TW201333045A - 用來抑制經活化受體之胜肽及其於化妝或醫藥組成物中之用途 - Google Patents

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Abstract

本發明關於通式(I)R1-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-R2之胜肽、包含該胜肽之化妝組合物、該胜肽之製備方法及其在治療及/或預防呼吸氣道之搔癢、發炎、疼痛、疾病及/或病症之用途。

Description

用來抑制經活化受體之胜肽及其於化妝或醫藥組成物中之用途
本發明關於能抑制蛋白酶活化受體-2(PAR-2)活性的胜肽及包含該胜肽之化妝或醫藥組成物，以及其在治療及/或照護症狀、病症及/或疾病的用途，症狀、病症及/或疾病藉由抑制PAR-2活性改善或預防。
蛋白酵素參與多種不同的生物程序，從消化腸胃道管腔內飲食中的蛋白質到控制細胞循環。蛋白酵素的重要角色為其參與訊號傳遞程序，不論這是藉由蛋白質分解性剪切配位體或細胞表面受體而產生活性配位體，或是相反地，分解或去活化某些受體的促效劑。被蛋白酵素產生活性配位體攻擊的這些細胞表面受體，其中之一種類型是經蛋白酵素活化之G蛋白結合受體的家族，也就是蛋白酶活化受體(PAR)，蛋白酵素剪切受體之細胞外N端區域的特定位置，且此剪切意指暴露新的N端區域以作為固定配位體，引起訊號傳遞的開始[Hollenberg M.D.,〝Physiology and pathophisiology of Proteinase Activated Receptors(PAR)：proteinases as hormone-like signal messengers：PARs and more〞,(2005),J.Pharmacol.Sci.,97,8-13]。PAR的家族具有四個成員，PAR-1至PAR-4，其由大量的蛋白激素活化，諸如凝血級聯蛋白酵素，例如凝血酵素或TF-FVIIa-FXa複合物；發炎細胞蛋白酵素，諸如肥大細胞蛋 白酵素(中性蛋白酶)及白血球(組織蛋白酵素G、彈性蛋白酵素及蛋白酵素-3)；消化道蛋白酵素，諸如胰蛋白酵素及胰臟的及胰臟外的胰蛋白酵素原；組織蛋白酵素，諸如激肽釋放素；和非發炎蛋白酵素，諸如細菌蛋白酵素、真菌、小蝨或昆蟲[Ossovskaya V.S.及Bunnet N.W.,〝Protease-Activated Receptors-contribution to physiology and disease〞,(2004),Physiol.Rev.,84,579-621]。對於PAR活性有某種選擇性；例如凝血酵素可活化不同強度的PAR-1、PAR-3及PAR-4，但不活化PAR-2，而胰蛋白酵素和中性蛋白酶或肥大細胞蛋白酵素活化PAR-2。
特別地，PAR-2分布於人體內，包括皮膚、腸胃道及循環、呼吸及神經系統，調節不同生理功能，諸如凝血、增生及存活、發炎、神經傳遞及疼痛。在病理症狀，已發現諸如止血或發炎以及PAR-2的過度表現[Nystedt S.et al.〝The Proteinase-activated Receptor 2 is induced by inflammatory mediators in human endothelial cells.Comparison with the thrombin receptor〞,(1996),J.Biol.Chem.,1271(25),14910-14915]以及能活化PAR-2的蛋白酵素的過度產生。
在皮膚中，PAR-2幾乎在各種細胞類型充分地表現，特別是角質細胞，且在顆粒層中特別重要，意指其表現可取決於表皮分化的狀態。在角質層中，蛋白酵素有三個家族；特定的表皮絲胺酸蛋白酵素，諸如激肽釋放素-5(SCTE或角質層胰蛋白酵素)或激肽釋放素-7(SCCE或角 質層凝乳蛋白酵素)；半胱胺酸蛋白酶，諸如組織蛋白酵素C、L及V(角質層硫醇蛋白酵素)；以及至少一種天冬胺酸蛋白酵素(組織蛋白酵素D)。這些蛋白酵素的活性密切地由特定抑制劑調控，且作為皮膚中一些細胞反應的中介物，諸如發炎及免疫反應、趨化反應、細胞介素表現、血管功能、組織及細胞凋亡修復。和該內因性蛋白酵素一樣，表皮內的訊號發出亦可起因於一些外生過敏原蛋白酵素，諸如家蝨、蟑螂、花粉、某些細菌及真菌。PAR-2為所有這些蛋白酵素的感測器，在皮膚的屏障機能之體內平衡維持佔有很重要的角色。在皮膚的屏障機能之體內平衡中PAR-2的參與已在細胞培養及在動物模型中證實；培養的角質細胞中PAR-2的活化抑制了細胞增生，此與PAR-2胜肽促效劑或過敏原局部施加在小鼠的皮膚後所觀察到的屏障恢復及片狀體分泌抑制的延遲一致，然而與其野生表現型同窩出生小鼠相比，已在PAR-2基因剔除小鼠中觀察到在破壞該屏障機能後，片狀體分泌的增加及加速的屏障機能復原[Derian C.K.et al.,〝Differential regulation of human keratinocyte growth and differentiation by a novel family of protease-activated receptors〞.(1997),Cell Growth Differ.,8(7),743-749；Hachem J.-P.et al.,〝Serine protease signaling of epidermal permeability barrier homeostasis〞,(2006),J.Invest.Dermatol.,126(9),2074-2086；Jeong S.K.et al.,〝Mite and cockroach allergens activate Protease-Activated Receptor 2 and delay epidermal permeability barrier recovery〞,(2008),J.Invest.Dermatol.,128(8),1930-1939]。
蛋白酵素的異常活性的異常表現，以及因此PAR-2的過度活性與皮膚病症或疾病有關，諸如過敏性皮膚炎、Netherton氏症候群、牛皮癬及脫皮症候群[Komatsu N.et al.,〝Elevated human tissue kallikrein levels in the stratum corneum and serum of peeling skin syndrome-type B patients suggests an over-desquamation of corneocytes 〞,(2006),J.Invest.Dermatol.,126(10),2338-2342]。PAR-2的升高亦已被描述於皮膚發炎或免疫疾病，諸如扁平苔癬、過敏性皮膚炎、牛皮癬[Carvalho R.F.et al.〝Increased mast cell expression of PAR-2 in skin inflammatory diseases and release of IL-8 upon PAR-2 activation〞,(2010),Exp.Dermatol.,19(2),117-122]或酒糟臉[Hachem J.-P. et al.,〝Serine protease signaling of epidermal permeability barrier homeostasis〞,(2006),J.Invest.Dermatol.,126(9),2074-2086]。
PAR-2亦涉及發炎程序的進展。在發炎反應期間協同發炎系統反應的許多細胞表現了PAR型受體；例如嗜伊紅性白血球浸潤表現PAR-2[Miike S.et al.,〝Trypsin induces activation and inflammatory mediator release from human eosinophils through Protease-Activated Receptor-2 〞,(2001),J.Immunol.,167(11),6615-6622]。發炎程序期間，釋放潛在的內生性PAR-2活化子，諸如白血球彈性 蛋白酵素、肥大細胞蛋白酵素、角質細胞製造的胰蛋白酵素家族之蛋白酶及纖維蛋白分解性級聯之蛋白酶，諸如FVIIa或Fxa因子。這些組份活化角質細胞、內皮細胞、發炎細胞及表皮感覺神經中的PAR-2而藉由過度調節發炎中介物放大發炎反應。PAR-2的活化造成氧化氮倚賴的血管收縮[Saifeddine M.et al.,〝Rat Proteinase-Activated Receptor-2(PAR-2)：cDNA sequence and activity of receptor-derived peptides in gastric and vascular tissue〞,(1996),Br.J.Pharmacol.,118,521-530；Sobey C.G.et al.,〝Activation of Protease-Activated Receptor-2(PAR-2)elicits nitric oxide-dependent dilatation of the basilar artery in vivo〞,(1998),Stroke,29(7),1439-1444]，引發血漿蛋白質的外滲及嗜中性白血球的滲入[Vergnolle N.et al.,〝Characterization of the inflammatory response to Proteinase-Activated Receptor-2-activating peptides in the rat paw〞,(1999),Br.J.Pharmacol.,127(5),1083-1090；Kawabata A.et al.,〝Increased vascular permeability by a specific agonist of Protease-Activated Receptor-2 in rat hindpaw〞,(1998),Br.J.Pharmacol.,125(3),419-422]，且促進前發炎細胞介素的分泌[Hou L.et al.,〝Immunolocalization of Protease-Activated Receptor-2 in skin：receptor activation stimulates interleukin-8 secretion by keratinocytes in vitro〞,(1998),Immunology,94(3),356-362]。再者，已描述小鼠耳朵上接觸性過敏症的動物 模型，PAR-2基因剔除小鼠顯示耳朵腫脹及發炎浸潤體積上的減少，證實PAR-2在過敏性皮膚炎中作為發炎中介物佔有重要的角色[Kawagoe J.et al.,〝Effect of Protease-Activated Receptor-2 deficiency on allergic dermatitis in the mouse ear〞,(2002),Jpn.J.Pharmacol.,88(1),77-84]。亦已揭露PAR-2介入口腔疾病及病症的發展，諸如牙周發炎；微生物牙齦紫單胞菌(Porphyromonas gingivalis)的蛋白酵素在活性口腔中表現PAR-2且引發IL-6的分泌，造成牙床中顆粒細胞的浸潤及牙周發炎，牙周發炎係透過包含釋放前列腺素及活化基質金屬蛋白分解酵素的機轉，緊接著造成支持牙齒的膠原組織的破壞[Lourbakos A.et al.,〝Arginine-specific protease from Porphyromonas gingivalis activates Protease-Activated Receptors on human oral epithelial cells and induces interleukin-6 secretion〞,(2001),Infect.Immun.,69(8),5121-5130；Holzhausen M.,Spolidorio L.C.及Vergnolle N.，〝Role of Protease-Activated Receptor-2 in inflammation,and its possible implications as a putative mediator of periodontitis〞,(2005),Mem.Inst.Oswaldo Cruz.,100(1),177-180]。
慢性發炎程序亦藉由PAR-2居中調節，如同類風濕關節炎的情況。以PAR-2-活化胜肽在小鼠膝關節中活化PAR-2造成關節的腫脹及充血，其為發炎的明顯指標。發炎及腫脹的期間可根據PAR-2-活化胜肽的性質而有不同。同時，在發炎的關節滑膜中PAR-2的表現增加，在鄰近 的肌肉和皮膚也一樣，推測是在誘發期間藉由排出佐劑至該組織，這指出PAR-2表現的增加與不同類型的組織中之慢性發炎反應有關聯。然而，突變的PAR-2基因剔除小鼠能免於由關節內或關節附近注射CFA所引發之關節炎的威脅[Ferrell W.R.et al.,〝Essential role for Proteinase-Activated Receptor-2 in arthritis〞,(2003),J.Clin.Invest.,111(1),35-41；Kelso E.B.et al.,〝Therapeutic promise of Proteinase-Activated Receptor-2 antagonism in joint inflammation〞,(2006),J.Pharmacol.Exp.Ther.,316(3),1017-1024]。
PAR-2不僅參與疼痛感覺，亦參與疼痛感覺的傳遞。注射低發炎劑量的PAR-2-促效劑於鼠亞科中引起由機械及熱刺激維持的痛覺過敏，而在PAR-2基因剔除動物中缺少此種身體的痛覺過敏[Vergnolle N.et al.,〝Proteinase-Activated Receptor-2 and hyperalgesia：a novel pain pathway〞,(2001),Nat.Med.,7(7),821-826]。PAR-2之參與亦已被描述，且特別在發炎疼痛，在內臟疼痛及癌症造成的疼痛。例如胰臟炎係與胰臟中胰蛋白酵素原過早活化有關聯，過早活化導致PAR-2-倚賴機制的痛覺過敏[Hoogerwerf W.A.et al.,〝The Proteinase-Activated Receptor-2 is involved in nociception〞,(2001),J.Neurosci.,21(22),9036-9042]，以及消化道各種疾病中的內臟痛，例如腸躁症、潰瘍性大腸炎及克隆氏症[Cenac N.,〝Role for protease activity in visceral pain in irritable bowel syndrome〞,(2007),J.Clin.Invest.,117(3),636-647]。同樣的方法，在癌症過程中導致的機械性觸覺痛在PAR-2基因剔除小鼠中不復存在[Lam D.K.及Schmidt B.L.,〝Serine proteases and Protease-Activated Receptor-2-dependent allodynia：a novel cancer pain pathway〞,(2010),Pain,149(2),263-272]。文件WO2009/117481 A1敘述用於治療慢性疼痛、發炎疼痛、術後疼痛、神經病變性疼痛、骨折造成之疼痛、骨質疏鬆骨折、癌症或痛風導致的關節疼痛等之PAR-2活性抑制劑的用途。
PAR-2顯著地造成神經性發炎，如同其在周邊系統痛覺感覺的胜肽性神經元所表現，其係負責發炎。在神經性發炎期間，不同內生性絲胺酸蛋白酵素，諸如肥大細胞中性蛋白酶及表皮細胞胰蛋白酵素，活化感覺神經末端中的PAR-2以釋放抑鈣素基因相關胜肽(CGRP)及物質P(SP)。這些神經胜肽為發炎前驅因子：其引發血管舒張、水腫及造成神經性發炎的白血球重新添補[Steinhoff M.et al.〝Agonists of Proteinase-Activated Receptor-2 induce inflammation by a neurogenic mechanism〞,(2000),Nat.Med.,6(2),151-158]。
PAR-2活化亦居間調節搔癢的引發[Shimada S.G.,et al.,〝Scratching behavior in mice induced by the Proteinase-Activated Receptor-2 agonist,SLIGRL-NH2〞,(2006),Eur.J.Pharmacol.,530(3),281-283]，且搔癢係與組織胺無關。PAR-2活化引發物質P的釋放，其亦造成搔 癢，經由TRK受體促進肥大細胞持續的活化及造成中性蛋白質的釋放，接著活化PAR-2[Greaves M.,〝Recent advances in pathophysiology and current management of itch〞,(2007),Ann.Acad.Med.Singapore.,36(9),788-792]。在涉及搔癢的病症及疾病中，諸如過敏性皮膚炎，中性蛋白質的量係異常的高，其中中性蛋白質的濃度高達健康皮膚所觀察到的中性蛋白質的四倍[Steinhoff M.et al.,〝Proteinase-Activated Receptor-2 mediates itch：a novel pathway for pruritus in human skin〞,(2003),J.Neurosci.,23(15),6176-6180]。PAR-2促效劑係能抑制胰蛋白酵素引發之抓搔已被記載[Costa R.et al.〝Evidence for the role of neurogenic inflammation components in trypsin-elicited scratching behavior in mice〞,(2008),Br.J.Pharmacol.,154(5),1094-1103]。此性質提供了透過PAR-2活性抑制劑治療涉及搔癢之不同症狀、病症或疾病的機會，諸如皮膚炎，包括接觸性皮膚炎及過敏性皮膚炎、蕁麻疹、食物過敏或對昆蟲叮咬過敏等。
PAR-2敏感化暫態受體電位類香草素第一類受體(TRPV-1)，其屬於TRP通道蛋白超家族，放大對於疼痛、發炎及搔癢的反應[Amadesi S.et al.,〝Protease-Activated Receptor 2 Sensitizes the Capsaicin Receptor Transient Receptor Potential Vanilloid Receptor 1 to Induce Hyperalgesia〞,(2004),J.Neurosci.,24(18),4300-4312；Dai Y.et al.,〝Proteinase-Activated Receptor 2-Mediated Potentiation of Transient Receptor Potential Vanilloid Subfamily 1 Activity Reveals a Mechanism for Proteinase-Induced Inflammatory Pain〞,(2004),J.Neurosci.,24(18),4293-4299]。
PAR-2亦被表現在人類及囓齒動物之中樞神經系統的神經元及星狀細胞中，且係關於與局部缺血及神經退化有關聯的致病機轉[Smith-Swintowski V.L.et al.,〝Protease-Activated Receptor-2(PAR-2)is present in the rat hippocampus and is associated with neurodegeneration〞,(1997),J.Neurochem.,69(5),1890-1896]，以及與多發性硬化症的發展及實驗性自體免疫性腦脊髓炎(EAE)有關聯[Noorbakhsh F.et al.,〝Proteinase-Activated Receptor-2 modulates neuroinflammation in experimental autoimmune encephalomyelitis and multiple sclerosis〞,(2006),J.Exp.Med.,203(2),425-435]。
PAR-2亦在調節色素沉著佔有重要的角色。對於UV輻射的暴露引發在角質細胞中PAR-2的過度暴露[Scott G.et al.,〝Protease-Activated Receptor-2,a receptor involved in melanosome transfer,is upregulated in human skin by ultraviolet irradiation〞,(2001),J.Invest.Dermatol.,117(6),1412-1420]，PAR-2的活化引發黑色素瘤吞噬作用，其涉及黑色素細胞黑色素轉移至角質細胞而造成表皮的變黑[Seiberg M.,〝Keratinocyte-melanocyte interactions during melanosome transfer〞,(2001),Pigment Cell Res., 14(4),236-242]。多年來，皮膚變色已成為人類關心的議題。特別是消除色素過度沉著症的能力是想要皮膚膚色看起來均勻的人感興趣的，無論色素過度沉著症是因為年紀(斑、雀斑或皮膚的一般老化)，或因病症或疾病(黑皮病、黃褐斑、發炎後的色素沉著)。同樣地，當暴露於UV輻射時過長或過度，逐漸產生癌症色素沉積斑(lesion)或黑色素瘤[Dooley T.P.,〝Recent advances in cutaneous melanoma oncogenesis research〞,(1994),Onco.Res.,6,1-9]以及光老化造成的良性色素沉積斑。PAR-2抑制對於皮膚有去色素效應已被記載[Seiberg M.et al.〝Inhibition of melanosome transfer results in skin lightening〞,(2000),J.Invest.Dermatol.,115(2),162-167]，因此以PAR-2活性抑制劑治療皮膚對於減輕皮膚色素沉著是有效的手段，如文件EP 0948308B1、EP 1077063B1、US 6750229B2及EP 1139974A1中所描述。
然而，不論是用於治療色素沉著區域或接近色素沉著區域、為了美觀因素用於變淡天然膚色而使用美白或去色素化合物，當降低黑色素細胞所製造的黑色素的量，其連帶的效應是增加因UV輻射所造成的傷害之風險。黑色素是皮膚的天然光保護劑，當清除黑色素時，例如熱、超過99.9%的UV輻射被吸收。[Meredith P.et al.,〝Radiative relaxation quantum yields for synthetic eumelanin〞,(2004),Photochem.Photobiol.,79(2),211-216]。這意指少於0.1%之吸收輻射能產生自由基，自由基可以造成直 接及間接的DNA傷害，而因此造成光老化。化妝及醫藥產業以使用添加有光保護物質或濾光劑配方的美白劑或去色素劑來補償此種內在保護的缺乏。濾光劑保護皮膚免於UVB輻射，UVB輻射可能造成曬傷，並且濾光劑保護皮膚免於UVA輻射，UVA輻射藉由造成壓素老化或光老化以更長期的規模傷害皮膚。然而這些物質中許多都具有潛在地刺激性、敏感性或毒性，其用途在不同的國家是經規範，且甚至限制或禁止的。因此需要發展具有固有光保護有效性的美白或去色素化合物，可降低額外的光保護劑之使用。
PAR-2受體的表現亦在呼吸道、在纖毛的及非纖毛的表皮細胞、以及在腺體、平滑肌、血管平滑肌細胞及內皮細胞[D’Andrea M.et al.,〝Characterization of Protease-Activated Receptor-2 immunoreactivity in normal human tissues〞,(1998),J.Histochem.Cytochem.,46(2),157-164]。該受體係由內生蛋白酵素活化，諸如在氣管表皮細胞製造的胰蛋白酵素[Miki M.et al.,〝Effect of human airway trypsin-like protease on intracellular free Ca2+ concentration in human bronchial epithelial cells〞,(2003),J.Med.Invest.,50(1-2),95-107]，或人類肺肥大細胞中隔離的中性蛋白酶[Berger P.et al.,〝Tryptase and agonists of PAR-2 induce the proliferation of human airway smooth muscle cells〞,(2001),J Appl Physiol.,91(3),1372-1379]，以及藉由不同過敏原的蛋白酵素，諸 如蟑螂、諸如屋塵(Dermatophagoides pteronyssinus)之小蝨或黴菌[Sun G.et al.,〝Interaction of mite allergens Der P3 and Der P9 with Protease-Activated Receptor-2 expressed by lung epithelial cells〞,(2001),J.Immunol.,167(2),1014-1021；King C.et al.,〝Dust mite proteolytic allergens induce cytokine release from cultured airway epithelium〞,(1998),J Immunol.,161(7),3645-3651；Page K.et al.,〝Mucosal sensitization to German cockroach involves Protease-Activated Receptor-2〞,(2010),Respir.Res.,11(1),62；Chiu L.L.et al.,〝Mold allergen,Pen c13,induced IL-8 expression in human airway epithelial cells by activated Protease-Activated Receptor 1 and 2〞,(2007),J.Immunol.,178(8),5237-5244]。
PAR-2活化與在氣管過敏發炎反應中觀察到之肥大細胞浸潤有關；在PAR-2基因剔除動物模型中，在氣管引發的過敏發炎反應事件中有較少的嗜伊紅性白血球浸潤，同時過度表現PAR-2的變異體呈現反應的增加[Schmidlin F.et al.,〝Protease-Activated Receptor-2 mediates eosinophil infiltration and hyperreactivity in allergic inflammation of the airway〞,(2002),J.Immunol.,169(9),5315-5321]。同樣地，患有氣喘的患者在呼吸表皮細胞中過度表現PAR-2，但不在平滑肌中或肺泡巨噬細胞中過度表現PAR-2[Knight D.A.et al.,〝Protease-Activated Receptors in human airways：upregulation of PAR-2 in respiratory epithelium from patients with asthma〞,(2001),J.Allergy Clin.Immunol.,108(5),797-803]。因此，PAR-2活性的抑制對於治療氣管的發炎疾病是一種有用的手段，諸如過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、支氣管過度反應及氣喘。
