ES2231292T3 - Acidos ox(adi)azolil-hidroxamicos utiles como inhibidores de la procolageno c-proteinasa. - Google Patents
Acidos ox(adi)azolil-hidroxamicos utiles como inhibidores de la procolageno c-proteinasa.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I): **(Fórmula)** en la cual: X es C1-6-alquileno o C2-6-alquenileno, cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con uno o mas átomos de flúor; R es arilo o C3-8-cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o mas átomos de flúor; W es N o CZ; Y y Z son cada uno independientemente H, C1-4-alquilo (sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, S(O)pR6, OR5, CONR1R2, CO2R7 y arilo), C1-4-alcanoilo sustituido opcionalmente con uno o mas halógenos, C1-4-alcoxicarbonilo sustituido opcionalmente con uno o mas halógenos, o CONR1R2; R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de H, C3-8-cicloalquilo, C1-4-alquilo (sustituido opcionalmente con C3-8-cicloalquilo, arilo, CO2H, CO2R5 y/o NR3R4), o R1 y R2 pueden considerarse junto con el nitrógeno al cual estan unidos para representar un anillo heterociclico de 4 a 6 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroatomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente de N, O y S, estando dicho anillo heterociclico opcionalmente benzo- o pirido-condensado, y estando dicho anillo heterociclico sustituido opcionalmente con C1-4-alquilo, CO2H, CO2R5, arilo y/o NR3R4; o R3 y R4 pueden considerarse junto con el átomo de nitrógeno al cual estan unidos para representar un resto morfolina, piperidina, azetidina o piperazina (sustituido opcionalmente en N con C1-4-alquilo); R5 es C1-4-alquilo sustituido opcionalmente con CO2R7 o CONR3R4, o R5 es arilo; R6 es C1-4-alquilo sustituido opcionalmente con uno o mas halógenos, o arilo; R7 es H o R6; p es 0, 1 ó 2.
Description
Ácidos
ox(adi)azolil-hidroxámicos útiles como
inhibidores de la Procolágeno C-proteinasa.
Esta invención se refiere a cierta clase de
compuestos, y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de
los mismos, que inhiben la Procolágeno C-proteinasa
("PCP"). Aquéllos son útiles por consiguiente en el tratamiento
de mamíferos que padecen afecciones que pueden ser aliviadas por la
inhibición de la PCP. Presenta especial interés un tratamiento
anti-cicatrices para las heridas.
Los tejidos fibróticos, con inclusión de las
cicatrices dérmicas, se caracterizan por una acumulación excesiva de
matriz extracelular, principalmente colágeno tipo I. Se cree que la
inhibición de la deposición de colágeno reducirá la formación de
tejido de cicatriz. El colágeno es secretado como el precursor,
procolágeno, que se transforma en el colágeno insoluble por escisión
del propéptido C-terminal por la PCP. La PCP es una
metaloproteasa dependiente de cinc que es secretada por fibroblastos
activados por TGF-\beta pertenecientes a la
subfamilia de las proteasas semejantes a la astacina y capaces de
escindir el péptido C-terminal de los procolágenos
de tipos I, II y III. Adicionalmente, datos conocidos sugieren que
PCP activa la lisil-oxidasa, una enzima esencial
para la formación de reticulaciones covalentes que estabilizan la
forma fibrosa del colágeno. Por consiguiente, la inhibición de PCP
puede no sólo reducir la deposición de colágeno, sino que puede
hacer también más accesible el colágeno para la
degrada-
ción.
ción.
El colágeno es integral para, entre otras cosas,
la formación apropiada de tejido conectivo. Así, la super- o
infra-producción de colágeno o la producción de
colágeno anormal (con inclusión de colágeno procesado
incorrectamente) se ha asociado con numerosas enfermedades y
trastornos del tejido conectivo. Pruebas cada vez más concluyentes
sugieren que PCP es una enzima clave esencial para la maduración
apropiada del colágeno (véase por ejemplo la publicación de
Solicitud de Patente Internacional número WO 97/05865).
La presente invención se refiere a sustancias
capaces de inhibir la actividad de PCP para regular, modular y/o
reducir la formación y deposición de colágeno. De modo más
específico, la invención se refiere al uso de compuestos y
composiciones farmacéuticas de los mismos para el tratamiento de
diversas afecciones relacionadas con la producción de colágeno.
En el momento actual, se han identificado más de
diecinueve tipos de colágenos. Estos colágenos, con inclusión de los
colágenos fibrilares tipos I, II y III, se sintetizan como moléculas
precursoras de procolágeno que contienen extensiones peptídicas
amino- y carboxi-terminales. Estas extensiones
peptídicas, a las que se hace referencia como
"pro-regiones", se designan como propéptidos N
y C, respectivamente. Las pro-regiones se escinden
típicamente tras la secreción de la molécula precursora de triple
hélice procolágeno de la célula para producir una molécula de
colágeno de triple hélice madura. Tras la escisión, la molécula de
colágeno "madura" es susceptible de asociación, por ejemplo, en
fibras de colágeno muy estructuradas. Véase, v.g., Fessler y
Fessler, 1978, Annu. Rev. Biochem.
47:129-162; Bornstein y Traub, 1979, en: The
Proteins (compiladores Neurath, H. y Hill, R.H.), Academic Press,
Nueva York, pp. 412-632; Kivirikko et al.,
1984, en ``Extracellur Matrix Biochemistry (compiladores Piez, K.A.
y Reddi, A.H.), Elsevier Science Publishing Co., Inc., Nueva York,
pp. 83-118; Prockop y Kivirikko, 1984, N. Engl, J.
Med. 311: 376-383; Kuhn, 1987, en: Structure
and Function of Collagen Types (compiladores Mayne, R. y Burgeson,
R.E.), Academic Press, Inc., Orlando, Florida, pp.
1-42.
Una serie de afecciones ha sido asociada con la
producción inadecuada o descontrolada de colágeno, con inclusión de
fibrosis o cicatrización patológica, con inclusión de esclerosis
endocárdica, fibrosis idiopática intersticial, fibrosis intersticial
pulmonar, fibrosis perimuscular, fibrosis de Symmers, fibrosis
pericentral, hepatitis, dermatofibroma, cirrosis tal como cirrosis
biliar y cirrosis alcohólica, cirrosis pulmonar aguda, fibrosis
pulmonar idiopática, síndrome de dificultad respiratoria aguda,
fibrosis renal/glomerulonefritis, fibrosis renal/nefropatía
diabética, escleroderma/sistémico, escleroderma/local, queloides,
cicatrices hipertróficas, adhesiones graves de las
articulaciones/artritis, mielofibrosis, cicatrices de la córnea,
fibrosis quística, distrofia muscular (de Duchenne), fibrosis
cardiaca, fibrosis muscular/separación retinal, estrechez esofágica
y enfermedad de Pyronie. Otros trastornos fibróticos pueden ser
inducidos o iniciados por cirugía, con inclusión de revisión de
cicatrices/cirugías plásticas, glaucoma, fibrosis por cataratas,
cicatrices de la córnea, adhesiones en las articulaciones,
enfermedad de rechazo inverso, cirugía tendinosa, pinzamiento de
nervios, contractura de Dupuytren, adhesiones/fibrosis OB/GYN,
adhesiones pélvicas, fibrosis peridural, restenosis. Otras
afecciones en las que el colágeno juega un papel determinado
incluyen las quemaduras. La fibrosis del tejido pulmonar se observa
también en pacientes que sufren enfermedad obstructiva crónica de
las vías aéreas (COAD) y asma. Una estrategia para el tratamiento de
estas enfermedades y afecciones consiste en inhibir la producción
y/o deposición excesiva y/o el descontrol del colágeno. Así pues, la
identificación y el aislamiento de moléculas que controlen, inhiban
y/o modulen la producción y deposición de colágeno presentan un
interés médico fundamental.
Pruebas recientes sugieren que PCP es la enzima
clave esencial que cataliza la escisión del propéptido Procolágeno
C. Esto ha sido demostrado en colágenos fibrilares, que incluyen
colágeno tipo I, tipo II y tipo III.
La PCP fue observada por vez primera en los
medios de cultivo de fibroblastos humanos y de ratón (Goldberg et
al., 1975, Cell 4: 45-50; Kessler y
Goldberg, 1978, Anal. Biochem. 86: 463-469),
y fibroblastos de tendón de pollo (Duskin et al., 1978, Arch.
Biochem. Biophys. 185: 326-332; Leung et
al., 1979, J. Biol. Chem. 254: 224-232).
Una proteinasa ácida que elimina los propéptidos
C-terminales del procolágeno tipo I ha sido
identificada también (Davidson et al., 1979, Eur. J. Biochem.
100: 551).
Una proteína parcialmente purificada que tiene
actividad de PCP se obtuvo de cráneos de pollo en 1982. Njieha et
al., 1982, Biochemistry 23: 757-764. En
1985, se aisló, purificó y caracterizó PCP de pollo a partir de
medios acondicionados de tendones de embrión de pollo. Hojima et
al., 1985, J. Biol. Chem. 260:
15996-16003. Subsiguientemente, se ha purificado la
PCP murina a partir de medios de fibroblastos de ratón cultivados.
Kessler et al., 1986, Collagen Relat. Res. 6:
249-266; Kessler y Adar, 1989, Eur. J. Biochem.
186: 115-121. Finalmente, el cDNA que
codifica PCP humana ha sido identificado, como se expone en los
artículos y referencias citados anteriormente, y las referencias
indicadas en ellos.
Experimentos realizados con estas formas
purificadas de PCP de pollo y ratón han indicado que la enzima
contribuye decisivamente en la formación de fibras de colágeno
funcionales. Fertala et al., 1994, J. Biol. Chem. 269:
11584.
Como consecuencia de la patente importancia de la
enzima para la producción de colágeno, los científicos han
identificado varios inhibidores de PCP. Véase, v.g., Hojima et
al., supra. Por ejemplo, varios formadores de quelatos
metálicos han demostrado actividad como inhibidores de PCP.
Análogamente, se ha encontrado que quimostatina y pepstatina A son
inhibidores relativamente potentes de PCP. Adicionalmente,
\alpha_{2}-macroglobulina, ovostatina, y suero
de bovino fetal parecen inhibir al menos parcialmente la actividad
de PCP.
Análogamente, se ha comunicado que ditiotreitol,
SDS, concanavalina A, Zn^{2+}, Cu^{2+} y Cd^{2+} que son
inhibidores a concentraciones bajas. Del mismo modo, algunos agentes
reductores, varios aminoácidos, fosfato, y sulfato de amonio eran
inhibidores a concentraciones de 1-10 mM. Además, se
demostró que la enzima es inhibida por los aminoácidos básicos
lisina y arginina (Leung et al., supra; Ryhänen et
al., 1982, Arch. Biochem. Biophys. 215:
230-235). Finalmente, se ha encontrado que
concentraciones altas de NaCl o tampón Tris-HCl
inhiben la actividad de PCP. Por ejemplo, se ha comunicado que con
NaCl 0,2, 0,3, y 0,5 M, la actividad de PCP se reducía 66, 38, y
25%, respectivamente, de la observada con la concentración estándar
de ensayo de 0,15 M. El tampón Tris-HCl en una
concentración de 0,2-0,5 M inhibía acusadamente la
actividad (Hojima et al., supra). La actividad de PCP
y su inhibición se han determinado utilizando una amplia serie de
ensayos. Véase, v.g., Kessler y Goldberg, 1978, Anal. Biochem.
86: 463; Njieha et al., 1982, Biochemistry 21:
757-764. Como se ha expuesto en numerosas
publicaciones, la enzima es difícil de aislar por medios bioquímicos
convencionales, y la identidad de la secuencia de cDNA que codifica
dicha enzima no se conocía hasta que se publicó en las solicitudes
de patente referenciadas anteriormente y solicitudes afines.
Teniendo en cuenta su papel esencial en la
formación y maduración del colágeno, PCP parece ser una diana ideal
para el tratamiento de trastornos asociados con la producción y
maduración inadecuada o descontrolada del colágeno. Sin embargo,
ninguno de los inhibidores descritos hasta ahora ha demostrado ser
un agente terapéutico eficaz para el tratamiento de enfermedades y
afecciones relacionadas con el colágeno.
La identificación de compuestos eficaces que
inhiben específicamente la actividad de PCP para regular y modular
la producción anormal o inadecuada de colágeno es por consiguiente
deseable y constituye el objeto de esta invención.
Las metaloproteasas de la matriz (MMPs)
constituyen una familia de metaloproteasas que contienen cinc
estructuralmente similares, que están involucradas en la
remodelación, reparación y degradación de las proteínas de la matriz
extracelular, tanto como parte de procesos fisiológicos normales
como en condiciones patológicas.
Otra función importante de ciertas MMPs es
activar otras enzimas, con inclusión de otras MMPs, por escisión del
pro-dominio de su dominio de proteasa. Así, ciertas
MMPs actúan para regular las actividades de otras MMPs, con lo que
la super-producción de una MMP puede conducir a
proteólisis excesiva de la matriz extracelular por otra; v.g.,
MMP-14 activa la
pro-MMP-2.
Durante la curación de las heridas normales y
crónicas, es expresada MMP-1 por queratinocitos
migrantes en los bordes de la herida (U.K.
Saarialho-Kere, S.O. Kovacs, A.P. Pentland, J. Clin.
