KR20120104159A - 근 수축을 억제하는 화합물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 화학식 1의 펩티드, 이의 이성질체, 이들의 혼합물 및/또는 이들의 미용적 또는 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 제조 공정, 이들을 함유하는 미용 또는 약학 조성물, 및 근 수축의 결과인 진환, 장애 및/또는 질병의 치료 및/또는 관리에 이들을 사용하는 것에 관한 것이다:
R₁-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-Y_p-Z_s-R₂.

Description

근 수축을 억제하는 화합물{COMPOUNDS WHICH INHIBIT MUSCLE CONTRACTION}

본 발명은 근 수축을 억제할 수 있는 펩타이드 및 피부의 치료 및/또는 관리, 바람직하게는 근 수축, 특히 아세틸콜린 수용체 군집화의 결과에 따른 질환, 장애 및/또는 질병의 치료 및/또는 관리에 유용한 상기 펩타이드를 함유하는 미용 또는 약학 조성물에 관한 것이다.

근 수축은 근육이 긴장을 발생시키고 이전의 자극에 의해 수축 또는 이완하는 (또는 동일한 길이로 유지될 수 있는) 생리학적 프로세스이다. 이러한 수축은 거의 모든 고등 동물이 예를 들어 그들이 이들의 환경에 대하여 장기를 덮거나(민무늬근) 또는 움직이는 공동(cavity)의 함유물을 대체하거나 다른 물건을 움직이기 위한(가로무늬근) 추진력을 제공한다.

근육은 수축 다핵성 근 섬유(몇몇 근세포의 융합의 결과인 합성근세포(syncytes))에 의해 형성되며, 뉴론 액손에서 시냅스 버튼에 의해 자극되는 부분을 형성하도록 구성된다. 뉴런 및 근 섬유 상이의 접합부는 신경근 접합부 또는 NMJ로 불린다. 뉴런은 활성 퍼텐셜의 형태로 자극을 전달하고, 이는 시냅스 간극으로 신경전달물질 아세틸콜린(ACh)의 방출을 유발한다. NMJ의 시냅스 후부에서, 신호를 수용하는 아세틸콜린 수용체(AChRs)의 축적이 있고, 이는 근 수축을 유발한다.

AChRs는 특정 작용자와 결합함에 따라서 두 개의 군으로 분류된다: 니코틴성 아세틸콜린 수용체(nAChRs) 및 무스카린성 아세틸콜린 수용체(mAChRs). 니코틴성 아세틸콜린 수용체는 알칼로이드 니코틴에 결합하는 높은 친화력 때문에 이 이름을 가지며; 무스카린성 아세틸콜린 수용체는 반면에 알칼로이드 무스카린에 대해 높은 친화력을 갖도록 결합하여 이 이름을 가진다. 한편, 니코틴성 아세틸콜린 수용체는 α-분가로독소에 결합하는 능력 또는 결합하지 않는 능력에 따라 분류될 수 있다. nAChRs는 이온성 수용체이며, 즉 리간드 결합에 의해 개방되는 경로인 이온 채널 경로에 결합된다. mAChRs는 대사형 수용체 또는 G 단백질에 결합되는 수용체이며: 이들의 경우에서 이온의 순환은 리간드 결합에 의해 작동된 하나 이상의 다양한 대사 경로에 의존한다.

신경근 접합부는 일반적인 신경전달 모델로서 관행적으로 사용될 수 있고, 따라서 이의 기능은 구체적으로 설명된다. 활성 퍼텐셜은 모도 뉴런의 말단부에 도달하고 시냅스 앞의 막에서 전압-의존성 칼슘 채널의 개방을 유발하고, 그 결과 국부적 세포 내의 칼슘 증가를 가져온다. Ca^{2 +} 이온은 시냅스 소낭, 신경 전달 ACh의 전부를 혈장 막에 연결하는 단백질에 결합한다. 이 경우에, 시밴토브레빈(synaptobrevin) 단백질은 신택신(syntaxin) 및 SNAP-25에 강하게 결합하여 SNARE 복합체(시냅토좀-연관 단백질 수용체)를 형성하며, 이는 소낭 및 혈장 막간의 융합을 가능하게 하고, 시냅스 간극에 ACh의 엑소시토시스를 유발한다. 이 신경전달은 시냅스 공간을 통해 퍼지고 시냅스 후부 막에서 AchRs에 결합한다. ACh 의 (또는 또 다른 작용자의) 결합은 채널이 개방되도록 유발하고, 이는 세포의 내부를 향하여 나트륨 이온이 들어가고 밖으로 칼륨 이온이 나가게 하는 순환을 가능하게 한다. 나트륨의 진입은 소포체로부터 근 수축을 유도하는 시토졸(cytosol)을 향하여 칼슘의 방출을 촉발하는 특정 영역에 도달할 때까지 세포막을 통해 전달되는 탈분극화를 유발한다.

분자 수준에서, nAChR은 5개의 단량체가 방사 대칭으로 배치되고 직경 2.5 nm의 기공을 형성함으로써 형성된 오량체 단백질이다. 이의 서브유닛는 화학량론 (α)₂-β-γ-δ에서 일반적으로 발견되고, 17개 유형의 서브유닛은 α1 내지 α10-으로 불리는 10개 유형의 α, β1 내지 β4-로 불리는 4개 유형의 서브유닛 β, γ, δ 및 ε로 설명된다(문헌[Lindstrom J.. (1997) "Nicotinic acetylcholine receptors in health and disease" Mol. Neurobiol. 15:193-222]). 서브유닛 수준에서 분자 조성물은 수용체의 기능성을 고르게 결정하며: 신경근 접합부에서, 예를 들어, nAChR은 배아 상 중의 헤테로오량체 (α₁ )₂-β₁-γ-δ이며, 이와 동시에 성인 상에서 그들은 헤테로오량체 (α₁ )₂-β₁-γ-δ-ε이다. 서브유닛 Υ 내지 ξ의 변화는 신경근 접합부의 성숙에 관련되고, 성인 근육의 구조의 유지와 관련이 있다(문헌[Yumoto N., Wakatsuki S. 및 Sehara- Fujisawa A. (2005) "The acetylcholine receptor gamma-to-epsilon switch occurs in individual endplates" Biochem. Biophys. Res. Commun. 331:1522-1527]).

신경근 접합부는 자체 수축을 위해 신호를 필요로 하는 시냅스 후부의 근육에 탈분극화를 유발하기 위하여 활성 퍼텐셜의 효율적이고 빠른 전달을 보장하기 위한 기능의 특별한 구조이다. 뉴런 및 근 섬유 사이에서 정보의 신속한 전달을 달성하기 위해서, 시냅스 앞의 영역에 시냅스 후부 막의 부분적인 축적을 요구한다. 시냅스 앞의 부분은 ACh 소낭에 의해 특정되며, 거의 모든 근 섬유 AChR은 수축되고 시냅스 후부 부분에 밀하게 패킹된다. 복잡한 공정에서 AChR 군집은 NMJ의 형성 및 이의 유지에 대한 열쇠이다(문헌[Hoch W. (1999) "Formation of the neuromuscular junction. Agrin and its unusual receptors" Eur. J. Biochem. 265:1-10]).

AChR 군집화는 다양한 단백질의 상호작용을 요구하며, 이 중 세 개의 단백질이 주목될 것이다: 아그린, MuSK(근-특이적 키나아제) 및 랩신. 단백질 아그린은 수용체의 군집화를 유도하는 경로를 촉발하는 것으로 여겨지며(문헌[Mittaud P., Camilleri A.A., Willmann R., Erb-V?gtli S., Burden S.J. and Fuhrer C. (2004) "A single pulse of agrin triggers a pathway that acts to cluster acetylcholine receptors" MoI. Cell Biol. 18:7841-7854]), 그리고 이는 AChR의 인산화, 군집화 안정화를 가져온다. 단백질 랩신은 배지에서 AChR 군집화의 유도를 가능하게 하고, 랩신에 대해 부족한 돌연변이에서 AChR의 형성이 억제된다고 증명되었다(문헌[Apel E. D., Roberds S. L, Campbell K. P. 및 Merlie J. P. (1995) "Rapsyn may function as a link between the acetylcholine receptor and the agrin-binding dystrophin-associated glycoprotein complex" Neuron 1:115-126]). 아르긴 및 랩신을 연결하는 인자는 MuSK이다(문헌[Valenzuela D. M., Stitt T. N., DiStefano P. S., Rojas E., Mattsson K., Compton D. L, Nunez L, Park J. S., Stark J. L, Gies D.R., Thomas S., Le Beau M. M., Fernald A.A., Copeland N. G., Jenkins N.A., Burden S.J., Glass D.J. 및 Yancopoulos G. D. (1995) "Receptor tyrosine kinase specific for the skeletal muscle lineage: Expression in embryonic muscle, at the neuromuscular junction, and after injury" Neuron 3:573-584]). MuSK는 MASC(근 연관 특이 성분(muscle associated specificity componet))로 불리는 추가적인 성분을 요구하는 상호작용에서 단백질 아그린을 인산화하는 키나아제 활성을 갖는 수용체이다. 이 리간드의 결합을 통한 MuSK의 활성은 AChR 군집화를 자체적으로 유발하기에 충분하지 않고, MuSK 및 랩신 간의 상호작용은 AChR-랩신 복합체가 아그린-MASC-MUSK 복합체와 상호작용하여 성숙 NMJ의 시냅스 후부 기관을 형성하는, RATL로 불리는 인자에 의해 매개되는 것으로 제안되어왔다(문헌[Zhou H., Glass D. J., Yancopoulos G. D. 및 Sanes J. R. (1999) "Distinct domains of MuSK mediate its abilities to induce and to associate with postsynaptic specializations" J. Cell Biol. 146:1133-1146]). MUSK를 코딩하는 유전자는 근 무력화로 고통받는 환자에서 신경 전달의 감소에 의해 유발되는 질병, 예를 들어 선청성 근무력증후군과 같은 중증 근육성 질병에서 교란되고(문헌[Chevessier F., Faraut B., Ravel-Chapuis A., Richard P., Gaudon K, Bauche S., Prioleau C, Herbst R., Goillot E., loos C, Azulay J. P., Attarian S., Leroy J. P., Fournier E., Legay C, Schaeffer L, Koenig J., Fardeau M., Eymard B., Pouget J. alc Hantai D. (2004) "MUSK, a new target for mutations causing congenital myasthenic syndrome" Hum. Mol. Genet. 13:3229-3240]), 이 질병에서 MuSK의 적절한 역할은 MuSK 유전자에 키나아제 도메인이 결핍된 마우스 모델의 발견을 통해서 확인되었고 이는 근 무력화의 표현형도 보여주는 것(문헌[Chevessier F., Girard E., Molgo J., Bartling S., Koenig J., Hantai D. 및 Witzemann V. (2008) "A mouse model for congenital myasthenic syndrome due to MuSK mutations reveals defects in structure and function of neuromuscular junctions" Hum. Mol. Genet. 17:3577-3595])으로 발견되었다.

근 수축은 중추 신경계에 의해 제어되며; 뇌는 수의 수축을 제어하며, 이와 동시에 척수는 불수의적 반사를 제어한다. 양쪽 모두의 과성은 신경전달 물질 아세틸콜린의 조절된 방출에 의해 매개된다. 반면에, 다른 장애 또는 신경성 질병은 불수의적 근 경련 또는 근긴장이상증에 의해 특정되며, 이때 근육은 한 방향으로 지나치게 수축한다(문헌[Fahn S. (1988) "Concept and classification of dystonia" Adv. Neurol. 50:1-8]). 움직임의 외관은 수반된 근육 및 수축의 강도에 의존한다. 가장 약한 형태로서, 근긴장이상증은 정상이라고 여겨지는 움직임의 단순한 과장으로 보여질 수 있으며, 이의 가장 중증 형태의 근긴장이상증은 불능화되는 사지의 비정상적 자세를유발할 수도 있다. 신체의 어느 부분에 영향이 미치는지에 따라서, 근긴장이상증은 (1) 안구 주위 근육의 근긴장이상증 또는 안검 경련, 경부근긴장이상증 또는 연축성사경, 후드근육긴장이상증 또는 경련성 발성장애, 입턱 근긴장이상증, 팔 근긴장이상증 예를 들어, 작가 또는 음악가의 경련과 또는 발의 근긴장이상증, 이갈이, 반측안면연축, 경련 및 사시 등을 포함하는 신체의 특정 부분에 국한된 국소 근긴장이상증; (2) 더 큰 부분 또는 신체 전체에 영향을 미치는 일반화된 근긴장이상증; (3) 두 개 이상의 연관되지 않은 신체의 일부분이 수반되는 다중국소 근긴장이상증; (4) 메이지 증후군을 포함하는 두개 이상의 신체의 인접한 부분에 영향을 미치는 분절 근긴장이상증, 및 (5) 뇌졸증에 기원한 근긴장이상증을 포함하는 동일한 측의 팔 다리를 수반하는 반신성근긴장이상증으로 분류된다(문헌[Jinnah H. A. 및 Hess EJ. (2008) "Experimental therapeutics for dystonia" Neurotherapeutics 5:198-209; Brooke M.H. (1986) "A clinician's view of neuromuscular diseases", Baltimore, Williams & Wilkins; Layzer R. B. (1986) "Muscle pain, cramps and fatigue" in Myology, AG, Engel, BQ Banker, eds, New York, McGraw-Hill]).

다른 한편에서, 얼굴 위로 표정을 보여주는 얼굴 근육의 반복적 수축은 특정 면적에서 구김살을 가져온다. 나이가 들면서, 약 30살부터, 주름살 또는 주름선의 나타남은 이 면적에서 가시화를 시작하며: 깊은 주름, 더 직선이거나 덜 직선이며, 근 섬유의 방향에 수직으로 배열되며, 이는 이런 면적에서 피부의 표피층에 세포가 사라짐으로써 유발된다. 이들의 깊이는 개별의 나이에 의존하고, 그김살을 유발하는 근 수축의 빈도 및 강도에 의존한다. 표정에 수반된 기본 근육은 눈 및 속눈썹을 둘러싸는 것, 이마 상의 그것, 입술, 입, 턱 및 목 근육이다. 이러한 근육은 얼굴의 피하 연결 정면부에서 발견되며, 여기서부터 이들은 피부를 향해 뻗어나가고 표피층의 가장 깊은 곳에 이들을 삽입한다. 이들의 수축은 피부의 들어올림, 가라앉음, 수축 또는 늦추는 움직임을 가져올 수 있다. 주름살의 이른 발견은 노화 및 피부의 노화의 징후를 가장 특징짓는다. 피부의 노화는 두 가지의 기본적인 요소를 갖는 과정이다: 시간이 지남에 따른 연대순 요소(chronological component), 및 자외선(UV)에 노출되는 정도에 따른 광-유도 또는 광노화 요소. 담배 연기에 노출, 오염물질에 노출 및 날씨 상태(예, 춥거나 및/또는 바람불거나)와 같은 몇몇 자연적인 요인 전부는 피부의 노화에 기여한다. 용어 피부의 "노화" 및 "광노화"는 피부의 외형에 가시적인 변화, 예를 들어, 주름살, 가는 선, 거침, 표정선, 임신선, 불연속선, 깊은 주름, 연약함, 늘어진 턱살과 같은 피부의 늘어짐, 탄력의 손실, 견고함의 손실, 탄력섬유증, 각화증 및 매끄러움의 손실을 지칭한다.

1990년대로부터, Clostridium botulinum (Allergan에 의해 Botox®로 시판됨) 독소의 사용은 근육 안에 주사되어 근 수축을 감소시키고 근긴장이상증 및/또는 통증과 같은 관련된 질병을 치료한다. 또한, 신경성독소 주사는 노화 및/또는 광노화의 징후를 감소, 늦춤 또는 예방할 목적으로 피부를 치료 및/또는 관리하는데에 사용되고, 특히 얼굴 표정을 이완시키고 주름살의 형성을 감소시키거나 이의 발생을 최소화한다. 이의 작용 메커니즘은 신경근 접합부에서 액손의 시냅스 앞의 말단에서 ACh 방출을 차단하여, 신경 전달 및 근 수축을 회피하는 것에 기초한다. 시냅스 앞의 막 내의 수용체에 결합한 독소는 내재화되고 세포질이 된다. 이의 활성은 3분자 시냅토브레빈(synaptobrevin) SNARE 복합체, SNAP-25 및 신탁신을 분해하는데에 작용하며, 이는 시냅스 소낭이 플라즈말렘마(plasmalemma)에 결합하고 시냅스 간극에 ACh를 방출하는 것을 회피한다.

보툴리눔 신경독소의 효과가 오래 지속되는 것으로 증명되었음에도 불구하고, SNARE 복합체의 비가역적 파괴 후에 근육의 완전한 기능성 신경 자극 전달을 재건하기 까지 몇 주가 소요되기 때문에, 이의 투여는 위험성이 없는 것은 아니다. 주요한 위험성은 이것의 독성이다: 50 μg 미만의 투여량인데도 성인 인간에 대해 치명적이다. 보툴리눔 신경독소는 근 마비를 유발하고, 심장 마비에 의해 죽음을 유발할 수도 있다. 그러므로, 보툴리눔 독소의 투여는 성분의 고유한 위험성 때문에 전문가에 의해 수행되어야 할 뿐만 아니라, 근육 안으로의 직접 주사하는 투여 방법도 전문가에 의해 수행되어야 한다. 보툴리눔 독소를 통한 AChR 수준에서 신경 전달의 차단은 근 수축을 억제하기에 충분하지 않지만, 환자가 원치 않을 수 있는 다른 활성을 가지며, 그리고 메스꺼움, 통증 또는 홍반과 같은 부차적인 효과를 유발할 수 있다.

또한, 약학 분야는 근 수축을 억제하기 위한 다른 화합물을 사용하여 왔으며, 이러한 화합물은 바클로펜 또는 벤조디아제핀과 같은 감마-아미노부티르산 수용체(GABA)의 조절자, 디자니딘 또는 클로니딘과 같은 α₂-아드레날린성 수용체의 작용자, 큐라레로부터 유래된 알칼로이드와 같은 AChR의 조절자, 미국특허 제,780,413호 B2에서 설명된 것과 같은 리아노딘 수용체의 작용자를 포함한다. 이러한 치료중 어느 것도 부차적인 효과를 피하지 못하며, 이는 이들 중 대부분이 중추 신경계 수준에서 작용하기 때문에, 어지럼증, 진정제 투여 및 지속적인 치료에서 중독을 유발할 수 있다.

또한, 미용 산업은 표정선의 치료를 위한 새로운 화합물을 개발하려는 다양한 노력이 수행되어 왔으며, 따라서 보툴리눔 독소를 주입한 후에 발생하는 가능한 부차적인 효과를 회피하여 안전한 국소 적용을 통해 노화 및/또는 광노화의 징후를 감소, 늦춤 또는 예방할 목적으로 피부를 치료 및/또는 관리하기 위한 노력이 수행되어 왔다. 외형 또는 매끄러운 표정선을 피하기 위해 시냅스 수준에서 신경근 접합부의 억제에 초점을 맞춘 다른 생산물은 선행 문헌에서 설명된다. EP 1180524 B1 및 WO9734620은 SNARE 복합체의 형성에서 SNAP-25와 시냅스 앞에서 경쟁적으로 작용하는 단백질 SNAP-25로부터 유래된 펩티드의 사용을 설명하며, 이에 의하여 ACh의 방출에 감소를 유발하고 NMJ에서 신경 전달을 억제한다. EP 1809652 A2는 신경 전달을 차단하기 위한 waglerin-1과 유사한 작용 메커니즘을 갖는 시냅수 후부에서 작용하는 AChR의 길항자 펩티드를 설명하고, 이는 주름살의 발생을 예방한다. 활성 미용 펜타펩티드-3은 투보큐라린과 유사한 작용 메커니즘으로 AChR을 억제함으로써 시냅스 후부에서 작용하여 신경 전달을 차단하고, 주름살의 발생을 예방한다.

