JP2020503377A - ヘパラナーゼ阻害剤及びそれの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、「ヘパラナーゼ阻害剤及びそれの使用」という発明の名称の2016年12月13日出願の米国仮特許出願第62/433,652号、及び「眼疾患を治療する方法」という発明の名称の2017年6月20日出願の豪州仮特許出願第2017902346号の優先権を主張し、それらの全内容が相互参照により本明細書に援用される。
R1 はH、ヒドロキシル、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、O−CH2フェニル、O−フェニルから選択され;
R2 はH、ヒドロキシル、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、O−CH2フェニル、O−フェニルから選択され;
R3 はH、ヒドロキシル、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、O−CH2フェニル、O−フェニルから選択され;
R4 はH、ヒドロキシル、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、O−CH2フェニル、O−フェニルから選択され;
又はR1とR2、もしくはR2とR3、もしくはR3とR4とが一緒になってC1〜C3 アルキレンジオキシを形成し;
L1はC6〜C10アリール、NH、NHC1〜C4アルキル、NHC1〜C4アルキル−NHC(O)−、NHC1〜C4アルキル−NHSO2−、アゼチジニル−NHC(O)−、アゼチジニル−NHSO2−、N(C1〜C4アルキル)2から選択され、ここで各アルキルは同一であっても異なってもよく、そして場合によりハロ又はヒドロキシル基により置換され、又はL1は存在せず;
R5はH、ハロ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、場合により1個もしくは2個のRx基で置換されるC6〜C10アリール、場合により1個もしくは2個のRx基で置換されるヘテロシクロアルキル、場合により1個もしくは2個のRx基で置換されるアルキルヘテロシクロアルキル、場合により1個もしくは2個のRx基で置換されるC(O)−ヘテロシクロアルキル、NHC(NH)NR’R”(ここでR’とR”は独立にH及びC1〜C3アルキルから選択される)、NHC(O)NR’R”(ここでR’とR”は独立にH及びC1〜C3アルキルから選択される)から選択され、又はR5は存在せず;
L2はC1〜C4アルキル、アゼチジニル−C(O)−、C1〜C4アルキル−NHC(O)−、C1〜C4アルキル−NHSO2−、−C(O)−、−SO2−から選択され;又はL2は存在せず;
R6はH、C1〜C6アルキル、グアニジニル、NHC(NH)NH(C1〜C3アルキル)、ウレイド、NHC(O)NH(C1〜C3アルキル)、場合により1個もしくは2個のRx基で置換されるC6〜C10アリール、場合により1個もしくは2個のRx基で置換されるC1〜C9ヘテロアリール、場合により1個もしくは2個のRx基で置換されるC2〜C5ヘテロシクロアルキル、場合により1個もしくは2個のRx基で置換されるC3〜C6シクロアルキルから選択され;
R7はH又はC1〜C6アルキルであり;
あるいはL2が存在しない場合、R6とR7がそれらに結合した窒素原子と一緒になって、場合により1個もしくは2個のRx基で置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し;
各Rxは独立に、ヒドロキシル、ハロ、ニトロ、NR’R”(ここでR’とR”は独立にH及びC1〜C3アルキルから選択される)、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C(O)C1〜C3アルキル、C(O)OC1〜C4アルキル、C(O)NHRY、場合により1個又は2個のRY基で置換されるC6〜C10アリール、場合により1個又は2個のRY基で置換されるC2〜C9ヘテロアリール、C1〜C4アルキル−(C2〜C9ヘテロアリール)、場合により1個又は2個のC1〜C4アルキル基で置換されるC2〜C5ヘテロシクロアルキル、場合により1個又は2個のC1〜C4アルキル基で置換されるC1〜C4アルキル−(C2〜C5ヘテロシクロアルキル)、場合により1個又は2個のC1〜C4アルキル基で置換されるC(O)−C2〜C9ヘテロアリール;場合により1個もしくは2個のC1〜C4アルキル基又はハロC1〜C4アルキル基で置換されるSO2−C2〜C9ヘテロアリールから選択され;あるいは2個の隣接するRX基が一緒になってC1〜C3アルキレンジオキシを形成し;
RY はH、ヒドロキシル、ハロ、C1〜C4アルキル、ハロC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシから選択される。
