ES2356883B1 - Composición para el tratamiento del dolor y/o la inflamación. - Google Patents
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Abstract
Composiciones para el tratamiento del dolor y/o la inflamación que comprenden al menos un péptido de fórmula general (I)#R{sub,1}-AA-R{sub,2}#(I)#sus estereoisómeros, mezclas de los mismos, y sus sales cosmética y farmacéuticamente aceptables, donde AA es una secuencia de 3 a 40 aminoácidos adyacentes contenida en la secuencia de aminoácidos de la proteína SNAP-25. Péptido de fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos, y sus sales cosmética y farmacéuticamente aceptables para el tratamiento del dolor y/o inflamación.
Description
Composición para el tratamiento del dolor y/o la inflamación.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una composición para el tratamiento del dolor y/o la inflamación, preferentemente para el tratamiento del dolor agudo, dolor crónico, dolor inflamatorio, dolor inducido por cáncer o por el tratamiento del cáncer, dolor visceral, dolor neuropático, neuralgia post-herpética, neuropatía diabética, neuralgia del trigémino, migraña y fibromialgia. Dicha composición comprende una cantidad eficaz de al menos un péptido que posee una secuencia derivada de la secuencia de aminoácidos de la proteína SNAP-25, o de sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables.
Antecedentes de la invención
El dolor representa un grave problema social y económico. Se calcula que más de 2 millones de personas están incapacitadas diariamente por sufrir sensaciones dolorosas transitorias o crónicas [Williams, M., Kowaluk, E.A. y Arneric S.P (1999) “Emerging Molecular approaches to pain therapy” J. Med. Chem. 42, 1481-1500]. Claros ejemplos lo representan la algesia experimentada por pacientes de cáncer, jaqueca, artritis, quemados, accidentados y los operados quirúrgicamente. Un dolor no tratado de manera eficaz puede llegar a ser devastador para las personas, limitando sus capacidades, reduciendo su movilidad, provocando alteraciones del sueño e interfiriendo dramáticamente en su calidad de vida. A pesar de la gravedad del problema, el arsenal farmacéutico para combatirlo, prevenirlo y/o aminorar su sintomatología y su progreso es sorprendentemente limitado, debido, en parte, a la falta de dianas terapéuticas específicas sobre las que actuar, y al desconocimiento de las rutas metabólicas que median la transducción del dolor.
La integridad de nuestro organismo viene garantizada por el correcto funcionamiento acoplado de dos sistemas altamente especializados: el sistema inmune y el sistema nervioso. Ante una lesión tisular provocada por estímulos nocivos de naturaleza física o química, ambos sistemas colaboran concertadamente provocando la sensibilización de la zona afectada con el objetivo de frenar la expansión del daño y garantizar la rápida reparación de la zona deteriorada [Belmonte, C. y Cerveró, F. Eds. (1996) “Neurobiology of Nociceptors” Oxford University Press]. Este proceso se denomina inflamación y puede ser de dos tipos, bien humoral si está principalmente mediada por el sistema inmune,
o bien neurogénica si está producida por el sistema nervioso. No obstante, un aspecto importante es que ambos tipos de inflamación se potencian entre sí, intensificando de esta forma la experiencia dolorosa que acompaña al proceso inflamatorio.
La sensación de dolor se inicia cuando los terminales periféricos de un grupo de neuronas sensoriales, conocidas como neuronas nociceptoras o nociceptores, se activa por estímulos nocivos de naturaleza química, mecánica o térmica. Las neuronas nociceptoras transmiten la información acerca del daño tisular a los centros procesadores de la sensación de dolor en la médula espinal y el cerebro [Belmonte, C. y Cerveró, F. Eds. (1996) “Neurobiology of Nociceptors” Oxford University Press; Baranauskas, G. y Nistri, A. (1998) “Sensitization of pain pathways in the spinal cord: cellular mechanisms” Prog. Neurobiol. 54, 349-365; Richardson, D.J. y Vasko, M.R. (2002) “Cellular mechanisms of neurogenic inflammation” J. Pharmacol. Exp. Ther. 302, 839-845]. Una característica importante de los nociceptores es que aun siendo principalmente neuronas primarias de carácter aferente, tras ser activadas, son capaces de ejercer una función eferente mediante la liberación de moléculas pro-algésicas y pro-inflamatorias como la sustancia P (SP), el péptido relacionado con la calcitonina (CGRP), la histamina, el ATP, el glutamato, y la bradiquinina (BK). Estas moléculas promueven la activación autocrina y paracrina de las neuronas vecinas así como también de otros tipos celulares como los mastocitos, los neutrófilos, y las plaquetas. Al activarse las células no neuronales circundantes liberan neurotrofinas (NGF), citoquinas (α-TNF, IL1-β, IL-6), prostaglandinas, leucotrienos y protones que dotan a la sopa inflamatoria de su carácter ácido. Todos estos factores, a su vez, actúan sobre los nociceptores potenciando la inflamación local o inflamación neurogénica, modificando la excitabilidad nociceptiva o sensibilización periférica, y provocando cambios en la percepción de los estímulos aplicados en la zona dañada como por ejemplo la hiperalgesia, entendida como una respuesta exagerada a un estímulo modestamente nocivo como, por ejemplo, temperaturas templadas de 35-40ºC, o la alodinia, entendida como el fenómeno en que se perciben como dolorosos estímulos que no son nocivos como, por ejemplo, una ligera brisa [Belmonte, C. y Cerveró, F. Eds. (1996) “Neurobiology of Nociceptors” Oxford University Press; Baranauskas, G. y Nistri, A. (1998) “Sensitization of pain pathways in the spinal cord: cellular mechanisms” Prog. Neurobiol. 54, 349-365; Richardson, D.J. y Vasko, M.R. (2002) “Cellular mechanisms of neurogenic inflammation” J. Pharmacol. Exp. Ther. 302, 839-845; Brune, K. y Handwerker, H.O. Eds. (2004) “Hyperalgesia: molecular mechanisms and clinical implications” Progress in Pain Research and Management, vol 30. IASP Press. Seatle]. Una excitabilidad persistente de los nociceptores periféricos origina alteraciones sinápticas a nivel de la médula espinal que conducen al proceso de sensibilización central que, a su vez, contribuye a potenciar la percepción dolorosa en la zona inflamada [Richardson, D.J. y Vasko, M.R. (2002) “Cellular mechanisms of neurogenic inflammation” J. Pharmacol. Exp. Ther. 302, 839-845; Brune, K. y Handwerker, H.O. Eds. (2004) “Hyperalgesia: molecular mechanisms and clinical implications” Progress in Pain Research and Management, vol 30. IASP Press. Seatle].
Las bases moleculares y celulares de la inflamación neurogénica, así como su regulación por mediadores de la inflamación son mayoritariamente desconocidas debido, fundamentalmente, a la falta de información acerca de la identidad molecular de muchos de los receptores implicados, así como a la indefinición de las rutas de señalización involucradas en los nociceptores. No obstante, se conoce que los mecanismos por los que los componentes de la sopa inflamatoria alteran la excitabilidad neuronal pueden ser directos a través de la interacción con canales iónicos en la superficie de los nociceptores o bien indirectos, a través de cascadas intracelulares [Richardson, D.J. y Vasko, M.R. (2002) “Cellular mechanisms of neurogenic inflammation” J. Pharmacol. Exp. Ther. 302, 839-845; Brune, K. y Handwerker, H.O. Eds. (2004) “Hyperalgesia: molecular mechanisms and clinical implications” Progress in Pain Research and Management, vol 30. IASP Press. Seatle]. Así la BK, las NGF y las interleuquinas producen sus acciones al activar rutas metabólicas que activan a las proteínas quinasas PKC y PKA que pueden modificar receptores de membrana que transducen estímulos ambientales, y/o modular la expresión de genes neuronales (especialmente en procesos inflamatorios crónicos). Entre los receptores diana de las rutas de señalización intracelular están los canales activados por voltaje selectivos al ión Na+ y el receptor de vanilloides TRPV1, un integrador sensorial de estímulos nocivos químicos y térmicos, así como canales mecanosensibles. La activación de dichos receptores dispara potenciales de acción que estimulan la función aferente y eferente de los nociceptores, lo que se traduce en un incremento de la sensibilización periférica y central. Por tanto, todas estas observaciones demuestran un papel clave de la inflamación neurogénica o neurológica en procesos inflamatorios agudos y crónicos. Por tanto, compuestos que reduzcan la magnitud de la inflamación neurogénica presentarán una actividad antiinflamatoria y analgésica. Así, por ejemplo, antagonistas de los receptores neuronales implicados como el TRPV1, los canales de Na+, los receptores de bradiquinina o los receptores purinérgicos se comportarán como antiinflamatorios y/o analgésicos potentes. Una prueba de ello lo constituyen los antagonistas del receptor TRPV1 [García-Martínez, C., Planells-Cases, R., Fernández, A.M. Royo, M., Albericio, F., Messeguer, A., Pérez-Payá, E., Carreño, C. y Ferrer-Montiel, A. (2003) “Small moleculas targeting the TRPV1 complex as new drugs for pain management” Drugs of the Future 28, 15-23].
A pesar de estos conocimientos, los compuestos antiinflamatorios y/o analgésicos actuales se reducen a los antiinflamatorios no estoreoideos (AINES) como la aspirina o el ibuprofeno y a los narcóticos como la morfina. Los AINES presentan efectos secundarios que limitan su utilidad; por un lado, tienen un techo de actividad sobre el cual un aumento de su dosis no comporta una disminución del dolor, y por otro, pueden causar irritación en el tracto intestinal y, en consecuencia, su uso prolongado puede comportar el desarrollo de una úlcera gástrica. Esto es realmente crítico en pacientes de avanzada edad, quienes frecuentemente consumen AINES diariamente para el tratamiento de patologías artríticas crónicas. Desafortunadamente los opiáceos también presentan efectos secundarios no deseados, como estreñimiento, depresión del sistema respiratorio y efectos psicoactivos como euforia, sedación y adicción. Estos efectos secundarios se producen a dosis similares a las terapéuticas, de modo que limitan seriamente las dosis que se pueden administrar a los pacientes por lo que a menudo su uso queda relegado al tratamiento de pacientes terminales.
Existe, pues, una necesidad importante de aumentar el arsenal farmacológico existente para el tratamiento del dolor.
No obstante, además de la actuación a nivel de receptores neuronales, las bases moleculares de la inflamación neurogénica también implican un blanco terapéutico adicional, como por ejemplo el bloqueo o inhibición de la liberación de sustancias pro-inflamatorias (o pro-algésicas) neuronales como el CGRP, la sustancia P, el L-glutamato, ATP, histamina, etc. que son responsables de estimular al sistema inmune y nervioso. Las sustancias pro-algésicas neuronales son liberadas mediante un mecanismo de exocitosis dependiente de catión Ca2+, y mediada por las proteínas SNARE [Bennett, M.K. y Scheller, R.H. (1993) “The molecular machinery for secretion is conserved from yeast to neurons” Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 2559-2563; Südhof, T.C. (1995) “The synaptic vesicle cycle: a cascade of proteinprotein interactions” Nature 375, 645-653; Yang, Y., Xia, Z., y Liu, Y. (2000) “SNAP25 functional domains in SNARE core complex assembly and glutamate release of cerebellar granule cells” J. Biol. Chem. 275, 29482-29487; Brunger,
A.T. (2001) “Structure of proteins involved in synaptic vesicle fusión in neurons” Annu. Rev. Biophys. Biolmol. Struct. 30, 157-171; Chen, Y.A. y Scheller, R.H. (2001) “SNARE-mediated membrana fusion” Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2, 98106].
Se conoce en el estado de la técnica que la inyección subcutánea de toxina botulínica A, un potente inhibidor de la exocítosis neuronal que destruye la proteína SNAP-25 [Bennett, M.K. y Scheller, R.H. (1993) “The molecular machinery for secretion is conserved from yeast to neurons” Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 2559-2563; Südhof, T.C. (1995) “The synaptic vesicle cycle: a cascade of protein-protein interactions” Nature 375, 645-653], reduce el dolor producido por la administración intraplantar del irritante químico formalina [Cui, M., Khanijou, S., Rubino, J. y Aoki,
K.R. (2004) “Subcutaneous administration of botulinum toxin A reduces formalin-induced pain” Pain 107, 125-133]. El desarrollo de los distintos serotipos de la toxina botulínica para el tratamiento de los distintos tipos dolor es conocido en el estado de la técnica, como por ejemplo y sin sentido limitativo las aplicaciones terapéuticas descritas en las patentes US 7,381,700, US 7,374,769, US 7,361,358, US 7,294,339, US 7,255,866, US 7,211,262, US 7,172,763, US 7,091,176, US 7,067,137, US 6,887,476, US 6,869,610, US 6,838,434, US 6,776,992, US 6,641,820, US 6,623,742, US 6,565,870, US 6,500,436, US 6,464,986, US 6,458,365, US 6,423,319, US 6,372,226, US 6,333,037, US 6,235,289, US 6,113,915 y US 5,714,468 entre otras.
Sin embargo, la toxicidad inherente a la toxina botulínica provoca que su administración, en un rango amplio de dosis, comporte efectos secundarios indeseados, tales como respuestas inmunogénicas, cefaleas, nauseas, parálisis o debilidad muscular, fallos respiratorios, en incluso en casos más extremos la muerte del sujeto tratado [FDA News, February 8, 2008,“FDA Notifies Public of Adverse Reactions Linked to Botox Use”; Coté, T.R., Mohan, A.K., Polder, J.A., Walton, M.K. y Braun, M.M. (2005) “Botulinum toxin type A injections: Adverse events reported to the US Food and Drug Administration in therapeutic and cosmetic cases” J. Amer. Acad. Derm. 53 (3), 407-415]. Estos efectos secundarios severos, junto con el elevado coste del tratamiento, limita seriamente la aplicación de la toxina botulínica para el tratamiento del dolor y/o la inflamación, quedando relegada a aplicaciones crónicas y/o patologías para las que no existe tratamiento adecuado. Existe pues, la necesitad de encontrar tratamientos alternativos más seguros con compuestos que imiten la acción de la toxina botulínica pero que no induzcan reacciones inmunes, presenten menos efectos secundarios y cuyo coste de producción sea más económico.
