KR20210116572A - 아데노신 수용체 길항제로서의 티아졸로피리딘 유도체 - Google Patents

아데노신 수용체 길항제로서의 티아졸로피리딘 유도체 Download PDF

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KR20210116572A
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Abstract

본 발명은 하기 일반식 I 에 해당하는 티아졸로피리딘 유도체:
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및 포유동물, 특히 인간에서의 과다증식성 또는 감염성 질환 및 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명의 화합물의 용도, 및 이러한 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

아데노신 수용체 길항제로서의 티아졸로피리딘 유도체
본 발명은 하기 일반식 I 에 해당하는 티아졸로피리딘 유도체:
Figure pct00001
및 포유동물, 특히 인간에서의 과다증식성 또는 감염성 질환 및 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명의 화합물의 용도, 및 이러한 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
아데노신은 특히 심혈관계, 신경계 및 면역계 내에서 수많은 생리학적 활동의 유비쿼터스 조절제이다. 아데노신은 생리활성 뉴클레오티드 아데노신 트리포스페이트 (ATP), 아데노신 디포스페이트 (ADP), 아데노신 모노포스페이트 (AMP) 및 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP) 에 대해, 생화학적 메틸화제인 S-아데노실-L-메티온 (SAM) 에 대해 구조적으로 및 대사적으로 모두 관련되어 있으며, 및 조효소 NAD, FAD 및 조효소 A 에 대해 및 RNA 에 대해 구조적으로 관련되어 있다.
세포 표면 수용체를 통해, 아데노신은 진정의 유도, 혈관 확장, 심박수 및 수축성의 억제, 혈소판 응집성의 저해, 당신생의 자극 및 지방 분해의 저해를 포함하는 다양한 생리학적 기능을 조절한다. 연구는, 아데노신은 아데닐레이트 시클라아제를 활성화시키고, 칼륨 채널을 개방하고, 칼슘 채널을 통한 플럭스를 감소시키고, 수용체-매개 메커니즘을 통해 포스포이노시티드 회전율을 저해하거나 자극시킬 수 있다는 것을 보여준다 (Muller C. E. and Stein B., Current Pharmaceutical Design, 2: 501, 1996; Muller C. E., Exp. Opin. Ther. Patents, 7(5): 419, 1997).
아데노신 수용체는 G-단백질-결합 수용체 (GPCR) 의 수퍼패밀리에 속한다. 4 가지 주요한 하위 유형의 아데노신 수용체는 약리학적으로, 구조적으로 및 기능적으로 특성화되어 있으며 (Fredholm et al., Pharm. Rev., 46: 143-156, 1994), A1, A2A, A2B 및 A3 으로서 지칭된다. 동일한 아데노신 수용체가 상이한 G-단백질에 결합할 수 있지만, 아데노신 A1 및 A3 수용체는, 아데닐레이트 시클라아제를 저해하고, 세포 cAMP 수준을 하향 조절하는 Gi 및 G0 로서 지칭되는 저해성 G-단백질에 통상적으로 결합한다. 대조적으로, 아데노신 A2A 및 A2B 수용체는, 아데닐레이트 시클라아제를 활성화시키고, cAMP 의 세포내 수준을 증가시키는 GS 로서 지칭되는 자극성 G-단백질에 결합한다 (Linden J., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 41: 775-87 2001).
본 발명에 따르면, "아데노신-수용체-선택적 리간드" 는, 하나 이상의 하위 유형의 아데노신 수용체에 선택적으로 결합하여, 아데노신의 작용을 모방하고 (아데노신 작용제) 또는 이의 작용을 차단하는 (아데노신 길항제) 물질이다. 이들의 수용체 선택성에 따르면, 아데노신-수용체-선택적 리간드는 상이한 카테고리, 예를 들어 A1 또는 A2 수용체에 선택적으로 결합하는 리간드, 및 후자의 경우 또한, 예를 들어, A2A 또는 A2B 수용체에 선택적으로 결합하는 리간드로 나눌 수 있다. 복수의 하위 유형의 아데노신 수용체에 선택적으로 결합하는 아데노신 수용체 리간드, 예를 들어 A1 및 A2 에 선택적으로 결합하지만, A3 수용체에 결합하지 않는 리간드가 또한 가능하다. 상기에서 언급한 수용체 선택성은, 상응하는 cDNA 로 안정한 트랜스펙션 후, 당해 수용체 하위 유형을 발현하는 세포주에 대한 물질의 효과에 의해 결정될 수 있다 (Olah, M. E. et al., J. Biol. Chem., 267: 10764-10770, 1992). 이러한 세포주에 대한 물질의 효과는 세포내 메신저 cAMP 의 생화학적 측정에 의해 모니터링될 수 있다 (Klotz, K. N. et al., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357: 1-9, 1998).
A1 수용체 시스템은 포스포리파아제 C 의 활성화, 및 칼륨 및 칼슘 이온 채널 둘 모두의 조절을 포함하는 것으로 알려져 있다. A3 하위 유형은, 아데닐레이트 시클라아제와의 연관성 이외에, 또한 포스포리파아제 C 를 자극하여, 칼슘 이온 채널을 활성화시킨다.
A1 수용체 (326-328 개의 아미노산) 는 포유동물 종 중에서 90-95% 서열 상동성을 갖는 다양한 종 (개과, 인간, 랫트, 개, 병아리, 소, 기니-피그) 으로부터 클로닝하였다. A2A 수용체 (409-412 개의 아미노산) 는 개과, 랫트, 인간, 기니-피그 및 마우스로부터 클로닝하였다. A2B 수용체 (332 개의 아미노산) 는 인간, 및 인간 A1 및 A2A 수용체와 인간 A2B 의 45% 상동성을 갖는 마우스로부터 클로닝하였다. A3 수용체 (317-320 개의 아미노산) 는 인간, 랫트, 개, 토끼 및 양으로부터 클로닝하였다.
A1 및 A2A 수용체 하위 유형은 에너지 공급의 아데노신 조절에서 상보적인 역할을 하는 것으로 제안된다. ATP 의 대사 산물인 아데노신은 세포로부터 확산되며, 국소적으로 작용하여 아데노신 수용체를 활성화시켜, 산소 수요를 감소시키고 (A1 및 A3) 또는 산소 공급을 증가시키며 (A2A), 이로써 조직 내의 에너지 공급 / 수요의 균형을 회복시킨다. 이들 두 하위 유형의 작용은 조직에 대한 가용 산소량을 증가시키고, 단기적인 산소 불균형으로 인한 손상으로부터 세포를 보호하는 것이다. 내인성 아데노신의 중요한 기능 중 하나는 저산소증, 허혈, 저혈압 및 발작 활동과 같은 트라우마 동안에 손상을 예방하는 것이다. 또한, 랫트 A3 수용체를 발현하는 비만 세포에 대한 아데노신 수용체 작용제의 결합은 증가된 이노시톨 트리포스페이트 및 세포내 칼슘 농도를 초래하며, 이는 염증성 매개체의 항원 유도된 분비를 강화시키는 것으로 알려져 있다. 그러므로, A3 수용체는 천식 발작 및 다른 알레르기 반응을 매개하는 역할을 한다.
이들 아데노신 수용체는 별개의 유전자에 의해 인코딩되며, 아데노신 유사체 및 메틸크산틴 길항제에 대한 이들의 친화성에 따라서 분류된다 (Klinger et al., Cell Signal., 14 (2): 99-108, 2002).
신경계에 대한 아데노신의 역할과 관련하여, 최초의 관찰은 모든 정신 활성 약물 중 가장 널리 사용되는 카페인의 영향에 대해 이루어졌다. 실제로, 카페인은 포유동물의 인식 및 학습 능력을 향상시킬 수 있는 충분히 공지된 아데노신 수용체 길항제이다. 아데노신 A2A 수용체 경로는 이들 영향을 담당하며 (Fredholm et al., Pharmacol. Rev., 51 (1): 83-133, 1999; Huang et al., Nat Neurosci., 8 (7): 858-9, 2005), 아데노신 A2A 수용체 신호전달 경로에 대한 카페인의 영향은 매우 구체적이고 강력한 아데노신 A2A 길항제의 연구를 장려하였다.
포유동물에 있어서, 아데노신 A2A 수용체는 뇌에서 제한된 분포를 가지며, 선조체, 후결절 및 측좌핵에서 발견된다 (Dixon et al., Br. J. Pharmacol., 118 (6): 1461-8, 1996). 면역 세포, 심장, 폐 및 혈관에서 높은 및 중간 수준의 발현이 관찰될 수 있다. 말초계에서, G3 는 아데노신 A2A 수용체와 관련된 주요 G-단백질인 것으로 보이지만, 선조체에서는, 선조체 아데노신 A2A 수용체가, G3 와 유사하며, 또한 아데닐레이트 시클라아제에 결합하는 Goif 로서 지칭되는 G-단백질의 활성화를 통해 이들의 영향을 매개하는 것으로 나타났다 (Kull et al., MoI. Pharmacol., 58 (4): 772-7, 2000).
지금까지, 유전자 변형 마우스 및 약리학적 분석에 대한 연구는, A2A 수용체가 파킨슨 병, 헌팅턴 병, 주의력 결핍 과잉 행동 장애 (ADHD), 뇌졸증 (허혈성 뇌손상) 및 알츠하이머 병과 같은 중추 신경계 (CNS) 장애 및 질환 (Fredholm et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 45: 385-412, 2005; Higgins et al.; Behav. Brain Res. 185: 32-42, 2007; DaIl' Igna et al., Exp. Neurol., 203 (1): 241-5, 2007; Arendash et al., Neuroscience, 142 (4): 941-52, 2006; Trends in Neurosci., 29 (11), 647-654, 2006; Expert Opinion Ther. Patents, 17, 979-991, 2007; Exp. Neurol., 184 (1), 285-284, 2003; Prog. Brain Res, 183, 183-208, 2010; J. Alzheimer Dis., Suppl 1, 1 17-126, 2010; J. Neurosci., 29 (47), 14741-14751, 2009; Neuroscience, 166 (2), 590-603, 2010; J. Pharmacol. Exp. Ther., 330 (1), 294-303, 2009; Frontiers Biosci., 13, 2614-2632, 2008) 뿐만 아니라 유기 기원의 다양한 정신병 (Weiss et al., Neurology, 61 (11 Suppl 6): 88-93, 2003) 의 치료를 위한 유망한 치료 표적이라는 것을 시사한다.
아데노신 A2A 수용체 녹아웃 마우스의 사용은, 아데노신 A2A 수용체 불활성화가 허혈 (Chen et al., J. Neurosci., 19 (21): 9192-200, 1999 and Monopoli et al., Neuroreport, 9 (17): 3955-9, 1998) 및 미토콘드리아 독소 3-NP (Blum et al., J. Neurosci., 23 (12): 5361-9, 2003) 에 의해 유도되는 신경 세포 사멸로부터 보호하는 것으로 나타났다. 이들 결과는, 아데노신 A2A 길항제로 허혈 및 헌팅턴 병을 치료하기 위한 기초를 제공하였다. 아데노신 A2A 수용체의 봉쇄는 또한 항우울 효과를 갖는다 (El Yacoubi et al., Neuropharmacology, 40 (3): 424-32, 2001). 마지막으로, 이 봉쇄는 기억 기능 장애를 예방하며 (Cunha et al., Exp. Neurol., 210 (2): 776-81, 2008; Takahashi et al., Front. Biosci., 13: 2614-32, 2008), 이것은 알츠하이머 병의 치료 및/또는 예방을 위한 유망한 치료 경로일 수 있다.
A2A 아데노신 수용체에 관한 검토는, 예를 들어 Moreau et al. (Brain Res. Reviews 31: 65-82, 1999) 및 Svenningsson et al. (Progress in Neurobiology 59: 355-396, 1999) 을 참조한다.
지금까지, 몇몇 아데노신 A2A 수용체 길항제는 파킨슨 병의 치료에 대해 유망한 가능성을 나타내었다. 예를 들어, KW-6002 (이스트라데필린) 는, 연구를 통해 질환의 증상 완화 효과를 입증한 후, 미국에서 임상 3 상 시험을 완료하였다 (Bara-Himenez et al., Neurology, 61 (3): 293-6, 2003 and Hauser et al., Neurology, 61 (3): 297-303, 2003). SCH420814 (프렐라데난트) 는 현재 미국에서 임상 II 상 시험 중이며, 파킨슨 병의 동물 모델 (Neustadt et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 17 (5): 1376-80, 2001) 및 또한 인간 환자 (Hunter J. C, poster Boston 2006 - http://www.a2apd.org/Speaker abstracts/Hunter.pdf) 에서 운동 기능의 개선을 나타내었다.
신경변성 질환을 치료하기 위한 A2A 수용체 길항제의 환영하는 유용성 이외에도, 이들 화합물은 상보적인 증상 징후로 간주되어 왔다. 이들은, A2A 수용체 활성화가 우울증, 과도한 주간 졸음, 불안한 다리 증후군, 주의력 결핍 과잉 행동 장애 및 인지 피로와 같은 다양한 신경정신 장애 및 기능 장애의 병태생리학에 기여할 수 있다는 증거에 근거한다 (Neurology, 61 (Suppl 6), 82-87, 2003; Behav. Pharmacol., 20 (2), 134-145, 2009; CNS Drug Discov., 2 (1), 1-21, 2007).
일부 저자는 당뇨병의 치료를 위한 A2A 길항제의 적용을 제안한다 (WO1999035147; WO2001002400). 다른 연구는, 상처 치유 또는 심방 세동에 A2A 아데노신 수용체가 관련되어 있다는 것을 시사한다 (Am. J. Path., 6, 1774- 1778, 2007; Arthritis & Rheumatism, 54 (8), 2632-2642, 2006).
제약 회사에 의해 과거에 발견된 강력한 아데노신 A2A 길항제 중 일부는 긍정적인 결과를 나타내며, 파킨슨 병, 헌팅턴 병 또는 알츠하이머 병과 같은 신경변성 장애의 치료에 대해, 그러나 또한 우울증, 불안 증후군, 수면 및 불안 장애와 같은 다른 CNS 관련 질환에서 이 화합물 부류의 가능성을 입증하는 임상 시험으로 발전하였다 (Clin. Neuropharmacol., 33, 55-60, 2010; J. Neurosci., 30 (48), 2010), 16284-16292; Parkinson Relat. Disord., 16 (6), 423-426, 2010; Expert Opinion Ther. Patents, 20(8), 987-1005, 2010; Current Opinion in Drug Discovery & Development, 13 (4), 466-480 ,2010 and references therein; Mov. Disorders, 25 (2), S305, 2010).
공지된 A2A 저해제는 이스트라데필린 (KW-6002), 프렐라데난트 (SCH420814), SCH58261, CGS15943, 토자데난트, 비파데난트 (V-2006), V-81444 (CPI-444, HTL-1071, PBF-509, Medi-9447, PNQ-370, ZM-241385, ASO-5854, ST-1535, ST-4206, DT1133 및 DT-0926 이며, 이들은 대부분의 경우 파킨슨 병을 위해 개발되었다.
아데노신 A2B 수용체는, 대부분의 G 단백질-결합 수용체의 보존된 영역을 인식하도록 설계된 변성 올리고뉴클레오티드 프라이머를 이용한 표준 폴리머라아제 연쇄 반응 기술을 사용하여, 랫트 시상하부 (Rivkees and Reppert, 1992), 인간 해마 (Pierce et al., 1992), 및 마우스 비만 세포 (Marquardt et al., 1994) 로부터 클로닝되었다. 인간 A2B 수용체는 랫트 및 마우스 A2B 수용체와 86 내지 87% 아미노산 서열 상동성 (Rivkees and Reppert, 1992; Pierce et al., 1992; Marquardt et al., 1994) 을 공유하며, 인간 A1 및 A2A 수용체와 45% 아미노산 서열 상동성을 공유한다. 밀접하게 관련된 종에 대해 예상되는 바와 같이, 랫트 및 마우스 A2B 수용체는 96% 아미노산 서열 상동성을 공유한다. 이에 비해, 다양한 종으로부터의 A1 수용체 사이의 전반적인 아미노산 상동성은 87% 이다 (Palmer and Stiles, 1995). A2A 수용체는 종 사이에 90% 의 상동성을 공유하며 (Ongini and Fredholm, 1996), 대부분의 차이는 제 2 세포외 루프와 긴 C-말단 도메인에서 발생한다 (Palmer and Stiles, 1995). 종 사이의 가장 낮은 (72%) 정도의 상동성은 A3 수용체 서열에 대해 관찰된다 (Palmer and Stiles, 1995).
아데노신 유사체 NECA 는 여전히 가장 강력한 A2B 작용제이며 (Bruns, 1981; Feoktistov and Biaggioni, 1993, 1997; Brackett and Daly, 1994), 농도는 대략 2 μM 의 아데닐 시클라아제의 자극에 대해 반-최대 효과 (EC50) 를 생성한다. 그러나, 이것은 비선택적이고, 다른 아데노신 수용체를 훨씬 큰 친화성으로 활성화시키며, EC50 은 낮은 나노몰 (A1 및 A2A) 또는 높은 나노몰 (A3) 의 범위이다. 그러므로, A2B 수용체의 특성은 종종 다른 수용체 유형의 강력하고 선택적인 작용제인 화합물의 유효성의 결여에 의존한다. A2B 수용체는 배제 방법에 의해, 즉, 다른 수용체에 대해 특이적인 작용제의 효능의 결여에 의해 특성화되었다. 예를 들어, A2A 선택적 작용제 CGS-21680 (Webb et al., 1992) 은 A2A 와 A2B 아데노신 수용체를 구별하는데 유용하였다 (Hide et al., 1992; Chern et al., 1993; Feoktistov and Biaggioni, 1995; van der Ploeg et al., 1996). 두 수용체는 모두 아데닐 시클라아제에 양성으로 결합되고, 비-선택적 작용제 NECA 에 의해 활성화된다. CGS-21680 은 A2B 수용체에 대해 사실상 효과가 없지만, A2A 수용체의 활성화에 있어서 NECA 만큼 강력하고, 두 작용제의 EC50 은 낮은 나노몰 범위이다 (Jarvis et al., 1989; Nakane and Chiba, 1990; Webb et al., 1992; Hide et al., 1992; Feoktistov and Biaggioni, 1993; Alexander et al., 1996). A2B 수용체는 또한 A1 선택적 작용제 R-PIA (Feoktistov and Biaggioni, 1993; Brackett and Daly, 1994) 에 대해, 뿐만 아니라, A3 선택적 작용제 N6-(3-요오도벤질)-N-메틸-5'-카르바모일아데노신 (IB-MECA) (Feoktistov and Biaggioni, 1997) 에 대해 매우 낮은 친화성을 갖는다. 작용제 프로파일 NECA > R-PIA = IB-MECA > CGS-21680 은 A2B-매개 cAMP 축적에 대한 인간 적백혈병 (HEL) 세포에서 결정되었다. NECA 와 나머지 작용제에 대한 EC50 사이의 차이는 대략 2 배이다. 그러므로, 낮은 마이크로몰 범위 (1-10 μM) 의 농도에서 NECA 에 의해 유발되는 응답은, R-PIA, IB-MECA 또는 CGS-21680 에 의해서가 아니라, A2B 수용체의 특징이다.