R1 はH、ヒドロキシル、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、O−CH2フェニル、O−フェニルから選択され;
R2 はH、ヒドロキシル、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、O−CH2フェニル、O−フェニルから選択され;
R3 はH、ヒドロキシル、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、O−CH2フェニル、O−フェニルから選択され;
R4 はH、ヒドロキシル、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、O−CH2フェニル、O−フェニルから選択され;
又はR1とR2、もしくはR2とR3、もしくはR3とR4とが一緒になってC1〜C3 アルキレンジオキシを形成し;
L1はC6〜C10アリール、NH、NHC1〜C4アルキル、NHC1〜C4アルキル−NHC(O)−、NHC1〜C4アルキル−NHSO2−、アゼチジニル−NHC(O)−、アゼチジニル−NHSO2−、N(C1〜C4アルキル)2から選択され、ここで各アルキルは同一であっても異なってもよく、そして場合によりハロ又はヒドロキシル基により置換され、又はL1は存在せず;
R5はH、ハロ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、場合により1個もしくは2個のRx基で置換されるC6〜C10アリール、場合により1個もしくは2個のRx基で置換されるヘテロシクロアルキル、場合により1個もしくは2個のRx基で置換されるアルキルヘテロシクロアルキル、場合により1個もしくは2個のRx基で置換されるC(O)−ヘテロシクロアルキル、NHC(NH)NR’R”(ここでR’とR”は独立にH及びC1〜C3アルキルから選択される)、NHC(O)NR’R”(ここでR’とR”は独立にH及びC1〜C3アルキルから選択される)から選択され、又はR5は存在せず;
L2はC1〜C4アルキル、アゼチジニル−C(O)−、C1〜C4アルキル−NHC(O)−、C1〜C4アルキル−NHSO2−、−C(O)−、−SO2−から選択され;又はL2は存在せず;
R6はH、C1〜C6アルキル、グアニジニル、NHC(NH)NH(C1〜C3アルキル)、ウレイド、NHC(O)NH(C1〜C3アルキル)、場合により1個もしくは2個のRx基で置換されるC6〜C10アリール、場合により1個もしくは2個のRx基で置換されるC1〜C9ヘテロアリール、場合により1個もしくは2個のRx基で置換されるC2〜C5ヘテロシクロアルキル、場合により1個もしくは2個のRx基で置換されるC3〜C6シクロアルキルから選択され;
R7はH又はC1〜C6アルキルであり;
あるいはL2が存在しない場合、R6とR7がそれらに結合した窒素原子と一緒になって、場合により1個もしくは2個のRx基で置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し;
各Rxは独立に、ヒドロキシル、ハロ、ニトロ、NR’R”(ここでR’とR”は独立にH及びC1〜C3アルキルから選択される)、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C(O)C1〜C3アルキル、C(O)OC1〜C4アルキル、C(O)NHRY、場合により1個又は2個のRY基で置換されるC6〜C10アリール、場合により1個又は2個のRY基で置換されるC2〜C9ヘテロアリール、C1〜C4アルキル−(C2〜C9ヘテロアリール)、場合により1個又は2個のC1〜C4アルキル基で置換されるC2〜C5ヘテロシクロアルキル、場合により1個又は2個のC1〜C4アルキル基で置換されるC1〜C4アルキル−(C2〜C5ヘテロシクロアルキル)、場合により1個又は2個のC1〜C4アルキル基で置換されるC(O)−C2〜C9ヘテロアリール;場合により1個もしくは2個のC1〜C4アルキル基又はハロC1〜C4アルキル基で置換されるSO2−C2〜C9ヘテロアリールから選択され;あるいは2個の隣接するRX基が一緒になってC1〜C3アルキレンジオキシを形成し;
RY はH、ヒドロキシル、ハロ、C1〜C4アルキル、ハロC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシから選択される。
(i) 式(I)の化合物を所望の酸又は塩基と反応させることにより;
(ii) 所望の酸又は塩基を用いて、式Iの化合物の適切な前駆体から、酸又は塩基に不安定な保護基を除去することにより、又は適切な環状前駆体、例えばラクトン又はラクタムを開環させることにより;又は
(iii)適当な酸もしくは塩基との反応により、又は適切なイオン交換カラムを用いて、式(I)の化合物の1つの塩を別の塩に変換することにより
