CN111253326B - 一种2-取代-4-位官能团化的n(o,s)-喹(唑)啉类衍生物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药合成技术领域，提供了一种2‑取代‑4‑位官能团化的N(O,S)‑喹(唑)啉类衍生物及其应用。本发明提供的2‑取代‑4‑位官能团化的N(O,S)‑喹(唑)啉类衍生物具有明确的抗流感病毒作用，对流感病毒的复制具有明显的抑制活性；初步毒性研究显示其具有良好的成药性，表明该类衍生物作为抗病毒药物具有良好应用前景，有望开发成临床有效的抗病毒药物。
Description
技术领域
本发明涉及医药合成技术领域，特别涉及一种2-取代-4-位官能团化的N(O,S)-喹(唑)啉类衍生物及其应用。
背景技术
甲型流感病毒(IAV)是一种单股负链RNA病毒，属正粘病毒科。IAV感染是引起呼吸道疾病发病率和死亡率的主要原因之一，曾引起五次世界流感大流行。据估计该流感每年造成29.1万至64.6万人死亡，数百万例重症病例。大多数病例是通过空气传播引起的流感。而新型或重新出现的IAV菌株容易造成了迅速、严重的全球流行，造成数百万人死亡。乙型流感病毒(IBV)几乎只感染人类，比IAV少见，这是因为其基因多样性较少且在早年容易对IBV形成一定程度的免疫。
目前，只有两类主要的抗病毒药物用于对抗流感：M2离子通道抑制剂，也称为金刚烷胺(金刚烷胺和金刚乙胺)；和神经氨酸酶抑制剂(奥司他韦和扎那米韦)；2018年FDA批准巴洛沙韦用于治疗12岁以上无并发症的急性流感患者，其作用机制为抑制流感病毒中的cap-依赖型核酸内切酶。然而，大多数流感病毒株对金刚烷胺产生了耐药性，对奥司他韦和扎那米韦也有一定耐药性。因此，迫切需要发现开发新的抗流感抗病毒药物。
发明内容
有鉴于此，本发明目的在于提供一种2-取代-4-位官能团化的N(O,S)-喹(唑)啉类衍生物及其应用。本发明提供的2-取代-4-位官能团化的N(O,S)-喹(唑)啉类衍生物具有抗病毒作用，特别是能够抑制流感病毒的增殖活性，在制备抗流感病毒的药物中有广阔的应用前景。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
一种2-取代-4-位官能团化的N(O,S)-喹(唑)啉类衍生物，具有式I或式II所示结构：
式I和式II中：
n为0或1；m为1或2；
A表示含氮杂环或稠环；
B表示取代或未取代的芳香(杂)环、环烷烃；
X表示碳原子或氮原子；
Y表示NH、氧原子、硫原子、亚砜基或砜基；
R表示H、C1-C6烷基胺、C1-C6烷氧基、烷基、卤素、硝基、氨基或羟基。
优选的，所述C1-C6烷基胺包括C1-C6直链烷基胺、N-取代的C1-C6直链烷基胺、C3-C6支链烷基胺或N-取代的C3-C6支链烷基胺。
优选的，所述C1-C6烷氧基包括C1-C6直链烷氧基或C3-C6支链烷氧基。
优选的，其特征在于，所述卤素为氟、氯或溴。
优选的，所述R的取代位置为5-位，6-位，7-位或8-位，或其中两个取代位置。
优选的，所述衍生物包括其立体异构体或立体异构体的混合物。
本发明提供了上述方案所述2-取代-4-位官能团化的N(O,S)-喹(唑)啉类衍生物在制备抗流感病毒药物中的应用。
本发明提供了一种药物组合物，包括上述方案所述的2-取代-4-位官能团化的N(O,S)-喹(唑)啉类衍生物或其药学上的盐或前体药物。
本发明提供了一种2-取代-4-位官能团化的N(O,S)-喹(唑)啉类衍生物。本发明提供的2-取代-4-位官能团化的N(O,S)-喹(唑)啉类衍生物具有明确的抗流感病毒作用，对流感病毒的复制具有明显的抑制活性；初步毒性研究显示其具有良好的成药性，表明该类衍生物作为抗病毒药物具有良好应用前景，有望开发成临床有效的抗病毒药物。
具体实施方式
本发明提供了一种2-取代-4-位官能团化的N(O,S)-喹(唑)啉类衍生物，具有式I或式II所示结构：
式I和式II中：n为0或1；m为1或2，即R基团的个数为1个或2个；
A表示含氮杂环或稠环，具体优选为
B表示取代芳香(杂)环或环烷烃，具体优选为苯基、萘基、3,5-二氯苯基、苄基、噻吩基或4-氟甲基；
X表示碳原子或氮原子；
Y表示NH、氧原子、硫原子、亚砜基或砜基；
R表示H、C1-C6烷基胺、C1-C6烷氧基、烷基、卤素、硝基、氨基或羟基；所述C1-C6烷基胺优选包括C1-C6直链烷基胺、N-取代的C1-C6直链烷基胺、C3-C6支链烷基胺或N-取代的C3-C6支链烷基胺；所述C1-C6烷氧基优选包括C1-C6直链烷氧基或C3-C6支链烷氧基；所述烷基优选为甲基；所述卤素优选为氟、氯或溴；所述R的取代位置为5-位，6-位，7-位或8-位，或其中两个取代位置。
在本发明中，所述衍生物包括其立体异构体或立体异构体的混合物。
在本发明中，所述2-取代-4-位官能团化的N(O,S)-喹(唑)啉类衍生物，具体优选为式1～式17中的一种：
在本发明中，当所述衍生物为4-氮原子取代的N-喹唑啉类衍生物，且具有式I所示结构时，其合成路线优选如式A所示：
式A所示合成路线中的R2与式I中R基团相同，A与式I中的A基团相同，R1为
n值和B基团与式I中相同。
下面结合式A说明具体的合成步骤：
(1)将甘氨酸、三乙胺(TEA)、二碳酸二叔丁酯(Boc2O)和甲醇混合进行氨基保护反应，得到A1所示结构的化合物；
