JPWO2006035937A1

JPWO2006035937A1 - （１，３−ジ置換インドリル）尿素誘導体の製造方法及びその製造中間体並びにその製造方法

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Publication number: JPWO2006035937A1
Application number: JP2006537835A
Authority: JP
Inventors: 源嗣壁谷; 京子安岡
Original assignee: Kowa Co Ltd
Current assignee: Kowa Co Ltd
Priority date: 2004-09-30
Filing date: 2005-09-30
Publication date: 2008-05-15
Also published as: JP4728248B2; EP1806355A4; US20090012006A1; WO2006035937A1; US20090012263A1; EP1806355A1; WO2006035936A1; EP1806141B1; EP1806141A4; EP1806141A1; ATE489961T1; JPWO2006035936A1; DE602005025150D1; US8268789B2

Abstract

本発明は、１−置換−アミノインドール誘導体に、ハロ炭酸フェニル化合物を反応させて、カルバメート誘導体とし、ついでこれに二級アミン化合物とホルムアルデヒドを用いてマンニッヒ（Ｍａｎｎｉｃｈ）反応を行うことにより一般式（６）で表される３−アミノメチルインドール誘導体とし、これにペプチド誘導体を反応することを特徴とする、（１，３−ジ置換インドリル）尿素誘導体（１）の製造方法、並びに、その製造中間体である次の一般式（６）で表されるインドール誘導体、及びその製造方法に関する。

Description

本発明は、ＰＡＲ(Protease-activated receptor)−２が関与する疾患である喘息等の呼吸器疾患、アレルギー性鼻炎等のアレルギー性疾患、心筋梗塞等の心血管系疾患、神経痛等の神経系疾患、アトピー性皮膚炎、慢性関節炎等の炎症性疾患や癌等に対し、その発症・進展の予防、病態改善、治療等に有用な医薬の、ＰＡＲ−２拮抗剤である（１，３−ジ置換インドリル）尿素誘導体の製造方法及びその製造中間体並びにその製造方法に関する。

ＰＡＲ−２は内皮性の組織に広く分布することが知られているが、特に消化器、呼吸器、血管、皮膚、腎臓等で高く発現していることが示されており、生体内ではトリプシンや肥満細胞由来のトリプターゼ等によって活性化されることから、幅広く炎症性の疾患に関与する可能性が示唆されている（Pharmacological Rev, 53, 245-282, (2001)）。実際、近年のＰＡＲ−２活性化ペプチドやＰＡＲ−２遺伝子欠損マウスを用いた薬理学的、遺伝子学的解析によりＰＡＲ−２刺激が多くの器官において炎症的に作用を示すこと（Br J Pharmacol, 125, 419-422 (1998)）、ＰＡＲ−２が炎症性の刺激により発現誘導されること（J Biol Chem., 271(25):14910-14915. (1996)）、炎症時の組織や動脈硬化巣、癌細胞等において高発現していること（J Clin Invest., 111(1):35-41. (2003)、Int J Oncol., 23(1):61-66 (2003)など）、またＰＡＲ−２遺伝子欠損マウスでは接触性皮膚炎モデルや実験的関節炎モデルにおいて炎症の発症が抑制されること（国際公開特許WO03/049723号）、喘息の原因となる炎症性細胞の局所への浸潤が抑制されること（J Immunol., 165(11):6504-6510 (2000)）等が示され、ＰＡＲ−２の炎症や癌における働きが注目されている。

従って、ＰＡＲ−２活性化を阻害することにより炎症性疾患（喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、慢性関節炎など）や癌の発症・進展の予防、あるいは病態改善が可能と考えられ、新規抗炎症剤・抗がん剤としてのＰＡＲ−２活性化阻害剤、特にＰＡＲ−２アンタゴニストの開発が期待されている。

これまで、ＰＡＲ−２選択的な高活性アゴニスト（国際公開特許WO03/104268）の報告は認められるものの、明らかなＰＡＲ−２アンタゴニスト活性を示す化合物の報告はほとんど認められていない。また、ＰＡＲ−２アゴニスト刺激による細胞内シグナル伝達を阻害する化合物が報告されているが（日本国公開特許2003-286171）、ＰＡＲ−２に対する直接的な阻害作用であるかは明らかにされていない。さらに、ＰＡＲ−２アゴニストの構造から導かれたとされる一連のアンタゴニストが報告（国際公開特許WO2004/002418）されているが、ＰＡＲ−２阻害のメカニズムが明らかにされていないことに加え、ＰＡＲ−２刺激を阻害するのに必要な濃度はｍＭオーダーであることが示されており、阻害活性としては十分であるとは言えない。

これら以外には、Al-Aniらにより報告されているＰＡＲ−１あるいはＰＡＲ−２活性化ペプチドの誘導体ペプチドが、Trypsin刺激によるＰＡＲ−２活性化を抑制することが報告されているが、ＰＡＲ−２活性化ペプチドに対する阻害効果を示さず、TrypsinとＰＡＲ−２との結合、あるいは相互作用を阻害している可能性が示唆されている。もう一つのユニークなＰＡＲ−２活性化の阻害方法として、ＰＡＲ−２受容体の細胞内ドメイン構造を模したペプチドにパルミチン酸を付加した化合物（Pepducin）により、受容体とG蛋白質との結合を妨げることでシグナル伝達を特異的に阻害するアプローチがなされている（Nat Med. 2002 Oct;8(10):1161-5.）が、化合物の標的部位への適切な移送や受容体シグナルの特異性等、薬物療法として用いるには未だ問題点が残されている。また、明確に、ＰＡＲ−２の活性化を受容体レベルで的確に阻害する、すなわち受容体のリガンド結合部位に競合的に作用する低分子ＰＡＲ−２アンタゴニストは報告されていない。

上記実情に鑑み、本発明者らは鋭意検討した結果、下記一般式（Ａ）

（式中、Ｒ^１は水素原子、ハロゲン原子、又は次の式（Ｂ）

（式中、Ｒ^１１は炭素数１−６の直鎖状又は分岐状のアルキレン基を示し、Ｒ^１２とＲ^１３は隣接する窒素原子と共に５−７員の環構造を形成し、当該環中の１−２個の炭素原子は窒素原子又は酸素原子で置換されてもよく、また当該環は炭素数１−６の直鎖状又は分岐状のアルキル基で置換されていてもよい。）で表される基を示し：
Ｒ^２は、炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基、炭素数３−６のシクロアルキル基、炭素数３−６のシクロアルキル基で置換された炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基、又は１−３個のハロゲン原子若しくは炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基で置換されていてもよい炭素数７−１２のアラルキル基を示し：
Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ独立して水素原子、１−３個のハロゲン原子若しくは炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基で置換されてもよい炭素数７−２１のアラルキル基を示し：
Ａ^１−Ａ^２−Ａ^３は、それぞれ独立してグリシン、アラニン、シクロヘキシルアラニン、α，γ−ジアミノ酪酸、リジン、アルギニン、フェニルアラニン、バリン、及びナフチルアラニンからなる群から選ばれるα−アミノ酸からなるトリペプチド残基を示す。）
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、ＰＡＲ−２アゴニストによるヒト皮膚角化細胞（ケラチノサイト）のシグナル伝達を強く抑制することを示したことから、ＰＡＲ−２に対して阻害効果を有することを見出した。