El solicitante de la presente invención ha determinado que existen compuestos que pueden mostrar actividad antiinflamatoria y/o analgésica debido a que interfieren con la formación del complejo SNARE requerido para la exocitosis neuronal y que solucionan los problemas que presenta el tratamiento con la toxina botulínica. Es conocido en el estado de la técnica que determinados péptidos derivados de las secuencias de las proteínas que forman el complejo SNARE son capaces de inhibir la exocitosis neuronal, como por ejemplo los péptidos derivados de los dominios amino y carboxilo de la proteína SNAP-25 [Apland, J.P., Biser, J.A., Adler, M., Ferrer-Montiel, A.V., Montal, M., Canaves, J.M., y Filbert, M.G. (1999) “Peptides that mimic the carboxy-terminal domain of SNAP-25 block acetylcholine release at an aplysia synapse” J. Appl. Toxicol. 19, Suppl.1: S23-S26; Mehta, P.P., Battemger, E., y Wilson, M. (1996) “SNAP25 and synaptotagmin involvement in the final Ca2+-dependent triggering of neurotransmitter exocytosis” Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:10471-10476; Ferrer-Montiel, A.V., Gutierrez, L.M., Apland, J.P., Canaves, J.M., Gil, A., Viniegra, S., Biser, J.A., Adler, M., y Montal, M. (1998) “The 26-mer peptide released from cleavage by botulinum neurotoxin E inhibits vesicle docking” FEBS Lett. 435, 84-88; Gutierrez, L.M., Canaves, J.M., Ferrer-Montiel, A.V., Reig, J. A., Montal, M. y Viniegra, S. (1995) “A peptide that mimics the carboxy-terminal domain of SNAP-25 blocks Ca2+-dependent exocytosis in chromaffin cells” FEBS Lett. 372, 39-43; Gutierrez, L.M., Viniegra, S., Rueda, J., Ferrer-Montiel, A.V., Canaves, J.M., y Montal, M. (1997) “A peptide that mimics the C-terminal sequence of SNAP-25 inhibits secretory vesicle docking in chromaffin cells” J. Biol. Chem. 272, 2634-2639; Blanes-Mira, C, Valera, E., Fernández-Ballester, G., Merino, J.M., Viniegra, S., Gutierrez, L.M., Perez-Payá, E., y Ferrer-Montiel, A. (2004) “Small peptides patterned after the N-terminus domain of SNAP-25 inhibit SNARE complex assembly and regulated exocytosis” J. Neurochem. 88, 124-135], los péptidos derivados de la secuencia de aminoácidos de la sintaxina [Martin, F., Salinas, E., Vazquez, J., Soria, B., y Reig, J.A. (1996) “Inhibition of insulin release by synthetic peptides show that the H3 region at the C-terminal domain of syntaxin-1 is crucial for Ca2+-but not for guanosine 5’-[gamma-thio]thriphosphate-induced secretion” Biochem. J. 320, 201-205], de la sinaptobrevina [Cornille, F., Deloye, F., Fournie-Zaluski, M.C., Roques,
B.P. y Poulain, B. (1995) “Inhibition of neurotransmitter release by synthetic proline-rich peptides shows that the N-terminal domain of vesicle-associated membrane protein/synaptobrevin is critical for neuro-exocytosis” J. Biol. Chem. 270, 16826-16830], de la sinaptotagmina [Mehta, P.P., Batternger, E., y Wilson, M. (1996) “SNAP-25 and synaptotagmin involvement in the final Ca2+-dependent triggering of neurotransmitter exocytosis” Proc. Natl. Acad. Sci. USA
93: 10471-104] y de la proteína snapin [Ilardi, J.M., Mochida, S., y Sheng, Z.H. (1999) “Snapin: A SNARE associated protein implicated in synaptic transmisión” Nat. Neurosci. 2, 119-124]. Del mismo modo, se han descrito también péptidos sintéticos obtenidos por diseño racional o por rastreo de quimiotecas sintéticas que son capaces de interferir en la formación del complejo SNARE inhibiendo la exocitosis neuronal [Blanes-Mira, C., Pastor, M.T., Valera, E., Fernández-Ballester, G., Merino, J.M., Gutierrez, L.M., Perez-Payá, E., y Ferrer-Montiel, A. (2003) “Identification of SNARE complex modulators that inhibit exocytosis form an α-helix-constrained combinatorial library” Biochem J. 375, 159-166].
La aplicación industrial de este tipo de compuestos ha sido limitada. La industria cosmética ha realizado importantes esfuerzos para desarrollar compuestos que imiten la acción de las toxinas botulínicas con uso exclusivo en el tratamiento y prevención de la formación de las arrugas de expresión [Blanes-Mira, C., Clemente, J., Jodas, G., Gil, A., Fernández-Ballester, G., Ponsati, B., Gutierrez, L.M., Pérez-Payá, E. y Ferrer-Montiel, A. (2002) “A synthetic hexapeptide (Argireline®) with anti-wrinkle activity” Int. J. Cosmet. Sci. 24, 303-310]. En concreto, la solicitudes de patente EP1180524 A1 y WO2008/049945 de Lipotec, S.A. describen péptidos derivados del fragmento amino-terminal de la proteína SNAP-25, libres o modificados en sus extremos amino y/o carboxi-terminal que poseen efecto antiarrugas, y la solicitud internacional WO97/34620 describe también péptidos derivados de la secuencia de aminoácidos de la proteína SNAP-25, en concreto de su región carboxi-terminal, o de la sinaptobrevina o de la sintaxina capaces de inhibir la exocitosis neuronal.
Ninguna de las patentes descritas anteriormente se refiere al uso de los péptidos derivados de Ja proteína SNAP-25 como agentes analgésicos y/o antiinflamatorios, ni, en concreto, al uso de péptidos derivados de la proteína SNAP-25 para el tratamiento del dolor y/o la inflamación.
La presente invención proporciona una solución a las necesidades existentes que comprende la demostración de que péptidos derivados de la proteína SNAP-25, que bloquean la exocitosis neuronal, son antiinflamatorios y/o analgésicos.
Descripción de la invención
La presente invención proporciona una solución sencilla, eficaz y sin riesgos para el tratamiento del dolor y/o la inflamación, que comprende la aplicación de una composición que contiene, al menos, un péptido que posee una secuencia de3a40 aminoácidos adyacentes contenida en la secuencia de aminoácidos de la proteína SNAP-25, definida por la SEQ ID No. 1.
Por lo tanto, un primer aspecto de esta invención se refiere una composición para el tratamiento del dolor y/o la inflamación que comprende una cantidad eficaz de al menos un péptido según la fórmula general (I):
sus estereoisómeros y mezclas de los mismos, racémicas o no, y las sales cosmética o farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde
AA es una secuencia de3a40 aminoácidos adyacentes contenida en la secuencia de aminoácidos SEQ ID No. 1;
R1 se selecciona del grupo formado por H, grupo alifático no cíclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, y R5-C(O)-; y
R2 se selecciona del grupo formado por -NR3R4, -OR3 y -SR3; donde R3 yR4 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, grupo alifático no cíclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y aralquilo sustituido o no sustituido;
donde R5 se selecciona del grupo formado por H, grupo alifático no cíclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido y heteroarilalquilo sustituido o no sustituido.
En una realización particular, la composición para el tratamiento del dolor y/o la inflamación es una composición cosmética o farmacéutica.
En otra realización particular, AA es una secuencia de3a30 aminoácidos adyacentes contenida en la secuencia de aminoácidos SEQ ID No. 1.
En otra realización particular, las estructuras preferidas de los péptidos representados en la fórmula general (I) son aquellas donde
R1 es H, grupo alifático de C2 aC24 no cíclico sustituido o no sustituido, grupo aliciclilo de C2 aC24 sustituido o no sustituido o R5-C(O)-, donde R5 es grupo alifático no cíclico de C1 aC24 sustituido o no sustituido o aliciclilo de C1 aC24 sustituido o no sustituido; y
R2 es -NR3R4 o-OR3, donde R3 yR4 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, grupo alifático no cíclico de C1 aC24 sustituido o no sustituido y grupo aliciclilo de C1 aC24 sustituido o no sustituido.
En otra realización particular las estructuras más preferidas son aquellas en que R1 es un polímero de polietilenglicol. Estructuras aún más preferidas son aquellas en que el polímero de polietilenglicol es
donde n puede variar de 1 a 100, y más preferentemente puede variar entre1y5.
En otra realización particular, estructuras preferidas son aquellas donde R1 es H, acetilo, terc-butanoilo, hexanoilo, 2-metilhexanoilo, ciclohexancarboxilo, octanoilo, decanoilo, lauroilo, miristoilo, palmitoilo, estearoilo, oleoilo y linoleoilo.
En otra realización particular, estructuras preferidas son aquellas donde R3 yR4 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo.
Los péptidos comprendidos en la composición de la presente invención pueden existir como estereoisómeros o mezclas de estereoisómeros; por ejemplo, los aminoácidos que los componen pueden tener configuración L-, D-, o ser racémicos independientemente uno de otro. Por tanto, es posible obtener mezclas isoméricas así como racémicos o mezclas diastereoméricas, o diastereómeros puros o enantiómeros, dependiendo del número de carbonos asimétricos y de qué isómeros o mezclas isoméricas estén presentes. Las estructuras preferidas de los péptidos comprendidos en la composición de la invención son isómeros puros, es decir, enantiómeros o diastereómeros.
Dentro del contexto de la presente invención, el término “grupo alifático no cíclico” se utiliza en la presente invención para abarcar, por ejemplo y sin sentido limitativo, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo, lineales o ramificados.
El término “grupo alquilo” se refiere en la presente invención a un grupo saturado, lineal o ramificado, que tiene entre 1 y 24, preferiblemente entre 1 y 16, aún más preferiblemente entre 1 y 14, todavía más preferiblemente entre 1 y 12, todavía más preferiblemente 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, tercbutilo, heptiio, octilo, decilo, dodecilo, laurilo, hexadecilo, octadecilo, amilo, 2-etilhexilo, 2-metilbutilo, 5-metilhexilo y similares.
El término “grupo alquenilo” se refiere en la presente invención a un grupo que tiene entre 2 y 24, preferiblemente entre 2 y 16, aún más preferiblemente entre 2 y 14, todavía más preferiblemente entre 2 y 12, todavía más preferiblemente 2, 3, 4,5ó6 átomos de carbono, con uno o más enlaces dobles carbono-carbono, preferiblemente con 1, 2 ó 3 enlaces dobles carbono-carbono, conjugados o no conjugados, que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, el grupo viniio, oleilo, linoleilo y similares.
El término “grupo alquinilo” se refiere en la presente invención a un grupo que tiene entre 2 y 24, preferiblemente entre 2 y 16, aún más preferiblemente entre 2 y 14, todavía más preferiblemente entre 2 y 12, todavía más preferiblemente 2, 3, 4,5ó6 átomos de carbono con uno o más enlaces triple carbono-carbono, preferiblemente 1, 2 ó 3 enlaces triples carbono-carbono, conjugados o no conjugados, que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, el grupo etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, pentinilo, como por ejemplo 1-pentinilo, y similares.
El término “grupo aliciclilo” se utiliza en la presente invención para abarcar, por ejemplo y sin sentido limitativo, grupos cicloalquilo o cicloalquenilo o cicloalquinilo.
El término “cicloalquilo” se refiere en la presente invención a un grupo alifático mono-o policíclico saturado que tiene entre 3 y 24, preferiblemente entre 3 y 16, aún más preferiblemente entre 3 y 14, todavía más preferiblemente entre 3 y 12, todavía más preferiblemente 3, 4,5ó6 átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, metil ciclohexilo, dimetil ciclohexilo, octahidroindeno, decahidronaftaleno, dodecahidrofenaleno y similares.
El término “cicloalquenilo” se refiere en la presente invención a un grupo alifático mono-o policíclico no aromático que tiene entre 5 y 24, preferiblemente entre 5 y 16, aún más preferiblemente entre 5 y 14, todavía más preferiblemente entre 5 y 12, todavía más preferiblemente 5 ó 6 átomos de carbono, con uno o más enlaces dobles carbono-carbono,preferiblemente 1,2ó3 enlaces dobles carbono-carbono, conjugados o no conjugados, y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, el grupo ciclopent-1-en-1-ilo y similares.
El término “cicloalquinilo” se refiere en la presente invención a un grupo alifático mono-o policíclico no aromático que tiene entre 5 y 24, preferiblemente entre 5 y 16, aún más preferiblemente entre 5 y 14, todavía más preferiblemente entre 5 y 12, todavía más preferiblemente 5 ó 6 átomos de carbono, con uno o más enlaces dobles carbono-carbono, preferiblemente 1, 2 ó 3 enlaces triples carbono-carbono, conjugados o no conjugados, y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, el grupo ciclohex-1-in-1-ilo y similares.
El término “grupo arilo” se refiere en la presente invención a un grupo aromático que tiene entre 6 y 30, preferiblemente entre 6 y 18, aún más preferiblemente entre 6 y 10, todavía más preferiblemente 6 ó 10 átomos de carbono, que comprende 1, 2, 3 ó 4 núcleos aromáticos, enlazados mediante un enlace carbono-carbono o condensados, incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, fenilo, naftilo, difenilo, indenilo, fenantrilo o antranilo entre otros;oaun grupo aralquilo.
El término “grupo aralquilo” se refiere en la presente invención a un grupo alquilo sustituido con un grupo aromático, teniendo entre 7 y 24 átomos de carbono e incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, -(CH2)1−6-fenilo, -(CH2)1−6-(1-naftilo), -(CH2)1−6-(2-naftilo), -(CH2)1−6-CH(fenilo)2 y similares.
El término “grupo heterociclilo” se refiere en la presente invención a un anillo hidrocarbonado de 3-10 miembros, en el que uno o más de los átomos del anillo, preferiblemente 1, 2 ó 3 de los átomos del anillo, es un elemento diferente al carbono, como por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre y que puede ser saturado o insaturado. Para los fines de esta invención, el heterociclo puede ser un sistema cíclico monocíclico, bicíclico o tricíclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre pueden estar oxidados opcionalmente en el radical heterociclilo; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y el radical heterociclilo puede estar parcial o completamente saturado o ser aromático. Con mayor preferencia, el término heterociclilo se refiere a un anillo de5ó6 miembros.
El término “grupo heteroarilalquilo” se refiere en la presente invención a un grupo alquilo sustituido con un grupo heterociclilo aromático sustituido o no sustituido, teniendo el grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y el grupo heterociclilo aromático entre 2 y 24 átomos de carbono y de 1 a 3 átomos diferentes al carbono e incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, -(CH2)1−6-imidazolilo, -(CH2)1−6-triazolilo, -(CH2)1−6-tienilo, -(CH2)1−6-furilo, -(CH2)1−6pirrolidinilo y similares.
Como se entiende en esta área técnica, puede haber un cierto grado de sustitución sobre los radicales anteriormente definidos. Así, puede existir sustitución en cualquiera de los grupos de la presente invención. Las referencias del presente documento a grupos sustituidos en los grupos de la presente invención indican que el radical especificado puede estar sustituido en una o más posiciones disponibles por uno o más sustituyentes, preferiblemente en 1,2ó3 posiciones, más preferiblemente en 1 ó 2 posiciones, todavía más preferentemente en 1 posición. Dichos sustituyentes incluyen, por ejemplo y sin sentido limitativo, alquilo C1-C4; hidroxilo; alcoxilo C1-C4; amino; aminoalquilo C1-C4; carboniloxilo C1-C4; oxicarbonilo C1-C4; halógeno tal como flúor, cloro, bromo y yodo; ciano; nitro; azido; alquilsulfonilo C1-C4; tiol; alquiltio C1-C4; ariloxilo tal como fenoxilo; -NRb(C=NRb)NRbRc; donde Rb yRc se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo C1-C4. alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C10, arilo C6-C18, aralquilo C7-C17, heterociclilo de 3-10 miembros o grupo protector del grupo amino.