(2)将A1所示结构的化合物、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、R1-NH2和二氯甲烷(DCM)混合进行缩合反应，得到A2所示结构的化合物；
(3)将A2所示结构的化合物溶于二氯甲烷中，然后通入氯化氢气体进行脱保护反应，得到A3所示结构的化合物；
(4)以N,N-二异丙基乙胺为碱，四氢呋喃为溶剂，A3所示结构的化合物取代A4所示结构的化合物的4-位，得到A5所示结构的化合物；
(5)以N,N-二异丙基乙胺为碱，N,N二甲基甲酰胺为溶剂，A-H取代所述A5所示结构的化合物的2-位，得到A6所示结构的化合物(即4-氮原子取代的N-喹唑啉类衍生物)。
在本发明中，所述步骤(1)中氨基保护反应的温度优选为70℃，时间优选为6h；所述甘氨酸、三乙胺和二碳酸二叔丁酯的摩尔比优选为1:3:2；所述步骤(2)中缩合反应的温度优选为室温，时间优选为3h；所述A1所示结构的化合物、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)和R1-NH2的摩尔比优选为1:1.2:2:1.2；所述步骤(3)中脱保护反应的温度优选为室温，时间优选为1h；所述步骤(4)中反应的温度优选为室温，时间优选为3h；所述A3所示结构的化合物、A4所示结构的化合物和N,N-二异丙基乙胺的摩尔比优选为1:1:3；所述步骤(5)中反应的温度优选为100℃，时间优选为2h；所述A5所示结构的化合物、N,N-二异丙基乙胺和A-H的摩尔比为1:2:2。
在本发明中，当所述衍生物为4-位硫/氧原子取代的N(O)-喹唑啉类衍生物，且具有式I所示结构时，其合成路线优选如式B所示：
式B所示合成路线中的R2与式I中R基团相同，A与式I中的A基团相同，R1为
n值和B基团与式I中相同。
下面结合式B说明具体的合成步骤：
(1)将B1所示结构的化合物、氢化钠或N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、乙醇酸乙酯和N,N-二甲基甲酰胺混合进行4-位取代反应，得到B2所示结构的化合物；
(2)将B2所示结构的化合物、氢氧化锂和甲醇混合进行水解反应，得到B3所示结构的化合物；
(3)将B3所示结构的化合物、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、R1-NH2和二氯甲烷混合进行缩合反应，得到B4所示结构的化合物；
(4)将B4所示结构的化合物、N,N-二异丙基乙胺、A-H和N,N二甲基甲酰胺混合进行2-位取代反应，得到B5所示结构的化合物。
B5所示结构的化合物即4-位硫/氧原子取代的N(O)-喹唑啉类衍生物。
当所述衍生物的4位为亚砜基或砜基时，本发明式B所示合成路线还包括以下步骤：
(5)将B5所示结构的化合物、间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)和二氯甲烷混合进行氧化反应，通过控制间氯过氧苯甲酸的用量得到B6所示结构的化合物(4位为亚砜基)或B7所示结构的化合物(4位为砜基)。
在本发明中，当B5所示结构的化合物和间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1:1.5时，得到B6所示结构的化合物(4位为亚砜基)，当B5所示结构的化合物和间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1:2时，得到B7所示结构的化合物(4位为砜基)。
在本发明中，所述步骤(1)中4-位取代反应的温度优选为室温，时间优选为12h；所述B1所示结构的化合物、氢化钠或N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、乙醇酸乙酯的摩尔比为1:1.2:1；所述步骤(2)中的水解反应优选在冰浴条件下进行，反应时间优选为1h；所述B2所示结构的化合物和氢氧化钠的摩尔比优选为1:2；所述步骤(3)中缩合反应的温度优选为室温，时间优选为4h；所述B3所示结构的化合物、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、R1-NH2的摩尔比优选为1.9:2.3:3.8:2.3；所述步骤(4)中2-位取代反应的温度优选为100℃，时间优选为6h；所述B4所示结构的化合物、N,N-二异丙基乙胺和A-H的摩尔比优选为1:2:2；所述步骤(5)中氧化反应的温度优选为室温，时间优选为12h。
在本发明中，当所述衍生物为4-氮原子取代的N-喹啉类衍生物，且具有式I所示结构时，其合成路线优选如式C所示：
式C所示合成路线中，R2与式I中R基团相同，A与式I中的A基团相同，R1为
n值和B基团与式I中相同。
下面结合式C说明具体的合成步骤：
(1)将C1所示结构的化合物、碳酸钾和A-H混合进行2-位取代反应，得到C2所示结构的化合物；
(2)将C2所示结构的化合物、C3所示结构的化合物、Pd(dppf)2Cl2、叔丁醇钠(t-BuONa)和二氧六环混合进行偶联反应，得到C4所示结构的化合物，即4-氮原子取代的N-喹啉类衍生物。
在本发明中，所述步骤(1)中2-位取代反应的温度为110℃，时间为3h，所述C1所示结构的化合物、碳酸钾和A-H的摩尔比优选为1:2:2；所述步骤(2)中偶联反应的温度优选为120℃，时间优选为4h；所述C2所示结构的化合物、C3所示结构的化合物、Pd(dppf)2Cl2和叔丁醇钠的摩尔比优选为1:1:0.1:2；所述C3所示结构的化合物即合成路线A中A3所示结构的化合物，按照合成路线A进行制备即可，在此不再赘述。