PAR-2係表現於不同腫瘤細胞及組織中[D’Andrea M.R.et al.,〝Differential expression of Protease-Activated Receptors-1 and -2 in stromal fibroblasts of normal,benign,and malignant human tissues〞,(2001),Am.J.Pathol.,158(6),2031-2041；Elste A.P.及Petersen 1.,〝Expression of proteinase-activated receptor 1-4(PAR 1-4)in human cancer〞,(2010),J.Mol.Histol.,41(2-3),89-99]，且在不同惡性癌組織(諸如在胃、結腸、胰臟、肺臟、氣管、前列腺、子宮及乳房)中之侵襲和腫瘤生長上扮演重要的角色[Darmoul D.et al.,〝Initiation of human colon cancer cell proliferation by trypsin acting at Protease-Activated Receptor-2〞,(2001),Br.J.Cancer,85(5),772-779；Ikeda O.et al.,〝Signal of Proteinase-Activated Receptor-2 contributes to highly malignant potential of human pancreatic cancer by up-regulation of interleukin-8 release〞,2006,Int.J.Oncol.,28(4),939-946；Jin E.et al.,〝Protease-Activated Receptor[PAR]-1 and PAR-2 participate in the cell growth of alveolar capillary endothelium in primary lung adenocarcinomas〞, (2003),Cancer,97(3),703-713；Li Z.et al.,〝Expression of Protease-Activated Receptor-2(PAR-2)in patients with nasopharyngeal carcinoma：correlation with clinicopathological features and prognosis〞,(2009),Pathol.Res.Pract.,205(8),542-550；Wilson S.et al.,〝The membrane-anchored serine protease,TMPRSS2,activates PAR-2 in prostate cancer cells〞,(2005),Biochem.J.,388(Pt 3),967-972；Sánchez-Hernández P.E.et al.,〝Protease-Activated Receptor-2(PAR-2)in cervical cancer proliferation〞,(2008),Gynecol.Oncol.,108(1),19-26；Morris D.R.et al.,〝Protease-Activated Receptor-2 is essential for factor VIIa and Xa-induced signaling,migration and invasion of breast-cancer cells〞,(2006),Cancer Res.,66(1),307-314]。PAR-2活性引起典型細胞內訊號，其包括促進腫瘤細胞的增生及轉移之促血管生成因子之大規模指令的誘發；因此PAR-2活性的抑制係為有用的手段以限制腫瘤及轉移的成長，如US 2006/0104944A1所示。
化妝及醫藥產業在許多機會中嘗試找出抑制PAR-2的分子或萃取物，諸如描述於WO 2006/035936A1、WO 2006/127379A2、US 2004/0266687A1、US 2006/0142203 A1及US 2006/0183664 A1之中的分子或萃取物。然而，除了現存化合物及/或萃取物之堆積，化妝及醫藥部門仍對於發展先前技術中用於治療及/或照護這些症狀、病症 及/或疾病中已知的化合物之替代品十分感興趣，這些症狀、病症及/或疾病係藉由抑制PAR-2活性而改善或預防。
本發明提供上述問題的解決方案。令人訝異地，本發明的作者已發現，PAR-2的活性可以藉由某些合成胜肽而抑制。該胜肽對於治療及/或照護這些症狀、病症及/或疾病非常有用，這些症狀、病症及/或疾病可以藉由抑制PAR-2活性而改善或預防。
定義
為了有助於對於本發明的理解，以下包括了使用於本發明內文中的一些術語及措辭之意義。
本發明內文中的〝皮膚〞可被理解為從最上層或角質層至最下層或下皮皆包含在內之層體。這些層係由不同類型的細胞所組成，諸如角質細胞、人類纖維母細胞、黑色素細胞、肥大細胞、神經元及/或脂肪細胞等。術語〝皮膚〞亦包括頭皮。
如本報告之內文中所使用之術語〝治療〞，其代表施用根據本發明之胜肽，以減輕或消除疾病或病症或降低或消除與此疾病或病症有關的一種或多種徵兆。術語〝治療〞亦適用於減輕或消除疾病或病症之生理結果的能力。
本發明內文中〝照護〞包含疾病及/或病症之預防。
如使用於本發明之術語〝預防〞代表本發明之胜肽在疾病或病症出現前，防止、延遲或阻礙疾病或病症之出現或發展的能力。
在本發明之內文中，術語〝老化〞代表皮膚因年紀(時間老化)或透過暴露於太陽(光老化)或暴露於諸如菸草煙霧、冷或風之極端的氣候條件、化學污染物或污染源之環境試劑所經歷的改變，並包括所有外在可見及/或通過觸摸可感受到的改變，例如但不侷限於皮膚上形成不連續的情況，例如皺紋、細紋、表情紋、妊娠紋、紋路、溝紋、不平整或粗糙、毛孔尺寸的增加、水含量的減少、彈性的減少、硬度的減少、平滑度的減少、從變形復原的能力之減少、恢復力的減少、皮膚的下垂諸如下垂的臉頰、眼下出現眼袋或出現雙下巴等、皮膚的顏色改變諸如斑、變紅、眼袋或出現色素沉著區域諸如老人斑或皺紋等、異常的分化、過度角質化、彈性組織變性、角化症、掉髮、橘皮組織、膠原結構損失及其他角質層、真皮層、表皮層、血管系統(例如蜘蛛網狀靜脈或毛細血管擴張)或接近皮膚的組織等之組織改變。術語〝光老化〞整合因皮膚延長的暴露於紫外輻射而導致皮膚過早老化以及表現和老化相同的物理特徵的程序，例如但不侷限於不結實、下垂、顏色的改變或不規則的色素沉澱、異常及/或過度角質化。
在說明書中，對於胺基酸所使用的縮寫遵循IUPAC-IUB生化命名委員會在Eur.J.Biochem.,(1984),138,9- 37中所載明的建議。
故，例如Ala代表NH2-CH(CH3)-COOH，Ala-代表NH2-CH(CH3)-CO，-Ala代表-NH-CH(CH3)-COOH以及-Ala-代表-NH-CH(CH3)-CO-。因此，連字號代表胜肽鍵，當位在符號的右邊時，消除在胺基酸(在此處以習知非離子化形式表示)中1-羧基中的OH；且當位在符號的左邊時，消除胺基酸之2-胺基的H；兩種變形可以應用到相同的符號(參見表1)。
縮寫〝Ac-〞係用於本說明書以代表乙醯基(CH3-CO-)，且縮寫〝Palm-〞係用以代表棕櫚醯基(CH3-(CH2)14-CO-)。
術語〝非環脂族基團〞係用於本發明以包含直鏈或支鏈烷基、烯基及炔基。
術語〝烷基〞代表飽和直鏈或支鏈基團，其具有1及24之間，較佳1及16之間，更佳1及14之間，甚至更佳1及12之間，又更佳1、2、3、4、5或6個碳原子且藉由一個簡單的鍵結結合到分子的剩餘部分，包括例如但不限於甲基、乙基、異丙基、異丁基、第三丁基、庚基、辛基、癸基、十二基、月桂基、十六基、十八基、戊基、2-乙基己基、2-甲基丁基、5-甲基己基及類似物。
術語〝烯基〞代表直鏈或支鏈基團，其具有2及24之間，較佳2及16之間，更佳2及14之間，甚至更佳2及12之間，又更佳2、3、4、5或6個碳原子，帶有一或多個雙碳-碳鍵，較佳1、2或3個雙碳-碳鍵，共軛或非共軛，且藉由一個簡單的鍵結結合到分子的剩餘部分，包括例如但不限於乙烯基(-CH2=CH2)、丙烯基(-CH2-CH=CH2)、油烯基、亞麻油烯基及相似的基團。
術語〝炔基〞代表直鏈或支鏈基團，其具有2及24之間，較佳2及16之間，更佳2及14之間，甚至更佳2及12之間，又更佳2、3、4、5或6個碳原子，帶有一或多個三碳-碳鍵，較佳1、2或3個三碳-碳鍵，共軛或非共軛，且藉由一個簡單的鍵結結合到分子的剩餘部分，包括例如但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、諸如1-戊炔基之戊炔基及相似物。炔基亦可包括一種或多種雙碳-碳鍵，包括例如但不限於丁-1-烯-3-炔基、戊-4-烯-1-炔基基團及類似物。
術語〝脂環基〞係用於本發明以包括例如但不限於環烷基或環烯基或環炔基。
術語〝環烷基〞代表飽和單-或聚環脂族基團，其具有3及24之間，較佳3及16之間，更佳3及14之間，甚至更佳3及12之間，又更佳3、4、5或6個碳原子且藉由一個簡單的鍵結結合到分子的剩餘部分，包括例如但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、甲基環己基、二甲基環己基、八氫茚、十氫萘、十二氫萉及類 似物。
術語〝環烯基〞代表非芳香族單-或聚環脂族基團，其具有5及24之間，較佳5及16之間，更佳5及14之間，甚至更佳5及12之間，又更佳5或6個碳原子，帶有一或多個雙碳-碳鍵，較佳1、2或3個雙碳-碳鍵，共軛或非共軛，且藉由一個簡單的鍵結結合到分子的剩餘部分，包括例如但不限於環戊-1-烯-1-基基團及類似物。
術語〝環炔基〞代表非芳香族單-或聚環脂族基團，其具有8及24之間，較佳8及16之間，更佳8及14之間，甚至更佳8及12之間，又更佳8或9個碳原子，帶有一或多個三碳-碳鍵，較佳1、2或3個三碳-碳鍵，共軛或非共軛，且藉由一個簡單的鍵結結合到分子的剩餘部分，包括例如但不限於環辛-2-烯-1-基及類似物。環炔基亦可包括一種或多種雙碳-碳鍵，包括例如但不限於環辛-4-烯-2-炔基基團及類似物。
術語〝芳基基團〞代表芳香族基團，其具有6及30之間，較佳6及18之間，更佳6及10之間，又更佳6或10個碳原子，芳基基團包含1、2、3或4個芳香族環，由碳-碳鍵所結合或稠合，包括例如但不限於苯基、萘基、二苯基、茚基、菲基或蒽基等；或不侷限於芳烷基。
術語〝芳烷基基團〞代表一個由芳香族基團取代之烷基基團，具有7及24之間的碳原子，且包括例如但不限於-(CH2)1-6-苯基、-(CH2)1-6-(1-萘基)、-(CH2)1-6-(2-萘基)、-(CH2)1-6-CH(苯基)2及類似物。
術語〝雜環基〞代表3-10員之碳化氫環，其中環的一或多個原子，較佳環的1、2或3個原子係與碳不同，諸如氮、氧或硫，且可為飽和或不飽和。針對本發明的目的，雜環可為環狀、單環狀、雙環狀或三環狀系統，其可包括稠環之系統；且雜環基團中之氮、氧或硫原子可任意地經氧化；氮原子可任意地經季銨化；且雜環基團可部分或完全經飽和或為芳香族。針對雜環基優先係代表5或6員環。飽和雜環基基團的實施例為二氧雜環、哌啶、哌、吡咯啶、味啉及硫代味啉。芳香族雜環基基團的實施例，亦已知為雜芳香族基團為吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、苯並呋喃、咪唑啉、喹啉、喹啉、嗒及啶。
術語〝雜芳烷基基團〞代表由經取代或未經取代芳香族雜環基基團取代之烷基基團，烷基基團具有1至6個碳原子及2及24個碳原子間且1至3個非碳原子之芳香族雜環基基團，包括例如但不限於-(CH2)1-6-咪唑基、-(CH2)1-6-三唑基、-(CH2)1-6-噻吩基、-(CH2)1-6-呋喃基、-(CH2)1-6-吡咯啶基及類似物。
如在本技術領域中所了解，前述基團可有某種程度的取代。因此，在本發明中明確聲明的任何基團中可以有取代。在本說明書中本發明之基團中的取代基團之參考文獻指出特定基團可在提供的一或多個位置上由一或多種取代物取代，較佳在1、2或3位置，更佳在1或2位置，又更佳在1位置。這些取代基包括例如但不限於C1-C4烷基；羥基；C1-C4烷氧基；胺基；C1-C4胺基烷基；C1-C4 羰基氧基；C1-C4氧基羰基；鹵素諸如氟、氯、溴及碘；氰基；硝基；疊氮；C1-C4烷基磺醯基；硫醇；C1-C4烷硫基；芳氧基諸如苯氧基；-NRb(C=NRb)NRbRc；其中Rb及Rc係獨立選自由H、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C10環烷基、C6-C18芳基、C7-C17芳烷基、3-10員雜環基及胺基的保護基團所組成的群組。
本發明之化合物
本發明之胜肽係由通式(I)定義R1-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-R2 (I)其立體異構物、混合物及/或化妝或醫藥上可接受之鹽類，其特徵在於：AA1係選自由-Phe-、-Ser-、-Trp-及-Phg-所組成之群組；AA2係選自由-Met-、-Phe-、-Nle-、-Trp-、-Phg-及-Nva-所組成之群組；AA3係選自由-Arg-、-Gln-、-Trp-、-Lys-、-Orn-、-His-、-Cit-、-Asn-及-Phg-所組成之群組；AA4係選自由-Asp-、-Phe-、-Asn-、-Gln-、-Tyr-、-Trp-及-Phg-所組成之群組；AA5係選自由-His-、-Ile-、-Orn-、-Cit-、-Nle-及-Nva-所組成之群組；AA6係選自由-Ser-、-Val-、-Thr-、-Nle-、-Ile-、-Ala-及-Nva-所組成之群組； W、X、Y、Z係獨立地選自胺基酸；n、m、p、q係獨立地具有0或1之值；n+m+p+q係小於或等於2；R1係選自由H、經取代或未經取代非環脂族基團、經取代或未經取代脂環基、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代雜芳烷基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代芳烷基及R5-CO-所組成的群組，其中R5係選自由H、經取代或未經取代非環脂族基團、經取代或未經取代脂環基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代芳烷基、經取代或未經取代雜環基及經取代或未經取代雜芳烷基所組成的群組；R2係選自由-NR3R4、-OR3及-SR3所組成的群組，其中R3及R4係獨立選自由H、經取代或未經取代非環脂族基團、經取代或未經取代脂環基、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代雜芳烷基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代芳烷基所組成的群組；以及R1及R2不是α-胺基酸。
基團R1及R2係分別鍵結至胜肽序列的胺基終端(N-terminal)及羧基端(C-terminal)。
依照本發明之較佳具體實施例，R1係選自由H及R5-CO-所組成之群組，其中R5係選自由經取代或未經取代C1-C24烷基基團、經取代或未經取代C2-C24烯基、經取代或未經取代C2-C24炔基、經取代或未經取代C3-C24環烷基、經取代或未經取代C5-C24環烯基、經取代或未經取代 C8-C24環炔基、經取代或未經取代C6-C30芳基、經取代或未經取代C7-C24芳烷基、具有3-10員環之經取代或未經取代雜環基，及具有2至24個碳原子及1至3個非碳原子及1至6個碳原子之烷基鏈之經取代或未經取代雜芳烷基所組成的群組。更佳地，R1係選自由H、乙醯基、第三丁醇、己醯基、2-甲基己醯基、環己烷羧基、辛醯基、癸醯基、月桂醯基、肉豆蔻醯基、棕櫚醯基、硬脂醯基、油醯基及亞麻油醯基所組成的群組。甚至更佳地，R1為H、乙醯基、月桂醯基、肉豆蔻醯基或棕櫚醯基。在一個甚至更佳的具體實施例中，R1為乙醯基或棕櫚醯基。
依照本發明之較佳具體實施例，R2為-NR3R4、-OR3或-SR3，其中R3及R4係獨立選自由H、經取代或未經取代C1-C24烷基、經取代或未經取代C2-C24烯基、經取代或未經取代C2-C24炔基、經取代或未經取代C3-C24環烷基、經取代或未經取代C5-C24環烯基、經取代或未經取代C8-C24環炔基、經取代或未經取代C6-C30芳基、經取代或未經取代C7-C24芳烷基、具有3-10員環之經取代或未經取代雜環基，及具有2至24個碳原子及1至3個非碳原子及1至6個碳原子之烷基鏈之經取代或未經取代雜芳烷基所組成的群組。任意地，R3及R4可藉由飽和或不飽和碳-碳鍵連接，形成具有氮原子的環。更佳地，R2為-NR3R4或-OR3，其中R3及R4係獨立選自由H、經取代或未經取代C1-C24烷基、經取代或未經取代C2-C24烯基、經取代或未經取代C2-C24炔基、經取代或未經取代C3-C10環烷 基、經取代或未經取代C6-C15芳基、具有3-10員環之經取代或未經取代雜環基，及具有3至10員環及1至6個碳原子之烷基鏈之經取代或未經取代雜芳烷基所組成的群組。更佳地，R3及R4係獨立選自由H、甲基、乙基、己基、十二烷基及十六烷基所組成的群組。甚至更佳的，R3為H及R4係選自由H、甲基、乙基、己基、十二烷基及十六烷基所組成的群組。根據更佳的具體實施例，R2係選自由-OH及-NH2所組成的群組。
根據本發明之另一具體實施例，R1係選自由H、乙醯基、月桂醯基、肉豆蔻醯基及棕櫚醯基所組成的群組。AA1為-L-Phe-、AA2為-L-Met-、AA3為-L-Trp-、AA4為-L-Phe-、AA5為-L-His-、AA6為-L-Val-，且R2為-NR3R4或-OR3，其中R3及R4係獨立選自H、甲基、乙基、己基、十二烷基及十六烷基。較佳地，R2為-OH或-NH2。更佳地，R1為乙醯基或棕櫚醯基且R2為-NH2。甚至更佳地，n、m、p及q為0。
根據本發明之另一具體實施例，R1係選自由H、乙醯基、月桂醯基、肉豆蔻醯基及棕櫚醯基所組成的群組。AA1為-L-Phe-、AA2為-L-Phe-、AA3為-L-Trp-、AA4為-L-Phe-、AA5為-L-His-、AA6為-L-Val-，且R2為-NR3R4或-OR3，其中R3及R4係獨立選自H、甲基、乙基、己基、十二烷基及十六烷基。較佳地，R2為-OH或-NH2。更佳地，R1為乙醯基或棕櫚醯基且R2為-NH2。甚至更佳地，n、m、p及q為0。
根據本發明之另一具體實施例，R1係選自由H、乙醯基、月桂醯基、肉豆蔻醯基及棕櫚醯基所組成的群組。AA1為-L-Phe-、AA2為-L-Phe-、AA3為-L-Trp-、AA4為-L-Asp-、AA5為-L-Ile-、AA6為-L-Val-，且R2為-NR3R4或-OR3，其中R3及R4係獨立選自H、甲基、乙基、己基、十二烷基及十六烷基。較佳地，R2為-OH或-NH2。更佳地，R1為乙醯基或棕櫚醯基且R2為-NH2。甚至更佳地，n、m、p及q為0。
根據本發明之另一具體實施例，R1係選自由H、乙醯基、月桂醯基、肉豆蔻醯基及棕櫚醯基所組成的群組。較佳地，R1係選自由H、乙醯基及棕櫚醯基所組成的群組且R2係選自-OH或-NH2。
根據本發明之另一具體實施例，n、m、p及q為0。
具體地，本發明以通式(I)表示之抑制PAR-2活性之胜肽係選自由表2中概述的序列所組成的群組，其中其序列識別號詳細表列如下：
其立體異構物、混合物及/或化妝或醫藥上可接受之鹽類。
本發明之胜肽可存在作為立體異構物或立體異構物之混合物；例如，包含胜肽之胺基酸具有構型L-、D-，或消旋地彼此獨立。因此，可獲得異構混合物以及消旋混合物或非鏡像異構混合物，或純非鏡像異構物或鏡像異構物，取決於非對稱碳的數目以及存在的異構物或異構混合物。本發明之胜肽較佳的結構為單純異構物，例如鏡像異構物 或非鏡像異構物。
例如，當說明AA1可以為-Ser-，推斷為AA1係選自-L-Ser-、-D-Ser-及兩者之混合物；消旋或非消旋。本說明書中所描述的製備方法能讓本領域中熟習技藝者藉由選擇正確構型的胺基酸得到本發明之胜肽之每一種立體異構物。
本發明的內文中，術語〝胺基酸〞包括由基因密碼編碼的胺基酸及未經編碼的胺基酸，不論其為天然的或非天然的。未經編碼的胺基酸之實施例為瓜胺酸、鳥胺酸、肌胺酸、鎖鏈素、正纈胺酸、4-胺基丁酸、2-胺基丁酸、2-胺基異丁酸、6-胺基己酸、1-萘基丙胺酸、2-萘基丙胺酸、2-胺基苯甲酸、4-胺基苯甲酸、4-氯苯丙胺酸、2,3-二胺基丙酸、2,4-二胺基丁酸、環絲胺酸、肉毒鹼、胱胺酸、青黴胺、焦麩胺酸、噻吩基丙胺酸、羥脯胺酸、別蘇胺酸、別息寧胺酸、異六氫菸鹼酸、異絲胺酸、苯基甘胺酸、史塔丁(statin)、β-丙胺酸、正白胺酸、N-甲基胺基酸、α-胺基酸及β-胺基酸等以及其衍生物，但不限制於此。非天然胺基酸的列表可見於D.C.Roberts及F.Vellaccio在The Peptides,卷5(1983),第六章之文章〝Unusual amino acids in peptide synthesis〞，編者為Gross E.及Meienhofer J.之Academic Press,New York,USA或本領域中特定公司的商業目錄中。
本發明之內文中，當n、m、p或q不為0，清楚的理解到W、X及/或Z之性質不阻礙本發明胜肽之活性， 但助於抑制PAR-2活性或對PAR-2活性無效用。
本發明所提供之胜肽的化妝及醫藥上可接受之鹽類亦已見於本發明之領域。術語〝化妝或醫藥上可接受之鹽類〞代表認定其用於動物及更特定於人類的一種鹽，且包括用以形成鹼加成鹽類的鹽類，不論其是否為無機，例如但不限於鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、錳、銅、鋅或鋁等，不論其是否為有機，例如但不限於乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、精胺酸、離胺酸、組胺酸或哌等；或酸加成鹽類，不論其否為有機，例如但不限於乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、丙二酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、苯甲酸鹽、天冬胺酸鹽、穀胺酸、琥珀酸鹽、油酸鹽、三氟乙酸鹽、草酸鹽、羥萘酸鹽或葡萄糖酸鹽等，或為無機，例如但不限於氯化物、硫酸鹽、硼酸鹽或碳酸鹽等。鹽類的性質不是關鍵，前提是要化妝或醫藥上可接受的。本發明胜肽之化妝或醫藥上可接受的鹽類可藉由先前技術中廣為人知之習知方法獲得[Berge S.M.et al.,〝Pharmaceutical Salts〞,(1997),J.Pharm.Sci.,66,1-19]。
本發明之另一方面關於通式(I)之胜肽，其立體異構物、混合物及/或化妝或醫藥上可接受之鹽類，如本發明中所描述，其係用於抑制PAR-2活性。
在另一特別方面，本發明關於通式(I)之胜肽，其立體異構物、混合物及/或化妝或醫藥上可接受之鹽類，如本發明中所描述，其係用於醫藥。
在另一特別方面，本發明關於通式(I)之胜肽，其立體異構物、混合物及/或化妝或醫藥上可接受之鹽類，如本發明中所描述，其係用於治療及/或預防搔癢、發炎、疼痛、呼吸氣道之疾病及/或病症。
在一較佳具體實施例中，搔癢係選自由與症狀、疾病及/或病症有關的搔癢所組成的群組，例如但不限於皮膚炎、過敏性皮膚炎、接觸性皮膚炎、尿布皮膚炎、皰疹樣皮炎、光照性皮膚病、光過敏、懷孕有關的皮膚炎、更年期有關的皮膚炎、濕疹、敏感性皮膚、牛皮癬、水痘、皰疹、帶狀皰疹、Netherton氏症候群、脫皮症候群、扁平苔癬、痤瘡、頭皮屑、皮脂溢出、脂溢性皮膚炎、脫髮、香港腳、念珠菌症、痔瘡、陰道癢、肛門搔癢症、陰肛部搔癢、曬傷、蕁麻疹、搔癢性耳炎、老年搔癢症、水因性搔癢症、結節性癢疹、扁平性癢疹、玫瑰糠疹、乾燥症及乾性皮膚、或洗腎有關的搔癢症、HIV感染、惡性腫瘤、何杰金氏病、白血病、骨髓瘤、淋巴瘤、硬塊腫瘤、腺癌、肺癌、肝病、黃疸、膽汁阻塞、肝臟衰竭、肝硬化、紅血球增多症、嗜伊紅性白血球增高症、原發性血小板增多症、骨髓增生不良症候群、因鐵缺乏導致的貧血、全身性紅斑狼瘡、內分泌疾病、甲狀腺疾病、甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能低下、副甲狀腺疾病、糖尿病、腎臟疾病、腎臟衰竭、尿毒症、寄生蟲病、疥瘡、虱子、腸內寄生蟲、過敏反應、藥物過敏、食物過敏、化學產品過敏、暴露於有毒植物、暴露於昆蟲叮咬、化學治療、壓力及緊 張等。
在一較佳具體實施例中，疼痛係選自例如但不限於由急性疼痛、慢性疼痛、感覺接受性疼痛、神經病變性疼痛、發炎疼痛、內臟疼痛、腹部疼痛、消化系統疼痛、呼吸系統疼痛、泌尿生殖系統疼痛、內分泌系統疼痛、心臟疼痛、胰臟疼痛、肝臟疼痛、結石造成的疼痛、膽汁滯留、腸痛、胃痛、十二指腸潰瘍造成的疼痛、食道炎造成的疼痛、胃食道逆流疾病造成的疼痛、脾臟疼痛、血管中的疼痛、視丘症候群疼痛、腸躁症、克隆氏症有關的疼痛、潰瘍性大腸炎有關的疼痛、憩室炎、胃腸道黏膜炎、頭痛、緊張性頭痛、鼻竇炎有關的頭痛、偏頭痛、眼睛疼痛、乾眼症、術後疼痛、手術切開造成之術後疼痛、骨頭中植入植入物造成之術後疼痛、骨替代造成之術後疼痛、感染造成之術後疼痛、肢體截除造成之術後疼痛、骨折造成之疼痛、癌症造成之疼痛、骨癌造成之疼痛、良性骨腫瘤有關的疼痛、骨樣骨瘤有關的疼痛、骨母細胞瘤有關的疼痛、癌症治療造成的疼痛、化療造成的疼痛、嘔吐造成的疼痛、由化療引起的嘔吐所造成的疼痛、肌肉骨骼疼痛、痙攣肌肉痛、纖維肌痛症、複雜性區域疼痛症候群、心因性疼痛、神經性疼痛、脫髓鞘疾病造成的疼痛、頸部肌張力不全有關的頸部疼痛、背痛、腰痛、坐骨神經痛、神經性炎症、神經炎、灼痛、觸覺敏感、冷敏感、熱敏感、皮膚刺激、頭髮移除後皮膚刺激、刮毛後皮膚刺激、牛皮癬、敏感性皮膚、皮膚炎、過敏性皮膚炎、接觸性皮 膚炎、尿布皮膚炎、脂漏性皮膚炎、濕疹、扁平苔蘚、灼傷、曬傷、關節炎、類風濕關節炎、骨關節炎、乾癬性關節炎、葡萄膜炎、神經損傷造成的疼痛、神經痛、帶狀皰疹後神經痛、神經病變、周邊神經病變、幻肢痛、觸覺痛、痛覺過敏、冷痛覺過敏、腕隧道症候群造成的疼痛、燒傷痛、Grierson-Gopalan症候群(燃燒足症候群)、灼口症候群、皮膚感覺異常、法布瑞氏症(Fabry’s disease)、臉部疼痛、三叉神經痛、糖尿病造成的神經痛、AIDS造成的神經痛、口腔頷面痛、牙痛、拔牙造成的疼痛、拔智齒造成的疼痛、對冷牙齒敏感、對熱牙齒敏感、口腔黏膜炎、顳頷關節疼痛、痛風導致的關節疼痛、刺青或移除刺青過程有關的疼痛、拇指腫脹痛、睪丸疼痛、肌筋膜疼痛、膀胱疼痛、尿道疼痛、膀胱炎、腎臟結石造成的疼痛、腎絞痛、外陰痛、陰道痛、生產後疼痛、經痛、陰囊疼痛、會陰痛、骨盆痛或高度敏感症、手術後皮膚疼痛或刺激、脈衝光療程(IPL)處理後皮膚疼痛或刺激、單脈衝光療程(雷射)處理後皮膚疼痛或刺激、化學去皮劑處理後或過度暴露於侵蝕外部劑後之皮膚疼痛或刺激及慢性酒精濫用造成的疼痛所組成之群組。