En el contexto de la presente invención “secuencia de aminoácidos derivada de la secuencia de aminoácidos de la proteína SNAP-25” significa cualquier secuencia de aminoácidos o fragmento de la secuencia de aminoácidos de la proteína SNAP-25, definida por la SEQ ID No.1, o cualquier secuencia de aminoácidos que difiera de la secuencia SEQ ID No.1 por mutación, inserción, deleción o sustitución de al menos un aminoácido, o por degeneración del código genético, siempre y cuando corresponda a un péptido que posea la actividad de la proteína SNAP-25. Las mutaciones, inserciones o sustituciones pueden tener lugar mediante aminoácidos codificados genéticamente o mediante aminoácidos no codificados, naturales o no, como por ejemplo, y sin sentido limitativo, citrulina, ornitina, sarcosina, desmosina, norvalina, ácido 4-aminobutíríco, ácido 2-aminobutírico, ácido 2-aminoisobutírico, ácido 6-aminohexanoico, 1-naftilalanina, 2-naftilalanina, ácido 2-aminobenzoico, ácido 4-aminobenzoico, 4-clorofenilalanina, ácido 2,3diaminopropiónico, ácido 2,4-diaminobutírico, cicloserina, carnitina, cistina, penicilamina, ácido piroglutámico, tieniialanina, hidroxiprolina, allo-isoleucina, allo-treonina, ácido isonipecótico, isoserina, feniiglicina, estatina, betaalanina, norleucina, N-metilaminoácidos, beta-aminoácidos o gamma-aminoácidos entre otros, así como sus derivados. Una lista de los aminoácidos no naturales se puede encontrar en el artículo “Unusual amino acids in peptide synthesis” de Roberts D.C. y Vellaccio F, en “The Peptides”, Vol. 5 (1983), Capítulo VI, Gross E. y Meienhofer J., Eds., Academic Press, New York, USA o bien en los catálogos comerciales de las empresas especializadas del sector, como por ejemplo NeoMPS, Bachem, Novabiochem, Sigma-Aldrich, Peptides International, Advanced ChemTech, Chem-Impex, Maybridge Chemical, Chirotech Technology, Península Laboratories o RSP Amino Acid Analogues entre otras.
Dentro de los péptidos derivados de la secuencia de aminoácidos de SNAP-25 definida por la SEQ ID No.1 comprendidos en las composiciones de la invención, las secuencias preferidas son aquellas que poseen una secuencia de aminoácidos adyacentes contenida en la secuencia de la región amino-terminal de la proteína SNAP-25, definida por la SEQ ID No. 2, o de la región carboxi-terminal de la proteína SNAP-25, definida por la SEQ ID No. 3, más preferentemente contenidas en la región comprendida entre los residuos 10 a 22, definida por la SEQ ID No.4, o contenidas en la región comprendida entre los residuos 25 a 40, definida por la SEQ ID No.5, o contenidas en la región comprendida entre los residuos 65 a 81, definida por la SEQ ID No.6, o contenidas en la región comprendida entre los residuos 181 a 206, definida por la SEQ ID No.7, más concretamente contenidas en la región comprendida entre los residuos 12 a 19, definida por la SEQ ID No.8, o contenidas en la región comprendida entre los residuos 26 a 38, definida por la SEQ ID No.9, o contenidas en la región comprendida entre los residuos 68 a 79, definida por la SEQ ID No. 10, y específicamente contenidas en la región comprendida entre los residuos 12 a 17, definida por la SEQ ID No. 11.
En particular, son secuencias de aminoácidos preferidas aquellas que poseen una secuencia de aminoácidos adyacentes contenidos en una cualquiera de las secuencias seleccionadas del grupo formado por SEQ ID No.4, SEQ ID No.5, SEQ ID No.6, SEQ ID No.7, SEQ ID No.8, SEQ ID No.9, SEQ ID No.10, SEQ ID No.11, SEQ ID No. 12, SEQ ID No. 13, SEQ ID No. 14, SEQ ID No. 15, SEQ ID No. 16, SEQ ID No. 17, SEQ ID No.18, SEQ ID No.19, SEQ ID No.20, SEQ ID No.21, SEQ ID No.22, SEQ ID No.23, SEQ ID No.24, SEQ ID No.25, SEQ ID No.26, SEQ ID No.27, SEQ ID No.28, SEQ ID No.29, SEQ ID No.30, SEQ ID No.31 y SEQ ID No.32.
Asimismo, la invención también incluye composiciones que comprenden péptidos sustancialmente homólogos a los péptidos derivados de la secuencia de aminoácidos de la proteína SNAP-25, modificados químicamente de manera irreversible. Por “péptidos sustancialmente homólogos” se entiende en la presente invención aquellas secuencias de aminoácidos que son como mínimo un 60%, preferentemente un 80% y más preferentemente un 95% idénticas a cualquiera de las secuencias anteriores. El “porcentaje de identidad” se refiere al porcentaje de aminoácidos que son idénticos entre dos secuencias de aminoácidos que se comparan, después de una alineación óptima de estas secuencias, donde dicho porcentaje es meramente estadístico y las diferencias entre las dos secuencias de aminoácidos se distribuyen aleatoriamente a lo largo de la secuencia. Por “alineación óptima” se entiende aquella alineación de las secuencias de aminoácidos que da lugar a un mayor porcentaje de identidad. El porcentaje de identidad se calcula determinando el número de posiciones idénticas en las que un aminoácido es idéntico en las dos secuencias que se comparan, dividiendo el número de posiciones idénticas por el número de posiciones comparadas y multiplicando el resultado obtenido por 100 para obtener el porcentaje de identidad entre las dos secuencias. Las comparaciones de secuencias entre dos secuencias de aminoácidos se pueden llevar a cabo manualmente o mediante programas informáticos como por ejemplo el algoritmo BLAST (Basic Local Alignment Search Tool), accesible por internet en el sitio http://www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/.
Dentro del ámbito de la presente invención se encuentran también las sales cosmética o farmacéuticamente aceptables de los péptidos de las composiciones de la invención. El término “sales cosmética o farmacéuticamente aceptables” en la presente invención significa una sal reconocida generalmente para su uso en animales y más particularmente en seres humanos, e incluye las sales utilizadas para formar sales de adición de bases, bien sean inorgánicas, como por ejemplo y sin sentido limitativo, litio, sodio, potasio, calcio, magnesio o aluminio entre otras, bien sean orgánicas como por ejemplo y sin sentido limitativo etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, arginina, lisina, histidina o piperazina entre otras, o sales de adición de ácidos, bien sean orgánicos, como por ejemplo y sin sentido limitativo acetato, citrato, lactato, malonato, maleato, tartrato, fumarato, benzoato, aspartato, glutamato, succinato, oleato, trifluoroacetato, oxalato, pamoato o gluconato entre otros, o inorgánicos, como por ejemplo y sin sentido limitativo cloruro, sulfato, borato o carbonato entre otros. La naturaleza de la sal no es crítica, siempre y cuando sea cosmética o farmacéuticamente aceptable. Las sales cosmética o farmacéuticamente aceptables de los péptidos de las composiciones de la invención pueden obtenerse por métodos convencionales, bien conocidos en el estado de la técnica [Berge S.M., Bighley L.D. y Monkhouse D. C. (1977) “Pharmaceutical Salts” J. Pharm. Sci. 66:1-19].
Adicionalmente, los péptidos de la invención pueden sufrir modificaciones químicas reversibles con el fin de aumentar su biodisponibilidad y facilidad de paso de la barrera hematoencefálica o del tejido epitelial.
Los péptidos comprendidos en las composiciones de la invención pueden administrarse por cualquier medio que produzca el contacto de los péptidos con el sitio de acción de los mismos en el cuerpo de un mamífero, preferiblemente el del ser humano. Dichas composiciones pueden ser preparadas mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la materia [“Harry’s Cosmeticology”, Eight edition (2000) Rieger M.M., ed., New York Chemical Pub., NY, US; “Remington: The Science and Practice of Pharmacy”, Twentieth edition (2003) Genaro A.R., ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, US].
Los péptidos comprendidos en las composiciones de la presente invención tienen una solubilidad en agua variable, según sea la naturaleza de su secuencia o las posibles modificaciones en los extremos amino-y/o carboxi-terminal que presenten. Por tanto, los péptidos de la presente invención pueden incorporarse a las composiciones mediante solución acuosa, y aquellos que no sean solubles en agua pueden solubilizarse en disolventes convencionales cosmética o farmacéuticamente aceptables tales como por ejemplo y sin sentido limitativo etanol, propanol, isopropanol, propilenglicol, glicerina, butilenglicol o polietilenglicol o cualquier combinación de ellos.
La cantidad eficaz de los péptidos comprendidos en las composiciones de la invención, sus estereoisómeros, mezclas de los mismos o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, que debe administrarse para tratar el dolor y/o inflamación, así como su dosificación, dependerá de numerosos factores, incluyendo la edad, estado del paciente, causa del dolor y/o inflamación, severidad del dolor y/o inflamación, la ruta y frecuencia de administración y de la naturaleza en particular de los péptidos a utilizar.
Por “cantidad eficaz” se entiende una cantidad no tóxica pero suficiente de al menos un péptido para proporcionar el efecto deseado. Los péptidos se utilizan en la composición de la presente invención a unas concentraciones eficaces para conseguir el efecto deseado; de forma preferida, respecto al peso total de la composición, entre el 0.00000001% (en peso) y el 20% (en peso); preferentemente entre el 0.000001% (en peso) y el 20% (en peso), más preferiblemente entre el 0.0001% (en peso) y el 10% (en peso) y más específicamente entre el 0.0001% (en peso) y el 5% (en peso).
En otra realización particular, los péptidos comprendidos en las composiciones de la invención también se pueden incorporar en sistemas de vehiculización y/o en sistemas de liberación sostenida.
El término “sistemas de vehiculización” se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el que se administra el derivado peptídico de la invención. Estos vehículos pueden ser líquidos, tales como agua, aceites o surfactantes, incluyendo los de origen petrolífero, animal, vegetal o sintético, como por ejemplo y sin sentido limitativo aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo, aceites de ricino, polisorbatos, ésteres de sorbitano, éter sulfatos, sulfatos, betaínas, glucósidos, maltósidos, alcoholes grasos, nonoxinoles, poloxámeros, polioxietilenos, polietilenglicoles, dextrosa, glicerol y similares. En “Remington’s Pharmaceutical Sciences” por E.W. Martin se describen diluyentes, adyuvantes o excipientes como vehículos adecuados.
El término “liberación sostenida” se utiliza en sentido convencional refiriéndose a un sistema de vehiculización de un compuesto que proporciona la liberación gradual de dicho compuesto durante un período de tiempo y preferiblemente, aunque no necesariamente, con niveles de liberación del compuesto constantes a lo largo de un período de tiempo.
Ejemplos de sistemas de vehiculización o de liberación sostenida son liposomas, milipartículas, micropartículas, nanopartículas, esponjas, vesículas, micelas, miliesferas, microesferas y nanoesferas, lipoesferas, milicápsulas, microcápsulas, nanocápsulas, microemulsiones y nanoemulsiones, los cuales se pueden añadir con el fin de conseguir una mayor penetración del principio activo y/o mejorar las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas del mismo.
En otra realización particular, las formulaciones de liberación sostenida pueden prepararse mediante los métodos conocidos en el estado de la técnica, y las composiciones que los contienen pueden administrarse, por ejemplo, por administración tópica, incluyendo los parches adhesivos y los parches no adhesivos, o por administración sistémica, como por ejemplo y sin sentido limitativo por vía enteral o parenteral y preferentemente deben liberar una cantidad relativamente constante de los péptidos comprendidos en las composiciones de la invención. La cantidad de péptido contenida en la formulación de liberación sostenida dependerá, por ejemplo, del sitio de administración, la cinética y duración de la liberación del péptido de las composiciones de la invención, así como la causa y severidad del dolor y/o inflamación, la ruta, frecuencia de administración y la naturaleza en particular de los péptidos a utilizar.
En el contexto de la presente invención, los términos “enteral o parenteral” incluyen vía oral, nasal, inhalacional, rectal, parches adhesivos o no adhesivos, inyecciones subcutáneas, intradérmicas, intravasculares como por ejemplo intravenosas, intramusculares, intraarteriales, intravítreas, espinales, intracraneales, intraarticulares, intratecales e intraperitoneales, así como cualquier otra inyección similar o técnica de infusión.
En otra realización particular, la composición de la invención incluye adicionalmente los soportes y/o agentes auxiliares aceptables necesarios para la administración de la composición en la forma deseada. Entre los soportes y/o agentes auxiliares se incluyen los excipientes, espesantes, diluyentes, disolventes, dispersantes, agentes mejoradores de la liofilización o adyuvantes apropiados para cada vía de administración y que son conocidos por un experto en la materia. Entre los espesantes se encuentran, pero no de forma limitativa, polímeros solubles en agua como los seleccionados del grupo formado por celulosas modificadas, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y carboximetilcelulosa, dextranos, gelatinas, colágeno, ácido hialurónico, polietilenglicol o polivinil pirrolidona. Entre los diluyentes y disolventes se incluyen, pero no de forma limitativa, ios seleccionados del grupo formado por etanol, polietilenglicol, glicofurol, N-metil-2-pirrolidona, glicerol, propanodiol, polipropilenglicol, alcohol bencílico o dimetilsulfóxido. Entre ios dispersantes se encuentran, pero no de forma limitativa, los tensioactivos seleccionados del grupo formado por monoésteres de ácidos grasos de polioxietilen sorbitano (Tween®, Emalex, Nikkol®, Hodag, Dacol o Liposorb®), monoésteres de ácidos grasos de sorbitano (Span®), 15-hidroxiestearato de polietilenglicol (Solutol® HS15), ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol (Crodet, Cithrol, Kessco®, Nikkol®, Mapeg®, Myrj, Tagat®, Aldo®, Capmul®, Glycerox, Lactomul® o Emerest®), ésteres de polioxietilen glicoles (Emulphor®), aceites dé ricino polietoxilados (Cremophor®, Emalex, Eumulgin®, Nikkol® o Simusol®), ésteres de ácidos grasos de poliglicerol (Nikkol Decaglyn, Polymuls, Caprol®), éteres de polietilenglicol (Volpo o Brij®), poloxámeros (Lutrol® o Pluronic®), feniléteres de polioxietileno (Tritón® o Igepal®), o mezclas de ellos. Entre los agentes mejoradores de la liofilización se encuentran, pero no de forma limitativa, azúcares como los seleccionados del grupo formado por manitol, sacarosa, glucosa, fructosa, lactosa, trehalosa, sucrosa, dextrosa, sorbitol y glicina, gelatinas, polivinil pirrolidona, o mezclas de ellos. Preferentemente, la composición para el tratamiento del dolor y/o la inflamación comprende adicionalmente uno o varios excipientes aceptables como humectantes, tampones de pH, conservantes, agentes bactericidas y fungicidas, retardantes de la absorción, aceleradores de la absorción, o cualquier otro excipiente conocido por un experto en la materia.