上述合成路线A～C中，各个步骤反应完成后，本发明优选将产物进行分离，本发明对具体的分离方法没有特殊要求，能够得到目标产物即可。
在本发明中，当所述衍生物具有式II所示结构时，优选按照式D中的路线进行反应。
式D所示合成路线中的R与式II中R基团相同，A与式II中的A基团相同，本发明对式D中各个步骤的反应条件没有特殊要求，使用本领域技术人员熟知的条件，能够按照上述路线进行反应即可。
本发明还提供了上述方案所述2-取代-4-位官能团化的N(O,S)-喹(唑)啉类衍生物在制备抗流感病毒药物中的应用。本发明对所述应用的具体方法没有特殊要求，按照本领域技术人员熟知的方法进行制备即可。
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括上述方案所述的2-取代-4-位官能团化的N(O,S)-喹(唑)啉类衍生物或其药学上的盐或前体药物。在本发明的具体实施例中，本发明提供的衍生物可以以衍生自无机酸、有机酸或无机碱的药学可接受的盐的形式使用；可用来形成药学可接受的酸加成盐的无机酸优选包括盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸，有机酸优选包括草酸、马来酸、琥珀酸或柠檬酸。碱加成盐可通过使本发明化合物的含酚羟基部分与合适的碱反应，在本发明衍生物的最终分离和纯化过程中原位制备，所述的碱优选为药学可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，所述阳离子包括但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子，具体如锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等。
下面结合实施例对本发明提供的方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
2-((2-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-4-基)氨基)-N-苯基乙酰胺的制备，结构式如下式所示：
1)N-叔丁氧羰基甘氨酸的制备
将甘氨酸(30.84g，410mmol)溶于200mL甲醇中，加入三乙胺(180mL，1230mmol)，分批加入二碳酸二叔丁酯(179.11g，820mmol)，逐渐升温至70℃搅拌6小时，开始有气体产生。TLC监测原料反应是否完全后减压浓缩，加入乙酸乙酯200mL，水洗2次，饱和氯化钠水溶液洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得淡黄色固体36.41g，未经进一步纯化直接用于下一步。ESI-MS，m/z：174.3[M-H]-。
2)叔丁氧基(2-氧代-2-苯胺基乙基)氨基甲酸酯的制备
将N-叔丁氧羰基甘氨酸(3.81g，21.7mmol)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(9.92g，26.1mmol)溶于40mL二氯甲烷中，加入N，N-二异丙基乙胺(5.61g，43.4mmol)，加入苯胺(2.43g，26.1mmol)，室温搅拌3小时。TLC检测原料反应完全，依次用1mol/L盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、去离子水、饱和氯化钠溶液洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得黄色油固物4.50g，未经进一步纯化直接用于下一步。ESI-MS，m/z：251.2[M+H]+。
3)2-氨基-N-苯基乙酰胺盐酸盐的制备
叔丁氧基(2-氧代-2-苯胺基乙基)氨基甲酸酯(4.50g，18mmol)溶于50mL的二氯甲烷中，通入氯化氢气体，逐渐析出固体，搅拌1小时。抽滤，滤饼乙酸乙酯洗，干燥得类白色固体3.50g，直接用于下一步。
4)2-((2-氯喹唑啉-4-基)氨基)-N-苯基乙酰胺的制备
将2,4-二氯喹唑啉(1.82g，9.1mmol)溶于15mL四氢呋喃中，加入N,N-二异丙基乙胺(3.53g，27.3mmol)，然后加入2-氨基-N-苯基乙酰胺盐酸盐(1.71g，9.1mmol)，室温搅拌3小时。TLC检测原料反应完全，将反应液浓缩，残余物加入乙酸乙酯20mL，去离子水洗1次，饱和氯化钠溶液洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得类白色固体2.91g。ESI-MS，m/z：313.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.24–10.20(m,1H),8.42(q,J＝5.4Hz,1H),8.04(d,J＝8.1Hz,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,2H),7.48(t,J＝7.8Hz,1H),7.32–7.23(m,3H),7.03(q,J＝7.9Hz,2H),4.19(d,J＝5.6Hz,2H).