A2B 수용체는 일반적으로 다른 수용체 하위 유형과 비교하여, 작용제에 대해 보다 낮은 친화성을 갖는 반면, 이것은 길항제에 대해서는 그렇지 않다. A2B 수용체에 대한 아데노신 길항제의 구조 활성 관계는 완전히 특성화되지 않았지만, 적어도 일부 크산틴은 다른 하위 유형보다 A2B 수용체 하위 유형의 더욱 강력한 길항제이다. 특히, DPSPX (1,3-디프로필-8-술포페닐크산틴), DPCPX (1,3-디프로필-8c-시클로펜틸크산틴), DPX (1,3-디에틸페닐크산틴), 항천식약 엔프로필린 (3-n-프로필크산틴) 및 비-크산틴 화합물 2,4-디옥소벤조프테리딘 (알록사진) 은 중간 내지 높은 nM 범위의 친화성을 갖는다.
다른 공지된 A2B 저해제는 ATL801, PSB-605, PSB-1115, ISAM-140, GS6201, MRS1706 및 MRS1754 이다.
본원에서는, 아데노신 수용체가 면역 반응을 제한할 수 있으며, 이에 따라 정상적인 조직이 상이한 질환의 병인 동안에 과도한 면역 손상을 형성하는 것을 보호할 수 있는 생리학적 "STOP" (종료 메커니즘) 으로서 작용함으로써, 생체내 염증의 하향-조절에서 비-중복 역할을 하는 것으로 개시되어 있다.
A2A 수용체 길항제는 항원 자극에 대한 T-세포 매개 내성을 감소시켜 기억 T 세포의 유도를 향상시키고, 암 및 감염성 질환의 치료를 위한 수동 항체 투여의 효능을 향상시킴으로써, 면역 반응의 장기적인 향상을 제공하는 한편, A2A 수용체 작용제는 특히 특정한 상태에서 면역억제제의 사용을 감소시키기 위해서, 항원 자극에 대한 T-세포 매개 내성을 향상시킴으로써, 면역 반응의 장기적인 감소를 제공한다.
면역 조절은 많은 질환 및 장애의 치료의 중요한 측면이다. T 세포는 특히 감염과 싸우는데 중요한 역할을 하며, 암 세포를 인식하고 파괴하는 능력을 갖는다. T 세포 매개 반응을 향상시키는 것은 치료제에 대한 반응을 향상시키는 핵심 요소이다. 그러나, 면역 반응의 임의의 향상이 자가면역성 뿐만 아니라 만성 염증을 예방할 필요성과 균형을 이루는 것이 면역 조절에서 중요하다. T 세포에 의한 만성 염증 및 자가-인식은 류마티스 관절염, 다발성 경화증 및 전신 홍반성 루푸스와 같은 전신 장애의 병인의 주요 원인이다. 또한, 이식된 장기 또는 이식편의 거부를 방지하기 위해 장기간 면역억제가 필요하다.
종양-유발 면역억제는 현재 암 치료의 효능에 대한 주요 장애물이다. 보다 넓은 범위의 암에 대한 이들의 현저한 임상 효능으로 인해, 항-CTLA-4 및 항-PD-1/PDL1 과 같은 면역 체크포인트 봉쇄 저해제에 의한 최근의 성공은 암 치료에 혁명을 일으키고 있다.
아데노신은 전임상 연구에서 밝혀진 새로운 유망 면역억제 표적 중 하나이다. 이 대사산물은 숙주 억제 세포 및 종양 세포에서 발현된 엑토엔자임 CD73 에 의해 생성된다. CD73 의 증가된 발현은 결장 직장암 (Liu et al, J. Surgical Oncol, 2012), 위암 (Lu et al., World J. Gastroenterol., 2013), 담낭암 (Xiong et al., Cell and Tissue Res., 2014) 을 포함하는, 다수의 암 환자에서의 불량한 예후와 관련이 있다. 전임상 연구는, CD73 의 프로튜머 효과가 아데노신-매개 면역억제에 의해 (적어도 부분적으로) 유발될 수 있다는 것을 입증하였다. 상기 개시된 바와 같이, 아데노신은 4 개의 공지된 수용체 A1, A2A, A2B, 및 A3 에 결합하고, 많은 면역 세포의 이펙터 기능을 억제하는 것으로 공지된 A2A 및 A2B 수용체의 활성화에 의해, 즉, A2A 및 A2B 수용체는 면역억제로 이어지는 cAMP 의 아데닐레이트-시클라아제-의존적 축적을 유도한다. A1 및 A3 의 길항 작용은 원하는 효과를 상쇄하고, A1 및 A3 작용제는 잠재적인 심장 보호제로서 작용하기 때문에, A1 및 A3 에 대한 선택성이 달성될 필요가 있다 (Antonioli et al., Nat. rev. Cancer, 2013, Thiel et al., Microbes and Infection, 2003). 종양의 미세 환경에서, A2A 및 A2B 수용체 활성화는 모두 항종양 면역을 억제하고, CD73 종양의 확산을 증가시키는 것으로 입증되었다. 또한, 소분자 길항제에 의한 A2A 또는 A2B 봉쇄는 종양 전이를 감소시킬 수 있다. A2A 수용체의 차단은 종양 세포에 의해 유발되는 무반응 및 조절 T 세포 유도를 모두 포함하는 종양 탈출 메커니즘을 극복할 수 있으며, 치료에 대한 장기간의 종양 민감성을 유발하는 것으로 밝혀졌다. Ohta et al. 은 정상 마우스에서 거부가 없는 것과 비교하여, A2A 수용체-결핍 마우스에서는 확립된 CL8-1 흑색종 종양의 대략 60% 의 거부를 입증하였다 (Ohta, et al.; PNAS 103 (35): 13132-7, 2006). 일치하여, 연구자들은 또한 A2A 수용체 길항제로 처리한 후, 항-종양 T 세포에 의한 개선된 종양 성장의 저해, 전이의 파괴 및 혈관 신생의 예방을 나타내었다.
종양은, B7-CD28 및 TNF 패밀리에서 공동-자극 인자의 저해를 통해 T 세포 활성화를 방해함으로써, 뿐만 아니라, 항-종양 T 세포 반응을 저해하는 조절 T 세포를 끌어당김으로써, 면역 파괴를 회피하는 것으로 나타났다 (Wang, Cancer. Semin. Cancer. Biol. 16: 73-79, 2006; Greenwald, et al., Ann. Rev. Immunol. 23: 515-48, 2005; Watts, Ann. Rev. Immunol. 23: 23-68, 2005; Sadum et al., Clin. Cane. Res. 13 (13): 4016-4025, 2007). A2A 수용체 발현은 활성화 후에 림프구에서 증가하기 때문에, 항-CTLA-4 및 항-PD-1 과 같은 림프구 이펙터 반응을 유리시키는 요법은 또한 A2A-매개 면역억제의 효과를 증가시킬 수 있다. A2A 또는 이중 A2A/2B 길항제와 조합된 면역 체크포인트 봉쇄는 종양 및 전이에 대한 면역 반응의 크기를 증가시킨다. 따라서, A2A 저해와 항-PD-1 요법의 조합은 MC38 종양 세포와의 공동-배양에서 T-세포에 의한 IFN-γ 생산을 향상시키고, 4T1 유선 종양 모델에서 마우스 생존을 개선시키며, AT-3ovadim CD73+ 종양에서 종양 성장을 감소시킨다 (Beavis et al., Cancer Immunol. Res., 2015; Mittal et al., Cancer Res., 2014).
또한, 전임상 연구는, A2B 저해가 루이스 폐 암종, MB49 방광 암종, 오르토 4T1 유선 암종 모델에서 마우스의 감소된 종양 성장 및 연장된 생존을 유도하며 (Ryzhov et al., 2009, Cekic et al., 2012), A2B 저해와 항-PD-1 요법의 조합이 B16-F10 흑색종 종양의 폐 전이를 감소시키고, 4T1 유선 종양 모델에서 마우스 생존을 개선시킨다는 것을 입증하였다.
WO 03/050241 은 세포외 아데노신을 저해하거나 아데노신 수용체를 저해하는 제제를 투여함으로써, 항원에 대한 면역 반응을 증가시키고, 백신 효능을 증가시키며, 또는 종양 항원 또는 면역 세포-매개 종양 파괴에 대한 면역 반응을 증가시키는 방법을 기재하고 있다.
WO 2004/089942, WO 2005/000842 및 WO 2006/008041 은 파킨슨 병의 치료를 위한 A2A 저해제로서, 토자데난트를 포함하는 벤조티아졸 유도체를 개시하고 있다. WO 2004/092171 및 WO 2005/028484 는 또한 파킨슨 병의 치료를 위한 A2A 저해제로서, 유사한 티아졸로피리딘 및 피라졸로피리미딘 유도체를 개시하고 있다. 그러나, 이들 화합물은 유의한 A2B 저해 활성을 나타내지 않으며, 암 동물 모델인 마우스에서가 아니라, 파킨슨 병 동물 모델인 랫트에서 양호한 약동학적 특성 만을 나타낸다. 또한, 상기 화합물은, 이들이 면역억제를 예방할 수 있음으로써 종양 성장의 항-종양 T 세포 유도된 저해, 전이의 감소 또는 파괴, 및 혈관 신생의 예방을 지지할 수 있다는 것을 나타내지 않는다.
따라서, 특히 과다증식성 및 감염성 질환 및 장애의 치료 및 예방을 위해, 특정한 항원에 대한 면역 반응의 장기적인 향상을 제공하는 요법에 대한 요구가 남아 있으며, 따라서 본 발명의 목적은 단순화된 치료 프로토콜을 가능하게 하며, 특정한 항원에 대한 면역 반응을 향상시키는 치료 방법을 제공하는 것이었다. 본 발명의 특정한 목적은 숙주에서 과다증식성 및 감염성 질환 및 장애의 개선된 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것, 특히 이러한 질환의 치료 및 예방을 위한 효과적인 A2A 또는 이중 A2A/2B 길항제를 제공하는 것이었다.
발명의 개요
놀랍게도, 본 발명에 따른 화합물은 A2A 아데노신 수용체 또는 A2A 및 A2B 아데노신 수용체 모두의 매우 효과적인 저해제이고, 동시에 A1 및 A3 아데노신 수용체에 대해 높은 선택성을 가지며, 따라서 본 발명의 화합물은 암 및 감염성 질환 및 장애와 같은 과다증식성 질환 및 장애의 치료에 사용될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
특히, 공지된 아데노신 A2A 수용체 길항제 토자데난트 및 유사한 벤조티아졸 유도체와는 대조적으로, 본 발명의 화합물은 놀랍게도 상기 개시된 바와 같은 과다증식성 및 감염성 질환 및 장애의 치료 및/또는 예방에 바람직한 A2A/A2B 이중 활성을 나타내거나, 또는 본 발명의 화합물은 과다증식성 및 감염성 질환 및 장애의 치료 및/또는 예방에서 높은 효능을 유도하는 본원에 개시된 다른 놀라운 이점과 함께, 적어도 높은 A2A 저해 활성을 나타낸다.
또한, 공지된 아데노신 A2A 수용체 길항제 토자데난트 및 유사한 벤조티아졸 유도체와 비교하여, 본 발명의 화합물은 놀랍게도 암과 관련된 동물 모델로서 마우스에서 더욱 양호한 약동학적 특성을 나타내며, 이것은 상기 개시된 바와 같은 과다증식성 및 감염성 질환 및 장애의 치료 및/또는 예방에 바람직하다.
또한, 상기에서 논의된 바와 같이, 종양 미세 환경에서의 아데노신은 A2A 수용체를 통한 신호전달에 의해 T 세포 활성을 저해할 수 있으며, T 세포에 의한 사이토카인 분비를 억제할 수 있다. 아데노신과 유사한, CGS-21680 또는 NECA 와 같은 A2A 특이적 작용제는 생체외 및 생체내에서 T 세포 사이토카인 분비를 저해한다. 대조적으로, 잠재적인 A2A 길항제 또는 A2A/A2B 이중 길항제는 이러한 저해로부터 T 세포를 구제할 수 있다. 공지된 아데노신 A2A 수용체 길항제 토자데난트와는 대조적으로, 본 발명의 화합물은, 이들이 저해로부터 T 세포를 구제할 수 있으며, 아데노신 또는 CGS-2168, CGS-21680 또는 NECA 와 같은 A2A 특이적 작용제에 의해 유도되는 바와 같은 사이토카인 분비의 억제를 예방할 수 있다는 것을 나타내고, 이것은 상기 개시된 바와 같은 과다증식성 및 감염성 질환 및 장애의 치료 및/또는 예방에 바람직하다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 놀랍게도 면역억제를 예방할 수 있으며, 따라서 종양 성장의 항-종양 T 세포 유도된 저해, 전이의 감소 또는 파괴, 및 혈관 신생의 예방을 지지할 수 있다.
본 발명은 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 유도체, 용매화물, 프로드러그 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물에 관한 것이다:
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
본 발명의 화합물은 하기 일반식 I 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 유도체, 용매화물, 프로드러그 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물에 해당된다:
Figure pct00015
[식 중,
R1 은 1-10 개의 C 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 (이는 미치환되거나 R5 에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되고, 1-4 개의 C 원자는 서로 독립적으로 O, S, SO, SO2, NH, NCH3, -OCO-, -NHCONH-, -NHCO-, -NR6SO2R7-, -COO-, -CONH-, -NCH3CO-, -CONCH3-, -C≡C- 기 및/또는 -CH=CH- 기에 의해 대체될 수 있고/있거나, 또한, 1-10 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있음), 또는 3-7 개의 C 원자를 갖는 모노- 또는 바이시클릭 시클릭 알킬 (이는 미치환되거나 R5 에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되고, 1-4 개의 C 원자는 서로 독립적으로 O, S, SO, SO2, NH, NCH3, -OCO-, -NHCONH-, -NHCO-, -NR6SO2R7-, -COO-, -CONH-, -NCH3CO-, -CONCH3-, -C≡C- 기 및/또는 -CH=CH- 기에 의해 대체될 수 있고/있거나, 또한, 1-10 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있음), 또는 3 내지 14 개의 탄소 원자, 및 N, O 및 S 에서 독립적으로 선택되는 0-4 개의 헤테로원자를 함유하는 모노- 또는 바이시클릭 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 시클릭 알킬아릴 (이는 미치환되거나 R5 에 의해 일-, 이- 또는 삼치환됨) 이고,
R2 는 1-10 개의 C 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 (이는 미치환되거나 R5 에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되고, 1-4 개의 C 원자는 서로 독립적으로 O, S, SO, SO2, NH, NCH3, -OCO-, -NHCONH-, -NHCO-, -NR6SO2R7-, -COO-, -CONH-, -NCH3CO-, -CONCH3-, -C≡C- 기 및/또는 -CH=CH- 기에 의해 대체될 수 있고/있거나, 또한, 1-10 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있음), 또는 3-7 개의 C 원자를 갖는 시클릭 알킬 (이는 미치환되거나 R5 에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되고, 1-4 개의 C 원자는 서로 독립적으로 O, S, SO, SO2, NH, NCH3, -OCO-, -NHCONH-, -NHCO-, -NR6SO2R7-, -COO-, -CONH-, -NCH3CO-, -CONCH3-, -C≡C- 기 및/또는 -CH=CH- 기에 의해 대체될 수 있고/있거나, 또한, 1-11 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있음), 또는 3 내지 14 개의 탄소 원자, 및 N, O 및 S 에서 독립적으로 선택되는 0-4 개의 헤테로원자를 함유하는 모노- 또는 바이시클릭 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 시클릭 알킬아릴 (이는 미치환되거나 R5 에 의해 일-, 이- 또는 삼치환됨) 이고,
R3 은 1-6 개의 C 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 또는 O-알킬 또는 3-6 개의 C 원자를 갖는 시클릭 알킬 (이는 미치환되거나 H, =S, =NH, =O, OH, 3-6 개의 C 원자를 갖는 시클릭 알킬, COOH, Hal, NH2, SO2CH3, SO2NH2, CN, CONH2, NHCOCH3, NHCONH2 또는 NO2 에 의해 일-, 이- 또는 삼치환됨) 이고,
R4 는 H, D, 1-6 개의 C 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬, CN 또는 Hal 이고,
R5 는 H, R6, =S, =NR6, =O, OH, COOH, Hal, NH2, SO2CH3, SO2NH2, CN, CONH2, NHCOCH3, NHCONH2, NO2, 또는 1-10 개의 C 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 (이는 미치환되거나 R6 에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되고, 1-4 개의 C 원자는 서로 독립적으로 O, S, SO, SO2, NH, NCH3, -OCO-, -NHCONH-, -NHCO-, -NR6SO2R7-, -COO-, -CONH-, -NCH3CO-, -CONCH3-, -C≡C- 기 및/또는 -CH=CH- 기에 의해 대체될 수 있고/있거나, 또한, 1-10 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있음), 또는 3-7 개의 C 원자를 갖는 모노- 또는 바이시클릭 시클릭 알킬 (이는 미치환되거나 R6 에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되고, 1-4 개의 C 원자는 서로 독립적으로 O, S, SO, SO2, NH, NCH3, -OCO-, -NHCONH-, -NHCO-, -NR6SO2R7-, -COO-, -CONH-, -NCH3CO-, -CONCH3-, -C≡C- 기 및/또는 -CH=CH- 기에 의해 대체될 수 있고/있거나, 또한, 1-10 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있음), 또는 3 내지 14 개의 탄소 원자, 및 N, O 및 S 에서 독립적으로 선택되는 0-4 개의 헤테로원자를 함유하는 모노- 또는 바이시클릭 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 시클릭 알킬아릴 (이는 미치환되거나 R6 에 의해 일-, 이- 또는 삼치환됨) 이고,
R6, R7 은 서로 독립적으로 H, =S, =NH, =O, OH, COOH, Hal, NH2, SO2CH3, SO2NH2, CN, CONH2, NHCOCH3, NHCONH2, NO2 및 1-10 개의 C 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 (1-4 개의 C 원자는 서로 독립적으로 O, S, SO, SO2, NH, NCH3, -OCO-, -NHCONH-, -NHCO-,-COO-, -CONH-, -NCH3CO-, -CONCH3-, -C≡C- 기 및/또는 -CH=CH- 기에 의해 대체될 수 있고/있거나, 또한, 1-10 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있음) 로 이루어지는 군에서 선택되고,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 이고,
D 는 중수소임].
또한, 하기 축약은 다음의 의미를 갖는다:
Boc ter-부톡시카르보닐
CBZ 벤질옥시카르보닐
DNP 2,4-디니트로페닐
FMOC 9-플루오레닐메톡시카르보닐
imi-DNP 이미다졸 고리의 1-위치에서의 2,4-디니트로페닐
OMe 메틸 에스테르
POA 페녹시아세틸
DCCI 디시클로헥실카르보디이미드
HOBt 1-히드록시벤조트리아졸
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 유도체, 용매화물, 프로드러그 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물 중 하나를 포함하는 약학 제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 부형제 및/또는 보조제를 추가로 포함하는, 이 유형의 본 발명에 따른 약학 제제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 적어도 하나의 추가의 약제 활성 화합물을 포함하는, 본 발명에 따른 상기 약학 제제에 관한 것이다.
