KR20140090657A - 활성화된 수용체를 억제하는 펩티드 및 미용적 또는 약학적 조성물에서의 이의 용도 - Google Patents

활성화된 수용체를 억제하는 펩티드 및 미용적 또는 약학적 조성물에서의 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 일반 화학식 (I)의 펩티드 R1-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-R2, 상기 펩티드를 포함하는 미용 조성물, 상기 펩티드의 제조 방법, 및 가려움, 염증, 동통, 호흡 기도의 질병 및/또는 장애의 치료 및/또는 예방에서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

활성화된 수용체를 억제하는 펩티드 및 미용적 또는 약학적 조성물에서의 이의 용도{PEPTIDES WHICH INHIBIT ACTIVATED RECEPTORS AND THEIR USE IN COSMETIC OR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS}
발명의 분야
본 발명은 프로테이나제-활성화 수용체-2, PAR-2의 활성을 억제할 수 있는 펩티드 및 상기 펩티드를 함유하는 미용적 또는 약학적 조성물, 및 PAR-2 활성의 억제에 의해 개선되거나 예방되는 질환, 장애 및/또는 질병의 치료 및/또는 관리에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
발명의 배경
프로테아제는 위장관의 루멘 내에서의 음식 내 단백질의 소화로부터 세포 주기 조절에 이르는 매우 다양한 생물학적 과정에 관여한다. 프로테아제의 한 중요한 역할은 리간드 또는 세포 표면 수용체를 단백질분해적으로 절단하여 활성 리간드를 생성시키거나, 반대로 특정 수용체의 효능제를 분해시키거나 비활성화시키건 간에 신호전달 과정에서의 이들의 관여이다. 프로테아제 생성 활성 리간드에 의해 공격되는 상기 세포 표면 수용체의 한 유형은 프로테아제-활성화 G 단백질-커플링된 수용체, PAR(프로테이나제-활성화 수용체)의 패밀리이며, 여기서 프로테아제는 수용체의 세포외 N-말단 도메인 상의 특정 위치에서 절단하며, 상기 절단은 고정된 리간드로서 작용하는 새로운 N-말단 도메인이 노출되어, 신호전달의 시작을 발생시키는 것을 의미한다[Hollenberg M.D., " Physiology and pathophisiology of Proteinase Activated Receptors ( PARs ): proteinases as hormone - like signal messengers: PARs and more ", (2005), J. Pharmacol . Sci ., 97, 8-13]. PAR의 패밀리는 4개의 일원 PAR-1 내지 PAR-4를 가지며, 이는 많은 수의 프로테아제, 예를 들어, 응고 캐스케이드 프로테아제, 예를 들어, 트롬빈 또는 TF-FVIIa-FXa 복합체, 염증 세포 프로테아제, 예를 들어, 비만세포 프로테아제(트립타제) 및 백혈구(카텝신 G, 엘라스타제 및 프로테이나제-3), 소화관 프로테아제, 예를 들어, 트립신 및 췌장 및 췌장외 트립시노겐, 조직 프로테아제, 예를 들어, 칼리크레인, 뿐만 아니라 비-포유동물 프로테아제, 예를 들어, 박테리아 프로테아제, 진균, 진드기 또는 곤충 프로테아제에 의해 활성화된다[Ossovskaya V.S. and Bunnet N.W., "Protease-Activated Receptors - contribution to physiology and disease ", (2004), Physiol . Rev ., 84, 579-621]. PAR 활성화에서 특정 선택성이 존재하며; 예를 들어, 트롬빈은 다양한 정도의 강도로 PAR-1, PAR-3 및 PAR-4를 활성화시킬 수 있으나, PAR-2는 활성화시키는 않는 반면, 트립신 및 트립타제 또는 비만세포 프로테아제는 PAR-2를 활성화시킨다.
특히, PAR-2는 피부, 위장관 및 순환계, 호흡계 및 신경계를 포함하는 인간 신체 내에 분포되어 있고, 이는 다양한 생리학적 기능, 예를 들어, 응고, 증식 및 생존, 염증, 신경전달 및 동통을 조절한다. 병리학적 상태, 예를 들어, 지혈 또는 염증에서, PAR-2의 과발현[Nystedt S. et al . " The Proteinase - activated Receptor 2 is induced by inflammatory mediators in human endothelial cells . Comparison with the thrombin receptor ", (1996), J. Biol . Chem ., 1271(25), 14910-14915] 뿐만 아니라 PAR-2를 활성화시킬 수 있는 프로테아제의 과생성 둘 모두가 관찰되었다.
피부에서, PAR-2는 거의 모든 세포 유형, 특히, 각질형성세포에서 풍부하게 발현되고, 이는 과립층에서 특히 중요하며, 이는 이의 발현이 표피 분화의 상태에 좌우될 수 있음을 의미한다. 각질층에서, 3개 패밀리의 프로테아제가 존재한다: 특정 표피 세린 프로테아제, 예를 들어, 칼리크레인-5(SCTE 또는 각질층 트립신분해 효소) 또는 칼리크레인-7(SCCE 또는 각질층 키모트립신분해 효소), 시스테인 프로테아제, 예를 들어, 카텝신 C, L, 및 V(각질층 티올 프로테아제), 및 적어도 하나의 아스파테이트 프로테아제(카텝신 D). 이들 프로테아제의 활성은 특정 억제제에 의해 면밀히 조절되고, 피부 내의 여러 세포 반응, 예를 들어, 염증 및 면역 반응, 화학주성, 사이토카인 발현, 혈관 기능, 조직 및 아폽토시스 복구의 매개체로 작용한다. 상기 내인성 프로테아제 뿐만 아니라, 표피에서의 신호전달은 또한 일부 외인성 알레르겐 프로테아제, 예를 들어, 집안진드기, 바퀴벌레, 화분, 특정 박테리아 및 진균으로 인한 것일 수 있다. PAR-2는 모든 상기 프로테아제에 대한 센서이며, 피부의 장벽 기능의 항상성의 유지에서 중요한 역할을 한다. 피부의 장벽 기능의 항상성에서의 PAR-2의 관여는 세포 배양 및 동물 모델 둘 모두에서 증명되었으며; 배양 상태인 각질형성세포에서의 PAR-2의 활성화는 세포 증식을 억제하고, 이는 마우스의 피부 상의 PAR-2 펩티드 효능제 또는 알레르겐의 국소 적용 후에 관찰된 층판소체의 분비의 억제 및 장벽의 회복에서의 지연과 일치하는 반면, PAR-2 넉아웃 마우스에서는 이의 야생형 표현형 한배새끼(littermate)에 비해 상기 장벽 기능의 붕괴 후에 층판소체 분비의 증가 및 가속화된 장벽 기능의 회복이 관찰되었다[ Derian C.K. et al ., " Differential regulation of human keratinocyte growth and differentiation by a novel family of protease - activated receptors ", (1997), Cell Growth Differ., 8(7), 743-749; Hachem J.-P. et al., "Serine protease signaling of epidermal permeability barrier homeostasis", (2006), J. Invest. Dermatol., 126(9), 2074-2086; Jeong S.K. et al., " Mite and cockroach allergens activate Protease - Activated Receptor 2 and delay epidermal permeability barrier recovery ", (2008), J. Invest . Dermatol ., 128(8), 1930- 1939].
프로테아제의 비정상적 발현 또는 비정상적 활성, 및 이에 따른 PAR-2의 과활성화는 피부 장애 또는 질병, 예를 들어, 아토피 피부염, 어린선양 홍피증 질환(Netherton's syndrome), 건선 및 피부 박리 증후군과 관련된다[ Komatsu N. et al., " Elevated human tissue kallikrein levels in the stratum corneum and serum of peeling skin syndrome - type B patients suggests an over - desquamation of corneocytes ", (2006), J. Invest . Dermatol ., 126(10), 2338-2342]. PAR-2의 상승된 수준은 또한 피부 염증 또는 면역 질병, 예를 들어, 편평태선, 아토피 피부염, 건선[ Carvalho R.F. et al . " Increased mast cell expression of PAR -2 in skin inflammatory diseases and release of IL -8 upon PAR -2 activation ", (2010), Exp . Dermatol ., 19(2), 117-122] 또는 장미증[ Hachem J.-P. et al , "Serine protease signaling of epidermal permeability barrier homeostasis ", (2006), J. Invest . Dermatol ., 126(9), 2074-2086]에서 기재되었다.
PAR-2는 또한 염증 과정의 발생과 관련된다. 염증 동안 면역계의 반응을 조직화시키는 많은 세포는 PAR-유형 수용체를 발현하며; 예를 들어, 호산구 침윤물은 PAR-2를 발현한다[ Miike S. et al ., " Trypsin induces activation and inflammatory mediator release from human eosinophils through Protease -Activated Receptor -2", (2001), J. Immunol ., 167(11), 6615-6622]. 염증 과정 동안, 잠재적 내인성 PAR-2 활성제, 예를 들어, 백혈구 엘라스타제, 비만세포 트립타제, 각질형성세포에 의해 생성된 트립신 패밀리의 프로테이나제 및 섬유소용해 캐스케이드의 프로테아제, 예를 들어, 인자 FVIIa 또는 FXa가 방출된다. 이들 성분은 각질형성세포, 내피 세포, 염증 세포 및 피부 감각 신경에서 PAR-2를 활성화시켜, 염증 매개체를 과조절함으로써 염증을 증폭시킨다. PAR-2의 활성화는 산화질소-의존성 혈관확장을 야기시키고[ Saifeddine M. et al ., " Rat Proteinase -Activated Receptor -2 ( PAR -2): cDNA sequence and activity of receptor - derived peptides in gastric and vascular tissue ", (1996), Br . J. Pharmacol ., 118, 521-530; Sobey C.G. et al ., " Activation of Protease - Activated Receptor -2 (PAR-2) elicits nitric oxide-dependent dilatation of the basilar artery in vivo", (1998), Stroke , 29(7), 1439-1444], 혈장 단백질의 혈관외유출 및 호중구의 침윤을 유도하고[ Vergnolle N. et al ., " Characterization of the inflammatory response to Proteinase - Activated Receptor -2- activating peptides in the rat paw ", (1999), Br. J. Pharmacol ., 127(5), 1083-1090; Kawabata A. et al ., " Increased vascular permeability by a specific agonist of Protease - Activated Receptor-2 in rat hindpaw ", (1998), Br . J. Pharmacol ., 125(3), 419-422], 전염증성 사이토카인의 분비를 자극한다[ Hou L. et al ., " Immunolocalization of Protease-Activated Receptor -2 in skin : receptor activation stimulates interleukin -8 secretion by keratinocytes in vitro", (1998), Immunology , 94(3), 356-362]. 또한, 마우스 귀에서의 접촉 과민성의 동물 모델에서, PAR-2 넉아웃 마우스는 귀의 팽창 및 염증성 침윤물의 부피에서의 감소를 나타내는 것이 기재되으며, 이는 PAR-2가 알레르기성 피부염에서 염증성 매개체로 작용하는 것을 입증한다[ Kawagoe J. et al ., " Effect of Protease - Activated Receptor -2 deficiency on allergic dermatitis in the mouse ear ", (2002), Jpn . J. Pharmacol ., 88(1), 77-84]. 또한, PAR-2가 구강 질병 및 장애, 예를 들어, 치주염의 발생에 개재하며; 미생물 포르피로모나스 진지발리스(Porphyromonas gingivalis)의 프로테아제는 활성 구강 내에서 PAR-2이며, 이는 IL-6의 분비를 유도하여, 치아를 지지하는 콜라겐 조직의 이후의 파괴와 함께 기질 금속단백분해효소의 활성화 및 프로스타글란딘의 방출을 포함하는 메커니즘을 통해 잇몸 및 치주염 내에서의 과립구의 침윤을 야기시키는 것이 기재되어있다[ Lourbakos A. et al ., " Arginine - specific protease from Porphyromonas gingivalis activates Protease - Activated Receptors on human oral epithelial cells and induces interleukin-6 secretion", (2001), Infect. Immun., 69(8), 5121-5130; Holzhausen M., Spolidorio L.C. and Vergnolle N., "Role of Protease-Activated Receptor-2 in inflammation, and its possible implications as a putative mediator of periodonitis ", (2005), Mem . Inst . Oswaldo Cruz ., 100(1), 177-180].
만성 염증 과정은 또한 PAR-2에 의해 매개되며, 이는 류마티스 관절염의 경우에서도 마찬가지이다. PAR-2-활성화 펩티드를 이용한 마우스 무릎 관절에서의 PAR-2의 활성화는 관절의 팽창 및 충혈, 염증의 명백한 지표를 발생시킨다. 염증 및 팽창의 지속기간은 PAR-2-활성화 펩티드의 특성에 따라 다양할 수 있다. 동시에, 활액막 염증, 뿐만 아니라 아마도 유도 동안 상기 조직으로의 애쥬번트의 방출에 의한 인접 근육 및 피부에서의 PAR-2의 발현의 증가가 검출되며, 이는 PAR-2 발현에서의 증가가 다양한 유형의 조직에서의 만성 염증 반응과 관련된 것을 나타낸다. 그러나, 돌연변이 PAR-2 넉아웃 마우스는 CFA의 관절내 및 관절주변 감염에 의해 유도된 관절염으로부터 보호된다[ Ferrell W.R. et al ., " Essential role for Proteinase-Activated Receptor -2 in arthritis ", (2003), J. Clin . Invest ., 111(1), 35-41; Kelso E.B. et al ., " Therapeutic promise of Proteinase -Activated Receptor -2 antagonism in joint inflammation ", (2006), J. Pharmacol . Exp. Ther ., 316(3), 1017-1024].
PAR-2는 통각과 바로 관여되지 않지만, 동통의 전달과는 관여된다. 뮤린에서의 PAR-2-효능제의 아-염증 용량의 주사는 기계적 및 열적 자극에 의해 지속되는 통각과민을 유도하는 반면, 이러한 신체 통각과민은 PAR-2 넉아웃 동물에서는 부재한다[ Vergnolle N. et al ., " Proteinase - Activated Receptor -2 and hyperalgesia : a novel pain pathway ", (2001), Nat . Med ., 7(7), 821-826]. 특히, 염증성 동통, 내장 동통, 및 암으로 인한 동통에서 PAR-2의 관련성이 또한 기재되었다. 예를 들어, 췌장염은 PAR-2-의존성 메커니즘에 의해 통각과민을 유도하는 췌장에서의 트립시노겐의 조기 활성화[ Hoogerwerf W.A. et al ., " The Proteinase - Activated Receptor-2 is involved in nociception ", (2001), J. Neurosci ., 21(22), 9036-9042] 뿐만 아니라 과민성 대장 증후군, 궤양성 대장염 및 크론병과 같은 소화관의 다양한 질병에서의 내장 동통[ Cenac N., " Role for protease activity in visceral pain in irritable bowel syndrome ", (2007), J. Clin . Invest ., 117(3), 636-647]과 관련된다. 같은 방식으로, 암성 과정에서 야기된 기계적 이질통은 PAR-2 넉아웃 마우스에서 소실된다[ Lam D.K. and Schmidt B.L., " Serine proteases and Protease-Activated Receptor -2- dependent allodynia : a novel cancer pain pathway", (2010), Pain , 149(2), 263-272]. 문헌 WO 2009/117481 A1호에는 특히 만성 동통, 염증성 동통, 수술후 동통, 신경병증성 동통, 골절로 인한 동통, 골다공증 골절, 암 또는 통풍에 의해 야기된 관절 동통의 치료를 위한 PAR-2 활성 억제제의 용도가 기재되어 있다.
PAR-2는 특히 신경성 염증에 기여하는데, 이는 PAR-2가 상기 염증을 담당하는 말초신경계의 통각수용기 펩티드성 뉴런에서 발현되기 때문이다. 신경성 염증 동안, 다양한 내인성 세린 프로테아제, 예를 들어, 비만세포 트립타제 및 각질형성세포 트립신은 감각 신경 말단에서 PAR-2를 활성화시켜, 칼시토닌 유전자-관련 펩티드(CGRP) 및 물질 P(SP)를 방출시킨다. 이들 신경펩티드는 전염증성이며; 이들은 혈관확장, 부종, 및 백혈구 보충을 유도하여, 신경성 염증을 발생시킨다[ Steinhoff M. et al . " Agonists of Proteinase - Activated Receptor -2 induce inflammation by a neurogenic mechanism ", (2000), Nat . Med ., 6(2), 151-158].
PAR-2 활성화는 또한 가려움의 유도를 매개하며[ Shimada S.G., et al ., "Scratching behavior in mice induced by the Proteinase - Activated Receptor -2 agonist, SLIGRL - NH2 ", (2006), Eur . J. Pharmacol ., 530(3), 281-283], 이러한 가려움은 히스타민과 독립적이다. PAR-2 활성화는 가려움을 야기시킬 뿐만 아니라 TRK 수용체 및 트립타제의 발생된 방출을 통해 비만세포의 지속된 활성화를 촉진하는 물질 P의 방출을 촉발시키고, 이는 차례로 PAR-2를 활성화시킨다[ Greaves M., " Recent advances in pathophysiology and current management of itch ", (2007), Ann. Acad . Med . Singapore ., 36(9), 788-792]. 트립타제의 수준은 가려움을 수반하는 장애 또는 질병, 예를 들어, 아토피 피부염에서 비정상적으로 높으며, 여기서 트립타제의 농도는 건강한 피부에서 관찰된 것보다 4배까지 더 높다[ Steinhoff M. et al ., " Proteinase - Activated Receptor -2 mediates itch : a novel pathway for pruritus in human skin ", (2003), J. Neurosci ., 23(15), 6176-6180]. PAR-2 길항제는 트립신-유도된 스크래칭(scratching)을 억제할 수 있는 것으로 기재되어 있다[ Costa R. et al . " Evidence for the role of neurogenic inflammation components in trypsin - elicited scratching behaviour in mice ", (2008), Br . J. Pharmacol., 154(5), 1094-1103]. 상기 특성은 PAR-2 활성 억제제를 통한 가려움을 수반하는 다양한 질환, 장애 또는 질병, 예를 들어, 특히 접촉 피부염을 포함하는 피부염 및 아토피 피부염, 두드러기, 식품 알레르기 또는 곤충 물림에 대한 알레르기의 치료에 대한 기회를 열어놓는다.
PAR-2는 동통, 염증 및 가려움에 대한 반응을 증폭시키는 TRP 채널 상과에 속하는 일시적 수용체 전위 바닐로이드 1(transient receptor potential vanilloid 1, TRPV-1)을 민감화시킨다[ Amadesi S. et al ., " Protease - Activated Receptor 2 Sensitizes the Capsaicin Receptor Transient Receptor Potential Vanilloid Receptor 1 to Induce Hyperalgesia ", (2004), J. Neurosci ., 24(18), 4300-4312; Dai Y. et al ., " Proteinase - Activated Receptor 2- Mediated Potentiation of Transient Receptor Potential Vanilloid Subfamily 1 Activity Reveals a Mechanism for Proteinase-lnduced Inflammatory Pain", (2004), J. Neurosci., 24(18), 4293-4299].
PAR-2는 또한 인간 및 설치류에서 중추신경계의 뉴런 및 별아교세포에서 발현되고, 허혈 및 신경변성[ Smith - Swintowski V.L. et al ., " Protease - Activated Receptor-2 (PAR-2) is present in the rat hippocampus and is associated with neurodegeneration", (1997), J. Neurochem ., 69(5), 1890-1896] 뿐만 아니라 다발경화증의 발생 및 실험성 자가면역 뇌척수염(EAE)[ Noorbakhsh F. et al ., "Proteinase-Activated Receptor-2 modulates neuroinflammation in experimental autoimmune encephalomyelitis and multiple sclerosis", (2006), J. Exp. Med., 203(2), 425-435]과 관련된 발병기전과 관련되어 있다.
PAR-2는 또한 색소침착을 조절하는데 있어서 중요한 역할을 한다. UV 방사선에 대한 노출은 각질형성세포에서 PAR-2의 과노출을 유도하고[Scott G. et al., "Protease-Activated Receptor-2, a receptor involved in melanosome transfer, is upregulated in human skin by ultraviolet irradiation", (2001), J. Invest. Dermatol., 117(6), 1412-1420], 이의 활성화는 멜라닌세포 멜라닌의 표피의 생성된 흑화를 갖는 각질형성세포로의 이동을 수반하는 흑색종 포식작용을 유도한다[Seiberg M., "Keratinocyte-melanocyte interactions during melanosome transfer", (2001), Pigment Cell Res., 14(4), 236-242]. 피부 착색은 많은 해 동안 사람들에게 관심사였다. 특히, 노화로 인한 것(피부의 반점, 주름 또는 일반적 노화)이거나, 장애 또는 질병으로 인한 것(기미, 간반, 염증후 과다색소침착)이건 간에 과다색소침착을 제거하는 능력은 고르게-보이는 피부의 피부색을 원하는 개인의 관심사이다. 마찬가지로, UV 방사선에 대한 노출이 연장되거나 과도한 경우, 암성의 과다색소침착된 병변 또는 흑색종[Dooley T.P., "Recent advances in cutaneous melanoma oncogenesis research", (1994), Onco. Res., 6, 1-9] 뿐만 아니라 광노화로 인한 양성의 과다색소침착된 반점이 발생할 수 있다. PAR-2 억제는 피부에 대해 탈색 효과를 갖는 것으로 기재되어 있으며[Seiberg M. et al., "Inhibition of melanosome transfer results in skin lightening", (2000), J. Invest. Dermatol., 115(2), 162-167], 이에 따라 PAR-2 활성 억제제를 이용한 피부의 치료는 문헌 EP 0948308 B1호, EP 1077063 B1호, US 6750229 B2호 및 EP 1139974 A1호에 기재된 바와 같이 피부 색소침착을 감소시키는 효과적인 전략이다.
그러나, 과다색소침착된 영역 또는 색소침착저하된 영역에 가까운 영역의 치료를 위한 것이거나, 자연 피부색을 밝게 하기 위한 미적 이유를 위한 것이건 간에 표백 또는 탈색 화합물의 사용, 및 이의 부수적인 효과는 UV 방사선에 의한 손상의 위험을 증가시키며, 이는 이들이 멜라닌세포에 의해 생성된 멜라닌의 양을 감소시키기 때문이다. 멜라닌은 피부의 자연 광보호제인데, 이는 멜라닌이 흡수된 UV 방사선의 99.9% 이상을 열로서 제거하기 때문이다[Meredith P. et al., "Radiative relaxation quantum yields for synthetic eumelanin", (2004), Photochem. Photobiol, 79(2), 211-216]. 이는 흡수되는 방사선의 0.1% 미만이 직접적 및 간접적 DNA 손상을 야기시키고, 이에 따라 광노화를 야기시키는 자유 라디칼을 생성시킬 것을 의미한다. 미용적 및 약학적 산업은 광보호 물질 또는 태양 필터의 제형의 첨가와 함께 표백제 또는 탈색제의 사용에서 고유한 상기 보호의 결핍을 상쇄시킨다. 태양 필터는 화상을 야기시킬 수 있는 UVB 방사선, 및 가속화된 노화 또는 광노화를 야기시킴으로써 더욱 장기간의 규모로 피부를 손상시키는 UVA 방사선으로부터 피부를 보호한다. 그러나, 상기 물질 중 많은 물질은 잠재적으로 자극성이거나, 민감성이거나, 독성이며, 이들의 사용은 다양한 국가에서 조절되고, 심지어 제한되거나 금지된다. 따라서, 추가적인 광보호제의 사용이 감소되는 것을 가능케 하는 내인성 광보호 효과를 갖는 표백 또는 탈색 화합물을 개발할 필요가 있다.
또한, 호흡 채널, 섬모 및 비-섬모 상피 세포, 뿐만 아니라, 샘, 평활근, 혈관 평활근 세포 및 내피 세포에서 PAR-2 수용체의 발현이 존재한다[D'Andrea M. et al., "Characterization of Protease-Activated Receptor-2 immunoreactivity in normal human tissues", (1998), J. Histochem. Cytochem., 46(2), 157-164]. 상기 수용체는 내인성 프로테아제, 예를 들어, 기도 상피 세포에서 생성된 트립신[Miki M. et al., "Effect of human airway trypsin-like protease on intracellular free Ca 2+ concentration in human bronchial epithelial cells", (2003), J. Med. Invest., 50(1-2), 95-107], 또는 인간 폐 비만세포에서 분리된 트립타제[Berger P. et al., "Tryptase and agonists of PAR-2 induce the proliferation of human airway smooth muscle cells", (2001), J Appl Physiol., 91(3), 1372-1379], 뿐만 아니라 다양한 알레르겐, 예를 들어, 바퀴벌레, 진드기, 예를 들어, 세로무늬먼지진드기(Dermatophagoides pteronyssinus) 또는 곰팡이의 프로테아제[Sun G. et al., "Interaction of mite allergens Der P3 and Der P9 with Protease-Activated Receptor-2 expressed by lung epithelial cells", (2001), J. Immunol., 167(2), 1014-1021; King C. et al., "Dust mite proteolytic allergens induce cytokine release from cultured airway epithelium", (1998), J Immunol., 161(7), 3645-3651; Page K. et al., "Mucosal sensitization to German cockroach involves Protease-Activated Receptor-2", (2010), Respir. Res., 11(1), 62; Chiu L.L. et al., "Mold allergen, Pen c13, induced IL-8 expression in human airway epithelial cells by activated Protease-Activated Receptor 1 and 2", (2007), J. Immunol., 178(8), 5237-5244]에 의해 활성화된다.
PAR-2 활성화는 기도의 알레르기 염증에서 관찰된 비만세포 침윤과 관련되며; PAR-2 넉아웃 동물 모델에서, 기도에서 유도된 알레르기성 염증의 사건에서 호산구의 보다 덜한 침윤이 존재하는 반면, PAR-2를 과발현하는 돌연변이에는 상기 반응의 증가가 존재한다[Schmidlin F. et al., "Protease-Activated Receptor-2 mediates eosinophil infiltration and hyperreactivity in allergic inflammation of the airway", (2002), J. Immunol., 169(9), 5315-5321]. 마찬가지로, 천식을 갖는 환자는 호흡 상피 세포에서 PAR-2를 과발현하나, 평활근 또는 폐포 대식세포에서는 그렇지 않다[Knight D.A. et al., "Protease-Activated Receptors in human airways: upregulation of PAR-2 in respiratory epithelium from patients with asthma", (2001), J. Allergy Clin. Immunol., 108(5), 797-803]. 따라서, PAR-2 활성의 억제는 기도의 염증 질병, 예를 들어, 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 기관지 과다반응 및 천식의 치료를 위한 유용한 전략이다.
PAR-2는 다양한 종양 세포 및 조직에서 발현되고[DAndrea M.R. et al., "Differential expression of Protease-Activated Receptors-1 and -2 in stromal fibroblasts of normal, benign, and malignant human tissues", (2001), Am. J. Pathol., 158(6), 2031-2041; Elste A.P. and Petersen I., "Expression of proteinase-activated receptor 1-4 (PAR 1-4) in human cancer", (2010), J. Mol. Histol., 41(2-3), 89-99], 이는 위, 결장, 췌장, 폐, 기도, 전립선, 자궁 및 유방에서와 같이 다양한 악성 신생물에서의 침습 및 종양 성장에서 중요한 역할을 한다[Darmoul D. et al., "Initiation of human colon cancer cell proliferation by trypsin acting at Protease-Activated Receptor-2", (2001), Br. J. Cancer, 85(5), 772-779; Ikeda O. et al., "Signal of Proteinase-Activated Receptor-2 contributes to highly malignant potential of human pancreatic cancer by up-regulation of interleukin-8 release", 2006, Int. J. Oncol., 28(4), 939-946; Jin E. et al., "Protease-Activated Receptor [PAR]-1 and PAR-2 participate in the cell growth of alveolar capillary endothelium in primary lung adenocarcinomas", (2003), Cancer, 97(3), 703-713; Li Z. et al., "Expression of Protease-Activated Receptor-2 (PAR-2) in patients with nasopharyngeal carcinoma: correlation with clinicopathological features and prognosis", (2009), Pathol. Res. Pract., 205(8), 542-550; Wilson S. et al., "The membrane-anchored serine protease, TMPRSS2, activates PAR-2 in prostate cancer cells", (2005), Biochem. J., 388(Pt 3), 967-972; Sanchez-Hernandez P.E. et al., "Protease-Activated Receptor-2 (PAR-2) in cervical cancer proliferation", (2008), Gynecol. Oncol., 108(1), 19-26; Morris D.R. et al., "Protease-Activated Receptor-2 is essential for factor Vila and Xa-induced signaling, migration, and invasion of breast cancer cells", (2006), Cancer Res., 66(1), 307-314]. PAR-2 활성화는 종양 세포의 증식 및 이동을 촉진하는 혈관형성 전구인자(proangiogenic factor)의 광범위한 레퍼토리의 유도를 포함하는 고전적인 세포내 신호를 발생시키며; 따라서, PAR-2 활성의 억제는 문헌 US 2006/0104944 A1호에 기재된 바와 같이 종양의 성장 및 전이를 제한하는 유용한 전략이다.
미용적 및 약학적 산업은 특히 문헌 WO 2006/035936 A1호, WO 2006/127379 A2호, US 2004/0266687 A1호, US 2006/0142203 A1호 및 US 2006/0183664 A1호에 기재된 것과 같이 PAR-2를 억제하는 분자 또는 추출물을 찾는 많은 시도를 하였다. 그러나, 현존하는 화합물 및/또는 추출물의 비축에도 불구하고, 미용 및 약학 분야는 여전히 PAR-2 활성의 억제에 의해 개선되거나 예방되는 질환, 장애 및/또는 질병의 치료 및/또는 관리를 위해 종래에 공지된 화합물에 대한 대안을 개발하는데 관심이 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 상기 언급된 문제에 대한 해법을 제공한다. 놀랍게도, 본 발명의 발명자는 PAR-2의 활성이 특정 합성 펩티드에 의해 억제될 수 있는 것을 발견하였다. 상기 펩티드는 PAR-2 활성의 억제에 의해 개선되거나 예방되는 질환, 장애 및/또는 질병의 치료 및/또는 관리에 유용하다.
정의
본 발명의 이해를 돕기 위해, 본 발명의 상황에서 사용되는 일부 용어 및 표현의 의미가 포함된다.
본 발명의 상황에서, "피부"는 최상층 또는 각질층으로부터 최저층 또는 피하조직까지(이들 층 둘 모두를 포함함) 이를 포함하는 층인 것으로 이해된다. 이들 층은 다양한 유형의 세포, 예를 들어, 특히 각질형성세포, 섬유모세포, 멜라닌세포, 비만세포, 뉴런 및/또는 지방세포로 구성된다. 용어 "피부"는 또한 두피를 포함한다.
본 발명의 보고의 상황에서 사용되는 용어 "치료"는 질병 또는 장애를 완화시키거나 제거하거나, 상기 질병 또는 장애와 관련된 하나 이상의 증상을 감소시키거나 제거하기 위한 본 발명에 따른 펩티드의 투여를 나타낸다. 용어 "치료"는 또한 질병 또는 장애의 생리학적 결과를 완화시키거나 제거하는 능력을 포함한다.
본 발명의 상황에서, "관리"는 질병 및/또는 장애의 예방을 포함한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "예방"은 질병 또는 장애의 출현 전에 질병 또는 장애의 출현 또는 발생을 예방하거나, 지연시키거나, 방해하는 본 발명의 펩티드의 능력을 나타낸다.