5)2-((2-吡咯烷基喹唑啉-4-基)氨基)-N-苯基乙酰胺的制备
将2-((2-氯喹唑啉-4-基)氨基)-N-苯基乙酰胺(0.25g，0.77mmol)溶于5mLN,N二甲基甲酰胺中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.20g，1.54mmol)，然后加入吡咯烷(0.11g，1.54mmol)，于外温100℃下搅拌2小时。TLC检测原料反应完全，向反应液中加入去离子水20mL，乙酸乙酯萃取(15mL×2)，合并有机相，依次用去离子水、饱和氯化钠溶液洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，加入少量乙酸乙酯，搅拌10分钟，抽滤，滤饼冰乙酸乙酯洗，干燥得类白色固体0.20g。ESI-MS，m/z：348.5[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.24–10.20(m,1H),8.42(q,J＝5.4Hz,1H),8.04(d,J＝8.1Hz,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,2H),7.48(t,J＝7.8Hz,1H),7.32–7.23(m,3H),7.03(q,J＝7.9Hz,2H),4.19(d,J＝5.6Hz,2H),3.49–3.40(m,4H),1.79(s,4H).
实施例2
2-((2-吡咯烷基喹唑啉-4-基)氨基)-N-(β-萘基)乙酰胺的制备，结构式如下式所示：
1)叔丁氧基(2-氧代-2-(β-萘胺基)乙基)氨基甲酸酯的制备
将实施例1中2)叔丁氧基(2-氧代-2-苯胺基乙基)氨基甲酸酯的制备中的苯胺(2.43g，26.1mmol)替换为β-萘胺(3.74g，26.1mmol)其他操作不变，得到叔丁氧基(2-氧代-2-(β-萘胺基)乙基)氨基甲酸酯。
ESI-MS，m/z：301.4[M+H]+。
2)2-氨基-N-(β-萘基)乙酰胺盐酸盐的制备
将实施例1中3)叔丁氧基(2-氧代-2-苯胺基乙基)氨基甲酸酯(4.50g，18mmol)替换为叔丁氧基(2-氧代-2-(β-萘胺基)乙基)氨基甲酸酯，其他操作不变，得到2-氨基-N-(β-萘基)乙酰胺盐酸盐，淡黄色固体。ESI-MS，m/z：151.3[M+H]+。
3)2-((2-氯喹唑啉-4-基)氨基)-N-(β-萘基)乙酰胺的制备
将实施例1中4)2-氨基-N-苯基乙酰胺盐酸盐(1.71g，9.1mmol)替换为2-氨基-N-(β-萘基)乙酰胺盐酸盐，其他操作不变，得到2-((2-氯喹唑啉-4-基)氨基)-N-(β-萘基)乙酰胺。ESI-MS，m/z：363.6[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),8.40(t,J＝5.7Hz,1H),8.28(d,J＝2.2Hz,1H),8.03(d,J＝8.1Hz,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(d,J＝8.1Hz,1H),7.78(d,J＝8.2Hz,1H),7.63(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.50(t,J＝7.7Hz,1H),7.45(t,J＝7.5Hz,1H),7.38(t,J＝7.4Hz,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),4.25(d,J＝5.5Hz,2H).
4)2-((2-吡咯烷基喹唑啉-4-基)氨基)-N-(β-萘基)乙酰胺的制备
将实施例1中5)2-((2-氯喹唑啉-4-基)氨基)-N-苯基乙酰胺(0.25g，0.77mmol)替换为2-((2-氯喹唑啉-4-基)氨基)-N-(β-萘基)乙酰胺，其他操作不变，得到2-((2-吡咯烷基喹唑啉-4-基)氨基)-N-(β-萘基)乙酰胺。ESI-MS，m/z：398.3[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),8.40(t,J＝5.7Hz,1H),8.28(d,J＝2.2Hz,1H),8.03(d,J＝8.1Hz,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(d,J＝8.1Hz,1H),7.78(d,J＝8.2Hz,1H),7.63(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.50(t,J＝7.7Hz,1H),7.45(t,J＝7.5Hz,1H),7.38(t,J＝7.4Hz,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),4.25(d,J＝5.5Hz,2H),3.50–3.40(m,4H),1.76(s,4H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ169.98,160.83,159.58,151.20,138.70,134.28,131.01,130.77,128.23,126.91,126.79,126.76–126.67,126.24,124.37,124.21,118.26,114.87,108.22,46.26,25.09.
实施例3
2-((2-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-4-基)氧基)-N-苯基乙酰胺的制备，结构式如下式所示：
1)2-((2-氯喹唑啉-4-基)氧基)乙酸乙酯的制备
冰浴下，将60％氢化钠(0.50g，12mmol)溶于15mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入乙醇酸乙酯(1.07g，10mmol)，同温搅拌10分钟后加入2,4-二氯喹唑啉(2.04g，10mmol)，同温搅拌20分钟后室温搅拌过夜。TLC检测原料反应完全，向反应液中加入水30mL，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，依次用去离子水、饱和氯化钠溶液洗，浓缩，硅胶柱层析，石油醚/乙酸乙酯15:1洗脱，得类白色固体2.04g。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.26–8.15(m,1H),8.10–7.98(m,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(t,J＝7.4Hz,1H),5.24(s,2H),4.20(q,J＝7.1Hz,2H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H).