반면에, 미용 또는 약학 분야에 의해 개발된 화합물 중 어느 것도 보툴리눔 독소와 유사한 효능을 갖지만 위험성이 없는 방식으로 근 수축 억제를 가능케 하지 못한다. 따라서, 주름살, 특히, 표정선의 감소 및/또는 매끄럽게하여서 노화 및/또는 광노화의 징후를 감소, 늦춤 또는 예방할 목적으로 피부를 치료 및 관리할 뿐만 아니라 근기장이상증의 치료에 더 나은 결과를 달성하기 위한 현존하는 약물과 함께 공동 투여되어 근 수축을 억제할 수 있는 새로운 약물을 발견할 필요성이 여전히 존재한다.

본 발명의 목적은 근 수축을 억제하는 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명은 상기 언급된 문제점에 대한 해법을 제공한다. 놀랍게도, 본 발명의 출원인은 특정 합성 펩티드가 AChR 군집화의 억제에 큰 유효성을 보여서 근 수축, 특히 아세틸콜린 수용체 군집화의 결과에 따른 질환, 장애 및/또는 질병의 치료 및/또는 관리에 유용할 뿐만 아니라, 피부의 치료 및/또는 관리에도 유용하다고 알게되었다.

용어

본 발명의 이해를 위해서, 본 발명의 설명에서 사용된 일부 용어 및 표면의 의미가 포함된다.

본원의 문맥 내에서, "피부"는 가장 바깥층 또는 각질층으로부터 가장 밑바닥층 또는 진피까지를 폭넓게 포함하는 층으로 이해된다. 이러한 층은 케라틴세포, 섬유아세포, 멜라노세포 및/또는 지방세포 등과 같은 상이한 유형의 세포로 구성된다.

본원의 문맥 내에서, "피부의 관리"는 피부노화 및/또는 피부광노화의 징후의 예방을 포함한다.

본원에서, 아미노산에 대해 사용된 약어는 문헌[Eur J. Biochem .(1984) 138:9-37] 및 문헌[J. Biol . Chem .(1989) 264:633-673]에 나타난 IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature 규칙에 따른다.

따라서, 예를 들어, Asp는 NH₂-CH(CH₂COOH)-COOH를 나타내며, Asp-는 NH₂-CH(CH₂COOH)-CO-를 나타내며, -Asp는 -NH-CH(CH₂COOH)-COOH를 나타내고 -Asp-는 -NH-CH(CH₂COOH)-CO-를 나타낸다. 그러므로, 핍티드 결합을 나타내는 대시 기호(-)는 기호의 우측에 위치할 때 아미노산(이온화되지 않은 기본 형태) 중 1-카복실기의 OH를 제거하고, 기호의 좌측에 위치할 때 아미노산 중 2-아미노기의 H를 제거하며; 양쪽에 변형은 동일한 기호에 적용될 수 있다(표 1 참조)

표 1. 아미노산 구조 및 이들의 세 글자 명명 코드
기호	잔기	기호	잔기	기호	잔기
-Arg-		-Lys-		-Met-
-Leu-		-Asp-		-Glu-
-Phe-		-Pro-		-Tyr-

약어 "Ac-"는 아세틸기(CH₃-CO-)를 명명하도록 본원에서 사용되고, 약어 "Palm-"은 팔미토일기(CH₃-(CH₂)₁₄-CO-)를 명명하도록 본원에서 사용된다.

용어 "비-환형 지방족기"는 예를 들어 선형 또는 분지형 알킬, 알케닐 및 알키닐기를 아우르고 이에 제한되지 않도록 본 발명에서 사용된다.

용어 "알킬기"는 1개 내지 24개, 바람직하게는 1개 내지 16개, 더 바람직하게는 1개 내지 14개, 보다 더 바람직하게는 1개 내지 12개, 이 보다 더 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖고 나머지 분자에 단일결합으로 결합하는 포화된, 선형 또는 분지형 기와 관련되며, 이러한 예는 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 헵틸, 옥틸, 데실, 도데실, 라우릴, 헥사데실, 옥타데실, 아밀, 2-에틸헥실, 2-메틸부틸, 5-메틸헥실 및 이와 유사한 것이 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.

용어 "알케닐기"는 2개 내지 24개, 바람직하게는 2개 내지 16개, 더 바람직하게는 2개 내지 14개, 보다 더 바람직하게는 2개 내지 12개, 이 보다 더 바람직하게는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지며, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 콘쥬게이션된 또는 콘쥬게이션되지 않은 탄소-탄소 이중 결합을 가지는 선형 또는 분지형기이고, 이들은 나머지 분자에 단일 결합으로 결합되며, 이러한 예로는 비닐기, 올레일기, 리놀레일기 및 이와 유사한 기가 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.

용어 "알키닐기"는 2개 내지 24개, 바람직하게는 2개 내지 16개, 더 바람직하게는 2개 내지 14개, 보다 더 바람직하게는 2개 내지 12개, 이 보다 더 바람직하게는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지며, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 콘쥬게이션된 또는 콘쥬게이션되지 않은 탄소-탄소 삼중 결합을 가지는 선형 또는 분지형기이고, 이들은 나머지 분자에 단일 결합으로 결합되며, 이러한 예로는 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 1-부티닐기, 2-부티닐기, 3-부티닐기, 펜티닐기(예, 1-펜티닐기 등) 및 이와 유사한 기가 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.

용어 "알리시클릭기"는 예를 들어, 시클로알킬기, 시클로알케닐기 또는 시클로알케닐기를 아우르며, 이에 제한되지 않도록 본 발명에서 사용된다.

용어 "시클로알킬"은 3개 내지 24개, 바람직하게는 3개 내지 16개, 더 바람직하게는 3개 내지 14개, 보다 더 바람직하게는 3개 내지 12개, 이 보다 더 바람직하게는 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지는 포화된 모노- 또는 폴리환형 지방족기이고, 나머지 분자에 단일 결합으로 결합되며, 이러한 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 메틸시클로헥실, 디메틸시클로헥실, 옥타히드로인덴, 데카히드로나프탈렌, 도데카히드로-페날렌 및 이와 유사한 것들이 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.

용어 "시클로알케닐"은 5개 내지 24개, 바람직하게는 5개 내지 16개, 더 바람직하게는 5개 내지 14개, 보다 더 바람직하게는 5개 내지 12개, 이 보다 더 바람직하게는 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지며, 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합, 바람직하게는 1, 2, 또는 3개의 콘쥬게이션된 또는 콘쥬게이션되지 않은 탄소-탄소 이중결합을 갖는 포화된 모노- 또는 폴리환형 지방족기이고, 이들은 나머지 분자에 단일 결합으로 결합되며, 이러한 예로는 시클로펜트-1-엔-1-일기 및 이와 유사한 기가 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.

용어 "시클로알키닐"은 8개 내지 24개, 바람직하게는 8개 내지 16개, 더 바람직하게는 8개 내지 14개, 보다 더 바람직하게는 8개 내지 12개, 이 보다 더 바람직하게는 8개 또는 9개의 탄소 원자를 가지며, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 콘쥬게이션된 또는 콘쥬게이션되지 않은 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 비-방향족 모노- 또는 폴리환형 지방족기이고, 이들은 나머지 분자에 단일 결합으로 결합되며, 이러한 예로는 시클로옥트-2-인-1-일기 및 이와 유사한 기가 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.

용어 "아릴기"는 6개 내지 30개, 바람직하게는 6개 내지 18개, 더 바람직하게는 6개 내지 10개, 보다 더 바람직하게는 6개 또는 10개의 탄소 원자를 가지며, 1, 2, 3 또는 4개의 방향족 환을 포함하는 방향족기이며, 이들은 탄소-탄소 결합 또는 융합에 의해 결합되고, 이러한 예로는 페닐기, 나프틸기, 디페닐기, 인데닐기, 펜안트릴기 또는 안트란일기 등; 또는 아랄킬기가 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.

용어 "아랄킬기"는 7개 내지 24개의 탄소 원자를 가지며, 방향족기로 치환된 알킬기이며, 이러한 예로는 -(CH₂)_1-6-페닐, -(CH₂)_1-6-(1-나프틸), -(CH₂)_1-6-(2-나프틸), -(CH₂)_1-6-CH(페닐)₂ 및 이와 유사한 것들이며, 이에 제한되는 것은 아니다.

용어 "헤테로시클일기"는 헤테로고리 또는 3각 내지 10각 고리의 탄화수소환이며, 여기서 환 중 하나 이상의 원자, 바람직하게는 환 중 1, 2 또는 3개의 원자는 탄소가 아닌 다른 원소, 예를 들어 질소, 산소 또는 황이고, 포화되거나 불포화될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해서, 헤테로고리는 융합된 환 시스템을 포함할 수 있는 환형, 단일환형, 이-환형 또는 삼-환형 시스템일 수 있고; 질소, 탄소 또는 황 원자는 상기 헤테로시클일 라디칼에서 선택적으로 산화될 수 있으며; 질소 원자는 선택적으로 4차화 될 수 있으며; 그리고 헤테로시클일 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있거나, 방향족일 수 있다. 더 바람직하게는, 용어 헤테로시클일은 5각 또는 6각 환과 관련이 있다.

용어 "헤테로아릴알킬기"는 치환되거나 치환되지 않은 방향족 헤테로시클일기로 치환된 알킬기이되, 상기 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지고 상기 방향족 헤테로시클일기는 2개 내지 24개의 탄소 원자를 가지며, 여기서 1개 내지 3개 원자는 탄소가 아니고 -(CH₂)_1-6-이미다졸일, -(CH₂)_1-6-트리아졸일, -(CH₂)_1-6-티에닐, -(CH₂)_1-6-퓨릴, -(CH₂)_1-6-피롤리디닐 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.

본 발명 분야 영역에서 사용되는 바와 같이, 상기 정의된 기들 상에 특정 치환도를 가질 수 있다. 그러므로, 본 발명의 기들 중 어느 것에 치환될 수 있다. 본 발명의 기들에 치환된 기들에 대한 본 문서의 참조문헌은 특정된 라디칼이 하나 이상의 가능한 위치, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 위치, 더 바람직하게는 1 또는 2개의 위치, 보다 더 바람직하게는 1개의 위치에서 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다는 것을 알려준다. 이러한 치환기는 예를 들어, 알킬 C₁-C₄; 히드록시; 알콕실 C₁-C₄; 아미노; 아미노알킬 C₁-C₄; 카보닐옥실 C₁-C₄; 옥시카보닐 C₁-C₄; 불소, 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐; 시아노; 니트로; 아지도; 알킬설포닐 C₁-C₄; 티올; 알킬티오 C₁-C₄, 페녹실과 같은 아릴옥실; -NR_b(C=NR_b)NR_bNR_c를 포함하지만 이에 제한되지 않으며; R_b 및 R_c는 H, 알킬 C₁-C₄, 알케닐 C₂-C₄, 알키닐 C₂-C₄, 시클로알킬 C₃-C₁₀, 아릴 C₆-C₁₈, 아랄킬 C₇-C₁₇, 3각 내지 10각 고리의 헤테로시클일 또는 아미노기의 보호기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.

본 발명의 화합물

본 발명의 화합물은 화학식 1, 이의 입체이성질체, 이들의 혼합물 및/또는 이들의 미용적 또는 약학적으로 허용가능한 염으로 정의되며:

상기 화학식 1에서,

AA₁은 -Asp-, -Glu- 및 -Pro-로 구성된 군으로부터 선택되며;

AA₂는 -Asp-이며;

AA₃는 -Tyr- 및 -Arg-로 구성된 군으로부터 선택되며;

AA₄는 -Phe- 및 -Tyr-로 구성된 군으로부터 선택되며;

AA₅는 -Arg- 및 -Lys-로 구성된 군으로부터 선택되며;

AA₆는 -Leu- 및 -Met-로 구성된 군으로부터 선택되며;

W, X, Y 및 Z는 코딩된 아미노산들 및 코딩되지 않은 아미노산들로 구성된 군으로부터 이들 중으로부터 독립적으로 선택되며;

n, m, p 및 s는 0 내지 1 사이의 값을 갖고, 그 사이의 값들 중으로부터 독립적으로 선택되며;

R₁은 H, 치환되거나 치환되지 않은 비-환형 지방족기, 치환되거나 치환되지 않은 알리시크릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시크릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬 및 R₅-CO-로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 R₅는 H, 치환되거나 치환되지 않은 비-환형 지방족기, 치환되거나 치환되지 않은 알리시크릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시크릴, 치환된 헤테로아릴알킬 및 치환되지 않은 헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되며; 그리고

R₂는 -NR₃R₄, -OR₃ 및 -SR₃로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 R₃ 및 R₄는 H, 치환되거나 치환되지 않은 비-환형 지방족기, 치환되거나 치환되지 않은 알리시크릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시크릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.

R₁기 및 R₂기는 펩티드 서열의 아미노-말단(N-말단) 및 카복시-말단(C-말단)에 각각 결합된다.

본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, R₁은 H 또는 R₅-CO-로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 R₅는 치환되거나 치환되지 않은 알킬 라디칼 C₁-C₂₄, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐 C₂-C₂₄, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐 C₂-C₂₄, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 C₃-C₂₄, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐 C₅-C₂₄, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알키닐 C₈-C₂₄, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 C₆-C₃₀, 치환되거나 치환되지 않은 C₇-C₂₄, 3각 내지 10각 고리의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시크릴, 및 2개 내지 24개의 탄소 원자로 이루어지되 1개 내지 3개의 원자는 탄소가 아니며 1개 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 알킬쇄로 이루어진 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R₁은 H, 아세틸, tert-부타노일, 헥사노일, 2-메틸헥사노일, 시클로헥산카복실, 옥타노일, 데카노일, 라우로일, 미리스토일, 팔미토일, 스테아로일, 올레오일 및 리노레오일로부터 선택된다. 보다 더 바람직하게는, R₁은 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일 또는 팔미토일이다. 이 보다 더 바람직한 실시예에서, R₁은 아세틸 또는 팔미토일이다.

또 다른 바람직한 실시예에 따르면, R₂는 -NR₃R₄, -OR₃ 또는 -SR₃이며, 상기 R₃ 및 R₄는 H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 C₁-C₂₄, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐 C₂-C₂₄, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐 C₂-C₂₄, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 C₃-C₂₄, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐 C₅-C₂₄, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알키닐 C₈-C₂₄, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 C₆-C₃₀, 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬 C₇-C₂₄, 3각 내지 10각 고리를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시크릴, 및 2개 내지 24개의 탄소 원자로 이루어지되 1개 내지 3개의 원자는 탄소가 아니며 1개 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 알킬쇄를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 선택적으로, R₃ 및 R₄는 포화되거나 불포화된 탄소-탄소 결합을 통해 결합될 수 있으며, 이는 질소 원자를 갖는 고리를 형성한다. 더 바람직하게는 R₂는 -NR₃R₄ 또는 -OR₃이며, 여기서 R₃ 및 R₄는 H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 C₁-C₂₄, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐 C₂-C₂₄, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐 C₂-C₂₄, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 C₃-C₁₀, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 C₆-C₁₅, 3각 내지 10각 고리를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시크릴, 및 3각 내지 10각 고리 및 1개 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 알킬기 쇄를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 더 바람직하게는 R₃ 및 R₄는 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 또는 헥사데실로 구성된 군으로부터 선택된다. 보다 더 바람직하게는, R₃는 H이고 R₄는 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 똔느 헥사데실로 구성된 군으로부터 선택된다. 이 보다 더 바람직한 실시예에 따르면, R₂는 -OH 및-NH₂로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, R₁은 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일 및 팔미토일로 구성된 군으로부터 선택되며, AA₁은 -L-Glu-이며, AA₂는 -L-Asp-이며, AA₃은 -L-Tyr-이며, AA₄는 -L-Tyr-이며, AA₅는 -L-Arg-이며, AA₆은 -L-Leu-이며, 그리고 R₂는 -NR₃R₄ 또는 -OR₃이되, 상기 R₃ 및 R₄는 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로부터 독립적으로 선택되며, 바람직하게는, R₂는 -OH 또는 -NH₂이다. 더 바람직하게는, R₁은 아세틸 또는 팔미토일이고, R₂는 -NH₂이다. 보다 더 바람직하게는, n, m, p 및 s는 0이다.

본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, R₁은 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일 및 팔미토일로 구성된 군으로부터 선택되며, AA₁은 -L-Pro-이며, AA₂는 -L-Asp-이며, AA₃는 -L-Tyr-이며, AA₄는 -L-Tyr-이며, AA₅는 -L-Lys-이며, AA₆는 -L-Leu-이며, 그리고 R₂는 -NR₃R₄ 또는 -OR₃이되, 상기 R₃ 및 R₄는 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로부터 독립적으로 선택되며, 바람직하게는, R₂는 -OH 또는 -NH₂이다. 더 바람직하게는, R₁은 아세틸 또는 팔미토일이고, R₂는 -NH₂이다. 보다 더 바람직하게는, n, m, p 및 s는 0이다.

본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, R₁은 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일 및 팔미토일로 구성된 군으로부터 선택되며, AA₁은 -L-Glu-이며, AA₂는 -L-Asp-이며, AA₃는 -L-Arg-이며, AA₄는 -L-Phe-이며, AA₅는 -L-Arg-이며, AA₆는 -L-Met-이며, 그리고 R₂는 -NR₃R₄ 또는 -OR₃이되, 상기 R₃ 및 R₄는 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로부터 독립적으로 선택되며, 바람직하게는, R₂는 -OH 또는 -NH₂이다. 더 바람직하게는, R₁은 아세틸 또는 팔미토일이고, R₂는 -NH₂이다. 보다 더 바람직하게는, n, m, p 및 s는 0이다.

본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, R₁은 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일 및 팔미토일로 구성된 군으로부터 선택되며, AA₁은 -L-Glu-이며, AA₂는 -L-Asp-이며, AA₃는 -L-Tyr-이며, AA₄는 -L-Tyr-이며, AA₅는 -L-Arg-이며, AA₆는 -L-Met-이며, 그리고 R₂는 -NR₃R₄ 또는 -OR₃이되, 상기 R₃ 및 R₄는 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로부터 독립적으로 선택되며, 바람직하게는, R₂는 -OH 또는 -NH₂이다. 더 바람직하게는, R₁은 아세틸 또는 팔미토일이고, R₂는 -NH₂이다. 보다 더 바람직하게는, n, m, p 및 s는 0이다.

본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, R₁은 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일 및 팔미토일로 구성된 군으로부터 선택되며, AA₁은 -L-Pro-이며, AA₂는 -L-Asp-이며, AA₃는 -L-Tyr-이며, AA₄는 -L-Tyr-이며, AA₅는 -L-Arg-이며, AA₆는 -L-Met-이며, 그리고 R₂는 -NR₃R₄ 또는 -OR₃이되, 상기 R₃ 및 R₄는 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로부터 독립적으로 선택되며, 바람직하게는, R₂는 -OH 또는 -NH₂이다. 더 바람직하게는, R₁은 아세틸 또는 팔미토일이고, R₂는 -NH₂이다. 보다 더 바람직하게는, n, m, p 및 s는 0이다.

본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, R₁은 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일 및 팔미토일로 구성된 군으로부터 선택되며, 바람직하게는, R₁은 H, 아세틸 및 팔미토일로 구성된 군으로부터 선택되며, 그리고 R₂는 -OH 및-NH₂로 구성된 군으로부터 선택된다.