본 발명의 상황에서, 용어 "노화"는 나이가 듦에 따라(세월에 따른 노화(chronoaging)), 또는 태양에의 노출을 통해(광노화) 또는 담배 연기, 춥거나 바람 부는 극한 기후 조건, 화학적 오염 물질 또는 오염원과 같은 환경 요인에의 노출을 통해 피부가 경험하는 변화를 말하며, 촉감을 통한 외적인 가시적 및/또는 인식가능한 모든 변화, 예를 들어, 비제한적인 예로, 피부 상에의 불연속성의 발생, 예를 들어, 주름, 잔주름, 표정 주름, 임신선, 선조, 깊은 주름, 울퉁불퉁함 또는 거침, 모공 크기의 증가, 수분의 손실, 탄력의 손실, 견고함의 손실, 매끄러움의 손실, 변형으로부터 회복하는 능력의 손실, 복원력의 손실, 피부의 처짐, 예를 들어, 특히 처진 볼, 눈밑 처진 살의 출현 또는 이중턱의 출현, 특히, 피부색의 변화, 예를 들어, 점, 발적, 처진 살 또는 과다색소침착된 부위의 출현, 예를 들어, 특히 검버섯 또는 주근깨, 비정상적인 분화, 과다각질화, 탄성섬유증, 각화증, 모발손실, 귤껍질 피부, 특히 각질층, 진피, 표피, 혈관계(예를 들어, 거미양 정맥 또는 모세혈관확장증의 출현) 또는 피부에 가까운 조직의 콜라겐 구조의 손실 및 기타 다른 조직학적 변화를 포함한다. 용어 "광노화"는 자외선 방사선에의 피부의 장기간 노출로 인해, 피부의 조기 노화를 가져오는 과정의 세트의 그룹을 함께 형성하며, 이는 노화와 동일한 신체적 특징, 예를 들어, 비제한적인 예로, 피부늘어짐, 처짐, 색의 변화 또는 색소침착의 얼룩, 비정상적 및/또는 과도한 각질화를 제공한다.
본 발명의 기재에서, 아미노산에 대해 사용된 약어는 문헌[Eur. J. Biochem., (1984), 138, 9-37]에 명시된 IUPAC-IUB 생화학 명명법 위원회(Commission of Biochemical Nomenclature)의 권고에 따른다.
따라서, 예를 들어, Ala는 NH2-CH(CH3)-COOH를 나타내고, Ala-는 NH2-CH(CH3)-CO-를 나타내며, -Ala는 -NH-CH(CH3)-COOH를 나타내고, -Ala-는 -NH-CH(CH3)-CO-를 나타낸다. 따라서, 펩티드 결합을 나타내는 하이픈(-)은 기호의 오른쪽에 위치할 때에는 아미노산(본원에서는 통상적인 비이온화 형태로 나타내어짐)의 1-카복실기 내의 OH를 제거하고, 기호의 왼쪽에 위치할 때에는 아미노산의 2-아미노기의 H를 제거하며, 이들 두 변형 모두가 동일한 기호에 적용될 수 있다(표 1 참조).
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
표 1
약어 "Ac-"는 본 발명의 기재에서 아세틸 기(CH3-CO-)를 나타내기 위해 사용되며, 약어 "Palm-"은 팔미토일 기(CH3-(CH2)14-CO-)를 나타내기 위해 사용된다.
용어 "비-사이클릭 지방족 기"는 본 발명에서 선형 또는 분지형 알킬, 알케닐 및 알키닐 기를 포함하기 위해 사용된다.
용어 "알킬 기"는 1 내지 24개, 바람직하게는 1 내지 16개, 더 바람직하게는 1 내지 14개, 더욱 더 바람직하게는 1 내지 12개, 더욱 더 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 결합되는 포화 선형 또는 분지형 기를 나타내고, 이러한 기는, 예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 3차-부틸, 헵틸, 옥틸, 데실, 도데실, 라우릴, 헥사데실, 옥타데실, 아밀, 2-에틸헥실, 2-메틸부틸, 5-메틸헥실 및 유사 기를 포함하나, 이로 제한되지는 않는다.
용어 "알케닐 기"는 2 내지 24개, 바람직하게는 2 내지 16개, 더 바람직하게는 2 내지 14개, 더욱 더 바람직하게는 2 내지 12개, 더욱 더 바람직하게는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖고, 컨쥬게이션되거나 컨쥬게이션되지 않은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 결합되는 선형 또는 분지형 기를 나타내며, 이러한 기는, 예를 들어, 비닐(-CH2=CH2), 알릴(-CH2-CH=CH2), 올레일, 리놀레일 및 유사 기를 포함하나, 이로 제한되지는 않는다.
용어 "알키닐 기"는 2 내지 24개, 바람직하게는 2 내지 16개, 더 바람직하게는 2 내지 14개, 더욱 더 바람직하게는 2 내지 12개, 더욱 더 바람직하게는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖고, 컨쥬게이션되거나 컨쥬게이션되지 않은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 결합되는 선형 또는 분지형 기를 나타내며, 이러한 기는, 예를 들어, 에티닐 기, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 펜티닐, 예를 들어, 1-펜티닐 및 유사 기를 포함하나, 이로 제한되지는 않는다. 알키닐 기는 또한 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유할 수 있으며, 이러한 기는, 예를 들어, 부트-1-엔-3-이닐, 펜트-4-엔-1-이닐 기 및 유사 기를 포함하나, 이로 제한되지는 않는다.
용어 "알리사이클릭 기"는 본 발명에서, 예를 들어, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 또는 사이클로알키닐 기를 포함하기 위해 사용되나, 이로 제한되지는 않는다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 24개, 바람직하게는 3 내지 16개, 더 바람직하게는 3 내지 14개, 더욱 더 바람직하게는 3 내지 12개, 더욱 더 바람직하게는 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 결합되는 포화 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 지방족 기를 나타내며, 이러한 기는, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 메틸 사이클로헥실, 디메틸 사이클로헥실, 옥타하이드로인덴, 데카하이드로나프탈렌, 도데카하이드로페날렌 및 유사 기를 포함하나, 이로 제한되지는 않는다.
용어 "사이클로알케닐"은 5 내지 24개, 바람직하게는 5 내지 16개, 더 바람직하게는 5 내지 14개, 더욱 더 바람직하게는 5 내지 12개, 더욱 더 바람직하게는 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖고, 컨쥬게이션되거나 컨쥬게이션되지 않은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 결합되는 비-방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 지방족 기를 나타내며, 이러한 기는, 예를 들어, 사이클로펜트-1-엔-1-일 기 및 유사 기를 포함하나, 이로 제한되지는 않는다.
용어 "사이클로알키닐"은 8 내지 24개, 바람직하게는 8 내지 16개, 더 바람직하게는 8 내지 14개, 더욱 더 바람직하게는 8 내지 12개, 더욱 더 바람직하게는 8 또는 9개의 탄소 원자를 갖고, 컨쥬게이션되거나 컨쥬게이션되지 않은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 결합되는 비-방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 지방족 기를 나타내며, 이러한 기는, 예를 들어, 사이클로옥트-2-인-1-일 기 및 유사 기를 포함하나, 이로 제한되지는 않는다. 사이클로알키닐 기는 또한 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유할 수 있고, 이러한 기는, 예를 들어, 사이클로옥트-4-엔-2-이닐 기 및 유사 기를 포함하나, 이로 제한되지는 않는다.
용어 "아릴 기"는 6 내지 30개, 바람직하게는 6 내지 18개, 더 바람직하게는 6 내지 10개, 더욱 더 바람직하게는 6 또는 10개의 탄소 원자를 갖고, 탄소-탄소 결합에 의해 결합 또는 융합된 1, 2, 3 또는 4개의 방향족 고리를 포함하는 방향족 기를 나타내며, 이러한 기는, 예를 들어, 특히 페닐, 나프틸, 디페닐, 인데닐, 페난트릴 또는 안트라닐; 또는 아르알킬 기를 포함하나, 이로 제한되지는 않는다.
용어 "아르알킬 기"는 7 내지 24개의 탄소 원자를 갖는, 방향족 기로 치환된 알킬 기를 나타내며, 이러한 기는, 예를 들어, -(CH2)1-6-페닐, -(CH2)1-6-(1-나프틸), -(CH2)1-6-(2-나프틸), -(CH2)1-6-CH(페닐)2 및 유사 기를 포함하나, 이로 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로사이클릴 기"는 고리 원자 중 하나 이상, 바람직하게는 고리 원자 중 1, 2 또는 3개가 탄소와 상이한 원소, 예를 들어, 질소, 산소 또는 황인 3 내지 10원의 탄화수소화된 고리를 나타내며, 이는 포화되거나 불포화될 수 있다. 본 발명의 목적을 위하여, 헤테로사이클은 융합된 고리의 시스템을 포함할 수 있는 사이클릭, 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 시스템일 수 있고; 헤테로사이클릴 라디칼 내의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있으며; 질소 원자는 임의로 4차화될 수 있고; 헤테로사이클릴 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있거나 방향족일 수 있다. 용어 헤테로사이클릴에 대해 5 또는 6원의 고리를 나타내는 것이 가장 많이 선호된다. 포화 헤테로사이클릴 기의 예는 디옥산, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린 및 티오모르폴린이다. 헤테로방향족 기로도 공지된 방향족 헤테로사이클릴 기의 예는 피리딘, 피롤, 푸란, 티오펜, 벤조푸란, 이미다졸린, 퀴놀레인, 퀴놀린, 피리다진 및 나프티리딘이다.
용어 "헤테로아릴알킬 기"는 치환되거나 비치환된 방향족 헤테로사이클릴 기로 치환된 알킬 기를 나타내며, 상기 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 상기 방향족 헤테로사이클릴 기는 2 내지 24개의 탄소 원자와 탄소 이외의 1 내지 3개의 원자를 가지며, 이러한 기는, 예를 들어, -(CH2)1-6-이미다졸릴, -(CH2)1-6-트리아졸릴, -(CH2)1-6-티에닐, -(CH2)1-6-푸릴, -(CH2)1-6-피롤리디닐 및 유사 기를 포함하나, 이로 제한되지는 않는다.
본 기술 분야에서 이해되는 바와 같이, 상기에 언급된 기에 대한 어느 정도의 치환이 있을 수 있다. 따라서, 본 발명의 임의의 기에서 치환이 있을 수 있으며, 이는 명백히 언급된다. 본 발명의 기에서 치환된 기에 대한 본 명세서에서의 언급은 명시된 라디칼이 하나 이상의 치환기에 의해 이용가능한 하나 이상의 위치, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 위치, 더 바람직하게는 1 또는 2개의 위치, 더욱 더 바람직하게는 1개의 위치에서 치환될 수 있음을 나타낸다. 이들 치환기는, 예를 들어, 알킬 C1-C4; 하이드록실; 알콕실 C1-C4; 아미노; 아미노알킬 C1-C4; 카르보닐옥실 C1-C4; 옥시카르보닐 C1-C4; 할로겐, 예를 들어, 플루오라이드, 염소, 브롬 및 요오드; 시아노; 니트로; 아지드; 알킬설포닐 C1-C4; 티올; 알킬티오 C1-C4; 아릴옥실, 예를 들어, 페녹실; -NRb(C=NRb)NRbRc를 포함하나, 이로 제한되지는 않으며; 여기서, Rb 및 Rc는 독립적으로 H, 알킬 C1-C4, 알케닐 C2-C4, 알키닐 C2-C4, 사이클로알킬 C3-C10, 아릴 C6-C18, 아르알킬 C7-C17, 3 내지 10원의 헤테로사이클릴 또는 아미노 기의 보호기에 의해 형성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물
본 발명의 펩티드는 하기 일반 화학식 (I)에 의해 정의되는 펩티드 또는 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염이다:
R1-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-R2 (I)
상기 식에서,
AA1은 -Phe-, -Ser-, -Trp- 및 -Phg-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
AA2는 -Met-, -Phe-, -Nle-, -Trp-, -Phg- 및 -Nva-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
AA3는 -Arg-, -Gln-, -Trp-, -Lys-, -Orn-, -His-, -Cit-, -Asn- 및 -Phg-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
AA4는 -Asp-, -Phe-, -Asn-, -Gln-, -Tyr-, -Trp- 및 -Phg-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
AA5는 -His-, -Ile-, -Orn-, -Cit-, -Nle- 및 -Nva-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
AA6는 -Ser-, -Val-, -Thr-, -Nle-, -Ile-, -Ala- 및 -Nva-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
W, X, Y, Z는 아미노산이고, 독립적으로 자신들끼리로부터 선택되고;
n, m, p 및 q는 독립적으로 자신들끼리로부터 선택되고, 0 또는 1의 값을 갖고;
n+m+p+q는 2 이하이고;
R1은 H, 치환되거나 비치환된 비-사이클릭 지방족 기, 치환되거나 비치환된 알리사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아르알킬 및 R5-CO-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R5는 H, 치환되거나 비치환된 비-사이클릭 지방족 기, 치환되거나 비치환된 알리사이클릴, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아르알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
R2는 -NR3R4, -OR3 및 -SR3에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R3 및 R4는 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 비-사이클릭 지방족 기, 치환되거나 비치환된 알리사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아르알킬에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
R1 또는 R2는 α-아미노산이 아님을 특징으로 한다.
기 R1 및 R2는 펩티드 서열의 아미노-말단(N-말단) 및 카르복시-말단(C-말단)에 각각 결합된다.
본 발명의 한 바람직한 구체예에 따르면, R1은 H 또는 R5-CO-에 의해 형성된 군으로부터 선택되며, 여기서 R5는 치환되거나 비치환된 알킬 라디칼 C1-C24, 치환되거나 비치환된 알케닐 C2-C24, 치환되거나 비치환된 알키닐 C2-C24, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 C3-C24, 치환되거나 비치환된 사이클로알케닐 C5-C24, 치환되거나 비치환된 사이클로알키닐 C8-C24, 치환되거나 비치환된 아릴 C6-C30, 치환되거나 비치환된 아르알킬 C7-C24, 3 내지 10개의 고리 일원의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 및 2 내지 24개의 탄소 원자 및 1 내지 3개의 탄소가 아닌 원자 및 1 내지 6개의 탄소 원자의 알킬 사슬의 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬에 의해 형성된 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R1은 H, 아세틸, 3차-부타노일, 헥사노일, 2-메틸헥사노일, 사이클로헥산카르복실, 옥타노일, 데카노일, 라우로일 미리스토일, 팔미토일, 스테아로일, 올레오일 및 리놀레오일로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, R1은 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일 또는 팔미토일이다. 한 더욱 더 바람직한 구체예에서, R1은 아세틸 또는 팔미토일이다.
또 다른 바람직한 구체예에 따르면, R2는 -NR3R4, -OR3 또는 -SR3이고, 여기서 R3 및 R4는 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 알킬 C1-C24, 치환되거나 비치환된 알케닐 C2-C24, 치환되거나 비치환된 알키닐 C2-C24, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 C3-C24, 치환되거나 비치환된 사이클로알케닐 C5-C24, 치환되거나 비치환된 사이클로알키닐 C8-C24, 치환되거나 비치환된 아릴 C6-C30, 치환되거나 비치환된 아르알킬 C7-C24, 3 내지 10개의 고리 일원의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 및 2 내지 24개의 탄소 원자 및 1 내지 3개의 탄소가 아닌 원자 및 1 내지 6개의 탄소 원자의 알킬 사슬의 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬에 의해 형성된 군으로부터 선택된다. 임의로, R3 및 R4는 포화 또는 불포화 탄소-탄소 결합에 의해 결합되어, 질소 원자와 함께 사이클을 형성할 수 있다. 더욱 바람직하게는, R2는 -NR3R4 또는 -OR3이고, 여기서 R3 및 R4는 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 알킬 C1-C24, 치환되거나 비치환된 알케닐 C2-C24, 치환되거나 비치환된 알키닐 C2-C24, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 C3-C10, 치환되거나 비치환된 아릴 C6-C15 및 3 내지 10원의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 3 내지 10원의 고리 및 1 내지 6개의 탄소 원자의 알킬 사슬을 갖는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬에 의해 형성된 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R3 및 R4는 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 또는 헥사데실에 의해 형성된 군으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, R3는 H이고, R4는 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실, 또는 헥사데실에 의해 형성된 군으로부터 선택된다. 한 더욱 더 바람직한 구체예에 따르면, R2는 -OH 및 -NH2로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, R1은 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일 또는 팔미토일에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA1은 -L-Phe-이고, AA2는 -L-Met-이고, AA3는 -L-Trp-이고, AA4는 -L-Phe-이고, AA5는 -L-His-이고, AA6는 -L-Val-이고, R2는 -NR3R4 또는 -OR3이며, 여기서 R3 및 R4는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로부터 선택되고, 바람직하게는 R2는 -OH 또는 -NH2이다. 더욱 바람직하게는, R1은 아세틸 또는 팔미토일이고, R2는 -NH2이다. 더욱 더 바람직하게는, n, m, p 및 q는 0이다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, R1은 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일 또는 팔미토일에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA1은 -L-Phe-이고, AA2는 -L-Phe-이고, AA3는 -L-Trp-이고, AA4는 -L-Phe-이고, AA5는 -L-His-이고, AA6는 -L-Val-이고, R2는 -NR3R4 또는 -이며, 여기서 R3 및 R4는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로부터 선택되고, 바람직하게는 R2는 -OH 또는 -NH2이다. 더욱 바람직하게는, R1은 아세틸 또는 팔미토일이고, R2는 -NH2이다. 더욱 더 바람직하게는, n, m, p 및 q는 0이다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, R1은 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일 또는 팔미토일에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA1은 -L-Phe-이고, AA2는 -L-Phe-이고, AA3는 -L-Trp-이고, AA4는 -L-Asp-이고, AA5는 -L-Ile-이고, AA6는 -L-Val-이고, R2는 -NR3R4 또는 -OR3이며, 여기서 R3 및 R4는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로부터 선택되고, 바람직하게는 R2는 -OH 또는 -NH2이다. 더욱 바람직하게는, R1은 아세틸 또는 팔미토일이고, R2는 -NH2이다. 더욱 더 바람직하게는, n, m, p 및 q는 0이다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, R1은 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일 및 팔미토일에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 R1은 H, 아세틸 및 팔미토일에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, R2는 -OH 및 -NH2에 의해 형성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, n, m, p 및 q는 0이다.
특히, 화학식 (I)에 따라 제시되는 본 발명의 PAR-2 활성을 억제하는 펩티드 또는 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염은 표 2에 개설된 서열의 군으로부터 선택되며, 여기서 이들의 서열 인식자가 상술된다:
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
표 2
본 발명의 펩티드는 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물로 존재할 수 있고; 예를 들어, 이들을 포함하는 아미노산은 입체형태 L-, D-를 가질 수 있거나, 서로 독립적으로 라세미체일 수 있다. 따라서, 비대칭 탄소의 수 및 존재하는 이성질체 또는 이성질체 혼합물에 따라 이성질체 혼합물 뿐만 아니라 라세미 혼합물 또는 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 순수한 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체를 수득할 수 있다. 본 발명의 펩티드의 바람직한 구조는 순수한 이성질체, 즉, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
예를 들어, AA1이 -Ser-일 수 있는 것으로 언급되는 경우, AA1은 -L-Ser-, -D-Ser- 또는 이들 둘의 혼합물, 라세미체 또는 비-라세미체로부터 선택됨이 이해된다. 본 문헌에 기재된 제조 방법은 당업자가 올바른 입체형태를 갖는 아미노산을 선택함으로써 본 발명의 펩티드의 입체이성질체 각각을 얻을 수 있게 한다.
본 발명의 상황에서, 용어 "아미노산"은 유전 부호에 의해 암호화된 아미노산 뿐만 아니라, 천연 또는 비천연인 비암호화된 아미노산도 포함한다. 비-암호화된 아미노산의 예는, 비제한적으로, 특히 시트룰린, 오르니틴, 사르코신, 데스모신, 노르발린, 4-아미노부티르산, 2-아미노부티르산, 2-아미노이소부티르산, 6-아미노헥사노익산, 1-나프틸알라닌, 2-나프틸알라닌, 2-아미노벤조산, 4-아미노벤조산, 4-클로로페닐알라닌, 2,3-디아미노프로피온산, 2,4-디아미노부티르산, 사이클로세린, 카르니틴, 시스틴, 페니실라민, 피로글루탐산, 티에닐알라닌, 하이드록시프롤린, 알로-이소류신, 알로-트레오닌, 이소니페코트산, 이소세린, 페닐글리신, 스타틴, β-알라닌, 노르류신, N-메틸 아미노산, α-아미노산 및 β-아미노산, 뿐만 아니라 이들의 유도체이다. 비천연 아미노산의 목록은 논문["Unusual amino acids in peptide synthesis", D.C. Roberts 및 F. Vellaccio, The Peptides, Vol. 5 (1983), Chapter VI, Gross E. and Meienhofer J., Eds., Academic Press, New York, USA] 또는 이 분야에서 전문화된 회사의 상업 카탈로그에서 발견될 수 있다.
본 발명의 상황에서, n, m, p 또는 q가 0이 아닌 경우, W, X, Y 및/또는 Z의 특성은 본 발명의 펩티드의 활성을 방해하는 것이 아니라, 이는 PAR-2 활성의 억제에 기여하거나 또는 이들에 영향을 주지 않음이 명백히 이해된다.
본 발명에 의해 제공되는 펩티드의 미용적 및 약학적으로 허용되는 염은 또한 본 발명의 분야 내에서 확인된다. 용어 "미용적 또는 약학적으로 허용되는 염"은 동물, 더욱 특히 인간에서의 이의 사용이 인식된 염을 의미하며, 염기 부가염(이들이 무기염(예를 들어, 비제한적인 예로, 특히 리튬, 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 망간, 구리, 아연 또는 알루미늄 염)이든, 유기 염(예를 들어, 비제한적인 예로, 특히 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 아르기닌, 리신, 히스티딘 또는 피페라진염)이든 간에); 또는 산 부가염(이들이 유기염(예를 들어, 비제한적인 예로, 특히 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말로네이트, 말레에이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 벤조에이트, 아스파테이트, 글루타메이트, 석시네이트, 올레에이트, 트리플루오로아세테이트, 옥살레이트, 파모에이트 또는 글루코네이트염)이든, 무기염(예를 들어, 비제한적인 예로, 특히 클로라이드, 설페이트, 보레이트 또는 카보네이트염)이든 간에)을 형성하기 위해 사용되는 염을 포함한다. 염이 미용적 또는 약학적으로 허용된다면, 염의 특성은 중요하지 않다. 본 발명의 펩티드의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염은 종래에 널리 공지된 통상적인 방법에 의해 수득될 수 있다[ Berge S.M. et al , " Pharmaceutical Salts", (1977), J. Pharm. Sci, 66, 1-19].
본 발명의 또 다른 양태는 PAR-2 활성의 억제에 사용하기 위한, 본 발명에 기재된 바와 같은 일반 화학식 (I)의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 특정 양태에서, 본 발명은 의약에 사용하기 위한, 본 발명에 기재된 바와 같은 일반 화학식 (I)의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 특정 양태에서, 본 발명은 가려움, 염증, 동통, 기도의 질병 및/또는 장애의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 본 발명에 기재된 바와 같은 일반 화학식 (I)의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
한 바람직한 구체예에서, 가려움은 특히 피부염, 아토피 피부염, 접촉 피부염, 기저귀 피부염, 포진 피부염, 광피부병, 감광성, 임신과 관련된 피부병, 폐경과 관련된 피부병, 습진, 민감성 피부, 건선, 수두, 포진, 대상 포진, 어린선양 홍피증 질환(Netherton's syndrome), 피부 박리 증후군, 편평 태선, 여드름, 비듬, 지루증, 지루 피부염, 탈모증, 무좀, 칸디다증, 치질, 질 가려움증, 항문 소양증, 항문 성기 가려움증, 일광화상, 두드러기, 소양성 중이염, 노인성 소양증, 수인성가려움증, 결절성 양진, 프루리고 플라누스(prurigo planus), 장미색잔비늘증, 건조증 및 건성 피부, 또는 투석과 관련된 가려움증, HIV 감염, 악성 신생물, 호지킨병, 백혈병, 골수종, 림프종, 고형 종양, 샘암종, 폐암, 간 질병, 황달, 담즙정체, 간부전, 간경화증, 적혈구증가증, 과다호산구증후군, 원발성 고혈소판증, 골수형성이상증후군, 철 결핍으로 인한 빈혈, 전신 홍반성 루푸스, 내분비 질병, 갑상선 질병, 갑상선기능항진증, 갑상선기능저하증, 부갑상선 질병, 당뇨병, 신장병, 신부전, 요독증, 기생충병, 옴, 이, 회충, 알레르기 반응, 의약에 대한 알레르기, 식품 알레르기, 화학 제품에 대한 알레르기, 독성 식물에 대한 노출, 곤충 물림에 대한 노출, 화학요법, 스트레스 및 불안을 포함하나, 이로 제한되지는 않는 질환, 질병 및/또는 장애와 관련된 가려움으로부터 선택된다.
또 다른 특정 구체예에서, 동통은, 예를 들어, 급성 동통, 만성 동통, 통각수용기 동통, 신경병증 동통, 염증성 동통, 내장 동통, 복부 동통, 소화계 동통, 호흡계 동통, 비뇨생식계 동통, 내분비계 동통, 심장 동통, 췌장 동통, 간 동통, 담석으로 인한 동통, 담즙정체, 장 동통, 위 동통, 십이지장 궤양으로 인한 동통, 식도염으로 인한 동통, 위식도역류병으로 인한 동통, 비장 동통, 혈관 내 동통, 시상증후군 동통, 과민성대장증후군, 크론병과 관련된 동통, 궤양성 대장염과 관련된 동통, 게실염, 위장 점막염, 두통, 긴장성 두통, 굴염과 관련된 두통, 편두통, 안구 동통, 건성안 증후군, 수술후 동통, 외과적 절개로 인한 수술후 동통, 뼈 내의 이식물 삽입으로 인한 수술후 동통, 뼈 대체로 인한 수술후 동통, 감염으로 인한 수술후 동통, 사지 절단으로 인한 수술후 동통, 뼈 골절로 인한 동통, 암으로 인한 동통, 골암으로 인한 동통, 양성 뼈 종양과 관련된 동통, 유골골종과 관련된 동통, 골모세포종과 관련된 동통, 암 치료로 인한 동통, 화학요법으로 인한 동통, 구토로 인한 동통, 화학요법 치료로부터 발생하는 구토로 인한 동통, 근골격 동통, 경축근 동통, 섬유근통, 복합 부위 동통 증후군, 정신성 동통, 신경통 동통, 탈수초병으로 인한 동통, 경부 근긴장과 관련된 목 동통, 등 동통, 요통, 좌골신경통(sciatica), 신경성 염증, 신경염, 작열통, 촉각 민감성, 저온 민감성, 열 민감성, 피부 자극, 모발 제거후 피부 자극(post-hair removal skin irritation), 면도후 피부 자극, 건선, 민감성 피부, 피부염, 아토피 피부염, 접촉 피부염, 기저귀 피부염, 지루 피부염, 습진, 편평 태선(lichen planus), 화상, 일광화상, 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염, 건선 관절염, 포도막염, 신경 손상으로 인한 동통, 신경통, 대상포진후 신경통, 신경병증, 말초 신경병증, 환상통, 이질통, 통각과민, 저온 통각과민, 손목굴 증후군으로 인한 동통, 화상 동통, 그리에르슨-고팔란 증후군(Grierson-Gopalan syndrome)(작열각 증후군으로 더 공지되어 있음), 구강 작열감 증후군, 감각이상, 파브리병, 안면통, 삼차신경통, 당뇨로 인한 신경병증성 동통, AIDS로 인한 신경병증성 동통, 구강안면 동통, 치아 동통, 치아 제거로 인한 동통, 사랑니 제거로 인한 동통, 저온에 대한 치아 민감성, 열에 대한 치아 민감성, 구강 점막염, 턱관절 동통, 통풍에 의해 야기되는 관절 동통, 문신 또는 문신 제거 과정과 관련된 동통, 엄지건막류 동통, 고환 동통, 근막 동통, 방광 동통, 요로 동통, 방광염, 신장 결석으로 인한 동통, 신산통, 음문 동통, 질 동통, 분만후 동통, 월경통, 음낭 동통, 회음 동통, 골반 동통 또는 과민증, 수술후, 강한 펄스화된 광요법(intense pulsed light therapy)을 이용한 치료 후, 단색의 펄스화된 광요법을 이용한 치료 후, 화학 필링제(chemical peeling agent)를 이용한 치료 후 또는 공격적 외부 작용제에 대한 과노출 후의 피부 동통 또는 자극 및 만성 알코올 남용으로 인한 동통에 의해 형성된 군으로부터 선택되나, 이로 제한되지는 않는다.
또 다른 특정 양태에서, 염증은, 예를 들어, 신경성 염증, 관절 염증, 힘줄 염증, 근육 염증, 패혈증, 혈관 염증, 호흡기 염증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 비염, 알레르기성 비염, 천식, 귀염, 장 염증, 크론병, 췌장염, 간염, 만성 염증과 관련된 질환, 급성 염증, 신장염, 전신 홍반성 루푸스, 관절염, 류마티스 관절염, 성인 및 소아 류마티스 관절염, 스틸병, 건선성 관절염, 골관절염, 통풍에 의해 야기된 관절염, 류마티스 척추염, 사구체신염, 신경염, 신경 조직 염증, 다발성 경화증, 면역계 장애, 쇼그렌 증후군, 죽상경화증, 심근염, 심장막염, 혈관염, 염증성 피부 질환, 건선, 민감성 피부, 피부염, 아토피 피부염, 접촉 피부염, 기저귀 피부염, 지루피부염, 습진, 과증식 피부병, 화상, 일광화상, 질 점액의 염증, 여성외음부통(vulvodynia), 질염, 구강 점막의 염증, 치은염, 치주염, 염증성 안구 질병, 포도막염, 안구 및 봄철 결막염, 사코이드증, 소화궤양, 두드러기, 물집유사천포창, 피부경화증, 섬유증, 혈관부종, 아나필락시스, 탈모증, 간의 간경화증, 재협착, 류마티스성 다발성 근육통, 혈청반응음성 척추관절병증, 예를 들어, 강직척추염 및 라이터 증후군, 피부근염, 봉입체 근염, 다발근육염 및 림프관평활근종증(lymphangioleiomyomatosis)에 의해 형성된 군으로부터 선택되나, 이로 제한되지는 않는다.
또 다른 특정 구체예에서, 호흡 기도의 질병 및/또는 장애는, 예를 들어, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 알레르기성 비염 및 기관지 과다반응에 의해 형성된 군으로부터 선택되나, 이로 제한되지는 않는다.
또 다른 특정 양태에서, 본 발명은 암의 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 기재된 바와 같은 일반 화학식 (I)의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 특정 구체예에서, 암은, 예를 들어, 특히 림프망상 신생물, 골암, 골육종, 지방육종, 유방암, 위암, 췌장암, 방광암, 장암, 자궁내막암, 자궁암, 두경부암, 폐암, 호흡 기도의 암, 흑색종, 난소암, 전립선암, 피부암 및 직장암에 의해 형성된 군으로부터 선택되나, 이로 제한되지는 않는다.
또 다른 특정 양태에서, 본 발명은 소화계의 질환, 장애 및/또는 질병의 치료 및/또는 관리를 위한, 본 발명에 기재된 바와 같은 일반 화학식 (I)의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 특정 양태에서, 소화계의 질환, 장애 및/또는 질병은, 예를 들어, 복강병, 식품 알레르기, 크론병, 위장염, 염증성 장 질병, 장급통증, 간염, 대장염, 궤양성 대장염, 과민성 대장 증후군, 식도염, 위식도역류병, 특발성 위마비, 만성 췌장염을 포함하는 췌장염, 및 위 및 십이지장 궤양에 의해 형성된 군으로부터 선택되나, 이로 제한되지는 않는다.
본 발명의 또 다른 양태는 피부 및 점막의 치료 및/또는 관리에서 사용하기 위한, 본 발명에 기재된 바와 같은 일반 화학식 (I)의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 특정 양태에서, 본 발명은 피부 장벽 기능의 자극 및/또는 관리에서 사용하기 위한, 본 발명에 기재된 바와 같은 일반 화학식 (I)의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 특정 양태에서, 본 발명은 피부 및/또는 점막의 재상피화 및/또는 치유에서 사용하기 위한, 본 발명에 기재된 바와 같은 일반 화학식 (I)의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 특정 양태에서, 본 발명은 피부의 탈색 및/또는 광보호, 또는 피부의 색소침착의 감소 또는 피부의 광보호에 의해 개선되거나 예방되는 피부의 질환, 장애 및/또는 질병의 치료 및/또는 관리에서 사용하기 위한, 본 발명에 기재된 바와 같은 일반 화학식 (I)의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 특정 양태에서, 색소침착의 감소 또는 광보호에 의해 개선되거나 예방되는 피부의 질환, 장애 및/또는 질병은, 예를 들어, 주름, 흑색점, 기미, 얼룩백색증, 애디슨병, 백반증, UV 방사선에 대한 노출로 인한 반점, 노화 또는 광노화로 인한 반점, 염증에 의해 야기된 반점, 및 특히 레이저 또는 IPL 치료로 인하거나 미용 수술 후의 염증, 여드름, 습진, 갈색증으로부터의 반점, 반흔 및/또는 호르몬 장애로 인한 반점, 예를 들어, 간반 및 기미에 의해 형성된 군으로부터 선택되나, 이로 제한되지는 않는다.