2)2-((2-氯喹唑啉-4-基)氧基)乙酸的制备
冰浴下，将2-((2-氯喹唑啉-4-基)氧基)乙酸乙酯(1.12g，4mmol)溶于10mL四氢呋喃中，滴加一水合氢氧化锂(0.35g，8mmol)的水溶液10mL，滴加完毕变为白色浊液，搅拌1小时。TLC检测原料反应完全，浓缩除去四氢呋喃，残余物加入水10mL，用1mol/L盐酸溶液调pH2-3，析出白色固体，搅拌20分钟后抽滤，得类白色固体0.89g。ESI-MS(m/z)：237.4[M-H]-
3)2-((2-氯喹唑啉-4-基)氧基)-N-苯基乙酰胺的制备
将2-((2-氯喹唑啉-4-基)氧基)乙酸(0.45g，1.9mmol)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(0.86g，2.3mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.49g，3.8mmol)，然后加入苯胺(0.21g，2.3mmol)，室温搅拌4小时。TLC检测原料反应完全，向反应液中加入20mL水，二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相，依次用水、饱和氯化钠溶液洗，浓缩，硅胶柱层析，石油醚/乙酸乙酯5:1洗脱，得类白色絮状固体0.47g。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),8.31(d,J＝8.2Hz,1H),8.07(t,J＝7.7Hz,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,1H),7.80(t,J＝7.5Hz,1H),7.62(d,J＝7.9Hz,2H),7.36(t,J＝7.8Hz,2H),7.11(t,J＝7.4Hz,1H),5.31(s,2H).
4)2-((2-吡咯烷基喹唑啉-4-基)氧基)-N-苯基乙酰胺的制备
将2-((2-氯喹唑啉-4-基)氧基)-N-苯基乙酰胺(100mg，0.32mmol)溶于3mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入N,N-二异丙基乙胺(82.7mg，0.64mmol)、吡咯烷(45.5mg，0.64mmol)，于外温100℃搅拌6小时。TLC检测原料反应完全，向反应液中加入水20mL，乙酸乙酯萃取(15mL×2)，合并有机相，依次用水、饱和氯化钠溶液洗，浓缩，硅胶柱层析，二氯甲烷/甲醇(50:1)洗脱，得类白色固体70mg。ESI-MS,m/z：349.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.17(s,1H),7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(t,J＝7.7Hz,1H),7.58(t,J＝8.6Hz,3H),7.34(t,J＝7.7Hz,2H),7.15(q,J＝7.4Hz,2H),5.12(s,2H),3.63(s,4H),1.98(d,J＝6.1Hz,4H).
实施例4
2-((6-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-4-基)硫基)-N-苯基乙酰胺的制备，结构式如下式所示：
1)2-((6-甲基-2-氯喹唑啉-4-基)硫基)乙酸乙酯的制备
将6-甲基-2,4-二氯喹唑啉(2.58g，13mmol)溶于20mL四氢呋喃中，加入N,N-二异丙基乙胺(3.35g，26mmol)，然后滴加巯基乙酸乙酯(1.55g，13mmol)，室温搅拌3小时。TLC检测原料反应完全，浓缩，加入乙酸乙酯25mL，依次用水、饱和氯化钠溶液洗，浓缩，硅胶柱层析，石油醚/乙酸乙酯10:1洗脱，得淡黄色固体2.91g。ESI-MS，m/z：297.4[M+H]+、319.3[M+Na]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.26–8.15(m,1H),8.10–7.98(m,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(t,J＝7.4Hz,1H),5.24(s,2H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),2.45(s,3H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H).
2)2-((6-甲基-2-氯喹唑啉-4-基)硫基)乙酸的制备
同实施例3中2)2-((2-氯喹唑啉-4-基)氧基)乙酸的制备方法，得白色固体。ESI-MS，m/z：290.2[M-H]-。
3)2-((6-甲基-2-氯喹唑啉-4-基)硫基)-N-苯基乙酰胺的制备
同实施例3中3)2-((2-氯喹唑啉-4-基)氧基)-N-苯基乙酰胺的制备方法，得黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),8.31(d,J＝8.2Hz,1H),8.07(t,J＝7.7Hz,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,1H),7.80(t,J＝7.5Hz,1H),7.62(d,J＝7.9Hz,2H),7.36(t,J＝7.8Hz,2H),7.11(t,J＝7.4Hz,1H),5.31(s,2H),2.45(s,3H).
4)2-((6-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-4-基)硫基)-N-苯基乙酰胺的制备
同实施例3中4)2-((2-吡咯烷基喹唑啉-4-基)氧基)-N-苯基乙酰胺的制备方法，得淡黄色固体。ESI-MS,m/z：379.3[M+H]+；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.10(s,1H),7.82(d,J＝8.2Hz,1H),7.63(p,J＝8.9,8.3Hz,2H),7.42(d,J＝7.9Hz,2H),7.32–7.23(m,2H),7.16(t,J＝7.6Hz,1H),7.07(t,J＝7.5Hz,1H),4.08(s,2H),3.73(d,J＝6.3Hz,4H),2.40(s,3H),2.00(d,J＝6.1Hz,4H).
