ES2714357T3 - Composiciones para el tratamiento del dolor y/o la inflamación - Google Patents

Abstract

Péptido de fórmula general (I) R1-AA-R2 sus estereoisómeros, mezclas de los mismos, y sus sales cosmética y farmacéuticamente 5ceptables, donde AA es una secuencia de aminoácidos adyacentes seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID No.4, SEQ ID No.8, SEQ ID No.9, SEQ ID No.11, SEQ ID No.14, SEQ ID No.15, SEQ ID No. 16, SEQ ID No.17, SEQ ID No.18, SEQ ID No.19, SEQ ID No.20, SEQ ID No.21, SEQ ID No.22, SEQ ID No.23, SEQ ID No.24, SEQ ID No.25 y SEQ ID No.26; R1 se selecciona del grupo que consiste en H, un polímero de polietilenglicol**Fórmula** donde n puede variar de 1 a 5, y R5-C(O)-, donde R5 es un grupo alifático no cíclico de C1 a C24 sustituido o no sustituido o un grupo aliciclilo de C1 a C24 sustituido o no sustituido; y R2 se selecciona del grupo que consiste en -NR3R4 y -OR3, donde R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, grupo alifático no cíclico de C1 a C24 sustituido o no sustituido y grupo aliciclilo de C1 a C24 sustituido o no sustituido; para su uso en el tratamiento del dolor y/o inflamación.

Description

Composiciones para el tratamiento del dolor y/o la inflamacion

CAMPO DE LA INVENCION

La presente invencion se refiere a una composicion para el tratamiento del dolor y/o la inflamacion, preferentemente para el tratamiento del dolor agudo, dolor cronico, dolor inflamatorio, dolor inducido por cancer o por el tratamiento del cancer, dolor visceral, dolor neuropatico, neuralgia post-herpetica, neuropatia diabetica, neuralgia del trigemino, migrana y fibromialgia. Dicha composicion comprende una cantidad eficaz de al menos un peptido que posee una secuencia derivada de la secuencia de aminoacidos de la proteina SNAP-25, o de sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

El dolor representa un grave problema social y economico. Se calcula que mas de 2 millones de personas estan incapacitadas diariamente por sufrir sensaciones dolorosas transitorias o cronicas /Williams, M., Kowaluk, E.A. y Arneric S.P (1999) “Emerging Molecular approaches to pain therapy” J. Med. Chem. 42, 1481-15007. Claros ejemplos lo representan la algesia experimentada por pacientes que padecen cancer, jaqueca, artritis, quemaduras, accidentados y los operados quirurgicamente. Un dolor no tratado de manera eficaz puede llegar a ser devastador para las personas, limitando sus capacidades, reduciendo su movilidad, provocando alteraciones del sueno e interfiriendo dramaticamente en su calidad de vida. A pesar de la gravedad del problema, el arsenal farmaceutico para combatir, prevenir y/o aminorar su sintomatologia y su progreso es sorprendentemente limitado, debido, en parte, a la falta de dianas terapeuticas especificas sobre las que actuar, y al desconocimiento de las rutas metabolicas que median la transduccion del dolor.

La integridad de nuestro organismo viene garantizada por el correcto funcionamiento acoplado de dos sistemas altamente especializados: el sistema inmune y el sistema nervioso. Ante una lesion tisular provocada por estimulos nocivos de naturaleza fisica o quimica, ambos sistemas trabajan concertadamente provocando la sensibilizacion de la zona afectada con el objetivo de frenar la expansion del dano y garantizar la rapida reparation de la zona danada /Belmonte, C. y Cervero, F. Eds. (1996) “Neurobiology of Nociceptors” Oxford University Press]. Este proceso se denomina inflamacion y puede ser de dos tipos, bien humoral si esta principalmente mediada por el sistema inmune, o bien neurogenica si esta producida por el sistema nervioso. En cualquier caso, un aspecto importante es que ambos tipos de inflamacion se potencian entre si, intensificando de esta forma la experiencia dolorosa que acompana al proceso inflamatorio.

La sensation de dolor se inicia cuando los terminales perifericos de un grupo de neuronas sensoriales, conocidas como neuronas nociceptoras o nociceptores, se activa por estimulos nocivos de naturaleza quimica, mecanica o termica. Las neuronas nociceptoras transmiten la information acerca del dano tisular a los centros procesadores de la sensacion de dolor en la medula espinal y el cerebro /Belmonte, C. y Cervero, F. Eds. (1996) “Neurobiology of Nociceptors” Oxford University Press; Baranauskas, G. y Nistri, A. (1998) “Sensitization of pain pathways in the spinal cord: cellular mechanisms” Prog. Neurobiol. 54, 349-365; Richardson, D.J. y Vasko, M.R. (2002) “Cellular mechanisms of neurogenic inflammation” J. Pharmacol. Exp. Ther. 302, 839-845]. Una caracteristica importante de los nociceptores es que aun siendo principalmente neuronas primarias de caracter aferente, tras ser activadas, son capaces de ejercer una funcion eferente mediante la liberation de moleculas pro-algesicas y pro-inflamatorias como la sustancia P (SP), el peptido relacionado con la calcitonina (CGRP), la histamina, el ATP, el glutamato, y la bradiquinina (BK). Estas moleculas promueven la activation autocrina y paracrina de las neuronas vecinas asi como tambien de otros tipos celulares como los mastocitos, los neutrofilos, y las plaquetas. Cuando se activan, las celulas no neuronales circundantes liberan neurotrofinas (NGF), citoquinas (^a -TNF, IL1-^P , IL-6), prostaglandinas, leucotrienos y protones que dotan a la sopa inflamatoria de su caracter acido. Todos estos factores, a su vez, actuan sobre los nociceptores potenciando la inflamacion local o inflamacion neurogenica, alterando la excitabilidad nociceptiva o sensibilizacion periferica, y provocando cambios en la perception de los estimulos aplicados en la zona danada como por ejemplo la hiperalgesia, definida como una respuesta exagerada a un estimulo modestamente danino como, por ejemplo, temperaturas templadas de 35-40°C, o la alodinia, definida como el fenomeno en que se perciben como dolorosos estimulos que no son daninos como, por ejemplo, una ligera brisa /Belmonte, C. y Cervero, F. Eds. (1996) “Neurobiology of Nociceptors” Oxford University Press; Baranauskas, G. y Nistri, A. (1998) “Sensitization of pain pathways in the spinal cord: cellular mechanisms” Prog. Neurobiol. 54, 349-365; Richardson, D.J. y Vasko, M.R. (2002) “Cellular mechanisms of neurogenic inflammation” J. Pharmacol. Exp. Ther. 302, 839-845; Brune, K. y Handwerker, H.O. Eds. (2004) “Hyperalgesia: molecular mechanisms and clinical implications” Progress in Pain Research and Management, vol 30. IASP Press. Seatle]. Una excitabilidad persistente de los nociceptores perifericos origina alteraciones sinapticas a nivel de la medula espinal que conducen al proceso de sensibilizacion central que, a su vez, contribuye a potenciar la percepcion dolorosa en la zona inflamada /Richardson, D.J. y Vasko, M.R. (2002) “Cellular mechanisms of neurogenic inflammation” J. Pharmacol. Exp. Ther. 302, 839-845; Brune, K. y Handwerker, H.O. Eds. (2004) “Hyperalgesia: molecular mechanisms and clinical implications” Progress in Pain Research and Management, vol 30. IASP Press. Seatle].

Las bases moleculares y celulares de la inflamacion neurogenica, asi como su regulation por mediadores de la inflamacion son mayoritariamente desconocidas debido, fundamentalmente, a la falta de informacion acerca de la identidad molecular de muchos de los receptores implicados, asi como a la indefinicion de las rutas de serialization involucradas en los nociceptores. No obstante, se conoce que los mecanismos por los que los componentes de la sopa inflamatoria alteran la excitabilidad neuronal pueden ocurrir directamente a traves de la interaction con canales ionicos , . . . . . . , , K. y Handwerker, H.O. Eds. (2004) “Hyperalgesia: molecular mechanisms and clinical implications” Progress in Pain Research and Management, vol 30. IASP Press. Seatle], Asi la BK, las NGF y las interleuquinas producen sus acciones al activar rutas metabolicas que activan a las proteinas quinasas PKC y PKA que pueden modificar receptores de membrana que transducen estimulos ambientales, y/o modular la expresion de genes neuronales (especialmente en procesos inflamatorios cronicos). Entre los receptores diana de las rutas de serialization intracelular estan los canales activados por voltaje selectivos al ion Na+ y el receptor de vanilloides TRPV1, un integrador sensorial de estimulos nocivos quimicos y termicos, asi como canales mecanosensibles. La activation de estos receptores dispara potenciales de action que estimulan la funcion aferente y eferente de los nociceptores, lo que se traduce en un incremento de la sensibilization periferica y central. Por tanto, todas estas observaciones demuestran un papel clave de la inflamacion neurogenica o neurologica en procesos inflamatorios agudos y cronicos. Por tanto, compuestos que reduzcan la magnitud de la inflamacion neurogenica presentaran una actividad antiinflamatoria y analgesica. Asi, por ejemplo, antagonistas de los receptores neuronales implicados como el TRPV1, los canales de Na+, los receptores de bradiquinina o los receptores purinergicos se comportaran como antiinflamatorios y/o analgesicos potentes. Una prueba de ello lo constituyen los antagonistas del receptor TRPV1 /Gartia-Martmez, C., Planells-Cases, R., Fernandez, A.M. Royo, M., Albericio, F., Messeguer, A., Perez-Paya, E., Carreno, C. y Ferrer-Montiel, A. (2003) “Small molecules targeting the TRPV1 complex as new drugs for pain management” Drugs of the Future 28, 15-23].

A pesar de estos conocimientos, los compuestos antiinflamatorios y/o analgesicos actuales se reducen a los antiinflamatorios no estoreoideos (AINES) como la aspirina o el ibuprofeno y a los narcoticos como la morfina. Los AINES presentan efectos secundarios que limitan su utilidad; por un lado, tienen un techo de actividad sobre el cual un aumento de su dosis no comporta una disminucion del dolor, y por otro, pueden causar irritation en el tracto intestinal y, en consecuencia, su uso prolongado puede comportar el desarrollo de una ulcera gastrica. Esto es realmente critico en pacientes de avanzada edad, quienes frecuentemente consumen AINES diariamente para el tratamiento de patologias artriticas cronicas. Desafortunadamente los opiaceos tambien presentan efectos secundarios no deseados, como estrenimiento, depresion del sistema respiratorio y efectos psicoactivos como euforia, sedation y adiccion. Estos efectos secundarios se producen a dosis similares a las utilizadas en el tratamiento, de modo que limitan seriamente las dosis que se pueden administrar a los pacientes por lo que a menudo su uso queda relegado al tratamiento de pacientes terminales.

Existe, pues, una necesidad importante de aumentar el arsenal farmacologico existente para el tratamiento del dolor.

No obstante, ademas de la actuation a nivel de receptores neuronales, las bases moleculares de la inflamacion neurogenica tambien implican un blanco terapeutico adicional, como por ejemplo el bloqueo o inhibition de la liberation de sustancias pro-inflamatorias (o pro-algesicas) neuronales como el CGRP, la sustancia P, el L-glutamato, ATP, histamina, etc. que son responsables de estimular al sistema inmune y nervioso. Las sustancias pro-algesicas neuronales son liberadas mediante un mecanismo de exocitosis dependiente de cation Ca2+, y mediado por las proteinas SNARE /Bennett, M.K. y Scheller, R.H. (1993) “The molecular machinery for secretion is conserved from yeast to neurons” Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 2559-2563; Sudhof, T.C. (1995) “The synaptic vesicle cycle: a cascade of protein-protein interactions” Nature 375, 645-653; Yang, Y., Xia, Z., y Liu, Y. (2000) “SNAP25 functional domains in SNARE core complex assembly and glutamate release of cerebellar granule cells” J. Biol. Chem. 275, 29482-29487; Brunger, A.T. (2001) “Structure of proteins involved in synaptic vesicle fusion in neurons” Annu. Rev. Biophys. Biolmol. Struct. 30, 157-171; Chen, Y.A. y Scheller, R.H. (2001) “SNARE-mediated membrane fusion” Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2, 98-106].