在另一特定方面中，發炎係選自例如但不限於由神經性炎症、關節發炎、肌腱發炎、肌肉發炎、敗血症、血管炎、呼吸道炎、慢性阻塞性肺病、鼻炎、過敏性鼻炎、氣喘、耳炎、腸炎、克隆氏症、胰臟炎、肝炎、慢性發炎有關的症狀、急性發炎、腎炎、全身性紅斑狼瘡、關節炎、 類風濕關節炎、成年及幼年類風濕關節炎、史迪爾氏症(Still’s disease)、乾癬性關節炎、骨關節炎、痛風造成的關節炎、類風濕脊椎炎、腎小球腎炎、神經炎、神經組織發炎、多發性硬化症、免疫系統病症、薛格連氏症候群(Sjögren's syndrome)、動脈硬化症、心肌炎、心包炎、血管炎、發炎皮膚症狀、牛皮癬、敏感性皮膚、皮膚炎、過敏性皮膚炎、接觸性皮膚炎、尿布皮膚炎、脂漏性皮膚炎、濕疹、快速增生性皮膚病、灼傷、曬傷、陰道黏液的發炎、外陰炎、陰道炎、口腔黏膜發炎、牙齦發炎、牙周發炎、眼病之發炎、葡萄膜炎、眼睛及春季結膜炎、肉狀瘤病、消化性潰瘍、蕁麻疹、類天皰瘡、硬皮症、纖維化、血管性水腫、過敏性反應、禿頭症、肝硬化、再狹窄、風濕性多肌痛症、血清陰性脊椎關節病，包括僵直性脊椎炎及萊特氏症候群(Reiter’s syndrome)、皮肌炎、包涵體肌炎、多肌炎及肺淋巴管平滑肌增生症所組成之群組。
在另一特定具體實施例中，呼吸氣道之疾病及/或病症係選自例如但不限於由氣喘、慢性阻塞性肺病、過敏性鼻炎及氣管過度反應所組成之群組。
在另一特定方面，本發明關於通式(I)之胜肽，其立體異構物、混合物及/或化妝或醫藥上可接受之鹽類，如本發明中所描述，其係用於治療癌症。
在另一特定具體實施例，癌症係選自例如但不限於由淋巴網狀瘤、骨癌、骨肉瘤、淋巴瘤、乳癌、胃癌、胰臟 癌、膀胱癌、腸癌、子宮內膜癌、子宮癌、頭頸癌、肺癌、呼吸氣道癌、黑色素瘤、卵巢癌、前列腺癌、皮膚癌及直腸癌等所組成的群組。
在另一特定方面，本發明關於通式(I)之胜肽，其立體異構物、混合物及/或化妝或醫藥上可接受之鹽類，如本發明中所描述，其係用於治療及/或照護消化系統之症狀、病症及/或疾病。
在另一特定方面，消化系統之症狀、病症及/或疾病係選自但不限於由腹腔性疾病、食物過敏、克隆氏症、胃腸炎、發炎性腸道疾病、腸絞痛、肝炎、結腸炎、潰瘍性結腸炎、腸躁症、食道炎、胃食道逆流疾病、自發性胃輕癱、胰臟炎包括慢性胰臟炎及胃與十二指腸之潰瘍等所組成之群組。
在另一方面，本發明關於通式(I)之胜肽，其立體異構物、混合物及/或化妝或醫藥上可接受之鹽類，如本發明中所描述，其係用於治療及/或照護皮膚及/或黏膜。
在另一特定方面，本發明關於通式(I)之胜肽，其立體異構物、混合物及/或化妝或醫藥上可接受之鹽類，如本發明中所描述，其係用於刺激及/或照護皮膚屏蔽功能。
在另一特定方面，本發明關於通式(I)之胜肽，其立體異構物、混合物及/或化妝或醫藥上可接受之鹽類，如本發明中所描述，其係用於再生上皮及/或修復皮膚及/或黏膜。
在另一特定方面，本發明關於通式(I)之胜肽，其立體 異構物、混合物及/或化妝或醫藥上可接受之鹽類，如本發明中所描述，其係用於皮膚之去色及/或光保護或在治療及/或照顧皮膚之症狀、病症及/或疾病，症狀、病症及/或疾病係藉由皮膚的去色還原或藉由皮膚的光保護改善或預防。
在另一特定方面，藉由皮膚的去色還原或藉由皮膚的光保護所改善或預防之皮膚的症狀、病症及/或疾病係選自，例如但不限於，由雀斑；著色斑(lentigo)；黑皮病；白化病(piebaldism)；愛迪生氏病(Addison’s disease)；白斑病(vitiligo)；因暴露於UV輻射之斑點；因老化或光老化之斑點；由發炎造成的斑點，且特別是因雷射或IPL治療或美容外科術後之發炎；來自粉刺、濕疹、褐黃病之斑點；因傷疤及/或賀爾蒙障礙之斑點，諸如黃褐斑；及黑皮病所組成的群組。
在另一特定方面，本發明關於通式(I)之胜肽，其立體異構物、混合物及/或化妝或醫藥上可接受之鹽類，如本發明中所描述，其係用於治療頭皮及/或微血管保健，且特別用於治療及/或照護脫髮、頭皮屑及/或脂溢性皮膚炎。
在另一特定方面，本發明關於通式(I)之胜肽，其立體異構物、混合物及/或化妝或醫藥上可接受之鹽類，如本發明中所描述，其係用於治療口腔黏膜及/或口腔保健，且特別用於治療及/或照護牙周發炎及/或牙齦發炎。
在另一特定方面，本發明關於通式(I)之胜肽，其立體 異構物、混合物及/或化妝或醫藥上可接受之鹽類，如本發明中所描述，其係用於治療陰道黏膜及/或私處保健，且特別用於治療及/或照護念珠菌症、陰道癢、肛門搔癢症、陰肛部搔癢及/或痔瘡。
在另一特定方面，本發明關於通式(I)之胜肽，其立體異構物、混合物及/或化妝或醫藥上可接受之鹽類，如本發明中所描述，其係用於抑制皮膚敏感劑，且特別是化妝組成分中之過敏原。
在另一特定方面，本發明關於通式(I)之胜肽，其立體異構物、混合物及/或化妝或醫藥上可接受之鹽類，如本發明中所描述，其係由局部、經皮、口或非腸胃施用胜肽進行。
在另一特定方面，本發明關於通式(I)之胜肽，其立體異構物、混合物及/或化妝或醫藥上可接受之鹽類，如本發明中所描述，其中局部或經皮施用係藉由離子電滲療法、超音波導入法、電穿孔法、機械式壓力、滲透壓梯度、阻塞治療、顯微鏡下注射法、藉由壓力不使用針注射、藉由微電流貼片、面膜或其任何組合。
在另一特定方面，治療及照護係藉由口服進行。
本發明胜肽之製備方法
本發明胜肽之合成，其立體異構物、其混合物及/或其化妝或醫藥上可接受之鹽類係根據已知於先前技術之習知方法進行，諸如使用固相胜肽合成方法[Stewart J.M.及 Young J.D.,〝Solid Phase Peptide Synthesis,2nd edition〞,(1984),Pierce Chemical Company,Rockford,Illinois；Bodanzsky M.及Bodanzsky A.,〝The practice of Peptide Synthesis〞,(1994),Springer Verlag,Berlin；Lloyd-Williams P.et al.,〝Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins〞,(1997),CRC,Boca Raton,FL,USA]，溶液中合成，固相合成及溶液中合成的綜合方法或酵素合成[Kullmann W.〝Proteases as catalysts for enzymic syntheses of opioid peptides〞,(1980),J.Biol.Chem.,255(17),8234-8238]。胜肽亦可藉由改質或未經改質細菌菌株發酵獲得，藉由基因工程製造所需的序列而獲得，或藉由以動物或植物來源控制蛋白質的水解，較佳為植物，動物或植物來源釋放至少包含所需序列之胜肽片段。
例如，本發明之獲得胜肽(I)、其立體異構物及其混合物之方法，包含下列步驟：- 胺基酸，以經保護的N終端及自由的C終端，與具有自由的N終端與經保護的C終端之胺基酸相連接或連接至固體載體；- 消除N終端的保護基團；- 重複連結序列及消除N終端的保護基團直到獲得所需的胜肽序列；- 消除C終端的保護基團或分離固體載體。
較佳地，C終端係連接至固體載體，且製程係在固相 中進行，且因此包含連接具有經保護的N終端及自由的C終端之胺基酸與具有自由的N終端及連接至聚合物載體的C終端之胺基酸；消除N終端的保護基團；並重複序列許多次到因此能獲得所需長度的胜肽，最後接著分離原聚合載體之經合成胜肽。
胺基酸側鏈的官能基在合成全程係便利地以暫時或永久保護基團保護，且可同時或正交地在分離聚合載體之胜肽的過程中不予保護。
另外，固相合成可使用收斂策略連接胜肽與聚合載體或先前連接至聚合載體的胜肽來進行。收斂合成為本領域中熟習技藝者廣為所知且被描述於Lloyd-Williams P.等人之〝Convergent Solid-Phase Peptide Synthesis〞,(1993),Tetrahedron,49(48),11065-11133。
程序可包含N終端及C終端之去保護及/或以任意順序分離聚合載體的胜肽的額外步驟，使用先前技術中已知的標準方法及條件，之後，這些終端的官能基可經修飾。N終端及C終端任意的修飾可使用固定於聚合載體之式(I)胜肽進行，或是使用曾和聚合載體分離的胜肽進行。
任意地，R1可藉由本發明胜肽之N終端與R1-X化合物的反應引入，其中R1具有前述意義，且X為脫離基，例如但不限於甲苯磺醯基基團、甲磺醯基基團及鹵素基團等；經過親核取代反應，在適當的鹼基及溶劑存在下，其中具有官能基而不包含N-C鍵生成的片段係適當的以暫時或永久保護基團保護。
任意地及/或附加地，R2基團可藉由化合物HR2(其中R2為-OR3、-NR3R4或-SR3)與式(I)胜肽之互補片段(其中R2為-OH)的反應而引入，在適當的溶劑及鹼基存在下，諸如N,N-二異丙乙胺(DIEA)或三乙胺，或添加劑諸如1-羥基苯並三唑(HOBt)或1-羥基氮雜苯並三唑(HOAt)，及脫水劑諸如碳二醯亞胺、脲鹽、磷鹽或脒鹽等，或藉由習知醯基鹵化物與例如亞硫醯氯組成而引入，且因此獲得根據本發明通式(I)之胜肽，其中具有官能基而不包含N-C鍵生成的片段係適當的以暫時或永久保護基團保護，或二擇一地，其他R2基團可藉由同時結合胜肽與聚合載體分離步驟而引入。
根據先前技術中已知的方法，本領域中熟習技藝者能輕易地了解C終端與N終端及其後續衍生物之去保護/分離步驟可用不同順序執行。
術語〝保護基團〞關於限制住有機官能基且可在經控制的條件中移除之基團。保護基團、其相關衍生物及其能保持惰性的條件皆為本領域熟習技藝者所已知。
針對胺基之代表性的保護基團實施例為醯胺基，諸如醯胺乙酸鹽、醯胺苯甲酸鹽、醯胺三甲乙酸鹽；胺基甲酸鹽類諸如苯甲氧基羰基(Cbz或Z)、2-氯苯甲基(CIZ)、對-硝基苯甲氧基羰基(pNZ)、第三-丁氧基羰基(Boc)、2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)、2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基羰基(Teoc)、9-氟茀基甲氧基羰基(Fmoc)或烯丙氧基羰基(Alloc)、三苯甲基(Trt)、甲氧基三苯甲基(Mtt)、2,4-二硝 基苯基(Dnp)、N-[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代環己-1-亞基)乙基](Dde)、1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代-環亞己基)-3-甲基-丁基(ivDde)、1-(1-金剛烷基)-1-甲基乙氧基羰基(Adpoc)等；較佳為Boc或Fmoc。
用於羧基的代表性保護基團之實施例為酯類，諸如第三丁(tBu)酯、烯丙(All)酯、三苯基甲酯(Trt酯)、環己(cHx)酯、苯甲(Bzl)酯、正-硝基苯甲酯、對-硝基苯甲酯、對-甲氧基苯甲酯、三甲基甲矽烷基乙酯、2-苯基異丙酯、茀基甲基(Fm)酯、4-(N-[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代環亞己基)-3-甲基丁基]胺基)苯甲基(Dmab)酯等；本發明之較佳保護基團為All、tBu、cHex、Bzl及Trt酯。
三官能胺基酸之側鏈在合成過程期間可用暫時或永久保護基團保護，其正交於保護基團之N終端及C終端。
酪胺酸側鏈之羥基可以2-溴苯甲氧基羰基基團(2-BrZ)、tBu、All、Bzl或2,6-二氯苯甲基(2,6-diCIZ)等保護。蘇胺酸及絲胺酸側鏈係藉由選自由tBu、Bzl、Trt及Ac所組成之群組的保護基團保護。組胺酸側鏈係藉由選自由Tos、Dnp、甲基(Me)、Boc、苯甲氧基甲基(Bom)、Bzl、Fmoc、Mts、Trt及Mtt所組成之群組的保護基團保護。麩胺酸之醯胺基及天冬醯胺酸側鏈係藉由Trt基團或黃嘌呤酸基(Xan)保護，或可未經保護地使用。針對天冬胺酸側鏈之羥基的保護，可使用酯類，諸如tBu酯、All酯、三苯基甲酯(Trt酯)、cHx酯、Bzl酯、正-硝基苯甲酯、對-硝酸苯甲酯、對-甲氧基苯甲酯、三甲基甲矽烷基 乙酯、2-苯基異丙酯、Fm酯或Dmab酯等。天冬醯胺側鏈係藉由選自由Tos、4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯磺醯基(Mtr)、Alloc、硝基、2,2,4,6,7-五甲基二氫苯並呋喃-5-磺醯基(Pbf)及2,2,5,7,8-五甲基二氫苯并哌喃-6-磺醯基(Pmc)所組成之群組的保護基團保護。色胺酸側鏈之吲哚基團可藉由甲醯基(For)、Boc、Mts保護或未經保護地使用。針對離胺酸及鳥胺酸側鏈之胺基的保護，可使用醯胺，諸如醯胺乙酸鹽、醯胺苯甲酸鹽、醯胺三甲乙酸鹽；胺基甲酸鹽類諸如Cbz或Z、CIZ、pNZ、Boc、Troc、Teoc、Fmoc或Alloc、Trt、Mtt、Dnp、Dde、ivDde、Adpoc等。甲硫胺酸側鏈可以亞碸形式被保護或未經保護地使用。
在一較佳具體實施例中，使用的保護基團策略為其中胺基係由Boc保護，羧基係由Bzl、cHx或All酯保護，酪胺酸側鏈係以2-BrZ或Bzl保護，絲胺酸及蘇胺酸側鏈係以Bzl基保護，組胺酸側鏈係以Tos或Bom基保護，天冬胺酸側鏈係以Bzl、cHx或All保護，麩胺酸及天冬醯胺酸在其側鏈中係未經保護地使用，甲硫胺酸在其側鏈中係未經保護地使用，精胺酸側鏈係以Tos保護，色胺酸側鏈係以For或Mts保護，且離胺酸及鳥胺酸側鏈係以CIZ、Fmoc或Alloc保護之策略。
在另一較佳具體實施例中，使用的保護基團策略為其中胺基係由Fmoc保護，羧基係由tBu、All或Trt酯保護，酪胺酸側鏈係以tBu保護，且絲胺酸及蘇胺酸側鏈係 以tBu基保護，組胺酸側鏈係以Trt或Mtt基保護，天冬胺酸側鏈係以tBu或All保護，麩胺酸及天冬醯胺酸在其側鏈中係藉由Trt基保護地使用，甲硫胺酸在其側鏈中係未經保護地使用，精胺酸側鏈係以Pmc或Pbf保護，色胺酸側鏈係以Boc保護或未經保護地使用，且離胺酸及鳥胺酸側鏈係以Boc、Trt或Alloc保護之策略。
這些及附加的保護基團之實施例，其引入及消除可在文獻中找到[Atherton B.及Sheppard R.C.,〝Solid Phase Peptide Synthesis：A practical approach〞,(1989),IRL Oxford University Press]。術語〝保護基團〞亦包括在固相合成使用的聚合載體。
當合成完全或部分在固相中發生，在本發明之製程中可能使用之固體載體含括聚苯乙烯載體、聚乙二醇接枝至聚苯乙烯及類似物，例如且不限於對-甲基二苯甲基胺樹脂(MBHA)[Matsueda G.R.et al,〝A p-methylbenzhydrylamine resin for improved solid-phase synthesis of peptide amides 〞,(1981),Peptides,2,45-50]、2-氯三苯甲基樹脂[Barlos K.et al.,〝Darstellung geschützter Peptid-Fragmente unter Einsatz substituierter Triphenylmethyl-Harze〞,(1989),Tetrahedron Lett.,30,3943-3946；Barlos K.et al.,〝Veresterung von partiell geschützten Peptid-Fragmenten mit Harzen.Einsatz von 2-Chlorotritylchlorid zur Synthese von Leul-Gastrin I〞,(1989),Tetrahedron Lett.,30,3947-3951]、TentaGel樹脂(Rapp Polymere股份有限公司)、 ChemMatrix樹脂(Matrix Innovation股份有限公司)及類似物，其包括或不包括不穩定連結基，諸如5-(4-胺基甲基-3,5-二甲氧基苯氧基)纈草酸(PAL)[Albericio F.et al.,〝Preparation and application of the 5-(4-(9-fluorenylmethyloxycarbonyl)aminomethyl-3,5-dimethoxy-phenoxy)valeric acid(PAL)handle for the solid-phase synthesis of C-terminal peptide amides under mild conditions〞,(1990),J.Org.Chem.,55,3730-3743]、2-[4-胺基甲基-(2,4-二甲氧基苯基)]苯氧基乙酸(AM)[Rink H.,〝Solid-phase synthesis of protected peptide fragments using a trialkoxy-diphenyl-methylester resin〞,(1987),Tetrahedron Lett.,28,3787-3790]、Wang[Wang S.S.,〝p-Alkoxybenzyl Alcohol Resin and p-Alkoxybenzyloxycarbonylhydrazide Resin for Solid Phase Synthesis of Protected Peptide Fragments〞,(1973),J.Am.Chem.Soc.,95,1328-1333]及類似物，其能夠同時去保護及分離胜肽與聚合載體。
本發明之化妝或醫藥組成物
本發明之胜肽可被施用於抑制PAR-2活性，藉由任何手段，造成胜肽與哺乳動物身體中反應部位之間的接觸，較佳為人類，且以包含胜肽之組成物的形式。
考量至此，本發明之另一方法係為一種化妝或醫藥組成物，其包含至少一種通式(I)的胜肽、其立體異構物、其 混合物及/或其化妝或醫藥上可接受之鹽類；及至少一種化妝或醫藥上可接受之賦形劑或佐劑。這些組成物可藉由本領域中熟習技藝者所已知的習知手段製備[〝Harry’s Cosmeticology〞,第七版,(1982),Wilkinson J.B.,Moore R.J.,ed.Longman House,Essex,GB]。
本發明之胜肽根據序列的性質或任何在N終端及/或C終端中可能的修飾在水中具有各種溶解度。因此，本發明之胜肽可藉由水性溶液併入組成物，且不溶於水的胜肽可被溶解於化妝或醫藥上可接受的習知溶劑，諸如但不限於乙醇、丙醇、異丙醇、丙二醇、甘油、丁二醇或聚乙二醇或其任何組合。
被施用的化妝或醫藥有效量之本發明的牲肽以及其劑量取決於數個因素，包括患者的年紀；患者的狀態；治療及/或照護之症狀、病症或疾病的性質或嚴重度；施用的途徑及頻率；以及使用之胜肽的特定性質。
〝化妝及醫藥有效量〞係理解為代表無毒性但足夠量的本發明胜肽以提供所需的效果。本發明之胜肽係以化妝或醫藥有效濃度地用於本發明之化妝或醫藥組成物以達到所需的效果；在較佳形式中，以組成物之總重量計，介於0.00000001重量%及20重量%間；較佳介於0.000001重量%及15重量%間，更佳介於0.00001重量%及10重量%間，且再更佳介於0.001重量%及5重量%間。
本發明之胜肽或其功能相等之變體、其立體異構物、其混合物及/或其化妝或醫藥上可接受之鹽類亦可被併入 化妝或醫藥輸送系統或持續釋放系統。
術語〝運送系統〞關於稀釋劑、佐劑、賦形劑或載劑，以此施用本發明之胜肽。這些化妝或醫藥載劑可為液體，諸如水、油或表面活性劑，包括石油、動物、植物或合成來源的載劑，例如但不限於花生油、大豆油、礦物油、芝麻油、蓖麻油、聚山梨醇酯、山梨糖醇酯、醚硫酸酯、硫酸鹽、甜菜鹼、糖苷、麥芽糖苷、脂肪醇、壬苯醇醚、泊洛沙姆(poloxamer)、聚氧乙烯、聚乙二醇、葡萄糖、甘油、毛地黃皂苷及類似物。本領域中熟習技藝者知曉可被用於不同運送系統之稀釋劑、佐劑或賦形劑，本發明之胜肽可被施用於運送系統。
術語〝持續釋放〞係用於關於化合物之運送系統的習知感覺收受，其提供在一段時間內此化合物的逐漸釋放，且雖然不必要，但較佳在一段時間具有相對固定的化合物釋放程度。
運送或持續釋放系統的實施例包括且不限於脂質體、混合的脂質體、油質體(oleosome)、非離子表面活性劑囊泡(niosome)、醇質體(ethosome)、毫粒子、微粒子、奈米粒子及固相脂質奈米膠囊、奈米結構脂質載體、海綿、環糊精、囊泡、微膠粒、表面活性劑的混合微膠粒、表面活性劑-磷脂質混合微膠粒、毫球體、微球體及奈米球體、脂球體、毫膠囊、微膠囊及奈米膠囊，以及在微乳膠及奈米乳膠，期可被加入以達到有效成分較大的滲入及/或改善其藥學動力及藥學動態平衡性質。較佳的運送或持續釋 放系統為脂質體、表面活性劑-磷脂質混合微膠粒、微乳膠，更佳為具有相反微膠粒之內部結構的油中水微乳膠及含有微乳膠的奈米膠囊。
持續釋放系統可藉由本領域中已知方法製備，且包含持續釋放系統之組成物可被施加，例如藉由局部或經皮施加，包括黏性貼片、非黏性貼片、封閉型貼片及微電流貼片；或藉由全身施加，例如但不限於，口或非腸胃路徑，包括鼻、直腸或皮下植入或注射，或直接植入或注射至特定身體部分，且較佳應釋放相對固定量之本發明的胜肽。含在持續釋放系統中之胜肽的量可取決於例如在哪裡施加組成物；本發明胜肽的釋放之動力學及持續時間；以及要經治療及/或要照護之症狀、病症及/或疾病之性質。
本發明之胜肽亦可在固體有機聚合物或固體無機載體上被吸附，諸如但不限於滑石、皂土、矽石、澱粉及麥芽糊精等。
包含本發明胜肽之組成物、其立體異構物、其混合物及/或其化妝或醫藥上可接受之鹽類亦可被併入織物、非織織物或醫療裝置，其可直接接觸肌膚，因此釋放本發明之胜肽，不論是藉由生物分解接合系統成織物、非織織物或醫療裝置，或是藉由組成物與身體間因身體濕氣、皮膚pH值或身體溫度造成的摩擦力。再者，本發明之胜肽可被併入用以製造直接與身體接觸的衣服之織物及非織織物。較佳地，含有本發明胜肽之織物、非織織物及醫療裝置係用於治療及/或照護症狀、病症及/或疾病，其藉由抑 制PAR-2活性改善或預防。
織物、非織織物、衣服、醫療裝置及用於固定胜肽於其上之實施例，在中間為上述之運送系統及/或持續釋放系統，可見於文獻中且為先前技術中所已知[Schaab C.K.(1986)HAPPI May 1986；Nelson G.,〝Application of microencapsulation in textiles〞,(2002),Int.J.Pharm.,242(1-2),55-62；〝Biofunctional Textiles and the Skin〞(2006)Curr.Probl.Dermatol,v.33,Hipler U.C.及Elsner P.,編者S.Karger AG,Basel,Switzerland；Malcolm R.K.et al.,〝Controlled release of a model antibacterial drug from a novel self-lubricating silicone biomaterial〞,(2004),J.Cont.Release,97(2),313-320]。較佳的織物、非織織物、衣服及醫療裝置為繃帶、紗布、T恤、襪子、緊身衣、內衣、腰帶、手套、尿布、衛生棉、服飾、床罩、擦拭布、黏性貼片、非黏性貼片、封閉型貼片、微電流貼片及/或面膜。
包含本發明胜肽之化妝或醫藥組成物、其立體異構物、混合物及/或化妝或醫藥上可接受之鹽類可被用於不同種類局部或經皮施加的組成物，其任意地包括用以調配出所需之施加形式必要的化妝或醫藥上可接受之賦形劑。本領域中熟習技藝者知曉可用於包含本發明胜肽之化妝或醫藥組成物之不同賦形劑。
局部或經皮施加之組成物可在任何固體、液體或半固體配方中製成，諸如且不限於乳霜；多重乳液，諸如且不 限於含油及/或矽之水乳液、油包水及/或矽乳液、水/油/水或水/矽/水型態乳液及油/水/油或矽/水/矽型態乳液；無水組成物；水性分散液；油；牛奶；香膏；泡沫；化妝水；凝膠；乳霜凝膠；醇水溶液；水甘醇溶液；水凝膠；擦劑；漿液(sera)；皂；洗髮精；調理劑；漿液(serum)；多糖膜；軟膏；慕斯；髮油；粉末；條狀物；筆狀物；及噴霧或氣溶膠(噴霧)，包括附留類及洗去類配方。這些局部或經皮施加配方可使用本領域中熟習技藝者已知的技術被併入不同種類的固體配件，例如且不限於繃帶、紗布、T恤、襪子、緊身衣、內衣、腰帶、手套、尿布、衛生棉、服飾、床罩、擦拭布、黏性貼片、非黏性貼片、封閉型貼片、微電流貼片或面膜，或可被併入不同的化妝產品，諸如化妝粉底，諸如液態粉底及粉餅；卸妝液；卸妝乳；眼下遮瑕；眼影；口紅；護唇膏；唇蜜及蜜粉等。
本發明之化妝或醫藥組成物可包括增加本發明胜肽之經皮吸收的試劑，例如且不限於二甲基亞碸、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺、表面活性劑、倧(azone)-(1-十二基氮雜環己烷-2-酮)、乙醇、尿素、乙氧基二甘醇、丙酮、丙二醇或聚乙二醇等。再者，藉由離子電滲療法、超音波導入法、電穿孔法、微電流貼片、機械式壓力、滲透壓梯度、阻塞治療、顯微鏡下注射法或藉由壓力不使用針注射，諸如藉由氧壓注射或其任何組合，本發明之化妝或醫藥組成物可被應用於將被治療的局部區域，以達到本發明胜肽較大的穿透深度。施加區域係藉由將被治療及/或照 護的症狀、病症及/或疾病的本質決定。
再者，包含本發明胜肽之化妝組成物，其立體異構物及/或其化妝或醫藥上可接受之鹽類可被用於不同種類的配方以供口服，較佳以口服美容品或藥品的形式，諸如且不限於膠囊，包括明膠膠囊、軟膠囊、硬膠囊；錠劑包括糖塗覆的錠劑、錠劑、藥丸、粉末、細粒、口香糖、溶液、懸浮液、乳膠、糖漿、酏劑、多糖膜、果凍或明膠及任何其他本領域中熟習技藝者所已知的形式。特別地，本發明之胜肽可被併入任何形式的功能性食品或營養強化食品，諸如且不限於膳食棒、壓縮粉末或非壓縮粉末。這些粉末可被溶解於水、蘇打、膳食產品、大豆衍生物中或可被加入膳食棒中。本發明之胜肽可調製常見賦形劑及佐劑以供口服組成物或食物補充品，例如且不限於食品工業中常見的脂肪成分、含水成分、潤濕劑、防腐劑、調質劑(texturizing agent)、調味劑、芳香劑、抗氧化劑及著色劑。
亦可以施加包含本發明胜肽之化妝或醫藥組成物、其立體異構物、混合物及/或其化學或醫藥上可接受之鹽類，且藉由局部或經皮途徑，藉由任何其他適當的途徑，諸如經口、非腸胃途徑施加，其中包括了針對所需施加形式之配方所必須之醫藥上可接受的賦形劑。在本發明的內容中，術語〝非腸胃〞包括鼻的、耳的、眼的、直腸的、尿道的、陰道的、皮下的、內皮的途徑；血管內注射，諸如靜脈內、肌肉內、眼內、玻璃體內、角膜內、脊椎內、 骨髓內、顱內、頸椎內、腦內、腦膜內、關節內、肝內、胸內、氣管內、脊椎腔內、腹膜內及任何另外的類似注射或注入技術。本領域中熟習技藝者知曉包含本發明胜肽的化妝或醫藥組成物能藉由不同的手段被施用。