바람직하게, 본 발명은 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 1의 화합물, 이들의 이성질체, 이들의 혼합물 및/또는 이들의 미용적 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

Ac-Asp-Asp-Tyr-Phe-Arg-Leu-NH₂,

Ac-Asp-Asp-Tyr-Phe-Arg-Leu-OH,

Ac-Asp-Asp-Tyr-Tyr-Arg-Met-NH₂

Ac-Asp-Asp-Tyr-Tyr-Lys-Leu-NH₂,

Ac-Asp-Asp-Tyr-Tyr-Lys-Leu-OH,

Ac-Asp-Asp-Tyr-Tyr-Lys-Met-NH₂

Ac-Glu-Asp-Arg-Phe-Arg-Leu-NH₂

Ac-Glu-Asp-Arg-Phe-Arg-Met-NH-(CH₂)₁₅-CH₃,

Ac-Glu-Asp-Arg-Phe-Arg-Met-NH₂,

Ac-Glu-Asp-Arg-Phe-Arg-Met-OH,

Ac-Glu-Asp-Arg-Phe-Lys-Leu-NH₂,

Ac-Glu-Asp-Arg-Phe-Lys-Leu-OH,

Ac-Glu-Asp-Arg-Tyr-Arg-Leu-NH₂,

Ac-Glu-Asp-Arg-Tyr-Arg-Leu-OH,

Ac-Glu-Asp-Tyr-Phe-Arg-Leu-NH₂,

Ac-Glu-Asp-Tyr-Phe-Arg-Leu-OH,

Ac-Glu-Asp-Tyr-Tyr-Arg-Leu-Gly-Gly-NH₂,

Ac-Glu-Asp-Tyr-Tyr-Arg-Leu-Gly-NH₂,

Ac-Glu-Asp-Tyr-Tyr-Arg-Leu-NH-(CH₂)₁₅-CH₃,

Ac-Glu-Asp-Tyr-Tyr-Arg-Leu-NH₂,

Ac-Glu-Asp-Tyr-Tyr-Arg-Leu-0H,

Ac-Glu-Asp-Tyr-Tyr-Arg-Met-NH-(CH₂)₁₅-CH₃,

Ac-Glu-Asp-Tyr-Tyr-Arg-Met-NH₂,

Ac-Glu-Asp-Tyr-Tyr-Arg-Met-OH,

Ac-Gly-Glu-Asp-Tyr-Tyr-Arg-Leu-Gly-NH₂,

Ac-Gly-Glu-Asp-Tyr-Tyr-Arg-Leu-NH₂,

Ac-Gly-Gly-Glu-Asp-Tyr-Tyr-Arg-Leu-NH₂,

Ac-Pro-Asp-Arg-Phe-Lys-Leu-NH₂,

Ac-Pro-Asp-Arg-Phe-Lys-Leu-OH,

Ac-Pro-Asp-Arg-Tyr-Arg-Leu-NH₂,

Ac-Pro-Asp-Arg-Tyr-Arg-Leu-OH,

Ac-Pro-Asp-Arg-Tyr-Lys-Leu-NH₂,

Ac-Pro-Asp-Arg-Tyr-Lys-Leu-OH,

Ac-Pro-Asp-Tyr-Phe-Arg-Leu-NH-(CH₂)₁₅-CH₃

Ac-Pro-Asp-Tyr-Phe-Lys-Leu-NH₂,

Ac-Pro-Asp-Tyr-Tyr-Arg-Leu-NH₂,

Ac-Pro-Asp-Tyr-Tyr-Arg-Leu-OH,

Ac-Pro-Asp-Tyr-Tyr-Arg-Met-NH-(CH₂)₁₅-CH₃,

Ac-Pro-Asp-Tyr-Tyr-Arg-Met-NH₂,

Ac-Pro-Asp-Tyr-Tyr-Arg-Met-OH,

Ac-Pro-Asp-Tyr-Tyr-Lys-Leu-NH-(CH₂)₁₅-CH₃,

Ac-Pro-Asp-Tyr-Tyr-Lys-Leu-NH₂,

Ac-Pro-Asp-Tyr-Tyr-Lys-Leu-OH,

Ac-Pro-Asp-Tyr-Tyr-Lys-Met-NH₂,

H-Glu-Asp-Arg-Phe-Arg-Met-NH₂,

Palm-Ala-Glu-Asp-Arg-Phe-Arg-Met-Gly-NH₂;

Palm-Asp-Asp-Tyr-Phe-Arg-Leu-NH₂,

Palm-Asp-Asp-Tyr-Phe-Arg-Leu-OH,

Palm-Asp-Asp-Tyr-Tyr-Lys-Leu-NH₂,

Palm-Asp-Asp-Tyr-Tyr-Lys-Leu-OH,

Palm-Glu-Asp-Arg-Phe-Arg-Met-NH₂,

Palm-Glu-Asp-Arg-Phe-Arg-Met-OH,

Palm-Glu-Asp-Arg-Phe-Lys-Leu-NH₂,

Palm-Glu-Asp-Arg-Phe-Lys-Leu-OH,

Palm-Glu-Asp-Arg-Tyr-Arg-Leu-NH₂,

Palm-Glu-Asp-Arg-Tyr-Arg-Leu-OH,

Palm-Glu-Asp-Tyr-Phe-Arg-Leu-NH₂,

Palm-Glu-Asp-Tyr-Phe-Arg-Leu-OH,

Palm-Glu-Asp-Tyr-Tyr-Arg-Leu-Gly-Gly-NH₂,

Palm-Glu-Asp-Tyr-Tyr-Arg-Leu-NH₂,

Palm-Glu-Asp-tyr-Tyr-Arg-Leu-OH,

Palm-Glu-Asp-Tyr-Tyr-Arg-Met-Gly-NH₂,

Palm-Glu-Asp-Tyr-Tyr-Arg-Met-NH₂,

Palm-Glu-Asp-Tyr-Tyr-Arg-Met-OH,

Palm-Gly-Glu-Asp-Tyr-Tyr-Arg-Leu-NH₂,

Palm-Gly-Gly-Pro-Asp-Tyr-Tyr-Lys-Leu-NH₂,

Palm-Pro-Asp-Arg-Phe-Lys-Leu-NH₂,

Palm-Pro-Asp-Arg-Phe-Lys-Leu-OH,

Palm-Pro-Asp-Arg-Tyr-Arg-Leu-NH₂,

Palm-Pro-Asp-Arg-Tyr-Arg-Leu-OH,

Palm-Pro-Asp-Arg-Tyr-Lys-Leu-NH₂,

Palm-Pro-Asp-Arg-Tyr-Lys-Leu-OH,

Palm-Pro-Asp-Tyr-Tyr-Arg-Leu-NH₂,

Palm-Pro-Asp-Tyr-Tyr-Arg-Leu-OH,

Palm-Pro-Asp-Tyr-Tyr-Arg-Met-NH₂,

Palm-Pro-Asp-Tyr-Tyr-Arg-Met-OH,

Palm-Pro-Asp-Tyr-Tyr-Lys-Leu-NH₂, 및

Palm-Pro-Asp-Tyr-Tyr-Lys-Leu-OH.

본 발명의 펩티드는 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물로 존재할 수 있으며; 예를 들어, 이들을 형성하는 아미노산은 상호간에 독립적으로 L-, D-배열 또는 라세믹 구조를 가질 수 있다. 그러므로, 라세믹 혼합물 또는 부분입체이성질체 혼합물뿐만 아니라 이성질체 혼합물, 또는 비대칭 탄소의 수 및 어떤 이성질체 또는 이성체 혼합물이 존재하느냐에 따라서 순수한 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체를 얻을 수 있을 것이다. 본 발명의 펩티드의 바람직한 구조는 순수한 이성질체, 즉 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다.

예를 들어, AA₁이 -Glu-일 수 있다고 한다면, 이는 AA₁이 -L-Glu-, -D-Glu-, 또는 라세믹 또는 비-라세믹인 이 둘의 혼합물로부터 선택된다고 이해된다. 이와 유사하게, AA₂가 -Asp-일 수 있다고 한다면, AA₂가 -L-Asp-, -D-Asp-, 또는 라세믹 또는 비-라세믹인 이 둘의 혼합물일 수 있다고 이해된다. 본원에서 설명되는 제조 공정은 당해 분야의 통상의 기술자가 적합한 배열을 갖는 아미노산을 선택함으로써 본 발명의 펩티드의 입체이성질체 각각을 얻을 수 있게 한다.

본 발명의 맥락에서, 용어 "코딩되지 않은 아미노산"은 천연 또는 인공의 유전자 코드, 예를 들어 시트룰린, 오르니틴, 사르코신, 데스모신, 노르발린, 4-아미노부티르산, 2-아미노부티르산, 2-아미노이소부티르산, 6-아미노헥사노산, 1-나프틸알라닌, 2-나프틸알라닌, 2-아미노벤조산, 4-아미노벤조산, 4-클로로페닐알라닌, 2,3-디아미노프로피온산, 2,4-디아미노부티르산, 시클로세린, 카르니틴, 시스틴, 페니실라민, 피로글루탐산, 티에닐알라닌, 히드록시프롤린, allo-이소류신, allo-트레오닌, 이소니페코트산, 티에닐알라닌, 히드록시프롤린, allo-이소류신, allo-트레오닌, 이소니페코트산, 이소세린, 페닐글리신, 스타틴, β-알라닌, 노르류신, N-메틸아미노산, β-아미노산 또는 γ-아미노산 등뿐만 아니라 이들의 유도체로 제한되지 않는 코딩되지 않은 임의의 아미노산을 지칭한다. 인공 아미노산의 리스트는 문헌[D.C. Roberts 및 F. Vellaccio의 "Unusual amino acids in peptide synthesis"] 및 문헌[Gross E. 및 Meienhofer J., "The Peptide" 5판(1983), 6장, Academic Press, New York, USA] 또는 폴리펩티드 실험실, Bachem, Novabiochem, Sigma-Aldrich, Peptide International, Advanced ChemTech, Chem-Impex, Maybridge Chemical, Chirotech Technology, Peninsula Laboraties 또는 RSP Amino Acid Analogues 등과 같은 당해 분야에 특화된 기업체의 상업적 카탈로그에서 찾아볼 수 있다.

본 발명의 맥락에서, n, m, p 및/또는 s이 0과 다른 경우에, W, X, Y 및/또는 Z의 종류는 본 발명의 펩티드의 활성을 어렵게 만들지 않지만, AChR 군집화의 억제에 기여하거나 아무런 효과에 기여하지 않는다.

본 발명의 맥락에서, 본 발명에 의해 제공된 펩티드의 미용적 또는 약학적으로 허용가능한 염이 또한 존재한다. 용어 "미용학적 또는 약학적으로 허용가능한 염"은 이를 동물에, 더 구체적으로는, 인간에게 사용하는 것이 용인된 염을 의미하며, 염으로는 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 망간, 구리, 아연 또는 알루미늄 등에 제한되지 않는 무기염, 또는 예를 들어, 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 아르기닌, 리신, 히스티딘 또는 피페라진 등에 제한되지 않는 유기 염과 같은 염기 첨가 염; 또는 예를 들어 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말로네이트, 말레이트, 타르트레이트, 퓨마레이트, 벤조에이트, 아스파르테이트, 글루타메이트, 숙시네이트, 올리에이트, 트리플루오로아세테이트, 옥살레이트, 파모에이트 또는 글루코네이트 등에 제한되지 않는 유기염, 또는 예를 들어 클로라이드, 설페이트, 보레이트 또는 카보네이트 등에 제한되지 않는 무기염과 같은 산 첨가염을 형성하기 위해 사용된 염을 포함한다. 염의 성질은 치명적이지 않아서 미용적 및 약학적으로 허용가능함을 제공한다. 본 발명에 따른 펩티드의 미용적 및 약학적으로 허용가능한 염은 선행 문헌[Berge S.M., Bighley LD . 및 Monkhouse D.C. (1977) " Pharmaceutical Salt " J. Pharm . Sci. 66:1-19]에서 잘 알려진 종래의 방법에 의해 얻어질 수 있다.

본 발명의 또 다른 양태는 근 수축, 특히 아세틸콜린 수용체의 군집화의 결과인 질환, 장애 및/또는 질병을 치료 및/또는 관리하기 위한 본 발명에서 설명되는 화학식 1의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이들의 혼합물, 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

또 다른 구체적인 양태에서, 본 발명은 근 수축의 억제, 특히 아세틸콜린 수용체 군집화의 억제를 위한 본 발명에서 설명되는 화학식 1의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이들의 혼합물, 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

또 다른 구체적인 양태에서, 근 수축의 결과 중 치료될 장애 및/또는 질병은 근긴장이상증이며, 더 구체적인 근긴장이상증으로는 안검경련증, 염전성 근긴장이상증, 세르시발 근긴장이상증(cercival dystonia) 또는 사경, 후두근긴장이상증 또는 경련성 발성장애, 입턱 근긴장이상증, 팔의 근긴장이상증 예를 들어, 작가 또는 음악가의 경련과 또는 발의 근긴장이상, 이갈이, 반측안면연축, 경련 및/또는 사시; 체절성 이긴장증, 메이지 증후군(Meige's syndrome), 다초점 근긴장이상증(multifocal dystonias), 반긴장이상증(hemidystonias), 도파민-반응성 근긴장이상증(dopamine-responsive dystonias) 및 세그와 근긴장이상증(Segawa dystonia)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

또 다른 구체적인 양태에서, 본 발명은 피부의 치료 및/또는 관리, 바람직하게는 얼굴 피부의 치료 및/또는 관리를 위한 본 발명에서 설명하는 화학식 1의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이들의 혼합물, 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

또 다른 구체적인 양태에서, 피부의 이런 치료 및/또는 관리는 피부노화 및/또는 광노화의 징후를 치료 및/또는 예방하는 것을 말한다.

또 다른 구체적인 양태에서, 본 발명은 주름살 및/또는 주름선에 의해 영향받은 피부를 치료 및/또는 관리하는 본 발명에서 설명하는 화학식 1의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이들의 혼합물, 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

제조 공정

본 발명의 펩티드, 이들의 입체이성질체, 또는 이들의 미용적 또는 약학적으로 허용가능한 염의 합성은 고체상 펩티드 합성 방법과 같은 이어지는 선행 문헌에서 알려진 종래의 방법에 따라서 수행될 수 있다(문헌[Stewart JM. 및 Young J. D. (1984) "Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd edition" Pierce Chemical Company, Rockford, Illinois]; 문헌[Bodanzsky M. 및 Bodanzsky A. (1984) "The practice of Peptide Synthesis" Springer Verlag, New Cork]; 문헌[Lloyd-Williams P., Albericio F. 및 Giralt E. (1997) "Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins" CRC, Boca Raton, FL, USA]). 또한, 펩티드는 소정의 서열을 생산하기 위하여 동물 또는 식물 원천의 단백질, 바람직하게는 식물 원천의 단백질을 조절된 가수분해에 의해 유전자 변형되거나 되지 않은 박테리아 균주를 발효하여 적어도 소정의 서열을 함유하는 펩티드 단편을 방출하도록 함으로써 얻어질 수 있다.

예를 들어, 화학식 1의 본 발명의 펩티드를 함유하는 방법은:

- N-말단이 보호되고 C-말단이 보호되지 않은 아미노산을 N-말단이 보호되지 않고 C-말단이 보호된 아미노산에 결합시키거나, 고체 지지체에 결합시키는 단계;

- N-말단의 보호기를 제거하는 단계;

- 소정의 펩티드 서열을 얻을 때까지 결합시키는 단계 및 N-말단의 보호기를 제거하는 단계를 반복하는 단계;

- C-말단의 보호기를 제거하거나, 고체 지지체로부터 분리하는 단계를 포함한다.

바람직하게는, C-말단은 고체 지지체에 결합되고 공정은 고체상에서 수행되고, 따라서 N-말단이 보호되고 C-말단이 보호되지 않은 아미노산을 N-말단이 보호되지 않고 C-말단이 고체 지지체에 결합된 아미노산에 결합시키는 단계; N-말단의 보호기를 제거하는 단계; 이 과정을 소정의 길이의 펩티드를 얻기에 필요한 횟수만큼 반복하는 단계를 포함하며, 그리고 마지막으로 합성된 펩티드를 원래의 폴리머 지지체로부터 분리하는 단계가 이어진다.

아미노산 측쇄의 작용기는 합성과정 동안에 일시적 또는 영구적 보호기로 적절히 보호되고, 폴리머 지지체로부터 펩티드를 분리하는 공정과 동시에 또는 이시에 탈보호될 수 있다.

대안적으로, 고체상 합성법은 폴리머 지지체 상으로 펩티드를 결합시키거나, 고체 지지체에 결합되기 이전에 아미노산 상으로 결합되는 수렴 계획에 의해 수행될 수 있다. 수렴성 합성 계획은 문헌[Lloyd-Williams P., Albericio F. 및 Giralt E. "Convergent solid-phase peptide synthesis" (1993) Tetrahedron 49:11065-11133]에서 설명되고 당해 분야의 통상의 기술자에게 널리 알려져 있다.

공정은 N-말단 및 C-말단을 탈보호하거나 및/또는 다른 순서로 폴리머 지지체로부터 펩티드를 분리하는 추가적인 단계를 포함할 수 있으며, 이는 선행 문헌에서 알려진 표준 공정 및 조건을 사용하여 진행되며, 이후에 이들의 말단의 작용기는 변형될 수 있다. N-말단 및 C-말단의 선택적 변형은 폴리머 지지체에 결합된 화학식 1의 펩티드로 수행될 수 있거나, 펩티드가 폴리머 지지체로부터 분리되자마자 수행될 수 있다.

대안적으로, R₁은 충분한 염기 및 용매의 존재하에서 본 발명에 따른 펩티드의 N-말단이 화합물 R₁-J와 친핵성 치환 반응을 통해 반응함으로써 도입될 수 있으며, R₁은 상술한 바와 같고 J는 예를 들어, 토실기, 메실기 및 할로겐기 등에 제한되지 않는 이탈기이며; 여기서 N-C결합 형성에 참여하지 않는 작용기를 갖는 단편은 일시적 또는 영구적 보호기로 적절하게 보호된다.

선택적 및/또는 부가적으로, R₂ 라디칼은 화합물 HR₂의 반응에 의해 도입되거나 예를 들어 염화티오닐과 함께 염화아실을 형성하기 이전에 도입될 수 있으며, 이때 R₂는 -OR₃, -NR₃R₄ 또는 -SR₃이며, 화학식 1의 펩티드에 상응하는 상보적 단편을 가지며, 여기서 R₂는 충분한 용매 및 염기 예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA) 또는 트리에틸아민, 또는 첨가제 예를 들어, 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt) 또는 1-히드록시아자벤조트리아졸(HOAt), 및 탈수제, 예를 들어 카보디이미드, 우로늄 염, 포스폰늄 염 또는 아미디늄 염 등의 존해하에서 -OH이며, 이에 의하여 화학식 1의 본 발명에 따른 펩티드를 수득하며, 여기서 N-C 결합 형성에 관여하지 않는 작용기를 갖는 단편은 일시적 또는 영구적 보호기로 적절히 보호되거나, 그렇지 않으면 다른 R₂ 라디칼은 폴리머 지지체로부터 펩티드 분리 공정에 동시에 포함함으로써 도입될 수 있다.

당해 분야의 통상의 기술자는 C-말단 및 N-말단의 탈보호/분리 단계 및 이들의 차후 유도체화가 선행 문헌[Smith M. B. 및 March J. (1999) "March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure", 5th Edition, John Wiley & Sons, 2001]에서 공지된 공정에 따라 상이한 순서로 수행될 수 있다.