調製することができる。
本開示はまた、試験化合物のヘパラナーゼ阻害活性を評価するためのインビトロスクリーニングアッセイも含む。
医薬用途
本明細書に記載の本発明の化合物は、担体、賦形剤及び希釈剤を含む、1以上の医薬的に許容される賦形剤と共に、医薬上有効量の化合物を含有する製剤として投与することができる。本明細書における「賦形剤」という用語は、それ自体治療薬ではなく、対象への治療薬の送達のための希釈剤、アジュバントもしくは賦形剤として使用される、又はそれの取り扱いや貯蔵特性を改善するために医薬組成物に添加される、あるいは、経口投与、非経口投与、皮内投与、皮下投与又は局所投与に適した錠剤、カプセル剤又は液剤もしくは懸濁液剤などの固体剤形の形成を容易にするために医薬組成物に添加される、任意の物質を意味する。賦形剤としては、限定ではなく例として、希釈剤、崩壊剤、結合剤、接着剤、湿潤剤、ポリマー、潤滑剤、流動促進剤、安定剤、及び不快な味又は臭いを隠蔽する又は中和するために添加される物質、香料、染料、芳香剤、並びに該組成物の外観を改善するために添加された物質を挙げることができる。許容される賦形剤としては(限定されないが)、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム塩及びカルシウム塩、炭酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、デキストリン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、ショ糖、デンプン、ゼラチン、セルロース系材料、例えばアルカン酸のセルロースエステル及びセルロースアルキルエステル、低融点ワックス、カカオバター又は粉末ココア、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール及びポリエチレングリコールなどのポリマー、並びに他の薬学的に許容される材料が挙げられる。賦形剤の例とそれらの使用は、Remington's Pharmaceutical Sciences、第20版(Lippincott Williams&Wilkins、2000年)中に記載されている。賦形剤の選択は、特定の投与方法、溶解度及び安定性に対する賦形剤の効果、並びに剤形の性質などの要因に大きく左右される。
BOCはt−ブトキシカルボニル基を指す。
DCMはジクロロメタンを指す。
THFはテトラヒドロフランを指す。
DMFはN,N−ジメチルホルムアミドを指す。
DMSOはジメチルスルホキシドを指す。
EtOAcは酢酸エチルを指す。
rtは室温を指す。
〔一般手順〕
一般的実験手順
次の一般的実験手順は、対応する別の反応生成物を製造するために別の出発物質又は試薬を含む同等な反応で使用してもよい例示的な合成方法である。
一般手順A
2,4−ジクロロキナゾリンの調製
一般手順B
2,4−ジクロロキナゾリンへのアミンの付加
一般手順C
鈴木・宮浦(Suzuki-Miyaura)クロスカップリング手順
化合物BT1060の合成に関する一般手順は下記のように表される:
一般手順D
2−クロロキナゾリンへのアミンの付加
一般手順E
アミドの調製
化合物BT2161の合成に関する一般手順は下記のように表される:
ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸によるBoc基脱保護
実験手順と生成物の特性分析
調製(i) 2,4−ジクロロ−6−メトキシキナゾリン
調製(ii) 2,4−ジクロロ−7−ブロモキナゾリン
調製(iii) N−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−クロロキナゾリン−4−アミン
調製(iv) N−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−7−ブロモ−2−クロロキナゾリン−4−アミン
調製(v) N−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−クロロ−6−メトキシキナゾリン−4−アミン
調製(vi) N 2 −(2−アミノエチル)−6,7−ジメトキシキナゾリン−2,4−ジアミン
調製(vii) 2−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−6,7−ジメトキシキナゾリン−4−アミン
調製(viii) 2−クロロ−6,7−ジメトキシ−N−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン
合成例1−BT2001
合成例2−BT2002
合成例3−BT2005
合成例4−BT2007
合成例5−BT2009
合成例6−BT2016
合成例7−BT2030
合成例8−BT2031
合成例9−BT2036
合成例10−BT2048
合成例11−BT2051