在包含於本發明中所描述的化妝或醫藥組成物中之化妝或醫藥上可接受的佐劑為化妝或醫藥組成物中常見的添加組分，例如且不限於抑制PAR-2活性的其他試劑、其他抗發炎及/或止痛劑、其他抗搔癢劑、鎮定劑、麻醉劑、乙醯膽鹼受體聚集抑制劑、抑制肌肉收縮劑、反副交感神經生理作用劑、黑色素合成促進或抑制劑、美白或去色素劑、前色素劑、自曬劑、抗老化劑、NO合成抑制劑、5α還原酵素抑制劑、離胺醯基-及/或脯胺醯基-羥化酶抑制劑、抗氧化劑、自由基去除劑及/或對抗空氣污染用劑、活性羰基形式去除劑、抗醣化劑、抗組織胺劑、抗病毒劑、抗寄生蟲劑、乳化劑、潤膚劑、有機溶劑、液體推進劑、使皮膚健全用藥劑、潤濕劑、維持濕潤之物質、α羥基酸、β羥基酸、潤膚膏、水解表皮酵素、維他命、胺基酸、蛋白質、色素或著色劑、染料、生物聚合物、凝膠聚合物、增稠劑、表面活性劑、柔軟劑(softening agent)、乳化劑、接合劑、防腐劑、抗皺劑、能減低或處理眼袋的試劑、脫層劑、去角質劑、脫皮劑、抗微生物劑、抗真菌劑、抑真菌劑、殺菌劑、制菌劑、促進真皮或表皮分子之合成及/或能抑制或預防其分解的試劑、膠原合成促進劑、彈力蛋白合成促進劑、核心蛋白聚糖合成促進劑、層 黏連蛋白合成促進劑、防禦素合成促進劑、伴護蛋白合成促進劑、cAMP合成促進劑、水通道蛋白合成促進劑、玻尿酸合成促進劑、纖維連接蛋白合成促進劑、長壽蛋白合成促進劑、熱休克蛋白、熱休克蛋白合成促進劑、促進脂質及角質層組份合成之試劑、神經醯胺、脂肪酸、抑制膠原分解劑、抑制基質金屬蛋白分解酵素劑、抑制彈性蛋白分解劑、抑制諸如細胞自溶酵素G之絲胺酸蛋白水解酵素的試劑、人類纖維母細胞增生促進劑、角質細胞增生促進劑、脂肪細胞增生促進劑、黑色素細胞增生促進劑、角質細胞分化促進劑、促進或延遲脂肪細胞分化劑、抑制乙醯膽鹼酯脢劑、皮膚緩和劑、糖胺聚多糖合成促進劑、抗角質肥厚劑、粉刺溶解劑、抗牛皮癬劑、DNA修復劑、DNA保護劑、安定劑、用於治療及/或照護敏感性皮膚之試劑、硬化劑、抗妊娠紋劑、接合劑、調節皮脂產生劑、脂肪分解劑或促進脂肪分解劑、成脂誘導劑、調節PGC-1α合成之試劑、調節PPARγ活性之試劑、增加或降低脂肪細胞之三酸甘油酯含量的試劑、抗皮下脂肪團劑、止汗劑、促進癒合劑、癒合共佐劑、促進再生上皮劑、共輔再生上皮劑、細胞介素成長因子、作用在微血管循環及/或微循環之試劑、促進血管生長劑、抑制血管通透性劑、靜脈壁張力劑、作用在細胞代謝之試劑、增進真皮-表皮連接之試劑、誘發頭髮生長劑、頭髮生長抑制或阻滯劑、延遲頭髮減少劑、防腐劑、香水、螯合劑、植物萃取物、精油、海洋萃取物、自生物科技方法獲得的試劑、無機鹽 類、細胞萃取物、防曬劑及對抗紫外光A及/或紫外光B及/或紅外光A之有機或無機光保護劑或其組合，其先決條件為物理及化學相容於組成物中的其他成分，且特別與本發明之胜肽相容。同樣地，這些添加組分不應不可接受地改變了本發明胜肽的優勢。這些添加組分的性質可為合成的或天然的，諸如植物萃取物，或來自生物科技方法，或來自合成方法及生物科技方法的組合。其他實施例可見於CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary & Handbook,第十二版(2008)。本發明的內容中，生物科技方法可理解為在有機體中或部分有機體中製造活性成分或部分活性成分之任何方法。
本發明之另一方面代表化妝或醫藥組成物，其包含化妝或醫藥有效量之至少一種通式(I)的胜肽、其立體異構物、其混合物及/或其化妝或醫藥上可接受之鹽類；及化妝或醫藥有效量之至少一種萃取物、生物科技來源之合成化合物或產品，其為抗皺劑及/或抗老化劑，例如且不限於葡萄(Vitis vinifera)、狗薔薇(Rosa canina)、薑黃(Curcuma longa)、可可樹(Theobroma cacao)、銀杏(Ginkgo biloba)、高山火絨草(Leontopodium alpinum)或杜莎藻(Dunaliella salina)等之萃取物或水解萃取物，Matrixyl®[INCI：棕櫚醯基五胜肽-4]、Matrixyl® 3000®[INCI：棕櫚醯基四胜肽-7、棕櫚醯基寡胜肽]、Matrixyl® Synthe’6TM[INCI：甘油、水、羥丙基環糊精、棕櫚醯基三胜肽-38]、EssenskinTM[INCI：羥基甲硫胺酸鈣]、 Renovage[INCI：戊四烯酮]、ResistemTM[INCI：心葉球花酵素]或Dermaxyl®[INCI：棕櫚醯基寡胜肽]由Sederma/Croda販售、Vialox®[INCI：五胜肽3]、Syn® Ake®[INCI：二胜肽二胺基丁醯苯甲基醯胺二乙酸酯]、Syn®-Coll[INCI：棕櫚醯基五胜肽-5]、Phytaluronate[INCI：刺槐豆(長角豆Ceratonia siliqua)膠]或Preregen®[INCI：野生大豆Glycine soja(黃豆)蛋白、氧化還原酶]由Pentapharm/DSM販售、MyoxinolTM[INCI：水解黃蜀葵(Hibiscus esculentus)萃取物]、SyniorageTM[INCI：乙醯基四胜肽-11]、DermicanTM[INCI：乙醯基四胜肽-9]或DN AGETM LS[INCI：翼軸決明(Cassia alata)葉萃取物]由Laboratoires Sérobiologiques/Cognis販售、Algisum C®[INCI：甲基矽醇甘露糖醛酸酯]或Hydroxyprolisilane CN®[INCI：甲基矽醇羥脯胺酸天冬胺酸酯]由Exsymol販售、Argireline®[INCI：乙醯基六胜肽-8]、SNAP-7[INCI：乙醯基七胜肽-4]、SNAP-8[INCI：乙醯基八胜肽-3]、Leuphasyl®[INCI：五胜肽-18]、InylineTM[INCI：乙醯基六胜肽-30]、Aldenine®[INCI：水解小麥蛋白、水解大豆蛋白、三胜肽-1]、PreventheliaTM[INCI：二胺基propionoyl三胜肽-33]、Decorinyl®[INCI：三胜肽-10瓜胺酸]、Trylagen®[INCI：假交替單胞菌酵素萃取、水解小麥蛋白、水解大豆蛋白、三胜肽-10瓜胺酸、三胜肽-1]、Eyeseryl®[INCI：乙醯基五胜肽-5]、Peptide AC29[INCI：乙醯基三胜肽-30瓜胺酸]、RelistaseTM[INCI：乙 醯基精胺醯基色胺醯基二苯甘胺酸]、Thermostressine®[INCI：乙醯基四胜肽-22]、Lipochroman-6[INCI：二甲基甲氧基色原酯]、ChromabrightTM[INCI：二甲基甲氧基棕櫚酸色原酯]、Antarcticine®[INCI：假交替單胞菌酵素萃取]、dGlyageTM[INCI：離胺酸HCl、卵磷脂、三胜肽-9瓜胺酸]、VilasteneTM[INCI：離胺酸HCl、卵磷脂、三胜肽-10瓜胺酸]、HyadisineTM[INCI：假交替單胞菌酵素萃取]、DiffuporineTM[INCI：乙醯基六胜肽-37]、SilusyneTM[INCI：大豆(野生大豆)油、去水山梨醇倍半油酸酯、異十六烷、玻尿酸鈉、月桂基二甲基銨羥丙基之水解大豆蛋白、乙醯基六胜肽-39]或AdifylineTM[INCI：乙醯基六胜肽-38]由Lipotec販售、Kollaren®[INCI：三胜肽-1、聚葡萄糖]由Institut Europeen de Biologie Cellulaire販售、Collaxyl® IS[INCI：六胜肽-9]、Laminixyl ISTM[INCI：六胜肽]、OrsirtineTM GL[INCI：水稻(Oryza sativa(米)萃取物]、D’OrientineTM IS[INCI：Phoenix dactylifera(椰棗)種子萃取物]、PhytoquintescineTM[INCI：單粒小麥(Triticum monococcum)萃取物]或QuintescineTM IS[INCI：二胜肽-4]由Vincience/ISP販售、BONT-L-Peptide[INCI：棕櫚醯基六胜肽-19]由Infinitec Activos販售、DeepalineTM PVB[INCI：棕櫚醯基水解小麥蛋白]或Sepilift® DPHP[INCI：二棕櫚醯基羥脯胺酸]由Seppic販售、Gatuline® Expression[INCI：印度金鈕扣(Acmella oleracea)萃取物]、Gatuline® In-Tense [INCI：金鈕扣(Spilanthes acmella)花萃取物]或Gatuline® Age Defense 2[INCI：Juglans regia(核桃)種子萃取物]由Gattefossé、ThalassineTM[INCI：海藻萃取物]由Biotechmarine販售、ChroNOlineTM[INCI：己醯基四胜肽-3]或Thymulen-4[INCI：乙醯基四胜肽-2]由Atrium Innovations/Unipex Group販售、EquiStat[INCI：蘋果(Pyrus malus)水果萃取物、野生大豆(Glycine soja)種子萃取物]或Juvenesce[INCI：乙氧基二甘醇及辛酸三酸甘油酯、維他命A、熊果酸、葉萘醌、伊洛馬司他(Ilomastat)]由Coletica/Engelhard/BASF販售、Ameliox[INCI：肌肽、生殖酚、乳薊(Silybum marianum)水果萃取物]或PhytoCellTec Malus Domestica[INCI：蘋果(Malus domestica)水果細胞培養]由Mibelle Biochemistry販售、Bioxilift[INCI：尖齒茴香(Pimpinella anisum)萃取物]或SMS Anti-Wrinkle®[INCI：釋迦(Annona squamosa)種子萃取物]由Silab販售；Ca2+通道的拮抗劑，例如且不限於阿爾維林(alverine)、錳或鎂鹽、特定第二或第三胺類、維他命A及其衍生物、艾地苯醌(idebenone)及其衍生物、輔酶Q10及其衍生物、乳香酸及其衍生物、GHK及其衍生物及/或鹽類、肌肽及其衍生物；DNA修復酵素，例如且不限於光解酶或T4核酸水解酵素V或氯通道促效劑等及其混合物。
本發明之其他方面關於化妝或醫藥組成物，其包含化妝或醫藥有效量之至少一種通式(I)的胜肽、其立體異構 物、其混合物及/或其化妝或醫藥上可接受之鹽類；及另外化妝或醫藥有效量之至少一種萃取物，其為美白劑或去色素劑或黑色素合成抑制劑，例如且不限於千葉蓍(Achillea millefolium)、蘆薈(aloe vera)、印楝樹(Aradirachta indica)、Asmuna japonica、麵包樹(Autocarpus incisus)、大花咸豐草(Bidens pilosa)、構樹(Broussonetia papyrifera)、小球藻(Chlorella vulgaris)、美升麻(Cimicifuga racemosa)、余甘果(Emblica officinalis)、歐亞甘草(glycyrrhiza glabra)、甘草(Glycyrrhiza uralensis)、冬青(Ilex purpurea)、女貞(Ligusticum lucidum)、川芎(Ligusticum wallichii)、粗糙帽果(Mitracarpus scaber)、檄樹(Morinda citrifolia)、小葉桑(Morus alba)、桑樹(Morus bombycis)、補血草(Naringi crenulata)、歐洲李(Prunus domesticus)、太子參(Pseudostellariae radix)、皺葉酸模(Rumex crispus)、西方酸模(Rumex occidentalis)、無患子(Sapindus mukurossi)、虎耳草(Saxifragia sarmentosa)、並頭草(Scutellaria galericulate)、垂盆草(sedum sarmentosum bunge)、繁縷(Stellaria medica)、麵包小麥(Triticum Vulgare)、熊莓(Arctostaphylos Uva ursi)或南非醉茄(Whitania somnifera)等及/或此外關於化妝或醫藥有效量之具有去色素或美白活性或抑制黑色素合成之至少一種生物科技來源的合成化合物、萃取物或產品，例如且不限於Lipochroman-6[INCI：二甲基甲氧基色原酯]、 Chromabright®[INCI：二甲基甲氧基棕櫚酸色原酯]由Lipotec販售、Whitami[INCI：麥芽糊精、二氧化鈦、大和當歸(Angelica Acutiloba)根部萃取物、防風(Saposhnikovia Divaricata)根部萃取物、類脂酸、高嶺土、抗壞血酸葡萄糖苷、海岸松皮寡聚原花青素]由Alban Muller販售；NAB® Asafetida Extract[INCI：Aqua(水)、丁二醇、乙氧基二甘醇、臭阿魏(Ferula Foetida)萃取物]由Arch販售；Licorice Roots Extract[INCI：歐亞甘草(Glycyrrhiza Glabra)萃取物]由Campo Research販售；BelidesTM[INCI：雛菊(Bellis Perennis)花萃取物]由CLR販售；Algowhite[INCI：球型褐藻(Ascophyllum Nodosum)萃取物]由Codif販售；BiowhiteTM[INCI：虎耳草(Saxifraga Sarmentosa)萃取物、葡萄(Vitis Vinifera)水果萃取物、丁二醇、水、桑樹(Morus bombycis)根部萃取物、黃芩(Scutellaria Baicalensis)根部萃取物、二鈉EDTA]、Melarrest A[INCI：甘油、乳酸、麴酸、抗壞血酸]、Melarrest® L[INCI：水、環戊矽烷、丁二醇、丙二醇、磷脂類、歐亞甘草(Glycyrrhiza Glabra)萃取物、麴酸、甘草酸銨]、Vitagen[INCI：胺基丙基抗壞血酸磷酸酯]由Coletica/Engelhard/BASF販售；DC Skin BrightTM[INCI：PEG-12甘油二硬脂酸酯、二羥苯甲酸甲酯、乙氧基二甘醇、聚乙烯、水]由DC Ingredients販售；DS-WHITEKLE[INCI：乙醯植物鞘氨醇]由Doosan販售；TEGO Cosmo C 250[INCI：1-甲基尿囊素-2-亞醯胺]由 Evonik Goldschmidt販售；Albatin®[INCI：胺基乙基次膦酸、丁二醇、水]由Exsymol販售；SynerlightTM[INCI：奇異果(Actinidia Chinensis)水果萃取物、丁二醇、乙醇、槐樹(Sophora Angustifolia)根萃取物]由Gattefossé販售；ClerilysTM[INCI：水、小黃瓜(Cucumis Santivus)、小葉桑(Morus Alba)萃取物、洛神花(Hibiscus Sabdariffa)萃取物、酒萃取物]由Greentech販售；Melanostatine®-5[INCI：聚葡萄糖、九胜肽-1]由IEB/Unipex販售；ActiwhiteTM[INCI：水、甘油、二月桂酸蔗糖酯、聚己二烯酸鉀20、豌豆(Pisum Sativum)萃取]、Active® Powder Whiteness[INCI：水、甲基丙烯酸月桂酯/二甲基丙烯酸乙二醇酯共聚物、丁二醇、二辛醯醚、二氧化鈦、海藻、檸檬酸、檸檬酸鈉、蛇婆子(Waltheria Indica)葉萃取物、阿魏酸、2-二聚羥硬脂酸聚甘油酯]、Dermawhite® NF LS 9410[INCI：甘露醇、葡萄糖酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、蛇婆子(Waltheria Indica)葉萃取物、聚葡萄糖、阿魏酸]、RadianskinTM[INCI：羥苯氧基丙酸]由L.Serobiologiques/Cognis/BASF販售；Lipobrite® HCA-4[INCI：PEG-4、羥桂皮酸]由Lipochemicals販售；WhitessenceTM[INCI：波羅蜜(Artocarpus Heterophyllus)種子萃取物、麥芽糊精、磷酸二鈉、磷酸鈉]由Lucas Meyer販售；EmblicaTM[INCI：油柑(Phyllanthus Emblica)水果萃取物]由Merck販售；SulforaWhite[INCI：獨行菜(Lepidium Sativum)嫩芽萃取物、甘油、卵磷脂、苯氧乙醇、水]、DelentigoTM [INCI：獨行菜嫩芽萃取物、卵磷脂、大豆異黃酮素、聚山梨醇酯80、乙醇、甘油、苯氧乙醇、水]由Mibelle販售；Alpha-Arbutin[INCI：α-熊果素]、Gigawhite[INCI：水、甘油、錦葵(Malva Sylvestris)萃取物、管花薄荷(Mentha Piperita)葉萃取物、黃花九輪草(Primula Veris)萃取物、日本蓍草(Alchemilla Vulgaris)萃取物、藥用婆婆納(Veronica Officinalis)萃取物、香蜂草(Melissa Officinalis)葉萃取物、洋蓍草(Achillea Millefolium)萃取物]、Melfade®-J[INCI：水、熊果(Arctostaphylos Uva-Ursi)葉萃取物、甘油、抗壞血酸磷酸鎂]由Pentapharm/DSM販售；CellActive® White[INCI：水、變性酒精、菸鹼醯胺、鋅PCA、小球藻/白羽扇豆蛋白發酵、豆瓣菜(Nasturtium Officinale)萃取物]、Illumiscin®[INCI：甘油、水(Aqua)、油橄欖葉萃取物、抗壞血酸葡萄糖苷、鋅PCA]由Rahn販售；ArlatoneTM Dioic DCA[INCI：十八烯二酸、BHT]、EtiolineTM[INCI：甘油、丁二醇、熊果葉萃取物、粗糙帽果萃取物]、LumiskinTM[INCI：辛酸/癸酸三酸甘油酯、二乙醯基波爾多鹼(Diacetyl Boldine)、MelaclearTM 2[INCI：水、二硫雜辛二醇、葡萄糖酸、舒替蘭酶(Sutilains)、β-胡蘿蔔素]、LumisphereTM[INCI：水(Aqua)、二氧化鈦、聚山梨醇酯20、十六基羥纖維素、聚甲基丙烯酸甲酯、三月桂酸甘油酯、二乙醯基波爾多鹼]、O.D.A.whiteTM[INCI：十八烯二酸]、WonderlightTM[INCI：Humulus Lupulus(啤酒花)球花]由Sederma/CRODA 販售；SepiwhiteTM MSH[INCI：十一碳烯醯基苯丙胺酸]、SepicalmTM VG[INCI：棕櫚醯基羥脯胺酸鈉、睡蓮(Nymphaea Alba)花萃取物]由Seppic販售；Clariskin II[INCI：麵包小麥(Triticum Vulgare)萃取物]、Dermalight®[INCI：金蓮花(Tropaeolum Majus)萃取物]、Whitonyl®[INCI：紅藻(Palmaria Palmate)萃取物]由Silab販售；Azeloglicina®[INCI：壬二醯二甘胺酸鉀]由Sinerga販售；Whitesphere Premium[INCI：蔗糖棕櫚酸酯、丁二醇、甘油亞油酸酯、甜杏仁(Prunus Amygdalus Dulcis)、杏仁油、水(Aqua)、甘草(Glycyrrhiza Glabra)根部萃取物、抗壞血酸磷酸鎂、裙帶菜(Undaria Pinnatifida)萃取物]、Axolight[INCI：小麥(Triticum Aestivum)萃取物]由Soliance販售；SymWhite®[INCI：苯乙基間苯二酚]、ExtraponeTM Nutgrass GW[INCI：香附子(Cyperus Rotundus)根部萃取物]由Symrise販售；Synovea® HR[INCI：己間苯二酚]由Sytheon販售；β-White[INCI：水、丁二醇、氫化卵磷脂、油酸鈉、寡胜肽-68、二鈉EDTA]由Unipex販售；AchromaxylTM[INCI：瑞典蕪菁(Brassica Napus)萃取物]由Vincience/ISP販售；熊果素及其異構物、麴酸及其衍生物、維他命C及其衍生物，例如且不限於6-O-棕櫚醯基抗壞血酸、二棕櫚醯基抗壞血酸、來自抗壞血-2-磷酸的鎂鹽(MAP)、來自抗壞血-2-磷酸的鈉(NAP)、抗壞血酸葡萄糖苷或抗壞血酸四異櫚醯酸酯(VCIP)等、維他命A及其衍生物包括視網酸及異視網酸、 艾地苯醌、羥苯甲酸酯及其衍生物、類黃酮、大豆萃取物、檸檬的萃取物、橘子的萃取物、銀杏的萃取物、黃瓜的萃取物、天竺葵的萃取物、熊果的萃取物、角豆樹的萃取物、肉桂的萃取物、墨角蘭的萃取物、迷迭香的萃取物、丁香的萃取物、歐亞甘草的可溶萃取物、黑莓葉的萃取物、菸鹼醯胺、甘草黃酮、間苯二酚及其衍生物、對苯二酚、α-生育酚、γ-生育酚、壬二酸、白藜蘆醇、汞鹽、亞麻油酸、α-硫辛酸、二氫硫辛酸、α-羥酸、β-羥酸、土耳其鞣酸、阿魏酸、肉桂酸、齊墩果酸(oleanolic acid)、蘆薈苦素及其衍生物及/或絲胺酸蛋白酵素的抑制劑，例如且不限於抑制中性蛋白酶、胰蛋白酵素或PAR-2活性之抑制劑等。
本發明之其他方面關於化妝或醫藥組成物，其包含化妝或醫藥有效量之至少一種本發明的胜肽或其立體異構物、其混合物及/或其化妝或醫藥上可接受之鹽類；及化妝或醫藥有效量之至少一種天然萃取物或精油，其為抗搔癢劑，例如且不限於黃秋葵(Abelmoschus esculentus)、紅果類葉升麻(Actaea alba)、樹蘭(Aglaia odorata)、紫朱牛舌草(Alkanna tinctoria)、藥用蜀葵(Althaea officinalis)、華美蕈樹(Altingia excelsa)、鬚芒草(Andropogon virginicus)、菝契(Aralia nudicaulis)、哪噠樹(Aralia racemosa)、薊罌粟(Argemone mexicana)、黃花假杜鵑(Barleria prionitis)、茶(Camelia sinensis)、肉夾雲實(Caesalpinia digyna)、大花凌霄花(Campsis grandiflora)、紅彩果 (Carissa congesta)、紅藍花菊(Carthamus oxyacantha)、決明(Cassia tora)、油菊(Chrysanthemum indicum)、總狀花升麻(Cimicifuga racemosa)、樟樹(Cinnamomum camphora)、活力鐵線蓮(Clematis vitalba)、大花菟絲子(Cuscuta reflexa)、柿蠅(Diospyros peregrina)、龍膽草(Enicostema axillare)、金縷梅(Hammamelis virginiana)、細裂珊瑚油桐(Jatropha multifida)、香浴草(Lavandula officinalis)、寬葉薰衣草(Lavandula latifolia)、東方楓香(Liquidambar orientalis)、小花紫草(Lithospermum officinale)、長葉紫荊木(Madhuca longifolia)、角胡麻(Martynia annua)、紫苜蓿(Medicago sativa)、黃玉蘭(Michelia champaca)、頭花假澤蘭(Mikania glomerata)、含羞草(Mimosa pudica)、稻(Oryza sativa)、四季豆(Phaseolus vulgaris)、葉下珠(Phyllanthus urinaria)、細葉油柑(Phyllanthus virgatus)、古黃連木(Pistacia vera)、水蓼(Polygonum hydropiper)、冬青葉櫟(Quercus ilex)、非洲奎寧樹(Rauvolfia caffra)、蓖麻(Ricinus communis)、樹莓(Rubus idaeus)、慈姑(Sagittaria sagittifolia)、山陀兒(Sandoricum koetjape)、無患子(Sapindus mukorossi)、油患子木(Schleichera oleosa)、大花田菁(Sesbania grandiflora)、太平洋溫桲(Spondias dulcis)、椴樹(Tilia sp.)、紅椿(Toona ciliata)、灰岩粗毛藤(Tragia involucrata)、蘭嶼括樓(Trichosanthes quinquangulata)、王不留行(Vaccaria pyramidata)、翼核果(Ventilago madraspatana)、白花藜蘆(Veratrum album)或羊帶來(Xanthium strumarium)等之萃取物或生物科技來源之至少一種合成化合物或產品，其係抗搔癢劑，例如且不限於美吡拉敏mepyramine(吡拉明pyrilamine)、安塔洛林(antazoline)、二苯胺明(diphenhydramine)、卡比諾沙明(carbinoxamine)、道昔拉明(doxylamine)、可利汀(clemastine)、乘暈寧(dimenhydrinate)、非尼拉敏(pheniramine)、氯苯那敏chlorphenamine(氯菲安明chlorpheniramine)、右旋氯菲安明(dexchlorpheniramine)、溴菲安明(brompheniramine)、屈普利汀(triprolidin)、苯吡(cyclizine)、氯環淨(chlorcyclizine)、苯羥烯(hydroxyzine)、苯羥烯(meclizine)、西替利嗪(cetirizine)、左西替利嗪(levocetirizine)、普美苯噻肼(promethazine)、噻苯哌胺(thenaldine)、異丁嗪(trimeprazine)、塞浦希他啶(cyproheptadine)、阿扎他定(azatidine)、酮替芬(ketotifen)、阿伐斯汀(acrivastine)、阿斯特米唑(astemizole)、勝克敏液(cetirizine)、羅拉他定(loratadine)、地氯雷他定(desloratadine)、皿治林(mizolastine)、(terfenadine)、非索非那定(fexofenadine)、非索非那定、氮斯丁(azelastine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、奧洛他定(olopatadine)、皮質類固醇諸如皮質酮、氫皮質酮、迪皮質醇、培尼皮質酮；NeutrazenTM[INCI：水、丁二醇、聚葡萄糖、棕櫚醯基三胜肽-8]由Atrium Innovations/Unipex Group販售、Meliprene®[INCI ：聚葡萄糖、乙醯基八胜肽-1]由Institut Européen de Biologie Cellulaire/Unipex Group販售、SkinasensylTM[INCI：乙醯基四胜肽-15]由Laboratoires Sérobiologiques/Cognis、SymSitive® 1609[INCI：4-t-丁基環己醇]由Symrise、SymbiocellTM[INCI：來自夜香樹(Cestrum Latifolium)的萃取物]由BASF販售、Gatuline® Derma-Sensitive[INCI：十四酸辛基十二烷酯、刺山柑(Capparis Spinosa)水果萃取物]由Gattefossé販售或MAXnolla[INCI：厚樸(Magnolla Officinalis)樹皮萃取物、葡萄(Vitis Vinifera)種子萃取物、生育酚]由Mibelle等販售。
