JP7349052B2

JP7349052B2 - 金属錯体の新規応用

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Publication number: JP7349052B2
Application number: JP2021577521A
Authority: JP
Inventors: 謝方
Original assignee: 湖南方升泰医薬科技有限公司
Priority date: 2019-06-24
Filing date: 2020-06-22
Publication date: 2023-09-22
Anticipated expiration: 2040-06-22
Also published as: CN112121041B; CN112121041A; JP2022541731A; US20220370472A1; EP3988092A1; WO2020259447A1; EP3988092A4

Description

本発明は、疼痛を治療するための方法及び医薬成分に関し、特に急性疼痛（ａｃｕｔｅ
ｐａｉｎ）、慢性疼痛（ｃｈｒｏｎｉｃｐａｉｎ）、炎症性疼痛、癌性疼痛及び癌治
療による疼痛、内臓痛、神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害による疼痛（ｄｉａｂｅｔｉ
ｃｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）、帯状疱疹後神経痛（ｐｏｓｔ－ｈｅｒｐｅｔｉｃｐａｉ
ｎ）、片頭痛、線維筋痛症（ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ）、三叉神経痛（ｔｒｉｇｅｍｉ
ｎａｌｎｅｕｒａｌｇｉａ）を治療する。

疼痛は、組織損傷や潜在的な組織損傷に関連する不快な主観的感覚及び感情的体験であ
る。臨床上、多くの場合、疼痛は患者の主訴である。多くの疼痛は有効な治療が得られな
いため、患者の全体的な能力が低下し、行動が制限され、睡眠が乱れ、生活の質が低下し
てしまう。それだけではなく、疼痛のせいでもっと深刻な結果を引き起こす恐れがあり、
１９９９年の統計によると、毎日２百万人以上が疼痛のために行動能力を失った［M. Wil
liams, E.A. Kowaluk, and S.P. Arneric, J. Med. Chem. 42,1481-1500(1999)］、例え
ば、癌、関節炎、片頭痛などによる疼痛がある。

疼痛のタイプが多種多様であり、病気の経過時間の長さによって疼痛は急性疼痛と慢性
疼痛とに分類でき、発生部位によって内臓痛、関節痛、筋肉痛、片頭痛などに分類できる
。疼痛は炎症性疼痛や神経障害性疼痛などの機序の観点から分類することもできる。しか
しながら、神経障害性疼痛の本質は神経の炎症であり、神経障害性疼痛と炎症性疼痛とは
脱離不能な関係があるとの理論がある。

人体の完全性は、免疫系と神経系との２つの系が協調して運行することによって保証さ
れたものである。人体組織が損傷を受けた場合に、この２つの系は、協調して運行するこ
とによって、損傷を受けた部分を感知するだけではなく、協調して損傷のさらなる拡散を
防止し、かつ損傷部分を迅速に修復し、これが炎症の過程である。この過程が免疫系によ
り主に調節されると、体液性炎症（ｈｕｍｏｒａｌｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）と呼ば
れ、神経系によって引き起こされるものは、神経性炎症（ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃｉｎｆ
ｌａｍｍａｔｉｏｎ）と呼ばれる。炎症による疼痛は神経終末の活性化から始まり、神経
終末が感覚ニューロン（ｓｅｎｓｏｒｉａｌｎｅｕｒｏｎｓ）から構成され、また侵害
受容ニューロン（ｎｏｃｉｃｅｐｔｏｒｎｅｕｒｏｎｓ）或いは侵害受容器（ｎｏｃｉ
ｃｅｐｔｏｒｓ）と呼ばれる。これらの受容器は、組織損傷の信号を脊髄や大脳の疼痛処
理センターに伝達する。（ＵＳ２０１１／０２０６７５２Ａ１及びその引用文献）疼
痛を大脳及び中枢神経に伝達した後、侵害受容器はその伝達機能を発揮し、疼痛を促進し
、炎症を促進する分子を放出し、炎症及び疼痛を誘発し、侵害受容器の興奮性（ｅｘｃｉ
ｔａｂｉｌｉｔｙ）又は末梢感作（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ
）を変え、炎症部位に知覚刺激の変化、例えば痛覚過敏（ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ）又
は異痛症（ａｌｌｏｄｙｎｉａ）を引き起こす。周辺侵害受容器の持続的興奮は脊髄のシ
ナプス変化（ｓｙｎａｐｔｉｃｃｈａｎｇｅｓ）を引き起こし、それにより、中枢感作
の過程を引き起こす。

