JP2022524914A - アデノシン受容体アンタゴニストとしてのチアゾロピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、一般式Ｉに該当するチアゾロピリジン誘導体、ならびに哺乳動物、とくにヒトにおける過剰増殖性もしくは感染性の疾患および障害の処置および／または予防のための本発明の化合物の使用、ならびにかかる化合物を含有する医薬組成物に関する。

Description

本発明は、一般式Ｉ、

に該当するチアゾロピリジン誘導体、ならびに哺乳動物、とくにヒトにおける過剰増殖性または感染性の疾患および障害の処置および／または予防のための本発明の化合物の使用、ならびにかかる化合物を含有する医薬組成物に関する。

本発明の背景
アデノシンは、無数の生理学的活性がある、具体的には心臓血管系、神経系、および免疫系内の普遍的なモジュレーターである。アデノシンは、生物活性ヌクレオチドであるアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）、アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）、および環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）に構造的にも代謝的にも、生化学的メチル化剤であるＳ－アデノシル－Ｌ－メチオニン（ＳＡＭ）に、ならびに補酵素であるＮＡＤ、ＦＡＤ、および補酵素Ａに構造的に、ならびにＲＮＡに、関する。

細胞表面受容体を介して、アデノシンは、鎮痛状態の誘導、血管拡張、心拍数および心筋収縮能(cardiac rate and contractillity)の抑制、血小板凝集の阻害、糖新生への刺激、ならびに脂肪分解の阻害を包含する多様な生理学的機能をモジュレートする。アデノシンは、アデニル酸シクラーゼを活性化させること、カリウムチャネルを開かせること、カルシウムチャネルを通る流れを低減させること、および受容体媒介機構を通してホスホイノシチド代謝回転を阻害または刺激することができることが研究によって示されている（Muller C. E. and Stein B., Current Pharmaceutical Design, 2: 501, 1996；Muller C. E., Exp. Opin. Ther. Patents, 7(5): 419, 1997）。

アデノシン受容体は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）のスーパーファミリーに属する。アデノシン受容体の４つの主要なサブタイプは、薬理学的な、構造的に、および機能的に特徴付けられており（Fredholm et al., Pharm. Rev., 46: 143-156, 1994）、Ａ_１、Ａ_２Ａ、Ａ_２Ｂ、およびＡ_３と称される。同じアデノシン受容体が異なるＧタンパク質とカップリングし得るとはいえ、アデノシンＡ_１およびＡ_３受容体は大抵、Ｇ_ｉおよびＧ_０と称される阻害性Ｇタンパク質（これらは、アデニル酸シクラーゼを阻害し、および細胞ｃＡＭＰレベルを下方調節する）とカップリングする。対照的に、アデノシンＡ_２ＡおよびＡ_２Ｂ受容体は、Ｇ_Ｓと称される刺激性Ｇタンパク質（アデニル酸シクラーゼを活性化して、ｃＡＭＰの細胞内レベルを増大させる）とカップリングする（Linden J., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 41: 775-87 2001）。

本発明に従う、「アデノシン受容体に選択的なリガンド(adenosine-receptor-selective ligands)」は、アデノシン受容体の１以上のサブタイプへ選択的に結合し、よってアデノシンの作用を模倣するか（アデノシンアゴニスト）またはその作用をブロッキングするか（アデノシンアンタゴニスト）のいずれかをする物質である。それらの受容体選択性に従って、アデノシン受容体に選択的なリガンドは、異なるカテゴリー、例えばＡ_１またはＡ_２受容体へ選択的に結合するリガンドに分類され得、後者のケースにおいてはまた、例えば、Ａ_２ＡまたはＡ_２Ｂ受容体へ選択的に結合するものにも分類され得る。また、アデノシン受容体の多数のサブタイプへ選択的に結合するアデノシン受容体リガンド、例えばＡ_１およびＡ_２には選択的に結合するがＡ_３受容体には結合しないリガンドもあり得る。上述した受容体選択性は、対応するｃＤＮＡでの安定したトランスフェクション後に問題になっている受容体サブタイプを発現する細胞株に対するその物質の効果によって決定され得る（Olah, M. E. et al., J. Biol. Chem., 267: 10764-10770, 1992）。かかる細胞株に対するその物質の効果は、細胞内メッセンジャーｃＡＭＰの生化学的測定によってモニタリングされ得る（Klotz, K. N. et al., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357: 1-9, 1998）。

Ａ_１受容体系が、ホスホリパーゼＣの活性化、およびカリウムとカルシウムとの両イオンチャネルのモジュレーションを包含することは知られている。Ａ_３サブタイプはまた、アデニル酸シクラーゼとのその結び付きに加えて、ホスホリパーゼＣをも刺激し、そうしてカルシウムイオンチャネルを活性化する。

Ａ_１受容体（３２６～３２８アミノ酸）は、哺乳動物の種の間で９０～９５％の配列同一性をもつ様々な種（イヌ(canine)、ヒト、ラット、犬(dog)、ニワトリ、ウシ、モルモット）からクローニングされた。Ａ_２Ａ受容体（４０９～４１２アミノ酸）は、イヌ、ラット、ヒト、モルモット、およびマウスからクローニングされた。Ａ_２Ｂ受容体（３３２アミノ酸）は、ヒト、およびマウス（ヒトＡ_１およびＡ_２Ａ受容体と４５％の相同性をもつヒトＡ_２Ｂをもつ）からクローニングされた。Ａ_３受容体（３１７～３２０アミノ酸）は、ヒト、ラット、犬、ウサギ、およびヒツジからクローニングされた。

Ａ_１およびＡ_２Ａ受容体サブタイプは、エネルギー供給というアデノシンの調節において相補的役割を果たすという提案がなされている。ＡＴＰの代謝産物であるアデノシンは細胞から拡散し、アデノシン受容体を活性化するよう局部的に作用することで、酸素要求量を減少させるか（Ａ_１およびＡ_３）、または酸素供給量を増大させ（Ａ_２Ａ）、そのようにして組織内のエネルギー供給量／要求量の均衡を元に戻す。両サブタイプの作用は、組織への入手可能な酸素量を増大させること、および短期的な酸素の不均衡によって引き起こされる損傷に対して細胞を保護することである。内在性アデノシンの重要な機能の１つは、低酸素、虚血、低血圧、および発作活性などの外傷を受け続けている間(during traumas)の損傷を防止することである。さらにまた、ラットＡ_３受容体を発現する肥満細胞へのアデノシン受容体アゴニストの結合が、増大したイノシトール三リン酸および細胞内カルシウム濃度をもたらし、これによって炎症性メディエーターの抗原誘導性分泌が強化されることも知られている。したがって、Ａ_３受容体は、喘息の発作および他のアレルギー反応を媒介することにおいて役割を果たしている。

これらのアデノシン受容体は、別個の遺伝子によってコードされており、アデノシン類似体およびメチルキサンチンアンタゴニストに対するそれらの親和性に従って分類される（Klinger et al., Cell Signal., 14 (2): 99-108, 2002）。

神経系についてのアデノシンの役割に関し、すべての向精神薬のうち最も広く使用されたカフェインの効果について、最初の所見がなされた。実際に、カフェインは、哺乳動物の覚醒および学習能力を増強することができる周知のアデノシン受容体アンタゴニストである。アデノシンＡ_２Ａ受容体経路は、これらの効果に関与しており（Fredholm et al., Pharmacol. Rev., 51 (1): 83-133, 1999；Huang et al., Nat Neurosci., 8 (7): 858-9, 2005）、アデノシンＡ_２Ａ受容体シグナリング経路に対するカフェインの効果は、高度に特異的かつ強力なアデノシンＡ_２Ａアンタゴニストの研究を促した。

哺乳動物において、アデノシンＡ_２Ａ受容体は、脳における分布が限定されており、線条体、嗅結節、および側坐核から見出される（Dixon et al., Br. J. Pharmacol., 118 (6): 1461-8, 1996）。高レベルおよび中間レベルの発現が、免疫細胞、心臓、肺、および血管において観察され得る。末梢系において、Ｇ_３は、アデノシンＡ_２Ａ受容体と結び付く主要なＧタンパク質であるようだが、しかし線条体においては、線条体のアデノシンＡ_２Ａ受容体は、それらの効果を、Ｇ_oifと称されるＧタンパク質の活性化を通じて仲介することが示されている（KuIl et al., MoI. Pharmacol., 58 (4): 772-7, 2000）。前記Ｇ_oifは、Ｇ_３と同様であり、またアデニル酸シクラーゼともカップリングする。

今日までの遺伝子組み換え(genetically modified)マウスに関する研究および薬理学的な分析は、Ａ_２Ａ受容体が、パーキンソン病、ハンチントン病、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、脳卒中（虚血性脳傷害）、およびアルツハイマー病などの中枢神経系（ＣＮＳ）の障害および疾患の処置のための有望な治療標的であるのみならず（Fredholm et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 45: 385-412, 2005；Higgins et al.; Behav. Brain Res. 185: 32-42, 2007；DaIl' Igna et al., Exp. Neurol., 203 (1): 241-5, 2007；Arendash et al., Neuroscience, 142 (4): 941-52, 2006；Trends in Neurosci., 29 (11), 647-654, 2006；Expert Opinion Ther. Patents, 17, 979-991, 2007；Exp. Neurol., 184 (1), 285-284, 2003；Prog. Brain Res, 183, 183-208, 2010；J. Alzheimer Dis., Suppl 1, 1 17-126, 2010；J. Neurosci., 29 (47), 14741-14751, 2009；Neuroscience, 166 (2), 590-603, 2010；J. Pharmacol. Exp. Ther., 330 (1), 294-303, 2009；Frontiers Biosci., 13, 2614-2632, 2008）、器質因性である様々な精神病の処置のための有望な治療標的でもある（Weiss et al., Neurology, 61 (11 Suppl 6): 88-93, 2003）ことを示唆する。

アデノシンＡ_２Ａ受容体ノックアウトマウスの使用によって、アデノシンＡ_２Ａ受容体の不活性化は、虚血によって誘導される神経細胞死から（Chen et al., J. Neurosci., 19 (21): 9192-200, 1999 および Monopoli et al., Neuroreport, 9 (17): 3955-9, 1998）、およびミトコンドリア毒素3-NPから（Blum et al., J. Neurosci., 23 (12): 5361-9, 2003）保護することが示された。これらの結果は、アデノシンＡ_２Ａアンタゴニストで虚血およびハンチントン病を処置するための根拠を提供した。アデノシンＡ_２Ａ受容体の遮断はまた、抗鬱効果も有する（El Yacoubi et al., Neuropharmacology, 40 (3): 424-32, 2001）。最終的にこの遮断は、記憶機能障害を防ぎ（Cunha et al., Exp. Neurol., 210 (2): 776-81, 2008；Takahashi et al., Front. Biosci., 13: 2614-32, 2008）、これが、アルツハイマー病の処置および／または予防のための有望な治療ルートになり得る。

Ａ_２Ａアデノシン受容体に関する総括については、例としてMoreauら（Brain Res. Reviews 31: 65-82, 1999）およびSvenningssonら（Progress in Neurobiology 59: 355-396, 1999）を参照。

今日まで、数種のアデノシンＡ_２Ａ受容体アンタゴニストは、パーキンソン病を処置する可能性が見込まれることが示された。例として、KW-6002（イストラデフィリン(Istradefylline)）はUSAにおいて、疾患の兆候の緩和におけるその有効性を実証した研究の後、第三相臨床試験を完了した（Bara-Himenez et al., Neurology, 61 (3): 293-6, 2003 および Hauser et al., Neurology, 61 (3): 297-303, 2003）。SCH420814（プレラデナント(Preladenant)）は、今USAにおいて第二相臨床試験にあり、パーキンソン病の動物モデルにおいて（Neustadt et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 17 (5): 1376-80, 2001）、またヒト患者においても（Hunter J. C, poster Boston 2006 - http://www.a2apd.org/Speaker abstracts/Hunter.pdf）、運動機能における改善をもたらす。

神経変性疾患を処置するというＡ_２Ａ受容体アンタゴニストの有難い実用性の他に、これらの化合物は、相補的な対症的適応(complementary symptomatic indications)が考慮されている。これらは、Ａ_２Ａ受容体の活性化が、うつ病、日中の過剰な眠気、下肢静止不能症候群、注意欠陥多動障害、および認知疲労(cognitive fatigue)などの広範な神経精神障害および機能障害の病態生理学に寄与し得るという証拠に基づく（Neurology, 61 (Suppl 6), 82-87, 2003; Behav. Pharmacol., 20 (2), 134-145, 2009；CNS Drug Discov., 2 (1), 1-21, 2007）。

数名の著者らは、糖尿病の処置へのＡ_２Ａアンタゴニストの適用を示唆する（WO1999035147；WO2001002400）。他の研究も、創傷治癒または心房細動におけるＡ_２Ａアデノシン受容体の関与を示唆する（Am. J. Path., 6, 1774- 1778, 2007；Arthritis & Rheumatism, 54 (8), 2632-2642, 2006）。

製薬会社によって過去に発見された強力なアデノシンＡ_２Ａアンタゴニストのいくつかは臨床試験へ進み、肯定的な結果を示し、かつこの化合物クラスが、パーキンソン病、ハンチントン病、またはアルツハイマー病等の神経変性障害のみならず、うつ病、下肢静止不能症候群、睡眠障害、および不安障害等の他のＣＮＳ関連疾患もまた処置する見込みがあることを実証している（Clin. Neuropharmacol., 33, 55-60, 2010：J. Neurosci., 30 (48), 2010, 16284-16292；Parkinson Relat. Disord., 16 (6), 423-426, 2010；Expert Opinion Ther. Patents, 20(8), 987-1005, 2010；Current Opinion in Drug Discovery & Development, 13 (4), 466-480 ,2010およびこれらに引用された参考文献；Mov. Disorders, 25 (2), S305, 2010）。

知られているＡ_２Ａインヒビターは、イストラデフィリン（KW-6002）、プレラデナント（SCH420814）、SCH58261、CGS15943、トザデナント(Tozadenant)、ビパデナント(Vipadenant)（V-2006）、V-81444、CPI-444、HTL-1071、PBF-509、Medi-9447、PNQ-370、ZM-241385、ASO-5854、ST-1535、ST-4206、DT1133、およびDT-0926であり、これらは大抵のケースにおいて、パーキンソン病のために開発されたものである。

アデノシンＡ_２Ｂ受容体は、ほとんどのＧタンパク質共役受容体の保存領域を認識するよう設計された縮重オリゴヌクレオチドプライマーとともに標準的なポリメラーゼ連鎖反応技法を採用して、ラット視床下部（Rivkees and Reppert, 1992）、ヒト海馬（Pierce et al., 1992）、およびマウス肥満細胞（Marquardt et al., 1994）からクローニングされた。ヒトＡ_２Ｂ受容体は、ラットおよびマウスＡ_２Ｂ受容体と８６～８７％のアミノ酸配列相同性（Rivkees and Reppert, 1992；Pierce et al., 1992；Marquardt et al., 1994）を、ヒトＡ_１およびＡ_２Ａ受容体と４５％のアミノ酸配列相同性を共有する。近縁種では予想されるとおり、ラットおよびマウスのＡ_２Ｂ受容体は、９６％のアミノ酸配列相同性を共有する。比較すると、様々な種からのＡ_１受容体の間の全般的なアミノ酸同一性は、８７％である（Palmer and Stiles, 1995）。Ａ_２Ａ受容体は、種間で９０％の相同性を共有しているが（Ongini and Fredholm, 1996）、最も多い差は、第２細胞外ループおよび長いＣ末ドメインにある（Palmer and Stiles, 1995）。種間で最も低い同一性（７２％）はＡ_３受容体配列に見られる（Palmer and Stiles, 1995）。

アデノシン類似体NECAは依然として、最も強力なＡ_２Ｂアゴニストであるが（Bruns, 1981；Feoktistov and Biaggioni, 1993, 1997；Brackett and Daly, 1994）、アデニル酸シクラーゼの刺激に対して半数効果(half-maximal effect)を産生する濃度（ＥＣ_５０）は、およそ２μＭである。しかしながら、それは非選択的であって、いっそう高い親和性で、低ナノモラー（Ａ_１およびＡ_２Ａ）または高ナノモラー（Ａ_３）範囲にあるＥＣ_５０で、他のアデノシン受容体を活性化する。したがって、Ａ_２Ｂ受容体の特徴付けは、しばしば、他の受容体タイプの強力かつ選択的アゴニストである化合物の有効性の欠如に依存する。Ａ_２Ｂ受容体は、除外方法によって、すなわち他の受容体に特異的なアゴニストの有効性の欠如によって、特徴付けられる。Ａ_２Ａ選択的アゴニストであるCGS-21680（Webb et al., 1992）は、例えば、Ａ_２ＡとＡ_２Ｂとのアデノシン受容体間を差別化するのに有用である（Hide et al., 1992；Chern et al., 1993；Feoktistov and Biaggioni, 1995；van der Ploeg et al., 1996）。

両受容体は、アデニル酸シクラーゼと正にカップリングされ、かつ非選択的アゴニストNECAによって活性化される。CGS-21680は、Ａ_２Ｂ受容体に対して実質上無効であるが、Ａ_２Ａ受容体の活性化においてはNECAと同程度に強力であり、両アゴニストのＥＣ_５０は低ナノモラー範囲にある（Jarvis et al., 1989；Nakane and Chiba, 1990；Webb et al., 1992；Hide et al., 1992；Feoktistov and Biaggioni, 1993；Alexander et al., 1996）。Ａ_２Ｂ受容体はまた、Ａ_１選択的アゴニストR-PIA（Feoktistov and Biaggioni, 1993;Brackett and Daly, 1994）に対しても、Ａ_３選択的アゴニストＮ^６－（３－ヨードベンジル）－Ｎ－メチル－５’－カルバモイルアデノシン（IB-MECA）に対しても、極めて低い親和性を有する（Feoktistov and Biaggioni, 1997）。アゴニストプロファイルNECA＞R-PIA＝IB-MECA＞CGS-21680が、Ａ_２Ｂ媒介ｃＡＭＰ蓄積に関し、ヒト赤白血病（ＨＥＬ）細胞において決定された。NECAとその他のアゴニストとのＥＣ_５０の差は、およそ２桁である。したがって、NECAによって低マイクロモラー範囲にある濃度（１～１０μＭ）にて引き出される応答はＡ_２Ｂ受容体に特徴的であるが、R-PIA、IB-MECA、CGS-21680のいずれによっても応答は引き出されない。

