ES2625847T3

ES2625847T3 - Péptidos que inhiben la actividad de receptores activados y su uso en composiciones cosméticas o farmacéuticas

Info

Publication number: ES2625847T3
Application number: ES12788482.3T
Authority: ES
Inventors: Antonio Ferrer Montiel; José María GARCÍA ANTÓN; Raquel DELGADO GONZÁLEZ
Original assignee: Lipotec SA
Current assignee: Lipotec SA
Priority date: 2011-11-04
Filing date: 2012-10-31
Publication date: 2017-07-20
Anticipated expiration: 2032-10-31
Also published as: AU2018201997B2; AU2012331140A1; JP6148676B2; CN104023737B; WO2013064583A1; JP2014533245A; EP2773366A1; TW201333045A; KR102025923B1; EP2773366B1; KR20140090657A; US20140322307A1; TWI631141B; CN104023737A; US9333152B2; AU2018201997A1

Abstract

Un péptido de fórmula general (I) R1-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-R2 (I) sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque: R1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, acetilo, lauroílo, miristoílo o palmitoílo; R2 es -NR3R4 o -OR3 en el que R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo; y AA1 es -L-Phe-, AA2 es -L-Met-, AA3 es -L-Trp-, AA4 es -L-Phe-, AA5 es -L-His-, AA6 es -L-Val-; o AA1 es -L-Phe-, AA2 es -L-Phe-, AA3 es -L-Trp-, AA4 es -L-Phe-, AA5 es -L-His-, AA6 es -L-Val-; o AA1 es -L-Phe-, AA2 es -L-Phe-, AA3 es -L-Trp-, AA4 es -L-Asp-, AA5 es -L-Ile-, AA6 es -L-Val-; y W, X, Y, Z son aminoácidos y se seleccionan independientemente entre sí; n, m, p y q se seleccionan independientemente entre sí y tienen un valor de 0 o 1; n + m + p + q es menor o igual a 2.

Description

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DESCRIPCION

Peptidos que inhiben la actividad de receptores activados y su uso en composiciones cosmeticas o farmaceuticas Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a peptidos capaces de inhibir la actividad del receptor activado por proteasas-2 (Proteinase Activated Receptor-2, PAR-2) y a composiciones cosmeticas o farmaceuticas que contienen dichos peptidos y a su uso en el tratamiento y/o cuidado de la afecciones, trastornos y/o enfermedades que mejoran o se previenen mediante la inhibicion de la actividad de PAR-2.

Antecedentes de la invencion

Las proteasas participan en una gran diversidad de procesos biologicos, desde la digestion de protemas de la dieta en la luz del tracto gastrointestinal hasta el control del ciclo celular. Un papel importante de las proteasas es su participacion en procesos de transduccion de senales, ya sea cortando proteoltticamente ligandos o receptores de la superficie celular para generar ligandos activos, o, por el contrario, para degradar e inactivar agonistas de determinados receptores. Un tipo de estos receptores de superficie celular que son atacados por las proteasas generando ligandos activos es la familia de receptores acoplados a protemas G activados por proteasas, PAR (proteinase-activated receptors), para los que una proteasa corta en un sitio espedfico del dominio A/-terminal extracelular del receptor y este corte significa que queda expuesto un nuevo dominio W-terminal que actua como ligando anclado, provocando el inicio de la transduccion de senales [Hollenberg M.D., "Physiology and pathophisiology of Proteinase Activated Receptors (PARs): proteinases as hormone-like signal messengers: PARs and more", (2005), J. Pharmacol. Sci., 97, 8-l3]. La familia PAR consta de cuatro miembros, de PAR-1 a PAR-4, que son activados por un gran numero de proteasas, tales como proteasas de la cascada de coagulacion tales como la trombina o el complejo de factores TF-FVIIa-FXa, proteasas de celulas inflamatorias como proteasas de mastocitos (triptasa) y leucocitos (catepsina G, elastasa y proteinasa-3), proteasas del tracto digestivo como tripsinas y tripsinogenos pancreaticos y extrapancreaticos, proteasas de tejidos tales como calicremas, asf como proteasas de origen no mamffero, tales como proteasas de bacterias, hongos, acaros o insectos [Ossovskaya V.S. y Bunnet N.W., "Protease- Activated Receptors-contribution to physiology and disease", (2004), Physiol. Rev., 84, 579-621]. Existe una cierta selectividad en la activacion de los PAR; la trombina, por ejemplo, puede activar el PAR-1, el PAR-3 y el PAR-4 con diferentes grados de intensidad, pero no activa el PAR-2, mientras que la tripsina y la triptasa o las proteasas de mastocitos activan el PAR-2.

En concreto, el PAR-2 esta ampliamente distribuido en el cuerpo humano, incluyendo la piel, el tracto gastrointestinal y los sistemas circulatorio, respiratorio y nervioso, modulando diversas funciones fisiologicas tales como coagulacion, proliferacion y supervivencia, inflamacion, neurotransmision y dolor. En procesos patologicos, tales como hemostasia o inflamacion, se ha observado tanto una sobreexpresion de PAR-2 [Nystedt S. y col. "The Proteinase-activated Receptor 2 is induced by inflammatory mediators in human endothelial cells. Comparison with the thrombin receptor1', (1996), J. Biol. Chem., 1271(25), 14910-14915] como una sobreproduccion de proteasas capaces de activar PAR-2.

En la piel, PAR-2 esta expresado abundantemente en casi todos los tipos celulares, sobretodo en queratinocitos y es en particular importante en el estrato granuloso, lo que significa que su expresion puede depender del estado de diferenciacion epidermica. En el estrato corneo existen tres familias de proteasas; las serina proteasas espedficas de la epidermis tales como la calicrema-5 (SCTE o enzima tnptica del estrato corneo) o la calicrema-7 (SCCE o enzima quimotnptica del estrato corneo), las cistema proteasas como las catepsinas C, L y V (tiol proteasas de estrato corneo) y al menos una aspartato proteasa (la catepsina D). La actividad de estas proteasas esta estrechamente regulada por inhibidores espedficos y actua como mediador de varias respuestas celulares en la piel, tales como inflamacion y respuestas inmunes, quimiotaxis, expresion de citocinas, funcion vascular, reparacion de tejido y apoptosis. Ademas de dichas proteasas endogenas, la senalizacion en la epidermis tambien puede deberse a algunas proteasas exogenas de alergenos tales como acaros domesticos, cucarachas, polenes, ciertas bacterias y hongos. PAR-2 es un sensor para todas estas proteasas, desempenando un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis de la funcion barrera de la piel. La participacion de PAR-2 en la homeostasis de la funcion barrera de la piel se ha demostrado tanto en cultivos celulares como en modelos animales; la activacion de PAR-2 en queratinocitos en cultivo inhibe la proliferacion celular, lo que es coherente con el retraso de la recuperacion de la barrera e inhibicion de la secrecion de cuerpos lamelares observado tras la aplicacion topica de un peptido agonista de PAR-2 o de alergenos sobre la piel de ratones, mientras que en ratones con el gen de PAR-2 inactivado se ha visto un aumento de la secrecion de cuerpos lamelares y una recuperacion acelerada de la funcion barrera despues de la alteracion de dicha funcion barrera, en comparacion con sus companeros de camada de fenotipo silvestre [Derian C.K. y col., "Differential regulation of human keratinocyte growth and differentiation by a novel family of protease-activated receptors", (1997), Cell Growth Differ., 8(7), 743-749; Hachem J.-P. y col., "Serine protease signaling of epidermal permeability barrier homeostasis", (2006), J. Invest. Dermatol., 126(9), 2074-2086; Jeong S.K. y col., "Mite and cockroach allergens activate Protease-Activated Receptor 2 and delay epidemial permeability barrer recovery', (2008), J. Invest. Dermatol., 128(8), 1930-1939].

La expresion anormal o actividad anormal de las proteasas y, por tanto, la sobreactivacion de PAR-2 se asocia a

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trastornos o enfermedades de la piel como dermatitis atopica, smdrome de Netherton, psoriasis y smdrome de la piel exfoliada [Komatsu N. y col., "Elevated human tissue kallikrein levels in the stratum corneum and serum of peeling skin syndrome-type B patients suggests an over-desquamation of comeocytes", (2006), J. Invest. Dermatol., 126(10), 2338-2342]. Tambien se han descrito niveles elevados de PAR-2 en enfermedades de origen inflamatorio o inmunitario de la piel tal como liquen plano, dermatitis atopica, psoriasis [Carvalho R.F. y col. "Increased mast cell expression of PAR-2 in skin inflammatory diseases and release of IL-8 upon PAR-2 activation",(2010), Exp. Dermatol., 19(2), 117-122] o rosacea [Hachem J.-P. y col., "Serine protease signaling of epidemial permeability barrier homeostasis’’, (2006), J. Invest. Dermatol., 126(9), 2074-2086].

PAR-2 tambien esta involucrado en el desarrollo de procesos inflamatorios. Muchas de las celulas que orquestan la respuesta del sistema inmune durante la inflamacion expresan receptores tipo PAR; por ejemplo los infiltrados de eosinofilos expresan PAR-2 [Miike S. y col., "Trypsin induces activation and inflammatory mediator release from human eosinophils through Protease-Activated Receptor-2', (2001), J. Immunol., 167(11), 6615-6622]. Durante los procesos inflamatorios se liberan activadores endogenos potenciales de PAR-2, tales como elastasa de leucocito, triptasa de mastocito, proteinasas de la familia de la tripsina producidas por queratinocitos y proteasas de la cascada de fibrinolisis tales como los factores FVIIa o FXa. Estos compuestos activan PAR-2 en queratinocitos, celulas endoteliales, celulas inflamatorias y nervios sensoriales dermicos para amplificar la inflamacion a traves de la sobrerregulacion de mediadores inflamatorios. La activacion de PAR-2 provoca una vasodilatacion dependiente de oxido mtrico [Saifeddine M. y col., "Rat Proteinase-Activated Receptor-2 (PAR-2): cDNA sequence and activity of receptor-derived peptides in gastric and vascular tissue", (1996), Br. J. Pharmacol., 118, 521-530; Sobey C.G. y col., "Activation of Protease-Activated Receptor-2 (PAR-2) elicits nitric oxide-dependent dilatation of the basilar artery in vivo", (1998), Stroke, 29(7), 1439-1444], induce la extravasacion de protemas del plasma y la infiltracion de neutrofilos [Vergnolle N. y col., "Characterization of the inflammatory response to Proteinase-Activated Receptor-2- activating peptides in the rat paw", (1999), Br. J. Pharmacol., 127(5), 1083-1090; Kawabata A. y col., "Increased vascular permeability by a specific agonist of Protease-Activated Receptor-2 in rat hindpaW', (1998), Br. J. Pharmacol., 125(3), 419-422] y estimula la secrecion de citocinas proinflamatorias [Hou L y col., "Immunolocalization of Protease-Activated Receptor-2 in skin: receptor activation stimulates interleukin-8 secretion by keratinocytes in vitro", (1998), Immunology, 94(3), 356-362]. Ademas, se ha descrito que en un modelo animal de hipersensibilidad de contacto en orejas de ratones, los ratones con el gen de PAR-2 inactivado muestran una reduccion en la hinchazon en orejas y en el volumen de infiltrados inflamatorios, corroborando que PAR-2 tiene un papel como mediador inflamatorio en dermatitis alergica [Kawagoe J. y col., "Effect of Protease-Activated Receptor-2 deficiency on allergic dermatitis in the mouse eari, (2002), Jpn. J. Pharmacol., 88(1), 77-84], Tambien esta descrito que PAR-2 interviene en el desarrollo de enfermedades o trastornos orales tales como la periodontitis; la proteasa del microorganismo Porphyromonas gingivalis presenta PAR-2 en la cavidad bucal activa e induce la secrecion de IL-6, provocando la infiltracion de granulocitos en la encfa y periodontitis a traves de un mecanismo que comprende la liberacion de prostaglandina y la activacion de metaloproteasas de matriz con la consiguiente destruccion del tejido de colageno que soporta los dientes [Lourbakos A. y col., "Arginine-specific protease from Porphyromonas gingivalis activates Protease-Activated Receptors on human oral epithelial cells and induces interleukin-6 secretion", (2001), Infect. Immun., 69(8), 5121-5130; Holzhausen M., Spolidorio L.C. y Vergnolle N., "Role of Protease-Activated Receptor-2 in inflammation, and its possible implications as a putative mediator of periodontitis", (2005), Mem. Inst. Oswaldo Cruz., 100(1), 177-180].

Los procesos inflamatorios cronicos tambien estan mediados por PAR-2, como es el caso de la artritis reumatoide. La activacion de PAR-2 en la articulacion de la rodilla de raton con peptidos activadores de PAR-2 da como resultado la hinchazon de la articulacion e hiperemia, claros indicadores de inflamacion. La duracion de la inflamacion e hinchazon pueden variar de acuerdo con la naturaleza del peptido activador de PAR-2. Al mismo tiempo, se detecta un incremento en la expresion de PAR-2 en el sinovio inflamado, asf como en musculo adyacente y piel, presumiblemente por vertido de adyuvante a dichos tejidos durante la induccion, indicando esto que el aumento de la expresion de PAR-2 se asocia a las respuestas inflamatorias cronicas en diversos tipos de tejido. Sin embargo, los ratones mutantes con el gen de PAR-2 inactivado estan protegidos ante la artritis inducida por la inyeccion intraarticular y periarticular de CFA [Ferrell W.R. y col., "Essential role for Proteinase-Activated Receptor-2 in arthritis", (2003), J. Clin. Invest., 111(1), 35-41; Kelso E.B. y col., "Therapeutic promise of Proteinase-Activated Receptor-2 antagonism in joint inflammation", (2006), J. Pharmacol. Exp. Ther., 316(3), 1017-1024].

PAR-2 participa no solo en la nocicepcion, sino tambien en la transmision del dolor. La inyeccion de dosis subinflamatorias de agonistas de PAR-2 en murinos induce una hiperalgesia sostenida mediante estfmulos mecanicos y termicos, mientras que esta hiperalgesia somatica esta ausente en animales con el gen de PAR-2 inactivado [Vergnolle N. y col., "Proteinase- Activated Receptor-2 and hyperalgesia: a novel pain pathway', (2001), Nat. Med., 7(7), 821-826]. Se ha descrito tambien la implicacion de pAR-2 en el dolor y en particular en el dolor inflamatorio, el dolor visceral y el dolor debido al cancer. Por ejemplo, se asocia la pancreatitis a la activacion prematura del tripsinogeno dentro del pancreas que induce hiperalgesia mediante un mecanismo dependiente de PAR-2 [Hoogerwerf W.A. y col., "The Proteinase-Activated Receptor-2 is involved in nociception", (2001), J. Neurosci., 21(22), 9036-9042] asf como el dolor visceral en distintas enfermedades del tracto digestivo tales como el smdrome del colon irritable, la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn [Cenac N., "Role for protease activity in visceral pain in irritable bowel syndrome", (2007), J. Clin. Invest., 117(3), 636-647]. Del mismo modo, la alodinia mecanica producida en procesos cancerosos desaparece en ratones con el gen de PAR-2 inactivado [Lam D.K. y

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Schmidt B.L., "Serine proteases and Protease- Activated Receptor-2-dependent allodynia: a novel cancer pain pathway', (2010), Pain, 149(2), 263-272], El documento WO 2009/117481 A1 describe el uso de inhibidores de la actividad de PAR-2 para el tratamiento del dolor cronico, el dolor inflamatorio, el dolor postoperatorio, el dolor neuropatico, el dolor debido a fracturas, el dolor por fracturas osteoporoticas, cancer o articular provocado por la gota, entre otros.

PAR-2 contribuye en particular a la inflamacion neurogena, ya que se expresa en las neuronas nociceptivas peptidergicas del sistema periferico, que son responsables de esta inflamacion. Durante la inflamacion neurogena, varias serina proteasas endogenas tales como la triptasa de mastocitos y la tripsina de queratinocitos activan PAR-2 en terminaciones nerviosas sensoriales para liberar un peptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP) y sustancia P (SP). Estos neuropeptidos son proinflamatorios: inducen la vasodilatacion, el edema y el reclutamiento leucocitario, dando como resultado inflamacion neurogena [Steinhoff M. y col. "Agonists of Proteinase-Activated Receptor-2 induce inflammation by a neurogenic mechanism", (2000), Nat, Med,, 6(2), 151-158],

La activacion de PAR-2 tambien media la induccion de picor [Shimada S.G. y col,, "Scratching behavior in mice induced by the Proteinase-Activated Receptor-2 agonist, SLIGRL-NH2", (2006), Eur, J, Pharmacol,, 530(3), 281-283] y este picor es independiente de histamina. La activacion de PAR-2 desencadena la liberacion de sustancia P, que, ademas de provocar prurito, promueve la activacion continuada de mastocitos a traves de receptores TRK y la liberacion de triptasa resultante, que a su vez activa PAR-2 [Greaves M., "Recent advances in pathophysiology and current management of itch", (2007), Ann, Acad, Med, Singapore,, 36(9), 788-792], Los niveles de triptasa son anormalmente elevados en trastornos o enfermedades que implican prurito, tales por ejemplo en dermatitis atopica, en la que las concentraciones de triptasa son hasta cuatro veces superiores a las observadas en piel sana [Steinhoff M. y col., "Proteinase-Activated Receptor-2 mediates itch: a novel pathway for pruritus in human skin", (2003), J, Neurosci,, 23(15), 6176-6180]. Se ha descrito que antagonistas de PAR-2 son capaces de inhibir el picor inducido por tripsina [Costa R. y col. "Evidence for the role of neurogenic inflammation components in trypsin- elicited scratching behaviour in mice", (2008), Br, J, Pharmacol,, 154(5), 1094-1103]. Esta propiedad abre la puerta al tratamiento de distintas afecciones, trastornos o enfermedades que implican prurito mediante inhibidores de la actividad de PAR-2, tales como la dermatitis, incluyendo la dermatitis de contacto y la dermatitis atopica, la urticaria, las alergias alimentarias o alergias a picaduras de insectos, entre otras.

PAR-2 sensibiliza el receptor de potencial transitorio vanilloide 1 (TRPV-1), que pertenece a la superfamilia de los canales TRP, amplificando la respuesta al dolor, la inflamacion y el picor [Amadesi S. y col., "Protease-Activated Receptor 2 Sensitizes the Capsaicin Receptor Transient Receptor Potential Vanilloid Receptor 1 to Induce Hyperalgesia", (2004), J, Neurosci., 24(18), 4300-4312; Dai Y. y col., "Proteinase-Activated Receptor 2-Mediated Potentiation of Transient Receptor Potential Vanilloid Subfamily 1 Activity Reveais a Mechanism for Proteinase- lnduced Inflammatory Pain", (2004), J, Neurosci., 24(18), 4293-4299],

PAR-2 se expresa tambien en neuronas y astrocitos del sistema nervioso central de humanos y roedores y se ha relacionado con la patogenia asociada a la isquemia y a la neurodegeneracion [Smith-Swintowski V.L. y col., "Protease-Activated Receptor-2 (PAR-2) is present in the rat hippocampus and is associated with neurodegeneration", (1997), J, Neurochem,, 69(5), 1890-1896] asf como con el desarrollo de la esclerosis multiple y en la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) [Noorbakhsh F. y col., "Proteinase-Activated Receptor-2 modulates neuroinflammation in experimental autoimmune encephalomyelitis and multiple sclerosis", (2006), J, Exp, Med, 203(2), 425-435],

PAR-2 tambien desempena un papel relevante en la regulacion de la pigmentacion. La exposicion a la radiacion UV induce una sobreexpresion de PAR-2 en queratinocitos [Scott G. y col., "Protease-Activated Receptor-2, a receptor involved in melanosome transfer, is upregulated in human skin by ultraviolet irradiation", (2001), J, Invest, Dermatol,, 117(6), 1412-1420], cuya activacion induce la fagocitosis de melanosomas, que implica una transferencia de melanina del melanocito al queratinocito con el resultante oscurecimiento de la epidermis [Seiberg M,, "Keratinocyte- melanocyte interactions during melanosome transfer1', (2001), Pigment Cell Res,, 14(4), 236-242], La coloracion de la piel ha sido un motivo de preocupacion para los seres humanos durante muchos anos. En particular, la capacidad para eliminar la hiperpigmentacion, ya sea debida a la edad (manchas, pecas o el envejecimiento general de la piel), ya sea debida a trastornos o enfermedades (melasma, cloasma, hiperpigmentacion postinflamatoria) es de interes para los individuos que desean una complexion cutanea uniforme. Analogamente, cuando la exposicion a la radiacion UV es prolongada o excesiva, se pueden desarrollar lesiones hiperpigmentadas cancerosas o melanomas [Dooley T.P., "Recent advances in cutaneous melanoma oncogenesis research", (1994), Onco, Res,, 6, 1-9] asf como manchas hiperpigmentadas benignas debidas al fotoenvejecimiento. Esta descrito que la inhibicion de pAR-2 induce un efecto despigmentante en la piel [Seiberg M. y col,, "Inhibition of melanosome transfer results in skin lightening', (2000), J, Invest, Dermatol,, 115(2), 162-167], por lo que el tratamiento de la piel con inhibidores de la actividad de PAR-2 es una estrategia valida para atenuar la pigmentacion de la piel, como se describe en los documentos EP 0948308 B1, EP 1077063 B1, US 6750229 B2 y EP 1139974 A1.

Sin embargo, el uso de compuestos blanqueantes o despigmentantes, ya sea para el tratamiento de zonas hiperpigmentadas o areas cercanas a zonas hipopigmentadas, por razones esteticas para aclarar el color natural de la piel, tiene como efecto colateral un aumento del riesgo de dano por radiacion UV, ya que disminuyen la cantidad de melanina producida por los melanocitos. La melanina es el fotoprotector natural de la piel, pues disipa, en forma

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de calor, mas del 99,9 % de la radiacion UV absorbida [Meredith P. y col., "Radiative relaxation quantum yields for synthetic eumelanin", (2004), Photochem. Photobiol., 79(2), 211-216]. Esto significa que menos del 0,1 % de la radiacion absorbida sera capaz de generar radicales libres, que provocan dano directo e indirecto del DNA y, por tanto, fotoenvejecimiento. La industria cosmetica y la farmaceutica compensan esta falta de proteccion inherente en el uso de blanqueantes o despigmentantes con la adicion de formulaciones de sustancias fotoprotectoras o filtros solares. Los filtros solares protegen la piel de la radiacion UVB, que puede provocar quemaduras, y de la radiacion UVA, que dana la piel a mas largo plazo provocando un envejecimiento acelerado o fotoenvejecimiento. Sin embargo, muchas de estas sustancias son potencialmente irritantes, sensibilizantes o toxicas, estando su uso regulado e incluso limitado o prohibido su empleo en distintos pafses. Por tanto, existe la necesidad de desarrollar compuestos blanqueantes o despigmentantes con una eficacia fotoprotectora intrmseca que permitan disminuir el uso de fotoprotectores adicionales.

Tambien hay expresion de receptores PAR-2 en las vfas respiratorias, en celulas epiteliales ciliadas y no ciliadas, asf como en glandulas, musculo liso, celulas de musculo liso vascular y celulas endoteliales [D'Andrea M. y col., "Characterization of Protease-Activated Receptor-2 immunoreactivity in normal human tissues", (1998), J. Histochem. Cytochem., 46(2), 157-164]. Dichos receptores son activados por proteasas endogenas tales como la tripsina producida en el epitelio de las vfas aereas [Miki M. y col., "Effect of human airway trypsin-like protease on intracellular free Ca2+ concentration in human bronchial epithelial cells", (2003), J. Med. Invest., 50(1-2), 95-107], o la triptasa aislada de mastocitos pulmonares humanos [Berger P. y col., "Tryptase and agonists of PAR-2 induce the proliferation of human airway smooth muscle cells", (2001), J Appl Physiol., 91(3), 1372- 1379], asf como por proteasas de distintos alergenos, tales como cucarachas, acaros tales como Dermatophagoides pteronyssinus o moho [Sun G. y col., "Interaction of mite allergens Der P3 and Der P9 with Protease-Activated Receptor-2 expressed by lung epithelial cells", (2001), J. Immunol., 167(2), 1014-1021; King C. y col., "Dust mite proteolytic allergens induce cytokine release from cultured airway epithelium", (1998), J Immunol., 161(7), 3645-3651; Page K. y col., "Mucosal sensitization to German cockroach involves Protease-Activated Receptor-2', (2010), Respir. Res., 11(1), 62; Chiu L.L. y col., "Mold allergen, Pen c13, induced IL-8 expression in human airway epithelial cells by activated Protease-Activated Receptor 1 and 2", (2007), J. Immunol., 178(8), 5237-5244].

La activacion de PAR-2 se correlaciona con la infiltracion mastocitaria observada en la inflamacion alergica de las vfas respiratorias; en modelos de animales con el gen de PAR-2 inactivado hay una menor infiltracion de eosinofilos en caso de inflamacion alergica inducida en vfas respiratorias, mientras que el mutante que sobreexpresa PAR-2 presenta un aumento en esta respuesta [Schmidlin F. y col., "Protease-Activated Receptor-2 mediates eosinophil infiltration and hyperreactivity in allergic inflammation of the airway1', (2002), J. Immunol., 169(9), 5315-5321]. Analogamente, los pacientes con asma sobreexpresan PAR-2 en celulas epiteliales respiratorias pero no en musculo liso ni macrofagos alveolares [Knight D.A. y col., "Protease-Activated Receptors in human airways: upregulation of PAR-2 in respiratory epithelium from patients with asthma", (2001), J. Allergy Clin. Immunol., 108(5), 797-803]. Por tanto, la inhibicion de la actividad de PAR-2 es una estrategia util para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de las vfas respiratorias, tales por ejemplo la rinitis alergica, la enfermedad pulmonar obstructiva cronica, la hiperreactividad bronquial y el asma.

PAR-2 se expresa en distintas celulas o tejidos tumorales [D'Andrea M.R. y col., "Differential expression of Protease- Activated Receptors-1 and -2 in stromal fibroblasts of normal, benign, and malignant human tissues", (2001), Am. J. Pathol., 158(6), 2031-2041; Elste A.P. y Petersen I., "Expression of proteinase-activated receptor 1-4 (PaR 1-4) in human cancel, (2010), J. Mol. Histol., 41(2-3), 89-99] y desempena un papel importante en la invasion y el crecimiento tumoral en distintos neoplasmas malignos, tales por ejemplo en estomago, colon, pancreas, pulmones, vfas respiratorias, prostata, utero y mama [Darmoul D. y col., "Initiation of human colon cancer cell proliferation by trypsin acting at Protease- Activated Receptor-2', (2001), Br. J. Cancer, 85(5), 772-779; Ikeda O. y col., "SignaI of Proteinase-Activated Receptor-2 contributes to highly malignant potential of human pancreatic cancer by upregulation of interieukin-8 release", 2006, Int. J. Oncol., 28(4), 939- 946; Jin E. y col., "Protease-Activated Receptor [PAR]-1 and PAR-2 participate in the cell growth of alveolar capillary endothelium in primary lung adenocarcinomas", (2003), Cancer, 97(3), 703-713; Li Z. y col., "Expression of Protease-Activated Receptor-2 (PAR-2) in patients with nasopharyngeal carcinoma: correlation with clinicopathological features and prognosis", (2009), Pathol. Res. Pract., 205(8), 542-550; Wilson S. y col., "The membrane-anchored serine protease, TMPRSS2, activates PAR-2 in prostate cancer cells", (2005), Biochem. J., 388 (Parte 3), 967-972; Sanchez-Hemandez P.E. y col., "Protease-Activated Receptor-2 (PAR-2) in cervical cancer proliferation", (2008), Gynecol. Oncol., 108(1), 19-26; Morris D.R. y col., "Protease-Activated Receptor-2 is essential for factor Vila and Xa-induced signaling, migration, and invasion of breast cancer cells", (2006), Cancer Res., 66(1), 307-314]. La activacion de PAR-2 da origen a senales intracelulares clasicas incluyendo la induccion de un amplio repertorio de factores proangiogenos que facilitan la proliferacion y migracion de las celulas tumorales; la inhibicion de la actividad de PAR-2 es por tanto una estrategia util para restringir el crecimiento de tumores y la metastasis, como describe en el documento US 2006/0104944 A1.