Invest. 1993, 92, 2858-66). Existen evidencias que
sugieren que se requiere MMP-1 para la migración de
los queratinocitos en una matriz de colágeno tipo I in vitro,
y es inhibida completamente por la presencia del inhibidor de MMP no
selectivo SC44463
((N4-hidroxi)-N1-[(1S)-2-(4-metoxifenil)metil-1-((1R)-metilamino)carbonil)]-(2R)-2-(2-metilpropil)butanodiamida)
(B.K. Pilcher, J.A. Dumin, B.D. Sudbeck, S.M. Krane, H.G. Welgus,
W.C. Parks, J. Cell. Biol., 1997, 137, 1-13). La
migración de los queratinocitos in vivo es esencial para que
se produzca la curación eficaz de las heridas.
MMP-2 y MMP-9
parecen jugar papeles importantes en la curación de las heridas
durante la fase de remodelación extendida y el comienzo de la
re-epitelialización, respectivamente (M.S. Agren,
Brit. J. Dermatology, 1994, 131, 634-40; T. Salo, M.
Mäkänen, M. Kylmäniemi, Lab. Invest., 1994, 70,
176-82). El potente y no selectivo inhibidor de MMP
BB94 (ácido
(2S,3R)-5-metil-3-{[(1S)-1-(metilcarbamoil)-2-feniletil]carbamoil}-2-[(2-tieniltio)-metil]hexanohidroxámico,
batimastat), inhibe la invasión de células endoteliales de la
membrana basal, inhibiendo con ello la angiogénesis (G. Tarboletti,
A. Garofalo, D. Belotti, T. Drudis, P. Borsotti, E. Scanziani, P.D.
Brown, R. Giavazzi, J. Natl. Cancer Inst., 1995, 87,
293-8). Existen pruebas de que este proceso requiere
MMP-2 y/o 9 activa.
La técnica anterior adicional en este campo
incluye:
Yamamoto M et al., J. Med. Chem.,
41(8), 9 de abril de 1998, 1209: "Inhibition of
membrane-type 1 matrix
meta-lloproteinase by hydroxamate inhibitors: and
examination of the subsite pocket".
Así pues, sería de esperar que los inhibidores de
PCP que inhiben significativamente las MMPs 1 y/o 2 y/o 9 deterioren
la curación de las heridas. MMP-14 es responsable de
la activación de MMP-2, y por tanto la inhibición de
MMP-14 podría dar también como resultado una
curación deteriorada de las heridas.
Para revisiones recientes de MMPs, véase Zask
et al., Current Pharmaceutical Design, 1996, 2,
624-661; Beckett, Exp. Opin. Ther. Patents, 1996, 6,
1305-1315; y Beckett et al., Drug Discovery
Today, vol 1 (No. 1), 1996, 16-26.
Nombres alternativos para diversas MMPs y
sustratos sobre las que actúan éstas se muestran en la tabla
siguiente (Zask et al., supra).
De acuerdo con un aspecto de la presente
invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I):
en la
cual:
X es
C_{1-6}-alquileno o
C_{2-6}-alquenileno, cada uno de
los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más átomos de
flúor;
R es arilo o
C_{3-8}-cicloalquilo sustituido
opcionalmente con uno o más átomos de flúor;
W es N o CZ;
Y y Z son cada uno independientemente H,
C_{1-4}-alquilo
(sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de halógeno, S(O)_{p}R^{6},
OR^{5}, CONR^{1}R^{2}, CO_{2}R^{7} y arilo),
C_{1-4}-alcanoílo
sustituido opcionalmente con uno o más halógenos,
C_{1-4}-alcoxicarbonilo
sustituido opcionalmente con uno o más halógenos,
o CONR^{1}R^{2};
R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno
independientemente de H,
C_{3-8}-cicloalquilo,
C_{1-4}-alquilo (sustituido
opcionalmente con
C_{3-8}-cicloalquilo, arilo,
CO_{2}H, CO_{2}R^{5} y/o NR^{3}R^{4}),
o R^{1} y R^{2} pueden considerarse junto con
el nitrógeno al cual están unidos para representar un anillo
heterocíclico de 4 a 6 miembros que contiene opcionalmente uno o dos
heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados
independientemente de N, O y S,
estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente
benzo- o pirido-condensado,
y estando dicho anillo heterocíclico sustituido
opcionalmente con C_{1-4}-alquilo,
CO_{2}H, CO_{2}R^{5}, arilo y/o NR^{3}R^{4};
R^{3} y R^{4} se seleccionan cada uno
independientemente de H,
C_{1-4}-alquilo o
C_{1-4}-alcoxicarbonilo
sustituidos opcionalmente con uno o más halógenos,
o R^{3} y R^{4} pueden considerarse junto con
el átomo de nitrógeno al cual están unidos para representar un resto
morfolina, piperidina, azetidina o piperazina (sustituido
opcionalmente en N con
C_{1-4}-alquilo);
R^{5} es
C_{1-4}-alquilo sustituido
opcionalmente con CO_{2}R^{7} o CONR^{3}R^{4}, o R^{5} es
arilo;
R^{6} es
C_{1-4}-alquilo sustituido
opcionalmente con uno o más halógenos, o arilo;
R^{7} es H o R^{6};
p es 0, 1 ó 2;
"arilo" es un sistema aromático carbocíclico
o heterocíclico, mono- o bicíclico, que comprende desde 5 a 10
átomos de anillo, incluyendo hasta 3 heteroátomos seleccionados de
N, O y S,
donde, si existe un átomo N en el anillo, el
mismo puede estar presente como el N-óxido,
estando dicho sistema de anillo(s)
sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados
independientemente de halógeno,
C_{1-4}-alquilo sustituido
opcionalmente con uno o más halógenos,
C_{1-4}-alcoxi sustituido
opcionalmente con uno o más halógenos, fenilo, piridilo, CO_{2}H,
CONR^{3}R^{4},
CO_{2}(C_{1-4}-alquilo),
NR^{3}R^{4}, OH y
OC(O)(C_{1-4}-alquilo);
y las sales y solvatos (con inclusión de
hidratos) farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los grupos "alquilo", "alquileno",
"alcoxi", "alcanoílo", y "alquenileno", incluidos en
los grupos que incorporan dichos restos, pueden ser de cadena lineal
o ramificados donde el número de átomos de carbono lo permite.
Debe entenderse que halógeno significa flúor,
cloro, bromo o yodo.
Las sales farmacéuticamente aceptables son bien
conocidas por los expertos en la técnica, e incluyen por ejemplo las
mencionadas en la técnica citada anteriormente, y por Berge et
al, en J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977).
Sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que
forman sales no tóxicas e incluyen las sales hidrocloruro,
hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato,
hidrogenofosfato, acetato, trifluoroacetato, gluconato, lactato,
salicilato, citrato, tartrato, ascorbato, succinato, maleato,
fumarato, gluconato, formiato, benzoato, metanosulfonato,
etanosulfonato, bencenosulfonato, pamoato, camsilato, y
p-toluenosulfonato.
Sales de adición de base farmacéuticamente
aceptables son bien conocidas por los expertos en la técnica, e
incluyen, por ejemplo, las mencionadas en la técnica citada
anteriormente, y pueden formarse a partir de bases que forman sales
no tóxicas e incluyen las sales de aluminio, calcio, litio,
magnesio, potasio, sodio y cinc, y sales de aminas no tóxicas tales
como dietanolamina.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden
existir en una o más formas de ion dipolar. Debe entenderse que las
sales farmacéuticamente aceptables incluyen la totalidad de dichos
iones dipolares.
Algunos de los compuestos de fórmula (I), sus
sales y solvatos, pueden existir en una o más formas polimórficas.
Debe entenderse que la invención incluye la totalidad de dichos
polimorfos.
Los compuestos de fórmula (I), sus sales e
hidratos pueden exhibir variación isotópica, v.g., se pueden
preparar formas enriquecidas en ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C,
^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, etc., por ejemplo por variación
adecuada de los métodos de síntesis descritos en esta memoria
utilizando métodos y reactivos conocidos en la técnica o
modificaciones rutinarias de los mismos. La totalidad de dichas
variantes isotópicas están incluidas en el alcance de la
invención.
Algunos de los compuestos de la fórmula (I)
pueden existir como isómeros geométricos. Los compuestos de la
fórmula (I) pueden poseer uno o más centros de asimetría, aparte de
los centros especificados en la fórmula (I), y existir por tanto en
dos o más formas estereoisómeras. La presente invención incluye la
totalidad de los estereo-isómeros e isómeros
geométricos individuales de los compuestos de fórmula (I) y mezclas
de los mismos.
Preferiblemente, los compuestos de fórmula (I)
tienen la estereoquímica (IA) siguiente:
Preferiblemente, para los compuestos de fórmula
(I) en la cual W es CZ, al menos uno de Y y Z es H o
C_{1-4}-alquilo (sustituido
opcionalmente con uno o más halógenos).
Preferiblemente, X es un resto
C_{2-4}-alquileno lineal,
sustituido opcionalmente con uno o más átomos de flúor. Muy
preferiblemente X es propileno.
Preferiblemente, R es
C_{3-8}cicloalquilo sustituido opcionalmente con
uno o más átomos de flúor.
Más preferiblemente, R es ciclobutilo o
ciclohexilo, sustituido opcionalmente con uno o más átomos de
flúor.
Todavía más preferiblemente, R es ciclobutilo o
ciclohexilo.
Muy preferiblemente, R es ciclohexilo.
Preferiblemente, W es N, CH o CCH_{3}.
Muy preferiblemente, W es N.
Preferiblemente, Z es H o
C_{1-4}-alquilo sustituido
opcionalmente con uno o más átomos de halógeno.
Más preferiblemente, Z es H o metilo sustituido
opcionalmente con uno o más átomos de flúor.
Muy preferiblemente, Z es H o metilo.
Preferiblemente, Y es
C_{1-4}-alquilo (sustituido
opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de halógeno, S(O)_{p}R^{6},
OR^{5}, CONR^{1}R^{2}, CO_{2}R^{7} y arilo),
C_{1-4}-alcoxicarbonilo, o
CONR^{1}R^{2}.
Más preferiblemente, Y es metilo, isopropilo,
metoximetilo, 2-metoxietilo,
(pirrolidino)COCH_{2}, fenilsulfonilmetilo,
4-clorofenoximetilo,
(piridin-2-il)metilo,
(piridin-3-il)metilo,
(piridin-4-il)metilo,
(imidazol-2-il)metilo,
CO_{2}(C_{1-2}-alquilo),
CONH_{2},
CONH(C_{1-4}-alquilo
(sustituido opcionalmente con
C_{3-8}-cicloalquilo, arilo,
CO_{2}H o CO_{2}R^{5})),
CON(C_{1-4}-alquil)(C_{1-4}-alquil(sustituido
opcionalmente con
C_{3-8}-cicloalquilo, arilo,
CO_{2}H o CO_{2}R^{5})), o CONR^{1}R^{2} donde R^{1} y
R^{2} se consideran junto con el nitrógeno al cual están unidos
para representar un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros que
contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales en el
anillo seleccionados independientemente de N, O y S,
y estando dicho anillo heterocíclico
opcionalmente benzo- o pirido-condensado,
y estando dicho anillo heterocíclico sustituido
opcionalmente con C_{1-4}-alquilo,
CO_{2}H, CO_{2}R^{5}, arilo o NR^{3}R^{4}.
Todavía más preferiblemente, Y es
CO_{2}C_{2}H_{5}, CONH_{2}, CONHCH_{3},
CONH(n-C_{3}H_{7}),
CONH(i-C_{3}H_{7}),
(ciclopropil)CH_{2}NHCO, (ciclobutil)CH_{2}NHCO,
(2-metoxifenil)CH_{2}NHCO,
(4-metoxi-fenil)CH_{2}NHCO,
(piridin-2-il)CH_{2}NHCO,
CONHCH_{2}CO_{2}H,
CON-(CH_{3})CH_{2}CO_{2}CH_{3},
CON(CH_{3})_{2},
(4-dimetilaminopiperidinil)CO,
(3-morfolinoazetidinil)CO,
(4-(piridin-4-il)piperidino)-CO,
(piridin-2-il)CH_{2}N(CH_{3})CO,
CON(CH_{3})CH_{2}CO_{2}H,
(3-metoxicarbonilazetidinil)CO,
(3-carboxiazetidinil)CO, metilo, isopropilo,
metoximetilo, 2-metoxietilo,
(pirrolidino)COCH_{2}, fenilsulfonilmetilo,
4-clorofenoximetilo,
(piridin-2-il)metilo,
(piridin-3-il)metilo,
(piridin-4-il)metilo,
(imidazol-2-il)metilo,
bencilaminocarbonilo, piperidinocarbonilo,
(2,3-dihidroisoindol-2-il)CO,
(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)CO,
morfolinocarbonilo, 4-metilpiperazinocarbonilo,
(5-aza-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)CO
o N-metilbencilaminocarbonilo.
Muy preferiblemente, Y es CONH_{2},
CONHCH_{3} o CON(CH_{3})_{2}.
Un grupo preferido de compuestos es aquél en el
cual cada sustituyente es como se especifica en los ejemplos que se
dan más adelante.