实施例5
2-((6-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-4-基)亚磺酰基)-N-苯基乙酰胺的制备，结构式如下式所示：
冰浴下，将实施例4中化合物2-((6-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-4-基)硫基)-N-苯基乙酰胺(60mg，0.16mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入间氯过氧苯甲酸(42mg，0.24mmol)，同温搅拌2小时后室温搅拌过夜。加入10ml乙酸乙酯，用磷酸氢二钠溶液洗涤。浓缩蒸除溶剂，硅胶柱层析，二氯甲烷/甲醇(60:1)洗脱，得类白色固体45mg。ESI-MS,m/z：394.3[M+H]+；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.10(s,1H),7.82(d,J＝8.2Hz,1H),7.63(p,J＝8.9,8.3Hz,2H),7.42(d,J＝7.9Hz,2H),7.32–7.23(m,2H),7.16(t,J＝7.6Hz,1H),7.07(t,J＝7.5Hz,1H),4.08(s,2H),3.73(d,J＝6.3Hz,4H),2.40(s,3H),2.00(d,J＝6.1Hz,4H).
实施例6
2-((6-甲氧基-2-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-4-基)氨基)-N-苯基乙酰胺的制备，结构式如式1所示：
同实施例1化合物的制备方法，将4)中2,4-二氯喹唑啉替换为6-甲氧基-2,4-二氯喹唑啉，得类白色固体。ESI-MS，m/z：378.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.24–10.20(m,1H),8.42(q,J＝5.4Hz,1H),8.04(d,J＝8.1Hz,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,2H),7.48(t,J＝7.8Hz,1H),7.32–7.23(m,2H),7.03(q,J＝7.9Hz,2H),4.19(d,J＝5.6Hz,2H),3.49–3.38(m,7H),1.79(s,4H).
实施例7
2-((2-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-4-基)磺酰基)-N-苄基乙酰胺的制备，结构式如下式所示：
1)2-((2-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-4-基)硫基)-N-苄基乙酰胺的制备
同实施例4化合物的制备方法，将实施例4步骤1)中6-甲基-2,4-二氯喹唑啉替换为2,4-二氯喹唑啉，将实施例4步骤3)中苯胺替换为苄胺，得淡黄色固体。ESI-MS,m/z：379.3[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.67–8.57(m,1H),7.83(d,J＝8.1Hz,1H),7.66(t,J＝6.9Hz,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.31–7.09(m,5H),4.29(d,J＝5.6Hz,2H),4.07(d,J＝4.3Hz,2H),3.52(t,J＝6.0Hz,4H),1.87(s,4H).
2)2-((2-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-4-基)磺酰基)-N-苄基乙酰胺的制备
冰浴下，将2-((2-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-4-基)硫基)-N-苄基乙酰胺(73mg，0.20mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入间氯过氧苯甲酸(70mg，0.40mmol)，同温反搅拌2小时后室温搅拌过夜。加入10ml乙酸乙酯，用磷酸氢二钠溶液洗涤。浓缩蒸除溶剂，硅胶柱层析，二氯甲烷/甲醇(80:1)洗脱，得淡黄色固体50mg。ESI-MS,m/z：411.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.67–8.57(m,1H),7.83(d,J＝8.1Hz,1H),7.66(t,J＝6.9Hz,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.31–7.09(m,5H),4.56(d,J＝5.6Hz,2H),4.25(d,J＝4.3Hz,2H),3.52(t,J＝6.0Hz,4H),1.87(s,4H).
实施例8
N-(2-((2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)喹唑啉-4-基)氧基)乙基)苯甲酰胺的制备，结构式如下式所示：
1)叔丁氧基(2-((2-氯喹唑啉-4-基)氧基)乙基)氨基甲酸酯的制备
冰浴下，将60％氢化钠(0.60g，15.6mmol)溶于20mL四氢呋喃中，滴加N-叔丁氧羰基乙醇胺(2.10g，13.0mmol)的四氢呋喃溶液，同温搅拌10分钟后加入2,4-二氯喹唑啉(2.59g，13.0mmol),同温搅拌20分钟后室温搅拌5小时。TLC检测原料反应完全，减压浓缩，加入乙酸乙酯40mL，依次用水、饱和氯化钠溶液洗，浓缩，硅胶柱层析，石油醚/乙酸乙酯10:1洗脱，得类白色固体3.16g。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.15(d,J＝8.2Hz,1H),7.97–7.75(m,2H),7.64–7.46(m,1H),4.92(s,1H),4.68(t,J＝5.3Hz,2H),3.67(d,J＝6.1Hz,2H),1.44(s,9H).
2)2-((2-氯喹唑啉-4-基)氧基)乙胺盐酸盐的制备
将叔丁氧基(2-((2-氯喹唑啉-4-基)氧基)乙基)氨基甲酸酯(1.30g，4mmol)溶于15mL二氯甲烷中，通入氯化氢气体，搅拌1小时，析出大量白色固体。TLC检测原料反应完全，抽滤，滤饼二氯甲烷洗，得类白色固体1.30g，直接用于下一步。
3)N-(2-((2-氯喹唑啉-4-基)氧基)乙基)苯甲酰胺的制备
将2-((2-氯喹唑啉-4-基)氧基)乙胺盐酸盐(0.51g，2mmol)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(0.89g，2.3mmol)溶于15mL二氯甲烷中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.52g，4mmol)、苯甲酸(0.25g，2mmol)，室温搅拌4小时。TLC检测原料反应完全，加入水20mL，二氯甲烷/甲醇10:1溶液萃取(15mL×2),有机相依次用1mol/L盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得类白色固体0.40g。ESI-MS,m/z：328.5[M+H]+；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,2H),7.62(t,J＝7.4Hz,1H),7.46(t,J＝7.5Hz,1H),7.38(t,J＝7.6Hz,2H),7.26-7.20(m,2H),6.74(s,1H),4.30(s,2H),3.68(t,J＝5.0Hz,2H).