또 다른 특정 양태에서, 본 발명은 두피의 치료 및/또는 모세관 위생에 사용하기 위한, 특히 탈모, 비듬 및/또는 지루 피부염의 치료 및/또는 관리에서 사용하기 위한, 본 발명에 기재된 바와 같은 일반 화학식 (I)의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 특정 양태에서, 본 발명은 구강 점막의 치료 및/또는 구강 위생에서 사용하기 위한, 특히 치주염 및/또는 치은염의 치료 및/또는 관리에서 사용하기 위한, 본 발명에 기재된 바와 같은 일반 화학식 (I)의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 특정 양태에서, 본 발명은 질 점막의 치료 및/또는 인티메이트 위생(intimate hygiene)에서 사용하기 위한, 특히 칸디다증, 질 가려움증, 항문 소양증, 항문 성기 가려움증 및/또는 치질의 치료 및/또는 관리에서 사용하기 위한, 본 발명에 기재된 바와 같은 일반 화학식 (I)의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 특정 양태에서, 본 발명은 미용 조성물 내의 피부 민감화 작용제, 및 특히 알레르겐의 억제에서 사용하기 위한, 본 발명에 기재된 바와 같은 일반 화학식 (I)의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 특정 양태에서, 본 발명은 국소, 경피, 경구 또는 비경구 경로에 의해 적용되는, 본 발명에 기재된 바와 같은 일반 화학식 (I)의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 특정 양태에서, 본 발명은 국소 또는 경피 적용이 이온삼투요법, 소노포레시스, 전기천공, 기계적 압력, 삼투압 구배, 폐쇄 치료, 미세주사, 압력에 의한 바늘이 없는 주사, 미세전자 패치(microelectric patches), 안면 마스크 또는 이의 임의의 조합에 의해 수행되는, 본 발명에 기재된 바와 같은 일반 화학식 (I)의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 특정 양태에서, 치료 및/또는 관리는 경구 투여에 의해 수행된다.
본 발명의 펩티드의 제조 방법
본 발명의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염의 합성은 당 분야에 공지된 통상적인 방법에 따라, 예를 들어, 고체 상 펩티드 합성 방법[Stewart J.M. and Young J.D., "Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd edition", (1984), Pierce Chemical Company, Rockford, Illinois; Bodanzsky M. and Bodanzsky A., "The practice of Peptide Synthesis", (1994), Springer Verlag, Berlin; Lloyd-Williams P. et al, "Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins", (1997), CRC, Boca Raton, FL, USA], 용액 중에서의 합성, 고체 상 합성 및 용액 중에서의 합성의 방법의 조합, 또는 효소 합성[Kullmann W. "Proteases as catalysts for enzymic syntheses of opioid peptides", (1980), J.Biol.Chem., 255(17), 8234-8238]을 이용하여 수행될 수 있다. 펩티드는 변형되거나 변형되지 않은 박테리아 균주의 발효, 요망되는 서열을 생성시키는 유전 공학, 또는 적어도 요망되는 서열을 함유하는 펩티드 단편을 방출시키는 동물 또는 식물 기원, 바람직하게는 식물을 이용한 단백질의 조절된 가수분해에 의해 수득될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 펩티드 (I), 이의 입체이성질체 및 이의 혼합물을 수득하는 방법은 하기 단계를 포함한다:
- 보호된 N-말단 및 자유로운 C-말단을 갖는 아미노산과 자유로운 N-말단 및 보호되거나 고체 담체에 결합된 C-말단을 갖는 아미노산의 커플링 단계;
- N-말단의 보호기의 제거 단계;
- 요망되는 펩티드 서열이 수득될 때까지 커플링 순서 및 N-말단의 보호기의 제거의 반복 단계;
- C-말단의 보호기의 제거 또는 고체 담체의 분해 단계.
바람직하게는, C-말단은 고체 담체에 결합되고, 상기 방법은 고체 상으로 수행되고, 따라서, 보호된 N-말단 및 자유로운 C-말단을 갖는 아미노산과 자유로운 N-말단 및 중합체 담체에 결합된 C-말단을 갖는 아미노산의 커플링; N-말단의 보호기의 제거; 및 요망되는 길이의 펩티드를 이에 따라 수득하는데 필요한 만큼 많은 횟수로 상기 순서의 반복 후, 최종적으로 본래의 중합체 담체의 합성된 펩티드의 분해를 포함한다.
아미노산의 측쇄의 작용기는 편리하게는 합성 전체에 걸쳐 일시적 또는 영구적 보호기로 보호된 채로 유지되며, 중합체 담체의 펩티드의 분해 방법과 동시에 또는 직교하여 보호되지 않을 수 있다.
대안적으로, 고체 상 합성은 펩티드와 중합체 담체 또는 중합체 담체에 사전에 결합된 아미노산을 커플링시키는 수렴성 전략을 이용하여 수행될 수 있다. 수렴성 합성 전략은 당업자에 의해 널리 공지되어 있고, 문헌[Lloyd-Williams P. et at., "Convergent Solid-Phase Peptide Synthesis", (1993), Tetrahedron, 49(48), 11065-11133]에 기재되어 있다.
상기 절차는 당 분야에 공지된 표준 방법 및 조건을 이용하여 무작위 순서(indiscriminant order)의 N-말단 및 C-말단의 탈보호 및/또는 중합체 담체의 펩티드의 분해의 추가 단계를 포함할 수 있고, 이후 이들 말단의 작용기가 변형될 수 있다. N-말단 및 C-말단의 임의의 변형은 중합체 담체에 고정된 화학식 (I)의 펩티드를 이용하여 수행될 수 있거나, 펩티드가 중합체 담체로부터 분리된 후에 수행될 수 있다.
임의로, R1은 적절한 염기 및 용매의 존재하에서 친핵성 치환 반응을 통한 본 발명의 펩티드의 N-말단과 R1이 상기 언급된 의미를 갖고, X가 이탈기, 예를 들어, 비제한적인 예로, 특히 토실기, 메실기 및 할로겐기인 R1-X 화합물의 반응에 의해 도입될 수 있고; 여기서, N-C 결합 형성과 관련되지 않은 작용기를 갖는 단편은 일시적 또는 영구적 보호기로 적합하게 보호된다.
임의로 및/또는 추가로, R2 라디칼은 적절한 용매 및 염기, 예를 들어, 특히 N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA) 또는 트리에틸아민 또는 첨가제, 예를 들어, 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 또는 1-하이드록시아자벤조트리아졸(HOAt) 및 탈수제, 예를 들어, 카르보디이미드, 우로늄 염, 포스포늄 염 또는 아미디늄 염의 존재하에서 R2가 -OR3, -NR3R4 또는 -SR3인 화합물 HR2와 R2가 -OH인 화학식 (I)의 펩티드에 해당하는 상보적 단편의 반응에 의하거나, 아실 할라이드와, 예를 들어, 티오닐 클로라이드의 사전 형성, 및 이에 따라 일반 화학식 (I)의 본 발명에 따른 펩티드를 수득함으로써 도입될 수 있고, 여기서 N-C 결합 형성과 관련되지 않은 작용기를 갖는 단편은 일시적 또는 영구적 보호기로 적합하게 보호되거나, 대안적으로, 다른 R2 라디칼은 중합체 담체로부터 펩티드 분해 방법으로의 동시 혼입에 의해 도입될 수 있다.
당업자는 C-말단 및 N-말단의 탈보호/분해 단계 및 이들의 이후의 유도체화는 당 분야에 공지된 방법에 따라 다양한 순서로 수행될 수 있음을 용이하게 이해할 것이다.
용어 "보호기"는 유기 작용기를 차단하고, 조절된 조건에서 제거될 수 있는 기를 나타낸다. 보호기, 이의 상대 반응성 및 이들이 비활성인 채로 유지되는 조건은 당업자에게 공지되어 있다.
아미노산에 대한 대표적 보호기의 예는 특히 아미드, 예를 들어, 아미드 아세테이트, 아미드 벤조에이트, 아미드 피발레이트; 카르바메이트, 예를 들어, 벤질옥시카르보닐(Cbz 또는 Z), 2-클로로벤질(CIZ), 파라-니트로벤질옥시카르보닐(pNZ), 3차-부틸옥시카르보닐(Boc), 2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐(Troc), 2-(트리메틸실릴)에틸옥시카르보닐(Teoc), 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐(Fmoc) 또는 알릴옥시카르보닐(Alloc), 트리틸(Trt), 메톡시트리틸(Mtt), 2,4-디니트로페닐(Dnp), N-[1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소사이클로헥스-1-일리덴)에틸(Dde), 1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소-사이클로헥실리덴)-3-메틸-부틸(ivDde), 1-(1-아다만틸)-1-메틸에톡시카르보닐(Adpoc); 바람직하게는, Boc 또는 Fmoc이다.
카르복실기에 대한 대표적 보호기의 예는 에스테르, 예를 들어, 특히 3차-부틸(tBu) 에스테르, 알릴(All) 에스테르, 트리페닐메틸 에스테르(Trt 에스테르), 사이클로헥실(cHx) 에스테르, 벤질(Bzl) 에스테르, 오르토-니트로벤질 에스테르, 파라-니트로벤질 에스테르, 파라-메톡시벤질 에스테르, 트리메틸실릴에틸 에스테르, 2-페닐이소프로필 에스테르, 플루오레닐메틸(Fm) 에스테르, 4-(N-[1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소사이클로헥실리덴)-3-메틸부틸]아미노)벤질(Dmab) 에스테르이며; 본 발명의 바람직한 보호기는 All, tBu, cHex, Bzl 및 Trt 에스테르이다.
삼기능 아미노산의 측쇄는 N-말단 및 C-말단의 보호기에 직교하는 일시적 또는 영구적 보호기를 이용하여 합성 과정 동안 보호될 수 있다.
티로신 측쇄의 하이드록실기는 특히 2-브로모벤질옥시카르보닐기(2-BrZ), tBu, All, Bzl 또는 2,6-디클로로벤질(2,6-디CIZ)로 보호될 수 있다. 트레오닌 및 세린 측쇄는 tBu, Bzl, Trt 및 Ac에 의해 형성된 군으로부터 선택된 보호기에 의해 보호된다. 히스티딘 측쇄는 Tos, Dnp, 메틸(Me), Boc, 벤질옥시메틸(Bom), Bzl, Fmoc, Mts, Trt 및 Mtt에 의해 형성된 군으로부터 선택된 보호기에 의해 보호된다. 글루타민 및 아스파라긴 측쇄의 아미드기는 Trt 기 또는 잔틸기(Xan)에 의해 보호될 수 있거나, 보호되지 않은 채로 사용될 수 있다. 아스파르트산의 카르복실기의 보호를 위해, 특히 tBu 에스테르, All 에스테르, 트리페닐메틸 에스테르(Trt 에스테르), cHx 에스테르, Bzl 에스테르, 오르토-니트로벤질 에스테르, 파라-니트로벤질 에스테르, 파라-메톡시벤질 에스테르, 트리메틸실릴에틸 에스테르, 2-페닐이소프로필 에스테르, Fm 에스테르 또는 Dmab 에스테르와 같은 측쇄 에스테르가 사용될 수 있다. 아르기닌 측쇄는 Tos, 4-메톡시-2,3,6-트리메틸벤젠설포닐(Mtr), Alloc, 니트로, 2,2,4,6,7-펜타메틸디하이드로벤조푸란-5-설포닐(Pbf) 및 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설포닐(Pmc)에 의해 형성된 군으로부터 선택된 보호기에 의해 보호된다. 트립토판 측쇄의 인돌기는 포르밀기(For), Boc, Mts에 의해 보호될 수 있거나, 보호되지 않은 채로 사용될 수 있다. 리신 및 오르니틴의 아미노기의 보호를 위해, 특히 아미드 아세테이트, 아미드 벤조에이트, 아미드 피발레이트; 카르바메이트, 예를 들어, Cbz 또는 Z, CIZ, pNZ, Boc, Troc, Teoc, Fmoc 또는 Alloc, Trt, Mtt, Dnp, Dde, ivDde, Adpoc와 같은 측쇄 아미드가 사용될 수 있다. 메티오닌 측쇄는 설폭시드 형태에서 보호될 수 있거나, 보호되지 않은 채로 사용될 수 있다.
한 바람직한 구체예에서, 이용되는 보호기 전략은 아미노기가 Boc에 의해 보호되고, 카르복실기가 Bzl, cHx 또는 All 에스테르에 의해 보호되고, 티로신 측쇄가 2-BrZ 또는 Bzl로 보호되고, 세린 및 트레오닌 측쇄가 Bzl 기에 의해 보호되고, 히스티딘 측쇄가 Tos 또는 Bom 기에 의해 보호되고, 아스파르트산 측쇄가 Bzl, cHx 또는 All에 의해 보호되고, 글루타민 및 아스파라긴이 이의 측쇄에서 보호되지 않은 채로 사용되고, 메티오닌이 이의 측쇄에서 보호되지 않은 채로 사용되고, 아르기닌 측쇄가 Tos에 의해 보호되고, 트립토판 측쇄가 For 또는 Mts에 의해 보호되고, 리신 및 오르니틴 측쇄가 CIZ, Fmoc 또는 Alloc에 의해 보호되는 전략이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 이용되는 보호기 전략은 아미노기가 Fmoc에 의해 보호되고, 카르복실기가 tBu, All 또는 Trt 에스테르에 의해 보호되고, 티로신 측쇄가 tBu에 의해 보호되고, 세린 및 트레오닌 측쇄가 tBu 기에 의해 보호되고, 히스티딘 측쇄가 Trt 또는 Mtt 기에 의해 보호되고, 아스파르트산 측쇄가 tBu 또는 All에 의해 보호되고, 글루타민 및 아스파라긴이 이의 측쇄에서 Trt 기에 의해 보호된 채로 사용되고, 메티오닌이 이의 측쇄에서 보호되지 않은 채로 사용되고, 아르기닌 측쇄가 Pmc 또는 Pbf에 의해 보호되고, 트립토판 측쇄가 Boc에 의해 보호되거나 보호되지 않은 채로 사용되고, 리신 및 오르니틴 측쇄가 Boc, Trt 또는 Alloc에 의해 보호되는 전략이다.
상기 및 추가 보호기, 이의 도입 및 제거의 예는 문헌[Atherton B. and Sheppard R.C., "Solid Phase Peptide Synthesis: A practical approach", (1989), IRL Oxford University Press]에서 발견될 수 있다. 용어 "보호기"는 또한 고체 상 합성에서 사용되는 중합체 담체를 포함한다.
합성이 고체 상에서 전체적 또는 부분적으로 발생하는 경우, 본 발명의 절차에서 사용되는 가능한 고체 담체는 폴리스티렌 담체, 폴리스티렌에 이식된 폴리에틸렌 글리콜 및 유사한 것들, 예를 들어, 비제한적으로, p-메틸벤즈하이드릴아민 수지(MBHA)[Matsueda G.R. et al., "A p-methylbenzhydrylamine resin for improved solid-phase synthesis of peptide amides", (1981), Peptides, 2, 45-50], 2-클로로트리틸 수지[Barlos K. et al., "Darstellung geschdtzter Peptid-Fragmente unter Einsatz substituierter Triphenylmethyl-Harze", (1989), Tetrahedron Lett., 30, 3943-3946; Barlos K. et al., "Veresterung von partiell geschutzten Peptid-Fragmenten mit Harzen. Einsatz von 2-Chlorotritylchlorid zur Synthese von Leu1-Gastrin I", (1989), Tetrahedron Lett., 30, 3947-3951], TentaGel 수지(Rapp Polymere GmbH), ChemMatrix 수지(Matrix Innovation, Inc) 및 5-(4-아미노메틸-3,5-디메톡시페녹시) 발레르산(PAL)과 같은 불안정한 링커를 포함하거나 포함하지 않을 수 있는 유사한 것들[Albericio F. et al., "Preparation and application of the 5-(4-(9-fluorenylmethyloxycarbonyl) aminomethyl-3,5-dimethoxy-phenoxy)valeric acid (PAL) handle for the solid-phase synthesis of C-terminal peptide amides under mild conditions", (1990), J. Org. Chem., 55, 3730-3743], 2-[4-아미노메틸-(2,4-디메톡시페닐)] 페녹실 아세트산(AM)[Rink H., "Solid-phase synthesis of protected peptide fragments using a trialkoxy-diphenyl-methylester resin", (1987), Tetrahedron Lett, 28, 3787-3790], Wang[Wang S.S., "p-Alkoxybenzyl Alcohol Resin and p-Alkoxybenzyloxycarbonylhydrazide Resin for Solid Phase Synthesis of Protected Peptide Fragments", (1973), J.Am. Chem. Soc, 95, 1328-1333] 및 중합체 담체로부터의 펩티드의 동시 탈보호 및 분해를 가능케 하는 유사한 것들을 포함한다.
본 발명의 미용 또는 약학적 조성물
본 발명의 펩티드는 포유동물의 신체 내, 바람직하게는 인간의 신체 내에서 펩티드와 작용 부위 사이에 접촉을 야기시키는 임의의 수단에 의해 PAR-2 활성을 억제하기 위해, 상기 펩티드를 함유하는 조성물의 형태로 투여될 수 있다.
이와 관련하여, 본 발명의 또 다른 양태는 일반 화학식 (I)의 적어도 하나의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물, 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염과 함께 적어도 하나의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 애쥬번트 또는 부형제를 포함하는 미용적 또는 약학적 조성물이다. 이들 조성물은 당업자에게 공지된 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다["Harry's Cosmeticology", Seventh edition, (1982), Wilkinson J.B., Moore R.J., ed. Longman House, Essex, GB].
본 발명의 펩티드는 이의 서열의 특성 또는 N-말단 및/또는 C-말단에서의 임의의 가능한 변형에 따라 물에서 가변적인 용해도를 갖는다. 따라서, 본 발명의 펩티드는 수용액에 의해 조성물로 혼입될 수 있고, 물에서 가용성이 아닌 것은 미용적 또는 약학적으로 허용되는 통상적인 용매, 비제한적인 예로, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 부틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 이의 임의의 조합물에 용해될 수 있다.
투여되어야 하는 본 발명의 펩티드의 미용적 또는 약학적 유효량, 뿐만 아니라 이들의 투여량은 환자의 연령, 상태, 치료되고/되거나 관리되는 질환, 장애 또는 질병의 특성 또는 중증도, 투여 경로 및 빈도, 및 사용되는 펩티드의 특정 특성을 포함하는 다수의 요인에 좌우될 것이다.
"미용적 및 약학적 유효량"은 비독성이나, 본 발명의 펩티드 또는 펩티드들이 요망되는 효과를 제공하기에 충분한 양을 의미하는 것이 이해된다. 본 발명의 펩티드는 요망되는 효과를 달성하기 위해 미용적 또는 약학적으로 효과적인 농도로 본 발명의 미용적 또는 약학적 조성물에서 사용되며; 조성물의 전체 중량과 관련하여 바람직한 형태로, 0.00000001%(중량 기준) 내지 20%(중량 기준); 바람직하게는 0.000001%(중량 기준) 내지 15%(중량 기준), 더욱 바람직하게는 0.00001%(중량 기준) 내지 10%(중량 기준), 더욱 더 바람직하게는 0.001%(중량 기준) 내지 5%(중량 기준)로 본 발명의 미용적 또는 약학적 조성물에서 사용된다.
본 발명의 펩티드 또는 이의 기능적으로 동등한 변이체, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염은 또한 미용적 또는 약학적 전달 시스템 및/또는 지속 방출 시스템으로 혼입될 수 있다.
용어 "전달 시스템"은 본 발명의 펩티드와 함께 투여되는 희석제, 애쥬번트, 부형제 또는 담체에 관한 것이다. 이들 미용적 또는 약학적 담체는 액체, 예를 들어, 물, 오일 또는 계면활성제, 예를 들어, 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것, 예를 들어, 비제한적인 예로, 땅콩유, 대두유, 광유, 참기름, 피마자유, 폴리소르베이트, 소르비탄 에스테르, 에테르 설페이트, 설페이트, 베타인, 글리코시드, 말토시드, 지방 알코올, 노녹시놀, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트로스, 글리세롤, 디지토닌 및 유사한 것일 수 있다. 당업자는 본 발명의 펩티드가 투여될 수 있는 다양한 전달 시스템에서 사용될 수 있는 희석제, 애쥬번트 또는 부형제를 인지한다.
용어 "지속 방출"은 일정 기간 동안 상기 화합물의 점진적 방출을 제공하고, 바람직하게는, 반드시 그러한 것은 아니지만, 일정 기간에 걸쳐 비교적 일정한 화합물 방출 수준을 갖는 화합물의 전달 시스템과 관련된 통상적 의미로 사용된다.
전달 또는 지속 방출 시스템의 예는, 비제한적인 예로, 활성소(active principle)의 더 큰 침투를 달성하고/하거나 이의 약동학 및 약역학 특성을 개선시키기 위해 첨가될 수 있는 리포솜, 혼합된 리포솜, 올레오솜, 니오솜(niosome), 에토솜(ethosome), 밀리입자, 마이크로입자, 나노입자 및 고체 지질 나노입자, 나노구조화된 지질 담체, 스폰지, 사이클로덱스트린, 소포, 마이셀, 계면활성제의 혼합된 마이셀, 계면활성제-인지질 혼합 마이셀, 밀리스피어(millisphere), 마이크로스피어(microsphere) 및 나노스피어(nanosphere), 리포스피어(liposphere), 밀리캡슐(millicapsule), 마이크로캡슐 및 나노캡슐, 뿐만 아니라 마이크로에멀젼 및 나노에멀젼을 포함한다. 바람직한 전달 또는 지속 방출 시스템은 리포솜, 계면활성제-인지질 혼합 마이셀, 마이크로에멀젼, 더욱 바람직하게는 역 마이셀의 내부 구조를 갖는 유중수 마이크로에멀젼 및 마이크로에멀젼을 함유하는 나노캡슐이다.
지속 방출 시스템은 당 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있고, 이들을 함유하는 조성물은, 예를 들어, 접착 패치, 비-접착 패치, 밀폐 패치 및 미세전자 패치를 포함하는 국소 또는 경피 투여, 또는 전신 투여, 예를 들어, 비제한적인 예로, 경구 또는 비경구 경로, 예를 들어, 비내, 직장 또는 피하 이식 또는 주사, 또는 특정 신체 부분으로의 직접 이식 또는 주사에 의해 투여될 수 있고, 이는 바람직하게는 본 발명의 펩티드의 비교적 일정한 양을 방출해야 한다. 지속 방출 시스템에 함유된 펩티드의 양은, 예를 들어, 조성물이 투여되어야 하는지의 여부, 본 발명의 펩티드의 동역학 및 방출 지속기간, 뿐만 아니라 치료되고/되거나 관리되는 질환, 장애 및/또는 질병의 특성에 좌우될 것이다.
본 발명의 펩티드는 또한 고체 유기 중합체 또는 고체 무기 지지체, 예를 들어, 비제한적인 예로, 특히 탤크(talc), 벤토나이트, 실리카, 전분 또는 말토덱스트린에 흡착될 수 있다.
본 발명의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 조성물은 또한 피부와 직접 접촉되는 직물, 부직포 직물 및 의료 장치로 혼입될 수 있고, 이에 따라 직물, 부직포 직물 또는 의료 장치에 대한 결합 시스템의 생체내분해에 의하거나, 체내 수분, 피부의 pH 또는 체온으로 인한 신체와 이들 사이의 마찰에 의해서간 간에 본 발명의 펩티드를 방출할 수 있다. 또한, 본 발명의 펩티드는 신체와 직접 접촉되는 의복을 제조하기 위해 사용되는 직물 및 부직포 직물로 혼입될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 펩티드를 함유하는 직물, 부직포 직물 및 의료 장치는 PAR-2 활성의 억제에 의해 개선되거나 예방되는 질환, 장애 및/또는 질병의 치료 및/또는 관리에 사용된다.
상기 기재된 전달 시스템 및/또는 지속 방출 시스템인 직물, 부직포 직물, 의복, 의료 장치 및 이들에 펩티드를 고정시키기 위한 수단의 예는 문헌에서 발견될 수 있고, 이는 당 분야에서 공지되어 있다[Schaab C.K (1986) HAPPI May 1986; Nelson G., "Application of microencapsulation in textiles", (2002), Int. J. Pharm., 242(1-2), 55-62; "Biofunctional Textiles and the Skin" (2006) Curr. Probl. Dermatol, v.33, Hipler U.C. and Eisner P., eds. S. Karger AG, Basel, Switzerland; Malcolm R.K. et ai, "Controlled release of a model antibacterial drug from a novel self-lubricating silicone biomaterial", (2004), J. Cont. Release, 97(2), 313-320]. 바람직한 직물, 부직포 직물, 의복 및 의료 장치는 붕대, 거즈, t-셔츠, 양말, 타이츠, 속옷, 거들, 장갑, 기저귀, 월경대, 드레싱, 침대보, 손수건, 접착 패치, 비-접착 패치, 밀폐 패치, 미세전자 패치 및/또는 안면 마스크이다.
본 발명의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 미용적 또는 약학적 조성물은 요망되는 투여 형태를 제형화시키는데 필요한 미용적 또는 약학적으로 허용되는 부형제를 임의로 포함하는 국소 또는 경피 적용의 다양한 유형의 조성물에서 사용될 수 있다. 당업자는 본 발명의 펩티드를 함유하는 미용적 또는 약학적 조성물에서 사용될 수 있는 다양한 부형제를 인지한다.
국소 또는 경피 적용의 조성물은 임의의 고체, 액체 또는 반고체 제형, 예를 들어, 비제한적인 예로, 크림, 다중 에멀젼, 예를 들어, 비제한적인 예로, 물 에멀젼 중 오일 및/또는 실리콘, 유중수 및/또는 실리콘 에멀젼, 물/오일/물 또는 물/실리콘/물 유형 에멀젼 및 오일/물/오일 또는 실리콘/물/실리콘 유형 에멀젼, 무수 조성물, 수성 분산액, 오일, 밀크, 발삼, 포움, 로션, 젤, 크림 젤, 하이드로알코올 용액, 하이드로글리콜 용액, 하이드로젤, 리니멘트(liniment), 혈청(sera), 비누, 샴푸, 컨디셔너(conditioner), 세럼(serum), 다당류 필름, 연고, 무스(mousse), 포마드(pomade), 파우더, 막대, 연필 및 스프레이 또는 에어로졸(스프레이), 예를 들어, 리브-온(leave-on) 및 린스-오프(rinse-off) 제형으로 생성될 수 있다. 이들 국소 또는 경피 적용 제형은 당업자에게 공지된 기술을 이용하여 다양한 유형의 고체 부속물, 예를 들어, 비제한적인 예로, 붕대, 거즈, t-셔츠, 양말, 타이츠, 속옷, 거들, 장갑, 기저귀, 월경대, 드레싱, 침대보, 손수건, 접착 패치, 비-접착 패치, 밀폐 패치, 미세전자 패치 또는 안면 마스크로 혼입될 수 있거나, 이들은 특히 다양한 메이크-업 제품, 예를 들어, 메이크-업 파운데이션, 예를 들어, 액체 파운데이션 및 컴팩트 파운데이션, 메이크-업 제거 로션, 메이크-업 제거 밀크, 눈밑 컨실러(under-eye concealer), 아이 섀도우, 립스틱, 립 프로텍터(lip protector), 립 글로스 및 파우더로 혼입될 수 있다.
본 발명의 미용적 또는 약학적 조성물은 본 발명의 펩티드의 경피 흡수를 증가시키는 작용제, 예를 들어, 비제한적인 예로, 특히 디메틸설폭시드, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 계면활성제, 아존(1-도데실아자사이클로헵탄-2-온), 알코올, 우레아, 에톡시디글리콜, 아세톤, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 미용적 또는 약학적 조성물은 본 발명의 펩티드의 더 큰 침투를 달성하기 위해 이온삼투요법, 소노포레시스, 전기천공, 미세전자 패치, 기계적 압력, 삼투압 구배, 폐쇄 치료, 미세주사 또는 압력에 의한 바늘이 없는 주사, 예를 들어, 산소 압력에 의한 주사, 또는 이들의 임의의 조합에 의해 치료되는 국소 부위에 적용될 수 있다. 적용 부위는 치료되고/되거나 관리되는 질환, 장애 및/또는 질병의 특성에 의해 결정될 것이다.
또한, 본 발명의 펩티드, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 미용 조성물은 경구 투여를 위한 다양한 유형의 제형, 바람직하게는 경구 미용제 또는 약물의 형태, 예를 들어, 비제한적인 예로, 캡슐, 예를 들어, 젤라틴 캡슐, 연질 캡슐, 경질 캡슐, 정제, 예를 들어, 당 코팅된 정제, 정제, 환약, 파우더, 과립, 추잉 검, 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 엘릭서, 다당류 필름, 젤리 또는 젤라틴, 및 당업자에 의해 공지된 임의의 다른 형태로 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 펩티드는 임의의 형태의 기능성 식품 또는 강화 식품, 예를 들어, 비제한적인 예로, 식이성 바(dietary bar) 또는 컴팩트 또는 비-컴팩트 파우더로 혼입될 수 있다. 이들 파우더는 물, 소다, 낙농 제품, 대두 유도체에 용해될 수 있거나, 식이성 바에 혼입될 수 있다. 본 발명의 펩티드는 경구 조성물 또는 식품 보충제를 위한 통상적인 부형제 및 애쥬번트, 예를 들어, 비제한적인 예로, 식품 산업에서 통상적인 지방 성분, 수성 성분, 습윤제, 보존제, 조직화제, 착향제, 방향제, 항산화제 및 착색제와 함께 제형화될 수 있다.
본 발명의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 미용적 또는 약학적 조성물은 또한 국소 또는 경피 경로, 임의의 다른 적절한 경로, 예를 들어, 경구 또는 비경구 경로에 의해 투여될 수 있고, 이들은 요망되는 투여 형태의 제형에 필요한 약학적으로 허용되는 부형제를 포함할 것이다. 본 발명의 상황에서, 용어 "비경구"는 코, 귀, 안구, 직장, 요도, 질, 피하, 피내 경로, 혈관내 주사, 예를 들어, 정맥내, 근내, 안구내, 유리체내, 각막내, 척수내, 골수내, 두개내, 자궁경부내, 대뇌내, 수막내, 관절내, 간내, 흉곽내, 기관내, 수막강내 및 복막내, 및 임의의 또 다른 유사한 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 당업자는 본 발명의 펩티드를 함유하는 미용적 또는 약학적 조성물이 투여될 수 있는 다양한 수단을 인지한다.
