CN107778349B - 一种合成ghk醋酸盐的方法 - Google Patents

一种合成ghk醋酸盐的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种合成GHK醋酸盐的方法，该方法先将Trt‑Gly‑OH与N‑羟基琥珀酰亚胺反应生成Trt‑Gly‑OSu，再与H‑His(Trt)‑OH反应生成Trt‑Gly‑His(Trt)‑OH，然后与N‑羟基琥珀酰亚胺反应生成Trt‑Gly‑His(Trt)‑OSu，最后与Lys(Trt)‑OH反应生成Trt‑Gly‑His(Trt)‑Lys(Trt)‑OH，将Trt‑Gly‑His(Trt)‑Lys(Trt)‑OH在醋酸中脱掉保护基团即可生成GHK醋酸盐。本发明合成方法的保护基团都为三苯甲基，很好的保证了光学纯度，且在醋酸中可以直接脱除保护，避免了三氟乙酸脱保护所产生的副产物，最终制得的GHK醋酸盐无需反向色谱纯化、离子交换色谱除三氟乙酸，极大的降低生产成本，可用于大规模生产。

Description

一种合成GHK醋酸盐的方法
技术领域
本发明属于多肽合成技术领域，具体涉及一种GHK醋酸盐的合成方法。
背景技术
GHK三肽为一种含有三个氨基酸的活性多肽，氨基酸序列为H-Gly-His-Lys-OH，经过多年的皮肤抗皱研究，GHK三肽具有组织修复、抗老、除皱等作用，其与铜形成的络合物GHK-Cu在医学上最早用于伤口愈合及增加肌肤弹性。因此被皮肤科及整形外科医师推荐为21世纪最无刺激的抗老除皱产品。
申请号为201310751827.1的中国发明专利申请公开了一种制备GHK的方法，该方法具体是用Boc保护的甘氨酸、咪唑基团由Boc保护的组氨酸以及乙酰基保护侧链氨基的赖氨酸为原料，合成Boc-Gly-His(Boc)-Lys(Ac)-OH，然后用三氟乙酸脱掉保护，得到GHK的三氟乙酸盐，最后经反相色谱、离子交换色谱最终生成GHK的醋酸盐。该方法有如下几个缺陷：(1)组氨酸是最容易消旋的氨基酸，在保持光学纯度方面，用Boc保护咪唑基团，不如用三苯甲基保护；(2)用乙酰基保护赖氨酸的侧链氨基，生成的产物Boc-Gly-His(Boc)-Lys(Ac)-OH在用三氟乙酸脱保护时，Boc很容易脱掉，而乙酰基不容易在三氟乙酸中脱掉，需要适当升温以及延长反应时间，导致副产物增多；(3)由于Boc和乙酰基团没有紫外吸收，每步中间体都无法薄层色谱检测，需要液相跟踪检测，导致操作繁琐；(4)最后脱保护后是GHK的三氟乙酸盐，需要经反向色谱纯化，在进一步除三氟乙酸，经过离子交换色谱才能变为醋酸盐，成本太高，无法大量生产。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的缺陷，提供一种无需反向色谱以及离子交换色谱就可以低成本、大量合成GHK醋酸盐的方法。
为达到上述目的，本发明所采用的技术方案由下述步骤组成：
1、合成Trt-Gly-OSu
以四氢呋喃为溶剂，将Trt-Gly-OH与N-羟基琥珀酰亚胺、N,N'-二环己基碳酰亚胺在室温条件下反应，生成Trt-Gly-OSu。
2、合成Trt-Gly-His(Trt)-OH
以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，将Trt-Gly-OSu与His(Trt)-OH、N,N-二异丙基乙胺在室温条件下反应，生成Trt-Gly-His(Trt)-OH。
3、合成Trt-Gly-His(Trt)-OSu
以四氢呋喃为溶剂，将Trt-Gly-His(Trt)-OH与N-羟基琥珀酰亚胺、N,N'-二环己基碳酰亚胺在室温条件下反应，得到Trt-Gly-His(Trt)-OSu。
4、合成Trt-Gly-His(Trt)-Lys(Trt)-OH
将Trt-Gly-His(Trt)-OSu与Lys(Trt)-OH、碳酸氢钠在四氢呋喃和水中室温反应5～12小时，生成Trt-Gly-His(Trt)-Lys(Trt)-OH。
5、合成GHK醋酸盐