Se conoce en el estado de la tecnica que la inyeccion subcutanea de toxina botulinica A, un potente inhibidor de la exocitosis neuronal que destruye la proteina SNAP-25 /Bennett, M.K. y Scheller, R.H. (1993) “The molecular machinery for secretion is conserved from yeast to neurons” Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 2559-2563; Sudhof, T.C. (1995) “The synaptic vesicle cycle: a cascade of protein-protein interactions” Nature 375, 645-653], reduce el dolor producido por la administration intraplantar del irritante quimico formalina /Cui, M., Khanijou, S., Rubino, J. y Aoki, K.R. (2004) “Subcutaneous administration of botulinum toxin A reduces formalin-induced pain” Pain 107, 125-133].

El desarrollo de los distintos serotipos de la toxina botulinica para el tratamiento de los distintos tipos dolor es conocido en el estado de la tecnica, como por ejemplo y sin sentido limitativo las aplicaciones terapeuticas descritas en las patentes US 7,381,700, US 7,374,769, US 7,361,358, US 7,294,339, US 7,255,866, US 7,211,262, US 7,172,763, US 7,091,176, US 7,067,137, US 6,887,476, US 6,869,610, US 6,838,434, US 6,776,992, US 6,641,820, US 6,623,742, US 6,565,870, US 6,500,436, US 6,464,986, US 6,458,365, US 6,423,319, US 6,372,226, US 6,333,037, US 6,235,289, US 6,113,915 y US 5,714,468 entre otras.

Sin embargo, la toxicidad inherente de la toxina botulinica provoca que su administracion, en un rango amplio de dosis, comporte efectos secundarios indeseados, tales como respuestas inmunogenicas, cefaleas, nauseas, paralisis o debilidad muscular, fallo respiratorio, e incluso en casos mas extremos la muerte del sujeto tratado /FDA News, February 8, 2008, “FDA Notifies Public of Adverse Reactions Linked to Botox Use”; Cote, T.R., Mohan, A.K., Polder, J.A., Walton, M.K. y Braun, M.M. (2005) “Botulinum toxin type A injections: Adverse events reported to the US Food and Drug Administration in therapeutic and cosmetic cases” J. Amer. Acad. Derm. 53 (3), 407-415]. Estos efectos secundarios severos, junto con el elevado coste del tratamiento, limita seriamente la aplicacion de la toxina botulinica para el tratamiento del dolor y/o la inflamacion, quedando relegada a aplicaciones cronicas y/o patologias para las que no existe tratamiento adecuado. Existe pues, la necesidad de encontrar tratamientos alternativos mas seguros con

.

El solicitante de la presente invencion ha determinado que existen compuestos que pueden mostrar actividad antiinflamatoria y/o analgesica debido a que interfieren con la formacion del complejo SNARE requerido para la exocitosis neuronal y que solucionan los problemas que presenta el tratamiento con la toxina botulinica. Es conocido en el estado de la tecnica que ciertos peptidos derivados de las secuencias de las proteinas que forman el complejo SNARE son capaces de inhibir la exocitosis neuronal, como por ejemplo los peptidos derivados de los dominios amino y carboxilo de la proteina SNAP-25 /Apland, J.P., Biser, J.A., Adler, M., Ferrer-Montiel, A.V., Montal, M., Canaves, J.M., y Filbert, M.G. (1999) “Peptides that mimic the carboxy-terminal domain of SNAP-25 block acetylcholine release at an aplysia synapse” J. Appl. Toxicol. 19, Suppl.1: S23-S26; Mehta, P.P., Batternger, E., y Wilson, M. (1996) “SNAP-25 and synaptotagmin involvement in the final Ca2+-dependent triggering of neurotransmitter exocytosis” Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 10471-10476; Ferrer-Montiel, A.V., Gutierrez, L.M., Apland, J.P., Canaves, J.M., Gil, A., Viniegra, S., Biser, J.A., Adler, M., y Montal, M. (1998) “The 26-mer peptide released from cleavage by botulinum neurotoxin E inhibits vesicle docking” FEBS Lett. 435, 84-88; Gutierrez, L.M., Canaves, J.M., Ferrer-Montiel, A.V., Reig, J.A., Montal, M. y Viniegra, S. (1995) “A peptide that mimics the carboxy-terminal domain of SNAP-25 blocks Ca2+-dependent exocytosis in chromaffin cells” F^e B^s Lett. 372, 39-43; Gutierrez, L.M., Viniegra, S., Rueda, J., Ferrer-Montiel, A.V., Canaves, J.M., y Montal, M. (1997) “A peptide that mimics the C-terminal sequence of SNAP-25 inhibits secretory vesicle docking in chromaffin cells” J. Biol. Chem. 272, 2634-2639; Blanes-Mira, C, Valera, E., Fernandez-Ballester, G., Merino, J.M., Viniegra, S., Gutierrez, L.M., Perez-Paya, E., y Ferrer-Montiel, A. (2004) “Small peptides patterned after the N-terminus domain of SNAP-25 inhibit SNARE complex assembly and regulated exocytosis” J. Neurochem. 88, 124-1357, los peptidos derivados de la secuencia de aminoacidos de la sintaxina /Martin, F., Salinas, E., Vazquez, J., Soria, B., y Reig, J.A. (1996) “Inhibition of insulin release by synthetic peptides show that the H3 region at the C-terminal domain of syntaxin-1 is crucial for Ca2+-but not for guanosine 5'-[gamma-thio]triphosphate-induced secretion” Biochem. J. 320, 201-205], de la sinaptobrevina /Cornille, F., Deloye, F., Fournie-Zaluski, M.C., Roques, B.P. y Poulain, B. (1995) “Inhibition of neurotransmitter release by synthetic proline-rich peptides shows that the N-terminal domain of vesicleassociated membrane protein/synaptobrevin is critical for neuro-exocytosis” J. Biol. Chem. 270, 16826-16830], de la sinaptotagmina /Mehta, P.P., Batternger, E., y Wilson, M. (1996) “SNAP-25 and synaptotagmin involvement in the final Ca2+-dependent triggering of neurotransmitter exocytosis” Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 10471-104] y de la proteina Snapin /llardi, J.M., Mochida, S., y Sheng, Z.H. (1999) “Snapin: A SNARE associated protein implicated in synaptic transmission" Nat. Neurosci. 2, 119-124]. Del mismo modo, se han descrito tambien peptidos sinteticos obtenidos por diseno racional o por rastreo de quimiotecas sinteticas que son capaces de interferir en la formacion del complejo SNARE inhibiendo la exocitosis neuronal /Blanes-Mira, C., Pastor, M.T., Valera, E., Fernandez-Ballester, G., Merino, J.M., Gutierrez, L.M., Perez-Paya, E., y Ferrer-Montiel, A. (2003) “Identification of SNARE complex modulators that inhibit exocytosis form an ^a -helix-constrained combinatorial library” Biochem J. 375, 159-166].

La aplicacion industrial de este tipo de compuestos ha sido limitada. La industria cosmetica ha realizado importantes esfuerzos para desarrollar compuestos que imiten la accion de las toxinas botulinicas con uso exclusivo en el tratamiento y prevencion de la formacion de las arrugas de expresion /Blanes-Mira, C., Clemente, J., Jodas, G., Gil, A., Fernandez-Ballester, G., Ponsati, B., Gutierrez, L.M., Perez-Paya, E. y Ferrer-Montiel, A. (2002) “A synthetic hexapeptide (Argireline®) with anti-wrinkle activity” Int. J. Cosmet. Sci. 24, 303-310]. En concreto, las solicitudes de patente EP1180524 A1 y WO2008/049945 de Lipotec, S.A. describen peptidos derivados del fragmento amino-terminal de la proteina SNAP-25, libres o modificados en sus extremos amino y/o carboxi-terminal que poseen efecto antiarrugas, y la solicitud internacional WO97/34620 describe tambien peptidos derivados de la secuencia de aminoacidos de la proteina SNAP-25, en concreto de su region carboxi-terminal, o de la sinaptobrevina o de la sintaxina capaces de inhibir la exocitosis neuronal.

Ninguna de las patentes descritas anteriormente se refiere al uso de los peptidos derivados de la proteina SNAP-25 como agentes analgesicos y/o antiinflamatorios, ni, en concreto, al uso de peptidos derivados de la proteina SNAP-25 para el tratamiento del dolor y/o la inflamacion.

La presente invencion proporciona una solucion a las necesidades existentes que comprende la demostracion de que peptidos derivados de la proteina SNAP-25, que bloquean la exocitosis neuronal, son antiinflamatorios y/o analgesicos.

DESCRIPCION DE LA INVENCION

La presente invencion proporciona una solucion sencilla, eficaz y sin riesgos para el tratamiento del dolor y/o la inflamacion, que comprende la aplicacion de una composicion que contiene, al menos, un peptido segun la reivindicacion 1.

Por lo tanto, un primer aspecto de esta invencion se refiere una composicion para su uso en el tratamiento del dolor y/o la inflamacion que comprende una cantidad eficaz de al menos un peptido segun la formula general (I):

R¹-AA-R²

(I)

sus estereoisomeros y mezclas de los mismos, racemicas o no, y las sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables de los mismos, en donde AA es una secuencia de aminoacidos adyacentes seleccionada del grupo que consiste en . , . , . , . , . , . , . , . , SEQ ID No.25 y SEQ ID No.26; Ri se selecciona del grupo que consiste en H, un polimero de polietilenglicol

donde n puede variar de 1 a 5, y R5-C(O)-, donde R5 es un grupo alifatico no dclico de Ci a C24 sustituido o no sustituido o grupo aliciclilo de C1 a C24 sustituido o no sustituido; y R2 se selecciona del grupo que consiste en -NR3R4 y -OR3, donde R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, grupo alifatico no dclico de C1 a C24 sustituido o no sustituido y grupo aliciclilo de C1 a C24 sustituido o no sustituido.

En una realization particular, la composition para el tratamiento del dolor y/o la inflamacion es una composition cosmetica o farmaceutica.

En otra realizacion particular, estructuras preferidas son aquellas donde R1 es H, acetilo, ferc-butanoilo, hexanoilo, 2-metilhexanoilo, ciclohexancarboxilo, octanoilo, decanoilo, lauroilo, miristoilo, palmitoilo, estearoilo, oleoilo y linoleoilo. En otra realizacion particular, estructuras preferidas son aquellas donde R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo.

Los peptidos comprendidos en la composicion de la presente invention pueden existir como estereoisomeros o mezclas de estereoisomeros; por ejemplo, los aminoacidos que los componen pueden tener configuration L-, D-, o ser racemicos independientemente uno de otro. Por tanto, es posible obtener mezclas isomericas asi como racemicos o mezclas diastereomericas, o diastereomeros puros o enantiomeros, dependiendo del numero de carbonos asimetricos y de que isomeros o mezclas isomericas esten presentes. Las estructuras preferidas de los peptidos comprendidos en la composicion de la invencion son isomeros puros, es decir, enantiomeros o diastereomeros.

Dentro del contexto de la presente invencion, el termino “grupo alifatico no dclico” se utiliza en la presente invencion para abarcar, por ejemplo y sin sentido limitativo, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo, lineales o ramificados.

