JP6391120B2 - ニューロテンシン受容体1の小分子アゴニスト - Google Patents
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Description
本出願は、2012年12月20日に出願の米国仮特許出願第61/740,362号、発明の名称「疾患の処置のためのニューロテンシン受容体1の小分子アゴニスト(SMALL MOLECULE AGONISTS OF NEUROTENSIN RECEPTOR 1 FOR THE TREATMENT OF DISEASE)」)の利益を主張し、その全体が、引用によって本明細書に組み込まれる。
本発明は、認可番号U54 HG005033−03、1 R03 MH089653−01、および5P30DA029925の下で米国政府の支援とともになされた。
Aは、A1、−O−A1、−NH−A1、−C(=O)−A1、または−S(=O)2−A1であり;A1は、随意に置換されたフェニル、随意に置換されたナフチル、随意に置換された5員ヘテロアリール、随意に置換された6員ヘテロアリール、随意に置換された9員ヘテロアリール、および随意に置換された10員ヘテロアリールから成る群から選択され;ここで、Aのための随意の置換基は、水素、ハロゲン、−CN、−OH、−NO2、−N(R13)−R14、−C(=O)−N(R13)−R14、−NR13C(=O)R15、−C(=O)−O−R13、−O−C(=O)−R15、−SR13、−S(=O)R15、−S(=O)2R15、−N(R13)S(=O)2R15、−S(=O)2−N(R13)−R14、−C(=O)R13、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたハロアルキル、随意に置換されたハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および随意に置換された5員または6員のヘテロアリールから成る群から選択され;
Bは、随意に置換されたフェニル、随意に置換された5員ヘテロアリール、随意に置換された6員ヘテロアリール、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、および随意に置換されたヘテロシクロアルキルから成る群から選択され;
Yは、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたスピロヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルキル、および−NR2(CH2)nNR3−から選択され;
nは、2、3、4、5、または6であり;
R2は、Hまたはアルキルであり;
R3は、Hまたはアルキルであり;
X1は、NまたはC(R1)であり;
X2は、NまたはC(R1)であり;
X3は、NまたはC(R4)であり;
X4は、NまたはC(R5)であり;
X5は、NまたはC(R6)であり;
X6は、NまたはC(R7)であり;
各R1は、水素、ハロゲン、−CN、−OH、−NO2、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたハロアルキル、および随意に置換されたハロアルコキシから成る群から独立して選択され;
R4、R5、R6、およびR7の各々は、水素、ハロゲン、−CN、−OH、−NO2、−N(R13)−R14、−C(=O)−N(R13)−R14、−NR13C(=O)R15、−C(=O)−O−R13、−O−C(=O)−R15、−SR13、−S(=O)R15、−S(=O)2R15、−N(R13)S(=O)2R15、−S(=O)2−N(R13)−R14、−C(=O)R13、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたハロアルキル、随意に置換されたハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および随意に置換された5員または6員のヘテロアリールから成る群から独立して選択され;
あるいはR5およびR6は、R5およびR6に接続する原子と一緒に得られて、随意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し;
R13およびR14の各々は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたハロアルキル、随意に置換されたハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、随意に置換された5員または6員のヘテロアリールから成る群から独立して選択され;
あるいはR13およびR14は、同じ窒素原子上にあるときに、それらが付けられる窒素原子と一緒に得られて、随意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し;
R15は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたハロアルキル、随意に置換されたハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、随意に置換された5員または6員のヘテロアリールから成る群から選択される。
X5は、C(R6)であり;およびX6は、NまたはC(R7)である。
X5は、Nであり;およびX6は、C(R7)である。
R8、R9、R10、R11、およびR12の各々は、水素、ハロゲン、−CN、−OH、−NO2、−N(R13)−R14、−C(=O)−N(R13)−R14、−NR13C(=O)R15、−C(=O)−O−R13、−O−C(=O)−R15、−SR13、−S(=O)R15、−S(=O)2R15、−N(R13)S(=O)2R15、−S(=O)2−N(R13)−R14、−C(=O)R13、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたハロアルキル、随意に置換されたハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および随意に置換された5員または6員のヘテロアリールから成る群から独立して選択される。
R8、R9、R10、R11、およびR12の各々は、水素、ハロゲン、−CN、−OH、−NO2、−N(R13)−R14、−C(=O)−N(R13)−R14、−NR13C(=O)R15、−C(=O)−O−R13、−O−C(=O)−R15、−SR13、−S(=O)R15、−S(=O)2R15、−N(R13)S(=O)2R15、−S(=O)2−N(R13)−R14、−C(=O)R13、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたハロアルキル、随意に置換されたハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および随意に置換された5員または6員のヘテロアリールから成る群から独立して選択される。
mは、1、2、3、4、5、6、または7である。
mは、1、2、3、4、5、6、または7である。
2−フェニル−6,7−ジメトキシ−4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
2−フェニル−6,7−ジメトキシ−4−(4−(フェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
2−フェニル−6,7−ジメトキシ−4−(4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
2−フェニル−6,7−ジメトキシ−4−(4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
2−フェニル−6,7−ジメトキシ−4−(4−(2−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
2−フェニル−6−エトキシ−7−メトキシ−4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
2−フェニル−6−エトキシ−7−メトキシ−4−(4−(フェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
2−フェニル−6−エトキシ−7−メトキシ−4−(4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、またはN−オキシドである。
Aは、フェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、2,4−ジメトキシフェニル、2−メチルフェニル、2,6−ジメチルフェニル、2−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、ピリジン−2−イル、または2−ニトロフェニルである。
Bは、水素、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、i−ブチル、−ビニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロプロピル、−CH2Ph、−CH2CH2NMe2であるか、または以下である:
2−シクロブチル−6−メトキシ−4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
2−シクロブチル−7−メトキシ−4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
2−シクロブチル−4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
6−シクロブチル−8−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キナゾリン;
2−シクロプロピル−6−メトキシ−4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、またはN−オキシドである。
Aは、水素、2−メトキシフェニル、2−エトキシフェニル、2−クロロフェニル、−SO2−フェニル、4−メチルベンジル、2−メトキシベンジル、ベンゾイル、および2−メトキシベンゾイルである。
一態様において、本明細書には、以下の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、またはN−オキシドが提供され:
Aは、A1、−O−A1、−NH−A1、−C(=O)−A1、または−S(=O)2−A1であり;A1は、随意に置換されたフェニル、随意に置換されたナフチル、随意に置換された5員ヘテロアリール、随意に置換された6員ヘテロアリール、随意に置換された9員ヘテロアリール、および随意に置換された10員ヘテロアリールから成る群から選択され;ここで、Aのための随意の置換基は、水素、ハロゲン、−CN、−OH、−NO2、−N(R13)−R14、−C(=O)−N(R13)−R14、−NR13C(=O)R15、−C(=O)−O−R13、−O−C(=O)−R15、−SR13、−S(=O)R15、−S(=O)2R15、−N(R13)S(=O)2R15、−S(=O)2−N(R13)−R14、−C(=O)R13、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたハロアルキル、随意に置換されたハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および随意に置換された5員または6員のヘテロアリールから成る群から選択され;
Bは、随意に置換されたフェニル、随意に置換された5員ヘテロアリール、随意に置換された6員ヘテロアリール、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、および随意に置換されたヘテロシクロアルキルから成る群から選択され;
Yは、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたスピロヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルキル、および−NR2(CH2)nNR3−から選択され;
nは、2、3、4、5、または6であり;
R2は、Hまたはアルキルであり;
R3は、Hまたはアルキルであり;
X1は、NまたはC(R1)であり;
X2は、NまたはC(R1)であり;
X3は、NまたはC(R4)であり;
X4は、NまたはC(R5)であり;
X5は、NまたはC(R6)であり;
X6は、NまたはC(R7)であり;
各R1は、水素、ハロゲン、−CN、−OH、−NO2、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたハロアルキル、および随意に置換されたハロアルコキシから成る群から独立して選択され;
R4、R5、R6、およびR7の各々は、水素、ハロゲン、−CN、−OH、−NO2、−N(R13)−R14、−C(=O)−N(R13)−R14、−NR13C(=O)R15、−C(=O)−O−R13、−O−C(=O)−R15、−SR13、−S(=O)R15、−S(=O)2R15、−N(R13)S(=O)2R15、−S(=O)2−N(R13)−R14、−C(=O)R13、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたハロアルキル、随意に置換されたハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および随意に置換された5員または6員のヘテロアリールから成る群から独立して選択され;
あるいはR5およびR6は、R5およびR6に接続する原子と一緒に得られて、随意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し;
R13およびR14の各々は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたハロアルキル、随意に置換されたハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、随意に置換された5員または6員のヘテロアリールから成る群から独立して選択され;
あるいはR13およびR14は、同じ窒素原子上にあるときに、それらが付けられる窒素原子と一緒に得られて、随意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し;
R15は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたハロアルキル、随意に置換されたハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、随意に置換された5員または6員のヘテロアリールから成る群から選択される。
R8、R9、R10、R11、およびR12の各々は、水素、ハロゲン、−CN、−OH、−NO2、−N(R13)−R14、−C(=O)−N(R13)−R14、−NR13C(=O)R15、−C(=O)−O−R13、−O−C(=O)−R15、−SR13、−S(=O)R15、−S(=O)2R15、−N(R13)S(=O)2R15、−S(=O)2−N(R13)−R14、−C(=O)R13、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたハロアルキル、随意に置換されたハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および随意に置換された5員または6員のヘテロアリールから成る群から独立して選択される。
R8、R9、R10、R11、およびR12の各々は、水素、ハロゲン、−CN、−OH、−NO2、−N(R13)−R14、−C(=O)−N(R13)−R14、−NR13C(=O)R15、−C(=O)−O−R13、−O−C(=O)−R15、−SR13、−S(=O)R15、−S(=O)2R15、−N(R13)S(=O)2R15、−S(=O)2−N(R13)−R14、−C(=O)R13、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたハロアルキル、随意に置換されたハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および随意に置換された5員または6員のヘテロアリールから成る群から独立して選択される。
mは、1、2、3、4、5、6、または7である。
mは、1、2、3、4、5、6、または7である。
2−フェニル−6,7−ジメトキシ−4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
2−フェニル−6,7−ジメトキシ−4−(4−(フェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
2−フェニル−6,7−ジメトキシ−4−(4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
2−フェニル−6,7−ジメトキシ−4−(4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
2−フェニル−6,7−ジメトキシ−4−(4−(2−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
2−フェニル−6−エトキシ−7−メトキシ−4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
2−フェニル−6−エトキシ−7−メトキシ−4−(4−(フェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
2−フェニル−6−エトキシ−7−メトキシ−4−(4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、またはN−オキシドである。
Aは、フェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、2,4−ジメトキシフェニル、2−メチルフェニル、2,6−ジメチルフェニル、2−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、ピリジン−2−イル、または2−ニトロフェニルである。
Bは、水素、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、i−ブチル、−ビニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロプロピル、−CH2Ph、−CH2CH2NMe2であるか、または以下である:
2−シクロブチル−6−メトキシ−4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
2−シクロブチル−7−メトキシ−4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
2−シクロブチル−4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
6−シクロブチル−8−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キナゾリン;
2−シクロプロピル−6−メトキシ−4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、またはN−オキシドである。
Aは、水素、2−メトキシフェニル、2−エトキシフェニル、2−クロロフェニル、−SO2−フェニル、4−メチルベンジル、2−メトキシベンジル、ベンゾイル、および2−メトキシベンゾイルである。
Aは、随意に置換されたフェニル、および随意に置換された5員または6員のヘテロアリールから成る群から選択され;
Bは、随意に置換されたフェニル、随意に置換された5員または6員のヘテロアリール、または随意に置換されたアルキルな、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルから成る群から選択され;
X1−X6は、独立してNまたはC(R1)であり、
Yは、アルキル、−NR2(CH2)nNR3−で随意に置換された、NまたはC結合のピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルから選択され、ここで、n=2−6であり、R2およびR3は、Hまたはアルキルである。
2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
4−[4−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン;
2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
4−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−メトキシ−フェニルアミン;
4−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−メトキシ−ベンゾニトリル;
4−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−メトキシ−安息香酸;
4−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−メトキシ−ベンズアミド;
{4−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−メトキシ−フェニル}−ジメチル−アミン;
2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
2−シクロプロピル−4−[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−キナゾリン;
2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−5−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
2−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾニトリル;
2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−5−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
3−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−4−メトキシ−フェニルアミン;
N−{3−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−4−メトキシ−フェニル}−アセトアミド;
N−{3−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−4−メトキシ−フェニル}−メタンスルホンアミド;
{3−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−4−メトキシ−フェニル}−ジメチル−アミン;
{3−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−4−メトキシ−フェニル}−メチル−アミン;
2−シクロプロピル−4−[4−(2,3−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−キナゾリン;
2−シクロプロピル−4−[4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−キナゾリン;
3−クロロ−4−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾニトリル;
4−[4−(2−クロロ−4−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン;
3−クロロ−4−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−安息香酸;
3−クロロ−4−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ベンズアミド;
3−クロロ−4−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−フェニルアミン;
N−{3−クロロ−4−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−アセトアミド;
N−{3−クロロ−4−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
3−クロロ−4−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−安息香酸;
4−[4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン;
4−[4−(2−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン;
4−[4−(2−クロロ−4−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン;
4−[4−(2−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン;
2−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾニトリル;
2−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−5−メトキシ−ベンゾニトリル;
5−クロロ−2−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾニトリル;
2−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−5−ニトロ−ベンゾニトリル;
5−アミノ−2−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾニトリル;
2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
2−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−フェニルアミン;
2−(4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−N−エチルアニリン;
{2−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−ジメチル−アミン;
{2−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−ジエチル−アミン;
4−[4−(2−アジリジン−1−イル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン;
4−[4−(4−ベンジルオキシ−2−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン;
3−アミノ−4−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−フェノール;
2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−4−[4−(4−メトキシ−2−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
2−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−5−フルオロ−フェニルアミン;
2−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−5−メトキシ−フェニルアミン;
{5−ブロモ−2−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−ジメチル−アミン;
{2−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−5−フルオロ−フェニル}−ジメチル−アミン;
{5−クロロ−2−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−ジメチル−アミン;
{2−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−5−メトキシ−フェニル}−ジメチル−アミン;
4−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−ジメチルアミノ−安息香酸;
{2−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−フェニル−アミン;
2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−ピロリジン−1−イル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
4−[4−(2−アゼチジン−1−イル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン;
2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−ピペリジン−1−イル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−4−{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ピペラジン−1−イル}−キナゾリン;
5−アミノ−2−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−フェノール;
4−(4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルアニリン;
{4−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−ジエチル−アミン;
3−(4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルアニリン;
{3−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−ジエチル−アミン;
N−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−5−イル)−N’−(2−メトキシ−フェニル)−エタン−1,2−ジアミン;
N’−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−5−イル)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−エタン−1,2−ジアミン;
2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
N−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−N’−フェニル−エタン−1,2−ジアミン;