一般式（Ａ）で示される化合物及びその関連化合物の中で、下記式（Ａ１）で示される化合物は、下記反応式に示されるように、化合物（Ｃ）に化合物（Ｄ）を反応させることにより製造することができる。

〔式中、Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれ独立して炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基；又はＲ^５とＲ^６が一緒になって隣接する窒素原子と共に５−７員の環構造を形成し、当該環中の１−２個の炭素原子は窒素原子又は酸素原子で置換されてもよく、また当該環は炭素数１−６の直鎖状又は分岐状のアルキル基で置換されていてもよい基を示し：
Ｒ^７は炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基、炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキルオキシ基、又はハロゲン原子から選ばれる基で置換されていてもよいフェニル基を示し：
Ｒ^８は水素原子、又は炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基を示し：
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＡ^１−Ａ^２−Ａ^３は前記と同一のものを示す。〕
上記反応を行うための方法としては、ＰＡＲ−１アンタゴニスト活性を有するインダゾール及びインドール６位置換誘導体の製造方法である下記反応式に示される公知の方法（J.Med.Chem.,2001,44,1021-1024）に準じて製造することが考えられる。

しかしながら、上記文献に示されるように、インダゾ―ル誘導体の製造の場合は総収率が６％程度と極めて低く、特に化合物(ｅ)から化合物(ｇ)の製造に関しては、反応収率が低い上再現性に欠けるという問題もあり、実用的な製造方法とは言えない。また、本反応を本発明化合物(Ａ１)の製造に適用した場合も、全く目的物を得ることはできず、現在、化合物（Ａ１）の製造に関する優れた製造方法はなく、新たな製造方法の開発が望まれている。

本発明は、（１，３−ジ置換インドリル）尿素誘導体の製造方法及びその製造中間体並びにその製造方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、かかる実情に鑑み、鋭意検討を行った結果、下記の反応式に示されるように、ニトロインド―ル（９）を出発原料とし、これにＲ_１Ｘ（Ｘはハロゲン原子を表す）で表されるアルキルハライド若しくはアラルキルハライドを反応して化合物（１０）とし、これを還元することによりアミノインドール化合物（２）を得、これにＲ_４ＯＣＯＸ（３）（Ｘはハロゲン原子を表す）で表されるハロ炭酸フェニル誘導体を反応して化学的に安定なフェニルカルバメート誘導体（４）とした後、これを（Ｒ_２）（Ｒ_３）ＮＨ（５）で表される二級アミンとホルマリンを用いたマンニッヒ（Ｍａｎｎｉｃｈ）反応に付すことにより、アミノメチル化合物（６）を得、これに式（７）で表されるペプチド誘導体を反応して、目的化合物（１）を極めて高収率、且つ高純度で得ることに成功した。

一方、前記従来技術による化合物（ｇ）の製造は、原料（ａ）より出発して３−アミノメチル−６−アミノインド―ル誘導体（ｅ）を製造し、これに無水条件下にクロル炭酸（ｐ−ニトロフェニル）を反応してカルバメート誘導体（ｆ）を反応系内に生成させ、これを単離することなくペプチド誘導体と反応させて化合物（ｇ）を製造するものである。

しかしながら、化合物（ｅ）とクロル炭酸（ｐ−ニトロフェニル）との反応においては、原料である化合物（ｅ）の３位にアミノメチル基が存在することにより、これが関与した副反応を引き起こすことと、生成するカルバメート誘導体（ｆ）が、単離不可能な極めて不安定なｐ−ニトロフェニルカルバメート誘導体であることから、続く本化合物とペプチド誘導体との反応においても、カルバメート誘導体の加水分解やこれに伴うインド―ル誘導体のホモカツプリング反応などの副反応を引き起こす結果、化合物（ｇ）の製造収率を極めて低くしている原因であると考え、化合物（Ａ１）の製造方法の開発にあたり、上記問題を克服すべく、反応工程及び製造中間体の選択について検討を加えた。

その結果、反応工程では副反応を回避するため、アミノインド―ル誘導体(２)とハロ炭酸フェニル誘導体(３)との反応を先に行って、フェニルカルバメート誘導体（４）を得た後に、インド―ルの３位にマンニッヒ（Ｍａｎｎｉｃｈ）反応を行うことにより、高収率でアミノメチル基の選択的導入に成功し、また製造中間体の選択については、不安定なｐ−ニトロフェニルカルバメート誘導体を用いず、フェニル基上にニトロ基が置換しないフェニルカルバメート誘導体(４)を選択することにより、安定性と反応性が制御された単離精製可能な製造中間体の選択に成功し、続くペプチド誘導体(７)との反応も簡便、且つ高収率で達成できることを見出し、本発明を完成したものである。

〔式中、Ｒ_１は、炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基；炭素数３−６のシクロアルキル基；炭素数３−６のシクロアルキル基で置換された炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基；又はハロゲン原子若しくは炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基から選ばれる１−３個の基で置換されていてもよい炭素数７−１２のアラルキル基を示し：
Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立して炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基；又はＲ_２とＲ_３が一緒になって隣接する窒素原子と共に５−７員の環構造を形成し、当該環中の１−２個の炭素原子は窒素原子又は酸素原子で置換されてもよく、また当該環は炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基で置換されていてもよい基を示し：
Ｒ_４は、炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基、炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキルオキシ基、又はハロゲン原子から選ばれる基で置換されていてもよいフェニル基を示し：
Ｒ_６及びＲ_７は、それぞれ独立して水素原子；又はハロゲン原子、若しくは炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基から選ばれる１−３個の基で置換されてもよい炭素数７−２１のアラルキル基を示し：
Ａ_１−Ａ_２−Ａ_３は、それぞれ独立してグリシン、アラニン、シクロヘキシルアラニン、α，γ−ジアミノ酪酸、リジン、アルギニン、フェニルアラニン、バリン、及びナフチルアラニンからなる群から選ばれるα−アミノ酸からなるトリペプチド残基を示し：
Ｒ_５は、水素原子；又は炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基を示し：
ＮＯ_２基、ＮＨ_２基、ＮＨＣＯＯＲ_４基及びウレイレン基はインドール環の４−７位のいずれかの位置に置換していることを示す。〕