El termino “grupo alquilo” se refiere en la presente invencion a un grupo saturado, lineal o ramificado, que tiene entre 1 y 24, preferiblemente entre 1 y 16, aun mas preferiblemente entre 1 y 14, todavia mas preferiblemente entre 1 y 12, todavia mas preferiblemente 1, 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono y que esta unido al resto de la molecula mediante un enlace sencillo, incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, ferc-butilo, heptilo, octilo, decilo, dodecilo, laurilo, hexadecilo, octadecilo, amilo, 2-etilhexilo, 2-metilbutilo, 5-metilhexilo y similares.

El termino “grupo alquenilo” se refiere en la presente invencion a un grupo que tiene entre 2 y 24, preferiblemente entre 2 y 16, aun mas preferiblemente entre 2 y 14, todavia mas preferiblemente entre 2 y 12, todavia mas preferiblemente 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono, con uno o mas enlaces dobles carbono-carbono, preferiblemente con 1, 2 o 3 enlaces dobles carbono-carbono, conjugados o no conjugados, que esta unido al resto de la molecula mediante un enlace sencillo, incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, el grupo vinilo, oleilo, linoleilo y similares.

El termino “grupo alquinilo” se refiere en la presente invencion a un grupo que tiene entre 2 y 24, preferiblemente entre 2 y 16, aun mas preferiblemente entre 2 y 14, todavia mas preferiblemente entre 2 y 12, todavia mas preferiblemente 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono con uno o mas enlaces triple carbono-carbono, preferiblemente 1, 2 o 3 enlaces triples carbono-carbono, conjugados o no conjugados, que esta unido al resto de la molecula mediante un enlace sencillo, incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, el grupo etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 1 -butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, pentinilo, como por ejemplo 1 -pentinilo, y similares.

El termino “grupo aliciclilo” se utiliza en la presente invencion para abarcar, por ejemplo y sin sentido limitativo, grupos cicloalquilo o cicloalquenilo o cicloalquinilo.

El termino “cicloalquilo” se refiere en la presente invencion a un grupo alifatico mono- o polidclico saturado que tiene entre 3 y 24, preferiblemente entre 3 y 16, aun mas preferiblemente entre 3 y 14, todavia mas preferiblemente entre 3 y 12, todavia mas preferiblemente 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono y que esta unido al resto de la molecula mediante un enlace sencillo, incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, metil ciclohexilo, dimetil ciclohexilo, octahidroindeno, decahidronaftaleno, dodecahidrofenaleno y similares. El termino “cicloalquenilo” se refiere en la presente invencion a un grupo alifatico mono- o polidclico no aromatico que tiene entre 5 y 24, preferiblemente entre 5 y 16, aun mas preferiblemente entre 5 y 14, todavia mas preferiblemente entre 5 y 12, todavia mas preferiblemente 5 o 6 atomos de carbono, con uno o mas enlaces dobles carbono-carbono, preferiblemente 1, 2 o 3 enlaces dobles carbono-carbono, conjugados o no conjugados, y que esta unido al resto de la molecula mediante un enlace sencillo, incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, el grupo ciclopent-1-en-1-ilo y similares.

, , ,

entre 5 y 12, todavia mas preferiblemente 5 o 6 atomos de carbono, con uno o mas enlaces dobles carbono-carbono, preferiblemente 1, 2 o 3 enlaces triples carbono-carbono, conjugados o no conjugados, y que esta unido al resto de la molecula mediante un enlace sencillo, incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, el grupo ciclohex-1-in-1-ilo y similares.

El termino “grupo arilo” se refiere en la presente invencion a un grupo aromatico que tiene entre 6 y 30, preferiblemente entre 6 y 18, aun mas preferiblemente entre 6 y 10, todavia mas preferiblemente 6 o 10 atomos de carbono, que comprende 1, 2, 3 o 4 anillos aromaticos, enlazados mediante un enlace carbono-carbono o condensados, incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, fenilo, naftilo, difenilo, indenilo, fenantrilo o antranilo entre otros; o a un grupo aralquilo.

El termino “grupo aralquilo” se refiere en la presente invencion a un grupo alquilo sustituido con un grupo aromatico, teniendo entre 7 y 24 atomos de carbono e incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, -(CH²)^1-6-fenilo, -(CH²)^1-6-(1-naftilo), -(CH²)^1-6-(2-naftilo), -(CH²)^1-6-CH(fenilo)² y similares.

El termino “grupo heterociclilo” se refiere en la presente invencion a un anillo hidrocarbonado de 3-10 miembros, en el que uno o mas de los atomos del anillo, preferiblemente 1, 2 o 3 de los atomos del anillo, es un elemento diferente al carbono, como por ejemplo nitrogeno, oxigeno o azufre y que puede ser saturado o insaturado. Para los fines de esta invencion, el heterociclo puede ser un sistema dclico, monodclico, bidclico o tridclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados; y los atomos de nitrogeno, carbono o azufre pueden estar oxidados opcionalmente en el radical heterociclilo; el atomo de nitrogeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y el radical heterociclilo puede estar parcial o completamente saturado o ser aromatico. Mas preferiblemente, el termino heterociclilo se refiere a un anillo de 5 o 6 miembros.

El termino “grupo heteroarilalquilo” se refiere en la presente invencion a un grupo alquilo sustituido con un grupo heterociclilo aromatico sustituido o no sustituido, teniendo el grupo alquilo de 1 a 3 atomos de carbono y el grupo heterociclilo aromatico entre 2 y 24 atomos de carbono y de 1 a 3 atomos diferentes al carbono e incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, -(CH²)^1-6-imidazolilo, -(CH²)^1-6-triazolilo, -(CH²)^1-6-tienilo, -(cH²)^1-6-furilo, -(CH²)^1-6-pirrolidinilo y similares.

Como se entiende en esta area tecnica, puede haber un cierto grado de sustitucion sobre los radicales anteriormente definidos. Asi, puede existir sustitucion en cualquiera de los grupos de la presente invencion. Las referencias del presente documento a grupos sustituidos en los grupos de la presente invencion indican que el radical especificado puede estar sustituido en una o mas posiciones disponibles por uno o mas sustituyentes, preferiblemente en 1, 2 o 3 posiciones, mas preferiblemente en 1 o 2 posiciones, todavia mas preferentemente en 1 posicion. Dichos sustituyentes incluyen, por ejemplo y sin sentido limitativo, alquilo C¹-C⁴ ; hidroxilo; alcoxilo C¹-C⁴ ; amino; aminoalquilo C¹-C⁴ ; carboniloxilo C¹-C⁴ ; oxicarbonilo C¹-C⁴ ; halogeno tal como fluor, cloro, bromo y yodo, ciano, nitro; azido; alquilsulfonilo C¹-C⁴ ; tiol; alquiltio C¹-C⁴ ; ariloxilo tal como fenoxilo; -NR^b(C=NR^b)NR^bR^c ; donde R^b y R^c se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C¹-C⁴ , alquenilo C²-C⁴ , alquinilo C²-C⁴ , cicloalquilo C³-C¹⁰, arilo C⁶-C¹⁸, aralquilo C⁷-C¹⁷, heterociclilo de 3-10 miembros o grupo protector del grupo amino.

En el contexto de la presente invencion "secuencia de aminoacidos derivada de la secuencia de aminoacidos de la proteina SNAP-25" significa cualquier secuencia de aminoacidos o fragmento de la secuencia de aminoacidos de la proteina SNAP-25, definida por la SEQ ID No.1, o cualquier secuencia de aminoacidos que difiera de la secuencia SEQ I^d No.1 por mutacion, insercion, delecion o sustitucion de al menos un aminoacido, o por degeneracion del codigo genetico, siempre y cuando corresponda a un peptido que posea la actividad de la proteina SNAP-25. Las mutaciones, inserciones o sustituciones pueden tener lugar mediante aminoacidos codificados geneticamente o mediante aminoacidos no codificados, naturales o no, como por ejemplo, y sin sentido limitativo, citrulina, ornitina, sarcosina, desmosina, norvalina, acido 4-aminobutirico, acido 2-aminobutirico, acido 2-aminoisobutirico, acido 6-aminohexanoico, 1-naftilalanina, 2-naftilalanina, acido 2-aminobenzoico, acido 4-aminobenzoico, 4-clorofenilalanina, acido 2,3-diaminopropionico, acido 2,4-diaminobutirico, cicloserina, carnitina, cistina, penicilamina, acido piroglutamico, tienilalanina, hidroxiprolina, a//o-isoleucina, a//o-treonina, acido isonipecotico, isoserina, fenilglicina, estatina, beta-alanina, norleucina, N-metilaminoacidos, beta- o gamma-aminoacidos entre otros, y sus derivados. Una lista de los aminoacidos no naturales se puede encontrar en el articulo "Unusual amino acids in peptide synthesis" de Roberts D.C. y Vellaccio F., en “The Peptides”, Vol. 5 (1983), Capitulo VI, Gross E. y Meienhofer J., Eds., Academic Press, New York, USA o bien en los catalogos comerciales de las empresas especializadas del sector, como por ejemplo NeoMPS, Bachem, Novabiochem, Sigma-Aldrich, Peptides International, Advanced ChemTech, Chem-Impex, Maybridge Chemical, Chirotech Technology, Peninsula Laboratories o RSP Amino Acid Analogues, entre otras.

Los peptidos derivados de la secuencia de aminoacidos de SNAP-25 definida por la SEQ ID No.1 son las secuencias seleccionadas del grupo que consiste en SEQ ID No.4, SEQ ID No.8, SEQ ⁱD No.9, SEQ ID No.11, SEQ ID No.14, SEQ ID No.15, SEQ ID No.16, SEQ ID No.17, SEQ ID No.18, SEQ ID No.19, SEQ ID No.20, SEQ ID No.21, SEQ ID No.22, SEQ ID No.23, SEQ ID No.24, SEQ ID No.25, SEQ ID No.26.

Adicionalmente, se describen tambien composiciones que comprenden peptidos sustancialmente homologos a los peptidos derivados de la secuencia de aminoacidos de la proteina SNAP-25, modificados quimicamente de manera irreversible. Por "peptidos sustancialmente homologos" se entiende en la presente invencion aquellas secuencias de aminoacidos que son como minirno un 60%, preferentemente un 80% y mas preferentemente un 95% identicas a

,

secuencias, donde dicho porcentaje es meramente estad^stico y las diferencias entre las dos secuencias de aminoacidos se distribuyen aleatoriamente a lo largo de la secuencia. Por "alineacion optima" se entiende aquella alineacion de las secuencias de aminoacidos que da lugar a un mayor porcentaje de identidad. El porcentaje de identidad se calcula determinando el numero de posiciones identicas en las que un aminoacido es identico en las dos secuencias que se comparan, dividiendo el numero de posiciones identicas por el numero de posiciones comparadas y multiplicando el resultado obtenido por 100 para obtener el porcentaje de identidad entre las dos secuencias. Las comparaciones de secuencias entre dos secuencias de aminoacidos se pueden llevar a cabo manualmente o mediante programas informaticos como por ejemplo el algoritmo BLAST (Basic Local Alignment Search Tool), disponible en linea en la pagina http://www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/.

Dentro del ambito de la presente invencion se encuentran tambien las sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables de los peptidos de las composiciones de la invencion. El termino “sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables” en la presente invencion significa una sal reconocida generalmente para su uso en animales y mas particularmente en seres humanos, incluyendo las sales utilizadas para formar sales de adicion de bases, bien sean inorganicas, como por ejemplo y sin sentido limitativo, litio, sodio, potasio, calcio, magnesio o aluminio entre otras, u organicas como por ejemplo y sin sentido limitativo etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, arginina, lisina, histidina o piperazina entre otras, o sales de adicion de acidos, bien sean organicos, como por ejemplo y sin sentido limitativo acetato, citrato, lactato, malonato, maleato, tartrato, fumarato, benzoato, aspartato, glutamato, succinato, oleato, trifluoroacetato, oxalato, pamoato o gluconato entre otros, o inorganicos, como por ejemplo y sin sentido limitativo cloruro, sulfato, borato o carbonato entre otros. La naturaleza de la sal no es critica, siempre y cuando sea cosmetica o farmaceuticamente aceptable. Las sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables de los peptidos de las composiciones de la invencion pueden obtenerse por metodos convencionales, bien conocidos en el estado de la tecnica [Berge S.M., Bighley L.D. y Monkhouse D.C. (1977) "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 66:1-197.