合成例12−BT2052
合成例13−BT2053
合成例14−BT2056
合成例15−BT2057
合成例16−BT2059
合成例17−BT2060
合成例18−BT2062
合成例19−BT2090
合成例20−BT2120
合成例21−BT2148
DMF(40 mL)中の1H−インドール−6−カルボン酸(5.00 g、31.02ミリモル)の磁気攪拌溶液を炭酸カリウム(4.29 g、31.02ミリモル)で処理し、そしてヨウ化メチル(1.93 mL、31.02ミリモル)で滴下処理した。室温で3時間攪拌した後、生じた混合物をジエチルエーテル(150 mL)で希釈し、次いで水で洗浄(2×100 mL)した後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー〔シリカ、20:80 v/v ジエチルエーテル/ヘキサン〕にかけ、適当な画分(Rf=0.42)を濃縮し、淡黄色結晶性固体として1H−インドール−6−カルボン酸メチル(4.29 g、83%)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.71 (brs, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.4 & 1.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.95 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d) δ 168.5, 135.3, 131.7, 127.8, 123.6, 120.9, 120.4, 113.7, 103.0, 52.1; (+)-LRESIMS m/z (相対強度) 198 (100) [M + Na]+; νmax 3337, 1680, 1617, 1569, 1508, 1438, 1335, 1290, 1262, 1220, 1205, 1128, 1115, 1084, 982, 911, 828, 775, 736, 659 cm-1。
3−(クロロスルホニル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチル
ジクロロメタン(3 mL)中の3−(クロロスルホニル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチル(149.1 mg、0.54ミリモル)の溶液を、0℃においてピリジン(0.5 mL)中の2−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−6,7−ジメトキシキナゾリン−4−アミン(50 mg、0.18ミリモル)の溶液で処理した。30分後、生じた混合物を2時間かけて20℃まで温めた。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー〔シリカ、10:90 v/v メタノール/ジクロロメタン溶出〕にかけ、適当な画分(Rf=0.22)の濃縮後、白色固体としてBT2148を得た(75 mg、75%)。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 11.57 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.5 & 1.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.17 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.02 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.64 (dd, J = 8.9 & 5.7 Hz, 2H); (+)-LRESIMS m/z (相対強度) 513 (100) [M+H]+; HRMS (ESI, +ve) 実測値: [M+H]+ 513.1555, C23H25N6O6S 理論値513.1556; νmax 3180, 1703, 1649, 1625, 1565, 1486, 1455, 1438, 1380, 1311, 1241, 1210, 1140, 1105, 1019, 999, 844, 768 cm-1。
合成例22−BT2162及びBT2172