Otro grupo preferido de compuestos son los de los
ejemplos que se dan más adelante (especialmente los Ejemplos 2, 3 y
12) y las sales y solvatos de los mismos.
Otro aspecto de la invención es el uso de las
sustancias de fórmula (I) descritas en esta memoria, con inclusión
de las sales y solvatos de las mismas, en medicina.
Otro aspecto de la invención es el uso de las
sustancias de fórmula (I) descritas en esta memoria, que incluyen
las sales y solvatos de las mismas, en la fabricación de un
medicamento anti-cicatrices.
Otro aspecto de la invención es una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), sales del
mismo o solvatos del mismo, y un diluyente, vehículo o adyuvante
farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención es la combinación de
un inhibidor de PCP, que es un compuesto de fórmula (I), o una sal o
solvato, con otro material útil en el tratamiento de las heridas,
tal como:
(i) un factor de crecimiento tal como
TGF-\beta-3 (Renovo),
IGF-1 (Genentech), complejo de IGF-1
(Celtrix), KGF-2 o FGF-10
(Sumitomo), DWP-401/EGF (Daewoong) o
SNK-863 (Sanwa Kagaku Kenkyusho);
(ii) un agonista de factores de crecimiento tal
como Noggin (Regeneron);
(iii) un anticuerpo de factor de
crecimiento/material antisentido, tal como los correspondientes a:
TGF-\beta-1 ó 2 (Renovo, CaT),
PDGF (II Yang) o CTGF (Fibrogen);
(iv) una hormona tal como DHEAS (Pharmadigm),
ConXn/Relaxin (Connetics);
(v) un anticuerpo para compuestos de adhesión tal
como ICAM-1 (Boehringer);
(vi) una MMP tal como Collagenase ABC
(BioSpecifics);
(vii) una barrera tal como ADCON (Gliatech);
(viii) productos de piel tales como sistemas de
piel artificial tales como los basados en DermaGraft (Advanced
Tissue Sciences Inc.), Piel Artificial INTEGRA (Integra Life
Sciences Holding Corp.), cultivos de células tales como
Apligraf/Graftskin (Novartis), los desarrollados por Cell Genesys
Inc., AlloDerm (LifeCell) o productos de formulación de matriz tales
como el gel Argidene (Telios Pharmaceuticals Inc.);
(ix) un inhibidor de uPA tal como los descritos
en el documento WO 99/01451;
(x) un inhibidor de MMP-3 tal
como los descritos en los documentos WO 99/35124 y WO 99/29667.
Un aspecto adicional de la invención es el uso de
una sustancia de acuerdo con las definiciones anteriores para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección
mediada por PCP.
Otro aspecto adicional de la invención es un
método de tratamiento de una afección mediada por PCP que comprende
la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una
sustancia de acuerdo con las definiciones anteriores.
Debe apreciarse que la referencia a tratamiento
incluye tanto la profilaxis como el alivio de síntomas establecidos
de afecciones y enfermedades mediadas por PCP.
La invención proporciona adicionalmente métodos
para la producción de compuestos de la invención, que se describen
más adelante y en los Ejemplos y Preparaciones. Los expertos
apreciarán los compuestos de la invención podrían producirse por
métodos distintos de los descritos específicamente en esta memoria,
por adaptación de los métodos descritos en esta memoria en las
secciones siguientes y/o adaptación de los mismos, por ejemplo por
métodos conocidos en la técnica. Guías adecuadas para síntesis,
transformaciones de grupos funcionales, uso de grupos protectores,
etc. son, por ejemplo, "Comprehensive Organic Transformations"
por RC Larock, VCH Publishers Inc. (1989), "Advanced Organic
Chemistry" por J. March, Wiley Interscience (1985), "Designing
Organic Synthesis" por S Warren, Wiley Interscience (1978),
"Organic Synthesis - The Disconnection Approach" por S Warren,
Wiley Interscience (1982), "Guidebook to Organic Synthesis" por
RK Mackie y DM Smith, Longman (1982), "Protective Groups in
Organic Synthesis" por TW Greene y PGM Wuts, John Wiley and Sons
Inc. (1999), y PJ Kocienski, en "Protecting Groups", Georg
Thieme Verlag (1994) y cualesquiera versiones actualizadas de dichos
textos estándar.
En los Métodos que siguen, a no ser que se
especifique otra cosa, los sustituyentes son como se define arriba
con referencia a los compuestos de la fórmula (I) anterior.
Los compuestos de fórmula (I), en la cual W es N,
se pueden preparar de acuerdo con la química reseñada en el esquema
siguiente:
Los compuestos de ácido hidroxámico de fórmula
(I) en la cual W es N se pueden producir por reacción del derivado
de ácido activado correspondiente de fórmula (II), en la cual
L^{-} es un grupo lábil adecuado, con hidroxilamina.
Grupos lábiles adecuados son generalmente
aquéllos que se separarían de una manera más eficiente que el
hidróxido del ácido originario (IV), en una reacción de sustitución
nucleófila, tal como un haluro, C_{1-4}alcóxido
sustituido opcionalmente con halógeno, un alquilsulfonato tal como
metilsulfonato o mesilsulfonato, y un arilsulfonato tal como
p-tosilsulfonato. Otros grupos lábiles adecuados son
familiares para aquéllos que trabajan en el campo del acoplamiento
de aminoácidos.
Tales compuestos de fórmula (II) se pueden
producir por química estándar a partir del ácido (IV)
correspondiente. Los compuestos de fórmula (II) en la cual L es un
grupo lábil tal como Cl, Br, I,
OCO(C_{1-4}-alquilo
sustituido opcionalmente con uno o más halógenos), mesilato,
tosilato, y análogos, se pueden producir a partir del compuesto
correspondiente de fórmula (II) en la cual L es OH por métodos
convencionales, con inclusión de los métodos representados p.ej. en
los Ejemplos 2, etc.
La hidroxilamina utilizada en esta reacción se
genera convenientemente in situ por tratamiento de una sal de
hidroxilamina tal como la sal hidrocloruro con una base adecuada tal
como trietilamina. Convenientemente, la reacción se lleva a cabo en
un disolvente polar tal como DMF.
Esta reacción, los grupos lábiles, disolventes,
reactivos, etc. se ilustran más adelante en los Ejemplos
1-4, 12-16, 18,
20-28, 30, 33-40 y 41.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (I)
se pueden producir a partir de un compuesto protegido en NHO de
fórmula (III), donde P es un grupo protector de O adecuado, por
desprotección adecuada. Grupos protectores de O adecuados pueden
encontrarse en el texto de Greene y Wuts, supra, e incluyen
trialquilsililo (tal como trimetilsililo), bencilo, etc.
Los compuestos de fórmula (III) se pueden
producir de manera análoga a los compuestos de fórmula (I) a partir
de los compuestos de fórmula (II), utilizando una hidroxilamina
protegida PONH_{2} o una sal adecuada de la misma en lugar de la
hidroxilamina propiamente dicha o la sal de hidroxilamina.
El método de desprotección está determinado por
el grupo protector utilizado, como es bien conocido en la técnica.
V.g., los grupos bencilo pueden hidrogenarse utilizando
convenientemente un método de hidrogenación catalítica por
transferencia. Los reactivos y condiciones para la reacción
(III)\rightarrow(I) se representan más adelante en
los Ejemplos 29, 31, y 32, así como en los otros ejemplos en los
cuales se utilizó un reactivo de hidroxilamina protegida (v.g.
O-trimetilsililhidroxilamina) (v.g. los Ejemplos 2,
etc.), en los cuales la desprotección se lleva a cabo
convenientemente en el mismo recipiente que el paso previo.
Otros métodos de producción de los ácidos
hidroxámicos (I) son conocidos y pueden utilizarse, v.g. los
mencionados en el texto de J. March, supra, capítulos
0-54, 0-57 y 6-4, y
las referencias pertinentes citadas en ellos.
Los ácidos de fórmula (IV) se pueden producir por
desprotección de las especies químicas protegidas en O de fórmula
(V). Grupos protectores en O adecuados pueden encontrarse en el
capítulo sobre protección en O en el libro de Greene y Wuts,
supra, e incluyen
C_{1-4}-alcoxi tal como
t-butoxi (como se representa en la Preparación 4),
benciloxi, trialquilsililoxi tal como trimetilsililoxi, etc.
El método de desprotección está determinado por
el grupo protector utilizado, como es bien conocido en la técnica
(véase Greene y Wuts, supra). V.g., los grupos bencilo pueden
eliminarse por hidrogenación, utilizando convenientemente un método
de hidrogenación catalítica por transferencia; los grupos
t-butilo pueden eliminarse por tratamiento con un
ácido tal como ácido trifluoroacético, etc.
Los compuestos de fórmula (V), v.g., en donde P
es un grupo t-butoxi, se pueden producir por ejemplo
por reacción de condensación de un compuesto correspondiente de
fórmula (VI), por ejemplo por calentamiento a temperatura elevada en
un disolvente inerte tal como en xileno a aproximadamente 130ºC,
representándose esta reacción por la Preparación 3 expuesta más
adelante.
Los compuestos de fórmula (VI) se pueden producir
por ejemplo por acoplamiento de un ácido de fórmula (VII) con un
reactivo de fórmula C(NH_{2})(Y) = NOH, que está disponible
por métodos de la bibliografía o adaptación de los mismos de manera
convencional, tal como se representa en los métodos descritos en
esta memoria (v.g., véase la Preparación 2, etc.). Típicamente, la
condensación se lleva a cabo por adición de una solución del ácido
(VII) en un disolvente inerte adecuado tal como
1,4-dioxano a un reactivo adecuado tal como hidrato
de 1-hidroxibenzo-triazol, seguido
por adición de un agente de acoplamiento adecuado tal como un agente
de acoplamiento de carbodiimida, v.g.
N,N'-diciclohexilcarbodiimida, seguido por
tratamiento con el reactivo C(NH_{2})(Y) = NOH.
Convenientemente, el acoplamiento se lleva a cabo a la temperatura
ambiente.
Los compuestos de fórmula (VII) se pueden
producir por hidrogenación del derivado de itaconato
correspondiente, el cual se puede producir a su vez por métodos
convencionales tales como la condensación de Stobbe. Ciertos
aspectos de estas preparaciones relacionados con la Preparación
estereoselectiva de algunos compuestos intermedios tales como los
descritos en la Preparación 1 - Ruta C, son nuevos e inventivos y
constituyen un aspecto adicional de esta invención.
Los compuestos de fórmula (I), en la cual W es
CZ, se pueden preparar de acuerdo con la química reseñada en el
esquema siguiente:
Los compuestos de ácido hidroxámico de fórmula
(I) en la cual W es CZ se pueden producir por reacción del derivado
de ácido activado correspondiente de fórmula (IX), en la cual
L^{-} es un grupo lábil adecuado, con
hidroxil-amina. Los grupos lábiles, reactivos, etc.
son los mismos que se han mencionado anteriormente en relación con
los compuestos correspondientes de fórmula (I) en la que W es N.
Tales compuestos de fórmula (IX) se pueden
producir por química estándar a partir del ácido (X) correspondiente
utilizando la misma química, o similar, a la reseñada anteriormente
en relación con los compuestos correspondientes de fórmula (II) en
la que W es N (supra).
Alternativamente, los compuestos de fórmula (I)
se pueden producir a partir de un compuesto protegido en NHO de
fórmula (VIII), donde P es un grupo protector de O adecuado, por
desprotección adecuada. Grupos protectores de O adecuados pueden
encontrarse en el texto de Greene y Wuts, supra, e incluyen
dialquilsililo (tal como trimetilsililo), bencilo, etc.
Los compuestos de fórmula (VIII) se pueden
producir de manera análoga a los compuestos de fórmula (II) a partir
de los compuestos de fórmula (II), utilizando una hidroxilamina
protegida PONH_{2} o una sal adecuada de la misma en lugar de la
hidroxilamina propiamente dicha o la sal de hidroxilamina.
El método de desprotección está determinado por
el grupo protector utilizado, como es bien conocido en la técnica.
V.g., los grupos bencilo pueden hidrogenarse, utilizando
convenientemente un método de hidrogenación catalítica por
transferencia. Los reactivos y condiciones para la reacción
(VIII)\rightarrow(I) se representan más adelante en
los Ejemplos 29, 31, y 32, así como en los otros ejemplos en los que
se utilizó un reactivo de hidroxilamina protegido (v.g.
O-trimetilsililhidroxilamina) (v.g. Ejemplos 2,
etc.), en los cuales la desprotección se lleva a cabo
convenientemente en el mismo recipiente que el paso previo.
Otros métodos de producción de los ácidos
hidroxámicos (I) son conocidos y pueden utilizarse, v.g. los
mencionados en el texto de J. March, supra, capítulos
0-54, 0-57 y 6-4, y
las referencias pertinentes citadas en ellos.
Los ácidos de fórmula (X) se pueden producir por
desprotección de las especies químicas protegidas en O de fórmula
(XI). Grupos protectores en O adecuados pueden encontrarse en el
capítulo sobre protección de O en el libre de Greene y Wuts,
supra, e incluyen
C_{1-4}-alcoxi tal como
t-butoxi (como se representa en la Preparación 4),
benciloxi, trialquilsililoxi tal como trimetilsililoxi, etc.