本發明之其他方面關於化妝或醫藥組成物，其包含化妝或醫藥有效量之至少一種本發明的胜肽或其立體異構物、其混合物及/或其化妝或醫藥上可接受之鹽類；及化妝或醫藥有效量之至少一種天然萃取物或精油用以治療敏感性皮膚，例如且不限於黃秋葵(Abelmoschus esculentus)之萃取物、莧菜種子油、來自紫朱牛舌草(Alkanna tinctoria)木材的油、蘆薈(Aloe vera)、藥用蜀葵(Althaea officinalis)、華美蕈樹(Altingia excelsa)、鬚芒草(Andropogon virginicus)、菝契(Aralia nudicaulis)、哪噠樹(Aralia racemosa)、薊罌粟(Argemone mexicana)、山兔菊(Arnica montana)、艾草(Artemisia vulgaris)、杜衡(Asarum maximum)、黃花假杜鵑(Barleria prionitis)、金盞花(Calendula officinalis)、茶(Camelia sinensis)、肉夾雲實(Caesalpinia digyna)、大花凌霄花(Campsis grandiflora)、番椒作物(Capsicum spp.)、紅彩果(Carissa congesta)、紅藍花菊(Carthamus oxyacantha)、決明(Cassia tora)、肯氏石胡荽(Centipeda cunninghamii)、羅馬菊(Chamomilla recutita)、油菊(Chrysanthemum indicum)、總狀花升麻(Cimicifuga racemosa)、樟樹(Cinnamomum camphora)、活力鐵線蓮(Clematis vitalba)、大花菟絲子(Cuscuta reflexa)、文珠蘭(Crinum asiaticum)、柿蠅(Diospyros peregrina)、龍膽草(Enicostema axillare)、金縷梅(Hamamelis virginiana)、南非鈎麻(Harpagophytum procumbens)、羊帶來(Hypericum perforatum)、細裂珊瑚油桐(Jatropha multifida)、Lavandula officinalis,Lavandula latifolia,Lilium candidum,Liquidambar orientalis、小花紫草(Lithospermum officinale)、長葉紫荊木(Madhuca longifolia)、錦葵(Malva sylvestris)、角胡麻(Martynia annua)、茶樹(Melaleuca alterifolia)、紫苜蓿(Medicago sativa)、黃玉蘭(Michelia champaca)、頭花假澤蘭(Mikania glomerata)、含羞草(Mimosa pudica)、大牛至(Origanum majorana)、野薄荷(Origanum vulgare)、稻(Oryza sativa)、四季豆(Phaseolus vulgaris)、珍珠草(Phyllanthus urinaris)、細葉油柑(Phyllanthus virgatus)、古黃連木(Pistacia vera)、水蓼(Polygonum hydropiper)、桂櫻(Prunus laurocerasus)、迷迭香(Rosmarinus officialis)、冬青葉櫟(Quercus ilex)、非洲奎寧樹(Rauvolfia caffra)、蓖麻(Ricinus communis)、樹莓(Rubus idaeus)、慈姑(Sagittaria sagittifolia)、白柳(Salix alba)、山陀兒(Sandoricum koetjape)、無患子(Sapindus mukorossi)、油患子木(Schleichera oleosa)、大花田菁(Sesbania grandiflora)、乳薊(Silybum marianum)、太平洋溫桲(Spondias dulcis)之萃取物、艾菊(Tanacetum parthenium)、百里香(Thymus vulgaris)、椴樹(Tilia sp.)、紅椿(Toona ciliata)、灰岩粗毛藤(Tragia involucrata)、蘭嶼括樓(Trichosanthes quinquangulata)、繁花鉤藤(Uncaria guianensis)或王不留行(Vaccaria pyramidata)、歐洲越橘(Vaccinum myrtillus)、翼核果(Ventilago madraspatana)、白花藜蘆(Veratrum album)或羊帶來(Xanthium strumarium)等；輔酶Q10或烷基甘油醚、Abyssine®[INCI：水、交互單胞菌發酵萃取物、丁二醇]、AldavineTM[INCI：水、海藻(Ascophyllum nodosum)萃取物、紅藻(Asparagopsis armata)萃取物、山梨醇]、NeutrazenTM[INCI：水、丁二醇、聚葡萄糖、棕櫚醯基三胜肽-8]或Melitane®[INCI：聚葡萄糖、乙醯基六胜肽-1]由Atrium/Unipex販售；AquaCacteen®[INCI：甘油、仙人掌(Opuntia Ficus Indica)莖部萃取物、苯氧基乙醇、水]、CalmosensineTM[INCI：丁二醇、水、月桂醇聚醚-3、羥乙基纖維素、乙醯基二胜肽-1十六酯]、CaresoftTM[INCI：戊二醇、甘油、水、先茅(Curculigo Orchioides)根部萃取物]、CM-Glucan[INCI：羧基甲基β葡聚糖、苯氧基乙醇、咪唑啶脲、水(Aqua)]或MAXnolia[INCI：厚樸 (Magnolla Officinalis)樹皮萃取物、葡萄(Vitis Vinifera)種子萃取物、生育酚]由Mibelle等販售；BacocalmineTM[INCI：PEG-8、巴戟天(Bacopa Monniera)萃取物、水(Aqua)、羥乙基纖維素]由Sederma/CRODA販售；Defensil®[INCI：辛基十二醇、歐藍薊(Echium Plantagineum)種子油、倒地鈴(Cardiospermum Halicacabum)萃取物、可皂化的向日葵(Helianthus Annuus)種子油]由Rahn販售；DS-PHYTOSPHINGOSINE[INCI：植物鞘胺醇]、DS-TAPS[INCI：四乙醯基植物鞘胺醇]或DS-WHITEKLE[INCI：乙醯基植物鞘胺醇]由Doosan販售；Elhibin®[INCI：野生大豆蛋白、水、甘油、椰油醯基二乙酸二鈉]由Pentapharm/DSM販售；Gatuline® Derma-Sensitive[INCI：十四酸辛基十二酯、刺山柑(Capparis Spinosa)水果萃取物]由Gattefossé販售；Glutrapeptide®[INCI：水、焦穀胺醯醯胺乙基吲哚]或Glistin[INCI：穀胺醯基醯胺乙基吲哚、水(Aqua)]由Exsymol販售；InhipaseTM[INCI：葛藤(Pueraria Lobata)根部萃取物、丁二醇]或SymbiocellTM[INCI：夜香樹(Cestrum Latifolium)葉萃取物]由BASF販售；Meliprene®[INCI：聚葡萄糖、乙醯基八胜肽-1]由Institut Européen de Biologie Cellulaire/Unipex Group販售；NAB® Arnica Extract[INCI：山兔菊花萃取物、海藻萃取物]由Arch Chemicals販售；Ocaline[INCI：海水、水、南瓜(Cucurbita pepo)種子萃取物]由Soliance販售；Phytosphingosine[INCI：植物鞘胺醇]由Evonik Goldschmidt 販售；Protectol[INCI：二丙二醇、白樺樹皮萃取物、節果玄參(Scrophularia nodosa)萃取物]由Greentech販售；SkinasensylTM[INCI：水、甘油、椰油基葡萄糖苷、乙醯基四胜肽-15]由L.Serobiologiques/Cognis/BASF販售；SymSitive® 1609[INCI：戊二醇、4-第三-丁基環己醇]由Symrise販售；Stimu-Tex® AS[INCI：廢棄穀物蠟、牛油樹(Butyrospermum parkii)萃取物、刺阿幹樹仁油]由Pentapharm/DSM販售；TimecodeTM[INCI：棕櫚醯基甘胺酸]由Seppic販售；Unisooth ST-32[INCI：水(Aqua)、戊二醇、羅晃子種子萃取物、甜菊糖]由Induchem製造或Vital ET®[INCI：月桂亞胺基二丙酸生育酚磷酸二鈉]由ISP販售等。
同樣地，在另一特定具體實施例，促進修復劑、修復共輔劑、促進再生上皮劑及/或修復共輔劑係選自例如且不限於由馬兜鈴鐵線蓮(Aristoloquia clematis)、雷公根(Centella asiatica)、山薔薇(Rosa moschata)、狹葉假藍刺頭(Echinacea angustifolia)、(Symphytum officinale)、康福利草(Equisetum arvense)、抱葉金絲桃(Hypericum perforatum)、細花含羞草(Mimosa tenuiflora)、鱷梨樹(Persea gratisima)、非洲李(Prunus africanum)、直立委陵菜(Tormentilla erectea)、蘆薈(Aloe vera)之萃取物、Polyplant® Epithelizing[INCI：金盞花(Calendula Officinalis)、金絲桃(Hypericum Peroratum)、羅馬菊(Chamomilla Recutita)、迷迭草(Rosmarinus Officinalis)]由Provital販售、Cytokinol® LS 9028[INCI：水解酪蛋白 、水解酵母蛋白、離胺酸HCl]由Laboratories Serobiologiques/Cognis販售或Deliner®[INCI：玉米(Zea May)仁萃取物]由Coletica/Engelhard/BASF販售、尿囊素、鈣黏素、整合素、選擇素、玻尿酸受體、免疫球蛋白、人類纖維母細胞生長因子、結締組織生長因子、血小板衍生生長因子、血管內皮生長因子、表皮生長因子、類胰島素生長因子、表皮細胞生長因子、群落刺激因子、轉型生長因子β、腫瘤壞子因子-α、干擾素、介白素、基質金屬蛋白分解酵素、受體蛋白酪胺酸磷脂酶、Antarcticine®[INCI：假交替單胞菌酵素萃取]、Decorinyl®[INCI：三胜肽-10瓜胺酸]、Trylagen®[INCI：假交替單胞菌酵素萃取、水解小麥蛋白、水解大豆蛋白、三胜肽-10瓜胺酸、三胜肽-1]、BodyfensineTM[INCI：乙醯基二胜肽-3胺基己酸酯]或DiffuporineTM[INCI：乙醯基六胜肽-37]由Lipotec販售等所組成的群組。
同樣地，在另一特定具體實施例，抗發炎劑及/或止痛劑係選自例如且不限於由羥基積雪草苷之萃取物、紫花馬蘭菊之萃取物、莧菜種子油、檀香油、桃子樹葉的萃取物、蘆薈萃取物、山兔菊(Arnica montana)、艾草(Artemisia vulgaris)、杜衡(Asarum maximum)、金盞花(Calendula officinalis)、辣椒(Capsicum)、肯氏石胡荽(Centipeda cunninghamii)、羅馬菊(Chamomilla recutita)、文珠蘭(Crinum asiaticum)、金縷梅(Hamamelis virginiana)、南非鈎麻(Harpagophytum procumbens)、抱 葉金絲桃(Hypericum perforatum)、白花百合(Lilium candidum)、錦葵(Malva sylvestris)、澳洲茶樹(Melaleuca alternifolia)、大牛至(Origanum majorana)、野薄荷(Origanum vulgare)、桂櫻(Prunus laurocerasus)、迷迭香(Rosmarinus officialis)、白柳(Salix alba)、乳薊(Silybum marianum)、艾菊(Tanacetum parthenium)、百里香(Thymus vulgaris)、繁花鉤藤(Uncaria guianensis)或歐洲越橘(Vaccinum myrtillus)、欣膚樂(mometasone furoate)、普賴蘇穠(prednisolone)、非類固醇抗發炎包括環氧化酵素或脂氧化酵素抑制劑、苄達明(benzydamine)、乙醯柳酸、迷迭香酸、熊果酸、甘草酸衍生物、α-甜沒藥[萜]醇、薁及類似物、微排暢植物提取物(sericoside)、螺可吉寧(ruscogenin)、七葉皂素(escin)、木蘭花鹼(escholine)、芸香素及類似物、氫皮質酮、氯貝皮質醇、糖皮質固醇、鹵美他松(halobetasol)、雙氟拉松(diflorasone)、氟洛奈皮質醇(fluocinonide)、安西奈德(amcinonide)、特安皮質醇(triamcinolone)、氟替卡松(fluticasone)、氟新諾(fluocinolone)、氟氫縮松(flurandrenolide)、波尼卡酯(prednicarbate)、培尼皮質酮(prednisone)、乙醯胺苯酚、阿莫西平(amoxiprin)、諾奇沙(benorilate)、水楊酸氯、非洛胺(faislamine)、水楊酸甲酯、水楊酸鎂、雙柳酸、二克氯吩(diclofenac)、醋氯芬酸(aceclofenac)、阿西美辛(acemetacin)、溴芬酸(bromfenac)、艾特多雷克(etodolac)、引朵美甲辛(indomethacin)、奧沙美辛(oxamethacin)、 西谷美辛(proglumetacin)、舒林達酸(sulindac)、妥美丁(tolmetin)、異丁苯丙酸(ibuprofen)、右布洛芬(dexibuprofen)、卡布洛芬(carprofen)、芬布芬(fenbufen)、芬普洛芬(fenoprofen)、氟白普洛芬(flurbiprofen)、凱妥普洛芬(ketoprofen)、右旋酮洛芬(dexketoprofen)、克妥洛(ketorolac)、洛索洛芬(loxoprofen)、那普洛辛(naproxen)、微普芬(microprofen)、4,5-二苯-2-唑丙酸(oxaprozin)、普拉洛芬(pranoprofen)、苯噻丙酸(tiaprofenic acid)、蘇普芬(suprofen)、邁菲那密酸(mefenamic acid)、甲氯滅酸鹽(meclofenamate)、甲氯滅酸、氟滅酸、鄰甲氯滅酸、萘布敉痛(nabumetone)、苯丁吡唑酮、阿紮丙酮(azapropazone)、氯非沙胺(clofezone)、凱布宗(kebuzone)、咪達唑侖(metamizole)、莫非布宗(mofebutazone)、羥基保泰松(oxyphenbutazone)、非那宗(phenazone)、亞磺吡唑(sulfinpyrazone)、匹若卡(piroxicam)、氯諾昔康(lornoxicam)、美洛西卡(meloxicam)、天諾西坎(tenoxicam)、希樂葆(celecoxib)、依托考昔(etoricoxib)、氯美昔布(lumiracoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、尼美蘇來(nimesulide)、萘普西諾(naproxcinod)、氟丙喹宗(fluproquazone)或利克非隆(licofelone)、ω-3及ω-6脂肪酸、嗎啡、可待因(codeine)、羥可酮(oxycodone)、二氫可待因酮(hydrocodone)、二乙醯嗎啡(diamorphine)、配西汀(pethidine)、特拉嗎竇(tramadol)、丁基原啡因(buprenorphine)、苯卡因(benzocaine)、利度卡因(lidocaine) 、氯普魯卡因(chloroprocaine)、四卡因(tetracaine)、普魯卡因(procaine)、阿米替林(amitriptyline)、卡巴氮平(carbamazepine)、佳巴本汀(gabapentin)、普瑞巴林(pregabalin)、甜沒藥[萜]醇(bisabolol)、NeutrazenTM[INCI：水、丁二醇、聚葡萄糖、棕櫚醯基-8]由Atrium Innovations/Unipex Group販售、Meliprene®[INCI：聚葡萄糖、乙醯基七胜肽-1]由Institut Européen de Biologie Cellulaire/Unipex Group販售、SkinasensylTM[INCI：乙醯基四胜肽-15]或AnasensylTM[INCI：甘露糖醇、甘草苷酸銨、咖啡因、馬栗(Hippocastanum)萃取物]由Laboratories Serobiologiques/Cognis販售、CalmosensineTM[INCI：乙醯基二胜肽-1]由Sederma販售、輔酶Q10或烷基甘油醚所組成之群組。
應用
本發明之一個方面關於至少一種通式(I)之胜肽其立體異構物、混合物及/或化妝或醫藥上可接受之鹽類於製備化妝或醫藥組成物中用於抑制PAR-2活性。
在一特定具體實施例中，本發明關於至少一種通式(I)之胜肽其立體異構物、混合物及/或化妝或醫藥上可接受之鹽類於製備化妝或醫藥組成物中用於治療及/或預防搔癢、發炎、疼痛、呼吸氣道之疾病及/或病症。
在一較佳具體實施例中，搔癢係選自由與症狀、疾病及/或病症有關的搔癢所組成的群組，例如但不限於皮膚 炎、過敏性皮膚炎、接觸性皮膚炎、尿布皮膚炎、皰疹樣皮炎、光照性皮膚病、光過敏、懷孕有關的皮膚炎、更年期有關的皮膚炎、濕疹、敏感性皮膚、牛皮癬、水痘、皰疹、帶狀皰疹、Netherton氏症候群、脫皮症候群、扁平苔癬、痤瘡、頭皮屑、皮脂溢出、脂溢性皮膚炎、脫髮、香港腳、念珠菌症、痔瘡、陰道癢、肛門搔癢症、陰肛部搔癢、曬傷、蕁麻疹、搔癢性耳炎、老年搔癢症、水因性搔癢症、結節性癢疹、扁平性癢疹、玫瑰糠疹、乾燥症及乾性皮膚、或洗腎有關的搔癢症、HIV感染、惡性腫瘤、何杰金氏病、白血病、骨髓瘤、淋巴瘤、硬塊腫瘤、腺癌、肺癌、肝病、黃疸、膽汁阻塞、肝臟衰竭、肝硬化、紅血球增多症、嗜伊紅性白血球增高症、原發性血小板增多症、骨髓增生不良症候群、因鐵缺乏導致的貧血、全身性紅斑狼瘡、內分泌疾病、甲狀腺疾病、甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能低下、副甲狀腺疾病、糖尿病、腎臟疾病、腎臟衰竭、尿毒症、寄生蟲病、疥瘡、虱子、腸內寄生蟲、過敏反應、藥物過敏、食物過敏、化學產品過敏、暴露於有毒植物、暴露於昆蟲叮咬、化學治療、壓力及緊張等。
在一較佳具體實施例中，疼痛係選自例如但不限於由急性疼痛、慢性疼痛、感覺接受性疼痛、神經病變性疼痛、發炎疼痛、內臟疼痛、腹部疼痛、消化系統疼痛、呼吸系統疼痛、泌尿生殖系統疼痛、內分泌系統疼痛、心臟疼痛、胰臟疼痛、肝臟疼痛、結石造成的疼痛、膽汁滯 留、腸痛、胃痛、十二指腸潰瘍造成的疼痛、食道炎造成的疼痛、胃食道逆流疾病造成的疼痛、脾臟疼痛、血管中的疼痛、視丘症候群疼痛、腸躁症、克隆氏症有關的疼痛、潰瘍性大腸炎有關的疼痛、憩室炎、胃腸道黏膜炎、頭痛、緊張性頭痛、鼻竇炎有關的頭痛、偏頭痛、眼睛疼痛、乾眼症、術後疼痛、手術切開造成之術後疼痛、骨頭中植入植入物造成之術後疼痛、骨替代造成之術後疼痛、感染造成之術後疼痛、肢體截除造成之術後疼痛、骨折造成之疼痛、癌症造成之疼痛、骨癌造成之疼痛、良性骨腫瘤有關的疼痛、骨樣骨瘤有關的疼痛、骨母細胞瘤有關的疼痛、癌症治療造成的疼痛、化療造成的疼痛、嘔吐造成的疼痛、由化療引起的嘔吐所造成的疼痛、肌肉骨骼疼痛、痙攣肌肉痛、纖維肌痛症、複雜性區域疼痛症候群、心因性疼痛、神經性疼痛、脫髓鞘疾病造成的疼痛、頸部肌張力不全有關的頸部疼痛、背痛、腰痛、坐骨神經痛、神經性炎症、神經炎、灼痛、觸覺敏感、冷敏感、熱敏感、皮膚刺激、頭髮移除後皮膚刺激、刮毛後皮膚刺激、牛皮癬、敏感性皮膚、皮膚炎、過敏性皮膚炎、接觸性皮膚炎、尿布皮膚炎、脂漏性皮膚炎、濕疹、扁平苔蘚、灼傷、曬傷、關節炎、類風濕關節炎、骨關節炎、乾癬性關節炎、葡萄膜炎、神經損傷造成的疼痛、神經痛、帶狀皰疹後神經痛、神經病變、周邊神經病變、幻肢痛、觸覺痛、痛覺過敏、冷痛覺過敏、腕隧道症候群造成的疼痛、燒傷痛、Grierson-Gopalan症候群(燃燒足症候群)、灼口 症候群、皮膚感覺異常、法布瑞氏症(Fabry’s disease)、臉部疼痛、三叉神經痛、糖尿病造成的神經痛、AIDS造成的神經痛、口腔頷面痛、牙痛、拔牙造成的疼痛、拔智齒造成的疼痛、對冷牙齒敏感、對熱牙齒敏感、口腔黏膜炎、顳頷關節疼痛、痛風導致的關節疼痛、刺青或移除刺青過程有關的疼痛、拇指腫脹痛、睪丸疼痛、肌筋膜疼痛、膀胱疼痛、尿道疼痛、膀胱炎、腎臟結石造成的疼痛、腎絞痛、外陰痛、陰道痛、生產後疼痛、經痛、陰囊疼痛、會陰痛、骨盆痛或高度敏感症、手術後皮膚疼痛或刺激、脈衝光療程(IPL)處理後皮膚疼痛或刺激、單脈衝光療程(雷射)處理後皮膚疼痛或刺激、化學去皮劑處理後或過度暴露於侵蝕外部劑後之皮膚疼痛或刺激及慢性酒精濫用造成的疼痛所組成之群組。
在另一特定方面中，發炎係選自例如但不限於由神經性炎症、關節發炎、肌腱發炎、肌肉發炎、敗血症、血管炎、呼吸道炎、慢性阻塞性肺病、鼻炎、過敏性鼻炎、氣喘、耳炎、腸炎、克隆氏症、胰臟炎、肝炎、慢性發炎有關的症狀、急性發炎、腎炎、全身性紅斑狼瘡、關節炎、類風濕關節炎、成年及幼年類風濕關節炎、史迪爾氏症(Still’s disease)、乾癬性關節炎、骨關節炎、痛風造成的關節炎、類風濕脊椎炎、腎小球腎炎、神經炎、神經組織發炎、多發性硬化症、免疫系統病症、薛格連氏症候群(Sjögren's syndrome)、動脈硬化症、心肌炎、心包炎、血管炎、發炎皮膚症狀、牛皮癬、敏感性皮膚、皮膚炎、過 敏性皮膚炎、接觸性皮膚炎、尿布皮膚炎、脂漏性皮膚炎、濕疹、快速增生性皮膚病、灼傷、曬傷、陰道黏液的發炎、外陰炎、陰道炎、口腔黏膜發炎、牙齦發炎、牙周發炎、眼病之發炎、葡萄膜炎、眼睛及春季結膜炎、肉狀瘤病、消化性潰瘍、蕁麻疹、類天皰瘡、硬皮症、纖維化、血管性水腫、過敏性反應、禿頭症、肝硬化、再狹窄、風濕性多肌痛症、血清陰性脊椎關節病，包括僵直性脊椎炎及萊特氏症候群(Reiter’s syndrome)、皮肌炎、包涵體肌炎、多肌炎及肺淋巴管平滑肌增生症所組成之群組。
在另一特定具體實施例中，呼吸氣道之疾病及/或病症係選自例如但不限於由氣喘、慢性阻塞性肺病、過敏性鼻炎及氣管過度反應所組成之群組。
在另一特定方面，本發明關於至少一種通式(I)之胜肽，其立體異構物、混合物及/或化妝或醫藥上可接受之鹽類於製備醫藥組成物中用於治療癌症。
在一較佳具體實施例，癌症係選自例如且不限於由淋巴網狀瘤、骨癌、骨肉瘤、淋巴瘤、乳癌、胃癌、胰臟癌、膀胱癌、腸癌、子宮內膜癌、子宮癌、頭頸癌、肺癌、呼吸氣道癌、黑色素瘤、卵巢癌、前列腺癌、皮膚癌及直腸癌等所組成的群組。
在另一特定具體實施例中，本發明關於製備醫藥組成物中的至少一種通式(I)之胜肽，其立體異構物、混合物及/或化妝或醫藥上可接受之鹽類係用於治療及/或照護消化系統之症狀、病症及/或疾病。
在一較佳具體實施例中，消化系統之症狀、病症及/或疾病係選自且不限於由腹腔性疾病、食物過敏、克隆氏症、胃腸炎、發炎性腸道疾病、腸絞痛、肝炎、結腸炎、潰瘍性結腸炎、腸躁症、食道炎、胃食道逆流疾病、自發性胃輕癱、胰臟炎包括慢性胰臟炎及胃與十二指腸之潰瘍等所組成之群組。
本發明之另一方面關於製備化妝或醫藥組成物中的至少一種通式(I)之胜肽，其立體異構物、混合物及/或化妝或醫藥上可接受之鹽類係用於治療及/或照護皮膚及/或黏膜。
在另一較佳具體實施例中，本發明關於製備化妝或醫藥組成物中的至少一種通式(I)之胜肽，其立體異構物、混合物及/或化妝或醫藥上可接受之鹽類係用於刺激及/或照護皮膚屏蔽功能。
在另一特定方面，本發明關於製備化妝或醫藥組成物中的至少一種通式(I)之胜肽，其立體異構物、混合物及/或化妝或醫藥上可接受之鹽類係用於修復及/或再生皮膚。
在另一特定方面，本發明關於製備化妝或醫藥組成物中的至少一種通式(I)之胜肽，其立體異構物、混合物及/或化妝或醫藥上可接受之鹽類係用於去色素及/或光保護皮膚或用於治療及/或照護這些皮膚的症狀、病症及/或疾病，症狀、病症及/或疾病係藉由皮膚的去色還原或藉由皮膚的光保護改善或預防。
在一較佳具體實施例中，藉由皮膚的去色還原或藉由皮膚的光保護所改善或預防之皮膚的症狀、病症及/或疾病係選自，例如且不限於，由雀斑；著色斑；黑皮病；白化病；愛迪生氏病；白斑病；因暴露於UV輻射之斑點；因老化或光老化之斑點；由發炎造成的斑點，且特別是因雷射或IPL治療或美容外科術後之發炎；來自粉刺、濕疹、褐黃病之斑點；因傷疤及/或賀爾蒙障礙之斑點，諸如黃褐斑；及黑皮病所組成的群組。
在另一特定具體實施例中，本發明關於製備化妝或醫藥組成物中的至少一種通式(I)之胜肽，其立體異構物、混合物及/或化妝或醫藥上可接受之鹽類係用於治療頭皮及/或微血管保健，且特別用於治療及/或照護脫髮、頭皮屑及/或脂溢性皮膚炎。
在另一特定具體實施例中，本發明關於製備化妝或醫藥組成物中的至少一種通式(I)之胜肽，其立體異構物、混合物及/或化妝或醫藥上可接受之鹽類係用於治療口腔黏膜及/或口腔保健，且特別用於治療及/或照護牙周發炎及/或牙齦發炎。
在另一特定具體實施例中，本發明關於製備化妝或醫藥組成物中的至少一種通式(I)之胜肽，其立體異構物、混合物及/或化妝或醫藥上可接受之鹽類係用於治療陰道黏膜及/或私處保健，且特別用於治療及/或照護念珠菌症、陰道癢、肛門搔癢症、陰肛部搔癢及/或痔瘡。
在另一特定具體實施例中，本發明關於製備化妝或醫 藥組成物中的至少一種通式(I)之胜肽，其立體異構物、混合物及/或化妝或醫藥上可接受之鹽類係用於抑制皮膚敏感劑，且特別是化妝組成分中之過敏原。
在另一方面，本發明關於用以抑制PAR-2活性之方法，其包含施加化妝或醫藥上有效量之至少一種通式(I)之胜肽，其立體異構物、混合物及/或化妝或醫藥上可接受之鹽類。
在另一特定方面，本發明關於用以治療及/或預防搔癢、發炎、疼痛、呼吸氣道之疾病及/或病症之方法，其包含施加化妝或醫藥上有效量之至少一種通式(I)之胜肽，其立體異構物、混合物及/或化妝或醫藥上可接受之鹽類。
在另一特定方面，本發明關於用以治療癌症之方法，其包含施加化妝或醫藥上有效量之至少一種通式(I)之胜肽，其立體異構物、混合物及/或化妝或醫藥上可接受之鹽類。
在另一特定方面，本發明關於用以治療及/或照護消化系統的症狀、病症及/或疾病之方法，其包含施加化妝或醫藥上有效量之至少一種通式(I)之胜肽，其立體異構物、混合物及/或化妝或醫藥上可接受之鹽類。
擇一地，本發明關於用於治療及/或照護皮膚及/或黏膜之方法，其包含施加化妝或醫藥上有效量之至少一種通式(I)之胜肽，其立體異構物、混合物及/或化妝或醫藥上可接受之鹽類。
在另一特定方面，本發明關於用於刺激及/或照護皮膚屏蔽功能之方法，其包含施加化妝或醫藥上有效量之至少一種通式(I)之胜肽，其立體異構物、混合物及/或化妝或醫藥上可接受之鹽類。
在另一特定方面，本發明關於修復及/或再生皮膚上皮之方法，其包含施加化妝或醫藥上有效量之至少一種通式(I)之胜肽，其立體異構物、混合物及/或化妝或醫藥上可接受之鹽類。
在另一特定方面，本發明關於去色素及/或光保護皮膚或治療及/或照護這些皮膚的症狀、病症及/或疾病且症狀、病症及/或疾病係藉由皮膚的去色還原或藉由皮膚的光保護改善或預防之方法，其包含施加化妝或醫藥上有效量之至少一種通式(I)之胜肽，其立體異構物、混合物及/或化妝或醫藥上可接受之鹽類。
在另一特定方面，本發明關於用於治療頭皮或用於微血管保健之方法，其包含施加化妝或醫藥上有效量之至少一種通式(I)之胜肽，其立體異構物、混合物及/或化妝或醫藥上可接受之鹽類。
在另一特定方面，本發明關於用於治療口腔黏膜或用於口腔保健之方法，其包含施加化妝或醫藥上有效量之至少一種通式(I)之胜肽，其立體異構物、混合物及/或化妝或醫藥上可接受之鹽類。