N−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−N’−(2−メトキシ−フェニル)−プロパン−1,3−ジアミン;
N−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−N’−(2−メトキシ−フェニル)−N,N’−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン;
2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−キナゾリン;
[1−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペリジン−4−イル]−(2−メトキシ−フェニル)−アミン;
2−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イルアミノ)−N−(2−メトキシ−フェニル)−アセトアミド;
2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−キナゾリン;
{2−[1−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペリジン−4−イル]−フェニル}−ジメチル−アミン;
2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−キナゾリン;
2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−4−(3−フェニル−ピロリジン−1−イル)−キナゾリン;
2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−4−[3−(2−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−キナゾリン;
{2−[1−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピロリジン−3−イル]−フェニル}−ジメチル−アミン;
2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−4−[3−(3−メトキシ−フェニル)−シクロペンチル]−キナゾリン;
{3−[1−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピロリジン−3−イル]−フェニル}−ジメチル−アミン;
1−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−3−フェニル−ピロリジン−3−オール;
1−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−3−(2−ジメチルアミノ−フェニル)−ピロリジン−3−オール;
1−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−3−(3−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−3−オール;
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロ−3−フェニル−ピロリジン−1−イル)−6,7−ジメトキシ−キナゾリン;
{2−[1−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−3−フルオロ−ピロリジン−3−イル]−フェニル}−ジメチル−アミン;
2−シクロプロピル−4−[3−フルオロ−3−(3−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−キナゾリン;
2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−4−(3−メチル−4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン;
2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−4−[1−(2−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−イル]−キナゾリン;
6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−ピペリジン−4−イル−キナゾリン;
6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−キナゾリン;
6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(4−メチル−シクロヘキシル)−キナゾリン;
4−{6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−2−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル;
6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)キナゾリン;
6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−キナゾリン;
6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−シクロプロピル)−キナゾリン;
シス−6,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
トランス−6,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(4−メチル−ピロリジン−3−イル)−キナゾリン;
2−(1,4−ジメチル−ピロリジン−3−イル)−6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−ピロリジン−3−イル−キナゾリン;
6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(1−メチル−ピロリジン−3−イル)−キナゾリン;
2−((1R,3R)−3−クロロ−3−メチルシクロブチル)−6,7−ジメトキシ−4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
2−(1S,3S)−3−クロロ−3−メチルシクロブチル)−6,7−ジメトキシ−4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(3−メチル−シクロブチル)−キナゾリン;
2−シクロヘキシル−6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
2−tert−ブチル−6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
2−tert−ブチル−6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−キナゾリン;
6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(1−メチル−シクロプロピル)−キナゾリン;
6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−2−(1−メチル−シクロプロピル)−キナゾリン;
6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−キナゾリン;
6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−2−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−キナゾリン;
[4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−2−(1−メチル−シクロプロピル)−キナゾリン−6−イル]−メチル−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミン;
7−クロロ−2−シクロプロピル−6−メトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ピリド[2,3−d]ピリミジン;
2−シクロプロピル−6,8−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
2−シクロプロピル−6−メトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−キナゾリン;
2−シクロプロピル−7−フルオロ−6−メトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
6−ブロモ−2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−6−イル}−ジメチルアミン;
6−ブロモ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
{2−シクロプロピル−7−フルオロ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−6−イル}−ジメチル−アミン;
{2−シクロプロピル−7−フルオロ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−6−イル}−ジエチル−アミン;
6−ブロモ−7−クロロ−2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
{7−クロロ−2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−6−イル}−ジメチル−アミン;
{7−クロロ−2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−6−イル}−ジエチル−アミン;
6−ブロモ−2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−キナゾリン;
{2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−キナゾリン−6−イル}−ジメチル−アミン;
{2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−キナゾリン−6−イル}−エチル−メチル−アミン;
6−ブロモ−2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−7−メチル−キナゾリン;
{2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−7−メチル−キナゾリン−6−イル}−ジエチル−アミン;
2−シクロプロピル−6−メトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ピリド[3,4−d]ピリミジン;
6−ブロモ−2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−7−メチル−キナゾリン;
{2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−7−メチル−キナゾリン−6−イル}−ジエチル−アミン;
{2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−7−イル}−ジメチル−アミン;
{2−シクロプロピル−4−[4−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−6−イル}−ジメチル−アミン;
2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6−ピペリジン−1−イル−キナゾリン;
{2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−6−イル}−ジエチル−アミン;
2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6−モルホリン−4−イル−キナゾリン;
2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6−ピロリジン−1−イル−キナゾリン;
{2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−6−イル}−フェニル−アミン;
{2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−キナゾリン−6−イル}−ジメチル−アミン;
{2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−キナゾリン−6−イル}−エチル−メチル−アミン;
{7−クロロ−2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシフェニル)ピペリジル]キナゾリン−6−イル}ジメチルアミン;
2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6−ピペラジン−1−イル−キナゾリン;
2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン;
2−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
{2−シクロプロピル−6−フルオロ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−7−イル}−ジメチル−アミン;
{2−シクロプロピル−6−フルオロ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−7−イル}−ジエチル−アミン;
2−シクロプロピル−6−フルオロ−7−メトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
{2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−6−イル}−メチル−プロピル−アミン;
{2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−6−イル}−メチル−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミン;
2−シクロプロピル−4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)−N−メチル−N−(2−モルホリノエチル)キナゾリン−6−アミン;
2,2’−((2−シクロプロピル−4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン−6−イル)アザンジイル)ジエタノール;
2−({2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−6−イル}−メチル−アミノ)−エタノール;
{2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−6−イル}−(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミン;
2−({2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−キナゾリン−6−イル}−メチル−アミノ)−エタノール;
{2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−キナゾリン−6−イル}−(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミン;
{2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−キナゾリン−6−イル}−メチル−プロピル−アミン;
{2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−キナゾリン−6−イル}−メチル−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミン;
2−シクロプロピル−5,8−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
2−シクロプロピル−5,6−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
2−シクロプロピル−5−メトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
2−シクロプロピル−8−メトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キノリン;
3−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−1−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−イソキノリン;
3−クロロ−4−(4−(2−シクロプロピル−6−(ジメチルアミノ)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル;
3−クロロ−4−[4−(2−シクロプロピル−6−ジメチルアミノ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ベンズアミド;
3−{3−クロロ−4−[4−(2−シクロプロピル−6−ジメチルアミノ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−1,1−ジメチル−尿素;
6−ブロモ−2−シクロプロピル−4−[4−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
{2−シクロプロピル−4−[4−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−6−イル}−ジメチル−アミン;
6−ブロモ−2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−5−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
{2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−5−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−6−イル}−ジメチル−アミン;
6−ブロモ−2−シクロプロピル−4−[4−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
{2−シクロプロピル−4−[4−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−6−イル}−ジメチル−アミン;
4−[4−(6−ブロモ−2−シクロプロピル−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−メトキシ−ベンゾニトリル;
4−[4−(2−シクロプロピル−6−ジメチルアミノ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−メトキシ−ベンゾニトリル;
6−ブロモ−2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
{2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−6−イル}−ジメチル−アミン;
6−ブロモ−4−[4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−シクロプロピル−キナゾリン;
{4−[4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−シクロプロピル−キナゾリン−6−イル}−ジメチル−アミン;
6−ブロモ−4−[4−(2−クロロ−4−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−シクロプロピル−キナゾリン;
{4−[4−(2−クロロ−4−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−シクロプロピル−キナゾリン−6−イル}−ジメチル−アミン;
6−ブロモ−4−[4−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−シクロプロピル−キナゾリン;
{4−[4−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−シクロプロピル−キナゾリン−6−イル}−ジメチル−アミン;
6−ブロモ−2−シクロプロピル−4−[4−(4−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
{2−シクロプロピル−4−[4−(4−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−6−イル}−ジメチル−アミン;
6−ブロモ−2−シクロプロピル−4−[4−(3−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
{2−シクロプロピル−4−[4−(3−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−6−イル}−ジメチル−アミン;
6−ブロモ−2−シクロプロピル−4−(4−o−トリル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン;
[2−シクロプロピル−4−(4−o−トリル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−6−イル]−ジメチル−アミン;
6−ブロモ−2−シクロプロピル−4−[4−(2−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
6−ブロモ−4−[4−(2−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−シクロプロピル−キナゾリン;
{2−シクロプロピル−4−[4−(2−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−6−イル}−ジメチル−アミン;
{4−[4−(2−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−シクロプロピル−キナゾリン−6−イル}−ジメチル−アミン;
2−[4−(6−ブロモ−2−シクロプロピル−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾニトリル;
2−[4−(2−シクロプロピル−6−ジメチルアミノ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾニトリル;
2−[4−(2−シクロプロピル−6−ジメチルアミノ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ベンズアミド;
{4−[4−(2−アゼチジン−1−イル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−シクロプロピル−キナゾリン−6−イル}−ジメチル−アミン;
{4−[4−(2−アゼチジン−1−イル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−シクロプロピル−キナゾリン−6−イル}−エチル−メチル−アミン;
{4−[4−(2−アゼチジン−1−イル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−2−シクロプロピル−キナゾリン−6−イル}−ジメチル−アミン;
2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
6,7−ジメトキシ−4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルキナゾリン;
2−ベンジル−6,7−ジメトキシ−4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
2−エチル−6,7−ジメトキシ−4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
6,7−ジメトキシ−4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)−2−プロピルキナゾリン;
2−イソプロピル−6,7−ジメトキシ−4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
2−イソブチル−6,7−ジメトキシ−4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
6,7−ジメトキシ−4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)−2−ビニルキナゾリン;
6,7−ジメトキシ−4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)−2−(2−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)エチル)キナゾリン;
2−シクロペンチル−6,7−ジメトキシ−4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
2−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジメトキシ−4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
2−(6,7−ジメトキシ−4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン−2−イル)−N,N−ジメチルエタンアミン;
2−シクロブチル−6,7−ジメトキシ−4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
2−シクロブチル−6,7−ジメトキシ−4−(4−フェニルピペラジン−1−イル)キナゾリン;
2−シクロブチル−6,7−ジメトキシ−4−(4−(o−トリル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
2−シクロブチル−4−(4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)−6,7−ジメトキシキナゾリン;
4−(4−(2−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル)−2−シクロブチル−6,7−ジメトキシキナゾリン;
2−シクロブチル−6,7−ジメトキシ−4−(4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
2−シクロブチル−6,7−ジメトキシ−4−(4−(2−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
2−シクロブチル−6,7−ジメトキシ−4−(4−(3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
2−シクロブチル−6,7−ジメトキシ−4−(4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
2−シクロブチル−4−(4−(2,4−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)−6,7−ジメトキシキナゾリン;
2−シクロブチル−4−(4−(2,6−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)−6,7−ジメトキシキナゾリン;
2−シクロブチル−6−メトキシ−4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
2−シクロブチル−7−メトキシ−4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
2−シクロブチル−4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
6−シクロブチル−8−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キナゾリン;
2−シクロプロピル−6−メトキシ−4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
2−シクロブチル−4−(4−(2−エトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)−6,7−ジメトキシキナゾリン;
4−(4−(2−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル)−2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシキナゾリン;
2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−4−(4−(フェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−4−(4−(4−メチルベンジル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−4−(4−(2−メトキシベンジル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
(4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン;
(4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)(2−メトキシフェニル)メタノン;
2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−4−(ピペラジン−1−イル)キナゾリントリフルオロ酢酸塩;
2−シクロプロピル−6−メトキシ−4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)−7−(トリフルオロメチル)キナゾリン;
あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、またはN−オキシド、である化合物。