El método de desprotección está determinado por
el grupo protector utilizado, como es bien conocido en la técnica
(véase Greene y Wuts, supra). V.g., los grupos bencilo pueden
eliminarse por hidrogenación, utilizando convenientemente un método
de hidrogenación catalítica por transferencia, los grupos
t-butilo pueden eliminarse por tratamiento con un
ácido tal como ácido trifluoroacético, etc.
Los compuestos de fórmula (XI), v.g. donde P es
un grupo t-butoxi, se pueden producir por ejemplo
por oxidación de un compuesto de fórmula (XII). Convenientemente, la
oxidación se lleva a cabo utilizando bromuro de cobre (II) con
hexametilenotetramina y una base tal como DBU. Los reactivos,
condiciones, etc. se representan en la Preparación 62 más
adelante.
Los compuestos de fórmula (XII) se pueden
producir por condensación de compuestos de fórmula (XIII), por
ejemplo por tratamiento del compuesto de fórmula (XIII) con un
agente adecuado tal como Reactivo de Burgess, en un disolvente
anhidro tal como THF. Esta reacción se representa en la Preparación
61 más adelante.
Los compuestos de fórmula (XIII) se pueden
producir por condensación del ácido de fórmula (II) anterior con un
agente de fórmula NH_{2}CH(Y)CH(Z)OH,
como se representa en la Preparación 60 más adelante. Los compuestos
de fórmula NH_{2}CH(Y)CH(Z)OH están
disponibles comercialmente, por la bibliografía o por modificación
rutinaria de la misma.
Algunos compuestos de fórmula (I) pueden
interconvertirse en otros compuestos de fórmula (I) - por ejemplo,
cuando Y es un ácido, éste puede convertirse en un éster y viceversa
- representados en los Ejemplos 17 y 19 más adelante.
Será evidente para los expertos en la técnica que
otros regímenes de protección y desprotección subsiguiente durante
la síntesis de un compuesto de la invención pueden obtenerse por
técnicas convencionales, por ejemplo como se describe en los
volúmenes de Greene y Wuts, y Kocienski, supra.
En caso deseado o necesario, el compuesto de
fórmula (I) se convierte en una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de
fórmula (I) se puede preparar mezclando soluciones de un compuesto
de fórmula (I) y el ácido o base deseado, según sea apropiado. La
sal puede precipitarse de la solución y recogerse por filtración, o
puede recogerse por otros medios tales como evaporación del
disolvente.
Algunos compuestos de la invención pueden
interconvertirse en otros compuestos de la invención por métodos
mencionados en los Ejemplos y Preparaciones, y métodos de la
bibliografía bien conocidos.
Los compuestos de la invención están disponibles,
sea por los métodos descritos en esta memoria en los Métodos,
Ejemplos y Preparaciones, o por adaptación adecuada de los mismos
utilizando métodos conocidos en la técnica. Debe entenderse que los
métodos de transformación por síntesis mencionados en esta memoria
pueden llevarse a cabo en diversas secuencias diferentes a fin de
que los compuestos deseados puedan ensamblarse eficientemente. El
químico experto ejercerá su criterio y experiencia en cuanto a la
secuencia más eficaz de reacciones para la síntesis de un compuesto
diana dado.
Los compuestos, sales o solvatos de la invención
se pueden separar y purificar por métodos convencionales.
La separación de diastereoisómeros puede
realizarse por técnicas convencionales, v.g. por cristalización
fraccionada, cromatografía o H.P.L.C. de una mezcla estereoisómera
de un compuesto de fórmula (I) o una sal adecuada o derivado de la
misma. Un enantiómero individual de un compuesto de fórmula (I) se
puede preparar también a partir de un compuesto intermedio
ópticamente puro correspondiente o por resolución, tal como por
H.P.L.C. del racemato correspondiente utilizando un soporte quiral
adecuado o por cristalización fraccionada de las sales
diastereoisómeras formadas por reacción del racemato correspondiente
con un ácido o base ópticamente activo(a) adecuado(a).
En ciertos casos se puede producir la cristalización preferencial de
uno de los enantiómeros a partir de una solución de una mezcla de
enantiómeros, enriqueciéndose así la solución restante en el otro
enantiómero.
Para uso humano, los compuestos de fórmula (I) o
sus sales se pueden administrar solos, pero generalmente se
administrarán en mezcla con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable seleccionado con relación a la ruta de
administración propuesta y la práctica farmacéutica estándar. Por
ejemplo, aquéllos se pueden administrar por vía oral, con inclusión
de la vía sublingual, en la forma de tabletas que contienen
excipientes tales como almidón o lactosa, o en cápsulas u óvulos,
sea solos o en mezcla con excipientes, o en la forma de elixires,
soluciones o suspensiones que contienen agentes saborizantes o
colorantes. El compuesto o sal podría incorporarse en cápsulas o
tabletas para direccionamiento al colon o duodeno por disolución
retardada de dichas cápsulas o tabletas durante un tiempo particular
después de la administración oral. La disolución podría controlarse
por la susceptibilidad de la formulación a las bacterias encontradas
en el duodeno o el colon, de tal modo que no tenga lugar disolución
sustancial alguna antes de alcanzar el área diana del tracto
gastrointestinal. Los compuestos o sales pueden inyectarse por vía
parenteral, por ejemplo, por vías intravenosa, intramuscular o
subcutánea. Para administración parenteral, aquéllos se utilizan
óptimamente en la forma de una solución o suspensión acuosa estéril
que puede contener otras sustancias, por ejemplo, suficiente sal o
glucosa para hacer la solución isotónica con la sangre. Aquéllos
pueden administrarse por vía tópica, o transdérmica, en la forma de
cremas, geles, suspensiones, lociones, ungüentos, polvos para
espolvoreo, pulverizaciones, espumas, mousses, vendajes con fármaco
incorporado, parches en la piel, ungüentos tales como petrolatum o
ungüentos basados en parafina blanca blanda, o por la vía de un
parche en la piel u otro dispositivo, todos ellos estériles.
Aquéllos podrían administrarse directamente sobre una herida. Los
mismos podrían incorporarse en una sutura recubierta. Por ejemplo,
los compuestos pueden incorporarse en una loción o crema constituida
por una emulsión acuosa o aceitosa de aceites minerales;
monoestearato de sorbitán; Polisorbato 60; cera de ésteres
cetílicos; alcohol cetearílico; 2-octildodecanol;
alcohol bencílico; agua; polietilenglicoles y/o aceite de parafina,
o se pueden incorporar en un ungüento adecuado constituido por uno o
más de los siguientes - aceite mineral; petrolatum líquido;
petrolatum blanco; propilenglicol; composición
polioxietileno-polioxipropileno; cera emulsionante y
agua, o como hidrogel con derivados de celulosa o poliacrilato u
otros modificadores de la viscosidad, o como polvo seco o
pulverización líquida o aerosol con butano/propano, HFA, CFC,
CO_{2} u otro propelente adecuado, incluyendo también
opcionalmente un lubricante tal como trioleato de sorbitán, o como
un vendaje con fármaco incorporado, sea como un vendaje de tul, con
parafina blanca blanda o con vendajes de gasa impregnados en
polietilenglicoles o con hidrogel, hidrocoloide, alginato o vendajes
de película. El compuesto o sal podría administrarse también
intraocularmente para uso oftálmico, v.g. en un implante de
cristalino o como una gota oftálmica con tampones apropiados,
modificadores de la viscosidad (v.g. derivados de celulosa o
poliacrilato), conservantes (v.g. cloruro de benzalconio (BZK)) y
agentes para ajustar la tonicidad (v.g. cloruro de sodio). Tales
métodos de formulación son bien conocidos en la técnica.
Para ciertos usos, sería adecuada la
administración vaginal, rectal y nasal (v.g. por inhalación de un
polvo seco o aerosol).
Todas las formulaciones citadas pueden contener
también estabilizadores y conservantes apropiados.
Para administración oral y parenteral a pacientes
humanos, el nivel de dosificación diario de los compuestos de
fórmula (I) o sus sales será de 0,001 a 20, preferiblemente de 0,01
a 20, más preferiblemente de 0,1 a 10, y muy preferiblemente de 0,5
a 5 mg/kg (en dosis simples o divididas). Así, las tabletas o
cápsulas de la invención contendrán desde 0,1 a 500, preferiblemente
desde 50 a 200, mg de compuesto activo para administración simple o
de dos o más a la vez en caso apropiado.
Para administración tópica a pacientes humanos
con heridas o cicatrices agudas/quirúrgicas, el nivel de
dosificación diario de los compuestos, en suspensión u otra
formulación, podría ser desde 0,01 a 50 mg/ml, preferiblemente desde
0,3 a 30 mg/ml.
La dosificación variará con el tamaño de la
herida, tanto si la herida está abierta o cerrada como si está
parcialmente cerrada, y tanto si la piel está intacta o no.
El médico determinará en cualquier caso la
dosificación real que será la más adecuada para un paciente
individual, y la misma variará con la edad, el peso y la respuesta
del paciente particular. Las dosificaciones anteriores son
ilustrativas del caso medio; por supuesto, pueden existir casos
individuales en los cuales deben considerarse intervalos de
dosificación mayores o menores, y dichos intervalos están dentro del
alcance de esta invención.
A fin de determinar la potencia de los
inhibidores de PCP, se utilizó un ensayo de escisión de PCP
fluorógeno. Este ensayo está basado en el modelo de Beekman et
al. (FEBS Letters (1996), 390: 221-225)
utilizando un sustrato fluorógeno. El sustrato
(Dabcyl-Arg-Tyr-Tyr-Arg-Ala-Asp-Asp-Ala-Asn-Val-Glu(EDANS)-NH_{2})
contiene el sitio de escisión de la PCP humana (Hojima et
al., J Biol Chem (1985), 260: 15996-16003). La
PCP humana se ha purificado a partir de sobrenadante de células CHO
estables transfectadas utilizando una columna de interacción
hidrófoba seguido por filtración con gel Superdex 200. Se incubaron
4 \mug de proteína total de esta Preparación de enzima con
diversas concentraciones de la sustancia a ensayar y sustrato 3 x
10^{-6} M en tampón de ensayo (Tris-Base 50 mM, pH
7,6 que contiene NaCl 150 mM, CaCl_{2} 5 mM, ZnCl_{2} 1 \muM,
y 0,01% de Brij 35). El ensayo se realizó en placas negras de
fluorímetro de 96 pocillos y la fluorescencia se leyó continuamente
en un fluorímetro durante 2,5 horas (\lambda_{ex}= 340 nm,
\lambda_{em}= 485 nm) a una temperatura constante de 37ºC con
agitación mediante sacudidas. La salida de la señal fluorógena
estaba en correlación lineal con la actividad de PCP. La lectura de
la velocidad media desde los 30 min después del comienzo del
experimento hasta las 2,5 horas se calculó por medio del soporte
lógico Biolise. Se calcularon los valores CI_{50} por
representación gráfica de los valores de % de inhibición contra la
concentración de compuesto utilizando la incorporación del soporte
lógico Tessela para la hoja de cálculo Excel.
La capacidad de los compuestos para inhibir la
escisión de péptidos fluorógenos por las MMPs 1, 2, 9, y 14 se
describe más adelante.
Los ensayos para las MMPs 2, 9 y 14 están basados
en el protocolo original descrito por Knight et al. (Fed.
Euro. Biochem. Soc., 296(3), 263-266; 1992)
con las ligeras modificaciones indicadas más adelante.
Se preparó el dominio catalítico
MMP-1 en Pfizer Central Research. Una solución stock
de MMP-1 (1 \muM) se activó por la adición de
acetato aminofenilmercúrico (APMA), a una concentración final de 1
mM, durante 20 minutos a 37ºC. Se diluyó luego MMP-1
en tampón de ensayo Tris-HCl (Tris 50 mM, NaCl 200
mM, CaCl_{2} 5 mM, ZnSO_{4} 20 \muM, 0,05% de Brij 35), pH
7,5, hasta una concentración de 10 nM. La concentración final de
enzima utilizada en el ensayo era 1 nM.
El sustrato fluorógeno utilizado en este ensayo
era
Dnp-Pro-ciclohexil-Ala-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(N-Me-Ala)-NH_{2}
como ha sido descrito originalmente por Bickett et al (Anal.
Biochem. 212, 58-64, 1993). La concentración de
sustrato final utilizada en el ensayo fue 10 \muM.
Los compuestos de ensayo se disolvieron en
dimetil-sulfóxido y se diluyeron con tampón de
ensayo de tal modo que no estuviera presente más de 1% de
dimetil-sulfóxido. El compuesto de ensayo y la
enzima se añadieron a cada pocillo de una placa de 96 pocillos y se
dejó que alcanzaran el equilibrio durante 15 minutos a 37ºC en un
agitador de sacudidas orbital antes de la adición del sustrato. Se
incubaron luego las placas durante 1 hora a 37ºC antes de la
determinación de la fluorescencia (escisión del sustrato) utilizando
un fluorímetro (Fluostar; BMG LabTechnologies, Aylesbury, Reino
Unido) para una longitud de onda de excitación de 355 nm y longitud
de onda de emisión de 440 nm. La potencia de los inhibidores se
midió a partir de la magnitud de escisión del sustrato obtenida
utilizando un intervalo de concentraciones del compuesto de ensayo,
y, a partir de la curva dosis-respuesta resultante,
se calculó un valor CI_{50} (la concentración de inhibidor
requerida para inhibir el 50% de la actividad de la enzima).