免疫系と疼痛との間の親密な関係は事実上の生物学的証拠があり、生理的条件下でも病
理的条件下でも、侵害受容器には一連の免疫関連受容体、例えばケモカイン（ｃｈｅｍｏ
ｋｉｎｅ）受容体と免疫グロブリン（Ｆｃ）受容体が発現され、これらの受容体はしばし
ば免疫細胞で発見される。［T. Wang and C. Ma, Adv. Exp. Med. Biol. 904, 77-85(201
6)］

疼痛に対する従来の治療法は、アスピリン及びイブプロフェンを代表とする非ステロイ
ド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）と、モルヒネ系薬物と、その他に抗けいれんと抗うつ薬と
の４種類に大別される。しかし、これらの既存の薬物には大きな制限がある。例えば、非
ステロイド系抗炎症薬の鎮痛作用には上限効果があり、即ち、ある程度まで薬物量を増や
しても疼痛を軽減することができず、また腸管の不快感、長期服用による胃潰瘍を引き起
こす。また、モルヒネ系薬物は広範囲に応用されているが、その副作用、例えば便秘、呼
吸機能低下及び依存症のため、患者に投与される量が厳しく制限されている。

要する要するに、既存の薬物はヒトの疼痛コントロールに対する要求、特に慢性疼痛の
治療にははるかに満足できない。新しい標的薬物の開発は特に重要であり、従来の鎮痛薬
の制限性は、それが作用する標的の制限性に起因する可能性が高い。副作用が小さく、持
続的な鎮痛薬或いは疼痛を根治する薬物を探すことは薬物開発の方向である。

本発明は、化学構造が式Ｉで示され、即ち遷移金属イオン（例えばｎ２＋、Ｃｏ２＋、
Ｐｔ２＋）又は酸化金属イオン（例えばＶＯ（ＩＶ）、ＭｏＯ２（ＶＩ））とａｌｐｈａ
－ヒドロキシピロン又はａｌｐｈａ－ヒドロキシピリジノン系配位子とからなる金属錯体
であり、該金属錯体の特徴が、２つの同一のａｌｐｈａ－ヒドロキシピロン又はａｌｐｈ
ａ－ヒドロキシピリジノン系配位子が、１つの遷移金属イオン又は酸化金属イオンと錯化
し、ここで、遷移金属イオン又は酸化金属イオンが、Ｘ１及びＸ２と不飽和の、金属イオ
ンを含む５員環を形成し、Ｘ１及びＸ２はいずれもヘテロ原子である鎮痛薬成分を提供す
る。ＶＯ（ＩＶ）は
を表し、ＭｏＯ２（ＶＩ）
を表す。
式Ｉ
（式中、Ｍ´＝ＶＯ（ＩＶ）、Ｃｏ２＋、Ｚｎ２＋、ＭｏＯ２（ＩＶ）又はＰｔ２＋で
あり、Ｘ１＝Ｏ又はＳであり、Ｘ２＝Ｏ又はＳであり、Ｙ＝Ｏ又はＮＲ４であり、Ｒ１、
Ｒ２、Ｒ３又はＲ４はＨ、ヒドロキシ基、メルカプト基、Ｃ１～Ｃ１４アルキル基、ヒド
ロキシＣ１～Ｃ１４アルキル基、Ｃ１～Ｃ１４アルコキシ基、メルカプトＣ１～Ｃ１４ア
ルキル基、Ｃ１～Ｃ１４アルキルチオ基、アリール基又はアリールＣ１～Ｃ１４アルキル
基である。）

式Ｉで示される金属錯体を形成する配位子であるａｌｐｈａ－ヒドロキシピロン又はａ
ｌｐｈａ－ヒドロキシピリジノン系化合物は、式ＩＩで示されてもよい。これらの化合物
の共通の特徴は、ヒドロキシ基（又はメルカプト基）が一つのカルボニル基（又はチオカ
ルボニル基）に隣接していることである。
式ＩＩ
（式中、Ｘ１＝Ｏ又はＳであり、Ｘ２＝Ｏ又はＳであり、Ｙ＝Ｏ又はＮＲ４であり、Ｒ
１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれＨ、ヒドロキシ基、メルカプト基、ヒドロキシＣ１～
Ｃ１４アルキル基、Ｃ１～Ｃ１４アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ１４アルキル基、メルカプトＣ
１～Ｃ１４アルキル基、Ｃ１～Ｃ１４アルキルチオ基、アリール基又はアリールＣ１～Ｃ
１４アルキル基である。）