一態様では、式Iの化合物は、1以上の立体中心を有し、各立体中心は、R配置またはS配置のいずれかにおいて独立して存在する。本明細書に示される化合物は、すべてのジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形態の他に、それらの適切な混合物も含む。本明細書に提供される化合物および方法は、すべてのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン(E)、およびツザメン(Z)の異性体、並びにそれらの適切な混合物を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分解剤と反応させて、一対のジアステレオマー化合物/塩を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、それらの個々の立体異性体として調製される。幾つかの実施形態では、エナンチオマーの分離は、本明細書に記載される化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を用いて行われる。別の実施形態では、ジアステレオマーは、溶解度の相違に基づいて、分離/分解の技術によって分離される。他の実施形態では、立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって又は形成するジアステレオマー塩および再結晶による分離によって、またはクロマトグラフィー、またはそれらの任意の組み合わせによって実行され得る。Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981を参照。一態様では、立体異性体は、立体選択的合成によって得られる。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の合成は、化学文献に記載される手段を使用して、本明細書に記載される方法を使用して、またはそれらの組み合わせによって達成される。さらに、本明細書に提示される溶媒、温度、およびその他の反応条件は、様々であり得る。
Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., Vols.A and B (Plenum 2000, 2001), and Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., (Wiley 1999)(これら全ては、このような開示のための引用によって組み込まれる)に記載されるような、当該技術分野で認識される技術および物質を使用して合成される。本明細書に開示されるような化合物の一般的な調製の方法は、反応に由来し得、反応は、本明細書に提供されるような式中に見られる様々な部分の導入のために、適切な試薬および条件を使用することによって変更され得る。参考として、以下の合成方法が利用され得る。
以下の記載において、様々な実施形態についての徹底的な理解を提供するために、特定の具体的な詳細が明記される。しかしながら、当業者は、本発明がこれらの詳細なしで実施されてもよいことを理解するであろう。他の例において、実施形態の不必要に不明瞭な記載を避けるために、周知の構造は詳細に示されていない又は記載されていない。文脈が別段必要としない限り、明細書および続く請求項の全体にわたって、用語「含む(comprise)」、および「含む(comprises)」および「含むこと(comprising)」などのその変形は、開いた、包括的な意味、即ち、「限定されないが...を含む」として解釈されるべきである。さらに、本明細書で提供される見出しは、利便性の目的のみであり、請求される本発明の範囲または意味を解釈するものではない。
テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル(即ち、チエニル)を含む。本明細書で別段特に明記のない限り、具体的には規格では、ヘテロアリール基は、随意に置換されてもよい。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物へと製剤される。医薬組成物は、薬学的に使用され得る製剤への活性化合物の処理を促進する、1つ以上の薬学的に許容可能な不活性成分を使用して、従来の様式で製剤される。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995);Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975;Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980;およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins1999)において見ることができ、これらは、そのような開示のための引用によって本明細書に組み込まれる。
一実施形態では、式Iの化合物は、本明細書に記載される疾患または疾病の処置のための薬剤の調製に使用される。加えて、そのような処置を必要とする被験体における本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを処置するための方法は、少なくとも1つの式Iの化合物を含み、またはその薬学的に許容可能な塩、活性代謝物質、プロドラッグ、または溶媒和物を含む医薬組成物の、治療上有効な量での被験体への投与を含む。
特定の例では、別の治療薬剤と組み合わせて、少なくとも1つの式Iの化合物を投与することが好適である。
MestReNova 7プログラムを、NMRスペクトルを処理且つ解釈するために使用した。高分解能質量分析(HRMS)スペクトルを、エレクトロスプレーイオン化(electron spray ionization)(ESI)を用いる、Agilent 6224A Accurate−Mass Time−of−Flight (TOF) LC/MSシステム上で実行した。
化合物(1)(10g、47.3mmol)および(2)(9.5g,142mmol)を、反応フラスコへと計量し、1,4−ジオキサン中の4MのHClを加えた。混合物を、一晩100℃で撹拌した。混合物を、室温まで冷却し、冷たい飽和したNa2CO3溶液(100mL)へと慎重に注いだ。結果として生じる固形物を、ろ過によって収集し、水で洗浄して、白色固形物として、化合物(3)(10.8g、収率:93%)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ12.28(brs、1H)、7.37(s、1H)、6.93(s、1H)、3.86(s、3H)、3.83(s、3H)、2.11−2.04(m、1H)、1.07−0.95(m、4H)。MS:m/z 247(M−H+)。
1−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピペラジンを、その経路の工程3で、1−(2−メトキシ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物(6)に対して記載されるように調製した。
1−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピペラジンを、その経路の工程3で、1−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−ピペラジンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物(6)に対して記載されるように調製した。
1−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピペラジンを、その経路の工程3で、1−(2−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−ピペラジンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物(6)に対して記載されるように調製した。
1−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピペラジンを、その経路の工程3で、3−メトキシ−4−ピペラジン−1−イル−フェニルアミンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物(6)に対して記載されるように調製した。
1−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピペラジンを、その経路の工程3で、3−メトキシ−4−ピペラジン−1−イル−ベンゾニトリルと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物(6)に対して記載されるように調製した。
1−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピペラジンを、その経路の工程3で、3−メトキシ−4−ピペラジン−1−イル−安息香酸と置換したことを除いて、表題化合物を、化合物(6)に対して記載されるように調製した。
1−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピペラジンを、その経路の工程3で、3−メトキシ−4−ピペラジン−1−イル−ベンズアミドと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物(6)に対して記載されるように調製した。
1−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピペラジンを、その経路の工程3で、(3−メトキシ−4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−ジメチル−アミンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物(6)に対して記載されるように調製した。
1−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピペラジンを、その経路の工程3で、1−(2−メトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物(6)に対して記載されるように調製した。
1−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピペラジンを、その経路の工程3で、1−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−ピペラジンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物(6)に対して記載されるように調製した。
1−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピペラジンを、その経路の工程3で、1−(2−メトキシ−5−メチル−フェニル)−ピペラジンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物(6)に対して記載されるように調製した。
1−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピペラジンを、その経路の工程3で、1−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−ピペラジンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物(6)に対して記載されるように調製した。
1−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピペラジンを、その経路の工程3で、1−(2−メトキシ−5−ニトロ−フェニル)−ピペラジンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物(6)に対して記載されるように調製した。
1−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピペラジンを、その経路の工程3で、4−メトキシ−3−ピペラジン−1−イル−フェニルアミンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物(6)に対して記載されるように調製した。
1−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピペラジンを、その経路の工程3で、N−(4−メトキシ−3−ピペラジン−1−イル−フェニル)−アセトアミドと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物(6)に対して記載されるように調製した。
1−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピペラジンを、その経路の工程3で、N−(4−メトキシ−3−ピペラジン−1−イル−フェニル)−メタンスルホンアミドと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物(6)に対して記載されるように調製した。
1−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピペラジンを、その経路の工程3で、(4−メトキシ−3−ピペラジン−1−イル−フェニル)−ジメチル−アミンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物(6)に対して記載されるように調製した。
1−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピペラジンを、その経路の工程3で、(4−メトキシ−3−ピペラジン−1−イル−フェニル)−メチル−アミンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物(6)に対して記載されるように調製した。
1−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピペラジンを、その経路の工程3で、1−(2,3−ジクロロ−フェニル)−ピペラジンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物(6)に対して記載されるように調製した。
1−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピペラジンを、その経路の工程3で、1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物(6)に対して記載されるように調製した。
1−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピペラジンを、その経路の工程3で、3−クロロ−4−ピペラジン−1−イル−ベンゾニトリルと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物(6)に対して記載されるように調製した。
1−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピペラジンを、その経路の工程3で、1−(2−クロロ−4−ニトロ−フェニル)−ピペラジンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物(6)に対して記載されるように調製した。
1−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピペラジンを、その経路の工程3で、3−クロロ−4−ピペラジン−1−イル−安息香酸と置換したことを除いて、表題化合物を、化合物(6)に対して記載されるように調製した。
1−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピペラジンを、その経路の工程3で、3−クロロ−4−ピペラジン−1−イル−ベンズアミドと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物(6)に対して記載されるように調製した。
1−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピペラジンを、その経路の工程3で、3−クロロ−4−ピペラジン−1−イル−フェニルアミンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物(6)に対して記載されるように調製した。
1−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピペラジンを、その経路の工程3で、N−(3−クロロ−4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−アセトアミドと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物(6)に対して記載されるように調製した。
MS:m/z 482.2(M+H+)。
1−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピペラジンを、その経路の工程3で、N−(3−クロロ−4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−メタンスルホンアミドと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物(6)に対して記載されるように調製した。
1−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピペラジンを、その経路の工程3で、3−クロロ−4−ピペラジン−1−イル−安息香酸メチルエステルと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物(6)に対して記載されるように調製した。
MS:m/z 483.2(M+H+)。
1−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピペラジンを、その経路の工程3で、1−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピペラジンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物(6)に対して記載されるように調製した。
1−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピペラジンを、その経路の工程3で、1−(2−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物(6)に対して記載されるように調製した。
1−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピペラジンを、その経路の工程3で、1−(2−クロロ−4−メチル−フェニル)−ピペラジンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物(6)に対して記載されるように調製した。
1−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピペラジンを、その経路の工程3で、1−(2−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−ピペラジンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物(6)に対して記載されるように調製した。
1−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピペラジンを、その経路の工程3で、2−ピペラジン−1−イル−ベンゾニトリルと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物(6)に対して記載されるように調製した。
1−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピペラジンを、その経路の工程3で、5−メトキシ−2−ピペラジン−1−イル−ベンゾニトリルと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物(6)に対して記載されるように調製した。
1−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピペラジンを、その経路の工程3で、5−クロロ−2−ピペラジン−1−イル−ベンゾニトリルと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物(6)に対して記載されるように調製した。
1−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピペラジンを、その経路の工程3で、5−ニトロ−2−ピペラジン−1−イル−ベンゾニトリルと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物(6)に対して記載されるように調製した。
1−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピペラジンを、その経路の工程3で、5−アミノ−2−ピペラジン−1−イル−ベンゾニトリルと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物(6)に対して記載されるように調製した。
MS:m/z 431.3(M+H+)。
DMF(5mL)中の1−(2−ニトロ−フェニル)−ピペラジン塩酸塩(534mg、2mmol)、4−クロロ−2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン(486mg、2mmol)およびK2CO3(828mg、6mmol)の混合物を、16時間70℃で撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、水(50mL)で希釈し、水性懸濁液を、EtOAc(40mL×2)で抽出した。組み合わさった有機質層を、ブライン(30mL×2)で洗浄し、無水のNa2SO4によって乾燥し、ろ過した。濾液を、真空下で蒸発させて残留物にし、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=10/1、PE/EtOAc=5/1から、PE/EtOAc=3/1まで)によって精製して、黄色固形物として化合物(47)(145mg、収率:17%)を得た。
EtOH/H2O(8mL/2mL)中の化合物(47)(20mg、0.046mmol)、活性な鉄粉(26mg、0.46mmol)およびNH4Cl(25mg、0.46mmol)の混合物を、2時間N2下で還流させた。反応混合物を、室温まで冷却し、DCM(30mL)で希釈し、ろ過した。濾液を、減圧下で蒸発させて残留物にし、それを、10分間DCM(20mL)中で懸濁し、その後、ろ過した。濾液を、減圧下に蒸発させて残留物にし、それを分取TLC(PE/EtOAc=1/1)によって精製して、白色固形物として化合物(48)(12mg、収率:66%)を得た。
MeOH(5mL)中の化合物(48)(60mg、0.15mmol)、s−トリオキサン(0.5mL、過剰)およびAcOH(3滴)の混合物を、1時間室温で撹拌した。その後、混合物に、0℃でNaBH3CN(200mg、過剰)を加えた。反応混合物を、室温まで暖め、さらに2時間撹拌した。混合物を、EtOAc(60mL)で希釈した。それを、飽和したNaHCO3(30mL)、ブライン(30mL×2)でさらに洗浄し、無水のNa2SO4によって乾燥させて、ろ過した。濾液を、減圧下で蒸発させて残留物にし、それを分取TLC(PE/EtOAc=1/1、添加剤として0.5%のNH3 H2O)によって精製して、白色固形物として化合物(49)(11mg、収率:16%)を得た。
MeOH(5mL)中の化合物(48)(106mg、0.26mmol)、水性のホルムアルデヒド(2滴、40%水性)およびAcOH(1滴)の混合物を、1時間室温で撹拌した。その後、混合物に、0℃でNaBH3CN(6mg、0.1mmol)を加えた。反応混合物を、さらに2時間室温まで暖め、EtOAc(60mL)で希釈した。
混合物を、飽和したNaHCO3(30mL)、ブライン(30mL×2)で洗浄し、
無水のNa2SO4によって乾燥させ、ろ過した。濾液を、減圧下で蒸発させて残留物にし、それを分取TLC(PE/EtOAc=1/1)によって精製し。白色固形物として化合物(50)(11mg、収率:10%)を得た。
{2−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル−ジメチル−アミンを、その経路の工程3で、{2−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−ジエチル−アミンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物(50)に対して記載されるように調製した。
MeOH(5mL)中の化合物(48)(60mg、0.15mmol)、クロロ−アセトアルデヒド(63mg、20%水性、0.16mmol)およびAcOH(1滴)の混合物を、1時間室温で撹拌した。その後、混合物に、NaBH3CN(4mg、0.06mmol)を加えた。反応混合物を、さらに2時間室温まで暖め、EtOAc(30mL)で希釈した。混合物を、飽和したNaHCO3(30mL)、ブライン(30mL×2)で洗浄し、無水のNa2SO4によって乾燥させ、ろ過した。濾液を、減圧下で蒸発させて残留物にし、それを分取TLC(DCM/MeOH=20/1)によって精製して、黄色油として(2−クロロ−エチル)−{2−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−アミン(31mg、収率:45%)を得た。
1−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピペラジンを、その経路の工程3で、1−(4−ベンジルオキシ−2−ニトロ−フェニル)−ピペラジンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物(6)に対して記載されるように調製した。
EtOH(8mL)中の(54)(54mg、0.1mmol)の混合物に、Pd/C(10mg)を加えた。混合物を、16時間室温でH2下で撹拌した。混合物を、水(10mL)で希釈した。懸濁液をろ過し、濾液を、減圧下に蒸発させて残留物とし、それを分取HPLCによって精製して、白色固形物として化合物(55)(20mg、収率:50%)を得た。
DMF(5mL)中の1−(4−メトキシ−2−ニトロ−フェニル)−ピペラジン塩酸塩(410mg、1.5mmol)、(4)(400mg、1.5mmol)およびTEA(454mg、4.5mmol)の混合物を、16時間室温で撹拌した。反応混合物を、EtOAc(80mL)で希釈し、懸濁液を、水(50mL)、ブライン(30mL×3)で洗浄し、無水のNa2SO4によって乾燥させ、ろ過した。濾液を、真空で蒸発させて残留物にし、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM/MeOH=50/1まで)によって精製して、黄色固形物として化合物(57d)(430mg、収率:61%)を得た。
1−(4−フルオロ−2−ニトロフェニル)ピペラジンHCl塩(800mg、3.06mmol)、DBU(360mg、2.37mmol)およびBOP(1.04g、2.35mmol)の混合物に、化合物(3)(300mg、1.22mmol)を加え、混合物を、一晩室温で撹拌した。溶液を真空下で濃縮乾固し、残留物をEtOAc中に溶解した。混合物を、ブラインで洗浄し、Na2SO4によって乾燥した。粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/1)によって精製して、黄色固形物として57b(200mg、収率:36%)を得た。MS:m/z 454.2(M+H+)。
EtOH/H2O(10mL/2mL)中の(57d)(430mg、0.92mmol)、活性な鉄粉(259mg、4.63mmol)およびNH4Cl(99mg、1.85mmol)の混合物を、2時間N2下で還流させた。反応混合物を、室温まで冷却し、DCM(30mL)で希釈し、ろ過した。濾液を、減圧下で蒸発させて残留物にし、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM/MeOH=20/1まで)によって精製して、白色固形物として化合物(58d)(295mg、収率:73%)を得た。
{2−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−ジメチル−アミンを、その経路の工程3で、5−ブロモ−2−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−フェニルアミンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物(50)に対して記載されるように調製した。
{2−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−5−フルオロ−フェニル}−ジメチル−アミン(60)
{2−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−ジメチル−アミンを、その経路の工程3で、2−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−5−フルオロ−フェニルアミンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物(50)に対して記載されるように調製した。
{5−クロロ−2−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−ジメチル−アミン(61)
{2−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−ジメチル−アミンを、その経路の工程3で、5−クロロ−2−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−フェニルアミンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物(50)に対して記載されるように調製した。
MeOH(5mL)中の2−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−5−メトキシ−フェニルアミン(280mg、0.64mmol)、水性のホルムアルデヒド(0.5mL、40%水性)およびAcOH(1滴)の混合物を、1時間室温で撹拌した。その後、混合物に、NaBH3CN(40mg、0.64mmol)を加えた。反応混合物を、さらに2時間室温まで暖め、EtOAc(100mL)で希釈した。混合物を、飽和したNaHCO3(30ml)、ブライン(30mL×2)で洗浄し、無水のNa2SO4によって乾燥させ、ろ過した。濾液を、減圧下で蒸発させて残留物にし、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM/MeOH=50/1まで)、およびその後、分取HPLCによって精製して、白色固形物として化合物(62)(56mg、収率:19%)を得た。
MeOH(10mL)中のメチル3−アミノ−4−(4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)安息香酸塩(58e)(520mg、1.12mmol)、水性のホルムアルデヒド(1mL)およびAcOH(10滴)の混合物を、1時間室温で撹拌した。