약학적으로 또는 생리학적으로 허용가능한 유도체는, 예를 들어, 본 발명의 화합물의 염, 및 또한, 소위 프로드러그 화합물을 의미하는 것으로 여겨진다. 프로드러그 화합물은, 예를 들어, 알킬 또는 아실기 (또한 하기 아미노- 및 히드록실-보호기 참조), 당 또는 올리고펩티드에 의해 개질되고, 유기체에서 신속하게 절단되거나 유리되어 효과적인 분자를 형성하는, 본 발명의 화합물의 유도체를 의미하는 것으로 여겨진다. 이들은 또한 문헌 [Int. J. Pharm. 115 (1995), 61-67] 에 기재된 바와 같은, 본 발명의 화합물의 생분해성 중합체 유도체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 이의 최종 비-염 형태로 사용될 수 있다. 한편, 본 발명은 또한 이의 약학적으로 허용가능한 염의 형태의 펩스타틴의 용도를 포함하며, 이것은 당업계에 공지된 절차에 의해 다양한 유기 및 무기 염기로부터 유도될 수 있다. 펩스타틴의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 대부분의 경우 통상적인 방법에 의해 제조된다. 본 발명의 화합물이 카르복실기를 함유하는 경우, 이의 적합한 염 중 하나는 본 발명의 화합물을 적합한 염기와 반응시켜 상응하는 염기-부가 염을 수득함으로써 형성할 수 있다. 이러한 염기는, 예를 들어, 칼륨 히드록시드, 소듐 히드록시드 및 리튬 히드록시드를 포함하는 알칼리 금속 히드록시드; 바륨 히드록시드 및 칼슘 히드록시드와 같은 알칼리 토금속 히드록시드; 알칼리 금속 알콕시드, 예를 들어 칼륨 에톡시드 및 소듐 프로폭시드; 및 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민과 같은 다양한 유기 염기이다. 펩스타틴의 알루미늄 염이 마찬가지로 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물의 염기 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철(III), 철(II), 리튬, 마그네슘, 망간(III), 망간(II), 칼륨, 소듐 및 아연 염을 포함하지만, 이것은 제한을 나타내는 것은 아니다.
상기에서 언급한 염 중에서, 암모늄염; 소듐 및 칼륨의 알칼리 금속 염, 및 칼슘 및 마그네슘의 알칼리 토금속 염이 바람직하다. 약학적으로 허용가능한 유기 비-독성 염기로부터 유도되는 본 발명의 화합물의 염은 1 차, 2 차 및 3 차 아민, 치환된 아민 (또한 자연적으로 발생하는 치환된 아민을 포함), 시클릭 아민의 염, 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민 (벤자틴), 디시클로헥실아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리도카인, 리신, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스(히드록시메틸)메틸아민 (트로메타민) 의 염을 포함하지만, 이것은 제한을 나타내는 것은 아니다.
언급한 바와 같이, 펩스타틴의 약학적으로 허용가능한 염기-부가 염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민으로 형성된다. 바람직한 금속은 소듐, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘이다. 바람직한 유기 아민은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-D-글루카민 및 프로카인이다.
본 발명의 화합물의 염기-부가 염은 유리 산 형태를 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시켜, 통상적인 방식으로 염을 형성함으로써 제조된다. 유리 산은 염 형태를 산과 접촉시키고, 통상적인 방식으로 유리 산을 단리함으로써 재생될 수 있다. 유리 산 형태는, 극성 용매 중에서의 용해도와 같은 특정한 물리적 성질에 관하여, 이의 상응하는 염 형태와 특정한 측면에서 상이하다; 그러나, 본 발명의 목적을 위해, 염은 다르게는 이의 각각의 유리 산 형태에 상응한다.
상기에서 언급한 관점에서, 본 발명에서의 용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은, 특히 이 염 형태가 활성 화합물의 유리 형태 또는 이전에 사용된 활성 화합물의 임의의 다른 염 형태와 비교하여, 활성 화합물에 개선된 약동학적 특성을 부여하는 경우, 본 발명의 화합물을 이의 염 중 하나의 형태로 포함하는 활성 화합물을 의미하는 것으로 여겨진다는 것을 알 수 있다. 활성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 또한, 초기에는 갖지 않았던 원하는 약동학적 특성을 이 활성 화합물에 처음으로 제공할 수 있으며, 더욱이 이의 신체에서의 치료 효능과 관련하여, 활성 화합물의 약력학에 긍정적인 영향을 미칠 수 있다.
본 발명의 화합물의 용매화물은, 이들의 상호 인력에 의해 형성되는 불활성 용매 분자 펩스타틴의 도입을 의미하는 것으로 여겨진다. 용매화물은, 예를 들어 히드레이트, 예컨대 모노히드레이트 또는 디히드레이트, 또는 알코올레이트, 즉, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올의 부가 화합물이다.
이들 화합물의 모든 생리학적으로 허용가능한 염, 유도체, 용매화물 및 입체 이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물은 또한 본 발명에 따른다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 본 발명의 화합물의 모든 입체 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 등은 또한 본 발명에서 청구된다.
본 발명은 또한 이들 화합물의 광학 활성 형태 (입체이성질체), 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 및 수화물 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 이들의 분자 구조로 인해 키랄일 수 있으며, 따라서 다양한 거울상이성질체 형태로 발생할 수 있다. 그러므로, 이들은 라세미 또는 광학 활성 형태일 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 라세미체 또는 입체이성질체의 약학적 효능은 상이할 수 있기 때문에, 거울상이성질체를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이들 경우에 있어서, 최종 생성물 뿐만 아니라 중간체는, 당업자에게 공지된 또는 합성에서 그대로 이미 사용된 화학적 또는 물리적 수단에 의해 거울상이성질체 화합물로 분리될 수 있다.
약학적으로 또는 생리학적으로 허용가능한 유도체는, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 염 및 또한, 소위 프로드러그 화합물을 의미하는 것으로 여겨진다. 프로드러그 화합물은, 예를 들어 알킬 또는 아실기 (또한 하기 아미노- 및 히드록실-보호기 참조), 당 또는 올리고펩티드에 의해 개질되고, 유기체에서 신속하게 절단되거나 유리되어 본 발명에 따른 효과적인 화합물을 형성하는, 본 발명의 화합물을 의미하는 것으로 여겨진다. 이들은 또한, 예를 들어 문헌 [Int. J. Pharm. 115 (1995), 61-67] 에 기재된 바와 같은, 본 발명에 따른 화합물의 생분해성 중합체 유도체를 포함한다.
적합한 산-부가 염은, 모든 생리학적으로 또는 약리학적으로 허용가능한 산의 무기 또는 유기 염, 예를 들어 할라이드, 특히 히드로클로라이드 또는 히드로브로마이드, 락테이트, 술페이트, 시트레이트, 타르트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 옥살레이트, 아세테이트, 포스페이트, 메틸술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트이다.
본 발명에 따른 화합물의 히드로클로라이드, 트리플루오로아세테이트 또는 비스트리플루오로아세테이트가 매우 특히 바람직하다.
본 발명의 화합물의 용매화물은, 이들의 상호 인력에 의해 형성되는, 본 발명의 화합물 상에 불활성 용매 분자의 도입을 의미하는 것으로 여겨진다. 용매화물은, 예를 들어 히드레이트, 예컨대 모노히드레이트 또는 디히드레이트, 또는 알코올레이트, 즉, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올의 부가 화합물이다.
또한, 본 발명의 화합물은 이의 동위 원소-표지된 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물의 동위 원소-표지된 형태는, 화합물의 하나 이상의 원자가 통상적으로 자연적으로 발생하는 원자의 원자량 또는 질량수와는 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자(들) 로 대체된 사실 이외에는, 이 화합물과 동일하다. 상업적으로 용이하게 입수가능하며, 충분히 공지된 방법에 의해 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위 원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위 원소, 예를 들어 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36CI 을 포함한다. 상기에서 언급한 동위 원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위 원소 중 하나 이상을 함유하는 본 발명의 화합물, 이의 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 일부인 것으로 의도된다. 본 발명의 동위 원소-표지된 화합물은 다수의 유리한 방식으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 3H 또는 14C 와 같은 방사성 동위 원소가 혼입된 본 발명의 동위 원소-표지된 화합물은 약제 및/또는 기질 조직 분포 어세이에 적합하다. 이들 방사성 동위 원소, 즉, 삼중수소 (3H) 및 탄소-14 (14C) 는 이들의 간단한 제조 및 우수한 검출성으로 인해 특히 바람직하다. 보다 무거운 동위 원소, 예를 들어 중수소 (2H) 의 본 발명의 화합물에의 도입은, 이 동위 원소-표지된 화합물의 보다 높은 대사 안정성으로 인해 치료적 이점을 가진다. 보다 높은 대사 안정성은 증가된 생체내 반감기 또는 보다 낮은 투여량으로 직접 변환되며, 이는 대부분의 상황에서 본 발명의 바람직한 구현예를 나타낼 것이다. 본 발명의 동위 원소-표지된 화합물은 통상적으로, 비-동위 원소-표지된 반응물을 용이하게 입수가능한 동위 원소-표지된 반응물로 대체하여, 본 명세서의 실시예 부분 및 제조 부분에서의 합성 계획 및 관련 설명에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
1 차 동력학적 동위 원소 효과를 통해 화합물의 산화적 대사를 조작하기 위해서, 중수소 (2H) 가 또한 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있다. 1 차 동력학적 동위 원소 효과는 동위 원소 핵의 교환으로부터 발생하는 화학 반응 속도의 변화이며, 이것은 이 동위 원소 교환 후의 공유 결합 형성에 필요한 기저 상태 에너지의 변화로 인해 발생한다. 보다 무거운 동위 원소의 교환은 통상적으로 화학 결합에 대한 기저 상태 에너지를 낮춤으로써, 속도-제한 결합 파괴의 속도를 감소시킨다. 결합 파괴가 다중-생성물 반응의 좌표를 따라 새들-포인트 영역에서 또는 이의 근처에서 발생하는 경우, 생성물 분포 비율은 실질적으로 변경될 수 있다. 설명을 위해: 중수소가 비-교환 가능한 위치에서 탄소 원자에 결합하는 경우, kM/kD = 2-7 의 속도 차이가 전형적이다. 이 속도 차이가 산화에 민감한 본 발명의 화합물에 성공적으로 적용되는 경우, 생체내에서 이 화합물의 프로파일은 크게 변형되어, 약동학적 특성이 개선될 수 있다.
치료제를 발견하고 개발할 때, 당업자는 바람직한 생체외 특성을 유지하면서 약동학적 매개변수를 최적화하려고 시도한다. 약동학적 프로파일이 열악한 많은 화합물이 산화적 대사에 민감하다고 가정하는 것이 합리적이다. 현재 이용가능한 생체외 간 마이크로솜 어세이는 이러한 유형의 산화적 대사의 과정에 대한 귀중한 정보를 제공하며, 이것은 결국 이러한 산화적 대사에 대한 저항성을 통해 안정성이 개선된 본 발명의 중수소화 화합물의 합리적인 설계를 가능하게 한다. 이에 의해, 본 발명의 화합물의 약동학적 프로파일의 유의한 개선이 수득되며, 생체내 반감기 (T/2) 의 증가, 최대 치료 효과에서의 농도 (Cmax), 용량 반응 곡선 하 면적 (AUC), 및 F 의 측면에서; 및 물질의 클리어런스, 용량 및 비용의 측면에서 정량적으로 표현될 수 있다.
다음은 상기 내용을 예시하기 위한 것이다: 산화적 대사에 대한 다수의 잠재적 공격 위치, 예를 들어 벤질성 수소 원자 및 질소 원자에 결합된 수소 원자를 갖는 본 발명의 화합물은, 수소 원자의 다양한 조합이 중수소 원자로 대체되는 일련의 유사체로서 제조되며, 따라서 이들 수소 원자의 일부, 대부분 또는 모두가 중수소 원자로 대체되었다. 반감기 결정은, 산화적 대사에 대한 저항성의 개선이 향상된 정도의 바람직하고 정확한 결정을 가능하게 한다. 이러한 방식으로, 이러한 유형의 중수소-수소 교환의 결과로서, 모체 화합물의 반감기가 100% 까지 연장될 수 있는 것으로 결정된다.
본 발명의 화합물에서 중수소에 의한 수소의 대체는 또한 바람직하지 않은 독성 대사산물을 감소시키거나 제거하기 위해서, 출발 화합물의 대사 산물 스펙트럼의 유리한 변형을 달성하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 독성 대사산물이 산화적 탄소-수소 (C-H) 결합 절단을 통해 발생하는 경우, 특정한 산화가 속도-결정 단계가 아니더라도, 중수소화된 유사체가 바람직하지 않은 대사산물의 생산을 크게 감소시키거나 제거할 것이라고 합리적으로 추정할 수 있다. 중수소-수소 교환에 관한 최신 기술에 대한 추가의 정보는, 예를 들어 문헌 Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al., Bio-chemistry 33(10), 2927-2937, 1994, 및 Jarman et al., Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993 에서 제시된다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 본 발명의 화합물의 혼합물, 예를 들어 2 개의 부분입체이성질체의, 예를 들어 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000 의 비율의 혼합물에 관한 것이다. 이들은 특히 바람직하게는 2 개의 입체이성질체 화합물의 혼합물이다. 그러나, 2 개 이상의 본 발명의 화합물의 혼합물이 또한 바람직하다.
또한, 본 발명은 하기의 단계를 특징으로 하는 본 발명의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
a) 식 II 의 화합물을 환원시켜 식 III 의 화합물을 수득하고, 식 III 의 화합물을 상승된 온도에서 식 IV 의 화합물과 반응시켜 식 V 의 화합물을 수득하고, 식 V 의 화합물을 촉매 및 염기를 사용하여 식 VI 의 화합물로 전환시키고, 식 VI 의 화합물을 브롬화에 의해 식 VII 의 화합물로 전환시키고, 식 VII 의 화합물을 필수적으로 염기성 조건 하에서 식 VIII 의 화합물로 전환시키고, 식 VIII 의 화합물을 표준 아미드화 또는 카르바미드 형성 조건 하에서 식 IX 의 화합물과 반응시켜 식 I 의 화합물을 수득하는 단계,
Figure pct00016
b) 식 V 의 화합물을 스즈키-유형 반응 조건 하에서 식 X 의 화합물과 반응시켜 식 VI 의 화합물을 수득하고, 식 VI 의 화합물을 브롬화에 의해 식 VII 의 화합물로 전환시키고, 식 VII 의 화합물을 필수적으로 염기성 조건 하에서 식 VIII 의 화합물로 전환시키고, 식 VIII 의 화합물을 표준 아미드화 또는 카르바미드 형성 조건 하에서 식 IX 의 화합물과 반응시켜 식 I 의 화합물을 수득하는 단계,
Figure pct00017
c) 식 XII 의 화합물을 요오드화시켜 식 XIII 의 화합물을 수득하고, 식 XIII 의 화합물을 염기 및 친전자체로 처리함으로써 식 XIV 의 화합물로 전환시키고, 식 XIV 의 화합물을 환원에 의해 식 XV 의 화합물로 전환시키고, 식 XV 의 화합물을 상승된 온도에서 식 IV 의 화합물과 반응시켜 식 XVI 의 화합물을 수득하고, 식 XVI 의 화합물을 촉매 조건 하에서 식 XVII 의 화합물로 전환시키고, 식 XVII 의 화합물을 염기성 조건 하에서 식 VIII 의 화합물로 전환시키고, 식 VIII 의 화합물을 표준 아미드화 또는 카르바미드 형성 조건 하에서 식 IX 의 화합물과 반응시켜 식 I 의 화합물을 수득하는 단계,
Figure pct00018
d) 본 발명의 화합물의 염기를 산으로 처리함으로써 이의 염 중 하나로 전환시키는 단계, 또는
e) 본 발명의 화합물의 산을 염기로 처리함으로써 이의 염 중 하나로 전환시키는 단계.
각각의 경우에 단계적으로 반응을 수행하고, 보호기 개념의 적응에 따라 빌딩 블록의 연결 반응의 순서를 변형시키는 것이 또한 가능하다.
출발 물질 또는 출발 화합물은 일반적으로 공지되어 있다. 이들이 신규한 경우, 이들은 자체 공지의 방법에 의해 제조될 수 있다.
원하는 경우, 출발 물질은 또한 반응 혼합물로부터 단리하지 않고, 대신에 이들을 즉시 본 발명의 화합물로 추가로 전환시켜, 제자리 (in situ) 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 가용매분해, 특히 가수분해 또는 수소화분해에 의해, 이들의 관능성 유도체로부터 이들을 유리시킴으로써 수득된다. 가용매분해 또는 수소화분해에 바람직한 출발 물질은 하나 이상의 유리 아미노, 카르복실 및/또는 히드록실기 대신에 상응하게 보호된 아미노, 카르복실 및/또는 히드록실기를 함유하는 것들, 바람직하게는 N 원자에 연결되는 H 원자 대신에 아미노-보호기를 가지는 것들이다. 또한, 히드록실기의 H 원자 대신에 히드록실-보호기를 가지는 출발 물질이 바람직하다. 또한, 유리 카르복실기 대신에 보호된 카르복실기를 가지는 출발 물질이 바람직하다. 또한, 복수의 동일하거나 상이한 보호된 아미노, 카르복실 및/또는 히드록실기가 출발 물질의 분자 내에 존재하는 것이 가능하다. 존재하는 보호기가 서로 상이한 경우, 이들은 많은 경우에 선택적으로 절단될 수 있다.
용어 "아미노-보호기" 는 일반적으로 공지되어 있으며, 화학 반응에 대해 아미노기를 보호 (차단) 하는데 적합한 기에 관한 것이지만, 이것은 원하는 화학 반응이 분자 내의 다른 곳에서 수행된 후에 용이하게 제거될 수 있다. 이러한 기의 전형적인 것은, 특히 미치환 또는 치환 아실기, 더욱이 미치환 또는 치환 아릴 (예를 들어, 2,4-디니트로페닐) 또는 아르알킬기 (예를 들어, 벤질, 4-니트로벤질, 트리페닐메틸) 이다. 아미노-보호기는 원하는 반응 또는 반응 순서 후에 제거되기 때문에, 이들의 유형 및 크기는 또한 중요하지 않지만, 1-20 개, 특히 1-8 개의 C 원자를 갖는 것들이 바람직하다. 용어 "아실기" 는 본 공정과 관련하여 가장 넓은 의미로 이해되어야 한다. 이것은 지방족, 아르지방족, 방향족 또는 헤테로시클릭 카르복실산 또는 술폰산 및, 특히 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 및 특히 아르알콕시카르보닐기로부터 유도되는 아실기를 포함한다. 이러한 아실기의 예는 알카노일, 예컨대 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 아르알카노일, 예컨대 페닐아세틸, 아로일, 예컨대 벤조일 또는 톨루일, 아릴옥시알카노일, 예컨대 페녹시아세틸, 알킬옥시카르보닐, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, BOC, 2-요오도에톡시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 예컨대 CBZ, 4-메톡시벤질옥시카르보닐 또는 FMOC 이다. 바람직한 아실기는 CBZ, FMOC, 벤질 및 아세틸이다.
용어 "산-보호기" 또는 "카르복실-보호기" 는 마찬가지로 일반적으로 공지되어 있으며, 화학 반응에 대해 -COOH 기를 보호하는데 적합한 기에 관한 것이지만, 이것은 원하는 화학 반응이 분자 내의 다른 곳에서 수행된 후에 용이하게 제거될 수 있다. 유리 산 대신에 에스테르, 예를 들어 치환 및 미치환 알킬 에스테르 (예컨대 메틸, 에틸, tert-부틸 및 이의 치환된 유도체), 치환 및 미치환 벤질 에스테르 또는 실릴 에스테르의 사용이 전형적이다. 산-보호기의 유형 및 크기는 중요하지 않지만, 1-20 개, 특히 1-10 개의 C 원자를 갖는 것들이 바람직하다.
용어 "히드록실-보호기" 는 마찬가지로 일반적으로 공지되어 있으며, 화학 반응에 대해 히드록실기를 보호하는데 적합한 기에 관한 것이지만, 이것은 원하는 화학 반응이 분자 내의 다른 곳에서 수행된 후에 용이하게 제거될 수 있다. 이러한 기의 전형적인 것은, 상기에서 언급한 미치환 또는 치환 아릴, 아르알킬 또는 아실기, 더욱이 또한 알킬기이다. 히드록실-보호기의 유형 및 크기는 중요하지 않지만, 1-20 개, 특히 1-10 개의 C 원자를 갖는 것들이 바람직하다. 히드록실-보호기의 예는 그 중에서도, 벤질, p-니트로벤조일, p-톨루엔술포닐 및 아세틸이며, 벤질 및 아세틸이 바람직하다.