Los dominios catalíticos MMP-2 y
MMP-9 se prepararon en Pfizer Central Research. Una
solución stock de MMP-2/MMP-9 (1 M)
se activó por la adición de acetato aminofenilmercúrico (APMA). Para
MMP-2 y MMP-9, se añadió una
concentración final de APMA 1 mM, seguido por incubación durante 1
hora a 37ºC. Las enzimas se diluyeron luego en tampón de ensayo
Tris-HCl (Tris 100 mM, NaCl 100 mM, CaCl_{2} 10 mM
y 0,16% de Brij 35, pH 7,5), hasta una concentración de 10 nM. La
concentración final de enzima utilizada en los ensayos fue 1 nM.
El sustrato fluorógeno utilizado en esta
selección fue
Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Tyr-Ala-Nva-Trp-Met-Lys(Dnp)-NH_{2}
(Bachem Ltd, Essex, Reino Unido) como ha sido descrito originalmente
por Nagase et al (J. Biol. Chem., 269(33),
20952-20957, 1994). Este sustrato se seleccionó
debido a que tiene una tasa de hidrólisis equilibrada contra las
MMPs 2 y 9 (k_{cat}/k_{m} de 54.000, 59.400 y 55.300 s^{-1}
M^{-1} respectivamente). La concentración final del sustrato
utilizada en el ensayo fue 5 \muM.
Los compuestos de ensayo se disolvieron en
dimetil-sulfóxido y se diluyeron con solución tampón
de ensayo (como anteriormente) de tal modo que no estuviera presente
más de 1% de dimetil-sulfóxido. El compuesto de
ensayo y la enzima se añadieron a cada pocillo de una placa de 96
pocillos y se dejó que alcanzaran el equilibrio durante 15 minutos a
37ºC en un agitador de sacudidas orbital antes de la adición de
sustrato. Las placas se incubaron luego durante 1 hora a 37ºC antes
de la determinación de la fluorescencia utilizando un fluorímetro
(Fluostar; BMG LabTechnologies, Aylesbury, Reino Unido) para una
longitud de onda de excitación de 328 nm y longitud de onda de
emisión de 393 nm. La potencia de los inhibidores se midió a partir
de la magnitud de escisión del sustrato obtenida utilizando un
intervalo de concentraciones del compuesto de ensayo, y, a partir de
la curva dosis-respuesta resultante, se calculó un
valor CI_{50} (la concentración de inhibidor requerida para
inhibir el 50% de la actividad de la enzima).
El dominio catalítico MMP-14 se
adquirió del Prof. Tschesche, Departamento de Bioquímica, Facultad
de Química, Universidad de Bielefeld, Alemania. Una solución stock
de enzima 10 M se activó durante 20 minutos a 25ºC más adelante de
la adición de 5 g/ml de tripsina (Sigma, Dorset, Reino Unido). La
actividad de tripsina se neutralizó luego por la adición de 50 g/ml
de inhibidor de tripsina de soja (Sigma, Dorset, Reino Unido), antes
de la dilución de esta solución stock de enzima en tampón de ensayo
Tris-HCl (Tris 100 mM, NaCl 100 mM, CaCl_{2} 10 mM
y 0,16% de Brij 35, pH 7,5) hasta una concentración de 10 nM. La
concentración final de enzima utilizada en el ensayo fue 1 nM.
El sustrato fluorógeno utilizado en este
escrutinio fue
Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH_{2}
(Bachem Ltd, Essex, Reino Unido) como ha sido descrito por Will
et al (J. Biol. Chem., 271(29),
17119-17123, 1996). La concentración final de
sustrato utilizado en el ensayo fue 10 \muM.
La determinación de la inhibición de la enzima
por los compuestos de ensayo se realizó de la misma manera que se ha
descrito anteriormente para las MMPs 2 y 9.
Los compuestos de los Ejemplos
1-40 y 42-58 tenían valores
CI_{50} de PCP de 0,5 \muM e inferiores, y los compuestos de los
Ejemplos 1-40, 43, 44 y 46 tenían selectividades
frente a MMP-2 mayores que 100 veces.
Los puntos de fusión se determinaron utilizando
tubos capilares de vidrio abiertos y un aparato de punto de fusión
Gallenkamp, y están sin corregir. Los datos de Resonancia Magnética
Nuclear (NMR) se obtuvieron utilizando espectrómetros Varian Unity
Inova-400, Varian Unity
Ino-va-300 o Bruker AC300, y se
indican en partes por millón con respecto a tetrametilsilano. Los
datos espectrales de masas (MS) se obtuvieron en un equipo Finnigan
Mat. TSQ 7000 o un equipo Fisons Instruments Trio 1000. Los iones
calculados y observados que se indican se refieren a la composición
de isótopos de masa mínima. Los espectros infrarrojos (IR) se
midieron utilizando un espectrómetro infrarrojo de transformadas de
Fourier Nicolet Magna 550. La cromatografía súbita hace referencia a
cromatografía en columna sobre gel de sílice (Kieselgel 60, mallas
230-400, de E. Merck, Darmstadt. Se utilizaron
placas F_{254} de Kieselgel 60 de E. Merck para TLC, y los
compuestos se visualizaron utilizando luz UV, permanganato de
potasio acuoso al 5% o reactivo de Dragendorff (pulverización en
superficie con nitrito de sodio acuoso). Los análisis térmicos por
Calorimetría de Barrido Diferencial (DSC) y Análisis
TermoGravimétrico (TGA) se obtuvieron utilizando equipos Perkin
Elmer DSC7 y TGA7. Las características de sorción de humedad se
registraron utilizando un Analizador Automático de Sorción de Agua
DVS1 de Surface Measurement Systems Ltd. El contenido de agua se
determinó en un equipo Mitsubishi CA100 (Valorador Culombimétrico
Karl Fischer). El patrón de difracción en polvo de rayos X (PXRD) se
determinó utilizando un difractómetro en polvo de rayos X Siemens
D5000 provisto de un cambiador de muestras automático, un goniómetro
theta-theta, rendijas de divergencia de haz
automáticas, un monocromador secundario y un contador de centelleo.
Otras medidas se realizaron utilizando equipo estándar. Hexano hace
referencia a una mezcla de hexanos (calidad hplc), p.e.
65-70ºC. Éter hace referencia a dietil-éter. Ácido
acético hace referencia a ácido acético glacial.
1-Hidroxi-7-aza-1H-1,2,3-benzotriazol
(HOAt), N-óxido de hexafluorofosfato de
N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetaniminio
(HATU) y hexafluorofosfato de
7-azabenzotriazol-1-iloxitris-(pirrolidino)fosfonio
(PyAOP) se adquirieron de Per-Septive Biosystems
U.K. Ltd. "DIPE" hace referencia a diisopropiléter. El gel de
sílice de fase inversa para la cromatografía súbita se obtuvo de
Fluka (Fluka 100, C_{18}, 40-63 \mu). Pentano
hace referencia a n-pentano de calidad para
Cromatografía Líquida de Alta Resolución (HPLC) (p.e.
35-37ºC). La nomenclatura se ha asignado utilizando
un programa disponible de IUPAC. Se utilizan abreviaturas estándar
en todos los casos, v.g. "Me" es metilo, "Et" es etilo,
"Pr" es propilo, "Ph" es fenilo, etc. Se reconoció que
durante ciertas repeticiones de los métodos expuestos en los
Ejemplos y Preparaciones, parecía haber tenido lugar cierta
racemización. En algunos casos se encontró que los enantiómeros
específicos deseados se pueden separar a partir de mezclas de los
mismos por métodos rutinarios tales como cristalización
diferencial.
^{a}La autopurificación por HPLC se realizó
utilizando 2 columnas - Phenomonex LUNA C8 de 150 x 21,2 mm, 10
\mum y Phenomonex MAGELLEN C18 de 150 x 21,2 mm, 5 \mum,
eluyendo con un sistema en gradiente de disolvente orgánico [acetato
de amonio (aq) 100 mM: acetonitrilo (1:9)]: disolvente acuoso
[acetato de amonio (aq) 100 mM: acetonitrilo (9:1)]
^{b}La autopurificación por HPLC se realizó
utilizando 2 columnas - Phenomonex LUNA C8 de 150 x 21,2 mm, 10
\mum y Phenomonex MAGELLEN C18 de 150 x 21,2 mm, 5 \mum,
eluyendo con un sistema en gradiente de disolvente orgánico
(acetonitrilo): disolvente acuoso (ácido trifluoroacético acuoso al
0,1%).
Una solución de ácido
(3R)-6-ciclohexil-3-[3-(etoxicarbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoico
(Preparación 4) (140 mg, 0,41 mmol) y
N,N-diisopropiletilamina (320 \mul, 2,07 mmol) en
N,N-dimetilformamida (5 ml) se trató con
hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(235 mg, 0,61 mmol) y la solución resultante se agitó a la
temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos.
Se añadió luego hidrocloruro de hidroxilamina (113 mg, 0,61 mmol) y
se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 20 horas. La
mezcla se vertió en ácido clorhídrico (1 M, 20 ml) y se extrajo con
acetato de etilo (x3). Las capas orgánicas reunidas se lavaron
secuencialmente con una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, se secaron sobre sulfato de
sodio anhidro, se filtraron y se eliminó el disolvente a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice eluyendo con un sistema en gradiente de
diclorometano:metanol (99,5:0,5) que cambiaba gradualmente hasta
diclorometano:metanol (97:3) para proporcionar el compuesto del
título como un aceite amarillo (62 mg).
MS: 354 (MH^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 4,52 (2H, m), 3,70 (1H, br m), 2,94-2,52
(2H, br m), 1,96-1,00 (18H, m), 0,85 (2H, m).
Ejemplo
2(a)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido
(3R)-3-[3-(aminocarbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-ciclohexilhexanoico
(Preparación 6)
(6,00 g, 19,42 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (200 ml) se enfrió a 0ºC, se trató luego con N-metilmorfolina (2,40 ml, 22,0 mmol) y cloroformiato de isobutilo (2,8 ml, 22,0 mmol) y se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Se añadió O-(trimetilsilil)hidroxilamina (7,0 ml, 60,0 mmol) y se agitó la mezcla durante 18 horas, dejando que se calentara hasta la temperatura ambiente durante este tiempo. La mezcla se trató luego con metanol (50 ml) y se agitó durante 30 minutos más. Esta mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se eliminó el disolvente a presión reducida. El sólido se recristalizó en acetato de isopropilo (500 ml) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (4,46 g). El análisis por HPLC quiral indicó que este material tenía un exceso enantiomérico (ee) de 87,6%. Una muestra de este material (2,9 g) se disolvió en acetato de etilo (450 ml) a reflujo y se dejó enfriar luego. El precipitado se separó por filtración y se eliminó el disolvente del filtrado a presión reducida para proporcionar un sólido blanco, que se recristalizó luego en acetato de isopropilo (120 ml) para proporcionar el compuesto del título (1,42 g). El análisis por HPLC quiral demostró que este material tenía un exceso enantiomérico de 98,3%.
(6,00 g, 19,42 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (200 ml) se enfrió a 0ºC, se trató luego con N-metilmorfolina (2,40 ml, 22,0 mmol) y cloroformiato de isobutilo (2,8 ml, 22,0 mmol) y se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Se añadió O-(trimetilsilil)hidroxilamina (7,0 ml, 60,0 mmol) y se agitó la mezcla durante 18 horas, dejando que se calentara hasta la temperatura ambiente durante este tiempo. La mezcla se trató luego con metanol (50 ml) y se agitó durante 30 minutos más. Esta mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se eliminó el disolvente a presión reducida. El sólido se recristalizó en acetato de isopropilo (500 ml) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (4,46 g). El análisis por HPLC quiral indicó que este material tenía un exceso enantiomérico (ee) de 87,6%. Una muestra de este material (2,9 g) se disolvió en acetato de etilo (450 ml) a reflujo y se dejó enfriar luego. El precipitado se separó por filtración y se eliminó el disolvente del filtrado a presión reducida para proporcionar un sólido blanco, que se recristalizó luego en acetato de isopropilo (120 ml) para proporcionar el compuesto del título (1,42 g). El análisis por HPLC quiral demostró que este material tenía un exceso enantiomérico de 98,3%.
MS: 323 (MH^{-})
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,50 (1H, br s), 8,81 (1H,
br s), 8,26 (1H, br s), 8,05 (1H, br s), 3,47 (1H, m),
2,56-2,39 (2H, m), 1,73-1,46 (7H,
m), 1,27-0,99 (8H, m), 0,80 (2H, m).
Análisis: Encontrado, C, 52,76; H, 7,64; N,
16,34%; C_{15}H_{24}N_{4}O_{4}.H_{2}O requiere C, 52,62;
H, 7,65; N, 16,36%.