反応混合物を、室温まで温め、さらに2時間撹拌した。混合物を、飽和した水溶性のNaHCO3(10ml)でクエンチし、水相を、DCM(60mL×2)で抽出した。抽出物を、ブライン(60mL)で洗浄し、無水のNa2SO4によって乾燥させ、ろ過した。濾液を、減圧下で蒸発させて残留物にし、それを分取HPLCによって精製して、黄色固形物として化合物(63)(300mg、収率:54%)を得た。MS:m/z 464.2(M+H+)。
無水のトルエン(10mL)中の化合物(66)(100mg、0.21mmol)、フェニルアミン(60mg、0.64mmol)およびt−BuONa(41mg、0.43mmol)の混合物に、BINAP(7mg、0.01mmol)およびPd2(dba)3(7mg、0.05mmol)を加えた。混合物を、16時間N2下で還流させた。室温まで冷却した後、懸濁液をろ過した。濾液を、真空下で蒸発させて残留物にし、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20/1)、およびその後、分取HPLCによって精製して、褐色油として化合物(67)(13mg、13%)を得た。
フェニルアミンを、その経路の工程2で、モルホリンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物(67)に対して記載されるように調製した。
フェニルアミンを、その経路の工程2で、ピロリジンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物(67)に対して記載されるように調製した。
フェニルアミンを、その経路の工程2で、アゼチジンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物(67)に対して記載されるように調製した。
1−(4−メトキシ−2−ニトロ−フェニル)−ピペラジンを、その経路の工程1で、1−(4−フルオロ−2−ニトロフェニル)ピペラジンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物(58b)に対して記載されるように調製した。
類似した手順を使用して、表題化合物を、化合物(50)に対して記載されるように調製した。
類似した経路および手順を使用して、表題化合物を、化合物(55)に対して記載されるように調製した。
化合物3(369mg、1.50mmol)、1−(4−ニトロフェニル)ピペラジンHCl塩(730mg、3.00mmol)、DBU(684mg、4.50mmol)およびBOP(862mg、7.95mmol)の混合物を、一晩室温で撹拌した。溶液を真空下で濃縮固し、残留物をEtOAc(10mL)で粉状にして、大量の固形物を形成した。ろ過によって収集した固形物を、水(20mL)で洗浄し、空気乾燥させて、黄色固形物として化合物(80a)(405mg、収率:65%)を得た。
類似した経路および手順を使用して、表題化合物を、化合物(82)に対して記載されるように調製した。
類似した経路および手順を使用して、表題化合物を、化合物(82)に対して記載されるように調製した。
類似した経路および手順を使用して、表題化合物を、化合物(82)に対して記載されるように調製した。
アセトン(15mL)中の2−メトキシ−フェニルアミン(500mg、4.1mmol)、クロロ−アセトニトリル(305mg、4.0mmol)、NaI(300mg、2.0mmol)およびNaHCO3(504mg、6.0mmol)の混合物を、16時間還流させた。混合物を、室温まで冷却し、ろ過した。濾液を、減圧下で蒸発させて残留物にし、それをEt2O(10mL)中で懸濁した。結果として生じる固形物をろ過し、ケークをEt2O(5mL×2)で洗浄した。組み合わさったEt2O溶液を、減圧下で蒸発させて、黄色固形物として化合物(87)(540mg、収率:82%)を得た。
THF(5mL)中の(2−メトキシ−フェニルアミノ)−アセトニトリル(540mg、3.33mmol)の溶液に、0℃で0.5mLのBH3(Me2S中に10M、5mmol)を加え、混合物を12時間還流するまで撹拌した。混合物を、室温まで冷却し、MeOH(2mL)および1mLの水性のHCl(2M)でクエンチし、減圧下で蒸発させて、乾燥させた。残留物を、水(10mL)で希釈し、水性のNaHCO3によりpH=8に調節した。混合物を、DCM(30mL×2)で抽出した。抽出物を、ブライン(30mL×2)で洗浄し、無水のNa2SO4によって乾燥させ、ろ過した。濾液を真空下で蒸発させて、灰色固形物として化合物(88)(310mg、収率:56%)を得た。
MeOH(2mL)中のN−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−5−イル)−N’−(2−メトキシ−フェニル)−エタン−1,2−ジアミン(20mg、0.05mmol)の撹拌した溶液に、ホルムアルデヒド(0.5mL)およびAcOH(1滴)を加えた。混合物を、1時間25℃で撹拌し、NaBH3CNE(10mg、0.16mmol)を加えた。混合物を、さらに2時間撹拌し、水性のNaHCO3(30mL)でクエンチした。混合物を、DCM(30mL×2)で抽出した。抽出物を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水のNa2SO4によって乾燥させ、ろ過し、および濾液を真空下で蒸発させて乾燥させた。残留物を、分取HPLCによって精製して、褐色固形物として化合物(90)(10mg、収率:50%)を得た。その構造は、NOESYによって確証された。
DMF(5mL)中の3−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(374mg、1.87mmol)、4−クロロ−2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン(500mg、1.87mmol)およびK2CO3(516mg、3.74mmol)の混合物を、16時間100℃で撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、水(50mL)で希釈し、DCM(30mL×2)で抽出した。抽出物を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水のNa2SO4によって乾燥させ、ろ過した。濾液を、真空下で蒸発させて残留物にし、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=10/1からPE/EtOAc=1/1まで)によって精製して、白色固形物として4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−3−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(92)(430mg、収率:54%)を得た。MS:m/z 429.2(M+H+)。
MS:m/z 435.3(M+H+)。
DMF(3mL)中のN1−フェニル−エタン−1,2−ジアミン(40mg、0.29mmol)、4−クロロ−2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン(77mg、0.29mmol)およびK2CO3(61mg、0.44mmol)の混合物を、17時間60℃で撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、EtOAc(80mL)で希釈し、および懸濁液をさらに10分間撹拌した。懸濁液を、水(30mL)、ブライン(30mL×2)で洗浄し、無水のNa2SO4によって乾燥させ、ろ過した。濾液を、真空下で蒸発させて残留物にし、それを分取TLC(PE/EtOAc=1/2、添加物として0.5%のTEA)によって精製して、白色固形物として化合物(97)(25mg、収率:24%)を得た。
N’−(2−メトキシフェニル)プロパン−1,3−ジアミンを、N’−フェニル−エタン−1,2−ジアミンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物(97)に対して記載されるように調製した。
N−(2−メトキシ−フェニル)−N,N’−ジメチル−エタン−1,2−ジアミンを、N’−フェニル−エタン−1,2−ジアミンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物(97)に対して記載されるように調製した。
1−(2−メトキシ−フェニル)−[1,4]ジアゼパン塩酸塩を、N’−フェニル−エタン−1,2−ジアミンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物(97)に対して記載されるように調製した。
(2−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩を、N’−フェニル−エタン−1,2−ジアミンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物(97)に対して記載されるように調製した。
2−アミノ−N−(2−メトキシ−フェニル)−アセトアミド塩酸塩を、N’−フェニル−エタン−1,2−ジアミンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物(97)に対して記載されるように調製した。
−78℃での10mLのTHF中の(103)(400mg、2mmol)の溶液に、LiHMDS(THF中に1.6M、2.5mL、4mmol)を滴下で加え、その後、混合物を、−78℃で1時間撹拌して、−78℃でPhN(OTf)2(357mg、2mmol)を加えた。反応物を、室温まで暖め、一晩撹拌した。溶液を水でクエンチし、水相をEtOAcで抽出した。抽出物を、ブラインで洗浄し、NaSO4によって乾燥させた。溶液を真空下で蒸発させて、黄色油として化合物(104)を得て、それをさらなる精製なしで次の工程に使用した。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ = 7.27−7.22 (m、1H)、7.18−7.14 (m、1H)、7.01−6.81 (m、2H)、5.77−5.75 (m、1H)、4.08−4.05 (m、2H)、3.83 (s、3H)、3.61 (t、J = 5.4 Hz、2H)、2.52−2.49 (m、2H)、1.51 (s、9H)。
N,N,N−ジメチルアニリン−2−(ピペリジン−4−イル)アニリンを、4−(2−メトキシフェニル)ピペリジンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物(108)に対して記載されるように調製した。
4−(2−メトキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを、4−(2−メトキシフェニル)ピペリジンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物(108)に対して記載されるように調製した。
THF(30mL)中の3−オキソ−ピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.5g、2.7mmol)の溶液に、N2下の室温でフェニルマグネシウムブロミド(13.5mL、THF中に1M)を滴下で加えた。混合物を一晩室温で攪拌した。反応を水性のNH4Cl溶液(10mL)でクエンチし、混合物をEtOAc(30mL)で抽出した。抽出物を、ブラインで洗浄し、無水のNa2SO4によって乾燥させた。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=10/1)によって精製して、白色固形物として3−ヒドロキシ−3−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(112)(267mg、収率:37%)を得た。
3−(2−メトキシフェニル)ピロリジンを、4−(2−メトキシフェニル)ピペリジンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物(108)に対して記載されるように調製した。
3−(2−メトキシフェニル)ピロリジンを、4−(2−メトキシフェニル)ピペリジンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物(108)に対して記載されるように調製した。
3−(3−メトキシフェニル)ピロリジンを、4−(2−メトキシフェニル)ピペリジンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物(108)に対して記載されるように調製した。
N,N,N−ジメチルアニリン−3−(ピロリジン−3−イル)アニリンを、4−(2−メトキシフェニル)ピペリジンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物(108)に対して記載されるように調製した。
3−フェニルピロリジン−3−オールを、4−(2−メトキシフェニル)ピペリジンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物(108)に対して記載されるように調製した。
3−(2−(ジメチルアミノ)フェニル)ピロリジン−3−オールを、4−(2−メトキシフェニル)ピペリジンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物(108)に対して記載されるように調製した。
3−(3−メトキシフェニル)ピロリジン−3−オールを、4−(2−メトキシフェニル)ピペリジンと置換したことを除いて、表題化合物を、化合物(108)に対して記載されるように調製した。
DCM(10mL)中の化合物(112)(197mg、0.75mmol)の溶液に、0℃でDAST(120mg、0.75mmol)を加え、混合物を1時間この温度で撹拌した。LCMSは、それが所望のtert−ブチル3−フルオロ−3−フェニルピロリジン−1−カルボキシラートおよび脱水した副産物tert−ブチル3−フェニル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシラートの混合物を与えたことを示した。反応を飽和した水性のNa2CO3でクエンチし、有機質層をNa2SO4によって乾燥させた。溶液を濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=20/1)によって精製して、黄色油として、所望のtert−ブチル3−フルオロ−3−フェニルピロリジン−1−カルボキシラートおよび脱水した副産物tert−ブチル3−フェニル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシラートの105mgの混合物を得た。MS:m/z 266.1(M+H+)。
化合物(125)に関して記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
化合物(125)に関して記載されるように、同様の経路および手法を使用して、表題化合物を調製した。
無水トルエン(10ml)中のブロモベンゼン(312mg、2mmol)、3−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル・エステル(480mg、2.4mmol)、およびt−BuONa(576mg、6mmol)の混合物に、BINAP(62mg、0.1mmol)およびPd2(dba)3(57mg、0.1mmol)を加えた。N2下で17時間、混合物を還流した。室温に冷却した後、反応溶液をろ過した。ろ液を真空で蒸発させて残留物とし、シリカゲル・クロマトグラフィー(PEからPE/EtOAc=20/1まで)により精製して、褐色油として化合物(128)(223mg、収率:40%)を産出した。MS:m/z 277.2(M+H+)。
ジオキサン/水(10mL/3mL)中の化合物(4)(144mg、0.53mmol)、131(150mg、0.48mmol)、およびK2CO3(135mg、0.96mmol)の混合物に、Pd(PPh3)4(54mg、0.05mmol)を加えた。N2下で17時間、混合物を還流した。反応混合物を、室温まで冷却し、EtOAc(30ml)で洗浄した。有機質層を分離し、無水のNa2SO4によって乾燥させた。溶液を真空で蒸発させ残留物とし、分取TLC(PE/EtOAc=1/1)により精製して、褐色油として化合物(132)(42mg、収率:21%)を産出した。
DMF(10mL)中のピペリジン−1,4−ジカルボン酸 モノ−tert−ブチル エステル(378mg、1.65mmol)の溶液に、DIEPA(580mg、4.50mmol)、2−アミノ−4,5−ジメトキシ−ベンゾニトリル 136 (267mg、1.50mmol)を加えた。反応混合物を一晩50℃で攪拌した。真空で溶媒を除去し、残留物をEtOAc(20mL)中に溶かした。混合物を水(10mL)で洗浄し、無水のNa2SO4によって乾燥させた。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE=1/8)で精製して、黄色固形物として化合物(137)(184mg、収率:32%)を得た。
MeOH(10mL)中の6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−キナゾリン(68mg、0.14mmol)に、NaBH3CN(68mg、0.68mmol)および水性のHCHO(0.5ml)を加えた。反応混合物を、1時間室温で撹拌した。溶媒を除去し、残留物をEtOAc(20mL)中に溶かした。混合物をブライン(10mLx2)で洗浄し、無水のNa2SO4によって乾燥させた。溶液を真空で濃縮乾固させ、残留物を分取HPLCにより精製して、黄色固形物として化合物(141)(11mg、収率:16%)を得た。
DCM(15mL)中の4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸(284mg、2.0mmol)の溶液、DMFを一滴加え、塩化オキサリル(305mg、2.4mmol)を0℃で滴下して加えた。反応混合物を、2時間室温で撹拌した。ピリジン(3mL)中の2−アミノ−4,5−ジメトキシ−ベンゾニトリル 136(356mg、2.0mmol)の溶液を、0℃で反応混合物に加えた。結果として生じた反応混合物を、室温で一晩撹拌した。1N HCl(1mL)、水(20mL)およびブライン(20mL)で混合物を洗浄した。有機質層を分離し、無水のNa2SO4によって乾燥させた。溶液は真空で濃縮して、黄色固形物として化合物(142)(600mg、収率:99%)を得た。
化合物(139)についてと同様に、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸の代わりに物質4−メトキシシクロヘキサネカルボン酸から始めて、表題化合物を調製した。それらそれぞれをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=2/1からPE/EA=1/2まで)で単離して、黄色固形物として120mgのシス−6,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン(150)、および80mgの黄色固形物としてトランス−6,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリンの(151)を、296mgの6,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシシクロヘキシル)キナゾリン−4(3H)−オンから得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=7.23(s,1H),7.21(s,1H),7.07−6.91(m,4H),4.04(s,3H),4.02(s,3H),3.99(s,3H),3.91−3.86(m,4H),3.29−3.25(m,7H),3.02−3.01(m,1H),2.79−2.75(m,1H),2.62−2.54(m,1H),2.52(s,3H),1.25−1.23(d,J=6.8Hz,3H).MS:m/z478.3(M+H+).
1,4−ジオキサン(3mL)中の2−アミノ−4,5−ジメトキシ−安息香酸メチルエステル1(422mg、2mmol)および3−メチレン−シクロブタンカルボニトリル(558mg、6mmol)の溶液に、1,4−ジオキサン(8mL)中の4N HClを加えた。混合物を一晩100℃で攪拌した。結果として生じる混合物を室温に冷却し、冷たいNaHCO3溶液(20ml)へ注ぎ、沈澱物を得た。固形物をろ過によって収集し、水(30mL)で洗浄し、乾燥させて、化合物(156)および(157)(440mg、収率:72%)の混合物を得た。MS:m/z 307.1 (M−H+).
ピリジン(231mg、2.93mmol)、EtOAc(6.4mL)、水(3mL)、および2−(3−クロロ−3−メチル−シクロブチル)−6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン (131mg、0.27mmol) の混合物に、湿った10%Pd/C(100mg)を加えた。混合物をN2により3回パージし、次に40psiのH2下で48時間、水素化した。その混合物をろ過した。ろ液を分取HPLCで精製して、白色固形物として化合物(160)(18mg、収率:15%)を得た。
DCM(5ml)中の化合物166(化合物(138)と同様に調製された、150mg、0.48mmol)、PhNTf2(171mg、0.48mmol)、DBU(73mg、0.48mmol)およびDMAP(6mg、0.048mmol)の溶液を、2時間室温で撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を、水(20mL)で希釈し、EtOAc(50mLx3)で抽出した。抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4によって乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮して、白色固形物として粗製化合物(167)を得た。
無水トルエン(10mL)中の化合物170(化合物(144)と同様に調製された、200mg、0.44mmol)、t−BuONa(85mg、0.88mmol)、およびBINAP(30mg、0.044mmol)、および2−モルホリン−4−イル−エチルアミン(86mg、0.66mmol)の溶液に、Pd2(dba)3(20mg、0.0221mmol)を加えた。混合物をN2で3回脱気し、N2下で110℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮乾固させた。水(5mL)で残留物を希釈した。DCM(20mLx3)で水相を抽出した。抽出物をブライン(10mLx2)で洗浄し、Na2SO4によって乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、粗製生成物を分取TLC(DCM/MeOH=10/1)により精製して、黄色油として化合物(171)(40mg、18%)を得た。MS:m/z 502.0 (M+H+).
THF(30mL)中の3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミン(173)(3.15g、20mmol)の溶液にNBS(3.56g、20mmol)を加えた。反応混合物を、4時間室温で撹拌した。反応溶液をEtOAc(150mL)で希釈し、水性のNa2S2O3溶液(100mL)、水性のNaHCO3溶液(100mL)、およびブライン(100mL)で混合物を洗浄した。有機質層を分離し、無水のNa2SO4によって乾燥させた。真空で溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE=1/20)で精製して、白色固形物として化合物(174)(2.75g、収率:58%)を得た。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=7.01(s,1H),6.84(s,1H),3.82(brs,5H).
無水トルエン(10mL)中の(183)(100mg、0.23mmol)、t−BuONa(67mg、0.7mmol)およびBINAP(7mg、0.01mmol)の混合物に、THF(0.1mL、2M)およびPd2(dba)3(7mg、0.01mmol)中のMe2NHの溶液を加えた。N2下で17時間116℃で混合物を還流した。室温に冷却した後、混合物をろ過した。精製物を真空で蒸発させ残留物とし、分取TLC(DCM/MeOH=20/1)および次に分取HPLCにより精製して、黄色固形物として化合物(184)(9mg、収率:10%)を産出した。
密閉したチューブで、DMF(10mL)中の化合物(211)(200mg、0.51mmol)、ジエチルアミン(40mg、0.56mmol)およびTEA(102mg、1.01mmol)の溶液を一晩120℃で加熱した。混合物を、水(20mL)で希釈し、EtOAc(10mLx2)で抽出した。抽出物をブライン(10mLx2)で洗浄し、Na2SO4によって乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、粗製物を分取HPLCで精製して、白色固形物として化合物(212)(20mg、収率:18%)および白色固形物として化合物(213)(30mg、収率:38%)を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6):δ=7.55(d,J=14.8Hz,1H),6.98−6.89(m,5H),3.81(s,3H),3.74−3.70(m,4H),3.15−3.11(m,4H),2.96(s,6H),2.09−2.07(m,1H),1.02(m,2H),0.94−0.91(m,2H).MS:m/z422.3(M+H+).
1HNMR(400MHz,DMSO−d6):δ=7.55(d,J=15.2Hz,1H),6.98−6.89(m,5H),3.81(s,3H),3.74−3.70(m,4H),3.40−3.35(m,4H),3.15−3.11(m,4H),2.05−2.02(m,1H),1.14(t,J=7.2Hz,6H),1.02−1.00(m,2H),0.94−0.90(m,2H),MS:m/z450.3(M+H+).
MeOH(10mL)中の化合物(211)(200mg、0.51mmol)およびKOH(28.6mg、0.51mmol)の溶液を、一晩還流で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を1N HClでpH=6まで酸性化した。EtOAc(50mLx2)で水相を抽出し、抽出物をブライン(10mL)で洗浄した。溶液をNa2SO4によって乾燥させ、減圧化で濃縮して、粗製生成物を得た。それをDMFにより粉末状にして、白色固形物として化合物(214)(25mg、収率:12%)を得た。
出発物質(215)を化合物(6)と同様に調製した。
モルホリン−4−イル−酢酸(45mg、0.3mmol)を塩化オキサリル(5mL)中に懸濁し、一滴のDMFを加え、混合物を2時間間室温で撹拌した。溶液を濃縮して、モルホリン−4−イル−塩化アセチルを得た。上記の塩化アシルをDCM(1mL)中に溶かし、DCM(4mL)中の化合物219(60mg)およびTEA(0.5mL)の溶液を、氷冷却槽の溶液中に加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応を飽和したNaHCO3溶液(10mL)でクエンチした。有機質層を分離し、Na2SO4によって乾燥させた。溶液を濃縮し、分取TLC(EtOAc)により精製して、白色固形物として化合物(220)(50mg、収率:64%)を産出した。
BH3(Me2S複合体10M、0.09mL、0.9mmol)を、0℃でTHF(3mL)中の(220)(45mg、0.09mmol)の溶液に加えた。反応物を一晩50℃で攪拌した。反応を飽和したMeOH(1mL)でクエンチした。その後、6N HCl(10mL)を加えて、3時間60℃で混合物を撹拌した。結果として生じた溶液を、pH=8までの飽和NaHCO3で処理し、水相をEtOAc(10mLx3)で抽出した。有機質層を水(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、Na2SO4によって乾燥させた。溶液を濃縮乾固させ、残留物を分取HPLCにより精製して、黄色固形物として化合物(221)のHLC塩(8mg、収率:18%)を得た。
2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−6−イルアミン(216)(150mg、0.4mmol)、2−ブロモ−エタノール(400mg、3.2mmol)、炭酸カリウム(166mg、1.2mmol)およびDMF(4mL)を混合し、120℃で一晩加熱した。混合物を、水(15mL)に注ぎ、EtOAc(10mLx2)で抽出した。有機質層を水(10ml)およびブライン(10ml)により洗浄し、Na2SO4によって乾燥させた。溶液を真空で濃縮して、(222a)および(223a)の混合物を得て、分取HPLCにより精製して、黄色固形物として化合物(222a)(15mg、8%)を得た。
MeOH5mL中の223a(250mg、0.4mmol、222aを伴う)、NaBH3CN(63mg、1mmol)、およびHCHO(H2O中に40%、0.5mL)の溶液を、室温で一晩撹拌した。混合物を、水(20mL)に注ぎ、EtOAc(15mL)で抽出した。有機質層を水(10ml)およびブライン(10ml)により洗浄し、Na2SO4によって乾燥させた。溶液を濃縮乾固させ、残留物を分取HPLCにより精製して、黄色固形物として(224)(11mg、2工程にわたって7%)を得た。
MeOH5mL中の223b(250mg、0.4mmol、微量の222aを伴う)、NaBH3CN(63mg、1mmol)、およびHCHO(H2O中に40%、0.5mL)の溶液を、室温で一晩撹拌した。混合物を、水(20mL)に注ぎ、EtOAc(15mL)で抽出した。有機質層を水(10ml)およびブライン(10ml)により洗浄し、Na2SO4によって乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮乾固させ、残留物を分取HPLCにより精製して、黄色油として化合物(225)(25mg、2工程にわたって19%)を得た。
{2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−キナゾリン−6−イル}−メチル−プロピル−アミン(228)
細かく粉末化された2,5−ジメトキシ−安息香酸(230)(500mg、2.75mmol)を、0−2℃で、濃縮されたHNO3(2mL)に3分にわたり分けて加えた。添加の後、混合物を30分以上の間、0−2℃で撹拌し続け、次に、氷水(25mL)へ注いだ。結果として生じる黄色固形物をろ過し、冷水で洗浄し、Combi−Flashにより精製して、黄色固形物として化合物(231)(551mg、収率:88%)を得た。1HNMR(400MHz,DMSO−d6):δ=13.73(brs,1H),7.42−7.35(m,2H),3.84(s,3H),3.82(s,3H).