아미노-, 산- 및 히드록실-보호기의 추가의 전형적인 예는, 예를 들어 문헌 ["Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", fourth edition, Wiley-Interscience, 2007] 에서 확인된다.
출발 물질로서 사용되는 본 발명의 화합물의 작용성 유도체는, 예를 들어 상기 표준 작업 및 특허 출원에서 기재한 바와 같이, 아미노산 및 펩티드 합성의 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 사용되는 보호기에 따라, 예를 들어 강산의 도움으로, 유리하게는 트리플루오로아세트산 또는 과염소산을 사용하여, 뿐만 아니라, 다른 강한 무기 산, 예컨대 염산 또는 황산, 강한 유기 산, 예컨대 트리클로로아세트산, 또는 술폰산, 예컨대 벤조일- 또는 p-톨루엔술폰산을 사용하여, 이들의 작용성 유도체로부터 유리된다. 추가의 불활성 용매 및/또는 촉매의 존재가 가능하지만, 항상 필요한 것은 아니다.
각각의 합성 경로에 따라, 출발 물질은 임의로 불활성 용매의 존재 하에서 반응할 수 있다.
적합한 불활성 용매는, 예를 들어 헵탄, 헥산, 석유 에테르, DMSO, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 트리클로로에틸렌-, 1,2-디클로로에탄카본 테트라클로라이드, 클로로포름 또는 디클로로메탄; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르 (바람직하게는, 인돌 질소에 대한 치환의 경우), 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산; 글리콜 에테르, 예컨대 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글림); 케톤, 예컨대 아세톤 또는 부탄온; 아미드, 예컨대 아세트아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 (NMP) 또는 디메틸포름아미드 (DMF); 니트릴, 예컨대 아세토니트릴; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 카르복실산 또는 산 무수물, 예를 들어 아세트산 또는 아세트산 무수물, 니트로 화합물, 예컨대 니트로메탄 또는 니트로벤젠, 임의로 또한 상기 용매 서로의 혼합물 또는 상기 용매와 물의 혼합물이다.
용매의 양은 중요하지 않으며; 바람직하게는, 반응하는 본 발명의 화합물 1 g 당 10 g 내지 500 g 의 용매가 첨가될 수 있다.
산-결합제, 예를 들어 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 히드록시드, 카르보네이트 또는 바이카르보네이트 또는 약산의 다른 알칼리 또는 알칼리 토금속 염, 바람직하게는 칼륨, 소듐 또는 칼슘 염을 첨가하거나, 유기 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 디메틸아민, 피리딘 또는 퀴놀린, 또는 과량의 아민 성분을 첨가하는 것이 유리할 수 있다.
생성된 본 발명에 따른 화합물은, 이들이 제조된 상응하는 용액으로부터 분리될 수 있으며 (예를 들어, 원심분리 및 세척에 의해), 분리 후에 또 다른 조성물에 저장될 수 있거나, 이들은 제조 용액에 직접적으로 잔류할 수 있다. 생성된 본 발명에 따른 화합물은 또한 특정한 용도를 위해 원하는 용매에 흡수될 수 있다.
반응 기간은 선택되는 반응 조건에 의존한다. 일반적으로, 반응 기간은 0.5 시간 내지 10 일, 바람직하게는 1 내지 24 시간이다. 마이크로파를 사용하는 경우, 반응 시간은 1 내지 60 분의 값으로 단축될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 또한 이들의 제조를 위한 출발 물질은 추가로, 예를 들어 상기 반응에 대해 공지되고 적합한 반응 조건 하에서, 문헌 (예를 들어, 표준 작업에서, 예컨대 Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) 에 기재된 바와 같이, 공지의 방법에 의해 제조된다. 또한, 자체 공지의 변형이 사용될 수 있으며, 여기에서는 더 상세히 설명하지는 않는다.
예를 들어, 반응 혼합물에 물을 첨가하고 추출하는 것과 같은 통상적인 후처리 단계는, 용매를 제거한 후에 화합물을 수득할 수 있게 한다. 생성물의 추가의 정제를 위해, 이것을 증류 또는 결정화시키거나, 크로마토그래피 정제를 수행하는 것이 유리할 수 있다.
본 발명의 산은 염기를 사용하여, 예를 들어 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서 등가량의 산 및 염기의 반응, 및 포괄적인 증발에 의해 관련된 부가 염으로 전환될 수 있다. 이 반응에 적합한 염기는 특히 생리학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것들이다. 따라서, 본 발명의 산은 염기 (예를 들어, 소듐 히드록시드, 칼륨 히드록시드, 소듐 카르보네이트 또는 칼륨 카르보네이트) 를 사용하여 상응하는 금속 염, 특히 알칼리 또는 알칼리 토금속 염으로, 또는 상응하는 암모늄 염으로 전환될 수 있다. 예를 들어 에탄올아민과 같은, 생리학적으로 허용가능한 염을 제공하는 유기 염기가 또한 이 반응에 적합하다.
한편, 본 발명의 염기는 산을 사용하여, 예를 들어 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서 등가량의 염기 및 산의 반응, 후속 증발에 의해 관련된 산-부가 염으로 전환될 수 있다. 이 반응에 적합한 산은 특히 생리학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것들이다. 따라서, 무기 산, 예를 들어 황산, 질산, 할로겐화수소산, 예컨대 염산 또는 브롬화수소산, 인산, 예컨대 오르토인산, 술팜산, 더욱이 유기 산, 특히 지방족, 지환족, 아르지방족, 방향족 또는 헤테로시클릭, 모노- 또는 폴리염기성 카르복실산, 술폰산 또는 황산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 2-히드록시술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌모노- 및 디술폰산 또는 라우릴황산을 사용하는 것이 가능하다. 생리학적으로 허용불가능한 산과의 염, 예를 들어 피크레이트가 본 발명의 화합물의 단리 및/또는 정제에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 충분히 내성이 있으며, 유용한 약리학적 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
A2A 및 A2B 와 같은 아데노신 수용체는 염증 동안에 면역 반응을 하향 조절하고, 면역 손상으로부터 조직을 보호하는 것으로 나타났기 때문에, 아데노신 수용체를 통한 신호전달의 억제는 면역 반응을 강화시키고, 연장시키는데 사용될 수 있다.
본원에서는, 면역 반응을 증가시키기 위한 방법이 제공된다. 하나의 예에서, 상기 방법은 종양, 예를 들어 암의 손상과 같은 바람직하고 표적화된 조직 손상을 증가시킨다. 본원에서는, 아데노신 수용체를 통한 세포외 아데노신 및 아데노신-촉발된 신호전달의 생성에 도움이 되는 하나 이상의 공정을 억제하는 방법이 개시되어 있다. 예를 들어, 면역 반응, 국소 조직 염증, 및 표적화된 조직 파괴의 향상은 아데노신-생성 국소 조직 저산소증을 저해 또는 감소시킴으로써; 축적된 세포외 아데노신을 분해 (또는 불활성화) 시킴으로써; 면역 세포에 대한 아데노신 수용체의 발현을 방지 또는 감소시킴으로써; 및/또는 아데노신 수용체를 통한 아데노신 리간드에 의한 신호전달을 저해/길항함으로써 달성된다. 본원에 개시된 결과는, 다양한 질환 (예를 들어, 암 및 패혈증) 을 앓고 있는 대상체에서의 "저산소증 → 아데노신 축적 → 면역 세포에의 면역억제 아데노신 수용체 신호전달" 경로를 방해하는 작용제의 생체내 투여에 의해, 종양의 생체내 치료 또는 개선된 면역을 초래할 수 있다는 것을 입증한다.
하나의 예에서, 상기 방법은 세포외 아데노신의 하나 이상의 저해제 및/또는 아데노신 수용체 저해제, 예컨대 아데노신 수용체 길항제를 투여하는 것을 포함한다. 백신의 효능을 증가시키기 위해서, 하나 이상의 아데노신 수용체 저해제 및/또는 세포외 아데노신의 저해제가 백신과 함께 투여될 수 있다. 하나의 예에서, 하나 이상의 아데노신 수용체 저해제 또는 세포외 아데노신의 저해제가 면역 반응/염증을 증가시키기 위해서 투여된다. 또 다른 예에서, 종양 파괴와 같은 표적화된 조직 손상을 달성하기 위한 방법이 제공된다.
그러므로, 본 발명은 또한 아데노신 또는 다른 A2A 및/또는 A2B 수용체 작용제에 의해 유발, 촉진 및/또는 전파되는 질환의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 또한 특히 생리학적 및/또는 병태생리학적 상태의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 유도체, 용매화물, 프로드러그 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물 중 하나를 포함하는 약제에 관한 것이다.
특히, 아데노신 A2A 및/또는 A2B 수용체와 연관된 생리학적 및/또는 병태생리학적 상태가 특히 바람직하다.
생리학적 및/또는 병태생리학적 상태는, 예를 들어 질환 또는 질병 및 의학적 장애, 통증, 증상 또는 합병증 등, 특히 질환과 같은 의학적으로 관련된 생리학적 및/또는 병태생리학적 상태를 의미하는 것으로 여겨진다.
본 발명은 또한 과다증식성 및 감염성 질환 및 장애로 이루어진 군에서 선택되는 생리학적 및/또는 병태생리학적 상태의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 유도체, 용매화물, 프로드러그 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물 중 하나를 포함하는 약제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 과다증식성 및 감염성 질환 및 장애로 이루어진 군에서 선택되는 생리학적 및/또는 병태생리학적 상태의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 유도체, 용매화물, 프로드러그 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물 중 하나를 포함하는 약제에 관한 것이며, 상기 과다증식성 질환 또는 장애는 암이다.
따라서, 본 발명은 특히 바람직하게는 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 유도체, 용매화물, 프로드러그 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물 중 하나를 포함하는 약제에 관한 것이며, 상기 암은 급성 및 만성 림프구성 백혈병, 급성 과립구성 백혈병, 부신피질암, 방광암, 뇌암, 유방암, 자궁 경부암, 자궁 경부 과형성, 자궁 경부암, 융모막 상피종암, 만성 과립구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 결장암, 자궁내막암, 식도암, 본태성 혈소판 증가증, 비뇨 생식기 암종, 신경교종, 교모세포종, 모발 세포 백혈병, 두경부 암종, 호지킨병, 카포시 육종, 폐 암종, 림프종, 악성 카르시노이드 암종, 악성 고칼슘 혈증, 악성 흑색종, 악성 췌장 인슐린종, 갑상선 수질 암종, 흑색종, 다발성 골수종, 균상 식육종, 골수성 및 림프구성 백혈병, 신경아세포종, 비-호지킨 림프종, 비-소세포 폐암, 골원성 육종, 난소 암종, 췌장 암종, 진성 적혈구 증가증, 원발성 뇌 암종, 원발성 마크로글로불린혈증, 전립선암, 신장 세포암, 횡문근 육종, 피부암, 소세포 폐암, 연조직 육종, 편평 상피 세포암, 위암, 고환암, 갑상선암 및 윌름스 종양으로 이루어지는 군에서 선택된다.
본 발명은 더욱 바람직하게는 과다증식성 및 감염성 질환 및 장애로 이루어지는 군에서 선택되는 생리학적 및/또는 병태생리학적 상태의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 유도체, 용매화물, 프로드러그 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물 중 하나를 포함하는 약제에 관한 것이며, 상기 과다증식성 질환 또는 장애는 연령-관련 황반 변성, 크론병, 간경변, 만성 염증-관련 장애, 증식성 당뇨병성 망막병증, 증식성 유리체 망막병증, 미숙아 망막병증, 육아종증, 장기 또는 조직 이식과 관련된 면역 과다증식, 및 염증성 장 질환, 건선, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 망막 저산소증 및 혈관염에 이차적인 혈관 과다 증식으로 이루어지는 군에서 선택되는 면역증식성 질환 또는 장애로 이루어지는 군에서 선택된다.
본 발명은 더욱 바람직하게는 과다증식성 및 감염성 질환 및 장애로 이루어지는 군에서 선택되는 생리학적 및/또는 병태생리학적 상태의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 유도체, 용매화물, 프로드러그 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물 중 하나를 포함하는 약제에 관한 것이며, 상기 감염성 질환 또는 장애는 하기로 이루어진 군에서 선택된다:
a) 레트로바이러스는 렌티바이러스 또는 온코레트로바이러스에서 선택되고, 렌티바이러스는 HIV-1, HIV-2, FIV, BIV, SIVs, SHIV, CAEV, VMV 및 EIAV 로 이루어지는 군에서 선택되고, 온코레트로바이러스는 HTLV-I, HTLV-II 및 BLV 로 이루어지는 군에서 선택되고, 헤파드나바이러스는 HBV, GSHV 및 WHV 로 이루어지는 군에서 선택되고, 헤르페스바이러스는 HSV I, HSV II, EBV, VZV, HCMV 또는 HHV 8 로 이루어지는 군에서 선택되고, 플라비비리데는 HCV, 웨스트 나일 및 황열병으로 이루어지는 군에서 선택되는, 레트로바이러스, 헤파드나바이러스, 헤르페스바이러스, 플라비비리데 및/또는 아데노바이러스에 의해 유발되는 바이러스 유발 감염성 질환,
b) 메티실린-민감성 및 메티실린-저항성 포도상구균 (스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus), 스타필로코쿠스 에피데르미디스 (Staphylococcus epidermidis), 스타필로코쿠스 해몰리티쿠스 (Staphylococcus haemolyticus), 스타필로코쿠스 호미니스 (Staphylococcus hominis), 스타필로코쿠스 사프로피티쿠스 (Staphylococcus saprophyticus), 및 응고 효소-음성 포도상구균을 포함), 글리코펩티드-중간체 민감성 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus) (GISA), 페니실린-민감성 및 페니실린-저항성 연쇄상구균 (스트렙토코쿠스 뉴모니아에 (Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코쿠스 피오게네스 (Streptococcus pyogenes), 스트렙토코쿠스 아갈락티아에 (Streptococcus agalactiae), 스트렙토코쿠스 아비움 (Streptococcus avium), 스트렙토코쿠스 보비스 (Streptococcus bovis), 스트렙토코쿠스 락티스 (Streptococcus lactis), 스트렙토코쿠스 산구이스 (Streptococcus sanguis) 및 스트렙토코키 그룹 씨 (Streptococci Group C) (GCS), 스트렙토코키 그룹 지 (Streptococci Group G) (GGS) 및 비리단스 스트렙토코키 (Viridans streptococci) 를 포함), 장구균 (반코마이신-민감성 및 반코마이신-저항성 균주, 예컨대 엔테로코쿠스 패칼리스 (Enterococcus faecalis) 및 엔테로코쿠스 패시움 (Enterococcus faecium) 을 포함), 클로스트리듐 디피실레 (Clostridium difficile), 리스테리아 모노사이토게네스 (Listeria monocytogenes), 코리네박테리움 지키움 (Corynebacterium jeikeium), 클라미디아 종 (Chlamydia spp.) (씨. 뉴모니아에 (C. pneumoniae) 를 포함) 및 미코박테리움 투베르쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis) 로 이루어지는 군에서 선택되는 그람-양성 박테리아에 의해 유발되는 박테리아 감염성 질환,
c) 엔테로박테리아카에 (Enterobacteriacae) 속, 예를 들어 에셰리키아 종 (Escherichia spp.) (에셰리키아 콜리 (Escherichia coli) 를 포함), 클렙시엘라 종 (Klebsiella spp.), 엔테로박테르 종 (Enterobacter spp.), 시트로박테르 종 (Citrobacter spp.), 세라티아 종 (Serratia spp.), 프로테우스 종 (Proteus spp.), 프로비덴시아 종 (Providencia spp.), 살모넬라 종 (Salmonella spp.), 쉬겔라 종 (Shigella spp.), 슈도모나스 (Pseudomonas) 속 (피. 아에루기노사 (P. aeruginosa) 를 포함), 모락셀라 종 (Moraxella spp.) (엠. 카타랄리스 (M. catarrhalis) 를 포함), 해모필루스 종 (Haemophilus spp.) 및 네이세리아 종 (Neisseria spp.) 으로 이루어지는 군에서 선택되는 그람-음성 박테리아에 의해 유발되는 박테리아 감염성 질환,
d) 필룸 아피콤플렉사 (phylum Apicomplexa), 또는 사르코마스티고포라 (Sarcomastigophora) (트리파노소마 (Trypanosoma), 플라스모디아 (Plasmodia), 리슈마니아 (Leishmania), 바베시아 (Babesia) 또는 테일레리아 (Theileria) 를 포함), 크립토스포리디아 (Cryptosporidia), 사크로시스티다 (Sacrocystida), 아모에비아 (Amoebia), 콕시디아 (Coccidia) 및 트리코모나디아 (Trichomonadia) 로 이루어지는 군에서 선택되는 세포내 활성 기생충에 의해 유발되는 감염성 질환.
상기 개시된 약제는 상기 생리학적 및/또는 병태생리학적 상태의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물의 상응하는 용도를 포함하는 것으로 의도된다.
또한, 상기 개시된 약제는 상기 생리학적 및/또는 병태생리학적 상태의 상응하는 치료 및/또는 예방 방법으로서, 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물이 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여되는 방법을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 실시예에서 기재하는 바와 같이, 효소 어세이 및 동물 실험에서 용이하게 입증될 수 있는 유리한 생물학적 활성을 나타낸다. 이러한 효소-기반 어세이에 있어서, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 저해 효과를 발휘 및 유발하며, 이것은 통상적으로 적합한 범위, 바람직하게는 마이크로몰 범위, 및 보다 바람직하게는 나노몰 범위의 IC50 값으로 기록된다.
본 발명에 따른 화합물은 인간 또는 동물, 특히 포유동물, 예컨대 유인원, 개, 고양이, 랫트 또는 마우스에 투여될 수 있으며, 인간 또는 동물 신체의 치료적 처치 및 상기에서 언급한 질환의 퇴치에 사용될 수 있다. 이들은 또한 진단제 또는 시약으로서 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 아데노신 A2A 및/또는 A2B 수용체의 활성 또는 발현의 단리 및 조사에 사용될 수 있다. 또한, 이들은 교란된 아데노신 A2A 및/또는 A2B 수용체 활성과 관련된 질환의 진단 방법에 사용하는데 특히 적합하다. 그러므로, 본 발명은 또한 아데노신 A2A 및/또는 A2B 수용체의 활성 또는 발현의 단리 및 조사를 위한, 또는 아데노신 A2A 및/또는 A2B 수용체의 결합제 및 저해제로서의, 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
진단 목적을 위해, 본 발명에 따른 화합물은, 예를 들어 방사성으로 표지될 수 있다. 방사성 표지의 예는 3H, 14C, 231I 및 125I 이다. 바람직한 표지 방법은 요오도겐 방법이다 (Fraker et al., 1978). 또한, 본 발명에 따른 화합물은 효소, 형광단 및 화학단으로 표지될 수 있다. 효소의 예는 알칼리성 포스파타아제, β-갈락토시다아제 및 글루코오스 옥시다아제이고, 형광단의 예는 플루오레세인이며, 화학단의 예는 루미놀이고, 예를 들어 형광 착색에 대한 자동화 검출 시스템은, 예를 들어 US 4,125,828 및 US 4,207,554 에 기재되어 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 아데노신 A2A 및/또는 A2B 수용체의 부분적인 또는 전체적인 탈활성화가 유리할 수 있는 질환 및 장애의 치료 및/또는 예방을 위한, 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 특히 비-화학적 방법에 의한 약학 제제의 제조에 사용될 수 있다. 이 경우에 있어서, 이들은 적합한 투약 형태를, 적어도 하나의 고체, 액체 및/또는 반-액체 부형제 또는 보조제와 함께, 및 임의로 하나 이상의 추가 활성 화합물(들) 과 조합하여 제공한다.