Ａ_２Ｂ受容体は一般に、他の受容体サブタイプと比較して、アゴニストに対しより低い親和性を有するものの、これは、アンタゴニストには当てはまらない。Ａ_２Ｂ受容体上のアデノシンアンタゴニストの構造活性相関(structure activity relationship)は完全に特徴付けられているが、少なくともいくつかのキサンチンは、Ａ_２Ｂ受容体サブタイプのアンタゴニストであって、他のサブタイプのアンタゴニストと同程度かまたはそれより強力なアンタゴニストである。とりわけ、DPSPX（１，３－ジプロピル－８－スルホフェニルキサンチン）、DPCPX（１，３－ジプロピル－８－シクロペンチルキサンチン）、DPX（１，３ ジエチルフェニルキサンチン）、抗喘息薬であるエンプロフィリン（３－ｎ－プロピルキサンチン）、および非キサンチン化合物である２，４－ジオキソベンゾプテリジン（アロキサジン）は、中～高ｎＭ範囲にある親和性を有する。

他の知られているＡ_２Ｂインヒビターは、ATL801、PSB-605、PSB-1115、ISAM-140、GS6201、MRS1706、およびMRS1754である。
アデノシン受容体は、生理学的「STOP」（終止機構）（これは免疫応答を限定し得、これによって種々の疾患の発症の間の過剰な免疫損傷から正常な組織を保護する）として作用することにより、in vivoでの炎症の下方調節において必須的役割(non-redundant role)を果たすことが本明細書に開示されている。

Ａ_２Ａ受容体アンタゴニストは、抗原刺激へのＴ細胞媒介寛容(tolerance)を低減すること、記憶Ｔ細胞の誘導を増強すること、ならびにがんおよび感染性疾患の処置のための受動的抗体(passive antibody)投与の有効性を増強することによって、免疫応答の長期増強を提供する一方、Ａ_２Ａ受容体アゴニストは、抗原刺激へのＴ細胞媒介寛容を増強させることによって、とりわけ、ある条件において免疫抑制剤の使用を低減するために、免疫応答の長期低減を提供する。

免疫モジュレーションは、数多の疾患および障害の処置の重大な側面である。Ｔ細胞は具体的に、感染と闘うのに決定的な役割を果たし、がん細胞を認識して破壊する能力を有する。Ｔ細胞媒介応答を増強することは、治療剤への応答を増強するのに不可欠な構成要素である。しかしながら、免疫応答のいずれの増強も、自己免疫ならびに慢性炎症を予防する必要性と相殺されることが、免疫モジュレーションにおいて重大である。Ｔ細胞による慢性炎症および自己認識は、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、および全身性エリテマトーデスなどの全身性障害の発症の主要な原因である。さらにまた、長期免疫抑制は、移植器官または移植片の拒絶を防止するのに要される。

腫瘍に誘導される免疫抑制は、現行のがん治療の有効性に対する主要なハードルである。より広範ながんに対するそれらの顕著な臨床的有効性のため、抗ＣＴＬＡ－４および抗ＰＤ－１／ＰＤＬ１などの免疫チェックポイント遮断インヒビターでの近年の成功は、がん処置に大改革をもたらしている。

アデノシンは、前臨床研究において明らかにされた新しい有望な免疫抑制標的の１つである。この代謝体は、宿主サプレッサー細胞および腫瘍細胞上に発現された外酵素－ＣＤ７３によって産生される。ＣＤ７３の増大した発現は、大腸(colorectal)がん（Liu et al, J. Surgical Oncol, 2012）、胃部のがん（Lu et al., World J. Gastroenterol., 2013）、胆嚢がん（Xiong et al., Cell and Tissue Res., 2014）を包含する数多のがんをもつ患者らにおける予後不良と相関する。前臨床研究は、ＣＤ７３の腫瘍促進(protumor)効果が、アデノシン媒介免疫抑制によって（少なくとも一部は）推進され得ることを実証した。上に開示されたとおり、アデノシンは、知られている４つの受容体Ａ_１、Ａ_２Ａ、Ａ_２Ｂ、およびＡ_３へ結合し、多くの免疫細胞のエフェクター機能を抑制することが知られているＡ_２ＡおよびＡ_２Ｂ受容体が活性化される、すなわちＡ_２ＡおよびＡ_２Ｂ受容体は、ｃＡＭＰのアデニル酸シクラーゼ依存性蓄積を誘導することで免疫抑制に繋がる。Ａ_１およびＡ_３をアンタゴナイズすることが、所望される効果を打ち消すこと、ならびにＡ_１およびＡ_３アゴニストが、潜在的な心臓保護剤として役立つことから、Ａ_１およびＡ_３に対する選択性は、獲得される必要がある（Antonioli et al., Nat. rev. Cancer, 2013, Thiel et al., Microbes and Infection, 2003）。

腫瘍の微小環境において、Ａ_２ＡおよびＡ_２Ｂ両受容体の活性化は、抗腫瘍免疫を抑制してＣＤ７３腫瘍の広がりを増大させることが実証された。加えて、小分子アンタゴニストでのＡ_２ＡまたはＡ_２Ｂのいずれかの遮断は、腫瘍転移(tumor metastasis)を低減させ得る。Ａ_２Ａ受容体のブロッキングは、腫瘍細胞によって引き起こされるアネルギーおよび制御性Ｔ細胞誘導の両方を包含する腫瘍回避機構を克服して、処置に対する腫瘍の長期感受性を引き起こし得ることが見出された。Ohtaらは、正常なマウスにおいて拒絶がないのと比較し、Ａ_２Ａ受容体欠損マウスにおいて確立されたＣＬ８－１黒色腫の腫瘍のうちおよそ６０％が拒絶されたことを実証した（Ohta, et al.; PNAS 103 (35): 13132-7, 2006）。前記研究者らはまた、同意の下、Ａ_２Ａ受容体アンタゴニストでの処置後の抗腫瘍Ｔ細胞による、改善された腫瘍成長の阻害、転移がんの破壊、および新血管新生の防止も示した。

腫瘍は、Ｂ７－ＣＤ２８およびＴＮＦファミリーの共刺激因子(co-stimulatory factors)の阻害を通してＴ細胞活性化を妨げることによって、ならびに抗腫瘍Ｔ細胞応答を阻害する制御性Ｔ細胞を集めることによって、免疫破壊から逃れることが示された（Wang, Cancer. Semin. Cancer. Biol. 16: 73-79, 2006; Greenwald, et al., Ann. Rev. Immunol. 23: 515-48, 2005; Watts, Ann. Rev. Immunol. 23: 23-68, 2005; Sadum et al., Clin. Cane. Res. 13 (13): 4016-4025, 2007）。Ａ_２Ａ受容体の発現が、リンパ球において増大され、その後に活性化されるところ、抗ＣＴＬＡ－４および抗ＰＤ－１などのリンパ球エフェクター応答を生じさせる治療はまた、Ａ_２Ａ媒介免疫抑制の効果も増大し得る。Ａ_２Ａまたは二重Ａ_{２Ａ／２Ｂ}アンタゴニストを併用する免疫チェックポイント遮断は、腫瘍および転移がんに対する免疫応答の大きさを増大させる。結果的に、Ａ_２Ａ阻害と抗ＰＤ－１治療との組み合わせは、ＭＣ３８腫瘍細胞との共培養におけるＴ細胞によるＩＦＮ－γ産生を増強させ、４Ｔ１乳がん(mammary tumor)モデルにおいてマウスの生存率を改善し、およびAT-3ova^dim CD73⁺腫瘍において腫瘍成長を減少させる（Beavis et al., Cancer Immunol. Res., 2015; Mittal et al., Cancer Res., 2014）。

さらにまた、前臨床研究によって、Ａ_２Ｂ阻害が、ルイス肺癌、ＭＢ４９膀胱癌、オルト４Ｔ１乳癌(mammary carcinoma)モデルにおいて、減少した腫瘍成長かつ延長されたマウス生存率に繋がること（Ryzhov et al., 2009, Cekic et al., 2012）、およびＡ_２Ｂ阻害と抗ＰＤ－１治療との組み合わせが、Ｂ１６－Ｆ１０黒色腫の腫瘍の肺転移がんを低減させ、かつ４Ｔ１乳がんモデルにおいてマウス生存率を改善させることが実証された。

WO 03/050241は、抗原に対する免疫応答を増大させる方法を記載するが、前記方法は、ワクチンの有効性を増大させるか、あるいは腫瘍抗原に対する免疫応答を、または細胞外アデノシンを阻害するかもしくはアデノシン受容体を阻害する剤を投与することによって免疫細胞媒介腫瘍破壊を、増大させる。

WO 2004/089942、WO 2005/000842、およびWO 2006/008041は、パーキンソン病の処置のためのＡ_２Ａインヒビターとしての、トザデナントを包含するベンゾチアゾール誘導体を開示する。WO 2004/092171およびWO 2005/028484は、同様のチアゾロピリジンおよびピラゾロピリミジン誘導体を、またパーキンソン病の処置のためのＡ_２Ａインヒビターとしても開示する。しかしながら、これらの化合物は、有意なＡ_２Ｂ阻害活性を示さず、かつマウスのがん動物モデルにおいてではなく、ラットのパーキンソン病動物モデルにおいてしか、良好な薬物動態特性を示さない。さらにまた、化合物は、免疫抑制を防止することができ、ひいては、抗腫瘍Ｔ細胞に誘導される腫瘍成長の阻害、転移がんの低減または破壊、および新血管新生の防止をサポートすることができることは示していない。

よって、具体的には過剰増殖性および感染性の疾患ならびに障害の処置および予防のため、特定の抗原に対する免疫応答の長期増強を提供する治療に対し、依然としてその必要性があり、よって、本発明の目的は、簡素化された処置プロトコルを許容させ、かつある抗原に対する免疫応答を増強する処置の方法を提供することであった。宿主における過剰増殖性および感染性の疾患ならびに障害を予防または処置する改善された方法を提供すること、とくに、かかる疾患の処置および予防に有効なＡ_２Ａまたは二重Ａ_{２Ａ／２Ｂ}アンタゴニストを提供することが、本発明の特定の目的であった。

本発明の概要
驚くべきことに、本発明に従う化合物は、Ａ_２Ａアデノシン受容体またはＡ_２ＡおよびＡ_２Ｂ両アデノシン受容体の有効性の高いインヒビターであり、同時にＡ_１およびＡ_３アデノシン受容体に対して高選択性を有し、よって本発明の化合物は、がんならびに感染性の疾患および障害などの、過剰増殖性の疾患および障害の処置のために使用され得ることが見出された。

具体的に、知られているアデノシンＡ_２Ａ受容体アンタゴニストであるトザデナントおよび同様のベンゾチアゾール誘導体とは対照的に、本発明の化合物は、驚くべきことに、上に開示されたとおりの過剰増殖性および感染性の疾患ならびに障害の処置および／または予防にとって好ましいＡ_２Ａ／Ａ_２Ｂ二重活性を示し、あるいは本発明の化合物は、少なくとも高Ａ_２Ａ阻害活性を、過剰増殖性および感染性の疾患ならびに障害の処置および／または予防における高い有効性に繋がる本明細書に開示の他の驚くべき利点と一緒に示す。

加えて、知られているアデノシンＡ_２Ａ受容体アンタゴニストであるトザデナントおよび同様のベンゾチアゾール誘導体と比較して、本発明の化合物は、驚くべきことに、がんに関係がある動物モデルとしてのマウスにおいて、より良好な薬物動態特性を示すが、前記特性は、上に開示されたとおりの過剰増殖性および感染性の疾患ならびに障害の処置および／または予防にとって好ましい。

さらにまた、上に論じられたとおり、腫瘍微小環境中のアデノシンは、Ａ_２Ａ受容体を通したシグナリングによってＴ細胞活性を阻害し得、かつＴ細胞によるサイトカイン分泌を抑制し得る。CGS-21680またはNECA等のＡ_２Ａ特異的アゴニストは、アデノシンと同様、Ｔ細胞サイトカイン分泌をin vitroおよびin vivoで阻害する。対照的に、潜在的なＡ_２ＡアンタゴニストまたはＡ_２Ａ／Ａ_２Ｂ二重アンタゴニストは、この阻害からＴ細胞をレスキューし（rescue）得る。知られているアデノシンＡ_２Ａ受容体アンタゴニストであるトザデナントとは対照的に、本発明の化合物は、阻害からＴ細胞をレスキューすることができ、かつアデノシンまたはCGS-2168、CGS-21680またはNECA等のＡ_２Ａ特異的アゴニストによって誘導されるサイトカイン分泌の抑制を防止することができることを示すが、これらは、上に開示されたとおりの過剰増殖性および感染性の疾患ならびに障害の処置および/または予防にとって好ましい。したがって、本発明の化合物は、驚くべきことに、免疫抑制を防止することができ、ひいては、抗腫瘍Ｔ細胞によって誘導される腫瘍成長の阻害、転移がんの低減または破壊、および新血管新生の防止をサポートすることができる。

本発明は、以下からなる群から選択される化合物およびその生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物に関する：

本発明の化合物は、以下の一般式I：

式中
Ｒ^１は、１～１０個のＣ原子を有する直線状または分枝状のアルキルであって、前記アルキルは、非置換であるか、またはＲ^５によって単置換、二置換、もしくは三置換されており、かつ、前記アルキル中、１～４個のＣ原子は、相互に独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＨ、ＮＣＨ_３、－ＯＣＯ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、－ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７－、－ＣＯＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＮＣＨ_３ＣＯ－、－ＣＯＮＣＨ_３－、－Ｃ≡Ｃ－基、および／または－ＣＨ＝ＣＨ－基によって置き換えられていてもよく、および／または、加えて、１～１０個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌ、または３～７個のＣ原子を有する単環式もしくは二環式の環状アルキルによって置き換えられていてもよく、前記環状アルキルは、非置換であるか、またはＲ^５によって単置換、二置換、もしくは三置換されており、かつ、前記環状アルキル中、１～４個のＣ原子は、相互に独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＨ、ＮＣＨ_３、－ＯＣＯ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、－ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７－、－ＣＯＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＮＣＨ_３ＣＯ－、－ＣＯＮＣＨ_３－、－Ｃ≡Ｃ－基、および／または－ＣＨ＝ＣＨ－基によって置き換えられていてもよく、および／または、加えて、１～１０個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌ、または３～１４個の炭素原子と０～４個のヘテロ原子（独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される）とを含有する単環式もしくは二環式のヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、または環状アルキルアリール（これらは、非置換であるか、またはＲ^５によって単置換、二置換、もしくは三置換されている）によって置き換えられていてもよく、

Ｒ^２は、１～１０個のＣ原子を有する直線状または分枝状のアルキルであって、前記アルキルは、非置換であるか、またはＲ^５によって単置換、二置換、もしくは三置換されており、かつ、前記アルキル中、１～４個のＣ原子は、相互に独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＨ、ＮＣＨ_３、－ＯＣＯ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、－ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７－、－ＣＯＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＮＣＨ_３ＣＯ－、－ＣＯＮＣＨ_３－、－Ｃ≡Ｃ－基、および／または－ＣＨ＝ＣＨ－基によって置き換えられていてもよく、および／または、加えて、１～１０個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌ、または３～７個のＣ原子を有する環状アルキルによって置き換えられていてもよく、前記環状アルキルは、非置換であるか、またはＲ^５によって単置換、二置換、もしくは三置換されており、かつ、前記環状アルキル中、１～４個のＣ原子は、相互に独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＨ、ＮＣＨ_３、－ＯＣＯ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、－ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７－、－ＣＯＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＮＣＨ_３ＣＯ－、－ＣＯＮＣＨ_３－、－Ｃ≡Ｃ－基、および／または－ＣＨ＝ＣＨ－基によって置き換えられていてもよく、および／または、加えて、１～１１個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌ、または３～１４個の炭素原子と０～４個のヘテロ原子（独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される）とを含有する単環式もしくは二環式のヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、または環状アルキルアリール（これらは、非置換であるか、またはＲ^５によって単置換、二置換、もしくは三置換されている）によって置き換えられていてもよく、

Ｒ^３は、１～６個のＣ原子を有する直線状もしくは分枝状のアルキルまたはＯ－アルキル、あるいは３～６個のＣ原子を有する環状アルキルであって、前記環状アルキルは、非置換であるか、あるいはＨ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝Ｏ、ＯＨ、３～６個のＣ原子を有する環状アルキル、ＣＯＯＨ、Ｈａｌ、ＮＨ_２、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＮＨＣＯＣＨ_３、ＮＨＣＯＮＨ_２、もしくはＮＯ_２によって単置換、二置換、または三置換されており、
Ｒ^４は、Ｈ、Ｄ、１～６個のＣ原子を有する直線状もしくは分枝状のアルキル、ＣＮまたはＨａｌであり、

Ｒ^５は、Ｈ、Ｒ^６、＝Ｓ、＝ＮＲ^６、＝Ｏ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｈａｌ、ＮＨ_２、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＮＨＣＯＣＨ_３、ＮＨＣＯＮＨ_２、ＮＯ_２、または１～１０個のＣ原子を有する直線状もしくは分枝状のアルキルであって、前記アルキルは、非置換であるか、またはＲ^６によって単置換、二置換、もしくは三置換されており、かつ、前記アルキル中、１～４個のＣ原子は、相互に独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＨ、ＮＣＨ_３、－ＯＣＯ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、－ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７－、－ＣＯＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＮＣＨ_３ＣＯ－、－ＣＯＮＣＨ_３－、－Ｃ≡Ｃ－基、および／または－ＣＨ＝ＣＨ－基によって置き換えられていてもよく、および／または、加えて、１～１０個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌ、または３～７個のＣ原子を有する単環式もしくは二環式の環状アルキルによって置き換えられていてもよく、前記環状アルキルは、非置換であるか、またはＲ^６によって単置換、二置換、もしくは三置換されており、かつ、前記環状アルキル中、１～４個のＣ原子は、相互に独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＨ、ＮＣＨ_３、－ＯＣＯ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、－ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７－、－ＣＯＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＮＣＨ_３ＣＯ－、－ＣＯＮＣＨ_３－、－Ｃ≡Ｃ－基、および／または－ＣＨ＝ＣＨ－基によって置き換えられていてもよく、および／または、加えて、１～１０個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌ、または３～１４個の炭素原子と０～４個のヘテロ原子（独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される）とを含有する単環式もしくは二環式のヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、または環状アルキルアリール（これらは、非置換であるか、またはＲ^６によって単置換、二置換、もしくは三置換されている）によって置き換えられていてもよく、