본 발명에 기재된 미용적 또는 약학적 조성물에 함유된 미용적 또는 약학적으로 허용되는 애쥬번트는 미용적 또는 약학적 조성물에서 통상적으로 사용되는 추가 성분, 예를 들어, 비제한적인 예로, PAR-2 활성을 억제하는 다른 작용제, 다른 항염증제 및/또는 진통제, 다른 항-가려움 작용제, 진정제, 마취제, 아세틸콜린-수용체 응집의 억제제, 근육 수축을 억제하는 작용제, 항콜린제, 멜라닌 합성 자극 또는 억제제, 표백제 또는 탈색제, 전색소침착 작용제(propigmenting agent), 자가-태닝제, 노화방지제, NO-합성효소 억제제, 5α-환원효소 억제제, 리실- 및/또는 프롤릴 하이드록실라제 억제제, 항산화제, 자유 라디칼 제거제 및/또는 대기오염에 대한 작용제, 반응성 카르보닐 종 제거제, 항-당화 작용제, 항히스타민 작용제, 항바이러스 작용제, 항기생충 작용제, 유화제, 피부연화제, 유기 용매, 액체 분사제, 피부 컨디셔너, 습윤제, 수분을 보유하는 물질, 알파 하이드록시산, 베타하이드록시 산, 보습제, 가수분해 표피 효소, 비타민, 아미노산, 단백질, 안료 또는 착색제, 염료, 생체중합체, 젤화 중합체, 증점제, 계면활성제, 연화제, 유화제, 결합제, 보존제, 항-주름 작용제, 눈밑 처진 살(bag)을 감소시키거나 치료할 수 있는 작용제, 각질제거제(exfoliating agent), 각질용해제, 박리제(desquamating agent), 항미생물제, 항진균제, 정진균제, 살균제, 정균제, 피부 또는 표피 거대분자의 합성을 자극하는 작용제 및/또는 피부 또는 표피 거대분자의 분해를 억제하거나 방지할 수 있는 작용제, 콜라겐 합성-자극제, 탄력소 합성-자극제, 데코린(decorin) 합성-자극제, 라미닌 합성-자극제, 디펜신(defensin) 합성-자극제, 샤페론 합성-자극제, cAMP 합성-자극제, 아쿠아포린 합성-자극제, 히알루론산 합성-자극제, 섬유결합소 합성-자극제, 시르투인(sirtuin) 합성-자극제, 열 충격 단백질, 열 충격 단백질 합성-자극제, 지질 및 각질층의 성분, 세라마이드, 지방산의 합성을 자극하는 작용제, 콜라겐 분해를 억제하는 작용제, 기질 금속단백분해효소를 억제하는 작용제, 탄력소 분해를 억제하는 작용제, 카텝신 G와 같은 세린 프로테아제를 억제하는 작용제, 섬유모세포 증식을 자극하는 작용제, 각질형성세포 증식을 자극하는 작용제, 지방세포 증식을 자극하는 작용제, 멜라닌세포 증식을 자극하는 작용제, 각질형성세포 분화를 자극하는 작용제, 지방세포 분화를 자극하거나 지연시키는 작용제, 아세틸콜린에스테라제를 억제하는 작용제, 피부 이완제, 글리코사미노글리칸 합성-자극제, 항-과다각화증 작용제, 면포용해 작용제(comedolytic agent), 항-건선 작용제, DNA 복구 작용제, DNA 보호제, 안정제, 민감성 피부의 치료 및/또는 관리를 위한 작용제, 퍼밍 작용제(firming agent), 항-임신선 작용제(anti-stretch mark agent), 결합제, 피지 생성을 조절하는 작용제, 지질분해제 또는 지질분해를 자극하는 작용제, 지방생성 작용제, PGC-1α 합성을 조절하는 작용제, PPARγ의 활성을 조절하는 작용제, 지방세포의 트리글리세라이드 함량을 증가시키거나 감소시키는 작용제, 항-셀룰라이트 작용제, 발한억제제(antiperspirant agent), 치유를 자극하는 작용제, 공동애쥬번트(coadjuvant) 치유 작용제, 재상피화를 자극하는 작용제, 공동애쥬번트 재상피화 작용제, 사이토카인 성장인자, 모세관 순환 및/또는 미세순환에 대해 작용하는 작용제, 혈관형성을 자극하는 작용제, 혈관 투과성을 억제하는 작용제, 정맥강화 작용제(venotonic agent), 세포 대사에 대해 작용하는 작용제, 피부-표피 이음부를 개선시키는 작용제, 모발 성장을 유도하는 작용제, 모발 성장 억제 또는 지연 작용제, 모발 손실을 지연시키는 작용제, 보존제, 방향제, 킬레이트제, 식물 추출물, 정유(essential oil), 해양생물 추출물, 생물공학 공정으로부터 수득되는 작용제, 무기염, 세포 추출물, 자외선 A 및/또는 B 광선 및/또는 적외선 A 광선에 대해 활성인 일광차단제 및 유기 또는 무기 광보호제 또는 이의 혼합물이나, 단, 이들은 조성물 내의 나머지 성분, 특히 본 발명의 펩티드와 물리적 및 화학적으로 상용성이다. 마찬가지로, 상기 추가 성분의 특성은 본 발명의 펩티드의 이점을 용납되지 않게 변경시키지 않아야 한다. 상기 추가 성분의 특성은 합성 또는 자연, 예를 들어, 식물 추출물일 수 있거나, 이는 생물공학 공정, 또는 합성 공정 및 생물공학 공정의 조합으로부터 유래될 수 있다. 추가 예는 문헌[CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary & Handbook, 12th Edition (2008)]에서 발견될 수 있다. 본 발명의 상황에서, 생물공학적 공정은 유기체 내, 또는 이의 일부 내에서 활성 성분 또는 이의 일부를 생성시키는 임의의 공정인 것으로 이해된다.
본 발명에 대한 한 추가 양태는 미용적 또는 약학적 유효량의 일반 화학식 (I)에 따른 적어도 하나의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염, 뿐만 아니라 미용적 또는 약학적 유효량의 항-주름 작용제 및/또는 노화방지제, 예를 들어, 비제한적인 예로, 특히 비티스 비니페라(Vitis vinifera), 로사 카니나(Rosa canina), 쿠르쿠마 롱가(Curcuma longa), 테오브로마 카카오(Theobroma cacao), 징코 빌로바(Ginkgo biloba), 레온토포듐 알피눔(Leontopodium alpinum) 또는 두날리엘라 살리나(Dunaliella salina)의 추출물 또는 가수분해된 추출물, 특히 Matrixyl®[INCI:팔미토일 펜타펩티드-4], Matrixyl® 3000®[INCI:팔미토일 테트라펩티드-7, 팔미토일 올리고펩티드], Matrixyl® Synthe'6™[INCI:글리세린, 물, 하이드록시프로필 사이클로덱스트린, 팔미토일 트리펩티드-38], Essenskin™[INCI:칼슘 하이드록시메티오닌], Renovage[INCI:테프레논], Sederma/Croda에 의해 시판되는 Resistem™[INCI:글로불라리아 코르디폴리아(Globularia Cordifolia) 발효물] 또는 Dermaxyl®[INCI:팔미토일 올리고펩티드], Vialox®[INCI:펜타펩티드 3], Syn® Ake®[INCI:디펩티드 디아미노부티로일 벤질아미드 디아세테이트], Syn®-Coll[INCI:팔미토일 트리펩티드-5], Pentapharm/DSM에 의해 시판되는 Phytaluronate[INCI:로커스트 빈(Locust Bean)(세라토니아 실리쿠아(Ceratonia siliqua)) 검] 또는 Preregen®[INCI:글리신 소야(Glycine soja)(대두) 단백질, 산화환원효소], Myoxinol™[INCI:가수분해된 히비스쿠스 에스쿨렌투스(Hibiscus esculentus) 추출물], Syniorage™[INCI:아세틸 테트라펩티드-11], Laboratoires Serobiologiques/Cognis에 의해 시판되는 Dermican™[INCI:아세틸 테트라펩티드-9] 또는 DN AGE™ LS[INCI:카시아 알라타(Cassia alata) 잎 추출물], Exsymol에 의해 시판되는 Algisum C®[INCI:메틸실라놀 만누로네이트] 또는 Hydroxyprolisilane CN®[INCI:메틸실라놀 하이드록시프롤린 아스파테이트], Argireline®[INCI:아세틸 헥사펩티드-8], SNAP-7[INCI:아세틸 헵타펩티드-4], SNAP-8[INCI:아세틸 옥타펩티드-3], Leuphasyl®[INCI:펜타펩티드-18], Inyline™[INCI:아세틸 헥사펩티드-30], Aldenine®[INCI:가수분해된 밀 단백질, 가수분해된 대두 단백질, 트리펩티드-1], Preventhelia™[INCI:디아미노프로피오노일 트리펩티드-33], Decorinyl®[INCI:트리펩티드-10 시트룰린], Trylagen®[INCI:슈도알테로모나스(Pseudoalteromonas) 발효 추출물, 가수분해된 밀 단백질, 가수분해된 대두 단백질, 트리펩티드-10 시트룰린, 트리펩티드-1], Eyeseryl®[INCI:아세틸 테트라펩티드-5], Peptide AC29[INCI:아세틸 트리펩티드-30 시트룰린], Relistase™[INCI:아세틸아르기닐트립토필 디페닐글리신], Thermostressine®[INCI:아세틸 테트라펩티드-22], Lipochroman-6[INCI:디메틸메톡시 크로마놀], Chromabright™[INCI:디메틸메톡시 크로마닐 팔미테이트], Antarcticine®[INCI:슈도알테로모나스 발효 추출물], dGlyage™[INCI:리신 HCl, 레시틴, 트리펩티드-9 시트룰린], Vilastene™[INCI:리신 HCl, 레시틴, 트리펩티드-10 시트룰린], Hyadisine™[INCI:슈도알테로모나스 발효 추출물], Diffuporine™[INCI:아세틸 헥사펩티드-37], Lipotec에 의해 시판되는 Silusyne™[INCI:대두(글리신 소야) 오일, 소르비탄 세스퀴올레에이트, 이소헥사데칸, 소듐 히알루로네이트, 라우릴디모늄 하이드록시프로필 가수분해된 대두 단백질, 아세틸 헥사펩티드-39] 또는 Adifyline™[INCI:아세틸 헥사펩티드-38], Institut Europeen de Biologie Cellulaire에 의해 시판되는 Kollaren®[INCI:트리펩티드-1, 덱스트란], Collaxyl® IS[INCI:헥사펩티드-9], Laminixyl IS™[INCI:헵타펩티드], Orsirtine™ GL[INCI:오리자 사티바(Oryza sativa)(벼) 추출물], D'Orientine™ IS[INCI:피닉스 닥틸리페라(Phoenix dactylifera)(대추야자) 종자 추출물], Vincience/ISP에 의해 시판되는 Phytoquintescine™[INCI:아인코른(Einkorn)(트리티쿰 모노코쿰(Triticum monococcum)) 추출물] 또는 Quintescine™ IS[INCI:디펩티드-4], Infinitec Activos에 의해 시판되는 BONT-L-펩티드[INCI:팔미토일 헥사펩티드-19], Seppic에 의해 시판되는 Deepaline™ PVB[INCI:팔미토일 가수분해된 밀 단백질] 또는 Sepilift® DPHP[INCI:디팔미토일 하이드록시프롤린], Gatuline® Expression[INCI:아크멜라 올레라세아(Acmella oleracea) 추출물], Gattefosse에 의해 시판되는 Gatuline® In-Tense[INCI:스필란테스 아크멜라(Spilanthes acmella) 꽃 추출물] 또는 Gatuline® Age Defense 2[INCI:저글란스 레지아(Juglans regia)(호두) 종자 추출물], Biotechmarine에 의해 시판되는 Thalassine™[INCI:조류 추출물], Atrium Innovations/Unipex Group에 의해 시판되는 ChroNOline™[INCI:카프로오일 테트라펩티드-3] 또는 Thymulen-4[INCI:아세틸 테트라펩티드-2], Coletica/Engelhard/BASF에 의해 시판되는 EquiStat[INCI:피루스 말루스(Pyrus malus) 과일 추출물, 글리신 소야 종자 추출물] 또는 Juvenesce[INCI:에톡시디글리콜 및 카프릴산 트리글리세리드, 레티놀, 우르솔산, 피토나디온, 일로마스타트(Ilomastat)], Mibelle Biochemistry에 의해 시판되는 Ameliox[INCI:카르노신, 토코페롤, 실리붐 마리아눔(Silybum marianum) 과일 추출물] 또는 PhytoCellTec Malus Domestica[INCI:말루스 도메스티카(Malus domestica) 과일 세포 배양물], Silab에 의해 시판되는 Bioxilift[INCI:핌피넬라 아니숨(Pimpinella anisum) 추출물] 또는 SMS Anti-Wrinkle®[INCI:아노나 스쿠아모사(Annona squamosa) 종자 추출물], Ca2 + 채널의 길항제, 예를 들어, 비제한적인 예로, 알베린(alverine), 망간 또는 마그네슘 염, 특정 이차 또는 삼차 아민, 레티놀 및 이의 유도체, 이데베논(idebenone) 및 이의 유도체, 보조효소 Q10 및 이의 유도체, 보스웰산(boswellic acid) 및 이의 유도체, GHK 및 이의 유도체 및/또는 염, 카르노신 및 이의 유도체, DNA 복구 효소, 예를 들어, 비제한적인 예로, 포톨리아제(photolyase) 또는 T4 엔도누클레아제 V, 또는 클로라이드 채널 효능제, 및/또는 이들의 혼합물인 생물공학 기원의 적어도 하나의 추출물, 합성 화합물 또는 생성물을 포함하는 미용적 또는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 추가 양태는 미용적 또는 약학적 유효량의 일반 화학식 (I)에 따른 적어도 하나의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 또한 미용적 또는 약학적 유효량의 표백제 또는 탈색제 또는 멜라닌 합성 억제제, 예를 들어, 비제한적인 예로, 특히 아킬레아 밀레폴리움(Achillea millefolium), 알로에 베라(Aloe vera), 아라디라크타 인디카(Aradirachta indica), 아스무나 자포니카(Asmuna japonica), 오토카르푸스 인시수스(Autocarpus incisus), 비덴스 필로사(Bidens pilosa), 브로우소네티아 파피리페라(Broussonetia papyrifera), 클로렐라 불가리스(Chlorella vulgaris), 시미시푸가 라세모사(Cimicifuga racemosa), 엠블리카 오피시날리스(Emblica officinalis), 글리시리자 글라브라(Glycyrrhiza glabra), 글리시리자 우랄렌시스(Glycyrrhiza uralensis), 일렉스 푸르푸레아(Ilex purpurea), 리구스티쿰 루시둠(Ligusticum lucidum), 리구스티쿰 왈리키이(Ligusticum wallichii), 미트라카르푸스 스카베르(Mitracarpus scaber), 모린다 시트리폴리아(Morinda citrifolia), 모루스 알바(Morus alba), 모루스 봄비시스(Morus bombycis), 나린지 크레눌라타(Naringi crenulata), 프루누스 도메스티쿠스(Prunus domesticus), 슈도스텔라리애 라딕스(Pseudostellariae radix), 루멕스 크리스푸스(Rumex crispus), 루멕스 옥시덴탈리스(Rumex occidentalis), 사핀두스 무쿠로시(Sapindus mukurossi), 삭시프라지아 사르멘토사(Saxifragia sarmentosa), 스쿠텔라리아 갈레리쿨라테(Scutellaria galericulate), 세둠 사르멘토숨 분게(Sedum sarmentosum bunge), 스텔라리아 메디카(Stellaria medica), 트리티쿰 불가레(Triticum Vulgare), 아르크토스타필로스 우바 우르시(Arctostaphylos Uva ursi) 또는 휘타니아 솜니페라(Whitania somnifera)인 적어도 하나의 추출물 및/또는 또한 미용적 또는 약학적 유효량의 탈색 또는 표백 활성을 갖거나 멜라닌 합성을 억제하는 생물공학 기원의 적어도 하나의 합성 화합물, 추출물 또는 생성물, 예를 들어, 비제한적인 예로 Lipochroman-6[INCI:디메틸메톡시 크로마놀], Lipotec에 의해 시판되는 Chromabright®[INCI:디메틸메톡시 크로마닐 팔미테이트], Alban Muller에 의해 시판되는 Whitami[INCI:말토덱스트린, 파파인, 티타늄 디옥사이드, 안젤리카 아쿠틸로바(Angelica Acutiloba) 뿌리 추출물, 사포슈니코비아 디바리카타(Saposhnikovia Divaricata) 뿌리 추출물, 타이옥트산, 카올린, 아스코르빌 글루코시드, 피누스 피나스터(Pinus Pinaster) 나무껍질 올리고머 프로안토시아니딘]; Arch에 의해 시판되는 NAB® Asafetida 추출물[INCI:아쿠아(Aqua)(물), 부틸렌 글리콜, 에톡시디글리콜, 페룰라 포에티다(Ferula Foetida) 추출물]; Campo Research에 의해 시판되는 감초 뿌리 추출물[INCI:리코리세(Licorice)(글리시리자 글라브라(Glycyrrhiza Glabra)) 추출물]; CLR에 의해 시판되는 Belides™[INCI:벨리스 페렌니스(Bellis Perennis)(데이지) 꽃 추출물]; Codif에 의해 시판되는 Algowhite[INCI:아스코필룸 노도숨(Ascophyllum Nodosum) 추출물]; Biowhite™[INCI:삭시프라가 사르멘토사(Saxifraga Sarmentosa) 추출물, 비티스 비니페라(Vitis Vinifera)(포도) 과일 추출물, 부틸렌 글리콜, 물, 모루스 봄비시스(Morus bombycis) 뿌리 추출물, 스쿠텔라리아 바이칼렌시스(Scutellaria Baicalensis) 뿌리 추출물, 디소듐 EDTA], Melarrest A[INCI:글리세린, 락트산, 코지산, 아스코르브산], Melarrest® L[INCI:물, 사이클로펜타실록산, 부틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 인지질, 글리시리자 글라브라(Glycyrrhiza Glabra)(감초) 추출물, 코지산, 암모늄 글리시리자테(Ammonium Glycyrrhizate)], Coletica/Engelhard/BASF에 의해 시판되는 Vitagen[INCI:아미노프로필 아스코르빌 포스페이트]; DC Ingredients에 의해 시판되는 DC Skin Bright™[INCI:PEG-12 글리세릴 디스테아레이트, 메틸 디하이드록시벤조에이트, 에톡시디글리콜, 폴리에틸렌, 물]; Doosan에 의해 시판되는 DS-WHITEKLE[INCI:아세틸파이토스핑고신]; Evonik Goldschmidt에 의해 시판되는 TEGO Cosmo C 250[INCI:1-메틸히단토인-2-이미드]; Exsymol에 의해 시판되는 Albatin®[INCI:아미노에틸포스핀산, 부틸렌 글리콜, 물]; Gattefosse에 의해 시판되는 Synerlight™[INCI:악티니디아 키넨시스(Actinidia Chinensis)(키위) 과일액, 부틸렌 글리콜, 알코올, 소포라 앙구스티폴리아(Sophora Angustifolia) 뿌리 추출물]; Greentech에 의해 시판되는 Clerilys™[INCI:물, 쿠쿠미스 산티부스(Cucumis Santivus), 모루스 알바(Morus Alba) 추출물, 히비스쿠스 사브다리파(Hibiscus Sabdariffa) 추출물, 와인 추출물]; IEB/Unipex에 의해 시판되는 Melanostatine®-5[INCI:덱스트란, 노나펩티드-1]; Actiwhite™[INCI:물, 글리세린, 수크로스 디라우레이트, 폴리소르베이트 20, 피숨 사티붐(Pisum Sativum) 추출물], Active® Powder Whiteness[INCI:물, 라우릴 메타크릴레이트/글리콜 디메타크릴레이트 공중합체, 부틸렌 글리콜, 디카프릴릴 에테르, 티타늄 디옥사이드, 조류, 시트르산, 소듐 시트레이트, 왈테리아 인디카(Waltheria Indica) 잎 추출물, 페룰린산, 폴리글리세릴-2-디폴리하이드록시스테아레이트], Dermawhite® NF LS 9410[INCI:만니톨, 소듐 글루코네이트, 시트르산, 소듐 시트레이트, 왈테리아 인디카(Waltheria Indica) 잎 추출물, 덱스트린, 페룰린산], L. Serobiologiques/Cognis/BASF에 의해 시판되는 Radianskin™[INCI:하이드록시페녹시 프로피온산]; Lipochemicals에 의해 시판되는 Lipobrite® HCA-4[INCI:PEG-4, 하이드록시신남산]; Lucas Meyer에 의해 시판되는 Whitessence™[INCI:아르토카르푸스 헤테로필루스(Artocarpus Heterophyllus) 종자 추출물, 말토덱스트린, 디소듐 포스페이트, 소듐 포스페이트]; Merck에 의해 시판되는 Emblica™[INCI:필란투스 엠블리카(Phyllanthus Emblica) 과일 추출물]; SulforaWhite[INCI:레피듐 사티붐(Lepidium Sativum) 싹 추출물, 글리세린, 레시틴, 페녹시에탄올, 아쿠아], Mibelle에 의해 시판되는 Delentigo™[INCI:레피듐 사티붐(Lepidium Sativum) 싹 추출물, 레시틴, 대두 이소플라본, 폴리소르베이트 80, 알코올, 글리세린, 페녹시에탄올, 물]; Alpha-Arbutin[INCI:알파-아르부틴], Gigawhite[INCI:물, 글리세린, 말바 실베스트리스(Malva Sylvestris)(아욱속) 추출물, 멘타 피페리타(Mentha Piperita) 잎 추출물, 프리물라 베리스(Primula Veris) 추출물, 알케밀라 불가리스(Alchemilla Vulgaris) 추출물, 베로니카 오피시날리스(Veronica Officinalis) 추출물, 멜리사 오피시날리스(Melissa Officinalis) 잎 추출물, 아킬레아 밀레폴리움(Achillea Millefolium) 추출물], Pentapharm/DSM에 의해 시판되는 Melfade®-J[INCI:물, 아르크토스타필로스 우바-우르시(Arctostaphylos Uva-Ursi) 잎 추출물, 글리세린, 마그네슘 아르코르빌 포스페이트]; CellActive® White[INCI:아쿠아, 알코올 변성, 디아신아미드, 아연 PCA, 클로렐라 불가리스(Chlorella Vulgaris)/루피누스 알부스(Lupinus Albus) 단백질 발효물, 나스투르튬 오피시날레(Nasturtium Officinale) 추출물], Rahn에 의해 시판되는 Illumiscin®[INCI:글리세린, 아쿠아(물), 올레아 유로파에(Olea Europaea) 잎 추출물, 아스코르빌 글루코시드, 아연 PCA]; Arlatone™ Dioic DCA[INCI:옥타데센디오산, BHT], Etioline™[INCI:글리세린, 부틸렌 글리콜, 아르크토스타필로스 우바 우르시(Arctostaphylos Uva Ursi) 잎 추출물, 미트라카르푸스 스카버(Mitracarpus Scaber) 추출물], Lumiskin™[INCI:카프릴산/카프르산 트리글리세리드, 디아세틸볼딘(DiacetylBoldine)], Melaclear™ 2[INCI:글리세린, 물, 디티아옥탄디올, 글루콘산, 수틸라인(Sutilain), 베타-카로틴], Lumisphere™[INCI:물(아쿠아), 티타늄 디옥사이드, 폴리소르베이트 20, 세틸 하이드록시에틸셀룰로스, 폴리메틸메타크릴레이트, 트릴라우린, 디아세틸 볼딘], O.D.A.white™[INCI:옥타데센디오산], Sederma/CRODA에 의해 시판되는 Wonderlight™[INCI:휴물루스 루풀루스(Humulus Lupulus)(홉) 구과]; Sepiwhite™ MSH[INCI:운데실레노일 페닐알라닌], Seppic에 의해 시판되는 Sepicalm™ VG[INCI:소듐 팔미토일 프롤린, 님파에아 알바(Nymphaea Alba) 꽃 추출물]; Clariskin II[INCI:트리티쿰 불가레(Triticum Vulgare) 추출물], Dermalight®[INCI:트로파에올룸 마주스(Tropaeolum Majus) 추출물], Silab에 의해 시판되는 Whitonyl®[INCI:팔마리아 팔마타(Palmaria Palmata) 추출물]; Sinerga에 의해 시판되는 Azeloglicina®[INCI:포타슘 아젤라오일 디글리시네이트]; Whitesphere Premium[INCI:수크로스 팔미테이트, 부틸렌 글리콜, 글리세릴 리놀레에이트, 프루누스 아미그달루스 둘시스(Prunus Amygdalus Dulcis), 아몬드 오일, 물(아쿠아), 글리시리자 글라브라(Glycyrrhiza Glabra)(감초) 뿌리 추출물, 마그네슘 아스코르빌 포스페이트, 운다리아 피나티피다(Undaria Pinnatifida) 추출물], Soliance에 의해 시판되는 Axolight[INCI:트리티쿰 아에스티붐(Triticum Aestivum) 추출물]; SymWhite®[INCI:페닐에틸 레조르시놀], Symrise에 의해 시판되는 Extrapone™ Nutgrass GW[INCI:사이퍼루스 로툰두스(Cyperus Rotundus) 뿌리 추출물]; Sytheon에 의해 시판되는 Synovea® HR[INCI:헥실레조르시놀]; Unipex에 의해 시판되는 β-White[INCI:물, 부틸렌 글리콜, 수소처리된 레시틴, 소듐 올레에이트, 올리고펩티드-68, 디소듐 EDTA]; Vincience/ISP에 의해 시판되는 Achromaxyl™[INCI:브라시카 나푸스(Brassica Napus) 추출물]; 특히 아르부틴(arbutin) 및 이의 이성질체, 코지산 및 이의 유도체, 비타민 C 및 이의 유도체, 예를 들어, 비제한적인 예로, 특히 6-O-팔미토일아스코르브산, 디팔미토일아스코르브산, 아스코르빅-2-포스페이트산으로부터의 마그네슘 염(MAP), 아스코르빅-2-포스페이트 산으로부터의 소듐 염(NAP), 아스코르빌 글루코시드 또는 아스코르빌 테트라이소팔미테이트(VCIP), 레티놀 및 이의 유도체, 예를 들어, 트레티노인 및 이소트레티노인, 이데베논, 하이드록시벤조산 및 이의 유도체, 플라보노이드, 대두 추출물, 레몬의 추출물, 오렌지의 추출물, 은행나무의 추출물, 오이의 추출물, 제라늄의 추출물, 베어베리(bearberry)의 추출물, 캐럽(carob)의 추출물, 계피의 추출물, 마요나라의 추출물, 로즈마리의 추출물, 클로브(clove)의 추출물, 감초의 가용성 추출물, 블랙베리 잎의 추출물, 니아신아미드, 리퀴리틴, 레조르시놀 및 이의 유도체, 하이드로퀴논, α-토코페롤, γ-토코페롤, 아젤라산, 레스베라트롤(resveratrol), 수은 염, 리놀레산 염, α-리포산, 디하이드로리포산, 알파 하이드록시산, 베타 하이드록시산, 엘라그산, 레룰산, 신남산, 올레아놀산, 알로에신 및 이의 유도체 및/또는 세린 프로테아제 활성의 억제제, 예를 들어, 비제한적인 예로, 트립타제, 트립신 또는 PAR-2 활성의 억제제인 적어도 하나의 추출물을 포함하는 미용적 또는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 추가 양태는 미용적 또는 약학적 유효량의 본 발명의 적어도 하나의 펩티드 또는 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염, 뿐만 아니라 미용적 또는 약학적 양의 항-가려움 작용제, 예를 들어, 비제한적인 예로, 특히 아벨모스쿠스 에스쿨렌투스(Abelmoschus esculentus), 악타에아 알바(Actaea alba), 아글라이아 오도라타(Aglaia odorata), 알칸나 틴크토리아(Alkanna tinctoria), 알타에아 오피시날리스(Althaea officinalis), 알팅기아 엑셀사(Altingia excelsa), 안드로포곤 비르기니쿠스(Andropogon virginicus), 아랄리아 누디카울리스(Aralia nudicaulis), 아랄리아 라세모사(Aralia racemosa), 아르게모네 멕시카나(Argemone mexicana), 바를레리아 프리오니티스(Barleria prionitis), 카멜리아 시넨시스(Camelia sinensis), 카에살피니아 디기나(Caesalpinia digyna), 캄프시스 그란디플로라(Campsis grandiflora), 카리싸 콘제스타(Carissa congesta), 카르타무스 옥시아칸타(Carthamus oxyacantha), 카시아 토라(Cassia tora), 크리산테뭄 인디쿰(Chrysanthemum indicum), 시미시푸가 라세모사(Cimicifuga racemosa), 신나모뭄 캄포라(Cinnamomum camphora), 클레마티스 비탈바(Clematis vitalba), 쿠스쿠타 레플렉사(Cuscuta reflexa), 디오스피로스 페레그리나(Diospyros peregrina), 에니코스테마 악실라레(Enicostema axillare), 하마멜리스 비르기니아나(Hammamelis virginiana), 자트로파 멀티피다(Jatropha multifida), 라반둘라 오피시날리스(Lavandula officinalis), 라반둘라 라티폴리아(Lavandula latifolia), 리퀴담바르 오리엔탈리스(Liquidambar orientalis), 리토스퍼뭄 오피시날레(Lithospermum officinale), 마두카 롱기폴리아(Madhuca longifolia), 마르티니아 아누아(Martynia annua), 메디카고 사티바(Medicago sativa), 미켈리아 캄파카(Michelia champaca), 미카니아 글로메라타(Mikania glomerata), 미모사 푸디카(Mimosa pudica), 오리자 사티바(Oryza sativa), 파세올루스 불가리스(Phaseolus vulgaris), 필란투스 우리나리아(Phyllanthus urinaria), 필란투스 비르가투스(Phyllanthus virgatus), 피스타시아 베라(Pistacia vera), 폴리고눔 히드로피퍼(Polygonum hydropiper), 퀘르쿠스 일렉스(Quercus ilex), 라우볼피아 카프라(Rauvolfia caffra), 리시누스 콤무니스(Ricinus communis), 루부스 이다에우스(Rubus idaeus), 사지타리아 사지티폴리아(Sagittaria sagittifolia), 산도리쿰 코에트자페(Sandoricum koetjape), 사핀두스 무코로씨(Sapindus mukorossi), 슐라이케라 올레오사(Schleichera oleosa), 세스바니아 그란디플로라(Sesbania grandiflora), 스폰디아스 둘시스(Spondias dulcis), 틸리아 종(Tilia sp .), 투나 실리아타(Toona ciliata), 트라지아 인볼루크라타(Tragia involucrata), 트리코산테스 퀸콴굴라타(Trichosanthes quinquangulata), 박카리아 피라미다타(Vaccaria pyramidata), 벤틸라고 마드라스파타나(Ventilago madraspatana), 베라트룸 알붐(Veratrum album) 또는 잔티움 스트루마리움(Xanthium strumarium)의 추출물 또는 항-가려움 작용제, 예를 들어, 비제한적인 예로, 메피라민(mepyramine)(피릴아민(pyrilamine)), 안타졸린(antazoline), 디펜하이드라민(diphenhydramine), 카르비녹사민(carbinoxamine), 독실라민(doxylamine), 클레마스틴(clemastine), 디멘하이드리네이트(dimenhydrinate), 페니라민(pheniramine), 클로르페나민(chlorphenamine)(클로르페니라민(chlorpheniramine)), 덱스클로르페니라민(dexchlorpheniramine), 브롬페니라민(brompheniramine), 트리프롤리딘(triprolidine), 사이클리진(cyclizine), 클로르사이클리진(chlorcyclizine), 하이드록시진(hydroxyzine), 메클리진(meclizine), 세티리진(cetirizine), 레보세티리진(levocetirizine), 프로메타진(promethazine), 테날딘(thenaldine), 알리메마진(alimemazine)(트리메프라진(trimeprazine)), 사이프로헵타딘(cyproheptadine), 아자티딘(azatidine), 케토티펜(ketotifen), 아크리바스틴(acrivastine), 아스테미졸(astemizole), 세티리진(cetirizine), 로라타딘(loratadine), 데스로라타딘(desloratadine), 미졸라스틴(mizolastine), 테르페나딘(terfenadine), 펙소페나딘(fexofenadine), 펙소페나딘(fexofenadine), 아젤라스틴(azelastine), 레보카바스틴(levocabastine), 올로파타딘(olopatadine), 코르티코스테로이드, 예를 들어, 코르티손(cortisone), 하이드로코르티손 덱사메타손(hydrocortisone dexamethasone), 프레드니손(prednisone); 특히 Atrium Innovations/Unipex Group에 의해 시판되는 Neutrazen™[INCI:물, 부틸렌 글리콜, 덱스트란, 팔미토일 트리펩티드-8], Institut Europeen de Biologie Cellulaire/Unipex Group에 의해 시판되는 Meliprene®[INCI:덱스트란, 아세틸 헵타펩티드-1], Laboratoires Serobiologiques/Cognis에 의해 시판되는 Skinasensyl™[INCI:아세틸 테트라펩티드-15], Symrise에 의해 시판되는 SymSitive® 1609[INCI:4-t-부틸사이클로헥사놀], BASF에 의해 시판되는 Symbiocell™[INCI:세스트룸 라티폴리움(Cestrum Latifolium)으로부터의 추출물], Gattefosse에 의해 시판되는 Gatuline® Derma-Sensitive[INCI:옥틸도데실 미리스테이트, 카파리스 스피노사(Capparis