0℃に維持した(氷水浴で)ジオキサン(3 mL)中のBT2162(22.5 mg、52μモル)の磁気攪拌溶液を、HCl溶液(100μL、ジオキサン中4M)で滴下添加処理した。混合物を5分間攪拌し、次いで穏やかな窒素流により濃縮し、固体をエーテル(2 mL)で粉砕し、残渣を高真空下に1時間維持し、BT2162の塩酸塩としてのBT2172(20 mg、82%)を白色粉末の形で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (br s, 1H), 9.47 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.81 (br s, 1H), 8.60 (br s, 1H), 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.86 (br s, 1H), 7.74 - 7.56 (m, 4H), 7.00 (br s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.65 - 3.61 (m, 2H), 3.59 - 3.55 (m, 2H); (+)-LRESIMS m/z (相対強度) 436 [(M+H)+, 100%]。
合成例23−BT2164
合成例24−BT2167
合成例25−BT2169及びBT2173
0℃に維持した(氷浴)ジオキサン(3 mL)中のBT2169(21.7 mg、52μモル)の磁気攪拌溶液を、HCl溶液(100μL、ジオキサン中4 M)で滴下添加処理した。次いで混合物を穏やかな窒素流により濃縮し、生じた固体をエーテル(2 mL)で粉砕し、残渣を高真空下に1時間維持して、BT2169の塩酸塩であるBT2173を白色粉末として得た(19.5 mg、82%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1つのNHが観察されず δ 12.42 (s, 1H), 9.47 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.84 (br s, 1H), 8.62 (br s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99 (br s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.71 - 3.61 (m, 2H), 3.64 - 3.53 (m, 2H)。
合成例26−BT2170
合成例27−BT2171
合成例28−BT2177
ジオキサン(5 mL)中の1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチル(882 mg、5.20ミリモル)の溶液をヒドラジン一水和物(1.51 mL、31ミリモル)で処理し、18時間還流させた。反応混合物を冷却し、固体を吸引ろ過により収集し、結晶をエーテル(10 mL)で洗浄して、微細な白色結晶として1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボヒドラジドを得た(553 mg、60%)。それを更に精製せずにそのまま使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H)。
5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボン酸エチル
一般手順Eに従って、エタノール(1 mL)中のN2−(2−アミノエチル)−6,7−ジメトキシ−N4−フェネチルキナゾリン−2,4−ジアミン(80.0 mg、0.30ミリモル)、5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボン酸エチル(46.1 mg、0.18ミリモル)の溶液を80℃で3時間照射した。クリーム色固体としてBT2177(60.0 mg、71%)(Rf=0.47、2.5:17.5:80 v/v/v メタノール飽和アンモニア/メタノール/ジクロロメタン)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (brs, NH), 9.98 (brs, NH), 8.50-8.32 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.05 (brs, NH2), 6.96 (s, 1H), 6.42 (brs, NH), 3.90 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.51 (s, 4H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 162.8, 161.6, 160.0, 157.4, 154.5, 153.7, 149.2, 149.0, 145.1 (CH + Cq), 130.2, 129.0, 118.2, 117.0, 105.9, 104.2, 103.8, 98.2, 56.3, 55.8, 41.9, 40.5; (+)-LRESIMS m/z (相対強度) 476.3 (100) [M + H]+; HRMS (ESI, +ve) 実測値: (M+H)+ 476.1797, C22H22N9O4 についての理論値476.1795; νmax 3556, 3398, 3279, 1686, 1651, 1630, 1563, 1502, 1446, 1313, 1271, 1231, 1211, 1184, 1143, 1103, 997, 852, 807, 791, 766 cm-1。