PF: 136-138ºC
\newpage
Ejemplo
2(b)
Una solución de
5-{(1R)-4-ciclohexil-1-[2-(hidroxi-amino)-2-oxoetil]butil}-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida
(1,58 kg, 4,86 mol) en tetrahidrofurano (15 litros) se calentó a
40ºC y se añadió agua desmineralizada (26 litros) para dar una
solución turbia. La mezcla se dejó enfriar a la temperatura
ambiente, agitando durante 24 horas. La mezcla se enfrió a 5ºC y se
agitó durante 1 hora. El precipitado se recogió por filtración y se
secó a vacío (38ºC, 100 mbar) para proporcionar el compuesto del
título como un sólido incoloro (1,37 kg).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,50 (1H, br s), 8,81 (1H,
br s), 8,26 (1H, br s), 3,47 (1H, m), 2,56-2,39 (2H,
m), 1,73-1,46 (7H, m), 1,27-0,99
(8H, m), 0,80 (2H, m).
Contenido de agua (Karl Fischer culombimétrico):
5,0%
Sorción de Vapor Dinámica: 5,17% p/p @ 20% RH
(30ºC), 4,84% p/p @ 2% RH (30ºC), deshidratación significativa por
debajo de 1% RH (30ºC).
TGA (pérdida de peso): | 24ºC-117ºC = 4,93% |
117ºC-160ºC = 0,26% |
Ejemplo
2(c)
Se disolvió
5-{(1R)-4-ciclohexil-1-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]butil}-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida
(3,20 g,
9,86 mmol) en acetato de etilo (80 ml) a reflujo. La mezcla se dejó enfriar a la temperatura ambiente, y se agitó durante 3 horas. El precipitado se recogió por filtración y se secó a vacío (40-45ºC, 48 horas) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro (2,40 g).
9,86 mmol) en acetato de etilo (80 ml) a reflujo. La mezcla se dejó enfriar a la temperatura ambiente, y se agitó durante 3 horas. El precipitado se recogió por filtración y se secó a vacío (40-45ºC, 48 horas) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro (2,40 g).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,50 (1H, br s), 8,81 (1H,
br s), 8,26 (1H, br s), 3,47 (1H, m), 2,56-2,39 (2H,
m), 1,73-1,46 (7H, m), 1,27-0,99
(8H, m), 0,80 (2H, m).
Sorción de vapor Dinámica: 0,18% p/p @ 15% RH
(30ºC), 0,23% p/p @ 30% RH (30ºC), 0,34% p/p @ 45% RH (30ºC). El
compuesto del título se hidrata lentamente a 60% RH (30ºC)
convirtiéndose en el monohidrato (se utilizó XRD para confirmación),
y finalmente se equilibra a 5,3% p/p para 90% RH (30ºC).
\newpage
TGA (pérdida de peso): | 25ºC-91ºC = 0,22% |
91ºC-138ºC = 0,33% |
Una solución de ácido
(3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(metil-amino)carbonil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoico
(Preparación 8) (285 mg, 0,88 mmol) y
N-metilmorfolina (110 \mul, 1,00 mmol) en
tetrahidrofurano anhidro (10 ml) se enfrió a 0ºC, se trató con
cloroformiato de isobutilo (130 \mul, 1,0 mmol) y se agitó en
atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Se añadió
O-(trimetilsilil)hidroxilamina (130 \mul, 1,06 mmol) y se
agitó la mezcla durante 18 horas, dejando que se calentara hasta la
temperatura ambiente durante este tiempo. La mezcla se trató luego
con solución acuosa de ácido cítrico (10% p/v, 10 ml) y se agitó
durante 2 horas. Esta mezcla se diluyó con agua y se extrajo con
acetato de etilo (x3). Las capas orgánicas reunidas se lavaron
secuencialmente con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de
sodio anhidro, se filtraron y se eliminó el disolvente a presión
reducida. El sólido se recristalizó luego en hexano:acetato de etilo
para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (130
mg).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,48 (1H, br s), 8,87 (1H,
m), 8,77 (1H, br s), 3,48 (1H, m), 3,19 (2H, m), 2,16 (1H, m), 1,87
(1H, m), 1,57 (9H, m), 1,14 (8H, m), 0,80 (5H, m).
Ejemplo
4
Una solución de ácido
(3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(propilamino)carbonil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoico
(Preparación 9) (66 mg, 0,18 mmol) y
N,N-diisopropiletilamina (31 \mul, 0,18 mmol) en
N-metil-2-pirrolidinona
(3 ml) se trató con hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzo-triazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(102 mg, 0,27 mmol) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura
ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Se añadió luego
N,N-diisopropiletilamina (93 \mul, 0,54 mmol)
seguido por hidrocloruro de hidroxilamina (37,5 mg, 0,54 mmol) y se
agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 18 horas. La
mezcla se repartió entre acetato de etilo y tampón acuoso de pH 7.
Las capas orgánicas reunidas se lavaron secuencialmente con solución
acuosa de ácido cítrico (5% p/v) y salmuera, se secaron sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se eliminó el disolvente a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice, eluyendo con un sistema en gradiente de
diclorometano:acetato de etilo (90:10), que cambiaba gradualmente
hasta diclorometano:acetato de etilo (0:100) y luego a
diclorometano:metanol (95:5) para proporcionar el compuesto del
título como un aceite (31 mg).
MS: 367 (MH^{+})
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,48 (1H, br s), 8,87 (1H,
br t), 8,76 (1H, br s), 3,47 (1H, m), 3,19 (2H, m), 2,16 (1H, m),
1,88 (1H, m), 1,76-1,43 (9H, m),
1,30-1,00 (8H, m), 0,90-70 (5H,
m).
\newpage
Ejemplo
5
Una solución de ácido
(3R)-6-ciclohexil-3-[3-(etoxicarbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoico
(Preparación 4) (500 mg, 1,47 mmol) en etanol (13 ml) se trató con
una solución de isopropilamina (434 mg, 7,35 mmol) en etanol (2 ml)
y la mezcla resultante se calentó a 80ºC en atmósfera de nitrógeno
durante 10 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el
residuo se disolvió en ácido clorhídrico (1M, 10 ml) y se extrajo
luego con acetato de etilo (x2). Las capas orgánicas reunidas se
secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se eliminó
el disolvente a presión reducida. Este residuo (531 mg) se disolvió
luego en diclorometano (15 ml), se enfrió a 0ºC y se trató
secuencialmente con N-metilmorfolina (180 \mul,
1,63 mmol) y cloroformiato de isobutilo (210 \mul, 1,62 mmol).
Esta mezcla se agitó a 0ºC en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora,
se trató luego con O-(trimetilsilil)hidroxilamina (220
\mul, 1,80 mmol) y se continuó la agitación durante 10 minutos a
0ºC y luego durante 17 horas a la temperatura ambiente. La mezcla se
trató luego con ácido trifluoroacético:agua (5 ml, 9:1) y la
solución se agitó durante 30 minutos. Se eliminó el disolvente a
presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con
tolueno (x2). El residuo se purificó por HPLC^{a} en fase inversa
para proporcionar el compuesto del título como una espuma (43
mg).
MS: 367 (MH^{+}), 389 (MNa^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 9,06 (1H, br s), 7,63 (1H, br s), 6,74 (1H, br d), 4,37
(1H, m), 3,70 (1H, m), 2,83-2,60 (2H, m),
1,78-1,52 (7H, m), 1,35-1,07 (14H,
m), 0,83 (2H, m).
Una solución de ácido
(3R)-6-ciclohexil-3-[3-(etoxicarbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoico
(Preparación 4) (500 mg, 1,47 mmol) en etanol (13 ml) se trató con
una solución de ciclopropilmetilamina (522 mg, 7,35 mmol) en etanol
(2 ml) y la solución resultante se calentó a 80ºC en atmósfera de
nitrógeno durante 10 horas. Se eliminó el disolvente a presión
reducida y el residuo se disolvió en ácido clorhídrico (1M, 10 ml) y
se extrajo luego con acetato de etilo (x2). Las capas orgánicas
reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron
y se eliminó el disolvente a presión reducida. Este residuo (349 mg)
se disolvió luego en diclorometano (15 ml), se enfrió a 0ºC y se
trató secuencialmente con N-metilmorfolina (120
\mul, 1,09 mmol) y cloroformiato de isobutilo (140 \mul, 1,09
mmol). Esta mezcla se agitó a 0ºC en atmósfera de nitrógeno durante
1 hora, se trató luego con O-(trimetilsilil)hidroxilamina
(140 \mul, 1,15 mmol) y se continuó la agitación durante 10
minutos a 0ºC y después durante 17 horas a la temperatura ambiente.
La mezcla se trató luego con ácido trifluoroacético:agua (5 ml, 9:1)
y la solución se agitó durante 30 minutos. Se eliminó el disolvente
a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con
tolueno (x2). El residuo se purificó por HPLC^{a} para
proporcionar el compuesto del título como una espuma (88 mg).
MS: 379 (MH^{+}), 401 (MNa^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 9,20 (1H, br s), 7,05 (1H, br s), 3,72 (1H, m), 3,33 (2H,
m), 2,87-2,60 (2H, m), 1,88-1,52
(7H, m), 1,40-1,00 (8H, m), 0,83 (3H, m), 0,59 (2H,
m), 0,30 (2H, m).
Una solución de ácido
(3R)-6-ciclohexil-3-[3-(etoxicarbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoico
(Preparación 4) (500 mg, 1,47 mmol) en etanol (13 ml) se trató con
una solución de ciclobutilamina (522 mg, 7,35 mmol) en etanol (2 ml)
y la solución resultante se calentó a 80ºC en atmósfera de nitrógeno
durante 10 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el
residuo se disolvió en ácido clorhídrico (1M, 10 ml) y se extrajo
luego con acetato de etilo (x2). Las capas orgánicas se reunieron,
se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se
eliminó el disolvente a presión reducida. Este residuo (462 mg) se
disolvió luego en diclorometano (15 ml), se enfrió a 0ºC y se trató
secuencialmente con N-metilmorfolina (150 \mul,
1,36 mmol) y cloroformiato de isobutilo (180 \mul, 1,39 mmol).
Esta mezcla se agitó a 0ºC en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora,
se trató luego con O-(trimetilsilil)hidroxilamina (190
\mul, 1,55 mmol) y se continuó la agitación durante 10 minutos a
0ºC y luego durante 17 horas a la temperatura ambiente. La mezcla se
trató luego con ácido trifluoroacético:agua (5 ml, 9:1) y la
solución se agitó durante 30 minutos. Se eliminó el disolvente a
presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con
tolueno (x2). El residuo se purificó por HPLC^{a} para
proporcionar un residuo (63 mg) que se disolvió en diclorometano (3
ml), se enfrió a 0ºC y se trató secuencialmente con
N-metilmorfolina (20 \mul, 0,18 mmol) y
cloroformiato de isobutilo (23 \mul, 0,18 mmol). Esta mezcla se
agitó a 0ºC en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora, se trató luego
con O-(trimetilsilil)-hidroxilamina (24 \mul, 0,20
mmol) y se continuó la agitación durante 3 horas. Se añadió más
O-(trimetil-silil)hidroxilamina (30 \mul,
0,25 mmol) y se continuó agitando durante 17 horas. La reacción se
inhibió con metanol y se eliminó el disolvente a presión reducida.
El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, se
secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se eliminó el
disolvente a presión reducida. El residuo se disolvió luego en
metanol (5 ml), se trató con carbonato de potasio (110 mg) y se
agitó a la temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla se trató
con unas cuantas gotas de ácido acético y se eliminó el disolvente a
presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y
agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio
anhidro, se filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida
para proporcionar el compuesto del título como una espuma (24
mg).
MS: 379 (MH^{+}), 401 (MNa^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 8,80 (1H, br s), 7,06 (1H, br d), 4,57 (1H, m), 3,70 (1H,
m), 2,85-2,54 (2H, m), 2,43 (1H, m), 2,05 (1H, m),
1,87-1,41 (11H, m), 1,38-0,98 (8H,
m), 0,84 (2H, m).
Una solución de ácido
(3R)-6-ciclohexil-3-[3-(etoxicarbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoico
(Preparación 4) (500 mg, 1,47 mmol) en etanol (13 ml) se trató con
una solución de 2-metoxibencilamina (1,00 g, 7,35
mmol) en etanol (2 ml) y la solución resultante se calentó a 80ºC en
atmósfera de nitrógeno durante 10 horas. Se eliminó el disolvente a
presión reducida y el residuo se disolvió en ácido clorhídrico (1M,
10 ml) y se extrajo luego con acetato de etilo (x2). Las capas
orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se
filtraron y se eliminó el disolvente a presión reducida. Este
residuo (672 mg) se disolvió luego en diclorometano (15 ml), se
enfrió a 0ºC y se trató secuencialmente con
N-metilmorfolina (180 \mul, 1,64 mmol) y
cloroformiato de isobutilo (210 \mul, 1,63 mmol). Esta mezcla se
agitó a 0ºC en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora, se trató luego
con O-(trimetilsilil)hidroxilamina (220 \mul, 1,80 mmol) y
se continuó agitando durante 10 minutos a 0ºC y luego durante 17
horas a la temperatura ambiente. La mezcla se trató luego con ácido
trifluoroacético:agua (5 ml, 9:1) y la solución se agitó durante 30
minutos. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se
destiló azeotrópicamente con tolueno (x2). El residuo se purificó
por HPLC^{a} para proporcionar el compuesto del título como una
espuma (140 mg).
MS: 445 (MH^{+}), 462 (MNH_{4}^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 7,44 (1H, br s), 7,29 (2H, m), 6,91 (2H, m), 4,63 (2H, d,
J=5 Hz), 3,89 (3H, s), 3,71 (1H, m), 2,86-2,54 (2H,
m), 1,90-1,48 (7H, m), 1,39-1,00
(8H, m), 0,83 (2H, m).