POCl3(20mL)中の化合物(241)(5g、31mmol)の溶液に、加えるマロン酸(4.1g、39mmol)を加え、その後、それを90℃に加熱し、一晩撹拌した。反応生成物を冷たいNaOH水溶液へ注ぎ、沈澱物をろ過して、粗製化合物(242)(6.4g、収率:76%)を産出して、それをそれ以上の精製のない次の工程に使用した。
MeOH(50mL)中の化合物(245)(6.55g、0.034mol)の溶液に、MeOH(10mL)中のHCl(3.5mL)、1−ニトロ−ブタン(4.68g、0.04mol)を加え、混合物を3時間40℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し、ろ過して、黄色固形物として化合物(246)(3.65g、49%)を得た。
DMF(10mL)中の化合物(251)(1.00g、6.40mmol)、ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(1.43g、7.70mmol)、およびCs2CO3(2.45g、7.70mmol)の混合物を、3時間100℃で撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をEtOAc(80ml)で希釈した。混合物を、水(50mL)、ブライン(30mLx3)で洗浄し、無水のNa2SO4によって乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空で蒸発させて残留物とし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PEからPE/EA=20/1まで)により精製して、白色固形物として化合物(252)(1.2g、収率:57%)を得た。
撹拌され濃縮されたH2SO4(2ml)に、化合物(255)(60mg、0.14mmol)を0℃で加えた。混合物を、16時間室温で撹拌し、氷水(50mL)中に滴下で注いだ。水溶性の混合物を飽和したNaHCO3でpH=7まで中和し、EtOAc(30mLx2)で抽出した。混ぜ合わせた有機質層をブライン(30mLx2)で洗浄し、無水のNa2SO4によって乾燥させて、ろ過した。ろ液を真空で蒸発させて残留物とし、それを分取HPLCで精製して、黄色固形物として化合物(256)(20mg、収率:32%)得た。
EtOH(15mL)中の、化合物(257)(560mg、1.20mmol)、活性Fe粉(322mg、5.80mmol)、NH4Cl(123mg、2.30mmol)、および水(3mL)の混合物を、2時間還流した。反応混合物をろ過し、室温に冷却し、濾過し、ろ液を真空で蒸発させて残留物とし、、それをEtOAc(50mL)で希釈し、無水のNa2SO4で懸濁し、濾過した。ろ液を真空で蒸発乾固し、黄色固形物として化合物(258)(320mg、収率:61%)を産出した。 1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=7.99−7.98(m,1H),7.83−7.71(m,2H),6.91(d,J=8.4Hz,1H),6.77(d,J=2.8Hz,1H),6.57(dd,J=8.4,2.8Hz,1H),3.99−3.88(m,4H),3.55(brs,2H),3.18−3.05(m,4H),2.33−2.22(m,1H),1.24−1.13(m,2H),1.10−1.01(m,2H).
{2−シクロプロピル−4−[4−(4−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−6−イル}−ジメチル−アミン(278)
{2−シクロプロピル−4−[4−(2−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−6−イル}−ジメチル−アミン(285)
化合物(290)(2.36g、10mmol)、ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(1.86g、10mmol)、Pd(OAc)2(224.5mg、1.0mmol)、BINAP(1.2g、2.0mmol)、Cs2CO3(6.5g、20mmol)およびトルエン/1、4−ジオキサエン(15mL/15mL)の混合物を、90℃で一晩加熱した。反応混合物をろ過し、濾液を濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/50)により精製して、無色の油として化合物(291)(1.8g、53%)を産出した。化合物(291)(1.5g、4.4mmol)およびHCl/EtOAc(2M、20mL)の混合物を、室温で1時間、撹拌した。反応混合物をろ過し、固形物を乾燥させて、白色固形物として化合物(65)(1.0g、85%)を産出した。
LDA(2M、65mL)を、乾燥したTHFの300mL中の4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル・エステル(20g、100mmol)の溶液に−78℃で加え、混合物を30分間撹拌した。乾燥したTHF(100mL)中のN,N−ビス−(トリフルオロメタンスルホニル)アニリンN,N−ビス−(トリフルオロメタンスルホニル)アニリンの溶液を−78℃でゆっくり加え、混合物を室温に暖め、一晩撹拌した。反応を、飽和NH4Cl溶液(50mL)および水(400mL)でクエンチした。混合物をEtOAc(200mL)で抽出した。有機質層を水(50ml)およびブライン(50ml)で洗浄し、Na2SO4によって乾燥させた。溶液を濃縮乾固させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=50/1)により精製して、黄色油として化合物(298)(24.5g、収率:74%)を得た。
メチル、2−アミノ−4,5−ジメトキシ安息香酸塩(1)(1.0g、4.73mmol)およびシクロプロピルカルボニトリル(0.95g、14.2mmol)を、反応フラスコで量り、1,4−ジオキサン中の15mLの4M HClを加え、結果として生じる不均一な混合物を15時間100℃まで熱した。反応混合物を冷却し、冷たい飽和NaHCO3溶液(100mL)へ注意深く注いだ。形成された沈澱物をろ過により収集し、水で広範囲に洗浄し、空気乾燥して、生成物 2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシキナゾリン−4−オール(3)を産出して、精製なしで使用した。1HNMR(500MHz,DMSO−d6)δ12.3(broad s,1H),7.37(s,1H),7.0(s,1H),3.86(s,3H),3.83(s,3H),1.95−1.88(m,1H),1.08−1.01(m,2H),1.01−0.95(m,2H);MS(ESI+ve):C13H14N2O3について算出した,[M+H]=247.11,観察された[M+H]=247.13.
化合物(315)について記載されるように、メチル2−アミノ−4,5−ジメトキシ安息香酸塩(1.00g、4.73mmol)、5mLアセトニトリル、および10mLの4MのHCl/ジオキサンを用いて、粗製の6,7−ジメトキシ−2−メチルキナゾリン−4−オール(307a)(オフホワイト固形物(0.81g、78%))を得て、精製なしで使用した。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.57(d,J=3.5Hz,1H),7.35(d,J=3.7Hz,1H),7.09(d,J=3.6Hz,1H),4.09−3.96(m,6H),3.24(s,3H);MS(ESI+ve):C11H12N2O3について算出した,[M+H]=221.09,観察された[M+H]=221.03.
化合物(315)について記載されるように、メチル2−アミノ−4,5−ジメトキシ安息香酸塩(1.00g、4.73mmol)、2−フェニルアセトニトリル(0.55g、4.73mmol)、および10mLの4MのHCl/ジオキサンから出発して、2−ベンジル−6,7−ジメトキシキナゾリン−4−オール(307b)をオフホワイト固形物(0.86g、61%)として得て、精製なしで使用した。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.44(s,1H),7.57(s,1H),7.39(d,J=4.6Hz,4H),7.34(tt,J=9.4,3.7Hz,1H),7.18(s,1H),4.10(s,2H),4.04(s,3H),4.01(s,3H);MS(ESI+ve):C17H16N2O3について算出した,[M+H]=297.12,観察された[M+H]=297.09.
粗製の2−ベンジル−4−クロロ−6,7−ジメトキシキナゾリン(210mg、0.67mmol)、1−(2−メトキシフェニル)ピペラジン(229mg、1.0mmol)、塩酸塩(461mg、3.34mmol)、炭酸カリウム(463mg、3.35mmol)、および1,4−ジオキサン(5ml)は、褐色の残留物を結果としてもたらし、それを0から50%の酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物(309)(89mg、3工程にわたって17%)を黄色固形物として得た。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.55−7.45(m,2H),7.35−7.26(m,3H),7.25−7.20(m,1H),7.20(s,1H),7.15−7.07(m,1H),7.0−6.9(m,2H),6.9−6.84(m,1H),4.25(s,2H),4.03(s,3H),4.0(s,3H),3.94(s,3H),3.9−3.85(m,4H),3.4−3.28(m,4H);HRMS(ESI+ve):C28H30N4O3について算出した,[M+H]=471.2391,観察された[M+H]=471.2373.
化合物(315)について記載されるように、1,4−ジオキサン(1 0ml)中のメチル2−アミノ−4,5−ジメトキシ安息香酸塩(1.0g、4.73mmol)、プロピオニトリル(8mL、115mmol)、および4M HClから出発して、生成物2−エチル−6,7−ジメトキシキナゾリン−4−オール(307c)を灰色固形物(1.08g、97%)として得て、さらなる精製なしで使用した。1HNMR(500MHz,DMSO−d6)δ12.0(broad,1H),7.41(s,1H),7.08(s,1H),3.89(s,3H),3.86(s,3H),2.59(q,J=7.5Hz,2H),1.24(t,J=7.5Hz,3H).MS(ESI+ve):C12H14N2O3について算出した,[M+H]=235.10,観察された[M+H]=235.39.
化合物(315)について記載されるように、メチル2−アミノ−4,5−ジメトキシ安息香酸塩(1.00g、4.73mmol)、n−ブチロニトリル(0.33g、4.73mmol)、および10mLの4MのHCl/ジオキサンから出発して、26,7−ジメトキシ−2−プロピルキナゾリン−4−オール(307d)をオフホワイト固形物(1.81g、155%)として得て、精製なしで使用した。1HNMR(500MHz,DMSO−d6)δ7.40(s,1H),7.06(s,1H),3.88(s,3H),3.84(s,3H),2.63−2.51(m,2H),1.80−1.62(m,2H),0.91(t,J=7.3Hz,3H);MS(ESI+ve):C13H17N2O3について算出した,[M+H]=249.12,観察された[M+H]=249.10.
化合物(315)について記載されるように、メチル2−アミノ−4,5−ジメトキシ安息香酸塩(1.00g、4.73mmol)、イソブチロニトリル(0.98g、14.2mmol)、および10mLの4MのHCl/ジオキサンから出発して、2−イソプロピル−6,7−ジメトキシキナゾリン−4−オール(307b)をオフホワイト固形物(0.187g、16%)として得て、精製なしで使用した。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.98(s,1H),7.41(s,1H),7.08(d,J=2.6Hz,1H),3.90(s,3H),3.85(s,3H),2.85(m,1H),1.25(d,J=4.5Hz,6H).MS(ESI+ve):C13H17N2O3について算出した,[M+H]=249.12,観察された[M+H]=249.11.
化合物(315)について記載されるように、メチル2−アミノ−4,5−ジメトキシ安息香酸塩(1.00g、4.73mmol)、イソバレロニトリル(1.18g、14.2mmol)、および20mLの4MのHCl/ジオキサンから出発して、2−イソブチル−6,7−ジメトキシキナゾリン−4−オール(307b)をオフホワイト固形物(0.9g、73%)として得て、精製なしで使用した。1HNMR(500MHz,DMSO−d6)δ7.40(s,1H),7.07(s,1H),3.88(s,3H),3.85(s,3H),2.43(d,J=7.3Hz,2H),2.17−2.13(m,1H),0.91(d,J=6.9Hz,6H).MS(ESI+ve):C14H18N2O3について算出した,[M+H]=263.14,観察された[M+H]=263.18.
化合物(315)について記載されるように、メチル2−アミノ−4,5−ジメトキシ安息香酸塩(0.50g、2.4mmol)、3−メトキシプロピオニトリル (0.19g、2.4mmol)、および5mLの4MのHCl/ジオキサンから出発して、2−(2−クロロエチル)−6,7−ジメトキシキナゾリン−4−オール(307g)を黄褐色の固形物(0.653g、101%)として得て、精製なしで使用した。
化合物(315)について記載されるように、メチル2−アミノ−4,5−ジメトキシ安息香酸塩(1.00g、4.73mmol)、シクロペンタンカルボニトリル(0.45g、4.73mmol)、および10mLの4MのHCl/ジオキサンから出発して、2−シクロペンチル−6,7−ジメトキシキナゾリン−4−オール(307h)をオフホワイト固形物(0.9g、69%)として得て、精製なしで使用した。1HNMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.97(s,1H),7.39(s,1H),7.03(s,1H),3.89(s,3H),3.84(s,3H),2.99(p,J=8.2Hz,1H),2.02−1.92(m,2H),1.91−1.82(m,2H),1.78−1.68(m,2H),1.65−1.55(m,2H).MS(ESI+ve):C15H18N2O3について算出した,[M+H]=275.14,観察された[M+H]=275.11.
化合物(315)について記載されるように、メチル2−アミノ−4,5−ジメトキシ安息香酸塩(1.00g、4.73mmol)、2−シクロプロピルアセトニトリル(0.38g、4.73mmol)、および10mLの4MのHCl/ジオキサンから出発して、2−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジメトキシキナゾリン−4−オール(307i)をオフホワイト固形物(1.04g、85%%)として得て、精製なしで使用した。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.48−7.32(m,1H),7.16−6.98(m,1H),3.90−3.88(m,3H),3.86−3.84(m,3H),2.45(d,J=8.5Hz,2H),1.17(s,1H),0.47(d,J=8.0Hz,2H),0.27−0.24(m,2H).MS(ESI+ve):C14H16N2O3について算出した,[M+H]=261.12,観察された[M+H]=247.11.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(s,1H),7.17(s,1H),7.1−6.9(m,4H),4.03(s,3H),4.00(s,3H),3.94−3.88(m,4H),3.92(s,3H),3.31−3.26(m,4H),2.81(d,J=7.0Hz,2H),1.40−1.25(m,1H),0.57−0.46(m,2H),0.39−0.30(m,2H);HRMS(ESI+ve):C25H30N4O3について算出した,[M+H]=435.2391,観察された[M+H]=435.2372.
化合物(315)について記載されるように、メチル2−アミノ−4,5−ジメトキシ安息香酸塩(0.50g、2.4mmol)、3−(ジメチルアミノ)プロピオニトリル (0.23g、2.4mmol)、および5mLの4MのHCl/ジオキサンから出発して、2−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−6,7−ジメトキシキナゾリン−4−オール(307j)を黄褐色の固形物(0.137g、21%)として得て、精製なしで使用した。(307j)はクロロエチル副産物をいくらか含んでいたが、精製なしで使用した。1HNMR(500MHz,DMSO−d6)δ12.07(s,1H),7.41(s,1H),7.08(s,1H),3.90(s,3H),3.86(s,3H),2.75−2.64(m,4H),2.19(s,6H);MS(ESI+ve):C14H20N3O3について算出した,[M+H]=278.14,観察された[M+H]=278.14.
化合物(315)について記載されるように、メチル2−アミノ−4,5−ジメトキシ安息香酸塩(1.00g、4.73mmol)、シクロブタンカルボニトリル(0.38g、4.73mmol)、および10mLの4MのHCl/ジオキサンから出発して、2−シクロブチル−6,7−ジメトキシキナゾリン−4−オール(320)をピンクがかっている白色固形物(0.98g、80%)として得て、精製なしで使用した。1HNMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.92(s,1H),7.40(s,1H),7.11(s,1H),3.90(s,3H),3.85(s,3H),3.50−3.41(m,1H),2.42−2.33(m,2H),2.27−2.17(m,2H),2.02−1.91(m,1H),1.87−1.77(m,1H);MS(ESI+ve):C14H16N2O3について算出した,[M+H]=261.12,観察された[M+H]=261.07.
生成物(321)を浅黄色固形物(155mg、3工程にわたって9%)として得た。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.25(s,1H),7.16(s,1H),7.10−7.05(m,1H),7.09−7.01(m,2H),7.0−6.95(m,1H),6.93(d,J=8.0Hz,1H),4.03(s,3H),4.00(s,3H),3.96−3.89(m,7H),3.76(p,J=8.9Hz,1H),3.35−3.25(m,4H),2.59−2.48(m,2H),2.42−2.34(m,2H),2.15−2.03(m,1H),2.04−1.93(m,1H);HRMS(ESI+ve):C25H30N4O3について算出した,[M+H]=435.2391,観察された[M+H]=435.2380.