将Trt-Gly-His(Trt)-Lys(Trt)-OH在醋酸和三异丙基硅烷中脱保护，生成GHK醋酸盐。
上述步骤1中，优选Trt-Gly-OH与N-羟基琥珀酰亚胺、N,N'-二环己基碳酰亚胺的摩尔比为1:1.1～1.3:1.3～1.5，室温反应时间优选3～5小时。
上述步骤2中，优选Trt-Gly-OSu与His(Trt)-OH、N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1:1～1.3:1～1.3，室温反应时间优选1～1.5小时。
上述步骤3中，优选Trt-Gly-His(Trt)-OH与N-羟基琥珀酰亚胺、N,N'-二环己基碳酰亚胺的摩尔比为1:1.1～1.3:1.3～1.5，室温反应时间优选3～5小时。
上述步骤4中，优选Trt-Gly-His(Trt)-OSu与Lys(Trt)-OH、碳酸氢钠的摩尔比为1:1.1～1.3:2～2.5，室温反应时间优选10～12小时。
上述步骤5中，优选Trt-Gly-His(Trt)-Lys(Trt)-OH、三异丙基硅烷的摩尔比为1:2.5～4，Trt-Gly-His(Trt)-Lys(Trt)-OH与醋酸的质量体积比为1g:5～10mL，所述脱保护的条件为：室温反应10～15小时。
相对于现有技术，本发明合成方法具有如下优点：
(1)氨基保护基团和咪唑保护基团都用三苯甲基保护，很好的保证了光学纯度，且都是同一基团，因此脱保护时，所用的条件一致。
(2)由于三苯甲基基团的存在，所以有很强的紫外吸收，每步反应都可以薄层色谱监控，避免了HPLC监控反应的繁琐性。
(3)由于所有基团都用三苯甲基保护，最后在醋酸中可以直接脱除保护，避免了三氟乙酸脱保护所产生的副产物。
(4)用醋酸脱三苯甲基保护，最终制得的GHK醋酸盐无需反向色谱纯化、离子交换色谱除三氟乙酸等，极大的降低生产成本，可用于大规模生产。
附图说明
图1是实施例1合成的GHK醋酸盐的质谱图。
图2是实施例1合成的GHK醋酸盐的高效液相色谱图。
具体实施方式
下面结合附图和实例对本发明进一步详细说明，但本发明的保护范围不仅限于这些实例。
实施例1
1、合成Trt-Gly-OSu
将31.7g(0.1mol)Trt-Gly-OH与300mL四氢呋喃加入到反应瓶中，室温搅拌溶解清澈，加入13.8g(0.12mol)N-羟基琥珀酰亚胺，搅拌溶解清澈，再加入30.9g(0.15mol)N,N'-二环己基碳酰亚胺，室温搅拌30分钟后，有大量白色固体析出，继续搅拌3小时，TLC显示原料反应完全，过滤，将滤液在35℃下减压浓缩，得到41.4gTrt-Gly-OSu，产率100％。
2、合成Trt-Gly-His(Trt)-OH
将41.4g(0.1mol)Trt-Gly-OSu溶解于300mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入39.7g(0.1mol)His(Trt)-OH、12.9g(0.1mol)N,N-二异丙基乙胺，室温搅拌1小时后，TLC显示原料完全反应，将反应液倒入1.5L水中，用柠檬酸调节pH＝3～4，有大量白色固体析出，搅拌半小时后，过滤，滤饼用1L水反复冲洗后，30～35℃晾干，得到70g Trt-Gly-His(Trt)-OH，产率100％。
3、合成Trt-Gly-His(Trt)-OSu
将70g(0.1mol)Trt-Gly-His(Trt)-OH加入700mL四氢呋喃中，室温搅拌溶解，加入13.8g(0.12mol)N-羟基琥珀酰亚胺，搅拌溶解清澈，再加入30.9g(0.15mol)N,N'-二环己基碳酰亚胺，室温搅拌30分钟后，有大量白色固体析出，继续搅拌5小时，TLC显示原料完全反应，过滤掉不溶物，得到700mL含0.1mol Trt-Gly-His(Trt)-OSu的四氢呋喃溶液。
4、合成Trt-Gly-His(Trt)-Lys(Trt)-OH