Ｒ^６、Ｒ^７は、相互に独立して、Ｈ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝Ｏ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｈａｌ、ＮＨ_２、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＮＨＣＯＣＨ_３、ＮＨＣＯＮＨ_２、ＮＯ_２、および１～１０個のＣ原子を有する直線状または分枝状のアルキルからなる群から選択され、前記アルキル中、１～４個のＣ原子は、相互に独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＨ、ＮＣＨ_３、－ＯＣＯ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－，－ＣＯＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＮＣＨ_３ＣＯ－、－ＣＯＮＣＨ_３－、－Ｃ≡Ｃ－基、および／または－ＣＨ＝ＣＨ－基によって置き換えられていてもよく、および／または、加えて、１～１０個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、
Ｄは、重水素である、
およびその生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、および立体異性体、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物に該当する。

さらにまた、下の略語は以下の意味を有する：
Ｂｏｃ ｔｅｒ－ブトキシカルボニル
ＣＢＺ ベンズイルオキシカルボニル
ＤＮＰ ２，４－ジニトロフェニル
ＦＭＯＣ ９－フルオレニルメトキシカルボニル
ｉｍｉ－ＤＮＰ イミダゾール環の１位における２，４－ジニトロフェニル
ＯＭｅ メチルエステル
ＰＯＡ フェノキシアセチル
ＤＣＣＩ ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＨＯＢｔ １－ヒドロキシベンゾトリアゾール

本発明は、さらに本発明に従う化合物、および／またはその生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、および立体異性体の１つ、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物を含む医薬調製物に関する。

本発明はまた、さらなる賦形剤および／またはアジュバントを含む、本発明に従うこのタイプの医薬調製物にも関する。
加えて、本発明は、少なくとも１種のさらなる医薬活性化合物を含む、本発明に従う上の医薬調製物に関する。

薬学的または生理学的に許容し得る誘導体は、例えば、本発明に従う化合物の塩を、またいわゆるプロドラッグ化合物も、意味するものと解釈される。プロドラッグ化合物は、例えば、アルキル基もしくはアシル基（下のアミノ保護基およびヒドロキシル保護基もまた参照）、糖類(sugars)、またはオリゴペプチドを用いて修飾され、かつ生体内で迅速に切断されるかまたは遊離されることで、有効な分子が形成される、本発明の化合物の誘導体を意味するものと解釈される。これらはまた、例えば、Int. J. Pharm. 115 (1995), 61-67に記載されるとおり、本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体も包含する。

本発明の化合物は、その最終的な非塩形態で使用され得る。他方、本発明はまた、ペプスタチンのその薬学的に許容し得る塩の形態での使用をも網羅するが、前記塩は、当該技術分野において知られている手順によって、様々な有機塩基および無機塩基から導かれ得る。ペプスタチンの薬学的に許容し得る塩の形態は、その大部分が、従来の方法によって調製される。本発明の化合物がカルボキシル基を含有する場合、その好適な塩の１つは、本発明の化合物を好適な塩基と反応させることで、対応する塩基付加塩が与えられることによって、形成され得る。かかる塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、および水酸化リチウムを包含するアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えば、カリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびに、ピペリジン、ジエタノールアミン、およびＮ－メチルグルタミンなどの様々な有機塩基である。ペプスタチンのアルミニウム塩も同様に、包含されている。

さらにまた、本発明の化合物の塩基性塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、および亜鉛の塩を包含するが、これが制限に相当するとは意図していない。

上述の塩のうち好ましいのは、アンモニウム；アルカリ金属塩であるナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩であるカルシウムおよびマグネシウムである。薬学的に許容し得る有機無毒性塩基から導かれる本発明の化合物の塩は、一級、二級、および三級アミン、また天然に存在する置換アミンも包含する置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）、の塩を包含するが、これが制限に相当するとは意図していない。

言及されたとおり、ペプスタチンの薬学的に許容し得る塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンとともに形成されている。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、およびプロカインである。

本発明の化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態を充分な量の所望の塩基に接触させ、従来のやり方で塩の生成を引き起こすことによって調製される。遊離酸は、従来のやり方でその塩形態を酸と接触させて、遊離酸を単離することによって、再生され得る。遊離酸形態は、極性溶媒への溶解性などのある物理的特性に関し、その対応する塩形態とはある点で異なる；しかしながら、本発明の目的上、塩は、他の点では、夫々の遊離酸形態に対応するものである。

上に述べられた点に鑑み、本文脈における用語「薬学的に許容し得る塩」が、本発明の化合物をその塩の１つの形態で含む活性化合物を意味するものと解釈されることは明らかであり、とりわけ、この塩形態が、活性化合物の遊離形態または前に使用された活性化合物の他のいずれの塩形態とも比較して改善された薬物動態特性を活性化合物に付与する場合、そのように解釈されることは明らかである。活性化合物の薬学的に許容し得る塩形態はまた、活性化合物が前には有していなかった所望の薬物動態特性をも、この活性化合物に初めて付与し得、この活性化合物の薬力学に対し、身体におけるその治療的有効性に関する正の影響さえも有し得る。

本発明の化合物の溶媒和物は、不活性溶媒分子ペプスタチンの付加体を意味するものと解釈されるが、前記付加体はそれら相互の引力のせいで形成される。溶媒和物は、例えば、一水和物もしくは二水和物などの水和物、またはアルコラート、すなわちアルコールとの、例えばメタノールもしくはエタノールなどとの付加化合物である。

これら化合物のすべての生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、および立体異性体、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物もまた、本発明に従う。
本発明の化合物は、本発明の化合物のすべての立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー等々もまた、本発明においてクレームされるように、１以上のキラル中心を含有していてもよい。

本発明はまた、これら化合物の光学活性の形態（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、ならびに水和物および溶媒和物にも関する。

本発明に従う本発明の化合物は、これらの分子構造のせいでキラルであり得、結果的に様々な鏡像異性の形態で存在し得る。したがって、それらは、ラセミ体であっても、または光学活性の形態であってもよい。本発明に従う化合物のラセミ体または立体異性体の薬学的有効性が異なり得るところ、鏡像異性体の使用が望ましいこともある。これらのケースにおいて、最終産物だけでなく中間体でさえも、当業者に知られているかもしくは合成自体に既に採用されている化学的または物理的手段によって、鏡像異性体の化合物へ分離され得る。

薬学的または生理学的に許容し得る誘導体は、例えば、本発明に従う化合物の塩を、またいわゆるプロドラッグ化合物も、意味するものと解釈される。プロドラッグ化合物は、例えば、アルキル基もしくはアシル基（下のアミノ保護基およびヒドロキシル保護基もまた参照）、糖類、またはオリゴペプチドで修飾され、かつ生体内で迅速に切断されるかまたは遊離されることで、本発明に従う有効な化合物が形成される、本発明の化合物を意味するものと解釈される。これらはまた、例えば、Int. J. Pharm. 115 (1995), 61-67に記載されるとおり、本発明に従う化合物の生分解性ポリマー誘導体も包含する。

好適な酸付加塩は、すべての生理学的もしくは薬理学的に許容し得る酸の無機塩または有機塩、例えばハロゲン化物、とりわけ塩酸塩もしくは臭化水素酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチルスルホン酸塩、またはｐ－トルエンスルホン酸塩である。

極めて具体的に好ましくは、本発明に従う化合物の塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはビストリフルオロ酢酸塩である。

本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の化合物上への不活性溶媒分子の付加体を意味するものと解釈されるが、前記付加体はそれら相互の引力により形成される。溶媒和物は、例えば、一水和物もしくは二水和物などの水和物、またはアルコラート、すなわちアルコールとの、例えばメタノールもしくはエタノールなどとの付加化合物である。

本発明の化合物が、その同位体標識された形態を包含することも、さらにまた意図される。本発明の化合物の同位体標識された形態は、化合物の１個以上の原子が、通常天然に存在する原子の原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子（単数）または原子（複数）によって置き換えられているという事実は別として、本化合物と同一である。商業的に容易に入手可能であって、かつ周知の方法によって本発明の化合物中へ組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば夫々、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆおよび^３６ＣＩを包含する。本発明の化合物、そのプロドラッグ、または上述の同位体および／または他の原子の他の同位体の１以上を含有するそのいずれかの薬学的に許容し得る塩は、本発明の一部であることを意図する。

同位体標識された本発明の化合物は、多数の有益な方法(beneficial ways)において使用され得る。例えば、同位体標識された本発明の化合物は、例えば^３Ｈまたは^１４Ｃなどの放射性同位体がその中へ組み込まれているが、医薬および／または基質組織分布アッセイに好適である。これらの放射性同位体、すなわち三重水素（^３Ｈ）および炭素１４（^１４Ｃ）は、簡易な調製および優れた検出能のため、とりわけ好ましい。より重い同位体、例えば重水素（^２Ｈ）を本発明の化合物中へ組み込むことは、同位体標識された本化合物のより高い代謝安定性のため、治療的利点を有する。より高い代謝安定性は、増大されたin vivoでの半減期またはより小さい投薬量へ直接変えるが、これらは、ほとんどの状況下で、本発明の好ましい態様を表す。同位体標識された本発明の化合物は、本文中の例の部においておよび調製の部において、合成スキームおよび関連記載に開示の手順を実行すること、同位体非標識の反応物を容易に入手可能な同位体標識された反応物によって置き換えることによって通常調製され得る。

重水素（^２Ｈ）はまた、一次動的同位体効果(the primary kinetic isotope effect)によって化合物の酸化的代謝を操るためという目的において、本発明の化合物中へも組み込まれ得る。一次動的同位体効果は、同位体核(isotopic nuclei)の交換に起因する化学反応の速度変化であるが、これは順に、この同位体交換後の共有結合形成に要する基底エネルギーの変化によって引き起こされる。より重い同位体の交換は通常、化学結合の基底エネルギーの低下をもたらし、よって律速の結合切断の速度低下を引き起こす。結合切断が、鞍点領域においてまたはその付近において、多重生成(multi-product)反応と同調して(along the coordinate of)生じる場合、生成物の分布比率は実質的に変更され得る。説明のため：重水素が、炭素原子へ交換不可能な位置にて結合した場合、ｋ_Ｍ／ｋ_Ｄ＝２～７の速度の差異は典型的である。この速度の差異が、酸化を受けやすい本発明の化合物へ首尾よく適用される場合、この化合物のin vivoでのプロファイルは、それによって劇的に修正され得、改善された薬物動態特性をもたらし得る。

治療剤を発見および開発したとき、当業者は、所望のin vitro特性を保持しつつ薬物動態パラメータを最適化することを試みる。薬物動態プロファイルが劣る多くの化合物が、酸化的代謝を受けやすいと推測することは合理的である。目下入手可能なin vitro肝ミクロソームアッセイは、このタイプの酸化的代謝の経過についての貴重な情報を提供するが、これによって次に、かかる酸化的代謝に対する耐性(resistance)を通して安定性が改善された本発明の重水素化化合物の合理的設計が可能になる。本発明の化合物の薬物動態プロファイルの有意な改善は、それによって得られ、in vivoでの半減期（Ｔ／２）、最大治療効果での濃度（Ｃ_ｍａｘ）、用量応答曲線下面積（ＡＵＣ）、およびＦにおける増大の観点；および低減されたクリアランス、用量および材料費の観点から、定量的に表現され得る。

以下は、上を説明することを意図する：酸化的代謝攻撃の潜在的複数部位（例えば、ベンジル水素原子および窒素原子へ結合した水素原子）を有する本発明の化合物は、水素原子の様々な組み合わせが（これら水素原子のいくつか、ほとんどまたはすべてが、重水素原子によって置き換えられるように）重水素原子によって置き換えられている一連の類似体として調製される。半減期の決定は、酸化的代謝に対する耐性の改善が改善されている程度の、好ましくかつ正しい決定を可能にする。このように、親化合物の半減期は、このタイプの重水素－水素交換の結果として最大１００％まで延長され得ることが決定される。

本発明の化合物における重水素による水素の置き換えはまた、望ましくない毒性代謝産物を減らすかまたは除くために、出発化合物の代謝産物スペクトルの好ましい改変を達成するためにも使用され得る。例えば、毒性代謝産物が、酸化的炭素－水素（Ｃ－Ｈ）結合開裂を通して生じる場合、重水素化類似体は、特定の酸化が律速ステップではないとしても、望ましくない代謝産物の生成を大いに減らすかまたは除くであろうことが合理的に推測され得る。重水素－水素交換に関する技術水準についてのさらなる情報は、例えば、Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990、Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987、Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985、Gillette et al., Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994、およびJarman et al., Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993において与えられている。

本発明はまた、本発明に従う本発明の化合物の混合物、例えば比率１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００、または１：１０００における、例えば２種のジアステレオマーの混合物にも関する。これらは、具体的に好ましくは、２種の立体異性体化合物の混合物である。しかしながら、本発明の２種以上の化合物の混合物もまた好ましい。

加えて、本発明は、
ａ）式ＩＩで表される化合物は、還元を経ることで、式ＩＩＩで表される化合物が与えられ、式ＩＩＩで表される化合物は、式ＩＶで表される化合物と高温にて反応させられることで、式Ｖで表される化合物が与えられ、式Ｖで表される化合物は、触媒および塩基の使用を採用して式ＶＩで表される化合物へ変換され、式ＶＩで表される化合物は、臭素化によって式ＶＩＩで表される化合物へ変換され、式ＶＩＩで表される化合物は、本質的に塩基性の条件下で、式ＶＩＩＩで表される化合物へ変換され、および式ＶＩＩＩで表される化合物は、標準的なアミド化またはカルバミド形成条件下で、式ＩＸで表される化合物と反応させられることで、式Ｉで表される化合物が与えられること、

ｂ）式Ｖで表される化合物は、鈴木型(Suzuki-type)反応条件下で、式Ｘで表される化合物と反応させられることで、式ＶＩで表される化合物が与えられ、式ＶＩで表される化合物は、臭素化によって式ＶＩＩで表される化合物へ変換され、式ＶＩＩで表される化合物は、本質的に塩基性の条件下で、式ＶＩＩＩで表される化合物へ変換され、および式ＶＩＩＩで表される化合物は、標準的なアミド化またはカルバミド形成条件下で、式ＩＸで表される化合物と反応させられることで、式Ｉで表される化合物が与えられること、

ｃ）式ＸＩＩで表される化合物は、ヨウ素化されて式ＸＩＩＩで表される化合物が与えられ、式ＸＩＩＩで表される化合物は、塩基および求電子試薬での処置によって式ＸＩＶで表される化合物へ変換され、式ＸＩＶで表される化合物は、還元によって式ＸＶで表される化合物へ変換され、式ＸＶで表される化合物は、高温にて式ＩＶで表される化合物と反応させられることで、式ＸＶＩで表される化合物が与えられ、式ＸＶＩで表される化合物は、触媒条件下で、式ＸＶＩＩで表される化合物へ変換され、式ＸＶＩＩで表される化合物は、塩基性条件下で、式ＶＩＩＩで表される化合物へ変換され、および式ＶＩＩＩで表される化合物は、標準的なアミド化またはカルバミド形成条件下で、式ＩＸで表される化合物と反応させられることで、式Ｉで表される化合物が与えられること、

ｄ）本発明の化合物の塩基は、酸での処置によって変換されて、その塩の１つになること、または
ｅ）本発明の化合物の酸は、塩基での処置によって変換されて、その塩の１つになること
を特徴とする、本発明の化合物の調製のためのプロセスに関する。

各ケースにおける反応を段階的に実行すること、および保護基概念を適応させて構成単位(building block)の連結反応の順序を改変することもまた、可能である。
出発材料または出発化合物は、一般に知られている。それらが新規である場合、それらは、それ自体知られている方法で調製され得る。

所望の場合、出発材料はまた、反応混合物からそれらを単離せずに、代わりにそれらをさらに本発明の化合物へ即座に変換することによって、in situでも形成され得る。

本発明の化合物は、好ましくは、加溶媒分解によって、とりわけ加水分解によって、または水素化分解によって、それらを、それらの官能性誘導体から遊離することによって得られる。加溶媒分解または水素化分解のための好ましい出発材料は、１以上の遊離アミノ基、カルボキシル基、および／またはヒドロキシル基の代わりに、対応する保護アミノ基、カルボキシル基、および／またはヒドロキシル基を含有するもの、好ましくはＮ原子へ接続されたＨ原子の代わりにアミノ保護基を担持するもの、である。さらにまた好ましくは、ヒドロキシル基のＨ原子の代わりにヒドロキシル保護基を担持する出発材料である。好ましいのはまた、遊離カルボキシル基の代わりに保護カルボキシル基を担持する出発材料である。同一のもしくは異なる保護されるアミノ基、カルボキシル基、および／またはヒドロキシル基の多数が、出発材料の分子中に存在することもまたあり得る。存在する保護基が相互に異なる場合、それらは、多くのケースにおいて、選択的に切断除去され得る。

用語「アミノ保護基」は、一般に知られており、化学反応からアミノ基を保護する（ブロッキングする）のに好適であるが、所望の化学反応が分子中の他で実行された後に容易に除去される基に関する。かかる基の典型は、とりわけ、非置換もしくは置換アシル基、さらにまた非置換もしくは置換アリール基（例えば２，４－ジニトロフェニル）、またはアラルキル基（例えばベンジル、４－ニトロベンジル、トリフェニルメチル）である。アミノ保護基は所望の反応または反応順序後に除去されるため、それらのタイプおよびサイズは、さらに重要なものではなくなるが、好ましいのは、１～２０個、とりわけ１～８個のＣ原子を有するものである。用語「アシル基」は、本プロセスに関連して、最も広い意味で理解されるべきである。それは、脂肪族の、芳香脂肪族の、芳香族の、もしくは複素環式のカルボン酸またはスルホン酸に由来するアシル基、とりわけアルコシキカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、とくにアラルコキシカルボニル基を網羅する。かかるアシル基の例は、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどのアルカノイル、フェニルアセチルなどのアラルカノイル、ベンゾイルまたはトルイルなどのアロイル、フェノキシアセチルなどのアリールオキシアルカノイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ、２－ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル、ＣＢＺ、４－メトキシベンジルオキシカルボニルまたはＦＭＯＣなどのアラルコシキカルボニルである。好ましいアシル基は、ＣＢＺ、ＦＭＯＣ、ベンジル、およびアセチルである。