すなわち、本発明は、一般式（２）で表される１−置換−アミノインドール誘導体に、一般式（３）で表されるハロ炭酸フェニル化合物を反応させて、一般式（４）で表されるカルバメート誘導体とし、ついでこれに一般式（５）で表される二級アミン化合物とホルムアルデヒドを用いてマンニッヒ（Ｍａｎｎｉｃｈ）反応を行うことにより一般式（６）で表される３−アミノメチルインドール誘導体とし、これに一般式(７)で表されるペプチド誘導体を反応することを特徴とする、（１，３−ジ置換インドリル）尿素誘導体(１)の製造方法及びその製造中間体(６)並びにその製造方法に係るものである。

より詳細には、本発明は、下記一般式（２）：

〔式中、Ｒ_１は、炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基；炭素数３−６のシクロアルキル基；炭素数３−６のシクロアルキル基で置換された炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基；又はハロゲン原子、若しくは炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基から選ばれる１−３個の基で置換されていてもよい炭素数７−１２のアラルキル基を示し：
−ＮＨ_２基はインドール環の４−７位のいずれかの位置に置換していることを示す。〕
で表される化合物に、下記一般式（３）：

〔式中、Ｒ_４は、炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基、炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキルオキシ基、又はハロゲン原子から選ばれる基で置換されていてもよいフェニル基を示し：
Ｘはハロゲン原子を示す。〕
で表されるハロ炭酸フェニル化合物を反応させ、下記一般式（４）：

〔式中、Ｒ_１及びＲ_４は前記と同一のものを示し：
−ＮＨＣＯＯＲ_４基はインドール環の４−７位のいずれかの位置に置換していることを示す。〕
で表される化合物とし、次いでこれに、下記一般式（５）：

〔式中、Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立して炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基；又はＲ_２とＲ_３が一緒になって隣接する窒素原子と共に５−７員の環構造を形成し、当該環中の１−２個の炭素原子は窒素原子又は酸素原子で置換されてもよく、また当該環は炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基で置換されていてもよい基を示す。〕
で表される二級アミン化合物とホルムアルデヒドを用いてマンニッヒ（Ｍａｎｎｉｃｈ）反応を行うことにより、下記一般式（６）：

〔式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、それぞれ前記と同じものを示し、−ＮＨＣＯＯＲ_４基の置換位置は前記と同一のものを示す。〕
で表される化合物とし、次いでこれに、下記一般式（７）：

〔式中、Ｒ_６及びＲ_７は、それぞれ独立して水素原子；又はハロゲン原子、若しくは炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基から選ばれる１−３個の基で置換されてもよい炭素数７−２１のアラルキル基を示し：
Ａ_１−Ａ_２−Ａ_３は、それぞれ独立してグリシン、アラニン、シクロヘキシルアラニン、α，γ−ジアミノ酪酸、リジン、アルギニン、フェニルアラニン、バリン、及びナフチルアラニンからなる群から選ばれるα−アミノ酸からなるトリペプチド残基を示し：
Ｒ_５は水素原子；又は炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基を示す。〕
で表されるペプチド誘導体を反応させることを特徴とする、下記一般式（１）：

〔式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ａ_１、Ａ_２、及びＡ_３は、それぞれ前記と同じものを示し、ウレイレン基の置換位置はインドール環の４−７位のいずれかの位置に置換していることを示す。〕
で表される化合物の製造方法に関する。
また、本発明は、下記一般式（２）：

〔式中、Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立して炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基；又はＲ_２とＲ_３が一緒になって隣接する窒素原子と共に５−７員の環構造を形成し、当該環中の１−２個の炭素原子は窒素原子又は酸素原子で置換されてもよく、また当該環は炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基で置換されていてもよい基を示す。〕
で表される二級アミン化合物とホルムアルデヒドを用いてマンニッヒ（Ｍａｎｎｉｃｈ）反応を行うことを特徴とする、下記一般式（６）：

〔式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びＲ_４は、それぞれ前記と同じものを示し、−ＮＨＣＯＯＲ_４基の置換位置は前記と同一のものを示す。〕
で表されるインドール誘導体の製造方法に関する。
さらに、本発明は、下記一般式（６）：

〔式中、Ｒ_１は、炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基；炭素数３−６のシクロアルキル基；炭素数３−６のシクロアルキル基で置換された炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基；又はハロゲン原子、若しくは炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基から選ばれる１−３個の基で置換されていてもよい炭素数７−１２のアラルキル基を示し：
Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立して炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基；又はＲ_２とＲ_３が一緒になって隣接する窒素原子と共に５−７員の環構造を形成し、当該環中の１−２個の炭素原子は窒素原子又は酸素原子で置換されてもよく、また当該環は炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基で置換されていてもよい基を示し：
Ｒ_４は、炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基、炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキルオキシ基、又はハロゲン原子から選ばれる基で置換されていてもよいフェニル基を示し：
−ＮＨＣＯＯＲ_４基はインドール環の４−７位のいずれかの位置に置換していることを示す。〕
で表されるインドール誘導体に関する。

また、本発明は、前記一般式（６）におけるＲ_１が、炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基；炭素数３−６のシクロアルキル基；炭素数３−６のシクロアルキル基で置換された炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基；又はハロゲン原子、若しくは炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基から選ばれる１−３個の基で置換されていてもよいベンジル基であり：
Ｒ_４が、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基である前記のインドール誘導体に関する。
さらに、本発明は、前記一般式（６）における−ＮＨＣＯＯＲ_４基が、インドール環の５位又は６位に置換している前記のインドール誘導体に関する。

以下、（１，３−ジ置換インドリル）尿素誘導体(１)の製造方法及びその製造中間体(６)並びにその製造方法について説明する。
（１，３−ジ置換インドリル）尿素誘導体（１）又はその製造中間体において、Ｒ_１は、炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基；炭素数３−６のシクロアルキル基；炭素数３−６のシクロアルキル基で置換された炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基；又はハロゲン原子若しくは炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基から選ばれる１−３個の基で置換されていてもよい炭素数７−１２のアラルキル基を示し、炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基などが好ましく、イソプロピル基がより好ましい。炭素数３−６のシクロアルキル基としては、シクロヘキシル基が好ましい。炭素数３−６のシクロアルキル基で置換された炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基としては、シクロプロピルメチル基及びシクロヘキシルメチル基が好ましく、シクロヘキシルメチル基がより好ましい。ハロゲン原子若しくは炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基から選ばれる１−３個の基で置換されていてもよい炭素数７−１２のアラルキル基としては、ベンジル基及び２，６−ジクロロベンジル基が好ましく、２，６−ジクロロベンジル基がより好ましい。