En otra realización particular, los péptidos comprendidos en las composiciones de la presente invención también pueden adsorberse sobre polímeros orgánicos sólidos o soportes minerales sólidos como por ejemplo y sin sentido limitativo talco, bentonita, sílice, almidón o maltodextrina entre otros.
En otra realización particular, las composiciones de la invención también pueden incorporarse a tejidos, tejidos-no-tejidos (non-woven) y productos sanitarios que estén en contacto directo con la piel, mucosas y/o cuero cabelludo, de modo que liberen los péptidos bien por biodegradación del sistema de anclaje al tejido, tejido-no-tejido o producto sanitario o bien por la fricción de estos con el cuerpo, por la humedad corporal, por el pH de la piel o por la temperatura corporal. Asimismo, los tejidos y los tejidos-no-tejidos pueden emplearse para la confección de prendas que estén en contacto directo con el cuerpo.
Ejemplos de tejidos, tejidos-no-tejidos, prendas, productos sanitarios y medios de inmovilización de péptidos a ellos, entre los que se encuentran los sistemas de vehiculización y/o los sistemas de liberación sostenida descritos anteriormente, pueden encontrarse descritos en la literatura y son conocidos en el estado de la técnica [Schaab C.K. (1986) “Impregnating Fabrics With Microcapsules”, HAPPI May 1986; Nelson G. (2002) “Application of microencapsulation in textiles” Int. J. Pharm. 242:55-62;“Biofunctional Textiles y the Skin” (2006) Curr. Probl. Dermatol. v.33, Hipler U.C. y Elsner P., eds. S. Karger AG, Basel, Switzerland; Malcom R.K., McCullagh S.D., Woolfson A.D., Gorman S.P., Jones D.S. y Cuddy J. (2004) “Controlled release of a model antibacterial drug from a novel self-lubricating silicone biomaterial” J. Cont. Release 97:313-320]. Tejidos, tejidos-no-tejidos, prendas y productos sanitarios preferidos son vendas, gasas, camisetas, calcetines, medias, ropa interior, fajas, guantes, pañales, compresas, apósitos, cubrecamas, toallitas, hidrogeles, parches adhesivos, parches no adhesivos, parches microeléctricos y/o mascarillas faciales.
En otra realización particular, las composiciones que comprenden los péptidos de la presente invención, sus estereoisómeros, mezclas de los mismos o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, pueden emplearse en distintos tipos de formulaciones de aplicación tópica o transdérmica que opcionalmente incluirán los excipientes aceptables necesarios para la formulación en la forma de administración deseada [Faulí i Trillo C. (1993) en “Tratado de Farmacia Galénica”, Luzán 5, S.A. Ediciones, Madrid].
Las formulaciones de aplicación tópica o transdérmica pueden presentarse en cualquier forma de administración sólida, líquida o semisólida, como por ejemplo y sin sentido limitativo, cremas, emulsiones múltiples tales como por ejemplo y sin sentido limitativo emulsiones de aceite y/o silicona en agua, emulsiones de agua en aceite y/o silicona, emulsiones del tipo agua/aceite/agua o agua/silicona/agua y emulsiones del tipo aceite/agua/aceite o silicona/agua/silicona, composiciones anhidras, dispersiones acuosas, aceites, leches, bálsamos, espumas, lociones, geles, soluciones hidroalcóholicás, linimentos, sueros, jabones, champús, ungüentos, mousses, pomadas, polvos, barras, lápices y vaporizadores o aerosoles (“sprays”), incluyendo las formulaciones de permanencia o “leave on” y las de enjuagado o “rinse-off”. Estas formulaciones de aplicación tópica o transdérmica pueden ser incorporadas mediante las técnicas conocidas por los expertos en la materia a distintos tipos de accesorios sólidos tales como por ejemplo y sin sentido limitativo toallitas, hidrogeles, parches adhesivos, parches no adhesivos o mascarillas faciales, o pueden incorporarse a distintos productos de línea de maquillaje.
En otra realización particular, las composiciones de la invención pueden incluir adicionalmente agentes que aumenten la absorción percutánea de los péptidos de fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, como por ejemplo y sin sentido limitativo dimetilsulfóxido, dimetilacetamida, dimetilformamida, surfactantes, azona (1-dodecilazacicloheptan-2-ona), alcohol, acetona, propilenglicol
o polietilenglicol entre otros. Asimismo, las composiciones objeto de la presente invención pueden aplicarse en las áreas locales a tratar por vía tópica o transdérmica mediante inyección intradérmica, iontoforesis, sonoforesis, electroporación, presión mecánica, gradiente de presión osmótica, cura oclusiva, microinyecciones o inyecciones sin agujas mediante presión, como por ejemplo inyecciones por presión de oxígeno, parches microeléctricos, o cualquier combinación de ellas, con el fin de conseguir una mayor penetración del péptido de la invención. La zona de aplicación vendrá determinada por la naturaleza del dolor y/o inflamación a tratar.
Las composiciones de la invención pueden administrarse además de por vía tópica o transdérmica, por cualquier otro tipo de vía apropiada, por ejemplo por vía enteral o parenteral, para lo cual incluirán los excipientes aceptables necesarios para la formulación en la forma de administración deseada. Una revisión de las distintas formas de administración de principios activos y de los excipientes necesarios para la obtención de las mismas puede encontrarse, por ejemplo, en el “Tratado de Farmacia Galénica”, C. Faulí i Trillo, 1993, Luzán 5, S.A. Ediciones, Madrid.
En otra realización particular, la composición de la invención comprende adicionalmente una cantidad eficaz de al menos un principio activo seleccionado del grupo formado por un agente antioxidante, un inhibidor de la NOsintasa, un agente dermorelajante, un agente antiinflamatorio, un agente analgésico, un agente antimicrobiano, un agente antifúngico, o mezclas de ellos.
En otra realización particular, la presente invención se refiere a una composición que contiene una cantidad eficaz de al menos un péptido de fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, y además una cantidad eficaz de al menos un compuesto analgésico y/o compuesto antiinflamatorio con el fin de potenciar el efecto analgésico y/o antiinflamatorio de las composiciones de la invención. Entre dichos compuestos pueden destacarse compuestos sintéticos como la hidrocortisona, clobetasol, dexametasona, prednisona, paracetamol, ácido acetilsaiicílico, amoxiprin, benorilato, salicilato de colina, diflunisal, faislamina, salicilato de metilo, salicilato de magnesio, salsalato, diclofenaco, aceclofenaco, acemetacina, bromfenaco, etodolac, indometacina, sulindaco, tolmetin, ibuprofeno, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, ketoprofeno, ketorolac, loxoprofeno, naproxeno, oxaprozina, ácido tiaprofenico, suprofeno, ácido mefenamico, meclofenamato, ácido meclofenamico, nabumetona, fenilbutazona, azapropazona, metamizol, oxifenbutazona, sulfinpirazona, piroxicam, lornoxicam, meloxicam, tenoxicam, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, parecoxib, rofecoxib, valdecoxib, nimesulida, licofelona, ácidos grasos omega-3 y sus biometabolitos, morfina, codeína, oxicodona, hidrocodona, diamorfina, petidina, tramadol, brupenorfina, benzocaína, lidocaína, cloroprocaína, tetracaína, procaína, antidepresivos tricíclicos, amitriptilina, carbamazepina, gabapentina, pregabalina, bisabolol, pantenol, biotina, fosfato lauríminodipropionato de tocoferilo y disodio, ciclopirox olamine, ácido nordihidroguaiarético, coenzima Q10 o éteres de alquilglicerina, o los extractos naturales o aceites esenciales con actividad analgésica y/o antiinflamatoria intrínseca, como por ejemplo y sin sentido limitativo madecassosido, equinacina, aceite de semilla de amaranto, aceite de madera de sándalo, extracto de placenta, extracto de hoja de melocotonero, Aloe vera, Arnica montana, Artemisia vulgaris, Asarum maximum, Calendula officinalis, Capsicum, Centipeda cunninghamii, Chamomilla recutita, Crinum asiaticum, Hamamelis virginiana, Harpagophytum procumbens, Hypericum perforatum, Lilium candidum, Malva sylvestris, Melaleuca alternifolia, Origanum majorana, Salix alba, Silybum marianum, Tanacetum parthenium o Uncaria guianensis, entre otros.
La actividad biológica de las composiciones de la presente invención se determinó en modelos animales de dolor e inflamación. Las composiciones de la invención son capaces de reducir la inflamación producida por la inyección intraplantar de carragenina, así como de inhibir la hiperalgesia térmica producida por la inyección intraplantar del Adyuvante Completo de Freund (CFA).
En otra realización particular, las composiciones de la presente invención son adecuadas para el tratamiento del dolor y/o la inflamación que se producen en respuesta a diversos estímulos nocivos (mecánicos, químicos y térmicos) que originan dolor inflamatorio agudo y crónico, así como el derivado de lesiones en el sistema nervioso que originan dolor neuropático, y el dolor y/o inflamación en aquellas patologías que comportan un dolor visceral. Entre los dolores e inflamaciones se encuentran, por ejemplo y sin sentido limitativo, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral, incluyendo dolor abdominal, dolor del sistema digestivo, dolor del sistema respiratorio, dolor del sistema urogenital, dolor del sistema endocrino, dolor de corazón, dolor pancreático, dolor intestinal, dolor de estómago, dolor del bazo, dolor de los vasos sanguíneos, síndrome del colon irritable, dolor de cabeza tensional, dolor de cabeza asociado a sinusitis, migraña, dolor ocular, síndrome del ojo seco, dolor post-operativo, incluyendo el dolor post-operativo debido a las incisiones quirúrgicas, a la inserción de implantes en los huesos, a la sustitución de huesos y/o a las infecciones, dolor debido a cáncer, incluyendo el dolor debido a cáncer de huesos, dolor asociado a tumores óseos benignos, incluyendo osteomas osteoides, osteoblastomas, dolor debido al tratamiento del cáncer, dolor músculoesquelético, fibromialgia, dolor neurálgico, dolor de cuello asociado a distonias cervicales, dolor de espalda, incluyendo lumbalgias y/o ciáticas, inflamación neurogénica, irritación cutánea, pieles sensibles, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis del pañal, eccema, artitis, artritis reumatoide, osteoartritis, neuralgia post-herpética, neuropatías periféricas, dolor fantasma, alodinia, dolor debido al síndrome del túnel carpiano, dolor quemante, parestesias, dolor facial, neuralgia del trigémino, dolor neuropático debido a diabetes, dolor asociado de procesos de tatuaje
o a eliminación de tatuajes, dolor debido a juanetes, dolor testicular, dolor miofascial, dolor muscular espástico, dolor de la vejiga urinaria, dolor del tracto urinario, dolor vulvar, dolor vaginal, dolor escrotal, dolor perineal, dolor pélvico, dolor o irritación cutánea tras una intervención quirúrgica, tras un tratamiento con terapia de luz pulsada (IPL, Intense Pulse Light), tras un tratamiento con terapia de luz pulsada monocromática (láser), tras un tratamiento con agentes descamantes químicos o tras una sobreexposición a agentes externos agresivos como por ejemplo una sobreexposición al sol o al frío o al calor extremos.
En particular, el tratamiento del dolor post-operatorio se realiza mediante administración de la composición de la invención antes, durante o inmediatamente después de la intervención quirúrgica. De forma preferente la intervención quirúrgica se selecciona del grupo formado por extracción de tumores, implantes de huesos, extracción de huesos, procedimientos de cirugía estética, cirugía exploratoria, e incisiones dérmicas.
Un segundo aspecto de la presente invención se refiere a un péptido de fórmula general (I),
sus estereoisómeros y mezclas de los mismos, racémicas o no, y las sales cosmética o farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde
AA es una secuencia de3a40 aminoácidos adyacentes contenida en la secuencia de aminoácidos SEQ ID No. 1;
R1 se selecciona del grupo formado por H, grupo alifático no cíclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, y R5-C(O)-; y
R2 se selecciona del grupo formado por -NR3R4, -OR3 y -SR3; donde R3 yR4 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, grupo alifático no cíclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y aralquilo sustituido o no sustituido; y
R5 se selecciona del grupo formado por H, grupo alifático no cíclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido
o no sustituido y heteroarilalquilo sustituido o no sustituido,
para el tratamiento del dolor y/o inflamación.
En otra realización particular, AA es una secuencia de3a30 aminoácidos adyacentes contenida en la secuencia de aminoácidos SEQ ID No. 1.
En otra realización particular, las estructuras preferidas de los péptidos representados en la fórmula general (I) son aquellas donde
R1 es H, grupo alifático de C2 aC24 no cíclico sustituido o no sustituido, grupo aliciclilo de C2 aC24 sustituido o no sustituido o R5-C(O)-, donde R5 es grupo alifático no cíclico de C1 aC24 sustituido o no sustituido o aliciclilo de C1 aC24 sustituido o no sustituido; y
R2 es -NR3R4 o-OR3, donde R3 yR4 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, grupo alifático no cíclico de C1 aC24 sustituido o no sustituido y grupo aliciclilo de C1 aC24 sustituido o no sustituido.
En otra realización particular las estructuras más preferidas son aquellas en que R1 es un polímero de polietilenglicol. Estructuras aún más preferidas son aquellas en que el polímero de polietilenglicol es
donde n puede variar de 1 a 100, y más preferentemente puede variar entre1y5.
En otra realización particular, estructuras preferidas son aquellas donde R1 es H, acetilo, terc-butanoilo, hexanoilo, 2-metilhexanoilo, ciclohexancarboxilo, octanoilo, decanoilo, lauroilo, miristoilo, palmitoilo, estearoilo, oleoilo y linoleoilo.
En otra realización particular, estructuras preferidas son aquellas donde R3 yR4 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo.
Los péptidos utilizados para el tratamiento del dolor y/o inflamación pueden existir como estereoisómeros o mezclas de estereoisómeros; por ejemplo, los aminoácidos que los componen pueden tener configuración L-, D-, o ser racémicos independientemente uno de otro. Por tanto, es posible obtener mezclas isoméricas así como racémicos o mezclas diastereoméricas, o diastereómeros puros o enantiómeros, dependiendo del número de carbonos asimétricos y de qué isómeros o mezclas isoméricas estén presentes. Las estructuras preferidas de los péptidos son isómeros puros, es decir, enantiómeros o diastereómeros.