용어 "보호기"는 작용성 유기기를 차단하고 조절된 조건에서 제거될 수 있는 기와 관련이 있다. 보호기, 이들의 상대적 반응성 및 이들이 비활성으로 남아 있는 조건은 당해 분야의 통상의 기술자에게 알려져 있다.

아미노기에 대한 대표적인 보호기의 예는 아미드아세테이트, 아미드벤조에이트, 아미드피발레이트와 같은 아미드류; 벤질옥시카보닐(Cbz 또는 Z), 2-클로로벤질(ClZ), 파라-니트로벤질옥시카보닐(pNZ), tert-부틸옥시카보닐(Boc), 2,2,2-트리클로로에틸옥시카보닐(Troc), 2-(트리메틸실릴)에틸옥시카보닐(Teoc), 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(Fmoc) 또는 알릴옥시카보닐(Alloc), 트리틸(Trt), 메톡시트리틸(Mtt), 2,4-디니트로페닐(Dnp), N-[1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소시클로헥스-1-일리덴)에틸(Dde), 1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소-시클로헥실리덴)-3-메틸부틸(ivDde), 1-(1-아다만틸)-1-메틸에톡시카보닐(Adpoc) 등과 같은 카바메이트류, 바람직하게는 Boc 또는 Fmoc이다.

카복실기에 대한 대표적인 보호기의 예는 tert-부틸에스테르(tBu), 알릴에스테르(All), 트리페닐메틸에스테르(트리틸에스테르, Trt), 시클로헥실에스테르(cHx), 벤질에스테르(Bzl), 오쏘-니트로벤질에스테르, 파라-니트로벤질에스테르, 파라-메톡시벤질에스테르, 트리메틸실릴에틸에스테르, 2-페닐이소프로필에스테르, 플루오레닐메틸에스테르(Fm), 4-(N-[1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소시클로헥실리덴)-3-메틸부틸]아미노)벤질에스테르(Dmab) 등과 같은 에스테르류이며; 본 발명의 바람직한 보호기는 All, tBu, cHx, Bzl 및 Trt 에스테르이다.

삼작용성(trifunctional) 아미노산의 측쇄는 N-말단 및 C-말단의 보호기에 직교하는 일시적 또는 영구적 보호기로 합성 공정 중에 보호될 수 있다.

아르기는 측쇄의 구아니딘기는 니트로기, 알릴옥시카보닐(Alloc), 파라-톨루엔설포닐(토실, Tos), 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설포닐(Pmc), 2,2,4,6,7-펜타메틸디히드로벤조퓨란-5-설포닐(Pbf) 또는 4-메톡시-2,3,6-트리메틸벤젠설포닐(Mtr) 등으로 보호될 수 있다. 티로신 ㅌ특쇄의 히드록실 기는 the 2-bromobenzyloxycarbonyl group (2-BrZ), tert-butyl (tBu), allyl (All), benzyl (BzI) or 2,6-dichlorobenzyl (2,6-diCIZ) 등으로 ㅂ보호될 수 있다. 리신 측쇄 아미드의 아미노기를 보호하기 위해서 예를 들어, 아미드아세테이트, 아미드벤조에이트, 아미드피발레이트; 벤질옥시카보닐(Cbz 또는 Z), 2-클로로벤질(ClZ), 파라-니트로벤질옥시카보닐(pNZ), tert-부틸옥시카보닐(Boc), 2,2,2-트리클로로에틸옥시카보닐(Troc), 2-(트리메틸실릴)에틸옥시카보닐(Teoc), 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(Fmoc) 또는 알릴옥시카보닐(Alloc)과 같은 카바메이트, 트리틸(Trt), 메톡시트리틸(Mtt), 2,4-디니트로페닐(Dnp), N-[1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소시클로헥스-1-일리덴)에틸(Dde), 1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소-시클로헥실리덴)-3-메틸부틸(ivDde), 또는 1-(1-아다만틸)-1-메틸에톡시카보닐(Adpoc) 등이 사용될 수 있다. 아스파르트산 및 글루탐산 측쇄 에스테르의 카복실기를 보호하기 위해서 예를 들어, tert-부틸에스테르(tBu), 알릴에스테르(All), 트리페닐메틸에스테르(트리틸에스테르, Trt), 시클로헥실에스테르(cHx), 벤질에스테르(Bzl), 오쏘-니트로벤질에스테르, 파라-니트로벤질에스테르, 파라-메톡시벤질에스테르, 트리메틸실릴에틸에스테르, 2-페닐이소프로필에스테르, 플루오레닐메틸에스테르(Fm), 4-(N-[1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소시클로헥실리덴)-3-메틸부틸]아미노)벤질에스테르(Dmab) 등이 사용될 수 있다. 메티오닌 측쇄는 설폭시드로 보호되거나 보호되지 않고 사용된다.

바람직한 실시예에서, 사용된 보호기 전략은 이어지는 전략으로서, 아미노기는 Boc로 보호되고, 카복실기는 Bzl, cHx 또는 All로 보호되고, 아르기는 측쇄는 Tos로 보호되고, 리신 측쇄는 ClZ, Fmoc 또는 Alloc로 보호되고, 아스파르트산 및 글루탐산 측쇄는 Bzl, cHx 또는 All로 보호되고, 티로신 측쇄는 2-BrZ 또는 Bzl로보호되고, 메티오닌 측쇄는 보호되지 않은 채로 사용된다.

또 다른 바람직한 실시예에서, 보호기 전략은 이어지는 전략으로서, 아미노기는 Fmoc로 보호되고, 카복실기는 tBu, All 또는 Trt로 보호되괴, 아르기는 측쇄는 Pbf 또는 Pmc로 보호되고, 리신 측쇄는 Boc 또는 Mtt로 보호되고, 아스파르트산 및 글루탐산 측쇄는 tBu 또는 All로 보호되고, 티로신 측쇄는 tBu로 보호되고, 메티오닌 측쇄는 보호되지 않은 채로 사용된다.

이러한 예 및 다른 추가적인 보호기, 이들의 도입 및 제거는 문헌[Greene T W. 및 Wuts P.G.M., (1999) "Protective groups in organic synthesis" John Wiley & Sons, New York] 및 문헌[Atherton B. 및 Sheppard R.C. (1989) "Solid Phase Peptide Synthesis: A practical approach" IRL Oxford University Press]에서 발견될 수 있다. 또한, 용어 "보호기"는 고체상 합성법에서 사용된 폴리머 지지체를 포함한다.

합성이 완전 또는 부분적으로 고체상에서 이루어지면, 본 발명의 방법에서 사용된 가능한 고체 지지체는 폴리스티렌 지지체, 폴리스티렌 및 이와 유사한 것에 연결된 폴리에틸렌 글리콜을 수반하며, 이에 대한 예로는 p-메틸벤즈히드릴아민 (MBHA) 수지(문헌[Matsueda G. R. 및 Stewart J. M. (1981) "A p-methylbenzhydrylamine resin for improved solid-phase synthesis of peptide amides" Peptides 2:45-50]), 2-클로로트리틸 수지(문헌[Barlos K., Gatos D., Kallitsis J., Papaphotiu G., Sotiriu P., Wenqing Y. 및 Schafer W. (1989) "Darstellung geschutzter Peptid-Fragmente unter Einsatz substituierter Triphenylmethyl-Harze" Tetrahedron Lett. 30:3943-3946]; 문헌[Barlos K., Gatos D., Kapolos S., Papaphotiu G., Schafer W. 및 Wenqing Y. (1989) "Veresterung von partiell geschutzten Peptid-Fragmenten mit Harzen. Einsatz von 2-Chlorotritylchlorid zur Synthese von Leu1 -Gastrin I" Tetrahedron Lett. 30:3947-3951]), TentaGel® 수지 (Rapp Polymere GmbH), ChemMatrix® 수지 (Matrix Innovation, Inc) 및 이와 유사한 것에 제한되지 않으며, 이들은 예를 들어, 5-(4-아미노메틸-3,5-디메톡시페녹시)발레르산(PAL)(문헌[Albericio F., Kneib-Cordonier N., Biancalana S., Gera L., Masada R.I., Hudson D. 및 Barany G. (1990) "Preparation and application of the 5-(4-(9-fluorenylmethyloxycarbonyl)aminomethyl-3, 5-dimethoxy phenoxy)valeric acid (PAL) handle for the solid-phase synthesis of C-terminal peptide amides under mild conditions" J. Org. Chem. 55:3730-3743]), 2-[4-아미노메틸(2,4디메톡시페닐)] 페녹시아세트산(AM)(문헌[Rink H. (1987) "Solid-phase synthesis of protected peptide fragments using a trialkoxy-diphenyl-methylester resin" Tetrahedron Lett. 28:3787-3790]), 왕(Wang)(문헌[Wang S.S. (1973) "p-Alkoxybenzyl Alcohol Resin and p-Alkoxybenzyloxycarbonylhydrazide Resin for Solid Phase Synthesis of Protected Peptide Fragments" J.Am.Chem.Soc. 95:1328-1333]) 등과 같은 불안정한 링커를 포함하거나 포함하지 않을 수 있어서, 폴리머 지지체로부터 펩티드의 동시적인 탈보호 및 분리를 가능하게 한다.

미용 및 약학 조성물

본 발명의 펩티드는 포유류, 바람직하게는 인간 신체 내의 작용 부위에 접촉하는 펩티드 및 이를 함유하는 조성물의 형태를 생산하는 임의의 방법에 의해 AChR 군집화를 억제하기 위해 투여될 수 있다.

이 점에 관해서, 본 발명의 또 다른 양태는 화학식 1의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이들의 혼합물 및/또는 적어도 하나의 미용적 또는 약학적으로 허용가능한 보조제와 함께 이의 미용적 또는 약학적으로 허용가능한 염 미용 또는 약학 조성물을 적어도 하나 포함하는 미용 또는 약학 조성물이다.

이러한 조성물은 당해 분야의 통상의 기술자에게 알려진 종래의 방법["Harry's Cosmeticology", Eight edition (2000) Rieger M. M., ed., New York Chemical Pub., NY, US; "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Twentieth edition (2003) Genaro A.R., ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, US]에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 펩티드는 N-말단 및/또는 C-말단에서 이들 서열의 성질 또는 임의의 가능한 변형에 따라서 가변적인 수용성을 갖는다. 그러므로, 본 발명의 펩티드는 수용액에 의해 조성물 안에 포함될 수 있으며, 물에 용해되지 않는 것들은 미용적 또는 약학적으로 허용가능한 종래의 용매에 용해될 수 있으며, 이러한 용매는 예를 들어 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 프로필렌글리콜, 글리세린, 부틸렌글리콜 또는 폴리에틸렌글리콜, 또는 임의의 이들의 조합이 있으며 이에 제한되지 않는다.

본 발명에 따른 펩티드의 미용적 또는 약학적 유효량뿐만 아니라, 이들의 투여량이 투여될 수 있으며, 이는 수 많은 요인에 의존할 것이고, 이러한 요인으로는 나이, 환자의 상태, 치료, 관리 또는 예방될 질환, 장애 또는 질병의 성격 또는 중증도, 투여의 경로 및 빈도, 그리고 특히 사용될 펩티드의 성격을 포함한다.

"미용학적 및 약학적 유효량"은 비-독성이지만 소정의 효과를 제공하기 위한 펩티드 또는 본 발명의 펩티드의 충분한 양을 의미하는 것으로 이해된다. 본 발명의 펩티드는 소정의 효과를 달성하기 위한 미용적 또는 약학적 유료 농도로 본 발명의 미용 또는 약학 조성물에서 사용되며; 이러한 유효 농도의 바람직한 형태는 조성물의 총 중량에 대하여, 0.00000001 중량% 내지 20 중량%; 바람직하게는 약 0.000001 중량% 내지 20 중량%; 더 바람직하게는 0.0001 중량% 내지 10 중량%, 보다 더 바람직하게는 0.0001 중량% 내지 5 중량%이다.

또한, 본 발명의 펩티드는 미용적 또는 약학적 전달 시스템 및/또는 서방성 시스템 안에 포함될 수 있다.

용어 "전달 시스템"은 본 발명의 펩티드와 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 캐리어에 관한 것이다. 이러한 미용적 또는 약학적 캐리어는 물과 같은 액체, 석유, 동물, 식물 또는 인공 근원의 것들을 포함하는 오일 또는 계면활성제이리 수 있으며, 이러한 오일 또는 계면활성제에 대한 예로는 땅콩유, 콩기름, 미네랄 오일, 참기름, 피마자유, 폴리소르베이트, 소르비탄에스테르, 황산에테르, 황산염, 베타인, 글리코시드, 말토시드, 지질알콜, 노녹시놀, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌, 폴리에틸렌글리콜, 덱스트로오스, 글리세롤, 디기토닌 등이 있으며 이에 제한되지 않는다. E.W. Martin diluents에 의한 문헌 "Remington's Pharmaceutical Sciences"에서, 보조제 및 부형제가 적절한 캐리어로 설명된다.

용어 "서방성"은 일정 기간 동안에 본 화합물의 점진적인 방출을 제공하고, 바람직하게는 필연적이지는 않지만 일정 기간 동안에 상대적으로 일정한 화합물 방출 수준을 제공하는 화합물의 전달 시스템과 관련된 종래의 의미에 사용된다.

전달 또는 서방성 시스템의 예는 유효 성분의 보다 나은 침투를 달성 및/또는 이의 약물동역학 및 약력학 성질을 개선하기 위해 첨가될 수 있는 리포좀, 혼합 리포좀, 올레오좀, 니오좀, 에토좀, 밀리입자, 마이크로입자, 나노입자 및 고체 지질 나노입자, 나노구조형 지질 캐리어, 스폰지, 시클로덱스트린, 소낭, 미셀, 계면활성제의 혼합 미셀, 계면활성-인지질의 혼합 미셀, 밀리구체, 마이크로구체 및 나노구체, 리포구체, 밀리캡슐, 마이크로캡슐 및 나노캡슐뿐만 아니라 마이크로에멀젼 및 나노에멀젼이 있다. 바람직한 전달 또는 서방성 시스템은 리포좀, 계면활성-인지질의 혼합 미셀 및 마이크로에멀젼, 더 바람직하게는 역 미셀의 내부 구조를 갖는 유중수적 마이크로에멀젼이다.

서방성 시스템은 선행 문헌에서 알려진 방법에 의해 제조될 수 있으며, 그리고 이들을 함유하는 조성물은 예를 들어 국부 또는 경피 투여 또는 전신 투여에 의해 투여될 수 있으며, 상기 국부 또는 경피 투여는 부착 패치, 비-부착 패치, 폐색성 폐치 및 전기 패치를 포함하며, 상기 전신 투여는 예를 들어, 비강, 직장, 피하 이식 또는 주입, 또는 특정 신체부에 직접 이식 또는 주입 경구 또는 비경구를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 그리고 바람직하게는, 상기 조성물은 본 발명의 펩티드의 상대적으로 일정 량을 방출할 것이다. 서방성 시스템에 함유된 펩티드의 양은 예를 들어, 조성물이 투여될 곳, 본 발명의 펩티드의 방출 속도 및 지속 기간 뿐만 아니라 치료, 관리 또는 예방될 질환, 장애 및/또는 질병의 성격에 의존할 것이다.

또한, 본 발명의 펩티드는 고체 유기 폴리머 또는 고체 미네랄 지지체, 예를 들어 활석, 벤토나이트, 실리카, 전분 또는 말토덱스트린 등과 같은 지지체 상에 흡수될 수 있다.

또한, 본 발명의 펩티드를 함유하는 조성물은 직물, 부직포 및 피부에 직접적으로 접촉하는 의료 장치 안에 포함될 수 있으며, 따라서 체 수분, 피부의 pH 또는 체온에 의한, 직물, 부직포 또는 의료 장치에 대한 결합 시스템의 생분해성 또는 이들 및 신체 사이의 마찰 중 어느 하나에 의해서 본 발명의 펩티드를 방출한다. 나아가, 직물 및 부직포는 신체와 직접적으로 접촉하는 의복을 만드는데에 사용될 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 펩티드를 함유하는 직물, 부직포 및 의료 장치는 AChR 군집화, 바람직하게는 근 수축의 결과인 이러한 질환, 장애 및/또는 질병을 치료 및/또는 관리하는데에 사용될 수 있다.

상술한 전달 시스템 및/또는 서방성 시스템들 중 직물, 부직포, 의복, 의료 장치 및 이들에 펩티드를 고정하기 위한 수단의 예는 선행 문헌[Schaab CK. (1986) "Impregnating Fabrics With Microcapsules", HAPPI May 1986]; 문헌[Nelson G. (2002) "Application of microencapsulation in textiles" Int. J. Pharm. 242:55-62; "Biofunctional Textiles and the Skin" (2006) Curr. Probl. Dermatol. v.33], 문헌[Hipler U.C. 및 Eisner P., eds. S. Karger AG, Basel, Switzerland]; 문헌[Malcom R.K.; McCullagh S. D., Woolfson A.D., Gorman S.P., Jones D.S. 및 Cuddy J. (2004) "Controlled release of a model antibacterial drug from a novel self-lubricating silicone biomaterial" J. Cont. Release 97:313-320]에 공지되어 있고, 문헌에서 발견될 수 있다. 바람직한 직물, 부직포, 타이즈, 속옷, 거들, 장박, 기저귀, 생리대, 드레싱, 침대보, 와이프스(wipes), 부착 패치, 비-부착 패치, 폐색석 패치, 전기 패치 및/또는 안면 마스크가 있다.

본 발명에 따른 펩티드, 이의 입체이성질체, 이들의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 미용 또는 약학 조성물은 다양한 국부 또는 경피 적용의 조성물 유형으로 사용될 수 있으며, 필요에 따라서는 소정의 투여 형태를 제조하기 위해 필요한 미용적 또는 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다(문헌[Fauli i Trillo C. (1993) in "Tratado de Farmacia Galenica", Luzan 5, S. A. Ediciones, Madrid]).

국부 또는 경피 적용의 조성물은 임의의 고형, 액형 또는 반고형 제제로 제조될 수 있으며, 이러한 제제의 예는 크림, 다중에멀젼으로 제한되지 않고, 예를 들어 오일 및/또는 수에멀젼(water emulsion) 중의 실리콘, 유중수적 및/또는 실리콘중수적 에멀젼, 물/오일/물 또는 물/실리콘/물 유형의 에멀젼, 및 오일/물/오일 또는 실리콘/물/실리콘 유형의 에멀젼, 무수 조성물, 수성 분산제, 오일제, 밀크제, 발삼제, 발포제, 로션, 겔, 크림 겔, 히드로알코홀릭 용액, 히드로글리콜릭 용액, 히드로겔, 도포제, 세라(sera), 비누, 샴푸, 컨디셔너, 세럼(serums), 다당류 필름, 연고, 무스, 포마드, 파우더, 막대, 연필 및 스프레이, 또는 리브-온 및 린스-오프 제제(leave-on and rinse-off)를 포함하는 연무제(스프레이)가 있으며 이에 제한되지 않는다. 이러한 국부 또는 경피 적용 제제는 당해 분야의 통상의 기술자에게 알려진 기술을 사용하여 상이한 유형의 고체 용구, 예를 들어 붕대, 거즈, 티셔츠, 타이츠, 양말, 속옷, 거들, 장갑, 기저귀, 생리대, 드레싱, 침대보, 와이프스, 접착성 패치, 비-접착성 패치, 폐색성 패치, 전기 패치 및/또는 안면 마스크에 제한되지 않는 고체 용구 안에 포함될 수 있으며; 또는 상기 제제는 상이한 메이크업 제품, 예를 들어 유체 파운데이션 및 콤팩트 파운데이션과 같은 메이크업 파운데이션, 메이크업 제거 로션, 메이크업 제거 밀크, 눈 밑 컨실러, 아이섀도, 립스틱, 립 프로텍터, 립 글로오스 및 파우더 등과 같은 메이크업 제품 안에 포함될 수 있다.