さらに好ましいａｌｐｈａ－ヒドロキシピロン系配位子又はａｌｐｈａ－ヒドロキシピ
リジノン系配位子と上記遷移金属イオン又は酸化金属イオンによって形成された金属錯体
（式Ｉに示す）は、式ＩＩＩで示されてもよい。
式ＩＩＩ
（式中、Ｍ´＝ＶＯ（ＩＶ）、Ｃｏ２＋、Ｚｎ２＋、ＭｏＯ２（ＩＶ）又はＰｔ２＋で
あり、Ｙ＝Ｏであり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれヒドロキシ基、メルカプト基、ヒド
ロキシＣ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基、メルカプトＣ１～Ｃ４アルキル
基、Ｃ１～Ｃ４アルキルチオ基、フェニル基又はフェニルＣ１～Ｃ４アルキル基であり、
又はＹ＝ＮＲ４であり、Ｒ３＝Ｈであり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４はそれぞれヒドロキシ基、
メルカプト基、ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基、メルカプト
Ｃ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アルキルチオ基、フェニル基又はフェニルＣ１～Ｃ４
アルキル基である。）

さらに好ましい化合物は、式ＩＶで示されるａｌｐｈａ－ヒドロキシピロン系金属錯体
である。
式ＩＶ
（式中、Ｍ´＝ＶＯ（ＩＶ）、Ｃｏ２＋、Ｚｎ２＋、ＭｏＯ２（ＩＶ）又はＰｔ２＋で
あり、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅであり、又はＲ１＝Ｈ、Ｒ２＝－ＣＨ２ＣＨ３であり、又は
Ｒ１＝－ＣＨ２ＯＨ、Ｒ２＝Ｈである。）

上記配位子は、通常の化学合成技術により合成することができる。これらの配位子の金
属錯体は、通常、適当な金属塩（例えば、ＺｎＳＯ４、Ｋ２ＰｔＣｌ４、ＶＯＳＯ４、Ｃ
ｏ（ＮＯ３）２、（ＮＨ４）２Ｍｏ２Ｏ７等）と配位子（例えば、マルトール、エチルマ
ルトール、コウジ酸等）とを混合することによってワンポット法で合成することができ、
ここで、マルトールの分子構造はＲ１＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｙ＝Ｏの式
ＩＩであり、エチルマルトールの分子構造はＲ１＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ２＝－ＣＨ２ＣＨ３、Ｘ
１＝Ｘ２＝Ｙ＝Ｏの式ＩＩであり、コウジ酸の分子構造はＲ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ１＝－ＣＨ
２ＯＨ、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｙ＝Ｏの式ＩＩである。

本発明は、次の化合物であることが特に好ましい。

ビス（マルトラト）白金［ｂｉｓ（ｍａｌｔｏｌａｔｏ）ｐｌａｔｉｎｕｍ］
該化合物は、公知文献に報告されている方法により調製することができる［S.D. Kushc
h,E.N. Izakovich, O.S. Roshchunkina, V.M. Nichvoloda, and M.L. Khidekel, Bull. A
cad. Sci.，Div. Chem. Sci. 30，681-682(1981）参照］。

ビス（マルトラト）亜鉛［ｂｉｓ（ｍａｌｔｏｌａｔｏ）ｚｉｎｃ］
該化合物は、公知文献に報告されている方法により調製することができる［B.S. Parjo
n-Costa and E.J. Baran, Spectrochim. Acta Part A: Mol. and Biomol. Spectro.113,
337-339(2013）参照］。

ビス（マルトラト）ジオキソモリブデン［Ｂｉｓ（ｍａｌｔｏｌａｔｏ）ｄｉｏｘｏｍ
ｏｌｙｂｄｅｎｕｍ（ＶＩ）］
該化合物は、公知文献に報告されている方法により調製することができる［S.J. Greav
es and W.P. Griffith. Polyhedron, 7, 1973 (1988)参照］。