Una solución de ácido
(3R)-6-ciclohexil-3-[3-(etoxicarbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoico
(Preparación 4) (500 mg, 1,47 mmol) en etanol (13 ml) se trató con
una solución de 4-metoxibencilamina (1,00 g, 7,35
mmol) en etanol (2 ml) y la solución resultante se calentó a 80ºC en
atmósfera de nitrógeno durante 10 horas. Se eliminó el disolvente a
presión reducida y el residuo se disolvió en ácido clorhídrico (1M,
10 ml) y se extrajo luego con acetato de etilo (x2). Las capas
orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se
filtraron y se eliminó el disolvente a presión reducida. Este
residuo (578 mg) se disolvió luego en diclorometano (15 ml), se
enfrió a 0ºC y se trató secuencialmente con
N-metilmorfolina (160 \mul, 1,45 mmol) y
cloroformiato de isobutilo (190 \mul, 1,47 mmol). Esta mezcla se
agitó a 0ºC en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora, se trató luego
con O-(trimetilsilil)hidroxilamina (195 \mul, 1,60 mmol) y
se continuó agitando durante 10 minutos a 0ºC y luego durante 17
horas a la temperatura ambiente. La mezcla se trató después con
ácido trifluoroacético:agua (5 ml, 9:1) y la solución se agitó
durante 30 minutos. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el
residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (x2). El residuo se
purificó por HPLC^{a} para proporcionar el compuesto del título
como una espuma (74 mg).
MS: 445 (MH^{+}), 462 (MNH_{4}^{+})
^{1}H-NMR (CD_{3}OD)
\delta: 7,37 (2H, d, J = 8 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8 Hz), 4,50 (2H,
s), 3,76 (3H, s), 3,60 (1H, m), 2,73-2,50 (2H, m),
1,86-1,66 (7H, m), 1,40-1,09 (8H,
m), 0,85 (2H, m).
Una solución de ácido
(3R)-6-ciclohexil-3-[3-(etoxicarbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoico
(Preparación 4) (500 mg, 1,47 mmol) en etanol (13 ml) se trató con
una solución de 2-aminometilpiridina (794 mg, 7,35
mmol) en etanol (2 ml) y la solución resultante se calentó a 80ºC en
atmósfera de nitrógeno durante 10 horas. Se eliminó el disolvente a
presión reducida. El residuo se disolvió en ácido clorhídrico (1M,
10 ml), se neutralizó a pH 4 con una solución acuosa saturada de
hidróxido de amonio y se extrajo luego con acetato de etilo (x2).
Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio
anhidro, se filtraron y se eliminó el disolvente a presión reducida.
Este residuo (467 mg) se disolvió luego en diclorometano (15 ml), se
enfrió a 0ºC y se trató secuencialmente con
N-metilmorfolina (140 \mul, 1,27 mmol) y
cloroformiato de isobutilo (165 \mul, 1,28 mmol). Esta mezcla se
agitó a 0ºC en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora, se trató luego
con O-(trimetilsilil)hidroxilamina (170 \mul, 1,39 mmol) y
se continuó agitando durante 10 minutos a 0ºC y luego durante 17
horas a la temperatura ambiente. La mezcla se trató después con
ácido trifluoroacético:agua (5 ml, 9:1) y la solución se agitó
durante 30 minutos. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el
residuo se destiló azeotrópicamente en tolueno (x2). El residuo se
purificó por HPLC^{b} en fase inversa para proporcionar un sólido
(130 mg) que se disolvió en diclorometano (5 ml), se enfrió a 0ºC y
se trató secuencialmente con N-metilmorfolina (33
\mul, 0,30 mmol) y cloroformiato de isobutilo (38 \mul, 0,30
mmol). Esta mezcla se agitó a 0ºC en atmósfera de nitrógeno durante
1 hora, se trató luego con
O-(trimetilsilil)-hidroxilamina (40 \mul, 0,32
mmol) y se continuó agitando durante 3 horas. La reacción se inhibió
con metanol y se eliminó el disolvente a presión reducida. El
residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, se secó
sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se eliminó el disolvente
a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (5 ml), se
trató con carbonato de potasio (110 mg, 0,80 mmol) y se agitó a la
temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla se trató con unas
cuantas gotas de ácido acético y se eliminó el disolvente a presión
reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Se
separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se
purificó por HPLC^{a} para proporcionar el compuesto del título
como un sólido (34 mg).
PF: 128-130ºC
MS: 416 (MH^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 8,50 (2H, m), 7,72 (1H, dd, J = 7, 7 Hz),
7,40-7,18 (2H, m), 4,74 (2H, d, J = 5 Hz, 3,67 (1H,
m), 2,83-2,50 (2H, m), 1,86-1,42
(7H, m), 1,40-0,97 (8H, m), 0,80 (2H, m).
Una solución de ácido
(3R)-6-ciclohexil-3-[3-(etoxicarbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoico
(Preparación 4) (527 mg, 1,56 mmol) en etanol (20 ml) se trató con
trietilamina (508 mg, 5,02 mmol) e hidroxicloruro del éster
t-butílico de glicina (743 mg, 4,43 mmol) y la
solución resultante se calentó a 80ºC en atmósfera de nitrógeno
durante 30 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el
residuo se disolvió en ácido clorhídrico (1M, 20 ml) y se extrajo
luego con acetato de etilo (x2). Las capas orgánicas reunidas se
secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se eliminó el
disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con
diclorometano:acetato de etilo (1:1) y luego
dicloro-metano:metanol (19:1). Este residuo (430 mg,
1,02 mmol) se disolvió en diclorometano (10 ml), se enfrió a 0ºC y
se trató secuencialmente con N-metilmorfolina (130
\mul, 1,20 mmol) y cloroformiato de isobutilo (150 \mul, 1,20
mmol). Esta mezcla se agitó a 0ºC en atmósfera de nitrógeno durante
1 hora y se trató luego con
O-(trimetil-silil)hidroxilamina (160 \mul,
1,30 mmol). La mezcla se agitó durante 17 horas, dejando que se
calentara a la temperatura ambiente durante este tiempo. La mezcla
se diluyó con diclorometano, se lavó con solución acuosa de ácido
cítrico (10% p/v), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se
filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se
disolvió en diclorometano (10 ml), se trató con ácido
trifluoroacético (10 ml) y la solución se agitó durante 2,5 horas a
la temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente a presión reducida
y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (x2). El
residuo se purificó por HPLC^{b} para proporcionar el compuesto
del título como un sólido blanco (350 mg).
PF: 141-142ºC
MS: 383 (MH^{+}), 405 (MNa^{+})
Análisis: Encontrado, C, 50,80; H, 7,00; N,
13,90%; C_{17}H_{26}N_{4}O_{6}.H_{2}O requiere C, 50,99;
H, 7,05; N, 13,99%.
^{1}H-NMR (CD_{3}OD)
\delta: 4,10 (2H, s), 3,63 (1H, m), 2,72-2,51 (2H,
m), 1,85-1,60 (7H, m), 1,38-1,10
(8H, m), 0,86 (2H, m).
Una solución de ácido
(3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(dimetilamino)carbonil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoico
(Preparación 11) (60 mg, 0,18 mmol) y
N,N-diisopropiletilamina (30 \mul, 0,18 mmol) en
N,N-dimetil-formamida (3 ml) se
trató con hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(100 mg, 0,27 mmol) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura
ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Se añadió luego
más N,N-diisopropiletilamina (90 \mul, 0,52 mmol),
seguido por hidrocloruro de hidroxilamina (35 mg, 0,52 mmol) y se
agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 18 horas. Se
repartió la mezcla entre acetato de etilo y tampón acuoso de pH 7.
Se separaron las capas y la fase acuosa se extrajo con acetato de
etilo (x2). Las capas orgánicas reunidas se lavaron secuencialmente
con solución acuosa de ácido cítrico (5% p/v) y salmuera, se secaron
sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se eliminó el
disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema
en gradiente de diclorometano:acetato de etilo (90:10) que cambiaba
gradualmente hasta diclorometano:acetato de etilo (50:50) y luego a
diclorometano:metanol (95:5). El residuo se purificó ulteriormente
por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un
sistema en gradiente de dicloro-metano:metanol
(99:1) que cambiaba gradualmente hasta diclorometano:metanol (95:5)
para proporcionar el compuesto del título como un aceite que
cristalizó al dejarlo en reposo (35 mg).
MS: 353 (MH^{+})
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,50 (1H, br s), 8,81 (1H,
br s), 3,48 (1H, m), 3,03 (3H, s), 2,93 (3H, s), 2,50 (2H, m),
1,76-1,52 (7H, m), 1,32-1,03 (8H,
m), 0,80 (2H, m).
Una solución de trifluoroacetato del ácido
(3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[4-(dimetilamino)-1-piperidinil]carbonil}-1,2,
4-oxadiazol-5-il)hexanoico (Preparación 26) (702 mg, 1,31 mmol) y N-metilmorfolina (159 \mul, 1,45 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml) se enfrió a 0ºC y se trató luego gota a gota con cloroformiato de isobutilo (188 \mul, 1,45 mmol). La solución resultante se agitó a 0ºC en atmósfera de nitrógeno durante 45 minutos. Se añadió luego hidrocloruro de hidroxilamina (274 mg, 3,94 mmol) seguido por más N-metilmorfolina (433 \mul, 3,94 mmol) y se agitó la mezcla durante 18 horas, dejando que se calentara a la temperatura ambiente durante este tiempo. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se disolvió en una solución acuosa saturada de carbonato de sodio. Se ajustó el pH de la solución a 9 por adición gota a gota de ácido acético y el producto se extrajo luego con acetato de etilo (x2). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema en gradiente de diclorometano:metanol:amoníaco de densidad 0,88 (90:10:1) y luego diclorometano:metanol:amoníaco de densidad 0,88 (80:20:2) para proporcionar el compuesto del título como un aceite (23 mg).
4-oxadiazol-5-il)hexanoico (Preparación 26) (702 mg, 1,31 mmol) y N-metilmorfolina (159 \mul, 1,45 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml) se enfrió a 0ºC y se trató luego gota a gota con cloroformiato de isobutilo (188 \mul, 1,45 mmol). La solución resultante se agitó a 0ºC en atmósfera de nitrógeno durante 45 minutos. Se añadió luego hidrocloruro de hidroxilamina (274 mg, 3,94 mmol) seguido por más N-metilmorfolina (433 \mul, 3,94 mmol) y se agitó la mezcla durante 18 horas, dejando que se calentara a la temperatura ambiente durante este tiempo. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se disolvió en una solución acuosa saturada de carbonato de sodio. Se ajustó el pH de la solución a 9 por adición gota a gota de ácido acético y el producto se extrajo luego con acetato de etilo (x2). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema en gradiente de diclorometano:metanol:amoníaco de densidad 0,88 (90:10:1) y luego diclorometano:metanol:amoníaco de densidad 0,88 (80:20:2) para proporcionar el compuesto del título como un aceite (23 mg).
MS: 436 (MH^{+})
^{1}H-NMR (CD_{3}OD)
\delta: 4,68 (1H, m), 3,95 (1H, m), 3,48 (1H, m), 3,18 (1H, m),
2,91 (1H, m), 2,72-2,54 (3H, m), 2,36 (6H, s), 2,04
(1H, m), 1,96 (1H, m), 1,84-1,60 (7H, m), 1,50 (2H,
m), 1,35-1,10 (8H, m), 0,88 (2H, m).
Una solución de trifluoroacetato del ácido
(3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[3-(4-morfolinil)-1-azetidinil]carbonil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico
(Preparación 28) (1173 mg, 2,70 mmol) y
N-metilmorfolina (327 \mul, 2,97 mmol) en
N,N-dimetilformamida (25 ml) se enfrió a 0ºC, se
trató gota a gota con cloroformiato de isobutilo (386 \mul, 2,97
mmol) y se agitó en atmósfera de nitrógeno a 0ºC durante 45 minutos.
Se añadió luego hidrocloruro de hidroxilamina (564 mg, 8,11 mmol)
seguido por más N-metilmorfolina (891 \mul, 8,11
mmol) y se agitó la mezcla durante 18 horas, dejando que se
calentara a la temperatura ambiente durante este tiempo. Se eliminó
el disolvente a presión reducida y el residuo se disolvió en una
solución acuosa saturada de carbonato de sodio. El pH de la solución
se ajustó a 9 por adición gota a gota de ácido acético. Se añadió
agua (75 ml) y el producto se extrajo luego con acetato de etilo
(x2). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se
secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se eliminó el
disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema
en gradiente de diclorometano:metanol:amoníaco de densidad 0,88
(90:10:1) y luego con diclorometano:metanol:amoníaco densidad 0,88
(80:20:2). El producto se purificó ulteriormente por HPLC para
proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (151
mg).
MS: 450 (MH^{+})
Análisis: Encontrado, C, 56,19; H, 7,61; N,
14,81%; C_{22}H_{35}N_{5}O_{5}.H_{2}O requiere C, 56,51;
H, 7,96; N, 14,98%.