Adicionalmente, los peptidos para el uso de la invencion pueden sufrir modificaciones quimicas reversibles con el fin de aumentar su biodisponibilidad y facilidad de paso de la barrera hematoencefalica o del tejido epitelial.

Los peptidos comprendidos en las composiciones pueden administrarse por cualquier medio que produzca el contacto de los peptidos con el sitio de accion de los mismos en el cuerpo de un mamifero, preferiblemente seres humanos. Estas composiciones pueden ser preparadas mediante metodos convencionales conocidos por los expertos en la materia [ ‘Harry's Cosmeticology”, Eight edition (2000) Rieger M.M., ed., New York Chemical Pub., NY, US; “Remington: The Science and Practice of Pharmacy”, Twentieth edition (2003) Genaro A.R., ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, US],

Los peptidos comprendidos en las composiciones tienen una solubilidad en agua variable, dependiendo de la naturaleza de sus secuencias o las posibles modificaciones en los extremos amino- y/o carboxi-terminal que presenten. Por tanto, los peptidos de la presente invencion pueden incorporarse a las composiciones mediante solucion acuosa, y aquellos que no sean solubles en agua pueden solubilizarse en disolventes convencionales cosmetica o farmaceuticamente aceptables tales como por ejemplo y sin sentido limitativo etanol, propanol, isopropanol, propilenglicol, glicerina, butilenglicol o polietilenglicol o cualquier combinacion de los mismos.

La cantidad eficaz de los peptidos comprendidos en las composiciones, sus estereoisomeros, mezclas de los mismos o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, que debe administrarse para tratar el dolor y/o inflamacion, asi como su dosificacion, dependera de numerosos factores, incluyendo la edad, estado del paciente, causa del dolor y/o inflamacion, severidad del dolor y/o inflamacion, la via y frecuencia de administracion y de la naturaleza particular de los peptidos utilizados.

Por “cantidad eficaz” se entiende una cantidad no toxica pero suficiente de al menos un peptido para proporcionar el efecto deseado. Los peptidos se utilizan en la composicion de la presente invencion a unas concentraciones eficaces para conseguir el efecto deseado; de forma preferida, respecto al peso total de la composicion, entre el 0.00000001% (en peso) y el 20% (en peso); preferentemente entre el 0.000001% (en peso) y el 20% (en peso), mas preferiblemente entre el 0.0001% (en peso) y el 10% (en peso) y mas especificamente entre el 0.0001% (en peso) y el 5% (en peso).

En otra realization particular, los peptidos comprendidos en las composiciones tambien se pueden incorporar en sistemas de vehiculizacion y/o en sistemas de liberation sostenida.

El termino "sistemas de vehiculizacion" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehiculo con el que se administra el derivado peptidico de la invencion. Estos vehiculos pueden ser liquidos, tales como agua, aceites o surfactantes, incluyendo los de origen petrolifero, animal, vegetal o sintetico, como por ejemplo y sin sentido limitativo aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sesamo, aceites de ricino, polisorbatos, esteres de sorbitano, eter sulfatos, sulfatos, betainas, glucosidos, maltosidos, alcoholes grasos, nonoxinol, poloxamero, polioxietilenos, polietilenglicoles, dextrosa, glicerol y similares. En "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E.W. Martin se describen diluyentes, adyuvantes o excipientes como vehiculos adecuados.

El termino “liberacion sostenida” se utiliza en sentido convencional refiriendose a un sistema de vehiculizacion de un compuesto que proporciona la liberacion gradual de dicho compuesto durante un periodo de tiempo y preferiblemente, aunque no necesariamente, con niveles de liberacion del compuesto constantes a lo largo de un periodo de tiempo.

, , , , , , , , micro capsulas, nanocapsulas, microemulsiones y nanoemulsiones, los cuales se pueden anadir con el fin de conseguir una mayor penetracion del principio activo y/o mejorar las propiedades farmacocineticas y farmacodinamicas del mismo.

En otra realization particular, las formulaciones de liberacion sostenida pueden prepararse mediante los metodos conocidos en el estado de la tecnica, y las composiciones que las contienen pueden administrarse, por ejemplo, por administration topica, incluyendo los parches adhesivos y los parches no adhesivos, o por administration sistemica, como por ejemplo y sin sentido limitativo por via enteral o parenteral y preferentemente deben liberar una cantidad relativamente constante de los peptidos comprendidos en las composiciones de la invention. La cantidad de peptido contenida en la formulation de liberacion sostenida dependera, por ejemplo, del sitio de administracion, la cinetica y duration de la liberacion del peptido de las composiciones de la invencion, asi como la causa y severidad del dolor y/o inflamacion, la via, frecuencia de administracion y la naturaleza particular de los peptidos a utilizar.

En el contexto de la presente invencion, los terminos “enteral o parenteral” incluyen las vias oral, nasal, inhalacional, rectal, parches adhesivos o no adhesivos, inyecciones subcutaneas, intradermicas, intravasculares como por ejemplo intravenosas, intramusculares, intraarteriales, intravitreas, espinales, intracraneales, intraarticulares, intratecales e intraperitoneales, asi como cualquier otra inyeccion similar o tecnica de infusion.

En otra realizacion particular, la composition para su uso segun la invencion incluye adicionalmente los vehiculos y/o agentes auxiliares aceptables necesarios para la administracion de la composicion en la forma deseada. Entre los vehiculos y/o agentes auxiliares se incluyen los excipientes, espesantes, diluyentes, disolventes, dispersantes, agentes mejoradores de la liofilizacion o adyuvantes apropiados para cada via de administracion y que son conocidos por un experto en la materia. Entre los espesantes se encuentran, pero no de forma limitativa, poiimeros solubles en agua como los seleccionados del grupo que consiste en celulosas modificadas, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y carboximetilcelulosa, dextranos, gelatinas, colageno, acido hialuronico, polietilenglicol o polivinilpirrolidona. Entre los diluyentes y disolventes se incluyen, pero no de forma limitativa, los seleccionados del grupo que consiste en etanol, polietilenglicol, glicofurol, N-metil-2-pirrolidona, glicerol, propanodiol, polipropilenglicol, alcohol bencilico o dimetilsulfoxido. Entre los dispersantes se encuentran, pero no de forma limitativa, los tensioactivos seleccionados del grupo que consiste en monoesteres de acidos grasos de polioxietilen sorbitano (Tween®, Emalex, Nikkol®, Hodag, Dacol o Liposorb®), monoesteres de acidos grasos de sorbitano (Span®), 15-hidroxiestearato de polietilenglicol (Solutol® HSl5), esteres de acidos grasos de polietilenglicol (Crodet, Cithrol, Kessco®, Nikkol®, Mapeg®, Myrj, Tagat®, Aldo®, Capmul®, Glycerox, Lactomul® o Emerest®), esteres de polioxietilenglicoles (Emulphor®), aceites de ricino polietoxilados (Cremophor®, Emalex, Eumulgin®, Nikkol® o Simusol®), esteres de acidos grasos de poliglicerol (Nikkol Decaglyn, Polymuls, Caprol®), eteres de polietilenglicol (Volpo o Brij®), poloxameros (Lutrol® o Pluronic®), fenileteres de polioxietileno (Triton® o Igepal®), o mezclas de los mismos. Entre los agentes mejoradores de la liofilizacion se encuentran, pero no de forma limitativa, azucares como los seleccionados del grupo que consiste en manitol, sacarosa, glucosa, fructosa, lactosa, trehalosa, sucrosa, dextrosa, sorbitol y glicina, gelatinas, polivinilpirrolidona, o mezclas de los mismos. Preferentemente, la composicion para el tratamiento del dolor y/o la inflamacion comprende adicionalmente uno o mas excipientes aceptables como humectantes, tampones de pH, conservantes, agentes bactericidas y fungicidas, retardantes de la absorcion, aceleradores de la absorcion, o cualquier otro excipiente conocido por un experto en la materia.

En otra realizacion particular, los peptidos comprendidos en las composiciones tambien pueden adsorberse sobre polimeros organicos solidos o soportes minerales solidos como por ejemplo y sin sentido limitativo talco, bentonita, silice, almidon o maltodextrina, entre otros.

En otra realizacion particular, las composiciones para su uso segun la invencion tambien pueden incorporarse a tejidos, tejidos-no-tejidos (non-woven) y dispositivos medicos que esten en contacto directo con la piel, mucosas y/o cuero cabelludo, de modo que liberen los peptidos bien por biodegradation del sistema de anclaje al tejido, tejido-no-tejido o dispositivo medico o bien por la friction de estos con el cuerpo, por la humedad corporal, por el pH de la piel o por la temperatura corporal. Asimismo, los tejidos y los tejidos-no-tejidos pueden emplearse para la confection de prendas que esten en contacto directo con el cuerpo.

Ejemplos de tejidos, tejidos-no-tejidos, prendas, dispositivos medicos y medios de inmovilizacion de peptidos a ellos, incluyendo los sistemas de vehiculizacion y/o los sistemas de liberacion sostenida descritos anteriormente, pueden encontrarse descritos en la literatura y son conocidos en el estado de la tecnica /Schaab C.K. (1986) "Impregnating Fabrics With Microcapsules", HAPPI Mayo 1986; Nelson G. (2002) “Application of microencapsulation in textiles” Int. J. Pharm. 242:55-62; “Biofunctional Textiles and the Skin” (2006) Curr. Probl. Dermatol. v.33, Hipler U.C. y Elsner P., eds. S. Karger AG, Basel, Switzerland; Malcom R.K., McCullagh S.D., Woolfson A.D., Gorman S.P., Jones D.S. y Cuddy J. (2004) “Controlled release of a model antibacterial drug from a novel self-lubricating silicone biomaterial” J. Cont. Release 97:313-3207. Tejidos, tejidos-no-tejidos, prendas y dispositivos medicos preferidos son vendas, gasas, camisetas, calcetines, medias, ropa interior, fajas, guantes, panales, compresas, apositos, cubrecamas, toallitas, hidrogeles, parches adhesivos, parches no adhesivos, parches microelectricos y/o mascarillas faciales.

En otra realizacion particular, las composiciones que comprenden los peptidos, sus estereoisomeros, mezclas de los mismos o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, pueden emplearse en distintos tipos de formulaciones de aplicacion topica o transdermica que opcionalmente incluiran los excipientes aceptables necesarios para la . . , .

Las formulaciones de aplicacion topica o transdermica pueden presentarse en cualquier forma de administracion solida, liquida o semisolida, como por ejemplo y sin sentido limitativo, cremas, emulsiones multiples tales como por ejemplo y sin sentido limitativo emulsiones de aceite y/o silicona en agua, emulsiones de agua en aceite y/o silicona, emulsiones agua/aceite/agua o agua/silicona/agua y emulsiones aceite/agua/aceite o silicona/agua/silicona, composiciones anhidras, dispersiones acuosas, aceites, leches, balsamos, espumas, lociones, geles, soluciones hidroalcoholicas, linimentos, sueros, jabones, champus, unguentos, mousses, pomadas, polvos, barras, lapices y vaporizadores o aerosoles (“sprays”), incluyendo las formulaciones de permanencia o “leave on” y las de enjuagado o “rinse-off”. Estas formulaciones de aplicacion topica o transdermica pueden ser incorporadas mediante las tecnicas conocidas por los expertos en la materia a distintos tipos de accesorios solidos tales como por ejemplo y sin sentido limitativo toallitas, hidrogeles, parches adhesivos, parches no adhesivos o mascarillas faciales, o pueden incorporarse a distintos productos de linea de maquillaje.