Spinosa) 과일 추출물] 또는 Mibelle에 의해 시판되는 MAXnolia[INCI:마그놀리아 오피시날리스(Magnolia Officinalis) 나무껍질 추출물, 비티스 비니페라(Vitis Vinifera)/비티스 비니페라(Vitis Vinifera)(포도) 종자 추출물, 토코페롤]인 생물공학 기원의 적어도 하나의 합성 화합물 또는 생성물인 적어도 하나의 자연 추출물 또는 정유(essential oil)를 포함하는 미용적 또는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 추가 양태는 미용적 또는 약학적 유효량의 본 발명의 적어도 하나의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 또한 미용적 또는 약학적 유효량의 민감성 피부의 치료를 위한 적어도 하나의 자연 추출물 또는 정유, 예를 들어, 비제한적인 예로, 특히 아벨모스쿠스 에스쿨렌투스(Abelmoschus esculentus), 아마란트(amaranth) 종자 오일, 알칸나 틴크토리아(Alkanna tinctoria) 나무로부터의 오일, 알로에 베라(Aloe vera), 알타에아 오피시날리스(Althaea officinalis), 알틴지아 엑셀사(Altingia excelsa), 안드로포곤 비르지니쿠스(Andropogon virginicus), 아랄리아 누디카울리스(Aralia nudicaulis), 아랄리아 라세모사(Aralia racemosa), 아르게모네 멕시카나(Argemone mexicana), 아르니카 몬타나(Arnica montana), 아르테미시아 불가리스(Artemisia vulgaris), 아사룸 막시뭄(Asarum maximum), 바를레리아 프리오니티스(Barleria prionitis), 칼렌둘라 오피시날리스(Calendula officinalis), 카멜리아 시넨시스(Camelia sinensis), 카에살피니아 디기나(Caesalpinia digyna), 캄프시스 그란디플로라(Campsis grandiflora), 캅시쿰 종(Capsicum spp .), 카리싸 콘제스타(Carissa congesta), 카르타무스 옥시아칸타(Carthamus oxyacantha), 카시아 토라(Cassia tora), 센티페다 쿤닝하미이(Centipeda cunninghamii), 카모밀라 레쿠티타(Chamomilla recutita), 크리산테뭄 인디쿰(Chrysanthemum indicum), 시미시푸가 라세모사(Cimicifuga racemosa), 신남모뭄 캄포라(Cinnamomum camphora), 클레마티스 비탈바(Clematis vitalba), 쿠스쿠타 레플렉사(Cuscuta reflexa), 크리눔 아시아티쿰(Crinum asiaticum), 디오스피로스 페레그리나(Diospyros peregrina), 에니코스테마 악실라레(Enicostema axillare), 하마멜리스 비르기니아나(Hamamelis virginiana), 하르파고피툼 프로쿰벤스(Harpagophytum procumbens), 하이페리쿰 퍼포라툼(Hypericum perforatum), 자트로파 멀티피다(Jatropha multifida), 라반둘라 오피시날리스(Lavandula officinalis), 라반둘라 라티폴리아(Lavandula latifolia), 릴리움 칸디둠(Lilium candidum), 리퀴담바르 오리엔탈리스(Liquidambar orientalis), 리토스퍼뭄 오피시날레(Lithospermum officinale), 마두카 롱기폴리아(Madhuca longifolia), 말바 실베스트리스(Malva sylvestris), 마르티니아 아누아(Martynia annua), 멜라류카 알테르니폴리아(Melaleuca alternifolia), 메디카고 사티바(Medicago sativa), 미켈리아 캄파카(Michelia champaca), 미카니아 글로메라타(Mikania glomerata), 미모사 푸디카(Mimosa pudica), 오리가눔 마조라나(Origanum majorana), 오리가눔 불가레(Origanum vulgare), 오리자 사티바(Oryza sativa), 파세올루스 불가리스(Phaseolus vulgaris), 필란투스 우리나리아(Phyllanthus urinaria), 필란투스 비르가투스(Phyllanthus virgatus), 피스타시아 베라(Pistacia vera), 폴리고눔 히드로피퍼(Polygonum hydropiper), 프루누스 라우로세라수스(Prunus laurocerasus), 로즈마리누스 오피시알리스(Rosmarinus officialis), 쿼쿠스 일렉스(Quercus ilex), 라우볼피아 카프라(Rauvolfia caffra), 리시누스 콤무니스(Ricinus communis), 루부스 이다에우스(Rubus idaeus), 사기타리아 사기티폴리아(Sagittaria sagittifolia), 살릭스 알바(Salix alba), 산도리쿰 코에트자페(Sandoricum koetjape), 사핀두스 무코로씨(Sapindus mukorossi), 슐라이케라 올레오사(Schleichera oleosa), 세스바니아 그란디플로라(Sesbania grandiflora), 실리붐 미라아눔(Silybum marianum), 스폰디아스 둘시스(Spondias dulcis)의 추출물, 타나세툼 파르테니움(Tanacetum parthenium), 티무스 불가리스(Thymus vulgaris), 틸리아 종(Tilia sp .), 투나 실리아타(Toona ciliata), 트라기아 인볼루크라타(Tragia involucrata), 트리코산테스 퀸콴굴라타(Trichosanthes quinquangulata), 운카리아 귀아넨시스(Uncaria guianensis) 또는 박카리아 피라미다타(Vaccaria pyramidata), 박시눔 미르틸루스(Vaccinum myrtillus), 벤틸라고 마드라스파타나(Ventilago madraspatana), 베라트룸 알붐(Veratrum album) 또는 잔티움 스트루마리움(Xanthium strumarium)의 추출물; 특히 보조효소 Q10 또는 알킬 글리세롤 에테르, Abyssine®[INCI:물, 알테로모나스(Alteromonas) 발효 추출물, 부틸렌 글리콜], Aldavine™[INCI:물, 아스코필룸 노도숨(Ascophyllum nodosum) 추출물, 아스파라고프시스 아르마타(Asparagopsis armata) 추출물, 소르비톨], Atrium/Unipex에 의해 시판되는 Neutrazen™[INCI:물, 부틸렌 글리콜, 덱스트란, 팔미토일 트리펩티드-8] 또는 Melitane®[INCI:덱스트란, 아세틸 헥사펩티드-1]; AquaCacteen®[INCI:글리세린, 오푼티아 피쿠스 인디카(Opuntia Ficus Indica) 줄기 추출물, 페녹시에탄올, 아쿠아], Calmosensine™[INCI:부틸렌 글리콜, 아쿠아, 라우레쓰-3, 하이드록시에틸셀룰로스, 아세틸 디펩티드-1 세틸 에스테르], Caresoft™[INCI:프로판디올, 글리세린, 물, 쿠르쿨리고 오르키오이데스(Curculigo Orchioides) 뿌리 추출물], Mibelle에 의해 시판되는 CM-Glucan[INCI:소듐 카르복시메틸 베타글루칸, 페녹시에탄올, 이미다졸리디닐 우레아, 물(아쿠아)] 또는 MAXnolia[INCI:매그놀리아 오피시날리스(Magnolia Officinalis) 나무껍질 추출물, 비티스 비니페라(Vitis Vinifera)/비티스 비니페라(포도) 종자 추출물, 토코페롤]; Sederma/CRODA에 의해 시판되는 Bacocalmine™[INCI:PEG-8, 바코파 모니에라(Bacopa Monniera) 추출물, 물(아쿠아), 하이드록시에틸셀룰로스]; Rahn에 의해 시판되는 Defensil®[INCI:옥틸 도데카놀, 에키움 플란타기네움(Echium Plantagineum) 종자 오일, 카르디오스퍼뭄 할리카카붐(Cardiospermum Halicacabum) 추출물, 비비누화(Unsaponifiable) 헬리안투스 아누우스(Helianthus Annuus) 종자 오일]; DS-PHYTOSPHINGOSINE[INCI:파이토스핑고신], Doosan에 의해 시판되는 DS-TAPS[INCI:테트라아세틸파이토스핑고신] 또는 DS-WHITEKLE[INCI:아세틸파이토스핑고신]; Pentapharm/DSM에 의해 시판되는 Elhibin®[INCI:글리신 소야 단백질, 물, 글리세린, 디소듐 코코암포디아세테이트]; Gattefosse에 의해 시판되는 Gatuline® Derma-Sensitive[INCI:옥틸도데실 미리스테이트, 카파리스 스피노사(Capparis Spinosa) 과일 추출물]; Exsymol에 의해 시판되는 Glutrapeptide®[INCI:아쿠아, 피로글루타밀아미도에틸 인돌] 또는 Glistin[INCI:글루타밀아미도에틸 인돌, 물(아쿠아)]; BASF에 의해 시판되는 Inhipase™[INCI:푸에라리아 로바타(Pueraria Lobata) 뿌리 추출물, 부틸렌 글리콜] 또는 Symbiocell™[INCI:세스트룸 라티폴리움(Cestrum Latifolium) 잎 추출물]; Institut Europeen de Biologie Cellulaire/Unipex Group에 의해 시판되는 Meliprene®[INCI:덱스트란, 아세틸 헵타펩티드-1]; Arch Chemicals에 의해 시판되는 NAB® Arnica Extract[INCI:아르니카 몬타나(Arnica Montana) 꽃 추출물, 조류 추출물]; Soliance에 의해 시판되는 Ocaline[INCI:해수, 물, 쿠쿠르비타 페포(Cucurbita pepo)(호박) 종자 추출물]; Evonik Goldschmidt에 의해 시판되는 Phytosphingosine[INCI:파이토스핑고신]; Greentech에 의해 시판되는 Protectol[INCI:디프로필렌 글리콜, 베툴라 알바(Betula alba) 나무껍질 추출물, 스크로풀라리아 노도사(Scrophularia nodosa) 추출물]; L. Serobiologiques/Cognis/BASF에 의해 시판되는 Skinasensyl™[INCI:물, 글리세린, 코코-글루코시드, 아세틸 테트라펩티드-15]; Symrise에 의해 시판되는 SymSitive® 1609[INCI:펜틸렌 글리콜, 4-t-부틸사이클로헥사놀]; Pentapharm/DSM에 의해 시판되는 Stimu-Tex® AS[INCI:스펜트 그레인 왁스(Spent Grain Wax), 부티로스퍼뭄 파르키이(Butyrospermum Parkii)(시어 버터) 추출물, 아르가니아 스피노사(Argania Spinosa) 커널 오일]; Seppic에 의해 시판되는 Timecode™[INCI:팔미토일 글리신]; Induchem에 의해 시판되는 Unisooth ST-32[INCI:물(아쿠아), 펜틸렌 글리콜, 타마린두스 인디카(Tamarindus Indica) 종자 추출물, 스테비오시드] 또는 ISP에 의해 시판되는 Vital ET®[INCI:디소듐 라우리미노디프로피오네이트 토코페릴 포스페이트]을 함유하는 미용적 또는 약학적 조성물에 관한 것이다.
마찬가지로, 또 다른 특정 구체예에서, 치유를 자극하는 작용제, 공동애쥬번트 치유 작용제, 재상피화를 자극하는 작용제 및/또는 공동애쥬번트 치유 작용제는, 예를 들어, 비제한적인 예로, 특히 아리스톨로퀴아 클레마티스(Aristoloquia clematis), 센텔라 아시아티카(Centella asiatica), 로사 모스카타(Rosa moschata), 에키나세아 앙구스티폴리아(Echinacea angustifolia), 심피툼 오피시날레(Symphytum officinale), 에퀴세툼 아르벤세(Equisetum arvense), 하이페리쿰 퍼포라툼(Hypericum perforatum), 미모사 테누이플로라(Mimosa tenuiflora), 퍼세아 그라티시마(Persea gratisima), 프루누스 아프리카눔(Prunus africanum), 토르멘틸라 에렉테아(Tormentilla erectea), 알로에 베라(Aloe vera)의 추출물, Provital에 의해 시판되는 Polyplant® Epithelizing[INCI:칼렌둘라 오피시날리스(Calendula Officinalis), 하이페리쿰 퍼포라툼(Hypericum Perforatum), 카모밀라 레쿠티타(Chamomilla Recutita), 로스마리누스 오피시날리스(Rosmarinus Officinalis)], Laboratories Serobiologiques/Cognis에 의해 시판되는 Cytokinol® LS 9028[INCI:가수분해된 카세인, 가수분해된 효모 단백질, 리신 HCl] 또는 Coletica/Engelhard/BASF에 의해 시판되는 Deliner®[INCI:제아 마이(Zea May)(옥수수) 커넬 추출물], 알란토인(allantoin), 카드헤린(cadherin), 인테그린(integrin), 셀렉틴(selectin), 히알루론산 수용체, 면역글로불린, 섬유모세포 성장인자, 결합조직 성장인자, 혈소판-유래 성장인자, 혈관 내피 성장인자, 표피 성장인자, 인슐린-유사 성장인자, 각질형성세포 성장인자, 집락-자극 인자, 전환 성장인자 베타, 종양 괴사 인자-알파, 인터페론, 인터루킨, 기질 금속단백분해효소, 수용체 단백질 티로신 포스파타제, Antarcticine®[INCI:슈도알테로모나스(Pseudoalteromonas) 발효 추출물], Decorinyl®[INCI:트리펩티드-10 시트룰린], Trylagen®[INCI:슈도알테로모나스(Pseudoalteromonas) 발효 추출물, 가수분해된 밀 단백질, 가수분해된 대두 단백질, 트리펩티드-10 시트룰린, 트리펩티드-1], Lipotec에 의해 시판되는 Bodyfensine™[INCI:아세틸 디펩티드-3 아미노헥사노에이트] 또는 Diffuporine™[INCI:아세틸 헥사펩티드-37]에 의해 형성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 특정 구체예에서, 항-염증제 및/또는 진통제는, 예를 들어, 비제한적으로, 마데카쏘니드(madecassoside)의 추출물, 에키나세아(echinacea)의 추출물, 아마란트(amaranth) 종자 오일, 백단향 오일, 복숭아 나무 잎의 추출물, 알로에 베라(Aloe vera)의 추출물, 아르니카 몬타나(Arnica montana), 아르테미시아 불가리스(Artemisia vulgaris), 아사룸 막시뭄(Asarum maximum), 갈렌둘라 오피시날리스(Calendula officinalis), 캅시쿰(Capsicum), 센티페다 쿤닝하미이(Centipeda cunninghamii), 카모밀라 레쿠티타(Chamomilla recutita), 크리눔 아시아티쿰(Crinum asiaticum), 하마멜리스 비르기니아나(Hamamelis virginiana), 하르파고피툼 프로쿰벤스(Harpagophytum procumbens), 하이페리쿰 퍼포라툼(Hypericum perforatum), 릴리움 칸디둠(Lilium candidum), 말바 실베스트리스(Malva sylvestris), 멜라류카 알테르니폴리아(Melaleuca alternifolia), 오리가눔 마조라나(Origanum majorana), 오리가눔 불가레(Origanum vulgare), 프루누스 라우로세라수스(Prunus laurocerasus), 로즈마리누스 오피시알리스(Rosmarinus officialis), 살릭스 알바(Salix alba), 실리붐 마리아눔(Silybum marianum), 타나세툼 파르테니움(Tanacetum parthenium), 티무스 불가리스(Thymus vulgaris), 운카리아 귀아넨시스(Uncaria guianensis) 또는 박시눔 미르틸루스(Vaccinum myrtillus)의 추출물, 모메타손 푸로에이트(mometasone furoate), 프레드니솔론(prednisolone), 비-스테로이드성 항-염증제, 예를 들어, 사이클로옥시게나제 또는 리폭시게나제 억제제, 벤지다민(benzydamine), 아세틸살리실산, 로즈마린산, 우르솔산, 글리시리지네이트 유도체, α-비스아볼롤(α-bisabolol), 아줄렌(azulene) 및 유사체, 세리코시드(sericoside), 루스코게닌(ruscogenin), 에스신(escin), 에스콜린(escholine), 루틴(rutin) 및 유사체, 하이드로코르티손(hydrocortisone), 클로베타솔(clobetasol), 덱사메타손(dexamethasone), 할로베타솔(halobetasol), 디플로라손(diflorasone), 플루오시노니드(fluocinonide), 암시노니드(amcinonide), 트리암시놀론(triamcinolone), 플루티카손(fluticasone), 플루오시놀론(fluocinolone), 플루란드레놀리드(flurandrenolide), 프레드니카르베이트(prednicarbate), 프레드니손(prednisone), 파라세타몰(paracetamol), 아목시프린(amoxiprin), 베노릴레이트(benorilate), 콜린 살리실레이트, 파이슬라민(faislamine), 메틸 살리실레이트, 마그네슘 살리실레이트, 살살레이트(salsalate), 디클로페낙(diclofenac), 아세클로페낙(aceclofenac), 아세메타신(acemetacin), 브롬페낙(bromfenac), 에토돌락(etodolac), 인도메타신(indomethacin), 옥사메타신(oxamethacin), 프로글루메타신(proglumetacin), 술린닥(sulindac), 톨메틴(tolmetin), 이부프로펜(ibuprofen), 덱시부프로펜(dexibuprofen), 카르프로펜(carprofen), 펜부펜(fenbufen), 페노프로펜(fenoprofen), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 덱스케토프로펜(dexketoprofen), 케토롤락(ketorolac), 록소프로펜(loxoprofen), 나프록센(naproxen), 미로프로펜(miroprofen), 옥사프로진(oxaprozin), 프라노프로펜(pranoprofen), 티아프로펜산(tiaprofenic acid), 수프로펜(suprofen), 메페남산(mefenamic acid), 메클로페나메이트(meclofenamate), 메클로페남산(meclofenamic acid), 플루페남산(flufenamic acid), 톨페남산(tolfenamic acid), 나부메톤(nabumetone), 페닐부타존(phenylbutazone), 아자프로파존(azapropazone), 클로페존(clofezone), 케부존(kebuzone), 메타미졸(metamizole), 모페부타존(mofebutazone), 옥시펜부타존(oxyphenbutazone), 페나존(phenazone), 설핀피라존(sulfinpyrazone), 피록시캄(piroxicam), 로르녹시캄(lornoxicam), 멜록시캄(meloxicam), 테녹시캄(tenoxicam), 셀레콕시브(celecoxib), 에토리콕시브(etoricoxib), 루미라콕시브(lumiracoxib), 파레콕시브(parecoxib), 로페콕시브(rofecoxib), 발데콕시브(valdecoxib), 니메술리드(nimesulide), 나프록스시노드(naproxcinod), 플루프로콰존(fluproquazone) 또는 리코펠론(licofelone), 오메가-3 및 오메가-6 지방산, 모르핀(morphine), 코데인(codeine), 옥시코돈(oxycodone), 하이드로코돈(hydrocodone), 디아모르핀(diamorphine), 페티딘(pethidine), 트라마돌(tramadol), 부프레노르핀(buprenorphine), 벤조카인(benzocaine), 리도카인(lidocaine), 클로로프로카인(chloroprocaine), 테트라카인(tetracaine), 프로카인(procaine), 아미트립틸린(amitriptyline), 카르바마제핀(carbamazepine), 가바펜틴(gabapentin), 프레가발린(pregabalin), 비스아볼롤(bisabolol), Atrium Innovations/Unipex Group에 의해 시판되는 Neutrazen™[INCI:물, 부틸렌 글리콜, 덱스트란, 팔미토일 트리펩티드-8], Institut Europeen de Biologie Cellulaire/Unipex Group에 의해 시판되는 Meliprene®[INCI:덱스트란, 아세틸 헵타펩티드-1], Laboratoires Serobiologiques/Cognis에 의해 시판되는 Skinasensyl™[INCI:아세틸 테트라펩티드-15] 또는 Anasensyl™[INCI:만니톨, 암모늄 글리시리제이트, 카페인, 히포카스타눔(Hippocastanum)(마로니에(Horse Chestnut)) 추출물], Sederma에 의해 시판되는 Calmosensine™[INCI:아세틸 디펩티드-1], 보조효소 Q10 또는 알킬 글리세롤 에테르에 의해 형성된 군으로부터 선택된다.
적용
본 발명의 한 양태는 PAR-2 활성을 억제하는 미용적 또는 약학적 조성물의 제조에서의 일반 화학식 (I)의 적어도 하나의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
한 특정 구체예에서, 본 발명은 가려움, 염증, 동통, 호흡 기도의 질병 및/또는 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 미용적 또는 약학적 조성물의 제조에서의 일반 화학식 (I)의 적어도 하나의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
한 바람직한 구체예에서, 가려움은 특히 피부염, 아토피 피부염, 접촉 피부염, 기저귀 피부염, 포진 피부염, 광피부병, 감광성, 임신과 관련된 피부병, 폐경과 관련된 피부병, 습진, 민감성 피부, 건선, 수두, 포진, 대상 포진, 어린선양 홍피증 질환(Netherton's syndrome), 피부 박리 증후군, 편평 태선, 여드름, 비듬, 지루증, 지루 피부염, 탈모증, 무좀, 칸디다증, 치질, 질 가려움증, 항문 소양증, 항문 성기 가려움증, 일광화상, 두드러기, 소양성 중이염, 노인성 소양증, 수인성가려움증, 결절성 양진, 프루리고 플라누스(prurigo planus), 장미색잔비늘증, 건조증 및 건성 피부, 또는 투석과 관련된 가려움증, HIV 감염, 악성 신생물, 호지킨병, 백혈병, 골수종, 림프종, 고형 종양, 샘암종, 폐암, 간 질병, 황달, 담즙정체, 간부전, 간경화증, 적혈구증가증, 과다호산구증후군, 원발성 고혈소판증, 골수형성이상증후군, 철 결핍으로 인한 빈혈, 전신 홍반성 루푸스, 내분비 질병, 갑상선 질병, 갑상선기능항진증, 갑상선기능저하증, 부갑상선 질병, 당뇨병, 신장병, 신부전, 요독증, 기생충병, 옴, 이, 회충, 알레르기 반응, 의약에 대한 알레르기, 식품 알레르기, 화학 제품에 대한 알레르기, 독성 식물에 대한 노출, 곤충 물림에 대한 노출, 화학요법, 스트레스 및 불안을 포함하나, 이로 제한되지는 않는 질환, 질병 및/또는 장애와 관련된 가려움으로부터 선택된다.
또 다른 특정 구체예에서, 동통은, 예를 들어, 비제한적인 예로, 급성 동통, 만성 동통, 통각수용기 동통, 신경병증 동통, 염증성 동통, 내장 동통, 복부 동통, 소화계 동통, 호흡계 동통, 비뇨생식계 동통, 내분비계 동통, 심장 동통, 췌장 동통, 간 동통, 담석으로 인한 동통, 담즙정체, 장 동통, 위 동통, 십이지장 궤양으로 인한 동통, 식도염으로 인한 동통, 위식도역류병으로 인한 동통, 비장 동통, 혈관 내 동통, 시상증후군 동통, 과민성대장증후군, 크론병과 관련된 동통, 궤양성 대장염과 관련된 동통, 게실염, 위장 점막염, 두통, 긴장성 두통, 굴염과 관련된 두통, 편두통, 안구 동통, 건성안 증후군, 수술후 동통, 외과적 절개로 인한 수술후 동통, 뼈 내의 이식물 삽입으로 인한 수술후 동통, 뼈 대체로 인한 수술후 동통, 감염으로 인한 수술후 동통, 사지 절단으로 인한 수술후 동통, 뼈 골절로 인한 동통, 암으로 인한 동통, 골암으로 인한 동통, 양성 뼈 종양과 관련된 동통, 유골골종과 관련된 동통, 골모세포종과 관련된 동통, 암 치료로 인한 동통, 화학요법으로 인한 동통, 구토로 인한 동통, 화학요법 치료로부터 발생하는 구토로 인한 동통, 근골격 동통, 경축근 동통, 섬유근통, 복합 부위 동통 증후군, 정신성 동통, 신경통 동통, 탈수초병으로 인한 동통, 경부 근긴장과 관련된 목 동통, 등 동통, 요통, 좌골신경통(sciatica), 신경성 염증, 신경염, 작열통, 촉각 민감성, 저온 민감성, 열 민감성, 피부 자극, 모발 제거후 피부 자극(post-hair removal skin irritation), 면도후 피부 자극, 건선, 민감성 피부, 피부염, 아토피 피부염, 접촉 피부염, 기저귀 피부염, 지루 피부염, 습진, 편평 태선(lichen planus), 화상, 일광화상, 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염, 건선 관절염, 포도막염, 신경 손상으로 인한 동통, 신경통, 대상포진후 신경통, 신경병증, 말초 신경병증, 환상통, 이질통, 통각과민, 저온 통각과민, 손목굴 증후군으로 인한 동통, 화상 동통, 그리에르슨-고팔란 증후군(Grierson-Gopalan syndrome)(작열각 증후군으로 더 공지되어 있음), 구강 작열감 증후군, 감각이상, 파브리병, 안면통, 삼차신경통, 당뇨로 인한 신경병증성 동통, AIDS로 인한 신경병증성 동통, 구강안면 동통, 치아 동통, 치아 제거로 인한 동통, 사랑니 제거로 인한 동통, 저온에 대한 치아 민감성, 열에 대한 치아 민감성, 구강 점막염, 턱관절 동통, 통풍에 의해 야기되는 관절 동통, 문신 또는 문신 제거 과정과 관련된 동통, 엄지건막류 동통, 고환 동통, 근막 동통, 방광 동통, 요로 동통, 방광염, 신장 결석으로 인한 동통, 신산통, 음문 동통, 질 동통, 분만후 동통, 월경통, 음낭 동통, 회음 동통, 골반 동통 또는 과민증, 수술후, 강한 펄스화된 광요법(IPL)을 이용한 치료 후, 단색의 펄스화된 광요법(레이저)을 이용한 치료 후, 화학 필링제(chemical peeling agent)를 이용한 치료 후 또는 공격적 외부 작용제에 대한 과노출 후의 피부 동통 또는 자극 및 만성 알코올 남용으로 인한 동통에 의해 형성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 특정 양태에서, 염증은, 예를 들어, 비제한적인 예로, 신경성 염증, 관절 염증, 힘줄 염증, 근육 염증, 패혈증, 혈관 염증, 호흡기 염증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 비염, 알레르기성 비염, 천식, 귀염, 장 염증, 크론병, 췌장염, 간염, 만성 염증과 관련된 질환, 급성 염증, 신장염, 전신 홍반성 루푸스, 관절염, 류마티스 관절염, 성인 및 소아 류마티스 관절염, 스틸병, 건선성 관절염, 골관절염, 통풍에 의해 야기된 관절염, 류마티스 척추염, 사구체신염, 신경염, 신경 조직 염증, 다발성 경화증, 면역계 장애, 쇼그렌 증후군, 죽상경화증, 심근염, 심장막염, 혈관염, 염증성 피부 질환, 건선, 민감성 피부, 피부염, 아토피 피부염, 접촉 피부염, 기저귀 피부염, 지루피부염, 습진, 과증식 피부병, 화상, 일광화상, 질 점액의 염증, 여성외음부통(vulvodynia), 질염, 구강 점막의 염증, 치은염, 치주염, 염증성 안구 질병, 포도막염, 안구 및 봄철 결막염, 사코이드증, 소화궤양, 두드러기, 물집유사천포창, 피부경화증, 섬유증, 혈관부종, 아나필락시스, 탈모증, 간의 간경화증, 재협착, 류마티스성 다발성 근육통, 혈청반응음성 척추관절병증, 예를 들어, 강직척추염 및 라이터 증후군, 피부근염, 봉입체 근염, 다발근육염 및 림프관평활근종증(lymphangioleiomyomatosis)에 의해 형성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 특정 구체예에서, 호흡 기도의 질병 및/또는 장애는, 예를 들어, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 알레르기성 비염 및 기관지 과다반응에 의해 형성된 군으로부터 선택되나, 이로 제한되지는 않는다.
또 다른 특정 구체예에서, 본 발명은 암의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조에서의 일반 화학식 (I)의 적어도 하나의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
한 바람직한 구체예에서, 암은, 예를 들어, 비제한적인 예로, 특히 림프망상 신생물, 골암, 골육종, 지방육종, 유방암, 위암, 췌장암, 방광암, 장암, 자궁내막암, 자궁암, 두경부암, 폐암, 호흡 기도의 암, 흑색종, 난소암, 전립선암, 피부암 및 직장암에 의해 형성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 특정 구체예에서, 본 발명은 소화계의 질환, 장애 및/또는 질병의 치료 및/또는 관리를 위한 약학적 조성물의 제조에서의 일반 화학식 (I)의 적어도 하나의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
한 바람직한 구체예에서, 소화계의 질환, 장애 및/또는 질병은, 예를 들어, 비제한적인 예로, 복강병, 식품 알레르기, 크론병, 위장염, 염증성 장 질병, 장급통증, 간염, 대장염, 궤양성 대장염, 과민성 대장 증후군, 식도염, 위식도역류병, 특발성 위마비, 만성 췌장염을 포함하는 췌장염, 및 위 및 십이지장 궤양에 의해 형성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태는 피부 및/또는 점막의 치료 및/또는 관리를 위한 미용적 또는 약학적 조성물의 제조에서의 일반 화학식 (I)의 적어도 하나의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 피부 장벽 기능을 자극하고/하거나 관리하는 미용적 또는 약학적 조성물의 제조에서의 일반 화학식 (I)의 적어도 하나의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 특정 구체예에서, 본 발명은 피부를 치유하고/하거나 재상피화시키는 미용적 또는 약학적 조성물의 제조에서의 일반 화학식 (I)의 적어도 하나의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 특정 구체예에서, 본 발명은 피부를 탈색시키고/시키거나 광보호하거나, 피부의 색소침착에서의 감소 또는 피부의 광보호에 의해 개선되거나 예방되는 피부의 질환, 장애 및/또는 질병의 치료 및/또는 관리를 위한 미용적 또는 약학적 조성물의 제조에서의 일반 화학식 (I)의 적어도 하나의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
한 바람직한 구체예에서, 피부의 색소침착의 감소 또는 피부의 광보호에 의해 개선되거나 예방되는 피부의 질환, 장애 및/또는 질병은, 예를 들어, 비제한적인 예로, 주름, 흑색점, 기미, 얼룩백색증, 애디슨병, 백반증, UV 방사선에 대한 노출로 인한 반점, 노화 또는 광노화로 인한 반점, 염증에 의해 야기된 반점, 및 특히 레이저 또는 IPL 치료로 인하거나 미용 수술 후의 염증, 여드름, 습진, 갈색증으로부터의 반점, 반흔 및/또는 호르몬 장애로 인한 반점, 예를 들어, 간반 및 기미에 의해 형성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 특정 구체예에서, 본 발명은 두피의 치료 및/또는 모세관 위생을 위한, 특히 탈모, 비듬 및/또는 지루 피부염의 치료 및/또는 관리에서 사용하기 위한 미용적 또는 약학적 조성물의 제조에서의 일반 화학식 (I)의 적어도 하나의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 특정 구체예에서, 본 발명은 구강 점막의 치료 및/또는 구강 위생을 위한, 특히 치주염 및/또는 치은염의 치료 및/또는 관리에서 사용하기 위한 미용적 또는 약학적 조성물의 제조에서의 일반 화학식 (I)의 적어도 하나의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 특정 구체예에서, 본 발명은 질 점막의 치료 및/또는 인티메이트 위생(intimate hygiene)을 위한, 특히 칸디다증, 질 가려움증, 항문 소양증, 항문 성기 가려움증 및/또는 치질의 치료 및/또는 관리에서 사용하기 위한 미용적 또는 약학적 조성물의 제조에서의 일반 화학식 (I)의 적어도 하나의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 특정 구체예에서, 본 발명은 미용 조성물 내의 피부 민감화 작용제, 및 특히 알레르겐의 억제를 위한 미용적 또는 약학적 조성물의 제조에서의 일반 화학식 (I)의 적어도 하나의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 미용적 또는 약학적 유효량의 일반 화학식 (I)의 적어도 하나의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염의 투여를 포함하는 PAR-2 활성의 억제를 위한 방법에 관한 것이다.