4)N-(2-((2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)喹唑啉-4-基)氧基)乙基)苯甲酰胺的制备
将N-(2-((2-氯喹唑啉-4-基)氧基)乙基)苯甲酰胺(82mg，0.25mmol)、N,N-二异丙基乙胺(65mg，0.50mmol)、四氢异喹啉(67mg，0.50mmol)溶于3mLN,N-二甲基甲酰胺中，于外温100℃搅拌过夜。TLC检测原料反应完全，加入水20mL，二氯甲烷/甲醇10:1溶液萃取(15mL×2)，有机相依次用水、饱和氯化钠溶液洗，浓缩，硅胶柱层析，石油醚/乙酸乙酯2:1洗脱，得类白色固体35mg。ESI-MS,m/z：425.3[M+H]+；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,2H),7.62(t,J＝7.4Hz,1H),7.46(t,J＝7.5Hz,1H),7.38(t,J＝7.6Hz,2H),7.26-7.13(m,5H),6.74(s,1H),5.01(s,2H),4.80(t,J＝5.0Hz,2H),4.13(t,J＝5.9Hz,2H),4.00(q,J＝5.3Hz,2H),2.93(t,J＝5.9Hz,2H).
实施例9
N-(4-氟苯基)-2-((2-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺的制备
1)4-氯-2-(吡咯烷-1-基)喹啉的制备
将2,4-二氯喹啉(6.00g，30mmol)溶于30mLN,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(8.30g，60mmol)、吡咯烷(4.27g，60mmol)，黄色溶液，于外温110摄氏度搅拌3小时。TLC检测原料反应完全，加入水150mL，乙酸乙酯萃取(80mL×3)，有机相依次用水、饱和氯化钠溶液洗，浓缩，硅胶柱层析，石油醚/乙酸乙酯8:1洗脱，得类白色固体6.56g。ESI-MS,m/z：233.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.89–7.83(m,1H),7.70–7.64(m,1H),7.60–7.49(m,2H),7.02(s,1H),3.62–3.54(m,4H),2.10(s,4H).
2)2-氨基-N-(4-氟苯基)乙酰胺盐酸盐的制备
同实施例1中3)2-氨基-N-苯基乙酰胺盐酸盐的制备方法。ESI-MS,m/z：169.3[M+H]+；
3)N-(4-氟苯基)-2-((2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基)氨基)乙酰胺的制备
氩气保护下，将4-氯-2-(吡咯烷-1-基)喹啉(63mg，0.27mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(22mg，0.027mmol)、叔丁醇钠(52mg，0.54mmol)、2-氨基-N-(4-氟苯基)乙酰胺盐酸盐(56mg，0.27mmol)溶于5mL二氧六环中，加入少量水，于120℃搅拌4小时。TLC检测原料反应完全，加入水10mL，二氯甲烷/甲醇10:1溶液萃取(10mL×2)，有机相依次用水、饱和氯化钠溶液洗，浓缩，硅胶柱层析，二氯甲烷/甲醇40:1洗脱，得类白色固体60mg。ESI-MS,m/z：365.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.85(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.63–7.52(m,3H),7.40(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.16(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.10–6.97(m,2H),6.86(t,J＝7.9Hz,1H),6.22(s,1H),4.00(d,J＝7.7Hz,2H),3.71–3.60(m,4H),2.10(s,4H).
实施例10
N-(2-((2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)喹唑啉-4-基)硫基)乙基)苯甲酰胺的制备，结构式如下式所示：
同实施例8化合物的制备方法，将N-叔丁氧羰基乙醇胺替换为2-叔丁氧羰基乙硫醇，得淡黄色固体。ESI-MS,m/z：441.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,2H),7.62(t,J＝7.4Hz,1H),7.46(t,J＝7.5Hz,1H),7.38(t,J＝7.6Hz,2H),7.26-7.13(m,5H),6.74(s,1H),5.01(s,2H),4.80(t,J＝5.0Hz,2H),4.13(t,J＝5.9Hz,2H),4.00(q,J＝5.3Hz,2H),2.93(t,J＝5.9Hz,2H).
实施例11
同实施例1化合物的制备方法，仅将其中的苯胺替换为3,5-二氯苯胺，得类白色固体。产物结构如上式所示；ESI-MS,m/z：416.1[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),8.44(t,J＝5.5Hz,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(d,J＝2.0Hz,2H),7.50(t,J＝8.0Hz,1H),7.36–7.22(m,2H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),4.16(d,J＝5.5Hz,2H),3.41(t,J＝6.0Hz,4H),1.79(s,4H).
实施例12
同实施例1化合物的制备方法，仅将其中的吡咯烷替换为四氢异喹啉，得类白色固体。产物结构如上式所示；ESI-MS,m/z：410.2[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),8.53(t,J＝5.4Hz,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,2H),7.54(t,J＝8.0Hz,1H),7.37–7.26(m,3H),7.15–6.97(m,6H),4.84(s,2H),4.21(d,J＝5.5Hz,2H),3.96(t,J＝6.0Hz,2H),2.69(s,2H).