En otra realizacion particular, las composiciones para su uso segun la invencion pueden incluir adicionalmente agentes que aumenten la absorcion percutanea de los peptidos de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, como por ejemplo y sin sentido limitativo dimetilsulfoxido, dimetilacetamida, dimetilformamida, surfactantes, azona (1-dodecilazacicloheptan-2-ona), alcohol, acetona, propilenglicol o polietilenglicol entre otros. Asimismo, las composiciones de la presente invencion pueden aplicarse en areas locales a tratar por via topica o transdermica mediante inyeccion intradermica, iontoforesis, sonoforesis, electroporacion, presion mecanica, gradiente de presion osmotica, cura oclusiva, microinyecciones o inyecciones sin agujas mediante presion, como por ejemplo inyecciones por presion de oxigeno, parches microelectricos, o cualquier combinacion de ellas, con el fin de conseguir una mayor penetracion del peptido de la invencion. La zona de aplicacion vendra determinada por la naturaleza del dolor y/o inflamacion a tratar.

Las composiciones para su uso segun la invencion pueden administrarse, ademas de por via topica o transdermica, por cualquier otro medio apropiado, por ejemplo por via enteral o parenteral, que incluira los excipientes aceptables necesarios para la formulacion en la forma de administracion deseada. Una revision de las distintas formas de administracion de principios activos y de los excipientes necesarios para la obtencion de las mismas puede encontrarse, por ejemplo, en el “Tratado de Farmacia Galenica”, C. Fauli i Trillo, 1993, Luzan 5, S.A. Ediciones, Madrid.

En otra realizacion particular, la composicion para su uso segun la invencion comprende adicionalmente una cantidad eficaz de al menos un principio activo seleccionado del grupo que consiste en un agente antioxidante, un inhibidor de la NO-sintasa, un agente dermo-relajante, un agente antiinflamatorio, un agente analgesico, un agente antimicrobiano, un agente antifungico, o mezclas de los mismos.

En otra realizacion particular, la presente invencion se refiere a una composicion para su uso que contiene una cantidad eficaz de al menos un peptido de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, y una cantidad eficaz de al menos un compuesto analgesico y/o compuesto antiinflamatorio con el fin de potenciar el efecto analgesico y/o antiinflamatorio de las composiciones de la invencion. Entre dichos compuestos se incluyen compuestos sinteticos como la hidrocortisona, clobetasol, dexametasona, prednisona, paracetamol, acido acetilsalicilico, amoxiprin, benorilato, salicilato de colina, diflunisal, faislamina, salicilato de metilo, salicilato de magnesio, salsalato, diclofenaco, aceclofenaco, acemetacina, bromfenaco, etodolac, indometacina, sulindaco, tolmetin, ibuprofeno, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, ketoprofeno, ketorolac, loxoprofeno, naproxeno, oxaprozina, acido tiaprofenico, suprofeno, acido mefenamico, meclofenamato, acido meclofenamico, nabumetona, fenilbutazona, azapropazona, metamizol, oxifenbutazona, sulfinpirazona, piroxicam, lornoxicam, meloxicam, tenoxicam, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, parecoxib, rofecoxib, valdecoxib, nimesulida, licofelona, acidos grasos omega-3 y sus biometabolitos, morfina, codeina, oxicodona, hidrocodona, diamorfina, petidina, tramadol, brupenorfina, benzocaina, lidocaina, cloroprocaina, tetracaina, procaina, antidepresivos triciclicos, amitriptilina, carbamazepina, gabapentina, pregabalina, bisabolol, pantenol, biotina, fosfato lauriminodipropionato de tocoferilo y disodio, ciclopirox olamina, acido nordihidroguaiaretico, coenzima Q10 o eteres de alquilglicerol, o los extractos naturales o aceites esenciales con actividad analgesica y/o antiinflamatoria intrinseca, como por ejemplo y sin sentido limitativo madecassosido, equinacina, aceite de semilla de amaranto, aceite de madera de sandalo, extracto de placenta, extracto de hoja de melocotonero, Aloe vera, Arnica montana, Artemisia vulgaris, Asarum maximum, Calendula officinalis, Capsicum, Centipeda cunninghamii, Chamomilla recutita, Crinum asiaticum, Hamamelis virginiana, Harpagophytum procumbens, Hypericum perforatum, Lilium candidum, Malva sylvestris, Melaleuca alternifolia, Origanum majorana, Salix alba, Silybum marianum, Tanacetum parthenium o Uncaria guianensis, entre otros.

La actividad biologica de las composiciones de la presente invencion se determino en modelos animales de dolor e inflamacion. Las composiciones de la invencion son capaces de reducir la inflamacion producida por la inyeccion intraplantar de carragenina, asi como de inhibir la hiperalgesia termica producida por la inyeccion intraplantar del Adyuvante Completo de Freund (CFA).

En otra realizacion particular, las composiciones son adecuadas para el tratamiento del dolor y/o la inflamacion que se producen en respuesta a diversos estimulos nocivos (mecanicos, quimicos y termicos) que originan dolor inflamatorio agudo y cronico, asi como por lesiones en el sistema nervioso que causan dolor neuropatico, y el dolor y/o inflamacion en aquellas patologias que comportan un dolor visceral. Entre los dolores e inflamaciones se encuentran, por ejemplo y sin sentido limitativo, dolor neuropatico, dolor inflamatorio, dolor visceral, incluyendo dolor abdominal, dolor del sistema

, , , , ,

intestino irritable, dolor de cabeza tensional, dolor de cabeza asociado a sinusitis, migrana, dolor ocular, sindrome del ojo seco, dolor post-operativo, incluyendo el dolor post-operativo debido a las incisiones quirurgicas, a la insercion de implantes en los huesos, a la sustitucion de huesos y/o a las infecciones, dolor debido a cancer, incluyendo el dolor debido a cancer de huesos, dolor asociado a tumores oseos benignos, incluyendo osteomas osteoides, osteoblastomas, dolor debido al tratamiento del cancer, dolor musculoesqueletico, fibromialgia, neuralgia, dolor de cuello asociado a distomas cervicales, dolor de espalda, incluyendo lumbalgia y/o ciatica, inflamacion neurogenica, irritacion cutanea, piel sensible, dermatitis atopica, dermatitis de contacto, dermatitis del panal, eccema, artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, neuralgia post-herpetica, neuropatias perifericas, dolor fantasma, alodinia, dolor debido al sindrome del tunel carpiano, dolor quemante, parestesias, dolor facial, neuralgia del trigemino, dolor neuropatico debido a diabetes, dolor asociado a procesos de tatuaje o a eliminacion de tatuajes, dolor debido a juanetes, dolor testicular, dolor miofascial, dolor muscular espastico, dolor de la vejiga urinaria, dolor del tracto urinario, dolor vulvar, dolor vaginal, dolor escrotal, dolor perineal, dolor pelvico, dolor o irritacion cutanea tras una intervencion quirurgica, tras un tratamiento con terapia de luz pulsada (IPL, Intense Pulse Light), tras un tratamiento con terapia de luz pulsada monocromatica (laser), tras un tratamiento con agentes descamantes quimicos o tras una sobreexposicion a agentes externos agresivos como por ejemplo una sobreexposicion a la luz solar o al frio o al calor extremos.

En particular, el tratamiento del dolor post-operatorio se realiza mediante administracion de la composition de la invention antes, durante o inmediatamente despues de la intervencion quirurgica. De forma preferente la intervencion quirurgica se selecciona del grupo que consiste en extraction de tumores, implantes de huesos, extraction de huesos, procedimientos de cirugia estetica, cirugia exploratoria, e incisiones dermicas.

Un segundo aspecto de la presente invencion se refiere a un peptido de formula general (I),

R1-AA-R2

(I)

sus estereoisomeros y mezclas de los mismos, racemicas o no, y las sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables de los mismos, segun se define en la revindication 1

para el tratamiento del dolor y/o inflamacion.

En otra realization particular, estructuras preferidas son aquellas donde Ri es H, acetilo, ferc-butanoilo, hexanoilo, 2-metilhexanoilo, ciclohexancarboxilo, octanoilo, decanoilo, lauroilo, miristoilo, palmitoilo, estearoilo, oleoilo y linoleoilo. En otra realizacion particular, estructuras preferidas son aquellas donde R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo.

Los peptidos utilizados para el tratamiento del dolor y/o inflamacion pueden existir como estereoisomeros o mezclas de estereoisomeros; por ejemplo, los aminoacidos que los componen pueden tener configuration L-, D-, o ser racemicos independientemente uno de otro. Por tanto, es posible obtener mezclas isomericas asi como racemicos o mezclas diastereomericas, o diastereomeros puros o enantiomeros, dependiendo del numero de carbonos asimetricos y de que isomeros o mezclas isomericas esten presentes. Las estructuras preferidas de los peptidos son isomeros puros, es decir, enantiomeros o diastereomeros.

Dentro de los peptidos derivados de la secuencia de aminoacidos de SNAP-25 definida por la SEQ ID No.1 utilizados para el tratamiento del dolor y/o inflamacion, las secuencias descritas son aquellas que poseen una secuencia de aminoacidos adyacentes contenida en la secuencia de la region amino-terminal de la proteina SNAP-25, definida por la SEQ ID No. 2, o de la region carboxi-terminal de la proteina SNAP-25, definida por la SEQ ID No. 3, mas preferentemente contenidas en la region comprendida entre los residuos 10 a 22, definida por la SEQ ID No.4, o contenidas en la region comprendida entre los residuos 25 a 40, definida por la SEQ ID No.5, o contenidas en la region comprendida entre los residuos 65 a 81, definida por la SEQ ID No.6, o contenidas en la region comprendida entre los residuos 181 a 206, definida por la SEQ ID No.7, mas concretamente contenidas en la region comprendida entre los residuos 12 a 19, definida por la SEQ ID No.8, o contenidas en la region comprendida entre los residuos 26 a 38, definida por la SEQ ID No.9, o contenidas en la region comprendida entre los residuos 68 a 79, definida por la SEQ ID No.10, y especificamente contenidas en la region comprendida entre los residuos 12 a 17, definida por la SEQ ID No.11.

En particular, son secuencias de aminoacidos preferidas aquellas que poseen una secuencia de aminoacidos adyacentes contenidos en una cualquiera de las secuencias seleccionadas del grupo que consiste en SEQ ID No.4, SEQ ID No.5, SEQ ID No.6, SEQ ID No.7, SEQ ID No.8, SEQ ID No.9, SEQ ID No.10, SEQ ID No.11, SEQ ID No.12, SEQ ID No.13, SEQ ID No.14, SEQ ID No.15, SEQ ID No.16, SEQ ID No.17, SEQ ID No.18, SEQ ID No.19, SEQ ID No.20, SEQ ID No.21, SEQ ID No.22, SEQ ID No.23, SEQ ID No.24, SEQ ID No.25, SEQ ID No.26, SEQ ID No.27, SEQ ID No.28, SEQ ID No.29, SEQ ID No.30, SEQ ID No.31 y SEQ ID No.32.

Dentro del ambito de la presente invencion se encuentran tambien las sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables de los peptidos de la formula general (I). La naturaleza de la sal no es critica, siempre y cuando sea cosmetica o , . ., . . . . (1977) "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 66:1-197.

Adicionalmente, los peptidos pueden sufrir modificaciones químicas reversibles con el fin de aumentar su biodisponibilidad y facilidad de paso de la barrera hematoencefalica o del tejido epitelial.