合成例29−BT2178
合成例30−BT2179
合成例31−BT2181
合成例32−BT2187
合成例33−BT2184
合成例34−BT2182
合成例35−BT2179
合成例36−BT2185
合成例37−BT2229
比較例1−トランスジェニックRIP-OVAhiマウスにおけるI型糖尿病の養子免疫伝達の確立:高速薬効プロファイリングのための実験的急性I型糖尿病モデル
比較例2−血糖値のコントロール
比較例3−インスリン産生に対する硫酸化オリゴ糖(PI-88)処置の効果
比較例4−ヘパラン硫酸レベルに対する硫酸化オリゴ糖(PI-88)による処置の効果
実施例5−試験化合物についての一般的スクリーニング
1.ヘパラナーゼ阻害:
2.オフターゲット活性対比スクリーンの確立
が競合阻害を介して起こりタンパク凝集によるものでないかどうかを調べることができる。第二カテゴリーの対比スクリーンは、リード化合物最適化の一部として改善されるかもしれない領域を同定するための、より大きな一式の生化学的特徴付けの部分を構成する。例えば、第二カテゴリーの対比スクリーンは、下記のものに対するオフターゲット活性を評価するために用いることができる:
・(α,β)−グルコシダーゼとβ−グルクロニダーゼを含む、ヘパラナーゼ関連グルコシダーゼ;
・VEGF、FGF-1及びFGF-2を含むヘパラン硫酸結合タンパク質;及び
・オンターゲット対オフターゲットの比を確立するためのキナーゼ阻害パネル。
3.インビトロ毒性
4.インビトロADME(吸収、分布、代謝及び排泄):
A.溶解度:化合物は、100μg/mLのターゲット溶解度で異なるpH値(pH 2.1、4.0及び7.4)での標準的な動的溶解度分析において溶解度について試験されるだろう。
B.PAMPA分析(膜透過性/吸収性):PAMPAアッセイは、十分に正当性が認められている膜透過性についての人工脂質二重膜を用いる代理基準であり、該アッセイはCaco2細胞の代わりに益々多く利用されている。化合物は、ベラパミル(高透過性)とテオフィリン(低浸透性)といった既知の標準薬用化合物と比較されるだろう。分子を優先選択するのには高透過性が要求される。
C.肝ミクロソームアッセイ:肝ミクロソームアッセイは、薬剤候補の酸化的代謝安定性を測定するための十分に確立された方法である。本発明者らは、マウスモデルにおけるインビボ研究用の候補化合物を選択する時に行う判断をサポートするために、マウスとヒトの両方のミクロソームを使用することを推奨する。複数の時点(0, 5, 15, 30, 45分)で残存している化合物の割合が、プロパノロール(高い安定性)、ケトプロフェン(中程度の安定性)及びベラパミル(急速なクリアランス)を含む標準的な薬用化合物と比較して決定されるだろう。
D.タンパク結合:薬剤候補の血漿クリアランスは、代謝と腎クリアランスの併用により決定される。高タンパク結合を有する薬剤候補の腎クリアランスは、腎クリアランスがサイズに依存しタンパクが上限を超えるために、低くなる。しかしながら、過剰なタンパク結合は、生物学的標的に向かう薬剤の利用可能性を制限しうる。許容値は典型的には90〜98%の範囲内であろう。血漿中の自由の(非結合の)薬剤濃度の測定は、プロパノロール(低結合)、パロキセチン(中度)及びロサルタン(高結合)といった薬物標準に比較した透析法を用いて行われる。中程度のタンパク結合を有する化合物が優先されるだろう。
実施例6−ヘパラナーゼ阻害
材料と方法
動物実験
露光装置
網膜電図(ERG)を使った腎機能の測定
硝子体内注射
結果
Claims (26)
- 一般式(I)の化合物
R1 はH、ヒドロキシル、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、O−CH2フェニル、O−フェニルから選択され;
R2 はH、ヒドロキシル、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、O−CH2フェニル、O−フェニルから選択され;
R3 はH、ヒドロキシル、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、O−CH2フェニル、O−フェニルから選択され;
R4 はH、ヒドロキシル、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、O−CH2フェニル、O−フェニルから選択され;
又はR1とR2、もしくはR2とR3、もしくはR3とR4とが一緒になってC1〜C3 アルキレンジオキシを形成し;