用語「酸保護基」または「カルボキシル保護基」も同様に、一般に知られており、化学反応から－ＣＯＯＨ基を保護するのに好適であるが、所望の化学反応が分子中の他で実行された後に容易に除去され得る基に関する。遊離酸の代わりに、エステルを、例えば、置換および非置換のアルキルエステル（メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、およびそれらの置換誘導体など）を、置換および非置換のベンジルエステルまたはシリルエステルを使用することが典型的である。酸保護基のタイプおよびサイズは重大ではないが、好ましいのは、１～２０個、とりわけ１～１０個のＣ原子を有するものである。

用語「ヒドロキシル保護基」も同様に、一般に知られており、化学反応からヒドロキシル基を保護するのに好適であるが、所望の化学反応が分子中の他で実行された後に容易に除去され得る基に関する。かかる基の典型は、上述の非置換もしくは置換のアリール基、アラルキル基、またはアシル基、さらにまたアルキル基でもある。ヒドロキシル保護基のタイプおよびサイズは重大ではないが、好ましいのは１～２０個の、とりわけ１～１０個のＣ原子を有するものである。ヒドロキシル保護基の例は、なかでも、ベンジル、ｐ－ニトロベンゾイル、ｐ－トルエンスルホニル、およびアセチルであり、ここでベンジルおよびアセチルが好ましい。

アミノ保護基、酸保護基、およびヒドロキシル保護基のさらなる典型例は、例えば“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”, fourth edition, Wiley-Interscience, 2007から見出される。
出発材料として使用されるべき本発明の化合物の官能性誘導体は、例えば当該標準的な著作物および特許出願に記載されるとおり、アミノ酸およびペプチド合成の知られている方法によって調製され得る。

本発明の化合物は、使用される保護基に応じて、例えば強酸などの助けを借りて、有利にはトリフルオロ酢酸もしくは過塩素酸を使用するのみらず、塩酸もしくは硫酸などの他の強無機酸、ｐ－トリクロロ酢酸などの強有機酸、またはベンゾイル－もしくはｐ－トルエンスルホン酸などのスルホン酸もまた使用して、それらの官能性誘導体から遊離される。追加の不活性溶媒および／または触媒を存在させることも可能ではあるが、常に必要とするものではない。

夫々の合成ルートに応じて、出発材料は、不活性溶媒の存在下で任意に反応させられ得る。

好適な不活性溶媒は、例えば、へプタン、ヘキサン、石油エーテル、ＤＭＳＯ、ベンゼン、トルエン、キシレン、トリクロロエチレン、１，２－ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルム、もしくはジクロロメタン；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、ｎ－ブタノール、もしくはｔｅｒｔ－ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル（好ましくはインドール窒素上での置換のための）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、もしくはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル；アセトンもしくはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、もしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；酢酸エチルなどのエステル、例えば酢酸もしくは無水酢酸などのカルボン酸または酸無水物、ニトロメタンもしくはニトロベンゼンなどのニトロ化合物、また任意に該溶媒の相互の混合物、または水との混合物でもある。

溶媒の量は重大ではない；反応させられるべき本発明の化合物のｇあたり、１０ｇ～５００ｇの溶媒が、好ましくは加えられ得る。

酸結合剤、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩、あるいは他の弱酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、好ましくはカリウム塩、ナトリウム塩、またはカルシウム塩を加えるか、あるいは、例えば、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリミジン、もしくはキノリン上などの有機塩基、または過剰のアミン構成要素を加えることが有利であり得る。

結果として得られた本発明に従う化合物は、それらが調製された対応する溶液から分離され得（例えば遠心分離および洗浄によって）、分離後に他の組成物中に保管され得るか、またはそれらは調製溶液中に直接残存させ得る。結果として得られた本発明に従う化合物はまた、具体的な使用のために、所望の溶媒中に吸収されることもできる。

反応時間(reaction duration)は、選択された反応条件に応じる。一般に、反応時間は、０．５時間～１０日間、好ましくは１～２４時間である。マイクロ波の使用の際、反応時間は、１～６０分という数値まで低減され得る。

本発明の化合物は、それらの調製のための出発材料もまた、加えて、例えば、該反応に好適であって知られている反応条件下で、（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的な著作物における）文献に記載されるとおり、知られている方法によって調製される。ここではより詳細に記載されていないが、それ自体知られている変形の使用もまた、ここになされ得る。

例えば反応混合物および抽出物への水の添加などの、従来のワークアップ(work-up)のステップは、溶媒の除去後に化合物が得られることを可能にする。生成物のさらなる精製のため、蒸留もしくは結晶化がこれに続くか、またはクロマトグラフィ精製を実行することは有利であり得る。

本発明の酸は、例えば、蒸発も含め、エタノールなどの不活性溶媒中での等量の酸および塩基の反応によって、塩基を使用し、関連付加塩へ変換され得る。この反応に好適な塩基は、とりわけ生理学的に許容し得る塩を与えるものである。よって、本発明の酸は、塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、もしくは炭酸カリウムなど）を使用して、対応する金属塩、とりわけアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩へ、または対応するアンモニウム塩へ、変換され得る。例えばエタノールアミンなどの生理学的に許容し得る塩を与える有機塩基もまた、この反応に好適である。

他方、本発明の塩基は、例えば、エタノールなどの不活性溶媒中、等量の塩基および酸の反応、これに続く蒸発によって、酸を使用し、関連する酸付加塩へ変換され得る。この反応に好適な酸は、とりわけ、生理学的に許容し得る塩を与えるものである。よって、無機酸、例えば、硫酸、硝酸、ハロゲン化水素酸（塩酸もしくは臭化水素酸など）、リン酸（オルトリン酸など）、スルファミン酸、さらにまた有機酸、とりわけ、脂肪族の、脂環式の、芳香脂肪族の、芳香族のもしくは複素環式の、一塩基性もしくは多塩基性のカルボン酸、スルホン酸もしくは硫酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンモノスルホン酸およびジスルホン酸、またはラウリル硫酸を使用することが可能である。例えばピクリン酸塩などの生理学的に許容し得ない酸をもつ塩は、本発明の化合物の単離および／または精製のために使用され得る。

本発明の化合物が良好な忍容性を示し、価値ある薬理学的特性を有することが見出された。
Ａ_２ＡおよびＡ_２Ｂなどのアデノシン受容体が、炎症の間に免疫応答を下方調節し、かつ免疫損傷から組織を保護することが示されたところ、アデノシン受容体を通したシグナリングの阻害は、免疫応答を強めかつ延ばすために使用され得る。

免疫応答を増大する方法が本明細書に提供される。一例において、方法は、所望のかつ標的にされた組織への損傷（腫瘍、例えばがんへの損傷など）を増大させる。本明細書に開示されるのは、細胞外アデノシンの産生およびアデノシン受容体を通したアデノシン誘発シグナリングに繋がる１以上のプロセスを阻害する方法である。例えば、免疫応答、局部組織の炎症、および標的にされた組織の破壊の増強は、以下：アデノシンを産生する局部組織の低酸素状態を阻害もしくは低減させることによって；蓄積された細胞外アデノシンを分解すること（もしくは不活性化させること）によって；免疫細胞上のアデノシン受容体の発現を防止もしくは減少させることによって；および／またはアデノシン受容体を通したアデノシンリガンドによるシグナリングを阻害／アンタゴナイズすることによって、達成される。本明細書に開示の結果は、様々な疾患（例として、がんおよび敗血症）を患う対象において「低酸素状態→アデノシン蓄積→免疫細胞への免疫抑制性アデノシン受容体シグナリング」経路を妨害する剤のin vivo投与が、腫瘍のin vivo処置または改善された免疫付与をもたらし得ることを実証する。

一例において、方法は、細胞外アデノシンの１以上のインヒビター、および／またはアデノシン受容体アンタゴニストなどのアデノシン受容体インヒビターを投与することを包含する。ワクチンの有効性を増大させるため、１以上のアデノシン受容体インヒビター、および／または細胞外アデノシンのインヒビターが、ワクチンと併せて投与され得る。一例において、１以上のアデノシン受容体インヒビター、または細胞外アデノシンのインヒビターは、免疫応答／炎症を増大させるために投与される。別の例において、方法は、腫瘍の破壊などのために、標的にされた組織の損傷を実現するために提供される。

したがって、本発明はさらにまた、アデノシンあるいは他のＡ_２Ａおよび／またはＡ_２Ｂ受容体アゴニストによって、引き起こされ、促進され、および／または、伝播される疾患の処置および／または予防法のための医薬の調製のための、本発明に従う化合物の使用に関する。

よって、本発明はまた、とりわけ、生理学的および／または病態生理学的な状態の処置および／または予防法における使用のための、本発明に従う少なくとも１種の化合物、および／またはその生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、および立体異性体の１つ、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物を含む医薬にも関する。

具体的に好ましいのは、とりわけ、アデノシンＡ_２Ａおよび／またはＡ_２Ｂ受容体に関連する生理学的および／または病態生理学的な状態である。

生理学的および／または病態生理学的な状態は、例えば、疾患もしくは病気、および医学的障害、愁訴、兆候、もしくは合併症等の医学的に関係のある生理学的および／または病態生理学的な状態、とりわけ疾患を意味するものと解釈される。

本発明はさらにまた、過剰増殖性および感染性の疾患ならびに障害からなる群から選択される生理学的および／または病態生理学的な状態の処置および／または予防法における使用のための、本発明に従う少なくとも１種の化合物、および／またはその生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、および立体異性体の１種、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物を含む医薬に関する。

本発明はさらに、過剰増殖性および感染性の疾患ならびに障害（ここで過剰増殖性の疾患または障害は、がんである）からなる群から選択される生理学的および／または病態生理学的な状態の処置および／または予防法における使用のための、本発明に従う少なくとも１種の化合物、および／またはその生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、および立体異性体の１種、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物を含む医薬に関する。

よって、本発明は、具体的に好ましくは、本発明に従う少なくとも１種の化合物、および／またはその生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、および立体異性体の１種、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物を含む医薬に関し、ここでがんは、急性および慢性リンパ球性白血病、急性顆粒球性白血病、副腎皮質がん、膀胱がん、脳がん、乳房がん(breast cancer)、子宮頸がん、子宮頸部過形成、子宮頸がん、絨毛がん、慢性顆粒球性白血病、慢性リンパ球性白血病、大腸(colon)がん、子宮内膜がん、食道がん、本態性血小板増加症、泌尿生殖器癌、神経膠腫、膠芽腫、有毛細胞白血病、頭頸部癌、ホジキン病、カポジ肉腫、肺癌、リンパ腫、悪性カルチノイド癌、悪性高カルシウム血症、悪性黒色腫、悪性膵臓インスリノーマ、甲状腺髄様癌、黒色腫、多発性骨髄腫、菌状息肉種、骨髄性およびリンパ球性白血病、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、真性赤血球増加症、原発性脳腫瘍、原発性マクログロブリン血症、前立腺がん、腎細胞がん、横紋筋肉腫、皮膚がん、小細胞肺がん、軟部組織の肉腫、扁平上皮細胞がん、胃がん、精巣がん、甲状腺がん、ならびにウィルムス腫瘍からなる群から選択される。

本発明は、さらに好ましくは、過剰増殖性および感染性の疾患ならびに障害からなる群から選択される生理学的および／または病態生理学的な状態の処置および／または予防法における使用のための、本発明に従う少なくとも１種の化合物、および／またはその生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、および立体異性体の１種、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物を含む医薬に関し、ここで過剰増殖性の疾患または障害は、加齢性黄斑変性症、クローン病、肝硬変、慢性炎症に関する障害(chronic inflammatory-related disorders)、増殖性糖尿病網膜症、増殖性硝子体網膜症、未熟児網膜症、肉芽腫症、器官または組織の移植に関連する免疫過剰増殖、および免疫増殖性の疾患または障害（炎症性腸疾患、乾癬、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、網膜低酸素状態(retinal hypoxia)に続発する血管過剰増殖、および血管炎からなる群から選択される）からなる群から選択される。

本発明は、さらに好ましくは、過剰増殖性および感染性の疾患ならびに障害からなる群から選択される生理学的および／または病態生理学的な状態の処置および／または予防法における使用のための、本発明に従う少なくとも１種の化合物、および／またはその生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、および立体異性体の１種、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物を含む医薬に関し、ここで感染性の疾患または障害は、以下からなる群から選択される。

ａ）レトロウイルス、ヘパドナウイルス、ヘルペスウイルス、フラビウイルス科、および／またはアデノウイルスによって引き起こされるウイルス誘導性の感染性疾患(infectious diseases)、ここでレトロウイルスは、レンチウイルスまたはオンコレトロウイルスから選択され、ここでレンチウイルスは、ＨＩＶ－１、ＨＩＶ－２、ＦＩＶ、ＢＩＶ、ＳＩＶｓ、ＳＨＩＶ、ＣＡＥＶ、ＶＭＶ、およびＥＩＡＶからなる群から選択され、ならびにオンコレトロウイルスは、ＨＴＬＶ－Ｉ、ＨＴＬＶ－ＩＩ、およびＢＬＶからなる群から選択され、ヘパドナウイルスは、ＨＢＶ、ＧＳＨＶ、およびＷＨＶからなる群から選択され、ヘルペスウイルスは、ＨＳＶ Ｉ、ＨＳＶ ＩＩ、ＥＢＶ、ＶＺＶ、ＨＣＭＶ、またはＨＨＶ８からなる群から選択され、ならびにフラビウイルス科は、ＨＣＶ、西ナイル、および黄熱病からなる群から選択され、

ｂ）グラム陽性細菌によって引き起こされる細菌感染症(bacterial infectious diseases)、ここでグラム陽性細菌が、メチシリン感受性およびメチシリン耐性ブドウ球菌（Staphylococcus aureus、Staphylococcus epidermidis、Staphylococcus haemolyticus、Staphylococcus hominis、Staphylococcus saprophyticus、およびコアグラーゼ陰性ブドウ球菌を包含する）、糖ペプチド低感受性(glycopeptides-intermediate susceptible)Staphylococcus aureus（ＧＩＳＡ）、ペニシリン感受性およびペニシリン耐性連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae、Streptococcus pyogenes、Streptococcus agalactiae、Streptococcus avium、Streptococcus bovis、Streptococcus lactis、Streptococcus sanguis、ならびにＣ群連鎖球菌（ＧＣＳ）、Ｇ群連鎖球菌（ＧＧＳ）、およびビリダンス連鎖球菌を包含する）、腸球菌（Enterococcus faecalisおよびEnterococcus faeciumなどのバンコマイシン感受性およびバンコマイシン耐性株）、Clostridium difficile、Iisteria monocytogenes、Corynebacterium jeikeium、Chlamydia spp（C. pneumoniaeを包含する）、ならびにMycobacterium tuberculosisからなる群から選択され、

ｃ）グラム陰性細菌によって引き起こされる細菌感染症、ここでグラム陰性細菌が、Escherichia spp.（Escherichia coliを包含する）を包含する腸内細菌属、Klebsiella spp.、Enterobacter spp.、Citrobacter spp.、Serratia spp.、Proteus spp.、Providencia spp.、Salmonella spp.、Shigella spp.、シュードモナス属（P. aeruginosaを包含する）、Moraxella spp.（M. catarrhalisを包含する）、Haemophilus spp.、およびNeisseria spp.からなる群から選択され、

ｄ）phylum Apicomplexa、またはSarcomastigophora（Trypanosoma、Plasmodia、Leishmania、Babesia、もしくはTheileriaを包含する）、Cryptosporidia、Sacrocystida、Amoebia、Coccidia、およびTrichomonadiaからなる群から選択される、細胞内のアクティブな寄生体(intracellular active parasites)によって誘導される感染性疾患。

上に開示された医薬は、生理学的および／または病態生理学的な状態の処置および／または予防法のための医薬の調製のための、本発明に従う化合物の対応する使用を包含することが意図される。

加えて、上に開示された医薬は、上の生理学的および／または病態生理学的な状態の処置および／または予防法のための対応する方法を包含ことが意図されるが、前記方法において、本発明に従う少なくとも１種の化合物が、かかる処置を必要とする患者へ投与される。

本発明に従う化合物は、好ましくは、例に記載されるとおり、酵素アッセイおよび動物実験において容易に実証され得る、有利な生物学的活性を呈する。かかる酵素ベースアッセイにおいて、本発明に従う化合物は、好ましくは、好適な範囲にある、好ましくはマイクロモラー範囲にある、より好ましくはナノモラー範囲にあるＩＣ_５０値によって大抵は立証される阻害効果を呈し、かつ引き起こす。

本発明に従う化合物は、ヒトまたは動物、サル、犬、ネコ、ラット、またはマウスなどの、とりわけ哺乳動物へ投与され得、ヒトまたは動物の体の治療的処置において、かつ上述の疾患と対抗して、使用され得る。それらはさらにまた、診断薬として、または試薬として使用され得る。

さらにまた、本発明に従う化合物は、アデノシンＡ_２Ａおよび／またはＡ_２Ｂ受容体の単離、ならびにその活性あるいはその発現の調査のために使用され得る。加えて、それらは、アデノシンＡ_２Ａおよび／またはＡ_２Ｂ受容体の妨げられた活性に関係する疾患のための診断方法における使用に、具体的に好適である。したがって、本発明はさらにまた、アデノシンＡ_２Ａおよび／またはＡ_２Ｂ受容体の単離ならびにその活性またはその発現の調査のための、あるいはアデノシンＡ_２Ａおよび／またはＡ_２Ｂ受容体のバインダーならびにインヒビターとしての、本発明に従う化合物の使用に関する。

診断する目的上、本発明に従う化合物は、例えば、放射活性物質で(radioactively)標識され得る。放射性標識(radioactive labels)の例は、^３Ｈ、^１４Ｃ、^２３１Ｉ、および^１２５Ｉである。好ましい標識方法は、ヨードゲン(iodogen)方法である（Fraker et al., 1978）。加えて、本発明に従う化合物は、酵素、蛍光体(fluorophores)、およびケモフォア(chemophores)によって標識され得る。酵素の例は、アルカリホスファターゼ、β－ガラクトシダーゼ、およびグルコースオキシダーゼであり、蛍光体の例は、フルオレセインであり、ケモフォアの例は、ルミノールであり、例えば蛍光呈色のための自動検出系は、例えば、US 4,125,828およびUS 4,207,554に記載されている。