Los peptidos de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos, o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, para el tratamiento del dolor y/o inflamacion pueden incorporarse a composiciones y administrarse por cualquier medio que produzca el contacto de los peptidos con el sitio de accion de los mismos en el cuerpo de un mamifero, preferiblemente seres humanos. Dichas composiciones pueden ser preparadas mediante metodos convencionales conocidos por los expertos en la materia [ ‘Harry's Cosmeticology”, Eight edition (2000) Rieger M.M., ed., New York Chemical Pub., NY, US; “Remington: The Science and Practice of Pharmacy”, Twentieth edition (2003) Genaro A.R., ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, US],

Los peptidos de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos, o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, para el tratamiento del dolor y/o inflamacion tienen una solubilidad en agua variable, segun sea la naturaleza de su secuencia o las posibles modificaciones en los extremos amino- y/o carboxi-terminal que presenten. Por tanto, los peptidos pueden incorporarse a las composiciones mediante solucion acuosa, y aquellos que no sean solubles en agua pueden solubilizarse en disolventes convencionales cosmetica o farmaceuticamente aceptables tales como por ejemplo y sin sentido limitativo etanol, propanol, isopropanol, propilenglicol, glicerina, butilenglicol o polietilenglicol o cualquier combinacion de ellos.

La cantidad eficaz de los peptidos de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, que debe administrarse para tratar el dolor y/o inflamacion, asi como su dosificacion, dependera de numerosos factores, incluyendo la edad, estado del paciente, causa del dolor y/o inflamacion, severidad del dolor y/o inflamacion, la via y frecuencia de administracion y de la naturaleza particular de los peptidos a utilizar.

Los peptidos de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables estan contenidos en la composicion a unas concentraciones eficaces para conseguir el efecto deseado para el tratamiento del dolor y/o inflamacion; de forma preferida, respecto al peso total de la composition, entre el 0.00000001% (en peso) y el 20% (en peso); mas preferentemente entre el 0.000001% (en peso) y el 20% (en peso), mas preferiblemente entre el 0.0001% (en peso) y el 10% (en peso) y mas especificamente entre el 0.0001% (en peso) y el 5% (en peso).

En otra realization particular, los peptidos de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos, o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, para el tratamiento del dolor y/o inflamacion estan incorporados en sistemas de vehiculizacion y/o en sistemas de liberation sostenida.

Estos vehiculos pueden ser liquidos, tales como agua, aceites o surfactantes, incluyendo los de origen petrolifero, animal, vegetal o sintetico, como por ejemplo y sin sentido limitativo aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sesamo, aceites de ricino, polisorbatos, esteres de sorbitano, eter sulfatos, sulfatos, betainas, glucosidos, maltosidos, alcoholes grasos, nonoxinol, poloxameros, polioxietilenos, polietilenglicoles, dextrosa, glicerol y similares. En "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E.W. Martin se describen diluyentes, adyuvantes o excipientes como vehiculos adecuados.

Ejemplos de sistemas de vehiculizacion o de liberacion sostenida son liposomas, miliparticulas, microparticulas, nanoparticulas, esponjas, vesiculas, micelas, miliesferas, microesferas y nanoesferas, lipoesferas, milicapsulas, microcapsulas, nanocapsulas, microemulsiones y nanoemulsiones, los cuales se pueden anadir con el fin de conseguir una mayor penetration del principio activo y/o mejorar las propiedades farmacocineticas y farmacodinamicas del mismo.

En otra realizacion particular, las formulaciones de liberacion sostenida pueden prepararse mediante los metodos conocidos en el estado de la tecnica, y las composiciones que los contienen pueden administrarse, por ejemplo, por administracion topica, incluyendo los parches adhesivos y los parches no adhesivos, o por administracion sistemica, como por ejemplo y sin sentido limitativo por via enteral o parenteral y preferentemente deben liberar una cantidad relativamente constante de los peptidos de la composicion. La cantidad de peptido contenida en la formulation de liberacion sostenida dependera, por ejemplo, del sitio de administracion, la cinetica y duration de la liberacion del peptido de las composiciones de la invention, asi como la causa y severidad del dolor y/o inflamacion, la via, frecuencia de administracion y la naturaleza particular de los peptidos a utilizar.

En otra realizacion particular, los peptidos de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos, o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, para el tratamiento del dolor y/o inflamacion se incorporan a una composicion que incluye adicionalmente los vehiculos y/o agentes auxiliares aceptables necesarios para la administracion de la composicion en la forma deseada. Entre los vehiculos y/o agentes auxiliares se incluyen los excipientes, espesantes, diluyentes, disolventes, dispersantes, agentes mejoradores de la liofilizacion o adyuvantes apropiados para cada via de administracion y que son conocidos por un experto en la materia. Entre los espesantes se encuentran, pero no de forma limitativa, polimeros solubles en agua como los seleccionados del grupo que consiste en , , , , ,

polivinilpirrolidona. Entre los diluyentes y disolventes se incluyen, pero no de forma limitativa, los seleccionados del grupo que consiste en etanol, polietilenglicol, glicofurol, N-metil-2-pirrolidona, glicerol, propanodiol, polipropilenglicol, alcohol bencilico o dimetilsulfoxido. Entre los dispersantes se encuentran, pero no de forma limitativa, los tensioactivos seleccionados del grupo que consiste en monoesteres de acidos grasos de polioxietilen sorbitano (Tween®, Emalex, Nikkol®, Hodag, Dacol o Liposorb®), monoesteres de acidos grasos de sorbitano (Span®), 15-hidroxiestearato de polietilenglicol (Solutol® HS15), esteres de acidos grasos de polietilenglicol (Crodet, Cithrol, Kessco®, Nikkol®, Mapeg®, Myrj, Tagat®, Aldo®, Capmul®, Glycerox, Lactomul® o Emerest®), esteres de polioxietilenglicol (Emulphor®), aceites de ricino polietoxilados (Cremophor®, Emalex, Eumulgin®, Nikkol® o Simusol®), esteres de acidos grasos de poliglicerol (Nikkol Decaglyn, Polymuls, Caprol®), eteres de polietilenglicol (Volpo o Brij®), poloxamer (Lutrol® o Pluronic®), fenileteres de polioxietileno (Triton® o Igepal®), o mezclas de los mismos. Entre los agentes mejoradores de la liofilizacion se encuentran, pero no de forma limitativa, azucares como los seleccionados del grupo que consiste en manitol, sacarosa, glucosa, fructosa, lactosa, trehalosa, sucrosa, dextrosa, sorbitol y glicina, gelatinas, polivinilpirrolidona o mezclas de los mismos. Preferentemente, la composition que contiene al peptido comprende adicionalmente uno o mas excipientes aceptables como humectantes, tampones de pH, conservantes, agentes bactericidas y fungicidas, retardantes de la absorcion, aceleradores de la absorcion, o cualquier otro excipiente conocido por un experto en la materia.

En otra realization particular, los peptidos de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos, o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, para el tratamiento del dolor y/o inflamacion tambien pueden adsorberse sobre polimeros organicos solidos o soportes minerales solidos como por ejemplo y sin sentido limitativo talco, bentonita, silice, almidon o maltodextrina entre otros.

En otra realizacion particular, los peptidos de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos, o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, estan contenidos en composiciones que pueden incorporarse a su vez a tejidos, tejidos-no-tejidos (non-woven) y dispositivos medicos que esten en contacto directo con la piel, mucosas y/o cuero cabelludo, de modo que liberen los peptidos bien por biodegradation del sistema de anclaje al tejido, tejido-no-tejido o dispositivo medico o bien por la friction de estos con el cuerpo, por la humedad corporal, por el pH de la piel o por la temperatura corporal. Asimismo, los tejidos y los tejidos-no-tejidos pueden emplearse para la confection de prendas que esten en contacto directo con el cuerpo.

Ejemplos de tejidos, tejidos-no-tejidos, prendas, dispositivos medicos y medios de inmovilizacion de peptidos a ellos, entre los que se encuentran los sistemas de vehiculizacion y/o los sistemas de liberation sostenida descritos anteriormente, pueden encontrarse descritos en la literatura y son conocidos en el estado de la tecnica /Schaab C.K. (1986) "Impregnating Fabrics With Microcapsules", HApPI Mayo 1986; Nelson G. (2002) “Application of microencapsulation in textiles” Int. J. Pharm. 242:55-62; “Biofunctional Textiles y the Skin” (2006) Curr. Probl. Dermatol. v.33, Hipler U.C. y Elsner P., eds. S. Karger AG, Basel, Switzerland; Malcom R.K., McCullagh S.D., Woolfson A.D., Gorman S.P., Jones D.S. y Cuddy J. (2004) “Controlled release of a model antibacterial drug from a novel selflubricating silicone biomaterial” J. Cont. Release 97:313-3207. Tejidos, tejidos-no-tejidos, prendas y dispositivos medicos preferidos son vendas, gasas, camisetas, calcetines, medias, ropa interior, fajas, guantes, panales, compresas, apositos, cubrecamas, toallitas, hidrogeles, parches adhesivos, parches no adhesivos, parches microelectricos y/o mascarillas faciales.

En otra realizacion particular, los peptidos de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos, o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, estan contenidos en composiciones que pueden emplearse en distintos tipos de formulaciones de aplicacion topica o transdermica que opcionalmente incluiran los excipientes aceptables necesarios para la formulation en la forma de administration deseada /Fauli i Trillo C. (1993) en “Tratado de Farmacia Galenica”, Luzan 5, S.A. Ediciones, Madrid].

Las formulaciones de aplicacion topica o transdermica pueden presentarse en cualquier forma de administracion solida, liquida o semisolida, como por ejemplo y sin sentido limitativo, cremas, emulsiones multiples tales como por ejemplo y sin sentido limitativo emulsiones de aceite y/o silicona en agua, emulsiones de agua en aceite y/o silicona, emulsiones agua/aceite/agua o agua/silicona/agua y emulsiones aceite/agua/aceite o silicona/agua/silicona, composiciones anhidras, dispersiones acuosas, aceites, leches, balsamos, espumas, lociones, geles, soluciones hidroalcoholicas, linimentos, sueros, jabones, champus, unguentos, mousses, pomadas, polvos, barras, lapices y vaporizadores o aerosoles (“sprays”), incluyendo las formulaciones de permanencia o “leave on” y las de enjuagado o “rinse-off”. Estas formulaciones de aplicacion topica o transdermica pueden ser incorporadas mediantelas tecnicas conocidas por los expertos en la materia a distintos tipos de accesorios solidos tales como por ejemplo y sin sentido limitativo toallitas, hidrogeles, parches adhesivos, parches no adhesivos o mascarillas faciales, o pueden incorporarse a distintos productos de linea de maquillaje.

En otra realizacion particular, los peptidos de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos, o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, estan contenidos en composiciones que pueden incluir adicionalmente agentes que aumenten la absorcion percutanea de los peptidos de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, como por ejemplo y sin sentido limitativo dimetilsulfoxido, dimetilacetamida, dimetilformamida, surfactantes, azona (1-dodecilazacicloheptan-2-ona), alcohol, acetona, propilenglicol o polietilenglicol entre otros. Asimismo, estas composiciones pueden aplicarse en las areas locales a tratar por via topica o transdermica mediante inyeccion intradermica, iontoforesis, sonoforesis, electroporation, presion mecanica, gradiente de presion osmotica, cura , , ,

peptido de la invencion. La zona de aplicacion vendra determinada por la naturaleza del dolor y/o inflamacion a tratar.

Los peptidos de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos, o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, que estan contenidos en composiciones pueden administrarse, ademas, por via topica o transdermica, por cualquier otro tipo de via apropiada, por ejemplo por via enteral o parenteral, para lo cual incluiran los excipientes aceptables necesarios para la formulacion en la forma de administracion deseada. Una revision de las distintas formas de administracion de principios activos y de los excipientes para la obtencion de las mismas puede encontrarse, por ejemplo, en el 'Tratado de Farmacia Galenica”, C. Fauli i Trillo, 1993, Luzan 5, S.A. Ediciones, Madrid.