또 다른 특정 양태에서, 본 발명은 미용적 또는 약학적 유효량의 일반 화학식 (I)의 적어도 하나의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염의 투여를 포함하는, 가려움, 염증, 동통, 호흡 기도의 질병 및/또는 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다.
또 다른 특정 양태에서, 본 발명은 미용적 또는 약학적 유효량의 일반 화학식 (I)의 적어도 하나의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염의 투여를 포함하는, 암의 치료를 위한 방법에 관한 것이다.
또 다른 특정 양태에서, 본 발명은 미용적 또는 약학적 유효량의 일반 화학식 (I)의 적어도 하나의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염의 투여를 포함하는, 소화계의 질환, 장애 및/또는 질병의 치료 및/또는 관리를 위한 방법에 관한 것이다.
대안적으로, 본 발명은 미용적 또는 약학적 유효량의 일반 화학식 (I)의 적어도 하나의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염의 투여를 포함하는, 피부 및/또는 점막의 치료 및/또는 관리를 위한 방법에 관한 것이다.
또 다른 특정 양태에서, 본 발명은 미용적 또는 약학적 유효량의 일반 화학식 (I)의 적어도 하나의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염의 투여를 포함하는, 피부 장벽 기능을 자극하고/하거나 관리하기 위한 방법에 관한 것이다.
또 다른 특정 양태에서, 본 발명은 미용적 또는 약학적 유효량의 일반 화학식 (I)의 적어도 하나의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염의 투여를 포함하는, 피부를 치유하고/하거나 재상피화시키기 위한 방법에 관한 것이다.
또 다른 특정 양태에서, 본 발명은 미용적 또는 약학적 유효량의 일반 화학식 (I)의 적어도 하나의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염의 투여를 포함하는, 피부를 탈색시키고/시키거나 광보호시키거나, 피부의 색소침착의 감소 또는 피부의 광보호에 의해 개선되거나 예방되는 피부의 질환, 장애 및/또는 질병을 치료하고/하거나 관리하기 위한 방법에 관한 것이다.
또 다른 특정 양태에서, 본 발명은 미용적 또는 약학적 유효량의 일반 화학식 (I)의 적어도 하나의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염의 투여를 포함하는, 두피의 치료 또는 모세관 위생을 위한 방법에 관한 것이다.
또 다른 특정 양태에서, 본 발명은 미용적 또는 약학적 유효량의 일반 화학식 (I)의 적어도 하나의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염의 투여를 포함하는, 구강 점막의 치료 또는 구강 위생을 위한 방법에 관한 것이다.
또 다른 특정 양태에서, 본 발명은 미용적 또는 약학적 유효량의 일반 화학식 (I)의 적어도 하나의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염의 투여를 포함하는, 질 점막의 치료 또는 인티메이트 위생(intimate hygiene)을 위한 방법에 관한 것이다.
또 다른 특정 양태에서, 본 발명은 미용적 또는 약학적 유효량의 일반 화학식 (I)의 적어도 하나의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염의 투여를 포함하는, 피부 민감화 작용제의 억제를 위한 방법에 관한 것이다.
적용 또는 투여 빈도는 각각의 피검체의 필요에 따라 매우 다양할 수 있고, 1개월에 1회 내지 하루에 10회, 바람직하게는 1주일에 1회 내지 하루에 4회, 더욱 바람직하게는 1주일에 3회 내지 하루에 3회, 더욱 더 바람직하게는 하루에 1회 또는 2회 범위의 적용 또는 투여가 권장된다.
본원에 제공된 하기 특정 예는 본 발명의 특성을 예시한다. 이들 예는 단지 예시 목적을 위해 포함되며, 본원에 청구된 본 발명에 대한 제한으로 해석되어선 안된다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제공되며, 본 발명의 범위에 대한 제한으로 해석되어선 안된다.
약어
아미노산에 대해 사용된 약어는 문헌[ Eur . J. Biochem ., (1984), 138, 9-37]에 개설된 1983 IUPAC-IUB 생화학 명명 위원회 권고를 따른다.
®, 수지; 2,6-디CIZ, 2,6-디클로로벤질; 2-BrZ, 브로모벤질옥시카르보닐; 2-CITrt®, 2-클로로트리틸 수지; Ac, 아세틸; Adpoc, 1-(1-아다만틸)-1-메틸에톡시-카르보닐; AIDS: 후천선 면역 결핍 증후군; Ala, 알라닌; All, 알릴; Alloc, 알릴옥시카르보닐; AM, 2-[4-아미노메틸-(2,4-디메톡시페닐)] 페녹시아세트산; Arg, 아르기닌; Asn, 아스파라긴; Asp, 아스파르트산; Boc, 3차-부틸옥시카르보닐; Bom, 벤질옥시메틸; Brz, 브로모벤질옥시카르보닐; Bzl, 벤질; Cbz, 카르복시벤질; CGRP, 칼시토닌 유전자-관련 펩티드; CAMP, 사이클릭 아데노신 모노포스페이트, AMP 사이클릭 아데노신 포스페이트; cHx, 사이클로헥실; Cit, 시트룰린; CIZ, 2-클로로벤질; CFA, 완전 프로인트 애쥬번트; C-terminal, 카르복시-말단; DCM, 디클로로메탄, 메틸렌 클로라이드; Dde, N-[1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소사이클로헥스-1-일리덴)에틸; DIEA, N,N'-디이소프로필에틸아민; DIPCDI, N,N'-디이소프로필카르보디이미드; Dmab, 4-(N-[1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소사이클로헥실리덴)-3-메틸부틸]아미노)벤질; DMEM, 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco modified Eagle's medium); DMF, N,N-디메틸포름아미드; DNA, 데옥시리보핵산; Dnp, 2,4-디니트로페놀; DRG, 후근신경절; EAE, 실험성 자가면역 뇌척수염; EDTA, 에틸렌디아민테트라아세트산; ELISA, 효소-결합 면역흡착 검정; equiv: 당량; ESI-MS, 전기분무 이온화 질량분광법; FBS, 소 태아 혈청; Fm, 플루오레닐메틸; Fmoc, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐; For, 포르밀; FVIIa, 응고 인자 VIIa; Fxa, 응고 인자 Xa; Gln, 글루타민; HBSS, 행크 평형 염 용액; HDFa, 인간 피부 섬유모세포, 성인; His, 히스티딘; HOAt, 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸; HOBt, 1-하이드록시벤조트리아졸; HPLC, 고성능 액체 크로마토그래피; IBD, 과민성 대장 증후군; IL-6, 인터루킨-6; IL-8, 인터루킨-8; Ile, 이소류신; INCI, 미용 성분의 국제 명명법; IPL, 강한 펄스화된 광; ivDde, 1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소사이클로헥실리덴)-3-메틸-부틸; LDMA-25, 라우르디모늄 가수분해된 단백질; Lys, 리신; MAP, 마그네슘 아스코르빌-2포스페이트 산; MBHA, p-메틸벤즈히드릴아민; Me, 메틸; MeCN, 아세토니트릴; MeOH, 메탄올; Met, 메티오닌; mRNA, 메신저 리보핵산; Mtr, 4-메톡시-2,3,6-트리메틸벤젠설포닐; Mts, 메시틸렌설포닐; Mtt, 메톡시트리틸 또는 메틸트리틸; Nle, 노르류신; N-terminal, 아미노-말단; Nva, 노르발린; Orn, 오르니틴; PAL, 5-(4-아미노메틸-3,5-디메톡시페녹시) 발레르산; Palm, 팔미토일; PAR, 프로테아제-활성화 수용체; Pbf, 2,2,4,6,7-펜타메틸디하이드로벤조푸란-5-설포닐; PBS, 인산염 완충 염수; PEG, 폴리에틸렌 글리콜; Phe, 페닐알라닌; Phg, 페닐글리신; PGC-1α, PPARγ 1α 공동-활성제; Pmc, 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설포닐; PPAR, 과산화소체 증식자-활성화 수용체 γ; pNZ, p-니트로벤질옥시카르보닐; q.s, 충분한 양; q.s.p, -에 대해 충분한 양; RHE, 재구성된 인간 표피; RNA, 리보핵산; SCCE, 각질층 키모트립신분해 효소; SCTE, 각질층 트립신분해 효소; Ser, 세린; SP, 물질 P; tBu, 3차-부틸; TAPS, 테트라아세틸 파이토스핑고신; Teoc, 2-(트리메틸실릴)에틸옥시카르보닐; TF, 조직 인자; TFA, 트리플루오로아세트산; THF, 테트라하이드로푸란; Thr, 트레오닌; TIS, 트리이소프로필실란; Tos, 토실 또는 p-톨루엔설포닐; TRK, 트로포미오신 수용체 키나제; Troc, 2,2,2 트리클로로에톡시카르보닐; TRP, 일시적 수용체 전위; Trp, 트립토판; TRPV-1, 일시적 수용체 전위 바닐로이드 상과 1; Trt, 트리페닐메틸 또는 트리틸; Tyr, 티로신; IUPAC, 국제 순수 및 응용 화학 연합; IUB, 국제 생화학 연합; ULV, 단층 소포; UVA, 자외선 방사선 A; UVB, 자외선 방사선 B; Val, 발린; VCIP, 아스코르빌 테트라이소팔미테이트; Xan, 잔틸; Z, 벤질옥시카르보닐.
화학 합성
모든 합성 과정은 다공성 폴리에틸렌 디스크가 장비된 폴리프로필렌 주입기 내에서 수행되었다. 모든 시약 및 용매는 양질로 합성되었고, 임의의 추가 처리 없이 사용되었다. 용매 및 가용성 시약은 흡인에 의해 제거되었다. Fmoc 기는 피페리딘-DMF(2:8, v/v)(1 x 1분, 1 x 5분, 5 mL/g 수지)로 제거되었다[ Lloyd -Williams P. et al ., " Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins", (1997), CRC , Boca Raton ( FL , USA )]. 탈보호, 커플링, 및 다시 탈보호 단계 사이의 세척은 10 mL 용매/g 수지를 이용하여 각 시기에 DMF(3 x 1분)로 수행되었다. 커플링 반응은 3 mL 용매/g 수지로 수행되었다. 커플링의 조절은 닌히드린 시험[ Kaiser E. et al ., " Color test for detection of free terminal amino groups in the solid - phase synthesis of peptides ", (1970), Anal . Biochem., 34(2), 595-598] 또는 클로라닐 시험 [ Christensen T, "A Qualitative Test for Monitoring Coupling Completeness in Solid Phase Peptide Synthesis Using Chloranil ", (1979), Acta Chem . Scand ., 33B, 763-766]을 수행함으로써 수행되었다. 모든 합성 반응 및 세척은 25℃에서 수행되었다.
HPLC 크로마토그래피 분석은 30℃에서 열안정화된(thermostatized) 역상 컬럼(250 x 4.0 mm, Kromasil C8, 5 μm, Akzo Nobel, Sweden)을 이용한 Shimadzu 장비(Kyoto, Japan)로 수행되었다. 용리는 1 mL/분의 유량으로 물(+0.1% TFA) 중 아세토니트릴(+0.07% TFA)의 구배를 이용하여 수행되었고, 검출은 220 nm에서 수행되었다. 전자분무 이온화 질량분광법 분석은 이동상으로서 MeCN:H2O 4:1(+0.1% TFA)의 혼합물 및 0.2 mL/분의 유량을 이용하여 WATERS Alliance ZQ 2000 검출기에서 수행되었다.
실시예 1
Fmoc-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-O-2-ClTrt-®을 수득하였고, 여기서, AA1은 -L-Phe-, -L-Ser-, -L-Trp- 또는 -L-Phg-이고; AA2는 -L-Met-, -L-Phe-, -L-Nle-, -L-Trp-, -L-Phg- 또는 -L-Nva-이고; AA3는 -L-Arg-, -L-Gln-, -L-Trp-, -L-Lys-, -L-Orn-, -L-His-, -L-Cit-, -L-Asn- 또는 -L-Phg-이고; AA4는 -L-Asp-, -L-Phe-, -L-Asn-, -L-Gln-, -L-Tyr-, -L-Trp- 또는 -L-Phg-이고; AA5는 -L-His-, -L-Ile-, -L-Orn-, -L-Cit-, -L-Nle- 또는 -L-Nva-이고; AA6는 -L-Ser-, -L-Val-, -L-Thr, -L-Nle-, -L-Ile-, -L-Ala- 또는 -L-Nva-이고; n, m, p 및 q는 0이다.
0.86 당량의 DIEA를 2-클로로트리틸 수지(5.5 g; 8.8 mmol) 건조 수지에 첨가하고, 여기에 55 mL의 DCM에 용해된 8.8 mmol(1 당량)의 Fmoc-L-Ser(tBu)-OH, Fmoc-L-Val-OH, Fmoc-L-Thr(tBu)-OH, Fmoc-L-Nle-OH, Fmoc-L-Ile-OH, Fmoc-L-Ala-OH 또는 Fmoc-L-Nva-OH를 혼입시켰다. 이들을 5분 동안 교반한 후, 1.66 당량의 DIEA를 첨가하였다. 혼합물을 40분 동안 반응되도록 두었다. 잔여 클로라이드 기를 4.4 mL의 MeOH를 이용한 처리에 의해 블로킹하였다.
N-말단 Fmoc 기를 전반적 방법에 기재된 바와 같이 탈보호시켰고, 1시간 동안 용매로서 DMF를 이용하여 2.5 당량의 DIPCDI 및 2.5 당량의 HOBt의 존재하에서 2.5 당량의 Fmoc-L-His(Trt)-OH, Fmoc-L-Ile-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH, Fmoc-L-Cit-OH, Fmoc-L-Nle-OH 또는 Fmoc-L-Nva-OH를 펩티딜 수지에 커플링시켰다. 이후, 수지를 전반적 방법에 기재된 바와 같이 세척하고, Fmoc 기의 탈보호 처리를 반복하여 다음 아미노산을 커플링시켰다. 기재된 프로토콜에 따라, 2.5 당량의 Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH, Fmoc-L-Phe-OH, Fmoc-L-Asn(Trt)-OH, Fmoc-L-Gln(Trt)-OH, Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-L-Trp(Boc)-OH 또는 Fmoc-L-Phg-OH; 2.5 당량의 Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-L-Gln(Trt)-OH, Fmoc-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH, Fmoc-L-His(Trt)-OH, Fmoc-L-Cit-OH, Fmoc-L-Asn(Trt)-OH 또는 Fmoc-L-Phg-OH; 2.5 당량의 Fmoc-L-Met-OH, Fmoc-L-Phe-OH, Fmoc-L-Nle-OH, Fmoc-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Phg-OH 또는 Fmoc-L-Nva-OH 및 최종적으로 2.5 당량의 Fmoc-L-Phe-OH, Fmoc-L-Ser(tBu)-OH, Fmoc-L-Trp(Boc)-OH 또는 Fmoc-L-Phg-OH를 각각의 커플링에서 2.5 당량의 HOBt 및 2.5 당량의 DIPCDI의 존재하에서 순차적으로 커플링시켰다.
합성 후, 펩티딜 수지를 DCM(5 x 3분)으로 세척하고, 질소 스트림에 의해 건조시켰다.
실시예 2
Fmoc-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-AM-MBHA-®을 수득하였고, 여기서 AA1은 -L-Phe-, -L-Ser-, -L-Trp- 또는 -L-Phg-이고; AA2는 -L-Met-, -L-Phe-, -L-Nle-, -L-Trp-, -L-Phg- 또는 -L-Nva-이고; AA3는 -L-Arg-, -L-Gln-, -L-Trp-, -L-Lys-, -L-Orn-, -L-His-, -L-Cit-, -L-Asn- 또는 -L-Phg-이고; AA4는 -L-Asp-, -L-Phe-, -L-Asn-, -L-Gln-, -L-Tyr-, -L-Trp- 또는 -L-Phg-이고; AA5는 -L-His-, -L-Ile-, -L-Orn-, -L-Cit-, -L-Nle- 또는 -L-Nva-이고; AA6는 -L-Ser-, -L-Val-, -L-Thr, -L-Nle-, -L-Ile-, -L-Ala- 또는 -L-Nva-이고; n, m, p 및 q는 0이다.
Fmoc 기를 제거하기 위해 기재된 전반적 프로토콜에 따라 0.73 mmol/g의 작용기화(functionalization)를 갖는 5 mmol(1 당량)의 Fmoc-AM-MBHA 수지에 피페리딘-DMF를 처리하였다. 2.5 당량의 Fmoc-L-Ser(tBu)-OH, Fmoc-L-Val-OH, Fmoc-L-Thr(tBu)-OH, Fmoc-L-Nle-OH, Fmoc-L-Ile-OH, Fmoc-L-Ala-OH 또는 Fmoc-L-Nva-OH를 1시간 동안 용매로서 DMF를 이용하여 2.5 당량의 DIPCDI 및 2.5 당량의 HOBt의 존재하에서 탈보호된 수지에 혼입시켰다.
이후, 수지를 전반적 방법에 기재된 바와 같이 세척하고, Fmoc 기의 탈보호 처리를 반복하여 다음 아미노산을 커플링시켰다. Fmoc N-말단 기를 전반적 방법에 기재된 바와 같이 탈보호시키고, 2.5 당량의 Fmoc-L-His(Trt)-OH, Fmoc-L-Ile-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH, Fmoc-L-Cit-OH, Fmoc-L-Nle-OH 또는 Fmoc-L-Nva-OH; 2.5 당량의 Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH, Fmoc-L-Phe-OH, Fmoc-L-Asn(Trt)-OH, Fmoc-L-Gln(Trt)-OH, Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-L-Trp(Boc)-OH 또는 Fmoc-L-Phg-OH; 2.5 당량의 Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-L-Gln(Trt)-OH, Fmoc-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH, Fmoc-L-His(Trt)-OH, Fmoc-L-Cit-OH, Fmoc-L-Asn(Trt)-OH 또는 Fmoc-L-Phg-OH; 2.5 당량의 Fmoc-L-Met-OH, Fmoc-L-Phe-OH, Fmoc-L-Nle-OH, Fmoc-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Phg-OH 또는 Fmoc-L-Nva-OH 및 최종적으로 2.5 당량의 Fmoc-L-Phe-OH, Fmoc-L-Ser(tBu)-OH, Fmoc-L-Trp(Boc)-OH 또는 Fmoc-L-Phg-OH를 각 커플링에서 2.5 당량의 HOBt 및 2.5 당량의 DIPCDI의 존재하에서 펩티딜 수지에 혼입시켰다.
합성 후, 펩티딜 수지를 DCM(5 x 3분)으로 세척하고, 질소 스트림에 의해 건조시켰다.
실시예 3
Fmoc N-말단 보호기의 제거를 위한 전반적 방법.
실시예 1 및 2에서 수득된 펩티딜 수지의 N-말단 Fmoc 기를 전반적 방법(DMF 중 20% 피페리딘, 1 x 5분 + 1 x 20분)에 기재된 바와 같이 탈보호시켰다. 펩티딜 수지를 DMF(5 x 1분), DCM (4 x 1분), 디에틸 에테르(4 x 1분)로 세척하고, 진공하에서 건조시켰다.
실시예 4
실시예 3에서 수득된 펩티딜 수지로 R 1 팔미토일기를 도입시키기 위한 방법.
DMF(1 mL) 중 10 당량의 미리 용해된 팔미트산을 10 당량의 HOBt 및 10 당량의 DIPCDI의 존재하에서 실시예 3에서 수득된 1 mmol(1 당량)의 펩티딜 수지에 혼입시켰다. 이들을 15시간 반응시킨 후, 수지를 THF(5 x 1분), DCM (5 x 1분), DMF (5 x 1분), MeOH (5 x 1분), DMF (5 x 1분), THF (5 x 1분), DMF (5 x 1분), DCM (4 x 1분), 에테르(3 x 1분)으로 세척하고, 진공하에서 건조시켰다.
실시예 5
실시예 3에서 수득된 펩티딜 수지로 R 1 아세틸 기를 도입시키기 위한 방법.
실시예 3에서 수득된 1 mmol(1 당량)의 펩티딜 수지를 용매로서 5 mL의 DMF를 이용하여 25 당량의 DIEA의 존재하에서 25 당량의 아세트산 무수물로 처리하였다. 이들을 30분 동안 반응되도록 둔 후, 펩티딜 수지를 DMF(5 x 1분), DCM (4 x 1분), 디에틸 에테르(4 x 1분)로 세척하고, 진공하에서 건조시켰다.
실시예 6
실시예 3, 4 및 5에서 수득된 펩티딜 수지의 중합체 지지체로부터의 분해 방법.
실시예 3, 4 및 5에서 수득된 200 mg의 건조된 펩티딜 수지를 교반하에서 실온에서 2시간 동안 5 mL의 TFA:TIS:H2O(90:5:5)로 처리하였다. 여과액을 50 mL 저온 디에틸 에테르로 수거하고, 이들을 다공성 폴리에틸렌 디스크가 장비된 폴리프로필렌 주입기를 통해 여과시키고, 50 mL 디에틸 에테르로 5회 세척하였다. 최종 침전물을 진공하에서 건조시켰다.
H2O(+0.1% TFA) 중 MeCN(+0.07% TFA)의 구배로 수득된 펩티드의 HPLC 분석은 모든 경우에서 80%를 초과하는 순도를 나타내었다. 수득된 펩티드의 정체를 ESI-MS에 의해 확인하였다.
실시예 7
R 2 치환된 아민을 갖는 작용기화 및 중합체 지지체의 분해 방법:
Ac-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-NH-(CH2)15-CH3를 수득하였고, 여기서 AA1은 -L-Phe-, -L-Ser-, -L-Trp- 또는 -L-Phg-이고; AA2는 -L-Met-, -L-Phe-, -L-Nle-, -L-Trp-, -L-Phg- 또는 -L-Nva-이고; AA3는 -L-Arg-, -L-Gln-, -L-Trp-, -L-Lys-, -L-Orn-, -L-His-, -L-Cit-, -L-Asn- 또는 -L-Phg-이고; AA4는 -L-Asp-, -L-Phe-, -L-Asn-, -L-Gln-, -L-Tyr-, -L-Trp- 또는 -L-Phg-이고; AA5는 -L-His-, -L-Ile-, -L-Orn-, -L-Cit-, -L-Nle- 또는 -L-Nva-이고; AA6는 -L-Ser-, -L-Val-, -L-Thr, -L-Nle-, -L-Ile-, -L-Ala- 또는 -L-Nva-이고; n, m, p 및 q는 0이다.
KOH의 존재하에서 진공하에서 이전에 건조된 150 mg의 실시예 5의 펩티딜 수지 Ac-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-0-2-CITrt-®을 5분 동안 3 mL의 DCM 중 TFA의 3% 용액으로 처리하여 완전히 보호된 측쇄를 갖는 펩티드 Ac-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-OH를 수득하였다. 여과액을 50 mL의 저온 디에틸 에테르로 수거하고, 처리를 3회 반복하였다. 에테르성 용액을 감압 및 실온에서 건조 증발시키고, 침전물을 H2O 중 50% MeCN에 재용해시키고, 동결건조시켰다. 10 mg의 수득된 미정제 펩티드를 플라스크에서 칭량하고, 3 당량의 헥사데실아민 및 25 mL의 무수 DMF를 첨가하였다. 2 당량의 DIPCDI를 첨가하고, 47℃에서 자기적으로 교반하여 반응되도록 두었다. 최초 생성물의 소실때까지 반응을 HPLC에 의해 모니터하였고, 이는 24-48시간 후에 완료되었다. 용매를 건조 증발시키고, DCM과 함께 2회 공동-증발시켰다. 수득된 잔기[완전히 보호된 측쇄를 갖는 Ac-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-NH-(CH2)15-CH3]를 25 mL의 TFA-DCM-아니솔(49:49:2)의 혼합물에 재용해시키고, 실온에서 30분 동안 반응되도록 두었다. 250 mL의 저온 디에틸 에테르를 첨가하고, 용매를 감압하에서 증발시키고, 에테르와의 2회의 추가 공동-증발을 수행하였다. 잔여물을 H2O 중 50% MeCN의 혼합물에 용해시키고, 동결건조시켰다.
H2O(+0.1% TFA) 중 MeCN(+0.07% TFA)의 구배로 수득된 펩티드의 HPCL 분석은 모든 경우에서 60%를 초과하는 순도를 나타내었다. 수득된 펩티드의 정체를 ESI-MS에 의해 확인하였다.
실시예 8
본 발명의 펩티드에 의한 PAR -2 활성의 억제.
인간 각질형성세포를 100 μL의 완전 DMEM 배양 배지 중에 웰 당 10,000개 세포의 밀도로 96-웰 플레이트에 시딩하였다. 48시간 후, 배지를 제거하고, 세포를 CO2 인큐베이터에서 37℃에서 1시간 동안 100 μL의 본 발명의 펩티드의 용액과 함께 1 mg/mL로 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 공급자의 설명서(Invitrogen)에 따라 제조된 Fluo-4 NW(Invitrogen) 형광 칼슘 프로브 및 Probenecid로부터의 100 μL의 혼합물을 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 CO2 인큐베이터에서 37℃에서 30분 동안 인큐베이션시킨 후, 1 μg/mL의 PAR-2 효능제 I(Calbiochem)를 이용한 처리에 의해 PAR-2를 활성화시켰다.
여기(excitation)에 대해 500 nm 필터 및 방출에 대해 520 nm를 이용하는 FLUOstar Galaxy 판독기(BMG LabTechnologies)에서 형광을 판독함으로써 PAR-2 활성을 결정하였으며, PAR-2 활성화 전 및 후에 형광을 기록하였다. 각각의 측정에 대한 해당 백그라운드 형광과 관련하여 형광 측정치를 보정하였고, PAR-2 효능제 I를 이용한 처리에서 관찰된 최대 형광과 관련하여 표준화시켰다. 효능제 I를 이용한 PAR-2 활성화에 해당하는 최대 형광과 각각의 처리에 대한 값을 비교함으로써 PAR-2 활성의 억제 값을 계산하였다. 표 3에는 본 발명의 펩티드로 수득된 PAR-2 활성의 최적 억제 값이 열거되어 있다.
Figure pct00007
표 3
실시예 9
배양 상태인 감각 뉴런에서의 PAR-2 활성에 의해 매개된 TRPV1의 민감화의 억제.
CGRP 수준의 결정.
PAR-2 활성화는 펩티드성 감각 뉴런에서 일시적 수용체 전위 바닐로이드 상과 1(TRPV-1)의 민감화를 유도하여, 세포내 신호전달 캐스케이드를 활성화시키는 Ca2 +의 유입을 발생시키고, 부수적으로 물질 P(SP) 및 α-칼시토닌 유전자 관련 펩티드(CGRP)와 같은 전염증성 펩티드의 방출을 야기시켜, 동통, 염증 및 가려움에 대한 반응을 증폭시킨다[ Dai Y. et al ., " Proteinase - Activated Receptor 2-Mediated Potentiation of Transient Receptor Potential Vanilloid Subfamily 1 Activity Reveals a Mechanism for Proteinase -lnduced Inflammatory Pain ", (2004), J. Neurosci ., 24(18), 4293-4299]. 따라서, 래트 DRG 뉴런의 배양물에서 PAR-2 활성에 의해 매개되는 TRPV-1 민감화로 인한 α-CGRP 방출의 억제에서의 상기 펩티드의 효과 및 잠재성이 평가되었다.
배양 상태인 DRG 뉴런을 37℃에서 15분 동안 완충 배지 HBSS(행크 평형 염 용액)에서 지정된 농도의 다양한 처리와 함께 인큐베이션시켰고, 이후 뉴런을 37℃에서 15분 동안 30 μM의 PAR-2 효능제 I을 이용한 처리에 의해 민감화시켰다. 마지막으로, 37℃에서 5분 동안 캡사이신 1 μM을 이용한 처리에 의해 α-CGRP 방출을 유도하였다. 상층액을 수거하고, 공급자의 설명서에 따라 Rat CGRP EIA 키트(SPI-Bio, Societe de Pharmacologie et d'Immunologie-BIO, France)를 이용한 효소 면역검정에 의해 방출된 α-CGRP의 양을 결정하였다. 405 nm에서 흡광도를 판독함으로써 결정된 핵의 강도는 방출된 CGRP의 양과 비례한다. 음성 대조군(HBSS로 처리된 세포)의 CGRP의 기본 방출 및 PAR-2 효능제 I 및 캡사이신을 이용한 세포의 처리에 의해 유도된 CGRP의 최대 방출과 관련된 이중 표준화에 의해 방출된 CGRP의 상대 값을 결정하였다. 표 4에는 다양한 처리에 대해 결정된 CGRP의 값이 상술되어 있다.
Figure pct00008
표 4
펩티드는 25 μg/mL에서 20-40% 내지 0.5 mg/mL에서 약 80%의 범위로 PAR-2 활성에 의해 매개된 TRPV1의 민감화에 의해 유도된 CGRP의 방출을 억제할 수 있었다.
실시예 10
인간 각질형성세포에서의 PAR -2 활성에 의해 유도된 IL -6의 방출의 억제.
인간 각질형성세포를 컨플루언스(confluence)가 달성될 때까지 보충된 Epilife® 배지에서 배양하였다. 이후, 세포를 트립신을 이용한 처리에 의해 분리시키고, 콜라겐 매트릭스로 미리 처리된 96-웰 플레이트에 웰 당 18,000개 세포의 밀도로 시딩하였다. 5% CO2의 가습화된 대기에서 37℃에서 보충된 Epilife® 배지에서의 48시간의 인큐베이션 후, 50 μM의 PAR2 효능제 I과 함께 다양한 농도의 본 발명의 생성물을 새로운 배지와 함께 첨가하였다. 보충된 Epilife® 배지로 처리된 세포를 음성 대조군(대조군)으로 첨가하였다. 세포를 동일 조건하에서 또 다른 48시간 동안 인큐베이션한 후, 상층액을 수거하고, 공급자의 설명서에 따라 Human IL-6 ELISA Ready-SET-GO!® 시판 키트(eBioscience, Inc.)를 이용하여 방출된 IL-6의 양을 결정하였다. 분광광도계 Multiskan Ascent Reader를 570 nm에서의 이의 해당 판독과 함께 각각의 결정에 대해 450 nm에서 보정하면서 판독함으로써 각각의 웰의 흡광도를 결정하였다. IL-6의 상대 수준을 계산하였고, PAR-2 효능제 I을 이용한 세포의 처리에 해당하는 흡광도(본 세포 모델에서 IL-6의 최대 방출)와 관련하여 표준화시켰다.
Figure pct00009
표 5
펩티드는 증대하는 용량-반응으로 PAR-2 활성에 의해 유도된 IL-6의 방출을 억제할 수 있었다.
실시예 11
배양 상태인 인간 표피 각질형성세포의 증식에 대한 Ac -L- Phe -L- Phe -L- Trp -L-Phe-L-His-L-Val-NH 2 의 효과.
세포 증식을 칼세인-AM의 이의 형광 형태로의 효소적 전환에 의해 살아있는 세포가 죽은 세포와 구별되는 형광-기반 세포 생활력 방법에 의해 평가하였다.
인간 각질형성세포를 컨플루언스가 달성될 때까지 소 태아 혈청(FBS)가 보충된 DMEM에서 배양하였다. 이후, 세포를 트립신을 이용하여 분리시키고, 96-웰 플레이트에 웰 당 100,000개의 세포의 밀도로 시딩하였다. 5% CO2에서 가습화된 대기에서 37℃에서 DMEM 중에서의 24시간의 인큐베이션 후, 다양한 농도의 본 발명의 생성물과 함께 새로운 배지를 첨가하였다. 음성 대조군으로서 DMEM으로 처리된 세포를 이용하였다. 세포를 동일 조건하에서 또 다른 24시간 동안 인큐베이션시키고, 배지를 인산염 완충 염수(PBS) 중에 0.4 μM 희석된 100 μl의 칼세인-AM(Molecular Probes)으로 대체하였다. 37℃에서의 30분의 인큐베이션 후, 플레이트 판독기(Genios, Tecan)에서 여기 485 nm 및 방출 530 nm에서 형광을 측정하였다. 전체 성장 백분율을 T/C x 100으로 계산하였고, 여기서 T는 본 발명의 펩티드로 처리된 웰의 형광이고, C는 DMEM으로 처리된 대조군 웰의 형광이다.