2−シクロブチル−6,7−ジメトキシ−4−(4−フェニルピペラジン−1−イル)キナゾリン(322)。
化合物(315)について記載されるように、(320)(75mg、0.27mmol)、1−フェニルピペラジン(66mg、0.4mmol)、炭酸カリウム(186mg、1.35mmol)、および1,4−ジオキサン(3mL)から結果として生じる粗製の4−クロロ−2−シクロブチル−6,7−ジメトキシキナゾリンは、褐色の残留物を結果としてもたらし、それを、0から35%の酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製した。生成物(322)を白色固形物(65mg、3工程にわたって14%)として得た。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.33(dd,J=8.7,7.2Hz,2H),7.26(s,1H),7.16(s,1H),7.05−7.01(d,J=7.5Hz,2H),6.93(t,J=7.3Hz,1H),4.03(s,3H),4.00(s,3H),3.90−3.85(m,4H),3.76(p,J=8.5Hz,1H),3.47−3.41(m,4H),2.61−2.47(m,2H),2.44−2.34(m,2H),2.15−2.04(m,1H),2.03−1.93(m,1H);HRMS(ESI+ve):C24H28N4O2について算出した,[M+H]=405.2285,観察された[M+H]=405.2272.
化合物(315)について記載されるように、(320)(75mg、0.27mmol)、1−(o−トリル)ピペラジン塩酸塩(86mg、0.4mmol)、炭酸カリウム(186mg、1.35mmol)、および1,4−ジオキサン(3mL)から結果として生じる粗製の4−クロロ−2−シクロブチル−6,7−ジメトキシキナゾリンは、褐色の残留物を結果としてもたらし、それを、0から35%の酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製した。生成物(323)を白色固形物(66mg、3工程にわたって13%)として得た。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.25(s,1H),7.25−7.20(m,2H),7.18(s,1H),7.12(d,J=8.0Hz,1H),7.08−7.02(m,1H),4.03(s,3H),4.01(s,3H),3.89−3.82(m,4H),3.82−3.73(m,1H),3.19−3.13(m,4H),2.61−2.50(m,2H),2.4(s,3H),2.45−2.34(m,2H),2.16−2.04(m,1H),2.03−1.94(m,1H);HRMS(ESI+ve):C23H25FN3O2Sについて算出した,[M+H]=419.2442,観察された[M+H]=419.2429.
化合物(315)について記載されるように、(320)(75mg、0.27mmol)、1−(2−フルオロフェニル)ピペラジン(88mg、0.4mmol)、炭酸カリウム(186mg、1.35mmol)、および1,4−ジオキサン(3mL)から結果として生じる粗製の4−クロロ−2−シクロブチル−6,7−ジメトキシキナゾリンは、褐色の残留物を結果としてもたらし、それを、0から35%の酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製した。生成物(324)を白色固形物(62mg、3工程にわたって13%)として得た。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.26(s,1H),7.15(s,1H),7.14−6.96(m,4H),4.03(s,3H),4.00(s,3H),3.93−3.87(m,4H),3.80−3.70(m,1H),3.36−3.31(m,4H),2.59−2.48(m,2H),2.43−2.34(m,2H),2.14−2.04(m,1H),2.04−1.94(m,1H);HRMS(ESI+ve):C24H27FN4O2について算出した,[M+H]=423.2191,観察された[M+H]=423.2174.
化合物(315)について記載されるように、(320)(150mg、0.54mmol)、1−(2−ピリジル)ピペラジン(132mg、0.81mmol)、炭酸カリウム(372mg、2.69mmol)、および1,4−ジオキサン(3mL)から結果として生じる粗製の4−クロロ−2−シクロブチル−6,7−ジメトキシキナゾリンは、褐色の残留物を結果としてもたらし、それを、0から25%の酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製した。生成物(326)を黄色固形物(120mg、3工程にわたって44%)として得た。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.25(dd,J=4.9,2.0,1H),7.56(ddd,J=8.5,7.1,2.0Hz,1H),7.26(broad s,1H),7.17(s,1H),6.75(d,J=8.5Hz,1H),6.71(dd,J=7.1,5.0Hz,1H),4.04(s,3H),4.00(s,3H),3.93−3.72(m,9H),2.59−2.47(m,2H),2.44−2.34(m,2H),2.15−2.04(m,1H),2.03−1.93(m,1H);HRMS(ESI+ve):C21H23N4O2について算出した,[M+H]=406.2238,観察された[M+H]=406.2221.
化合物(315)について記載されるように、(320)(150mg、0.54mmol)、1−(2−ニトロフェニル)ピペラジン(167mg、0.81mmol)、炭酸カリウム(372mg、2.69mmol)、および1,4−ジオキサン(5mL)から結果として生じる粗製の4−クロロ−2−シクロブチル−6,7−ジメトキシキナゾリンは、褐色の残留物を結果としてもたらし、それを、0から25%の酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製した。生成物(327)をオレンジ色の固形物(149mg、3工程にわたって46%)として得た。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.84(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),7.54(ddd,J=8.2,7.4,1.6Hz,1H),7.4−7.25(m,1H),7.23(d,J=8.2,1H),7.16−7.10(m,2H),4.04(s,3H),4.00(s,3H),3.98−3.92(m,4H),3.84(broad s,1H),3.4−3.26(m,4H),2.58−2.47(m,2H),2.45−2.35(m,2H),2.17−2.04(m,1H),2.03−1.92(m,1H);HRMS(ESI+ve):C24H27N5O4について算出した,[M+H]=450.2136,観察された[M+H]=450.2120.
化合物(315)について記載されるように、(320)(100mg、0.36mmol)、1−(4−メトキシフェニル)ピペラジン塩酸塩(143mg、0.54mmol)、炭酸カリウム(248mg、1.79mmol)、および1,4−ジオキサン(3mL)から結果として生じる粗製の4−クロロ−2−シクロブチル−6,7−ジメトキシキナゾリンは、褐色の残留物を結果としてもたらし、それを、0から35%の酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製した。生成物(329)を黄色固形物(106mg、3工程にわたって15%)として得た。1HNMR(500MHz,DMSO−d6)δ7.20(s,1H),7.16(broad s,1H),6.97(d,J=9.0Hz,2H),6.86(d,J=9.0Hz,2H),3.93(s,3H),3.91(s,3H),3.76(broad s,4H),3.70(s,3H),3.67−3.61(m,1H),3.26−3.24(m,4H),2.46−2.36(m,2H),2.31−2.21(m,2H),2.06−1.95(m,1H),1.92−1.84(m,1H);HRMS(ESI+ve):C25H30N4O3について算出した,[M+H]=435.2391,観察された[M+H]=435.2374.
化合物(315)について記載されるように、(320)(150mg、0.54mmol)、1−(2,4−ジメトキシフェニル)ピペラジン(179mg、0.81mmol)、炭酸カリウム(372mg、2.69mmol)、および1,4−ジオキサン(5mL)から結果として生じる粗製の4−クロロ−2−シクロブチル−6,7−ジメトキシキナゾリンは、褐色の残留物を結果としてもたらし、それを、0から25%の酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製した。生成物(330)を黄色固形物(150mg、3工程にわたって45%)として得た。1HNMR(500MHz,CDCl3)δca.7.3(broad s,1H),7.16(s,1H),6.94(d,J=8.6Hz,1H),6.54(d,J=2.7Hz,1H),6.48(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),4.03(s,3H),4.00(s,3H),3.98−3.92(m,4H),3.90(s,3H),3.82(s,3H),3.85−3.75(s,1H),3.26−3.20(m,4H),2.60−2.47(m,2H),2.45−2.34(m,2H),2.15−2.04(m,1H),2.03−1.93(m,1H);HRMS(ESI+ve):C26H32N4O4について算出した,[M+H]=465.2496,観察された[M+H]=465.2477.
化合物(315)について記載されるように、(320)(150mg、0.54mmol)、1−(2,6−ジメトキシフェニル)ピペラジン(179mg、0.81mmol)、炭酸カリウム(372mg、2.69mmol)、および1,4−ジオキサン(5mL)から結果として生じる粗製の4−クロロ−2−シクロブチル−6,7−ジメトキシキナゾリンは、褐色の残留物を結果としてもたらし、それを、0から30%の酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製した。生成物(331)を黄色固形物(140mg、3工程にわたって45%)として得た。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.28(s,overlapped by solvent,1H),7.19(s,1H),7.1−6.95(m,3H),4.05(s,3H),4.01(s,3H),3.95−3.74(m,5H),3.38−3.31(m,4H),2.60−2.49(m,2H),2.46−2.36(m,2H),2.41(s,6H),2.16−2.05(m,1H),2.03−1.94(m,1H);HRMS(ESI+ve):C26H32N4O2について算出した,[M+H]=433.2598,観察された[M+H]=433.2581.
化合物(315)について記載されるように、メチル2−アミノ−4−メトキシ安息香酸塩(332a)(190mg、1.05mmol)、シクロブタンカルボニトリル(170mg、2.1mmol)、および2mLの4MのHCl/ジオキサンから出発して、2−シクロブチル−6−メトキシキナゾリン−4−オール(333a)をオフホワイト固形物(190mg、79%)として得て、精製なしで使用した。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.81(s,1H),8.17(d,J=8.8Hz,1H),7.13(d,J=2.5Hz,1H),7.04(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),3.95(s,3H),3.56(p,J=8.8Hz,1H),2.58−2.39(m,4H),2.22−2.10(m,1H),2.05−1.95(m,1H);MS(ESI+ve):C13H14N2O2について算出した,[M+H]=231.11,観察された[M+H]=231.07.
化合物(315)について記載されるように、メチル2−アミノ−5−メトキシ安息香酸塩(332b)(120mg、0.66mmol)、シクロブタンカルボニトリル(54mg、0.66mmol)、および2mLの4MのHCl/ジオキサンから出発して、2−シクロブチル−7−メトキシキナゾリン−4−オール(333b)(150mg、98%) をオフホワイト固形物(190mg、79%)として得て、精製なしで使用した。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.59(s,1H),7.67(d,J=8.9Hz,1H),7.64(d,J=3.0Hz,1H),7.38(dd,J=8.9,3.0Hz,1H),3.94(s,3H),3.61−3.50(m,1H),2.57−2.47(m,2H),2.47−2.39(m,2H),2.20−2.10(m,1H),2.05−1.96(m,1H);MS(ESI+ve):C13H14N2O2について算出した,[M+H]=231.11,観察された[M+H]=231.06.
化合物(315)について記載されるように、メチル2−アミノ安息香酸(332c)(1.00g、6.62mmol)、シクロブタンカルボニトリル(0.54g、6.62mmol)、および10mLの4MのHCl/ジオキサンから出発して、2−シクロブチルキナゾリン−4−オール(333c)をオフホワイト固形物(0.9g、73%)として得て、精製なしで使用した。1HNMR(500MHz,DMSO−d6)δ9.91(s,1H),8.28(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.87−7.68(m,2H),7.48(ddd,J=8.1,6.8,1.5Hz,1H),3.59(p,J=8.8Hz,1H),2.54(dq,J=11.8,9.3Hz,2H),2.48−2.40(m,2H),2.21−2.10(m,1H),2.05−1.97(m,1H).MS(ESI+ve):C12H12N2Oについて算出した,[M+H]=201.11,観察された[M+H]=201.05.
化合物(315)について記載されるように、メチル6−アミノベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルボキシラート(332d)(135mg、0.69mmol)、シクロブタンカルボニトリル(56mg、0.69mmol)、および4mLの4MのHCl/ジオキサンから出発して、6−シクロブチル−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]−キナゾリン−8−オール(333d)(120mg、71%)をオフホワイトの固形物として得て、精製なしで使用した。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.58(s,1H),7.59(s,1H),7.11(s,1H),6.13(s,2H),3.58(t,J=8.7Hz,1H),2.59−2.36(m,4H),2.22−2.08(m,1H),2.06−1.94(m,1H);MS(ESI+ve):C13H12N2O3について算出した,[M+H]=245.09,観察された[M+H]=245.06.
化合物(315)について記載されるように、メチル2−アミノ−5−メトキシ安息香酸(332e)(300mg、1.05mmol)、シクロプロパンカルボニトリル(333mg、4.97mmol)、および2mLの4MのHCl/ジオキサンから出発して、2−シクロブチル−6−メトキシキナゾリン−4−オール (333e)(200mg、56%)をオフホワイト固形物(190mg、79%)として得て、精製なしで使用した。1HNMR(500MHz,DMSO−d6)δ7.55(d,J=8.9Hz,1H),7.37(dd,J=8.8,3.0Hz,1H),7.33(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),3.85(s,3H),1.96−1.89(m,1H),1.08−1.02(m,2H),1.02−0.96(m,2H);MS(ESI+ve):C12H12N2O2について算出した,[M+H]=217.10,観察された[M+H]=217.11.化合物(333e)(200mg、0.93mmol)および10mLのオキシ塩化リン(V)は、4−クロロ−2−シクロプロピル−6−メトキシキナゾリンを産出し、それを精製なしで使用した。MS(ESI+ve):C12H12ClN2Oについて算出した,[M+H]=235.06,観察された[M+H]=235.09.
化合物(315)について記載されるように、(3)(250mg、0.94mmol)、1−(2−エトキシフェニル)ピペラジン塩酸塩(344mg、1.42mmol)、炭酸カリウム(653mg、4.72mmol)、および1,4−ジオキサン(5mL)から結果として生じる粗製のクロロキナゾリンは、褐色の残留物を結果としてもたらし、それを、0から25%の酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製した。生成物(339)(112mg、3工程にわたって17%)を黄色固形物として得た。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.32(broad s,1H),7.13(s,1H),7.05−7.00(m,1H),7.00−6.93(m,2H),6.91(d,J=8.0Hz,1H),4.13(q,J=7.0Hz,2H),4.04(s,3H),3.99(s,3H),3.92−3.82(m,4H),3.35−3.21(m,4H),2.32−2.22(m,1H),1.50(t,J=7.0Hz,3H),1.23−1.16(m,2H),1.09−0.99(m,2H);HRMS(ESI+ve):C25H30N4O3について算出した,[M+H]=435.2391,観察された[M+H]=435.2373.
化合物(315)について記載されるように、(3)(260mg、0.98mmol)、1−(2−クロロフェニル)ピペラジン(290mg、1.47mmol)、炭酸カリウム(679mg、4.91mmol)、および1,4−ジオキサン(5mL)から結果として生じる粗製のクロロキナゾリンは、褐色の残留物を結果としてもたらし、それを、0から40%の酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製した。生成物(340)を黄色固形物(116mg、3工程で18%)として得た。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.42(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.28−7.25(m,2H),7.13−7.09(m,2H),7.04(td,J=7.7,1.5Hz,1H),4.04(s,3H),3.99(s,3H),3.87(broad s,4H),3.28−3.14(m,4H),2.24(s,1H),1.22−1.16(m,2H),1.04(s,2H);HRMS(ESI+ve):C23H25ClN4O2について算出した,[M+H]=425.1739,観察された[M+H]=425.1726.
化合物(315)について記載されるように、(3)(250mg、0.94mmol)、1−(フェニルスルホニル)ピペラジン(321mg、1.42mmol)、炭酸カリウム(653mg、4.72mmol)、および1,4−ジオキサン(5mL)から結果として生じる粗製のクロロキナゾリンは、褐色の残留物を結果としてもたらし、それを、0から60%の酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製した。生成物(341)を白色固形物(135mg、3工程にわたって19%)として得た。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.83−7.78(m,2H),7.68−7.62(m,1H),7.61−7.56(m,2H),7.28(broad s,1H),6.93(s,1H),4.01(s,3H),3.94(s,3H),3.75(s,4H),3.25−3.15(m,4H),2.27−2.11(m,1H),1.05−0.95(m,4H);HRMS(ESI+ve):C23H26N4O4Sについて算出した,[M+H]=455.1748,観察された[M+H]=455.1728.
化合物(315)について記載されるように、(3)(250mg、0.94mmol)、1−(4−メチルベンジル)ピペラジン(270mg、1.42mmol)、炭酸カリウム(653mg、4.72mmol)、および1,4−ジオキサン(5mL)から結果として生じる粗製のクロロキナゾリンは、褐色の残留物を結果としてもたらし、それを、0から60%の酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製した。生成物(342)を黄色固形物(65mg、3工程にわたって11%)として得た。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.29−7.23(m,3H),7.17(d,J=7.7Hz,2H),7.05(s,1H),4.02(s,3H),3.95(s,3H),3.70(s,4H),3.57(s,2H),2.70−2.55(m,4H),2.37(s,3H),2.24(broad s,1H),1.17−1.13(m,2H),1.01(t,J=9.0Hz,2H);HRMS(ESI+ve):C25H30N4O2について算出した,[M+H]=419.2442,観察された[M+H]=419.2424.