본 발명에 따른 미용 및 약학 조성물은 본 발명의 펩티드의 경피적 흡수를 증가시키는 약제(agent)를 포함할 수 있으며, 이러한 약제는 디메틸설폭시드, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 계면활성제, 아존(1-도데실아자시클로헵탄-2-온), 알콜, 요소, 에톡시디글리콜, 아세톤, 프로필렌글리콜 또는 폴리에틸렌글리콜 등이 있다. 나아가, 본 발명에 따른 미용 또는 약학 조성물은 이온영동법, 초음파영동법, 전기천공법, 전기 패치, 물리적 압력, 삼투압 기울기, 폐색성 관리(occlusive cure), 현미주사(microinjections), 산소압에 의한 주입과 같은 압력 방식에 의한 바늘 없는 주사 또는 이들의 임의의 조합의 방식에 의해 치료될 국부 면적에 적용되어서, 본 발명에 따른 펩티드의 더 나은 침투를 달성할 수 있다. 적용 면적은 치료 및/또는 관리될 질환, 장애 및/또는 질병의 성격에 의해 결정될 것이다.

나아가, 본 발명의 펩티드를 함유하는 미용 또는 약학 조성물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용가능한 염은 경구 투여를 위한 상이한 유형의 제제, 바람직하게는 경구 화장료 또는 약물의 형태로 사용될 수 있으며, 이러한 경구 미용제 또는 약물의 형태는 젤라틴 캡슐, 연질 캡슐, 경질 캡슐, 정제, 당 코팅된 정제를 포함하는 당의정, 파우더, 과립제, 츄잉 검, 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 다당류 필름, 젤리 및 젤라틴 및 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 다른 형태를 포함하는 캡슐이 있으며 이에 제한되지 않는다. 구체적으로, 본 발명의 펩티드는 예를 들어, 식이 바(dietary bar), 또는 콤팩트 또는 비-콤팩트 파우더에 제한되지 않는 임의의 형태 기능성 식품 또는 강화 식품 안에 포함될 수 있다. 이러한 파우더는 물, 소다, 유제품, 대두 파생상품에 용해될 수 있거나, 식이 바 안에 포함될 수 있다. 본 발명의 펩티드는 예를 들어, 식품 산업에서 일반적인 지방 성분, 수성 성분, 습윤제, 방부제, 조직화제, 풍미제, 방향제, 항산화제 및 착색제에 제한되지 않는 경구 조성물 또는 식품 보충제에 대한 일반적인 부형제 및 보조제와 함께 제형화될 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 펩티드, 이의 입체이성질체, 이들의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 미용 또는 약학 조성물은 국부 또는 경피 경로로 투여될 수 있으며, 뿐만 아니라 임의의 다른 적절한 경로로도 투여될 수 있고, 이러한 임의의 다른 적절한 경로는 예를 들어, 경구 또는 비경구 경로이며, 상기 조성물은 소정의 투여 형태의 제제에 필요한 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 것이다. 본 발명의 맥락에서, 용어 "비경구적"은 비강, 심이(auricular), 안과, 직장, 요도, 질 경로, 피하, 피내, 혈관 내 주사 또는 투입 기술을 포함하며, 상기 혈관 내 주사는 예를 들어, 정맥 내, 근육 내, 안구 내(intraocular), 눈 내(intravitreal), 각막 내, 척수 내, 수내정 고정, 두개 내(intracraneal), 경관 내, 대뇌 내, 뇌막 내, 관절 내, 간 내, 흉강 내, 기관 내, 척추강 내 및 복강 내 주사 및 임의의 다른 유사한 주사가 있다. 이들을 얻기 위해 필수적인 활성 성분 및 부형제의 투여의 상이한 약학적 형태의 검토는 예를 들어, 문헌["Tratado de Farmacia Galenica", C. Fauli i Trillo, 1993, Luzan 5, S.A. Ediciones, Madrid]에서 발견될 수 있다.

본 발명에서 설명된 미용 또는 약학 조성물에 함유된 미용적 또는 약학적으로 허용가능한 보조제 중에는 피부의 치료 및/또는 관리를 위한 조성물에 공통적으로 사용된 추가적인 성분을 포함하며, 이러한 추가적인 성분의 예는 AChR 군집화를 억제하는 다른 약제, 아세틸콜린 수용체 군집화를 억제하는 다른 약제(agent), 근 수축을 억제하는 다른 약제, 항콜린성 약제, 엘라스타아제 억제제, 매트릭스 메랄로프로테이나아제 억제제(matrix metalloproteinase inhibiting agents), 멜라닌 합성 촉진제 또는 억제제, 미백제 또는 탈색제, 전-색소침착제(pro-pigmenting agents), 자가태닝제(self-tanning agents), 노화 방지제, NO-합성효소 억제제, 5α-환원 억제제, 리실- 및/또는 프롤릴 히드록시화효소 억제제, 항산화제, 대기 오염 물질에 대항하는 자유 라디칼 포집제 및/또는 약제, 반응성 카보닐 종 포집제, 당화반응 방지제, 항히스타민제, 구토 방지제, 항바이러스제, 구충제, 유화제, 연화제, 유기 용매, 액체 추진제, 피부 컨디셔너 예를 들어, 습윤제, 수분을 유지하는 성분, 알파 히드록시산, 베타 히드록시산, 보습제, 상피 가수분해 효소, 비타민, 색소 또는 색료, 염료, 겔화 폴리머, 증점제, 계면활성제, 유연제, 주름살 방지제, 눈 밑의 처진살을 감소시키거나 치료할 수 있는 약제, 박리제, 항미생물제, 항균제, 균발육저지제, 살균제, 세균발육저지제(bacteriostatic agents), 진피 또는 상피 고분자의 합성을 촉진하거나 및/또는 이들의 분해를 억제하거나 예방할 수 있는 약제, 예를 들어, 콜라겐 합성-촉진제, 엘라스틴 합성-촉진제, 데코린 합성-촉진제, 라미닌 합성-촉진제, 디펜신 합성-촉진제, 셰프론 합성-촉진제, 아쿠아포린 합성-촉진제, 히알루론산 합성-촉진제, 피브로넥틴 합성-촉진제, 시루투인 합성-촉진제, 지질 및 각질층 성분(세라미드, 지방산 등)의 합성을 촉진하는 약제, 콜라겐 분해를 억제하는 약제, 엘라스틴 분해를 억제하는 다른 약제, 카텝신 G와 같은 세린 프로티아제를 억제하는 약제, 섬유아세포 증식을 촉진하는 약제, 케라틴세포 증식을 촉진하는 약제, 지방세포 증식을 촉진하는 약제, 멜라닌세포 증식을 촉진하는 약제, 케라틴세포 분화를 촉진하는 약제, 지방세포 분화를 촉진하는 약제, 아세틸콜린가수분해효소를 억제하는 약제, 피부 이완제, 글리코사미노글리칸 합성-촉진제, 과각화증 방지제, 면포용해제, 항건선제, DNA 수선제, DNA 보호제, 안정화제, 가려움 방지제, 민감성 피부의 치료 및/또는 관리를 위한 약제, 고화제, 튼살 방지제(anti-stretch mark agents), 결합제, 피지 생성을 조절하는 약제, 지질 분해제 또는 지질 분해를 촉진하는 약제, 셀룰라이트 방지제, 발한 억제제, 치유를 촉진하는 약제, 공보조(coadjuvant) 치유제, 재상피화를 촉진하는 약제, 공보조 재상피화제, 시토킨 성장인자, 진정제(calming agents), 항염증제 및/또는 진통제, 마취제, 모세혈관 순환 및/또는 미세순환에 작용하는 약제, 혈관생성을 촉진하는 약제, 혈관 투과성을 억제하는 약제, 정맥강화제, 세포 대사에 작용하는 약제, 진피-상피 접합을 향상시키는 약제, 모발 성장을 유도하는 약제, 모발 성장 억제제 또는 지연제, 방부제, 향수, 킬레이트제, 식물 추출물, 정유(essential oils), 해조류 추출물, 생발효 공정으로부터 얻은 약제, 미네랄 염, 세포 추출물 및 자외선 차단제(자외선 A 및/또는 B에 대항하는 활성 유기 또는 미네랄 광보호제) 등이 있으며 이에 제한되지 않고, 이들은 상기 조성물의 다른 성분과 물리적으로 그리고 화학적으로 화합할 수 있고, 특히 본 발명에 따른 조성물에 함유된 화학식 1의 펩티드와 화합할 수 있다. 나아가, 이러한 추가 성분의 종류는 본 발명에 따른 펩티드의 효과를 용납할 수 없을 정도로 변화시키지 않는다. 이러한 추가 성분의 종류는 인공적이거나 자연적일 수 있으며, 예를 들어, 식물 추출물 또는 생명공학적 공정으로부터 얻거나 합성 공정 및 생명공학적 공정의 조합으로부터 얻어진 것일 수 있다. 추가적인 예는 문헌[CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary & Handbook, 12th Edition (2008)]에서 발견될 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 생명공학적 공정은 유기체 내에서 또는 유기체 내의 일부에서 유효 성분을 만들어 내거나 이의 일부를 만들어 내는 임의의 공정으로 이해된다.

본 발명의 추가적인 양태는 적어도 하나의 화학식 1에 따른 펩티드, 이의 입체이성질체, 이들의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용가능 한 염을 미용적 또는 약학적 유효량 함유하는 미용 또는 약학 조성물에 관한 것이며, 그리고 주름살 방지제 및/또는 노화 방지제인 예를 들어, 비티스 비니페라(Vitis vinifera), 로자 카니나(Rosa canina), 큐쿠마 롱가(Curcuma longa), 이리스 팔리다(Iris pallida), 테오브로마 카카오(Theobroma cacao), 깅코 빌로바(Ginkgo biloba), 레온토포디움 알피눔(Leontopodium Alpinum) 또는 두날리엘라살리나(Dunaliella salina) 등의 추출물에 제한되지 않는 적어도 하나의 추출물을 미용적 또는 약학적 유효량 함유하거나, 주름살 방지제 및/또는 노화 방지제인 예를 들어, Matrixyl® [INCI: 팜미토일 펜타펩티드-4], Matrixyl 3000® [INCI: 팔미토일 테트라펩티드-7, 팔미토일 올리고펩티다], Essenskin™ [INCI: 칼슘히드록시메티오닌], Sederma에 의해 시판된 레노베이지(Renovage) [INCI: 테프레논] 또는 Dermaxyl® [INCI: 팔미토일 올리고펩티드], Vialox® [INCI: 펜타펩티드-3], Syn®-Ake® [INCI: 디펩티드 디아미노부티로일 벤질아미드 디아세테이트], Syn®-Coll [INCI: 팔미토일 트리펩티드-5], Pentapharm/DSM에 의해 시판된 피탈루로네이트(Phytaluronate) [INCI: 로커스트콩 (세라토니아 실리쿠아) 검] 또는 Preregen® [INCI: 글리신 소자 (대두) 단백질, 옥시도 리덕타아제], Myoxinol™ [INCI: 수소화 히비스커스 에스쿨렌투스 추출물], Syniorage™ [INCI: 아세틸 테트라펩티드-11], Laboratoires Serobiologiques/Cognis에 의해 시판된 Dermican™ [INCI: 아세틸 테트라펩티드-9] 또는 DN-AGE™ LS [INCI: 카시아 알라타 잎 추출물], Exsymol에 의해 시판된 알기섬(Algisum) C® [INCI: 메틸실라놀 마누로네이트] 또는 히드록시프롤리실란(Hydroxyprolisilane) CN® [INCI: 메틸실라놀 히드록시프롤린 아스파르테이트], Argireline® [INCI: 아세틸 헥사펩티드-8], SNAP-7 [INCI: 아세틸 헵타펩티드-4], SNAP-8 [INCI: 아세틸 옥타펩티드-3], Leuphasyl® [INCI: 펜타펩티드-18], Aldenine® [INCI: 가수분해된 밀 단백질, 가수분해된 콩 단백질, 트리펩티드-1], Preventhelia™ [INCI: 디아미노프로피오노일 트리펩티드-33], Decorinyl™ [INCI: 트리펩티드-10 시트룰린], Trylagen® [INCI: 슈도알터로모나스 발효 추출물, 가수분해된 밀 단백질, 가수분해된 콩 단백질, 트리펩티드-10 시트룰린, 트리펩티드-1], Eyeseryl® [INCI: 아세틸 테트라펩티드-5], 펩티드 AC29 [INCI: 아세틸 트리펩티드-30 시트룰린], 리포크로만-6 [INCI: 디메틸메톡시 크로마놀], Chromabright™ [INCI: 디메틸메톡시 크로마닐 팔미테이트], Antarcticine® [INCI: 슈도알터로모나스 발효 추출물], Vilastene™ [INCI: 리신 HCl, 레시틴, 트리펩티드-10 시트룰린], 아세틸-아르기닐-페닐글리실-드립토필-페닐글리신, 아세틸-아르기닐-페닐글리실-발릴-글리신 또는 아세틸-아르기닐-페닐글리실-발릴-페닐글리신, lnstitut Europeen de Biologie Cellulaire에 의해 시판된 Kollaren® [INCI: 트리펩티드-1, 덱스트란], Vincience/ISP에 의해 시판된 Collaxyl® IS [INCI: 헥사펩티드-9], Laminixyl IS™ [INCI: 헵타펩티드], Orsirtine™ GL [INCI: 오리자 사티바 (쌀) 추출물], D'Orientine™ IS [INCI: 피닉스 댁틸리페라 (데이트) 씨앗 추출물], Phytoquintescine™ [INCI: 외알밀 (트리티쿰 모노코쿰) 추출물] 또는 Quintescine™ IS [INCI: 디펩티드-4], lnfinitec Activos에 의해 시판된 BONT-L-펩티드 [INCI: 팔미토일 헥사펩티드-19], Seppic에 의해 시판된 Deepaline™ PVB [INCI: 팔미토일 가수분해된 밀 단백질] 또는 Sepilift® DPHP [INCI: 디팔미토일 히드록시프롤린], Gattefosse에 의해 시판된 Gatuline® 익스프레션 [INCI: 아크멜라 올레라시아 추출물(Acmella oleracea Extract)], Gatuline® 인-텐스 [INCI: 스필란테스 아크멜라 꽃 추출물] 또는 Gatuline® 노화 방지 2 [INCI: 페르시아 호두 (호두) 씨앗 추출물], Biotechmarine에 의해 시판된 Thalassine™ [INCI: 해조류 추출물], Atrium Innovations/Unipex Group에 의해 시판된 ChroNOline™ [INCI: 카프로오일 테트라펩티드-3(Caprooyl Tetrapeptide-3)] 또는 티뮬렌-4 [INCI: 아세틸 테트라펩티드-2], Coletica에 의해 시판된 에퀴스탯(EquiStat) [INCI: 피러스 말러스 과일 추출물(Pyrus Malus Fruit Extract), 글리신 소자 씨앗 추출물] 또는 유베네스(Juvenesce) [INCI: 에톡시디글리콜 및 카프릴릭 트리글리세리드, 레티놀, 우르솔산, 피토나디온, 일로마스타트(Ilomastat)], Mibelle Biochemistry에 의해 시판된 아멜리옥스(Ameliox) [INCI: 카르노신, 토코페롤, 실리붐 마리아눔 과일 추출물(Silybum Marianum Fruit Extract)] 또는 파이토셀테크 말루스 도메스티카(PhytoCellTec Malus Domestica) [INCI: 말루스 도메스티카 과일 세포 배지(Malus Domestica Fruit Cell Culture)], Silab에 의해 시판된 비옥실리프트(Bioxilift) [INCI: 핌피넬라 아니숨 추출물(Pimpinella Anisum Extract)] 또는 SMS Anti-Wrinkle® [INCI: 아노나 스쿠아모사 씨앗 추추물(Annona Squamosa Seed Extract)], Ca^{2 +} 채널의 길항제 예를 들어, 알베린, 망간 또는 망간염, 특정 2차 또는 3차 아민, 레티놀 및 이의 유도체, 이데베논 및 이의 유도체, 코엔자임 Q10 및 이의 유도체, 보스웰산 및 이의 유도체, GHK 및 이의 유도체 및/또는 염, 카르노신 및 이의 유도체에 제한되지 않는 Ca2+ 채널의 길항제, DNA 수선 효소 예를 들어, 광효소 또는 T4 엔도뉴클레아제 V에 제한되지 않는 DNA 수선 효소, 또는 염소 채널 작용자 등의 합성 화합물 또는 생-발효 생산품을 적어도 하나를 미용적 또는 약학적 유효량 함유하는 미용 또는 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 추가적인 양태는 화학식 1에 따른 적어도 하나의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이들의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용가능한 염을 미용적 또는 약학적 유효량 포함하고, 그 밖에 AChR 군집을 억제하는 약제 및/또는 근 수축 억제제 및/또는 항콜린성제인 예를 들어, 아트로파 발라도나(Atropa belladonna), 효스시아무스 니거(Hyoscyamus niger), 만드라고라 오피시나룸(Mandragora officinarum), 콘도덴드론 토멘토섬(Chondodendron tomentosum), 브룩만시아 속(Brugmansia genus) 또는 다투라 속(Datura genus)의 식물 등의 추출물에 제한되지 않는 적어도 하나의 추출물 및/또는 AChR 군집을 억제하는 약제 및/또는 근 수축 억제제 및/또는 항콜린성제인 예를 들어, 클로스트리듐 보툴리눔 독소, SNAP-25 단백질로부터 유래된 펩티드, 바클로펜, 카르비도파, 레보도파, 브로모크립틴, 클로르펜신, 클로로족사존, 도네페질, 메페녹살론, 레세르핀, 테트라베나진, 단트롤렌, 티오콜키코시드, 티자니딘, 클로니딘, 프로시클리딘, 글리코피롤레이트, 아트로핀, 효스시아민, 벤즈트로핀, 스코폴라민, 프로메타진, 디펜히드라민, 디멘히드리네이트, 디시클로민, 시클로벤자프린, 오르페나드린, 플라복세이트, 시클로펜톨레이트, 이프라트로피움, 옥시부티닌, 피렌제핀, 티오트로피움, 트리헥시페니딜, 톨테로딘, 트로피카미드, 솔리페나신, 다리페나신, 메베베린, 트리메타판, 아트라구리움, 시사트라구리움, 독사쿠리움, 파자디늄, 메토구린, 미바쿠리움, 판쿠로늄, 피페쿠로늄, 라파구로니움, 투보쿠라린, 디메틸 투보쿠라린, 로쿠로늄, 베쿠로늄, 석사메토늄, 18-메톡시코로나리딘, 카리소프로돌, 페바르바메이트, 메프로바메이트, 메토카바몰, 펜프로바메이트, 티바메이트, 경련 예방제 예를 들어, 레베티라세탐, 스티리펜톨, 페노바르비탈, 메틸페노바르비탈, 펜토바르비탈, 메타르비탈, 바르벡사클론, 프리미돈, 카바마제핀, 옥스카바제핀, 클로나제팜, 클록사졸람, 클로라제페이트, 디아제팜, 플루토프라제팜, 로라제팜, 미다졸람, 니트라제팜, 니메타제팜, 페나제팜, 테마제팜, 테트라제팜 또는 클로바잠에 제한되지 않는 벤조디아제핀 등에 제한되지 않는 합성 화합물 또는 생-발효 생산품을 적어도 하나 약학적 유효량 포함하는 미용 또는 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 추가적인 양태는 화학식 1에 따른 적어도 하나의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이들의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용가능한 염을 약학적 유효량 포함하고, 항-염증제 및/또는 진통제인 예를 들어, 마데카소시드, 에키나시아, 아마란스 오일, 백단유, 복숭아 잎 추출물, 알로에베라 추출물, 아르니카 몬타나, 쑥추출물, 아사럼 맥시멈(Asarum maximum), 칼렌둘라 오피시날리스(Calendula officinalis), 캡시컴 센티페다 쿠닝하미(Capsicum, Centipeda cunninghamii), 카모밀라 레쿠티타(Chamomilla recutita), 크리눔 아시아티쿰(Crinum asiaticum), 하마멜리스 버지니아나(Hamamelis virginiana), 하르파고피툼 프로쿰벤(Harpagophytum procumbens), 하이페리굼 퍼포라툼(Hypericum perforatum), 릴륨 칸디둠(Lilium candidum), 말바 실베스트리스(Malva sylvestris), 멜라류카 알터니폴리아(Melaleuca alternifolia), 오리가눔 마조라나(Origanum majorana), 오리가눔 불가레(Origanum vulgare), 프루너스 라우로세라서스(Prunus laurocerasus), 로스마리너스 오피셜리스(Rosmarinus officialis), 살릭스 알바(Salix alba), 실리붐 마리아눔(Silybum marianum), 타나세툼 파테늄(Tanacetum parthenium), 타이머스 불가리스(Thymus vulgaris), 운가리아 귀아네시스(Uncaria guianensis) 또는 배키눔 미르틸러스(Vaccinum myrtillus) 등에 제한되지 않는 천연 추출물 또는 에센셜 오일 또는, 항-염증제 및/또는 진통제인 예를 들어, 모메타손 푸로에이트 및 프레드니솔론, 시클로옥시게나아제 또는 리포옥시게나아제 억제제를 포함하는 비스테로이드성 항염증제, 벤지다민, 아세틸살리실산, 로즈마린산, 우르솔릭산, 글리시리진산의 유도체, α-비사볼롤, 아줄렌 및 유사체, 세리코시드, 루스코게닌, 에씬, 스콜린, 루틴 및 유사체, 히드로코르티손, 클로베타졸, 덱사메타손, 프레드니손, 파라세타몰, 아목시프린, 베노릴레이트, 콜린 살리실산염, 디플루니살, 파이슬아민, 메틸 살리실산염, 마그네슘 살리실산염, 살살레이트, 디클로페낙, 아세클로페낙, 아세메타신, 브롬페낙, 에토돌락, 인도페타신, 옥사메타신, 프로글루메타신, 설린닥, 톨메틴, 이부프로펜, 덱시부프로펜, 카프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 케토롤락, 록소프로펜, 나프록센, 미로프로펜, 옥사프로진, 프라노프로펜, 티아프로펜산, 수프로펜, 메페남산, 메클로페나메이트, 메클로페남산, 플루페남산, 톨페남산, 나부메톤, 페닐부타존, 아자프로파존, 클로페존, 케부존, 메타미졸, 모페부타존, 옥시펜부타존, 펜나존, 설핀피라진, 피록시캠, 로르녹시캠, 멜록시캠, 테녹시캠, 셀레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 파레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, slap술리드, 나프록시노드, 플루프로쿠아존 또는 리코펠론; 모르핀, 코데인, 옥시코돈, 히드로코돈, 디아모르핀, 페티딘, 트라마돌, 부프레노르핀, 벤조카인, 리도카인, 클로로프로카인, 테트라카인, 프로카인, 삼환형 항우울제, 아미트립틸린, 카바마제핀, 가바펜틴, 프레가발린, 판데놀, 비오틴, 디소듐 라우르이미노디프로피오네이트 토코페릴 포스페이트, 시클로피록스 올라민, 노르디히드로구아이아레트산, Atrium Innovations/Unipex Group에 의해 시판된 Neutrazen™ [INCI: 물, 부틸글리콜, 덱스트란, 팔미토일 트리펩티드-8], lnstitut Europeen de Biologie Cellulaire/Unipex Group에 의해 시판된 Meliprene® [INCI: 덱스트란, 아세틸 헵타펩티드-1], Laboratoires Serobiologiques/Cognis에 의해 시판된 Skinasensyl™ [INCI: 아세틸 테트라펩티드-15], 코엔자인 Q10 또는 알킬글리세릴에테르 등에 제한되지 않는 합성 화합물 또는 생-발효 생산품을 적어도 하나 약학적 유효량으로 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