在另一特定方面，本發明關於用於治療陰道黏膜或用於私處保健之方法，其包含施加化妝或醫藥上有效量之至 少一種通式(I)之胜肽，其立體異構物、混合物及/或化妝或醫藥上可接受之鹽類。
在另一特定方面，本發明關於用於抑制皮膚敏感劑之方法，其包含施加化妝或醫藥上有效量之至少一種通式(I)之胜肽，其立體異構物、混合物及/或化妝或醫藥上可接受之鹽類。
應用或施用的頻率可以有很大的不同，取決於每個患者的需求，應用或施用的建議範圍自一月一次至一日十次，較佳自一周一次至一天四次，更佳自一周三次至一天三次，甚至更佳為一天一次或兩次。
在此提供的下述特定實施例說明本發明之性質。這些實施例係含括僅用於解釋目的，且不應被理解為在此請求的本發明之限制。
下列實施例用以說明本發明且不應理解為範圍的限制。
縮寫
用於胺基酸的縮寫係遵循1983 IUPAC-IUBCommission在Eur.J.Biochem.,(1984),138,9-37所概述的生化命名建議(Biochemical Nomenclature recommendations)。
®：樹脂；2,6-diCIZ：2,6-二氯苯甲基；2-BrZ：溴苯甲氧基羰基；2-CITrt®：2-氯三苯甲基樹脂；Ac：乙醯 基；Adpoc：1-(1-金剛烷基)-1-甲基乙氧基-羰基；AIDS：後天免疫缺乏症候群；Ala：丙胺酸；All：稀丙基；Alloc：稀丙氧基羰基；AM：2-[4-胺基甲基-(2,4-二甲氧基苯基)]苯氧基乙酸；Arg：精胺酸；Asn：天冬醯胺酸；Asp：天冬胺酸；Boc：第三-丁氧基羰基；Bom：苯甲氧基甲基；BrZ：溴苯甲氧基羰基；Bzl：苯甲基；Cbz：羧基苯甲基；CGRP：抑鈣素基因相關胜肽；CAMP：環狀腺甘單磷酸；AMP：環狀腺甘磷酸；cHx：環己基；Cit：瓜胺酸；CIZ：2-氯苯甲基；CFA：佛朗氏完全佐劑；C-端：羧基-端；DCM：二氯甲烷；Dde：N-[1-(4,4)-二甲基-2,6-二氧環己-1-亞基]；DIEA：N,N’-二異丙基乙胺；DIPCDI：N,N’-二異丙基碳二醯亞胺；Dmab：4-(N-[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧亞環己基)-3-甲基丁基]胺基)苯甲基；DMEM：達爾伯克改良伊格爾培養基；DMF：N,N-二甲基甲醯胺；DNA：去氧核糖核酸；Dnp：2,4-二硝基酚；DRG：背根神經節；EAE：實驗性自體免疫性腦脊髓炎；EDTA：乙二胺四乙酸；ELISA：酵素連結免疫吸附分析法；equiv：當量；ESI-MS：電噴灑離子化質譜分析；FBS：胎牛血清；Fm：茀甲基；Fmoc：9-氟茀基甲氧基羰基；For：甲醯基；FVIIa：凝血因子VIIa；Fxa：凝血因子Xa；Gln：麩胺酸；HBSS：漢克平衡鹽溶液；HDFa：人類真皮纖維母細胞：成人；His：組胺酸；HOAt：1-羥基-7-氮雜苯並三唑；HOBt：1-羥基苯並三唑；HPLC：高效液相層析法；IBD：腸躁症；IL-6：介白素-6；IL-8：介 白素-8；Ile：異白胺酸；INCI：化妝品成分的國際命名；IPL：脈衝光；ivDde：1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代-環亞己基)-3-甲基-丁基；LDMA-25：月桂基二甲基銨水解蛋白；Lys：離胺酸；MAP：L-抗壞血酸-2-磷酸鎂；MBHA：對甲基二苯甲胺；Me：甲基；MeCN：乙腈；MeOH：甲醇；Met：甲硫胺酸；mRNA：信使核糖核酸；Mtr：4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯磺醯基；Mts：均三苯甲磺醯基；Mtt：甲氧基三苯甲基或甲基三苯甲基；Nle：正白胺酸；N-端：胺基-端；Nva：正纈胺酸；Orn：鳥胺酸；PAL：5-(4-胺基甲基-3,5-二甲氧基苯氧基)纈草酸；Palm：棕櫚醯基；PAR：蛋白酵素活化受體；Pbf：2,2,4,6,7-五甲基二氫苯并呋喃-5-磺醯基；PBS：磷酸緩衝鹽；PEG：聚乙二醇；Phe：苯丙胺酸；Phg：苯甘胺酸；PGC-1α：PPARγ 1α共活化劑；Pmc：2,2,5,7,8-五甲基二氫苯并哌喃-6-磺醯基；PPAR：過氧化物酶體增殖物活化受體γ；pNZ：對-硝基苯甲氧基羰基；q.s：適量；q.s.p：足夠量；RHE：經重建人類表皮；RNA：核糖核酸；SCCE：角質層凝乳蛋白酵素；SCTE：角質層胰蛋白酵素；Ser：絲胺酸；SP：物質P；tBu：第三丁基；TAPS：四乙醯基植物鞘胺醇；Teoc：2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基羰基；TF：組織因子；TFA：三氟乙酸；THF：四氫呋喃；Thr：蘇胺酸；TIS：三異丙矽烷；Tos：甲苯磺醯基或對-苯磺醯基；TRK：原肌球蛋白受體激酶；Troc：2,2,2-三氯乙氧基羰基；TRP：瞬時受體電位；Trp：色胺酸；TRPV-1：瞬時受體電位類香草素子 族1；Trt：三苯甲基；Tyr：酪胺酸；IUPAC：國際純粹與應用化學聯合會；IUB：國際生化聯合會；ULV：單層囊泡；UVA：紫外線輻射A；UVB：紫外線輻射B；Val：纈胺酸；VCIP：抗壞血酸四異櫚醯酸酯；Xan：黃嘌呤酸基；Z：苯甲氧基羰基。
化學合成
所有合成方法係在聚丙烯注射器中進行，注射器和多孔聚乙烯盤相符合。所有試劑及溶劑為合成性質且係不須任何額外處理就可使用。溶劑及可溶試劑係由抽吸移除。Fmoc基團係以哌啶-DMF(2：8，體積/體積)(1×1分鐘，1×5分鐘，5毫升/克樹脂)[Lloyd-Williams P.et al.,〝Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins〞,(1997),CRC,Boca Raton(FL,USA)]。在去保護、耦合及再次去保護階段之間的清洗係每次使用10毫升溶劑/克樹脂以DMF(3×1分鐘)進行。耦合反應係以3毫升溶劑/克樹脂完成。耦合的控制係由執行寧海準試驗[Kaiser E.et al.,〝Color test for detection of free terminal amino groups in the solid-phase synthesis of peptides〞,(1970),Anal.Biochem.,24(2),595-598]或氯醌試驗[Christensen T.,〝A Qualitative Test for Monitoring Coupling Completeness in Solid Phase Peptide Synthesis Using Chloranil〞,(1979),Acta Chem.Scand.,33B,763-766]完成。所有合成反應和清洗係在25℃進行。
HPLC層析分析係以Shimadzu儀器(東京，日本)使用反相管柱在30℃恆溫進行(250×4.0毫米，Kromasil C8,5微米,Akzo Nobel,瑞典)。洗提係使用梯度的乙腈(+0.07%TFA)在水中(+0.1%TFA)以1毫升/分鐘的流速進行，且檢測係在220奈米進行。電噴灑離子化質譜分析係在WATERS Alliance ZQ 2000檢測器中使用混合物MeCN：H2O 4：1(+0.1%TFA)作為移動相並以流速0.2毫升/分鐘進行。
實施例1
獲得Fmoc-W n -X m -AA 1 -AA 2 -AA 3 -AA 4 -AA 5 -AA 6 -Y p -Z q -O-2-ClTrt-®，其中AA 1 為-L-Phe-、-L-Ser-、-L-Trp-或-L-Phg-；AA 2 為-L-Met-、-L-Phe-、-L-Nle-、-L-Trp-、-L-Phg-或-L-Nva-；AA 3 為-L-Arg-、-L-Gln-、-L-Trp-、-L-Lys-、-L-Orn-、-L-His-、-L-Cit-、-L-Asn-或-L-Phg-：AA 4 為-L-Asp-、-L-Phe-、-L-Asn-、-L-Gln-、-L-Tyr-、-L-Trp-或-L-Phg-；AA 5 為-L-His-、-L-Ile-、-L-Orn-、-L-Cit-、-L-Nle-或-L-Nva-；AA 6 為-L-Ser-、-L-Val-、-L-Thr-、-L-Nle-、-L-Ile-、-L-Ala-或-L-Nva-；與n、m、p及q為0。
溶解於55毫升DCM中之8.8毫莫耳(1當量)Fmoc-L-Ser(tBu)-OH、Fmoc-L-Val-OH、Fmoc-L-Thr(tBu)-OH、Fmoc-L-Nle-OH、Fmoc-L-Ile-OH、Fmoc-L-Ala-OH或Fmoc-L-Nva-OH係被混合入2-氯三苯甲基樹脂(5.5克；8.8毫莫耳)乾樹脂，又加入0.86當量之DIEA。在1.66當 量的DIEA被加入後攪拌五分鐘。留置混合物反應40分鐘。剩餘的氯基團以4.4毫升的MeOH處理而被阻斷。
N端Fmoc基團係如一般方法所述般去保護，且2.5當量之Fmoc-L-His(Trt)-OH、Fmoc-L-Ile-OH、Fmoc-L-Orn(Boc)-OH、Fmoc-L-Cit-OH、Fmoc-L-Nle-OH或Fmoc-L-Nva-OH係在2.5當量之DIPCDI及2.5當量之HOBt存在下使用DMF作為溶劑被耦合至肽基樹脂一小時。接著如一般方法所述清洗樹脂且重複去保護處理Fmoc基團以耦合下個胺基。接著所述之規定，2.5當量的Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-L-Phe-OH、Fmoc-L-Asn(Trt)-OH、Fmoc-L-Gln(Trt)-OH、Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-L-Trp(Boc)-OH或Fmoc-L-Phg-OH；2.5當量之Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-L-Gln(Trt)-OH、Fmoc-L-Trp(Boc)-OH、Fmoc-L-Lys(Boc)-OH、Fmoc-L-Orn(Boc)-OH、Fmoc-L-His(Trt)-OH、Fmoc-L-Cit-OH、Fmoc-L-Asn(Trt)-OH或Fmoc-L-Phg-OH；2.5當量之Fmoc-L-Met-OH、Fmoc-L-Phe-OH、Fmoc-L-Nle-OH、Fmoc-L-Trp(Boc)-OH、Fmoc-L-Phg-OH或Fmoc-L-Nva-OH且最後2.5當量之Fmoc-L-Phe-OH、Fmoc-L-Ser(tBu)-OH、Fmoc-L-Trp(Boc)-OH或Fmoc-L-Phg-OH係接著在2.5當量的HOBt及2.5當量的DIPCDI存在下在每個交聯處耦合。
在合成後，以DCM(5×3分鐘)清洗肽基樹脂並以氮氣流烘乾。
實施例2
獲得Fmoc-W n -X m -AA 1 -AA 2 -AA 3 -AA 4 -AA 5 -AA 6 -Y p -Z q -AM-MBHA-®，其中AA 1 為-L-Phe-、-L-Ser-、-L-Trp-或-L-Phg-；AA 2 為-L-Met-、-L-Phe-、-L-Nle-、-L-Trp-、-L-Phg-或-L-Nva-；AA 3 為-L-Arg-、-L-Gln-、-L-Trp-、-L-Lys-、-L-Orn-、-L-His-、-L-Cit-、-L-Asn-或-L-Phg-：AA 4 為-L-Asp-、-L-Phe-、-L-Asn-、-L-Gln-、-L-Tyr-、-L-Trp-或-L-Phg-；AA 5 為-L-His-、-L-Ile-、-L-Orn-、-L-Cit-、-L-Nle-或-L-Nva-；AA 6 為-L-Ser-、-L-Val-、-L-Thr-、-L-Nle-、-L-Ile-、-L-Ala-或-L-Nva-；與n、m、p及q為0。
根據所述之常用規定以哌啶-DMF處理官能基化0.73毫莫耳/克的5毫莫耳(1當量)Fmoc-AM-MBHA樹脂，以移除Fmoc基團。2.5當量之Fmoc-L-Ser(tBu)-OH、Fmoc-L-Val-OH、Fmoc-L-Thr(tBu)-OH、Fmoc-L-Nle-OH、Fmoc-L-Ile-OH、Fmoc-L-Ala-OH或Fmoc-L-Nva-OH係在2.5當量之DIPCDI及2.5當量之HOBt存在下使用DMF作為溶劑混入去保護樹脂一小時。
接著如一般方法所述清洗樹脂且重複去保護處理Fmoc基團以耦合下個胺基。接著如一般方法所述去保護Fmoc N端基團，且2.5當量之Fmoc-L-His(Trt)-OH、Fmoc-L-Ile-OH、Fmoc-L-Orn(Boc)-OH、Fmoc-L-Cit-OH、Fmoc-L-Nle-OH或Fmoc-L-Nva-OH；2.5當量之Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-L-Phe-OH、Fmoc-L-Asn(Trt)-OH、Fmoc-L-Gln(Trt)-OH、Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-L- Trp(Boc)-OH或Fmoc-L-Phg-OH；2.5當量之Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-L-Gln(Trt)-OH、Fmoc-L-Trp(Boc)-OH、Fmoc-L-Lys(Boc)-OH、Fmoc-L-Orn(Boc)-OH、Fmoc-L-His(Trt)-OH、Fmoc-L-Cit-OH、Fmoc-L-Asn(Trt)-OH或Fmoc-L-Phg-OH；2.5當量之Fmoc-L-Met-OH、Fmoc-L-Phe-OH、Fmoc-L-Nle-OH、Fmoc-L-Trp(Boc)-OH、Fmoc-L-Phg-OH或Fmoc-L-Nva-OH與最終地2.5當量之Fmoc-L-Phe-OH、Fmoc-L-Ser(tBu)-OH、Fmoc-L-Trp(Boc)-OH或Fmoc-L-Phg-OH係在2.5當量的HOBt及2.5當量的DIPCDI存在下在每個交聯處混合至肽基樹脂。
合成後，以DCM(5x3分鐘)清洗肽基樹脂，且藉由氮氣流烘乾。
實施例3
用以移除Fmoc N端保護基團之一般方法。
實施例1及2獲得之肽基樹脂的N端Fmoc基團係如一般方法(20%哌啶於DMF中，1×5分鐘+1×20分鐘)所述去保護。以DMF(5×1分鐘)、DCM(4×1分鐘)、二乙醚(4×1分鐘)清洗肽基樹脂並在真空乾燥。
實施例4
用以將R1棕櫚醯基引入實施例3中獲得之肽基樹脂的方法。
10當量預溶於DMF(1毫升)的棕櫚酸係在10當量之 HOBt及10當量之DIPCDI存在下，混合入1毫莫耳(1當量)之實施例3中獲得的肽基樹脂。在樹脂以THF(5×1分鐘)、DCM(5×1分鐘)、DMF(5×1分鐘)、MeOH(5×1分鐘)、DMF(5×1分鐘)、THF(5×1分鐘)、DMF(5×1分鐘)、DCM(4×1分鐘)、醚(3×1分鐘)清洗後，允許反應15小時，且在真空下烘乾。
實施例5
用以將R1乙醯基引至實施例3中獲得之肽基樹脂的方法。
1毫莫耳(1當量)之實施例3中獲得的肽基樹脂係以25當量的乙酐在25當量的DIEA存在下使用5毫升的DMF作為溶劑處理。在肽基樹脂以DMF(5×1分鐘)、DCM(4×1分鐘)、二乙醚(4×1分鐘)清洗且在真空下烘乾後，擺置反應30分鐘。
實施例6
自實施例3，4及5中獲得的肽基樹脂之聚合載體的分離方法。
由實施例3，4及5中獲得的200毫克乾燥基肽樹脂係以5毫升的TFA：TIS：H2O(90：5：5)在室溫及攪拌下處理兩小時。濾液係經收集至50毫升冷二乙醚，其係通過搭配有多孔聚乙烯盤之聚丙烯注射器過濾，且以50毫升的二乙醚清洗五次。最後的沉澱物在真空下烘乾。
H2O(+0.1%TFA)中梯度MeCN(+0.07%TFA)獲得的胜肽之HPLC分析顯示在所有情況中的純度超過80%。獲得的胜肽之特性係由ESI-MS確認。
實施例7
聚合載體的分離方法及以R2取代胺基之官能基化：獲得Ac-W n -X m -AA 1 -AA 2 -AA 3 -AA 4 -AA 5 -AA 6 -Y p -Z q -NH-(CH 2 ) 15 -CH 3 ，其中AA 1 為-L-Phe-、-L-Ser-、-L-Trp-或-L-Phg-；AA 2 為-L-Met-、-L-Phe-、-L-Nle-、-L-Trp-、-L-Phg-或-L-Nva-；AA 3 為-L-Arg-、-L-Gln-、-L-Trp-、-L-Lys-、-L-Orn-、-L-His-、-L-Cit-、-L-Asn-或-L-Phg-：AA 4 為-L-Asp-、-L-Phe-、-L-Asn-、-L-Gln-、-L-Tyr-、-L-Trp-或-L-Phg-；AA 5 為-L-His-、-L-Ile-、-L-Orn-、-L-Cit-、-L-Nle-或-L-Nva-；AA 6 為-L-Ser-、-L-Val-、-L-Thr-、-L-Nle-、-L-Ile-、-L-Ala-或-L-Nva-；與n、m、p及q為0。
具有完全保護側鏈的胜肽Ac-W n -X m -AA 1 -AA 2 -AA 3 -AA 4 -AA 5 -AA 6 -Y p -Z q -OH係藉由處理實施例5之150毫克的肽基樹脂Ac-W n -X m -AA 1 -AA 2 -AA 3 -AA 4 -AA 5 -AA 6 -Y p -Z q -O-2-CITrt-®獲得，事先在真空於KOH的存在下以DCM中3毫升的3%TFA溶液乾燥五分鐘。濾液係經收集至50毫升的冷二乙醚，且處理係重複三次。乙醚溶液係在低壓及室溫經揮發至乾燥，沉澱係在溶解於水中的50%MeCN且經低壓凍乾。10毫克之獲得的粗胜肽係在燒瓶中稱重，且加入3當量的十六胺及25毫升的無水DMF。加入2當量的 DIPCDI，且在47℃中攪拌並反應。反應係由HPLC監測直到起始產物消失，其係在24至48小時後完成。溶劑係經揮發至乾燥且以DCM共同揮發兩次。獲得的殘基[Ac-W n -X m -AA 1 -AA 2 -AA 3 -AA 4 -AA 5 -AA 6 -Y p -Z q -NH-(CH 2 ) 15 -CH 3 具有完全保護側鏈]係再溶解於25毫升的TFA-DCM-苯甲醚(49：49：2)混合物，並在室溫留置反應30分鐘。加入250毫升的冷二乙醚，溶劑係在低壓經揮發且與醚進行兩次另外的共揮發。殘基係溶解於水中的50%MeCN混合物且經低壓凍乾。
H2O(+0.1%TFA)中梯度MeCN(+0.07%TFA)獲得的胜肽之HPLC分析顯示在所有情況中的純度超過60%。獲得的胜肽之特性係由ESI-MS確認。
實施例8
以本發明之胜肽抑制PAR-2活性。
人類角質細胞係在100微升的完全DMEM培養介質以密度為每井10,000細胞培植於96井盤。48小時後，移除介質且細胞係在37℃於CO2保溫箱中以1毫克/1毫升培養於本發明胜肽之100微升的溶液1小時。培養後，100微升來自Fluo-4 NW(Invitrogen)螢光鈣探針及Probenecid之混合物係被加至每個井，根據供應商的指示(Invitrogen)製備，且藉由使用1微克/毫升的PAR-2促效劑I(Calbiochem)活化PAR-2後，盤係在37℃於CO2保溫箱中培養30分鐘。
PAR-2活性藉由讀取FLUOstar Galaxy讀取器(BMG LabTechnologies)之螢光值測定，其係使用500奈米濾器用以激發且520奈米用以發射，在PAR-2活化前及後記錄螢光值。螢光量測係針對每次量測以相對的背景螢光值進行校準，且係以使用PAR-2促效劑I治療中觀察到的最大螢光值進行標準化。PAR-2活性的抑制值係由比較對應以促效劑I活化PAR-2之最大螢光值與每一次量測之值而計算。表3詳列針對本發明胜肽獲得的PAR-2活性之最佳抑制值。
實施例9
由培養中的感覺神經元PAR-2活性調解的TRPV1之敏化抑制。測定CGRP含量。
PAR-2活化引發胜肽性感覺神經元中瞬時受體電位類香草素子族1(TRPV-1)的敏感化，造成Ca2+的進入而活化細胞內訊號傳遞，且伴隨地導致前發炎胜肽的釋放，諸如物質P(SP)及α-抑鈣素基因相關胜肽(CGRP)，放大對於疼 痛、發炎及搔癢的反應[Dai Y.et al.,〝Proteinase-Activated Receptor 2-Mediated Potentiation of Transient Receptor Potential Vanilloid Subfamily 1 Activity Reveals a Mechanism for Proteinase-Induced Inflammatory Pain〞,(2004),J.Neurosci.,24(18),4293-4299]。因此，評估因藉由小鼠DRG神經元培養中PAR-2活性而調解的TRPV1之敏化所造成的α-CGRP胜肽釋放之抑制中胜肽的效果與潛力。
培養中的DRG神經元係在37℃指定濃度於緩衝介質HBSS(Hank平衡的鹽溶液)中以不同的處理培養15分鐘，之後神經元係在37℃藉由PAR-2促效劑I於30μM處理敏化15分鐘。最後，α-CGRP釋放係在37℃藉由以辣椒素1μM處理引發5分鐘。收集上清液，且釋放α-CGRP的量係由酵素免疫分析法使用Rat CGRP套組(SPI-Bio,Société de Pharmacologie et d’Immunologie-BIO,France)遵循供應商的指示測定。由讀取405nm之吸光度決定之顏色的強度係與CGRP釋放的量成比例。釋放的CGRP之相對值係由負控制組(以HBSS處理的細胞)的CGRP基礎釋放及藉由以PAR-2促效劑I及辣椒素處理細胞而引發的CGRP最大釋放之雙重正規化測定。表4詳列針對不同處理所測定的CGRP值。
胜肽能抑制CGRP的釋放，其係藉由PAR-2活性調解之TRPV1的敏化所引發，PAR-2活性之範圍在25微克/毫升為20-40%且在0.5毫克/毫升為約80%。
實施例10
抑制人類角質細胞中藉由PAR-2活性所引發的IL-6釋放。
人類角質細胞係在補充的Epilife®介質中培養直到達到匯集接合。細胞接著以胰蛋白酵素處理而分離，且以每井18000細胞的密度種於96井盤，並以膠原基質預先處理。在37℃且5%CO2之濕潤氣候中於補充的Epilife®介質中培養48小時後，以不同濃度的本發明產品加入新鮮介質以及50μM之PAR2促效劑I。以補充的Epilife®介質處理的細胞被加入作為負控制組(控制組)。另外在相同條件將細胞培養48小時。之後收集上清液，且釋放IL-6的量係使用Human IL-6 ELISA Ready-SET-GO！ ®商業套組(eBioscience,Inc.)遵循供應商的指示測定。每井的吸光度 由在450nm讀取分光光度計Multiskan Ascent Reader測定，針對每次測定以其相對在570nm之讀取值校正。IL-6之相對值係根據PAR-2促效劑I(細胞模型中IL-6的最大釋放)處理細胞之吸光度而進行正規化計算。
胜肽能以生長劑量反應抑制IL-6的釋放，其係藉由PAR-2活性所引發。
實施例11
Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2對培養中人類表皮角質細胞的增殖效應。
細胞增殖係藉由以螢光為主的細胞存活率方法評估，其中存活的細胞與死亡的細胞係藉由calcein-AM之酵素轉換成其螢光形式來區別。
人類角質細胞係培養於補充有胎牛血清(FBS)的DMEM中直到達到匯集接合。接著使用胰蛋白酵素分離細胞，且以每井100000細胞的密度種於96井盤。在37℃且 5%CO2之濕潤氣候中於DMEM中培養24小時後，以不同濃度的本發明產品加入新鮮介質。使用作為負控制組之以DMEM處理的細胞。另外在相同條件將細胞培養24小時，且以100微升的calcein-AM(Molecular Probes)在0.4μM稀釋於胎牛血清(PBS)中來代替介質。在37℃培養30分鐘後，在盤式讀取器(Genios,Tecan)中激發485nm及放射530nm以量測螢光。總成長百分比係以T/Cx100計算，其中T微本發明胜肽處理之井的螢光值，且C為以DMEM處理之井的螢光值。
表6顯示在以所述濃度之本發明胜肽培養後，人類表皮角質細胞增值之促進數值，係以[(T-C/C)]計算之。
胜肽Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2在25微克/毫升促進人類角質細胞的增殖23%，因此增進皮膚的屏蔽功能。
實施例12
評估培養之人類表皮角質細胞中經過Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2之處理所誘發的癒合。
人類角質細胞係培養於補充有胎牛血清(FBS)的DMEM中直到達到匯集接合。接著使用胰蛋白酵素分離細胞，且以每井50,000細胞的密度種於48井盤。在37℃且5%CO2之濕潤氣候中於DMEM中培養48小時後，使用吸量管於培養中的切面點出一個沒有刺激傷害之細胞的區域，且使用具有AxioCam MRc5相機的Zeiss Axiovert 40 CFL顯微鏡拍攝該區域，使用(A0)設備軟體計算區域中沒有細胞的範圍。接著將不同濃度之本發明產品加進新鮮介質中。使用作為負控制組之DMEM處理的細胞，且以DMEM及FBS處理的細胞作為正癒合控制組。另外又在相同條件下培養細胞48小時以在傷害區域中使細胞移動，之後再次拍攝受傷區域，且計算相對應之區域中沒有細胞的範圍(A48)。
癒合百分比係以使用胜肽培養48小時後沒有細胞區域及使用胜肽培養前沒有細胞區域的減少比例計算[(A0-A48)/A0]。表7顯示使用所述濃度之本發明胜肽培養後的癒合值。
胜肽Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2 在0.5毫克/毫升促進人類角質細胞的癒合45%，因此增進皮膚的癒合。
實施例13
分析培養之人類真皮纖維母細胞中Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2的光保護效果。
人類真皮纖維母細胞係保存於培養之96井盤中24小時以形成單層，且細胞係在37℃及5%之CO2之潤濕空氣於黑暗中以10微克/毫升的Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2或磷酸鹽緩衝液預先培養(非輻射控制組，IC)1小時。接著使用太陽模擬燈以37焦耳/平方公分的能量於室溫照射150分鐘。控制組盤仍於室溫留在黑暗中相同時間(非照射控制組，NIC)。照射期間後細胞介質係以新鮮介質取代，且細胞繼續培養24小時。細胞存活率係以Neutral Red dye(中性紅色染料)，在分光光度計中540nm量測光密度，以非照射控制組(CVNIC)樣本的細胞存活率正規化每個樣本的值而測定。
表8顯示Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2的光保護效果，其係藉由比較使用本發明胜肽處理的細胞中所得到之存活率(CVi)與非照射控制組細胞反應(CVIC)以公式(CVi-CVIC)/CVIC而測定。
實施例14
製備含有Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2之奈米結構脂質載體的生膠體。
在適合的燒杯中，依序加入下列物質：水[INCI：Water(Aqua)]、羥丙基澱粉磷酸酯[INCI：Hydroxypropyl Starch Phosphate]、菌膠[INCI：Sclerotium Gum]、玻尿酸鈉[INCI：Sodium Hyaluronate]、丙二醇[INCI：Propanediol]、苯氧乙醇[INCI：Phenoxyethanol](相A成分)。攪拌直到完成溶液，之後將其加熱至70℃。