그러므로, 본 발명은 또한 본 발명의 적어도 하나의 화합물 및/또는 이들의 생리학적으로 허용가능한 염, 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물을 포함하는 약학 제제에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 또한 추가의 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약학 제제, 및 또한 적어도 하나의 추가 약제 활성 화합물을 포함하는 약학 제제에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물 중 하나를, 고체, 액체 또는 반-액체 부형제 또는 보조제, 및 임의로 추가의 약제 활성 화합물과 함께, 적합한 투약 형태로 제공하는 것을 특징으로 하는, 약학 제제의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약학 제제는 인간 또는 수의학에서 약제로서 사용될 수 있다. 환자 또는 숙주는 임의의 포유동물 종, 예를 들어 영장류 종, 특히 인간; 설치류, 예를 들어 마우스, 랫트 및 햄스터; 토끼; 말, 소, 개, 고양이 등에 속할 수 있다. 동물 모델은 실험 조사에서 관심 대상의 것이며, 이들은 인간 질환의 치료를 위한 모델을 제공한다.
적합한 담체 물질은, 장내 (예를 들어, 경구), 비경구 또는 국소 투여에 적합하며, 신규의 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질, 예를 들어 물, 식물성 오일 (예컨대, 해바라기유 또는 대구-간유), 벤질 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 탄수화물, 에컨대 락토오스 또는 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 라놀린 또는 바셀린이다. 이의 전문 지식으로 인해, 당업자는 어떠한 보조제가 원하는 약제 제형에 적합한지에 친숙하다. 용매, 예를 들어 물, 생리 식염수 용액 또는 알코올, 예컨대 에탄올, 프로판올 또는 글리세롤, 당 용액, 예컨대 글루코오스 또는 만니톨 용액, 또는 상기 용매의 혼합물, 겔 형성제, 정제 보조제 및 다른 활성-성분 담체 이외에, 또한, 예를 들어 윤활제, 안정화제 및/또는 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 산화방지제, 분산제, 소포제, 완충 물질, 풍미제 및/또는 아로마 또는 풍미 교정제, 보존제, 가용화제 또는 염료를 사용하는 것이 가능하다. 원하는 경우, 본 발명에 따른 제제 또는 약제는 하나 이상의 추가 활성 화합물, 예를 들어 하나 이상의 비타민을 포함할 수 있다.
원하는 경우, 본 발명에 따른 제제 또는 약제는 하나 이상의 추가 활성 화합물 및/또는 하나 이상의 작용 증강제 (보조제) 를 포함할 수 있다.
용어 "약학 제형" 및 "약학 제제" 는 본 발명의 목적을 위해 동의어로서 사용된다.
본원에서 사용되는 바와 같은, "약학적으로 용인되는" 은, 예를 들어 구역질, 현기증, 소화 문제 등과 같은 바람직하지 않은 생리학적 부작용이 없는, 약제, 침전 시약, 부형제, 보조제, 안정화제, 용매, 및 이로부터 수득되는 약학 제제의 포유동물에 대한 투여를 용이하게 하는 다른 작용제에 관한 것이다.
비경구 투여를 위한 약학 제제에 있어서, 제형, 사용된 보조제 및 1 차 포장재의 등장성, 등수화성 및 용인성 및 안전성 (낮은 독성) 에 대한 요구가 존재한다. 놀랍게도, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는, 직접 사용이 가능하며, 따라서 약학 제형에서 본 발명에 따른 화합물의 사용 전에, 독성학적으로 허용불가능한 작용제, 예를 들어 고농도의 유기 용매, 또는 다른 독성학적으로 허용불가능한 보조제의 제거를 위한 추가의 정제 단계가 불필요하다는 이점을 갖는다.
또한, 본 발명은 특히 바람직하게는 침전된 비-결정질 형태, 침전된 결정질 형태, 또는 용해된 또는 현탁된 형태의 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물, 및 임의로 부형제 및/또는 보조제 및/또는 추가의 약학적 활성 화합물을 포함하는 약학 제제에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 본 발명에 따른 화합물의 바람직하지 않은, 원치 않는 응집의 발생없이, 고농축 제형의 제조를 가능하게 한다. 따라서, 수성 용매로 또는 수성 매질 중에서, 본 발명에 따른 화합물의 도움으로, 높은 활성 성분 함량을 갖는 즉시 사용 가능한 용액을 제조할 수 있다.
상기 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물은 또한 동결 건조될 수 있으며, 생성된 동결 건조물은, 예를 들어 주사 제제의 제조에 사용된다.
수성 제제는 본 발명에 따른 화합물을 수용액에 용해시키거나 현탁시키고, 임의로 보조제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 이를 위해, 정의된 농도의 상기 추가 보조제를 포함하는 정의된 부피의 저장 용액을 유리하게는 정의된 농도의 본 발명에 따른 화합물을 갖는 용액 또는 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 미리 계산된 농도까지 물로 임의로 희석시킨다. 대안적으로, 보조제는 고체 형태로 첨가될 수 있다. 이어서, 각 경우에 필요한 저장 용액 및/또는 물의 양을 수득된 수성 용액 또는 현탁액에 첨가할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 유리하게는 모든 추가의 보조제를 포함하는 용액에 직접 용해될 수 있거나 현탁될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 포함하며, 4 내지 10 의 pH, 바람직하게는 5 내지 9 의 pH, 및 250 내지 350 mOsmol/kg 의 삼투압을 갖는 용액 또는 현탁액이 유리하게 제조될 수 있다. 따라서, 약학 제제는 정맥내, 동맥내, 관절내, 피하 또는 경피적으로 실질적으로 통증 없이 직접 투여될 수 있다. 추가로, 제제는 예를 들어 글루코오스 용액, 등장성 식염수 용액 또는 링거 용액과 같은 주입 용액에 또한 첨가될 수 있으며, 이것은 또한 추가의 활성 화합물을 함유할 수 있고, 따라서 또한 비교적 많은 양의 활성 화합물이 투여될 수 있도록 한다.
본 발명에 따른 약학 제제는 또한 복수의 본 발명에 따른 화합물의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 제제는 생리학적으로 충분히 용인되며, 제조가 용이하고, 정확하게 분배될 수 있으며, 바람직하게는 저장 및 수송 동안에 및 다수의 동결 및 해동 과정 동안에 어세이, 분해 생성물 및 응집물과 관련하여 안정하다. 이들은 바람직하게는 냉장고 온도 (2-8℃) 및 실온 (23-27℃) 에서 및 60% 상대 대기 습도 (R.H.) 에서 적어도 3 개월 내지 2 년 동안 안정한 방식으로 저장될 수 있다.
예를 들어, 본 발명에 따른 화합물은 건조에 의해 안정한 방식으로 저장될 수 있으며, 필요한 경우, 용해 또는 현탁에 의해 즉시 사용 가능한 약학 제제로 전환될 수 있다. 가능한 건조 방법은, 예를 들어 질소-기체 건조, 진공-오븐 건조, 동결 건조, 유기 용매로의 세척 및 후속 공기 건조, 액체층 건조, 유동층 건조, 분무 건조, 롤러 건조, 층 건조, 실온에서 공기 건조 및 추가의 방법이며, 이들 예로 제한되지 않는다.
용어 "유효량" 은, 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서, 예를 들어 연구원 또는 의사에 의해 추구되거나 요구되는 생물학적 또는 의학적 반응을 일으키는 약제 또는 약학적 활성 화합물의 양을 나타낸다.
또한, 용어 "치료적 유효량" 은, 이 양을 수용하지 않은 상응하는 대상체와 비교하여, 하기의 결과: 개선된 치료, 치유, 질환, 증후군, 질환 상태, 통증, 장애의 예방 또는 제거, 또는 부작용의 예방 또는, 또한 질환, 통증 또는 장애의 진행의 감소를 갖는 양을 나타낸다. 용어 "치료적 유효량" 은 또한 정상적인 생리학적 기능을 증가시키는데 효과적인 양을 포함한다.
본 발명에 따른 제제 또는 약제의 사용에 있어서, 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물은 일반적으로 공지된, 상업적으로 입수가능한 제제와 유사하게, 바람직하게는 사용 단위 당 0.1 내지 500 mg, 특히 5 내지 300 mg 의 투약량으로 사용된다. 1 일 용량은 바람직하게는 0.001 내지 250 mg/kg 체중, 특히 0.01 내지 100 mg/kg 체중이다. 제제는 1 일 1 회 이상, 예를 들어 1 일 2, 3 또는 4 회 투여될 수 있다. 그러나, 환자에 대한 개별 용량은, 예를 들어 사용되는 특정한 화합물의 효능, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 영양, 투여 시간 및 방법, 배설률, 다른 약제와의 조합, 및 특정한 질환의 중증도 및 기간과 같은 다수의 개별 인자에 의존적이다.
유기체에서 약제 활성 화합물의 흡수의 척도는 이의 생체이용률이다. 약제 활성 화합물이 주사 용액의 형태로 유기체에 정맥내로 전달되는 경우, 이의 절대적인 생체이용률, 즉, 전신 혈액에 도달하는 약제의 비율, 즉, 주요 순환은 변경되지 않은 형태로, 100% 이다. 치료 활성 화합물의 경구 투여의 경우에 있어서, 활성 화합물은 일반적으로 제형에서 고체 형태이고, 따라서 진입 장벽, 예를 들어 위장관, 구강 점막, 비막 또는 피부, 특히 각질 층을 극복할 수 있도록 먼저 용해되어야 하거나, 신체에 의해 흡수될 수 있다. 약동학, 즉, 생체이용률에 대한 데이터는 문헌 [J. Shaffer et al., J. Pharm. Sciences, 88 (1999), 313-318] 의 방법과 유사하게 수득될 수 있다.
또한, 이러한 유형의 약제는 약학 분야에서 일반적으로 공지된 방법 중 하나에 의해 제조될 수 있다.
약제는 임의의 원하는 적합한 경로를 통한, 예를 들어 경구 (협측 또는 설하를 포함), 직장, 폐, 비강, 국소 (협측, 설하 또는 경피를 포함), 질 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피내 및 특히 관절내를 포함) 경로에 의한 투여에 적합할 수 있다. 이러한 유형의 약제는 활성 화합물을 부형제(들) 또는 보조제(들) 와 조합함으로써, 약학 분야에 공지된 모든 방법에 의해 제조될 수 있다.
비경구 투여는 바람직하게는 본 발명에 따른 약제의 투여에 적합하다. 비경구 투여의 경우에 있어서, 관절내 투여가 특히 바람직하다.
따라서, 본 발명은 바람직하게는 또한 골관절염, 외상성 연골 손상, 관절염, 통증, 이질통 또는 통각과민으로 이루어지는 군에서 선택되는 생리학적 및/또는 병태생리학적 상태의 치료 및/또는 예방에서 관절내 투여를 위한, 본 발명에 따른 약학 제제의 용도에 관한 것이다.
관절내 투여는, 본 발명에 따른 화합물이 관절 연골 근처의 활액에 직접 투여될 수 있으며, 또한 이곳으로부터 연골 조직으로 확산될 수 있다는 이점을 갖는다. 따라서, 본 발명에 따른 약학 제제는 관절 간격에 직접 주사될 수 있으며, 따라서 의도하는 바와 같은 작용 위치에서 직접 이들의 작용을 발전시킬 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 활성 화합물의 느린, 지속된 및/또는 제어된 방출을 갖는, 비경구적으로 투여되는 약제의 제조에 적합하다. 따라서, 투여가 비교적 큰 시간 간격으로만 필요하기 때문에, 이들은 환자에게 유리한 지연 방출 제제의 제조에 또한 적합하다.
비경구 투여에 적합한 약제는 산화방지제, 완충제, 정균제 및 용질을 포함하는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액을 포함하며 (이로 인해, 제형은 치료될 수용자의 혈액 또는 활액과 등장성이 된다); 뿐만 아니라, 현탁 매질 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제형은 단일 용량 또는 다중 용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알에 전달될 수 있으며, 냉동 건조된 (동결 건조된) 상태로 저장될 수 있어, 멸균 담체 액체, 예를 들어 주사용수의 첨가 만이 사용 직전에 필요하다. 제형에 따라서 제조되는 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 리포좀 전달 시스템, 예컨대 작은 단층 소포, 큰 단층 소포 및 다층 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 예를 들어 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 표적화된 약제 부형제로서 가용성 중합체에 결합될 수 있다. 이러한 중합체는 팔미토일 라디칼로 치환된 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미도페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미도페놀 또는 폴리에틸렌 옥시드 폴리리신을 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 약제의 느린 방출을 달성하는데 적합한 생분해성 중합체의 부류, 예를 들어 폴리락트산, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리히드록시부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드록시피란, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리락트산-코-글리콜산, 덱스트란과 메타크릴레이트 사이의 컨쥬케이트와 같은 중합체, 폴리포스포에스테르, 다양한 다당류 및 폴리아민 및 폴리-ε-카프로락톤, 알부민, 키토산, 콜라겐 또는 개질된 젤라틴 및 히드로겔의 가교된 또는 양친매성 블록 공중합체에 결합될 수 있다.
장내 투여 (경구 또는 직장) 용으로는 정제, 드라제, 캡슐, 시럽, 쥬스, 점적제 또는 좌제가 특히 적합하고, 국소용으로는 연고, 크림, 페이스트, 로션, 겔, 스프레이, 폼, 에어로졸, 용액 (예를 들어, 알코올, 예컨대 에탄올 또는 이소프로판올, 아세토니트릴, DMF, 디메틸아세트아미드, 1,2-프로판디올 또는 이들의 서로에 대한 혼합물 및/또는 이들과 물과의 혼합물 중의 용액) 또는 분말이 적합하다. 또한, 국소용으로는 리포좀 제제가 특히 적합하다.
연고를 제공하기 위해서 제형화하는 경우, 활성 화합물은 파라핀계 또는 수-혼화성 크림 베이스와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 화합물은 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스를 사용하여 크림으로 제형화될 수 있다.
경피 투여에 적합한 약제는 수용자의 표피와의 장기적인, 밀접한 접촉을 위해 독립적인 플라스터로서 전달될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 활성 화합물은 문헌 [Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986)] 에서 일반적으로 기재된 바와 같이, 이온 영동에 의해 플라스터로부터 공급될 수 있다.
말할 것도 없이, 상기에서 특별히 언급한 성분 이외에, 본 발명에 따른 약제는 또한 특정한 유형의 약학 제형과 관련하여 당업계에서 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있음은 물론이다.
본 발명은 또한 하기의 별도의 팩으로 이루어지는 세트 (키트) 에 관한 것이다:
a) 유효량의 본 발명의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 유도체, 용매화물, 프로드러그 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및
b) 유효량의 추가 약제 활성 화합물.
세트는 박스 또는 카톤, 개별 보틀, 백 또는 앰플과 같은 적합한 용기를 포함한다. 세트는, 예를 들어 유효량의 본 발명의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 유도체, 용매화물, 프로드러그 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 용해된 또는 동결 건조된 형태의 유효량의 추가 약제 활성 화합물을 각각 함유하는 별도의 앰플을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 약제는 특정한 공지된 요법에서 부가적 또는 상승적 효과를 제공하기 위해서 사용될 수 있고/있거나 특정한 기존 요법의 효능을 회복시키기 위해서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 이외에, 본 발명에 따른 약학 제제는 또한, 예를 들어 암의 치료에 사용하기 위한 추가의 약제 활성 화합물, 다른 항-종양 약제를 포함할 수 있다. 언급한 다른 질환의 치료를 위해, 본 발명에 따른 약학 제제는 또한 본 발명에 따른 화합물 이외에, 이의 치료에서 당업자에게 공지된 추가의 약제 활성 화합물을 포함할 수 있다.
하나의 주요한 구현예에서, 면역 반응을 필요로 하는 숙주에서의 면역 반응을 향상시키는 방법이 제공된다. 면역 반응은, IFN-γ 방출을 증가시키고, 조절 T 세포 생성 또는 활성화를 감소시키고, 또는 숙주에서의 항원-특이적 기억 T 세포 생성을 증가시키는 것을 포함하여, T 세포 내성을 감소시킴으로써 향상될 수 있다. 하나의 구현예에서, 방법은 본 발명의 화합물을 항체와 조합으로 또는 교대로 숙주에 투여하는 것을 포함한다. 특정한 하위 구현예에서, 항체는 치료용 항체이다. 하나의 특정한 구현예에서, 본 발명의 화합물을 하나 이상의 수동 항체와 조합으로 또는 교대로 투여하는 것을 포함하는, 수동 항체 요법의 효능을 향상시키는 방법이 제공된다. 이 방법은 암과 같은 비정상적인 세포 증식성 장애의 치료를 위한 항체 요법의 효능을 향상시킬 수 있거나, 감염성 질환의 치료 또는 예방에서 요법의 효능을 향상시킬 수 있다. 본 발명의 화합물은, 예를 들어 리툭시맙, 허셉틴 또는 에르비툭스와 같은 항체와 조합으로 또는 교대로 투여될 수 있다.
또 다른 주요한 구현예에서, 실질적으로 또 다른 항암제의 부재 하에서, 본 발명의 화합물을 비정상적인 세포 증식의 치료 또는 예방을 필요로 하는 숙주에 투여하는 것을 포함하는, 비정상적인 세포 증식의 치료 또는 예방 방법이 제공된다.
또 다른 주요한 구현예에서, 본 발명의 제 1 화합물을 실질적으로 제 1 항암제와 조합으로 숙주에 투여하고, 이어서 제 2 A2A 및/또는 A2B 수용체 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 비정상적인 세포 증식의 치료 또는 예방을 필요로 하는 숙주에서의 비정상적인 세포 증식의 치료 또는 예방 방법이 제공된다. 하나의 하위 구현예에서, 제 2 길항제는 실질적으로 또 다른 항암제의 부재 하에서 투여된다. 또 다른 주요한 구현예에서, 본 발명의 화합물을 실질적으로 제 1 항암제와 조합으로 숙주에 투여하고, 이어서 길항제의 부재 하에서 제 2 항암제를 투여하는 것을 포함하는, 비정상적인 세포 증식의 치료 또는 예방을 필요로 하는 숙주에서의 비정상적인 세포 증식의 치료 또는 예방 방법이 제공된다.