（１，３−ジ置換インドリル）尿素誘導体（１）又はその製造中間体において、Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立して炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基；又はＲ_２とＲ_３が一緒になって隣接する窒素原子と共に５−７員の環構造を形成し、当該環中の１−２個の炭素原子は窒素原子又は酸素原子で置換されてもよく、また当該環は炭素数１−６の直鎖状又は分岐状のアルキル基で置換されていてもよい基を示し、炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基などが好ましく、メチル基がより好ましい。Ｒ_２とＲ_３が一緒になって隣接する窒素原子と共に５−７員の環構造を形成し、当該環中の１−２個の炭素原子は窒素原子又は酸素原子で置換されてもよく、また当該環は炭素数１−６の直鎖状又は分岐状のアルキル基で置換されていてもよい基としては、ピペリジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、モルホリノ基及びピロリジノ基が挙げられ、ピロリジニル基、ピロリジノ基及びピペラジニル基が好ましい。

（１，３−ジ置換インドリル）尿素誘導体（１）の製造中間体において、Ｒ_４は、炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基、炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキルオキシ基、又はハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニル基を示し、具体的には、例えば、フェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−クロロフェニル基などが挙げられる。好ましいＲ_４基としては、フェニル基、４−クロロフェニル基が挙げられ、フェニル基がより好ましい。

（１，３−ジ置換インドリル）尿素誘導体（１）又はその製造中間体において、ＮＯ_２基、ＮＨ_２基、ＮＨＣＯＯＲ_４基及びウレイレン基はインドール環の４−７位のいずれかの位置に置換していることを示し、置換位置は５及び６位が好ましく、５位がより好ましい。
（１，３−ジ置換インドリル）尿素誘導体（１）において、Ｒ_６及びＲ_７は、それぞれ独立して水素原子；ハロゲン原子若しくは炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基から選ばれる１−３個の基で置換されてもよい炭素数７−２１のアラルキル基を示すが、水素原子、ベンジル基、ベンズヒドリル基が特に好ましい。
（１，３−ジ置換インドリル）尿素誘導体（１）において、Ａ_１−Ａ_２−Ａ_３は、それぞれ独立して天然又は非天然のα−アミノ酸、好ましくはグリシン、アラニン、シクロヘキシルアラニン、α，γ−ジアミノ酪酸、リジン、アルギニン、フェニルアラニン、バリン、及びナフチルアラニンからなる群から選ばれるα−アミノ酸からなるトリペプチド残基を示す。
Ａ_１のα−アミノ酸としては、グリシン、アラニン又はシクロヘキシルアラニンが好ましく、より好ましくはグリシンが挙げられる。
Ａ_２のα−アミノ酸としては、炭素鎖３から８の鎖状ジアミノカルボン酸が好ましく、より好ましくはα,γ−ジアミノ酪酸又はリジンが挙げられる。
Ａ_３のα−アミノ酸としては、フェニルアラニン、バリン又はβ−ナフチルアラニンが好ましく、より好ましくはフェニルアラニンが挙げられる。

次に、本発明の（１，３−ジ置換インドリル）尿素誘導体（１）の製造方法の各工程について説明する。
１．工程−１
本工程は、一般式（２）で表される１−置換−アミノインドール誘導体に、塩基の存在下、一般式（３）で表されるハロ炭酸フェニル化合物を反応させて、一般式（４）で表されるカルバメート誘導体を製造する工程である。
使用する塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン、ピペリジン、ピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ヒューニッヒ塩基等の有機塩基や炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられ、これらの中で有機塩基が好ましく、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンが特に好ましい。
ハロ炭酸フェニル化合物のハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、この中で塩素、臭素が好ましい。

本反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行うことができるが、溶媒中で行うことが好ましい。
使用する溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−あるいは１，３−ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル、モノグライム、ジグライム等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロルベンゼン及びｏ−ジクロルベンゼン等の芳香族炭化水素類、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−オクタン及びｎ−デカン等の脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム及び四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。このうち、クロロホルム及びジクロロメタンが好ましく、ジクロロメタンが特に好ましい。また、これらの溶媒は、単独又は組み合わせて使用することもでき、溶媒の使用量は特に制限されない。
反応温度は、−２０〜５０℃、好ましくは０〜２５℃で、０．５〜１６時間反応させればよく、１〜５時間反応させるのが好ましい。

２．工程−２
本工程は、一般式（４）で表されるカルバメート誘導体に、酸の存在下、一般式（５）で表される二級アミン類及びホルマリンを反応させて、一般式（６）で表される３−アミノメチルインドール誘導体を製造する工程である。
使用する酸としては、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸及び酢酸などの有機酸、塩酸、硫酸などの無機酸が挙げられ、有機酸が好ましく、プロピオン酸及び酢酸がより好ましい。
本反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行うことができるが、溶媒中で行うことが好ましい。
使用する溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−あるいは１，３−ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル、モノグライム、ジグライム等のエーテル類、メタノール、エタノール等のアルコール類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロルベンゼン及びｏ−ジクロルベンゼン等の芳香族炭化水素類、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−オクタン及びｎ−デカン等の脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム及び四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。このうち、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−あるいは１，３−ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル、モノグライム、ジグライム等のエーテル類が好ましく、１，４−ジオキサンが特に好ましい。また、これらの溶媒は、単独又は組み合わせて使用することもでき、溶媒の使用量は特に制限されない。
反応温度は、０〜５０℃、好ましくは１０〜２５℃で、０．５〜２４時間反応させればよく、３〜１８時間反応させるのが好ましい。

一般式（６）で表される化合物は結晶性がよく、再結晶により容易に精製ができる。また、本反応は工業スケールで行っても、少量スケールの反応が反映され、高収率、高純度で目的化合物を得ることができる。
例えば、Ｒ_１が２，６−ジクロロベンジル基で、Ｒ_２及びＲ_３が一緒になって隣接する窒素原子と共にテトラメチレン基で、Ｒ_４がフェニル基で、フェノキシカルボニルアミノ基がインドール環の５位に結合している次式、