Dentro de los péptidos derivados de la secuencia de aminoácidos de SNAP-25 definida por la SEQ ID No.1 utilizados para el tratamiento del dolor y/o inflamación, las secuencias preferidas son aquellas que poseen una secuencia de aminoácidos adyacentes contenida en la secuencia de la región amino-terminal de la proteína SNAP-25, definida por la SEQ ID No. 2, o de la región carboxi-terminal de la proteína SNAP-25, definida por la SEQ ID No. 3, más preferentemente contenidas en la región comprendida entre los residuos 10 a 22, definida por la SEQ ID No.4, o contenidas en la región comprendida entre los residuos 25 a 40, definida por la SEQ ID No.5, o contenidas en la región comprendida entre los residuos 65 a 81, definida por la SEQ ID No.6, o contenidas en la región comprendida entre los residuos 181 a 206, definida por la SEQ ID No.7, más concretamente contenidas en la región comprendida entre los residuos 12 a 19, definida por la SEQ ID No.8, o contenidas en la región comprendida entre los residuos 26 a 38, definida por la SEQ ID No.9, o contenidas en la región comprendida entre los residuos 68 a 79, definida por la SEQ ID No. 10, y específicamente contenidas en la región comprendida entre los residuos 12 a 17, definida por la SEQ ID No. 11.
En particular, son secuencias de aminoácidos preferidas aquellas que poseen una secuencia de aminoácidos adyacentes contenidos en una cualquiera de las secuencias seleccionadas del grupo formado por SEQ ID No.4, SEQ ID No.5, SEQ ID No.6, SEQ ID No.7, SEQ ID No.8, SEQ ID No.9, SEQ ID No. 10, SEQ ID No.11, SEQ ID No. 12, SEQ ID No.13, SEQ ID No.14, SEQ (D No.15, SEQ ID No.16, SEQ ID No. 17, SEQ ID No.18, SEQ ID No.19, SEQ ID No.20, SEQ ID No.21, SEQ ID No.22, SEQ ID No.23, SEQ ID No.24, SEQ ID No.25, SEQ ID No.26, SEQ ID No.27, SEQ ID No.28, SEQ ID No.29, SEQ ID No.30, SEQ ID No.31 y SEQ ID No.32.
Asimismo, la invención también incluye péptidos sustancialmente homólogos a los péptidos derivados de la secuencia de aminoácidos de la proteína SNAP-25, modificados químicamente de manera irreversible para el tratamiento del dolor y/o inflamación.
Dentro del ámbito de la presente invención se encuentran también las sales cosmética o farmacéuticamente aceptables de los péptidos de la fórmula general (I). La naturaleza de la sal no es crítica, siempre y cuando sea cosmética o farmacéuticamente aceptable. Las sales cosmética o farmacéuticamente aceptables dé los péptidos pueden obtenerse por métodos convencionales, bien conocidos en el estado de la técnica [Berge S.M., Bighley L.D. y Monkhouse D.C. (1977) “Pharmaceutical Salts” J. Pharm. Sci. 66:1-19].
Adicionalmente, los péptidos pueden sufrir modificaciones químicas reversibles con el fin de aumentar su biodisponibilidad y facilidad de paso de la barrera hematoencefálica o del tejido epitelial.
Los péptidos de fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos, o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento del dolor y/o inflamación pueden incorporarse a composiciones y administrarse por cualquier medio que produzca el contacto de los péptidos con el sitio de acción de los mismos en el cuerpo de un mamífero, preferiblemente el del ser humano. Dichas composiciones pueden ser preparadas mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la materia [“Harry’s Cosmeticology”, Eight edition (2000) Rieger M.M., ed., New York Chemical Pub., NY, US;“Remington: The Science and Practice of Pharmacy”, Twentieth edition (2003) Genaro A.R., ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, US].
Los péptidos de fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos, o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento del dolor y/o inflamación tienen una solubilidad en agua variable, según sea la naturaleza de su secuencia o las posibles modificaciones en los extremos amino-y/o carboxi-terminal que presenten. Por tanto, los péptidos pueden incorporarse a las composiciones mediante solución acuosa, y aquellos que no sean solubles en agua pueden solubilizarse en disolventes convencionales cosmética o farmacéuticamente aceptables tales como por ejemplo y sin sentido limitativo etanol, propanol, isopropanol, propilenglicol, glicerina, butilenglicol o polietilenglicol o cualquier combinación de ellos.
La cantidad eficaz de los péptidos de fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, que debe administrarse para tratar el dolor y/o inflamación, así como su dosificación, dependerá de numerosos factores, incluyendo la edad, estado del paciente, causa del dolor y/o inflamación, severidad del dolor y/o inflamación, la ruta y frecuencia de administración y de la naturaleza en particular de los péptidos a utilizar.
Los péptidos de fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables están contenidos en la composición a unas concentraciones eficaces para conseguir el efecto deseado para el tratamiento del dolor y/o inflamación; de forma preferida, respecto al peso total de la composición, entre el 0.00000001% (en peso) y el 20% (en peso); preferentemente entre el 0.000001% (en peso) y el 20% (en peso), más preferiblemente entre el 0.0001% (en peso) y el 10% (en peso) y más específicamente entre el 0.0001% (en peso) y el 5% (en peso).
En otra realización particular, los péptidos de fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos, o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento del dolor y/o inflamación están incorporados en sistemas de vehiculización y/o en sistemas de liberación sostenida.
Estos vehículos pueden ser líquidos, tales como agua, aceites o surfactantes, incluyendo los de origen petrolífero, animal, vegetal o sintético, como por ejemplo y sin sentido limitativo aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo, aceites de ricino, polisorbatos, ésteres de sorbitano, éter sulfatas, sulfatas, betaínas, glucósidos, maltósidos, alcoholes grasos, nonoxinoles, poloxámeros, polioxietilenos, polietilenglicoles, dextrosa, glicerol y similares. En “Remington’s Pharmaceutical Sciences” por E.W. Martin se describen diluyentes, adyuvantes o excipientes como vehículos adecuados.
Ejemplos de sistemas de vehiculización o de liberación sostenida son liposomas, milipartículas, micropartículas, nanopartículas, esponjas, vesículas, micelas, miliesferas, microesferas y nanoesferas, lipoesferas, milicápsulas, microcápsulas, nanocápsulas, microemulsiones y nanoemulsiones, los cuales se pueden añadir con el fin de conseguir una mayor penetración del principio activo y/o mejorar las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas del mismo.
En otra realización particular, las formulaciones de liberación sostenida pueden prepararse mediante los métodos conocidos en el estado de la técnica, y las composiciones que los contienen pueden administrarse, por ejemplo, por administración tópica, incluyendo los parches adhesivos y los parches no adhesivos, o por administración sistémica, como por ejemplo y sin sentido limitativo por vía enteral o parenteral y preferentemente deben liberar una cantidad relativamente constante de los péptidos de la composición. La cantidad de péptido contenida en la formulación de liberación sostenida dependerá, por ejemplo, del sitio de administración, la cinética y duración de la liberación del péptido de las composiciones de la invención, así como la causa y severidad del dolor y/o inflamación, la ruta, frecuencia de administración y la naturaleza en particular de los péptidos a utilizar.
En otra realización particular, los péptidos de fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos, o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento del dolor y/o inflamación se incorporan a una composición que incluye adicionalmente los soportes y/o agentes auxiliares aceptables necesarios para la administración de la composición en la forma deseada. Entre los soportes y/o agentes auxiliares se incluyen los excipientes, espesantes, diluyentes, disolventes, dispersantes, agentes mejoradores de la liofilización o adyuvantes apropiados para cada vía de administración y que son conocidos por un experto en la materia. Entre los espesantes se encuentran, pero no de forma limitativa, polímeros solubles en agua como los seleccionados del grupo formado por celulosas modificadas, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetiiceluiosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y carboximetilcelulosa, dextranos, gelatinas, colágeno, ácido hialurónico, polietilenglicol o polivinil pirrolidona. Entre los diluyentes y disolventes se incluyen, pero no de forma limitativa, los seleccionados del grupo formado por etanol, polietilenglicol, glicofurol, N-metil-2-pirrolidona, glicerol, propanodiol, polipropilenglicol, alcohol bencílico o dimetilsulfóxido. Entre los dispersantes se encuentran, pero no de forma limitativa, los tensioactivos seleccionados del grupo formado por monoésteres de ácidos grasos de polioxietilen sorbitano (Tween®, Emalex, Nikkol®, Hodag, Dacol o Liposorb®), monoésteres de ácidos grasos de sorbitano (Span®), 15-hidroxiestearato de polietilenglicol (Solutol® HS15), ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol (Crodet, Cithrol, Kessco®, Nikkol®, Mapeg®, Myrj, Tagat®, Aldo®, Capmul®, Glycerox, Lactomul® o Emerest®), ésteres de polioxietilen glicoles (Emulphor®), aceites de ricino polietoxilados (Cremophof®, Emalex, Eumulgin®, Nikkol® o Simusol®), ésteres de ácidos grasos de poli-glicerol (Nikkol Decaglyn, Polymuls, Caprol®), éteres de polietilenglicol (Volpo o Brij®), poloxámeros (Lutrol® o Pluronic®), feniléteres de polioxietileno (Tritón® o Igepal®), o mezclas de ellos. Entre los agentes mejoradores de la liofilización se encuentran, pero no de forma limitativa, azúcares como los seleccionados del grupo formado por manitol, sacarosa, glucosa, fructosa, lactosa, trehalosa, sucrosa, dextrosa, sorbitol y glicina, gelatinas, polivinil pirrolidona o mezclas de ellos. Preferentemente, la composición que contiene ai péptido comprende adicionalmente uno
- o varios excipientes aceptables como humectantes, tampones de pH, conservantes, agentes bactericidas y fungicidas, retardantes de la absorción, aceleradores de la absorción, o cualquier otro excipiente conocido por un experto en la materia.
En otra realización particular, los péptidos de fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos,
- o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento del dolor y/o inflamación también pueden adsorberse sobre polímeros orgánicos sólidos o soportes minerales sólidos como por ejemplo y sin sentido limitativo talco, bentonita, sílice, almidón o maltodextrina entre otros.
En otra realización particular, los péptidos de fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos, o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, están contenidos en composiciones que pueden incorporarse a su vez a tejidos, tejidos-no-tejidos (non-woven) y productos sanitarios que estén en contacto directo con la piel, mucosas y/o cuero cabelludo, de modo que liberen los péptidos bien por biodegradación del sistema de anclaje al tejido, tejido-no-tejido o producto sanitario o bien por la fricción de estos con el cuerpo, por la humedad corporal, por el pH de la piel o por la temperatura corporal. Asimismo, los tejidos y los tejidos-no-tejidos pueden emplearse para la confección de prendas que estén en contacto directo con el cuerpo.
Ejemplos de tejidos, tejidos-no-tejidos, prendas, productos sanitarios y medios de inmovilización de péptidos a ellos, entre los que se encuentran los sistemas de vehiculización y/o los sistemas de liberación sostenida descritos anteriormente, pueden encontrarse descritos en la literatura y son conocidos en el estado de la técnica [Schaab C.K. (1966) “Impregnating Fabrics With Microcapsules”, HAPPI May 1986; Nelson G. (2002) “Application of microencapsulation in textiles” Int. J. Pharm. 242:55-62;“Biofunctional Textiles y the Skin” (2006) Curr. Probl. Dermatol. v.33, Hipler U.C. y Elsner P., eds. S. Karger AG, Basel, Switzerland; Malcom R.K., McCullagh S.D., Woolfson A.D., Gorman S.P., Jones D.S. y Cuddy J. (2004) “Controlled release of a model antibacterial drug from a novel self-lubricating silicone biomaterial” J. Cont. Release 97:313-320]. Tejidos, tejidos-no-tejidos, prendas y productos sanitarios preferidos son vendas, gasas, camisetas, calcetines, medias, ropa interior, fajas, guantes, pañales, compresas, apósitos, cubrecamas, toallitas, hidrogeles, parches adhesivos, parches no adhesivos, parches microeléctricos y/o mascarillas faciales.
En otra realización particular, los péptidos de fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos,
o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, están contenidos en composiciones que pueden emplearse en distintos tipos de formulaciones de aplicación tópica o transdérmica que opcionalmente incluirán los excipientes aceptables necesarios para la formulación en la forma de administración deseada [Faulí i Trillo C. (1993) en “Tratado de Farmacia Galénica”, Luzán 5, S.A. Ediciones, Madrid].
Las formulaciones de aplicación tópica o transdérmica pueden presentarse en cualquier forma de administración sólida, líquida o semisólida, como por ejemplo y sin sentido limitativo, cremas, emulsiones múltiples tales como por ejemplo y sin sentido limitativo emulsiones de aceite y/o silicona en agua, emulsiones de agua en aceite y/o silicona, emulsiones del tipo agua/aceite/agua o agua/silicona/agua y emulsiones del tipo aceite/agua/aceite o silicona/agua/silicona, composiciones anhidras, dispersiones acuosas, aceites, leches, bálsamos, espumas, lociones, geles, soluciones hidroalcóholicas, linimentos, sueros, jabones, champús, ungüentos, mousses, pomadas, polvos, barras, lápices y vaporizadores o aerosoles (“sprays”), incluyendo las formulaciones de permanencia o “leave on” y las de enjuagado o “rinse-off”. Estas formulaciones de aplicación tópica o transdérmica pueden ser incorporadas mediante las técnicas conocidas por los expertos en la materia a distintos tipos de accesorios sólidos tales como por ejemplo y sin sentido limitativo toallitas, hidrogeles, parches adhesivos, parches no adhesivos o mascarillas faciales, o pueden incorporarse a distintos productos de línea de maquillaje.
En otra realización particular, los péptidos de fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos, o sus sales cosmética ó farmacéuticamente aceptables, están contenidos en composiciones que pueden incluir adicionalmente agentes que aumenten la absorción percutánea de los péptidos de fórmula general (I), sus esteréoisómeros, mezclas de los mismos o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, como por ejemplo y sin sentido limitativo dimetilsulfóxido, dimetilacetamida, dimetilformamida, surfactantes, azona (1-dodecilazacicloheptan-2-ona), alcohol, acetona, propilenglicol o polietilenglicol entre otros. Asimismo, estas composiciones pueden aplicarse en las áreas locales a tratar por vía tópica o transdérmica mediante inyección intradérmica, iontoforesis, sonoforesis, electroporación, presión mecánica, gradiente de presión osmótica, cura oclusiva, microinyecciones o inyecciones sin agujas mediante presión, como por ejemplo inyecciones por presión de oxígeno, parches microeléctricos, o cualquier combinación de ellas, con el fin de conseguir una mayor penetración del péptido de la invención. La zona de aplicación vendrá determinada por la naturaleza del dolor y/o inflamación a tratar.
Los péptidos de fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos, o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, que estén contenidos en composiciones pueden administrarse además de por vía tópica o transdérmica, por cualquier otro tipo de vía apropiada, por ejemplo por vía enteral o parenteral, para lo cual incluirán los excipientes aceptables necesarios para la formulación en la forma de administración deseada. Una revisión de las distintas formas de administración de principios activos y de los excipientes necesarios para la obtención de las mismas puede encontrarse, por ejemplo, en el “Tratado de Farmacia Galénica”, C. Faulí i Trillo, 1993, Luzán 5, S.A. Ediciones, Madrid.