따라서, 본원에 개시된 암 치료는, 본 발명의 화합물에 의한 요법으로서, 또는 수술, 방사선 조사 또는 화학 요법과 조합으로 수행될 수 있다. 이 유형의 화학 요법은 하기 카테고리의 항종양 활성 화합물 중 하나 이상의 활성 화합물의 사용을 포함할 수 있다:
(i) 의료 종양학에서 사용되는 바와 같은, 항증식성/항종양성/DNA-손상 활성 화합물 및 이의 조합, 예컨대 알킬화 활성 화합물 (예를 들어, 시스-플라틴, 파르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판 및 니트로소우레아); 항대사물질 (예를 들어, 항엽산, 예컨대 플루오로피리미딘, 예컨대 5-플루오로우라실 및 테가푸르, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드, 히드록시우레아 및 겜시타빈); 항종양 항생제 (예를 들어, 안트라시클린, 예컨대 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신); 항유사분열 활성 화합물 (예를 들어, 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈, 및 탁소이드, 예컨대 탁솔 및 탁소테르); 토포이소머라아제 저해제 (예를 들어, 에피포도필로톡신, 예컨대 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸, 이리노테칸 및 캄프토테신) 및 세포-분화 활성 화합물 (예를 들어, 모든-트랜스-레티노산, 13-시스-레티노산 및 펜레티니드);
(ii) 세포 증식 억제 활성 화합물, 예컨대 항-에스트로겐 (예를 들어, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜), 에스트로겐 수용체 조절제 (예를 들어, 풀베스트란트), 항-안드로겐 (예를 들어, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 작용제 (예를 들어, 고세렐린, 류프로렐린 및 부세렐린), 프로게스테론 (예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타아제 저해제 (예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑스메스탄) 및 5α-리덕타아제의 저해제, 예컨대 피나스테라이드;
(iii) 암 침입을 저해하는 활성 화합물, 예를 들어 메탈로프로테이나아제 저해제, 예컨대 마리마스타트, 및 우로키나아제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능의 저해제;
(iv) 성장 인자 기능의 저해제, 예를 들어 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체, 예를 들어 항-erbb2 항체 트라스투주맙 [HerceptinTM] 및 항-erbbl 항체 세툭시맙 [C225]), 파르네실 트랜스퍼라아제 저해제, 티로신 키나아제 저해제 및 세린/트레오닌 키나아제 저해제, 예를 들어 표피 성장 인자 패밀리의 저해제 (예를 들어, EGFR 패밀리 티로신 키나아제 저해제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (게피티닙, AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (에를로티닙, OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (CI 1033), 예를 들어 혈소판 유래 성장 인자 패밀리의 저해제, 및 예를 들어 간세포 성장 인자 패밀리의 저해제;
(v) 항-혈관 신생 활성 화합물, 예컨대 베바시주맙, 안지오스타틴, 엔도스타틴, 리노미드, 바티마스타트, 카프토프릴, 연골 유래 저해제, 게니스테인, 인터류킨 12, 라벤두스틴, 메드록시프레게스테론 아세테이트, 재조합 인간 혈소판 인자 4, 테코갈란, 트롬보스폰딘, TNP-470, 항-VEGF 모노클로날 항체, 가용성 VEGF-수용체 키메라성 단백질, 항-VEGF 수용체 항체, 항-PDGF 수용체, 인테그린의 저해제, 티로신 키나아제 저해제, 세린/트레오닌 키나아제 저해제, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 안티센스 올리고데옥시뉴클레오티드, siRNA, 항-VEGF 압타머, 색소 상피 유래 인자, 및 국제 특허 출원 WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354 에서 공재된 화합물;
(vi) 혈관 파괴제, 예컨대 콤브레타스타틴 A4, 및 국제 특허 출원 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 및 WO 02/08213 에서 공개된 화합물;
(vii) 안티센스 요법, 예를 들어 상기에서 언급한 표적에 관한 것, 예컨대 ISIS 2503, 항-Ras 안티센스;
(viii) 유전자 치료 접근법, 예를 들어 비정상 변형 유전자, 예컨대 비정상 p53 또는 비정상 BRCA1 또는 BRCA2 의 대체를 위한 접근법, GDEPT 접근법 (유전자-지향 효소 프로드러그 요법), 예컨대 시토신 데아미나아제, 티미딘 키나아제 또는 박테리아 니트로리덕타아제 효소를 사용하는 것, 및 화학 요법 또는 방사선 요법, 예컨대 다중-약물 저항성 요법에 대한 환자의 내성을 증가시키는 접근법; 및
(ix) 면역 요법 접근법, 예를 들어 인터류킨 2, 인터류킨 4 또는 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자와 같은 사이토카인에 의한 트랜스펙션과 같은 환자의 종양 세포의 면역원성을 증가시키기 위한 생체외 및 생체내 접근법, T-세포 무반응을 감소시키기 위한 접근법, 트랜스펙션된 면역 세포, 예컨대 사이토카인-트랜스펙션된 수지상 세포를 사용하는 접근법, 사이토카인-트랜스펙션된 종양 세포의 사용을 위한 접근법, 및 항-유전자형 항체의 사용을 위한 접근법;
(x) 화학 요법제, 예를 들어 아바렐릭스, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 알트레타민, 아미포스틴, 아나스트로졸, 삼산화 비소, 아스파라기나아제, BCG 라이브, 베바세이주맙, 벡사로텐, 블레오마이신, 보르테조밉, 부술판, 칼루스테론, 캄프토테신, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르무스틴, 셀레콕시브, 세툭시맙, 클로람부실, 시나칼세트, 시스플라틴, 클라드리빈, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다르베포에틴 알파, 다우노루비신, 데닐류킨 디프티톡스, 덱스라족산, 도세탁셀, 독소루비신, 드로모스타놀론, 에피루비신, 에포에틴 알파, 에스트라무스틴, 에토포시드, 엑스메스탄, 필그라스팀, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 풀베스트란트 및 겜시타빈.
표 1 로부터의 약제는 바람직하게는, 그러나 배타적이지 않게, 본 발명의 화합물과 조합될 수 있다.
표 1
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
추가의 구현예 없이도, 당업자는 상기 설명을 가장 넓은 범위에서 사용할 수 있을 것으로 생각된다. 그러므로, 바람직한 구현예는 단지 어떠한 방식으로도 절대적으로 제한되지 않는 설명적인 공개로서 간주되어야 한다.
따라서, 하기의 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 설명하기 위한 것으로 의도된다. 달리 나타내지 않는 한, % 데이터는 중량% 를 나타낸다. 모든 온도는 섭씨 온도로 표시된다. "통상적인 후처리": 필요한 경우 물을 첨가하고, 필요한 경우 최종 생성물의 구성에 따라 pH 를 2 내지 10 의 값으로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 상을 분리하고, 유기상을 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 생성물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 및/또는 결정화에 의해 정제하였다.
실리카 겔 상에서의 Rf 값; 질량 분석: EI (전자 충격 이온화): M+, FAB (고속 원자 충격): (M+H)+, THF (테트라히드로푸란), NMP (N-메틸피롤리돈), DMSO (디메틸 술폭시드), EA (에틸 아세테이트), MeOH (메탄올), TLC (박층 크로마토그래피)
축약 목록
AUC 혈장 약물 농도-시간 곡선 하 면적
Cmax 최대 혈장 농도
CL 클리어런스
CV 변동 계수
CYP 시토크롬 (Cytochrome) P450
DMSO 디메틸 술폭시드
F 생체이용률
fa 흡수된 분획
iv 정맥내
LC-MS/MS 액체 크로마토그래피 탠덤 질량 분석
LLOQ 정량화의 하한
NC 계산되지 않음
ND 결정되지 않음
PEG 폴리에틸렌 글리콜
Pgp 침투성 당단백질
PK 약동학
po Per os (경구)
t1/2 반감기
tmax 약물의 최대 혈장 농도에 도달하는 시간
UPLC 초고성능 액체 크로마토그래피
Vss 분포의 체적 (정상 상태에서)
v/v 체적 대 체적
실시예 1: 본 발명의 화합물의 예
본 발명은 특히 하기 표 2 의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 유도체, 용매화물, 프로드러그 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물에 관한 것이다.
표 2 - 본 발명의 화합물의 예
Figure pct00026
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Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
표 3 - 본 발명의 화합물의 NMR 프로파일
여기에서 인용된 번호는 표 2 에 개시된 화합물의 번호에 상응한다.
Figure pct00069
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Figure pct00079
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Figure pct00081
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Figure pct00083
실시예 2: 본 발명의 화합물의 제조 및 분석 방법
사용된 모든 용매는 상업적으로 입수가능하였으며, 추가의 정제없이 사용하였다. 반응은 전형적으로 질소의 불활성 분위기 하에서 무수 용매를 사용하여 수행하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피는 일반적으로 실리카 겔 60 (0.035-0.070 ㎜ 입자 크기) 을 사용하여 수행하였다.
모든 NMR 실험은, 프로톤 NMR 에 대해 400 MHz 에서 Bruker 400 BBFO 프로브가 장착된 Bruker Mercury Plus 400 NMR 분광계 상에서, 또는 프로톤 NMR 에 대해 300 MHz 에서 Bruker 300 BBFO 프로브가 장착된 Bruker Mercury Plus 300 NMR 분광계 상에서 기록하였다. 모든 중수소화 용매는 전형적으로 0.03% 내지 0.05% v/v 테트라메틸실란을 함유하였으며, 이것은 기준 신호로서 사용되었다 (1H 및 13C 모두에 대해 δ = 0.00 으로 설정).
LC-MS 분석은 UFLC 20-AD 시스템 및 LCMS 2020 MS 검출기로 구성된 SHIMADZU LC-MS 기기 상에서 수행하였다. 사용된 컬럼은 Shim-pack XR-ODS, 2.2 μm, 3.0 × 50 ㎜ 였다. 선형 구배를 적용하여, 총 실행 시간 3.6 분으로 2.2 분에 걸쳐, 95% A (A: 물 중 0.05% TFA) 에서 시작하고, 100% B (B: 아세토니트릴 중 0.05% TFA) 에서 종료하였다. 컬럼 온도는 40℃ 였으며, 유속은 1.0 mL/분이었다. 다이오드 어레이 검출기는 200-400 ㎚ 에서 스캔하였다. 질량 분광계에는, 포지티브 또는 네거티브 모드에서 작동되는 전기 분무 이온 소스 (ES) 가 장착되었다. 달리 언급되지 않는 한, 질량 분광계는 0.6 초의 스캔 시간으로 m/z 90-900 사이에서 스캔하였다.
1. (5R)-N-[7-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4-메톡시-티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일]-7-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸-2-카르복사미드 24 및 (5S)-N-[7-(3, 6-디히드로-2H-피란-4-일)-4-메톡시-티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일]-7-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸-2-카르복사미드 25
Figure pct00084
a. 4- 클로로 -5- 요오도 -3- 니트로피리딘 -2-올
250-mL 둥근 바닥 플라스크에 아세토니트릴 (115 mL) 중 4-클로로-3-니트로피리딘-2-올 (10.0 g, 54.4 mmol, 95%), N-요오드숙신이미드 (NIS, 14.2 g, 59.9 mmol, 95%) 를 넣었다. 용액을 오일 배쓰에서 80℃ 에서 밤새 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 잔류물을 진공 하 60℃ 에서 밤새 석유 에테르 (500 mL) 로 2 회 세척하였다. 4-클로로-5-요오도-3-니트로피리딘-2-올 (16.5 g, 97.9%, 97% 순도) 을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 300.9 [M+H]+.
b. 4-클로로-5-요오도-2-메톡시-3-니트로피리딘
500-mL 둥근 바닥 플라스크에 톨루엔 (310 mL) 중 4-클로로-5-요오도-3-니트로피리딘-2-올 (16.5 g, 53.3 mmol, 97%), Ag2CO3 (15.5 g, 53.3 mmol, 95%) 을 넣었다. 이 현탁액에 CH3I (15.9 g, 107 mmol, 95%) 를 50℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 폐기하였다. 여과물을 진공 하 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (15:85) 를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 4-클로로-5-요오도-2-메톡시-3-니트로피리딘 (9.90 g, 52.6%, 89% 순도) 을 옅은 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 315.5 [M+H]+.
c. 4-클로로-5-요오도-2-메톡시피리딘-3-아민
250-mL 3 구 둥근 바닥 플라스크에 에탄올 (152 mL) 및 물 (30 mL) 중 4-클로로-5-요오도-2-메톡시-3-니트로피리딘 (9.90 g, 28.0 mmol, 89%), 철 (16.5 g, 281 mmol, 95%) 및 NH4Cl (9.40 g, 174 mmol, 99%) 을 넣었다. 혼합물을 오일 배쓰에서 80℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에탄올로 세척하고, 모액을 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 100 ml 물과 함께 30 분 동안 교반하고 진공 하 60℃ 에서 건조시켰다. 4-클로로-5-요오도-2-메톡시피리딘-3-아민 (7.20 g, 75%, 83% 순도) 을 황백색 고체로서 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: m/z = 285.9 [M+H]+.
d. N-[7-요오도-4-메톡시-[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일]벤즈아미드
500-mL 둥근 바닥 플라스크에 아세톤 (150 mL) 및 4-클로로-5-요오도-2-메톡시피리딘-3-아민 (7.20 g, 21.0 mmol, 83%) 을 넣고 벤조일 이소티오시아네이트 (5.21 g, 31.5 mmol, 99%) 를 실온에서 적가하였다. 용액을 오일 배쓰에서 50℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세톤으로 세척하고, 진공 하 건조시켜, N-[7-요오도-4-메톡시-[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일]벤즈아미드 (8.73 g, 91%, 90% 순도) 를 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 412.2 [M+H]+.
e. N-[7-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4-메톡시-[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일]벤즈아미드
디옥산 (200 mL) 및 물 (40.00 mL) 중 N-[7-요오도-4-메톡시-[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일]벤즈아미드 (6.00 g, 13.1 mmol, 90%) 및 2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란 (6.13 g, 27.7 mmol, 95%) 의 용액에 NaOH (2.90 g, 68.9 mmol, 95%) 및 Pd(dppf)Cl2* 디클로로메탄 (1.20 g, 1.40 mmol, 95%) 을 첨가하였다. 질소 분위기 하 100℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공 하 농축 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (95:5) 을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 3.32 g (62%, 90% 순도) 의 N-[7-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4-메톡시-[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일]벤즈아미드를 무색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 368.1 [M+H]+.
f. 7-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4-메톡시-[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민
물/메탄올 (1:1, 300 mL) 중 N-[7-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4-메톡시-[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일]벤즈아미드 (3.27 g, 8.00 mmol, 90%) 의 교반 혼합물에 NaOH (3.36 g, 80.0 mmol, 95%) 를 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 90℃ 에서 질소 분위기 하에 교반하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 물 중 용해하고, 디클로로메탄 (100 mL) 으로 3 회 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 잔류물을 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 석유 에테르/에틸 아세테이트 (1:1) 로 용리하여, 7-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4-메톡시-[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민 (1.50 g, 68%, 96% 순도) 을 옅은 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 264.1 [M+H]+.
g. 페닐 N-[7-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4-메톡시-[1,3]티아졸로[4,5c]피리딘-2-일]-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트
THF (50 mL) 중 7-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4-메톡시-[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민 (600 mg, 2.19 mmol, 96%) 및 페닐 클로로포르메이트 (1.81 g, 11.0 mmol, 95%) 의 교반 용액에 K2CO3 (1.59 g, 11.0 mmol, 95%) 및 피리딘 (913 mg, 11.0 mmol, 95%) 을 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 6 시간 동안 50℃ 에서 교반한 다음, 실온으로 재냉각한 후 물 (300 mL) 을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (200 mL) 으로 3 회 추출하고, 조합된 유기층을 염수 (200 mL) 로 1 회 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하 증발 건조시켰다. 페닐 N-[7-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4-메톡시-[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일]-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트 (1.00 g, 69%, 76% 순도) 를 옅은 황색 고체로서 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS: m/z = 504.1 [M+H]+.
h. N-[7-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4-메톡시-[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일]-7-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸-2-카르복사미드
THF (50 mL) 중 페닐 N-[7-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4-메톡시-[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일]-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트 (1.00 g, 1.52 mmol, 76%) 및 비스(7-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸), 옥살산 (1.19 g, 3.03 mmol, 95%) 의 혼합물에 디이소프로필에틸 아민 (1.24 g, 9.09 mmol, 95%) 을 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 60℃ 에서 교반하였다. 실온으로 재냉각 후, 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL) 으로 2 회 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 석유 에테르/에틸 아세테이트 (1:1) 로 용리하여, N-[7-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4-메톡시-[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일]-7-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸-2-카르복사미드 (600 mg, 92%) 를 백색 고체로서 수득하였다. HPLC: 99.9% 순도, RT = 1.17 분. MS: m/z = 431.1 [M+H]+.
Figure pct00085
i. (5R)-N-[7-(3,6- 디히드로 -2H-피란-4-일)-4- 메톡시 - 티아졸로[4,5-c]피리딘 -2-일]-7-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸-2-카르복사미드 24
및 (5S)-N-[7-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4-메톡시-티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일]-7-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸-2-카르복사미드 25
N-[7-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4-메톡시-[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일]-7-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸-2-카르복사미드 (450 mg, 1.044 mmol, 1 equiv, 99.9%) 를 키랄-분취용 HPLC (분취용 HPLC-032, 컬럼: ChiralPak IA, 2*25cm, 5 μm; 이동상, 디클로로메탄:에탄올 (20:80); 검출기, UV) 에 의해 정제하였다. (5R)-N-[7-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4-메톡시-[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일]-7-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸-2-카르복사미드 (178 mg, 39%) 를 백색 고체로서 수득하였다. HPLC: 99.7% 순도, RT (키랄) = 3.86 분, 100% ee. MS: m/z = 431.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (s,1H), 7.94 (s,1H), 6.24 (s,1H), 4.29-4.27 (m, 2H), 3.97 (s,3H), 3.88 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.51-3.19 (m, 8H), 2.55-2.50 (m, 2H), 1.83-1.53 (m, 6H) 그리고 (5S)-N-[7-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4-메톡시-[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일]-7-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸-2-카르복사미드 (171 mg, 38%) 를 백색 고체로서 수득하였다. HPLC: 99.8% 순도, RT (키랄) = 5.23 분, 99.9% ee. MS: m/z = 431.2 [M+H]+.
Figure pct00086
2. N-[7-(3- 아미노페닐 )-4- 메톡시 - [1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘 -2-일]-8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸-2-카르복사미드 39
Figure pct00087
j. N-[3-(2- 벤즈아미도 -4- 메톡시 -1,3- 벤조티아졸 -7-일)페닐] 카르바메이트
1,4-디옥산 및 물 중 N-(7-요오도-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)벤즈아미드 (400 mg, 0.878 mmol, 90%) 및 (3-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]페닐)보론산 (328 mg, 1.32 mmol, 95%) 의 용액에 NaOH (369 mg, 8.78 mmol, 95%) 및 Pd(dppf)Cl2* 디클로로메탄 (113 mg, 0.132 mmol, 95%) 을 질소의 불활성 분위기 하에 첨가하였다. 밤새 100℃ 에서 질소 분위기 하에 교반한 후, 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 석유 에테르/에틸 아세테이트 (0-100%, 40 분) 로 용리하여, tert-부틸 N-[3-(2-벤즈아미도-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-7-일)페닐]카르바메이트 (390 mg, 86%, 92% 순도) 를 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 477.0 [M+H]+.
k. tert-부틸 N-[3-(2-아미노-4-메톡시-티아졸로[4,5-c]피리딘-7-일)페닐]카르바메이트
MeOH 중 tert-부틸 N-(3-[2-벤즈아미도-4-메톡시-[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-7-일]페닐)카르바메이트 (390 mg, 0.753 mmol, 92%) 의 교반 용액에 물 (10 mL) 에 용해된 NaOH (318 mg, 7.55 mmol, 95%) 를 실온에서 적가하였다. 혼합물을 90℃ 에서 밤새 교반하고, 진공 하 농축하고, 수성층을 디클로로메탄 (30 mL) 으로 3 회 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하 농축하여 건조시켜, tert-부틸 N-[3-(2-아미노-4-메톡시-티아졸로[4,5-c]피리딘-7-일)페닐]카르바메이트 (220 mg, 54%, 69% 순도) 를 황색 고체로서 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS: m/z = 372.9 [M+H]+.
l. 페닐 N-[7-(3-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]페닐)-4-메톡시-[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일]-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트
THF (15 mL) 중 tert-부틸 N-(3-[2-아미노-4-메톡시-[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-7-일]페닐)카르바메이트 (220 mg, 0.405 mmol, 69%) 및 K2CO3 (294 mg, 2.02 mmol, 95%) 의 교반 혼합물에 페닐 카르보노클로리데이트 (333 mg, 2.02 mmol, 95%) 및 피리딘 (168 mg, 2.02 mmol, 95%) 을 실온에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 혼합물을 추가 4 시간 동안 50℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하 농축하고, 물 (30 mL) 로 희석하고, 디클로로메탄 (30 mL) 으로 3 회 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하 농축하여 페닐 N-[7-(3-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]페닐)-4-메톡시-[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일]-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트 (350 mg, 74%, 52% 순도) 를 황색 고체로서 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS: m/z = 613.3 [M+H]+.
m. N-[4-메톡시-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일]-4-(메톡시메틸)벤즈아미드, 14
THF 중 페닐 N-[7-(3-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]페닐)-4-메톡시-[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일]-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트 (350 mg, 0.297 mmol, 52%) 및 8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸 히드로클로라이드 (111 mg, 0.594 mmol, 95%) 의 교반 혼합물에 디이소프로필에틸아민 (242 mg, 1.78 mmol, 95%) 을 실온에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 혼합물을 밤새 60℃ 에서 교반한 후, 진공 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 석유 에테르/에틸 아세테이트 (1:1) 로 용리하여, tert-부틸 N-[3-[4-메톡시-2-([8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸-2-카르보닐]아미노)-[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-7-일]페닐]카르바메이트 (176 mg, 89%, 81% 순도) 를 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 540.3 [M+H]+.
n. N-[7-(3-아미노페닐)-4-메톡시-[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일]-8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸-2-카르복사미드 39
MeOH 중 tert-부틸 N-[3-[4-메톡시-2-([8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸-2-카르보닐]아미노)-[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-7-일]페닐]카르바메이트 (176 mg, 0.264 mmol, 81%) 의 교반 혼합물에 1,4-디옥산 (2.00 mL, 8.00 mmol, 95%) 중 4 N HCl 용액을 0℃ 에서 적가하였다. 혼합물을 추가 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 농축하여 견조시키고, 분취용 HPLC (2#SHIMADZU (HPLC-01), 컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30x150mm 5 μm; 이동상: 물/ACN (30% 상 B, 60% 까지, 8 분); 검출기, 254 UV) 에 의해 정제하여 N-[7-(3-아미노페닐)-4-메톡시-[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일]-8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸-2-카르복사미드 (60.0 mg, 80%, 99% 순도) 를 백색 고체로서 수득하였다. HPLC: 99.0% 순도, RT = 3.19 분. MS: m/z = 440.1 [M+H]+.