L1はC6〜C10アリール、NH、NHC1〜C4アルキル、NHC1〜C4アルキル−NHC(O)−、NHC1〜C4アルキル−NHSO2−、アゼチジニル−NHC(O)−、アゼチジニル−NHSO2−、N(C1〜C4アルキル)2から選択され、ここで各アルキルは同一であっても異なってもよく、そして場合によりハロ又はヒドロキシル基により置換され、又はL1 は存在せず;
R5はH、ハロ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、場合により1個もしくは2個のRx基で置換されるC6〜C10アリール、場合により1個もしくは2個のRx基で置換されるヘテロシクロアルキル、場合により1個もしくは2個のRx基で置換されるアルキルヘテロシクロアルキル、場合により1個もしくは2個のRx基で置換されるC(O)−ヘテロシクロアルキル、NHC(NH)NR’R”(ここでR’とR”は独立にH及びC1〜C3アルキルから選択される)、NHC(O)NR’R”(ここでR’とR”は独立にH及びC1〜C3アルキルから選択される)から選択され、又はR5は存在せず;
L2はC1〜C4アルキル、アゼチジニル−C(O)−、C1〜C4アルキル−NHC(O)−、C1〜C4アルキル−NHSO2−、−C(O)−、−SO2−から選択され;又はL2は存在せず;
R6はH、C1〜C6アルキル、グアニジニル、NHC(NH)NH(C1〜C3アルキル)、ウレイド、NHC(O)NH(C1〜C3アルキル)、場合により1個もしくは2個のRx基で置換されるC6〜C10アリール、場合により1個もしくは2個のRx基で置換されるC1〜C9ヘテロアリール、場合により1個もしくは2個のRx基で置換されるC2〜C5ヘテロシクロアルキル、場合により1個もしくは2個のRx基で置換されるC3〜C6シクロアルキルから選択され;
R7はH又はC1〜C6アルキルであり;
あるいはL2が存在しない場合、R6とR7がそれらに結合している窒素原子と一緒になって、場合により1個もしくは2個のRx基で置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し;
各Rxは独立に、ヒドロキシル、ハロ、ニトロ、NR’R”(ここでR’とR”は独立にH及びC1〜C3アルキルから選択される)、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C(O)C1〜C3アルキル、C(O)OC1〜C4アルキル、C(O)NHRY、場合により1個又は2個のRY基で置換されるC6〜C10アリール、場合により1個又は2個のRY基で置換されるC2〜C9ヘテロアリール、C1〜C4アルキル−(C2〜C9ヘテロアリール)、場合により1個又は2個のC1〜C4アルキル基で置換されるC2〜C5ヘテロシクロアルキル、場合により1個又は2個のC1〜C4アルキル基で置換されるC1〜C4アルキル−(C2〜C5ヘテロシクロアルキル)、場合により1個又は2個のC1〜C4アルキル基で置換されるC(O)−C2〜C9ヘテロアリール;場合により1個もしくは2個のC1〜C4アルキル基又はハロC1〜C4アルキル基で置換されるSO2−C2〜C9ヘテロアリールから選択され;あるいは2個の隣接するRX基が一緒になってC1〜C3アルキレンジオキシを形成し;
RY はH、ヒドロキシル、ハロ、C1〜C4アルキル、ハロC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシから選択される〕
又はそれの塩、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体。 - 各ヘテロアリール及び各ヘテロシクロアルキルが少なくとも1個の窒素ヘテロ原子を有する、請求項1に記載の化合物。
- R1及びR4がHであり、そしてR2及びR3が独立にH,ハロ、C1〜C3アルコキシであるか、又はR2とR3が一緒になってメチレンジオキシである、請求項1に記載の化合物。
- L1がNH、NHC1〜C2アルキル、NHC1〜C2アルキル−NHC(O)−、NHC1〜C2アルキル−NHSO2−、アゼチジニル−NHC(O)−、アゼチジニル−NHSO2−、フェニルから選択されるか、又はL1が存在しない、請求項1に記載の化合物。
- R5がハロ、グアニジニル、ウレイド、又はC3〜C6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、インドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾジアゾリル、ピロロピリジニルから選択された基であり、ここで各基は場合により1個又は2個のRx基で置換される、請求項1に記載の化合物。
- L1がフェニルでありそしてR5が場合により1個又は2個のC1〜C3アルキル基で置換されるC(O)ピペラジニルである、請求項1に記載の化合物。