本発明はさらに、本発明の化合物を含有する医薬組成物、ならびにアデノシンＡ_２Ａおよび／またはＡ_２Ｂ受容体の部分的あるいは全体的な不活性化が有益であり得る疾患および障害の処置および／または予防法ためのそれらの使用に関する。

本発明の化合物は、とりわけ非化学的な方法による、医薬調製物の調製のために使用され得る。このケースにおいて、それらは、少なくとも１種の固体、液体、および／または半液体の賦形剤あるいはアジュバントと一緒に、任意に１以上のさらなる活性化合物（単数または複数）と組み合わせて、好適な剤形にさせられる。

したがって、本発明はさらにまた、本発明の少なくとも１種の化合物、および／またはその生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、および立体異性体、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物を含む医薬調製物に関する。とりわけ、本発明はまた、さらなる賦形剤および／またはアジュバントを含む医薬調製物にも関し、また少なくとも１種のさらなる医薬活性化合物を含む医薬調製物にも関する。

とりわけ、本発明はまた、本発明の化合物、および／またはその生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、および立体異性体の１種、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物が、固体、液体、もしくは半液体の賦形剤またはアジュバントと、任意にさらなる活性化合物と一緒に、好適な剤形にさせられることを特徴とする、医薬調製物の調製のためのプロセスにも関する。

本発明に従う医薬調製物は、ヒトの医薬または獣医薬として使用され得る。患者または宿主は、いずれの哺乳動物種、例えば、霊長目の動物種、具体的にヒト；マウス、ラット、およびハムスターを包含する齧歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、犬、ネコ等々に属し得る。動物モデルは実験調査を目的とするものであり、それらは、ヒト疾患の処置のためのモデルを提供する。

好適な担体物質は、経腸（例えば経口）、非経口または局所の投与に好適であって、新規化合物とは反応しない有機物質または無機物質であり、例えば水、植物油（ひまわり油またはタラ肝油など）、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、炭水化物（ラクトースもしくはデンプンなど）、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリン、またはワセリンである。当業者は、その専門知識のおかげで、どのアジュバントが所望の医薬製剤に好適であるか精通している。溶媒、例えば水、生理食塩溶液(physiological saline solution)、またはアルコール（エタノール、プロパノール、もしくはグリセロールなど）、糖溶液（グルコース溶液もしくはマンニトール溶液）、または該溶媒の混合物、ゲル形成剤、錠剤補助剤、および他の活性成分担体の他に、例えば、潤滑剤、安定化剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、抗酸化剤、分散剤、消泡剤、緩衝物質、フレーバーおよび／またはアロマまたはフレーバー矯正剤、防腐剤、可溶化剤、または染料を使用することもまた可能である。所望の場合、本発明に従う調製物または医薬は、１以上のさらなる活性化合物、例えば１以上のビタミンを含んでいてもよい。

所望の場合、本発明に従う調製物または医薬は、１以上のさらなる活性化合物および／または１以上の作用増強剤(action enhancers)（アジュバント）を含んでいてもよい。
用語「医薬製剤」および「医薬調製物」は、本発明の目的上、同義語として使用される。

ここに使用されるとき、「薬学的に忍容性が示される(pharmaceutically tolerated)」は、医薬、沈殿試薬、賦形剤、アジュバント、安定剤、溶媒、および他の剤であって、吐き気、めまい、消化の問題などの望まれない生理学的な副作用または同種のものなく、それらから得られた医薬調製物の哺乳動物への投与を容易にする前記剤に関する。

非経口投与のための医薬調製物において、製剤、採用されたアジュバント、および一次包装には、等張性、体水分正常状態および忍容性(tolerability)、ならびに安全性（低毒性）が要求される。驚くべきことに、本発明に従う化合物は、好ましくは、直接使用が可能であること、よって、例えば高濃度の有機溶媒などの毒物学的に許容し得ない剤または他の毒物学的に許容し得ないアジュバントの除去のためのさらなる精製ステップが、本発明に従う化合物の医薬製剤における使用前に不要であること、という利点を有する。

本発明はまた、具体的に好ましくは、沈殿した非結晶の形態、沈殿した結晶の形態、または溶解した形態もしくは懸濁した形態での本発明に従う少なくとも１種の化合物と、任意に賦形剤および／またはアジュバントおよび／またはさらなる医薬活性化合物とを含む医薬調製物にも関する。

本発明に従う化合物は、好ましくは、本発明に従う化合物の好ましくなく、望ましくない凝集が発生せずに、高度に濃縮された製剤の調製を可能にする。よって、活性成分を高含有量で有する使用準備済み(ready-to-use)の溶液は、水性溶媒とともに、または水性媒体中で、本発明に従う化合物を使って調製され得る。

化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物はまた、凍結乾燥もされ得、その結果得られた凍結乾燥体は、例えば注射調製物の調製のために使用され得る。

水性調製物は、本発明に従う化合物を水性溶液中に溶解または懸濁させることと、任意にアジュバントを加えることとによって調製され得る。この目的に向けて、該さらなるアジュバントを規定濃度で含む規定容量のストック溶液は、規定濃度の本発明に従う化合物を有する溶液または懸濁液へ有利に加えられ、混合物は任意に、予め計算された濃度まで水で希釈される。代わりに、アジュバントは、固体の形態で加えられ得る。各ケースにおいて必要とされる量のストック溶液および／または水が、続いて、得られた水性溶液または懸濁液へ加えられ得る。本発明に従う化合物はまた、有利には、すべてのさらなるアジュバントを含む溶液に直接溶解または懸濁させることもできる。

本発明に従う化合物を含み、かつ４～１０のｐＨ、好ましくは５～９のｐＨを有し、かつ２５０～３５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇのオスモル濃度を有する溶液または懸濁液が、有利に調製され得る。よって、医薬調製物は、静脈内、動脈内、関節内、皮下、または経皮で、実質的に疼痛がなく、直接投与され得る。加えて、調製物はまた、例えばグルコース溶液、等張生理食塩溶液、またはリンガー溶液などの輸液へも加えられてよく、前記輸液はまた、さらなる活性化合物をも含有してよく、よって相対的に多量の活性化合物が投与されることもまた可能にさせる。

本発明に従う医薬調製物はまた、本発明に従う化合物の多数種の混合物をも含んでいてよい。

本発明に従う調製物は、生理学的に十分な忍容性が示され、調製が平易であり、正確に分配され得るものであって、好ましくは、保管および輸送の間中、ならびに複数回の凍結および解凍の過程の間、アッセイ、分解産物、および凝集体に関して、安定である。それらは、好ましくは、冷蔵庫内温度（２～８℃）にて、および室温（２３～２７℃）かつ６０％の相対大気湿度（Ｒ．Ｈ．）にて、少なくとも３カ月～２年間の期間にわたり、安定したやり方で保管され得る。

例えば、本発明に従う化合物は、乾燥による安定したやり方で保管され得、必要なときに、溶解または懸濁によって使用準備済みの医薬調製物へ変換され得る。可能な乾燥方法は、例えば、これらの例に制限されずに、窒素ガス乾燥、真空オーブン乾燥、凍結乾燥、有機溶媒による洗浄と続く空気乾燥、液体層(liquid-bed)乾燥、流動層(fluidised-bed)乾燥、噴霧乾燥、ローラー乾燥、層乾燥(layer drying)、室温での空気乾燥、およびさらなる方法である。

用語「有効量」は、組織、系、動物、またはヒトにおいて、例えば研究者または医師に求められるかもしくは所望される生物学的または医学的な応答を引き起こす、医薬または医薬活性化合物の量を示す。

加えて、用語「治療的に有効な量」は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の因果関係：疾患、症候群、病状、愁訴、障害の改善された処置、治癒、予防、もしくは排除を、または副作用の予防を、または疾患、愁訴、もしくは障害の進行の軽減もまた、与える量を示す。用語「治療的に有効な量」はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効な量をも網羅する。

本発明に従う調製物または医薬の使用の際、本発明に従う化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物は、一般に、使用単位(use unit)あたり、好ましくは０．１ｍｇと５００ｍｇとの間、とりわけ５ｍｇと３００ｍｇとの間の投薬量において、知られている市販の調製物または調製物に類似して使用される。１日用量は、好ましくは０．００１と２５０ｍｇ／ｋｇ体重との間、とりわけ０．０１と１００ｍｇ／ｋｇ体重との間である。調製物は、１日あたり１回以上、例えば１日あたり２回、３回、または４回、投与され得る。しかしながら、患者に対する個々の用量は、個々の多数の因子に、例えば、使用される具体的な化合物の有効性に、年齢、体重、一般の健康状態、性別、栄養吸収に、投与の時間および方法に、排出率に、他の医薬との組み合わせに、ならびに具体的な疾患の重症度および期間に、応じる。

生体内への医薬活性化合物の取込みの尺度は、そのバイオアベイラビリティである。医薬活性化合物が、静脈内に注射溶液の形態で生体へ送達される場合、その絶対バイオアベイラビリティ、すなわち、そのままの形態で(in unchanged form)全身の血液すなわち主要な循環(major circulation)に達する薬剤の割合は１００％である。治療活性化合物の経口投与のケースにおいて、活性化合物は、一般に、製剤中、固体の形態である。したがって、進入障壁、例えば胃腸管、口腔粘膜、鼻の膜もしくは皮膚、とりわけ角質層を克服することができるように、または体に吸収され得るように、最初に溶解されなければならない。薬物動態、すなわちバイオアベイラビリティに関するデータは、J. Shaffer et al., J. Pharm. Sciences, 88 (1999), 313-318の方法に類似して得られ得る。

さらにまた、このタイプの医薬は、薬学の技術分野において一般に知られているプロセスのうち１つを用いて調製され得る。

医薬は、所望されるいずれの好適なルートを介する、例えば経口（口腔内もしくは舌下を包含する）、直腸内、経肺、鼻腔内、局所的（口腔内、舌下、もしくは経皮的を包含する）、膣内、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、とりわけ関節内を包含する）ルートによる、投与のために適合され得る。このタイプの医薬は、薬学分野において知られているすべてのプロセスを用いて、例えば活性化合物を賦形剤（単数または複数）またはアジュバント（単数または複数）と組み合わせることによって、調製され得る。

非経口投与は、好ましくは、本発明に従う医薬の投与に好適である。非経口投与のケースにおいて、関節内投与が、具体的に好ましい。

よって、本発明はまた、好ましくは、骨関節炎、外傷性の軟骨損傷、関節炎、疼痛、異痛症、または痛覚過敏からなる群から選択される生理学的および／または病態生理学的な状態の処置および／または予防法における関節内投与のための本発明に従う医薬調製物の使用にも関する。

関節内投与は、本発明に従う化合物が、関節軟骨の近くの滑液中へ直接投与され得、またそこから軟骨組織中へ拡散することもできるという利点を有する。よって、本発明に従う医薬調製物はまた、関節間隙へ直接注射されることもでき、ひいては、意図するように作用部位にて直接それらの作用を発現させ得る。本発明に従う化合物はまた、活性化合物のゆっくりとした、持続した、および／または制御された放出を有する、非経口的に投与されるべき医薬の調製にも好適である。よって、それらはまた、投与が相対的に長い時間間隔で行われても足りることから、患者にとっては有利である遅延放出製剤の調製にも好適である。

非経口投与に適合された医薬は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および溶質を含む水性および非水性の滅菌注射溶液（これを用いて、製剤は、処置されるべきレシピエントの血液または滑液と等浸透圧にさせられる）；ならびに、懸濁媒体および増粘剤を含み得る水性および非水性の滅菌懸濁液を包含する。単回用量または複数回用量の容器、例えば密封されたアンプルおよびバイアル中の製剤が送達され得る。また製剤は、使用の直前には滅菌担体液体、例えば注射用水の添加しか要しないように、フリーズドライされた(freeze-dried)（凍結乾燥された(lyophilised)）状態で保管され得る。製剤化に従って調製された注射溶液および懸濁液は、滅菌された粉末、顆粒、および錠剤から調製され得る。

本発明に従う化合物はまた、例えば単層小ベシクル、単層大ベシクル、および多層ベシクルなどのリポソーム送達系の形態でも投与され得る。リポソームは、例えばコレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成され得る。

本発明に従う化合物はまた、標的にされた医薬の賦形剤としての可溶性ポリマーにカップリングされることもできる。かかるポリマーは、パルミトイルラジカルで置換された、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはポリエチレンオキシドポリリジンを網羅し得る。本発明に従う化合物はさらにまた、医薬の徐放を達成するのに好適な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリ－イプシロン－カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレート、ポリ乳酸－グリコール酸共重合体、例えばデキストランとメタクリレートとのコンジュゲートなどのポリマー、ポリホスホエステル、様々な多糖類(polysaccharides)、およびポリアミン、およびポリ－ε－カプロラクトン、アルブミン、キトサン、コラーゲンまたは変性ゼラチン、ならびに架橋または両親媒性のヒドロゲルのブロックコポリマーなどとカップリングされ得る。

腸内投与（経口または経直腸）に好適なものは、とりわけ、錠剤、糖衣錠、カプセル、シロップ、ジュース、ドロップ、または坐薬であり、局所使用に好適なものは、軟膏、クリーム、ペースト、ローション、ゲル、スプレー、泡、エアロゾル、溶液（例えば、エタノールもしくはイソプロパノール、アセトニトリル、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、１，２－プロパンジオールなどのアルコール中の溶液、あるいはそれら相互の混合物および／または水とそれらとの混合物中の溶液）、または粉末である。また局所使用に具体的に好適なものには、リポソーム調製物もある。

軟膏を与える製剤のケースにおいて、活性化合物は、パラフィン系クリーム基剤または水混和性クリーム基剤のいずれかとともに採用され得る。代わりに、活性化合物は、水中油のクリーム基剤または油中水の基剤とともにクリームへ製剤化され得る。

経皮投与に適応される医薬は、レシピエントの表皮と広範かつ密接に接触させるための、独立した膏薬として、送達され得る。よって、例えば、活性化合物は、一般用語としてPharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に記載されるとおり、イオン泳動により膏薬から供給され得る。

具体的に上に言及された構成成分の他に、本発明に従う医薬はまた、医薬製剤の具体的なタイプに関し当該技術分野における通常の他の剤をも含んでいてもよいことは、言うまでもない。

本発明はまた、
ａ）有効量の、本発明の化合物、および／またはその生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、および立体異性体、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物と、
ｂ）有効量のさらなる医薬活性化合物と
の個別のパックからなる、セット（キット）に関する。

セットは、箱または蝋引き容器(cartons)、個々の瓶、袋、またはアンプルなどの好適な容器を含む。セットは、例えば、個別のアンプルを含んでいてもよく、その各々は、有効量の本発明の化合物、および／またはその薬学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、および立体異性体、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物と、有効量のさらなる医薬活性化合物とを、溶解または凍結乾燥された形態で含有する。

さらにまた、本発明に従う医薬は、ある知られた治療において、相加効果もしくは相乗効果を提供するために使用され得るか、および／またはある既存の治療の有効性を取り戻すために使用され得る。

本発明に従う化合物の他に、本発明に従う医薬調製物はまた、さらなる医薬活性化合物、例えばがんの処置における使用のための前記さらなる医薬活性化合物、他の抗腫瘍医薬をも含んでいてよい。言及された他の疾患の処置のため、本発明に従う医薬調製物はまた、本発明に従う化合物の他に、それらの処置において当業者に知られているさらなる医薬活性化合物をも含んでいてよい。

主たる一態様において、免疫応答の増強を、これを必要とする宿主においてするための方法が提供される。免疫応答は、宿主において、ＩＦＮ－γ放出を増大させること、制御性Ｔ細胞の産生もしくは活性化を減少させること、または抗原特異的記憶Ｔ細胞の産生を増大させることをはじめ、Ｔ細胞寛容を低減することによって、増強され得る。一態様において、方法は、抗体と併用して、または抗体の代わりに、本発明の化合物を宿主へ投与することを含む。具体的な副態様(subembodiments)において、抗体は、治療用抗体である。具体的な一態様において、１以上の受動的抗体と併用して、または前記受動的抗体の代わりに、本発明の化合物を投与することを含む、受動的抗体治療の有効性を増強させる方法が提供される。この方法は、がんなどの正常でない細胞増殖性の障害の処置のための抗体治療の有効性を増強し得るか、または感染性疾患の処置もしくは予防における治療の有効性を増強し得る。本発明の化合物は、例えばリツキシマブ、ハーセプチン、もしくはアービタックスなどの抗体と併用して、または前記抗体の代わりに、投与され得る。

主たる別の態様において、正常でない細胞増殖の処置または予防をする方法が提供されるが、前記方法は、これを必要とする宿主において、別の抗がん剤が実質的にない下で本発明の化合物を投与することを含む。

主たる別の態様において、正常でない細胞増殖の処置または予防を、これを必要とする宿主においてする方法が提供されるが、前記方法は、本発明の第１化合物を実質的に第１抗がん剤と併用して宿主へ投与すること、ならびに続いて、Ａ_２Ａおよび／またはＡ_２Ｂ受容体の第２アンタゴニストを投与することを含む。一副態様において、第２アンタゴニストは、別の抗がん剤が実質的にない下で投与される。主たる別の態様において、正常でない細胞増殖の処置または予防を、これを必要とする宿主においてする方法が提供されるが、前記方法は、本発明の化合物を実質的に第１抗がん剤をと併用して宿主へ投与すること、および続いて、アンタゴニストの不在下で第２抗がん剤を投与することを含む。

よって、ここに開示されたがん処置は、本発明の化合物での治療、または手術、放射線治療、もしくは化学治療と併用する前記治療として実行され得る。このタイプの化学治療は、以下のカテゴリーの抗腫瘍活性化合物のうち１以上の活性化合物の使用を包含し得る：
（ｉ）アルキル化活性化合物（例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、およびニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（例えば、５－フルオロウラシルおよびテガフールなどのフルオロピリミジンなどの葉酸代謝拮抗薬、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、およびゲムシタビン）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシンなどのアントラサイクリン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、およびミトラマイシン）；抗有糸分裂活性化合物（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビンなどのビンカアルカロイド、ならびにタキソールおよびタキソテールなどのタキソイド）；トポイソメラーゼインヒビター（例えば、エトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、およびカンプトテシン）、ならびに細胞分化活性化合物（例えばオールトランスレチノイン酸、１３－シス－レチノイン酸、およびフェンレチニド）などの、内科的腫瘍学において使用されるとおりの抗増殖／抗新生物／ＤＮＡ損傷活性化合物およびそれらの組み合わせ；