적용

본 발명의 또 다른 양태는 근 수축의 결과, 바람직하게는 아세틸콜린 수용체 군집화의 결과에 따른 질환, 장애 및/또는 질병을 치료 및/또는 관리하기 위한 미용 또는 약학 조성물의 제조에 적어도 하나의 화학식 1의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이들의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용가능한 염을 사용하는 것에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 양태는 근 수축의 억제, 바람직하게는 아세틸콜린 수용체 군집화의 억제를 위한 미용 또는 약학 조성물의 제조에 적어도 하나의 화학식 1의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이들의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용가능한 염을 사용하는 것에 관한 것이다.

바람직하게는, 근 수축에 의해 유발되는 치료될 장애 및/또는 질병은 긴장이상증이고, 더 바람직하게는 예를 들어, 안검경련증, 염전성 근긴장이상증, 세르시발 근긴장이상증(cercival dystonia) 또는 사경, 후두근긴장이상증 또는 경련성 발성장애, 입턱 근긴장이상증, 팔의 근긴장이상증 예를 들어, 작가 또는 음악가의 경련과 또는 발의 근긴장이상, 이갈이, 반측안면연축, 경련 및/또는 사시; 체절성 이긴장증, 메이지 증후군(Meige's syndrome), 다초점 근긴장이상증(multifocal dystonias), 반긴장이상증(hemidystonias), 도파민-반응성 근긴장이상증(dopamine-responsive dystonias) 및 세그와 근긴장이상증(Segawa dystonia)에 제한되지 않는 국부 긴장 이상증이다.

본 발명의 또 다른 양태는 피부, 바람직하게는 얼굴 피부를 치료 및/또는 관리하기 위한 미용 또는 약학 조성물의 제조에 적어도 하나의 화학식 1의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이들의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용가능한 염을 사용하는 것에 관한 것이다.

바람직한 실시예에 따르면, 피부의 치료 및/또는 관리는 피부노화 및/또는 광노화의 징후를 치료 및/또는 예방하는 것이다.

또 다른 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명은 주름살 및/또는 주름선에 의해 영향받는 피부를 치료 및/또는 관리하기 위한 미용 또는 약학 조성물의 제조에 적어도 하나의 화학식 1의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이들의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용가능한 염을 사용하는 것에 관한 것이다.

피부 및/또는 신체를 치료 및/또는 관리하기 위한 미용 또는 약학 조성물의 예는 크림, 다중 에멀젼, 이에 대한 제한되지 않는 예로, 오일 및/또는 수중실리콘 에멀젼, 유중수적 및/또는 실리콘중수적 에멀젼, 물/오일/물 또는 물/실리콘/물 유형의 에멀젼 및 오일/물/오일 또는 실리콘/물/실리콘 유형의 에멀젼, 무수 조성물, 수성 분산제, 오일제, 밀크제, 발삼제, 발포제, 로션, 겔, 크림 겔, 히드로알코홀릭 용액, 히드로글리콜릭 용액, 도포제, 세라(sera), 비누, 샴푸, 컨디셔너, 세럼(serums), 다당류 필름, 연고, 무스, 포마드, 파우더, 막대, 연필 및 스프레이, 또는 리브-온 및 린스-오프 제제(leave-on and rinse-off)를 포함하는 연무제(스프레이), 붕대, 거즈, 티셔츠, 타이츠, 양말, 타이즈, 속옷, 거들, 장갑, 기저귀, 생리대, 드레싱, 침대보, 와이프스, 접착성 패치, 비-접착성 패치, 폐색성 패치, 전기 패치 또는 안면 마스크, 메이크업 제품, 예를 들어 유체 파운데이션 및 콤팩트 파운데이션과 같은 메이크업 파운데이션, 메이크업 제거 로션, 메이크업 제거 밀크, 눈 밑 컨실러, 아이섀도, 립스틱, 립 프로텍터, 립 글로오스 및 파우더 등을 포함한다.

본 발명의 펩티드를 함유하는 조성물은 피부에 도포될 수 있거나 질환, 장애 및/또는 질병을 치료 및/또는 관리하기 위해 필요하면 경구 또는 비경구적으로 투여될 수 있다.

본 발명의 미용 또는 약학 조성물은 이온영동법, 초음파영동법, 전기천공법, 전기 패치, 물리적 압력, 삼투압 기울기, 폐색성 관리(occlusive cure), 현미주사(microinjections), 산소압에 의한 주사와 같은 압력 방식에 의한 바늘 없는 주사 또는 이들의 임의의 조합에 의해 피부에 적용되어서, 본 발명에 따른 펩티드의 더 나은 침투를 달성할 수 있다.

본 발명의 추가적인 양태는 근 수축의 결과, 바람직하게는 아세틸콜린 수용체 군집화의 결과에 따른 질환, 장애 및/또는 질병을 치료 및/또는 관리하기 위한 방법에 관한 것으로, 적어도 하나의 화학식 1의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이들의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 바람직하게는 이들을 함유하는 미용 또는 약학 조성물의 형태로 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 또 다른 양태는 근 수축, 바람직하게는 아세틸콜린 수용체 군집화를 억제하는, 포유류의 바람직하게는 인간의 질환, 장애 및/또는 질병을 치료 및/또는 관리하기 위한 방법에 관한 것으로, 적어도 하나의 화학식 1의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이들의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 바람직하게는 이들을 함유하는 미용 또는 약학 조성물의 형태로 투여하는 것을 포함한다.

특정 실시예에 따르면, 치료될 장애 및/또는 질병은 긴장 이상증류의 군, 더 구체적으로는 예를 들어, 안검경련증, 염전성 근긴장이상증, 세르시발 근긴장이상증(cercival dystonia) 또는 사경, 후두근긴장이상증 또는 경련성 발성장애, 입턱 근긴장이상증, 팔의 근긴장이상증 예를 들어, 작가 또는 음악가의 경련과 또는 발의 근긴장이상, 이갈이, 반측안면연축, 경련 및/또는 사시; 체절성 이긴장증, 메이지 증후군(Meige's syndrome), 다초점 근긴장이상증(multifocal dystonias), 반긴장이상증(hemidystonias), 도파민-반응성 근긴장이상증(dopamine-responsive dystonias) 및 세그와 근긴장이상증(Segawa dystonia)에 제한되지 않는 국부 긴장 이상증들로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 양태는 피부, 바람직하게는 얼굴 피부를 치료 및/또는 관리하는 방법을 제공하는 것으로, 적어도 하나의 화학식 1의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이들의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 바람직하게는 이들을 함유하는 미용 또는 약학 조성물의 형태로 투여하는 것을 포함한다.

특정 실시예에 따르면, 피부의 치료 및/또는 관리는 피부의 노화 및/또는 광노화의 징후를 치료 및/또는 예방하는 것이다.

또 다른 구체적인 실시예에 따르면, 본 발명은 주름살 및/또는 주름선에 의해 영향받은 피부를 치료 및/또는 관리하는 방법을 제공하는 것으로, 적어도 하나의 화학식 1의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이들의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 바람직하게는 이들을 함유하는 미용 또는 약학 조성물의 형태로 투여하는 것을 포함한다.

또 다른 구체적인 실시예에 따르면, 본 발명은 근 수축의 결과에 따른 질환, 장애 및/또는 질병을 치료 및/또는 관리하는 방법을 제공하는 것으로, 본 발명의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이들의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용가능한 염을 적어도 하나 함유하는 미용 또는 약학 조성물을 피부 상으로 국부 또는 전신 도포하거나 경구 또는 비경구 투여하는 것을 포함한다.

또 다른 구체적인 양태에서, 본 발명에 따른 치료 및/또는 관리는 국부 또는 경피 적용에 의해 수행되며, 바람직하게는 상기 국부 또는 경피 적용은 이온영동법, 초음파영동법, 전기천공법, 물리적 압력, 삼투압 기울기, 폐색성 관리(occlusive cure), 현미주사(microinjections), 압력 방식에 의한 바늘 없는 주사, 전기 패치 방식 또는 이들의 조합에 의해 수행된다.

또 다른 구체적인 양태에서, 치료 및/또는 관리는 경구 투여에 의해 수행된다.

또 다른 구체적인 양태에서, 치료 및/또는 관리는 비경구 도포에 의해 수행된다.

도포 또는 투여의 빈도는 각각의 피험자의 필요 및 치료되거나 관리되어야 할 질환, 장애 또는 질병의 중증도에 따라서 매우 달라질 수 있으며, 도포 또는 투여 범위는 1달에 1회 내지 하루에 10회, 바람직하게는 1주일에 1회 내지 1일에 4회, 더 바람직하게는 1주일에 3회 내지 1일에 3회, 보다 더 바람직하게는 1일에 1회 또는 2회가 권장된다.

본원에 제공된 이어지는 구체적인 실시예는 본 발명의 종류를 설명하는 것이다. 이러한 실시예는 설명의 목적으로만 포함된 것이고, 본원에 주장된 발명을 제한할 의도는 아니다.

실시예

일반적인 방법론

모든 시약 및 용매는 합성에 우수하고 추가적인 처리 없이 사용된다.

약어

아미노산에 대해 사용된 약어는 Eur. J. Biochem. (1984) 138:9-37 및 J. Biol. Chem. (1989) 264:633-673에 서술된 IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature rules에 따른다.

®, 수지; 2,6-diClZ, 2,6-디클로로벤질; 2-BrZ, 2-브로모벤질옥시카보닐; Ac, 아세틸; ACh, 아세틸콜린; AChRs, 아세틸콜린 수용체; Adpoc, 1-(1-아다만틸)-1-메틸에톡시카보닐; All, 알릴; Alloc, 알릴옥시카보닐; AM, 2-[4-아미노메틸-(2,4-디메톡시페닐)] 페녹시아세트산; DNA, 디옥시리보핵산; Arg, 아르기닌; Asp, 아스파르트산; Boc, tert-부틸카보닐; Bzl, 벤질; CbZ, 벤질옥시카보닐; cHx, 시클로헥실; ClTrt-®, 2-클로로트리틸 수지; ClZ, 2-클로로벤질; cps, 센티포이즈; C-말단, 카복시-말단; DCM, 디클로로메탄; Dde, N-[1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소시클로헥스-1-일리덴)에틸; DIEA, N,N-디이소프로필에틸아민; DIPCDI, N,N-디이소프로필카보디이미드; Dmab, 4-(N-[1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소시클로헥실리덴)-3-메틸부틸]아미노)벤질; DMF, N,N-디메틸포름아미드; DMSO, 디메틸설폭시드; Dnp, 2,4-디니트로페놀; DPPC, 디팔미토일포스파티딜콜린; EDTA, 에틸렌디아민테트라아세트산; equiv, 당량; ES-MS, 전자분무이온화-질량분석기; Fm, 플루오레닐메틸; Fmoc, 9-플루오레닐메틸옥시카보닐; Glu, 글루탐산; HOAt, 1-히드록시아자벤조트리아졸; HOBt, 1-히드록시벤조트리아졸; HPLC, 고성능 액체 크로마토그래피; INCI, 미용성분의 국제 명명법; ivDde, 1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소시클로헥실리덴)-3-메틸-부틸; Leu, 류신; Lys, 리신; mAChR, 무스카린성 아세틸콜린 수용체; MASC, MuSK-부 특이 성분; MBHA, p-메틸벤즈히드릴아민; MeCN, 아세토니트릴; MeOH, 메탄올; Met, 메티오닌; MLV, 다중층(multilaminar) 소낭; Mtr, 4-메톡시-2,3,6-트리메틸벤젠설포닐; Mtt, 메톡시트리틸 또는 메틸트리틸; MuSK, 근 특이 키나아제; nAChR, 니코틴성 아세틸콜린 수용체; NMJ, 신경근 접합부; N-말단, 아미노-말단; PAL, 5-(4-아미노메틸-3,5-디메톡시페녹시) 발레르산; Palm, 팔미토일; Pbf, 2,2,4,6,7-펜타메틸디히드로벤조퓨란-5-설포닐; PBS, 인산 버퍼 식염수; Phe, 페닐알라닌; Pmc, 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설포닐; pNZ, p-니트로벤질옥시카보닐; Pro, 프롤린; q.s., 충분한 양; q.s.p., 충분한 양; RATL, 랩신-연관 막전달 연결 분자; SNARE, 가용성 NSF 접합 단백질 수용체; tBu, tert-부틸; Teoc, 2-(트리메틸실릴)에틸옥시카보닐; TFA, 트리플루오로아세트산; THF, 테트라히드로퓨란; TIS, 트리이소프로필실란; Tos, p-톨루엔설포닐 또는 토실; Troc, 2,2,2-트리클로로에틸옥시카보닐; Trt, 트리틸; Tyr, 티로신; ULV, 단층 소낭; UV, 자외선; Z, 벤질옥시카보닐.

화학적 합성

다공성 폴리에틸렌 디스크에 끼워 맞춰진 폴리프로필렌 주사기에서 또는 다공성 플레이트에 끼워 맞춰진 Pyrex® 반응기에서 모든 합성 공정을 수행했다. 용매 및 가용해성 시약을 석션하여 제거했다. Fmoc기를 피페리딘-DMF(2:8, v/v) (1 x 1 분, 1 x 5 분, 5 ml_/g 수지) [Lloyd-Williams P., Albericio F. 및 Giralt E. (1997) "Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins" CRC, Boca Raton, FL, USA]로 제거했다. 탈보호 단계, 커플링 단계 사이에서 세척하고 다시 매번 10 mL 용매/g 수지를 사용하여 DMF(3 x 1 분)로 탈보호를 수행했다. 커플링 반응을 3 mL 용매/g 수지로 수행했다. 닌히드린 시험[Kaiser E., Colescott R.L., Bossinger CD. and Cook P.I. (1970) "Color test for detection of free terminal amino groups in the solid-phase synthesis of peptides" Anal. Biochem. 34:595-598] 또는 클로라닐 시험[Christensen T. (1979) "A qualitative test for monitoring coupling completeness in solid-phase peptide synthesis using chloranil" Acta Chem. Scand. 33B:763-766]을 수행함으로써 커플링 반응의 제어를 수행했다. 모든 합성 반응 및 세척을 실온에서 수행했다.

300 ℃로 온도가 조절된 역-상 컬럼(250 x 4.0 mm, Kromasil C₈, 5 μm, Akzo Nobel, 스웨덴)을 사용하는 Shimadzu 장비(쿄토, 일본)을 사용하여 HPLC 크로마토그래프 분석을 수행했다. 물(+0.1% TFA) 내에서 아세토니트릴(+0.07% TFA)의 기울기를 1 mL/분의 유속으로 이용하여 용리를 수행하고 220 nm에서 검출을 수행했다.

실시예 1

FmoC-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-Y_p-Z_s-O-2-ClTrt-® 수득, 이때 AA₁은 -L-Asp-, -L-Glu- 또는 -L-Pro-이며; AA₂는 -L-Asp-이며; AA₃는 -L-Tyr- 또는 -L-Arg-이며; AA₄는 -L-Phe- 또는 -L-Tyr-이며; AA₅는 -L-Arg- 또는 -L-Lys-이며; AA₆는 -L-Leu- 또는 -L-Met-이며; y n, m, p 및 s는 0이다.