で表される化合物は、結晶性で、室温で遮光下、約２年以上安定に保存可能であり、ウレア合成において高い反応性を有し、中間体として、特に工業的な製造における中間体として極めて有用な化合物であった。
また、Ｒ_１が２，６−ジクロロベンジル基で、Ｒ_２及びＲ_３が一緒になって隣接する窒素原子と共にテトラメチレン基で、Ｒ_４がフェニル基で、フェノキシカルボニルアミノ基がインドール環の６位に結合している次式、

で表される化合物は、無定形で粉末状ではあるが、冷蔵で遮光下、約３月以上安定に保存可能であり、ウレア合成において高い反応性を有し、中間体として、特に工業的な製造における中間体として極めて有用な化合物であった。

３．工程−３
本工程は、一般式（６）で表される３−アミノメチルインドール誘導体に、塩基の存在下、一般式（７）で表されるペプチド誘導体を反応させて、一般式（１）で表される目的化合物を製造する工程である。
使用する塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン、ピペリジン、ピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ヒューニッヒ塩基等の有機塩基や炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられ、これらの中で有機塩基が好ましく、ヒューニッヒ塩基、トリエチルアミンが特に好ましい。

本反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行うことができるが、溶媒中で行うことが好ましい。
使用する溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−あるいは１，３−ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル、モノグライム、ジグライム等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロルベンゼン及びｏ−ジクロルベンゼン等の芳香族炭化水素類、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−オクタン及びｎ−デカン等の脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム及び四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。このうち、クロロホルム及び１，２−ジクロロエタンが好ましく、１，２−ジクロロエタンが特に好ましい。また、これらの溶媒は、単独又は組み合わせて使用することもでき、溶媒の使用量は特に制限されない。
反応温度は、２５〜１２０℃、好ましくは７０〜１００℃で、１〜２４時間反応させればよく、３〜１６時間反応させるのが好ましい。

以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、この発明の技術的範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。

５−フェニルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−［１―(２，６−ジクロロフェニル)メチル］−１Ｈ−インド―ルの製造

５−アミノ−Ｎ−［１−（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−インド−ル２．０ｇ（６．８７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルアニリン９１６ｍｇ（７．５６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液（２５ｍＬ）に氷冷下、フェニルクロロホルメイト１．１８ｇ（７．５６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を滴下した。ついで、室温にて２時間攪拌した後、反応液に水を加えて希釈し、クロロホルムにて抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して粗結晶を得、得られた粗結晶を、クロロホルム−ヘキサンにて再結晶し、標題化合物２．５５ｇ（収率９０％）を淡灰色針状晶として得た。
^１H−NMR（CDCl_３）δ：
5.52 (s, 2H), 6.43 (d, J=3.2Hz, 1H), 6.92 (bs, 1H), 6.95 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.19−7.31 (m, 5H), 7.35−7.42 (m, 4H), 7.47 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.72 (bs, 1H)

５−フェニルオキシカルボニルアミノ−３−（１−ピロリジニルメチル）−Ｎ−［１―(２，６−ジクロロフェニル)メチル］−１Ｈ−インド―ルの製造

ピロリジン２．０７ｇ（２９．２ｍｍｏｌ）と酢酸２．８０ｇ（４６．７ｍｍｏｌ）及び、３７％ホルムアルデヒド水溶液１．７３ｇ（２１．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（５ｍＬ）に室温下、５−フェニルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−［１―(２，６−ジクロロフェニル)メチル］−１Ｈ−インド―ル１．２０ｇ（２．９２ｍｍｏｌ）のメタノ−ル（１５ｍＬ）溶液を加えた。ついで、室温にて６時間攪拌した後、反応液に水を加えて希釈し、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、粗結晶を得た。得られた粗結晶をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノ−ル＝３０：１）で精製し、微黄色粉末１．３８ｇ（収率９５％）を得た。クロロホルム−メタノ−ル−ヘキサンにて再結晶し、標題化合物９４０ｍｇ（総収率６５％）を微黄色粉末として得た。
融点：１８９−１９６℃（分解）
^１H−NMR（CDCl_３）δ：
1.93 (br, 2H), 2.13 (br, 2H), 2.84 (br, 2H), 3.72 (br, 2H), 4.29 (d, J=4.8Hz, 2H), 5.55 (s, 2H), 7.15−7.43 (m, 9H), 7.44 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.99 (bs, 1H), 12.29 (br, 1H)
IR(KBr)cm^-1 :1693, 1563, 1191, 1179, 1154, 1105
Mass(FAB) : 494 496

６−フェニルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−［１―(２，６−ジクロロフェニル)メチル］−１Ｈ−インド―ルの製造

６−アミノ−Ｎ−［１−（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−インド−ル２９１ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルアニリン１３３ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に氷冷下、フェニルクロロホルメイト１７３ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液（２ｍＬ）を滴下した。ついで、室温にて２時間攪拌した後、反応液に水を加えて希釈し、クロロホルムにて抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して粗結晶を得、得られた粗結晶を、クロロホルム−ヘキサンにて再結晶し、標題化合物３８５ｍｇ（収率９３％）を淡灰色針状晶として得た。
^１H−NMR（CDCl_３）δ：
5.47 (s, 2H), 6.42 (d, J=2.6Hz, 1H), 6.84 (bs, 1H), 6.93 (dd, J=1.7, 8.9Hz, 1H), 7.04 (bs, 1H), 7.20−7.30 (m, 4H), 7.36−7.44 (m, 4H), 7.53 (d, J=8.9Hz, 1H), 8.02 (bs, 1H)

６−フェニルオキシカルボニルアミノ−３−（１−ピロリジニルメチル）−Ｎ−［１−(２，６−ジクロロフェニル)メチル］−１Ｈ−インド―ルの製造

ピロリジン４２７ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）と酢酸５７６ｍｇ（９．６ｍｍｏｌ）及び、３７％ホルムアルデヒド水溶液３５５ｍｇ（４．３８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）に室温下、６−フェニルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−［１―(２，６−ジクロロフェニル)メチル］−１Ｈ−インド―ル２４７ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）のメタノ−ル（３ｍＬ）溶液を加えた。ついで、室温にて１６時間攪拌した後、反応液に水を加えて希釈し、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、粗結晶を得た。得られた粗結晶をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノ−ル＝２０：１、次いで、クロロホルム−メタノ−ル（アンモニア）＝２０：１）で精製し、標題化合物２９４ｍｇ（収率９９％）を微桃色無定形粉末として得た。
^１H−NMR（CDCl_３）δ：
1.98 (br, 4H), 2.80 (br, 4H), 4.24 (s, 2H), 5.49 (s, 2H), 7.08 (dd, J=1.7,8.5Hz, 1H), 7.13 (bs, 1H), 7.21−7.32 (m, 5H), 7.38−7.44 (m, 4H), 7.58 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.02 (bs, 1H)
IR(KBr)cm^-1 :1732, 1488, 1437, 1334, 1196
Mass(FAB) : 494 496