ビス（５－ヒドロキシ－２－ヒドロキシメチル－４－ピロナト）ジオキソモリブデン（
ＶＩ）又はビス（コジャト）ジオキソモリブデン
［Ｂｉｓ（５－ｈｙｄｒｏｘｙ－２－ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ－４－ｐｙｒｏｎａ
ｔｏ）ｄｉｏｘｏｍｏｌｙｂｄｅｎｕｍ（ＶＩ），Ｂｉｓ（ｋｏｊａｔｏ）ｏｘｏｖａｎ
ａｄｉｕｍ（ＩＶ），ＭｏＯ２（ｋａ）２］
該化合物は、公知文献に報告されている方法により調製することができる［S. J. Lord
, N. A. Epstein, R. L. Paddock, C. M. Vogels, T. L. Hennigar, M. J. Zaworotko, N
. J. Taylor, W. R. Driedzic, T. L. Broderick, and S. A. Westcott, Can. J. Chem.
77, 1249-1261(1999)参照］。

ビス（マルトラト）オキソバナジウム［Ｂｉｓ（ｍａｌｔｏｌａｔｏ）ｏｘｏｖａｎａ
ｄｉｕｍ（ＩＶ），ＶＯ（ｍａ）２］
該化合物は、公知文献に報告されている方法により調製することができる［P. Caravan
, L. Gelmini, N. Glover, F. G. Herring, H. Li, J. H. McNeill, S. J. Rettig, I. A
. Setyawati, E. Shuter, Y. Sun,A. S. Tracey, V. G. Yuen; and C. Orvig, J. Am. Ch
em. Soc. 117, 12759-12770(1995)参照］。

ビス（エチルマルトラト）オキソバナジウム［Ｂｉｓ（ｅｔｈｙｌｍａｌｔｏｌａｔｏ
）ｏｘｏｖａｎａｄｉｕｍ（ＩＶ），ＶＯ（ｅｍａ）２］
該化合物は、公知文献に報告されている方法により調製することができる［K.H. Thomp
son, B.D. Liboiron, Y. Sun, K.D.D. Bellman, I.A. Setyawati, B.O. Patrick, V. Kar
unaratne, G. Rawji, J. Wheeler, K. Sutton, S. Bhanot, C. Cassidy, J.H. McNeill,
V.G. Yuen, and C. Orvig, J. Biol. Inorg. Chem. 8, 66-74(2003)参照］

ビス（コジャト）オキソバナジウム［Ｂｉｓ（ｋｏｊａｔｏ）ｏｘｏｖａｎａｄｉｕｍ
（ＩＶ），ＶＯ（ｋａ）２］
該化合物は、公知文献に報告されている方法により調製することができる［V. G. Yuen
, P. Caravan, L. Gelmini, N. Glover, J.H. McNeill, I.A. Setyawati, Y. Zbou, and
C. Orvig, J. Inorg. Biochem. 68, 109-116（1997)参照］。

ビス（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－メチル－４－ピリジノナト）オキソバナジウ
ム（ＩＶ）
［Ｂｉｓ（３－ｈｙｄｒｏｘｙ－１－ｍｅｔｈｙｌ－２－ｍｅｔｈｙｌ－４－ｐｙｒｉ
ｄｉｎｏｎａｔｏ）ｏｘｏｖａｎａｄｉｕｍ（ＩＶ），ＶＯ（ｍｍｐ）２］
該化合物は、公知文献に報告されている方法により調製することができる［A. Katoh,
M. Yamaguchi, K. Taguchi, R. Saito, Y. Adachi, Y. Yoshikawa, and H. Sakurai, Bio
med. Res. Trace Elements 17, 1-10 (2006) 及び本明細書で引用した文献を参照］。

ビス（３－ヒドロキシ－２－メチル－４－ピリジノナト）Ｃｏ（ＩＩ）［Ｂｉｓ（３
－ｈｙｄｒｏｘｙ－２－ｍｅｔｈｙｌ－４－ｐｙｒｉｄｉｎｏｎａｔｏ）Ｃｏｂａｌｔ（
ＩＩ），Ｃｏ（ｍｐｐ）２］
該化合物は、公知文献に報告されている方法により調製することができる［C. Queiros
, M.J. Amorim, A. Leite, M. Ferreira, P. Gameiro, B. de Castro, K. Biernacki, A.
Magalhães, J. Burgess, and M. Rangel, Eur. J. Inorg. Chem. 1131-140(2011
)参照］。

上記化合物は、１～２０個の結晶水又はＤＭＳＯ、エタノール、イソプロパノール、ピ
リジン等の他の溶媒分子を含んでいてもよい。

しかしながら、これらの化合物は知られているものの、鎮痛に関する報告はない。

上記化合物は、経口投与以外にも、経皮、直腸、静脈、皮下、舌下、腹腔等の通常の方
法で投与することができる。適切な配位子の選択は、その骨格及び環上の置換基から考え
る必要がある。