En otra realizacion particular, los peptidos de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos, o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, estan contenidos en composiciones que comprenden adicionalmente una cantidad eficaz de al menos un principio activo seleccionado del grupo que consiste en un agente antioxidante, un inhibidor de la NO-sintasa, un agente dermo-relajante, un agente antiinflamatorio, un agente analgesico, un agente antimicrobiano, un agente antifungico, o mezclas de los mismos.

En otra realizacion particular, los peptidos de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos, o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, estan contenidos en composiciones que ademas contienen una cantidad eficaz de al menos un compuesto analgesico y/o compuesto antiinflamatorio con el fin de potenciar el efecto analgesico y/o antiinflamatorio de la composicion. Entre dichos compuestos pueden destacarse compuestos sinteticos como la hidrocortisona, clobetasol, dexametasona, prednisona, paracetamol, acido acetilsalicilico, amoxiprin, benorilato, salicilato de colina, diflunisal, faislamina, salicilato de metilo, salicilato de magnesio, salsalato, diclofenaco, aceclofenaco, acemetacina, bromfenaco, etodolac, indometacina, sulindaco, tolmetin, ibuprofeno, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, ketoprofeno, ketorolac, loxoprofeno, naproxeno, oxaprozina, acido tiaprofenico, suprofeno, acido mefenamico, meclofenamato, acido meclofenamico, nabumetona, fenilbutazona, azapropazona, metamizol, oxifenbutazona, sulfinpirazona, piroxicam, Lornoxicam, meloxicam, tenoxicam, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, parecoxib, rofecoxib, valdecoxib, nimesulida, licofelona, acidos grasos omega-3 y sus biometabolitos, morfina, codeina, oxicodona, hidrocodona, diamorfina, petidina, tramadol, brupenorfina, benzocaina, lidocaina, cloroprocaina, tetracaina, procaina, antidepresivos triciclicos, amitriptilina, carbamazepina, gabapentina, pregabalina, bisabolol, pantenol, biotina, fosfato lauriminodipropionato de tocoferilo y disodio, ciclopirox olamine, acido nordihidroguaiaretico, coenzima Q10 o eteres de alquilglicerol, o los extractos naturales o aceites esenciales con actividad analgesica y/o antiinflamatoria intrinseca, como por ejemplo y sin sentido limitativo madecassosido, equinacina, aceite de semilla de amaranto, aceite de madera de sandalo, extracto de placenta, extracto de hoja de melocotonero, Aloe vera, Arnica montana, Artemisia vulgaris, Asarum maximum, Calendula officinalis, Capsicum, Centipeda cunninghamii, Chamomilla recutita, Crinum asiaticum, Hamamelis virginiana, Harpagophytum procumbens, Hypericum perforatum, Lilium candidum, Malva sylvestris, Melaleuca alternifolia, Origanum majorana, Salix alba, Silybum marianum, Tanacetum parthenium o Uncaria guianensis, entre otros.

La actividad biologica de los peptidos de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, se determino en modelos animales de dolor e inflamacion. Estos peptidos son capaces de reducir la inflamacion producida por la inyeccion intraplantar de carragenina, asi como de inhibir la hiperalgesia termica producida por la inyeccion intraplantar del Adyuvante Completo de Freund (CFA).

En otra realizacion particular, los peptidos de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables son adecuados para el tratamiento del dolor y/o la inflamacion que se producen en respuesta a diversos estimulos nocivos (mecanicos, quimicos y termicos) que originan dolor inflamatorio agudo y cronico, asi como por lesiones en el sistema nervioso que originan dolor neuropatico, y el dolor y/o inflamacion en aquellas patologias que comportan un dolor visceral. Entre los dolores e inflamaciones se encuentran, por ejemplo y sin sentido limitativo, dolor neuropatico, dolor inflamatorio, dolor visceral, incluyendo dolor abdominal, dolor del sistema digestivo, dolor del sistema respiratorio, dolor del sistema urogenital, dolor del sistema endocrino, dolor de corazon, dolor pancreatico, dolor intestinal, dolor de estomago, dolor del bazo, dolor de los vasos sanguineos, sindrome del intestino irritable, dolor de cabeza tensional, dolor de cabeza asociado a sinusitis, migrana, dolor ocular, sindrome del ojo seco, dolor post-operativo, incluyendo el dolor post-operativo debido a las incisiones quirurgicas, a la insercion de implantes en los huesos, a la sustitucion de huesos y/o a las infecciones, dolor debido a cancer, incluyendo el dolor debido a cancer de huesos, dolor asociado a tumores oseos benignos, incluyendo osteomas osteoides, osteoblastomas, dolor debido al tratamiento del cancer, dolor musculoesqueletico, fibromialgia, neuralgia, dolor de cuello asociado a distomas cervicales, dolor de espalda, incluyendo lumbalgia y/o ciatica, inflamacion neurogenica, irritacion cutanea, piel sensible, dermatitis atopica, dermatitis de contacto, dermatitis del panal, eccema, artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, neuralgia post-herpetica, neuropatias perifericas, dolor fantasma, alodinia, dolor debido al sindrome del tunel carpiano, dolor quemante, parestesias, dolor facial, neuralgia del trigemino, dolor neuropatico debido a diabetes, dolor asociado a procesos de tatuaje o a eliminacion de tatuajes, dolor debido a juanetes, dolor testicular, dolor miofascial, dolor muscular espastico, dolor de la vejiga urinaria, dolor del tracto urinario, dolor vulvar, dolor vaginal, dolor escrotal, dolor perineal, dolor pelvico, dolor o irritacion cutanea tras una intervencion quirurgica, tras un tratamiento con terapia de luz pulsada (IPL, Intense Pulse Light), tras un tratamiento con terapia de luz pulsada monocromatica (laser), tras un tratamiento con agentes descamantes quimicos o tras una sobreexposicion a agentes externos agresivos como por ejemplo una sobreexposicion a la luz solar o al frio o al calor extremos.

En particular, el tratamiento del dolor post-operatorio se realiza mediante administracion de una cantidad eficaz del peptido de la composicion de la invencion antes, durante o inmediatamente despues de la intervencion quirurgica. De

, , , , .

En otro aspecto, la presente invencion proporciona el tratamiento del dolor y/o inflamacion, metodo que comprende la administracion de una cantidad eficaz de al menos un peptido de formula general (I), sus esteroisomeros, mezclas de los mismos o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, preferentemente en forma de una composition cosmetica o farmaceutica que los contiene. La presente invencion proporciona, ademas, un metodo para el tratamiento del dolor y/o la inflamacion que comprende la aplicacion sobre la piel, mucosas y/o cuero cabelludo o la administracion enteral o parenteral de una composicion que contiene al menos un peptido de formula general (I), sus esteroisomeros, mezclas de los mismos o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables.

La presente invencion proporciona, ademas, un metodo para el tratamiento y/o prevention del dolor post-operatorio a un paciente sujeto a una intervencion quirurgica que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un peptido de formula (I), sus esteroisomeros, mezclas de los mismos o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, preferiblemente, en forma de una composicion farmaceutica que lo contiene, antes, durante o inmediatamente despues de la intervencion quirurgica. De forma preferente la intervencion quirurgica se selecciona del grupo formado por extraccion de tumores, implantes de huesos, extraccion de huesos, procedimientos de cirugia estetica, cirugia exploratoria, e incisiones dermicas.

EJEMPLOS

Los siguientes ejemplos especificos que se proporcionan aqui sirven para ilustrar la naturaleza de la presente invencion. Estos ejemplos se incluyen solamente con fines ilustrativos y no han de ser interpretados como limitaciones a la invencion que aqui se reivindica.

Metodologia General

Abreviaturas:

Las abreviaturas empleadas para los aminoacidos siguen las reglas de la Comision de Nomenclatura Bioquimica de la IUPAC-IUB especificadas en Eur. J. Biochem. (1984) 138, 9-37 y en J. Biol. Chem. (1989) 264, 633-673.

AINES, antiinflamatorios no esteroideos; ATP, trifosfato de adenosina; BK, bradiquinina; BoNT A, toxina botulinica serotipo A; CFA, adyuvante completo de Freund; CGRP, peptido relacionado con el gen de la calcitonina;; IL, interleuquina; NGF, factor de crecimiento neuronal; Palm, palmitoil; PEG, polietilenglicol; PEGⁿ, -[NH-CH2-(CH2CH2O)3-(CH2)^a-NH-CO-CH2CH2-CO-]ⁿ; PKA proteina quinasa A; PKC, proteina quinasa C; SNAP-25, proteina asociada a sinaptosoma (25kDa); SP, sustancia P; TNF, factor de necrosis tumoral; TRPV1, receptor de potencial transitorio de vanilloides 1.

EJEMPLO 1. Los peptidos reducen la inflamacion producida por la inyeccion intraplantar de carragenina.

Para demostrar que los peptidos derivados de la proteina SNAP-25 poseen actividad antiinflamatoria in vivo se utilizo el test de la carragenina. La carragenina es un irritante cuya administracion cursa con una potente inflamacion a las 4 horas de su administracion. El proceso inflamatorio puede facilmente discernirse como un incremento en el volumen de la pata que ha recibido la carragenina, medido con un pletismometro. En la Tabla 1 se muestran los valores de la actividad antiinflamatoria de los peptidos administrados a 5 mg/kg (i.m.), empleando diclofenac (10 mg/kg) como control positivo y normalizando respecto a los valores de la disminucion de la inflamacion obtenidos por el control positivo. Por tanto, los peptidos objeto de esta invencion tienen actividad antiinflamatoria in vivo.

Tabla 1.

A C TIV ID A D C O M P U E S TO A N T IIN FL A M A T O R IA

diclofenac 100%

Ac-LESTRRMLQLVEE-NH² 98%

Palm-EEMQRR-MH² 81%

Palm-LESTRRMLQLVEE-NH² 77%

Ac-ELEEMQRRADQLA-NH² 65%

Palm-ELEEMQRRADQLA-NH² 58%

Ac-PEG⁵-EEMQRR-NH² 53%

Ac-EEMQRR-NH² 49%

Ac-PEG³-EEMQRR-NH² 42%

Ac-PEG²-EEMQRR-NH² 29%

Ac-PEG⁴-EEMQRR-NH² 23%

Ac-PEG¹-EEMQRR-NH² 21%

EJEMPLO 2. Los peptidos inhiben la hiperalgesia termica producida por la inyeccion intraplantar del Adyuvante completo de Freund (CFA).

Para evaluar la actividad analgesica de los peptidos en un modelo de dolor cronico se utilizo la administracion intraplantar de CFA (1%) que produce un proceso inflamatorio que cursa con hiperalgesia termica a las 24 h de la administracion del irritante. La hiperalgesia termica es facilmente evaluable utilizando un equipo de ensayo plantar que enfoca una fuente radiativa sobre la pata del animal, evaluandose el tiempo de latencia desde la irradiation hasta la retirada la pata. En este modelo, se comparo la eficacia analgesica de los peptidos (1 mg/kg, i.m.) con el ibuprofeno (1 mg/kg, i.m.) a las 24 de la inyeccion de CFA. Se monitorizo tambien la sensibilidad termica en la pata contralateral (inyectada con el vehiculo del CFA) tras 1h, 2h, 4h y 6h post-CFA. La Figura 1 muestra que los peptidos disminuyeron la hiperalgesia termica a partir de las 2h de administracion. Por tanto, los peptidos de la invention poseen actividad analgesica/antiinflamatoria en el modelo de dolor cronico. Figura 1.

<110> BCN PEPTIDES, S.A.