표 6은 [(T-C)/C]로 계산된, 언급된 농도의 본 발명의 펩티드와의 인큐베이션 후의 인간 표피 각질형성세포 증식의 자극 값을 나타낸다.
Figure pct00010
표 6
펩티드 Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2는 25 μg/mL에서 인간 각질형성세포의 증식을 23%까지 자극하였고, 따라서 피부의 장벽 기능을 개선시켰다.
실시예 12
배양 상태인 인간 표피 각질형성세포에서의 Ac -L- Phe -L- Phe -L- Trp -L- Phe -L-His-L-Val-NH 2 를 이용한 처리를 통한 치유 유도의 평가.
인간 각질형성세포를 컴플루언스가 달성될 때까지 소 태아 혈청(FBS)이 보충된 DMEM에서 배양하였다. 이후, 세포를 트립신을 이용하여 분리시키고, 48-웰 플레이트에서 웰 당 50,000개의 세포의 밀도로 시딩하였다. 5% CO2에서 가습화된 대기에서 37℃에서 DMEM 중에서의 48시간의 인큐베이션 후, 손상을 시뮬레이션하는 세포가 없는 영역을 생성시키기 위해 피펫 포인트와 함께 배양 상태인 한 컷(cut) 및 사진을 AxioCam MRc5 카메라가 장비된 Zeiss Axiovert 40 CFL 현미경을 이용하여 상기 영역에 대해 찍고, (A0) 장비 소프트웨어를 이용하여 세포가 없는 구역의 영역을 계산하였다. 이후, 다양한 농도의 본 발명의 생성물과 함께 새로운 배지를 첨가하였다. 음성 대조군으로서 DMEM으로 처리된 세포를 사용하였고, 양성 치유 대조군으로서 DMEM 및 FBS로 처리된 세포를 이용하였다. 세포를 동일 조건하에서 또 다른 48시간 동안 인큐베이션하여 손상된 영역 내의 세포 이동을 가능케 하였고, 이후 손상 영역의 사진을 다시 한번 찍고, 세포가 없는 구역의 해당 영역을 계산하였다(A48).
펩티드와의 인큐베이션 48시간 후의 세포가 없는 영역 및 펩티드와의 인큐베이션 전 세포가 없는 영역에 대한 감소의 비[(A0-A48)/A0]로 치유 백분율을 계산하였다. 표 7은 언급된 농도의 본 발명의 펩티드와의 인큐베이션 후의 치유 값을 제시한다.
Figure pct00011
표 7
펩티드 Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2는 0.5 mg/mL에서 인간 각질형성세포의 치유를 45%까지 자극하였고, 따라서 피부 치유를 개선시켰다.
실시예 13
배양 상태인 인간 피부 섬유모세포에서의 Ac -L- Phe -L- Phe -L- Trp -L- Phe -L-His-L-Val-NH 2 의 광보호 효과의 검정.
인간 피부 섬유모세포를 단층의 형성을 위해 96-웰 플레이트에서 24시간 동안 배양 상태로 유지시키고, 세포를 37℃ 및 5% CO2와 함께 가습화된 공기에서 1시간 동안 10 μg/mL의 Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2 또는 인산염 완충 염수(방사선 조사된 대조군, IC)와 함께 어두운 곳에서 예비인큐베이션하였다. 이후, 세포를 150분 동안 실온에서 37 J/cm2의 에너지를 이용한 태양 모조 램프(solar simulation lamp)로 조사하였다. 대조군 플레이트(조사되지 않은 대조군, NIC)를 실온에서 동일한 시간 동안 어두운 곳에서 유지시켰다. 조사 기간 후, 세포 배지를 새로운 배지로 대체시키고, 세포를 또 다른 24시간 동안 인큐베이션하였다. Neutral Red 염료에 의해 세포 생활력을 결정하고, 분광광도계에서 540 nm에서 광학 밀도를 측정하고, 조사되지 않은 대조군 샘플(CVNIC)의 세포 생활력과 관련하여 각각의 샘플의 값을 표준화시켰다.
표 8은 식 (CVi-CVIC)/CVIC에 의해 본 발명의 펩티드로 처리된 세포에서 수득된 생활력(CVi)을 조사된 대조군 세포 반응(CVIC)과 관련하여 비교함으로써 결정된 Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2의 광보호 효과를 제시한다.
Figure pct00012
표 8
실시예 14
Ac -L- Phe -L- Phe -L- Trp -L- Phe -L- His -L- Val - NH 2 를 함유하는 나노구조화된 지질 담체의 코아세르베이트의 제조.
적합한 비커에서, 물[INCI:물(아쿠아)], 하이드록시프로필 전분 포스페이트[INCI:하이드록시프로필 전분 포스페이트], 스클레로튬 검(sclerotium gum)[INCI:스클레로튬 검], 소듐 히알루로네이트[INCI:소듐 히알루로네이트], 프로판디올[INCI:프로판디올], 페녹시에탄올[INCI:페녹시에탄올](상 A 성분)을 이러한 순서로 첨가하였다. 이를 용액이 달성될 때까지 교반하였고, 이후 70℃로 가열하였다.
별개의 비커에서, 85℃로의 균일한 가열이 달성될 때까지 소르비탄 세스퀴올레이트[INCI:소르비탄 세스퀴올레이트], 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드[INCI:카프릴산/카프르산 트리글리세라이드] 및 이소헥사데칸[INCI:이소헥사데칸]을 함께 혼합하고, 이후 펩티드 Ac -L- Phe -L- Phe -L- Trp -L- Phe -L- His -L- Val - NH 2 를 첨가하였다.
2개의 상이 수득된 후, 상 B를 교반하에서 조금씩 상 A에 첨가한 후, 혼합물의 입자의 크기를 고압 Microfluidizer®로 감소시켰다.
별개로, QUAT-SOY LDMA-25[INCI:물(아쿠아)], 라우릴디모늄 하이드록시프로필 가수분해 대두 단백질을 또 다른 비커에서 물[INCI:물 (아쿠아)]에 용해시키고, 이전 혼합물에 첨가하였다. 최종적으로, 상 D를 교반하에서 조금씩 첨가하여, 표 9에 제시된 비율을 갖는 미용 조성물을 수득하였다.
Figure pct00013
표 9
실시예 15
Ac -L- Phe -L- Met -L- Trp -L- Phe -L- His -L- Val - NH 2 를 함유하는 리포솜의 제조.
적합한 비커에서, 보존제 프로판디올[INCI:프로판디올], 페녹시에탄올[INCI:페녹시에탄올]을 용액이 달성될 때까지 물과 혼합하였다(상 A). 이후, 레시틴[INCI:레시틴]을 교반하에서 상 A에 조금씩 혼입시켰고, 균일한 분산액이 수득될 때까지 교반을 유지시켰다. 별개의 비커에서, 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드[INCI:카프릴산/카프르산 트리글리세라이드] 및 이소헥사데칸[INCI:이소헥사데칸]을 혼합한 후, 펩티드 Ac -L- Phe -L- Phe -L- Trp -L- Phe -L- His -L- Val - NH 2 (상 C)를 분산시켰다. 다음으로, 상 C를 상 A 및 B에 천천히 첨가하고, 완전히 균일화될 때까지 교반하였다. 최종적으로, 혼합물을 고압 Microfluidizer®을 통해 통과시켰다.
Figure pct00014
표 10
실시예 16
Ac -L- Phe -L- Phe -L- Trp -L- Phe -L- His -L- Val - NH 2 를 함유하는 미용 안면 조성물의 제조.
적합한 비커에서, 베타인[INCI:베타인] 및 디소듐 EDTA[INCI:디소듐 EDTA]를 물[INCI:물(아쿠아)]에 용해시킨 후(상 A), 혼입이 완료될 때까지 교반하면서 상 B를 첨가하였다. 별개의 비커에서, 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드[INCI:카프릴산/카프르산 트리글리세라이드], 토코페릴 아세테이트[INCI:토코페릴 아세테이트](상 C)를 균일화가 달성될 때까지 함께 혼합하고, A 및 B의 혼합물 상의 상 C에 첨가하였다. 또 다른 별개의 비커에서, 시트르산[INCI:시트르산]을 물[INCI:물(아쿠아)]에 용해시킨 후, 부틸렌 글리콜[INCI:부틸렌 글리콜]을 혼입시키고, 최종적으로 펩티드 Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2를 혼입시켰다(상 E). 생성된 혼합물을 용해시킨 후, 상 D 및 E를 A, B 및 C의 혼합물에 첨가하였다. 이후, 폴리메틸 메타크릴레이트[INCI:폴리메틸 메타크릴레이트](상 F) 및 MIKROKILL ECT(상 G)를 혼입이 달성될 때까지 일정한 교반하에서 첨가하였다. pH를 6.0으로 조정한 후, 상 I로부터의 방향제(fragrance)를 교반하에서 첨가하였다.
Figure pct00015
표 11
실시예 17
Ac -L- Phe -L- Phe -L- Trp -L- Phe -L- His -L- Val - NH 2 를 함유하는 안면 미용 조성물의 제조.
적합한 비커에서, 펜틸렌 글리콜[INCI:펜틸렌 글리콜] 및 벤질 알코올[INCI:벤질 알코올]을 물[INCI:물(아쿠아)]과 함께 혼합하였다(상 A). 이후, 카르보머[INCI:카르보머] 및 포타슘 세틸 포스페이트[INCI:포타슘 세틸 포스페이트]를 일정한 교반하에서 첨가한 후, 혼합물을 70-75℃로 가열하였다. 별개의 비커에서, 성분 에틸헥실 코코에이트[INCI:에틸헥실 코코에이트], C12-15 알킬 벤조에이트[INCI:C12-15 알킬 벤조에이트], 페녹시에탄올[INCI:페녹시에탄올], PHYTOCREAM 2000®[INCI:글리세릴 스테아레이트, 세테아릴 알코올, 포타슘 팔미토일 가수분해 밀 단백질] 및 토코페릴 아세테이트[INCI:토코페릴 아세테이트](상 B)를 함께 혼합하고, 70-75℃로 가열하였다. 가열된 상 B를 상 A+A1+A2에 첨가하고, 터빈으로 교반하여 에멀젼을 형성시켰다. 40℃에 도달할 때까지 교반을 유지시킨 후, 펩티드 Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2, 물[INCI:물(아쿠아)] 중 시트르산[INCI:시트르산], 부틸렌 글리콜[INCI:부틸렌 글리콜](상 C) 및 디메티콘 실리콘[INCI:디메티콘]을 첨가하였다. Sepigel® 305[INCI:폴리아크릴아미드, 물(아쿠아), C13-14 이소파라핀, 라우레쓰-7]를 교반하에서 첨가하고, 이후 방향제[INCI:방향제(퍼퓸(PARFUM))]를 첨가하였다. 최종적으로, 상 G를 pH가 5.5-7.0으로 조정될 때까지 조금씩 첨가하였다.
Figure pct00016
표 12
실시예 18
Ac -L- Phe -L- Phe -L- Trp -L- Asp -L- Ile -L- Val - NH 2 를 함유하는 바디 로션의 제조.
적합한 비커에서, 펜틸렌 글리콜[INCI:펜틸렌 글리콜], 프로필렌 글리콜[INCI:프로필렌 글리콜], 글리세린[INCI:글리세린], 판테놀[INCI:판테놀] 및 벤질 알코올[INCI:벤질 알코올]과 물[INCI:물(아쿠아)](상 A)을 일정한 가벼운 교반하에서 용해시켰다. 균일화 후, 상 A1을 첨가하고, 용액이 달성될 때까지 교반을 유지시켰다. 별개의 비커에서, 상 B로부터의 성분을 함께 혼합하고, 균일화시킨 후, 상 B를 일정한 교반하에서 상 A에 조금씩 첨가하였다. 또 다른 별개의 비커에서, 시트르산[INCI:시트르산]을 물[INCI:물(아쿠아)]에 용해시키고, 부틸렌 글리콜[INCI:부틸렌 글리콜]을 첨가한 후, 본 발명의 펩티드를 용해시켰다. 이러한 혼합물을 일정한 교반하에서 상 A+B에 첨가하였다. 이후, 상 D를 또한 일정한 교반하에서 첨가하였다. 혼합물을 균일화시킨 후, Sepigel® 305를 첨가하고, 상 F를 이용하여 pH를 6.0-6.5로 조정하였다. 최종적으로, 방향제를 첨가하였다.
Figure pct00017
표 13
실시예 19
Ac -L- Phe -L- Phe -L- Trp -L- Phe -L- His -L- Val - NH 2 를 함유하는 모세관 로션( capillary lotion)의 제조.
적합한 비커에서, 상 A의 성분을 일정한 가벼운 교반하에서 용해시켰다. 별개의 비커에서, 시트르산을 물에 용해시키고, 부틸렌 글리콜을 첨가한 후, 본 발명의 펩티드를 첨가하였다. 균일화 후, 상 B를 균일화가 달성될 때까지 일정한 교반하에서 상 A에 첨가하였다.
Figure pct00018
표 14
실시예 20
Ac -L- Phe -L- Phe -L- Trp -L- Phe -L- His -L- Val - NH 2 를 함유하는 양치질 약( mouthwash )의 제조.
적합한 비커에서, 상 A의 성분을 일정한 가벼운 교반하에서 용해시켰다. 별개의 비커에서, 시트르산을 물에 용해시키고, 부틸렌 글리콜을 첨가한 후, 본 발명의 펩티드를 용해시켰다. 균일화 후, 상 B를 균일화가 달성될 때까지 교반하에서 상 A에 첨가하였다.
Figure pct00019
표 15
실시예 21
피부로의 캡사이신의 적용에 의해 야기된 자통(stinging)의 감소에 대한 실시예 17의 조성물의 효과.
캡사이신의 적용에 의해 유도된 자통의 연구를 1 내지 3(0: 자통 없음, 3:강한 자통)의 자통 시험(캡사이신의 용액의 전완으로의 적용 후의 자통의 강도의 주관적 자가-평가)에서의 반응의 정도에 따라 선택된 20 내지 45세 연령의 12명의 백인 지원자에 대해 수행하였다. 연구 지속기간 전체에 걸쳐, 피검체는 시험된 영역 상에서 상이한 생성물을 사용하지 않았고, UV 방사선에 대한 노출을 피하였다. 지원자는 7일 동안 하루에 2회로 한쪽 전완에 실시예 17의 조성물 및 다른 전완에 위약 조성물(펩티드가 없는 실시예 17로부터의 동일 조성물)을 적용시켰고, 이후, 해바라기 종자 오일에서의 캡시쿰 프루테센스(Capsicum frutescens)의 0.05% 용액을 각 전완에 적용시켰다(0.03%의 캡사이신의 최종 농도). 자통의 강도의 주관적인 자가-평가를 캡사이신의 적용 15분 후에 다시 수행하였고, 자통 감각의 감소를 위약 조성물로 처리된 전완과 관련하여 각각의 측정 포인트에 대해 결정하였다.
실시예 17로부터의 크림을 이용한 피부의 치료에 의해 수득된 자통의 감소가 표 16에 제시된다.
Figure pct00020
표 16
수득된 결과는 실시예 17의 제형이 캡사이신의 적용 15분 후에 위약 제형과 관련하여 피부 상의 자통을 38.5%까지 감소시키는 것을 나타낸다.
실시예 22
Ac -L- Phe -L- Phe -L- Trp -L- Phe -L- His -L- Val - NH 2 의 나노구조화된 지질 담체의 코아세르베이트를 함유하는 미용 조성물의 제조.
실시예 17의 미용 조성물을, 이러한 실시예의 펩티드를 실시예 14의 코아세르베이트화 나노구조화된 지질 담체로 대체하고, 표 17의 양을 이용하여 제조하였다.
Figure pct00021
표 17
실시예 23
Ac -L- Phe -L- Phe -L- Trp -L- Phe -L- His -L- Val - NH 2 를 함유하는 안면 미용 조성물의 제조.
적합한 비커에서, 펜틸렌 글리콜[INCI:펜틸렌 글리콜] 및 벤질 알코올[INCI:벤질 알코올]을 물[INCI:물(아쿠아)]에서 함께 혼합한 후, 카르보머[INCI:카르보머]를 용액이 달성될 때까지 교반하에서 조금씩 첨가하였다. 이후, 포타슘 세틸 포스페이트[INCI:포타슘 세틸 포스페이트]를 일정한 교반하에서 분산액에 첨가하고, 혼합물을 70-75℃로 가열하였다(상 A+A1+A2). 별개의 비커에서, 성분 에틸헥실 코코에이트[INCI:에틸헥실 코코에이트], C12-15 알킬 벤조에이트[INCI:C12-15 알킬 벤조에이트], 페녹시에탄올[INCI:페녹시에탄올], PHYTOCREAM 2000®[INCI:글리세릴 스테아레이트, 세테아릴 알코올, 포타슘 팔미토일 가수분해 밀 단백질] 및 토코페릴 아세테이트[INCI:토코페릴 아세테이트](상 B)를 함께 혼합하고, 70-75℃로 가열하였다. 가열된 상 B를 상 A+A1+A2에 첨가하고, 터빈으로 교반시켜 에멀젼을 형성시켰다. 50℃에 도달할 때까지 교반을 유지시킨 후, 펩티드 Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2, 물[INCI:물(아쿠아)] 중 시트르산[INCI:시트르산], 부틸렌 글리콜[INCI:부틸렌 글리콜](상 C) 및 디메티콘 실리콘[INCI:디메티콘]을 첨가하였다. Sepigel® 305[INCI:폴리아크릴아미드, 물(아쿠아), C13-14 이소파라핀, 라우레쓰-7]을 교반하에서 첨가하였다. 이후, 방향제[INCI:방향제(퍼퓸)], 신나말(cinnamal)[INCI:신나말] 및 파르네솔[INCI:파르네솔]을 또한 교반하에서 첨가하였다. 최종적으로, 상 G를 pH가 6.0-6.5로 조정될 때까지 조금씩 첨가하였다.
Figure pct00022
표 18
실시예 24
피부 수화의 생체내 연구.
실시예 22의 미용 조성물, 및 본 발명의 펩티드 Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2가 물로 대체된 것을 제외하고는 실시예 22의 조성물과 동일 성분을 동일 백분율로 함유한 위약 조성물의 피부의 수화 능력의 비교 생체내 연구.
측정 동안 온도 및 습도를 일정하게 유지시킬 목적으로 시험 인간을 생물기후실(bioclimatic room)(22℃; 60% 상대 습도)에서 45분 동안 순응시킨 후에 본 연구의 측정을 수행하였다. 피부 수화의 측정을 Corneometer® CM 825(Courage & Khazaka, Germany)를 이용하여 다리에 대해 수행하였다. 다리에 민감성 피부 및 가려움 감각을 갖는 18 내지 55세 연령의 20명의 여성이 본 연구에 참여하였고; 이들은 연구 지속 기간 동안, 또는 연구 시작 7일 전에 본 연구에서 사용된 것이 아닌 어떠한 미용적 또는 약학적 조성물을 적용하지 않도록 지시받았다.
모든 지원자는 4주 동안 하루에 2회 이들의 오른쪽 다리에 위약 조성물 및 이들의 왼쪽 다리에 실시예 22로부터의 미용 조성물을 적용하였고, 항상 위약 조성물을 오른쪽 다리에 왼쪽 다리에 실시예 22로부터의 조성물을 적용하였다. 지원자는 기계 측정을 수행하기 전 적어도 10시간 동안 어떠한 미용 조성물을 적용하지 않았다. 피부 측정 값을 각각의 시험 영역 내에서 3개의 상이한 위치에서 측정하였다. 기록된 값의 평균을 내었다.
연구 시작 전 및 이전 조성물의 첫번째 적용 1 및 4주 후에 피부 수화 측정을 수행하였다.
표 19는 [(실시예 22의 조성물의 평균 개선) - (위약 조성물의 평균 개선)]/(위약 조성물의 평균 개선)*100으로 계산된 위약 조성물과 관련한 실시예 22의 미용 조성물을 이용한 피부 수분의 평균 변화를 제시한다.
Figure pct00023
표 19
표의 결과는 실시예 22로부터의 조성물이 위약 조성물보다 큰 피부 수화 효력을 갖는 것을 명백히 나타내며, 따라서, 화합물 Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2가 생체내에서 피부의 수화를 개선시키는 것이 입증된다.
실시예 25
재구성된 인간 표피( RHE )에서의 Ac -L- Phe -L- Phe -L- Trp -L- Phe -L- His -L- Val -NH 2 를 함유하는 실시예 23의 미용 크림의 항- 민감화 잠재성.
퍼퓸(parfum)을 함유하는 미용 크림은 보통 신나말 또는 파르네솔과 같은 일부 알레르겐성 성분으로 인해 알레르기 반응을 나타낸다. 본 실험의 목적은 위약 크림(상 C의 성분이 없는 실시예 23의 조성물)과 비교한 신나말, 파르네솔 및 펩티드 Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2를 함유하는 실시예 23의 미용 크림의 항-민감화 잠재성을 평가하는 것이었다. 인터루킨-8의 항-민감화 잠재성 수준을 결정하기 위해, IL-8을 크림 적용 24시간 후에 RHE 조직에서 둘 모두의 크림에 대해 측정하였다.
상업적 RHE 조직(SkinEthic, Lyon, RHE/S/17)(0.5 cm2)을 조직의 표면 상에 15 μg의 실시예 23의 조성물 및 위약 조성물로 삼중으로 처리하였다. 5% CO2에서 가습화된 대기에서 37℃에서 성장 배지 중에서의 24시간의 인큐베이션 후, 처리된 RHE 조직에서의 IL-8 발현을 공급자의 설명서에 따라 ELISA 인터류킨 검출 키트(Invitrogen)를 이용하여 결정하였다. 450 nm에서 분광광도계 Synergy MX, Biotek을 판독함으로써 흡광도를 결정하였다.
Figure pct00024
표 20
시험은 위약 조성물에 비한 실시예 23의 조성물에 대한 IL-8의 발현의 감소를 나타내었으며, 따라서, 펩티드 Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2는 신나말 및 파르네솔과 같은 미용 알레르겐에 의해 유도된 사이토카인의 방출을 크게 방해하는 것을 입증하였다.
SEQUENCE LISTING <110> LIPOTEC, S.A. <120> PEPTIDES WHICH INHIBIT ACTIVATED RECEPTORS AND THEIR USE IN COSMETIC OR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS <130> 4072 <150> ES 201131777 <151> 2011-11-04 <150> US 61/555,897 <151> 2011-11-04 <160> 97 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 1 Phe Met Arg Asp His Ser 1 5 <210> 2 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 2 Phe Met Gln Phe His Ser 1 5 <210> 3 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 3 Phe Phe Gln Phe His Ser 1 5 <210> 4 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 4 Ser Phe Gln Phe His Ser 1 5 <210> 5 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 5 Phe Met Trp Phe His Ser 1 5 <210> 6 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 6 Ser Met Trp Phe His Ser 1 5 <210> 7 <211> 6 <212> PRT 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Xaa Asp Xaa Val 1 5 <210> 77 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa is Phg <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is Phg <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa is Nva <400> 77 Xaa Phe Xaa Asp Ile Xaa 1 5 <210> 78 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa is Phg <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is Phg <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa is Nle <400> 78 Xaa Phe Xaa Asp Ile Xaa 1 5 <210> 79 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is Phg <400> 79 Trp Phe Xaa Asp Ile Ile 1 5 <210> 80 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa is Nva <400> 80 Trp Phe Trp Asn Ile Xaa 1 5 <210> 81 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 81 Trp Phe His Gln Ile Val 1 5 <210> 82 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 82 Trp Trp Asn Asp His Val 1 5 <210> 83 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 83 Gly Phe Phe Trp Phe His Val 1 5 <210> 84 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 84 Phe Phe Trp Phe His Val Ala Val 1 5 <210> 85 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 85 Ile Phe Phe Trp Phe His Val Gly 1 5 <210> 86 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 86 Ala Gly Phe Phe Trp Phe His Val 1 5 <210> 87 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 87 Phe Phe Trp Phe His Val Tyr 1 5 <210> 88 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 88 Ala Phe Met Trp Phe His Val 1 5 <210> 89 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 89 Phe Met Trp Phe His Val Ala Gly 1 5 <210> 90 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 90 Ala Leu Phe Met Trp Phe His Val 1 5 <210> 91 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 91 Phe Met Trp Phe His Val Val 1 5 <210> 92 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 92 Gly Phe Met Trp Phe His Val Gly 1 5 <210> 93 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 93 Ala Phe Phe Trp Asp Ile Val 1 5 <210> 94 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 94 Phe Phe Trp Asp Ile Val Gly Gly 1 5 <210> 95 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 95 Ile Phe Phe Trp Asp Ile Val Ile 1 5 <210> 96 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 96 Thr Gly Phe Phe Trp Asp Ile Val 1 5 <210> 97 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 97 Phe Phe Trp Asp Ile Val Tyr 1 5

Claims (49)

  1. 하기 일반 화학식 (I)의 펩티드 또는 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염:
    R1-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-R2 (I)
    상기 식에서,
    AA1은 -Phe-, -Ser-, -Trp- 및 -Phg-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
    AA2는 -Met-, -Phe-, -Nle-, -Trp-, -Phg- 및 -Nva-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
    AA3는 -Arg-, -Gln-, -Trp-, -Lys-, -Orn-, -His-, -Cit-, -Asn- 및 -Phg-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
    AA4는 -Asp-, -Phe-, -Asn-, -Gln-, -Tyr-, -Trp- 및 -Phg-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
    AA5는 -His-, -Ile-, -Orn-, -Cit-, -Nle- 및 -Nva-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
    AA6는 -Ser-, -Val-, -Thr-, -Nle-, -Ile-, -Ala- 및 -Nva-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
    W, X, Y, Z는 아미노산이고, 독립적으로 자신들끼리로부터 선택되고;
    n, m, p 및 q는 독립적으로 자신들끼리로부터 선택되고, 0 또는 1의 값을 갖고;
    n+m+p+q는 2 이하이고;
    R1은 H, 치환되거나 비치환된 비-사이클릭 지방족 기, 치환되거나 비치환된 알리사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아르알킬 및 R5-CO-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R5는 H, 치환되거나 비치환된 비-사이클릭 지방족 기, 치환되거나 비치환된 알리사이클릴, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아르알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
    R2는 -NR3R4, -OR3 및 -SR3에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R3 및 R4는 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 비-사이클릭 지방족 기, 치환되거나 비치환된 알리사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아르알킬에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
    R1 또는 R2는 α-아미노산이 아님을 특징으로 한다.
  2. 제 1항에 있어서, R1이 H 또는 R5-CO-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R5가 치환되거나 비치환된 알킬 C1-C24, 치환되거나 비치환된 알케닐 C2-C24, 치환되거나 비치환된 알키닐 C2-C24, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 C3-C24, 치환되거나 비치환된 사이클로알케닐 C5-C24, 치환되거나 비치환된 사이클로알키닐 C8-C24, 치환되거나 비치환된 아릴 C6-C30, 치환되거나 비치환된 아르알킬 C7-C24, 3-10개의 고리 일원을 갖는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴 및 2 내지 24개의 탄소 원자 및 1 내지 3개의 탄소가 아닌 원자 및 1 내지 6개의 탄소 원자의 알킬 사슬의 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬에 의해 형성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 펩티드.
  3. 제 2항에 있어서, R1이 H, 아세틸, 3차-부탄올, 헥사노일, 2-메틸헥사노일, 사이클로헥산카르복실, 옥타노일, 데카노일, 라우로일, 미리스토일, 팔미토일, 스테아로일, 올레오일 및 리놀레오일에 의해 형성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 펩티드.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -NR3R4 또는 -OR3이고, 여기서 R3 및 R4가 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 알킬 C1-C24, 치환되거나 비치환된 알케닐 C2-C24, 치환되거나 비치환된 알키닐 C2-C24, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 C3-C24, 치환되거나 비치환된 사이클로알케닐 C5-C24, 치환되거나 비치환된 사이클로알키닐 C8-C24, 치환되거나 비치환된 아릴 C6-C30, 치환되거나 비치환된 아르알킬 C7-C24, 3-10개의 고리 일원을 갖는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 및 2 내지 24개의 탄소 원자 및 1 내지 3개의 탄소가 아닌 원자 및 1 내지 6개의 탄소 원자의 알킬 사슬의 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬에 의해 형성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 펩티드.
  5. 제 4항에 있어서, R3 및 R4가 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 펩티드.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일 또는 팔미토일로 구성된 군으로부터 선택되고, AA1이 -L-Phe-이고, AA2가 -L-Met-이고, AA3가 -L-Trp-이고, AA4가 -L-Phe-이고, AA5가 -L-His-이고, AA6가 -L-Val-이고, R2가 -NR3R4 또는 -OR3이고, 여기서 R3 및 R4가 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로부터 선택됨을 특징으로 하는 펩티드.
  7. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일 또는 팔미토일에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA1이 -L-Phe-이고, AA2가 -L-Phe-이고, AA3가 -L-Trp-이고, AA4가 -L-Phe-이고, AA5가 -L-His-이고, AA6가 -L-Val-이고, R2가 -NR3R4 또는 -OR3이고, 여기서 R3 및 R4가 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로부터 선택됨을 특징으로 하는 펩티드.
  8. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일 또는 팔미토일에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA1이 -L-Phe-이고, AA2가 -L-Phe-이고, AA3가 -L-Trp-이고, AA4가 -L-Asp-이고, AA5가 -L-Ile-이고, AA6가 -L-Val-이고, R2가 -NR3R4 또는 -OR3이고, 여기서 R3 및 R4가 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로부터 선택됨을 특징으로 하는 펩티드.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H, 아세틸 및 팔미토일로 구성된 군으로부터 선택되고, R2가 -OH 및 -NH2로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 펩티드.
  10. 제 1항에 있어서, n, m, p 및 q가 0임을 특징으로 하는 펩티드.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, PAR-2 수용체 활성의 억제에 사용하기 위한 펩티드.
  12. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 펩티드.
  13. 제 11항 또는 제 12항에 있어서, 가려움, 염증, 동통, 호흡 기도의 질병 및/또는 장애의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 펩티드.