向700mL含0.1mol Trt-Gly-His(Trt)-OSu的四氢呋喃溶液加入38.8g(0.1mol)Lys(Trt)-OH、18.5g(0.22mol)碳酸氢钠、230mL水，室温搅拌12小时后，TLC显示原料完全反应，35℃减压浓缩除去四氢呋喃后，将浓缩液倒入1L水中，用柠檬酸调节pH＝3～4，出现大量白色固体，搅拌30分钟后，过滤，滤饼用1L水反复冲洗后，30～35℃晾干，然后用乙酯重结晶，得到68g Trt-Gly-His(Trt)-Lys(Trt)-OH纯品，产率64％。
5、合成GHK醋酸盐
将68g(0.064mol)Trt-Gly-His(Trt)-Lys(Trt)-OH加入400mL醋酸中，室温搅拌溶解，加入35g(0.2mol)三异丙基硅烷，室温搅拌10小时，TLC显示原料完全反应，过滤，将滤液40℃减压浓缩后，加入300mL水溶解，水层用100mL甲基叔丁基醚洗3遍后，40℃减压浓缩至250mL，冷冻干燥，得到26g GHK醋酸盐，产率80％。
发明人采用质谱仪对得到的产物进行结构表征，结果见图1。由图1可见，所得产物的分子量及分子离子峰与GHK三肽分子量以及分子离子峰一致，说明制备产物为GHK醋酸盐(GHK醋酸盐在质谱上显示为GHK的分子量，醋酸分子量在质谱上不显)。采用液相色谱仪对得到的产物的纯度进行测定，分析条件为：色谱柱C18 5μm 250×4.6mm，流速1mL/min，检测波长215nm，流动相A：体积浓度0.1％的三氟乙酸水溶液，流动相B：体积浓度0.1％的三氟乙酸乙腈溶液，洗脱条件：流动相B1％恒流15min，分析结果见图2。由图2可见，所制备的GHK醋酸盐的出峰时间为2.9分钟，纯度大于95％。
实施例2
1、合成Trt-Gly-OSu
将95.1g(0.3mol)Trt-Gly-OH与900mL四氢呋喃加入到反应瓶中，室温搅拌溶解清澈，加入38g(0.33mol)N-羟基琥珀酰亚胺，搅拌溶解清澈，再加入80.3g(0.39mol)N,N'-二环己基碳酰亚胺，室温搅拌30分钟后，有大量白色固体析出，继续搅拌3小时，TLC显示原料反应完全，过滤，将滤液在35℃下减压浓缩，得到120.4g Trt-Gly-OSu，产率97％。
2、合成Trt-Gly-His(Trt)-OH
将120.4(0.29mol)Trt-Gly-OSu溶解于900mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入127g(0.32mol)His(Trt)-OH、41g(0.32mol)N,N-二异丙基乙胺，室温搅拌1小时后，TLC显示原料完全反应，将反应液倒入1.5L水中，用柠檬酸调节pH＝3～4，有大量白色固体析出，搅拌半小时后，过滤，滤饼用1L水反复冲洗后，30～35℃晾干，得到200g Trt-Gly-His(Trt)-OH，产率98.8％。
3、合成Trt-Gly-His(Trt)-OSu
将200g(0.28mol)Trt-Gly-His(Trt)-OH加入2100mL四氢呋喃中，室温搅拌溶解，加入36g(0.31mol)N-羟基琥珀酰亚胺，搅拌溶解清澈，再加入76g(0.37mol)N,N'-二环己基碳酰亚胺，室温搅拌30分钟后，有大量白色固体析出，继续搅拌5小时，TLC显示原料完全反应，过滤掉不溶物，得到2100mL含0.285mol Trt-Gly-His(Trt)-OSu的四氢呋喃溶液。
4、合成Trt-Gly-His(Trt)-Lys(Trt)-OH
向2100mL含0.28mol Trt-Gly-His(Trt)-OSu的四氢呋喃溶液加入122g(0.31mol)Lys(Trt)-OH、52.8g(0.63mol)碳酸氢钠、690mL水，室温搅拌12小时后，TLC显示原料完全反应，35℃减压浓缩除去四氢呋喃后，将浓缩液倒入1L水中，用柠檬酸调节pH＝3～4，出现大量白色固体，搅拌30分钟后，过滤，滤饼用1L水反复冲洗后，30～35℃晾干，然后用乙酯重结晶，得到202g Trt-Gly-His(Trt)-Lys(Trt)-OH纯品，产率66％。
5、合成GHK醋酸盐