La industria cosmetica y la farmaceutica han intentado en muchas ocasiones encontrar moleculas o extractos que inhiban PAR-2, tales por ejemplo los descritos en los documentos WO 2006/035936 A1, WO 2006/127379 A2, US 2004/0266687 A1, uS 2006/0142203 A1 o US 2006/0183664 A1 entre otros. Sin embargo, a pesar del arsenal de compuestos y/o extractos existentes, el sector cosmetico y el farmaceutico todavfa estan interesados en desarrollar alternativas a los compuestos conocidos en la tecnica anterior para el tratamiento y/o el cuidado de aquellas afecciones, trastornos y/o enfermedades que mejoran o son prevenidas por la inhibicion de la actividad de PAR-2.

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Descripcion detallada de la invencion

La presente invencion proporciona una solucion al problema mencionado anteriormente. Sorprendentemente los autores de la presente invencion han encontrado que la actividad de PAR-2 puede ser inhibida por ciertos peptidos sinteticos. Dichos peptidos son utiles para el tratamiento y/o el cuidado de aquellas afecciones, trastornos y/o enfermedades que mejoran o son prevenidos por la inhibicion de la actividad de pAR-2.

Definiciones

Con el fin de facilitar la comprension de la presente invencion, se incluyen los significados de algunos terminos y expresiones como se utilizan en el contexto de la invencion.

En el contexto de la presente invencion se entiende por "piel" el conjunto de capas que la componen, desde la capa mas superficial o estrato corneo hasta la capa mas profunda o hipodermis, ambas incluidas. Estas capas estan compuestas por distintos tipos de celulas por ejemplo queratinocitos, fibroblastos, melanocitos, mastocitos, neuronas y/o adipocitos entre otros. El termino "piel" comprende tambien el cuero cabelludo.

El termino "tratamiento", como se utiliza en el contexto del presente informe, se refiere a la administracion de un peptido de acuerdo con la invencion para aliviar o eliminar una enfermedad o trastorno o reducir o eliminar uno o mas smtomas asociados a dicha enfermedad o trastorno. El termino "tratamiento" tambien abarca aliviar o eliminar las secuelas fisiologicas de la enfermedad o trastorno.

En el contexto de la presente invencion el "cuidado" comprende la prevencion de enfermedades y/o trastornos.

El termino "prevencion", tal como se usa en la presente invencion, se refiere a la capacidad de un peptido de la invencion de prevenir, retrasar o dificultar la aparicion o el desarrollo de una enfermedad o trastorno antes de su aparicion.

En el contexto de la presente invencion, el termino "envejecimiento" se refiere a los cambios que experimenta la piel con la edad (cronoenvejecimiento) o a traves de la exposicion al sol (fotoenvejecimiento) o a agentes ambientales como son el humo del tabaco, condiciones climaticas extremas de fno o viento, contaminantes qmmicos o contaminantes, e incluye todos los cambios externos visibles y/o perceptibles mediante el tacto, por ejemplo y no restringidos a, el desarrollo de discontinuidades en la piel como arrugas, lmeas finas, lmeas de expresion, estnas gravfdicas, estnas, grietas, irregularidades o asperezas, aumento del tamano de los poros, perdida de la hidratacion, perdida de la elasticidad, perdida de la firmeza, perdida de la tersura, perdida de la capacidad de recuperacion de la deformacion, perdida de la resiliencia, descolgamiento de la piel como el descolgamiento de las mejillas, la aparicion de bolsas bajo los ojos o la aparicion de papada entre otros, cambios en el color de la piel como manchas, rojeces, ojeras o aparicion de zonas hiperpigmentadas como manchas de la edad o pecas entre otros, diferenciacion anomala, hiperqueratinizacion, elastosis, queratosis, perdida de pelo, aspecto de piel de naranja, perdida de la estructuracion del colageno y otros cambios histologicos del estrato corneo, de la dermis, de la epidermis, del sistema vascular (por ejemplo la aparicion de venas de arana o telangiectasias) o de aquellos tejidos proximos a la piel entre otros. El termino "fotoenvejecimiento" agrupa el conjunto de procedimientos debidos a la exposicion prolongada de la piel a la radiacion ultravioleta que tienen como consecuencia un envejecimiento prematuro de la piel y presenta las mismas caractensticas ffsicas que el envejecimiento, por ejemplo y de manera no excluyente, flacidez, descolgamiento, cambios de color o irregularidades en la pigmentacion, queratinizacion anomala y/o excesiva.

En la presente descripcion las abreviaturas empleadas para los aminoacidos siguen las reglas de la Comision de Nomenclatura Bioqmmica de la IUPAC-IUB especificadas en Eur. J. Biochem., (1984), 138, 9-37.

Por tanto, por ejemplo, Ala representa NH2-CH(CH3)-COOH, Ala- representa NH2-CH(CH3)-CO-, -Ala representa - NH-CH(CH3)-COOH y -Ala- representa -NH-CH(CH3)-CO-. Por tanto, el guion, que representa el enlace peptfdico, elimina el OH del grupo 1-carboxilo del aminoacido (representado en el presente documento en la forma convencional no ionizada) cuando se situa a la derecha del sfmbolo y elimina el H del grupo 2-amino del aminoacido cuando se situa a la izquierda del sfmbolo; ambas modificaciones pueden aplicarse a un mismo sfmbolo (vease la Tabla 1).

____________________________________Tabla 1___________________________________

Tabla 1. Estructuras de los aminoacidos y su nomenclatura en codigo de una y tres letras Nombre Resto Sfmbolo Resto

Alanilo-Ala-A

imagen1

Glutaminilo-Gln-Q

Histidilo-His-H

Serilo-Ser-S

Tirosilo-Tyr-Y

Fenilalanilo-Phe-F

Triptofilo-Trp-W

Aspartilo-Asp-D

imagen2

Glicilo-Gly-G

Treonilo-Thr-T

Valilo-Val-V

Metionilo-Met-M

Lisilo-Lys-K

Isoleucilo-Ile-I

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Nombre

Asparagilo-Asn-N

Fenilglicilo-Phg-

Ornitilo-Orn-

(continuacion)

Resto

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S^bolo

Norleucilo-Nle-

Norvalilo-Nva-

Citrulilo-Cit-

Resto

imagen7

imagen8

La abreviatura "Ac-" se utiliza en la presente descripcion para designar al grupo acetilo (CH3-CO-) y la abreviatura "Palm-" se utiliza para designar al grupo palmitoflo (CH3-(CH2)i4-CO-).

La expresion "grupo alifatico no dclico" se utiliza en la presente invencion para incluir los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo, lineales o ramificados.

La expresion "grupo alquilo" se refiere a un grupo saturado, lineal o ramificado, que tiene entre 1 y 24,

preferentemente entre 1 y 16, mas preferentemente entre 1 y 14, aun mas preferentemente entre 1 y 12, todavfa

mas preferentemente 1, 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono y que esta unido al resto de la molecula mediante un enlace sencillo, incluyendo, por ejemplo y sin limitacion, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, ferc-butilo, heptilo, octilo, decilo, dodecilo, laurilo, hexadecilo, octadecilo, amilo, 2-etilhexilo, 2-metilbutilo, 5-metilhexilo y similares.

La expresion "grupo alquenilo" se refiere a un grupo, lineal o ramificado, que tiene entre 2 y 24, preferentemente entre 2 y 16, mas preferentemente entre 2 y 14, aun mas preferentemente entre 2 y 12, todavfa mas

preferentemente 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono, con uno o mas enlaces dobles carbono-carbono, preferentemente con 1, 2 o 3 enlaces dobles carbono-carbono, conjugados o no conjugados, que esta unido al resto de la molecula mediante un enlace sencillo, incluyendo, por ejemplo y sin limitacion, el grupo vinilo (-CH2=CH2), alilo (-CH2- CH=CH2), oleilo, linoleilo y similares.

La expresion "grupo alquinilo" se refiere a un grupo, lineal o ramificado, que tiene entre 2 y 24, preferentemente entre 2 y 16, mas preferentemente entre 2 y 14, aun mas preferentemente entre 2 y 12, todavfa mas

preferentemente 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono con uno o mas enlaces triple carbono-carbono, preferentemente 1, 2 o 3 enlaces triples carbono-carbono, conjugados o no conjugados, que esta unido al resto de la molecula mediante un enlace sencillo, incluyendo, por ejemplo y sin limitacion, el grupo etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 1 -butinilo, 2- butinilo, 3-butinilo, pentinilo, por ejemplo 1 -pentinilo, y similares. Los grupos alquinilo pueden asimismo contener uno o mas enlaces dobles carbono-carbono, incluyendo por ejemplo y sin limitacion, el grupo but-1 -en-3-inilo, pent-4-en- 1-inilo y similares.

La expresion "grupo alidclico" se utiliza en la presente invencion para abarcar, por ejemplo y sin limitacion, grupos cicloalquilo o cicloalquenilo o cicloalquinilo.

El termino "cicloalquilo" se refiere a un grupo alifatico mono- o polidclico saturado que tiene entre 3 y 24, preferentemente entre 3 y 16, mas preferentemente entre 3 y 14, aun mas preferentemente entre 3 y 12, todavfa mas preferentemente 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono y que esta unido al resto de la molecula mediante un enlace

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sencillo, incluyendo, por ejemplo y sin limitacion, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, metil ciclohexilo, dimetil ciclohexilo, octahidroindeno, decahidronaftaleno, dodecahidrofenaleno y similares.

El termino "cicloalquenilo" se refiere a un grupo alifatico mono- o polidclico no aromatico que tiene entre 5 y 24, preferentemente entre 5 y 16, mas preferentemente entre 5 y 14, aun mas preferentemente entre 5 y 12, todavfa mas preferentemente 5 o 6 atomos de carbono, con uno o mas enlaces dobles carbono-carbono, preferentemente 1, 2 o 3 enlaces dobles

carbono-carbono, conjugados o no conjugados y que esta unido al resto de la molecula mediante un enlace sencillo, incluyendo, por ejemplo y sin limitacion, el grupo ciclopent-1-en-1-ilo y similares.

El termino "cicloalquinilo" se refiere a un grupo alifatico mono- o polidclico no aromatico que tiene entre 8 y 24, preferentemente entre 8 y 16, mas preferentemente entre 8 y 14, aun mas preferentemente entre 8 y 12, todavfa mas preferentemente 8 o 9 atomos de carbono, con uno o mas enlaces triples carbono-carbono, preferentemente 1, 2 o 3 enlaces triples carbono-carbono, conjugados o no conjugados y que esta unido al resto de la molecula mediante un enlace sencillo, incluyendo, por ejemplo y sin limitacion, el grupo ciclooct-2-in-1-ilo y similares. Los grupos cicloalquinilo tambien pueden contener uno o mas enlaces dobles carbono-carbono, incluyendo por ejemplo y sin limitacion, el grupo ciclooct-4-en-2-inilo y similares

La expresion "grupo arilo" se refiere a un grupo aromatico que tiene entre 6 y 30, preferentemente entre 6 y 18, mas preferentemente entre 6 y 10, aun mas preferentemente 6 o 10 atomos de carbono, que comprende 1, 2, 3 o 4 anillos aromaticos, enlazados mediante un enlace carbono-carbono o condensados, incluyendo, por ejemplo y sin limitacion, fenilo, naftilo, difenilo, indenilo, fenantrilo o antranilo entre otros; o a un grupo aralquilo.

La expresion "grupo aralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo aromatico, teniendo entre 7 y 24 atomos de carbono e incluyendo, por ejemplo y sin limitacion, -(CH2)1-6-fenilo, -(CH2)1-6-(1-naftilo), -(CH2)1-6-(2- naftilo), -(CH2)1-6-CH(fenilo)2 y similares.

La expresion "grupo heterociclilo" se refiere a un anillo hidrocarbonado de 3-10 miembros, en el que uno o mas de los atomos del anillo, preferentemente 1, 2 o 3 de los atomos del anillo, es un elemento diferente al carbono, por ejemplo nitrogeno, oxfgeno o azufre y que puede ser saturado o insaturado. Para los fines de la presente invencion, el heterociclo puede ser un sistema dclico monodclico, bidclico o tridclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados; y los atomos de nitrogeno, carbono o azufre pueden estar oxidados opcionalmente en el radical heterociclilo; el atomo de nitrogeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y el radical heterociclilo puede estar parcial o completamente saturado o ser aromatico. Con mayor preferencia, el termino heterociclilo se refiere a un anillo de 5 o 6 miembros. Son ejemplos de grupos heterociclilo saturados dioxano, piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina y tiomorfolina, Son ejemplos de grupos heterociclilo aromaticos, tambien conocidos como grupos heteroaromaticos piridina, pirrol, furano, tiofeno, benzofurano, imidazolina, quinolema, quinolina, piridazina y naftiridina.

La expresion "grupo heteroarilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heterociclilo aromatico sustituido o no sustituido, teniendo el grupo alquilo de 1 a 6 atomos de carbono y el grupo heterociclilo aromatico entre 2 y 24 atomos de carbono y de 1 a 3 atomos diferentes al carbono e incluyendo, por ejemplo y sin limitacion, - (CH2)1-6-imidazolilo, -(CH2)1-6-triazolilo, -(CH2)1-6-tienilo, -(CH2)1-6-furilo, -(CH2)1-6-pirrolidinilo y similares.

Como se entiende en esta area tecnica, puede haber un cierto grado de sustitucion sobre los grupos anteriormente definidos. Asf, puede existir sustitucion en los grupos de la presente invencion donde explfcitamente asf se indique. Las referencias del presente documento a grupos sustituidos en los grupos de la presente invencion indican que el radical especificado puede estar sustituido en una o mas posiciones disponibles por uno o mas sustituyentes, preferentemente en 1, 2 o 3 posiciones, mas preferentemente en 1 o 2 posiciones, todavfa mas preferentemente en 1 posicion. Dichos sustituyentes incluyen, por ejemplo y sin limitacion, alquilo C1-C4; hidroxilo; alcoxilo C1-C4; amino; aminoalquilo C1-C4; carboniloxilo C1-C4; oxicarbonilo C1-C4; halogeno tal como fluor, cloro, bromo y yodo; ciano; nitro; azido; alquilsulfonilo C1-C4; tiol; alquiltio C1-C4; ariloxilo tal como fenoxilo; -NRb(C=NRb)NRbIRc; en el que Rb y Rc se seleccionan independientemente entre el grupo formado por H, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C10, arilo C6-C18, aralquilo C7-C17, heterociclilo de 3-10 miembros o grupo protector del grupo amino.

Compuestos de la invencion

Los peptidos de la invencion estan definidos por la formula general (I)

R1-Wn-Xm-AA1 -AA2-AA3-AA4-AA5-AAa-Yp-Zq-R2 (I)

sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, caracterizados porque:

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, acetilo, lauroflo, miristoflo o palmitoMo;

R2 es -NR3R4 o -OR3 en el que R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo

y hexadecilo; y

AA1 es -L-Phe-, AA2 es -L-Met-, AA3 es -L-Trp-, AA4 es -L-Phe-, AA5 es -L-His-, AA@ es -L-Val-; o AA1 es -L-Phe-, AA2 es -L-Phe-, AA3 es -L-Trp-, AA4 es -L-Phe-, AA5 es -L-His-, AA6 es -L-Val-; o AA1 es -L-Phe-, AA2 es -L-Phe-, AA3 es -L-Trp-, AA4 es -L-Asp-, AA5 es -L-Ile-, AA6 es -L-Val-; y 5 W, X, Y, Z son aminoacidos y se seleccionan independientemente entre sf;

n, m, p y q se seleccionan independientemente entre sf y tienen un valor de 0 o 1; n + m + p + q es menor o igual a 2;

Los grupos R1 and R2 estan unidos a los extremos amino-terminales (N-terminal) y carboxi-terminales (C-terminal) de las secuencias peptidicas respectivamente.

10 De acuerdo con otra realizacion de la presente invencion R1 se selecciona entre el grupo formado por H, acetilo y palmitoMo y R2 se selecciona entre el grupo formado por -OH y - NH2.

En una realizacion preferida, R1 es acetilo o palmitoflo.

En una realizacion preferida, R2 se selecciona entre -OH y -NH2.

Preferentemente, R1 es acetilo o palmitoflo y R2 es -NH2. Incluso mas preferentemente, n, m, p y q son 0.

15 Espedficamente, los peptidos que inhiben la actividad de PAR-2 de la invencion, representados de acuerdo con la formula (I) se seleccionan entre el grupo de secuencias esbozado en la Tabla 2, en la que se detalla el identificador de su secuencia:

Tabla 2

SECUENCIA

Phe-Met-Trp-Phe-His-Val

Phe-Phe-Trp-Phe-His-Val

Phe-Phe-Trp-Asp-Ile-Val

Gly-Phe-Phe-Trp-Phe-His-Val

Phe-Phe-Trp-Phe-His-Val-Ala-Val

Ile-Phe-Phe-Trp-Phe-His-Val-Gly

Ala-Gly-Phe-Phe-Trp-Phe-His-Val

Phe-Phe-Trp-Phe-His-Val-Tyr

Ala-Phe-Met-Trp-Phe-His-Val

Phe-Met-Trp-Phe-His-Val-Ala-Gly

Ala-Leu-Phe-Met-Trp-Phe-His-Val

Phe-Met-Trp-Phe-His-Val-Val

Gly-Phe-Met-Trp-Phe-His-Val-Gly

Ala-Phe-Phe-Trp-Asp-Ile-Val

Phe-Phe-Trp-Asp-Ile-Val-Gly-Gly

Ile-Phe-Phe-Trp-Asp-Ile-Val-Ile

Thr-Gly-Phe-Phe-Trp-Asp-Ile-Val

Phe-Phe-Trp-Asp-Ile-Val-Tyr

IDENTIFICADOR

SEQ ID NO:29 SEQ ID NO:31 SEQ ID NO:37 SEQ ID NO:83 SEQ ID NO:84 SEQ ID NO:85 SEQ ID NO:86 SEQ ID NO:87 SEQ ID NO:88 SEQ ID NO:89 SEQ ID NO:90 SEQ ID NO:91 SEQ ID NO:92 SEQ ID NO:93 SEQ ID NO:94 SEQ ID NO:95 SEQ ID NO:96 SEQ ID NO:97

sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables.

20 Los peptidos de la presente invencion pueden existir como estereoisomeros o mezclas de estereoisomeros; por ejemplo, los aminoacidos que los componen pueden tener configuracion L-, D- o ser racemicos independientemente unos de otros. Por tanto, es posible obtener mezclas isomericas asf como racemicas o mezclas diastereomericas, o diastereomeros puros o enantiomeros, dependiendo del numero de carbonos asimetricos y de que isomeros o mezclas isomericas esten presentes. Las estructuras preferidas de los peptidos de la invencion son isomeros puros,

25 es decir, enantiomeros o diastereomeros.

Por ejemplo, cuando se indica que AA1 puede ser -Ser-, se entiende que AA1 se selecciona entre -L-Ser-, -D-Ser- o mezclas de ambos, racemicas o no racemicas. Los procedimientos de preparacion que se describen en el presente documento permiten al experto en la materia la obtencion de cada uno de los estereoisomeros del peptido de la invencion mediante la eleccion del aminoacido con la configuracion adecuada.

30 En el contexto de la presente invencion, el termino "aminoacidos" incluye los aminoacidos codificados por el codigo genetico asf como los aminoacidos no codificados, sean naturales o no. Son ejemplos de aminoacidos no codificados, sin limitacion, citrulina, ornitina, sarcosina, desmosina, norvalina, acido 4-aminobutmco, acido 2- aminobutmco, acido 2-aminoisobutmco, acido 6-aminohexanoico, 1-naftilalanina, 2-naftilalanina, acido 2-

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aminobenzoico, acido 4-aminobenzoico, 4-clorofenilalanina, acido 2,3-diaminopropionico, acido 2,4-diaminobutmco, cicloserina, carnitina, cistina, penicilamina, acido piroglutamico, tienilalanina, hidroxiprolina, alo-isoleucina, alo- treonina, acido isonipecotico, isoserina, fenilglicina, estatina, p-alanina, norleucina, N-metilaminoacidos, a- aminoacidos y p-aminoacidos entre otros, asf como sus derivados. Una lista de aminoacidos no naturales se puede encontrar en el artmulo "Unusual amino acids in peptide synthesis" de D.C. Roberts y F Vellaccio, en The Peptides, Vol. 5 (1983), Capftulo VI, Gross E. y Meienhofer J., Editores, Academic Press, Nueva York, EE.UU. o bien en los catalogos comerciales de las empresas especializadas en el campo.

En el contexto de la presente invencion, cuando n, m, p o q son distintos de 0 se entiende claramente que la naturaleza de W, X, Y y/o Z no impide la actividad de los peptidos de la invencion, sino que contribuye a la inhibicion de la actividad de PAR-2 o bien no tiene efecto sobre ella.

Las sales cosmetica y farmaceuticamente aceptables de los peptidos proporcionados por la presente invencion tambien se encuentran dentro del campo de la presente invencion. La expresion "sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables" significa una sal reconocida para su uso en animales y mas particularmente en seres humanos, e incluye las sales utilizadas para formar sales de adicion de bases, ya sean inorganicas, por ejemplo y sin limitacion, litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, manganeso, cobre, cinc o aluminio entre otras, ya sean organicas por ejemplo y sin limitacion etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, arginina, lisina, histidina o piperazina entre otras, o sales de adicion de acidos, ya sean organicos, por ejemplo y sin limitacion acetato, citrato, lactato, malonato, maleato, tartrato, fumarato, benzoato, aspartato, glutamato, succinato, oleato, trifluoroacetato, oxalato, pamoato o gluconato entre otros, o inorganicos, por ejemplo y sin limitacion cloruro, sulfato, borato o carbonato entre otros. La naturaleza de la sal no es cntica, siempre y cuando sea cosmetica o farmaceuticamente aceptable. Las sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables de los peptidos de la invencion pueden obtenerse por los procedimientos convencionales, bien conocidos en la tecnica anterior [Berge S.M. y col., "Pharmaceutical SaHs", (1977), J. Pharm. Sci., 66, 1-19].

Otro aspecto de la presente invencion se refiere a un peptido de formula general (I), a sus estereoisomeros, a mezclas de los mismos y/o a sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, como se describe en la presente invencion, para su uso en la inhibicion de la actividad de PAR-2.

En otro aspecto particular, la presente invencion se refiere a un peptido de formula general (I), a sus

estereoisomeros, a mezclas de los mismos y/o a sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, como se describe en la presente invencion, para su uso en medicina.

estereoisomeros, a mezclas de los mismos y/o a sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, como se describe en la presente invencion, para su uso en el tratamiento y/o la prevencion del prurito, la inflamacion, el dolor, enfermedades y/o trastornos de las vfas respiratorias.

En una realizacion preferente, el prurito se selecciona entre el prurito asociado a afecciones, enfermedades y/o trastornos, por ejemplo y sin limitacion, dermatitis, dermatitis atopica, dermatitis de contacto, dermatitis del panal, dermatitis herpetiforme, fotodermatosis, fotosensibilidad, dermatosis relacionadas con el embarazo, dermatosis relacionadas con la menopausia, eccema, piel sensible, psoriasis, varicela, herpes, herpes zoster, smdrome de Netherton, smdrome de la piel exfoliada, liquen plano, acne, caspa, seborrea, dermatitis seborreica, alopecia, pie de atleta, candidiasis, hemorroides, picor vaginal, prurito anal, prurito anogenital, quemaduras solares, urticaria, otitis pruntica, prurito senil, prurito acuagenico, prurigo nodularis, prurigo planus, pitiriasis rosada, xerosis y piel seca, o el prurito asociado a la dialisis, infeccion por VIH, neoplasias malignas, enfermedad de Hodgkin, leucemia, mieloma, linfoma, tumores solidos, adenocarcinomas, cancer de pulmon, enfermedades hepaticas, ictericia, colestasis, fallo hepatico, cirrosis, policitemia, smdrome hipereosinofflico, trombocitemia esencial, smdrome mielodisplasico, anemia por deficiencia de hierro, lupus sistemico eritematoso, enfermedades endocrinas, enfermedades tiroideas, hipertiroidismo, hipotiroidismo, enfermedades paratiroideas, diabetes mellitus, enfermedades renales, fallo renal, uremia, infecciones parasitarias, sarna, piojos, lombrices intestinales, reacciones alergicas, alergias a medicamentos, alergias a alimentos, alergias a productos qmmicos, exposicion a plantas venenosas, exposicion a picaduras de insectos, quimioterapia, estres y ansiedad, entre otros.

En otra realizacion particular, el dolor se selecciona, por ejemplo y sin limitacion, entre el grupo formado por dolor agudo, dolor cronico, dolor nociceptivo, dolor neuropatico, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor abdominal, dolor del sistema digestivo, dolor del sistema respiratorio, dolor del sistema urogenital, dolor del sistema endocrino, dolor anginoso, dolor pancreatico, dolor hepatico, dolor debido a calculos biliares, colestasis, dolor intestinal, dolor de estomago, dolor debido a ulcera duodenal, dolor debido a esofagitis, dolor debido a reflujo gastroesofagico, dolor del bazo, dolor de los vasos sangumeos, dolor debido al smdrome talamico, smdrome del colon irritable, dolor asociado a la enfermedad de Crohn, dolor asociado a colitis ulcerosa, diverticulitis, mucositis gastrointestinal, dolor de cabeza, dolor de cabeza tensional, dolor de cabeza asociado a sinusitis, migrana, dolor ocular, smdrome del ojo seco, dolor postoperatorio, dolor postoperatorio debido a las incisiones quirurgicas, dolor postoperatorio debido a la insercion de implantes en los huesos, dolor postoperatorio debido a la sustitucion de huesos, dolor postoperatorio debido a las infecciones, dolor postoperatorio debido a amputaciones de miembros, dolor debido a fracturas oseas, dolor debido a cancer, el dolor debido a cancer oseo, dolor asociado a tumores oseos benignos, dolor asociado a osteomas

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osteoides, dolor asociado a osteoblastomas, dolor debido al tratamiento del cancer, dolor debido a quimioterapia, dolor debido a emesis, dolor debido a emesis consecuencia de un tratamiento de quimioterapia, dolor musculoesqueletico, dolor muscular espastico, fibromialgia, smdrome de dolor regional complejo, dolor psicogenico, dolor neuralgico, dolor debido a enfermedades desmielinizantes, dolor de cuello asociado a distomas cervicales, dolor de espalda, lumbalgias, ciaticas, inflamacion neurogena, neuritis, causalgia, sensibilidad al tacto, sensibilidad al fno, sensibilidad al calor, irritacion cutanea, irritacion cutanea postdepilacion, irritacion cutanea postafeitado, psoriasis, pieles sensibles, dermatitis, dermatitis atopica, dermatitis de contacto, dermatitis del panal, dermatitis seborreica, eccema, liquen plano, quemaduras, quemaduras solares, artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, artritis psoriasica, uveitis, dolor debido a lesiones nerviosas, neuralgias, neuralgia postherpetica, neuropatias, neuropatfas perifericas, dolor del miembro fantasma, alodinia, hiperalgesia, hiperalgesia al fno, dolor debido al smdrome del tunel carpiano, dolor urente, smdrome de Grlerson-Gopalan (mas conocido como el smdrome de ardor en los pies), smdrome de boca urente, parestesias, enfermedad de Fabry, dolor facial, neuralgia del trigemino, dolor neuropatico debido a diabetes, dolor neuropatico debido al SIDA, dolor orofacial, dolor dental, dolor por extraccion de muelas, dolor por extraccion de la muela del juicio, sensibilidad dental al fno, sensibilidad dental al calor, mucositis oral, dolor de la articulacion temporomandibular, dolor articular causado por gota, dolor asociado de procedimientos de tatuaje o a eliminacion de tatuajes, dolor debido a juanetes, dolor testicular, dolor miofascial, dolor de la vejiga urinaria, dolor del tracto urinario, cistitis, dolor debido a calculos renales, colicos renales, dolor vulvar, dolor vaginal, dolor postparto, dolor menstrual, dolor escrotal, dolor perineal, dolor o hipersensibilidad pelvica, dolor o irritacion cutanea tras una intervencion quirurgica, tras un tratamiento con terapia de luz pulsada (IPL, Intense Pulse Light), tras un tratamiento con terapia de luz pulsada monocromatica (laser), tras un tratamiento con agentes descamantes qmmicos o tras una sobreexposicion a agentes externos agresivos y dolor debido a alcoholismo cronico.