<120> COMPOSICIONES PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR Y/O LA INFLAMACION

<130> DD-BCN2-<160> 32

<170> PatentIn version 3.3

<210> 1

<211 > 206

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1

Met Ala Glu Asp Ala Asp Met Arg Asn Glu Leu Glu Glu Met Gin Arg

1 5 10 15

Arg Ala Asp Gin Leu Ala Asp Glu Ser Leu Glu Ser Thr Arg Arg Met

20 25 30

Leu Gin Leu Val Glu Glu Ser Lys Asp Ala Gly lie Arg Thr Leu Val

35 40 45

Met Leu Asp Glu Gin Gly Glu Gin Leu Glu Arg lie Glu Glu Gly Met

50 55 60

Asp Gin lie Asn Lys Asp Met Lys Glu Ala Glu Lys Asn Leu Thr Asp

65 70 75 80

Leu Gly Lys Phe Cys Gly Leu Cys Val Cys Pro Cys Asn Lys Leu Lys

85 90 95

Ser Ser Asp Ala Tyr Lys Lys Ala Trp Gly Asn Asn Gin Asp Gly Val

100 105 110

Val Ala Ser Gin Pro Ala Arg Val Val Asp Glu Arg Glu Gin Met Ala

115 120 125

lie Ser Gly Gly Phe lie Arg Arg Val Thr Asn Asp Ala Arg Glu Asn

130 135 140

Arg His Met Ala Leu Asp Met Gly Asn Glu lie Asp Thn Gin Asn Ang 165 170 175

Gin lie Asp Arg lie Met Glu Lys Ala Asp Sen Asn Lys Thr Ang lie

180 185 190

Asp Glu Ala Asn Gin Ang Ala Thn Lys Met Leu Gly Sen Gly

195 200 205

<210>2

<211> 84

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 2

Met Ala Glu Asp Ala Asp Met Ang Asn Glu Leu Glu Glu Met Gin Ang

1 5 10 15

Ang Ala Asp Gin Leu Ala Asp Glu Sen Leu Glu Sen Thn Ang Ang Met

20 25 30

Leu Gin Leu Val Glu Glu Sen Lys Asp Ala Gly lie Ang Thn Leu Val

35 40 45

Met Leu Asp Glu Gin Gly Glu Gin Leu Glu Ang lie Glu Glu Gly Met

50 55 60

Asp Gin lie Asn Lys Asp Met Lys Glu Ala Glu Lys Asn Leu Thn Asp

65 70 75 80

Leu Gly Lys Phe

<210>3

<211> 37

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 3

Glu lie Asp Thn Gin Asn Ang Gin lie Asp Ang lie Met Glu Lys Ala

1 5 10 15

Asp Sen Asn Lys Thn Ang lie Asp Glu Ala Asn Gin Ang Ala Thn Lys

20 25 30

Met Leu Gly Sen Gly

35

< 210 > 4

<211> 13

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 4

Glu Leu Glu Glu Met Gin Ang Ang Ala Asp Gin Leu Ala 1 5 10

< 210 > 5

<213> Homo sapiens

<400> 5

Sen Leu Glu Ser Thr Arg Arg Met Leu Gin Leu Val Glu Glu Ser Lys

1 5 10 15

6

<211> 17

<212>

<213> Homo sapiens

6

Asp Gin lie Asn Lys Asp Met Lys Glu Ala Glu Lys Asn Leu Thr Asp

1 5 10 15

Leu

< 210 > 7

<211> 26

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 7

lie Met Glu Lys Ala Asp Sen Asn Lys Thn Ang lie Asp Glu Ala Asn

1 5 10 15

Gin Ang Ala Thn Lys Met Leu Gly Sen Gly

20 25

< 210 > 8

< 211 > 8

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 8

Glu Glu Met Gin Ang Ang Ala Asp

1 5

<210> 9

<211> 13

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 9

Leu Glu Sen Thr Ang Arg Met Leu Gin Leu Val Glu Glu 1 5 10

<210> 10

<211> 12

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 10

Asn Lys Asp Met Lys Glu Ala Glu Lys Asn Leu Thr

1 5 10

<210> 11

<211> 6

<212> PRT

<400> 11

Glu Glu Met Gin Arg Arg

1 5

<210> 12

<211> 21

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 12

Met Ala Glu Asp Ala Asp Met Arg Asn Glu Leu Glu Glu Met Gin Arg

1 5 10 15

Arg Ala Asp Gin Leu

20

<210> 13

<211> 23

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 13

Ala Asp Glu Ser Leu Glu Ser Thr Arg Arg Met Leu Gin Leu Val Glu

1 5 10 15

Glu Ser Lys Asp Ala Gly lie

20

<210> 14

<211> 12

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 14

Glu Leu Glu Glu Met Gin Arg Arg Ala Asp Gin Leu

1 5 10

<210> 15

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 15

Glu Leu Glu Glu Met Gin Arg Arg Ala Asp Gin

1 5 10

<210> 16

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 16

Glu Leu Glu Glu Met Gin Arg Arg Ala Asp

1 5 10

<210> 17

<211> 9

<212> PRT

<400> 17

Glu Leu Glu Glu Met Gin Arg Arg Ala 1 5

<210> 18

< 211 > 8

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 18

Glu Leu Glu Glu Met Gin Arg Arg

1 5

<210> 19

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 19

Leu Glu Glu Met Gin Arg Arg Ala Asp Gin Leu

1 5 10

<210> 20

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 20

Leu Glu Glu Met Gin Arg Arg Ala Asp Gin

1 5 10

<210> 21

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 21

Leu Glu Glu Met Gin Arg Arg Ala Asp 1 5

<210> 22

<211> 8

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 22

Leu Glu Glu Met Gin Arg Arg Ala

1 5

<210> 23

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 23

Leu Glu Glu Met Gin Arg Arg <212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 24

Glu Glu Met Gin Arg Arg Ala Asp Gin Leu

1 5 10

<210> 25

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 25

Glu Glu Met Gin Arg Arg A la Asp Gin

1 5

<210> 26

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 26

Glu Glu Met Gin Arg Arg Ala

1 5

<210> 27

<211> 6

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 27

Lys Asn Leu Thr Asp Leu

1 5

<210> 28

<211> 20

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 28

Ser Asn Lys Thr Arg l i e Asp Glu A la Asn Gin Arg A la Thr Lys Met

1 5 10 15

Leu Gly Ser Gly

20

<210> 29

<211> 17

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 29

Thr Arg l i e Asp Glu A la Asn Gin Arg A la Thr Lys Met Leu G ly Ser

1 5 10 15

Gly

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 30

Asp G lu A la Asn G in Ang A la Thn Lys Met Leu G ly Sen G ly 1 5 10

<210> 31

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 31

Asn G in A rg A la Thn Lys Met Leu G ly Sen G ly

1 5 10

<210> 32

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 32

Gin Arg Ala Thr Lys Met Leu Gly Ser Gly

1 5 10

Claims (9)

1. Peptido de formula general (I)

R1-AA-R2

(I)

sus estereoisomeros, mezclas de los mismos, y sus sales cosmetica y farmaceuticamente aceptables, donde AA es una secuencia de aminoacidos adyacentes seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID No.4, SEQ ID No.8, SEQ ID No.9, SEQ ID No.11, SEQ ID No.14, SEQ ID No.15, SEQ ID No. 16, SEQ ID No.17, SEQ ID No.18, SEQ ID No.19, SEQ ID No.20, SEQ ID No.21, SEQ ID No.22, SEQ ID No.23, SEQ ID No.24, SEQ ID No.25 y SEQ ID No.26;

R1 se selecciona del grupo que consiste en H, un polimero de polietilenglicol

donde n puede variar de 1 a 5,

y R5-C(O)-, donde R5 es un grupo alifatico no ciclico de C1 a C24 sustituido o no sustituido o un grupo aliciclilo de C1 a C24 sustituido o no sustituido; y

R2 se selecciona del grupo que consiste en -NR3R4 y -OR3, donde R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, grupo alifatico no ciclico de C1 a C24 sustituido o no sustituido y grupo aliciclilo de C1 a C24 sustituido o no sustituido;

para su uso en el tratamiento del dolor y/o inflamacion.

2. Peptido para su uso segun la reivindicacion 1, donde R1 se selecciona del grupo que consiste en H, acetilo, terc-butanoilo, hexanoilo, 2-metilhexanoilo, ciclohexancarboxilo, octanoilo, decanoilo, lauroilo, miristoilo, palmitoilo, estearoilo, oleoilo y linoleoilo.

3. Peptido para su uso segun la reivindicacion 1, donde R3 y R4 se seleccionan del grupo que consiste en H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo.

4. Peptido para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el peptido de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos, o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, se encuentra incorporado a un sistema de vehiculizacion o de liberacion sostenida seleccionado del grupo que consiste en liposomas, milicapsulas, microcapsulas, nanocapsulas, esponjas, vesiculas, micelas, miliesferas, microesferas, nanoesferas, lipoesferas, microemulsiones, nanoemulsiones, miliparticulas, microparticulas y nanoparticulas.

5. Peptido para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que se encuentra adsorbido sobre un polimero organico o soporte solido mineral seleccionado del grupo que consiste en talco, bentonita, silice, almidon o maltodextrina.

6. Peptido para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que esta contenido en una formulacion seleccionada del grupo que consiste en cremas, emulsiones multiples, composiciones anhidras, dispersiones acuosas, aceites, leches, balsamos, espumas, lociones, geles, soluciones hidroalcoholicas, linimentos, sueros, jabones, champus, unguentos, mousses, pomadas, polvos, barras, lapices, vaporizadores y aerosoles.

7. Peptido para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que se encuentra incorporado en un tejido, un tejido-no-tejido o un dispositivo medico.

8. Peptido para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que esta contenido en una composicion que comprende una cantidad eficaz de al menos un principio activo seleccionado del grupo que consiste en un agente antioxidante, un inhibidor de la NO-sintasa, un agente dermo-relajante, un agente antiinflamatorio, un agente analgesico, un agente antimicrobiano, un agente antifungico, o mezclas de los mismos.

9. Peptido para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que se administra por via topica, enteral o parenteral.

, , , , ,

del sistema respiratorio, dolor del sistema urogenital, dolor del sistema endocrino, dolor de corazon, dolor pancreatico, dolor intestinal, dolor de estomago, dolor del bazo, dolor de los vasos sanguineos, sindrome del intestino irritable, dolor de cabeza tensional, dolor de cabeza asociado a sinusitis, migrana, dolor ocular, sindrome del ojo seco, dolor post-operativo, dolor post-operativo debido a las incisiones quirurgicas, dolor post-operativo debido a la insercion de implantes en los huesos, dolor post-operativo debido a la sustitucion de huesos, dolor post-operativo debido a las infecciones, dolor debido a cancer, el dolor debido a cancer de huesos, dolor asociado a tumores oseos benignos, dolor asociado a osteomas osteoides, dolor asociado a osteoblastomas, dolor debido al tratamiento del cancer, dolor musculoesqueletico, fibromialgia, neuralgia, dolor de cuello asociado a distomas cervicales, dolor de espalda, lumbalgia, ciatica, inflamacion neurogenica, irritacion cutanea, piel sensible, dermatitis atopica, dermatitis de contacto, dermatitis del panal, eccema, artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, neuralgia post-herpetica, neuropatias perifericas, dolor fantasma, alodinia, dolor debido al sindrome del tunel carpiano, dolor quemante, parestesia, dolor facial, neuralgia del trigemino, dolor neuropatico debido a diabetes, dolor asociado a procesos de tatuaje o a eliminacion de tatuajes, dolor debido a juanetes, dolor testicular, dolor miofascial, dolor de la vejiga urinaria, dolor del tracto urinario, dolor vulvar, dolor vaginal, dolor escrotal, dolor perineal, dolor pelvico, dolor o irritacion cutanea tras una intervencion quirurgica, tras un tratamiento con terapia de luz pulsada (IPL, Intense Pulse Light), tras un tratamiento con terapia de luz pulsada monocromatica (laser), tras un tratamiento con agentes descamantes quimicos o tras una sobreexposicion a agentes externos agresivos.