（ii）抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン(droloxifene)、およびヨードキシフェン(iodoxyfene)）、エストロゲン受容体調節因子（例えばフルベストラント）、抗アンドロゲン薬（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、および酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリン、およびブセレリン）、プロゲステロン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼインヒビター（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール(vorazole)、およびエキセメスタン）、ならびに例えばフィナステリドなどの５αレダクターゼのインヒビターなどの、細胞増殖抑制(cytostatic)活性化合物；

（iii）例えば、マリマスタット等のメタロプロテイナーゼインヒビター、およびウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベーター受容体機能のインヒビターを包含する、がん浸潤を阻害する活性化合物；

（iv）成長因子機能のインヒビター、例えば成長因子抗体、成長因子受容体抗体、例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ［Herceptin（商標）］および抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ［C225］）、ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター、チロシンキナーゼインヒビター、およびセリン／トレオニンキナーゼインヒビター、例えば上皮成長因子ファミリーのインヒビター（例えば、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－メトキシ－６－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン－４－アミン（ゲフィチニブ、AZD1839）、Ｎ－（３－エチニルフェニル）－６，７－ビス（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－４－アミン（エルロチニブ、OSI-774）、および６－アクリルアミド－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン－４－アミン（CI 1033）などの、ＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼインヒビター）、例えば血小板由来成長因子ファミリーのインヒビター、ならびに例えば肝細胞成長因子ファミリーのインヒビター；

（ｖ）ベバシズマブ、アンギオスタチン、エンドスタチン、リノミド、バチマスタット、カプトプリル、軟骨由来インヒビター、ゲニステイン、インターロイキン１２、ラベンダスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、組み換えヒト血小板因子４、テコガラン(tecogalan)、トロンボスポンジン、ＴＮＰ－４７０、抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体、可溶性ＶＥＧＦ受容体キメラタンパク質、抗ＶＥＧＦ受容体抗体、抗ＰＤＧＦ受容体、インテグリンのインヒビター、チロシンキナーゼインヒビター、セリン／トレオニンキナーゼインヒビター、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、抗ＶＥＧＦアプタマー、色素上皮由来因子、ならびに国際特許出願WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856、およびWO 98/13354に公開された化合物などの、抗血管新生活性化合物；

（vi）コンブレタスタチンＡ４、ならびに国際特許出願WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434、およびWO 02/08213に公開された化合物などの、血管破壊(vessel-destroying)剤；
（vii）アンチセンス治療、例えばISIS 2503、抗Ｒａｓアンチセンスなどの、上に言及された標的に向けられたもの；

（viii）例えば、正常でないｐ５３または正常でないＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２などの正常でない修飾遺伝子の置き換えのためのアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、または細菌性ニトロレダクターゼ酵素を使用するアプローチなどのＧＤＥＰＴアプローチ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ治療）、および多剤耐性遺伝子治療などの化学治療または放射線治療に対する患者の忍容性を増大させるためのアプローチを包含する、遺伝子治療アプローチ；ならびに

（ix）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４、または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインでのトランスフェクションなどの、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させるためのex-vivoおよびin-vivoアプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少させるためのアプローチ、サイトカインがトランスフェクトされた樹状細胞などのトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインがトランスフェクトされた腫瘍細胞系の使用のためのアプローチ、および抗イディオタイプ抗体の使用のためのアプローチを包含する、免疫治療アプローチ；

（ｘ）例えば、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ生菌(live)、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、シナカルセト、シスプラチン、クラドリビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチン アルファ、ダウノルビシン、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドロモスタノロン、エピルビシン、エポエチン アルファ、エストラムスチン、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、およびゲムシタビンを包含する、化学治療剤。

表１からの医薬は、好ましくは、しかし排他的ではなく、本発明の化合物と組み合わせられ得る。

さらなる態様がなくとも、当業者は、上の記載を最も広い範囲において使用することができるものと考えられる。したがって、好ましい態様は、絶対的にいかようにも限定的ではない記述的開示として単に見なされるべきものである。

よって、以下の例は、本発明を限定せずに説明することが意図される。別段の指示がない限り、パーセントデータは、重量パーセントを示す。すべての温度は、セルシウス度で示される。「従来のワークアップ」：必要な場合に水を加え、必要な場合にｐＨを２と１０との間の値に調整し、最終産物の組成に応じるが、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ濾過し蒸発させ、産物をシリカゲル上のクロマトグラフィによって、および／または結晶化によって精製する。

シリカゲル上のＲｆ値；質量分析：ＥＩ（電子衝突電離）：Ｍ^＋、ＦＡＢ（高速原子衝突）：（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＮＭＰ（Ｎ－メチルピロリドン）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＥＡ（酢酸エチル）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィ）

略語のリスト
ＡＵＣ 血漿薬物濃度－時間曲線下面積
Ｃ_max 最大血漿濃度
ＣＬ クリアランス
ＣＶ 変動係数
ＣＹＰ シトクロムＰ４５０
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｆ バイオアベイラビリティ
ｆ_a 吸収率
ｉｖ 静脈内
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ 液体クロマトグラフィータンデム質量分析
ＬＬＯＱ 定量下限
ＮＣ 計算されていない
ＮＤ 決定されていない
ＰＥＧ ポリエチレングリコール
Ｐｇｐ 透過性(Permeability)糖タンパク質
ＰＫ 薬物動態の（または薬物動態）
ｐｏ Per os（経口の）
ｔ_1/2 半減期
ｔ_max 薬物の最大血漿濃度に達した時間
ＵＰＬＣ 超高性能液体クロマトグラフィー
Ｖ_ss 分布容積（定常状態での）
ｖ／ｖ 体積に対する体積

例１：本発明の化合物の例
本発明はとくに、表２の化合物、ならびにその生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、および立体異性体、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物に関する。

表２－本発明の化合物の例

表３－本発明の化合物のNMRプロファイル
ここに列挙された番号は、表２に開示された化合物に付された番号に対応する。

例２：本発明の化合物の調製および分析方法
使用されたすべての溶媒は市販されており、さらなる精製はせずに使用した。反応は典型的には、窒素の不活性雰囲気下で無水溶媒を使用して行った。フラッシュカラムクロマトグラフィーは一般に、Silica gel 60（０．０３５～０．０７０ｍｍ粒子サイズ）を使用して実行した。

すべてのNMR実験は、プロトンNMRについて４００ＭＨｚでのBruker 400 BBFOプローブを備えるBruker Mercury Plus 400 NMR Spectrometer上、またはプロトンNMRについて３００ＭＨｚでのBruker 300 BBFOプローブを備えるBruker Mercury Plus 300 NMR Spectrometer上のいずれかで記録した。すべての重水素化溶媒は、典型的には０．０３％～０．０５％ ｖ／ｖ テトラメチルシランを含有していたが、これを参照シグナル（¹Hおよび¹³Cともにδ＝０．００に設定）として使用した。

ＬＣ－ＭＳ分析は、UFLC 20-AD系およびLCMS 2020 MS検出器からなるSHIMADZU LC-MS機器上で実施した。使用されたカラムは、Shim-pack XR-ODS、２．２μｍ、３．０×５０ｍｍであった。線状勾配を適用し、９５％ Ａ（Ａ：水中０．０５％ ＴＦＡ）にて始まり、２．２ｍｉｎかけて１００％ Ｂ（Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ ＴＦＡ）にて終わらせた。総ラン時間は３．６ｍｉｎであった。カラム温度は、４０℃にて、１．０ｍＬ／ｍｉｎでの流速であった。Diode Array検出器は、２００～４００ｎｍでスキャンした。質量分析計は、ポジティブまたはネガティブモードで操作されるエレクトロスプレーイオン源（ＥＳ）を備えていた。質量分析計は、ｍ／ｚ９０～９００の間で、０．６ｓのスキャン時間でスキャンした。別段に述べられない限り。

１．（５Ｒ）－Ｎ－［７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メトキシ－チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－７－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド２４
および（５Ｓ）－Ｎ－［７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メトキシ－チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－７－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド２５

ａ．４－クロロ－５－ヨード－３－ニトロピリジン－２－オール
２５０ｍＬの丸底フラスコ内に、アセトニトリル（１１５ｍＬ）中の４－クロロ－３－ニトロピリジン－２－オール（１０．０ｇ、５４．４ｍｍｏｌ、９５％）、Ｎヨードスクシンイミド（ＮＩＳ、１４．２ｇ、５９．９ｍｍｏｌ、９５％）を置いた。溶液を、油浴中８０℃で１ｈ終夜攪拌した。混合物を濃縮し、形成した沈殿を濾過により収集した。残渣を、６０℃終夜の真空下で乾燥させた石油エーテル（５００ｍＬ）で２回洗浄した。このことが黄色固体として４－クロロ－５－ヨード－３－ニトロピリジン－２－オール（１６．５ｇ、９７．９％、９７％の純度）をもたらした。MS:m/z＝300.9 [M+H]⁺。

ｂ．４－クロロ－５－ヨード－２－メトキシ－３－ニトロピリジン
５００ｍＬの丸底フラスコ内に、トルエン（３１０ｍＬ）中の４－クロロ－５－ヨード－３－ニトロピリジン－２－オール（１６．５ｇ、５３．３ｍｍｏｌ、９７％）、Ａｇ_２ＣＯ_３（１５．５ｇ、５３．３ｍｍｏｌ、９５％）を置いた。この懸濁液に、ＣＨ_３Ｉ（１５．９ｇ、１０７ｍｍｏｌ、９５％）を５０℃で添加し、混合物を８０℃で４ｈの間攪拌した。沈殿を濾過により収集し、廃棄した。濾過物を真空下で蒸発乾固させて、残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１５：８５）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。このことが薄黄色固体として４－クロロ－５－ヨード－２－メトキシ－３－ニトロピリジン（９．９０ｇ、５２．６％、８９％の純度）をもたらした。MS:m/z＝315.5 [M+H]⁺。

ｃ．４－クロロ－５－ヨード－２－メトキシピリジン－３－アミン
２５０ｍＬの三ツ口丸底フラスコ内に、エタノール（１５２ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中の４－クロロ－５－ヨード－２－メトキシ－３－ニトロピリジン（９．９０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ、８９％）、鉄（１６．５ｇ、２８１ｍｍｏｌ、９５％）およびＮＨ_４Ｃｌ（９．４０ｇ、１７４ｍｍｏｌ、９９％）を置いた。混合物を油浴中８０℃で２ｈの間攪拌した。反応混合物をセライトを越えて濾過し、エタノールで洗浄して、および母液を乾燥状態になるまで濃縮した。残渣を１００ｍｌの水を用いて３０ｍｉｎの間攪拌し、真空中６０℃で乾燥させた。このことが灰白色の固体として４－クロロ－５－ヨード－２－メトキシピリジン－３－アミン（７．２０ｇ、７５％、８３％の純度）をもたらした。それをさらなる精製はせずに次のステップに使用した。MS:m/z＝285.9 [M+H]⁺。

ｄ．Ｎ－［７－ヨード－４－メトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］ベンズアミド
５００ｍＬの丸底フラスコ内に、アセトン（１５０ｍＬ）中の４－クロロ－５－ヨード－２－メトキシピリジン－３－アミン（７．２０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ、８３％）を置いて、ベンゾイルイソチオシアナート（５．２１ｇ、３１．５ｍｍｏｌ、９９％）を室温にて滴加した。溶液を油浴中５０℃で１ｈの間攪拌した。固体を濾過により収集し、アセトンを用いて洗浄して、および真空中で乾燥させて、白色固体としてＮ－［７－ヨード－４－メトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］ベンズアミド（８．７３ｇ、９１％、９０％の純度）を与えた。MS:m/z＝412.2 [M+H]⁺。

ｅ．Ｎ－［７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］ベンズアミド
ジオキサン（２００ｍＬ）および水（４０．００ｍＬ）中Ｎ－［７－ヨード－４－メトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］ベンズアミド（６．００ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、９０％）および２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（６．１３ｇ、２７．７ｍｍｏｌ、９５％）の溶液に、ＮａＯＨ（２．９０ｇ、６８．９ｍｍｏｌ、９５％）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２＊ジクロロメタン（１．２０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ、９５％）を添加した。窒素雰囲気下１００℃で１ｈの間攪拌した後、混合物を真空下で乾燥状態になるまで濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（９５：５）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。このことが無色の固体として３．３２ｇ（６２％、９０％の純度）のＮ－［７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］ベンズアミドをもたらした。MS:m/z＝368.1 [M+H]⁺。

ｆ．７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－アミン
水／メタノール（１：１、３００ｍＬ）中のＮ－［７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］ベンズアミド（３．２７ｇ、８．００ｍｍｏｌ、９０％）の攪拌混合物に、窒素雰囲気下室温でＮａＯＨ（３．３６ｇ、８０．０ｍｍｏｌ、９５％）を添加した。混合物を窒素雰囲気下９０℃で終夜攪拌し、蒸発乾固させた。残渣を水中に取り、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を用いて３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して、および蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル／酢酸エチル（１：１）を用いて溶出して、薄い茶色がかった固体として７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－アミン（１．５０ｇ、６８％、９６％の純度）を供給した。MS:m/z＝264.1 [M+H]⁺。

ｇ．フェニルＮ－［７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５ｃ］ピリジン－２－イル］－Ｎ－（フェノキシカルボニル）カルバマート
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－アミン（６００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、９６％）およびクロロギ酸フェニル（１．８１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、９５％）の攪拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１．５９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、９５％）およびピリジン（９１３ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ、９５％）を窒素雰囲気下室温で添加した。混合物を５０℃で６ｈの間攪拌し、次いで室温まで再冷却した後に水（３００ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）を用いて３回抽出し、合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）を用いて１回洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、濾過し、および減圧下で蒸発乾固させた。このことが薄黄色固体としてフェニルＮ－［７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－Ｎ－（フェノキシカルボニル）カルバマート（１．００ｇ、６９％、７６％の純度）をもたらした。粗産物をさらなる精製はせずに次のステップに直接使用した。MS:m/z＝504.1 [M+H]⁺。

ｈ．Ｎ－［７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－７－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のフェニルＮ－［７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－Ｎ－（フェノキシカルボニル）カルバマート（１．００ｇ、１．５２ｍｍｏｌ、７６．）およびビス（７－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン）、シュウ酸（１．１９ｇ、３．０３ｍｍｏｌ、９５％）の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（１．２４ｇ、９．０９ｍｍｏｌ、９５％）を窒素雰囲気下室温で添加した。混合物を６０℃で１ｈの間攪拌した。室温まで再冷却した後に、混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）を用いて２回抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、濾過し、および蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、石油エーテル／酢酸エチル（１：１）を用いて溶出して、白色固体としてＮ－［７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－７－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（６００ｍｇ、９２％）を供給した。ＨＰＬＣ：９９．９％の純度、ＲＴ＝１．１７ｍｉｎ。MS:m/z＝431.1 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.30-4.29 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.89 (t, J=5.4Hz, 2H), 3.61-3.29 (m, 8H), 2.55-2.51 (m, 2H), 1.82-1.54 (m, 6H)。

ｉ．（５Ｒ）－Ｎ－［７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メトキシ－チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－７－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド２４
および（５Ｓ）－Ｎ－［７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メトキシ－チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－７－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド２５
Ｎ－［７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－７－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（４５０ｍｇ、１．０４４ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ、９９．９％）をキラル分取ＨＰＬＣ（Preparative HPLC-032、カラム：ChiralPak IA、２＊２５ｃｍ、５μｍ；移動相、ジクロロメタン：エタノール（２０：８０）；検出器、ＵＶ）により精製した。このことが白色固体として（５Ｒ）－Ｎ－［７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－７－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（１７８ｍｇ、３９％）をもたらした。ＨＰＬＣ：９９．７％の純度、ＲＴ（キラル）＝３．８６ｍｉｎ、１００％ｅｅ。MS:m/z＝431.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (s,1H), 7.94 (s,1H), 6.24 (s,1H), 4.29-4.27 (m, 2H), 3.97 (s,3H), 3.88 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.51-3.19 (m, 8H), 2.55-2.50 (m, 2H), 1.83-1.53 (m, 6H)および白色固体として（５Ｓ）－Ｎ－［７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－７－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（１７１ｍｇ、３８％）。ＨＰＬＣ：９９．８％の純度、ＲＴ（キラル）＝５．２３ｍｉｎ、９９．９％ｅｅ。MS:m/z＝431.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.35 (s,1H), 7.94 (s,1H), 6.24 (s,1H), 4.29-4.28 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.88-3.85 (m, 2H), 3.61-3.29 (m, 8H), 2.55-2.50 (m,2H), 1.83-1.53 (m,6H)。

２．Ｎ－［７－（３－アミノフェニル）－４－メトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－８－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド３９

ｊ．Ｎ－［３－（２－ベンズアミド－４－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－７－イル）フェニル］カルバマート
１，４－ジオキサンおよび水中のＮ－（７－ヨード－４－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ベンズアミド（４００ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ、９０％）および（３－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］フェニル）ボロン酸（３２８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、９５％）の溶液に、窒素の不活性雰囲気下でＮａＯＨ（３６９ｍｇ、８．７８ｍｍｏｌ、９５％）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ジクロロメタン（１１３ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、９５％）を添加した。窒素雰囲気下１００℃で終夜攪拌した後に、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル／酢酸エチル（０～１００％、４０ｍｉｎ）を用いて溶出して、黄色固体としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（２－ベンズアミド－４－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－７－イル）フェニル］カルバマート（３９０ｍｇ、８６％、９２％の純度）を供給した。MS:m/z＝477.0 [M+H]⁺。

ｋ．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（２－アミノ－４－メトキシ－チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）フェニル］カルバマート
ＭｅＯＨ中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－［２－ベンズアミド－４－メトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル］フェニル）カルバマート（３９０ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ、９２％）の攪拌溶液に、水（１０ｍＬ）中に溶解させたＮａＯＨ（３１８ｍｇ、７．５５ｍｍｏｌ、９５％）を室温にて滴加した。混合物を９０℃で終夜攪拌し、真空下で濃縮して、および水層をジクロロメタン（３０ｍＬ）を用いて３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。濾過の後に、濾過物を減圧下で乾燥状態になるまで濃縮して、黄色固体としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（２－アミノ－４－メトキシ－チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）フェニル］カルバマート（２２０ｍｇ、５４％、６９％の純度）を生産した。粗産物をさらなる精製はせずに次のステップに直接使用した。MS:m/z＝372.9 [M+H]+。