En un aspecto mas en particular, la inflamacion se selecciona, por ejemplo y sin limitacion, del grupo formado por inflamacion neurogena, inflamacion de articulaciones, inflamacion de tendones, inflamacion muscular, sepsis, inflamacion vascular, inflamacion respiratoria, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, rinitis, rinitis alergica, asma, otitis, inflamacion intestinal, enfermedad de Crohn, pancreatitis, hepatitis, afecciones relacionadas con inflamacion cronica, con inflamacion aguda, nefritis, lupus sistemico eritematoso, artritis, artritis reumatoide, artritis reumatoide adulta y juvenil, enfermedad de Still, artritis psoriasica, osteoartritis, artritis provocada por gota, espondilitis reumatoide, glomerulonefritis, neuritis, inflamacion del tejido nervioso, esclerosis multiple, trastornos del sistema inmunologico, smdrome de Sjogren, aterosclerosis, miocarditis, pericarditis, vasculitis, afecciones inflamatorias de la piel, psoriasis, pieles sensibles, dermatitis, dermatitis atopica, dermatitis de contacto, dermatitis del panal, dermatitis seborreica, eccema, enfermedad hiperproliferativa de la piel, quemaduras, quemaduras solares, inflamacion de las mucosas vaginales, vulvodinia, vaginitis, inflamacion de las mucosas orales, gingivitis, periodontitis, enfermedades inflamatorias de los ojos, uveftis, conjuntivitis ocular y vernal, sarcoidosis, ulceras pepticas, urticaria, penfigo bulloso, escleroderma, fibrosis, angioedema, anafilaxis, alopecia, cirrosis hepatica, reestenosis, polimialgia reumatica, espondilartropatfas seronegativas, incluyendo espondilitis anquilosante y enfermedad de Reiter, dermatomiositis, miositis de cuerpos de inclusion, polimiositis y linfangioleimiomatosis.

En otra realizacion particular las enfermedades y/o trastornos de las vfas respiratorias se seleccionan, por ejemplo y sin limitacion, entre el grupo formado por asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, rinitis alergica e hiperreactividad bronquial.

Tambien se desvela un peptido de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, como se describe en la presente invencion, para su uso en el tratamiento del cancer.

El cancer puede seleccionarse, por ejemplo y sin limitacion, entre el grupo formado por neoplasias linforreticulares, cancer oseo, osteosarcoma, liposarcoma, cancer de mama, cancer de estomago, cancer de pancreas, cancer de vejiga, cancer de colon, cancer de endometrio, cancer de utero, cancer de cabeza y cuello, cancer de pulmon, cancer en las vfas respiratorias, melanoma, cancer de ovario, cancer de prostata, cancer de piel y cancer de recto, entre otros.

Tambien se desvela un peptido de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, como se describe en la presente invencion, para el tratamiento y/o cuidado de afecciones, trastornos y/o enfermedades del sistema digestivo.

Las afecciones, trastornos y/o enfermedades del sistema digestivo se seleccionan, por ejemplo y sin limitacion, entre el grupo formado por la enfermedad celfaca, la alergia a alimentos, la enfermedad de Crohn, gastroenteritis, enfermedad inflamatoria intestinal, colico intestinal, hepatitis, colitis, colitis ulcerosa, smdrome de colon irritable, esofagitis, enfermedad de reflujo gastroesofagico, gastroparesia idiopatica, pancreatitis incluyendo pancreatitis cronica y ulceras gastricas y duodenales.

Otro aspecto de la presente invencion se refiere a un peptido de formula general (I), a sus estereoisomeros, a mezclas de los mismos y/o a sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, como se describe en la presente invencion, para su uso en el tratamiento y/o cuidado de la piel y las membranas mucosas.

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estereoisomeros, a mezclas de los mismos y/o a sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, como se describe en la presente invencion, para su uso en la estimulacion y/o cuidado de la funcion barrera de la piel.

estereoisomeros, a mezclas de los mismos y/o a sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, como se describe en la presente invencion para su uso en la reepitelizacion y/o cicatrizacion de la piel y/o mucosas.

estereoisomeros, a mezclas de los mismos y/o a sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, como se describe en la presente invencion, para su uso en la despigmentacion y/o fotoproteccion de la piel o en el tratamiento y/o cuidado de aquellas afecciones, trastornos y/o enfermedades de la piel que mejoran o se previenen por la disminucion de la pigmentacion de la piel o por la fotoproteccion de la piel.

En otro aspecto particular, las afecciones, trastornos y/o enfermedades de la piel que mejoran o se previenen por la disminucion de la pigmentacion o por la fotoproteccion se seleccionan, por ejemplo y sin limitacion, entre el grupo formado por pecas, lentigo, melasma, piebaldismo, enfermedad de Addison, vitiligo, marcas debidas a la exposicion a la radiacion UV, marcas debidas al envejecimiento o al fotoenvejecimiento, marcas de origen inflamatorio y en especial inflamaciones por tratamiento con laser o IPL o postcirugfa estetica, marcas de acne, eccemas, ocronosis, marcas debidas a cicatrices y/o a alteraciones hormonales por ejemplo cloasmas y melasmas.

estereoisomeros, a mezclas de los mismos y/o a sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, como se describe en la presente invencion, para su uso en el tratamiento del cuero cabelludo y/o en la higiene capilar y en particular para su uso en el tratamiento y/o cuidado de la alopecia, la caspa y/o la dermatitis seborreica.

estereoisomeros, a mezclas de los mismos y/o a sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, como se describe en la presente invencion, para su uso en el tratamiento de las mucosas orales y/o en la higiene bucal y en particular para su uso en el tratamiento y/o cuidado de la periodontitis y/o gingivitis.

estereoisomeros, a mezclas de los mismos y/o a sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, como se describe en la presente invencion, para su uso en el tratamiento de las mucosas vaginales y/o en la higiene mtima y en particular para su uso en el tratamiento y/o cuidado de la candidiasis, picor vaginal, prurito anal, prurito anogenital y/o hemorroides.

En un aspecto particular, la presente invencion se refiere a un peptido de formula general (I), a sus estereoisomeros, a mezclas de los mismos y/o a sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, como se describe en la presente invencion, para su uso en la inhibicion de agentes sensibilizantes de la piel y en particular de alergenos en composiciones cosmeticas.

estereoisomeros, a mezclas de los mismos y/o a sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, como se describe en la presente invencion, que se aplica de forma topica, transdermica, oral o parenteral.

estereoisomeros, a mezclas de los mismos y/o a sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, como se describe en la presente invencion, en que la aplicacion topica o transdermica se realiza mediante iontoforesis, sonoforesis, electroporacion, presion mecanica, gradiente de presion osmotica, cura oclusiva, microinyecciones, mediante inyecciones sin agujas por medio presion, mediante parches microelectricos, mascarillas faciales o cualquier combinacion de los mismos.

En otro aspecto particular, el tratamiento y/o cuidado se realiza mediante administracion oral.

Procedimientos de preparacion de los peptidos de la invencion

La smtesis de los peptidos de la invencion, sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables puede realizarse de acuerdo con procedimientos convencionales, conocidos en la tecnica anterior, por ejemplo mediante procedimientos de smtesis de peptidos en fase solida [Stewart J.M. y Young J.D., "Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd edition", (1984), Pierce Chemical Company, Rockford, Illinois; Bodanzsky M. y Bodanzsky A., "The practice of Peptide Synthesis", (1994), Springer Verlag, Berlin; Lloyd-Williams P. y col., "Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins", (1997), CRC, Boca Raton, FL, EE.UU.], smtesis en solucion, una combinacion de los procedimientos de smtesis en fase solida y en solucion o smtesis enzimatica [Kullmann W. "Proteases as catalysts for enzymic syntheses of opioid peptides", (1980), J.Biol.Chem., 255(17), 8234-8238]. Los peptidos se pueden obtener igualmente por fermentacion de una cepa bacteriana, modificada o no, por ingenieria genetica con el objetivo de producir las secuencias deseadas, o bien por hidrolisis controlada de protemas de origen animal o vegetal, preferentemente vegetal, que libere fragmentos peptidicos que contengan, al menos, la secuencia deseada.

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Por ejemplo, un procedimiento de obtencion de los peptidos (I) de la invencion, sus estereoisomeros y mezclas de los mismos comprende las etapas de:

- acoplar un aminoacido, con el extremo W-terminal protegido y el extremo C-terminal libre, con un aminoacido con el extremo W-terminal libre y el extremo C-terminal protegido o unido a un vehmulo solido;

- eliminar el grupo protector del extremo W-terminal;

- repetir la secuencia de acoplamiento y eliminacion del grupo protector del extremo W-terminal hasta obtener la secuencia peptfdica deseada;

- eliminar el grupo protector del extremo C-terminal o escision del vehmulo solido.

Preferentemente, el extremo C-terminal esta unido a un vehmulo solido y el procedimiento se realiza en fase solida y, por tanto, comprende acoplar un aminoacido con el extremo W-terminal protegido y el extremo C-terminal libre sobre un aminoacido con el extremo W-terminal libre y el extremo C-terminal unido a un vehmulo polimerico; eliminar el grupo protector del extremo W-terminal; y repetir esta secuencia tantas veces sea necesario para obtener asf el peptido de la longitud deseada, seguido finalmente, de la escision del peptido sintetizado del vehmulo polimerico original.

Los grupos funcionales de las cadenas laterales de los aminoacidos se mantienen convenientemente protegidos con grupos protectores temporales o permanentes en toda la smtesis y pueden desprotegerse de manera simultanea u ortogonal al procedimiento de escision del peptido del vehmulo polimerico.

Como alternativa, la smtesis en fase solida se puede realizar mediante una estrategia convergente acoplando un peptido sobre el vehmulo polimerico o sobre un peptido o aminoacido previamente unidos al vehmulo polimerico. Las estrategias de smtesis convergente son ampliamente conocidas por los expertos en la materia y se describen en Lloyd-Williams P. y col., "Convergent Solid-Phase Peptide Synthesis", (1993), Tetrahedron, 49(48), 11065-11133.

El procedimiento puede comprender las etapas adicionales de desproteccion de los extremos W-terminal y C- terminal y/o escision del peptido del vehmulo polimerico en orden indistinto, utilizando procedimientos y condiciones convencionales conocidas en la tecnica, despues de lo cual pueden modificarse los grupos funcionales de dichos extremos. La modificacion opcional de los extremos W-terminal y C-terminal puede realizarse con el peptido de formula (I) anclado al vehmulo polimerico o una vez el peptido se ha separado del vehmulo polimerico.

Opcionalmente, el R1 puede introducirse mediante la reaccion del extremo W-terminal del peptido de la invencion con un compuesto R1-X, en el que R1 tiene el significado descrito anteriormente y X es un grupo saliente, por ejemplo y sin limitacion, el grupo tosilo, el grupo mesilo y grupos halogeno entre otros; mediante una reaccion de sustitucion nucleofila, en presencia de una base y disolvente adecuados y en la que dichos fragmentos presentan los grupos funcionales que no participan en la formacion del enlace N-C convenientemente protegidos con grupos protectores temporales o permanentes.

Opcionalmente y/p adicionalmente, los radicales R2 pueden introducirse mediante la reaccion de un compuesto HR2 en el que R2 es -OR3, -NR3R4 o -SR3, con un fragmento complementario que se corresponde con el peptido de formula (I) en el que R2 es -OH en presencia de un disolvente adecuado y una base tal como, W,W- diisopropiletilamina (DIEA) o trietilamina o un aditivo tal como, 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o 1- hidroxiazabenzotriazol (HOAt) y un agente deshidratante, tal como una carbodiimida, una sal de uranio, una sal de fosfonio o una sal de amidinio, entre otros, o mediante la formacion previa de un haluro de acilo con, por ejemplo, cloruro de tionilo, para obtener de este modo un peptido de acuerdo con la invencion de formula general (I), en la que dichos fragmentos presentan los grupos funcionales que no participan en la formacion del enlace N-C convenientemente protegidos con grupos protectores temporales o permanentes, o alternativamente pueden introducirse otros radicales R2 mediante incorporacion simultanea al procedimiento de escision del peptido del vehmulo polimerico.

Un experto en la materia comprendera facilmente que las etapas de desproteccion/escision de los extremos C- terminal y W-terminal y su posterior derivatizacion se pueden realizar en orden indistinto, de acuerdo con procedimientos conocidos en la tecnica.

La expresion "grupo protector" se refiere a un grupo que bloquea un grupo funcional organico y que puede retirarse en condiciones controladas. Los grupos protectores, sus reactividades relativas y las condiciones en las que permanecen inertes son conocidos por el experto en la materia.

Son ejemplos de grupos protectores representativos para el grupo amino las amidas, tales como acetato de amida, benzoato de amida, pivalato de amida; carbamatos, tales como benciloxicarbonilo (Cbz o Z), 2-clorobencilo (CIZ), para-nitrobenciloxicarbonilo (pNZ), terc-butiloxicarbonilo (Boc), 2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo (Trac), 2- (trimetilsilil)etiloxicarbonilo (Teoc), 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) o aliloxicarbonilo (Alloc), tritilo (Trt), metoxitritilo (Mtt), 2,4-dinitrofenilo (Dnp), W-[1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohex-1-iliden)etilo (Dde), 1-(4,4-dimetil-2,6-dioxo- ciclohexiliden)-3-metil-butilo (ivDde), 1-(1-adamantil)-1-metiletoxi-carbonilo (Adpoc), entre otros; preferentemente,

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Boc o Fmoc.

Son ejemplos de grupos protectores representativos para el grupo carboxilo los esteres, tales como el ester de terc- butilo (tBu), ester de alilo (All), ester de trifenilmetilo (ester de Trt), ester de ciclohexilo (cHx), ester de bencilo (Bzl), ester de orto-nitrobencilo, ester de para-nitrobencilo, ester de para-metoxibencilo, ester de trimetilsililetilo, ester de 2- fenilisopropilo, ester de fluorenilmetilo (Fm), ester de 4-(W-[1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexiliden)-3-

metilbutil]amino)bencilo (Dmab), entre otros; grupos protectores preferidos de la invencion son los esteres de All, tBu, cHx, Bzl y Trt.

Las cadenas laterales de los aminoacidos trifuncionales se pueden proteger durante el procedimiento de smtesis con grupos protectores temporales o permanentes ortogonales a los grupos protectores de los extremos W-terminal y C- terminal.

El grupo hidroxilo de la cadena lateral de tirosina se puede proteger con el grupo 2-bromobenciloxicarbonilo (2-BrZ), tBu, All, Bzl o 2,6-diclorobencilo (2,6-diCIZ) entre otros. La cadena lateral de treonina y serina se protege con un grupo protector seleccionado entre el grupo formado por tBu, Bzl, Trt y Ac. La cadena lateral de histidina se protege con un grupo protector seleccionado entre el grupo formado por Tos, Dnp, metilo (Me), Boc, benciloximetilo (Bom), Bzl, Fmoc, Mts, Trt y Mtt. El grupo amida de la cadena lateral de glutamina y de asparagina se puede proteger con el grupo Trt o el grupo xantilo (Xan) o emplearse sin proteccion. Para la proteccion del grupo carboxilo de la cadena lateral de acido aspartico pueden emplearse esteres, tales como el ester de tBu, ester de All, ester de trifenilmetilo (ester de Trt), ester de cHx, ester de Bzl, ester de orto-nitrobencilo, ester de para-nitrobencilo, ester de para- metoxibencilo, ester de trimetilsililetilo, ester de 2-fenilisopropilo, ester de Fm o ester de Dmab, entre otros. La cadena lateral de arginina se protege con un grupo protector seleccionado entre el grupo formado por Tos, 4-metoxi- 2,3,6-trimetilbencensulfonilo (Mtr), Alloc, nitro, 2,2,4,6,7-pentametildihidrobenzofuran-5-sulfonilo (Pbf) y 2,2,5,7,8- pentametilcroman-6-sulfonilo (Pmc). El grupo indol de la cadena lateral de triptofano se puede proteger con el grupo formilo (For), Boc, Mts o emplearse sin proteccion. Para la proteccion de los grupo amino de las cadenas laterales de lisina y ornitina pueden emplearse amidas, tales como acetato de amida, benzoato de amida, pivalato de amida; carbamatos, tales como Cbz o Z, CIZ, pNZ, Boc, Troc, Teoc, Fmoc o Alloc, Trt, Mtt, Dnp, Dde, ivDde, Adpoc, entre otros. La cadena lateral de metionina se puede proteger en forma de sulfoxido o emplearse sin proteccion.

En una realizacion preferida, la estrategia de grupos protectores empleada es la estrategia en la que los grupos amino se protegen mediante Boc, los grupos carboxilo se protegen mediante esteres de Bzl, cHx o All, la cadena lateral de tirosina se protege con 2-BrZ o Bzl, las cadenas laterales de serina y treonina se protegen con el grupo Bzl, la cadena lateral de histidina se protege con el grupo Tos o Bom, la cadena lateral de acido aspartico se protege con Bzl, cHx o All, la glutamina y la asparagina se emplean sin proteccion en su cadena lateral, la metionina se emplea sin proteccion en su cadena lateral, la cadena lateral de arginina se protege con Tos, la cadena lateral de triptofano se protege con For o Mts y las cadenas laterales de lisina y ornitina se protegen con CIZ, Fmoc o Alloc.

En otra realizacion preferida, la estrategia de grupos protectores empleada es la estrategia en la que los grupos amino se protegen mediante Fmoc, los grupos carboxilo se protegen mediante esteres de tBu, All o Trt, la cadena lateral de tirosina se protege con tBu, las cadenas laterales de serina y treonina se protegen con el grupo tBu, la cadena lateral de histidina se protege con el grupo Trt o Mtt, la cadena lateral de acido aspartico se protege con tBu o All, la glutamina y la asparagina se emplean protegidas con el grupo Trt en su cadena lateral, la metionina se emplea sin proteccion en su cadena lateral, la cadena lateral de arginina se protege con Pmc o Pbf, la cadena lateral de triptofano se protege con Boc o se emplea sin proteccion y las cadenas laterales de lisina y ornitina se protegen con Boc, Trt o Alloc.

Pueden encontrarse ejemplos de estos y otros grupos protectores adicionales, su introduccion y su eliminacion, descritos en la literatura [Atherton B. y Sheppard R.C., "Solid Phase Peptide Synthesis: A practical approach", (1989), IRL Oxford University Press]. La expresion "grupos protectores" incluye tambien a los vehmulos polimericos empleados en la smtesis en fase solida.

Cuando la smtesis se realiza total o parcialmente en fase solida, los posibles vehmulos solidos utilizados en el procedimiento de la invencion implican vehmulos de poliestireno, polietilenglicol injertado en poliestireno y similares, por ejemplo y sin limitacion resinas de p-metilbenzhidrilamina (MBHA) [Matsueda G.R. y col., "A p- methylbenzhydrylamine resin for improved solid-phase synthesis of peptide amides", (1981), Peptides, 2, 45-50], resinas de 2-clorotritilo [Barios K. y col., "Darstellung geschutzter Peptid-Fragmente unter Einsatz substituierter Triphenylmethyl-Harze", (1989), Tetrahedron Lett., 30, 3943-3946; Barios K. y col., "Veresterung von partiell geschutzten Peptid-Fragmenten mit Harzen. Einsatz von 2-Chlorotritylchlorid zur Synthese von Leu1-Gastrin I", (1989), Tetrahedron Lett., 30, 3947-3951], resinas TentaGel® (Rapp Polymere GmbH), resinas ChemMatrix® (Matrix Innovation, Inc) y similares, que pueden incluir o no un engarce labil, tal como el acido 5-(4-aminometil-3,5- dimetoxifenoxi) valerico (PAL) [Albencio F. y col., "Preparation and application of the 5-(4-(9- fluorenylmethyloxycarbonyl)aminomethyl-3,5-dimethoxyphenoxy)valeric acid (PAL) handle for the solid-phase synthesis of C-terminal peptide amides under mild conditions", (1990), J. Org. Chem., 55, 3730-3743], el acido 2-[4- aminometil-(2,4-dimetoxifenil)] fenoxiacetico (AM) [Rink H., "Solid-phase synthesis of protected peptide fragments using a trialkoxy-diphenyl-methylester resin", (1987), Tetrahedron Lett., 28, 3787-3790], Wang [Wang S.S., "p- Alkoxybenzyl Alcohol Resin and p-AIkoxybenzyloxycarbonylhydrazide Resin for Solid Phase Synthesis of Protected

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Peptide Fragments", (1973), J.Am.Chem.Soc., 95, 1328-1333] y similares, que permiten la desproteccion y escision simultanea del peptido del vetnculo polimerico.

Composiciones cosmeticas o farmaceuticas de la invencion

Los peptidos de la invencion pueden administrate para inhibir la actividad de PAR-2 por cualquier medio que produzca el contacto de los peptidos con el sitio de accion en el cuerpo de un mairnfero, preferentemente el del ser humano y en la forma de composicion que los contiene.

En este sentido, otro aspecto de la invencion es una composicion cosmetica o farmaceutica que comprende al menos un peptido de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables junto con al menos un excipiente o adyuvante cosmetica o farmaceuticamente aceptable. Dichas composiciones pueden prepararse mediante los procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la materia ['Harry’s Cosmeticolog/", septima edicion, (1982), Wilkinson J.B., Moore R.J., ed. Longman House, Essex, GB].

Los peptidos de la presente invencion tienen una solubilidad en agua variable, de acuerdo con la naturaleza de su secuencia o las posibles modificaciones en los extremos W-terminal y/o C-terminal que presenten. Por tanto, los peptidos de la presente invencion pueden incorporarse a las composiciones mediante disolucion acuosa y aquellos que no sean solubles en agua pueden solubilizarse en disolventes convencionales cosmetica o farmaceuticamente aceptables tales como y sin limitacion etanol, propanol, isopropanol, propilenglicol, glicerina, butilenglicol o polietilenglicol o cualquier combinacion de los mismos.

La cantidad cosmetica o farmaceuticamente eficaz de los peptidos de la invencion que debe administrarse, asf como su dosificacion, dependera de numerosos factores, incluyendo la edad, estado del sujeto, la naturaleza o gravedad de la afeccion, trastorno o enfermedad que se trata y/o cuida, la via y la frecuencia de administracion y de la naturaleza en particular de los peptidos que se utilizan.

Por "cantidad cosmetica o farmaceuticamente eficaz" se entiende una cantidad no toxica pero suficiente del peptido o peptidos de la invencion para proporcionar el efecto deseado. Los peptidos de la invencion se utilizan en la composicion cosmetica o farmaceutica de la presente invencion a unas concentraciones cosmetica o farmaceuticamente eficaces para conseguir el efecto deseado; en una forma preferida, con respecto al peso total de la composicion, entre el 0,00000001 % (en peso) y el 20 % (en peso); preferentemente entre el 0,000001 % (en peso) y el 15% (en peso), mas preferentemente entre el 0,00001 % (en peso) y el 10% (en peso) y aun mas preferentemente entre el 0,001 % (en peso) y el 5 % (en peso).

Los peptidos de la invencion o sus variantes funcionalmente equivalentes, sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, tambien pueden incorporarse en sistemas de entrega y/o en sistemas de liberacion sostenida cosmeticos o farmaceuticos.

La expresion "sistemas de entrega" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vetnculo con el que se administra el peptido de la invencion. Dichos vehnculos cosmeticos o farmaceuticos pueden ser lfquidos, tales como agua, aceites o surfactantes, incluyendo los de origen animal, vegetal, de smtesis o del petroleo, por ejemplo y sin limitacion aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sesamo, aceites de ricino, polisorbatos, esteres de sorbitano, eter sulfatos, sulfatos, betamas, glucosidos, maltosidos, alcoholes grasos, nonoxinoles, poloxameros, polioxietilenos, polietilenglicoles, dextrosa, glicerol, digitonina y similares. Un experto en la materia conoce los diluyentes, adyuvantes o excipientes que pueden emplearse en los diferentes sistemas de entrega en los que se puede administrar el peptido de la invencion.

La expresion "liberacion sostenida" se utiliza en sentido convencional refiriendose a un sistema de entrega de un compuesto que proporciona la liberacion gradual de dicho compuesto durante un penodo de tiempo y preferentemente, aunque no necesariamente, con niveles de liberacion del compuesto relativamente constantes a lo largo de un penodo de tiempo.

Los ejemplos de sistemas de entrega o de liberacion sostenida incluyen, sin limitacion, liposomas, liposomas mixtos, oleosomas, niosomas, etosomas, milipartfculas, micropartfculas, nanopartfculas y nanopartfculas solidas lipfdicas, vehnculos lipfdicos nanoestructurados, esponjas, ciclodextrinas, vesfculas, micelas, micelas mixtas de tensioactivos, micelas mixtas fosfolfpido-tensioactivo, miliesferas, microesferas y nanoesferas, lipoesferas, milicapsulas, microcapsulas y nanocapsulas, asf como en microemulsiones y nanoemulsiones, que pueden anadirse para conseguir una mayor penetracion del principio activo y/o mejorar las propiedades farmacocineticas y farmacodinamicas del mismo. Son sistemas de entrega o de liberacion sostenida preferidos liposomas, micelas mixtas tensioactivo-fosfolfpido, microemulsiones, mas preferentemente microemulsiones de agua en aceite con estructura interna de micela inversa y nanocapsulas conteniendo microemulsiones.

Los sistemas de liberacion sostenida pueden prepararse mediante los procedimientos conocidos en la tecnica anterior y las composiciones que los contienen pueden administrarse, por ejemplo, por administracion topica o transdermica, incluyendo los parches adhesivos, los parches no adhesivos, parches oclusivos y los parches microelectricos, o por administracion sistemica, por ejemplo y sin limitacion por via oral o parenteral, incluyendo

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nasal, rectal, implantacion o inyeccion subcutanea, o implantacion o inyeccion directa en una parte del cuerpo concreta y preferentemente deben liberar una cantidad relativamente constante de los peptidos de la invencion. La cantidad de peptido contenida en el sistema de liberacion sostenida dependera, por ejemplo, del sitio de administracion, la cinetica y duracion de la liberacion del peptido de la invencion, asf como la naturaleza de la afeccion, trastorno o enfermedad que se trate y/o cuide.

Los peptidos de la presente invencion tambien pueden adsorberse sobre polfmeros organicos solidos o soportes minerales solidos por ejemplo y sin limitacion talco, bentonita, sflice, almidon o maltodextrina entre otros.

Las composiciones que contienen los peptidos de la invencion, sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, tambien pueden incorporarse a tejidos, tejidos-no-tejidos (non- woven) y productos sanitarios que esten en contacto directo con la piel, de modo que liberen los peptidos de la invencion bien por biodegradacion del sistema de anclaje al tejido, tejido-no-tejido o producto sanitario o bien por la friccion de estos con el cuerpo, por la humedad corporal, por el pH de la piel o por la temperatura corporal. Ademas, los peptidos de la invencion pueden incorporarse en los tejidos y los tejidos-no-tejidos que se emplean para la confeccion de prendas que esten en contacto directo con el cuerpo. De manera preferente, los tejidos, tejidos-no- tejidos y productos sanitarios que contienen los peptidos de la invencion se emplean para el tratamiento y/o cuidado de afecciones, trastornos y/o enfermedades que mejoren o se prevengan por la inhibicion de la actividad de PAR-2.