経口投与の場合、所謂「適合」の基準とは、全体錯体の溶解性である。錯体は、全体と
して電気的に中性であることが好ましく、その水溶性は少なくとも０．１ｍＭ、好ましく
は少なくとも０．２ｍＭであり、経口吸収が可能である（胃腸吸収効率が良好であること
が好ましい）。配位子は一般から強いまでの錯化能力を備えるべきである（例えば、錯化
定数は２≦ｌｏｇẞ２≦３０であり、好ましくは５～２２である）。

医薬製剤の組成は、カプセル剤、錠剤、被覆錠剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、坐剤等
の通常の形態であり、粘度調整剤、緩衝液、調味剤、懸濁剤、安定剤、その他の添加剤等
の通常の製剤の補助剤や賦形剤を用いることができる。

本発明の医薬組成物は、添加した他の治療用試薬、例えば鎮痛試薬（例えばアスピリン
など）を含んでもよい。また、他の鎮痛薬と配合し、併用治療を行うこともできる。

金属錯体は、投与対象、体調及び投与経路によって、通常、毎日体重１ｋｇあたりに０
．００００１～１５００ｍｇ（金属原子換算）の投与量で投与される。まず、このように
投与量が広いのは、哺乳動物によって有効量が異なり、マウスとの有効量の差が大きいた
めであり、例えば、ヒトの有効量は、１０倍、２０倍、３０倍、又はそれ以上の倍数でマ
ウスの有効量（単位体重）より低くすることができる。投与経路の違いは、投与量にも影
響を与える。例えば、経口投与量は、注射投与量の１０倍とすることができる。マウスの
場合、好ましい投与量の範囲は、毎日体重１ｋｇあたりに０．０１～３００ｍｇ（金属原
子換算）である。ヒトの場合、好ましい投与量の範囲は、毎日体重１ｋｇあたりに０．０
０００５～５ｍｇ（金属原子換算）である。

薬物単位用量は、０．００１ｍｇ～１０００ｍｇ（金属原子換算）であり、好ましくは
０．１ｍｇ～３００ｍｇ（金属原子換算）である。

ビス（マルトラト）オキソバナジウム（Ｓ１）、ビス（エチルマルトラト）オキソバナジウム（Ｓ２）及びビス（コジャト）オキソバナジウム（Ｓ３）による疼痛抑制効果を示す図である。ここで、横軸は時間であり、縦軸は疼痛閾値であり、陽性対照群に用いた鎮痛薬はアスピリンである。

薬物鎮痛活性試験
マウスに対する３種類のバナジウム化合物（ビス（マルトラト）オキソバナジウム、ビ
ス（エチルマルトラト）オキソバナジウム、ビス（コジャト）オキソバナジウ）の鎮痛実
験を以下に列挙する。一部の結果を図１に示し、図中、Ｓ１はビス（マルトラト）オキソ
バナジウムであり、Ｓ２はビス（エチルマルトラト）オキソバナジウムであり、Ｓ３はビ
ス（コジャト）オキソバナジウであり、陽性群（即ち陽性対照群）はアスピリン群である
。

完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）１０μｌをマウス（♂昆明マウス、２２～４０
ｇ）の左後足に注射して、炎症を生じさせた。ＶｏｎＦｒｅｙ試験を注射から２４時間
後に行い、疼痛閾値を測定し、即ちＤｉｘｏｎのＵｐ－Ｄｏｗｎ方法の指導下で、Ｖｏｎ
Ｆｒｅｙ線維でマウスの機械的な足逃避を誘発し、データを収集し、その５０％の足逃
避閾値（即ち５０％ｐａｗｗｉｔｈｄｒａｗａｌｔｈｒｅｓｈｏｌｄ、足逃避閾値又
はＰＷＴと略称し、即ち疼痛閾値）を計算した。次に、マウスを生理食塩水群、陽性対照
群及び薬物群に分け、生理食塩水０．４ｍｌ、濃度が２０ｍｇ／ｍｌのアスピリン（アセ
チルサリチル酸又はＡＳＡ）Ｔｒｉｓ－ｂｕｆｆｅｒ溶液０．４ｍｌ及び被検化合物とセ
ルロース溶液（１％）との混合液０．４ｍｌをそれぞれ腹腔内注射した。その後、疼痛閾
値の変化をＶｏｎＦｒｅｙ試験で監視測定した。