将202g(0.19mol)Trt-Gly-His(Trt)-Lys(Trt)-OH加入2000mL醋酸中，室温搅拌溶解，加入105g(0.6mol)三异丙基硅烷，室温搅拌10小时，TLC显示原料完全反应，过滤，将滤液40℃减压浓缩后，加入900mL水溶解，水层用300mL甲基叔丁基醚洗3遍后，40℃减压浓缩至750mL，冷冻干燥，得到76.9g GHK醋酸盐，纯度97％，产率78％。

Claims (10)

1.一种合成GHK醋酸盐的方法，其特征在于由以下步骤组成：
(1)合成Trt-Gly-OSu
以四氢呋喃为溶剂，将Trt-Gly-OH与N-羟基琥珀酰亚胺、N,N'-二环己基碳酰亚胺在室温条件下反应，生成Trt-Gly-OSu；
(2)合成Trt-Gly-His(Trt)-OH
以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，将Trt-Gly-OSu与His(Trt)-OH、N,N-二异丙基乙胺在室温条件下反应，生成Trt-Gly-His(Trt)-OH；
(3)合成Trt-Gly-His(Trt)-OSu
以四氢呋喃为溶剂，将Trt-Gly-His(Trt)-OH与N-羟基琥珀酰亚胺、N,N'-二环己基碳酰亚胺在室温条件下反应，得到Trt-Gly-His(Trt)-OSu；
(4)合成Trt-Gly-His(Trt)-Lys(Trt)-OH
将Trt-Gly-His(Trt)-OSu与Lys(Trt)-OH、碳酸氢钠在四氢呋喃和水中室温反应5～12小时，生成Trt-Gly-His(Trt)-Lys(Trt)-OH；
(5)合成GHK醋酸盐
将Trt-Gly-His(Trt)-Lys(Trt)-OH在醋酸和三异丙基硅烷中脱保护，生成GHK醋酸盐。
2.根据权利要求1所述的合成GHK醋酸盐的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述Trt-Gly-OH与N-羟基琥珀酰亚胺、N,N'-二环己基碳酰亚胺的摩尔比为1:1.1～1.3:1.3～1.5。
3.根据权利要求2所述的合成GHK醋酸盐的方法，其特征在于，在步骤(1)中，室温反应时间为3～5小时。
4.根据权利要求1所述的合成GHK醋酸盐的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述Trt-Gly-OSu与His(Trt)-OH、N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1:1～1.3:1～1.3。
5.根据权利要求4所述的合成GHK醋酸盐的方法，其特征在于，在步骤(2)中，室温反应时间为1～1.5小时。
6.根据权利要求1所述的合成GHK醋酸盐的方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述Trt-Gly-His(Trt)-OH与N-羟基琥珀酰亚胺、N,N'-二环己基碳酰亚胺的摩尔比为1:1.1～1.3:1.3～1.5。
7.根据权利要求6所述的合成GHK醋酸盐的方法，其特征在于，在步骤(3)中，室温反应时间为3～5小时。
8.根据权利要求1所述的合成GHK醋酸盐的方法，其特征在于，在步骤(4)中，所述Trt-Gly-His(Trt)-OSu与Lys(Trt)-OH、碳酸氢钠的摩尔比为1:1.1～1.3:2～2.5。
9.根据权利要求8所述的合成GHK醋酸盐的方法，其特征在于，在步骤(4)中，室温反应时间为10～12小时。
10.根据权利要求1所述的合成GHK醋酸盐的方法，其特征在于，在步骤(5)中，所述Trt-Gly-His(Trt)-Lys(Trt)-OH、三异丙基硅烷的摩尔比为1:2.5～4，Trt-Gly-His(Trt)-Lys(Trt)-OH与醋酸的质量体积比为1g:5～10mL，所述脱保护的条件为：室温反应10～15小时。
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