在不同的燒杯中，將下列混合：去水山梨醇倍半油酸酯[INCI：SORBITAN SESQUIOLEATE]、辛酸/癸酸三甘油酯[INCI：CAPRYLIC/CAPRIC TRIGLYCERIDES]及異十六烷[INCI：ISOHEXADECANE]直到完成均勻化加熱至85℃，之後加入胜肽Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2。
一旦獲得兩個相，相B係一點一點在攪拌下加入相A，之後混合物之粒子大小係使用高壓Microfluidizer®降低。
分別地，在另一個燒杯中QUAT-SOY LDMA-25[INCI ：水(Aqua)、具月桂基二甲基銨羥丙基之水解大豆蛋白]係溶解於水[INCI：水(Aqua)]中且加入前述混合物。最後相D係在攪拌下一點一點被加入，獲得如表9中所示比例的化妝組成物。
實施例15
製備含有Ac-L-Phe-L-Met-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2之脂質體。
在適合的燒杯中，防腐的丙二醇[INCI：Propanediol]、苯氧乙醇[INCI：Phenoxyethanol]係與水混合直到完成溶 液(相A)。其後，卵磷脂[INCI：LECITHIN]係在攪拌下一點一點加入相A，維持攪拌直到獲得均勻懸浮液。在另外的燒杯中，混合辛酸/癸酸三甘油酯[INCI：CAPRYLIC/CAPRIC TRIGLYCERIDES]及異十六烷[INCI：ISOHEXADECANE]，之後分散胜肽Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2(相C)。下一步，相C係被緩慢加入相A及B，且攪拌直到完全均勻化。最後混合物係通過高壓Microfluidizer®。
實施例16
製備含有Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2之化妝臉用組成物。
在適合的燒杯中，甜菜鹼[INCI：BETAINE]及二鈉EDTA[INCI：DISODIUM EDTA]係溶於水[INCI：WATER(AQUA)](相A)中，其後加入相B，攪拌直到完成 混合。在另一燒杯中，將辛酸/癸酸三甘油酯[INCI：CAPRYLIC/CAPRIC TRIGLYCERIDES]及乙酸生育酚[INCI：TOCOPHERYL ACETATE](相C)混合在一起直到完成均勻化，並加到混合物A及B上之相C。在另一燒杯中，檸檬酸[INCI：CITRIC ACID]係溶於水[INCI：WATER(AQUA)]中，其後丁二醇[INCI：BUTYLENE GLYCOL]係被加入且最後是胜肽Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2(相E)。一旦最終混合物被溶解，相D及E係被加入混合物A、B及C。之後，聚甲基丙烯酸甲酯[INCI：POLYMETHYL METHACRYLATE](相F)及MIKROKILL ECT(相G)係在持續攪拌下被加入直到完成混合。pH值被調整到6.0，其後來自相I的芳香劑在攪拌中被加入。
實施例17
製備含有Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2之化妝臉用組成物。
在適合的燒杯中，戊二醇[INCI：PENTYLENE GLYCOL]及苯甲醇[INCI：BENZYL ALCOHOL]係與水[INCI：WATER(AQUA)](相A)混合在一起，其後在持續攪拌下加 入卡波姆[INCI：CARBOMER]及十六烷基磷酸鉀[INCI：POTASSIUM CETYL PHOSPHATE]，其後混合物係加熱到70-75℃。在不同的燒杯中，組份乙基己基椰油酸[INCI：ETHYLHEXYL COCOATE]、C12-15烷基苯甲酸[INCI：C12-15ALKYL BENZOATE]、苯氧乙醇[INCI：PHENOXYETHANOL]、PHYTOCREAM 2000®[INCI：硬脂酸甘油酯、鯨蠟硬脂醇、棕櫚醯基水解小麥蛋白鉀]及乙酸生育酚[INCI：TOCOPHERYL ACETATE](相B)係一起混合並加溫至70-75℃。加熱相B係加至相A+A1+A2+且係以渦輪機攪拌以形成乳膠。維持攪拌直到達到40℃，其後加入胜肽Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2、檸檬酸[INCI：CITRIC ACID]於水[INCI：WATER(AQUA)]、丁二醇[INCI：BUTYLENE GLYCOL](相C)及單矽康矽[INCI：DIMETHICONE]中。在攪拌下加入Sepigel®305[INCI：聚丙烯醯胺、水(AQUA)、C13-14異烷烴、月桂醇聚醚-7]且之後加入芳香劑[INCI：FRAGRANCE(PARFUM)]。最後一點一點加入相G直到pH值被調整到5.5-7.0。
實施例18
製備含有Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Asp-L-Ile-L-Val-NH2的身體乳液。
在適合的燒杯中，戊二醇[INCI：PENTYLENE GLYCOL]、丙二醇[INCI：PROPYLENE GLYCOL]、丙三醇[INCI：GLYCERIN]、維生素原B5[INCI：PANTHENOL]及苯甲醇[INCI：BENZYL ALCOHOL]與水[INCI： WATER(AQUA)](相A)係在持續緩慢攪拌下溶解。一旦均勻，加入相A1且維持攪拌直到完成溶液。在不同的燒杯中，來自相B的組分係混合一起，且一旦均勻就在持續攪拌下一點一點將相B加入相A。在另一個不同的燒杯，[INCI：CITRIC ACID]係溶於水[INCI：WATER(AQUA)]中，加入丁二醇[INCI：BUTYLENE GLYCOL]，其後溶解本發明之胜肽。混合物係在持續攪拌下加入相A+B。之後，亦在持續攪拌下加入相D。一旦混合物呈現均勻，加入Sepigel®305與相F，且pH值被調整到6.0-6.5。最後，加入芳香劑。
實施例19
製備含有Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2的微血管洗劑。
在適合的燒杯中，相A的組分係在持續輕柔攪拌中溶 解。在不同的燒杯中，檸檬酸係溶解於水，且加入丁二醇，其後加入本發明之胜肽。一旦均勻後，在持續攪拌中相B係加入相A直到完成均勻化。
實施例20
製備含有Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2的漱口水。
在適合的燒杯中，相A的組分係在持續輕柔攪拌中溶解。在不同的燒杯中，檸檬酸係溶解於水，且加入丁二醇，其後加入本發明之胜肽。一旦均勻後，在持續攪拌中相B係加入相A直到完成均勻化。
實施例21
實施例17之組成物在降低施用辣椒素於皮膚上所造成的刺痛之效果。
施用辣椒素所造成的刺痛之研究係在年齡介於20及45之間的12個高加索自願者中進行，選擇刺痛實驗(Stinging test，在施用辣椒素溶液於前臂後主觀自我評估刺痛的強度)為1~3(0為無刺痛，3為強烈刺痛)之反應程度。實驗期間從頭到尾受試者不能使用各種產品於受測區域，且避免暴露UV輻射。受試者將實施例17之組成物施用於一隻前臂，以及安慰劑組成物(與實施例17相同的組成物但沒有胜肽)於另一隻前臂，一天兩次，持續七天，之後向日葵種子油中辣椒(Capsicum frutescens)之0.05%溶液係施用在每一隻前臂(辣椒素的最終濃度為 0.03%)。施用辣椒素後15分鐘再次進行主觀自我評估刺痛的強度，以及刺痛感受的降低係針對每一量測點相對於以安慰劑組成物處理的前臂而測定。
藉由以實施例17之乳霜處理皮膚所獲得的刺痛降低係顯示於表16。
得到的結果顯示，施加辣椒素後15分鐘，實施例17的配方相對於安慰劑組成物降低皮膚上的刺痛38.5%。
實施例22
製備含有Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2之奈米結構脂質載體的生膠體之化妝組成物。
製備實施例17之化妝組成物，但將此實施例的胜肽換成實施例14的生膠體奈米結構脂質載體，並以表17的量進行置換。
實施例23
製備含有Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2之臉部化妝組成物。
在適合的燒杯中，戊二醇[INCI：PENTYLENE GLYCOL]及苯甲醇[INCI：BENZYL ALCOHOL]係與水[INCI：WATER(AQUA)]混合，接著在攪拌下一點一點加 入卡波姆[INCI：CARBOMER]直到完成溶液。之後，在持續攪拌下加入十六烷基磷酸鉀[INCI：POTASSIUM CETYL PHOSPHATE]至分散液，且加熱混合物至70-75℃(相A+A1+A2)。在不同的燒杯中，組分乙基己基椰油酸[INCI：ETHYLHEXYL COCOATE]、C12-15烷基苯甲酸[INCI：C12-15ALKYL BENZOATE]、苯氧乙醇[INCI：PHENOXYETHANOL]、PHYTOCREAM 2000®[INCI：硬脂酸甘油酯、鯨蠟硬脂醇、棕櫚醯基水解小麥蛋白鉀]及乙酸生育酚[INCI：TOCOPHERYL ACETATE](相B)係一起混合並加溫至70-75℃。加熱相B係加至相A+A1+A2+且係以渦輪機攪拌以形成乳膠。維持攪拌直到達到50℃，其後加入胜肽Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2、檸檬酸[INCI：CITRIC ACID]於水[INCI：WATER(AQUA)]、丁二醇[INCI：BUTYLENE GLYCOL](相C)及單矽康矽[INCI：DIMETHICONE]中。在攪拌下加入Sepigel®305[INCI：聚丙烯醯胺、水(AQUA)、C13-14異烷烴、月桂醇聚醚-7]且之後在攪拌下加入芳香劑[INCI：FRAGRANCE(PARFUM)]、肉桂醛[INCI：CINNAMAL]及菌濾烯醇[INCI：FARNESOL]。最後一點一點加入相G直到pH值被調整到6.0-6.5。
實施例24
皮膚水合的活體內研究。
實施例22中之化妝組成物及其安慰劑組成物之皮膚水合容量的比較性活體研究，除了使用水取代本發明之胜肽Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2，安慰劑組成物包含與實施例22之重物相同的成分及相同的比例。
本研究的量測係在測試者於生物氣候室中(22℃，相對濕度60%)適應45分鐘後進行，目的是要在量測中維持一致的溫度及濕度。皮膚水合的量測係在小腿上使用Corneometer® CM 825(Courage & Khazaka,德國)進行。二十位年齡在18及55之間之女性參與本研究，其小腿上有敏感性皮膚及搔癢感覺，這些女性被指示在研究期間內(或在研究開始前7天)除了本研究中使用的組成物外不能施用任何化妝或皮膚藥學組成物。
所有自願者施用安慰劑組成物於其右腿上，以及實施例22之化妝組成物於其左腿上，一天兩次，持續4週，一直將安慰組成物施用於右腿且實施例22之化妝組成物施用於左腿。在進行儀器量測前，自願者不能施用任何化妝組成物至少10小時。在分別的測試區域內的三個不同位置量測皮膚量測值。平均紀錄的數值。
皮膚水合量測係在研究開始前以及前述組成物的第一次施用後第1週及第4週測量。
表19顯示使用實施例22之化妝組成物相對於安慰劑 組成物之皮膚水分的平均改變，其係計算為[(實施例22組成物之平均改善)-(安慰劑組成物之平均改善)]/(安慰劑組成物之平均改善)*100。
表中的結果清楚顯示實施例22的組成物比安慰劑組成物具有更大的皮膚水合能力，且因此證明化合物Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2增進活體的皮膚水合能力。
實施例25
含有Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2之實施例23的化妝乳霜在重建人類表皮(Reconstructed Human Epidermis,RHE)的抗敏感潛力。
含有香料之化妝乳霜通常因一些過敏組份例如肉桂醛或菌綠烯醇而顯現過敏反應。本實驗的目的係要評估含肉桂醛、菌綠烯醇及胜肽Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2之實施例23的化妝乳霜相較於安慰劑乳霜(實施例23的組成物沒有相C的成分)之抗敏感潛力。為 了測定抗敏感潛力，針對兩種乳霜，在乳霜施用24小時後於RHE組織中量測IL-8的量。
市售RHE組織(SkinEthic,Lyon,RHE/S/17)(0.5cm2)係處理成三份，以15微克的實施例23組成物及安慰劑組成物在組織的表面上處理。於37℃且5%CO2之濕潤氣候中在成長基質中培養24小時後，使用ELISA介白素檢測套組(Invitrogen)依照供應商的指示測定經處理RHE組織的IL-8表現。吸光度係在450nm由讀取分光光度計Synergy MX,Biotek測得。
試驗顯示針對實施例23組成物相較於安慰劑組成物之IL-8表現的減少，且因此胜肽Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2證實能高度對抗因化妝過敏原諸如肉桂醛及菌綠烯醇所引發的細胞介素釋放。
<110> LIPOTEC,S.A.
<120> P É TIDOS INHIBIDORES DE LA ACTIVIDAD DE RECEPTORES ACTIVADOS Y SU USO EN COMPOSICIONES COSM É ICAS O FARMAC É TICAS
<130> PA
<140> ES P2011-00000
<141> 2011-11-04
<160> 97
<170> PatentIn version 3.5
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<223> Xaa is Orn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa is Cit
<400> 69
<210> 70
<211> 6
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa is Phg
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa is Orn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa is Cit
<400> 70
<210> 71
<211> 6
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa is Phg
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa is Cit
<400> 72
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa is Orn
<400> 74
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa is Phg
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa is Orn
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa is Phg
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
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<400> 76
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<222> (6)..(6)
<223> Xaa is Nva
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa is Phg
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa is Phg
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa is Nle
<400> 78
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa is Phg
<400> 79
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa is Nva
<400> 80
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<211> 6
<212> PRT
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<220>
<223> 合成胜肽
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<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成胜肽
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<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成胜肽
<400> 83
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<212> PRT
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<220>
<223> 合成胜肽
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<220>
<223> 合成胜肽
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<212> PRT
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<220>
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<223> 合成胜肽
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<213> 人造序列
<220>
<223> 合成胜肽
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<223> 合成胜肽
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<220>
<223> 合成胜肽
<400> 97

Claims (49)

  1. 一種通式(I)之胜肽R1-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-R2 (I)其立體異構物、混合物及/或其化妝或醫藥上可接受之鹽類，其特徵在於：AA1係選自由-Phe-、-Ser-、-Trp-及-Phg-所組成之群組；AA2係選自由-Met-、-Phe-、-Nle-、-Trp-、-Phg-及-Nva-所組成之群組；AA3係選自由-Arg-、-Gln-、-Trp-、-Lys-、-Orn-、-His-、-Cit-、-Asn-及-Phg-所組成之群組；AA4係選自由-Asp-、-Phe-、-Asn-、-Gln-、-Tyr-、-Trp-及-Phg-所組成之群組；AA5係選自由-His-、-Ile-、-Orn-、-Cit-、-Nle-及-Nva-所組成之群組；AA6係選自由-Ser-、-Val-、-Thr-、-Nle-、-Ile-、-Ala-及-Nva-所組成之群組；W、X、Y、Z係獨立地選自胺基酸；n、m、p及q係獨立地具有0或1之值；n+m+p+q係小於或等於2；R1係選自由H、經取代或未經取代非環脂族基團、經取代或未經取代脂環基、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代雜芳烷基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代芳烷基及R5-CO-所組成的群組，其中R5係選 自由H、經取代或未經取代非環脂族基團、經取代或未經取代脂環基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代芳烷基、經取代或未經取代雜環基及經取代或未經取代雜芳烷基所組成的群組；R2係選自由-NR3R4、-OR3及-SR3所組成的群組，其中R3及R4係獨立選自由H、經取代或未經取代非環脂族基團、經取代或未經取代脂環基、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代雜芳烷基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代芳烷基所組成的群組；以及R1及R2不是α-胺基酸。
  2. 如申請專利範圍第1項之胜肽，其中R1係選自由H及R5-CO-所組成之群組，其中R5係選自由經取代或未經取代C1-C24烷基、經取代或未經取代C2-C24烯基、經取代或未經取代C2-C24炔基、經取代或未經取代C3-C24環烷基、經取代或未經取代C5-C24環烯基、經取代或未經取代C8-C24環炔基、經取代或未經取代C6-C30芳基、經取代或未經取代C7-C24芳烷基、具有3-10員環之經取代或未經取代雜環基，及具有2至24個碳原子及1至3個非碳原子及1至6個碳原子之烷基鏈之經取代或未經取代雜芳烷基所組成的群組。
  3. 如申請專利範圍第2項之胜肽，其中R1係選自由H、乙醯基、第三丁醇、己醯基、2-甲基己醯基、環己烷羧基、辛醯基、癸醯基、月桂醯基、肉豆蔻醯基、棕櫚醯基、硬脂醯基、油醯基及亞麻油醯基所組成的群組。
  4. 如申請專利範圍第1項之胜肽，其中R2為-NR3R4或-OR3，其中R3及R4係獨立選自由H、經取代或未經取代C1-C24烷基、經取代或未經取代C2-C24烯基、經取代或未經取代C2-C24炔基、經取代或未經取代C3-C24環烷基、經取代或未經取代C5-C24環烯基、經取代或未經取代C8-C24環炔基、經取代或未經取代C6-C30芳基、經取代或未經取代C7-C24芳烷基、具有3-10員環之經取代或未經取代雜環基，及具有2至24個碳原子及1至3個非碳原子及1至6個碳原子之烷基鏈之經取代或未經取代雜芳烷基所組成的群組。
  5. 如申請專利範圍第4項之胜肽，其中R3及R4係獨立選自由H、甲基、乙基、己基、十二烷基及十六烷基所組成的群組。
  6. 如申請專利範圍第1項之胜肽，其中R1係選自由H、乙醯基、月桂醯基、肉豆蔻醯基及棕櫚醯基所組成的群組，AA1為-L-Phe-、AA2為-L-Met-、AA3為-L-Trp-、AA4為-L-Phe-、AA5為-L-His-、AA6為-L-Val-，且R2為-NR3R4或-OR3，其中R3及R4係獨立選自H、甲基、乙基、己基、十二烷基及十六烷基。
  7. 如申請專利範圍第1項之胜肽，其中R1係選自由H、乙醯基、月桂醯基、肉豆蔻醯基及棕櫚醯基所組成的群組，AA1為-L-Phe-、AA2為-L-Phe-、AA3為-L-Trp-、AA4為-L-Phe-、AA5為-L-His-、AA6為-L-Val-，且R2為-NR3R4或-OR3，其中R3及R4係獨立選自H、甲基、乙 基、己基、十二烷基及十六烷基。
  8. 如申請專利範圍第1項之胜肽，其中R1係選自由H、乙醯基、月桂醯基、肉豆蔻醯基及棕櫚醯基所組成的群組，AA1為-L-Phe-、AA2為-L-Phe-、AA3為-L-Trp-、AA4為-L-Asp-、AA5為-L-Ile-、AA6為-L-Val-，且R2為-NR3R4或-OR3，其中R3及R4係獨立選自H、甲基、乙基、己基、十二烷基及十六烷基。
  9. 如申請專利範圍第1項之胜肽，其中R1係選自由H、乙醯基及棕櫚醯基所組成的群組，且R2係選自由-OH及-NH2所組成的群組。
  10. 如申請專利範圍第1項之胜肽，其中n、m、p及q為0。
  11. 如申請專利範圍第1項之胜肽，其係用於抑制PAR-2受體活性。
  12. 如申請專利範圍第1項之胜肽，其係用於醫藥。
  13. 如申請專利範圍第11或12項之胜肽，其係用於治療及/或預防搔癢、發炎、疼痛、呼吸氣道之疾病及/或病症。
  14. 如申請專利範圍第13項之胜肽，其中該疼痛係選自由急性疼痛、慢性疼痛、感覺接受性疼痛、神經病變性疼痛、發炎疼痛、內臟疼痛、腹部疼痛、消化系統疼痛、呼吸系統疼痛、泌尿生殖系統疼痛、內分泌系統疼痛、心臟疼痛、胰臟疼痛、肝臟疼痛、結石造成的疼痛、膽汁滯留、腸痛、胃痛、十二指腸潰瘍造成的疼痛、食道炎造成 的疼痛、胃食道逆流疾病造成的疼痛、脾臟疼痛、血管中的疼痛、視丘症候群疼痛、腸躁症、克隆氏症有關的疼痛、潰瘍性大腸炎有關的疼痛、憩室炎、胃腸道黏膜炎、頭痛、緊張性頭痛、鼻竇炎有關的頭痛、偏頭痛、眼睛疼痛、乾眼症、術後疼痛、手術切開造成之術後疼痛、骨頭中植入植入物造成之術後疼痛、骨替代造成之術後疼痛、感染造成之術後疼痛、肢體截除造成之術後疼痛、骨折造成之疼痛、癌症造成之疼痛、骨癌造成之疼痛、良性骨腫瘤有關的疼痛、骨樣骨瘤有關的疼痛、骨母細胞瘤有關的疼痛、癌症治療造成的疼痛、化療造成的疼痛、嘔吐造成的疼痛、由化療引起的嘔吐所造成的疼痛、肌肉骨骼疼痛、痙攣肌肉痛、纖維肌痛症、複雜性區域疼痛症候群、心因性疼痛、神經性疼痛、脫髓鞘疾病造成的疼痛、頸部肌張力不全有關的頸部疼痛、背痛、腰痛、坐骨神經痛、神經性炎症、神經炎、灼痛、觸覺敏感、冷敏感、熱敏感、皮膚刺激、頭髮移除後皮膚刺激、刮毛後皮膚刺激、牛皮癬、敏感性皮膚、皮膚炎、過敏性皮膚炎、接觸性皮膚炎、尿布皮膚炎、脂漏性皮膚炎、濕疹、扁平苔蘚、灼傷、曬傷、關節炎、類風濕關節炎、骨關節炎、乾癬性關節炎、葡萄膜炎、神經損傷造成的疼痛、神經痛、帶狀皰疹後神經痛、神經病變、周邊神經病變、幻肢痛、觸覺痛、痛覺過敏、冷痛覺過敏、腕隧道症候群造成的疼痛、燒傷痛、Grierson-Gopalan症候群(燃燒足症候群)、灼口症候群、皮膚感覺異常、法布瑞氏症(Fabry’s disease)、 臉部疼痛、三叉神經痛、糖尿病造成的神經痛、AIDS造成的神經痛、口腔頷面痛、牙痛、拔牙造成的疼痛、拔智齒造成的疼痛、對冷牙齒敏感、對熱牙齒敏感、口腔黏膜炎、顳頷關節疼痛、痛風導致的關節疼痛、刺青或移除刺青過程有關的疼痛、拇指腫脹痛、睪丸疼痛、肌筋膜疼痛、膀胱疼痛、尿道疼痛、膀胱炎、腎臟結石造成的疼痛、腎絞痛、外陰痛、陰道痛、生產後疼痛、經痛、陰囊疼痛、會陰痛、骨盆痛或高度敏感症、手術後皮膚疼痛或刺激、脈衝光療程處理後皮膚疼痛或刺激、單脈衝光療程處理後皮膚疼痛或刺激、化學去皮劑處理後或過度暴露於侵蝕外部劑後之皮膚疼痛或刺激及慢性酒精濫用造成的疼痛所組成之群組。