試験１：ビス（マルトラト）オキソバナジウム［Ｂｉｓ（ｍａｌｔｏｌａｔｏ）ｏｘｏ
ｖａｎａｄｉｕｍ（ＩＶ），ＶＯ（ｍａ）２］の鎮痛活性測定
ビス（マルトラト）オキソバナジウム［Ｂｉｓ（ｍａｌｔｏｌａｔｏ）ｏｘｏｖａｎａ
ｄｉｕｍ（ＩＶ），ＶＯ（ｍａ）２］の入手：文献の方法で合成したものであるか、又は
上海笛柏化学品技術有限公司から購入したものである。
９ｍｇ／ｋｇ（約０．０３ｍｍｏｌ／ｋｇ）の投与量で腹腔内へ注射した後、７匹のマ
ウスはすべてこの化合物に反応し、疼痛閾値は一般的に高くなった。

試験２：ビス（エチルマルトラト）オキソバナジウム［Ｂｉｓ（ｅｔｈｙｌｍａｌｔｏ
ｌａｔｏ）ｏｘｏｖａｎａｄｉｕｍ（ＩＶ），ＶＯ（ｅｍａ）２］の鎮痛活性測定
ビス（エチルマルトラト）オキソバナジウム［Ｂｉｓ（ｅｔｈｙｌｍａｌｔｏｌａｔｏ
）ｏｘｏｖａｎａｄｉｕｍ（ＩＶ），ＶＯ（ｅｍａ）２］の入手：文献の方法で合成し
たものであるか、又は湖北鴻鑫瑞宇精細化工有限公司から購入したものである。
１０ｍｇ／ｋｇ（約０．０３ｍｍｏｌ／ｋｇ）の投与量で腹腔内へ注射した後、７匹の
マウスはすべてこの化合物に反応し、疼痛閾値は一般的に高くなった。

試験３：ビス（コジャト）オキソバナジウム［Ｂｉｓ（ｋｏｊａｔｏ）ｏｘｏｖａｎａ
ｄｉｕｍ（ＩＶ），ＶＯ（ｋａ）２］の鎮痛活性測定
ビス（コジャト）オキソバナジウム［Ｂｉｓ（ｋｏｊａｔｏ）ｏｘｏｖａｎａｄｉｕｍ
（ＩＶ），ＶＯ（ｋａ）２］の入手：文献の方法で合成したものである。
１１ｍｇ／ｋｇ（約０．０３ｍｍｏｌ／ｋｇ）の投与量で腹腔内へ注射した後、７匹の
マウスはすべてこの化合物に反応し、疼痛閾値は一般的に高くなった。

ＣＦＡを注射した２４時間後、マウスの足逃避閾値は有意に低下し（図１）、機械的痛
覚過敏として示され、炎症性疼痛の形成を示した。この場合に、薬物、即ちビス（マルト
ラト）オキソバナジウム（図１におけるＳ１）、ビス（エチルマルトラト）オキソバナジ
ウム（図２におけるＳ２）又はビス（コジャト）オキソバナジウム（図１におけるＳ３）
を注射すると、炎症性疼痛のマウスの足逃避閾値は大きく上昇した。投与３０分後、Ｓ１
、Ｓ２又はＳ３はそれぞれ炎症性疼痛のマウスの足逃避閾値を（０．０７２±０．００７
６）から（０．７４±０．１７）（Ｐ＜０．０１，ｎ＝７）、（０．４５±０．１５）（
Ｐ＜０．０１，ｎ＝７）及び（０．５２±０．２３）（Ｐ＜０．０１，ｎ＝７）まで上昇
させ、アスピリンと類似又はより強い鎮痛作用を示した。

Claims

一般式ＩＶの化合物の疼痛を治療する薬物の製造における使用。
式ＩＶ
（式中、Ｍ’＝ＶＯ（ＩＶ）、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅであり、又はＲ１＝Ｈ、Ｒ２＝－
ＣＨ２ＣＨ３であり、又はＲ１＝－ＣＨ２ＯＨ、Ｒ２＝Ｈである。）
式ＩＶの化合物が、
ビス（マルトラト）オキソバナジウム
ビス（エチルマルトラト）オキソバナジウム
ビス（コジャト）オキソバナジウム

から選ばれる請求項１に記載の使用。