Figure pct00088
3. N-(6- 플루오로 -4- 메톡시 -7- 테트라히드로피란 -4-일- 티아졸로[4,5-c]피리딘 -2-일)-8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸-2-카르복사미드
Figure pct00089
o. N-[4- 메톡시 -7-(옥산-4-일)- [1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘 -2-일]벤즈아미드
100 mL MeOH 중 N-[7-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4-메톡시-[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일]벤즈아미드 (4.10 g, 9.90 mmol, 89%) 의 용액에 Pd/C (10%, 19.6 g) 를 500 mL 둥근 바닥 플라스크에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 50℃ 에서 3 일 동안 수소 분위기 하에 교반하고, 셀라이트 패드로 여과하고, 감압 하 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 석유 에테르/에틸 아세테이트 (1:1) 로 용리하여, N-[4-메톡시-7-(옥산-4-일)-[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일]벤즈아미드 (2.60 g, 54%, 76% 순도) 를 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 370.1 [M+H]+.
p. N-[6-브로모-4-메톡시-7-(옥산-4-일)-[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일]벤즈아미드
50-mL 둥근 바닥 플라스크에, DMF (30 mL) 중 N-[4-메톡시-7-(옥산-4-일)-[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일]벤즈아미드 (2.60 g, 5.34 mmol, 76%), N-브롬숙신이미드 (1.20 g, 6.40 mmol, 95%) 를 넣었다. 생성 용액을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 그런 다음, 물을 첨가하여 반응을 중단하고 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (0-50%) 를 사용하여 실리카 겔 컬럼에 적용하여, N-[6-브로모-4-메톡시-7-(옥산-4-일)-[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일]벤즈아미드 (2.50 g, 92%, 88% 순도) 를 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 449.1 [M+H]+.
q. N-[4-메톡시-7-(옥산-4-일)-6-(트리메틸스타닐)-[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일]벤즈아미드
질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 50-mL 압력 탱크 반응기에 디옥산 (35 mL) 중 N-[6-브로모-4-메톡시-7-(옥산-4-일)-[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일]벤즈아미드 (2.50 g, 4.92 mmol, 88%), Pd(PPh3)4 (1.44 g, 1.18 mmol, 95%) 및 헥사메틸디스탄난 (1.70 g, 4.92 mmol, 95%) 을 넣었다. 생성 혼합물을 1 시간 동안 110℃ 에서 교반하였다. 그런 다음, 물을 첨가하여 반응을 중단하고 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (0-50%) 를 사용하여 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 2.30 g (70%, 79% 순도) 의 N-[4-메톡시-7-(옥산-4-일)-6-(트리메틸스타닐)-[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일]벤즈아미드를 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 449.1 [M+H]+.
r. N-[6-플루오로-4-메톡시-7-(옥산-4-일)-[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일]벤즈아미드
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 아세토니트릴 (50 mL) 중 N-[4-메톡시-7-(옥산-4-일)-6-(트리메틸스타닐)-[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일]벤즈아미드 (2.30 g, 3.43 mmol, 79%), Selectfluor® (2.56 g, 6.85 mmol, 95%) 를 넣었다. 생성 용액을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 그런 다음, 물을 첨가하여 반응을 중단하고 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (0-50%) 을 사용하여 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 1.50 g (91%, 81% 순도) 의 N-[6-플루오로-4-메톡시-7-(옥산-4-일)-[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일]벤즈아미드를 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 388.1 [M+H]+.
s. 6-플루오로-4-메톡시-7-(옥산-4-일)-[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민
질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 20-mL 밀봉 튜브에 MeOH (20 mL) 중 N-[6-플루오로-4-메톡시-7-(옥산-4-일)-[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일]벤즈아미드 (1.50 g, 3.12 mmol, 81%) 를 넣었다. 물 (20 mL) 에 용해한 NaOH (1.27 g, 31.2 mmol, 98%) 를 실온에서 첨가하고, 생성 용액을 16 시간 동안 100℃ 에서 교반하였다. 생성 혼합물을 농축하고, 수용액을 100 mL 의 디클로로메탄으로 3 회 추출하였다. 여과 후, 여과물을 증발 건조시키고 추가 정제 없이 사용하여, 6-플루오로-4-메톡시-7-(옥산-4-일)-[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민 (320 mg, 32%, 89% 순도) 을 황백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 284.1 [M+H]+.
t. 페닐 N-[6-플루오로-4-메톡시-7-(옥산-4-일)-[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일]-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트
THF (3.00 mL) 중 6-플루오로-4-메톡시-7-(옥산-4-일)-[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민 (25 mg, 0.078 mmol, 89%) 및 K2CO3 (56.9 mg, 0.391 mmol, 95%) 의 혼합물에 페닐 클로로포르메이트 (64.5 mg, 0.391 mmol, 95%) 및 피리딘 (32.6 mg, 0.391 mmol, 95%) 을 실온에서 적가하였다. 생성 혼합물을 6 시간 동안 50℃ 에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 물 (10 mL) 을 첨가하여 반응을 중단하고, 생성 혼합물을 디클로로메탄 (10 mL) 으로 2 회 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (10 mL) 로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 감압 하 증발 건조시켜, N-[6-플루오로-4-메톡시-7-(옥산-4-일)-[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일]-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트 (60.0 mg, 73%, 50% 순도) 를 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS: m/z = 524.1 [M+H]+.
u. N-[6-플루오로-4-메톡시-7-(옥산-4-일)-[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일]-8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸-2-카르복사미드
THF (3.00 mL) 중 페닐 N-[6-플루오로-4-메톡시-7-(옥산-4-일)-[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일]-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트 (50 mg, 0.047 mmol, 50%) 및 8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸 히드로클로라이드 (26.5 mg, 0.142 mmol, 95%) 의 혼합물에 디이소프로필에틸아민 (38.6 mg, 0.284 mmol, 95%) 을 실온에서 첨가하였다. 생성 혼합물을 16 시간 동안 60℃ 에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL) 로 희석하고, 디클로로메탄 (10 mL) 으로 3 회 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 감압 하 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC (2#SHIMADZU (HPLC-01): 컬럼: XBridge Prep OBD C18 30x150 mm, 5 μm; 이동상: 물/아세토니트릴, 검출기: UV) 에 의해 정제하였다. N-[6-플루오로-4-메톡시-7-(옥산-4-일)-[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일]-8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸-2-카르복사미드 (12.4 mg, 57%) 를 옅은 황색 고체로서 수득하였다. HPLC: 97.9% 순도, RT = 5.93 분. MS: m/z = 451.2 [M+H]+.
Figure pct00090
4. N-[5-( 디플루오로메틸 )-4-옥소-7-페닐- 5람다4 - [1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘 -2-일]-8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸-2-카르복사미드
Figure pct00091
v. N-[4-히드록시-7-페닐- [1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘 -2-일]-8-옥사-2- 아자스피로[4.5]데칸 -2-카르복사미드
25-mL 둥근 바닥 플라스크에, 디클로로메탄 (8 mL) 중 N-[4-메톡시-7-페닐-[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일]-8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸-2-카르복사미드 (200 mg, 0.458 mmol, 97%) 를 넣었다. BBr3 (0.138 mL, 0.138 mmol, 디클로로메탄 중 1M) 을 0℃ 에서 적가하고, 생성 용액을 추가 2 시간 동안 0℃ 에서 교반하였다. 이후, 빙수를 첨가하여 반응을 중단하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (10 mL) 으로 3 회 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 감압 하 증발 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (0-30%) 을 사용하여 실리카 겔 컬럼에 적용하여, 150 mg (78%, 98% 순도) 의 N-[4-히드록시-7-페닐-[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일]-8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸-2-카르복사미드를 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 411.2 [M+H]+.
w. N-[5-( 디플루오로메틸 )-4-옥소-7-페닐- 5람다4 - [1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘 -2-일]-8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸-2-카르복사미드
질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 50-mL 밀봉 튜브에 아세토니트릴 (5 mL) 중 N-[4-히드록시-7-페닐-[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일]-8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸-2-카르복사미드 (100 mg, 0.238 mmol, 98%), 무수 Na2SO4 (3.37 mg, 0.024 mmol, 98%) 를 넣었다. 이 혼합물에 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세트산 (50.8 mg, 0.285 mmol, 98%) 을 실온에서 첨가하고, 생성 용액을 추가 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 물 (20 mL) 을 첨가하여 반응을 중단하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (10 mL) 으로 3 회 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 감압 하 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC (2#SHIMADZU (HPLC-01): 컬럼; Xselect CSH OBD 컬럼 30*150 mm, 5μm, 이동상: 물/아세토니트릴; 검출기: UV) 에 의해 정제하였다. N-[5-(디플루오로메틸)-4-옥소-7-페닐-5람다4-[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일]-8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸-2-카르복사미드 (20.0 mg, 17%) 를 백색 고체로서 수득하였다. Mp = 225-226℃. HPLC: 95.1% 순도, RT = 6.27 분. MS: m/z = 461.2 [M+H]+.
Figure pct00092
실시예 3: 재조합 세포에서 인간 아데노신 수용체에 대한 저해 활성에 관한 본 발명의 화합물의 시험
인간 A2A, A2B, A1 및 A3 수용체의 기능적 활성은 아데노신 수용체에 대한 제 2 메신저인 cAMP 의 정량화에 의해 결정하였다.
이 목적을 위해, 인간 A2A 또는 A2B 수용체를 발현하는 재조합 HEK293 세포 (Gs 모두 커플링됨) 를 394-웰 마이크로타이터 플레이트에 시딩하고, 시험 화합물 및 작용제 (NECA) 를 첨가하였다. 15 분 인큐베이션 후, HTRF 시약 (cAMP dynamic 2, Cis Bio) 을 첨가하고, ENVISION (Perkin Elmer) 플레이트 판독기를 사용하여 세포 cAMP 수준을 결정하였다.
인간 A1 및 A3 수용체의 경우, A1 또는 A3-수용체를 발현하는 재조합 CHO 세포를 사용하였다. 두 수용체 모두가 Gi 단백질에 결합함에 따라, 어세이 프로토콜은 다음과 같이 적용하였다:
세포를 384-웰 플레이트에 시딩하고, 포르스콜린, 시험 화합물 및 작용제 (A1-수용체에 대한 CPA 및 A3-수용체에 대한 IB-MECA) 를 첨가하였다. 30 분 인큐베이션 후, HTRF 시약 (cAMP dynamic 2, Cis Bio) 을 첨가하고, ENVISION (Perkin Elmer) 플레이트 판독기를 사용하여 세포 cAMP 수준을 결정하였다.
수득된 미가공 데이터를 저해제 대조군 및 중립 대조군 (DMSO) 에 대해 정규화하고, 정규화된 데이터를 GeneData 소프트웨어를 사용하여 적합화시켰다.
본 발명의 화합물은 아데노신 A1 및 A3 수용체에 비해서, 아데노신 A2A 및 A2B 수용체에 대해 높은 선택성을 나타낸다 (예를 들어, 표 4 에서의 본 발명의 화합물의 일부 예의 데이터 참조).
특히, 공지된 아데노신 A2A 수용체 길항제 토자데난트 및 유사한 벤조티아졸 유도체와는 대조적으로 (표 5 참조), 본 발명의 화합물은 놀랍게도 상기 개시된 바와 같이 과다증식성 및 감염성 질환 및 장애의 치료 및/또는 예방에 바람직한 A2A/A2B 이중 활성을 나타내거나 (표 4 참조), 본 발명의 화합물은 본원에 개시된 다른 놀라운 이점과 함께 적어도 높은 A2A 저해 활성을 나타내어, 과다증식성 및 감염성 질환 및 장애의 치료 및/또는 예방에서 높은 효능을 초래한다.
표 4 - 본 발명의 화합물
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
A 는 IC50 값이 < 10 nM 임을 의미하고, B 는 IC50 값이 < 100 nM 임을 의미하고, C 는 IC50 값이 < 1 μM 임을 의미하며, D 는 IC50 값이 > 1 μM 임을 의미한다.
표 5 - WO2005/028484 및 WO2005/000842 에 구체적으로 개시된 선행 기술 화합물
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
A 는 IC50 값이 < 10 nM 임을 의미하고, B 는 IC50 값이 < 100 nM 임을 의미하고, C 는 IC50 값이 < 1 μM 임을 의미하며, D 는 IC50 값이 > 1 μM 임을 의미한다.
실시예 4: 내인성 인간 A 2A 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 효과의 시험
Gs-결합된 인간 A2A 수용체의 내인성 기능적 활성은 T 세포에서 측정하였으며, 여기에서 이 수용체는 고도로 발현된다. 수용체 활성의 결정은, 아데노신 수용체에 대한 제 2 메신저인 cAMP 의 정량화에 의해 실시하였다.
요약하면, 인간 pan T 세포를, 새로운 전혈로부터 유래된 인간 PBMC (MACS Pan T Cell Isolation Kit, Miltenyi Biotec) 로부터 단리하였다. T 세포를 384-웰 마이크로타이터 플레이트에 시딩하고, 시험 화합물로 처리하였다. 실온에서 10 분 인큐베이션 후, A2A 아데노신 수용체 작용제 CGS-21680 을 첨가하고, 플레이트를 추가로 45 분 동안 인큐베이션하였다. 마지막으로, HTRF 시약 (cAMP Femto Kit, CisBio) 을 웰에 첨가하고, 1 시간 후 ENVISION (Perkin Elmer) 플레이트 판독기를 사용하여, 세포 cAMP 수준을 결정하였다.
수득된 미가공 데이터를 저해제 대조군 및 중립 대조군 (DMSO) 에 대해 정규화하고, 정규화된 데이터를 GeneData Screener 소프트웨어를 사용하여 적합화시켰다.
본 발명의 화합물은, 이들이 A2A 아데노신 수용체 작용제 CGS-21680 과 함께 인큐베이션된 인간 T 세포에서 발현되는 A2A 수용체를 저해할 수 있으며 (cAMP 의 정량화에 의해 측정됨), 이는 상기 개시된 바와 같이 과다증식성 및 감염성 질환 및 장애의 치료 및/또는 예방에 바람직하다는 것을 나타낸다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 놀랍게도 면역억제를 예방할 수 있으며, 따라서 종양 성장의 항-종양 T 세포 유도된 저해, 전이의 감소 또는 파괴, 및 혈관 신생의 예방을 지지할 수 있다.
실시예 5: 랫트 및 마우스에서 본 발명의 화합물의 약동학적 특성의 시험
본 연구의 목적은 단일 정맥내 및 경구 투여 후, 암컷 Wistar 랫트/마우스에서 본 발명의 화합물의 약동학적 특성에 대한 정보를 수득하는 것이었다.
물질 및 방법:
동물 실험 (수명 단계)
암컷 Wistar 랫트/마우스 (n = 6) 는 시험한 화합물의 단일 정맥내 (볼루스) 주사 또는 경구 투여 (위관) 를 받았다. 정맥내 투여를 위한 DMSO (0.2%)/PEG 200 (40%)/물 중의 용액으로서, 및 경구 투여를 위한 물 중의 Methocel (0.5%)/Tween 20 (0.25%) 의 현탁액으로서, 0, 2 및 10 mg/kg (화합물 당) 의 용량을 각각 정맥내 및 경구적으로 제공하였다. 0.1 (iv 만), 0.25 (po 만), 0.5, 1, 2, 4, 6 및 24 시간 후에, 투여 경로 당 3 마리의 동물로부터 이소플루란 흡입하에서 설하로 연속 혈액 샘플을 채취하고, 추가로 처리하여 혈장을 수득하였다. 또한, 투여 경로 당 3 마리의 랫트의 소변 및 대변 샘플을 0-24 시간으로부터의 시간 간격에 걸쳐 수집하고, 분석을 위해 모았다.
생체 분석:
혈장, 대변에서의 화합물의 농도는 '약물 대사 및 약동학 연구소 (Institute of Drug Metabolism and Pharmacokinetics)' 에서 이전에 개발된 탠덤 질량 분석 검출 (LC-MS/MS) 과 함께 UPLC 방법을 사용하여 정량화하였다. LC-MS/MS 시스템은 AB Sciex 질량 분광계 API 5500 Q-trap 에 결합된 Waters Acquity UPLC 로 구성되었다. UPLC 분리는 용리액으로서 0.1% 포름산 및 아세토니트릴을 갖는 이동상 구배를 사용하는 역상 컬럼 (HSS T3, 1.8 μM, 2.1 × 50 ㎜) 상에서 수행하였다. 화합물의 검출은 양성 이온화 모드에서 다중 반응 모니터링을 사용하여 수행하였다. 혈장 샘플을 내부 표준 (20 μl) 으로 스파이킹하고, 분석물을 3 차-부틸 메틸 에테르 (tBME) 를 사용하여 매트릭스로부터 추출하였다. 유기 상을 질소 스트림 하에서 증발 건조시켰다. LC-MS/MS 분석을 위해, 잔류물을 아세토니트릴/0.1% 포름산에 용해하였다. 대변 샘플을 에탄올/물 혼합물 (4:1, v/v) 의 이들의 부피의 4 배로 균질화시켰다. 수성-에탄올 추출물의 분취량을 내부 표준으로 스파이킹하고, 아세토니트릴/물 (1:1, v/v) 로 희석하고, LC-MS/MS 시스템에 직접 주입하였다.