  14. 제 13항에 있어서, 동통이 급성 동통, 만성 동통, 통각수용기 동통, 신경병증 동통, 염증성 동통, 내장 동통, 복부 동통, 소화계 동통, 호흡계 동통, 비뇨생식계 동통, 내분비계 동통, 심장 동통, 췌장 동통, 간 동통, 담석으로 인한 동통, 담즙정체, 장 동통, 위 동통, 십이지장 궤양으로 인한 동통, 식도염으로 인한 동통, 위식도역류병으로 인한 동통, 비장 동통, 혈관 내 동통, 시상증후군 동통, 과민성대장증후군, 크론병과 관련된 동통, 궤양성 대장염과 관련된 동통, 게실염, 위장 점막염, 두통, 긴장성 두통, 굴염과 관련된 두통, 편두통, 안구 동통, 건성안 증후군, 수술후 동통, 외과적 절개로 인한 수술후 동통, 뼈 내의 이식물 삽입으로 인한 수술후 동통, 뼈 대체로 인한 수술후 동통, 감염으로 인한 수술후 동통, 사지 절단으로 인한 수술후 동통, 뼈 골절로 인한 동통, 암으로 인한 동통, 골암으로 인한 동통, 양성 뼈 종양과 관련된 동통, 유골골종과 관련된 동통, 골모세포종과 관련된 동통, 암 치료로 인한 동통, 화학요법으로 인한 동통, 구토로 인한 동통, 화학요법 치료로부터 발생하는 구토로 인한 동통, 근골격 동통, 경축근 동통, 섬유근통, 복합 부위 동통 증후군, 정신성 동통, 신경통 동통, 탈수초병으로 인한 동통, 경부 근긴장과 관련된 목 동통, 등 동통, 요통, 좌골신경통(sciatica), 신경성 염증, 신경염, 작열통, 촉각 민감성, 저온 민감성, 열 민감성, 피부 자극, 모발 제거후 피부 자극(post-hair removal skin irritation), 면도후 피부 자극, 건선, 민감성 피부, 피부염, 아토피 피부염, 접촉 피부염, 기저귀 피부염, 지루 피부염, 습진, 편평 태선(lichen planus), 화상, 일광화상, 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염, 건선 관절염, 포도막염, 신경 손상으로 인한 동통, 신경통, 대상포진후 신경통, 신경병증, 말초 신경병증, 환상통, 이질통, 통각과민, 저온 통각과민, 손목굴 증후군으로 인한 동통, 화상 동통, 그리에르슨-고팔란 증후군(Grierson-Gopalan syndrome), 구강 작열감 증후군, 감각이상, 파브리병, 안면통, 삼차신경통, 당뇨로 인한 신경병증성 동통, AIDS로 인한 신경병증성 동통, 구강안면 동통, 치아 동통, 치아 제거로 인한 동통, 사랑니 제거로 인한 동통, 저온에 대한 치아 민감성, 열에 대한 치아 민감성, 구강 점막염, 턱관절 동통, 통풍에 의해 야기되는 관절 동통, 문신 또는 문신 제거 과정과 관련된 동통, 엄지건막류 동통, 고환 동통, 근막 동통, 방광 동통, 요로 동통, 방광염, 신장 결석으로 인한 동통, 신산통, 음문 동통, 질 동통, 분만후 동통, 월경통, 음낭 동통, 회음 동통, 골반 동통 또는 과민증, 수술후, 강한 펄스화된 광요법(intense pulsed light therapy)을 이용한 치료 후, 단색의 펄스화된 광요법을 이용한 치료 후, 화학 필링제(chemical peeling agent)를 이용한 치료 후 또는 공격적 외부 작용제에 대한 과노출 후의 피부 동통 또는 자극 및 만성 알코올 남용으로 인한 동통에 의해 형성된 군으로부터 선택되는 펩티드.
  15. 제 13항에 있어서, 염증이 신경성 염증, 관절 염증, 힘줄 염증, 근육 염증, 패혈증, 혈관 염증, 호흡기 염증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 비염, 알레르기성 비염, 천식, 귀염, 장 염증, 크론병, 췌장염, 간염, 만성 염증과 관련된 질환, 급성 염증, 신장염, 전신 홍반성 루푸스, 관절염, 류마티스 관절염, 성인 및 소아 류마티스 관절염, 스틸병, 건선성 관절염, 골관절염, 통풍에 의해 야기된 관절염, 류마티스 척추염, 사구체신염, 신경염, 신경 조직 염증, 다발성 경화증, 면역계 장애, 쇼그렌 증후군, 죽상경화증, 심근염, 심장막염, 혈관염, 염증성 피부 질환, 건선, 민감성 피부, 피부염, 아토피 피부염, 접촉 피부염, 기저귀 피부염, 지루피부염, 습진, 과증식 피부병, 화상, 일광화상, 질 점액의 염증, 여성외음부통(vulvodynia), 질염, 구강 점막의 염증, 치은염, 치주염, 염증성 안구 질병, 포도막염, 안구 및 봄철 결막염, 사코이드증, 소화궤양, 두드러기, 물집유사천포창, 피부경화증, 섬유증, 혈관부종, 아나필락시스, 탈모증, 간의 간경화증, 재협착, 류마티스성 다발성 근육통, 혈청반응음성 척추관절병증, 예를 들어, 강직척추염 및 라이터 증후군, 피부근염, 봉입체 근염, 다발근육염 및 림프관평활근종증(lymphangioleiomyomatosis)에 의해 형성된 군으로부터 선택되는 펩티드.
  16. 제 13항에 있어서, 가려움이 피부염, 아토피 피부염, 접촉 피부염, 기저귀 피부염, 포진 피부염, 광피부병, 감광성, 임신과 관련된 피부병, 폐경과 관련된 피부병, 습진, 민감성 피부, 건선, 수두, 포진, 대상 포진, 어린선양 홍피증 질환(Netherton's syndrome), 피부 박리 증후군, 편평 태선, 여드름, 비듬, 지루증, 지루 피부염, 탈모증, 무좀, 칸디다증, 치질, 질 가려움증, 항문 소양증, 항문 성기 가려움증, 일광화상, 두드러기, 소양성 중이염, 노인성 소양증, 수인성가려움증, 결절성 양진, 프루리고 플라누스(prurigo planus), 장미색잔비늘증, 건조증 및 건성 피부, 또는 투석과 관련된 가려움증, HIV 감염, 악성 신생물, 호지킨병, 백혈병, 골수종, 림프종, 고형 종양, 샘암종, 폐암, 간 질병, 황달, 담즙정체, 간부전, 간경화증, 적혈구증가증, 과다호산구증후군, 원발성 고혈소판증, 골수형성이상증후군, 철 결핍으로 인한 빈혈, 전신 홍반성 루푸스, 내분비 질병, 갑상선 질병, 갑상선기능항진증, 갑상선기능저하증, 부갑상선 질병, 당뇨병, 신장병, 신부전, 요독증, 기생충병, 옴, 이, 회충, 알레르기 반응, 의약에 대한 알레르기, 식품 알레르기, 화학 제품에 대한 알레르기, 독성 식물에 대한 노출, 곤충 물림에 대한 노출, 화학요법, 스트레스 및 불안에 의해 형성된 군으로부터 선택된 질환, 질병 및/또는 장애와 관련된 가려움으로부터 선택되는 펩티드.
  17. 제 13항에 있어서, 호흡 기도의 질병 및/또는 장애가 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 알레르기성 비염 및 기관지 과다반응에 의해 형성된 군으로부터 선택되는 펩티드.
  18. 제 11항 또는 제 12항에 있어서, 암의 치료에 사용하기 위한 펩티드.
  19. 제 11항 또는 제 12항에 있어서, 소화계의 질환, 장애 및/또는 질병의 치료 및/또는 관리에 사용하기 위한 펩티드.
  20. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 피부 및/또는 점막의 치료 및/또는 관리에 사용하기 위한 펩티드.
  21. 제 20항에 있어서, 피부 장벽 기능의 자극 및/또는 관리에 사용하기 위한 펩티드.
  22. 제 20항에 있어서, 피부 및/또는 점막의 재상피화 및/또는 치유에 사용하기 위한 펩티드.
  23. 제 20항에 있어서, 피부의 탈색 및/또는 광보호, 또는 피부의 색소침착의 감소 또는 피부의 광보호에 의해 개선되거나 예방되는 피부의 질환, 장애 및/또는 질병의 치료 및/또는 관리에 사용하기 위한 펩티드.
  24. 제 20항에 있어서, 두피의 치료 및/또는 모세관 위생에 사용하기 위한 펩티드.
  25. 제 20항에 있어서, 구강 점막의 치료 및/또는 구강 위생에 사용하기 위한 펩티드.
  26. 제 20항에 있어서, 질 점막의 치료 및/또는 인티메이트 위생(intimate hygiene)에 사용하기 위한 펩티드.
  27. 제 11항 내지 제 26항 중 어느 한 항에 있어서, 사용이 상기 펩티드의 국소, 경피, 경구 또는 비경구 적용에 의해 수행되는 펩티드.
  28. 제 27항에 있어서, 국소 또는 경피 적용이 이온삼투요법, 소노포레시스(sonophoresis), 전기천공, 기계적 압력, 삼투압 구배, 폐쇄 치료, 미세주사, 압력에 의한 바늘이 없는 주사, 미세전자 패치(microelectric patches), 안면 마스크 또는 이의 임의의 조합에 의해 수행되는 펩티드.
  29. 고체상 또는 용액으로 수행됨을 특징으로 하는, 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 일반 화학식 (I)의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염의 제조 절차.
  30. 제 29항에 있어서, 유리 아미노산의 보호기가 Boc, Fmoc, Trt, Troc, Teoc, Alloc, Mtt, Z, CIZ, Dnp, Dde, ivDde 및 Adpoc에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, 유리 카르복실기의 보호기가 tBu, Bzl, Chx, All, Dmab, 2-페닐이소프로필, Fm 및 Trt 에스테르에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, 티로신 측쇄가 tBu 기로 보호되고, 세린 및 트레오닌 측쇄가 tBu 기로 보호되고, 히스티딘 측쇄가 Trt 또는 Mtt 기로 보호되고, 아스파르트산 측쇄가 tBu 또는 All로 보호되고, 글루타민 및 아스파라긴 측쇄가 Trt 기로 보호되고, 메티오닌 측쇄가 보호되지 않고 사용되고, 아르기닌 측쇄가 Pmc 또는 Pbf로 보호되고, 트립토판 측쇄가 Boc로 보호되거나 보호되지 않고 사용되고, 리신 및 오르니틴 측쇄가 Boc, Trt 또는 Alloc로 보호됨을 특징으로 하는 절차.
  31. 미용적 또는 약학적 유효량의 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 일반 화학식 (I)의 적어도 하나의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 부형제 또는 애쥬번트를 포함하는 미용적 또는 약학적 조성물.
  32. 제 31항에 있어서, 일반 화학식 (I)의 펩티드가 조성물의 전체 중량과 관련하여 0.000001 중량% 내지 20 중량%의 농도로 발견됨을 특징으로 하는 조성물.
  33. 제 32항에 있어서, 일반 화학식 (I)의 펩티드가 조성물의 전체 중량과 관련하여 0.0001 중량% 내지 5 중량%의 농도로 발견되는 조성물.
  34. 제 31항 내지 제 33항 중 어느 한 항에 있어서, 일반 화학식 (I)의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염이 리포솜, 혼합된 리포솜, 올레오솜(oleosome), 니오솜(niosome), 에토솜(ethosome), 밀리캡슐(millicapsule), 마이크로캡슐, 나노캡슐, 나노구조화된 지질 담체, 스폰지, 사이클로덱스트린, 소포, 마이셀, 계면활성제의 혼합된 마이셀, 계면활성제-인지질 혼합된 마이셀, 밀리스피어(millisphere), 마이크로스피어(microsphere), 나노스피어(nanosphere), 리포스피어(liposphere), 마이크로에멀젼, 나노에멀젼, 미니입자(miniparticle), 밀리입자, 마이크로입자, 나노입자 및 고체 지질 나노입자에 의해 형성된 군으로부터 선택된 미용적 또는 약학적 전달 시스템 또는 지속 방출 시스템으로 혼입됨을 특징으로 하는 조성물.
  35. 제 34항에 있어서, 나노캡슐이 마이크로에멀젼을 함유하는 나노캡슐임을 특징으로 하는 조성물.
  36. 제 31항 내지 제 35항 중 어느 한 항에 있어서, 일반 화학식 (I)의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염이 탤크(talc), 벤토나이트, 실리카, 전분 및 말토덱스트린에 의해 형성된 군으로부터 선택된 미용적 또는 약학적으로 허용되는 고체 유기 중합체 또는 고체 무기질 지지체 상에 흡착된 채로 발견됨을 특징으로 하는 조성물.
  37. 제 31항 내지 제 35항 중 어느 한 항에 있어서, 크림, 다중 에멀젼, 무수 조성물, 수성 분산액, 오일, 밀크, 발삼, 포움(foam), 로션, 젤, 크림 젤, 하이드로알코올 용액, 하이드로글리콜 용액, 하이드로젤, 리니멘트(liniment), 혈청(sera), 비누, 샴푸, 컨디셔너(conditioner), 세럼(serum), 연고, 무스(mousse), 포마드(pomade), 파우더, 막대, 연필, 스프레이, 에어로졸, 캡슐, 젤라틴 캡슐, 연질 캡슐, 경질 캡슐, 정제, 당 코팅된 정제, 과립, 츄잉 검, 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 엘릭서(elixir), 다당류 필름, 젤리 및 젤라틴에 의해 형성된 군으로부터 선택된 제형으로 제공됨을 특징으로 하는 조성물.
  38. 제 31항 내지 제 37항 중 어느 한 항에 있어서, 눈밑 컨실러(under-eye concealer), 메이크-업 파운데이션, 메이크-업 제거 로션, 메이크-업 제거 밀크, 아이 섀도우, 립스틱, 립 글로스, 립 프로텍터(lip protector) 및 파우더에 의해 형성된 군으로부터 선택된 제품에 혼입된 채로 발견됨을 특징으로 하는 조성물.
  39. 제 31항 내지 제 37항 중 어느 한 항에 있어서, 일반 화학식 (I)의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염이 직물, 부직포 직물 또는 의료 장치로 혼입됨을 특징으로 하는 조성물.
  40. 제 39항에 있어서, 직물, 부직포 직물 또는 의료 장치가 붕대, 거즈, t-셔츠, 타이츠, 양말, 속옷, 거들, 장갑, 기저귀, 월경대, 드레싱, 침대보, 손수건, 접착 패치, 비-접착 패치, 밀폐 패치, 미세전자 패치 및 안면 마스크에 의해 형성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  41. 제 31항 내지 제 40항 중 어느 한 항에 있어서, PAR-2 활성을 억제하는 다른 작용제, 다른 항-염증제 및/또는 진통제, 다른 항-가려움 작용제, 진정제, 마취제, 아세틸콜린-수용체 응집의 억제제, 근육 수축을 억제하는 작용제, 항콜린제, 멜라닌 합성 자극 또는 억제제, 표백제 또는 탈색제, 전색소침착 작용제(propigmenting agent), 자가-태닝제, 노화방지제, NO-합성효소 억제제, 5α-환원효소 억제제, 리실- 및/또는 프롤릴 하이드록실라제 억제제, 항산화제, 자유 라디칼 제거제 및/또는 대기오염에 대한 작용제, 반응성 카르보닐 종 제거제, 항-당화 작용제, 항히스타민 작용제, 항바이러스 작용제, 항기생충 작용제, 유화제, 피부연화제, 유기 용매, 액체 분사제, 피부 컨디셔너, 습윤제, 수분을 보유하는 물질, 알파 하이드록시산, 베타하이드록시 산, 보습제, 가수분해 표피 효소, 비타민, 아미노산, 단백질, 안료 또는 착색제, 염료, 생체중합체, 젤화 중합체, 증점제, 계면활성제, 연화제, 유화제, 결합제, 보존제, 항-주름 작용제, 눈밑 처진 살(bag)을 감소시키거나 치료할 수 있는 작용제, 각질제거제(exfoliating agent), 각질용해제, 박리제(desquamating agent), 항미생물제, 항진균제, 정진균제, 살균제, 정균제, 피부 또는 표피 거대분자의 합성을 자극하는 작용제 및/또는 피부 또는 표피 거대분자의 분해를 억제하거나 방지할 수 있는 작용제, 콜라겐 합성-자극제, 탄력소 합성-자극제, 데코린(decorin) 합성-자극제, 라미닌 합성-자극제, 디펜신(defensin) 합성-자극제, 샤페론 합성-자극제, cAMP 합성-자극제, 아쿠아포린 합성-자극제, 히알루론산 합성-자극제, 섬유결합소 합성-자극제, 시르투인(sirtuin) 합성-자극제, 열 충격 단백질, 열 충격 단백질 합성-자극제, 지질 및 각질층의 성분, 세라마이드, 지방산의 합성을 자극하는 작용제, 콜라겐 분해를 억제하는 작용제, 기질 금속단백분해효소를 억제하는 작용제, 탄력소 분해를 억제하는 작용제, 카텝신 G와 같은 세린 프로테아제를 억제하는 작용제, 섬유모세포 증식을 자극하는 작용제, 각질형성세포 증식을 자극하는 작용제, 지방세포 증식을 자극하는 작용제, 멜라닌세포 증식을 자극하는 작용제, 각질형성세포 분화를 자극하는 작용제, 지방세포 분화를 자극하거나 지연시키는 작용제, 아세틸콜린에스테라제를 억제하는 작용제, 피부 이완제, 글리코사미노글리칸 합성-자극제, 항-과다각화증 작용제, 면포용해 작용제(comedolytic agent), 항-건선 작용제, DNA 복구 작용제, DNA 보호제, 안정제, 민감성 피부의 치료 및/또는 관리를 위한 작용제, 퍼밍 작용제(firming agent), 항-임신선 작용제(anti-stretch mark agent), 결합제, 피지 생성을 조절하는 작용제, 지질분해제 또는 지질분해를 자극하는 작용제, 지방생성 작용제, PGC-1α 합성을 조절하는 작용제, PPARγ의 활성을 조절하는 작용제, 지방세포의 트리글리세라이드 함량을 증가시키거나 감소시키는 작용제, 항-셀룰라이트 작용제, 발한억제제(antiperspirant agent), 치유를 자극하는 작용제, 공동애쥬번트(coadjuvant) 치유 작용제, 재상피화를 자극하는 작용제, 공동애쥬번트 재상피화 작용제, 사이토카인 성장인자, 모세관 순환 및/또는 미세순환에 대해 작용하는 작용제, 혈관형성을 자극하는 작용제, 혈관 투과성을 억제하는 작용제, 정맥강화 작용제(venotonic agent), 세포 대사에 대해 작용하는 작용제, 피부-표피 이음부를 개선시키는 작용제, 모발 성장을 유도하는 작용제, 모발 성장 억제 또는 지연 작용제, 모발 손실을 지연시키는 작용제, 보존제, 방향제, 킬레이트제, 식물 추출물, 정유(essential oil), 해양생물 추출물, 생물공학 공정으로부터 수득되는 작용제, 무기염, 세포 추출물, 자외선 A 및/또는 B 광선 및/또는 적외선 A 광선에 대해 활성인 일광차단제 및 유기 또는 무기 광보호제, 또는 이의 혼합물에 의해 형성된 군으로부터 선택된 미용적 또는 약학적 유효량의 적어도 하나의 애쥬번트를 추가로 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  42. 제 41항에 있어서, 애쥬번트가 합성 기원의 활성제이거나, 식물 추출물이거나, 생물공학적 공정 또는 합성 공정 및 생물공학적 공정의 조합으로부터 유래됨을 특징으로 하는 조성물.
  43. 제 41항 또는 제 42항에 있어서, 애쥬번트가 탈색제 또는 표백제 또는 멜라닌 합성 억제제에 의해 형성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  44. 제 43항에 있어서, 표백제 또는 탈색제 또는 멜라닌 합성 억제제가 디메틸메톡시 크로마놀 및 디메틸메톡시 크로마닐 팔미테이트에 의해 형성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  45. 제 41항 또는 제 42항에 있어서, 애쥬번트가 치유를 자극하는 작용제, 공동애쥬번트 치유 작용제, 재상피화를 자극하는 작용제 또는 공동애쥬번트 재상피화 작용제에 의해 형성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  46. 제 45항에 있어서, 치유를 자극하는 작용제, 공동애쥬번트 치유 작용제, 재상피화를 자극하는 작용제 또는 공동애쥬번트 재상피화 작용제가 슈도알테로모나스(Pseudoalteromonas) 발효 추출물, 트리펩티드-10 시트룰린, 아세틸 디펩티드-3 아미노헥사노에이트, 아세틸 헥사펩티드-37 또는 슈도알테로모나스 발효 추출물, 가수분해된 밀 단백질, 가수분해된 대두 단백질, 트리펩티드-10 시트룰린 및 트리펩티드-1의 혼합물에 의해 형성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  47. 제 41항 또는 제 42항에 있어서, 애쥬번트가 항-주름 작용제 또는 노화방지제에 의해 형성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  48. 제 47항에 있어서, 항-주름 작용제 또는 노화방지제가 아세틸 헥사펩티드-8, 아세틸 헵타펩티드-4, 아세틸 옥타펩티드-3, 펜타펩티드-18, 아세틸 헥사펩티드-30, 가수분해된 밀 단백질, 가수분해된 대두 단백질, 및 트리펩티드-1의 혼합물, 디아미노프로피오노일 트리펩티드-33, 트리펩티드-10 시트룰린, 슈도알테로모나스 발효 추출물, 가수분해된 밀 단백질, 가수분해된 대두 단백질, 트리펩티드-10 시트룰린 및 트리펩티드-1의 혼합물, 아세틸 테트라펩티드-5, 아세틸 트리펩티드-30 시트룰린, 아세틸아르기닐트립토필 디페닐글리신, 아세틸 테트라펩티드-22, 디메틸메톡시 크로마놀, 디메틸메톡시 크로마닐 팔미테이트, 슈도알테로모나스 발효 추출물, 리신 HCl, 레시틴 및 트리펩티드-9 시트룰린의 혼합물, 리신 HCl, 레시틴 및 트리펩티드-10 시트룰린의 혼합물, 아세틸 헥사펩티드-37, 대두 오일, 소르비탄 세스퀴올레이트, 이소헥사데칸, 소듐 히알루로네이트, 라우릴디모늄 하이드록시프로필을 갖는 가수분해된 대두 단백질 및 아세틸 헥사펩티드-39의 혼합물, 및 아세틸 헥사펩티드-38에 의해 형성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  49. 제 20항에 있어서, 피부 민감화 작용제의 억제에 사용하기 위한 펩티드.
KR1020147015123A 2011-11-04 2012-10-31 활성화된 수용체를 억제하는 펩티드 및 미용적 또는 약학적 조성물에서의 이의 용도 KR102025923B1 (ko)

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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20210090924A (ko) * 2020-01-13 2021-07-21 주식회사 코씨드바이오팜 효소처리 진주를 슈도알테로모나스로 발효한 발효물을 유효성분으로 함유하는 피부 미백, 보습 및 피부 가려움증 완화 화장료 조성물
WO2021182898A1 (ko) * 2020-03-11 2021-09-16 애니젠 주식회사 신규한 화합물을 포함하는 항당뇨 및 항비만용 조성물
WO2023038464A1 (ko) * 2021-09-09 2023-03-16 애니젠 주식회사 신규한 화합물을 포함하는 염증성 장질환 예방 또는 치료용 조성물

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6339940B2 (ja) 2011-12-20 2018-06-06 ビョーメ バイオサイエンシズ ピーブイティー．リミテッド 真菌感染症の治療用の局所用オイル組成物
BR112014025621B1 (pt) * 2012-04-16 2023-01-17 Lubrizol Advanced Materials, Inc Composto, composição cosmética ou farmacêutica, e, uso de um composto
AU2014326596B2 (en) 2013-09-25 2018-12-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Imidazopyridazines useful as inhibitors of the PAR-2 signaling pathway
CA3100536A1 (en) 2013-11-03 2015-05-07 The Regents Of The University Of California Ionic liquids for transdermal drug delivery
CN103735458B (zh) * 2013-12-25 2016-08-24 珠海伊斯佳科技股份有限公司 一种皮肤抗敏修护组合物
EP2990027A1 (en) * 2014-09-01 2016-03-02 Institut Curie Skin whitening peptide agents
WO2016063805A1 (ja) * 2014-10-21 2016-04-28 日産化学工業株式会社 レジスト下層膜形成組成物
MY197721A (en) * 2015-05-25 2023-07-10 Arborvitae Health And Wellbeing Pty Ltd Composition and uses thereof
DE102015216608A1 (de) * 2015-08-31 2017-03-02 Henkel Ag & Co. Kgaa Kosmetische Zusammensetzungen zur Hautaufhellung
DE102015216605A1 (de) * 2015-08-31 2017-03-02 Henkel Ag & Co. Kgaa "Kosmetische O/W-Emulsionen zur Hautaufhellung"
KR20180094008A (ko) * 2015-12-10 2018-08-22 루브리졸 어드밴스드 머티어리얼스, 인코포레이티드 피부, 헤어, 네일, 및/또는 점막의 치료 및/또는 케어에서 유용한 화합물
JP6966455B2 (ja) 2016-02-04 2021-11-17 アラスティン スキンケア，インク． 侵襲的且つ非侵襲的な処置上のスキンケアのための組成物及び方法
US10363207B2 (en) * 2016-04-29 2019-07-30 Purvisha Patel All-in-one skin-brightening formulations
KR102552848B1 (ko) 2016-08-29 2023-07-06 더 리전츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 피부 치료를 위한 이온성 약제에 기초한 국소 제형
CN106333869B (zh) * 2016-11-02 2020-05-19 广州美尔生物科技有限公司 一种具有美白祛斑作用的护肤品及其制备方法
US10828265B2 (en) 2016-12-09 2020-11-10 The Regents Of The University Of California Formulations of propranolol and analogs as an amorphous melt or ionic liquid for transdermal drug delivery
KR102506219B1 (ko) * 2017-02-24 2023-03-07 리포트루, 엘스.엘. 화장품에 사용하기 위한 펩타이드 및 조성물
CN107021996B (zh) * 2017-05-24 2020-02-14 中国海洋大学 一种短肽、其应用以及由其得到的抗菌组合物
CN107365817A (zh) * 2017-06-27 2017-11-21 广州德臻生物技术有限公司 大豆蛋白水解物及其制备方法和应用
CN111182914A (zh) 2017-08-03 2020-05-19 阿拉斯廷护肤公司 用于改善皮肤松弛和身体轮廓的组合物和方法
CN107337714B (zh) * 2017-08-07 2020-09-22 温州千瑞生物科技有限公司 抗组织胺、抗敏的肽及其应用
CN107778349B (zh) * 2017-11-29 2021-05-04 陕西慧康生物科技有限责任公司 一种合成ghk醋酸盐的方法
JP2021506794A (ja) * 2017-12-13 2021-02-22 ザ リサーチ ファウンデイション フォー ザ ステイト ユニバーシティー オブ ニューヨーク 疼痛を治療し、疼痛感受性を増大させるためのペプチド及び他の薬剤
WO2020028694A1 (en) 2018-08-02 2020-02-06 ALASTIN Skincare, Inc. Liposomal compositions and methods of use
CN109125107B (zh) * 2018-09-20 2022-02-01 深圳市维琪医药研发有限公司 一种有效改善和修复面部激素依赖性皮炎的多肽组合物
CN110279644A (zh) * 2018-10-25 2019-09-27 广州暨大美塑生物科技有限公司 一种具有舒缓修复作用的组合物及其在化妆品中的应用
WO2020201572A1 (en) 2019-04-05 2020-10-08 Université De Bretagne Occidentale Protease-activated receptor-2 inhibitors for the treatment of sensory neuropathy induced by a marine neurotoxic poisoning
CN111253469B (zh) * 2020-03-06 2021-09-07 暨南大学 一种自组装短肽及其在治疗痤疮方面的应用
KR102244368B1 (ko) * 2020-03-30 2021-04-27 현대바이오사이언스 주식회사 비타민과 덱스판테놀이 봉입된 에토좀 조성물 및 이의 제조방법
KR102487742B1 (ko) * 2020-11-24 2023-01-12 주식회사 에이엠메딕스 피부미백용 조성물
EP4281034A1 (en) 2021-01-24 2023-11-29 Forrest, Michael, David Inhibitors of atp synthase - cosmetic and therapeutic uses
US20220241173A1 (en) * 2021-02-01 2022-08-04 Jamrm, Llc Skincare Formulation for Multi-Modal Reduction of Acetylcholine Concentration and Activity
CN115990240A (zh) 2021-10-20 2023-04-21 富比积生物科技股份有限公司 寡肽在治疗牙龈发炎、牙龈萎缩及修复口腔黏膜中的用途
CN113975374B (zh) * 2021-10-20 2023-09-12 成都普睿法药物研发有限公司 太子参环肽b在制备抗实验性肺纤维化药物中的应用
CN114409729B (zh) * 2021-11-11 2023-06-20 南京财经大学 一种菜籽肽及其在制备药物纳米载体方面的应用
KR20240126062A (ko) * 2021-12-31 2024-08-20 쉔젠 윈키 테크놀로지 컴퍼니 리미티드 헥사펩타이드 및 이의 미용 조성물 또는 약학 조성물과 용도
CN114044803B (zh) * 2022-01-12 2022-04-12 浙江湃肽生物有限公司深圳分公司 一种乙酰基六肽-1衍生物及其应用
US20230293418A1 (en) * 2022-03-17 2023-09-21 Jamrm, Llc Immediate post-procedure recovery formulation and method
CN115581626B (zh) * 2022-08-12 2023-07-14 植物医生(广东)生物科技有限公司 一种保湿、抗氧化、舒缓组合物及其应用
CN116120402B (zh) * 2022-11-04 2024-03-15 深圳市维琪科技股份有限公司 一种环肽及其组合物和用途
CN116711659B (zh) * 2023-06-13 2024-01-05 中国科学院南海海洋研究所 假交替单胞菌在促进珊瑚幼虫高产生物膜和诱导珊瑚幼虫附着生长中的应用
CN117297997B (zh) * 2023-11-28 2024-03-19 杭州湃肽生化科技有限公司 一种高效紧肤多肽组合物及其产品应用
CN117618400B (zh) * 2023-11-29 2024-07-26 北京烨桦疑难病中医研究院 一种提高免疫力的复合中药吸雾制剂及其制备方法
CN117402216B (zh) * 2023-12-14 2024-02-13 深圳市维琪科技股份有限公司 八肽及其组合物和用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060104944A1 (en) * 2004-11-18 2006-05-18 Mousa Shaker A Activators and inhibitors of protease activated receptor2 (PAR2) and methods of use

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8039026B1 (en) 1997-07-28 2011-10-18 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc Methods for treating skin pigmentation
US6750229B2 (en) 1998-07-06 2004-06-15 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Methods for treating skin pigmentation
CA2358958C (en) 1999-11-05 2012-07-31 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Soy depigmenting and skin care compositions
WO2003006048A1 (en) 2001-07-11 2003-01-23 Jari Pharmaceuticals B.V. Combination of chips (chemotaxis inhibiting protein from staphylococcus aureus)-based compounds
EP1455765A2 (en) 2001-12-13 2004-09-15 Kowa Company Ltd. Use of protease-activated receptor-2 inhibitor in the manufacture of a medicament for treating delayed hypersensitivity
AU2003247754A1 (en) 2002-06-26 2004-01-19 Entremed, Inc Compositions and methods comprising protein activated receptor antagonists
JP2007538000A (ja) * 2004-01-08 2007-12-27 リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・カリフオルニア 制御性ｔ細胞は自己免疫を抑制する
JPWO2006035937A1 (ja) 2004-09-30 2008-05-15 興和株式会社 （１，３−ジ置換インドリル）尿素誘導体の製造方法及びその製造中間体並びにその製造方法
US20080318960A1 (en) 2005-05-26 2008-12-25 Ethan Burstein PAR2-modulating compounds and their use
AR070911A1 (es) 2008-03-19 2010-05-12 Regeneron Pharma Uso de antagonistas del receptor par2 activado con proteasa
ES2813650T3 (es) * 2010-05-20 2021-03-24 Allergan Inc Toxinas clostridiales degradables

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060104944A1 (en) * 2004-11-18 2006-05-18 Mousa Shaker A Activators and inhibitors of protease activated receptor2 (PAR2) and methods of use

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Eur. J. Immunol., Vol. 38, pp. 299-308(2007.12.21.) 1부.* *
J. Immunol. Methods, Vol. 212, No. 1, pp. 49-59(1998) *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20210090924A (ko) * 2020-01-13 2021-07-21 주식회사 코씨드바이오팜 효소처리 진주를 슈도알테로모나스로 발효한 발효물을 유효성분으로 함유하는 피부 미백, 보습 및 피부 가려움증 완화 화장료 조성물
WO2021182898A1 (ko) * 2020-03-11 2021-09-16 애니젠 주식회사 신규한 화합물을 포함하는 항당뇨 및 항비만용 조성물
KR20210114894A (ko) * 2020-03-11 2021-09-24 애니젠 주식회사 신규한 화합물을 포함하는 항당뇨 및 항비만용 조성물
AU2021233745B2 (en) * 2020-03-11 2024-05-02 Anygen Co., Ltd. Composition for anti-diabetes and anti-obesity comprising novel compound
WO2023038464A1 (ko) * 2021-09-09 2023-03-16 애니젠 주식회사 신규한 화합물을 포함하는 염증성 장질환 예방 또는 치료용 조성물

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