- R5がピペラジニル、C2〜C9ヘテロアリール及びSO2−ヘテロアリールから選択された基であり、ここで各基は場合により1個もしくは2個のC1〜C4アルキル又はハロC1〜C4アルキル基で置換されることがある、請求項1に記載の化合物。
- R7がH、メチル又はエチルである、請求項1に記載の化合物。
- L1が存在せず;L2が存在せず;R5が場合によりC1〜C3アルキルから選択された1個もしくは2個の基で置換されるN−ピペラジニル、場合により1個もしくは2個のC1〜C4アルキル又はハロC1〜C4アルキル基で置換されるC2〜C9ヘテロアリール(例えばインドリル、ピリジル)、又は場合により1個もしくは2個のC1〜C4アルキル又はハロC1〜C4アルキルで置換されるSO2−C2〜C9ヘテロアリール(例えばインドリル、ピリジル)である、請求項1に記載の化合物。
- L2が存在せず;R6とR7が、それらが結合している窒素と一緒になって、場合により1個又は2個のRx基で置換されることがあるピペラジニル環を形成する、請求項1に記載の化合物。
- L2がC1〜C3アルキルであり;R6がインドリル、ピリジル又はフェニルであり、ここで各基は場合により1個又は2個のRx基で置換されることがあり;そしてR7がHである、請求項1に記載の化合物。
- 各Rxが独立に、ヒドロキシル、ハロ、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、C(O)C1〜C3アルキル、C(O)OC1〜C3アルキル、NR’R”(ここでR’及びR”は独立にH及びC1〜C3アルキルから選択される)、場合により1個もしくは2個のRY基で置換されるフェニル、場合により1個もしくは2個のRY基で置換されるモルホリニル、場合により1個もしくは2個のRY基で置換されるピペラジニル、場合により1個もしくは2個のRY基で置換されるC(O)ピペラジニル、場合により1個もしくは2個のRY基で置換されるピリジル、場合により1個もしくは2個のRY基で置換されるインドリル、又は場合により1個もしくは2個のRY基で置換されるSO2−インドリルから選択されるか、あるいは2つの隣接RY基が一緒になってメチレンジオキシを形成する、請求項1に記載の化合物。
- RYがヒドロキシル、ハロ、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシから選択される、請求項1に記載の化合物。
- 式(IA)、式(IB)、式(IC)もしくは式(ID)の化合物、又はそれの水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体:
- 式(IE)の化合物又はそれの塩、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体:
- 下式:
- 下式:
- 下式:
- 医薬的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と共に、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 対象においてヘパラナーゼ活性に関連した疾患又は状態を治療する方法であって、該対象に請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物又は請求項19に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む方法。
- 対象においてヘパラナーゼ活性に関連した疾患又は状態を治療する方法であって、該対象にドキサゾシン又はそれの塩、水和物、溶媒和物、互変異性体の有効量を投与することを含む方法。
- 前記疾患又は状態が、I型糖尿病、II型糖尿病、腎炎、糸球体腎炎、細胞性自己免疫性炎症、糖尿病性腎症、妊娠性糖尿病、糖尿病性ケトアシドーシス、高血糖症、高浸透性状態、低血糖症、糖尿病性昏睡、糖尿病性心筋症、糖尿病性神経症、糖尿病足、糖尿病性網膜症、糖尿病性筋壊死症、糖尿病性脳症、癌、アレルギー、皮膚炎、乾癬、黄斑変性症、網膜色素変性症及び膵炎から選択される、請求項20又は21に記載の方法。
- 前記疾患又は状態がI型糖尿病又はII型糖尿病である、請求項20〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患又は状態が眼の炎症性疾患である、請求項20又は21に記載の方法。
- 前記疾患又は状態が加齢黄斑変性症(AMD)、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、網膜静脈閉塞症、網膜芽腫、ブドウ膜炎、黄斑浮腫、ドライアイ、ウイルス感染及び円錐角膜から選択される、請求項20、21又は22に記載の方法。
- 前記疾患又は状態がAMD、糖尿病性網膜症及び網膜色素変性症から選択される、請求項25に記載の方法。
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