Pueden encontrarse ejemplos de tejidos, tejidos-no-tejidos, prendas, productos sanitarios y medios de inmovilizacion de los peptidos a ellos, entre los que se encuentran los sistemas de entrega y/o los sistemas de liberacion sostenida descritos anteriormente, descritos en la literatura y son conocidos en la tecnica anterior [Schaab C.K. (1986) HAPPI Mayo de 1986; Nelson G., "Application of microencapsulation in textiles", (2002), Int. J. Pharm., 242(1-2), 55-62; "Biofunctional Textiles and the Skin" (2006) Curr. Probl. Dermatol. v.33, Hipler U.C. y Elsner P., editores S. Karger AG, Basilea, Suiza; Malcolm R.K. y col., "Controlled release of a model antibacterial drug from a novel self- lubricating silicone biomatenaf', (2004), J. Cont. Release, 97(2), 313-320]. Son tejidos, tejidos-no-tejidos, prendas y productos sanitarios preferidos son vendas, gasas, camisetas, calcetines, medias, ropa interior, fajas, guantes, panales, compresas, apositos, cubrecamas, toallitas, parches adhesivos, parches no adhesivos, parches oclusivos, parches microelectricos y/o mascarillas faciales.

Las composiciones cosmeticas o farmaceuticas que contienen los peptidos de la invencion, sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, pueden emplearse en distintos tipos de composiciones de aplicacion topica o transdermica que opcionalmente incluiran los excipientes cosmetica o farmaceuticamente aceptables necesarios para la formulacion de la forma de administracion deseada. Un experto en la materia conoce los distintos excipientes que pueden emplearse en las composiciones cosmeticas o farmaceuticas que contienen los peptidos de la invencion.

Las composiciones de aplicacion topica o transdermica pueden presentarse en cualquier formulacion solida, lfquida o semisolida, tales como y sin limitacion, cremas, emulsiones multiples tales como y sin limitacion emulsiones de aceite y/o silicona en agua, emulsiones de agua en aceite y/o silicona, emulsiones del tipo agua/aceite/agua o agua/silicona/agua y emulsiones del tipo aceite/agua/aceite o silicona/agua/silicona, composiciones anhidras, dispersiones acuosas, aceites, leches, balsamos, espumas, lociones, geles, geles crema, soluciones hidroalcoholicas, soluciones hidroglicolicas, hidrogeles, linimentos, sueros, jabones, champus, acondicionadores, serums, pelfculas de polisacaridos, unguentos, mousses, pomadas, polvos, barras, barras y vaporizadores o aerosoles (pulverizaciones), incluyendo las formulaciones sin necesidad de aclarado y las que se aclaran. Estas formulaciones de aplicacion topica o transdermica pueden incorporarse mediante las tecnicas conocidas por los expertos en la materia a distintos tipos de accesorios solidos tales como y sin limitacion vendas, gasas, camisetas, calcetines, medias, ropa interior, fajas, guantes, panales, compresas, apositos, cubrecamas, toallitas, parches adhesivos, parches no adhesivos, parches oclusivos, parches microelectricos o mascarillas faciales, o pueden incorporarse a distintos productos de maquillaje tales como bases de maquillaje, por ejemplo bases de maquillaje fluidas y bases de maquillaje compactas, lociones desmaquillantes, leches desmaquillantes, correctores de ojeras, sombras de ojos, barras de labios, protectores labiales, brillos labiales y polvos entre otros.

Las composiciones cosmeticas o farmaceuticas de la invencion pueden incluir agentes que aumenten la absorcion percutanea de los peptidos de la invencion, por ejemplo y sin limitacion dimetilsulfoxido, dimetilacetamida, dimetilformamida, surfactantes, azona (1-dodecilazacicloheptan-2-ona), alcohol, urea, etoxidiglicol, acetona, propilenglicol o polietilenglicol entre otros. Ademas, las composiciones cosmeticas o farmaceuticas de la presente invencion pueden aplicarse en las areas locales que se tratan por medio de iontoforesis, sonoforesis, electroporacion, parches microelectricos, presion mecanica, gradiente de presion osmotica, cura oclusiva, microinyecciones o inyecciones sin agujas mediante presion, por ejemplo inyecciones por presion de oxfgeno, o cualquier combinacion de los mismos, para conseguir una mayor penetracion del peptido de la invencion. La zona de aplicacion vendra determinada por la naturaleza de la afeccion y/o enfermedad que se trata y/o previene.

Ademas, las composiciones cosmeticas o farmaceuticas que contienen los peptidos de la invencion, sus estereoisomeros y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables pueden usarse en distintos tipos de formulaciones para su administracion oral, preferentemente en forma de cosmeticos o farmacos orales, tales como y sin limitacion en capsulas, incluyendo las capsulas de gelatina, capsulas blandas, capsulas duras, comprimidos,

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incluyendo los comprimidos recubiertos con azucar, comprimidos, pfldoras, polvos, granulos, chicles, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elixires, pelmulas de polisacaridos, jaleas o gelatinas, as^ como en cualquier otra presentacion conocida por un experto en la materia. En una realizacion particular, los peptidos de la invencion pueden ser incorporados en cualquier forma de alimento funcional o alimento enriquecido, tal como y sin limitacion en barritas dieteticas o en polvos compactos o no compactos. Dichos polvos pueden solubilizarse en agua, refrescos, productos lacteos, derivados de soja o incorporarse en barritas dieteticas. Los peptidos de la invencion pueden formularse con los excipientes y adyuvantes habituales para las composiciones orales o suplementos alimentarios, por ejemplo y sin limitacion, componentes grasos, componentes acuosos, humectantes, conservantes, agentes texturizantes, sabores, aromas, antioxidantes y colorantes habituales en la industria alimentaria.

Las composiciones cosmeticas o farmaceuticas que contienen los peptidos de la invencion, sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables pueden administrarse ademas de por via topica o transdermica, por cualquier otra via apropiada, tal como por via oral o parenteral, para lo que incluiran los excipientes farmaceuticamente aceptables necesarios para la formulacion de la forma de administracion deseada. En el contexto de la presente invencion, el termino "parenteral" incluye via nasal, auricular, oftalmica, rectal, uretral, vaginal, inyecciones subcutaneas, intradermicas, intravasculares tales como intravenosas, intramusculares, intraoculares, intravttreas, intracorneales, intraespinales, intramedulares, intracraneales, intracervicales, intracerebrales, intrameningeales, intraarticulares, intrahepaticas, intratoracicas, intratraqueales, intratecales e intraperitoneales y cualquier otra inyeccion similar o tecnica de infusion. Un experto en la materia conoce las distintas formas por la que se pueden administrar las composiciones cosmeticas o farmaceuticas que contienen los peptidos de la invencion.

Entre los adyuvantes cosmetica o farmaceuticamente aceptables contenidos en las composiciones cosmeticas o farmaceuticas descritas en la presente invencion se encuentran los ingredientes adicionales utilizados habitualmente en composiciones cosmeticas o farmaceuticas, por ejemplo y sin limitacion, otros agentes inhibidores de la actividad de PAR-2, otros agentes antiinflamatorios y/o analgesicos, otros agentes antipruriginosos, agentes calmantes, agentes anestesicos, inhibidores de la agregacion de los receptores de acetilcolina, agentes inhibidores de la contraccion muscular, agentes anticolinergicos, agentes estimulantes o inhibidores de la smtesis de melanina, agentes blanqueantes o despigmentantes, agentes propigmentantes, agentes autobronceadores, agentes antienvejecimiento, agentes inhibidores de la NO-sintasa, agentes inhibidores de la 5a-reductasa, agentes inhibidores de lisil- y/o prolil-hidroxilasa, agentes antioxidantes, agentes neutralizantes de radicales libres y/o anticontaminacion atmosferica, agentes neutralizantes de especies reactivas de carbonilo, agentes antiglucacion, agentes antihistammicos, agentes antivirales, agentes antiparasitarios, agentes emulsionantes, emolientes, disolventes organicos, propulsores lfquidos, acondicionadores de la piel, humectantes, sustancias que retienen la humedad, alfahidroxiacidos, betahidroxiacidos, hidratantes, enzimas epidermicas hidrolfticas, vitaminas, aminoacidos, protemas, pigmentos o colorantes, tintes, biopolfmeros, polfmeros gelificantes, agentes espesantes, tensioactivos, agentes suavizantes, emulgentes, agentes aglutinantes, conservantes, agentes antiarrugas, agentes capaces de disminuir o tratar las bolsas bajo los ojos, agentes exfoliantes, agentes queratoltticos, agentes descamantes, agentes antimicrobianos, agentes antifungicos, agentes fungistaticos, agentes bactericidas, agentes bacteriostaticos, agentes estimulantes de la smtesis de macromoleculas dermicas o epidermicas y/o capaces de inhibir o prevenir su degradacion, agentes estimulantes de la smtesis de colageno, agentes estimulantes de la smtesis de elastina, agentes estimulantes de la smtesis de decorina, agentes estimulantes de la smtesis de laminina, agentes estimulantes de la smtesis de defensina, agentes estimulantes de la smtesis de chaperonas, agentes estimulantes de la smtesis de AMPc, agentes estimulantes de la smtesis de aquaporinas, agentes estimulantes de la smtesis de acido hialuronico, agentes estimulantes de la smtesis de fibronectina, agentes estimulantes de la smtesis de sirtuinas, protemas de choque termico, agentes estimulantes de la smtesis de las protemas de choque termico, agentes estimulantes de la smtesis de lfpidos y componentes del estrato corneo, ceramidas, acidos grasos, agentes inhibidores de la degradacion de colageno, agentes inhibidores de las metaloproteasas de matriz, agentes inhibidores de la degradacion de elastina, agentes inhibidores de proteasas de serina tales como catepsina G, agentes estimulantes de la proliferacion de fibroblastos, agentes estimulantes de la proliferacion de queratinocitos, agentes estimulantes de la proliferacion de adipocitos, agentes estimulantes de la proliferacion de melanocitos, agentes estimulantes de la diferenciacion de queratinocitos, agentes aceleradores o retardantes de la diferenciacion de adipocitos, agentes inhibidores de la acetilcolinesterasa, agentes dermorrelajantes, agentes estimulantes de la smtesis de glucosaminoglicanos, agentes antihiperqueratosis, agentes comedolfticos, agentes antipsoriasis, agentes reparadores del ADN, agentes protectores del ADN, estabilizantes, agentes para el tratamiento y/o cuidado de pieles sensibles, agentes reafirmantes, agentes antiestnas, agentes astringentes, agentes reguladores de la produccion de sebo, agentes lipolfticos o estimulantes de la lipolisis, agentes adipogenicos, agentes moduladores de PGC-1a, agentes moduladores de PPARy, agentes que incrementan o reducen el contenido de trigliceridos de los adipocitos, agentes anticelulfticos, agentes antitranspirantes, agentes estimulantes de la cicatrizacion, agentes coadyuvantes de la cicatrizacion, agentes estimulantes de la reepitelizacion, agentes coadyuvantes de la reepitelizacion, factores de crecimiento de citocinas, agentes que actuen sobre la circulacion capilar y/o la microcirculacion, agentes estimulantes de la angiogenesis, agentes inhibidores de la permeabilidad vascular, agentes venotonicos, agentes que actuan sobre el metabolismo de las celulas, agentes destinados a mejorar la union dermis-epidermis, agentes inductores del crecimiento del cabello, agentes inhibidores o retardantes del crecimiento del cabello, agentes retardantes de la cafda del cabello, conservantes, perfumes, agentes quelantes, extractos vegetales, aceites esenciales, extractos marinos, agentes provenientes de un procedimiento biotecnologico, sales minerales, extractos

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celulares, filtros solares y agentes fotoprotectores de naturaleza organica o mineral activos contra los rayos ultravioleta A y/o B y/o los rayos infrarrojos A, o mezclas de ellos, a condicion de que sean ffsica y qmmicamente compatibles con el resto de componentes de la composicion y en especial con los peptidos de la invencion. Analogamente, la naturaleza de dichos ingredientes adicionales no debe alterar de manera inaceptable los beneficios de los peptidos de la presente invencion. La naturaleza de dichos ingredientes adicionales puede ser sintetica o de origen natural, por ejemplo extractos vegetales, o provenir de un procedimiento biotecnologico o de una combinacion de un procedimiento de smtesis y un procedimiento biotecnologico. Pueden encontrarse Ejemplos adicionales descritos en CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary & Handbook, 12a edicion (2008). En el contexto de la presente invencion, se entiende por procedimiento biotecnologico cualquier procedimiento que produzca el principio activo, o parte del mismo, en un organismo, o en una parte del mismo.

Un aspecto adicional de la presente invencion se refiere a una composicion cosmetica o farmaceutica que comprende una cantidad cosmetica o farmaceuticamente eficaz de al menos un peptido de acuerdo con la formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, asf como una cantidad cosmetica o farmaceuticamente eficaz de al menos un extracto, un compuesto sintetico o producto de origen biotecnologico que sea un agente antiarrugas y/o agente antienvejecimiento por ejemplo y sin limitacion los extractos o extractos hidrolizados de Vitis vinifera, Rosa canina, Curcuma tonga, Theobroma cacao, Ginkgo biloba, Leontopodium alpinum o Dunaliella salina entre otros, Matrixyl® [INCI: Palmitoyl Pentapeptide-4], Matrixyl® 3000® [INCI: Palmitoyl Tetrapeptide-7, Palmitoyl Oligopeptide], Matrixyl® Synthe'6™ [INCI: Glycerin, Water, Hydroxypropyl Cyclodextrin, Palmitoyl Tripeptide-38], Essenskin™ [INCI: calcium hydroxymethionine], Renovage [INCI: teprenone], Resistem™ [INCI: Globularia Cordifolia Ferment] o Dermaxyl® [INCI: Palmitoyl Oligopeptide] comercializados por Sederma/Croda, Vialox® [INCI: Pentapeptide 3], Syn® Ake® [INCI: Dipeptide Diaminobutyroyl Benzylamide Diacetate], Syn®-Coll [INCI: Palmitoyl Tripeptide-5], Phytaluronate [INCI: Locust Bean (Ceratonia siliqua) Gum] o Preregen® [INCI: Glycine soja (Soybean) Protein, Oxido Reductases] comercializados por Pentapharm/DSM, Myoxinol™ [INCI: Hydrolyzed Hibiscus esculentus Extract], Syniorage™ [INCI: Acetyl Tetrapeptide-11], Dermican™ [iNcI: Acetyl Tetrapeptide-9] o DN AGE™ LS [INCI: Cassia alata leaf Extract] comercializados por Laboratoires Serobiologiques/Cognis, Algisum C® [INCI: Methylsilanol Mannuronate] o Hidroxipolisiloxano CN® [INCI: Methylsilanol Hydroxyproline Aspartate] comercializados por Exsymol, Argireline® [INCI: Acetyl Hexapeptide-8], SNAP-7 [INCI: Acetyl Heptapeptide-4], SNAP-8 [INCI: Acetyl Octapeptide-3], Leuphasyl® [INCI: Pentapeptide-18], Inyline™ [INCI: Acetyl Hexapeptide-30], Aldenine® [INCI: Hydrolized Wheat Protein, Hydrolized Soy Protein, Tripeptide-1], Preventhelia™ [INCl: Diaminopropionoyl Tripeptide-33], Decorinyl® [INCI: Tripeptide-10 Citrulline], Trylagen® [INCI: Pseudoalteromonas Ferment Extract, Hydrolyzed Wheat Protein, Hydrolyzed Soy Protein, Tripeptide-10 Citrulline, Tripeptide-1], Eyeseryl® [INCI: Acetyl Tetrapeptide-5], Peptido aC29 [INCI: Acetyl Tripeptide-30 Citrulline], Relistase™ [INCI: Acetylarginyltriptophyl Diphenylglycine], Thermostressine® [INCI: Acetyl Tetrapeptide-22], Lipocromano-6 [INCI: Dimethylmethoxy Chromanol], Chromabright™ [INCI: Dimethylmethoxy Chromanyl Palmitate], Antarcticine® [INCI: Pseudoalteromonas Ferment Extract], dGIyage™ [INCI: Lysine HCI, Lecithin, Tripeptide-9 Citrulline], Vilastene™ [INCI: Lysine HCI, Lecithin, Tripeptide-10 Citrulline], Hyadisine™ [INCI: Pseudoalteromonas Ferment Extract, Diffuporine™ [INCI: Acetyl Hexapeptide-37], Silusyne™ [INCI: Soybean (Glycine Soja) Oil, Sorbitan Sesquioleate, Isohexadecane, Sodium Hyaluronate, Lauryldimonium Hydroxypropyl Hydrolized Soy Protein, Acetyl Hexapeptide-39] o Adifyline™ [INCI: Acetyl Hexapeptide-38] comercializados por Lipotec, Kollaren® [INCI: Tripeptide-1, Dextran] comercializado por Institut Europeen de Biologie Cellulaire, Collaxyl® IS [INCI: Hexapeptide-9], Laminixyl IS™ [INCI: Heptapeptide], Orsirtine™ Gl [INCI: Oryza sativa (Rice) Extract], D'Orientine™ IS [iNci: Phoenix dactylifera (Date) Seed Extract], Phytoquintescine™ [INCl: Einkorn (Triticum monococcum) Extract] o Quintescine™ IS [INCI: Dipeptide-4] comercializados por Vincience/ISP, BONT-L-Peptide [INCI: Palmitoyl Hexapeptide-19] comercializado por Infinitec Activos, Deepaline™ PVB [INCI: Palmitoyl hydrolyzed Wheat Protein] o Sepilift® DPHP [INCI: Dipalmitoyl Hydroxyproline] comercializados por Seppic, Gatuline® Expression [INCI: Acmella oleracea Extract], Gatuline® InTense [INCI: Spilanthes acmella Flower Extract] o Gatuline® Age Defense 2 [INCI: Juglans regia (Walnut) Seed Extract] comercializados por Gattefosse, Thalassine™ [INCI: Algae Extract] comercializado por Biotechmarine, ChroNOline™ [INCI: Caprooyl Tetrapeptide-3] o Thymulen-4 [INCI: Acetyl Tetrapeptide-2] comercializados por Atrium Innovations/Unipex Group, EquiStat [INCl: Pyrus malus Fruit Extract, Glycine soja Seed Extract] o Juvenesce [INCI: Ethoxydiglicol and Caprylic Triglycerid, Retinol, Ursolic Acid, Phytonadione, llomastat] comercializados por Coletica/Engelhard/BASF, Ameliox [INCI: Carnosine, Tocopherol, Silybum marianum Fruit Extract] o PhytoCellTec Malus Domestica [INCI: Malus domestica Fruit Cell Culture] comercializados por Mibelle Biochemistry, Bioxilift [INCI: Pimpinella anisum Extract] o SMS Anti-Wrinkle® [INCI: Annona squamosa Seed Extract] comercializados por Silab, antagonistas del canal de Ca2+ por ejemplo y sin limitacion la alverina, las sales de manganeso o de magnesio, ciertas aminas secundarias o terciarias, retinol y sus derivados, idebenona y sus derivados, Coenzima Q10 y sus derivados, acido boswelico y sus derivados, gHk y sus derivados y/o sales, carnosina y sus derivados, enzimas reparadoras del ADN por ejemplo y sin limitacion, fotoliasa o T4 endonucleasa V, o agonistas de canales de cloruro entre otros y/o mezclas de ellos.

Un aspecto adicional de la presente invencion se refiere a una composicion cosmetica o farmaceutica que comprende una cantidad cosmetica o farmaceuticamente eficaz de al menos un peptido de acuerdo con la formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables y ademas una cantidad cosmetica o farmaceuticamente eficaz de al menos un extracto que sea un agente blanqueante o despigmentante o un agente inhibidor de la smtesis de melanina, por ejemplo y sin limitacion, Achillea

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millefolium, Aloe vera, Aradirachta indica, Asmuna japonica, Autocarpus incisus, Bidens pilosa, Broussonetia papyrifera, Chlorella vulgaris, Cimicifuga racemosa, Emblica officinalis, Glycyrrhiza glabra, Glycyrrhiza uralensis, Ilex purpurea, Ligusticum lucidum, Ligusticum wallichii, Mitracarpus scaber, Morinda citrifolia, Morus alba, Morus bombycis, Naringi crenulata, Prunus domesticus, Pseudostellariae radix, Rumex crispus, Rumex occidentalis, Sapindus mukurossi, Saxifragia sarmentosa, Scutellaria galericulate, Sedum sarmentosum bunge, Stellaria medica, Triticum Vulgare, Arctostaphylos Uva ursi o Whitania somnifera entre otros y/o ademas de una cantidad cosmetica o farmaceuticamente eficaz de al menos un compuesto sintetico, extracto o producto de origen biotecnologico con actividad despigmentante o blanqueante o que inhibe la smtesis de melanina por ejemplo y sin limitacion Lipocromano-6 [INCI: Dimethylmethoxy Chromanol], Chromabright® [INCI: Dimethylmethoxy Chromanyl Palmitate] comercializados por Lipotec, Whitami [INCI: Maltodextrin, Papain, Titanium Dioxide, Angelica Acutiloba Root Extract, Saposhnikovia Divaricata Root Extract, Thioctic Acid, Kaolin, Ascorbyl Glucoside, Pinus Pinaster Bark Oligomeric Proanthocyanidins] comercializados por Alban Muller; Extracto de asafetida NAB® [INCI: Aqua (Water), Butylene Glycol, Ethoxydiglycol, Ferula Foetida Extract] comercializado por Arch; Extracto de rafces de regaliz [INCI: Licorice (Glycyrrhiza Glabra) Extract] comercializado por Campo Research; Belides™ [INCI: Bellis Perennis (Daisy) Flower Extract] comercializado por CLR; Algowhite [INCI: Ascophyllum Nodosum Extract] comercializado por Codif; Biowhite™ [INCI: Saxifraga Sarmentosa Extract, Vitis Vinifera (Grape) Fruit Extract, Butylene Glycol, Water, Morus bombycis Root Extract, Scutellaria Baicalensis Root Extract, Disodium EDTA], Melarrest A [INCI: Glycerin, Lactic Acid, Kojic Acid, Ascorbic Acid], Melarrest® L [INCI: Water, Cyclopentasiloxane, Butylene Glycol, Propylene Glycol, Phospholipids, Glycyrrhiza Glabra (Licorice) Extract, Kojic Acid, Ammonium Glycyrrhizate] Vitagen [INCI: Aminopropyl Ascorbyl Phosphate] comercializados por Coletica/Engelhard/BASF; DC Skin Bright™ [INCI: pEg-12 Glyceryl Distearate, Methyl Dihydroxybenzoate, Ethoxydiglycol, Polyethylene, Water] comercializado por DC Ingredients; DS-WHITEKLE [INCI: Acetylphytosphingosine] comercializado por Doosan; TeGO Cosmo C 250 [INCI: 1-methylhydantoine-2-imide] comercializado por Evonik Goldschmidt; Albatin® [INCI: Aminoethylphosphinic Acid, Butylene Glycol, Water] comercializado por Exsymol; Synerlight™ [INCI: Actinidia Chinensis (Kiwi) Fruit Water, Butylene Glycol, Alcohol, Sophora Angustifolia Root Extract] comercializado por Gattefosse; Clerilys™ [INCI: Water, Cucumis Santivus, Morus Alba Extract, Hibiscus Sabdariffa Extract, Wine Extract] comercializado por Greentech; Melanostatine®-5 [INCI: Dextran, Nonapeptide-1] comercializado por IEB/Unipex; Actiwhite™ [INCI: Water, Glycerin, Sucrose Dilaurate, Polysorbate 20, Pisum Sativum Extract], Active Powder Whiteness® [INCI: Water, Lauryl Methacrylate/Glycol Dimethacrylate Copolymer, Butylene Glycol, Dicaprylyl Ether, Titanium Dioxide, Algae, Citric Acid, Sodium Citrate, Waltheria Indica Leaf Extract, Ferulic Acid, Polyglyceryl-2-Dipolyhydroxystearate], Dermawhite® NF LS 9410 [INCI: Mannitol, Sodium Gluconate, Citric Acid, Sodium Citrate, Waltheria Indica Leaf Extract, Dextrin, Ferulic Acid], Radianskin™ [INCI: Hydroxyphenoxy Propionic Acid] comercializados por L. Serobiologiques/Cognis/BASF; Lipobrite® HCA-4 [INCI: PEG-4, Hydroxycinnamic Acid] comercializado por Lipochemicals; Whitessence™ [INCI: Artocarpus Heterophyllus Seed Extract, Maltodextrin, Disodium Phosphate, Sodium Phosphate] comercializado por Lucas Meyer; Emblica™ [INCI: Phyllanthus Emblica Fruit Extract] comercializado por Merck; SulforaWhite [INCI: Lepidium Sativum Sprout Extract, Glycerin, Lecithin, Phenoxyethanol, Aqua] Delentigo™ [INCI: Lepidium Sativum Sprout Extract, Lecithin, Soy Isoflavones, Polysorbate 80, Alcohol, Glycerin, Phenoxyethanol, Water] comercializados por Mibelle; Alpha-Arbutin [INCI: Alpha-arbutin], Gigawhite [INCI: Water, Glycerin, Malva Sylvestris (Mallow) Extract, Mentha Piperita Leaf Extract, Primula Veris Extract, Alchemilla Vulgaris Extract, Veronica Officinalis Extract, Melissa Officinalis Leaf Extract, Achillea Millefolium Extract], Melfade®- J [INCI: Water, Arctostaphylos Uva-Ursi Leaf Extract, Glycerin, Magnesium Ascorbyl Phosphate] comercializados por Pentapharm/DSM; CellActive® Blanco [INCI: Aqua, Alcohol denat., Niacinamide, Zinc PCA, Chlorella Vulgaris/Lupinus Albus Protein Ferment, Nasturtium Officinale Extract] Illumiscin® [INCI: Glycerin, Aqua (Water), Olea Europaea Leaf Extract, Ascorbyl Glucoside, Zinc PCA] comercializados por Rahn; Arlatone™ Dioic DCA [INCI: Octadecenedioic Acid, BHT], Etioline™ [INCI: Glycerin, Butylene Glycol, Arctostaphylos Uva Ursi Leaf Extract, Mitracarpus Scaber Extract], Lumiskin™ [INCI: Caprylic/Capric Triglycerid, DiacetylBoldine], Melaclear™ 2 [INCI: Glycerin, Water, Dithiaoctanediol, Gluconic Acid, Sutilains, Beta-carotene], Lumisphere™ [INCI: Water (Aqua), Titanium Dioxide, Polysorbate 20, Cetyl Hydroxyethylcellulose, Polymethylmethacrylate, Trilaurin, Diacetyl boldine], O.D.A.white™ [INCI: Octadecenedioic Acid], Wonderlight™ [INCI: Humulus Lupulus (Hops) Strobile] comercializados por Sederma/CRODA; Sepiwhite™ MSH [INCI: Undecylenoyl phenylalanine], Sepicalm™ vG [INCI: Sodium palmitoyl proline, Nymphaea Alba Flower Extract] comercializados por Seppic; Clariskin II [INCI: Triticum Vulgare Extract], Dermalight® [INCI: Tropaeolum Majus Extract], Whitonyl® [INCI: Palmaria Palmata Extract] comercializados por Silab; Azeloglicina® [INCI: Potassium Azelaoyl Diglycinate] comercializados por Sinerga; Whitesphere Premium [INCI: Sucrose Palmitate, Butylene Glycol, Glyceryl Linoleate, Prunus Amygdalus Dulcis, Almond Oil, Water (aqua), Glycyrrhiza Glabra (Licorice) Root Extract, Magnesium Ascorbyl Phosphate, Undaria Pinnatifida Extract], Axolight [INCI: Triticum Aestivum Extract] comercializados por Soliance; SymWhite® [INCI: Phenylethyl Resorcinol], Extrapone™ Nutgrass GW [INCI: Cyperus Rotundus Root Extract] comercializados por Symrise; Synovea® HR [INCI: Hexylresorcinol] comercializado por Sytheon; p-White [INCI: Water, Butylene Glycol, Hydrogenated Lecithin, Sodium Oleate, Oligopeptide-68, Disodium EDTA] comercializado por Unipex; Achromaxyl™ [INCI: Brassica Napus Extract] comercializado por Vincience/ISP; arbutina y sus isomeros, acido kojico y sus derivados, vitamina C y sus derivados por ejemplo y sin limitacion, el acido 6-O-palmitoilascorbico, acido dipalmitoilascorbico, la sal magnesica del acido ascorbico-2-fosfato (MAP), la sal sodica del acido ascorbico-2-fosfato (NAP), ascorbilglucosido o tetraisopalmitato de ascorbilo (VCIP) entre otros, retinol y sus derivados, incluyendo tretinoma e isotretinoma, idebenona, acido hidroxibenzoico y sus derivados, flavonoides, extracto de soja, extracto de limon, extracto de naranja, extracto de ginkgo, extracto de pepino, extracto de geranio, extracto de gayuba, extracto de algarroba, extracto de canela, extracto de mejorana, extracto de romero, extracto de clavo, extracto soluble de regaliz, extracto

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de hojas de mora, niacinamida, liquiritina, resorcinol y sus derivados, hidroquinona, a-tocoferol, Y-tocoferol, acido azelaico, resveratrol, sales de mercurio, acido linoleico, acido a-lipoico, acido dihidrolipoico, alfahidroxiacidos, betahidroxiacidos, acido elagico, acido ferulico, acido cinamico, acido oleanolico, aloesina y sus derivados y/o inhibidores de la actividad de serina proteasas, por ejemplo y sin limitacion, inhibidores de la actividad de triptasa, de tripsina, o de PAR-2 entre otros.