약동학적 평가:
약동학적 매개변수 Cmax 및 tmax 를 관찰된 데이터로부터 취하였다. 곡선 하 면적 (AUC), 클리어런스 (CL), 부피 (V), 반감기 (t1/2), F 및 모든 용량-정규화 값은 맞춤형 소프트웨어 'DDS-TOX' 를 사용하여 계산하였다. 'DDS-TOX' 값은 여러 화합물에 대해 평가하였으며, 검증된 소프트웨어 WinNonLin 에 의해 제공된 값과 비슷한 것으로 나타났다. AUC 값은 선형 업/로그 다운 방법을 사용하여 비-구획 분석에 의해 계산하였다. 평균 혈장 농도 및 유도된 약동학적 매개변수에 대한 수치 데이터는 제시를 위해 3 개의 유효 숫자로 반올림하였다. 경구 생체이용률 및 배설 데이터 - 용량의 % 로서 표시됨 - 는 2 개의 유효 숫자를 사용하여 나타낸다.
공지된 아데노신 A2A 수용체 길항제 토자데난트 및 유사한 벤조티아졸 유도체와 비교하여, 본 발명의 화합물은 놀랍게도 암과 관련된 동물 모델로서의 마우스에서 보다 양호한 약동학적 특성을 나타내며 (표 6 참조), 이것은 상기 개시된 바와 같이 과다증식성 및 감염성 질환 및 장애의 치료 및/또는 예방에 바람직하다.
표 6
Figure pct00102
실시예 6: 마우스 T 세포에 대한 본 발명의 화합물의 효과의 시험
배경:
종양 미세환경에서의 아데노신 (Ado) 은 A2A 수용체를 통한 신호전달에 의해 T 세포 활성을 저해할 수 있으며, T 세포에 의한 사이토카인 분비를 억제할 수 있다. NECA 와 같은 A2A 특이적 작용제는 생체외 및 생체내에서 T 세포 사이토카인 분비의 유사한 저해 작용을 한다. 잠재적인 A2A 길항제 또는 A2A/A2B 이중 길항제는 이 저해로부터 T 세포를 구제할 수 있다. 여기에서, 본 출원인은, 이들의 활성에 대한 잠재적인 A2A 길항제 또는 A2A/A2B 이중 길항제를 스크리닝하기 위해서, 마우스 비장으로부터의 Pan T 세포를 사용하여 확립한 생체외 시스템을 설명한다. 기술한 방법은 CD3/CD28 사전-코팅된 비드를 사용하여, 마우스 비장세포로부터 정제된 Pan T 세포를 자극하고, 잠재적인 A2A 또는 A2A/A2B 이중 길항제와 함께 A2A 작용제를 첨가하여 조합함으로써, T 세포 사이토카인 생산의 강화를 평가하는 것을 포함한다.
mTcell 어세이, cAMP, 어세이 설명:
수동 해리에 의해 흑색 6 마리 마우스로부터 Pan T-세포를 단리하고 Miltenyi Pan T-세포 단리 키트를 사용하여 정제한다. T-세포 분화 배지에서 항-CD3/CD28 비드를 사용하여 48 시간 동안 96 웰 플레이트에서 단리된 T-세포를 활성화한다.
48 시간 후, T-세포를 모으고, 계수하고, 0.1% BSA 함유 무혈청 배지에 현탁한다. 세포를 10 ul 의 배지 중 웰 당 50,000 세포로 플레이팅하고, 2 시간 동안 37℃ 에서 인큐베이션한다. 10 uM 의 농도에서 시작하여, 10-점 용량 반응에서 시험 화합물을 웰에 분여한다. 화합물 첨가 후, 작용제, NECA 를 1 uM 농도로 모든 웰에 첨가한다. 플레이트를 30 분 동안 37℃ 에서 인큐베이션하고, 10 ul 의 키트 시약을 각각의 웰에 첨가함으로써 Cisbio cAMP Dynamic2 시약 키트를 사용하여 cAMP 수준에 대해 어세이한다. 플레이트를 1 시간 동안 실온에서 인큐베이션하고, HTRF 신호를 Envision 플레이트 판독기에서 판독한다. 미가공 데이터를 Genedata Screener 에서 분석하고 생성 데이터를 데이터베이스에 로딩한다.
mTcell 어세이, IL-2, 어세이 설명:
간략히, 마우스 Pan T 세포를 제조사의 프로토콜에 따라서, Pan T 세포 단리 키트 마우스 II (MACS Miltenyi biotech Cat# Order no. 130-095-130) 를 사용하여, BALB/c 마우스의 비장으로부터 정제한다. 정제된 T 세포를, 10% 열 불활성화된 소 태아 혈청을 갖는 RPMI 배지에서 Nunc™ 96-웰 폴리스티렌 둥근 바닥 마이크로웰 플레이트에 시딩한다. 세포를, CD3/CD28 사전-코팅된 비드 (Dynabeads™ 마우스 T-활성화제 CD3/CD28; Cat# 11456D) 로 활성화시키기 전에, 37℃ 에서 1 시간 동안 휴지시킨다. 30 분 후, 세포를 다양한 용량의 시험 길항제(들) 로 처리한다. 세포를 A2A 작용제 NECA (1 μM) 또는 중립 대조군 (DMSO) 으로 처리하기 전에, 37℃ 에서 추가 30 분 동안 인큐베이션한다. 24 시간 인큐베이션 후 상청액 중의 IL-2 수준을, 제조사의 프로토콜 (R&D systems Cat# DY402 (IL-2)) 에 따라 ELISA 에 의해 측정한다. 일단 농도가 계산되면, DMSO 대조군과 작용제 단독 대조군의 사이토카인 농도의 차이를 계산하고, 각각의 농도의 길항제에 의한 구제의 백분율을 Microsoft Excel 을 사용하여 계산한다. 길항제의 용량 의존적 방식의 이들 사이토카인 구제의 백분율을 GraphPad Prism 소프트웨어에서 플로팅하고, IC50 을 계산한다.
공지된 아데노신 A2A 수용체 길항제 토자데난트 및 유사 화합물과 대조적으로 (표 8 참조), 본 발명의 화합물은, 이들이 T 세포를 저해로부터 구제할 수 있으며, 아데노신 또는 NECA 와 같은 A2A 특이적 작용제에 의해 유도되는 바와 같은 사이토카인 분비의 억제를 방지할 수 있다는 것을 나타내며 (표 7 참조), 이것은 상기 개시된 바와 같이 과다증식성 및 감염성 질환 및 장애의 치료 및/또는 예방에 바람직하다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 놀랍게도 면역억제를 예방할 수 있으며, 따라서 종양 성장의 항-종양 T 세포 유도된 저해, 전이의 감소 또는 파괴, 및 혈관 신생의 예방을 지지할 수 있다.
표 7 - 본 발명의 화합물
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
A 는 IC50 값이 < 10 nM 임을 의미하고, B 는 IC50 값이 < 100 nM 임을 의미하고, C 는 IC50 값이 < 1 μM 임을 의미하며, D 는 IC50 값이 > 1 μM 임을 의미한다.
표 8 - WO2005/028484 및 WO2005/000842 에 구체적으로 개시된 선행 기술 화합물
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
A 는 IC50 값이 < 10 nM 임을 의미하고, B 는 IC50 값이 < 100 nM 임을 의미하고, C 는 IC50 값이 < 1 μM 임을 의미하며, D 는 IC50 값이 > 1 μM 임을 의미한다.
실시예 7: 인간 T 세포에 대한 본 발명의 화합물의 효과의 시험
Gs-결합된 인간 A2A 수용체의 내인성 기능적 활성은 T 세포에서 측정하였으며, 여기에서 이 수용체는 고도로 발현된다. 수용체 활성의 결정은, 아데노신 수용체에 대한 제 2 메신저인 cAMP 의 정량화에 의해 실시하였다.
어세이 설명
요약하면, 인간 pan T 세포를, 새로운 전혈로부터 유래된 인간 PBMC (MACS Pan T Cell Isolation Kit, Miltenyi Biotec) 로부터 단리하였다. T 세포를 384-웰 마이크로타이터 플레이트에 시딩하고, 시험 화합물로 처리하였다. 실온에서 10 분 인큐베이션 후, A2A 아데노신 수용체 작용제 NECA 를 첨가하고, 플레이트를 추가로 45 분 동안 인큐베이션하였다. 마지막으로, HTRF 시약 (cAMP Femto Kit, CisBio) 을 웰에 첨가하고, 1 시간 후 ENVISION (Perkin Elmer) 플레이트 판독기를 사용하여, 세포 cAMP 수준을 결정하였다.
수득된 미가공 데이터를 저해제 대조군 및 중립 대조군 (DMSO) 에 대해 정규화하고, 정규화된 데이터를 GeneData Screener 소프트웨어를 사용하여 적합화시켰다.
본 발명의 화합물은, 이들이 A2A 아데노신 수용체 작용제 NECA 와 함께 인큐베이션된 인간 T 세포에서 발현되는 A2A 수용체를 저해할 수 있으며 (cAMP 의 정량화에 의해 측정됨), 이는 상기 개시된 바와 같이 과다증식성 및 감염성 질환 및 장애의 치료 및/또는 예방에 바람직하다는 것을 나타낸다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 놀랍게도 면역억제를 예방할 수 있으며, 따라서 종양 성장의 항-종양 T 세포 유도된 저해, 전이의 감소 또는 파괴, 및 혈관 신생의 예방을 지지할 수 있다.
표 9 - 본 발명의 화합물
Figure pct00112
Figure pct00113
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Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
A 는 IC50 값이 < 10 nM 임을 의미하고, B 는 IC50 값이 < 100 nM 임을 의미하고, C 는 IC50 값이 < 1 μM 임을 의미하며, D 는 IC50 값이 > 1 μM 임을 의미한다
표 10 - WO2005/028484 및 WO2005/000842 에 구체적으로 개시된 선행 기술 화합물
Figure pct00120
Figure pct00121
A 는 IC50 값이 < 10 nM 임을 의미하고, B 는 IC50 값이 < 100 nM 임을 의미하고, C 는 IC50 값이 < 1 μM 임을 의미하며, D 는 IC50 값이 > 1 μM 임을 의미한다.
실시예 8: 주사 바이알
3 l 의 2차 증류수 중의 100 g 의 본 발명의 화합물 및 5 g 의 디소듐 히드로겐포스페이트의 용액을 2 N 염산을 사용하여 pH 6.5 로 조정하고, 멸균 조건 하에서 여과하고, 주사 바이알에 옮기고, 멸균 조건 하에서 동결 건조시키고, 멸균 조건 하에서 밀봉시킨다. 각각의 주사 바이알은 5 mg 의 본 발명의 화합물을 함유한다.
실시예 9: 용액
940 ml 의 2차 증류수 중에서 1 g 의 본 발명의 화합물, 9.38 g 의 NaH2PO4·2H2O, 28.48 g 의 Na2HPO4·12H2O 및 0.1 g 의 벤잘코늄 클로라이드로부터 용액을 제조한다. pH 를 6.8 로 조정하고, 용액을 최대 1 l 로 만들고, 조사에 의해 멸균시킨다.
실시예 10: 앰플
60 l 의 2차 증류수 중의 1 kg 의 본 발명의 화합물의 용액을 멸균 조건 하에서 여과하고, 앰플에 옮기고, 멸균 조건 하에서 동결 건조시키고, 멸균 조건 하에서 밀봉시킨다. 각각의 앰플은 10 mg 의 본 발명의 화합물을 함유한다.

Claims (13)

  1. 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 유도체, 용매화물, 프로드러그 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물:
    Figure pct00122

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    Figure pct00132

    Figure pct00133

    Figure pct00134
    .
  2. 제 1 항에 있어서, 아데노신 A2A 및/또는 A2B 수용체 저해제로서의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 유도체, 용매화물, 프로드러그 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  3. 제 1 항에 따른 화합물 적어도 하나 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 유도체, 용매화물, 프로드러그 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물을 포함하는 약학 제제.
  4. 제 3 항에 있어서, 추가의 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약학 제제.
  5. 제 1 항에 따른 화합물 적어도 하나 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 유도체, 용매화물, 프로드러그 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 적어도 하나의 추가 약제 활성 화합물을 포함하는 약학 제제.
  6. 제 1 항에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 유도체, 용매화물, 프로드러그 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물 중 하나를 고체, 액체 또는 반액체 부형제 또는 보조제와 함께 적합한 투약 형태로 제공하는 것을 특징으로 하는 약학 제제의 제조 방법.
  7. 생리학적 및/또는 병태생리학적 상태의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 제 1 항에 따른 화합물 적어도 하나 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 유도체, 용매화물, 프로드러그 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물 중 하나를 포함하는 약제.
  8. 과다증식성 및 감염성 질환 및 장애로 이루어지는 군에서 선택되는 생리학적 및/또는 병태생리학적 상태의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 제 1 항에 따른 화합물 적어도 하나 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 유도체, 용매화물, 프로드러그 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물 중 하나를 포함하는 약제.
  9. 제 8 항에 있어서, 과다증식성 질환 또는 장애가 암인 약제.
  10. 제 9 항에 있어서, 암이 급성 및 만성 림프구성 백혈병, 급성 과립구성 백혈병, 부신피질암, 방광암, 뇌암, 유방암, 자궁 경부암, 자궁 경부 과형성, 자궁 경부암, 융모막 상피종암, 만성 과립구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 결장암, 자궁내막암, 식도암, 본태성 혈소판 증가증, 비뇨 생식기 암종, 신경교종, 교모세포종, 모발 세포 백혈병, 두경부 암종, 호지킨병, 카포시 육종, 폐 암종, 림프종, 악성 카르시노이드 암종, 악성 고칼슘 혈증, 악성 흑색종, 악성 췌장 인슐린종, 갑상선 수질 암종, 흑색종, 다발성 골수종, 균상 식육종, 골수성 및 림프구성 백혈병, 신경아세포종, 비-호지킨 림프종, 비-소세포 폐암, 골원성 육종, 난소 암종, 췌장 암종, 진성 적혈구 증가증, 원발성 뇌 암종, 원발성 마크로글로불린혈증, 전립선암, 신장 세포암, 횡문근 육종, 피부암, 소세포 폐암, 연조직 육종, 편평 상피 세포암, 위암, 고환암, 갑상선암 및 윌름스 종양으로 이루어지는 군에서 선택되는 약제.
  11. 제 8 항에 있어서, 과다증식성 질환 또는 장애가 연령-관련 황반 변성, 크론병, 간경변, 만성 염증-관련 장애, 증식성 당뇨병성 망막병증, 증식성 유리체 망막병증, 미숙아 망막병증, 육아종증, 장기 또는 조직 이식과 관련된 면역 과다증식, 및 염증성 장 질환, 건선, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 망막 저산소증 및 혈관염에 이차적인 혈관 과다 증식으로 이루어지는 군에서 선택되는 면역증식성 질환 또는 장애로 이루어지는 군에서 선택되는 약제.
  12. 제 8 항에 있어서, 감염성 질환 또는 장애가 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 약제:
    i. 레트로바이러스, 헤파드나바이러스, 헤르페스바이러스, 플라비비리데 및/또는 아데노바이러스에 의해 유발되는 바이러스 유발 감염성 질환으로서, 레트로바이러스는 렌티바이러스 또는 온코레트로바이러스에서 선택되고, 렌티바이러스는 HIV-1, HIV-2, FIV, BIV, SIVs, SHIV, CAEV, VMV 및 EIAV 로 이루어지는 군에서 선택되고, 온코레트로바이러스는 HTLV-I, HTLV-II 및 BLV 로 이루어지는 군에서 선택되고, 헤파드나바이러스는 HBV, GSHV 및 WHV 로 이루어지는 군에서 선택되고, 헤르페스바이러스는 HSV I, HSV II, EBV, VZV, HCMV 또는 HHV 8 로 이루어지는 군에서 선택되고, 플라비비리데는 HCV, 웨스트 나일 및 황열병으로 이루어지는 군에서 선택되는, 바이러스 유발 감염성 질환,
    ii. 메티실린-민감성 및 메티실린-저항성 포도상구균 (스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus), 스타필로코쿠스 에피데르미디스 (Staphylococcus epidermidis), 스타필로코쿠스 해몰리티쿠스 (Staphylococcus haemolyticus), 스타필로코쿠스 호미니스 (Staphylococcus hominis), 스타필로코쿠스 사프로피티쿠스 (Staphylococcus saprophyticus), 및 응고 효소-음성 포도상구균을 포함), 글리코펩티드-중간체 민감성 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus) (GISA), 페니실린-민감성 및 페니실린-저항성 연쇄상구균 (스트렙토코쿠스 뉴모니아에 (Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코쿠스 피오게네스 (Streptococcus pyogenes), 스트렙토코쿠스 아갈락티아에 (Streptococcus agalactiae), 스트렙토코쿠스 아비움 (Streptococcus avium), 스트렙토코쿠스 보비스 (Streptococcus bovis), 스트렙토코쿠스 락티스 (Streptococcus lactis), 스트렙토코쿠스 산구이스 (Streptococcus sanguis) 및 스트렙토코키 그룹 씨 (Streptococci Group C) (GCS), 스트렙토코키 그룹 지 (Streptococci Group G) (GGS) 및 비리단스 스트렙토코키 (Viridans streptococci) 를 포함), 장구균 (반코마이신-민감성 및 반코마이신-저항성 균주, 예컨대 엔테로코쿠스 패칼리스 (Enterococcus faecalis) 및 엔테로코쿠스 패시움 (Enterococcus faecium) 을 포함), 클로스트리듐 디피실레 (Clostridium difficile), 리스테리아 모노사이토게네스 (Listeria monocytogenes), 코리네박테리움 지키움 (Corynebacterium jeikeium), 클라미디아 종 (Chlamydia spp.) (씨. 뉴모니아에 (C. pneumoniae) 를 포함) 및 미코박테리움 투베르쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis) 로 이루어지는 군에서 선택되는 그람-양성 박테리아에 의해 유발되는 박테리아 감염성 질환,
    iii. 에셰리키아 종 (Escherichia spp.) (에셰리키아 콜리 (Escherichia coli) 를 포함), 클렙시엘라 종 (Klebsiella spp.), 엔테로박테르 종 (Enterobacter spp.), 시트로박테르 종 (Citrobacter spp.), 세라티아 종 (Serratia spp.), 프로테우스 종 (Proteus spp.), 프로비덴시아 종 (Providencia spp.), 살모넬라 종 (Salmonella spp.), 쉬겔라 종 (Shigella spp.) 을 포함하는 엔테로박테리아카에 (Enterobacteriacae) 속, 슈도모나스 (Pseudomonas) 속 (피. 아에루기노사 (P. aeruginosa) 를 포함), 모락셀라 종 (Moraxella spp.) (엠. 카타랄리스 (M. catarrhalis) 를 포함), 해모필루스 종 (Haemophilus spp.) 및 네이세리아 종 (Neisseria spp.) 으로 이루어지는 군에서 선택되는 그람-음성 박테리아에 의해 유발되는 박테리아 감염성 질환,
    iv. 필룸 아피콤플렉사 (phylum Apicomplexa), 또는 사르코마스티고포라 (Sarcomastigophora) (트리파노소마 (Trypanosoma), 플라스모디아 (Plasmodia), 리슈마니아 (Leishmania), 바베시아 (Babesia) 또는 테일레리아 (Theileria) 를 포함), 크립토스포리디아 (Cryptosporidia), 사크로시스티다 (Sacrocystida), 아모에비아 (Amoebia), 콕시디아 (Coccidia) 및 트리코모나디아 (Trichomonadia) 로 이루어지는 군에서 선택되는 세포내 활성 기생충에 의해 유발되는 감염성 질환.
  13. 하기의 별도의 팩으로 이루어지는 세트 (키트):
    a) 유효량의 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 유도체, 용매화물, 프로드러그 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및
    b) 유효량의 추가 약제 활성 화합물.
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