［［Ｎ−［1−（２,６−ジクロロフェニル）メチル］−３−（１−ピロリジニルメチル）−１Ｈ−インド―ル−5−イル］アミノカルボニル］−グリシン−Ｎ−ω−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リジン−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−ベンズヒドリルアミドの製造

５−フェニルオキシカルボニルアミノ−３−（１−ピロリジニルメチル）−Ｎ−［１−（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−インド−ル１５０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２０ｍＬ）溶液に、グリシン−Ｎ−ω−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リジン−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−ベンズヒドリルアミド２０３ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）及び、トリエチルアミン９１ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）を加えた。このものを８０℃にて３時間加熱攪拌した後、減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホルム−メタノ−ル−エ−テルにて再結晶し、標題化合物２８７ｍｇ（収率９４％）を淡黄色固体として得た。
^１H−NMR（DMSO−d_６,120℃）δ：
1.15−1.30 (m, 2H), 1.30−1.40(m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.40−1.55 (m, 1H), 1.55−1.65 (m, 1H), 1.87 (br, 4H), 2.50−2.65 (m, 2H), 2.89 (overlapped with H_２O, 2H), 3.04 (dd, J= 5.8, 13.9Hz, 1H), 3.10 (br, 4H), 3.76 (d, J=5.3Hz, 2H), 4.22 (dt, J=5.3, 8.0Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.65 (dt, J=5.3, 8.0Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 6.07 (d, J=8.2Hz, 2H), 6.26 (br, 1H), 7.10−7.30 (m, 15H), 7.40−7.46 (m, 2H), 7.53 (d, J=7.5Hz, 2H), 7.61 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.77 (d, J=1.9Hz, 1H), 8.32 (d, J=8.0Hz, 1H)

［［Ｎ−［１−（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−３−（１−ピロリジニルメチル）−１Ｈ−インド−ル−５−イル］アミノカルボニル］−グリシン−Ｌ−リジン−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−ベンズヒドリルアミドの製造

［［Ｎ−［１−（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−３−（１−ピロリジニルメチル）−１Ｈ−インド−ル−５−イル］アミノカルボニル］−グリシン−Ｎ−ω−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リジン−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−ベンズヒドリルアミド３４ｍｇ（０．０３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸１ｍＬ（１３．１５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、０．５時間攪拌した。反応液に氷冷下、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えて中和、アルカリ性（ｐＨ＝１２）とし、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去し、粗結晶を得た。得られた粗結晶をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した後、クロロホルム−メタノ−ル−エ−テルにて再結晶し、標題化合物２３ｍｇ（収率７５％）を淡黄色固体として得た。
融点：２０７−２１５℃(分解)
^１H−NMR（DMSO−d_６,120℃）δ：
1.17−1.37 (m, 4H), 1.43−1.54 (m, 1H), 1.54−1.68 (m, 1H), 1.63 (br, 4H), 2.43 (br, 4H), 2.46−2.53 (m, 2H), 2.80−2.92 (m, 1H), 3.05 (dd, J=5.6, 13.9 Hz, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.73 (d, J=4.8Hz, 2H), 4.22 (br, 1H), 4.65 (br, 1H), 5.46 (s, 2H), 6.10 (br, 1H) 6.80 (s, 1H), 7.08−7.30 (m, 19H), 7.30 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.40 (dd, J=7.3, 8.8Hz, 1H), 7.51 (d, J=7.5Hz, 2H), 7.59 (d, J=1.9Hz, 1H), 8.20 (br, 2H)
IR(KBr)cm^-1 :3281, 1639, 1542, 1493, 1437, 699
Mass(FAB) : 915 917

［［Ｎ−［１−（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−３−［１−（４−メチルピペラジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノカルボニル］−グリシン−Ｌ−リジン−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−ベンズヒドリルアミドの製造

実施例２と同様に、１−メチルピペラジン３６ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）と酢酸３５ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）及び、３７％ホルムアルデヒド水溶液２２ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（０．５ｍＬ）に室温下、５−フェニルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−［１―(２，６−ジクロロフェニル)メチル］−１Ｈ−インドール１５ｍｇ（０．０３６ｍｍｏｌ）のメタノール（１.０ｍＬ）溶液を加えた。ついで、室温にて１６時間攪拌し、更に５０℃にて２時間加熱攪拌した後に、反応液に水を加えて希釈し、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し粗油状物を得た。得られた粗油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール（アンモニア）＝４０：１）で精製し、５−フェニルオキシカルボニルアミノ−３−（４−メチルピペラジニル）メチル−Ｎ−［１―(２，６−ジクロロフェニル)メチル］−１Ｈ−インドール１９ｍｇを無色無定形粉末（収率１００％）として得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:
2.24 (s, 3H), 2.30−2.65(br, 8H), 3.61 (s, 2H), 5.47 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 7.05−7.35 (m, 6H), 7.35−7.45 (m, 5H), 7.75 (bs, 1H)
引き続き、このものを用いて実施例５〜６と同様な方法に従って、標題化合物を合成した。
¹H-NMR(CDCl₃+CD₃OD)δ:
1.12−1.29 (m, 2H), 1.30−1.42 (m, 2H), 1.46−1.58 (m, 1H), 1.60−1.72 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.41 (bs, 4H), 2.49 (bs, 4H), 2.53−2.58 (m, 2H), 2.91−2.97 (m, 1H), 3.09−3.21 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.75 (d, J=2.1Hz, 1H), 4.20−4.31 (m, 1H), 4.64−4.73 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 6.13 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.02−7.30 (m, 16H), 7.30−7.40 (m, 4H), 7.53 (d, J=1.7Hz, 1H)

［［Ｎ−［１−（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−インド−ル−５−イル］アミノカルボニル］−Ｎ−メチルグリシン−Ｌ−α、γ−ジアミノ酪酸−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−ベンジルアミドの製造