ｌ．フェニルＮ－［７－（３－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］フェニル）－４－メトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－Ｎ－（フェノキシカルボニル）カルバマート
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－［２－アミノ－４－メトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル］フェニル）カルバマート（２２０ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ、６９％）およびＫ_２ＣＯ_３（２９４ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、９５％）の攪拌混合物に、カルボノクロリド酸フェニル（３３３ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、９５％）およびピリジン（１６８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、９５％）を窒素雰囲気下室温にて滴加した。混合物を５０℃で追加の４ｈ攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈して、およびジクロロメタン（３０ｍＬ）を用いて３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。濾過の後に、濾過物を減圧下で濃縮し、黄色固体としてフェニルＮ－［７－（３－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］フェニル）－４－メトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－Ｎ－（フェノキシカルボニル）カルバマート（３５０ｍｇ、７４％、５２％の純度）を生産した。粗産物をさらなる精製はせずに次のステップに直接使用した。MS:m/z＝613.3 [M+H]+。

ｍ．Ｎ－［４－メトキシ－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－４－（メトキシメチル）ベンズアミド、１４
ＴＨＦ中のフェニルＮ－［７－（３－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］フェニル）－４－メトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－Ｎ－（フェノキシカルボニル）カルバマート（３５０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、５２％）および８－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（１１１ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ、９５％）の攪拌混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（２４２ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、９５％）を窒素雰囲気下室温にて滴加した。混合物を６０℃で終夜攪拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル／酢酸エチル（１：１）を用いて溶出して、黄色固体としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［４－メトキシ－２－（［８－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－カルボニル］アミノ）－［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル］フェニル］カルバマート（１７６ｍｇ、８９％、８１％の純度）を供給した。MS:m/z＝540.3 [M+H]+。

ｎ．Ｎ－［７－（３－アミノフェニル）－４－メトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－８－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド３９
ＭｅＯＨ中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［４－メトキシ－２－（［８－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－カルボニル］アミノ）－［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル］フェニル］カルバマート（１７６ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ、８１％）の攪拌混合物に、１，４－ジオキサン（２．００ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ、９５％）中の４Ｎ ＨＣｌ溶液を０℃にて滴加した。混合物を室温にて追加の２ｈ攪拌し、乾燥状態になるまで濃縮し、および分取ＨＰＬＣ（2#SHIMADZU（HPLC-01）、カラム：XBridge Prep OBD C18 Column、３０ｘ１５０ｍｍ ５μｍ；移動相：水／ＡＣＮ（相Ｂが３０％から６０％まで、８ｍｉｎ）；検出器、２５４ＵＶ）により精製して、白色固体としてＮ－［７－（３－アミノフェニル）－４－メトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－８－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（６０．０ｍｇ、８０％、９９％の純度）を生産した。ＨＰＬＣ：９９．０％の純度、ＲＴ＝３．１９ｍｉｎ。MS:m/z＝440.1 [M+H]+。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, ppm) : 11.31 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.78 - 6.73 (m, 1H), 6.66 - 6.59 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.69 - 3.44 (m, 4H), 1.81 (s, 2H), 1.50 (t, J = 5.4 Hz, 4H)。

３．Ｎ－（６－フルオロ－４－メトキシ－７－テトラヒドロピラン－４－イル－チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－８－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド

ｏ．Ｎ－［４－メトキシ－７－（オキサン－４－イル）－［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］ベンズアミド
５００ｍＬ丸底フラスコにおいて、１００ｍＬ ＭｅＯＨ中のＮ－［７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メトキシ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］ベンズアミド（４．１０ｇ、９．９０ｍｍｏｌ、８９％）の溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、１９．６ｇ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を３日間水素雰囲気下にて５０℃で攪拌し、セライトパッドを通して濾過して、および減圧下で乾燥状態になるまで濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル／酢酸エチル（１：１）を用いて溶出して、黄色固体としてＮ－［４－メトキシ－７－（オキサン－４－イル）－［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］ベンズアミド（２．６０ｇ、５４％、７６％の純度）を供給した。MS:m/z＝370.1 [M+H]+。

ｐ．Ｎ－［６－ブロモ－４－メトキシ－７－（オキサン－４－イル）－［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］ベンズアミド
５０ｍＬ丸底フラスコ内に、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＮ－［４－メトキシ－７－（オキサン－４－イル）－［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］ベンズアミド（２．６０ｇ、５．３４ｍｍｏｌ、７６％）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．２０ｇ、６．４０ｍｍｏｌ、９５％）を置いた。その結果得られた溶液を室温にて１８ｈ攪拌した。次いで反応を水の添加により停止させて、および乾燥状態になるまで濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（０～５０％）を用いたシリカゲルカラム上に適用して、黄色固体としてＮ－［６－ブロモ－４－メトキシ－７－（オキサン－４－イル）－［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］ベンズアミド（２．５０ｇ、９２％、８８の純度）を得た。MS:m/z＝449.1 [M+H]+。

ｑ．Ｎ－［４－メトキシ－７－（オキサン－４－イル）－６－（トリメチルスタニル）－［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］ベンズアミド
窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、および維持された５０ｍＬの圧力タンク反応器内に、ジオキサン（３５ｍＬ）中のＮ－［６－ブロモ－４－メトキシ－７－（オキサン－４－イル）－［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］ベンズアミド（２．５０ｇ、４．９２ｍｍｏｌ、８８％）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．４４ｇ、１．１８ｍｍｏｌ、９５％）およびヘキサメチルジスタンナン（１．７０ｇ、４．９２ｍｍｏｌ、９５％）を置いた。その結果得られた混合物を１１０℃で１ｈの間攪拌した。次いで反応を水の添加により停止させて、および乾燥状態になるまで濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（０～５０％）を用いたシリカゲルカラム上に適用した。このことが白色固体として２．３０ｇ（７０％、７９％の純度）のＮ－［４－メトキシ－７－（オキサン－４－イル）－６－（トリメチルスタニル）－［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］ベンズアミドをもたらした。MS:m/z＝449.1 [M+H]+。

ｒ．Ｎ－［６－フルオロ－４－メトキシ－７－（オキサン－４－イル）－［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］ベンズアミド
１００ｍＬ丸底フラスコ内に、アセトニトリル（５０ｍＬ）中のＮ－［４－メトキシ－７－（オキサン－４－イル）－６－（トリメチルスタニル）－［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］ベンズアミド（２．３０ｇ、３．４３ｍｍｏｌ、７９％）、Selectfluor（登録商標）（２．５６ｇ、６．８５ｍｍｏｌ、９５％）を置いた。その結果得られた溶液を室温にて１８ｈの間攪拌した。次いで反応を水の添加により停止させて、および乾燥状態になるまで濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（０～５０％）を用いたシリカゲルカラム上に適用した。このことが白色固体として１．５０ｇ（９１％、８１％の純度）のＮ－［６－フルオロ－４－メトキシ－７－（オキサン－４－イル）－［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］ベンズアミドをもたらした。MS:m/z＝388.1 [M+H]+。

ｓ．６－フルオロ－４－メトキシ－７－（オキサン－４－イル）－［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－アミン
窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、および維持された２０ｍＬのシールド管内に、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮ－［６－フルオロ－４－メトキシ－７－（オキサン－４－イル）－［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］ベンズアミド（１．５０ｇ、３．１２ｍｍｏｌ、８１％）を置いた。水（２０ｍＬ）中に溶解したＮａＯＨ（１．２７ｇ、３１．２ｍｍｏｌ、９８％）をｒｔにて添加し、およびその結果得られた溶液を１００℃で１６ｈの間攪拌した。その結果得られた混合物を濃縮して、および水性溶液を１００ｍＬのジクロロメタンを用いて３回抽出した。濾過の後に、濾過物を蒸発乾固させ、およびさらなる精製はせずに使用して灰白色の固体として６－フルオロ－４－メトキシ－７－（オキサン－４－イル）－［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－アミン（３２０ｍｇ、３２％、８９％の純度）をもたらした。MS:m/z＝284.1 [M+H]+。

ｔ．フェニルＮ－［６－フルオロ－４－メトキシ－７－（オキサン－４－イル）－［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－Ｎ－（フェノキシカルボニル）カルバマート
ＴＨＦ（３．００ｍＬ）中の６－フルオロ－４－メトキシ－７－（オキサン－４－イル）－［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－アミン（２５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、８９％）およびＫ_２ＣＯ_３（５６．９ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ、９５％）の混合物に、クロロギ酸フェニル（６４．５ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ、９５％）およびピリジン（３２．６ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ、９５％）を室温にて滴加した。その結果得られた混合物を窒素雰囲気下にて５０℃で６ｈの間攪拌した。反応を水（１０ｍＬ）の添加により停止させて、およびその結果得られた混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）を用いて２回抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）を用いて洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、濾過し、および減圧下で蒸発乾固させて、Ｎ－［６－フルオロ－４－メトキシ－７－（オキサン－４－イル）－［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－Ｎ－（フェノキシカルボニル）カルバマート（６０．０ｍｇ、７３％、５０％の純度）を得た。粗産物をさらなる精製はせずに次のステップに直接用いた。MS: m/z＝524.1 [M+H]+。

ｕ．Ｎ－［６－フルオロ－４－メトキシ－７－（オキサン－４－イル）－［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－８－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド
ＴＨＦ（３．００ｍＬ）中のフェニルＮ－［６－フルオロ－４－メトキシ－７－（オキサン－４－イル）－［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－Ｎ－（フェノキシカルボニル）カルバマート（５０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、５０％）および８－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（２６．５ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、９５％）の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（３８．６ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、９５％）を室温にて添加した。その結果得られた混合物を、窒素雰囲気下６０℃で１６ｈの間攪拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を用いて３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して、および減圧下で蒸発乾固させた。粗産物を分取ＨＰＬＣ（2#SHIMADZU（HPLC-01）：カラム：XBridge Prep OBD C18 ３０ｘ１５０ｍｍ、５μｍ；移動相：水／アセトニトリル、検出器：ＵＶ）により精製した。このことが薄黄色固体としてＮ－［６－フルオロ－４－メトキシ－７－（オキサン－４－イル）－［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－８－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（１２．４ｍｇ、５７％）をもたらした。ＨＰＬＣ：９７．９％の純度、ＲＴ＝５．９３ｍｉｎ。MS:m/z＝451.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 11.31 (s, 1H), 3.99-3.94 (m, 5H), 3.61-3.45 (m, 10H), 3.12 (t, J=12.4 Hz, 1H), 2.03 (q, J=12.5 Hz, 2H), 1.82 (s, 2H), 1.65-1.62 (m ,2H) ,1.50 (s, 4H)。

４．Ｎ－［５－（ジフルオロメチル）－４－オキソ－７－フェニル－５ラムダ４－［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－８－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド

ｖ Ｎ－［４－ヒドロキシ－７－フェニル－［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－８－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド
２５ｍＬ丸底フラスコ内に、ジクロロメタン（８ｍＬ）中のＮ－［４－メトキシ－７－フェニル－［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－８－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ、９７％）を置いた。ＢＢｒ_３（０．１３８ｍＬ、０．１３８ｍｍｏｌ、ジクロロメタン中１Ｍ）を０℃にて滴加し、およびその結果得られた溶液を０℃にて追加の２ｈ攪拌した。次いで反応を氷水の添加により停止させた。混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）を用いて３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、濾過し、および減圧下で蒸発乾固させた。残渣をジクロロメタン／メタノール（０～３０％）を用いたシリカゲルカラム上に適用し、白色固体として１５０ｍｇ（７８％、９８％の純度）のＮ－［４－ヒドロキシ－７－フェニル－［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－８－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミドをもたらした。MS: m/z＝411.2 [M+H]+。

ｗ Ｎ－［５－（ジフルオロメチル）－４－オキソ－７－フェニル－５ラムダ４－［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－８－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド
窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、および維持された５０ｍＬのシールド管内に、アセトニトリル（５ｍＬ）中のＮ－［４－ヒドロキシ－７－フェニル－［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－８－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、９８％）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４（３．３７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、９８％）を置いた。この混合物に、２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸（５０．８ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ、９８％）を室温にて添加し、およびその結果得られた溶液を室温にて追加の３ｈ攪拌した。次いで反応を水（２０ｍＬ）の添加により停止させた。混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）を用いて３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、濾過し、および減圧下で蒸発乾固させた。粗産物を分取ＨＰＬＣ（2#SHIMADZU（HPLC-01）：カラム；Xselect CSH OBD Column ３０＊１５０ｍｍ、５μｍ、移動相：水／アセトニトリル；検出器：ＵＶ）により精製した。このことが白色固体としてＮ－［５－（ジフルオロメチル）－４－オキソ－７－フェニル－５ラムダ４－［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－８－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（２０．０ｍｇ，１７％）をもたらした。Ｍｐ＝２２５～２２６℃。ＨＰＬＣ：９５．１％の純度、ＲＴ＝６．２７ｍｉｎ。MS:m/z＝461.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) 11.57 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.54 (dt, J = 32.6, 7.5 Hz, 3H), 3.52 (s, 7H), 3.30 (s, 1H), 1.81 (d, J = 38.2 Hz, 2H), 1.50 (s, 4H)。

例３：組み換え細胞中のヒトアデノシン受容体に対する阻害活性に関して本発明の化合物を試験する。
ヒトＡ_２Ａ、Ａ_２Ｂ、Ａ_１、およびＡ_３受容体の機能活性を、アデノシン受容体の第２メッセンジャーであるｃＡＭＰの定量化によって決定した。
この目的のために、ヒトＡ_２ＡまたはＡ_２Ｂ受容体（ともにＧｓ共役）のいずれかを発現する組み換えＨＥＫ２９３細胞を３９４ウェルマイクロタイタープレート中へ播種し、試験化合物およびアゴニスト（NECA）を加えた。１５ｍｉｎのインキュベーション後、ＨＴＲＦ試薬（cAMP dynamic 2、Cis Bio）を加え、細胞ｃＡＭＰレベルを、ENVISION（Perkin Elmer）プレートリーダーを使用して決定した。

ヒトＡ_１およびＡ_３受容体に対し、Ａ_１またはＡ_３受容体のいずれかを発現する組み換えＣＨＯ細胞を使用した。Ｇｉタンパク質と共役する両受容体として、以下のアッセイプロトコルを適応させた：
細胞を３８４ウェルプレート中へ播種し、フォルスコリン、試験化合物、およびアゴニスト（Ａ_１受容体にはCPA、Ａ_３受容体にはIB-MECA）を加えた。３０ｍｉｎのインキュベーション後、ＨＴＲＦ試薬（cAMP dynamic 2、Cis Bio）を加え、細胞ｃＡＭＰレベルをENVISION（Perkin Elmer）プレートリーダーを使用して決定した。
得られた生データをインヒビター対照および中性対照（ＤＭＳＯ）に対して正規化し、正規化データを、GeneDataソフトウェアを使用してフィッティングした。

本発明の化合物は、アデノシンＡ_１およびＡ_３受容体よりアデノシンＡ_２ＡおよびＡ_２Ｂ受容体に対して高選択性を示す（例として表４中の本発明の化合物の例のいくつかのデータを参照）。

具体的に、知られているアデノシンＡ_２Ａ受容体アンタゴニストであるトザデナントおよび同様のベンゾチアゾール誘導体とは対照的に（表５を参照）、本発明の化合物は、驚くべきことに、Ａ_２Ａ／Ａ_２Ｂ二重活性を示すが（表４を参照）、これは、上に開示されたとおりの過剰増殖性および感染性の疾患ならびに障害の処置および／または予防にとって好ましい。あるいは本発明の化合物は、本明細書に開示の他の驚くべき利点と一緒に、少なくとも高Ａ_２Ａ阻害活性を示すが、これは、過剰増殖性および感染性の疾患ならびに障害の処置および／または予防において高い有効性に繋がる。

表４－本発明の化合物

表５－WO 2005/028484およびWO 2005/000842に具体的に開示された先行技術の化合物

例４：内在性のヒトＡ_２Ａ受容体に対する本発明の化合物の効果を試験する
内在性のＧｓ共役ヒトＡ_２Ａ受容体の機能的活性を、この受容体が高度に発現されているＴ細胞において測定した。受容体活性の決定を、アデノシン受容体の第２メッセンジャーであるｃＡＭＰの定量化によって行った。

要するに、ヒト汎Ｔ細胞を、新鮮な全血に由来するヒトＰＢＭＣから単離した（MACS Pan T Cell Isolation Kit、Miltenyi Biotec）。Ｔ細胞を３８４ウェルマイクロタイタープレートに播種して試験化合物で処置した。室温にて１０ｍｉｎのインキュベーション後、Ａ_２Ａアデノシン受容体アゴニストであるCGS-21680を加え、プレートをもう４５ｍｉｎインキュベートした。最後に、ＨＴＲＦ試薬（cAMP Femto Kit、CisBio）をウェルへ加え、１ｈ後細胞ｃＡＭＰレベルを、ENVISION（Perkin Elmer）プレートリーダーを使用して決定した。

得られた生データをインヒビター対照および中性対照（ＤＭＳＯ）に対して正規化し、正規化データを、Genedata Screenerソフトウェアを使用してフィッティングした。

本発明の化合物はまた、Ａ_２Ａアデノシン受容体アゴニストであるCGS-21680とともにインキュベートされたヒトＴ細胞に発現されたＡ_２Ａ受容体も阻害することを示すが（ｃＡＭＰの定量化によって測定されたとおり）、これは、上に開示されたとおりの過剰増殖性および感染性の疾患ならびに障害の処置および／または予防にとって好ましい。したがって、本発明の化合物は、驚くべきことに、免疫抑制を防止することができ、ひいては、抗腫瘍Ｔ細胞に誘導される腫瘍成長の阻害、転移がんの低減または破壊、および新血管新生の防止をサポートすることができる。

例５：ラットおよびマウスにおける本発明の化合物の薬物動態特性を試験する
本研究の目的は、本発明の化合物の単回の静脈内および経口投与後のメスのウィスター系ラット／マウスにおける薬物動態特性に関する情報を得ることであった。