Un aspecto adicional de la presente invencion se refiere a una composicion cosmetica o farmaceutica que comprende una cantidad cosmetica o farmaceuticamente eficaz de al menos un peptido de la invencion o sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables y ademas una cantidad cosmetica o farmaceuticamente eficaz de al menos un extracto natural o aceite esencial que sea un agente antipruriginoso, por ejemplo y sin limitacion, extractos de Abelmoschus esculentus, Actaea alba, Aglaia odorata, Alkanna tinctoria, Althaea officinalis, Altingia excelsa, Andropogon virginicus, Aralia nudicaulis, Aralia racemosa, Argemone mexicana, Barleria prionitis, Camelia sinensis, Caesalpinia digyna, Campsis grandiflora, Carissa congesta, Carthamus oxyacantha, Cassia tora, Chrysanthemum indicum, Cimicifuga racemosa, Cinnamomum camphora, Clematis vitalba, Cuscuta reflexa, Diospyros peregrina, Enicostema axillare, Hammamelis virginiana, Jatropha multifida, Lavandula officinalis, Lavandula latifolia, Liquidambar orientalis, Lithospermum officinale, Madhuca longifolia, Martynia annua, Medicago sativa, Michelia champaca, Mikania glomerata, Mimosa pudica, Oryza sativa, Phaseolus vulgaris, Phyllanthus urinaria, Phyllanthus virgatus, Pistacia vera, Polygonum hydropiper, Quercus ilex, Rauvolfia caffra, Ricinus communis, Rubus idaeus, Sagittaria sagittifolia, Sandoricum koetjape, Sapindus mukorossi, Schleichera oleosa, Sesbania grandiflora, Spondias dulcis, Tilia sp., Toona ciliata, Tragia involucrata, Trichosanthes quinquangulata, Vaccaria pyramidata, Ventilago madraspatana, Veratrum album o Xanthium strumarium entre otros o al menos un compuesto sintetico o producto de origen biotecnologico que sea un agente antipruriginoso, por ejemplo y sin limitacion, mepiramina (pirilamina), antazolina, difenhidramina, carbinoxamina, doxilamina, clemastina, dimenhidrinato, feniramina, clorfenamina (clorfeniramina), dexclorfeniramina, bronfeniramina, triprolidina, ciclicina, clorciclicina, hidroxicina, medicina, cetirizina, levocetirizina, prometazina, tenaldina, alimemazina (trimeprazina), ciproheptadina, azatidina, ketotifeno, acrivastina, astemizol, cetirizina, loratadina, desloratadina, mizolastina, terfenadina, fexofenadina, fexofenadina, azelastina, levocabastina, olopatadina, corticosteroides tales como cortisona, hidrocortisona, dexametasona, prednisona; Neutrazen™ [INCI: Water, Butylene Glycol, Dextran, Palmitoyl Tripeptide-8] comercializado por Atrium Innovations/Unipex Group, Meliprene® [INCI: Dextran, Acetil Heptapeptide-1] comercializado por Institu Europeen de Biologie Cellulaire/Unipex Group, Skinasensyl™ [INCI: Acetyl Tetrapeptide-15] comercializado por Laboratoires Serobiologiques/Cognis, SymSitive® 1609 [INCI: 4-t- Butylcyclohexanol] comercializado por Symrise, Symbiocell™ [INCI: Extract from Cestrum Latifolium] comercializado por BASF, Gatuline® Derma-Sensitive [INCI: Octyldodecyl Myristate, Capparis Spinosa Fruit Extract] comercializado por Gattefosse o MAXnolia [INCI: Magnolia Officinalis Bark Extract, Vitis Vinifera/Vitis Vinifera (Grape) Seed Extract, Tocopherol] comercializado por Mibelle entre otros.

Un aspecto adicional de la presente invencion se refiere a una composicion cosmetica o farmaceutica que comprende una cantidad cosmetica o farmaceuticamente eficaz de al menos un peptido de la invencion, sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables y ademas una cantidad cosmetica o farmaceuticamente eficaz de al menos un extracto natural o aceite esencial para el tratamiento de la piel sensible, por ejemplo y sin limitacion, extractos de Abelmoschus esculentus, amaranth seed oil, oil from Alkanna tinctoria wood, Aloe vera, Althaea officinalis, Altingia excelsa, Andropogon virginicus, Aralia nudicaulis, Aralia racemosa, Argemone mexicana, Arnica montana, Artemisia vulgaris, Asarum maximum, Barleria prionitis, Calendula officinalis, Camelia sinensis, Caesalpinia digyna, Campsis grandiflora, Capsicum spp., Carissa congesta, Carthamus oxyacantha, Cassia tora, Centipeda cunninghamii, Chamomilla recutita, Chrysanthemum indicum, Cimicifuga racemosa, Cinnamomum camphora, Clematis vitalba, Cuscuta reflexa, Crinum asiaticum, Diospyros peregrina, Enicostema axillare, Hamamelis virginiana, Harpagophytum procumbens, Hypericum perforatum, Jatropha multifida, Lavandula officinalis, Lavandula latifolia, Lilium candidum, Liquidambar orientalis, Lithospermum officinale, Madhuca longifolia, Malva sylvestris, Martynia annua, Melaleuca alternifolia, Medicago sativa, Michelia champaca, Mikania glomerata, Mimosa pudica, Origanum majorana, Origanum vulgare, Oryza sativa, Phaseolus vulgaris, Phyllanthus urinaria, Phyllanthus virgatus, Pistacia vera, Polygonum hydropiper, Prunus laurocerasus, Rosmarinus officialis, Quercus ilex, Rauvolfia caffra, Ricinus communis, Rubus idaeus, Sagittaria sagittifolia, Salix alba, Sandoricum koetjape, Sapindus mukorossi, Schleichera oleosa, Sesbania grandiflora, Silybum marianum, extracts of Spondias dulcis, Tanacetum parthenium, Thymus vulgaris, Tilia sp., Toona ciliata, Tragia involucrata, Trichosanthes quinquangulata, Uncaria guianensis or Vaccaria pyramidata, Vaccinum myrtillus, Ventilago madraspatana, Veratrum album o Xanthium strumarium entre otros; coenzima Q10 o eteres de alquilglicerina, Abyssine® [INCI: Water, Alteromonas Ferment Extract, Butylene Glycol], Aldavine™ [INCI: Water, Ascophyllum nodosum extract, Asparagopsis armata extract, Sorbitol], Neutrazen™ [INCI: Water, Butylene Glycol, Dextran, Palmitoyl Tripeptide-8] o Melitane® [INCI: Dextran, Acetyl Hexapeptide-1] comercializados por Atrium/Unipex; AquaCacteen® [INCI: Glycerin, Opuntia Ficus Indica Stem Extract, Phenoxyethanol, Aqua], Calmosensine™ [INCI: Butylene Glycol, Aqua, Laureth- 3, Hydroxyethylcellulose, Acetyl Dipeptide-1 Cetyl Ester], Caresoft™ [INCI: Propanediol, Glycerin, Water, Curculigo Orchioides Root Extract], CM-Glucan [INCI: Sodium Carobxymethyl Betaglucan, Phenoxyethanol, Imidazolidinyl Urea, Water (Aqua)] o MAXnolia [INCI: Magnolia Officinalis Bark Extract, Vitis ViniferaA/itis Vinifera (Grape) Seed Extract, Tocopherol] comercializados por Mibelle; Bacocalmine™ [INCI: PEG-8, Bacopa Monniera Extract, Water (Aqua), Hydroxyethylcellulose] comercializado por Sederma/CRODA; Defensil® [INCI: Octyl Dodecanol, Echium Plantagineum Seed Oil, Cardiospermum Halicacabum Extract, Helianthus Annuus Seed Oil Unsaponifiables]

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comercializado por Rahn; DS-FITOESFINGOSINA [INCI: Phytosphingosine], DS-TAPS [INCI:

Tetraacetylphytosphingosine] o DS-WHITEKLE [INCI: Acetylphytosphingosine] comercializados por Doosan; Elhibin® [INCI: Glycine Soja Protein, Water, Glycerin, Disodium cocoamphodiacetate] comercializado por Pentapharm/DSM; Gatuline® Derma-Sensitive [INCI: Octyldodecyl Myristate, Capparis Spinosa Fruit Extract] comercializado por Gattefosse; Glutrapeptide® [INCI: Aqua, Pyroglutamylamidoethyl Indole] o Glistin [INCI: Glutamylamidoethyl Indole, Water (Aqua)] comercializados por Exsymol; Inhipase™ [INCI: Pueraria Lobata Root Extract, Butylene Glycol] o Symbiocell™ [INCI: Cestrum Latifolium Leaf Extract] comercializados por BASF; Meliprene® [INCI: Dextran, Acetil Heptapeptide-1] comercializado por Institut Europeen de Biologie Cellulaire/Unipex Group; Extracto de arnica NAB® [INCI: Arnica Montana Flower Extract, Algae Extract] comercializado por Arch Chemicals; Ocaline [INCI: Sea water, Water, Cucurbita pepo (pumpkin) seed extract] comercializado por Soliance; Fitoesfingosina [INCI: Phytosphingosine] comercializada por Evonik Goldschmidt; Protectol [INCI: Dipropylene glycol, Betula alba bark extract, Scrophularia nodosa extract] comercializado por Greentech; Skinasensyl™ [INCI: Water, Glycerin, Coco-Glucoside, Acetyl Tetrapeptide-15] comercializado por L. Serobiologiques/Cognis/BASF; SymSitive® 1609 [INCI: Pentylene Glycol, 4-t- Butylcyclohexanol] comercializado por Symrise; Stimu-Tex® AS [INCI: Spent Grain Wax, Butyrospermum Parkii (Shea Butter) Extract, Argania Spinosa Kernel Oil] comercializado por Pentapharm/DSM; Timecode™ [INCI: Palmitoyl Glycine] comercializado por Seppic; Unisooth ST-32 [INCI: Water (Aqua), Pentylene Glycol, Tamarindus Indica Seed Extract, Stevioside] comercializado por Induchem o Vital ET® [INCI: Disodium Lauriminodipropionate Tocopheryl Phosphates] comercializado por ISP, entre otros.

Analogamente, en otra realizacion particular, el agente estimulante de la cicatrizacion, agente coadyuvante de la cicatrizacion, agente estimulante de la reepitelizacion y/o agente coadyuvante de la reepitelizacion se seleccionan, por ejemplo y sin limitacion, entre el grupo formado por extractos de Aristoloquia clematis, Centella asiatica, Rosa moschata, Echinacea angustifolia, Symphytum officinale, Equisetum arvense, Hypericum perforatum, Mimosa tenuiflora, Persea gratisima, Prunus africanum, Tormentilla erectea, Aloe vera, Epitelizante Polyplant® [INCI: Calendula Officinalis, Hypericum Perforatum, Chamomilla Recutita, Rosmarinus Officinalis] comercializado por Provital, Cytokinol® LS 9028 [INCI: Hydrolyzed Casein, Hydrolyzed Yeast Protein, Lysine HCI] comercializado por Laboratories Serobiologiques/Cognis o Deliner® [INCI: Zea May (Corn) Kernel Extract] comercializado por Coletica/Engelhard/BASF, alantoma, cadherinas, integrinas, selectinas, receptores de acido hialuronico, inmunoglobulinas, factor de crecimiento de fibroblastos, factor de crecimiento del tejido conectivo, factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento endotelial vascular, factor de crecimiento epidermico, factor de crecimiento similar a insulina, factores de crecimiento de queratinocitos, factores estimulantes de colonias, factores transformadores de crecimiento beta, factor de necrosis tumoral alfa, interferones, interleucinas, metaloproteinasas de matriz, receptores de fosfatasas de tirosina protemicas, Antarcticine® [INCI: Pseudoalteromonas Ferment Extract] (Extracto de Fermento de Pseudoalteromonas), Decorinyl® [INCI: Tripeptide- 10 Citrulline] (Tripeptido-10 Citrulina), Trylagen® [INCI: Pseudoalteromonas Ferment Extract, Hydrolyzed Wheat Protein, Hydrolyzed Soy Protein, Tripeptide-10 Citrulline, Tripeptide-1], Bodyfensine™ [INCI: Acetyl Dipeptide-3 Aminohexanoate] o Diffuporine™ [INCI: Acetyl Hexapeptide-37] comercializados por Lipotec, entre otros.

En otra realizacion particular, el agente antiinflamatorio y/o analgesico se selecciona, por ejemplo y sin limitacion, entre el grupo formado por extracto de madecasosido, extracto de equinacea, aceite de semilla de amaranto, aceite de madera de sandalo, extracto de hoja de melocotonero, extracto de Aloe vera, Arnica montana, Artemisia vulgaris, Asarum maximum, Calendula officinalis, Capsicum, Centipeda cunninghamii, Chamomilla recutita, Crinum asiaticum, Hamamelis virginiana, Harpagophytum procumbens, Hypericum perforatum, Lilium candidum, Malva sylvestris, Melaleuca alternifolia, Origanum majorana, Origanum vulgare, Prunus laurocerasus, Rosmarinus officialis, Salix alba, Silybum marianum, Tanacetum parthenium, Thymus vulgaris, Uncaria guianensis o Vaccinum myrtillus, furoato de mometasona, prednisolona, antiinflamatorios no esteroideos incluyendo inhibidores de ciclooxigenasa o lipoxigenasa, benzidamina, acido acetilsalidlico, acido rosmarmico, acido ursolico, derivativos de glicirricinato, a- bisabolol, azuleno y analogos, sericosido, ruscogenina, escina, escolina, rutina y analogos, hidrocortisona, clobetasol, dexametasona, halobetasol, diflorasona, fluocinonida, amcinonida, triamcinolona, fluticasona, fluocinolona, flurandrenolido, prednicarbato, prednisona, paracetamol, amoxiprina, benorilato, salicilato de colina, faislamina, salicilato de metilo, salicilato de magnesio, salsalato, diclofenaco, aceclofenaco, acemetacina, bromfenaco, etodolaco, indometacina, oxametacina, proglumetacina, sulindaco, tolmetina, ibuprofeno, dexibuprofeno, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, ketoprofeno, dexketoprofeno, ketorolaco, loxoprofeno, naproxeno, miroprofeno, oxaprozina, pranoprofeno, acido tiaprofenico, suprofeno, acido mefenamico, meclofenamato, acido meclofenamico, acido flufenamico, acido tolfenamico, nabumetona, fenilbutazona, azapropazona, clofezona, kebuzona, metamizol, mofebutazona, oxifenbutazona, fenazona, sulfinpirazona, piroxicam, lornoxicam, meloxicam, tenoxicam, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, parecoxib, rofecoxib, valdecoxib, nimesulida, naproxcinod, fluprocuazona o licofelona, acidos grasos omega-3 y omega-6, morfina, codema, oxicodona, hidrocodona, diamorfina, petidina, tramadol, brupenorfina, benzocama, lidocama, cloroprocama, tetracama, procama, amitriptilina, carbamazepina, gabapentina, pregabalina, bisabolol, Neutrazen™ [INCI: Water, Butylene Glycol, Dextran, Palmitoyl Tripeptide-8] comercializado por Atrium Innovations/Unipex Group, Meliprene® [INCI: Dextran, Acetil Heptapeptide-1] comercializado por Institu Europeen de Biologie Cellulaire/Unipex Group, Skinasensyl™ [INCI: Acetyl Tetrapeptide-15] o Anasensyl™ [INCI: Mannitol, Ammonium Glycyrrhizate, Caffeine, Hippocastanum (Horse Chestnut) Extract] comercializados por Laboratoires Serobiologiques/Cognis, Calmosensine™ [INCI: Acetyl Dipeptide-1] comercializado por Sederma, coenzima Q10 o eteres de alquilglicerina.

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Un aspecto de la presente invencion se refiere al uso de al menos un peptido de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables en la preparacion de una composicion cosmetica o farmaceutica para la inhibicion de la actividad de PAR-2.

En una realizacion particular, la presente invencion se refiere al uso de al menos un peptido de formula general (I) sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, en la preparacion de una composicion cosmetica o farmaceutica para el tratamiento y/o la prevencion del prurito, la inflamacion, el dolor, enfermedades y/o trastornos de las vfas respiratorias.

En una realizacion preferente, el prurito se selecciona entre el prurito asociado a afecciones, enfermedades y/o trastornos, por ejemplo y sin limitacion, dermatitis, dermatitis atopica, dermatitis de contacto, dermatitis del panal, dermatitis herpetiforme, fotodermatosis, fotosensibilidad, dermatosis relacionadas con el embarazo, dermatosis relacionadas con la menopausia, eccema, piel sensible, psoriasis, varicela, herpes, herpes zoster, smdrome de Netherton, smdrome de la piel exfoliada, liquen plano, acne, caspa, seborrea, dermatitis seborreica, alopecia, pie de atleta, candidiasis, hemorroides, picor vaginal, prurito anal, prurito anogenital, quemaduras solares, urticaria, otitis pruntica, prurito senil, prurito acuagenico, prurigo nodularis, prurigo planus, pitiriasis rosada, xerosis y piel seca, o el prurito asociado a dialisis, infeccion por VIH, neoplasias malignas, enfermedad de Hodgkin, leucemia, mieloma, linfoma, tumores solidos, adenocarcinomas, cancer de pulmon, enfermedades hepaticas, ictericia, colestasis, fallo hepatico, cirrosis, policitemia, smdrome hipereosinofflico, trombocitemia esencial, smdrome mielodisplasico, anemia por deficiencia de hierro, lupus sistemico eritematoso, enfermedades endocrinas, enfermedades tiroideas, hipertiroidismo, hipotiroidismo, enfermedades paratiroideas, diabetes mellitus, enfermedades renales, fallo renal, uremia, infecciones parasitarias, sarna, piojos, lombrices intestinales, reacciones alergicas, alergias a medicamentos, alergias a alimentos, alergias a productos qmmicos, exposicion a plantas venenosas, exposicion a picaduras de insectos, quimioterapia, estres y ansiedad, entre otros.

En otra realizacion particular, el dolor se selecciona, por ejemplo y sin limitacion, entre el grupo formado por dolor agudo, dolor cronico, dolor nociceptivo, dolor neuropatico, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor abdominal, dolor del sistema digestivo, dolor del sistema respiratorio, dolor del sistema urogenital, dolor del sistema endocrino, dolor anginoso, dolor pancreatico, dolor hepatico, dolor debido a calculos biliares, colestasis, dolor intestinal, dolor de estomago, dolor debido a ulcera duodenal, dolor debido a esofagitis, dolor debido a reflujo gastroesofagico, dolor del bazo, dolor de los vasos sangumeos, dolor debido al smdrome talamico, smdrome del colon irritable, dolor asociado a la enfermedad de Crohn, dolor asociado a la colitis ulcerosa, diverticulitis, mucositis gastrointestinal, dolor de cabeza, dolor de cabeza tensional, dolor de cabeza asociado a sinusitis, migrana, dolor ocular, smdrome del ojo seco, dolor postoperatorio, dolor postoperatorio debido a incisiones quirurgicas, dolor postoperatorio debido a la insercion de implantes en los huesos, dolor postoperatorio debido a la sustitucion de huesos, dolor postoperatorio debido a las infecciones, dolor postoperatorio debido a amputaciones de miembros, dolor debido a fracturas oseas, dolor debido al cancer, el dolor debido al cancer oseo, dolor asociado a tumores oseos benignos, dolor asociado a osteomas osteoides, dolor asociado a osteoblastomas, dolor debido al tratamiento del cancer, dolor debido a la quimioterapia, dolor debido a emesis, dolor debido a emesis consecuencia de un tratamiento de quimioterapia, dolor musculoesqueletico, dolor muscular espastico, fibromialgia, smdrome de dolor regional complejo, dolor psicogenico, dolor neuralgico, dolor debido a enfermedades desmielinizantes, dolor de cuello asociado a distomas cervicales, dolor de espalda, lumbalgias, ciaticas, inflamacion neurogena, neuritis, causalgia, sensibilidad al tacto, sensibilidad al fno, sensibilidad al calor, irritacion cutanea, irritacion cutanea postdepilacion, irritacion cutanea postafeitado, psoriasis, pieles sensibles, dermatitis, dermatitis atopica, dermatitis de contacto, dermatitis del panal, dermatitis seborreica, eccema, liquen plano, quemaduras, quemaduras solares, artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, artritis psoriasica, uveftis, dolor debido a lesiones nerviosas, neuralgias, neuralgia postherpetica, neuropatfas, neuropatfas perifericas, dolor del miembro fantasma, alodinia, hiperalgesia, hiperalgesia al fno, dolor debido al smdrome del tunel carpiano, dolor urente, smdrome de Grierson-Gopalan (mas conocido como el smdrome de ardor en los pies), smdrome de boca urente, parestesias, enfermedad de Fabry, dolor facial, neuralgia del trigemino, dolor neuropatico debido a la diabetes, dolor neuropatico debido al SIDA, dolor orofacial, dolor dental, dolor por extraccion de muelas, dolor por extraccion de la muela del juicio, sensibilidad dental al fno, sensibilidad dental al calor, mucositis oral, dolor de la articulacion temporomandibular, dolor articular provocado por la gota, dolor asociado a procedimientos de tatuado o de eliminacion de tatuajes, dolor debido a juanetes, dolor testicular, dolor miofascial, dolor de la vejiga urinaria, dolor del tracto urinario, cistitis, dolor debido a calculos renales, colicos renales, dolor vulvar, dolor vaginal, dolor postparto, dolor menstrual, dolor escrotal, dolor perineal, dolor o hipersensibilidad pelvica, dolor o irritacion cutanea tras una intervencion quirurgica, tras un tratamiento con terapia de luz pulsada (IPL, Intense Pulse Light), tras un tratamiento con terapia de luz pulsada monocromatica (laser), tras un tratamiento con agentes descamantes qmmicos o tras una sobreexposicion a agentes externos agresivos y dolor debido a alcoholismo cronico.

En otro aspecto particular, la inflamacion se selecciona, por ejemplo y sin limitacion, entre el grupo formado por inflamacion neurogena, inflamacion de articulaciones, inflamacion de tendones, inflamacion muscular, sepsis, inflamacion vascular, inflamacion respiratoria, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, rinitis, rinitis alergica, asma, otitis, inflamacion intestinal, enfermedad de Crohn, pancreatitis, hepatitis, afecciones relacionadas con la inflamacion cronica, inflamacion aguda, nefritis, lupus sistemico eritematoso, artritis, artritis reumatoide, artritis reumatoide adulta y juvenil, enfermedad de Still, artritis psoriasica, osteoartritis, artritis provocada por la gota, espondilitis reumatoide,

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glomerulonefritis, neuritis, inflamacion del tejido nervioso, esclerosis multiple, trastornos del sistema inmunologico, smdrome de Sjogren, aterosclerosis, miocarditis, pericarditis, vasculitis, afecciones inflamatorias de la piel, psoriasis, pieles sensibles, dermatitis, dermatitis atopica, dermatitis de contacto, dermatitis del panal, dermatitis seborreica, eccema, enfermedad hiperproliferativa de la piel, quemaduras, quemaduras solares, inflamacion de las mucosas vaginales, vulvodinia, vaginitis, inflamacion de las mucosas orales, gingivitis, periodontitis, enfermedades inflamatorias de los ojos, uveitis, conjuntivitis ocular y vernal, sarcoidosis, ulceras pepticas, urticaria, penfigo bulloso, escleroderma, fibrosis, angioedema, anafilaxis, alopecia, cirrosis hepatica, reestenosis, polimialgia reumatica, espondilartropatias seronegativas, incluyendo espondilitis anquilosante y enfermedad de Reiter, dermatomiositis, miositis de cuerpos de inclusion, polimiositis y linfangioleimiomatosis.

En otra realizacion particular las enfermedades y/o trastornos de las vfas respiratorias se seleccionan, por ejemplo y sin limitacion, entre el grupo formado por el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva cronica, la rinitis alergica yl a hiperreactividad bronquial.

Tambien se desvela el uso de al menos un peptido de formula general (I) sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, en la preparacion de una composicion farmaceutica para el tratamiento del cancer.

Tambien se desvela el uso de al menos un peptido de formula general (I) sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, en la preparacion de una composicion farmaceutica para el tratamiento y/o cuidado de afecciones, trastornos y/o enfermedades del sistema digestivo.

Otro aspecto de la presente invencion se refiere al uso de un peptido de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables en la preparacion de una composicion cosmetica o farmaceutica para el tratamiento y/o el cuidado de las membranas mucosas.

En otra realizacion preferida, la presente invencion se refiere al uso de un peptido de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables en la preparacion de una composicion cosmetica o farmaceutica que estimula y/o cuida la funcion barrera de la piel.

En otra realizacion particular, la presente invencion se refiere al uso de un peptido de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables en la preparacion de una composicion cosmetica o farmaceutica para la cicatrizacion y la reepitelizacion de la piel.

En otra realizacion particular, la presente invencion se refiere al uso de un peptido de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables en la preparacion de una composicion cosmetica o farmaceutica para la despigmentacion y/o la fotoproteccion de la piel o para el tratamiento y/o cuidado de aquellas afecciones, trastornos y/o enfermedades de la piel que mejoran o se previenen por la disminucion de la pigmentacion de la piel o por la fotoproteccion de la piel.

En otra realizacion preferida, las afecciones, trastornos y/o enfermedades de la piel que mejoran o se previenen por la disminucion de la pigmentacion o por la fotoproteccion se seleccionan, por ejemplo y sin limitacion, entre el grupo formado por pecas, lentigo, melasma, piebaldismo, enfermedad de Addison, vitiligo, marcas debidas a la exposicion a la radiacion UV, marcas debidas al envejecimiento o al fotoenvejecimiento, marcas de origen inflamatorio y en particular inflamaciones por tratamiento con laser o IPL o postcirugfa estetica, marcas de acne, eccemas, ocronosis, marcas debidas a cicatrices y/o a alteraciones hormonales por ejemplo cloasmas y melasmas.

En otra realizacion particular, la presente invencion se refiere al uso de un peptido de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables en la preparacion de una composicion cosmetica o farmaceutica para el tratamiento del cuero cabelludo y/o en la higiene capilar y en particular para su uso en el tratamiento y/o cuidado de la alopecia, la caspa y/o la dermatitis seborreica.

En otra realizacion particular, la presente invencion se refiere al uso de un peptido de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables en la preparacion de una composicion cosmetica o farmaceutica para el tratamiento de las mucosas orales y/o en la higiene bucal y en particular para su uso en el tratamiento y/o cuidado de la periodontitis y/o gingivitis.