実施例１〜２及び５〜６と同様な方法に従って、インド−ル環部分の５−フェニルオキシカルボニルアミノ−３−（１−ピロリジニルメチル）−Ｎ−［１−（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−インド−ルの替わりに、５−フェニルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−［１−（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−インド−ルを用い、グリシン−Ｎ−ω−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リジン−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−ベンズヒドリルアミドの替わりに、メチルグリシン−Ｎ−ω−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−α、γ−ジアミノ酪酸−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−ベンジルアミドを用いて標題化合物を合成した。
^１H−NMR（CDCl_３）δ：
1.69−1.78 (m, 2H), 2.04−2.65 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.24−3.36 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 4.24−4.26 (m, 3H), 4.50−4.61 (m, 1H), 4.75−4.88(m, 1H), 5.47 (s, 2H), 6.42 (d, J=2.9Hz, 1H), 6.92 (d, J=2.9Hz, 1H), 6.84−7.62 (m, 13H), 9.60 (bs, 1H)

［［Ｎ−１−イソプロピル−３−（１−ピロリジニルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノカルボニル］−グリシン−Ｌ−α、γ−ジアミノ酪酸−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−ベンジルアミド

実施例１〜２及び５〜６と同様な方法に従って、インド−ル環部分の５−フェニルオキシカルボニルアミノ−３−（１−ピロリジニルメチル）−Ｎ−［１−（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−インド−ルの替わりに、５−フェニルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−１−イソプロピル−３−（１−ピロリジニルメチル）−１Ｈ−インド−ルを用い、グリシン−Ｎ−ω−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リジン−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−ベンズヒドリルアミドの替わりに、グリシン−Ｎ−γ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−α、γ−ジアミノ酪酸−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−ベンジルアミドを用いて標題化合物を合成した。
^１H−NMR（DMSO−d_６,120℃）δ：
1.42 (d, J=6.5Hz, 6H), 1.56−1.78 (m, 2H), 1.68 (bs, 4H), 2.49 (bs, 4H), 2.54−2.60 (m, 2H), 2.85−2.96 (m, 1H), 3.07 (dd, J=5.8, 14.1Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.74 (d, J=4.6Hz, 2H), 4.23−4.30 (m, 2H), 4.30−4.36 (m, 1H), 4.54 (dd, J=5.8, 8.7Hz, 1H), 4.59 (qq, J=6.5, 6.5Hz, 1H), 7.10−7.30 (m, 13H), 7.58 (bs, 1H)

［［Ｎ−［1−（２, ６−ジクロロフェニル）メチル］−３−（１−ピロリジニルメチル）−１Ｈ−インド―ル−６−イル］アミノカルボニル］−グリシン−Ｎ−γ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−α、γ−ジアミノ酪酸−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−ベンジルアミドの製造

６−フェニルオキシカルボニルアミノ−３−（１−ピロリジニルメチル）−Ｎ−［１−（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−インド−ル２５ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（４ｍＬ）溶液に、グリシン−Ｎ−γ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−α、γ−ジアミノ酪酸−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−ベンジルアミド２８ｍｇ（０．０５５ｍｍｏｌ）及び、トリエチルアミン２５ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。このものを８０℃にて３時間加熱攪拌した後、減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホルム−メタノ−ル−エ−テルにて再結晶し、標題化合物４２ｍｇ（収率９２％）を淡灰色固体として得た。
¹H-NMR(CD₃OD)δ:
1.41 (s, 9H), 1.42(bs, 4H), 1.56−1.68 (m, 1H), 1.75−1.90 (m, 1H), 1.96 (bs, 4H), 2.90−3.05 (m, 1H), 3.10−3.25 (m, 1H), 3.35−3.60 (m, 2H), 3.79 (d, J= 16.3Hz, 1H), 3.92 (d, J=16.3Hz, 1H), 4.19−4.37 (m, 3H), 4.40 (s, 2H), 4.50−4.59 (m, 1H), 5.42 (ABq, J=16.7Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.10−7.30 (m, 13H), 7.38 (dd, J=1.7, 8.5Hz, 1H), 7.48 (d, J=0.97 1H), 7.60 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.87 (d, J=1.7Hz, 1H)

［［Ｎ−［１−（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−３−（１−ピロリジニルメチル）−１Ｈ−インド−ル−６−イル］アミノカルボニル］−グリシン−Ｌ−α、γ−ジアミノ酪酸−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−ベンジルアミドの製造

［［Ｎ−［１−（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−３−（１−ピロリジニルメチル）−１Ｈ−インド−ル−６−イル］アミノカルボニル］−グリシン−Ｎ−γ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−α、γ−ジアミノ酪酸−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−ベンジルアミド３７ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸０．５ｍＬ（６．５７ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、０．５時間攪拌した。反応液に氷冷下、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えて中和、アルカリ性（ｐＨ＝１２）とし、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去し、粗結晶を得た。得られた粗結晶をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した後、クロロホルム−メタノ−ル−エ−テルにて再結晶し、標題化合物１９ｍｇ（収率５９％）を白色固体として得た。
¹H-NMR(CDCl₃-CD₃OD)δ:
1.62−1.74 (m, 2H), 1.74 (bs, 4H), 2.00−2.24(m, 1H), 2.46−2.55 (m, 1H), 2.57 (bs, 4H), 2.93 (dd, J=9.7, 13.3Hz, 1H), 3.28 (dd, J=5.3, 13.3Hz, 1H) 3.65 (s, 2H), 4.27−4.46 (m, 5H), 4.68 (dd, J=5.3, 9.7Hz, 1H), 5.39 (ABq, J=16.3Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.96 (dd, J=1.7, 8.2Hz, 1H), 7.16−7.41(m, 14H), 7.55 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.77 (d, J=0.6Hz, 1H)
IR(KBr)cm^-1 :3282, 1632, 1542, 1454, 1233, 697
Mass(FAB) : 811 813

［Ｎ−（1−イソプロピル−１Ｈ−インド−ル−５−イル）アミノカルボニル］−グリシン−Ｌ−α、γ−ジアミノ酪酸−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−ベンジルアミド

実施例１〜２及び５〜６と同様な方法に従って、インド−ル環部分の５−フェニルオキシカルボニルアミノ−３−（１−ピロリジニルメチル）−Ｎ−［１−（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−インド−ルの替わりに、５−フェニルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−イソプロピル−１Ｈ−インド−ルを用い、グリシン−Ｎ−ω−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リジン−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−ベンズヒドリルアミドの替わりに、グリシン−Ｎ−ω−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−α、γ−ジアミノ酪酸−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−ベンジルアミドを用いて標題化合物を合成した。
^１H−NMR（DMSO−d_６,120℃）δ：
1.44 (d, J=6.3Hz, 6H), 1.50−1.63 (m, 1H), 1.63−1.75 (m, 1H), 2,45−2.60 (m, 2H), 2,90−3,25 (m, 2H), 3.72 (bs, 2H), 4.25 (bs, 2H), 4.25−4.45 (m, 1H), 4.50−4.60 (m, 1H), 4.60−4.75 (m, 1H), 6.13 (bs, 1H), 6.30 (bs, 1H), 7.02−7.35 (m, 13H), 7.55 (bs,1H), 7.85 (br, 1H)