实施例13
同实施例1化合物的制备方法，仅将其中的苯胺替换为苄胺，吡咯烷替换为吗啡啉得淡粉色固体。产物结构如如上式所示；ESI-MS,m/z：378.2[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.47(q,J＝6.0Hz,2H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.58–7.45(m,1H),7.33–7.29(m,1H),7.27(d,J＝7.0Hz,2H),7.24–7.19(m,3H),7.11(t,J＝7.5Hz,1H),4.29(d,J＝6.0Hz,2H),4.06(d,J＝6.0Hz,2H),3.69(t,J＝5.0Hz,4H),3.60(t,J＝5.0Hz,4H).
实施例14
同实施例4化合物的制备方法，仅将其中的苯胺替换为β-萘胺，得类白色固体。产物结构如上式所示；ESI-MS,m/z：415.2[M+H]+.1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.35(s,1H),8.15(s,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.78–7.72(m,3H),7.67(s,2H),7.44(t,J＝7.5Hz,1H),7.38(t,J＝7.5Hz,2H),7.20(s,1H),4.15(s,2H),3.76(s,4H),1.98(s,4H).
实施例15
同实施例8化合物的制备方法，，仅将其中的苯甲酸替换为对甲氧基苯氧乙酸，四氢异喹啉替换为吡咯烷，得类白色固体。产物结构如上式所示；ESI-MS,m/z：445.3[M+H]+.1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(d,J＝7.1Hz,2H),7.14(s,1H),7.10(d,J＝7.4Hz,1H),6.79–6.70(m,4H),4.68(t,J＝5.2Hz,2H),4.45(s,2H),3.84(q,J＝5.4Hz,2H),3.71(s,3H),3.66(s,4H),1.97(d,J＝6.1Hz,4H).
实施例16
同实施例8化合物的制备方法，仅将其中的苯甲酸替换为噻吩-2-甲酸，将其中的四氢异喹啉替换为吡咯烷，得类白色固体。产物结构如上式所示；ESI-MS,m/z：391.1[M+H]+.1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(t,J＝7.7Hz,1H),7.52(s,1H),7.50(d,J＝4.4Hz,1H),7.45(d,J＝4.9Hz,1H),7.08(t,J＝7.5Hz,1H),7.03(t,J＝4.3Hz,1H),6.90(s,1H),4.72(t,J＝5.1Hz,2H),3.92(q,J＝5.3Hz,2H),3.60(s,4H),1.95(d,J＝6.1Hz,4H),1.85(s,2H).
实施例17
同实施例1化合物的制备方法，仅将其中的苯胺替换为β-萘胺，吡咯烷替换为四氢异喹啉，得淡黄色固体。产物结构如上式所示；ESI-MS,m/z：460.3[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),8.68(t,J＝5.7Hz,1H),8.36(s,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(dd,J＝19.0,8.5Hz,2H),7.76(t,J＝7.0Hz,2H),7.53(t,J＝8.0Hz,1H),7.45(t,J＝7.5Hz,1H),7.38(t,J＝7.5Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(t,J＝7.5Hz,1H),7.00(t,J＝7.0Hz,1H),6.97–6.81(m,3H),4.82(s,2H),4.29(d,J＝5.5Hz,2H),3.95(t,J＝6.0Hz,2H),2.66(s,2H).
实施例18
对实施例1～17制备的衍生物进行体外抗病毒活性评价
以293T-GLUC细胞为病毒宿主，测定样品抑制甲型流感病毒携带报告基因荧光素酶活性，以利巴韦林为阳性对照。
病毒株：感染MDCK细胞获得IAV(滴度107)，-80℃保存。
样品处理：样品溶于DMSO配成适宜初始浓度，再用培养液稀释，各5个稀释度。
测试方法：293T-GLUC细胞接种96孔培养板，置于5％CO2，37℃条件下培养24小时。预先加入药物孵育2小时，然后将病毒原毒稀释以MOI＝0.3接种病毒。培养24小时后，测定感染细胞中荧光素酶活性，计算各样品的抑制率并计算IC50及CC50值。
表1部分衍生物的体外抗病毒活性与细胞毒性
表1中：SI＝CC50/IC50。
实验结果表明，表1中所有测试化合物均对甲型流感病毒有显著抑制作用，多数化合物在细胞水平上活性优于阳性对照药物，大部分化合物的IC50值在10μM以下，明显优于阳性对照药利巴韦林。另外细胞毒性测试结果表明大部分化合物的毒性较低，具有较高的安全指数SI(一般化合物SI大于10认为无细胞毒)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (4)
1.一种具有式I或式II所示结构的化合物在制备抗流感病毒药物中的应用，其特征在于，所述具有式I或式II所示结构的化合物结构如下：
式I和式II中：
n为0或1；m为1或2；
A表示
B表示苯基、萘基、3,5-二氯苯基、苄基或噻吩基；
X表示碳原子或氮原子；
Y表示NH、氧原子、硫原子、亚砜基或砜基；
R表示H、C1-C6烷氧基或甲基。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述C1-C6烷氧基包括C1-C6直链烷氧基或C3-C6支链烷氧基。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述R的取代位置为5-位，6-位，7-位或8-位，或其中两个取代位置。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述化合物包括其立体异构体或立体异构体的混合物。
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