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En otra realizacion particular, la presente invencion se refiere al uso de un peptido de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables en la preparacion de una composicion cosmetica o farmaceutica para el tratamiento de la mucosa vaginal y/o la higiene mtima, y en particular para su uso en el tratamiento y/o cuidado de la candidiasis, el picor vaginal, el prurito anal, el prurito anogenital y/o las hemorroides.

En otra realizacion particular, la presente invencion se refiere al uso de al menos un peptido de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables en la preparacion de una composicion cosmetica o farmaceutica para la inhibicion de agentes sensibilizantes de la piel y, en particular, de alergenos en composiciones cosmeticas.

En otro aspecto, la presente invencion se refiere a un procedimiento para la inhibicion de la actividad de PAR-2, que comprende la administracion de una cantidad cosmetica o farmaceuticamente eficaz de al menos un peptido de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables.

En otro aspecto particular, la presente invencion se refiere a un procedimiento para el tratamiento y/o prevencion del prurito, inflamacion, dolor, enfermedades y/o trastornos de las vfas respiratorias, que comprende la administracion de una cantidad cosmetica o farmaceuticamente eficaz de al menos un peptido de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables.

Tambien se desvela un procedimiento para el tratamiento del cancer, que comprende la administracion de una cantidad farmaceuticamente eficaz de al menos un peptido de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables.

Tambien se desvela un procedimiento para el tratamiento y/o cuidado de afecciones, trastornos y/o enfermedades del sistema digestivo, que comprende la administracion de una cantidad farmaceuticamente eficaz de al menos un peptido de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables.

Como alternativa, la invencion se refiere a un procedimiento para el tratamiento y/o cuidado de la piel y/o mucosas que comprende la administracion de una cantidad cosmetica o farmaceuticamente eficaz de al menos un peptido de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables.

En otro aspecto particular, la presente invencion se refiere a un procedimiento para estimular y/o cuidar la funcion barrera de la piel, que comprende la administracion de una cantidad cosmetica o farmaceuticamente eficaz de al menos un peptido de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables.

En otro aspecto particular, la presente invencion se refiere a un procedimiento para cicatrizar y/o reepitelizar la piel, que comprende la administracion de una cantidad cosmetica o farmaceuticamente eficaz de al menos un peptido de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables.

En otro aspecto particular, la presente invencion se refiere a un procedimiento para despigmentar y/o fotoproteger la piel o para tratar y/o cuidar de las afecciones, trastornos y/o enfermedades de la piel que mejoran o se previenen por la disminucion de la pigmentacion de la piel o por la fotoproteccion de la piel, que comprende la administracion de una cantidad cosmetica o farmaceuticamente eficaz de al menos un peptido de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables.

En otro aspecto particular, la presente invencion se refiere a un procedimiento para el tratamiento del cuero cabelludo o para la higiene capilar, que comprende la administracion de una cantidad cosmetica o farmaceuticamente eficaz de al menos un peptido de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables.

En otro aspecto particular, la presente invencion se refiere a un procedimiento para el tratamiento de las mucosas orales o para la higiene bucal, que comprende la administracion de una cantidad cosmetica o farmaceuticamente eficaz de al menos un peptido de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables.

En otro aspecto particular, la presente invencion se refiere a un procedimiento para el tratamiento de la mucosa vaginal o para la higiene mtima, que comprende la administracion de una cantidad cosmetica o farmaceuticamente eficaz de al menos un peptido de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables.

En otro aspecto particular, la presente invencion se refiere a un procedimiento para la inhibicion de agentes sensibilizantes de la piel, que comprende la administracion de una cantidad cosmetica o farmaceuticamente eficaz

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de al menos un peptido de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables.

La frecuencia de la aplicacion o de la administracion puede variar ampliamente, dependiendo de las necesidades de cada sujeto, sugiriendose un intervalo de aplicacion o administracion desde una vez al mes hasta diez veces al dfa, preferentemente desde una vez a la semana hasta cuatro veces al dfa, mas preferentemente desde tres veces por semana hasta tres veces al dfa, aun mas preferentemente una o dos veces al dfa.

Los siguientes ejemplos espedficos que se proporcionan en el presente documento ilustran la naturaleza de la presente invencion. Estos ejemplos se incluyen solamente con fines ilustrativos y no han de interpretarse como limitaciones a la invencion que se reivindica en el presente documento.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invencion y no deben considerarse limitantes del ambito de la misma. Abreviaturas

Las abreviaturas utilizadas para los aminoacidos siguen las recomendaciones de 1983 de la Comision de Nomenclatura Bioqmmica de la IUPAC-IUB especificadas en Eur. J. Biochem., (1984), 138, 9-37.

®, resina; 2,6-diCIZ, 2,6-diclorobencilo; 2-BrZ, 2-bromobenciloxicarbonilo; 2-CITrt-®, resina 2-clorotritilo; Ac, acetilo; Adpoc, 1-(1-adamantil)-1-metiletoxi-carbonilo: Ala, alanina; All, alilo; Alloc, aliloxicarbonilo; AM, acido 2-[4- aminometil-(2,4-dimetoxifenil)] fenoxiacetico; Arg, arginina; Asn, asparagina; Asp, acido aspartico; Boc, terc- butiloxicarbonilo; Bom, benciloximetilo; Brz, bromobenciloxicarbonilo; Bzl, bencilo; c.s., cantidad suficiente; c.s.p., cantidad suficiente para; Cbz, benciloxicarbonilo; CGRP, peptido relacionado con el gen de calcitonina; AMPC, monofosfato dclico de adenosina, AMP dclico, fosfato de adenosina; cHx, ciclohexilo; Cit, citrulina; CIZ, 2- clorobencilo; CFA, Adyuvante Completo de Freund; C-terminal, carboxi-terminal; DCM, diclorometano, cloruro de metileno; Dde, N-[1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohex-1-iliden)etilo; DIEA, N,N'-diisopropiletilamina; DIPCDI, N,N- diisopropilcarbodiimida; Dmab, 4-(N-[1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexiliden)-3-metilbutil]amino)bencilo; DMEM, medio esencial de Eagle modificado por Dubelcco; DMF, N,N-dimetilformamida; ADN, acido desoxiribonucleico; Dnp, 2,4- dinitrofenol; GRD, ganglio de la rafz dorsal; EAE, encefaliomielitis autoinmune experimental; EDTA, acido etilendiaminotetraacetico; ELISA, ensayo inmunosorbente ligado a enzima; equiv, equivalente; IEN-EM, espectrometna de masas por ionizacion electronebulizacion; FBS, suero bovino fetal; Fm, fluorenilmetilo; Fmoc, 9- fluorenilmetiloxicarbonilo; For, formilo; FVIIa, factor de coagulacion Vlla; Fxa, factor de coagulacion Xa; Gln, glutamina; HBBS, solucion salina balanceada Hank's; HDFa, fibroblastos humanos dermicos; His, histidina; HOAt, 1- hidroxiazabenzotriazol; HOBt, 1-hidroxibenzotriazol; HPLC, cromatograffa Kquida de alta resolucion; SII, smdrome del intestino irritable; IL-6, interleuquina-6; lie, isoleucina; INCI, International Nomenclature of Cosmetic Ingredients; IPL, Lus pulsada intensa; ivDde, 1-(4,4-dimetil-2,6-dioxo-ciclohexiliden)-3-metil-butilo; LDMA-25, proteina laurildimonium hidroxilada; Lys, lisina; MAP, acido ascorbico-2-fosfato; MBHA, p-metilbenzhidrilamina; Me, metilo; MeCN, acetonitrilo; MeOH, metanol; Met, metionina; ARNm, acido ribonucleico mensajero; Mtr, 4-metoxi-2,3,6- trimetilbencensulfonilo; Mts, mesitilensulfonilo; Mtt, metoxitritilo o metiltritilo; Nle, norleucina; N-terminal, amino- terminal; Nva, norvalina; Orn, ornitina; PAL, acido 5-(4-aminometil-3,5-dimetoxifenoxi) valerico; Palm, palmitoflo; PAR, receptor activado por proteasas; Pbf, 2,2,4,6,7-pentametildihidrobenzofuran-5-sulfonilo; PBS, tampon fosfato salino; PEG, polietilenglicol; Phe, fenilalanina; Phg, fenilglicina; PGC-1a, co-activador 1a de PPARy; Pmc, 2,2,5,718- pentametilcroman-6-sulfonilo; PPAR, receptor activado de proliferacion de los peroxisomas y; pNZ, para- nitrobenciloxicarbonilo; ARN, acido ribonucleico; SCCE, enzima quimotnptica de estrato corneo; SCTE, enzima tnptica de estrato corneo; Ser, serina; SIDA, smdrome de inmunodeficiencia adquirida; SP, sustancia P; tBu, terc- butilo; TAPS, Tetraacetyl Phytosphingosine; Teoc, 2-(trimetilsilil)etiloxicarbonilo; TF, factor de coagulacion tisular;, TFA, acido trifluoroacetico; tHf, tetrahidrofurano; Thr, treonina; TIS, triisipropilsilano; Tos, tosilo o p-toluensulfonilo; TRK, quinasa del receptor de tropomiosina; Troc, 2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo; RPT, receptor de potencial transitorio; Trp, triptofano; TRPV-1, receptor de potencial transitorio de tipo vanilloide 1; Trt, trifenilmetilo o tritilo; Tyr, tirosina; IUPAC, Union Internacional de Qmmica Aplicada y Pura; IUB, Union Internacional de Bioqmmica; VUL, vesmulas unilaminares; UVA, radiacion ultravioleta A; UVB, radiacion ultravioleta B; Val, valina; VCIP, tetraisopalmitato de ascorbilo; Xan, xantilo; Z, benciloxicarbonilo.

Sintesis qmmica

Todos los procedimientos de sintesis se realizaron en jeringas de polipropileno equipadas con discos de polietileno poroso. Todos los reactivos y disolventes eran de calidad para sintesis y se usaron sin ningun tratamiento adicional. Los disolventes y los reactivos solubles se retiraron por succion. El grupo Fmoc se retiro con piperidina- DMF (2:8, v/v) (1 x 1 min, 1 x 5 min; 5 ml/g resina) [Uoyd-Williams P. y col., "Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins", (1997), CRC, Boca Raton (FL, EE.UU.)]. Los lavados entre las etapas de desproteccion, acoplamiento, y, otra vez, desproteccion se realizaron con DMF (3 x 1 min) usando cada vez 10 ml de disolvente/g de resina. Las reacciones de acoplamiento se realizaron con 3 ml de disolvente/g de resina. El control de los acoplamientos se realizo mediante el ensayo de la ninhidrina [Kaiser E. y col., "Color test for detection of free terminal amino groups in the solid-phase synthesis of peptides", (1970), Anal. Biochem., 34(2), 595-598] o del

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cloranilo [Christensen T., "A Qualitative Test for Monitoring Coupling Completeness in Solid Phase Peptide Synthesis Using Chloranii", (1979), Acta Chem. Scand., 33B, 763-766]. Todas las transformaciones de smtesis y lavados se realizaron a 25 °C.

El analisis cromatografico por HPLC se realizo en un equipo Shimadzu (Kioto, Japon) empleando una columna de fase inversa termoestatizada a 30 °C (250 x 4,0 mm, Kromasil C8, 5 pm, Akzo Nobel, Suecia). La elucion se realizo mediante un gradiente de acetonitrilo (+TFA al 0,07 %) en agua (+TFA al 0,1 %) a un flujo de 1 ml/min y la deteccion se realizo a 220 nm. El analisis por espectrometna de masas con electronebulizacion se realizo en un equipo WATERS Alliance con un detector ZQ 2000 empleando una mezcla de MeCN:H2O 4:1 (+ TFA al 0,1 %) como fase movil y un flujo de 0,2 ml/min.

Ejemplo 1

Obtencion de Fmoc-Wn-Xm-AAi-AA2-AA3-AA4-AA£rAAe-Yp-Zq-O-2-CITrt-®, en el que AAi es -L-Phe-, -L-Ser-, -L-Trp- o -L-Phg-; AA2 es -L-Met-, -L-Phe-, -L-Nle-, -L-Trp-, -L-Phg- o -L-Nva-; AA3 es -L-Arg-, -L-GIn-, -L-Trp-, -L-Lys-, -L- Om-, -L-His-, -L-Cit-, -L-Asn- o -L-Phg-; AA4 es -L-Asp-, -L-Phe-, -L-Asn-, -L-Gin-, -L-Tyr-, -L-Trp- o -L-Phg-; AA5 es - L-His-, -L-lle-, -L-Om-, -L-Cit-, -L-Nle- o -L-Nva-; AA6 es -L-Ser-, -L-Val-, -L-Thr, -L-Nle-, -L-lle-, -L-Ala- o -L-Nva-; y n, m, p y q son 0.

Se incorporaron 8,8 mmol (1 equiv) de Fmoc-L-Ser(tBu)-OH, Fmoc-L-Val-OH, Fmoc-L-Thr(tBu)-OH, Fmoc-L-Nle-OH, Fmoc-L-lle-OH, Fmoc-L-Ala-OH o Fmoc-L-Nva-OH disueltos en 55 ml de DCM a los que se anadieron 0,86 equiv de DIEA sobre la resina 2-clorotritilo (5,5 g; 8,8 mmol) seca. Se dejaron en agitacion durante 5 min, pasados los cuales se anadieron 1,66 equiv de DIEA. Se dejo reaccionar durante 40 min. Se bloquearon los grupos cloruro restantes por tratamiento con 4,4 ml de MeOH.

Se desprotegio el grupo Fmoc N-terminal como se describe en los procedimientos generales y se incorporaron sobre las peptidil-resinas 2,5 equiv de Fmoc-L-His(Trt)-OH, Fmoc-L-lle-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH, Fmoc-L-Cit-OH, Fmoc- L-Nle-OH o Fmoc-L-Nva-OH en presencia de 2,5 equiv de DIPCDI y 2,5 equiv de HOBt utilizando DMF como disolvente durante 1 h. Las resinas se lavaron posteriormente como se describe en los procedimientos generales y se repitio el tratamiento de desproteccion del grupo Fmoc para acoplar el siguiente aminoacido. Siguiendo los protocolos descritos se acoplaron secuencialmente 2,5 equiv de Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH, Fmoc-L-Phe-OH, Fmoc-L- Asn(Trt)-OH, Fmoc-L-Gln(Trt)-OH, Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-L-Trp(Boc)-OH o Fmoc-L-Phg-OH; 2,5 equiv de Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-L-Gln(Trt)-OH, Fmoc-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH, Fmoc-L-His(Trt)-OH, Fmoc-L-Cit-OH, Fmoc-L-Asn(Trt)-OH o Fmoc-L-Phg-OH; 2,5 equiv de Fmoc-L-Met-OH, Fmoc- L-Phe-OH, Fmoc-L-Nle-OH, Fmoc-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Phg-OH o Fmoc-L-Nva-OH y finalmente 2,5 equiv de Fmoc-L-Phe-OH, Fmoc-L-Ser(tBu)-OH, Fmoc-L-Trp(Boc)-OH o Fmoc-L-Phg-OH en presencia en cada acoplamiento de 2,5 equiv de HOBt y 2,5 equiv de DIPCDI.

Finalizada las smtesis, las peptidil-resinas se lavaron con DCM (5x3 min) y se secaron por corriente de nitrogeno. Ejemplo 2

Obtencion de Fm oc- WnrXmrAA1rAA2rAA3rAA4rAAsrAA6rYprZqrAMrMBHAr®, en el que AAi es -L-Phe-, -L-Ser-, -L- Trp- o -L-Phg-; AA2 es -L-Met-, -L-Phe-, -L-Nle-, -L-Trp-, -L-Phg- o -L-Nva-; AA3 es -L-Arg-, -L-GIn-, -L-Trp-, -L-Lys-, - L-Om-, -L-His-, -L-Cit-, -L-Asn- o -L-Phg-; AA4 es -L-Asp-, -L-Phe-, -L-Asn-, -L-GIn-, -L-Tyr-, -L-Trp- o -L-Phg-; AA5 es -L-His-, -L-lle-, -L-Om-, -L-Cit-, -L-Nle- o -L-Nva-; AA6 es -L-Ser-, -L-Val-, -L-Thr, -L-Nle-, -L-lle-, -L-Ala- o -L-Nva-; y n, m, pyq son 0

Se trataron 5 mmol (1 equiv) de la resina Fmoc-AM-MBHA de funcionalizacion 0,73 mmol/g con piperidina-DMF de acuerdo con el protocolo general descrito con el objetivo de retirar el grupo Fmoc. Sobre la resina desprotegida se incorporaron 2,5 equiv de Fmoc-L-Ser(tBu)-OH, Fmoc-L-Val-OH, Fmoc-L-Thr(tBu)-OH, Fmoc-L-Nle-OH, Fmoc-L-lle- OH, Fmoc-L-Ala-OH o Fmoc-L-Nva-OH en presencia de 2,5 equiv de DIPCDI y 2,5 equiv de HOBt utilizando DMF como disolvente durante 1 h.

Las resinas despues se lavaron como se describe en los procedimientos generales y se repitio el tratamiento de desproteccion del grupo Fmoc para incorporar el siguiente aminoacido. Se desprotegio el grupo Fmoc N-terminal como se describe en los procedimientos generales y se incorporaron sobre las peptidil-resinas 2,5 equiv de Fmoc-L- His(Trt)-OH, Fmoc-L-lle-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH, Fmoc-L-Cit-OH, Fmoc-L-Nle-OH o Fmoc-L-Nva-OH; 2,5 equiv de Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH, Fmoc-L-Phe-OH, Fmoc-L-Asn(Trt)-OH, Fmoc-L-Gln(Trt)-OH, Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-L- Trp(Boc)-OH o Fmoc-L-Phg-OH; 2,5 equiv de Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-L-Gln(Trt)-OH, Fmoc-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH, Fmoc-L-His(Trt)-OH, Fmoc-L-Cit-OH, Fmoc-L-Asn(Trt)-OH o Fmoc-L- Phg-OH; 2,5 equiv de Fmoc-L-Met-OH, Fmoc-L-Phe-OH, Fmoc-L-Nle-OH, Fmoc-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Phg-OH o Fmoc-L-Nva-OH y finalmente 2,5 equiv de Fmoc-L-Phe-OH, Fmoc-L-Ser(tBu)-OH, Fmoc-L-Trp(Boc)-OH o Fmoc-L- Phg-OH en presencia en cada acoplamiento de 2,5 equiv de HOBt y 2,5 equiv de DIPCDI.

Finalizada la smtesis, las peptidil-resinas se lavaron con DCM (5 x 3 min) y se secaron por corriente de nitrogeno.

Ejemplo 3

Procedimiento general para la retirada del grupo protector N-terminal Fmoc.

El grupo Fmoc N-terminal de las peptidil-resinas obtenidas en los ejemplos 1 y 2 se desprotegio como se describe en los procedimientos generales (piperidina al 20 % en DMF, 1 x 5 min + 1 x 20 min). Las peptidil-resinas se lavaron 5 con DMF (5 x 1 min), DCM (4 x 1 min), eter dietilico (4 x 1 min) y se secaron al vado.

Ejemplo 4

Procedimiento para la introduccion del grupo palmitoHo Ri sobre las peptidil-resinas obtenidas en el Ejemplo 3.

Sobre 1 mmol (1 equiv) de las peptidil-resinas obtenidas en el Ejemplo 3 se incorporaron 10 equiv de acido palmttico predisuelto en DMF (1 ml), en presencia de 10 equiv de HOBt y 10 equiv de DIPCDI. Se dejaron reaccionar durante 10 15 h, pasadas las cuales la resinas se lavaron con THF (5x1 min), DCM (5x1 min), DMF (5x1 min), MeOH (5x1 min),

DMF (5 x 1 min), THF (5 x 1 min), DMF (5 x 1 min), DCM (4 x 1 min), eter (3 x 1 min) y se secaron al vado.

Ejemplo 5

Procedimiento para la introduccion del grupo acetilo Ri sobre las peptidil-resinas obtenidas en el Ejemplo 3.

Se trato 1 mmol (1 equiv) de las peptidil-resinas obtenidas en el Ejemplo 3 con 25 equiv de anddrido acetico en 15 presencia de 25 equiv de DIEA utilizando 5 ml de DMF como disolvente. Se dejaron reaccionar durante 30 min, pasados los cuales las peptidil-resinas se lavaron con DMF (5 x 1 min), DCM (4 x 1 min), eter dietflico (4 x 1 min) y se secaron al vado.

Ejemplo 6

Procedimiento de escision del vehculo polimerico de las peptidil-resinas obtenidas en los Ejemplos 3, 4 y 5.

20 Se trataron 200 mg de las peptidil-resinas secas obtenidas en los Ejemplos 3, 4 y 5 con 5 ml de TFA:TIS:H2O (90:5:5) durante 2 h a temperatura ambiente con agitacion. Se recogieron los filtrados sobre 50 ml eter dietflico fno, se filtraron a traves de jeringas de polipropileno equipadas con discos de polietileno poroso y se lavaron 5 veces con 50 ml eter dietilico. Los precipitados finales se secaron al vado.

El analisis por HPLC de los peptidos obtenidos en gradientes de MeCN (+ TFA al 0,07 %) en H2O (+ TFA al 0,1 %) 25 mostro una pureza superior al 80 % en todos los casos. La identidad de los peptidos obtenidos se confirmo por IEN- EM.

Ejemplo 7

Procedimiento de escision del vehculo polimerico y funcionalizacion con amina sustituida R2:

Obtencion de Ac-Wn-Xm-AAi-AA2-AA3-AA4-AAsrAA6-Yp-Zq-NH-(CH2)i5-CH3, en el que AAi es -L-Phe-, -L-Ser-, -L- 30 Trp- o -L-Phg-; AA2 es -L-Met-, -L-Phe-, -L-Nle-, -L-Trp-, -L-Phg- o -L-Nva; AA3 es -L-Arg-, -L-GIn-, -L-Trp-, -L- Lys-, -L-Om-, -L-His-, -L-Cit-, -L-Asn- o -L-Phg-; AA4 es -L-Asp-, -L-Phe-, -L-Asn-, -L-GIn-, -L-Tyr-, -L-Trp- o -L- Phg-; AA5 es -L-His-, -L-lle-, -L-Om-, -L-Cit-, -L-Nle- o -L-Nva-; AA6 es -L-Ser-, -L-Val-, -L-Thr, -L-Nle-, -L-lle-, -L- Ala- o -L-Nva-; y n, m, p y q son 0.

Los peptidos Ac-Wn-Xm-AA-i-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-OH con las cadenas laterales completamente protegidas 35 se obtuvieron mediante el tratamiento de 150 mg de las peptidil-resinas Ac-Wn-Xm-AA-i-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq- O-2-CITrt-® del Ejemplo 5, previamente desecadas al vado en presencia de KOH, con 3 ml de una solucion de TFA al 3 % en DCM durante 5 min. Los filtrados se recogieron sobre 50 ml de eter dietflico fno y se repitio el tratamiento tres veces. Se evaporaron las soluciones etereas a presion reducida a sequedad y a temperatura ambiente, se resuspendieron los precipitados en MeCN al 50 % en H2O y se liofilizaron. Se pesaron en un matraz 10 mg de los 40 productos peptfdicos en bruto obtenidos, se anadieron 3 equiv de hexadecilamina y 25 ml de DMF anhidra. Se anadieron 2 equiv de DIPCDI y se dejaron reaccionar con agitacion magnetica a 47 °C. Se controlaron las reacciones mediante HPLC por desaparicion de los productos iniciales, siendo completas tras 24-48 h. Se evaporaron los disolventes a sequedad y se coevaporaron dos veces con DCM. Los residuos obtenidos [Ac-Wn-Xm- AA-i-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-NH-(CH2)15-CH3 con las cadenas laterales completamente protegidas] se 45 resuspendieron en 25 ml de una mezcla de TFA:DCM:anisol (49:49:2) y se dejaron reaccionar durante 30 min a temperatura ambiente. Se anadieron 250 ml de eter dietflico fno, se evaporaron los disolventes a presion reducida y se realizaron dos coevaporaciones adicionales con eter. Los residuos se disolvieron en una mezcla de MeCN al 50 % en H2O y se liofilizaron.

El analisis por HPLC de los peptidos obtenidos en gradientes de MeCN (+ TFA al 0,07 %) en H2O (+ TFA al 0,1 %) 50 mostro una pureza superior al 60 % en todos los casos. La identidad de los peptidos obtenidos se confirmo por IEN- EM.

5

10

15

20

25

30

35

40

Ejemplo 8

Inhibicion de la actividad de PAR-2 por los peptidos de la invencion.

Se sembraron queratinocitos humanos en placas de 96 pocillos a una densidad de 10.000 celulas por pocillo en 100 |jl de medio de cultivo DMEM completo. Pasadas 48 h, se retiro el medio y las celulas se incubaron con 100 jl de una solucion de los peptidos de la invencion a 1 mg/ml durante 1 h a 37 °C en una incubadora de CO2. Tras la incubacion, se anadieron a cada pocillo 100 jl de una mezcla de la sonda de calcio fluorescente Fluo-4 NW (Invitrogen) y Probenecid, preparados de acuerdo con las instrucciones del proveedor (Invitrogen) y se incubo la placa durante 30 min a 37 °C en una incubadora de CO2, pasados los cuales se activo PAR-2 por tratamiento con 1 jg/ml del agonista I de PAR-2 (Calbiochem).

Se determino la actividad de PAR-2 mediante la lectura de la fluorescencia en un lector FLUOstar Galaxy (BMG LabTechnologies) utilizando los filtros de 500 nm para la excitacion y 520 nm para la emision, registrando la fluorescencia antes y despues de la activacion de PAR-2. Las medidas de fluorescencia se corrigieron respecto a las correspondientes fluorescencias de fondo para cada medida y se normalizaron respecto a la fluorescencia maxima observada en el tratamiento con el agonista I de PAR-2. Los valores de inhibicion de la actividad de PAR-2 se calcularon por comparacion entre la fluorescencia maxima correspondiente a la activacion de PAR-2 con el agonista I y los valores para cada tratamiento. La Tabla 3 detalla los mejores valores de inhibicion de la actividad de PAR-2 obtenidos para los peptidos de la invencion.

Tabla 3

Tratamiento: Actividad de PAR-2 Inhibicion de la actividad de PAR-2

control: 0,0

agonista 1 PAR-2: 100,0 0

Ac-L-Phe-L-Met-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH21 mg/ml: 23,5 76,5

Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH21 mg/ml: 32,2 67,8

Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Asp-L-Ile-L-Val-NH21 mg/ml: 32,6 67,4

Ejemplo 9

Inhibicion de la sensibilizacion de TRPV1 mediada por la actividad de PAR-2 en neuronas sensoriales en cultivo. Determinacion de los niveles de CGRP.

La activacion de PAR-2 induce una sensibilizacion del receptor de potencial transitorio de familia vanilloide 1 (TRPV- 1) en neuronas sensoriales peptidergicas, dando como resultado una entrada de Ca2+ que activa las cascadas de senalizacion intracelular y, simultaneamente, conduce a la liberacion de peptidos proinflamatorios tales como sustancia P (SP) y el peptido relacionado con el gen de la a-calcitonina (CGRP), amplificando la respuesta de dolor, inflamacion y picor [Dai Y. y col., "Proteinase-Activated Receptor 2-Mediated Potentiation of Transient Receptor Potential Vanilloid Subfamily 1 Activity Reveals a Mechanism for Proteinase-lnduced Inflammatory Pain", (2004), J. Neurosci., 24(18), 4293-4299]. Por tanto, se evaluo la eficacia y potencia de los peptidos en la inhibicion de la liberacion de a-CGRP debida a la sensibilizacion de TRPV-1 mediada por la actividad de PAR-2 en neuronas GRD de rata en cultivo.