En otra realización particular, los péptidos de fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos, o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, están contenidos en composiciones que comprenden adicionalmente una cantidad eficaz de al menos un principio activo seleccionado del grupo formado por un agente antioxidante, un inhibidor de la NO-sintasa, un agente dermorelajante, un agente antiinflamatorio, un agente analgésico, un agente antimicrobiano, un agente antifúngico, o mezclas de ellos.
En otra realización particular, los péptidos de fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos, o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, están contenidos en composiciones que además contienen una cantidad eficaz de al menos un compuesto analgésico y/o compuesto antiinflamatorio con el fin de potenciar el efecto analgésico y/o antiinflamatorio de la composición. Entre dichos compuestos pueden destacarse compuestos sintéticos como la hidrocortisona, clobetasol, dexametasona, prednisona, paracetamol, ácido acetilsalicílico, amoxiprin, benorilato, salicilato de colina, diflunisal, faislamina, salicilato de metilo, salicilato de magnesio, salsalato, diclofenaco, aceclofenaco, acemetacina, bromfenaco, etodolac, indometacina, sulindaco, tolmetin, ibuprofeno, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, ketoprofeno, ketorolac, loxoprofeno, naproxeno, oxaprozina, ácido tiaprofenico, suprofeno, ácido mefenamico, meclofenamato, ácido meclofenamico, nabumetona, fenilbutazona, azapropazona, metamizol, oxifenbutazona, sulfinpirazona, piroxicam, lornoxicam, meloxicam, tenoxicam, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, parecoxib, rofecoxib, valdecoxib, nimesulida, licofelona, ácidos grasos omega-3 y sus biometabolitos, morfina, codeína, oxicodona, hidrocodona, diamorfina, petidina, tramadol, brupenorfina, benzocaína, lidocaína, cloroprocaína, tetracaína, procaína, antidepresivos tricíclicos, amitriptilina, carbamazepina, gabapentina, pregabalina, bisabolol, pantenol, biotina, fosfato lauriminodipropionato de tocoferilo y disodio, ciclopirox olamine, ácido nordihidroguaiarético, coenzima Q10 o éteres de alquilglicerina, o los extractos naturales o aceites esenciales con actividad analgésica y/o antiinflamatoria intrínseca, como por ejemplo y sin sentido limitativo madecassosido, equinacina, aceite de semilla de amaranto, aceite de madera de sándalo, extracto de placenta, extracto de hoja de melocotonero, Aloe vera, Arnica montana, Artemisia vulgaris, Asarum maximum, Calendula officinalis, Capsicum, Centipeda cunninghamii, Chamo-milla recutita, Crinum asiaticum, Hamamelis virginiana, Harpagophytum procumbens, Hypericum perforatum, Lilium candidum, Malva sylvestris, Melaleuca alternifolia, Origanum majorana, Salix alba, Silybum marianum, Tanacetum parthenium o Uncaria guianensis, entre otros.
La actividad biológica de los péptidos de fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, se determinó en modelos animales de dolor e inflamación. Estos péptidos son capaces de reducir la inflamación producida por la inyección intraplantar de carragenina, así como de inhibir la hiperalgesia térmica producida por la inyección intraplantar del Adyuvante Completo de Freund (CFA).
En otra realización particular, los péptidos de fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables son adecuados para el tratamiento del dolor y/o la inflamación que se producen en respuesta a diversos estímulos nocivos (mecánicos, químicos y térmicos) que originan dolor inflamatorio agudo y crónico, así como el derivado de lesiones en el sistema nervioso que originan dolor neuropático, y el dolor y/o inflamación en aquellas patologías que comportan un dolor visceral. Entre los dolores e inflamaciones se encuentran, por ejemplo y sin sentido limitativo, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral, incluyendo dolor abdominal, dolor del sistema digestivo, dolor del sistema respiratorio, dolor del sistema urogenital, dolor del sistema endocrino, dolor de corazón, dolor pancreático, dolor intestinal, dolor de estómago, dolor del bazo, dolor de los vasos sanguíneos, síndrome del colon irritable, dolor de cabeza tensional, dolor de cabeza asociado a sinusitis, migraña, dolor ocular, síndrome del ojo seco, dolor post-operativo, incluyendo el dolor post-operativo debido a las incisiones quirúrgicas, a la inserción de implantes en los huesos, a la sustitución de huesos y/o a las infecciones, dolor debido a cáncer, incluyendo el dolor debido a cáncer de huesos, dolor asociado a tumores óseos benignos, incluyendo osteomas osteoides, osteoblastomas, dolor debido al tratamiento del cáncer, dolor músculoesquelético, fibromialgia, dolor neurálgico, dolor de cuello asociado a distonias cervicales, dolor de espalda, incluyendo lumbalgias y/o ciáticas, inflamación neurogénica, irritación cutánea, pieles sensibles, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis del pañal, eccema, artitis, artritis reumatoide, osteoartritis, neuralgia post-herpética, neuropatías periféricas, dolor fantasma, alodinia, dolor debido al síndrome del túnel carpiano, dolor quemante, parestesias, dolor facial, neuralgia del trigémino, dolor neuropático debido a diabetes, dolor asociado de procesos de tatuaje o a eliminación de tatuajes, dolor debido a juanetes, dolor testicular, dolor miofascial, dolor muscular espástico, dolor de la vejiga urinaria, dolor del tracto urinario, dolor vulvar, dolor vaginal, dolor escrotal, dolor perineal, dolor pélvico, dolor o irritación cutánea tras una intervención quirúrgica, tras un tratamiento con terapia de luz pulsada (IPL, Intense Pulse Light), tras un tratamiento con terapia de luz pulsada monocromática (láser), tras un tratamiento con agentes descamantes químicos
o tras una sobreexposición a agentes externos agresivos como por ejemplo una sobreexposición al sol o al frío o al calor extremos.
En particular, el tratamiento del dolor post-operatorio se realiza mediante administración de una cantidad eficaz del péptido de la composición de la invención antes, durante o inmediatamente después de la intervención quirúrgica. De forma preferente la intervención quirúrgica se selecciona del grupo formado por extracción de tumores, implantes de huesos, extracción de huesos, procedimientos de cirugía estética, cirugía exploratoria, e incisiones dérmicas.
En otro aspecto la presente invención se refiere al tratamiento del dolor y/o inflamación, método que comprende la administración de una cantidad eficaz de al menos un péptido de fórmula general (I), sus esteroisómeros, mezclas de los mismos o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, preferentemente en forma de una composición cosmética o farmacéutica que los contiene. La presente invención proporciona, además, un método para el tratamiento del dolor y/o la inflamación que comprende la aplicación sobre la piel, mucosas y/o cuero cabelludo o la administración enteral o parenteral de una composición que contiene al menos un péptido de fórmula general (I), sus esteroisómeros, mezclas de los mismos o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables.
La presente invención proporciona, además, un método para el tratamiento y/o prevención del dolor post-operatorio a un paciente sujeto a una intervención quirúrgica que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un péptido de fórmula (I), sus esteroisómeros, mezclas de los mismos o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, preferiblemente, en forma de una composición farmacéutica que lo contiene, antes, durante o inmediatamente después de dicha intervención quirúrgica. De forma preferente la intervención quirúrgica se selecciona del grupo formado por extracción de tumores, implantes de huesos, extracción de huesos, procedimientos de cirugía estética, cirugía exploratoria, e incisiones dérmicas.
Descripción de las figuras
Figura 1: La figura 1 muestra la actividad analgésica de varios péptidos de fórmula general (I) contenidos en la SEQ ID No. 1 comparada con ibuprofeno después de 1, 2, 4 y 6 horas de la administración i.m. de 1 mg/kg de péptido (o ibuprofeno) en un modelo de rata Wistar a la que se había administrado intraplantarmente CFA (1%) 24 horas antes.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos específicos que se proporcionan aquí sirven para ilustrar la naturaleza de la presente invención. Estos ejemplos se incluyen solamente con fines ilustrativos y no han de ser interpretados como limitaciones a la invención que aquí se reivindica.
Metodología General
Abreviaturas
Las abreviaturas empleadas para los aminoácidos siguen las reglas de la Comisión de Nomenclatura Bioquímica de la IUPAC-IUB especificadas en Eur. J. Biochem. (1984) 138, 9-37 y en J. Biol. Chem. (1989) 264, 633-673.
AINES, antiinflamatorios no esteroideos; ATP, trifosfato de adenosina; BK, bradiquinina; BoNT A, toxina botulínica serotipo A; CFA, adyuvante completo de Freund; CGRP, péptido relacionado con el gen de la calcitonina; IL, interleuquina; NGF, factor de crecimiento neuronal; Palm, palmitoil; PEG, polietilenglicol; PEGn, -[NH-CH2(CH2CH2O)3-(CH2)3-NH-CO-CH2CH2-CO-]n; PKA proteína quinasa A; PKC, proteína quinasa C; SNAP-25, synaptosomal associated protein (25 kDa); SP, sustancia P; TNF, factor de necrosis tumoral; TRPV1, receptor de vanilloides
1.
Ejemplo 1
Los péptidos reducen la inflamación producida por la inyección intraplantar de carragenina
Para demostrar que los péptidos derivados de la proteína SNAP-25 poseen actividad antiinflamatoria in vivo se utilizó el test de la carragenina en un modelo animal en rata. La carragenina es un irritante cuya administración cursa con una potente inflamación a las 4 horas de su administración. El proceso inflamatorio puede fácilmente discernirse como un incremento en el volumen de la pata que ha recibido la carragenina, medido con un pletismómetro. Se seleccionaron 10 ratas Wistar macho para cada compuesto a ensayar y tras un periodo de aclimatación de 7 días se midió el volumen de su pata derecha mediante un pletismómetro. Posteriormente se administraron los compuestos de la tabla 1 a una dosis de 5 mg/kg, una solución salina (control negativo) o diclofenac a una dosis de 10 mg/kg (control positivo) por vía intramuscular en la pata derecha de la rata, y tras 30 minutos se administró una solución de 2% de carragenina mediante inyección en el área subplantar de la pata derecha de la rata. Transcurridas 1, 2, 3, 4 y 5 horas tras la administración de los tratamientos se midió de nuevo el volumen de la pata derecha con el pletismómetro. Se calculó el área bajo la curva para cada animal y cada grupo de estudio y se determinó la actividad antiinflamatoria como la relación entre las áreas bajo la curva del grupo tratado respecto al grupo control negativo. En la Tabla 1 se muestran los valores de la actividad antiinflamatoria de los péptidos administrados a 5 mg/kg (i.m.), empleando diclofenac (10 mg/kg) como control positivo y normalizando respecto a los valores de la disminución de la inflamación obtenidos por el control positivo. Por tanto, los péptidos objeto de esta invención tienen actividad antiinflamatoria in vivo.
TABLA 1
Ejemplo 2
Los péptidos inhiben la hiperalgesia térmica producida por la inyección intraplantar del Adyuvante completo de Freund (CFA)
Para evaluar la actividad analgésica de los péptidos en un modelo de dolor crónico en rata se utilizó la administración intraplantar de CFA (1%) que produce un proceso inflamatorio que cursa con hiperalgesia térmica a las 24 h de la administración del irritante. La hiperalgesia térmica es fácilmente evaluable utilizando un equipo de plantar test que enfoca una fuente radiactiva sobre la pata del animal, evaluándose el tiempo de latencia desde la irradiación hasta la retirada la pata. En este modelo, se comparó la eficacia analgésica de los péptidos (1 mg/kg, i.m.) con el ibuprofeno (1 mg/kg, i.m.) a las 24 de la inyección de CFA. Se monitorizó también la sensibilidad térmica en la pata contralateral (inyectada con el vehículo del CFA) tras 1 h, 2 h, 4 h y 6 h post-CFA. Se seleccionaron 5 ratas Wistar macho para cada compuesto a ensayar y tras un periodo de aclimatación de 7 días se les administró subcutáneamente en la planta de la pata izquierda una emulsión de CFA en 1:1 aceite:salino a una concentración de 10 mg/ml. Se midió la hiperalgesia térmica mediante un equipo de plantar test, observando la latencia que mostraba el animal en levantar la pata izquierda tras incidir en ella el foco de calor. Tras 24 horas de la administración del CFA se administraron los compuestos de la invención a una dosis de 1 mg/kg, una solución salina (control negativo) o ibuprofeno a una dosis de 1 mg/kg (control positivo) por vía intramuscular en la pata izquierda de la rata, y se monitorizó de nuevo la sensibilidad térmica de la pata izquierda de la rata transcurridas 1, 2, 4 y 6 horas tras la administración de los tratamientos. Se calculó la actividad analgésica para cada animal y cada punto de estudio como la relación entre la latencia observada antes de inducir la inflamación y la latencia correspondiente al grupo de estudio, corregido respecto a la diferencia de latencias entre antes y después de inducir la inflamación. La Figura 1 muestra que los péptidos disminuyeron la hiperalgesia térmica a partir de las2hde administración. Por tanto, los péptidos de la invención poseen actividad analgésica/antiinflamatoria en el modelo de dolor crónico.
Claims (46)
- REIVINDICACIONES1. Composición para el tratamiento del dolor y/o la inflamación que comprende al menos un péptido de fórmula general (I)sus estereoisómeros, mezclas de los mismos, y/o sus sales cosmética y farmacéuticamente aceptables, caracterizada por queAA es una secuencia de6a40 aminoácidos adyacentes contenida en la secuencia de aminoácidos SEQ ID No. 1, que contiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID No. 11 manteniendo la función;R1 se selecciona del grupo formado por H, grupo alifático no cíclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, y R5-C(O)-; yR2 se selecciona del grupo formado por -NR3R4, -OR3 y -SR3; donde R3 yR4 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, grupo alifático no cíclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y aralquilo sustituido o no sustituido; dondeR5 se selecciona del grupo formado por H, grupo alifático no cíclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituidoo no sustituido y heteroarilalquilo sustituido o no sustituido,y al menos un adyuvante aceptable.
-
- 2.
- Composición según la reivindicación 1, caracterizada por que R1 es H, grupo alifático de C2 aC24 no cíclico sustituido o no sustituido, grupo aliciclilo de C2 aC24 sustituido o no sustituido o R5-C(O)-, donde R5 es grupo alifático no cíclico de C1 aC24 sustituido o no sustituido o aliciclilo de C1 aC24 sustituido o no sustituido.
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- 3.
- Composición según la reivindicación 2, caracterizada por que R1 se selecciona del grupo formado por H, acetilo, terc-butanoilo, hexanoilo, 2-metilhexanoilo, ciclohexancarboxilo, octanoilo, decanoilo, lauroilo, miristoilo, palmitoilo, estearoilo, oleoilo y linoleoilo.
-
- 4.
- Composición según la reivindicación 1, caracterizada por que R1 es un polímero de polietilenglicol.
-
- 5.
- Composición según la reivindicación 4, caracterizada por que dicho polímero de polietilenglicol es
donde n puede variar entre 1 y 100. - 6. Composición según la reivindicación 5, caracterizada por que n varía entre1y5.
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- 7.