化合物(315)について記載されるように、(3)(260mg、0.98mmol)、1−(2−メトキシベンジル)ピペラジン(304mg、1.47mmol)、炭酸カリウム(679mg、4.91mmol)、および1,4−ジオキサン(5mL)から結果として生じる粗製のクロロキナゾリンは、褐色の残留物を結果としてもたらし、それを、0から40%の酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製した。生成物(343)(110mg、3工程にわたって17%)を黄色固形物として得た。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.45−7.40(m,1H),7.30−7.20(m,2H),7.07(s,1H),6.98(td,J=7.4,1.1Hz,1H),6.93−6.89(m,1H),4.01(s,3H),3.96(s,3H),3.85(s,3H),3.74−3.65(m,6H),2.75−2.67(m,4H),2.21(s,1H),1.17−1.11(m,2H),1.00(m,2H);HRMS(ESI+ve):C25H30N4O3について算出した,[M+H]=435.2391,観察された[M+H]=435.2372.
化合物(315)について記載されるように、(3)(240mg、0.91mmol)、フェニル(ピペラジン−1−イル)メタノン(242mg、1.27mmol)、炭酸カリウム (627mg、4.53mmol)、および1,4−ジオキサン(5mL)から結果として生じる粗製のクロロキナゾリンは、褐色の残留物を結果としてもたらし、それを、0から60%の酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製した。生成物(344)を浅黄色固形物(116mg、12%)として得た。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.47(s,5H),ca.7.28(s,overlap with 1H),7.04(s,1H),4.05(s,3H),3.97(m,4H),3.76(m,7H),2.36(broad s,1H),1.19−1.12(m,J=3.8,3.2Hz,2H),1.09(s,2H);HRMS(ESI+ve):C24H26N4O3について算出した,[M+H]=419.2078,観察された[M+H]=419.2061.
化合物(315)について記載されるように、(3)(240mg、0.91mmol)、(2−メトキシフェニル)(ピペラジン−1−イル)メタノン トリフルオロ酢酸(302mg、0.95mmol)、炭酸カリウム (627mg、4.53mmol)、および1,4−ジオキサン(5mL)から結果として生じる粗製のクロロキナゾリンは、褐色の残留物を結果としてもたらし、それを、0から60%の酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製した。生成物(345)を浅黄色固形物(110mg、3工程にわたって16%)として得た。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.40(ddd,J=8.5,7.5,1.8Hz,1H),7.30(dd,J=7.5,1.8Hz,2H),7.08−7.01(m,1H),7.04(s,1H),6.96(d,J=8.5Hz,1H),4.09−4.01(m,4H),3.99−3.91(m,4H),3.88(s,3H),3.83−3.73(m,2H),3.67−3.56(m,2H),3.54−3.41(m,2H),2.34−2.19(m,1H),1.18−1.10(m,2H),1.04(s,2H);HRMS(ESI+ve):C25H28N4O4について算出した,[M+H]=449.2183,観察された[M+H]=449.2166.
化合物(315)について記載されるように、(3)(530mg、2.0mmol)、t−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(559mg、3.0mmol)、炭酸カリウム (1.38g、10.01mmol)、および1,4−ジオキサン(10mL)から結果として生じる粗製のクロロキナゾリンは、褐色の残留物を結果としてもたらし、それを、0から30%の酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製した。生成物tert−ブチル 4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラートを、黄色固形物(85mg、3工程にわたって13%)として得た。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.28(s,2H),7.05(s,1H),4.03(s,3H),3.97(s,3H),3.63(s,7H),2.31(s,1H),1.51(s,9H),1.20−1.11(m,2H),1.08−0.98(m,2H);MS(ESI+ve):C22H30N4O4について算出した,[M+H]=415.23,観察された[M+H]=415.30.
実施例A1:非経口組成物
注射による投与に適した医薬組成物を調製するために、100mgの式Iの化合物の水溶性塩または薬学的に許容される塩、N−オキシド、ラセミ化合物、またはその立体異性体100mgを、DI水中2%HPMC、1%Tween 80(MSAを用いてpH2.2)に、少なくとも20mg/mLまで適量溶かした。混合物を、注入による投与に適した投与ユニット剤形に組み込む。
経口送達のための医薬組成物を調製するために、化学式Iの100mgの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩用の医薬組成物、N−オキシド、ラセミ化合物または立体異性体を、750mgのデンプンと混合する。混合物を、経口投与に適した例えば硬ゼラチンカプセルなどのための、経口投与量単位で組み込む。
NTR1−、NTR2−、およびGPR35−U2OSの骨肉腫を含む、ハイコンテンツイメージングアッセイにおいて利用する細胞株を、デューク大学医療センターのLawrence Barak博士の研究室から得た。細胞株の培養に用いられる培地、ならびにアッセイ自体は、Cellgro/Mediatech(Manassas, VA)からの最小必須培地(15−010−CM)およびL−グルタミン(25−005−CL)、Hyclone(Logan,UT)からのウシ胎児血清(SH30396.03)、Tarzana, CAのOmega Scientificからのペニシリン・ストレプトマイシン溶液(PS−20)、Invivogen(San Diego,CA)からG418 (ant−gn−1)、およびInvitrogen(Carlsbad, CA)からのゼオシン(R250−01)から構成される。細胞株を、Corning 社(Corning, NY)によって供給されるT225組織培養フラスコ(431082)中で培養した。利用された追加の試薬は、Cellgro/Mediatechからのダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(DPBS)(21−031CV)、Invitrogenからのトリプシン−EDTA 0.05%(25300)、Acros Organics (Geel,Belgium)からのパラホルムアルデヒド(30528954)、Invitrogenからのヘキスト33342(H3570)を含む。ハイコンテンツアッセイは、Aurora Biotechnology(Poway, CA) によって供給された1536ウェルプレート(29326)で実行され、E&K Scientific (Santa Clara, CA)からのアルミプレートシール(T592100)を利用した。
一次 スクリーニング
1536ウェルフォーマットでのハイコンテンツイメージングベースのNTR1プライマリスクリーニングを利用して、化学成分のMLSMRライブラリーを以下の方法でアッセイした。1日目に、1mLあたり350,000個のNTR1−U2OS細胞を含む細胞懸濁液4uLを、1536ウェルアッセイプレートの各ウェルに加える。細胞を、2.5%ウシ胎児血清、1%ペニシリン/ストレプトマイシン溶液、1%L−グルタミン、400UG/mLのG418、および200UG/mLのゼオシンを含むMEM培地に播種する。その後、アッセイプレートを5%CO2の下、37℃で一晩インキュベートする。一晩のインキュベーション後、DMSO中の2mMでの化合物の60nLの量(最終20μM、1%DMSO)を、LabCyte Echo Liquid Handlerを用いて、アッセイプレートのカラム5−48に移した。次に、60nLのDMSOを、カラム1−4に分注し、それらは陽性および中立の対照ウェルとして働いた。DPBSに溶解した300nMのニューロテンシン1(FAC=100nM)ペプチドの2μLの量をカラム1および2の陽性対照ウェルに加え、Kalypsys液体ハンドラー(Kalypsys Systems)を使用してDPBSのみの2μLをカラム3および4のの中立対照ウェルに移した。アッセイプレートをエッペンドルフ5810遠心機上で1000rpmで1分間遠心分離して、アッセイプレートのウェル内での等しい液体レベルを確実にした。その後、アッセイプレートを1時間インキュベーターに戻した。37℃での1時間にわたるインキュベーション後、各ウェル中の細胞を、Multidrop Combiで加えた4uLの6%パラホルムアルデヒドで固定した。アッセイプレートを前と同様に遠心分離し、室温で1時間インキュベートした。その後Kalypsys上で、プレートをウェルあたり2.5uLまで吸引し、ウェルあたり1μLのDPBSで2回洗浄し、最後にウェルあたり2.5uLまで吸引した。Combiディスペンサー上で、DPBS中に希釈された5ug/mLのHoechst 33342の5μlを、アッセイプレートのそれぞれのウェルに分注した。アッセイプレートを前に記載されたのと同様に再び遠心分離し、密封し、PerkinElmer Opera QEHS上に充填される前に、少なくとも1時間インキュベートした。
一次スクリーニングからのヒットを注文し、DMSO中の10mM溶液としてMLSMRから受け取った。ヒット確認アッセイは、ソースプレートの化合物濃度を除いて、一次スクリーニングと同一の様式で行われ、したがって、アッセイプレートに移された容積は、一次スクリーニングと同じ濃度を達成するためのものであった。DMSO中の10mMの試験化合物の12.5nLの量を送達した(最終20μM、0.2%DMSO)。化合物を四重にスクリーニングし、40%以上の「スポット輝度と細胞質の輝度の比」メトリックに関して平均活性を備えるものを、「確認された」ものとして同定した。
その後、20μMで四重に成功裏に確認された化合物について、一次アッセイにおける用量応答を実行した。単一濃度のヒット確認のように、アッセイは、以下の変更とともに、一次スクリーニングと同一の方法で行った。用量応答の最初のヒット確認について、DMSO中の6MMおよび188μMの試験化合物の40、20、10、5、及び2.5nLを、ソースウェルからアッセイウェルに移して、40から0.078μMの範囲で最終アッセイ濃度を達成した。試験化合物ウェルおよび対照ウェルをDMSOで再充填して、40nLのDMSOの最終容積又は0.5%の最終アッセイ濃度を達成した。このアッセイについてのEC50値および次の用量応答アッセイを、一次アッセイと同様の分析パラメータ及びメトリックを使用してCBISデータベース(Cheminnovation)で計算した。後のすべての用量応答アッセイは、同じ基本的なプロトコールに従った。
NTR1用量応答アッセイのために使用される操作手順を、受容体選択性を評価するために使用されたNTR2アッセイの開発に応用した。NTR2用量応答アッセイについて使用するプロトコルは、少しの逸脱を伴うが、NTR1用量反応実験で使用したものと同一であった。まず、NTR2、U2OS細胞株をアッセイに使用したが、アッセイにおける細胞密度、並びに細胞培地は同じままであった。第2に、ニューロテンシン1ペプチドに対するNTR2細胞株の反応が、主要なNTR1細胞株に対して低かったので、非特異性の小分子3−(4−フルオロフェニル)−7,8−ジメトキシ−5−(4−メチルベンジル)−5H−ピラゾロ[4,3−c]キノリンを、10μMの飽和濃度で使用して、より強固なシグナルウィンドウを生成した。
無関係なGPCRに対する選択性を評価するためにGPR35の用量応答アッセイを使用した。それは、若干の修正を伴うが、NTR1およびNTR2用量応答アッセイに非常に類似したプロトコルを利用した。GPR35−U2OS細胞を、他の2つのアッセイと同じ密度および同じ培地で播種した。ザプリナストを、NTR1一次アッセイと同じ体積および同じ方法で対照ウェルに加えて、最終濃度40μMを得た。
アッセイの1日目に、OCC2培地中の1mLあたり120,000の NTSR1 (NTR1)CHO−K1細胞を含む細胞懸濁液の5μLを、Multidrop Combiを使用して、1536ウェルアッセイプレートの各ウェルに加える。アッセイプレートを5%CO2下で、37℃で48時間インキュベートする。2日間のインキュベーションに続いて、DMSO中の10および1.2mMの試験化合物の20、10、および5nLの量を、LabCyte Echoでソースウェルからアッセイプレート中の試験化合物へ移して、各試験サンプルについて33からの1.03uMの範囲の最終アッセイ濃度を達成した。試験化合物ウェルおよび対照ウェルをDMSOで再充填して、20nLのDMSOの最終容積又は0.33%の最終アッセイ濃度を達成した。次に、アッセイ培地で希釈した1uLの120nMニューロテンシン1ペプチド(FAC=20nM)対照を、Multidrop Combiで陽性対照ウェルに分注し、続いて、1uLのアッセイ培地を対照および試験化合物のウェルにのみ分注した。アッセイプレートを1分間1000rpmでエッペンドルフ5810遠心分離機上で遠心分離した。その後アッセイプレートを、90分間室温で暗所でインキュベートした。インキュベーションの間、検出試薬を、製造業者の説明書に従って調製した。90分後、3uLの検出試薬を、各アッセイプレートの全てのウェルに送達した。プレートを先に記載したように再び遠心分離し、その後、発光プロトコルを使用してPerkinElmer上で読み取られる前に、1時間室温でインキュベートした。
Multidrop液体ハンドラーを使用して、透明底を備える黒い384ウェルアッセイプレートに、1mL当たり1.0x106細胞の濃度で、10%ウシ胎児血清および0.4mg/mLのG418を補充したハムのF12を含むアッセイ培地20μL中に、NTSR1(NTR1)CHO細胞を播種する。アッセイ・プレートを5%CO2中で37℃でインキュベートする。翌日、アッセイプレートを吸引し増殖培地を除去して、20μLのDPBSで一回洗浄した。その後、DPBSをアッセイプレートから吸引し、製造業者の推奨に従って調製された25μLのFluo−4 NWカルシウム色素で置き換え、その後、プレートを37℃で1時間インキュベートした。色素の存在下でのインキュベーション後、1.5%の最大最終DMSO濃度を得るように0.1%BSA及び9%以下のDMSOを含むアッセイ培地中に希釈された試験化合物およびペプチド対照の、6X最終濃度の5μLを、18秒で添加し90秒間読み取るように設定された、494励起および516発光波長を用いて、Molecular Devices FlexStation−III上で、アッセイを実行した。活性化のパーセントは、100pMでのニューロテンシン1対照ペプチドに比較して、時間経過にわたる最大応答から最小値を引いた値に基づいて算出される。EC50値を8点の用量依存性反応で試験した化合物について算出した。
器具:すべての液体の分注、移動の工程をFreedom Evo automated liquid handler (Tecan US)で行った。LC/MS/MS(Applied Biosystems, Sciex API4000 Q−Trap)。標準化合物は、Sigma および MP Biomedicalsから得た。
化合物315は、マウスの適度なPK特性(2mg/kgの静脈内投与の後、Cl=81mL/mg/kg、Vdss=6.22L/kg,t1/2=1.93時間、10mg/kgの腹腔内投与の後、Cmax=763ng/mL,t1/2=2.58時間,AUC=1223ng.hr/mL)を有していた。しかし、化合物315は、10mg/kgまたは30mg/kgの腹腔内投与後1時間で924ng/mLおよび1506ng/mLの脳でのレベル(脳/血漿=それぞれ1.3または1.6)を有して、優れた脳浸透性を示した。
Claims (13)
- 式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいはN−オキシドであって:
Aは、A1であり;
A1は、随意に置換されたフェニル、および随意に置換された6員ヘテロアリールから成る群から選択され;ここで、Aのための随意の置換基は、水素、ハロゲン、−CN、−OH、−NO2、−N(R13)−R14、−C(=O)−N(R13)−R14、−NR13C(=O)R15、−C(=O)−O−R13、−O−C(=O)−R15、−SR13、−S(=O)R15、−S(=O)2R15、−N(R13)S(=O)2R15、−S(=O)2−N(R13)−R14、−C(=O)R13、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたハロアルキル、随意に置換されたハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および随意に置換された5員または6員のヘテロアリールから成る群から選択され;
Bは、置換されたシクロアルキルであり;
Yは、随意に置換されたヘテロシクロアルキレン、随意に置換されたスピロヘテロシクロアルキレン、および−NR2(CH2)nNR3−から選択され;
nは、2、3、4、5、または6であり;
R2は、Hまたはアルキルであり;
R3は、Hまたはアルキルであり;
X1はNでありX2はNであり;またはX1はNでありX2はC(R1)であり;またはX1はC(R1)でありX2はNであり;
X3は、C(R4)であり;
X4は、C(R5)であり;
X5は、C(R6)であり;
X6は、C(R7)であり;
各R1は、水素、ハロゲン、−CN、−OH、−NO2、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたハロアルキル、および随意に置換されたハロアルコキシから成る群から独立して選択され;
R4、R5、R6、およびR7の各々は、水素、ハロゲン、−CN、−OH、−NO2、−N(R13)−R14、−C(=O)−N(R13)−R14、−NR13C(=O)R15、−C(=O)−O−R13、−O−C(=O)−R15、−SR13、−S(=O)R15、−S(=O)2R15、−N(R13)S(=O)2R15、−S(=O)2−N(R13)−R14、−C(=O)R13、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたハロアルキル、随意に置換されたハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および随意に置換された5員または6員のヘテロアリールから成る群から独立して選択され;
あるいはR5およびR6は、R5およびR6に接続する原子と一緒に得られて、随意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し;
R13およびR14の各々は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたハロアルキル、随意に置換されたハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および随意に置換された5員または6員のヘテロアリールから成る群から独立して選択され;
あるいはR13およびR14は、同じ窒素原子上にあるときに、それらが付けられる窒素原子と一緒に得られて、随意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し;
R15は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたハロアルキル、随意に置換されたハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および随意に置換された5員または6員のヘテロアリールから成る群から選択される、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいはN−オキシド。 - X1が、Nであり、かつ、X2が、Nであることを特徴とする、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいはN−オキシド。
- 以下の式IIの構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいはN−オキシドを有することを特徴とする、請求項1に記載の化合物:
- Yが、随意に置換されたピペリジニレンまたは随意に置換されたピペラジニレンである、随意に置換された6員ヘテロシクロアルキレンであることを特徴とする、請求項1乃至3のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいはN−オキシド。
- Yが、
- 以下の式IIIまたは式Vの構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、またはN−オキシドを有することを特徴とする、請求項1乃至5のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいはN−オキシド:
- Aが、随意に置換されたフェニル、随意に置換されたピリジニル、随意に置換されたピリミジニル、随意に置換されたピラジニル、随意に置換されたピリダジニル、および随意に置換されたトリアジニルから成る群から選択されることを特徴とする、請求項1乃至6のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいはN−オキシド。
- 以下の式VIIまたは式IXの構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、またはN−オキシドを有することを特徴とする、請求項1乃至7のいずれか1項に記載の化合物:
R8、R9、R10、R11、およびR12の各々が、水素、ハロゲン、−CN、−OH、−NO2、−N(R13)−R14、−C(=O)−N(R13)−R14、−NR13C(=O)R15、−C(=O)−O−R13、−O−C(=O)−R15、−SR13、−S(=O)R15、−S(=O)2R15、−N(R13)S(=O)2R15、−S(=O)2−N(R13)−R14、−C(=O)R13、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたハロアルキル、随意に置換されたハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および随意に置換された5員または6員のヘテロアリールから成る群から独立して選択されることを特徴とする、請求項1乃至7のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいはN−オキシド。 - 2−シクロプロピル−4−[4−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−キナゾリン;
2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
4−[4−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン;
2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
4−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−メトキシ−フェニルアミン;
4−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−メトキシ−ベンゾニトリル;
4−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−メトキシ−安息香酸;
4−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−メトキシ−ベンズアミド;
{4−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−メトキシ−フェニル}−ジメチル−アミン;
2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
2−シクロプロピル−4−[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−キナゾリン;
2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−5−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
2−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾニトリル;
2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−5−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
3−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−4−メトキシ−フェニルアミン;
N−{3−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−4−メトキシ−フェニル}−アセトアミド;
N−{3−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−4−メトキシ−フェニル}−メタンスルホンアミド;
{3−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−4−メトキシ−フェニル}−ジメチル−アミン;
{3−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−4−メトキシ−フェニル}−メチル−アミン;
2−シクロプロピル−4−[4−(2,3−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−キナゾリン;
2−シクロプロピル−4−[4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−キナゾリン;
3−クロロ−4−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾニトリル;
4−[4−(2−クロロ−4−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン;
3−クロロ−4−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−安息香酸;
3−クロロ−4−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ベンズアミド;
3−クロロ−4−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−フェニルアミン;
N−{3−クロロ−4−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−アセトアミド;
N−{3−クロロ−4−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
3−クロロ−4−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−安息香酸;
4−[4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン;
4−[4−(2−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン;
4−[4−(2−クロロ−4−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン;
4−[4−(2−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン;
2−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾニトリル;
2−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−5−メトキシ−ベンゾニトリル;
5−クロロ−2−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾニトリル;
2−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−5−ニトロ−ベンゾニトリル;
5−アミノ−2−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾニトリル;
2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
2−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−フェニルアミン;
2−(4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−N−エチルアニリン;
{2−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−ジメチル−アミン;
{2−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−ジエチル−アミン;
4−[4−(2−アジリジン−1−イル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン;
4−[4−(4−ベンジルオキシ−2−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン;
3−アミノ−4−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−フェノール;
2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−4−[4−(4−メトキシ−2−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
2−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−5−フルオロ−フェニルアミン;
2−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−5−メトキシ−フェニルアミン;
{5−ブロモ−2−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−ジメチル−アミン;
{2−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−5−フルオロ−フェニル}−ジメチル−アミン;
{5−クロロ−2−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−ジメチル−アミン;
{2−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−5−メトキシ−フェニル}−ジメチル−アミン;
4−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−ジメチルアミノ−安息香酸;
{2−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−フェニル−アミン;
2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−ピロリジン−1−イル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
4−[4−(2−アゼチジン−1−イル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン;
2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−ピペリジン−1−イル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−4−{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ピペラジン−1−イル}−キナゾリン;
5−アミノ−2−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−フェノール;