Las neuronas GRD en cultivo se incubaron con los distintos tratamientos a las concentraciones indicadas en medio tampon HBBS (solucion salina equilibrada de Hank) durante 15 min a 37 °C, tras los cuales las neuronas se sensibilizaron por tratamiento con el agonista I de PAR-2 a 30 jM durante 15 min a 37 °C. Finalmente se indujo la liberacion de a-CGRP por tratamiento con capsaicina 1 jM durante 5 min a 37 °C. Se recogieron los sobrenadantes y la cantidad de a-CGRP liberado se determino mediante un inmunoensayo enzimatico empleando el kit de IEE de CGRP en rata (SPI-Bio, Societe de Pharmacologie et d'lmmunologie-BIO, Francia) siguiendo las instrucciones del proveedor. La intensidad del color, determinada por lectura de absorbancia a 405 nm, es proporcional a la cantidad de CGRP liberada. Los valores relativos de CGRp liberado se determinaron por doble normalizacion respecto a la liberacion basal de CGRP del control negativo (celulas tratadas con HBBS) y la liberacion maxima de CGRP inducida por el tratamiento con las celulas con el agonista I de PAR-2 y capsaicina. La Tabla 4 detalla los valores de CGRP determinados para los distintos tratamientos.

____________________________________________Tabla 4________________________________________

Tabla 4. Niveles de CGRP inducidos por la sensibilizacion de TRPV1 mediada por la actividad de PAR-2 Tratamiento % de CGRP

HBBS 0,0

Agonista I de PAR-2/capsaicina 100,0

____________________________________(continuacion)____________________________________

Tabla 4. Niveles de CGRP inducidos por la sensibilizacion de TRPV1 mediada por la actividad de PAR-2

Tratamiento % de CGRP

Ac-L-Phe-L-Met-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2 25 pg/ml 70,1

Ac-L-Phe-L-Met-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2 0,5 mg/ml 20,2

Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2 25 pg/ml 58,9

Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2 0,5 mg/ml 17,7

Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Asp-L-lle-L-Val-NH2 25 pg/ml 78,7

Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Asp-L-lle-L-Val-NH2 0,5 mg/ml 20,3

Los peptidos fueron capaces de inhibir la liberacion de CGRP inducida por la sensibilizacion de TRPV1 mediada por la actividad de PAR-2 en un intervalo del 20-40 % a 25 pg/ml y de aproximadamente un 80 % a 0,5 mg/ml.

Ejemplo 10

5 Inhibicidn de la liberacion de IL-6 inducida por la actividad de PAR-2 en queratinocitos humanos.

Se cultivaron queratinocitos humanos en medio Epilife® suplementado hasta alcanzar confluencia. Posteriormente las celulas se separaron mediante tratamiento con tripsina y se sembraron a una densidad de 18.000 celulas por pocillo en placas de 96 pocillos pretratadas con una matriz de colageno. Despues de 48 h de incubacion en medio Epilife® suplementado a 37 °C en una atmosfera humidificada de CO2 al 5 % se anadio medio fresco con diversas 10 concentraciones del producto de la invencion junto con el agonista I de PAR2 a 50 pM. Se emplearon celulas tratadas con medio Epilife® suplementado como control negativo (Control). Las celulas se incubaron durante 48 h adicionales en las mismas condiciones, tras las cuales se recogieron los sobrenadantes y se determino la cantidad de IL-6 liberada mediante el kit de ELISA de IL-6 Humana Ready-SET-GO!® (eBioscience, Inc.) siguiendo las instrucciones del proveedor. La absorbancia de cada pocillo se determino mediante lectura en el espectrofotometro 15 Multiskan Ascent Reader a 450 nm corrigiendo para cada determinacion con su correspondiente lectura a 570 nm. Los niveles relativos de IL-6 se calcularon normalizados con respecto a la absorbancia correspondiente al tratamiento de las celulas con el agonista I de PAR-2 (liberacion maxima de IL-6 en este modelo celular).

__________________________________Tabla 5__________________________________

Tabla 5. Niveles de IL-6 inducidos por la actividad de PAR-2

Tratamiento % de IL-6

Control 42J

Agonista I de PAR-2 100,0

Ac-L-Phe-L-Met-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2 0,1 mg/ml 84,6

Ac-L-Phe-L-Met-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2 0,5 mg/ml 42,3

Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2 0,1 mg/ml 61,8

Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2 0,5 mg/ml 30,4

Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Asp-L-lle-L-Val-NH2 0,1 mg/ml 36,2

Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Asp-L-lle-L-Val-NH20,5 mg/ml 11,5

Los peptidos fueron capaces de inhibir la liberacion de IL-6 inducida por la actividad de PAR-2 con una dosis- 20 respuesta creciente.

Ejemplo 11

Efecto de Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2 en la proliferacion de queratinocitos epidermicos humanos en cultivo.

Se evaluo la proliferacion celular por un procedimiento de viabilidad celular basado en fluorescencia, en que las 25 celulas vivas se distinguen de las celulas muertas por la conversion enzimatica de la calcema-AM a su forma

fluorescente.

Se cultivaron queratinocitos humanos en medio DMEM suplementado con suero bovino fetal (FBS) hasta alcanzar confluencia. Posteriormente las celulas se separaron mediante tratamiento con tripsina y se sembraron a una densidad de 100.000 celulas por pocillo en placas de 96 pocillos. Despues de 24 h de incubacion en medio DMEM a 30 37 °C en una atmosfera humidificada de CO2 al 5 % se anadio medio fresco con diversas concentracione del

producto de la invencion. Se emplearon celulas tratadas con medio DMEM como control negativo. Las celulas se incubaron durante 24 h adicionales en las mismas condiciones y el medio se sustituyo por 100 pl de calcema-AM (Molecular Probes) a 0,4 pM diluida en tampon fosfato salino (PBS). Despues de 30 min de incubacion a 37 °C se leyo la fluorescencia a una longitud de onda de excitacion de 485 nm y de emision de 530 nm en un lector de placas 35 (Genios, Tecan). El porcentaje de crecimiento total se calculo como t/c x 100 en la que T es la fluorescencia de los

pocillos tratados con los peptidos de la invencion y C es la fluorescencia de los pocillos control tratados con DMEM.

La Tabla 6 muestra los valores de la estimulacion de la proliferacion de queratinocitos epidermicos humanos tras la incubacion con los peptidos de la invencion a las concentraciones indicadas, calculado como [(T-C)/C].

____________________________________________Tabla 6____________________________________________

Tabla 6. Proliferacion de queratinocitos epidermicos humanos Tratamiento % de estimulacion de la proliferacion

Control 0,0

Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH210 pg/ml 21,3

Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2 25 pg/ml 23,2

5 El peptido Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2 estimulo la proliferacion de los queratinocitos humanos en un 23 % a 25 pg/ml, mejorando por tanto la funcion barrera de la piel.

Ejemplo 12

Evaluacion de la induccion de la cicatrizacion por tratamiento con Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2 en queratinocitos epidermicos humanos en cultivo.

10 Se cultivaron queratinocitos humanos en medio DMEM suplementado con suero bovino fetal (FBS) hasta alcanzar confluencia. Posteriormente las celulas se separaron mediante tratamiento con tripsina y se sembraron a una densidad de 50.000 celulas por pocillo en placas de 48 pocillos. Despues de 48 h de incubacion en medio DMEM a 37 °C en una atmosfera humidificada de CO2 al 5 % se realizo un corte en el cultivo con una punta de pipeta para generar un area sin celulas simulando una lesion y se tomaron fotograffas de dicha area con un microscopio Zeiss 15 Axiovert 40 CFL equipado con una camara AxioCam MRc5, calculando el area de la zona sin celulas mediante el software del equipo (A0). Posteriormente se anadio medio fresco con diversas concentraciones del producto de la invencion. Se emplearon celulas tratadas con medio DMEM como control negativo y celula tratadas con DMEM y FBS como control positivo de cicatrizacion. Las celulas se incubaron durante 48 h adicionales en las mismas condiciones para permitir la migracion celular en el area de la lesion, pasadas las cuales se tomaron de nuevo 20 fotograffas del area de la lesion y se calcularon las correspondientes areas de las zonas sin celulas (A48).

El porcentaje de cicatrizacion se calculo como la relacion entre la disminucion del area sin celulas a las 48 h y el area sin celulas antes de incubar con el peptido [(A0-A48)/A0]. La Tabla 7 muestra los valores de cicatrizacion tras la incubacion con los peptidos de la invencion a las concentraciones indicadas.

Tabla 7

Tabla 7. Cicatrizacion de queratinocitos epidermicos humanos

Tratamiento: % de cicatrizacion

Control negativo: 20,5

Control positivo: 100,0

Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2 25 pg/ml: 40,0

Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2 0,5 mg/ml: 44,8

25 El peptido Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2 estimulo la cicatrizacion de los queratinocitos humanos en un 45 % a 0,5 mg/ml, mejorando por tanto la reepitelizacion de la piel.

Ejemplo 13

Ensayo de la eficacia fotoprotectora de Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2 en fibroblastos dermicos humanos en cultivo.

30 Los fibroblastos dermicos humanos se mantuvieron en cultivo durante 24 h en placas de 96 pocillos para la formacion de monocapas y las celulas se preincubaron en la oscuridad con 10 pg/ml de Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L- Phe-L-His-L-Val-NH2 o tampon fosfato salino (control irradiado, Cl) durante 1 h a 37 °C y aire humidificado con CO2 al 5 %. Posteriormente las celulas se irradiaron con una lampara de simulacion solar con una energfa de 37 J/cm2 a temperatura ambiente durante 150 min. Una placa control se mantuvo en la oscuridad durante el mismo tiempo a 35 temperatura ambiente (control no irradiado, CNl). Tras el periodo de irradiacion se reemplazo el medio de las celulas por medio fresco y las celulas se incubaron durante 24 h adicionales. La viabilidad celular se determino mediante el colorante Neutral Red, midiendo la densidad optica a 540 nm en un espectrofotometro, normalizando los valores de cada muestra respecto a la viabilidad celular de la muestra de control no irradiada (VCcni).

La Tabla 8 muestra la eficacia fotoprotectora de Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2, que se determino 40 comparando la viabilidad obtenida en las celulas tratadas con el peptido de la invencion (VCi) respecto la respuesta

de las celulas de control irradiadas (VCci) mediante la formula (VCi - VCci)/VCci.

Tabla 8

Tabla 8 Eficacia fotoprotectora en fibroblastos dermicos humanos

TRATAMIENTO: VIABILIDAD CELULAR % DE EFICACIA (%) FOTOPROTECTORA

Control no irradiado: 100,0 —

Control irradiado: 18,0 -

Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2 0,01 pg/ml: 37,1 105,9

Ejemplo 14

Preparacion de coacervatos de vehculos lip^dicos nanoestructurados que conten^an Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L- 5 His-L-Val-NH2.

En un recipiente adecuado se mezclaron por este orden agua [INCI: Water (Aqua)], fosfato de hidroxipropil almidon [INCI: Hydroxipropyl Starch Phosphate], goma de esclerocio [INCI: Sclerotium Gum], hialuronato sodico [INCI: Sodium Hyaluronate], propanodiol [INCI: Propanediol], fenoxietanol [INCI: Phenoxyethanol] (ingredientes de la fase A). Se agito hasta la disolucion total, tras lo que se calento a 70 °C.

10 En un vaso de precipitados separado se mezclaron: sesquioleato de sorbitano [INCI: SORBITAN SESQUIOLEATE], trigliceridos capnlicos/capricos [INCI: CAPRYLIC/CAPRYC TRIGLYCERIDES] e isohexadecano [INCI: ISOHEXADECANE] hasta una homogeneizacion total calentando a 85 °C, tras lo que se anadio el peptido Ac-L-Phe- L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2.

Una vez que se tuvieron las dos fases, se anadio la fase B sobre la fase A poco a poco y con agitacion, tras lo que 15 se redujo el tamano de partfculas de la mezcla con un Microfluidizer® de alta presion.

Por separado, se disolvio en otro vaso de precipitados QUAT-SOJA LDMA-25 [INCI: Water (Aqua), Lauryldimonium hydroxipropyl Hydrolyzed Soy Protein] en agua [INCI: Water (Aqua)] y se anadio sobre la mezcla anterior. Finalmente, se anadio la fase D poco a poco y con agitacion, obteniendose una composicion cosmetica con las proporciones que se muestra en la Tabla 9.

20 Tabla 9

Coacervados de vehfculos lipfdicos nanoestructurados

Fase: INGREDIENTE % en peso

A: AGUA (AQUA) c.s.p. 100

A: FOSFATO DE HIDROXIPROPIL ALMIDON 0,3

A: GOMA DE ESCLEROCIO 0,1

A: HIALURONATO DE SODIO 0,01

A: PROPANODIOL 5

A: FENOXIETANOL 2,5

B: SESQUIOLEATO DE SORBITANO 5

B: ISOHEXADECANO 5

B: Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2 0,05

B: TRIGLICERIDOS CAPRLICOS/CAPRICOS 8

C: AGUA (AQUA) 4,25

C: QUAT-SOJA LDMA-25 0,2

D: FOSFATO DE HIDROXIPROPIL ALMIDON 1,5

D: GOMA DE ESCLEROCIO 1,5

Ejemplo 15

Preparacion de liposomas que conten^an Ac-L-Phe-L-Met-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2.

En un vaso de precipitados adecuado se mezclaron los conservantes propanodiol [INCI: Propanediol], fenoxietanol [INCI: Phenoxyethanol] con agua hasta la disolucion completa (fase A). Despues, se incorporo poco a poco y con agitacion la lecitina [INCI: LECITHIN] sobre la fase A, manteniendo la agitacion hasta una dispersion homogenea. En un vaso de precipitados separado, se mezclaron trigliceridos capnlicos/capricos [INCI: CAPRYLIC/CAPRYC 5 TRIGLYCERIDES] e isohexadecano [INCI: ISOHEXADECANE], tras lo que se disperso el peptido Ac-L-Phe-L-Phe- L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2 (fase C). A continuacion, la fase C se anadio lentamente sobre la fase A y B y se mantuvo en agitacion hasta la homogeinizacion completa. Finalmente, la mezcla se paso a traves de un Microfluidizer® de alta presion.

Tabla 10

Liposomas

Fase: INGREDIENTE % en peso

A: AGUA (AQUA) Csp 100

A: PROPANODIOL 5

A: FENOXIETANOL 2,5

B: LECITINA 4

C: TRIGLICERIDOS CAPRLlCOS/CAPRICOS 5

C: ISOHEXADECANO 3

C: Ac-L-Phe-L-Met-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2 0,05

10 Ejemplo 16

Preparacion de una composicion cosmetica facial que conten^a Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2.

En un vaso de precipitados adecuado se disolvieron betama [INCI: BETAINE] y EDTA disodico [INCI: DISODIUM EDTA] en agua [INCI: WATER (AQUA)] (Fase A), tras lo que se anadio la fase B, agitando hasta la incorporacion completa. En un recipiente separado, se mezclaron trigliceridos capnlicos/capricos [INCI: CAPRYLIC/CAPRYC 15 TRIGLYCERIDES], acetato de tocoferilo [INCI: TOCOPHERYL ACETATE] (fase C) hasta la homogeinizacion completa y se anadio la fase C sobre la mezcla de A y B. En otro vaso de precipitados separado, se disolvio acido cftrico [INCI: CITRIC ACID] en agua [INCI: WATER (AQUA)], tras lo que se incorporo butilenglicol [INCI: BUTYLENE GLYcOl] y finalmente el peptido Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2 (fase E). Una vez disuelta la mezcla resultante, se anadieron las fases D y E sobre la mezcla de A, B y C. Despues se anadieron metacrilato de polimetilo 20 [INCI: POLYMETHYL METHACRYLATE] (fase F) y MIKROKILL ECT (fase G) con agitacion constante hasta su incorporacion completa. El pH se ajusto a 6,0, despues de lo que se anadio el perfume de la fase I con agitacion.

Tabla 11

: Composicion cosmetica facial

Fase: INGREDIENTE % en peso

A: AGUA (AQUA) Csp100

A: BETAfNA 2,00

A: EDTA DISODICO 0,30

B: COPOLfMERO DE ACRILATOS DE SODIO 2,00

C: ISONONANOATO DE ISONONILO 4,00

C: DICAPRILATO/DICAPRATO DE BUTILENGLICOL 3,00

C: TRIGLICERIDO CAPRLlCO/CAPRICO 3,00

C: ACETATO DE TOCOFERILO ANTARCTICINE®C (INCI: WATER (AQUA), 0,50

D: PSEUDOALTEROMONAS FERMENT EXTRACT, CAPRYLYL GLYCOL) 4,00

E: Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2 0,001

E: BUTILENGLICOL 3,2

E: AGUA (AQUA) 0,8

E: Acido cItrico 0,04

: (continuacion)

: Composicion cosmetica facial

Fase: INGREDIENTE % en peso

F G: METACRILATO DE POLIMETILO MIKROKILL ECT (INCI: BENZYL ALCOHOL, SALICYLIC ACID, GLYCERIN, SORBIC ACID) 2,00 1,00

H: HIDROXIDO DE SODIO AL 20 % Csp pH 6,0

I: FRAGANCIA (PARFUM) 0,15

Ejemplo 17

En un vaso de precipitados adecuado se mezclaron pentilenglicol [INCI: PENTYLENE GLYCOL] y alcohol bendlico 5 [INCI: BENZYL ALCOHOL] con agua [INCI: WAtEr (AQUA)] (fase A). Despues, se anadieron con agitacion constante carbomero [INCI: CARBOMER] y cetil fosfato de potasio [INCI: POTASSIUM CETYL PHOSPHATE], tras lo que se calento la mezcla a 70-75 °C. En un vaso de precipitados separado, los componentes cocoato de etilhexilo [INCI: ETHYLHEXYL COCOATE], benzoato de alquilo C12-15 [INCI: C12-15 ALKYL BENZOATE], fenoxietanol [INCI: PHENOXYETHANOL], PHYTOCREAM 2000® [INCI: GLYCERYL STEARATE, CETEARYL ALCOHOL, 10 POTASSIUM PALMITOYL HYDROLYZED WHEAT PROTEIN] y acetato de tocoferilo [INCI: TOCOPHERYL ACETATE] (fase B) se mezclaron y se calentaron a 70-75 °C. Se anadio la fase B caliente sobre las fases A+A1+A2 y se agitaron con una turbina para formar la emulsion. Se mantuvo la agitacion hasta llegar a 40 °C, tras lo que se anadieron el peptido Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2, acido cftrico [INCI: CITRIC ACID] en agua [INCI: WATER (AQUA)], butilenglicol [INCI: BUTYLENE GLYCOL] (fase C) y silicona dimeticona [INCI: DIMETHICONE]. Se 15 anadio con agitacion Sepigel® 305 [INCI: POLYACRYLAMIDE, WATER (AQUA), C13-14 ISOPARAFFIN, LAURETH-7] y despues el perfume [INCI: FRAGRANCE (PARFUM)]. Finalmente, se anadio poco a poco la fase G hasta ajustar el pH a 5,5-7,0.

Tabla 12

Composicion cosmetica facial

Fase: INGREDIENTE % en peso

A: AGUA (AQUA) 75,000

A: PENTILENGLICOL 5,000

A: ALCOHOL BENCLICO 1,000

A1: CARBOMERO 0,500

A2: CETIL FOSFATO DE POTASIO 0,500

B: COCOATO DE ETILHEXILO 5,000

B: BENZOATO DE ALQUILO C12-15 5,000

B: FENOXIETANOL 0,900

B: PHYTOCREAM 2000® (INCI: GLYCERYL STEARATE, CETEARYL ALCOHOL, POTASSIUM PALMITOYL HYDROLYZED WHEAT PROTEIN) 5,000

B: ACETATO DE TOCOFERILO 0,500

C: Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2 0,001

C: BUTILENGLICOL 3,2

C: AGUA (AQUA) 0,759

C: Acido cItrico 0,04

D: DIMETICONA 1,000

E: SEPIGEL® 305 (INCI: POLYACRYLAMIDE, WATER (AQUA), C13-14 ISOPARAFFIN, LAURETH-7) 1,000

(continuacion)

Composicion cosmetica facial

Fase: INGREDIENTE % en peso

F: FRAGANCIA (PARFUM) 0,100

G: HIDROXIDO DE SODIO AL 20 % csp pH 5,5 - 7,0

Ejemplo 18

Preparacion de una locion corporal que conten^a Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Asp-L-lle-L-Val-NH2.

En un vaso de precipitados adecuado se disolvieron pentilenglicol [INCI: PENTYLENE GLYCOL], propilenglicol [INCI: PROPYLENE GLYCOL], glicerina [INCI: GLYCERIN], pantenol [INCI: PANTHENOL] y alcohol bendlico [INCI: 5 BENZYL ALCOHOL] con agua [INCI: WATER (AQUA)] (fase A) con una constante y ligera agitacion. Una vez

homogeneizados, se anadio la fase A1 y se mantuvo la agitacion hasta la disolucion completa. En un vaso de precipitados separado se mezclaron los componentes de la fase B y, una vez homogeneizados, la fase B se anadio poco a poco sobre la fase A con agitacion constante. En otro vaso de precipitados separado, se disolvio acido dtrico [INCI: CITRIC ACID] en agua [INCI: WATER (AQUA)], se anadio butilenglicol [INCI: BUTYLENE GLYCOL], tras lo 10 que se disolvio el peptido de la invencion. Esta mezcla se anadio sobre las fases A+B con agitacion constante.

Despues, se anadio la fase D, tambien con agitacion constante. Una vez la mezcla quedo homogenea, se anadio Sepigel® 305 y se ajusto el pH hasta 6,0-6,5 con la fase F. Finalmente, se anadio el perfume.

Tabla 13

Composicion locion corporal

Fase: INGREDIENTE % en peso

A: AGUA (AQUA) csp 100

A: PENTILENGLICOL 5,000

A: GLICERINA 2,000

A: PROPILENGLICOL 2,000

A: ALCOHOL BENCLICO 1,000

A: PANTENOL 1,000

A1: CROSPOLfMERO DE ACRILATOS/ACRILATO DE ALQUILO C10-30 0,300

B: ISOHEXADECANO 3,000

B: TRIETILHEXANOfNA 3,000

B: SILICONA DC 1401 (INCI: CYCLOMETHICONE, DIMETHICONOL) 1,000

B: DIMETICONA 1,000

B: FENOXIETANOL 0,900

B: ACETATO DE TOCOFERILO 0,500

C: Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Asp-L-lle-L-Val-NH2 0,0005

C: BUTILENGLICOL 1,6

C: AGUA (AQUA) 0,4

C: Acido cItrico 0,02

D: XPERTMOISTim (INCI: WATER (AQUA), GLYCERIN, PSEUDOALTEROMONAS FERMENT EXTRACT, XANTHAN GUM, PROLINE, ALANINE, SERINE, SODIUM PHOSPHATE, SODIUM HYDROXIDE, CAPRYLYL GLYCOL, ETHYLHEXYLGLYCERIN) 7,000

E: SEPIGEL® 305 (INCI: POLYACRYLAMIDE, WATER (AQUA), C13-14 ISOPARAFFIN, LAURETH-7) 2,000

F: HIDROXIDO DE SODIO AL 20 % Csp pH 6,0 - 6,5

G: FRAGANCIA (PARFUM) 0,150

Efecto de la composicion del Ejemplo 17 en la disminucion del escozor provocado por aplicacidn de capsaicina en la piel.

Se realizo un estudio de evaluacion del escozor inducido por aplicacion de capsaicina en 12 voluntarios de raza 5 blanca con edades comprendidas entre 20 y 45 anos, seleccionados con un grado de respuesta en un test de escozor (autoevaluacion subjetiva de la intensidad del escozor tras la aplicacion de una solucion de capsaicina en el antebrazo) de 1-3 (0 escozor nulo, 3 escozor intenso). Durante toda la duracion del estudio los sujetos no usaron productos diferentes en las areas ensayadas y evitaron la exposicion a la radiacion UV. Los voluntarios se aplicaron la composicion del Ejemplo 17 en un antebrazo y una composicion placebo (la misma composicion del Ejemplo 17 10 sin el peptido) en el otro antebrazo, dos veces al dfa durante 7 dfas, pasados los cuales se les aplico en cada antebrazo una solucion de Capsicum frutescens al 0,05 % en aceite de semilla de girasol (concentracion final de capsaicina del 0,03 %). Se realizo de nuevo la autoevaluacion subjetiva de la intensidad del escozor 15 min despues de la aplicacion de capsaicina y se determino para cada punto de medida la disminucion de la sensacion de escozor con respecto al antebrazo tratado con la composicion placebo.

15 La disminucion del escozor obtenida por el tratamiento de la piel con la crema del Ejemplo 17 se muestra en la Tabla 14.

___________________________________________Tabla 14___________________________________________

Tabla 14. Evaluacion de la disminucion del escozor inducido por la aplicacion de capsaicina en la piel

Grado de escozor de crema placebo Grado de escozor de crema Ejemplo 17 % de disminucion del escozor

T15 min 2,17 1,33 38,5

Los resultados obtenidos muestran que la formulacion del Ejemplo 17 disminuye el escozor en la piel en un 38,5 % respecto a la formulacion placebo 15 min despues de la aplicacion de capsaicina.

20 Ejemplo 20

Preparacion de una composicion cosmetica que conten^a coacervatos de vehculos lip^dicos nanoestructurados de Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp L-Phe-L-Nis-L-Val-NH2.

Se preparo la composicion cosmetica del Ejemplo 17, pero reemplazando el peptido de ese ejemplo por los vehfculos lipfdicos nanoestructurados coacervados del Ejemplo 14 y con las cantidades de la Tabla 15.

25 ___________________________________________Tabla 15___________________________________________

Composicion cosmetica

Fase Ingrediente % en peso

A: AGUA (AQUA) 74,000

A: PENTILENGLICOL 5,000

A: ALCOHOL BENCLICO 1,000

A1: CARBOMERO 0,500

A2: CETIL FOSFATO DE POTASIO 0,500

B: COCOATO DE ETILHEXILO 5,000

B: BENZOATO DE ALQUILO C12-15 5,000

B: FENOXIETANOL 0,900

B: ACETATO DE TOCOFERILO 0,500

C: Composicion Ejemplo 14 1,000

C: BUTILENGLICOL 3,2

C: AGUA (AQUA) 0,759

C: ACIDO dTRICO 0,04

D: DIMETICONA 1,000

E: SEPIGEL®305 (INCI: POLYACRYLAMIDE, WATER (AQUA), C13-14 ISOPARAFFIN, LAURETH-7) 1,000

F: FRAGRANCIA (PARFUM) 0,100

(continuacion)

Composicion cosmetica

Fase Ingrediente: % en peso

G HIDROXIDO DE SODIO AL 20%: csp pH 5,5-7,0

Ejemplo 21

Preparacion de una composicion cosmetica facial que conten^a Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe- L-His-L-Val-NH2.

En un vaso de precipitados adecuado se mezclaron pentilenglicol [INCI: PENTYLENE GLYCOL] y alcohol bendlico 5 [INCI: BENCYL ALCOHOL] juntos en agua [INCI: WATER (AQUA)] y despues se anadio carbomero [INCI: CARBOMER] poco a poco con agitacion hasta la disolucion completa. Despues, se anadio cetil fosfato de potasio: [INCI: POTASSIUM CETYL PHOSPHATE] con agitacion constante a la dispersion, y la mezcla se calento a 70-75 °C (fases A + A1 + A2). En un vaso de precipitados separado, los componentes cocoato de etilhexilo [INCI: ETHYLHEXYL COCOATE], benzoato de alquilo C12-15 [INCI: C12-15 ALKYL BENZOATE], fenoxietanol [INCI: 10 PHENOXYETHANOL], PHYTOCREAM 2000® [INCI: GLYCERYL STEARATE, CETEARYL ALCOHOL, POTASSIUM PALMITOYL HYDROLYZED WHEAT PROTEIN] y acetato de tocoferilo [INCI: TOCOPHERYL ACETATE] (fase B) se mezclaron juntos y se calentaron a 70-75 °C. Se anadio la fase B caliente a las fases A + A1 + A2 y se agitaron con una turbina para formar la emulsion. Se mantuvo la agitacion hasta que alcanzo los 50 °C, despues de lo cual se anadieron el peptido Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2, acido cftrico [INCI: 15 CITRIC ACID] en agua [INCI: WATER (AQUA)], butilenglicol [INCI: BUTYLENE GLYCOL] (fase C) y silicona dimeticona [INCI: DIMETHICONE]. Se anadio Sepigel® 305 [INCI: POLYACRYLAMIDE, WATER (AQUA), C13-14 ISOPARAFFIN, LAURETH-7] con agitacion. Despues se anadieron tambien con agitacion la fragancia [INCI: FRAGRANCE (PARFUM)], cinamal [INCI: CINNAMAL] y farnesol [INCI: FARNESOL]. Finalmente, se anadio la fase G poco a poco hasta que el pH se ajusto a 6,0-6,5.