- Composición según la reivindicación 1, caracterizada por que R2 es -NR3R4 o -OR3, donde R3 yR4 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, grupo alifático no cíclico de C1 aC24 sustituido o no sustituido y grupo aliciclilo de C1 aC24 sustituido o no sustituido.
-
- 8.
- Composición según la reivindicación 7, caracterizada por que R3 yR4 se seleccionan del grupo formado por H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo.
-
- 9.
- Composición según la reivindicación 1, caracterizada por que AA es una secuencia de aminoácidos adyacentes contenida en una secuencia seleccionada del grupo formado por SEQ ID No.4, SEQ ID No.8, SEQ ID No.11, SEQ ID No.12, SEQ ID No.14, SEQ ID No.15, SEQ ID No.16, SEQ ID No.17, SEQ ID No.18, SEQ ID No.19, SEQ ID No.20, SEQ ID No.21, SEQ ID No.22, SEQ ID No.23, SEQ ID No.24, SEQ ID No.25 y SEQ ID No.26.
-
- 10.
- Composición según cualquiera de las reivindicaciones1a9, caracterizada por que el péptido de fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos, o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, se encuentra incorporado a un vehículo o a un sistema de liberación sostenida seleccionado del grupo formado por liposomas, milicápsulas, microcápsulas, nanocápsulas, esponjas, vesículas, micelas, miliesferas, microesferas, nanoesferas, lipoesferas, microemulsiones, nanoemulsiones, milipartículas, micropartículas y nanopartículas.
-
- 11.
- Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada por que el péptido de fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos, o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, se encuentra adsorbido sobre un polímero orgánico o soporte sólido mineral seleccionado del grupo formado por talco, bentonita, sílice, almidón o maltodextrina.
-
- 12.
- Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada por que presenta una formulación seleccionada del grupo formado por cremas, emulsiones múltiples, composiciones anhidras, dispersiones acuosas, aceites, leches, bálsamos, espumas, lociones, geles, soluciones hidroalcólicas, linimentos, sueros, jabones, champús, ungüentos, mousses, pomadas, polvos, barras, lápices, vaporizadores y aerosoles.
-
- 13.
- Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada por que el péptido de fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos, o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, se encuentra incorporado en productos de línea de maquillaje.
-
- 14.
- Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada por que el péptido de fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos, o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, se encuentra incorporado en un tejido, un tejido-no-tejido o un producto sanitario.
-
- 15.
- Composición según la reivindicación 14, caracterizada por que el tejido, tejido-no-tejido o producto sanitario se selecciona del grupo formado por vendas, gasas, camisetas, medias, calcetines, ropa interior, fajas, guantes, pañales, compresas, apósitos, cubrecamas, toallitas, hidrogeles, parches adhesivos, parches no adhesivos, parches microeléctricos y mascarillas faciales.
-
- 16.
- Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizada por que el péptido de fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos, o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, se encuentra a una concentración entre el 0.00000001% y el 20% en peso.
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- 17.
- Composición según la reivindicación 16, caracterizada por que el péptido de fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos, o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, se encuentra a una concentración entre el 0.0001% y el 5% en peso.
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- 18.
- Composición según cualquiera de las reivindicaciones1a17, caracterizada por que comprende una cantidad eficaz de al menos un principio activo seleccionado del grupo formado por un agente antioxidante, un inhibidor de la NO-sintasa, un agente dermorelajante, un agente antiinflamatorio, un agente analgésico, un agente antimicrobiano, un agente antifúngico, o mezclas de ellos.
-
- 19.
- Composición según cualquiera de las reivindicaciones1a18, caracterizada por que se administra por vía tópica, enteral o parenteral.
-
- 20.
- Composición según la reivindicación 19, caracterizada por que se administra por vía tópica, transdérmica, oral, nasal, o inhalacional, o mediante inyección intramuscular, intravenosa, intraperitoneal o subcutánea.
-
- 21.
- Composición según la reivindicación 20, caracterizada por que la administración tópica o transdérmica se realiza mediante iontoforesis, sonoforesis, electroporación, presión mecánica, gradiente de presión osmótica, cura oclusiva, microinyecciones, inyecciones sin agujas mediante presión, parches microeléctricos o cualquier combinación de ellas.
-
- 22.
- Composición según la reivindicación 1, caracterizada por que el dolor y/o inflamación se seleccionan del grupo formado por dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor abdominal, dolor del sistema digestivo, dolor del sistema respiratorio, dolor del sistema urogenital, dolor del sistema endocrino, dolor de corazón, dolor pancreático, dolor intestinal, dolor de estómago, dolor del bazo, dolor de los vasos sanguíneos, síndrome del colon irritable, dolor de cabeza tensional, dolor de cabeza asociado a sinusitis, migraña, dolor ocular, síndrome del ojo seco, dolor post-operativo, dolor post-operativo debido a las incisiones quirúrgicas, dolor post-operativo debido a la inserción de implantes en los huesos, dolor post-operativo debido a la sustitución de huesos, dolor post-operativo debido a las infecciones, dolor debido a cáncer, el dolor debido a cáncer de huesos, dolor asociado a tumores óseos benignos, dolor asociado a osteomas osteoides, dolor asociado a osteoblastomas, dolor debido al tratamiento del cáncer, dolor músculoesquelético, dolor muscular espástico, fibromialgia, dolor neurálgico, dolor de cuello asociado a distonias cervicales, dolor de espalda, lumbalgias, ciáticas, inflamación neurogénica, irritación cutánea, pieles sensibles, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis del pañal, eccema, artitis, artritis reumatoide, osteoartritis, neuralgia post-herpética, neuropatías periféricas, dolor fantasma, alodinia, dolor debido al síndrome del túnel carpiano, dolor quemante, parestesias, dolor facial, neuralgia del trigémino, dolor neuropático debido a diabetes, dolor asociado de procesos de tatuaje o a eliminación de tatuajes, dolor debido a juanetes, dolor testicular, dolor miofascial, dolor de
la vejiga urinaria, dolor del tracto urinario, dolor vulvar, dolor vaginal, dolor escrotal, dolor perineal, dolor pélvico, dolor o irritación cutánea tras una intervención quirúrgica, tras un tratamiento con terapia de luz pulsada (IPL, Intense Pulse Light), tras un tratamiento con terapia de luz pulsada monocromática (láser), tras un tratamiento con agentes descamantes químicos o tras una sobreexposición a agentes externos agresivos. - 23. Péptido de fórmula general (I)sus estereoisómeros, mezclas de los mismos, y/o sus sales cosmética y farmacéuticamente aceptables, dondeAA es una secuencia de6a40 aminoácidos adyacentes contenida en la secuencia de aminoácidos SEQ ID No. 1, que contiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID No. 11 manteniendo la función;R1 se selecciona del grupo formado por H, grupo alifático no cíclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, y R5-C(O)-; yR2 se selecciona del grupo formado por -NR3R4, -OR3 y -SR3; donde R3 yR4 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, grupo alifático no cíclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y aralquilo sustituido o no sustituido; yR5 se selecciona del grupo formado por H, grupo alifático no cíclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituidoo no sustituido y heteroarilalquilo sustituido o no sustituido,para el tratamiento del dolor y/o inflamación.
-
- 24.
- Péptido según la reivindicación 23, donde R1 es H, grupo alifático de C2 aC24 no cíclico sustituido o no sustituido, grupo aliciclilo de C2 aC24 sustituido o no sustituido o R5-C(O)-, donde R5 es grupo alifático no cíclico de C1 aC24 sustituido o no sustituido o aliciclilo de C1 aC24 sustituido o no sustituido.
-
- 25.
- Péptido según la reivindicación 24, donde R1 se selecciona del grupo formado por H, acetilo, terc-butanoilo, hexanoilo, 2-metilhexanoilo, ciclohexancarboxilo, octanoilo, decanoilo, lauroilo, miristoilo, palmitoilo, estearoilo, oleoilo y linoleoilo.
-
- 26.
- Péptido según la reivindicación 23, donde R1 es un polímero de polietilenglicol.
-
- 27.
- Péptido según la reivindicación 26, donde dicho polímero de polietilenglicol es
donde n puede variar entre 1 y 100. - 28. Péptido según la reivindicación 27, donde n varía entre1y5.
-
- 29.
- Péptido según la reivindicación 23, donde R2 es -NR3R4 o -OR3, donde R3 yR4 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, grupo alifático no cíclico de C1 aC24 sustituido o no sustituido y grupo aliciclilo de C1 aC24 sustituido o no sustituido.
-
- 30.
- Péptido según la reivindicación 29, donde R3 yR4 se seleccionan del grupo formado por H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo.
-
- 31.
- Péptido según la reivindicación 23, donde AA es una secuencia de aminoácidos adyacentes contenida en una secuencia seleccionada del grupo formado por SEQ ID No.4, SEQ ID No.8, SEQ ID No.11, SEQ ID No.12, SEQ ID No.14, SEQ ID No.15, SEQ ID No.16, SEQ ID No.17, SEQ ID No.18, SEQ ID No.19, SEQ ID No.20, SEQ ID No.21, SEQ ID No.22, SEQ ID No.23, SEQ ID No.24, SEQ ID No.25 y SEQ ID No.26.
-
- 32.
- Péptido según cualquiera de las reivindicaciones 23 a 31, donde el péptido de fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos, o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, se encuentra incorporado a un vehículooaun sistema de liberación sostenida seleccionado del grupo formado por liposomas, milicápsulas, microcápsulas, nanocápsulas, esponjas, vesículas, micelas, miliesferas, microesferas, nanoesferas, lipoesferas, micro-emulsiones, nanoemulsiones, milipartículas, micropartículas y nanopartículas.
-
- 33.
- Péptido según cualquiera de las reivindicaciones 23 a 32, que se encuentra adsorbido sobre un polímero orgánico o soporte sólido mineral seleccionado del grupo formado por talco, bentonita, sílice, almidón o maltodextrina.
-
- 34.
- Péptido según cualquiera de las reivindicaciones 23 a 33, que está contenido en una formulación seleccionada del grupo formado por cremas, emulsiones múltiples, composiciones anhidras, dispersiones acuosas, aceites, leches, bálsamos, espumas, lociones, geles, soluciones hidroalcólicas, linimentos, sueros, jabones, champús, ungüentos, mousses, pomadas, polvos, barras, lápices, vaporizadores y aerosoles.
-
- 35.
- Péptido según cualquiera de las reivindicaciones 23 a 34, que se encuentra incorporado en productos de línea de maquillaje.
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- 36.
- Péptido según cualquiera de las reivindicaciones 23 a 35, que se encuentra incorporado en un tejido, un tejido-no-tejido o un producto sanitario.
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- 37.
- Péptido según la reivindicación 36, donde el tejido, tejido-no-tejido o producto sanitario se selecciona del grupo formado por vendas, gasas, camisetas, medias, calcetines, ropa interior, fajas, guantes, pañales, compresas, apósitos, cubrecamas, toallitas, hidrogeles, parches adhesivos, parches no adhesivos, parches microeléctricos y mascarillas faciales.
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- 38.
- Péptido según cualquiera de las reivindicaciones 23 a 37, que está contenido en una composición en una concentración entre el 0.00000001% y el 20% en peso.
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- 39.
- Péptido según la reivindicación 38, donde la concentración en la composición está entre el 0.0001% y el 5% en peso.
-
- 40.
- Péptido según cualquiera de las reivindicaciones 23 a 39, que está contenido en una composición que comprende una cantidad eficaz de al menos un principio activo seleccionado del grupo formado por un agente antioxidante, un inhibidor de la NO-sintasa, un agente dermorelajante, un agente antiinflamatorio, un agente analgésico, un agente antimicrobiano, un agente antifúngico, o mezclas de ellos.
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- 41.
- Péptido según cualquiera de las reivindicaciones 23 a 40, que se administra por vía tópica, enteral o parenteral.
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- 42.
- Péptido según la reivindicación 41, que se administra por vía tópica, transdérmica, oral, nasal, o inhalacional,
o mediante inyección intramuscular, intravenosa, intraperitoneal o subcutánea. -
- 43.
- Péptido según la reivindicación 42, donde la administración tópica o transdérmica se realiza mediante iontoforesis, sonoforesis, electroporación, presión mecánica, gradiente de presión osmótica, cura oclusiva, microinyecciones, inyecciones sin agujas mediante presión, parches microeléctricos o cualquier combinación de ellas.
-
- 44.
- Péptido según la reivindicación 23, donde el dolor y/o inflamación se seleccionan del grupo formado por dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor abdominal, dolor del sistema digestivo, dolor del sistema respiratorio, dolor del sistema urogenital, dolor del sistema endocrino, dolor de corazón, dolor pancreático, dolor intestinal, dolor de estómago, dolor del bazo, dolor de los vasos sanguíneos, síndrome del colon irritable, dolor de cabeza tensional, dolor de cabeza asociado a sinusitis, migraña, dolor ocular, síndrome del ojo seco, dolor post-operativo, dolor post-operativo debido a las incisiones quirúrgicas, dolor post-operativo debido a la inserción de implantes en los huesos, dolor post-operativo debido a la sustitución de huesos, dolor post-operativo debido a las infecciones, dolor debido a cáncer, el dolor debido a cáncer de huesos, dolor asociado a tumores óseos benignos, dolor asociado a osteomas osteoides, dolor asociado a osteoblastomas, dolor debido al tratamiento del cáncer, dolor músculoesquelético, dolor muscular espástico, fibromialgia, dolor neurálgico, dolor de cuello asociado a distonias cervicales, dolor de espalda, lumbalgias, ciáticas, inflamación neurogénica, irritación cutánea, pieles sensibles, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis del pañal, eccema, artitis, artritis reumatoide, osteoartritis, neuralgia post-herpética, neuropatías periféricas, dolor fantasma, alodinia, dolor debido al síndrome del túnel carpiano, dolor quemante, parestesias, dolor facial, neuralgia del trigémino, dolor neuropático debido a diabetes, dolor asociado de procesos de tatuaje o a eliminación de tatuajes, dolor debido a juanetes, dolor testicular, dolor miofascial, dolor de la vejiga urinaria, dolor del tracto urinario, dolor vulvar, dolor vaginal, dolor escrotal, dolor perineal, dolor pélvico, dolor o irritación cutánea tras una intervención quirúrgica, tras un tratamiento con terapia de luz pulsada (IPL, Intense Pulse Light), tras un tratamiento con terapia de luz pulsada monocromática (láser), tras un tratamiento con agentes descamantes químicos o tras una sobreexposición a agentes externos agresivos.