本発明によれば、（１，３−ジ置換インドリル）尿素誘導体の工業的に有利な製造方法及びその製造中間体並びにその製造方法を提供することができる。
特に、本発明における一般式（６）で表される化合物は、ウレア合成における十分な反応性を有するにもかかわらず、極めて安定な化合物であり、本発明は、ウレア合成における工業的な中間体として極めて重要な化合物を提供するものであり、Ｎ−インドリルウレア誘導体の製造に有用な方法を提供し、産業上の利用可能性を有する。

Claims

下記一般式（２）：

〔式中、Ｒ_１は、炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基；炭素数３−６のシクロアルキル基；炭素数３−６のシクロアルキル基で置換された炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基；又はハロゲン原子、若しくは炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基から選ばれる１−３個の基で置換されていてもよい炭素数７−１２のアラルキル基を示し：
−ＮＨ_２基はインドール環の４−７位のいずれかの位置に置換していることを示す。〕
で表される化合物に、下記一般式（３）：

〔式中、Ｒ_４は、炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基、炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキルオキシ基、又はハロゲン原子から選ばれる基で置換されていてもよいフェニル基を示し：
Ｘはハロゲン原子を示す。〕
で表されるハロ炭酸フェニル化合物を反応させ、下記一般式（４）：

〔式中、Ｒ_１及びＲ_４は前記と同一のものを示し：
−ＮＨＣＯＯＲ_４基はインドール環の４−７位のいずれかの位置に置換していることを示す。〕
で表される化合物とし、次いでこれに、下記一般式（５）：

〔式中、Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立して炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基；又はＲ_２とＲ_３が一緒になって隣接する窒素原子と共に５−７員の環構造を形成し、当該環中の１−２個の炭素原子は窒素原子又は酸素原子で置換されてもよく、また当該環は炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基で置換されていてもよい基を示す。〕
で表される二級アミン化合物とホルムアルデヒドを用いてマンニッヒ（Ｍａｎｎｉｃｈ）反応を行うことにより、下記一般式（６）：

〔式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、それぞれ前記と同じものを示し、−ＮＨＣＯＯＲ_４基の置換位置は前記と同一のものを示す。〕
で表される化合物とし、次いでこれに、下記一般式（７）：

〔式中、Ｒ_６及びＲ_７は、それぞれ独立して水素原子；又はハロゲン原子、若しくは炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基から選ばれる１−３個の基で置換されてもよい炭素数７−２１のアラルキル基を示し：
Ａ_１−Ａ_２−Ａ_３は、それぞれ独立してグリシン、アラニン、シクロヘキシルアラニン、α，γ−ジアミノ酪酸、リジン、アルギニン、フェニルアラニン、バリン、及びナフチルアラニンからなる群から選ばれるα−アミノ酸からなるトリペプチド残基を示し：
Ｒ_５は水素原子；又は炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基を示す。〕
で表されるペプチド誘導体を反応させることを特徴とする、下記一般式（１）：

〔式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ａ_１、Ａ_２、及びＡ_３は、それぞれ前記と同じものを示し、ウレイレン基の置換位置はインドール環の４−７位のいずれかの位置に置換していることを示す。〕
で表される化合物の製造方法。
下記一般式（２）：

〔式中、Ｒ_１は、炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基；炭素数３−６のシクロアルキル基；炭素数３−６のシクロアルキル基で置換された炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基；又はハロゲン原子、若しくは炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基から選ばれる１−３個の基で置換されていてもよい炭素数７−１２のアラルキル基を示し：
−ＮＨ_２基はインドール環の４−７位のいずれかの位置に置換していることを示す。〕
で表される化合物に、下記一般式（３）：

〔式中、Ｒ_４は、炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基、炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキルオキシ基、又はハロゲン原子から選ばれる基で置換されていてもよいフェニル基を示し：
Ｘはハロゲン原子を示す。〕
で表されるハロ炭酸フェニル化合物を反応させ、下記一般式（４）：

〔式中、Ｒ_１及びＲ_４は前記と同一のものを示し：
−ＮＨＣＯＯＲ_４基はインドール環の４−７位のいずれかの位置に置換していることを示す。〕
で表される化合物とし、次いでこれに、下記一般式（５）：

〔式中、Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立して炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基；又はＲ_２とＲ_３が一緒になって隣接する窒素原子と共に５−７員の環構造を形成し、当該環中の１−２個の炭素原子は窒素原子又は酸素原子で置換されてもよく、また当該環は炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基で置換されていてもよい基を示す。〕
で表される二級アミン化合物とホルムアルデヒドを用いてマンニッヒ（Ｍａｎｎｉｃｈ）反応を行うことを特徴とする、下記一般式（６）：

〔式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びＲ_４は、それぞれ前記と同じものを示し、−ＮＨＣＯＯＲ_４基の置換位置は前記と同一のものを示す。〕
で表されるインドール誘導体の製造方法。
下記一般式（６）：

〔式中、Ｒ_１は、炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基；炭素数３−６のシクロアルキル基；炭素数３−６のシクロアルキル基で置換された炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基；又はハロゲン原子、若しくは炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基から選ばれる１−３個の基で置換されていてもよい炭素数７−１２のアラルキル基を示し：
Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立して炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基；又はＲ_２とＲ_３が一緒になって隣接する窒素原子と共に５−７員の環構造を形成し、当該環中の１−２個の炭素原子は窒素原子又は酸素原子で置換されてもよく、また当該環は炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基で置換されていてもよい基を示し：
Ｒ_４は、炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基、炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキルオキシ基、又はハロゲン原子から選ばれる基で置換されていてもよいフェニル基を示し：
−ＮＨＣＯＯＲ_４基はインドール環の４−７位のいずれかの位置に置換していることを示す。〕
で表されるインドール誘導体。
一般式（６）におけるＲ_１が、炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基；炭素数３−６のシクロアルキル基；炭素数３−６のシクロアルキル基で置換された炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基；又はハロゲン原子、若しくは炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基から選ばれる１−３個の基で置換されていてもよいベンジル基であり：
Ｒ_４が、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基である請求項３に記載のインドール誘導体。
一般式（６）における−ＮＨＣＯＯＲ_４基が、インドール環の５位又は６位に置換している請求項３又は４に記載のインドール誘導体。