1.3 mL의 DIEA(7.6 mmol; 0.86 당량)가 첨가된 55 mL의 DCM에 용해된 3.11 g의 Fmoc-L-Leu-OH 또는 3.27 g의 Fmoc-L-Met-OH(8.8 mmol; l 당량)를 건조한 2-클로로트리틸(5.5 g; 8.8 mmol) 상으로 커플링했다. 이들을 5분 동안 교반한 후에, 2.5 mL의 DIEA를 첨가했다(14.6 mmol; 1.66 당량). 혼합물을 40분 동안 반응하도록 방치했다. 잔류 클로라이드기를 4.4 mL의 MeOH를 처리하여 차단했다.

N-말단 Fmoc기를 일반적인 방법에서 설명한 바와 같이 탈보호했고, DIPCDI (3.39 mL; 22 mmol; 2.5 당량) 및 HOBt (3.37 g; 22 mmol; 2.5 당량)의 존재하에서 DMF를 용매로 하여 1시간 동안 14.27 g의 Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH 또는 10.31 g의 Fmoc-L-Lys(Boc)-OH(22 mmol; 2.5 당량)을 펩티딜 수지상으로 커플링했다. 이후에, 수지를 일반적인 방법에서 설명되는 바와 같이 세척했고, 다음 아미노산 상으로 커플링하도록 Fmoc기의 탈보호 처리를 반복했다. 하기에서 설명되는 프로토콜: 8.52 g의 Fmoc-L-Phe-OH 또는 10.11 g의 Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH(22 mmol; 2.5 당량); 14.27 g의 Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH 또는 10.11 g의 Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH(22 mmol; 2.5 당량); 9.05 g의 Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH(22 mmol; 2.5 당량) 및 이후에 7.43 g의 Fmoc-L-Pro-OH, 9.75 g의 Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH 또는 9.05 g의 Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH(22 mmol; 2.5 당량)를 3.37 g의 HOBt(22 mmol; 2.5 당량) 및 3.39 mL의 DIPCDI(22 mmol; 2.5 당량)의 존재하에서 각각의 커플링 반응을 순차적으로 커플링했다.

합성 후에, 펩티딜 수지를 DCM(5 x 3 분)으로 세척했고, 질소 스트림으로 건조했다.

실시예 2

Fmoc-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-Y_p-Z_s-AM-MBHA-® 수득, 이때 AA₁은 -L-Asp-, -L-Glu- 또는 -L-Pro-이며; AA₂는 -L-Asp-이며; AA₃은 -L-Tyr- 또는 -L-Arg-이며; AA₄는 -L-Phe- 또는 -L-Tyr-이며; AA₅는 -L-Arg- 또는 -L-Lys-이며; AA₆은 -L-Leu- 또는 -L-Met-이고; n, m, p 및 s는 0이다.

Fmoc기를 제거하기 위하여 0.73 mmol/g (5 mmol)의 기능화를 갖는 6.85 g의 Fmoc-AM-MBHA 수지를 설명된 일반적일 프로토콜에 따라 피페리딘-DMF로 처리했다. DIPCDI(3.85 mL, 25 mmol; 5 당량) 및 HOBt (3.85 g, 25 mmol; 5 당량)의 존재하에서 DMF를 용매로 사용하여 1시간 동안 8.84 g의 Fmoc-L-Leu-OH 또는 9.29 g의 Fmoc-L-Met-OH(25 mmol; 5 당량)을 탈보호된 수지상으로 포함했다.

이후에, 레진을 일반적인 방법에서 설명되는 바와 같이 세척했고, Fmoc기의 탈보호 처리를 반복하여 다음의 아미노산을 커플링했다. 상술한 프로토콜에 이어서, 11.72 g의 Fmoc-L-Lys(Boc)-OH 또는 16.22 g의 Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH(25 mmol; 5 당량); 11.49 g의 Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH 또는 9.69 g의 Fmoc-L-Phe-OH (25 mmol; 5 당량); 11.49 g의 Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH 또는 16.22 g의 Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH (25 mmol; 5 당량); 10.29 g의 Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH (25 mmol; 5 당량); 및 이어서 8.44 g의 Fmoc-L-Pro-OH, 10.29 g의 Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH 또는 11.09 g의 Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH (25 mmol; 5 당량)를 3.85 g의 HOBt (25 mmol; 5 당량) 및 3.8 mL의 DIPCDI(25 mmol; 5 당량)의 존재하에서 각각의 커플링을 순차적으로 커플링했다.

합성 후에, 펩티딜 수지를 DCM(5 x 3 분)으로 세척했고, 질소 스트림으로 건조했다.

실시예 3

보호기를 제거하는 일반적인 공정.

실시예 1 및 2에서 수득한 펩티딜 수지의 N-말단 Fmoc기를 일반적인 방법에서 설명되는 바와 같이 탈보호했다(DMF 중 20 % 피페리딘, 1 x 5 분 + 1 x 20 분). 상기 펩티딜 수지를 DMF(5 x 1 분), DCM(4 x 1 분), 디에틸에테르(4 x 1 분)로 세척했고, 진공하에서 건조했다.

실시예 4

R₁ 팔미토일기를 실시예 3에서 수득한 펩티들 수지상으로 도입하는 방법.

1.53 g의 HOBt (10 mmol; 10 당량) 및 1.54 mL의 DIPCDI (10 mmol; 10 당량)의 존재하에서 DMF(1 mL)에 미리 용해시킨 2.56 g의 팔미트산(10 mmol; 10 당량)을 실시예 3에서 수득한 펩티딜 수지 1 mmol상으로 첨가했다. 이것을 15시간 동안 반응하도록 방치한 후에, 수지를 THF(5 x 1 분), DCM(5 x 1 분), DMF(5 x 1 분), MeOH(5 x 1 분), DMF(5 x 1 분), THF(5 x 1 분), DMF (5 x 1 분), DCM (4 x 1 분), 에테르 (3 x 1 분)로 세척했고, 진공하에서 건조했다.

실시예 5

R₁ 아세틸기를 실시예 3에서 수득한 펩티들 수지상으로 도입하는 공정.

25 당량의 DIEA의 존재하에서 5 mL의 DMF를 용매로 사용하여, 실시예 3에서 수득한 1 mmol의 펩티딜 수지를 25 당량의 아세트산 무수물로 처리했다. 이것을 30분 동안 반응하도록 방치한 후에, 상기 펩티딜 수지를 DMF(5 x 1 분), DCM(4 x 1 분), 디에틸에테르(4 x 1 분)로 세척했고, 진공하에서 건조했다.

실시예 6

실시예 3, 4 및 5에서 수득한 펩티딜 수지의 폴리머 지지체로부터 분리하는 공정.

실시예 3, 4 및 5에서 수득한 200 mg의 건조된 펩티딜 수지를 5 mL의 TFA:TIS:H2O(90:5:5)로 2시간 동안 실온 교반 하에서 처리했다. 50 mL 차가운 디에틸 에테르 상으로 여과액을 수집했으며, 이들은 다공성 폴리에틸렌 디스크로 맞춰진 폴리프로필렌 주사기를 통해 여과되고, 50 mL의 디에틸에테르로 5회 세척했다. 최종 침전물을 진공하에서 건조했다.

H₂O(+0.1% TFA) 중의 MeCN(+0.07% TFA)의 기울기에서 수득한 펩티드의 HPLC 분석은 모든 경우에서 80%를 초과하는 순도를 보였다. 수득한 펩티드의 동일성을 ES-MS로 확인했다.

실시예 7

폴리머 지지체 및 R₂로 기능화된 치환된 아민의 분리 공정: 수득: Ac-W_n-X_m-AA₁--AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-Y_p-Z_s-NH-(CH₂)₁₅-CH₃, 이때 AA₆은 -L-Leu- 또는 -L-Met-이며; AA₅는 -L-Arg- 또는 -L-Lys-이며; AA₄는 -L-Phe- 또는 -L-Tyr-이며; AA₃은 -L-Tyr- 또는 -L-Arg-이며; AA₂는 -L-Asp-이며; AA₁은 -L-Asp-, -L-Glu- 또는 -L-Pro-이고; n, m, p 및 s는 0이다.

완전히 보호된 측쇄를 갖는 펩티드 Ac-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-Y_p-Z_s-OH는 KOH의 존재하에서 진공하에서 건조시키기 이전에, 실시예 5의 펩티들 수지 Ac-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-Y_p-Z_s-O-2-ClTrt-® 150 mg을 DCM 중의 3% TFA 용액 3 mL를 5분 동안 처리함으로써 얻었다. 여과액을 차가운 디에틸에테르 50 mL 상으로 수집했고, 처리를 3회 반복했다. 에테리얼 용액(ethereal solution)을 감압 및 ㅅ실온 하에서 건조될 때까지 증발시으며, 침전물을 H₂O 중의 50% MeCN에 재용해했고 동결건조했다. 10 mg의 수득한 조질 펩티드를 플라스크에서 무게를 재고, 3 당량의 헥사데실아민 및 25 mL의 무수 DMF를 첨가했다. 2 당량의 DIPCDI를 첨가하고 47℃에서 자기적으로 교반하여 반응하도록 방치했다. 반응을 초기 산물이 사라질 때까지 HPLC로 모니터링하며, 이는 24시간 내지 48시간 후에 완료되었다. 용매를 건조할 때까지 증발시켰고, DCM과 함께 2회 공동-증발시켰다. 수득한 잔기[완전히보호된 측쇄를 갖는 Ac-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-Y_p-Z_s-NH-(CH2)15-CH3]를 TFA:DCM:애니솔(49:49:2)의 혼합물 25 mL에 재용해했고, 실온에서 30분 동안 반응하도록 방치했다. 250 mL의 차가운 디에틸에테르를 첨가했으며, 용매를 감압 하에서 증발시켰고, 에테르와 함께 2회의 추가적인 공동-증발을 수행했다. 잔유물을 H₂O 중의 50% MeCN의 혼합물에 용해했고, 동결건조했다.

H₂O(+0.1% TFA) 중의 MeCN(+0.07% TFA)의 기울기에서 수득한 펩티드의 HPLC 분석은 모든 경우에서 60%를 초과하는 순도를 보였다. 수득한 펩티드의 동일성을 ES-MS로 확인했다.

실시예 8

AChR 군집화 억제 시험.

0.5% DMSO의 존재하에서 펩티드를 물 중에 재현탁했다. 10⁴ 마우스 근아세포를 12-웰 플레이트에 시딩(seed)했고, 근관이 형성될 때까지 4 내지 6일 동안 분화 배지에서 배양했다. 분화 배지를 제거했고 세포를 5M NaCl과 함게 16시간 동안 배양한 후에, 배지를 제거하고 세포를 24시간 동안 0.1 mM의 페티드와 함께 배양했다. 이 기간이 지난 후에, PBS(+0.1% BSA) 중에 용해된 5 μg/mL의 C-말단 아그린 단편을 첨가하고 5시간 동안 37℃에서 배양했다.

세포를 고정하고 테트라메틸로다민에 콘쥬게이션된 α-분가루스독소로 면역 세포 화학을 수행하여 AChR을 시각화했다. 근관을 10 nM의 독소 용액과 함께 30분 동안 실온에서 빛없이 배양했다. 이 기간이 지난 후에, 독소를 제거했고, 이들을 세척하고, 건조하고, 봉입제와 함께 미끄러지는 곳 상에 배치했다.

사진은 40 배 액침 대물 렌즈를 사용하는 공초점 현미경으로 찍었고, AChR 군집의 수를 이미지 처리 소프트웨어를 사용하여 정량화했다.

표 2는 20%를 초과하는 군집 억제 값을 보이는 펩티드의 세부 사항을 제공한다. 억제 값을 배지의 기준 억제 값에 대하여 표준화했다.

하기 표 2는 AChR 군집 억제의 비율에 관한 것이다.

실시예 9

Ac-L-Glu-L-Asp-L-Tyr-L-Tyr-L-Arg-L-Leu-NH₂를 함유하는 미용 조성물.

실시예 10

Ac-L-Pro-L-Asp-L-Tyr-L-Tyr-L-Lys-L-Leu-NH₂를 함유하는 리포좀의 제조.

디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC)의 무게를 측정하고 클로로폼에 용해시켰다. 용매를 인지질의 조밀한 층을 수득할 때까지 진공하에서 증발시켰고, 이 층을 (방부제 Phenonip®을 함유하는) 소정의 농도에서 펩티드 수용액으로 55℃에서 처리하여 수화시켰고, MLV 리포좀을 수득했다. 55℃의 초음파 수조 내에서 MLV 리포좀을 1번 순환이 2분 걸리는 순환을 5분 간격으로 8회 침강시켜서 ULV 리포좀을 수득했다. ULV 리포좀을 고압 압출 시스템을 통과시켜 ULV 리포좀의 크기를 감소시켰다.

실시예 11

Ac-L-Pro-L-Asp-L-Arg-L-Phe-L-Lys-L-Leu-NH₂를 함유하는 얼굴 크림 조성물.

실시예 12

Ac-L-Pro-L-Asp-L-Tyr-L-Tyr-L-Lys-L-Leu-NH₂를 함유하는 리포좀 겔의 형태로 조성물의 제조.

실시예 11의 리포좀을 약하게 교반하면서 물 중에서 방부제(EDTA, 이미다졸리디닐 요소 및 Phenonip®)와 함께 확산시켰다. Hispagel® 200을 첨가했고[INCI: 아쿠아(물), 글리세린, 글리세릴 폴리아크릴레이트] 및 균질한 혼합물이 수득될 때까지 약하게 교반했다.

실시예 13

Palm-L-Glu-L-Asp-L-Tyr-L-Tyr-L-Arg-L-Met-NH₂을 함유하는 마이크로에멀젼 조성물.

실시예 14

Ac-L-Glu-L-Asp-L-Tyr-L-Tyr-L-Arg-L-Leu-NH₂를 함유하는 혼합 미셀 조성물의 제조.

상 A의 성분의 무게를 재고, 약 30℃ 까지 서서히 온열하여 완전한 샘플에 적합한 용기 내에서 방부제의 일부가 용해하도록 도와준다. 다음으로, 상 B 성분을 첨가했고 약한 교반 하에서 균질화했다.

이후에, 상 C를 연속 교반하에서 첨가한 후, 상 D를 느리게 교반하며 첨가하여 기포 발생을 회피했다.

pH는 5.5 내지 6.5로 조절했다.

실시예 15

Ac-L-Glu-L-Asp-L-Tyr-L-Tyr-L-Arg-L-Leu-NH₂를 함유하는 크림 조성물.

실시예 16

주름살의 감소에 대한 실시예 15로부터 얻은 조성물의 효과.

본 발명의 실시예 15로 부터의 조성물의 효능을 평가하기 위하여, 평균 연령이 45살인 20명의 지원자 패널에게 실시예 15로부터의 조성물을 1달간 한쪽 눈의 안와골 영역에 1일 2회 도포하였으며, 이와 동시에 실시예 15의 크림과 동일한 조성물을 갖지만 본 발명의 펩티드를 포함하지 않는 플라세보 크림을 반대편 눈의 안와골 영역에 도포했다. 주름살의 깊이를 사용 전 및 후에 Primos 광학 3D 기술을 사용하여 평가했고, 주름살 감소 효능을 플라세보크림에 의해 보여진 효능과 관련하여 계산했다. 지원자의 주름살의 깊이에 대한 평균 감소치는 플라세보 크림 값에 대하여 44.7% 증가한 것으로 얻어졌다.

SEQUENCE LISTING <110> LIPOTEC, S.A. <120> COMPOUNDS WHICH INHIBIT MUSCLE CONTRACTION <130> PXWO623/2010 <140> PCT/EP2010/004530 <141> 2010-07-23 <150> ES P2009-30501 <151> 2009-07-24 <150> US 61/228767 <151> 2009-07-27 <160> 28 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide inhibitor of AChR clustering <400> 1 Asp Asp Tyr Phe Arg Leu 1 5 <210> 2 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide inhibitor of AChR clustering <400> 2 Asp Asp Tyr Tyr Arg Met 1 5 <210> 3 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide inhibitor of AChR clustering <400> 3 Asp Asp Tyr Tyr Lys Leu 1 5 <210> 4 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide inhibitor of AChR clustering <400> 4 Asp Asp Tyr Tyr Lys Met 1 5 <210> 5 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide inhibitor of AChR clustering <400> 5 Glu Asp Arg Phe Arg Leu 1 5 <210> 6 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide inhibitor of AChR clustering <400> 6 Glu Asp Arg Phe Arg Met 1 5 <210> 7 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide inhibitor of AChR clustering <400> 7 Glu Asp Arg Phe Lys Leu 1 5 <210> 8 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide inhibitor of AChR clustering <400> 8 Glu Asp Arg Tyr Arg Leu 1 5 <210> 9 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide inhibitor of AChR clustering <400> 9 Glu Asp Tyr Phe Arg Leu 1 5 <210> 10 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide inhibitor of AChR clustering <400> 10 Glu Asp Tyr Tyr Arg Leu Gly Gly 1 5 <210> 11 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide inhibitor of AChR clustering <400> 11 Glu Asp Tyr Tyr Arg Leu Gly 1 5 <210> 12 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide inhibitor of AChR clustering <400> 12 Glu Asp Tyr Tyr Arg Leu 1 5 <210> 13 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide inhibitor of AChR clustering <400> 13 Glu Asp Tyr Tyr Arg Met 1 5 <210> 14 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide inhibitor of AChR clustering <400> 14 Gly Glu Asp Tyr Tyr Arg Leu Gly 1 5 <210> 15 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide inhibitor of AChR clustering <400> 15 Gly Glu Asp Tyr Tyr Arg Leu 1 5 <210> 16 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide inhibitor of AChR clustering <400> 16 Gly Gly Glu Asp Tyr Tyr Arg Leu 1 5 <210> 17 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide inhibitor of AChR clustering <400> 17 Pro Asp Arg Phe Lys Leu 1 5 <210> 18 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide inhibitor of AChR clustering <400> 18 Pro Asp Arg Tyr Arg Leu 1 5 <210> 19 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide inhibitor of AChR clustering <400> 19 Pro Asp Arg Tyr Lys Leu 1 5 <210> 20 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide inhibitor of AChR clustering <400> 20 Pro Asp Tyr Phe Arg Leu 1 5 <210> 21 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide inhibitor of AChR clustering <400> 21 Pro Asp Tyr Phe Lys Leu 1 5 <210> 22 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide inhibitor of AChR clustering <400> 22 Pro Asp Tyr Tyr Arg Leu 1 5 <210> 23 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide inhibitor of AChR clustering <400> 23 Pro Asp Tyr Tyr Arg Met 1 5 <210> 24 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide inhibitor of AChR clustering <400> 24 Pro Asp Tyr Tyr Lys Leu 1 5 <210> 25 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide inhibitor of AChR clustering <400> 25 Pro Asp Tyr Tyr Lys Met 1 5 <210> 26 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide inhibitor of AChR clustering <400> 26 Ala Glu Asp Arg Phe Arg Met Gly 1 5 <210> 27 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide inhibitor of AChR clustering <400> 27 Glu Asp Tyr Tyr Arg Met Gly 1 5 <210> 28 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide inhibitor of AChR clustering <400> 28 Gly Gly Pro Asp Tyr Tyr Lys Leu 1 5

Claims (36)