20 Tabla 16

Composicion cosmetica facial

Fase: INGREDIENTE % en peso

A: AGUA (AQUA) 71,600

A: PENTILENGLICOL 5,000

A: ALCOHOL BENCLICO 1,000

A1: CARBOMERO 0,500

A2: CETIL FOSFATO DE POTASIO 0,500

B: COCOATO DE ETILHEXILO 2,500

B: BENZOATO DE ALQUILO C12-15 5,000

B: FENOXIETANOL 0,900

B: ESTEARATO DE GLICERILO 2,050

B: ALCOHOL CETEARfLICO 2,050

B: PROTEfNA DE TRIGO HIDROLIZADA PALMITOfL POTASIO 0,900

B: ACETATO DE TOCOFERILO 0,500

C: Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2 0,001

C: BUTILENGLICOL 3,2

C: AGUA (AQUA) 0,759

C: Acido cItrico 0,04

D: DIMETICONA 1,000

E: POLIACRILAMIDA 0,400

E: AGUA (AQUA) 0,340

E: ISOPARAFINA C13-14 0,200

E: LAURETH-7 0,060

F: FRAGANCIA (PARFUM) 0,100

F: FARNESOL 0,400

F: CINAMAL 1,000

5

10

15

20

25

30

35

40

45

(continuacion)

Composicion cosmetica facial

Fase INGREDIENTE: % en peso

G HIDROXIDO DE SODIO AL 20%: csp pH 6,0-6,5

Ejemplo 22

Estudio in vivo de hidratacion de la piel.

Se realizo un estudio comparativo in vivo de la capacidad de hidratacion de la piel de la composicion cosmetica del ejemplo 20 y su composicion de placebo, que contema los mismos ingredientes y en los mismos porcentajes que la composicion del ejemplo 20, excepto porque el peptido de la invencion, Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val- NH2, que se sustituyo por agua.

Las mediciones de este estudio se realizaron despues de que las personas del ensayo se aclimataron durante 45 minutos en una habitacion bioclimatica (22 °C; humedad relativa del 60 %) y con el fin de mantener la temperatura y humedad constantes durante la medicion. Las mediciones de hidratacion de la piel se realizaron en las piernas utilizando un Corneometer® CM 825 (Courage y Khazaka, Alemania). Participaron en el estudio veinte mujeres con una edad de entre 18 y 55 anos, con piel sensible y sensacion de picor en las piernas; se les instruyo que no se aplicaran ninguna composicion cosmetica o dermofarmaceutica distinta de las utilizadas en el estudio durante su duracion o 7 dfas anteriores al inicio del estudio.

Todos los voluntarios se aplicaron la composicion de placebo en su pierna derecha y la composicion cosmetica del Ejemplo 20 en su pierna izquierda dos veces al dfa durante 4 semanas, siempre aplicando la composicion de placebo a la pierna derecha y la composicion del ejemplo 22 a la pierna izquierda. Los voluntarios no se aplicaron ninguna composicion cosmetica durante al menos 10 horas antes de realizar las mediciones instrumentales. Los valores de medicion de la piel se midieron en tres lugares diferentes dentro de las respectivas areas de ensayo. Los valores registrados se promediaron.

Las mediciones de hidratacion de la piel se tomaron antes del comienzo del estudio y entre 1 y 4 semanas despues de la primera aplicacion de las composiciones anteriores.

La Tabla 17 muestra el cambio promediado de humedad de la piel con la composicion cosmetica del ejemplo 20 con respecto a la composicion de placebo calculado como [(mejora promediada de la composicion del ejemplo 20) - (mejora promediada de la composicion placebo)] / (mejora promediada de composicion de placebo) * 100.

Tabla 17

Tiempo % de diferencia con respecto a la composicion de placebo

1 semana 34,0 %

4 semanas 39,2 %

Los resultados de la tabla muestran claramente que la composicion del ejemplo 20 tiene un mayor poder de hidratacion de la piel que la composicion de placebo y, por tanto, se demuestra que el compuesto Ac-L-Phe-L-Phe-L- Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2 mejora la hidratacion de la piel in vivo.

Ejemplo 23

Potencial antisensibilizante de una crema cosmetica del Ejemplo 21 que conten^a Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L- His-L-Val-NH2 en Epidermis Humana Reconstruida (EHR).

Las cremas cosmeticas que contienen perfumes normalmente muestran reacciones alergicas debido a algunos componentes alergenicos como el cinnamal o el farnesol. La finalidad de este experimento era evaluar el potencial antisensibilizante de una crema cosmetica del Ejemplo 21 que contema cinamal, farnesol y peptido Ac-L-Phe-L-Phe- L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2, en comparacion con una crema de placebo (composicion del Ejemplo 21 sin los ingredientes de la fase C). Con el fin de determinar el potencial antisensibilizante se midio el nivel de interleucina-8, IL-8, para las dos cremas en los tejidos de EHR 24 h despues de la aplicacion de la crema.

Se trataron tejidos de EHR comerciales (SkinEthic, Lion, RHE/S/17) (0,5 cm2) por triplicado con 15 pg de la composicion del Ejemplo 21 y la composicion de placebo sobre la superficie del tejido. Despues de 24 horas de incubacion en medio de crecimiento a 37 °C en una atmosfera humidificada de CO2 al 5 %, se determino la expresion de IL-8 en tejidos de EHR tratados utilizando el kit de deteccion de interleucina por ELISA (Invitrogen) siguiendo las instrucciones del proveedor. La absorbancia se determino mediante la lectura del espectrofotometro Sinergia MX, Biotek, a 450 nm.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Condicion de ensayo: Expresion de IL-8 (pg/ml) promedio 3 tejidos

Composicion de Ejemplo 23: 79

Composicion de Placebo: 189

El ensayo mostro una reduccion de la expresion de IL-8 para la composicion del ejemplo 21 frente a la composicion de placebo y, por tanto, el peptido Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2 demostro contrarrestar en gran medida la liberacion de citocinas inducidas por alergenos cosmeticos tales como cinamal y farnesol.

LISTADO DE SECUENCIAS <110> LIPOTEC, S.A.

<120> PEPTIDOS QUE INHIBEN LA ACTIVIDAD DE RECEPTORES ACTIVADOS Y SU USO EN COMPOSICIONES COSMETICAS O FARMACEUTICAS

<130> PA

<140> ES P2011-00000 <141>

<160> 97

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400> 1

Phe Met Arg Asp His Ser 1 5

<210> 2 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400>2

Phe Met Gin Phe His Ser 1 5

<210> 3 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

<210>4 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400> 4

Ser Phe Gin Phe His Ser 1 5

<210> 5 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400> 5

Phe Met Trp Phe His Ser 1 5

<210> 6 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400> 6

Ser Met Trp Phe His Ser 1 5

<210>7 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400> 7

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

<210>8 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400> 8

Ser Phe Trp Phe His Ser 1 5

<210>9 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400> 9

Phe Phe Gin Asp lie Ser 1 5

<210> 10 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400> 10

Phe Met Trp Asp lie Ser 1 5

<210> 11 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400> 11

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

<210> 12 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400> 12

Phe Met Arg Phe lie Ser 1 5

<210> 13 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400> 13

Ser Phe Arg Phe lie Ser 1 5

<210> 14 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400> 14

Phe Met Gin Phe lie Ser 1 5

<210> 15 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400> 15

Ser Met Gin Phe lie Ser 1 5

<210> 16 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

<223> Peptido sintetico <400> 16

<210> 17 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400> 17

Ser Phe Gin Phe lie Ser 1 5

<210> 18 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400> 18

Phe Met Trp Phe lie Ser 1 5

<210> 19 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400> 19

Ser Met Trp Phe lie Ser 1 5

<210> 20 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400> 20

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

<210> 21 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400> 21

Ser Phe Trp Phe lie Ser 1 5

<210> 22 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400> 22

Phe Phe Arg Asp His Val 1 5

<210> 23 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400> 23

Phe Phe Trp Asp His Val 1 5

<210> 24 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400> 24

Phe Met Arg Phe His Val 1 5

<210> 25 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

<220>

<223> Peptido sintetico <400> 25

Phe Phe Arg Phe His Val 1 5

<210> 26 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400> 26

Phe Met Gin Phe His Val 1 5

<210> 27 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400> 27

Ser Met Gin Phe His Val 1 5

<210> 28 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400> 28

Phe Phe Gin Phe His Val 1 5

<210> 29 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400> 29

<210> 30 <211>6

5 <212> PRT

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Peptido sintetico

10

<400> 30

Ser Met Trp Phe His Val 1 5

15 <210> 31

<211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial

20 <220>

<223> Peptido sintetico

<400> 31

25

30

35

Phe Phe Trp Phe His Val 1 5

<210> 32 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400> 32

Ser Phe Trp Phe His Val 1 5

<210> 33

40 <211>6

<212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

45 <223> Peptido sintetico

<400> 33

<210> 34 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico 5

<400> 34

Phe Met Gin Asp lie Val 1 5

10 <210> 35

<211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial

15 <220>

<223> Peptido sintetico

<400> 35

Phe Phe Gin Asp lie Val 1 5

20

<210> 36 <211>6 <212> PRT

25 <213> Secuencia artificial

<220>

<223> Peptido sintetico 30 <400> 36

Phe Met Trp Asp lie val 1 5

<210> 37

35 <211>6

<212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

40 <223> Peptido sintetico

<400> 37

Phe Phe Trp Asp lie val 1 5

45

<210> 38 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial 50

<220>

<223> Peptido sintetico <400> 38

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

<210> 39 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400> 39

Ser Met Arg Phe lie Val 1 5

<210> 40 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400> 40

Phe Phe Arg Phe lie Val 1 5

<210> 41 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400> 41

Ser Phe Arg Phe lie Val 1 5

<210> 42 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400> 42

48

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

<211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400> 43

Ser Met Gin Phe lie Val 1 5

<210> 44 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400> 44

Phe Phe Gin Phe lie Val 1 5

<210> 45 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400> 45

Ser Phe Gin Phe He Val 1 5

<210> 46 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400> 46

Phe Met Trp Phe lie val 1 5

<210> 47 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

<400> 47

<210> 48 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400> 48

Phe Phe Trp Phe lie Val 1 5

<210> 49 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6)

<223> Xaa es Nva

<400> 49

Phe Met Asn Trp lie Xaa 1 5

<210> 50 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6)

<223> Xaa es Nva

<400> 50

Phe Met Asn Tyr lie Xaa 1 5

<210> 51 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

<220>

<223> Peptido sintetico <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5)

<223> Xaa es Nva

<400> 51

Phe Met Gin Trp Xaa lie 1 5

<210> 52 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5)

<223> Xaa es Nva

<400> 52

Phe Met Asn Tyr Xaa lie 1 5

<210> 53 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5)

<223> Xaa es Nle

<400> 53

Phe Met Gin Trp Xaa lie 1 5

<210> 54 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <220>

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

<221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4)

<223> Xaa es Phg

<220>

<221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5)

<223> Xaa es Nle

<400> 54

Phe Met Gin Xaa Xaa Ala 1 5

<210> 55 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <220>

<221> MISC_FEATUR <222> (5)..(5)

<223> Xaa es Nle

<220>

<221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6)

<223> Xaa es Nle

<400> 55

Phe Met Gin Tyr Xaa Xaa 1 5

<210> 56 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4)

<223> Xaa es Phg

<220>

<221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5)

<223> Xaa es Nva

<400> 56

Phe Met Gin Xaa Xaa Ala 1 5

<210> 57

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

<211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5)

<223> Xaa es Nva

<400> 57

Phe Met Gin Trp Xaa Ala 1 5

<210> 58 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4)

<223> Xaa es Phg

<220>

<221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6)

<223> Xaa es Nle

<400> 58

Phe Trp Gin Xaa lie Xaa 1 5

<210> 59 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5)

<223> Xaa es Nle

<220>

<221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6)

<223> Xaa es Nle

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

Phe Trp Gin Tyr Xaa Xaa 1 5

<210> 60 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3)

<223> Xaa es Cit

<400> 60

Phe Trp Xaa Gin lie Val 1 5

<210> 61 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2)

<223> Xaa es Nle

<220>

<221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3)

<223> Xaa es Cit

<400> 61

Phe Xaa Xaa Gin lie Val 1 5

<210> 62 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2)

<223> Xaa es Nle

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

<210> 63 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2)

<223> Xaa es Nva

<400> 63

Phe Xaa Xaa Gin lie Val 1 5

<210> 64 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Xaa es Nva

<220>

<221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3)

<223> Xaa es Cit

<400> 64

Phe Xaa Xaa Gin lie Val 1 5

<210> 65 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2)

<223> Xaa es Nva

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

<210> 66 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2)

<223> Xaa es Nva

<220>

<221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3)

<223> Xaa es Cit

<400> 66

Phe Xaa Xaa Asn lie Val 1 5

<210> 67 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2)

<223> Xaa es Nle

<220>

<221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3)

<223> Xaa es Orn

<400> 67

Phe xaa xaa Asp lie Thr 1 5

<210> 68 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

<223> Xaa es Nle <400> 68

Phe Xaa Lys Asp lie Val 1 5

<210> 69 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2)

<223> Xaa es Phg

<220>

<221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3)

<223> Xaa es Orn

<220>

<221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5)

<223> Xaa es Cit

<400> 69

Phe Xaa Xaa Asp Xaa Thr 1 5

<210> 70 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2)

<223> Xaa es Phg

<220>

<221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3)

<223> Xaa es Orn

<220>

<221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5)

<223> Xaa es Cit

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

Phe Xaa Xaa Asp Xaa Val 1 5

<210> 71 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <220>

<221> MISC_FEATUR <222> (2)..(2)

<223> Xaa es Phg

<220>

<221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5)

<223> Xaa es Orn

<400> 71

Phe Xaa Arg Asp Xaa Thr 1 5

<210> 72 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2)

<223> Xaa es Phg

<220>

<221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5)

<223> Xaa es Cit

<400> 72

Phe Xaa Lys Asp Xaa Val 1 5

<210> 73 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <220>

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

<221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5)

<223> Xaa es Cit

<400> 73

Phe Phe Lys Asp Xaa Thr

1 5

<210> 74 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5)

<223> Xaa es Orn

<400> 74

Phe Phe Lys Asp Xaa Thr 1 5

<210> 75 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1)

<223> Xaa es Phg

<220>

<221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5)

<223> Xaa es Orn

<400> 75

Xaa Phe Lys Asp Xaa Val 1 5

<210> 76 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

<220>

<223> Peptido sintetico <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1)

<223> Xaa es Phg

<220>

<221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3)

<223> Xaa es Phg

<220>

<221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5)

<223> Xaa es Orn

<400> 76

Xaa Phe Xaa Asp Xaa Val 1 5

<210> 77 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1)

<223> Xaa es Phg

<220>

<221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3)

<223> Xaa es Phg

<220>

<221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6)

<223> Xaa es Nva

<400> 77

Xaa Phe Xaa Asp lie Xaa 1 5

<210> 78 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

<223> Xaa es Phg <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3)

<223> Xaa es Phg

<220>

<221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6)

<223> Xaa es Nle

<400> 78

Xaa Phe Xaa Asp lie Xaa 1 5

<210> 79 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3)

<223> Xaa es Phg

<400> 79

Trp Phe Xaa Asp lie lie 1 5

<210> 80 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6)

<223> Xaa es Nva

<400> 80

Trp Phe Trp Asn lie Xaa 1 5

<210> 81 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

imagen9

<210> 82 <211>6 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400> 82

Trp Trp Asn Asp His Val 1 5

<210> 83 <211>7 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400> 83

Gly Phe Phe Trp Phe His Val 1 5

<210> 84 <211>8 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400> 84

Phe Phe Trp Phe His Val Ala Val 1 5

<210> 85 <211>8 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400> 85

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

lie Phe Phe Trp Phe His Val Gly 1 5

<210> 86 <211>8 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400> 86

Ala Gly Phe Phe Trp Phe His Val 1 5

<210> 87 <211>7 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400> 87

Phe Phe Trp Phe His Val Tyr 1 5

<210> 88 <211>7 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400> 88

Ala Phe Met Trp Phe His Val 1 5

<210> 89 <211>8 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400> 89

Phe Met Trp Phe His Val Ala Gly 1 5

<210> 90 <211>8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

<212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400> 90

Ala Leu Phe Met Trp Phe His Val

1 5

<210> 91 <211>7 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400> 91

Phe Met Trp Phe His Val Val 1 5

<210> 92 <211>8 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400> 92

Gly Phe Met Trp Phe His Val Gly 1 5

<210> 93 <211>7 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400> 93

Ala Phe Phe Trp Asp lie Val 1 5

<210> 94 <211>8 <212> PRT

<213> Secuencia artificial

5

10

15

20

25

30

35

40

<220>

<223> Peptido sintetico <400> 94

Phe Phe Trp Asp lie Val Gly Gly 1 5

<210> 95 <211>8 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400> 95

He Phe Phe Trp Asp He val lie 1 5

<210> 96 <211>8 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400> 96

Thr Gly Phe Phe Trp Asp He Val 1 5

<210> 97 <211>7 <212> PRT

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Peptido sintetico <400> 97

Phe Phe Trp Asp lie Val Tyr 1 5

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

1. Un peptido de formula general (I)

Ri-Wn-Xm-AAi -AA2-AAa-AA4-AA5-AAa-Yp-Zq-R2 (I)

sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, caracterizado porque:

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, acetilo, lauroflo, miristoMo o palmitoMo;

R2 es -NR3R4 o -OR3 en el que R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo; y

AA1 es -L-Phe-, AA2 es -L-Met-, AA3 es -L-Trp-, AA4 es -L-Phe-, AA5 es -L-His-, AA6 es -L-Val-; o AA1 es -L-Phe-, AA2 es -L-Phe-, AA3 es -L-Trp-, AA4 es -L-Phe-, AA5 es -L-His-, AA6 es -L-Val-; o AA1 es -L-Phe-, AA2 es -L-Phe-, AA3 es -L-Trp-, AA4 es -L-Asp-, AA5 es -L-Ile-, AA6 es -L-Val-; y W, X, Y, Z son aminoacidos y se seleccionan independientemente entre sf; n, m, p y q se seleccionan independientemente entre sf y tienen un valor de 0 o 1; n + m + p + q es menor o igual a 2.
2. El peptido de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado porque R1 se selecciona entre el grupo que consiste

en H, acetilo y palmitoMo y R2 se selecciona entre el grupo formado por -OH y -NH2.
3. El peptido de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado porque n, m, p y q son 0.
4. El peptido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en la inhibicion de la actividad

del receptor PAR-2.
5. El peptido de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en medicina.
6. El peptido de acuerdo con la reivindicacion 4 o la reivindicacion 5 para su uso en el tratamiento y/o la prevencion

del picor, la inflamacion, el dolor, enfermedades y/o trastornos de las vfas respiratorias, o en el tratamiento y/o el cuidado de las afecciones, trastornos y/o enfermedades de la piel que mejoran o se previenen por la disminucion de la pigmentacion de la piel o por la fotoproteccion de la piel.
7. El peptido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en el tratamiento y/o el cuidado de la piel y/o las membranas mucosas.
8. El peptido de acuerdo con la reivindicacion 7 en el que el uso en el tratamiento y/o el cuidado de la piel y/o las membranas mucosas es un uso en la estimulacion y/o el cuidado de la funcion de barrera de la piel, uso en la reepitelizacion y/o cicatrizacion de la piel y/o las membranas mucosas, uso en la despigmentacion y/o fotoproteccion de la piel o uso en la inhibicion de agentes de sensibilizacion de la piel.
9. El peptido de acuerdo con la reivindicacion 7 en el que el uso en el tratamiento y/o el cuidado de la piel y/o las membranas mucosas es un uso en el tratamiento del cuero cabelludo y/o higiene capilar, el tratamiento de la mucosa oral y/o higiene oral o el tratamiento de la mucosa vaginal y/o higiene mtima.
10. Composicion cosmetica o farmaceutica que comprende una cantidad cosmetica o farmaceuticamente eficaz de al menos un peptido de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y al menos un excipiente o adyuvante cosmetica o farmaceuticamente aceptable.
11. Composicion de acuerdo con la reivindicacion 10, caracterizada porque el peptido de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, esta incorporado en un sistema de administracion o un sistema de liberacion sostenida cosmetico o farmaceuticamente aceptable seleccionado entre el grupo formado por liposomas, liposomas mixtos, oleosomas, niosomas, etosomas, milicapsulas, microcapsulas, nanocapsulas, vehfculos lipfdicos nanoestructurados, esponjas, ciclodextrinas, vesfculas, micelas, micelas mixtas de tensioactivos, micelas mixtas de tensioactivo-fosfolfpido, miliesferas, microesferas, nanoesferas, lipoesferas, microemulsiones, nanoemulsiones, minipartfculas, milipartfculas, micropartfculas, nanopartfculas y nanopartfculas lipfdicas solidas, o se encuentra absorbido en un polfmero organico solido o soporte mineral solido cosmetica o farmaceuticamente aceptable seleccionado entre el grupo formado por talco, bentonita, sflice, almidon y maltodextrina.
12. Composicion de acuerdo con la reivindicacion 10 a la reivindicacion 11, caracterizada porque se presenta en una formulacion seleccionada entre el grupo formado por cremas, emulsiones multiples, composiciones anhidras, dispersiones acuosas, aceites, leches, balsamos, espumas, lociones, geles, geles en crema, soluciones hidroalcoholicas, soluciones hidroglicolicas, hidrogeles, linimentos, sueros, jabones, champus, acondicionadores, serums, unguentos, mousses, pomadas, polvos, barras, lapices, pulverizaciones, aerosoles, capsulas, capsulas de gelatina, capsulas blandas, capsulas duras, comprimidos, comprimidos recubiertos con azucar, granulos, chicle, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elixires, pelfculas de polisacaridos, jaleas y gelatina.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50
13. Composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, caracterizada porque el peptido de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica y farmaceuticamente aceptables, esta incorporado en un tejido, tejido no tejido o un dispositivo medico, o se encuentra incorporado en un producto seleccionado entre el grupo formado por correctores de ojeras, base de maquillaje, lociones desmaquillantes, leches desmaquillantes, sombras de ojos, barras de labios, brillos labiales, protectores labiales y polvos.
14. Composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13 caracterizada porque comprende adicionalmente una cantidad cosmetica o farmaceuticamente eficaz de al menos un adyuvante seleccionado entre el grupo formado por agentes inhibidores de la actividad de PAR-2, otros agentes antiinflamatorios y/o analgesicos, otros agentes antipruriginosos, agentes calmantes, agentes anestesicos, inhibidores de la agregacion de receptores de acetilcolina, agentes inhibidores de la contraccion muscular, agentes anticolinergicos, agentes que estimulan o inhiben la smtesis de melanina, agentes blanqueantes o despigmentantes, agentes propigmentantes, agentes autobronceantes, agentes antienvejecimiento, agentes inhibidores de la NO-sintasa, agentes inhibidores de la 5a- reductasa, agentes inhibidores de lisil- y/o prolil- hidroxilasas, antioxidantes, agentes neutralizantes de radicales libres y/o agentes frente a la contaminacion atmosferica, neutralizantes de especies de carbonilo reactivas, agentes antiglucacion, agentes antihistammicos, agentes antivirales, agentes antiparasitarios, emulsionantes, emolientes, disolventes organicos, propulsores lfquidos, acondicionadores de la piel, humectantes, sustancias que retienen la humedad, alfahidroxiacidos, betahidroxiacidos, hidratantes, enzimas epidermicas hidrolfticas, vitaminas, aminoacidos, protemas, pigmentos o colorantes, tintes, biopolfmeros, polfmeros gelificantes, agentes espesantes, tensioactivos, agentes suavizantes, emulsionantes, agentes aglutinantes, conservantes, agentes antiarrugas, agentes capaces de reducir o tratar las bolsas bajo los ojos, agentes exfoliantes, agentes queratoltticos, agentes descamantes, agentes antimicrobianos, agentes antifungicos, agentes fungistaticos, agentes bactericidas, agentes bacteriostaticos, agentes estimulantes de la smtesis de macromoleculas dermicas o epidermicas y/o capaces de inhibir o prevenir su degradacion, agentes estimulantes de la smtesis de colageno, agentes estimulantes de la smtesis de elastina, agentes estimulantes de la smtesis de decorina, agentes estimulantes de la smtesis de laminina, agentes estimulantes de la smtesis de defensina, agentes estimulantes de la smtesis de chaperonas, agentes estimulantes de la smtesis de AMPc, agentes estimulantes de la smtesis de aquaporinas, agentes estimulantes de la smtesis de acido hialuronico, agentes estimulantes de la smtesis de fibronectina, agentes estimulantes de la smtesis de sirtuinas, protemas de choque termico, agentes estimulantes de la smtesis de protemas de choque termico, agentes estimulantes de la smtesis de lfpidos y componentes del estrato corneo, ceramidas, acidos grasos, agentes que inhiben la degradacion de colageno, agentes inhibidores de las metaloproteasas de matriz, agentes que inhiben la degradacion de elastina, agentes que inhiben las serina proteasas tales como la catepsina G, agentes estimulantes de la proliferacion de fibroblastos, agentes estimulantes de la proliferacion de queratinocitos, agentes estimulantes de la proliferacion de adipocitos, agentes estimulantes de la proliferacion de melanocitos, agentes estimulantes de la diferenciacion de queratinocitos, agentes estimulantes o retardantes de la diferenciacion de adipocitos, agentes inhibidores de la acetilcolinesterasa, agentes dermorrelajantes, agentes estimulantes de la smtesis de glucosaminoglicanos, agentes antihiperqueratosicos, agentes comedoltticos, agentes antipsoriasicos, agentes reparadores del ADN, agentes protectores del ADN, estabilizantes, agentes para el tratamiento y/o cuidado de la piel sensible, agentes reafirmantes, agentes antiestnas gravfdicas, agentes aglutinantes, agentes reguladores de la produccion de sebo, agentes lipolfticos o agentes estimulantes de la lipolisis, agentes adipogenicos, agentes moduladores de la smtesos de PGC-1a, agentes moduladores de la actividad de PPARy, agentes que aumentan o disminuyen el contenido de trigliceridos de los adipocitos, agentes anticelultticos, agentes antitranspirantes, agentes estimulantes de la cicatrizacion, agentes coadyuvantes de la cicatrizacion, agentes estimulantes de la reepitelizacion, agentes coadyuvantes de la reepitelizacion, factores de crecimiento de citocinas, agentes que actuan sobre la circulacion capilar y/o la microcirculacion, agentes estimulantes de la angiogenesis, agentes que inhiben la permeabilidad vascular, agentes venotonicos, agentes que actuan sobre el metabolismo celular, agentes para mejorar la union dermis-epidermis, agentes inductores del crecimiento del cabello, agentes inhibidores o retardantes del crecimiento del cabello, agentes retardantes de la cafda del cabello, conservantes, fragancias, agentes quelantes, extractos vegetales, aceites esenciales, extractos marinos, agentes obtenidos de un procedimiento biotecnologico, sales minerales, extractos celulares, filtros solares y agentes fotoprotectores organicos o minerales activos frente a los rayos ultravioleta A y/o B y/o los rayos infrarrojos A, o mezclas de los mismos.