LISTA DE SECUENCIAS<110> DIVERDRUGS SL BCN PEPTIDES SA<120> COMPOSICIONES PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR Y/O LA INFLAMACIÓN<130> DD-BCN2<160> 32<170> PatentIn version 3.4<210> 1<211> 206<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 1<210> 2<211> 84<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 2<210> 3<211> 37<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 3<210> 4<211> 13<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 4<210> 5<211> 16<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 5<210> 6<211> 17<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 6<210> 7<211> 26<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 7<210> 8<211> 8<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 8<210> 9<211> 13<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 9<210> 10<211> 12<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 10<210> 11<211> 6<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 11<210> 12<211> 21<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 12<210> 13<211> 23<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 13<210> 14<211> 12<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 14<210> 15<211> 11- <212>
- PRT
<213> Homo sapiens<400> 15<210> 16<211> 10<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 16<210> 17<211> 9<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 17<210> 18<211> 8<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 18<210> 19<211> 11<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 19<210> 20<211> 10<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 20<210> 21<211> 9- <212>
- PRT
<213> Homo sapiens<400> 21<210> 22<211> 8<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 22<210> 23<211> 7<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 23<210> 24<211> 10<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 24<210> 25<211> 9<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 25<210> 26<211> 7<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 26<210> 27<211> 6<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 27<210> 28<211> 20<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 28<210> 29<211> 17<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 29<210> 30<211> 14<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 30<210> 31<211> 11<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 31<210> 32<211> 10<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 32OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCASN.º solicitud: 200802210ESPAÑAFecha de presentación de la solicitud: 24.07.2008Fecha de prioridad:INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA51 Int. Cl. : A61K38/17 (2006.01) A61P29/00 (2006.01)DOCUMENTOS RELEVANTES- Categoría
- Documentos citados Reivindicaciones afectadas
- X
- WO 2008049945 A1 (LIPOTEC S. A.) 02.05.2008, página 1, líneas 3-7; página 8, línea 26 – página 9, línea 25; página 15, línea 30 – página 19, línea 4; ejemplos 5,7, 8, SEQ. ID. NO. 4, SEQ. ID. NO 8, SEQ. ID. NO 11. 1-44
- X
- US 7071167 B2 (L'OREAL) 04.07.2006, columna 1, líneas 9-14; columna 3, línea 43 – columna 4, línea 43; columna 5, líneas 10-15; columna 6, líneas 25-51; columna 8, líneas 5-39; columna 9, líneas 23-55; ejemplo 1, SEQ. ID. NO. 2, SEQ. ID. NO 3. 1-44
- X
- WO 2000064932 A1 (LIPOTEC, S. A.) 02.11.2000, todo el documento. 1-44
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- DUGGAN, M. J., QUINN, C. P., CHADDOCK, J. A. et al. Inhibition of release of neurotransmitters from rat dorsal root ganglia by a novel conjugate of a Clostridium botulinum toxin A endopeptidase fragment and Erythrina cristagalli lectin. The Journal of Biological Chemistry. Septiembre 2002, Vol. 277, Nº 38, páginas 34846-34852. ISSN 0021-9258. <Doi:10.1074/jbc.M202902200> 1,22,23,44
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- Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud
- El presente informe ha sido realizado • para todas las reivindicaciones • para las reivindicaciones nº:
- Fecha de realización del informe 30.03.2011
- Examinador E. Relaño Reyes Página 1/5
INFORME DEL ESTADO DE LA TÉCNICANº de solicitud: 200802210Documentación mínima buscada (sistema de clasificación seguido de los símbolos de clasificación) A61K, A61P, C07K Bases de datos electrónicas consultadas durante la búsqueda (nombre de la base de datos y, si es posible, términos debúsqueda utilizados) INVENES, EPODOC, WPI, MEDLINE, BIOSIS, EMBASE, NPL, COMPENDX, INSPEC, XPESP, XPOAC, UniProt, Euro Patents, Japan Patents, Korea Patents, US Patents, REGISTRY, HCAPLUSInforme del Estado de la Técnica Página 2/5OPINIÓN ESCRITANº de solicitud: 200802210Fecha de Realización de la Opinión Escrita: 30.03.2011DeclaraciónNovedad (Art. 6.1 LP 11/1986) Reivindicaciones SI Reivindicaciones 1-44 NOActividad inventiva (Art. 8.1 LP11/1986) Reivindicaciones SI Reivindicaciones 1-44 NOSe considera que la solicitud cumple con el requisito de aplicación industrial. Este requisito fue evaluado durante la fase de examen formal y técnico de la solicitud (Artículo 31.2 Ley 11/1986).Base de la Opinión.La presente opinión se ha realizado sobre la base de la solicitud de patente tal y como se publica.Informe del Estado de la Técnica Página 3/5OPINIÓN ESCRITANº de solicitud: 2008022101. Documentos considerados.A continuación se relacionan los documentos pertenecientes al estado de la técnica tomados en consideración para la realización de esta opinión.- Documento
- Número Publicación o Identificación Fecha Publicación
- D01
- WO 2008049945 A1 02.05.2008
- D02
- US 7071167 B2 04.07.2006
- D03
- WO 2000064932 A1 02.11.2000
- D04
- BLANES-MIRA, C. et al. Journal of Neurochemistry. Enero 2004, Vol. 88, Nº 1, páginas 124-135. 01.2004
- D05
- DUGGAN, M. J. et al. The Journal of Biological Chemistry. Septiembre 2002, Vol. 277, Nº 38, páginas 34846-34852. 20.09.2002
- D06
- MENG, J., et al. Journal of Cell Science. Agosto 2007, Vol. 120, Nº 16, páginas 2864-2874. 08.2007
- 2. Declaración motivada según los artículos 29.6 y 29.7 del Reglamento de ejecución de la Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes sobre la novedad y la actividad inventiva; citas y explicaciones en apoyo de esta declaraciónEn D01 se divulgan péptidos inhibidores de la exocitosis neuronal. Entre ellos, los péptidos cuyas secuencias son SEQ. ID. NO. 4, 8 y 11, presentan un 100% de identidad respectivamente, con los de secuencias SEQ. ID. NO. 4, 8 y 11 de la solicitud.D02 anticipa dos péptidos, SEQ. ID. NO. 3 y 2, que tienen un 100% de identidad respectivamente, con las secuencias SEQ. ID. NO. 4 y 11 de la solicitud. Dichos péptidos inhiben la formación del complejo SNARE, lo que provoca a su vez la inhibición de la exocitosis neuronal, y se utilizan en la disminución de las arrugas.En D03 se describe el uso de varios péptidos en la disminución de las arrugas. La SEQ. ID. NO. 2 de D03 presenta un 100% de identidad con la SEQ. ID. NO. 11 de la solicitud, y la SEQ. ID. NO. 4 un 100% de identidad con la SEQ. ID. NO. 3.D04 investiga la actividad inhibidora de distintos péptidos derivados del extremo amino terminal de SNAP25, en la formación del complejo SNARE y la exocitosis neuronal. El péptido N1 tiene un 100% de identidad con la SEQ. ID. NO. 12 y N3 un 100% de identidad con la SEQ. ID. NO. 4.En D05 se desarrolla un derivado de la toxina botulínica A, específico para las neuronas nociceptivas aferentes. Este compuesto lisa la proteína SNAP-25, lo que produce la inhibición de la exocitosis neuronal. Por lo tanto, se podría utilizar como analgésico.D06 muestra un trabajo de investigación sobre el mecanismo de la exocitosis neuronal implicada en el dolor. Entre otros resultados, afirma que la toxina botulínica A, que lisa específicamente SNAP25, inhibe la exocitosis del péptido CGRP activada por la despolarización producida por K+. Cabe reseñar que CGRP está implicado en el dolor inflamatorio.NOVEDAD Y ACTIVIDAD INVENTIVA (Art. 6.1 y 8.1 LP 11/1986)La presente solicitud, tiene por objeto una serie de péptidos de secuencias SEQ. ID. NO. 4, 8, 11, 12, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 ó 26. En el extremo amino terminal presentan en el radical R1, entre otros sutituyentes, polietilienglicol (siendo el número monómeros de 1 a 5), hidrógeno o acetilo. Por otro lado, el extremo carboxilo terminal tiene el radical R2, que puede ser, entre otras posibilidades, un grupo amino (reivindicaciones de la 23 a la 31 y 44). Estos péptidos pueden estar: incorporados en un vehículo o un sistema de liberación sostenida, por ejemplo, liposomas (reivindicación 32); adsorbidos sobre talco, bentonita, sílice, almidón o maltodextrina (reivindicación 33); incluidos en composiciones con diversas formulaciones, como cremas o emulsiones (reivindicación 34); incorporados en productos de maquillaje (reivindicación 35); o incorporados en un tejido, tejido-no-tejido, o un producto sanitario, como los parches adhesivos (reivindicaciones 36 y 37). La concentración de dichos péptidos es del 0,0001% al 5% en peso (reivindicaciones 38 y 39). Además, la composición puede incluir un principio activo adicional, como un inhibidor de la NO sintasa (reivindicación 40) y tener distintas vías de administración, como tópica, inyección o iontoforesis (reivindicaciones de la 41 a la 43). Por último, también es objeto de la invención, una composición que comprenda dichos péptidos y que tenga las características técnicas anteriormente mencionadas (reivindicaciones de la 1 a la 22).Cabe destacar, que se considera que las reivindicaciones de la presente solicitud son de producto, no de uso.Informe del Estado de la Técnica Página 4/5OPINIÓN ESCRITANº de solicitud: 200802210En D01 se divulgan unos péptidos inhibidores de la exocitosis neuronal. Las SEQ. ID. NO. 4, 8 y 11 del documento presentan un 100% de identidad respectivamente, con las SEQ. ID. NO. 4, 8 y 11 de la solicitud. En el extremo amino terminal, pueden incorporar como radical un hidrógeno o una molécula de polietilienglicol, siendo el número de moléculas de etilenglicol de 1 a
- 5. En el extremo carboxilo terminal, presentan como sustituyentes grupos amino o hidroxilo, sustituidos o no con grupos alifáticos de C1 a C24 (reivindicaciones 23-31 y 44). Estos péptidos, se encuentran en una composición cosmética o farmacéutica a una concentración en peso entre el 0,0001% y el 5% (reivindicaciones 1-9, 16, 17, 22, 38, 39). Además, pueden presentarse en composiciones con diversas formas de administración, como tópica, inyección o iontoforesis (reivindicaciones 19-21 y 41-43); incorporarse en distintos sistemas de vehiculización, por ejemplo liposomas (reivindicaciones 10 y 32); estar adsorbidos en talco, bentonita, sílice, almidón o maltodextrina (reivindicaciones 11 y 33); encontrarse en productos de maquillaje (reivindicaciones 13 y 35); o incorporarse a parches adhesivos (reivindicaciones 14, 15, 36 y 37). Las composiciones pueden presentar diferentes formulaciones, como cremas (reivindicaciones 12 y 34). Por último, dichas composiciones pueden contener un segundo compuesto activo, como inhibidorores de la NO sintasa, antioxidantes o antifúngicos (reivindicaciones 18 y 40).En consecuencia, las reivindicaciones de la 1 a la 44 están divulgadas de manera inequívoca en D01, por lo que no cumplen los requisitos de novedad y actividad inventiva.D02 anticipa dos péptidos de SEQ. ID. NO. 3 y 2, que tienen un 100% de identidad respectivamente, con las secuencias SEQ. ID. NO. 4 y 11 de la solicitud. Dichos péptidos inhiben la formación del complejo SNARE, lo que produce la inhibición de la exocitosis neuronal. Este mecanismo es similar al de las toxinas botulínicas. La SEQ. ID. NO. 2 está acetilada en su extremo amino y amidada en el carboxilo (reivindicaciones 23-25, 29-31 y 44). Los péptidos se presentan en una composición junto con un inhibidor de los canales de calcio, pudiendo incorporar otros compuestos activos, como los inhibidores de la NO sintasa (reivindicaciones 1-3, 7-9, 18, 22 y 40). La concentración de los mismos varía del 0,000001% al 1% en peso (reivindicaciones 16 y 38). La composición puede tener una aplicación tópica (reivindicaciones 19, 20, 41 y 42); presentar distintos tipos de formulaciones, como cremas, emulsiones, etc., o estar incorporada a una línea de maquillaje (reivindicaciones 12, 13, 34 y 35). Estos péptidos se utilizan en la disminución de las arrugas.Por lo tanto, el objeto de las reivindicaciones 1-3, 7-9, 12, 13, 16, 18-20, 22-25, 29-31, 34, 35, 38, 40-42 y 44, está anticipado de manera idéntica en D02, y no presentan novedad ni actividad inventiva.D03 describe el uso de varios péptidos en la disminución de las arrugas. Así, la SEQ. ID. NO. 2 del documento tiene un 100% de identidad con la SEQ. ID. NO. 11 de la solicitud, y la SEQ. ID. NO. 4 un 100% de identidad con la SEQ. ID. NO. 3. Destacar que estos péptidos pueden estar acetilados en el extremo amino y amidados en el carboxilo. Estos péptidos inhiben la exocitosis neuronal al inhibir la formación del complejo SNARE, siendo útiles en el tratamiento de arrugas, asimetría facial, enfermedades espasmódicas, o como neuroprotectores (reivindicaciones 23-25, 29-31 y 44). Además, se encuentran en composiciones que pueden presentar distintas formulaciones, como cremas (reivindicaciones 1-3, 7-9,12, 22 y 34); aplicarse por vía tópica, oral o parenteral (reivindicaciones 19, 20, 41 y 42); o estar incorporados en diversos sistemas de liberación, como los liposomas (reivindicaciones 10 y 32).Por consiguiente, D03 divulga de manera inequívoca el objeto de las reivindicaciones 1-3, 7-10, 12, 19, 20, 22-25, 29-32, 34, 41, 42 y 44, y estas reivindicaciones no tienen novedad ni actividad inventiva.En D04 se investiga la actividad de distintos péptidos derivados del extremo amino terminal de SNAP25. El péptido N1 tiene un 100% de identidad con la SEQ. ID. NO. 12, y N3 un 100% de identidad con la SEQ. ID. NO. 4. Todos los péptidos están acetilados en el extremo amino terminal y amidados en el carboxilo. Aunque presentan menos actividad que otros péptidos del estudio, N1 y N3 inhiben la formación del complejo SNARE, inhibiendo la exocitosis neuronal y siendo neuroprotectores. Este tipo de péptidos, se podrían utilizar en el tratamiento de enfermedades espasmódicas, relacionadas con la excitotoxicidad o con la transducción del dolor (reivindicaciones 23-25, 29-31 y 44).En consecuencia, las reivindicaciones 23-25, 29-31 y 44 están anticipadas de manera inequívoca en D04, y no cumplen los requisitos de novedad y actividad inventiva.Si bien es cierto que no todos los documentos citados divulgan todas las características técnicas de la invención, se considera que las diferencias no son relevantes.Así, la unión de los péptidos de la invención a moléculas de polietilenglicol (reivindicaciones 26-28), es una modificación peptídica conocida en el estado de la técnica.Por otro lado, no parecen relevantes los sistemas de liberación sostenida a los que se incorpore el péptido, los soportes a los que pueda estar adsorbido, la formulación en la que se presente, su concentración o el tipo de administración (reivindicaciones de la 32-39 y 41-43).Además, al no mostrarse un efecto sorprendente, se considera rutinaria la incorporación de un segundo principio activo en la composición (reivindicación 40).Por último, es obvia la incorporación de los péptidos en una composición (reivindicaciones 1-22).Informe del Estado de la Técnica Página 5/5
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