1. 화학식 1의 펩티드, 이의 이성질체 및 이들의 혼합물, 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용가능한 염:
   [화학식 1]
   R₁-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-Y_p-Z_s-R₂
   AA₁은 -Asp-, -Glu- 및 -Pro-로 구성된 군으로부터 선택되며;
   AA₂는 -Asp-이며;
   AA₃는 -Tyr- 및 -Arg-로 구성된 군으로부터 선택되며;
   AA₄는 -Phe- 및 -Tyr-로 구성된 군으로부터 선택되며;
   AA₅는 -Arg- 및 -Lys-로 구성된 군으로부터 선택되며;
   AA₆는 -Leu- 및 -Met-로 구성된 군으로부터 선택되며;
   W, X, Y 및 Z는 코딩된 아미노산들 및 코딩되지 않은 아미노산들로 구성된 군으로부터 이들 중으로부터 독립적으로 선택되며;
   n, m, p 및 s는 0 내지 1 사이의 값을 갖고, 그 사이의 값들 중으로부터 독립적으로 선택되며;
   R₁은 H, 치환되거나 치환되지 않은 비-환형 지방족기, 치환되거나 치환되지 않은 알리시크릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시크릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬 및 R₅-CO-로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 R₅는 H, 치환되거나 치환되지 않은 비-환형 지방족기, 치환되거나 치환되지 않은 알리시크릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시크릴, 치환된 헤테로아릴알킬 및 치환되지 않은 헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되며; 및
   R₂는 -NR₃R₄, -OR₃ 및 -SR₃로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 R₃ 및 R₄는 H, 치환되거나 치환되지 않은 비-환형 지방족기, 치환되거나 치환되지 않은 알리시크릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시크릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
2. 제 1 항에 있어서,
   R₁은 H 및 R₅-CO-로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 R₅는 치환되거나 치환되지 않은 알킬 C₁-C₂₄, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐 C₂-C₂₄, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐 C₂-C₂₄, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 C₃-C₂₄, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐 C₅-C₂₄, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알키닐 C₈-C₂₄, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 C₆-C₃₀, 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬 C₇-C₂₄, 3각 내지 10각 고리의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시크릴, 및 2개 내지 24개의 탄소 원자로 이루어지되 1개 내지 3개의 원자는 탄소가 아니며 1개 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 알킬쇄로 이루어진 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 펩티드, 이의 이성질체 및 이들의 혼합물, 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용가능한 염.
3. 제 2 항에 있어서,
   R₁은 H, 아세틸, tert-부타노일, 헥사노일, 2-메틸헥사노일, 시클로헥산카복실, 옥타노일, 데카노일, 라우로일, 미리스토일, 팔미토일, 스테아로일, 올레오일 및 리놀레오일로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 펩티드, 이의 이성질체 및 이들의 혼합물, 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용가능한 염.
4. 제 1 항에 있어서,
   R₂는 -NR₃R₄ 또는 -OR₃이며,
   상기 R₃ 및 R₄는 H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 C₁-C₂₄, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐 C₂-C₂₄, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐 C₂-C₂₄, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 C₃-C₂₄, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐 C₅-C₂₄, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알키닐 C₈-C₂₄, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 C₆-C₃₀, 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬 C₇-C₂₄, 3각 내지 10각 고리를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시크릴, 및 2개 내지 24개의 탄소 원자로 이루어지되 1개 내지 3개의 원자는 탄소가 아니며 1개 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 알킬쇄를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 펩티드, 이의 이성질체 및 이들의 혼합물, 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용가능한 염.
5. 제 4 항에 있어서,
   R₃ 및 R₄는 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 펩티드, 이의 이성질체 및 이들의 혼합물, 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용가능한 염.
6. 제 1 항에 있어서,
   R₁은 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일 및 팔미토일로 구성된 군으로부터 선택되며, AA₁은 -L-Glu-이며, AA₂는 -L-Asp-이며, AA₃은 -L-Tyr-이며, AA₄는 -L-Tyr-이며, AA₅는 -L-Arg-이며, AA₆은 -L-Leu-이며, 그리고 R₂는 -NR₃R₄ 또는 -OR₃이되, 상기 R₃ 및 R₄는 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 펩티드, 이의 이성질체 및 이들의 혼합물, 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용가능한 염.
7. 제 1 항에 있어서,
   R₁은 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일 및 팔미토일로 구성된 군으로부터 선택되며, AA₁은 -L-Pro-이며, AA₂는 -L-Asp-이며, AA₃는 -L-Tyr-이며, AA₄는 -L-Tyr-이며, AA₅는 -L-Lys-이며, AA₆는 -L-Leu-이며, 그리고 R₂는 -NR₃R₄ 또는 -OR₃이되, 상기 R₃ 및 R₄는 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 펩티드, 이의 이성질체 및 이들의 혼합물, 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용가능한 염.
8. 제 1 항에 있어서,
   R₁은 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일 및 팔미토일로 구성된 군으로부터 선택되며, AA₁은 -L-Glu-이며, AA₂는 -L-Asp-이며, AA₃는 -L-Arg-이며, AA₄는 -L-Phe-이며, AA₅는 -L-Arg-이며, AA₆는 -L-Met-이며, 그리고 R₂는 -NR₃R₄ 또는 -OR₃이되, 상기 R₃ 및 R₄는 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 펩티드, 이의 이성질체 및 이들의 혼합물, 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용가능한 염.
9. 제 1 항에 있어서,
   R₁은 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일 및 팔미토일로 구성된 군으로부터 선택되며, AA₁은 -L-Glu-이며, AA₂는 -L-Asp-이며, AA₃는 -L-Tyr-이며, AA₄는 -L-Tyr-이며, AA₅는 -L-Arg-이며, AA₆는 -L-Met-이며, 그리고 R₂는 -NR₃R₄ 또는 -OR₃이되, 상기 R₃ 및 R₄는 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 펩티드, 이의 이성질체 및 이들의 혼합물, 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용가능한 염.
10. 제 1 항에 있어서,
    R₁은 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일 및 팔미토일로 구성된 군으로부터 선택되며, AA₁은 -L-Pro-이며, AA₂는 -L-Asp-이며, AA₃는 -L-Tyr-이며, AA₄는 -L-Tyr-이며, AA₅는 -L-Arg-이며, AA₆는 -L-Met-이며, 그리고 R₂는 -NR₃R₄ 또는 -OR₃이되, 상기 R₃ 및 R₄는 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 펩티드, 이의 이성질체 및 이들의 혼합물, 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용가능한 염.
11. 제 1 항에 있어서,
    R₁은 H, 아세틸 및 팔미토일로 구성된 군으로부터 선택되고, R₂는 -OH 및 -NH2로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 펩티드, 이의 이성질체 및 이들의 혼합물, 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용가능한 염.
12. 제 1 항에 있어서,
    n, m, p 및 s는 0인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 펩티드, 이의 이성질체 및 이들의 혼합물, 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용가능한 염.
13. 근 수축의 결과에 따른 질환, 장애 및/또는 질병의 치료 및/또는 관리를 위한 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 펩티드, 이의 이성질체 및 이들의 혼합물, 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용가능한 염.
14. 제 13 항에 있어서,
    상기 질환, 장애 및/또는 질병은 아세틸콜린 수용체 군집화의 결과인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 펩티드, 이의 이성질체 및 이들의 혼합물, 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용가능한 염.
15. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    피부의 치료 및/또는 관리를 위한 것을 특징으로 하는 화학식 1의 펩티드, 이의 이성질체 및 이들의 혼합물, 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용가능한 염.
16. 제 15 항에 있어서,
    상기 피부의 치료 및/또는 관리는 피부 노화 및/또는 광 노화의 징후를 치료 및/또는 예방하는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 펩티드, 이의 이성질체 및 이들의 혼합물, 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용가능한 염.
17. 제 13 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    주름살 및/또는 주름선에 의해 영향을 받는 피부를 치료 및/또는 관리하기 위한 것을 특징으로 하는 화학식 1의 펩티드, 이의 이성질체 및 이들의 혼합물, 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용가능한 염.
18. 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서,
    상기 장애 및/또는 질병은 근긴장이상(dystonias)인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 펩티드, 이의 이성질체 및 이들의 혼합물, 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용가능한 염.
19. 제 13 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 치료 및/또는 관리는 상기 펩티드의 국부적, 경피적, 경구적 또는 비경구적 적용에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 펩티드, 이의 이성질체 및 이들의 혼합물, 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용가능한 염.
20. 제 19 항에 있어서,
    상기 국부적 또는 경피적 적용은 이온영동법, 초음파영동법, 전기천공법, 물리적 압력, 삼투압 기울기, 폐색성 관리(occlusive cure), 현미주사(microinjections), 압력 방식에 의한 바늘 없는 주사, 전기 패치 방식에 의해 또는 이들의 임의의 조합을 통해 수행되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 펩티드, 이의 이성질체 및 이들의 혼합물, 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용가능한 염.
21. 고체상 또는 용액 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 펩티드, 이의 이성질체 및 이들의 혼합물, 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 공정.
22. 유리 아미노기의 보호기는 Boc, Fmoc, Trt, Troc, Teoc, Alloc, Mtt, Z, CIZ, Dnp, Dde, ivDde 및 Adpoc로 구성된 군으로부터 선택되며, 유리 카복실기의 보호기는 tBu, Bzl, cHx, All, Dmab, 2-페닐이소프로필, Fm 및 Trt 에스테르로 구성된 군으로부터 선택되며, 아르기닌 측쇄는 Tos, Pbf 및 Pmc로 구성된 군으로부터 선택되는 보호기로 보호되며, 리신 측쇄는 ClZ, Fmoc, Boc, Mtt 및 Alloc로 구성된 군으로부터 선택되는 보호기로 보호되며, 아스파르트산 및 글루탐산 측쇄는 Bzl, cHx, tBu 및 All로 구성된 군으로부터 선택되는 보호기로 보호되며, 티로신 측쇄는 2-BrZ, Bzl 및 tBu로 구성된 군으로부터 선택되는 보호기로 보호되며, 그리고 메티오닌 측쇄는 보호되지 않은 상태로 사용되는 것을 특징으로 하는 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 펩티드, 이의 이성질체 및 이들의 혼합물, 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 공정.
23. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화학식 1의 펩티드, 이의 이성질체 및 이들의 혼합물, 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 미용적 또는 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 보조제를 미용적 또는 약학적 유효량으로 포함하는 것을 특징으로 하는 미용 또는 약학 조성물.
24. 제 23 항에 있어서,
    상기 화학식 1의 펩티드, 이의 이성질체 및 이들의 혼합물, 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용가능한 염은 상기 미용 또는 약학 조성물의 총 중량에 대하여 0.000001 중량% 내지 20 중량% 농도에 이르는 것을 특징으로 하는 미용 또는 약학 조성물.
25. 제 24 항에 있어서,
    상기 화학식 1의 펩티드, 이의 이성질체 및 이들의 혼합물, 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용가능한 염은 상기 미용 또는 약학 조성물의 총 중량에 대하여 0.0001 중량% 내지 5 중량% 농도에 이르는 것을 특징으로 하는 미용 또는 약학 조성물.
26. 제 23 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 1의 펩티드, 이의 이성질체 및 이들의 혼합물, 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용가능한 염은 리포솜, 혼합 리포솜, 올레오솜, 니오솜, 에토솜, 밀리캡슐, 마이크로캡슐, 나노캡슐, 스폰지, 시클로덱스트린, 소낭, 미셀, 계면활성제의 혼합 미셀, 계면활성-인지질의 혼합 미셀, 밀리구체(millispheres), 미소구체, 나노구체, 리포구체, 마이크로에멀젼, 나노에멀젼, 미니입자(miniparticles), 밀리입자, 극미립자, 나노입자, 고체 지질 나노입자 및 나노구조형 지질 캐리어로 구성된 군으로부터 선택된 미용적 또는 약학적 전달 시스템 및/또는 서방성 시스템에 포함되는 것을 특징으로 하는 미용 또는 약학 조성물.
27. 제 23 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 1의 펩티드, 이의 이성질체 및 이들의 혼합물, 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용가능한 염은 활석, 벤토나이트, 실리카, 전분 및 말토덱스트린으로 구성된 군으로부터 선택되는 미용적 또는 약학적으로 허용가능한 고체 유기 폴리머 또는 고체 미네랄 지지체 상에 흡수되는 것을 특징으로 하는 미용 또는 약학 조성물.
28. 제 26 항에 있어서,
    상기 마이크로에멀젼은 역 미셀의 내부 구조를 갖는 유중수적형 마이크로에멀젼인 것을 특징으로 하는 미용 또는 약학 조성물.
29. 제 23 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 미용 또는 약학 조성물은 크림, 다중 에멀젼, 무수 조성물, 수성 분산제, 오일제, 밀크제, 발삼제, 발포제, 로션, 겔, 크림 겔, 히드로알코홀릭 용액, 히드로글리콜릭 용액, 히드로겔, 도포제, 세라(sera), 비누, 샴푸, 컨디셔너, 세럼(serums), 연고, 무스, 포마드, 파우더, 막대, 연필, 스프레이, 연무제, 캡슐, 젤라틴 캡슐, 연질 캡슐, 경질 캡슐, 정제, 당의정, 과립제, 츄잉 검, 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 다당류 필름, 젤리 및 젤라틴으로 구성된 군으로부터 선택된 제제로 존재하는 것을 특징으로 하는 미용 또는 약학 조성물.
30. 제 23 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 미용 또는 약학 조성물은 눈 밑 컨실러(under-eye concealers), 메이크업 파운데이션, 메이크업 제거 리무빙 로션, 메이크업 리무빙 밀크제, 아이셰도, 립스틱, 립글로스, 립프로텍션 및 파우더로 구성된 군으로부터 선택되는 제품 안에 포함되는 것을 특징으로 하는 미용 약학 조성물.
31. 제 23 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 1의 펩티드, 이의 이성질체 및 이들의 혼합물, 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용가능한 염은 직물, 부직포 또는 의료 장치 안에 포함되는 것을 특징으로 하는 미용 또는 약학 조성물.
32. 제 31 항에 있어서,
    상기 직물, 부직포 또는 의료 장치는 붕대, 거즈, 티셔츠, 타이츠, 양말, 속옷, 거들, 장갑, 기저귀, 생리대, 드레싱, 침대보, 와이프스(wipes), 접착성 패치, 비-접착성 패치, 폐색성 패치, 전기 패치 및/또는 안면 마스크로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 미용 또는 약학 조성물.
33. 제 23 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 미용 또는 약학 조성물은 아세틸콜린 수용체 군집화를 억제하는 다른 약제(agent), 근 수축을 억제하는 다른 약제, 항콜린성 약제, 엘라스타아제 억제제, 매트릭스 메랄로프로테이나아제 억제제(matrix metalloproteinase inhibiting agents), 멜라닌 합성 촉진제 및 억제제, 미백제 또는 탈색제, 전-색소침착제(pro-pigmenting agents), 자가태닝제(self-tanning agents), 노화 방지제, NO-합성효소 억제제, 5α-환원 억제제, 리실- 및/또는 프롤릴 히드록시화효소 억제제, 항산화제, 대기 오염 물질에 대항하는 자유 라디칼 포집제 및/또는 약제, 반응성 카보닐 종 포집제, 당화반응 방지제, 항히스타민제, 구토 방지제, 항바이러스제, 구충제, 유화제, 연화제, 유기 용매, 액체 추진제, 피부 컨디셔너, 습윤제, 수분을 유지하는 성분, 알파 히드록시산, 베타 히드록시산, 보습제, 상피 가수분해 효소, 비타민, 색소 또는 색료, 염료, 겔화 폴리머, 증점제, 계면활성제, 유연제, 주름살 방지제, 눈 밑의 처진살을 감소시키거나 치료할 수 있는 약제, 박리제, 항미생물제, 항균제, 균발육저지제, 살균제, 세균발육저지제(bacteriostatic agents), 진피 또는 상피 고분자의 합성을 촉진하거나 및/또는 이들의 분해를 억제하거나 예방할 수 있는 약제, 콜라겐 합성-촉진제, 엘라스틴 합성-촉진제, 데코린 합성-촉진제, 라미닌 합성-촉진제, 디펜신 합성-촉진제, 셰프론 합성-촉진제, 아쿠아포린 합성-촉진제, 히알루론산 합성-촉진제, 피브로넥틴 합성-촉진제, 시루투인 합성-촉진제, 지질 및 각질층 성분의 합성을 촉진하는 약제, 세라미드의 합성을 촉진하는 약제, 콜라겐 분해를 억제하는 약제, 엘라스틴 분해를 억제하는 약제, 카텝신 G와 같은 세린 프로티아제를 억제하는 약제, 섬유아세포 증식을 촉진하는 약제, 케라틴세포 증식을 촉진하는 약제, 지방세포 증식을 촉진하는 약제, 멜라닌세포 증식을 촉진하는 약제, 케라틴세포 분화를 촉진하는 약제, 지방세포 분화를 촉진하는 약제, 아세틸콜린가수분해효소를 억제하는 약제, 피부 이완제, 글리코사미노글리칸 합성-촉진제, 과각화증 방지제, 면포용해제, 항건선제, DNA 수선제, DNA 보호제, 안정화제, 가려움 방지제, 민감성 피부의 치료 및/또는 관리를 위한 약제, 고화제, 튼살 방지제(anti-stretch mark agents), 수렴제, 피지 생성을 조절하는 약제, 지질 분해제 또는 지질 분해를 촉진하는 약제, 셀룰라이트 방지제, 발한 억제제, 치유를 촉진하는 약제, 공보조(coadjuvant) 치유제, 재상피화를 촉진하는 약제, 공보조 재상피화제, 시토킨 성장인자, 진정제(calming agents), 항염증제 및/또는 진통제, 마취제, 모세혈관 순환 및/또는 미세순환에 작용하는 약제, 혈관생성을 촉진하는 약제, 혈관 투과성을 억제하는 약제, 정맥강화제, 세포 대사에 작용하는 약제, 진피-상피 접합을 향상시키는 약제, 모발 성장을 유도하는 약제, 모발 성장 억제제 또는 지연제, 방부제, 향수, 킬레이트제, 식물 추출물, 정유(essential oils), 해조류 추출물, 생발효 공정으로부터 얻은 약제, 미네랄 염, 세포 추출물 및 자외선 차단제, 자외선 A 및/또는 B에 대항하는 활성 유기 또는 미네랄 광보호제, 또는 이들의 조합의 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 보조제를 미용적 또는 약학적 유효량만큼 더 포함하는 것을 특징으로 하는 미용 또는 약학 조성물.
34. 제 33 항에 있어서,
    상기 보조제는 근원(origin)의 합성물질 또는 식물 추출물이거나, 생명공학적 공정으로부터 또는 합성 공정 및 생명공학적 공정의 조합으로부터 얻어진 것을 특징으로 하는 미용 또는 약학 조성물.
35. 제 33 항 또는 제 34 항에 있어서,
    상기 보조제는 주름살 방지제 및/또는 노화 방지제로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 미용 또는 약학 조성물.
36. 제 35 항에 있어서,
    상기 주름살 방지제 및/또는 노화 방지제는 펜타펩티드-18, 아세틸 헥사펩티드-8, 아세틸 헵타펩티드-4, 아세틸 옥타펩티드-3, 아세틸 테트라펩티드-5, 트리펩티드-10 시트룰린, 아세틸 트리펩티드-30 시트룰린, 디메틸메톡시 크로만올, 디메틸메톡시 크로만일 팔미테이트, 디아미노프로피오닐 트리펩티드-33, 슈도알테로모나스발효추출물(Pseudoalteromonas ferment extract), 아세틸-아르기닐-페닐글리실-트립토필-페닐글리신, 아세틸-아르기닐-페닐글리실-발릴-글리신, 아세틸-아르기닐-페닐글리실-발릴-페닐글리신, 가수분해된 밀 단백질의 혼합물, 가수분해된 대두 단백질 및 트리펩티드-1, 리신 HCl, 레시틴 및 트리펩티드-10 시트룰린의 혼합물, 및 슈도알테로모나스발효추출물, 가수분해된 밀 단백질, 가수분해된 대두 단백질, 트리펩티드-10 시트룰린 및 트리펩티드-1의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 미용 또는 약학 조성물.