4−(4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルアニリン;
{4−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−ジエチル−アミン;
3−(4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルアニリン;
{3−[4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−ジエチル−アミン;
N−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−5−イル)−N’−(2−メトキシ−フェニル)−エタン−1,2−ジアミン;
N’−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−5−イル)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−エタン−1,2−ジアミン;
2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
N−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−N’−フェニル−エタン−1,2−ジアミン;
N−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−N’−(2−メトキシ−フェニル)−プロパン−1,3−ジアミン;
N−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−N’−(2−メトキシ−フェニル)−N,N’−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン;
2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−キナゾリン;
[1−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペリジン−4−イル]−(2−メトキシ−フェニル)−アミン;
2−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イルアミノ)−N−(2−メトキシ−フェニル)−アセトアミド;
2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−キナゾリン;
{2−[1−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペリジン−4−イル]−フェニル}−ジメチル−アミン;
2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−キナゾリン;
2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−4−(3−フェニル−ピロリジン−1−イル)−キナゾリン;
2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−4−[3−(2−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−キナゾリン;
{2−[1−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピロリジン−3−イル]−フェニル}−ジメチル−アミン;
2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−4−[3−(3−メトキシ−フェニル)−シクロペンチル]−キナゾリン;
{3−[1−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピロリジン−3−イル]−フェニル}−ジメチル−アミン;
1−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−3−フェニル−ピロリジン−3−オール;
1−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−3−(2−ジメチルアミノ−フェニル)−ピロリジン−3−オール;
1−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−3−(3−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−3−オール;
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロ−3−フェニル−ピロリジン−1−イル)−6,7−ジメトキシ−キナゾリン;
{2−[1−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−3−フルオロ−ピロリジン−3−イル]−フェニル}−ジメチル−アミン;
2−シクロプロピル−4−[3−フルオロ−3−(3−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−キナゾリン;
2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−4−(3−メチル−4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン;
2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−4−[1−(2−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−イル]−キナゾリン;
6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−ピペリジン−4−イル−キナゾリン;
6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−キナゾリン;
6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(4−メチル−シクロヘキシル)−キナゾリン;
4−{6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−2−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル;
6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)キナゾリン;
6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−キナゾリン;
6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−シクロプロピル)−キナゾリン;
シス−6,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
トランス−6,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(4−メチル−ピロリジン−3−イル)−キナゾリン;
2−(1,4−ジメチル−ピロリジン−3−イル)−6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−ピロリジン−3−イル−キナゾリン;
6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(1−メチル−ピロリジン−3−イル)−キナゾリン;
2−((1R,3R)−3−クロロ−3−メチルシクロブチル)−6,7−ジメトキシ−4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
2−(1S,3S)−3−クロロ−3−メチルシクロブチル)−6,7−ジメトキシ−4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(3−メチル−シクロブチル)−キナゾリン;
2−シクロヘキシル−6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
2−tert−ブチル−6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
2−tert−ブチル−6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−キナゾリン;
6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(1−メチル−シクロプロピル)−キナゾリン;
6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−2−(1−メチル−シクロプロピル)−キナゾリン;
6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−キナゾリン;
6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−2−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−キナゾリン;
[4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−2−(1−メチル−シクロプロピル)−キナゾリン−6−イル]−メチル−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミン;
7−クロロ−2−シクロプロピル−6−メトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ピリド[2,3−d]ピリミジン;
2−シクロプロピル−6,8−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
2−シクロプロピル−6−メトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−キナゾリン;
2−シクロプロピル−7−フルオロ−6−メトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
6−ブロモ−2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−6−イル}−ジメチルアミン;
6−ブロモ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
{2−シクロプロピル−7−フルオロ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−6−イル}−ジメチル−アミン;
{2−シクロプロピル−7−フルオロ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−6−イル}−ジエチル−アミン;
6−ブロモ−7−クロロ−2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
{7−クロロ−2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−6−イル}−ジメチル−アミン;
{7−クロロ−2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−6−イル}−ジエチル−アミン;
6−ブロモ−2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−キナゾリン;
{2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−キナゾリン−6−イル}−ジメチル−アミン;
{2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−7−メチル−キナゾリン−6−イル}−エチル−メチル−アミン;
6−ブロモ−2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−7−メチル−キナゾリン;
{2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−7−メチル−キナゾリン−6−イル}−ジエチル−アミン;
2−シクロプロピル−6−メトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ピリド[3,4−d]ピリミジン;
6−ブロモ−2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−7−メチル−キナゾリン;
{2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−7−メチル−キナゾリン−6−イル}−ジエチル−アミン;
{2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−7−イル}−ジメチル−アミン;
{2−シクロプロピル−4−[4−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−6−イル}−ジメチル−アミン;
2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6−ピペリジン−1−イル−キナゾリン;
{2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−6−イル}−ジエチル−アミン;
2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6−モルホリン−4−イル−キナゾリン;
2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6−ピロリジン−1−イル−キナゾリン;
{2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−6−イル}−フェニル−アミン;
{2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−キナゾリン−6−イル}−ジメチル−アミン;
{2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−キナゾリン−6−イル}−エチル−メチル−アミン;
{7−クロロ−2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシフェニル)ピペリジル]キナゾリン−6−イル}ジメチルアミン;
2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6−ピペラジン−1−イル−キナゾリン;
2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン;
2−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
{2−シクロプロピル−6−フルオロ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−7−イル}−ジメチル−アミン;
{2−シクロプロピル−6−フルオロ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−7−イル}−ジエチル−アミン;
2−シクロプロピル−6−フルオロ−7−メトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
{2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−6−イル}−メチル−プロピル−アミン;
{2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−6−イル}−メチル−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミン;
2−シクロプロピル−4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)−N−メチル−N−(2−モルホリノエチル)キナゾリン−6−アミン;
2,2’−((2−シクロプロピル−4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン−6−イル)アザンジイル)ジエタノール;
2−({2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−6−イル}−メチル−アミノ)−エタノール;
{2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−6−イル}−(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミン;
2−({2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−キナゾリン−6−イル}−メチル−アミノ)−エタノール;
{2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−キナゾリン−6−イル}−(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミン;
{2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−キナゾリン−6−イル}−メチル−プロピル−アミン;
{2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−キナゾリン−6−イル}−メチル−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミン;
2−シクロプロピル−5,8−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
2−シクロプロピル−5,6−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
2−シクロプロピル−5−メトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
2−シクロプロピル−8−メトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キノリン;
3−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−1−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−イソキノリン;
3−クロロ−4−(4−(2−シクロプロピル−6−(ジメチルアミノ)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル;
3−クロロ−4−[4−(2−シクロプロピル−6−ジメチルアミノ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ベンズアミド;
3−{3−クロロ−4−[4−(2−シクロプロピル−6−ジメチルアミノ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−1,1−ジメチル−尿素;
6−ブロモ−2−シクロプロピル−4−[4−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
{2−シクロプロピル−4−[4−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−6−イル}−ジメチル−アミン;
6−ブロモ−2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−5−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
{2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−5−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−6−イル}−ジメチル−アミン;
6−ブロモ−2−シクロプロピル−4−[4−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
{2−シクロプロピル−4−[4−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−6−イル}−ジメチル−アミン;
4−[4−(6−ブロモ−2−シクロプロピル−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−メトキシ−ベンゾニトリル;
4−[4−(2−シクロプロピル−6−ジメチルアミノ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−メトキシ−ベンゾニトリル;
6−ブロモ−2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
{2−シクロプロピル−4−[4−(2−メトキシ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−6−イル}−ジメチル−アミン;
6−ブロモ−4−[4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−シクロプロピル−キナゾリン;
{4−[4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−シクロプロピル−キナゾリン−6−イル}−ジメチル−アミン;
6−ブロモ−4−[4−(2−クロロ−4−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−シクロプロピル−キナゾリン;
{4−[4−(2−クロロ−4−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−シクロプロピル−キナゾリン−6−イル}−ジメチル−アミン;
6−ブロモ−4−[4−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−シクロプロピル−キナゾリン;
{4−[4−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−シクロプロピル−キナゾリン−6−イル}−ジメチル−アミン;
6−ブロモ−2−シクロプロピル−4−[4−(4−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
{2−シクロプロピル−4−[4−(4−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−6−イル}−ジメチル−アミン;
6−ブロモ−2−シクロプロピル−4−[4−(3−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
{2−シクロプロピル−4−[4−(3−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−6−イル}−ジメチル−アミン;
6−ブロモ−2−シクロプロピル−4−(4−o−トリル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン;
[2−シクロプロピル−4−(4−o−トリル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−6−イル]−ジメチル−アミン;
6−ブロモ−2−シクロプロピル−4−[4−(2−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン;
6−ブロモ−4−[4−(2−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−シクロプロピル−キナゾリン;
{2−シクロプロピル−4−[4−(2−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−6−イル}−ジメチル−アミン;
{4−[4−(2−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−シクロプロピル−キナゾリン−6−イル}−ジメチル−アミン;
2−[4−(6−ブロモ−2−シクロプロピル−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾニトリル;
2−[4−(2−シクロプロピル−6−ジメチルアミノ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾニトリル;
2−[4−(2−シクロプロピル−6−ジメチルアミノ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ベンズアミド;
{4−[4−(2−アゼチジン−1−イル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−シクロプロピル−キナゾリン−6−イル}−ジメチル−アミン;
{4−[4−(2−アゼチジン−1−イル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−シクロプロピル−キナゾリン−6−イル}−エチル−メチル−アミン;
{4−[4−(2−アゼチジン−1−イル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−2−シクロプロピル−キナゾリン−6−イル}−ジメチル−アミン;
2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
6,7−ジメトキシ−4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルキナゾリン;
2−ベンジル−6,7−ジメトキシ−4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
2−エチル−6,7−ジメトキシ−4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
6,7−ジメトキシ−4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)−2−プロピルキナゾリン;
2−イソプロピル−6,7−ジメトキシ−4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
2−イソブチル−6,7−ジメトキシ−4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
6,7−ジメトキシ−4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)−2−ビニルキナゾリン;
6,7−ジメトキシ−4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)−2−(2−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)エチル)キナゾリン;
2−シクロペンチル−6,7−ジメトキシ−4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
2−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジメトキシ−4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
2−(6,7−ジメトキシ−4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン−2−イル)−N,N−ジメチルエタンアミン;
2−シクロブチル−6,7−ジメトキシ−4−(4−フェニルピペラジン−1−イル)キナゾリン;
2−シクロブチル−6,7−ジメトキシ−4−(4−(o−トリル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
2−シクロブチル−4−(4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)−6,7−ジメトキシキナゾリン;
4−(4−(2−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル)−2−シクロブチル−6,7−ジメトキシキナゾリン;
2−シクロブチル−6,7−ジメトキシ−4−(4−(2−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
2−シクロブチル−6,7−ジメトキシ−4−(4−(3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
2−シクロブチル−6,7−ジメトキシ−4−(4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
2−シクロブチル−4−(4−(2,4−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)−6,7−ジメトキシキナゾリン;
2−シクロブチル−4−(4−(2,6−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)−6,7−ジメトキシキナゾリン;
2−シクロブチル−6−メトキシ−4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
2−シクロブチル−7−メトキシ−4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
2−シクロブチル−4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
6−シクロブチル−8−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キナゾリン;
2−シクロプロピル−6−メトキシ−4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
2−シクロブチル−4−(4−(2−エトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)−6,7−ジメトキシキナゾリン;
4−(4−(2−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル)−2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシキナゾリン;
2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−4−(4−(フェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−4−(4−(4−メチルベンジル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−4−(4−(2−メトキシベンジル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
(4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン;
(4−(2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)(2−メトキシフェニル)メタノン;
2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−4−(ピペラジン−1−イル)キナゾリン;
2−シクロプロピル−6−メトキシ−4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)−7−(トリフルオロメチル)キナゾリン;
またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいはN−オキシド、である化合物。 - 2−シクロプロピル−6,7−ジメトキシ−4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリンである化合物。
- 請求項1乃至10のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいはN−オキシド、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
- ニューロテンシンまたはニューロテンシン受容体1によって媒介された被験体の疾患、障害、または疾病の処置のための製剤の製造における、請求項1乃至10のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいはN−オキシドの使用。
- 前記疾患、障害、または疾病が、薬物乱用、パーキンソン病、統合失調症、慢性疼痛または急性疼痛、慢性の神経障害性疼痛、脳卒中または脳虚血であることを特徴とする、請求項12に記載の使用。
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