  15. 如申請專利範圍第13項之胜肽，其中該發炎係選自由神經性炎症、關節發炎、肌腱發炎、肌肉發炎、敗血症、血管炎、呼吸道炎、慢性阻塞性肺病、鼻炎、過敏性鼻炎、氣喘、耳炎、腸炎、克隆氏症、胰臟炎、肝炎、慢性發炎有關的症狀、急性發炎、腎炎、全身性紅斑狼瘡、關節炎、類風濕關節炎、成年及幼年類風濕關節炎、史迪爾氏症(Still’s disease)、乾癬性關節炎、骨關節炎、痛風造成的關節炎、類風濕脊椎炎、腎小球腎炎、神經炎、神經組織發炎、多發性硬化症、免疫系統病症、薛格連氏症候群(Sjögren's syndrome)、動脈硬化症、心肌炎、心包炎、血管炎、發炎皮膚症狀、牛皮癬、敏感性皮膚、皮膚炎、過敏性皮膚炎、接觸性皮膚炎、尿布皮膚炎、脂漏性 皮膚炎、濕疹、快速增生性皮膚病、灼傷、曬傷、陰道黏液的發炎、外陰炎、陰道炎、口腔黏膜發炎、牙齦發炎、牙周發炎、眼病之發炎、葡萄膜炎、眼睛及春季結膜炎、肉狀瘤病、消化性潰瘍、蕁麻疹、類天皰瘡、硬皮症、纖維化、血管性水腫、過敏性反應、禿頭症、肝硬化、再狹窄、風濕性多肌痛症、血清陰性脊椎關節病，包括僵直性脊椎炎及萊特氏症候群(Reiter’s syndrome)、皮肌炎、包涵體肌炎、多肌炎及肺淋巴管平滑肌增生症所組成之群組。
  16. 如申請專利範圍第13項之胜肽，其中該搔癢係選自與選自由皮膚炎、過敏性皮膚炎、接觸性皮膚炎、尿布皮膚炎、皰疹樣皮炎、光照性皮膚病、光過敏、懷孕有關的皮膚炎、更年期有關的皮膚炎、濕疹、敏感性皮膚、牛皮癬、水痘、皰疹、帶狀皰疹、Netherton氏症候群、脫皮症候群、扁平苔癬、痤瘡、頭皮屑、皮脂溢出、脂溢性皮膚炎、脫髮、香港腳、念珠菌症、痔瘡、陰道癢、肛門搔癢症、陰肛部搔癢、曬傷、蕁麻疹、搔癢性耳炎、老年搔癢症、水因性搔癢症、結節性癢疹、扁平性癢疹、玫瑰糠疹、乾燥症及乾性皮膚、或洗腎有關的搔癢症、HIV感染、惡性腫瘤、何杰金氏病、白血病、骨髓瘤、淋巴瘤、硬塊腫瘤、腺癌、肺癌、肝病、黃疸、膽汁阻塞、肝臟衰竭、肝硬化、紅血球增多症、嗜伊紅性白血球增高症、原發性血小板增多症、骨髓增生不良症候群、因鐵缺乏導致的貧血、全身性紅斑狼瘡、內分泌疾病、甲狀腺疾病、甲 狀腺功能亢進、甲狀腺功能低下、副甲狀腺疾病、糖尿病、腎臟疾病、腎臟衰竭、尿毒症、寄生蟲病、疥瘡、虱子、腸內寄生蟲、過敏反應、藥物過敏、食物過敏、化學產品過敏、暴露於有毒植物、暴露於昆蟲叮咬、化學治療、壓力及緊張所組成之群組的症狀、疾病及/或病症有關之搔癢。
  17. 如申請專利範圍第13項之胜肽，其中該呼吸氣道之疾病及/或病症係選自由氣喘、慢性阻塞性肺病、過敏性鼻炎及氣管過度反應所組成之群組。
  18. 如申請專利範圍第11或12項之胜肽，其係用於治療癌症。
  19. 如申請專利範圍第11或12項之胜肽，其係用於治療及/或照護消化系統之症狀、病症及/或疾病。
  20. 如申請專利範圍第1項之胜肽，其係用於治療及/或照護皮膚及/或黏膜。
  21. 如申請專利範圍第20項之胜肽，其係用於刺激及/或照護皮膚屏蔽功能。
  22. 如申請專利範圍第20項之胜肽，其係用於再生上皮及/或修復皮膚及/或黏膜。
  23. 如申請專利範圍第20項之胜肽，其係用於皮膚之去色及/或光保護或在治療及/或照顧皮膚之症狀、病症及/或疾病，症狀、病症及/或疾病係藉由皮膚的去色還原或藉由皮膚的光保護改善或預防。
  24. 如申請專利範圍第20項之胜肽，其係用於治療頭 皮及/或微血管保健。
  25. 如申請專利範圍第20項之胜肽，其係用於治療口腔黏膜及/或口腔保健。
  26. 如申請專利範圍第20項之胜肽，其係用於治療陰道黏膜及/或私處保健。
  27. 如申請專利範圍第11項之胜肽，其中抑制PAR-2受體活性係由局部、經皮、口或非腸胃施用該胜肽進行。
  28. 如申請專利範圍第27項之胜肽，其中該局部或經皮施用係藉由離子電滲療法、超音波導入法、電穿孔法、機械式壓力、滲透壓梯度、阻塞治療、顯微注射法、藉由壓力不使用針注射、藉由微電流貼片、面膜或其任何組合。
  29. 一種如申請專利範圍第1至10項中任一項之通式(I)之胜肽、其立體異構物、其混合物及/或其化妝或醫藥上可接受之鹽類的製備方法，其特徵在於以固相或溶液進行。
  30. 如申請專利範圍第29項之製備方法，其中自由胺基的保護基係選自由Boc、Fmoc、Trt、Troc、Teoc、Alloc、Mtt、Z、CIZ、Dnp、Dde、ivDde及Adpoc所組成的群組，自由羧基之保護基係選自由tBu、Bzl、Chx、All、Dmab、2-苯基異丙基、Fm及Trt酯類所組成的群組，酪胺酸側鏈係以tBu基保護，絲胺酸及蘇胺酸側鏈係以tBu基保護，組胺酸側鏈係以Trt或Mtt基保護，天冬胺酸側鏈係以tBu或All保護，麩胺酸及天冬醯胺酸側鏈 係以Trt基保護，甲硫胺酸側鏈係未經保護地使用，精胺酸側鏈係以Pmc或Pbf保護，色胺酸側鏈係以Boc保護或未經保護地使用，且離胺酸及鳥胺酸側鏈係以Boc、Trt或Alloc保護。
  31. 一種化妝或醫藥組成物，其包含：如申請專利範圍第1至10項中任一項之化妝或醫藥有效量之至少一種通式(I)的胜肽、其立體異構物、其混合物及/或其化妝或醫藥上可接受之鹽類；及至少一種化妝或醫藥上可接受之賦形劑或佐劑。
  32. 如申請專利範圍第31項之組成物，其中以該組成物之總重量計，該通式(I)的胜肽之濃度介於0.000001重量%及20重量%間。
  33. 如申請專利範圍第32項之組成物，其中以該組成物之總重量計，該通式(I)的胜肽之濃度介於0.0001重量%及5重量%間。
  34. 如申請專利範圍第31至33項中任一項之組成物，其中通式(I)的該胜肽、其立體異構物、其混合物及/或其化妝或醫藥上可接受之鹽類係併入選自由脂質體、混合的脂質體、油質體(oleosome)、非離子表面活性劑囊泡(niosome)、醇質體(ethosome)、毫膠囊、微膠囊、奈米膠囊、奈米結構脂質載體、海綿、環糊精、囊泡、微膠粒、表面活性劑的混合微膠粒、表面活性劑-磷脂質混合微膠粒、毫球體、微球體、奈米球體、脂球體、微乳膠、奈米乳膠、微型粒子、毫粒子、微粒子、奈米粒子及固體脂質 奈米粒子所組成的群組之化妝或醫藥輸送系統或持續釋放系統。
  35. 如申請專利範圍第34項之組成物，其中該奈米膠囊係為含有微乳膠之奈米膠囊。
  36. 如申請專利範圍第31項之組成物，其中通式(I)的該胜肽、其立體異構物、其混合物及/或其化妝或醫藥上可接受之鹽類係被發現吸附於化妝或醫藥上可接受之固體有機聚合物或固體無機載體上，該固體無機載體係選自由滑石、皂土、矽石、澱粉及麥芽糊精所組成的群組。
  37. 如申請專利範圍第31項之組成物，其係存在於選自由乳霜、多重乳液、無水組成物、水性分散液、油、牛奶、香膏、泡沫、化妝水、凝膠、乳霜凝膠、醇水溶液、水甘醇溶液、水凝膠、擦劑、漿液(sera)、皂、洗髮精、調理劑、漿液(serum)、軟膏、慕斯、髮油、粉末、條狀物、筆狀物、噴霧、氣溶膠、膠囊、明膠膠囊、軟膠囊、硬膠囊、錠劑、糖塗覆的錠劑、細粒、口香糖、溶液、懸浮液、乳膠、糖漿、酏劑、多糖膜、果凍及明膠所組成之群組的配方中。
  38. 如申請專利範圍第31項之組成物，其係被發現併入選自由眼下遮瑕、粉底、卸妝液、卸妝乳、眼影、口紅、唇蜜、護唇膏及蜜粉所組成的群組之產品。
  39. 如申請專利範圍第31項之組成物，其中通式(I)的該胜肽、其立體異構物、其混合物及/或其化妝或醫藥上可接受之鹽類係被併入織物、非織織物或醫療裝置。
  40. 如申請專利範圍第39項之組成物，其中該織物、非織織物或醫療裝置係選自由繃帶、紗布、T恤、緊身衣、襪子、內衣、腰帶、手套、尿布、衛生棉、服飾、床罩、擦拭布、黏性貼片、非黏性貼片、封閉型貼片、微電流貼片及面膜所組成的群組。
  41. 如申請專利範圍第31項之組成物，其進一步包含化妝或醫藥上有效量之至少一佐劑，選自抑制PAR-2活性之其他試劑、其他抗發炎及/或止痛劑、其他抗搔癢劑、鎮定劑、麻醉劑、乙醯膽鹼受體聚集抑制劑、抑制肌肉收縮劑、反副交感神經生理作用劑、黑色素合成促進或抑制劑、美白或去色素劑、前色素劑、自曬劑、抗老化劑、NO合成抑制劑、5α還原酵素抑制劑、離胺醯基-及/或脯胺醯基-羥化酶抑制劑、抗氧化劑、自由基去除劑及/或對抗空氣污染用劑、活性羰基形式去除劑、抗醣化劑、抗組織胺劑、抗病毒劑、抗寄生蟲劑、乳化劑、潤膚劑、有機溶劑、液體推進劑、使皮膚健全用藥劑、潤濕劑、維持濕潤之物質、α羥基酸、β羥基酸、潤膚膏、水解表皮酵素、維他命、胺基酸、蛋白質、色素或著色劑、染料、生物聚合物、凝膠聚合物、增稠劑、表面活性劑、柔軟劑(softening agent)、乳化劑、接合劑、防腐劑、抗皺劑、能減低或處理眼袋的試劑、脫層劑、去角質劑、脫皮劑、抗微生物劑、抗真菌劑、抑真菌劑、殺菌劑、抑菌劑、促進真皮或表皮大分子之合成及/或能抑制或預防其分解的試劑、膠原合成促進劑、彈力蛋白合成促進劑、核心蛋白 聚糖合成促進劑、層黏連蛋白合成促進劑、防禦素合成促進劑、伴護蛋白合成促進劑、cAMP合成促進劑、水通道蛋白合成促進劑、玻尿酸合成促進劑、纖維連接蛋白合成促進劑、長壽蛋白合成促進劑、熱休克蛋白、熱休克蛋白合成促進劑、促進脂質及角質層組份合成之試劑、神經醯胺、脂肪酸、抑制膠原分解劑、抑制基質金屬蛋白分解酵素劑、抑制彈性蛋白分解劑、抑制諸如細胞自溶酵素G之絲胺酸蛋白水解酵素的試劑、纖維母細胞增生促進劑、角質細胞增生促進劑、脂肪細胞增生促進劑、黑色素細胞增生促進劑、角質細胞分化促進劑、促進或延遲脂肪細胞分化劑、抑制乙醯膽鹼酯脢劑、皮膚緩和劑、糖胺聚多糖合成促進劑、抗角質肥厚劑、粉刺溶解劑、抗牛皮癬劑、DNA修復劑、DNA保護劑、安定劑、用於治療及/或照護敏感性皮膚之試劑、硬化劑、抗妊娠紋劑、接合劑、調節皮脂產生劑、脂肪分解劑、促進脂肪分解劑、成脂誘導劑、調節PGC-1α合成之試劑、調節PPARγ活性之試劑、增加或降低脂肪細胞之三酸甘油酯含量的試劑、抗皮下脂肪團劑、止汗劑、促進癒合劑、癒合共佐劑、促進再生上皮劑、共輔再生上皮劑、細胞介素成長因子、作用在微血管循環及/或微循環之試劑、促進血管生長劑、抑制血管通透性劑、靜脈壁張力劑、作用在細胞代謝之試劑、增進真皮-表皮連接之試劑、誘發頭髮生長劑、頭髮生長抑制或阻滯劑、延遲頭髮減少劑、防腐劑、香水、螯合劑、植物萃取物、精油、海洋萃取物、自生物科技方法獲得的試 劑、無機鹽類、細胞萃取物、防曬劑及對抗紫外光A及/或紫外光B及/或紅外光A之有機或無機光保護活性劑或其組合。
  42. 如申請專利範圍第41項之組成物，其中該佐劑係為合成來源的活性劑或為植物萃取物或得自生物科技方法或得自合成方法及生物科技方法之組合。
  43. 如申請專利範圍第41或42項之組成物，其中該佐劑係選自去色素或美白劑或黑色素合成抑制劑。
  44. 如申請專利範圍第43項之組成物，其中該美白或去色素劑或黑色素合成抑制劑係選自由二甲基甲氧基色原醇及二甲基甲氧基棕櫚酸色原酯所組成的群組。
  45. 如申請專利範圍第41或42項之組成物，其中該佐劑係選自促進癒合劑、癒合共佐劑、促進再生上皮劑或再生上皮共佐劑。
  46. 如申請專利範圍第45項之組成物，其中該促進癒合劑、癒合共佐劑、促進再生上皮劑或再生上皮共佐劑係選自假交替單胞菌酵素萃取(Pseudoalteromonas Ferment Extract)、三胜肽-10瓜胺酸、乙醯二胜肽-3胺基己酸酯、乙醯六胜肽-37或假交替單胞菌酵素萃取、水解小麥蛋白、水解大豆蛋白、三胜肽-10瓜胺酸及三胜肽-1之混合物。
  47. 如申請專利範圍第41或42項之組成物，其中該佐劑係選自抗皺紋或抗老化劑。
  48. 如申請專利範圍第47項之組成物，其中該抗皺紋 劑或抗老化劑係選自由乙醯六胜肽-8；乙醯七胜肽-4；乙醯八胜肽-3；五胜肽-18；乙醯六胜肽-30；水解小麥蛋白、水解大豆蛋白及三胜肽-1之混合物；二胺基丙醯基三胜肽-33；三胜肽-10瓜胺酸；假交替單胞菌酵素萃取、水解小麥蛋白、水解大豆蛋白、三胜肽-10瓜胺酸及三胜肽-1之混合物；乙醯四胜肽-5；乙醯三胜肽-30瓜胺酸；乙醯精胺醯基色胺醯二苯甘胺酸；乙醯四胜肽-22；二甲基甲氧基色原酯；二甲基甲氧基棕櫚酸色原酯；假交替單胞菌酵素萃取；離胺酸HCI、卵磷脂及三胜肽-9瓜胺酸之混合物；離胺酸HCI、卵磷脂及三胜肽-10瓜胺酸之混合物；乙醯六胜肽-37；大豆油、去水山梨醇倍半油酸酯、異十六烷、玻尿酸鈉、具月桂基二甲基銨羥丙基之水解大豆蛋白及乙醯六胜肽-39之混合物；以及乙醯六胜肽-38所組成的群組。
  49. 如申請專利範圍第20項之胜肽，其係用於抑制皮膚敏化劑。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023066184A1 (zh) 2021-10-20 2023-04-27 庄国昇 寡肽在治疗牙龈发炎、牙龈萎缩及修复口腔黏膜中的用途

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102009698B1 (ko) 2011-12-20 2019-08-13 바이옴 테라퓨틱스 리미티드 진균 감염의 치료를 위한 국소 오일 조성물
CN104254339B (zh) * 2012-04-16 2020-01-21 路博润高级材料公司 用于治疗和/或护理皮肤和/或粘膜的化合物和它们在化妆品组合物或药物组合物中的用途
CA2924690A1 (en) 2013-09-25 2015-04-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Imidazopyridazines useful as inhibitors of the par-2 signaling pathway
CA2929630C (en) 2013-11-03 2021-01-12 The Regents Of The University Of California Ionic liquids for transdermal drug delivery
CN103735458B (zh) * 2013-12-25 2016-08-24 珠海伊斯佳科技股份有限公司 一种皮肤抗敏修护组合物
EP2990027A1 (en) 2014-09-01 2016-03-02 Institut Curie Skin whitening peptide agents
WO2016063805A1 (ja) * 2014-10-21 2016-04-28 日産化学工業株式会社 レジスト下層膜形成組成物
WO2016187643A1 (en) * 2015-05-25 2016-12-01 Arborvitae Health And Wellbeing Pty. Ltd. Composition and uses thereof
DE102015216605A1 (de) * 2015-08-31 2017-03-02 Henkel Ag & Co. Kgaa "Kosmetische O/W-Emulsionen zur Hautaufhellung"
DE102015216608A1 (de) * 2015-08-31 2017-03-02 Henkel Ag & Co. Kgaa Kosmetische Zusammensetzungen zur Hautaufhellung
BR112018011643A2 (pt) * 2015-12-10 2018-12-04 Lubrizol Advanced Mat Inc composto, composição cosmética ou farmacêutica, uso de um composto, e, método para tratamento e/ou cuidado não terapêutico e cosmético da pele, cabelo, unhas e/ou membranas mucosas.
BR112018015897B1 (pt) 2016-02-04 2022-03-03 Alastin Skincare, Inc Composição tópica anidra para promover a reparação da pele, composições tópicas para promover a restauração da pele, composição tópica para aliviar contusões causadas por um procedimento cosmético e uso das mesmas
US10363207B2 (en) * 2016-04-29 2019-07-30 Purvisha Patel All-in-one skin-brightening formulations
EP3503927A1 (en) 2016-08-29 2019-07-03 The Regents of the University of California Topical formulations based on ionic species for skin treatment
CN106333869B (zh) * 2016-11-02 2020-05-19 广州美尔生物科技有限公司 一种具有美白祛斑作用的护肤品及其制备方法
US10828265B2 (en) 2016-12-09 2020-11-10 The Regents Of The University Of California Formulations of propranolol and analogs as an amorphous melt or ionic liquid for transdermal drug delivery
KR102506219B1 (ko) * 2017-02-24 2023-03-07 리포트루, 엘스.엘. 화장품에 사용하기 위한 펩타이드 및 조성물
CN107021996B (zh) * 2017-05-24 2020-02-14 中国海洋大学 一种短肽、其应用以及由其得到的抗菌组合物
CN107365817A (zh) * 2017-06-27 2017-11-21 广州德臻生物技术有限公司 大豆蛋白水解物及其制备方法和应用
AU2018309058B2 (en) 2017-08-03 2023-02-16 ALASTIN Skincare, Inc. Compositions and methods for ameliorating skin laxity and body contour
CN107337714B (zh) * 2017-08-07 2020-09-22 温州千瑞生物科技有限公司 抗组织胺、抗敏的肽及其应用
CN107778349B (zh) * 2017-11-29 2021-05-04 陕西慧康生物科技有限责任公司 一种合成ghk醋酸盐的方法
CN111712252A (zh) * 2017-12-13 2020-09-25 纽约州立大学研究基金会 用于治疗疼痛和提高疼痛敏感性的肽和其它药剂
WO2020028694A1 (en) 2018-08-02 2020-02-06 ALASTIN Skincare, Inc. Liposomal compositions and methods of use
CN109125107B (zh) * 2018-09-20 2022-02-01 深圳市维琪医药研发有限公司 一种有效改善和修复面部激素依赖性皮炎的多肽组合物
CN110279644A (zh) * 2018-10-25 2019-09-27 广州暨大美塑生物科技有限公司 一种具有舒缓修复作用的组合物及其在化妆品中的应用
EP3946332A1 (en) 2019-04-05 2022-02-09 Université de Bretagne Occidentale Protease-activated receptor-2 inhibitors for the treatment of sensory neuropathy induced by a marine neurotoxic poisoning
KR102303811B1 (ko) * 2020-01-13 2021-09-23 주식회사 코씨드바이오팜 효소처리 진주를 슈도알테로모나스로 발효한 발효물을 유효성분으로 함유하는 피부 미백, 보습 및 피부 가려움증 완화 화장료 조성물
CN111253469B (zh) * 2020-03-06 2021-09-07 暨南大学 一种自组装短肽及其在治疗痤疮方面的应用
EP4119570A4 (en) * 2020-03-11 2023-10-11 Anygen Co., Ltd. ANTI-DIABETES AND ANTI-OBESITY COMPOSITION COMPRISING A NEW COMPOUND
WO2021201310A1 (ko) * 2020-03-30 2021-10-07 현대바이오사이언스 주식회사 비타민과 덱스판테놀이 봉입된 에토좀 조성물 및 이의 제조방법
KR102487742B1 (ko) * 2020-11-24 2023-01-12 주식회사 에이엠메딕스 피부미백용 조성물
EP4281034A1 (en) 2021-01-24 2023-11-29 Forrest, Michael, David Inhibitors of atp synthase - cosmetic and therapeutic uses
US20220241173A1 (en) * 2021-02-01 2022-08-04 Jamrm, Llc Skincare Formulation for Multi-Modal Reduction of Acetylcholine Concentration and Activity
KR20230037391A (ko) * 2021-09-09 2023-03-16 애니젠 주식회사 신규한 화합물을 포함하는 염증성 장질환 예방 또는 치료용 조성물
CN113975374B (zh) * 2021-10-20 2023-09-12 成都普睿法药物研发有限公司 太子参环肽b在制备抗实验性肺纤维化药物中的应用
CN114409729B (zh) * 2021-11-11 2023-06-20 南京财经大学 一种菜籽肽及其在制备药物纳米载体方面的应用
CN116964071A (zh) * 2021-12-31 2023-10-27 深圳市维琪科技股份有限公司 一种六肽及其美容组合物或药用组合物和用途
CN114044803B (zh) * 2022-01-12 2022-04-12 浙江湃肽生物有限公司深圳分公司 一种乙酰基六肽-1衍生物及其应用
US20230293418A1 (en) * 2022-03-17 2023-09-21 Jamrm, Llc Immediate post-procedure recovery formulation and method
CN115581626B (zh) * 2022-08-12 2023-07-14 植物医生(广东)生物科技有限公司 一种保湿、抗氧化、舒缓组合物及其应用
CN116120402B (zh) * 2022-11-04 2024-03-15 深圳市维琪科技股份有限公司 一种环肽及其组合物和用途
CN116711659B (zh) * 2023-06-13 2024-01-05 中国科学院南海海洋研究所 假交替单胞菌在促进珊瑚幼虫高产生物膜和诱导珊瑚幼虫附着生长中的应用
CN117297997B (zh) * 2023-11-28 2024-03-19 杭州湃肽生化科技有限公司 一种高效紧肤多肽组合物及其产品应用
CN117618400A (zh) * 2023-11-29 2024-03-01 北京烨桦疑难病中医研究院 一种提高免疫力的复合中药吸雾制剂及其制备方法
CN117402216B (zh) * 2023-12-14 2024-02-13 深圳市维琪科技股份有限公司 八肽及其组合物和用途

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8039026B1 (en) 1997-07-28 2011-10-18 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc Methods for treating skin pigmentation
US6750229B2 (en) 1998-07-06 2004-06-15 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Methods for treating skin pigmentation
BR0007404A (pt) 1999-11-05 2002-04-09 Johnson & Johnson Consumer Composições de soja para despigmentação e cuidado com a pele
WO2003006048A1 (en) 2001-07-11 2003-01-23 Jari Pharmaceuticals B.V. Combination of chips (chemotaxis inhibiting protein from staphylococcus aureus)-based compounds
US20060183664A1 (en) 2001-12-13 2006-08-17 Toshiaki Takizawa Pharmaceutical composition for delayed hypersensitivity
US20060142203A1 (en) 2002-06-26 2006-06-29 Todd Hembrough Compositions and methods comprising protein activated receptor antagonists
CN1953767B (zh) * 2004-01-08 2011-03-16 加利福尼亚大学董事会 调节t细胞抑制自身免疫
EP1806141B1 (en) 2004-09-30 2010-12-01 Kowa Company, Ltd. Par-2 antagonists
US20060104944A1 (en) 2004-11-18 2006-05-18 Mousa Shaker A Activators and inhibitors of protease activated receptor2 (PAR2) and methods of use
US20080318960A1 (en) 2005-05-26 2008-12-25 Ethan Burstein PAR2-modulating compounds and their use
AR070911A1 (es) 2008-03-19 2010-05-12 Regeneron Pharma Uso de antagonistas del receptor par2 activado con proteasa
ES2600463T3 (es) * 2010-05-20 2017-02-09 Allergan, Inc. Toxinas clostridiales degradables

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023066184A1 (zh) 2021-10-20 2023-04-27 庄国昇 寡肽在治疗牙龈发炎、牙龈萎缩及修复口腔黏膜中的用途

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