材料および方法：
動物実験（生存相(In-life phase)）
メスのウィスター系ラット／マウス（ｎ＝６）には、試験化合物の単回の静脈内（ボーラス）注射または経口投与（強制飼養による）のいずれかを受けさせた。０．２および１０ｍｇ／ｋｇ（化合物あたり）の用量を夫々、静脈内および経口(per os)で、ｉｖ投与にはＤＭＳＯ（０．２％）／PEG 200（４０％）／水の溶液として、経口投薬には水中Methocel（０．５％）／Tween 20（０．２５％）の懸濁液として、与えた。連続的な血液試料を、０．１（ｉｖのみ）、０．２５（ｐｏのみ）、０．５、１、２、４、６、および２４ｈ後、投与ルートあたり３匹の動物の舌下からイソフルレン吸入下で採取し、さらに処理することで血漿が得られた。また、投与ルートあたり３匹のラットの尿および糞試料も０～２４ｈの時間間隔にわたり収集し、分析のためにプールした。

生物分析(Bioanalytics)：
血漿、糞中の化合物濃度を、「Institute of Drug Metabolism and Pharmacokinetics」にて先に開発されたタンデム質量分析検出（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）とともにＵＰＬＣ方法を使用して定量化した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ系は、AB Sciex質量分析計API 5500 Q-trapと連動されたWaters Acquity UPLCからなった。ＵＰＬＣ分離を、溶離液として０．１％ ギ酸およびアセトニトリルをもつ移動相の勾配を使用する逆相カラム（HSS T3、１．８μＭ、２．１×５０ｍｍ）上で実行した。化合物の検出を、陽イオン化モードにおける複数の反応モニタリングを使用して実施した。血漿試料を内部標準（２０μｌ）でスパイクし(spiked)、アナライトを、三級ブチルメチルエーテル（ｔＢＭＥ）を使用してマトリックスから抽出した。有機相を窒素流の下で蒸発乾固させた。残渣をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析のためにアセトニトリル／０．１％ ギ酸に溶解させた。糞試料をその４倍体積のエタノール／水混合物（４：１、ｖ／ｖ）でホモジナイズした。水性エタノール抽出物のアリコートを内部標準でスパイクし、アセトニトリル／水（１：１、ｖ／ｖ）で希釈し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ系中へ直接注入した。

薬物動態評価：
薬物動態パラメータＣ_maxおよびｔ_maxを得られたデータから取得した。曲線下面積（ＡＵＣ）、クリアランス（ＣＬ）、体積（Ｖ）、半減期（ｔ_1/2）、Ｆ、およびすべての用量－正規化値を、特注のソフトウェア「DDS-TOX」を使用して算出した。「DDS-TOX」値を数種の化合物について評価し、確証がある(validated)ソフトウェアWinNonLinによって与えられた値と匹敵することが示された。ＡＵＣ値を、線形アップ／対数ダウン(linear up/log down)方法を使用する非コンパートメント分析によって算出した。平均血漿濃度および誘導された薬物動態パラメータの数値データを、提示用に有効数字３桁に丸めた。経口バイオアベイラビリティおよび排出データ－用量の％として表現される－は、有効数字２桁を使用して表示する。

知られているアデノシンＡ_２Ａ受容体アンタゴニストであるトザデナントおよび同様のベンゾチアゾール誘導体とは対照的に、本発明の化合物は、驚くべきことに、がんに関係のある動物モデルとしてのマウスにおいてより良好な薬物動態特性を示すが（表６を参照）、これは、上に開示されたとおりの過剰増殖性および感染性の疾患ならびに障害の処置および／または予防にとって好ましい。

表６

例６：マウスＴ細胞に対する本発明の化合物の効果を試験する
背景：
腫瘍微小環境中のアデノシン（Ａｄｏ）は、Ａ_２Ａ受容体を通したシグナリングによってＴ細胞活性を阻害し得、かつＴ細胞によるサイトカイン分泌を抑制し得る。NECA等のＡ_２Ａ特異的アゴニストも、Ｔ細胞サイトカイン分泌のin vitroおよびin vivoでの阻害という同じような働きをする。強力な潜在的Ａ_２ＡアンタゴニストまたはＡ_２Ａ／Ａ_２Ｂ二重アンタゴニストは、この阻害からＴ細胞をレスキューし得る。本明細書中、我々は、マウス脾臓からの汎Ｔ細胞を使用して潜在的なＡ_２ＡアンタゴニストまたはＡ_２Ａ／Ａ_２Ｂ二重アンタゴニストをこれらの活性に関しスクリーニングするという我々が確立したin vitro系を記載する。記載された方法は、Ｔ細胞サイトカイン産生の増強作用を評価するために、潜在的なＡ_２ＡまたはＡ_２Ａ／Ａ_２Ｂ二重アンタゴニストと共にＡ_２Ａアゴニストを添加することと組み合わせて、マウス脾細胞から精製された汎Ｔ細胞を刺激する、ＣＤ３／ＣＤ２８が予めコーティングされたビーズの使用を伴う。

ｍＴ細胞アッセイ、ｃＡＭＰ、アッセイの記載：
汎Ｔ細胞を、Miltenyi社の汎Ｔ細胞単離キットを使用して、黒色マウス６匹から手動の解離によって単離し、および精製する。単離したＴ細胞を、Ｔ細胞増殖培地中で抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズを使用して９６ウェルプレートにおいて４８時間活性化する。
４８時間後に、Ｔ細胞をプールし、計数して、および０．１％ＢＳＡを含有する血清フリーの培地中に懸濁する。細胞を、ウェルあたり１０ｕｌの培地中５０，０００細胞で蒔き、および３７℃で２時間インキュベートする。試験化合物を、１０ｕＭの濃度から開始して、１０段階の用量応答でウェル内に分注する。化合物の添加に続いて、アゴニストであるNECAを、すべてのウェルに１ｕＭの濃度で添加する。プレートを、３７℃で３０分間インキュベートして、およびCisbio cAMP Dynamic2試薬キットを使用して、１０ｕｌのキット試薬を各ウェルに添加することによってｃＡＭＰレベルについてアッセイする。プレートを、１時間室温にてインキュベートして、およびＨＴＲＦシグナルを、Envisionプレートリーダー上で読み取る。生データを、Genedata Screenerにおいて分析し、およびその結果得られるデータを、データベース内にロードする。

ｍＴ細胞アッセイ、ＩＬ－２、アッセイの記載：
簡潔には、マウス汎Ｔ細胞を、製造業者のプロトコルに従い汎Ｔ細胞単離キットMouse II（MACS Miltenyi biotech Cat# Order no. 130-095-130）を使用して、ＢＡＬＢ／ｃマウスの脾臓から精製する。精製されたＴ細胞を、１０％加熱不活性化ウシ胎仔血清をもつＲＰＭＩ培地中、Nunc（商標）９６ウェルポリスチレン丸底マイクロウェルプレートに播種する。細胞を、ＣＤ３／ＣＤ２８で予めコーティングされたビーズ（Dynabeads（商標）Mouse T-Activator CD3/CD28；Cat# 11456D）で活性化する前に３７℃にて１ｈ休ませる。３０ｍｉｎ後、細胞を、試験アンタゴニスト（単数または複数）の用量を変動させて処置する。細胞を、Ａ_２ＡアゴニストであるNECA（１μＭ）または中性対照（ＤＭＳＯ）で処置する前に、３７℃にて３０ｍｉｎ追加してインキュベートする。２４ｈインキュベーション後に上清中のＩＬ－２レベルを、製造業者のプロトコルに従いＥＬＩＳＡ（R&D systems Cat# DY402 (IL-2)；DY485 (IFN-γ)）によって測定する。濃度を算出したら、ＤＭＳＯ対照とアゴニスト単独対照とのサイトカイン濃度の差を算出し、各濃度のアンタゴニストによるレスキューのパーセンテージを、Microsoft Excelを使用することによって算出する。アンタゴニストの用量依存的なサイトカインレスキューのこれらパーセンテージをGraphPad PrismソフトウェアでプロットしてＩＣ_５０を算出する。

知られているアデノシンＡ_２Ａ受容体アンタゴニストであるトザデナントおよび同様の化合物とは対照的に（表８を参照）、本発明の化合物は、阻害からＴ細胞をレスキューすることができ、またアデノシンまたはNECA等のＡ_２Ａ特異的アゴニストによって誘導されるとおりのサイトカイン分泌の抑制を防止することもできるが（表７を参照）、これは、上に開示されたとおりの過剰増殖性および感染性の疾患ならびに障害の処置および／または予防にとって好ましい。したがって、本発明の化合物は、驚くべきことに、免疫抑制を防止することができ、ひいては、抗腫瘍Ｔ細胞に誘導される腫瘍成長の阻害、転移がんの低減または破壊、および新血管新生の防止をサポートすることができる。

表7―本発明の化合物

表８―WO 2005/028484およびWO 2005/000842に具体的に開示された先行技術の化合物

例７：ヒトＴ細胞に対する本発明の化合物の効果を試験する
内在性のＧｓ共役ヒトＡ_２Ａ受容体の機能的活性を、この受容体が高度に発現されているＴ細胞において測定した。受容体活性の決定を、アデノシン受容体の第２メッセンジャーであるｃＡＭＰの定量化によって行った。

アッセイの記載
簡潔には、ヒト汎Ｔ細胞を、新鮮な全血に由来するヒトＰＢＭＣから単離した（MACS Pan T Cell Isolation Kit、Miltenyi Biotec）。Ｔ細胞を３８４ウェルマイクロタイタープレートに播種し、および試験化合物で処置した。室温にて１０ｍｉｎのインキュベーションの後に、Ａ_２Ａアデノシン受容体アゴニストであるNECAを添加して、およびプレートをさらに４５ｍｉｎの間インキュベートした。最終的に、ＨＴＲＦ試薬（cAMP Femto Kit、CisBio）を、ウェルに添加し、および１ｈの後に、細胞ｃＡＭＰレベルをENVISION（Perkin Elmer）プレートリーダーを使用して決定した。

得られた生データを、インヒビター対照および中性対照（ＤＭＳＯ）に対して正規化し、および正規化されたデータを、Genedata Screenerソフトウェアを使用してフィッティングした。

本発明の化合物は、それらがＡ_２Ａアデノシン受容体アゴニストであるＮＥＣＡと共にインキュベートされるヒトＴ細胞に発現するＡ_２Ａ受容体を阻害することができることを示すが（ｃＡＭＰの定量化によって測定されるとおり）、これは、上に開示されたとおりの過剰増殖性および感染性の疾患ならびに障害の処置および／または予防にとって好ましい。したがって、本発明の化合物は、驚くべきことに、免疫抑制を防止することができ、ひいては、抗腫瘍Ｔ細胞に誘導される腫瘍成長の阻害、転移がんの低減または破壊および新血管新生の予防をサポートすることができる。

表９－本発明の化合物

表１０－WO 2005/028484およびWO 2005/000842に具体的に開示された先行技術の化合物

例８：注射バイアル
３ｌの２回蒸留(bidistilled)した水中１００ｇの本発明の化合物および５ｇのリン酸水素二ナトリウムの溶液を、２Ｎ 塩酸を使用してｐＨ６．５へ調整し、滅菌条件下で濾過し、注射バイアル中へ移し、滅菌条件下で凍結乾燥させて、滅菌条件下で密封する。各注射バイアルは５ｍｇの本発明の化合物を含有する。

例９：溶液
溶液を、９４０ｍｌの２回蒸留した水中１ｇの本発明の化合物、９．３８ｇのＮａＨ_２ＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ_２ＨＰＯ_４・１２Ｈ_２Ｏ、および０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから調製する。ｐＨを６．８へ調整し、溶液を最大１ｌにし、放射線によって滅菌する。

例１０：アンプル
６０ｌの２回蒸留した水中１ｋｇの本発明の化合物の溶液を、滅菌条件下で濾過し、アンプル中へ移し、滅菌条件下で凍結乾燥させて、滅菌条件下で密封する。各アンプルは１０ｍｇの本発明の化合物を含有する。

Claims (13)

1. 以下、
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   からなる群から選択される化合物、ならびにその生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物。
2. アデノシンＡ_２Ａおよび／またはＡ_２Ｂ受容体インヒビターとしての、請求項１に記載の化合物、ならびにその生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、および立体異性体、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物。
3. 請求項１に記載の少なくとも１つの化合物、および／またはその生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、および立体異性体、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物を含む、医薬調製物。
4. 賦形剤および/またはアジュバントをさらに含む、請求項３に記載の医薬調製物。
5. 請求項１に記載の少なくとも１つの化合物、および／またはその生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、および立体異性体、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物と、および少なくとも１つのさらなる医薬活性化合物とを含む、医薬調製物。
6. 請求項１に記載の化合物、および／またはその生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、および立体異性体の１つ、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物が、固体、液体、もしくは半液体の賦形剤またはアジュバントと一緒に好適な剤形にさせられることを特徴とする、医薬調製物の調製のためのプロセス。
7. 請求項１に記載の少なくとも１つの化合物、および／またはその生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、および立体異性体の１つ、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物を含む、生理学的および／または病態生理学的状態の処置および／または予防法における使用のための医薬。
8. 請求項１に記載の少なくとも１つの化合物、および／またはその生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、および立体異性体の１つ、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物を含む、過剰増殖性および感染性の疾患および障害からなる群から選択される生理学的および／または病態生理学的状態の処置および／または予防法における使用のための医薬。
9. 過剰増殖性の疾患または障害が、がんである、請求項８に記載の医薬。
10. がんが、急性および慢性リンパ球性白血病、急性顆粒球性白血病、副腎皮質がん、膀胱がん、脳がん、乳房がん、子宮頸がん、子宮頸部過形成、子宮頸がん、絨毛がん、慢性顆粒球性白血病、慢性リンパ球性白血病、大腸がん、子宮内膜がん、食道がん、本態性血小板増加症、泌尿生殖器癌、神経膠腫、膠芽腫、有毛細胞白血病、頭頸部癌、ホジキン病、カポジ肉腫、肺癌、リンパ腫、悪性カルチノイド癌、悪性高カルシウム血症、悪性黒色腫、悪性膵臓インスリノーマ、甲状腺髄様癌、黒色腫、多発性骨髄腫、菌状息肉種、骨髄性およびリンパ球性白血病、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、真性赤血球増加症、原発性脳腫瘍、原発性マクログロブリン血症、前立腺がん、腎細胞がん、横紋筋肉腫、皮膚がん、小細胞肺がん、軟部組織の肉腫、扁平上皮細胞がん、胃がん、精巣がん、甲状腺がん、ならびにウィルムス腫瘍からなる群から選択される、請求項９に記載の医薬。
11. 過剰増殖性の疾患または障害が、加齢性黄斑変性症、クローン病、肝硬変、慢性炎症に関する障害、増殖性糖尿病網膜症、増殖性硝子体網膜症、未熟児網膜症、肉芽腫症、器官または組織の移植に関連する免疫過剰増殖、および免疫増殖性の疾患または障害（炎症性腸疾患、乾癬、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、網膜低酸素状態に続発する血管過剰増殖、および血管炎からなる群から選択される）からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬。
12. 感染性の疾患または障害が、
    ｉ．レトロウイルス、ヘパドナウイルス、ヘルペスウイルス、フラビウイルス科、および／またはアデノウイルスによって引き起こされるウイルス誘導性の感染性疾患、ここでレトロウイルスが、レンチウイルスまたはオンコレトロウイルスから選択され、ここでレンチウイルスが、ＨＩＶ－１、ＨＩＶ－２、ＦＩＶ、ＢＩＶ、ＳＩＶｓ、ＳＨＩＶ、ＣＡＥＶ、ＶＭＶ、およびＥＩＡＶからなる群から選択され、ならびにオンコレトロウイルスが、ＨＴＬＶ－Ｉ、ＨＴＬＶ－ＩＩ、およびＢＬＶからなる群から選択され、ヘパドナウイルスが、ＨＢＶ、ＧＳＨＶ、およびＷＨＶからなる群から選択され、ヘルペスウイルスが、ＨＳＶ Ｉ、ＨＳＶ ＩＩ、ＥＢＶ、ＶＺＶ、ＨＣＭＶ、またはＨＨＶ８からなる群から選択され、ならびにフラビウイルス科が、ＨＣＶ、西ナイル、および黄熱病からなる群から選択され、
    ｉｉ．グラム陽性細菌によって引き起こされる細菌感染症、ここでグラム陽性細菌が、メチシリン感受性およびメチシリン耐性ブドウ球菌（Staphylococcus aureus、Staphylococcus epidermidis、Staphylococcus haemolyticus、Staphylococcus hominis、Staphylococcus saprophyticus、およびコアグラーゼ陰性ブドウ球菌を包含する）、糖ペプチド低感受性Staphylococcus aureus（ＧＩＳＡ）、ペニシリン感受性およびペニシリン耐性連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae、Streptococcus pyogenes、Streptococcus agalactiae、Streptococcus avium、Streptococcus bovis、Streptococcus lactis、Streptococcus sanguis、ならびにＣ群連鎖球菌（ＧＣＳ）、Ｇ群連鎖球菌（ＧＧＳ）、およびビリダンス連鎖球菌を包含する）、腸球菌（Enterococcus faecalisおよびEnterococcus faeciumなどのバンコマイシン感受性およびバンコマイシン耐性株）、Clostridium difficile、Iisteria monocytogenes、Corynebacterium jeikeium、Chlamydia spp（C. pneumoniaeを包含する）、ならびにMycobacterium tuberculosisからなる群から選択され、
    ｉｉｉ．グラム陰性細菌によって引き起こされる細菌感染症、ここでグラム陰性細菌が、Escherichia spp.（Escherichia coliを包含する）を包含する腸内細菌属、Klebsiella spp.、Enterobacter spp.、Citrobacter spp.、Serratia spp.、Proteus spp.、Providencia spp.、Salmonella spp.、Shigella spp.、シュードモナス属（P. aeruginosaを包含する）、Moraxella spp.（M. catarrhalisを包含する）、Haemophilus spp.、およびNeisseria spp.からなる群から選択され、
    ｉｖ．phylum Apicomplexa、またはSarcomastigophora（Trypanosoma、Plasmodia、Leishmania、Babesia、もしくはTheileriaを包含する）、Cryptosporidia、Sacrocystida、Amoebia、Coccidia、およびTrichomonadiaからなる群から選択される、細胞内のアクティブな寄生体によって誘導される感染性疾患
    からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬。
13. ａ）有効量の、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、および／またはその生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、および立体異性体、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物、ならびに
    ｂ）有効量のさらなる医薬活性化合物
    の個別のパックからなる、セット（キット）。