^{1}H-NMR (CD_{3}OD)
\delta: 4,63 (1H, m), 4,42 (1H, m), 4,44 (1H, m), 4,03 (1H, m),
3,75 (4H, m), 3,41 (1H, m), 3,30 (1H, m), 2,72-2,53
(2H, m), 2,45 (4H, m), 1,83-1,56 (7H, m),
1,36-1,07 (8H, m), 0,87 (2H, m).
PF: 52-63ºC
Una solución de ácido
(3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[4-(4-piridinil)-1-piperidinil]carbonil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-hexanoico
(Preparación 32) (311 mg, 0,68 mmol) y
N-metilmorfolina (83 \mul, 0,75 mmol) en
N,N-dimetilformamida (15 ml) se enfrió a 0ºC, se
trató gota a gota con cloroformiato de isobutilo (98 \mul, 0,75
mmol) y la solución resultante se agitó a 0ºC durante 45 minutos. Se
añadió luego hidrocloruro de hidroxilamina (142 mg, 2,05 mmol)
seguido por más N-metilmorfolina (226 \mul, 2,05
mmol) y se agitó la mezcla durante 18 horas dejando que se calentara
a la temperatura ambiente durante este tiempo. Se eliminó el
disolvente a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato
de etilo (50 ml) y agua (50 ml). Se separaron las capas y la fase
acuosa se extrajo con acetato de etilo (x2). Las fases orgánicas
reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio
anhidro, se filtraron y se eliminó el disolvente a presión reducida.
El residuo se purificó por HPLC para proporcionar un residuo que se
repartió entre acetato de etilo y agua. Se separó la fase orgánica,
se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se eliminó el
disolvente a presión reducida. El residuo se trituró con dietil-éter
para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (94
mg).
MS: 470 (MH^{+})
^{1}H-NMR (CD_{3}OD)
\delta: 8,45 (2H, d, J = 4 Hz), 7,37 (2H, d, J = 4 Hz), 4,79 (1H,
m), 4,00 (1H, m), 3,60 (1H, m), 3,32 (1H, m), 3,00 (2H, m),
2,70-2,52 (2H, m), 2,06-1,85 (2H,
m), 1,83-1,60 (9H, m), 1,39-1,12
(8H, m), 0,86 (2H, m).
Una solución de ácido
(3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[metil-(2-piridinilmetil)amino]carbonil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-hexanoico
(Preparación 36) (453 mg, 1,09 mmol) y
N-metilmorfolina (132 \mul, 1,20 mmol) en
tetrahidrofurano anhidro (10 ml) se enfrió a 0ºC, se trató con
cloroformiato de isobutilo (155 \mul, 1,20 mmol) y se agitó en
atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Se añadió
O-(tri-metilsilil)hidroxilamina (160 \mul,
1,31 mmol) y se agitó la mezcla durante 18 horas, dejando que se
calentara a la temperatura ambiente durante este tiempo. La mezcla
se trató luego con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10
ml) y se agitó durante 1 hora. Esta mezcla se diluyó luego con agua
y se extrajo con acetato de etilo (x3). Las capas orgánicas reunidas
se lavaron secuencialmente con agua y salmuera, se secaron sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se eliminó el disolvente a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de
etilo:isopropanol (95:5) y luego con un sistema en gradiente de
diclorometano:metanol (90:10) hasta
dicloro-metano:metanol (80:20) para proporcionar un
residuo (260 mg, 0,31 mmol) que se disolvió en metanol (5 ml) y se
trató con carbonato de potasio (138 mg, 1,00 mmol), y se agitó la
mezcla a la temperatura ambiente durante 17 horas. Se eliminó el
disolvente a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato
de etilo y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se
separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo
(x4). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se
secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se eliminó el
disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC^{a}
para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (84
mg).
MS: 430 (MH^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) (mezcla
de rotámeros) \delta: 8,55 (1H, m), 7,72 (1H, m),
7,42-7,20 (2H, m), 4,84 (2H, m), 3,64 (1H, m), 3,24
(1,2H, s), 3,18 (1,8H, s), 2,84-2,53 (2H, m),
1,86-1,45 (7H, m), 1,39-0,88 (8H,
m), 0,80 (2H, m).
Una solución de
2-[[(5-{(1R)-4-ciclohexil-1-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]butil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)carbonil]
(metil)amino]acetato de metilo (Preparación 40) (180 mg, 0,44 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml) se enfrió a 0ºC y se trató con hidróxido de litio monohidratado (42 mg, 1 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora dejando que se calentara a la temperatura ambiente durante este tiempo. Se trató luego la mezcla con ácido clorhídrico (2M), se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (x2). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC^{b} para proporcionar el compuesto del título como una espuma blanca (95 mg).
(metil)amino]acetato de metilo (Preparación 40) (180 mg, 0,44 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml) se enfrió a 0ºC y se trató con hidróxido de litio monohidratado (42 mg, 1 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora dejando que se calentara a la temperatura ambiente durante este tiempo. Se trató luego la mezcla con ácido clorhídrico (2M), se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (x2). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC^{b} para proporcionar el compuesto del título como una espuma blanca (95 mg).
MS: 397 (MH^{+}), 419 (MNa^{+})
^{1}H-NMR (CD_{3}OD) (mezcla
de rotámeros) \delta: 4,39 (1H, s), 4,27 (1H, s), 3,60 (1H, m),
3,23 (1,5H, s), 3,16 (1,5H, s), 2,73-2,50 (2H, m),
1,86-1,58 (7H, m), 1,39-1,08 (8H,
m), 0,87 (2H, m).
Una solución de ácido
(3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[3-(metoxicarbonil)-1-azetidinil]carbonil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico
(Preparación 43) (200 mg, 0,49 mmol) y
N-metilmorfolina (59 \mul, 0,54 mmol) en
diclorometano anhidro (7 ml) se enfrió a 0ºC, se trató con
cloroformiato de isobutilo (70 \mul, 0,54 mmol) y se agitó en
atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Se añadió
O-(trimetilsilil)hidroxilamina (175 \mul, 1,47 mmol) y se
agitó la mezcla durante 18 horas, dejando que se calentara a la
temperatura ambiente durante este tiempo. La mezcla se trató luego
con solución acuosa de ácido cítrico (10% p/v, 10 ml) y se agitó
durante 2 horas. Esta mezcla se diluyó luego con agua y se extrajo
con acetato de etilo (x3). Las capas orgánicas reunidas se lavaron
con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtraron y se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo
se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto del título como
una espuma (150 mg).
MS: 423 (MH^{+}), 440 (MNH_{4}^{+})
^{1}H-NMR (CD_{3}OD)
\delta: 4,80-4,62 (2H, m),
4,46-4,25 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,63 (2H, m),
2,75-2,50 (2H, m), 1,83-1,57 (7H,
m), 1,39-1,08 (8H, m), 0,86 (2H, m).
Una solución de
1-[(5-{(1R)-4-ciclohexil-1-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]butil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)carbonil]-3-azetidinacarboxilato
de metilo (Ejemplo 18) (130 mg, 0,31 mmol) en
1,4-dioxano (3 ml) se enfrió a 0ºC y se trató con
hidróxido de litio monohidratado (25 mg, 0,60 mmol). La mezcla se
agitó durante 1 hora, dejando que se calentara a la temperatura
ambiente durante este tiempo. Se añadió más hidróxido de litio
monohidratado (25 mg, 0,60 mmol) y se agitó la mezcla durante 3
horas. Se trató luego la mezcla con ácido clorhídrico (2M), se
diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (x2). Las capas
orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato
de sodio anhidro, se filtraron y se eliminó el disolvente a presión
reducida. El residuo se purificó por HPLC^{b} para proporcionar el
compuesto del título como una espuma (110 mg).
MS: 409 (MH^{+}), 431 (MNa^{+})
^{1}H-NMR (CDCL_{3})
\delta: La NMR precisa rehacerse, 4,71 (2H, m), 4,35 (2H, m),
3,69-3,43 (2H, m), 2,86-2,56 (2H,
m), 1,90-1,52 (7H, m), 1,40-0,99
(8H, m), 0,83 (2H, m).
Una solución de ácido
(3R)-6-ciclohexil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico
(Preparación 45) (170 mg, 0,61 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2
ml) se trató con 1,1'-carbonildiimidazol (98 mg,
0,61 mmol) y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente en
atmósfera de nitrógeno durante 20 minutos. Se añadió luego
hidrocloruro de hidroxilamina (42 mg, 0,61 mmol) y se agitó la
mezcla durante 18 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida
y el residuo se repartió entre ácido clorhídrico (0,5M) y acetato de
etilo. Se separaron las capas y la fase orgánica se lavó con agua,
se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se eliminó el
disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con
diclorometano:metanol (98:2) para proporcionar el compuesto del
título como un aceite (82 mg).
MS: 296 (MH^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 3,56 (1H, m), 2,70 (1H, m), 2,58 (1H, m), 2,38 (3H, s),
1,88-1,42 (7H, m), 1,39-1,03 (8H,
m), 0,83 (2H, m).
Una solución de ácido
(3R)-6-ciclohexil-3-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico
(Preparación 47) (175 mg, 0,57 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10
ml) se trató con 1,1'-carbonildiimidazol (93 mg,
0,57 mmol) y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente en
atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Se añadió luego hidrocloruro
de hidroxilamina (40 mg, 0,57 mmol) y se agitó la mezcla durante 18
horas. Se filtró la mezcla y se eliminó el disolvente del filtrado a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice, eluyendo con
diclorometano:metanol:amoníaco de densidad 0,88 (95:5:0,5) para
proporcionar el compuesto del título como un aceite (44 mg).
MS: 324 (MH^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 3,54 (1H, m), 3,06 (1H, m), 2,75-2,48 (2H,
m), 1,88-1,58 (7H, m), 1,39-1,05
(14H, m), 0,83 (2H, m).
Una solución de ácido
(3R)-6-cicloehexil3-[3-(metoximetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoico
(Preparación 49) (250 mg, 0,81 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10
ml) se trató con 1,1'-carbonildiimidazol (130 mg,
0,81 mmol) y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente en
atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Se añadió luego hidrocloruro
de hidroxilamina (56 mg, 0,81 mmol) y se agitó la mezcla durante 18
horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo
con diclorometano:metanol:amoníaco de densidad 0,88 (95:5:0,5) para
proporcionar el compuesto del título como un aceite (75 mg).
MS: 326 (MH^{+}), 348 (MNa^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 4,57 (2H, s), 3,62 (1H, m), 3,46 (3H, s),
2,80-2,52 (2H, m), 1,88-1,42 (7H,
m), 1,39-1,03 (8H, m), 0,83 (2H, m).
Una solución de ácido
((3R)-6-ciclohexil-3-[3-(2-metoxietil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoico
(Preparación 51) (245 mg, 0,76 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10
ml) se trató con 1,1'-carbonildiimidazol (123 mg,
0,76 mmol) y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente en
atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Se añadió luego hidrocloruro
de hidroxilamina (53 mg, 0,76 mmol) y se agitó la mezcla durante 18
horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo
con diclorometano:metanol:amoníaco de densidad 0,88 (95:5:0,5). El
residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con ácido
clorhídrico (1M), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se
filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida para
proporcionar el compuesto del título como un aceite (100 mg).
MS: 340 (MH^{+}), 362 (MNa^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 3,77 (2H, m), 3,55 (1H, m), 3,36 (3H, s), 3,00 (2H, t, J =
6 Hz), 2,80-2,52 (2H, m), 1,88-1,52
(7H, m), 1,39-1,05 (8H, m), 0,83 (2H, m).
Una solución de ácido
(3R)-6-ciclohexil-3-{3-[2-oxo-2-(1-pirrolidinil)etil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoico
(Preparación 53) (200 mg, 0,53 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10
ml) se trató con 1,1'-carbonildiimidazol (86 mg,
0,53 mmol) y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente en
atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Se añadió luego hidrocloruro
de hidroxilamina (37 mg, 0,53 mmol) y se agitó la mezcla durante 18
horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo
con diclorometano:metanol:amoníaco de densidad 0,88 (90:10:1) para
proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (50
mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 3,80 (2H, m), 3,67-3,40 (5H, m),
2,80-2,52 (2H, m), 2,13-0,98 (19H,
m), 0,83 (2H, m).
Una solución de ácido
(3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(fenilsulfonil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoico
(Preparación 55) (60 mg, 0,14 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (4
ml) se trató con 1,1'-carbonildiimidazol (25 mg,
0,15 mmol) y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente en
atmósfera de nitrógeno durante 2 hora. Se añadió luego hidrocloruro
de hidroxilamina (10 mg, 0,14 mmol) y se agitó la mezcla durante 18
horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo
con diclorometano:metanol:amoníaco de densidad 0,88 (95:5:0,5) para
proporcionar el compuesto del título como un aceite (15 mg).
MS: 436 (MH^{+}), 453 (MNH_{4}^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 8,93 (1H, br s), 8,01-7,40 (5H, m), 4,53
(2H, s), 3,60 (1H, m), 2,85-2,52 (2H, m),
1,84-1,43 (7H, m), 1,39-1,00 (8H,
m), 0,85 (2H, m).
Una solución de ácido
(3R)-3-{3-[(4-clorofenoxi)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-ciclohexil-hexanoico
(Preparación 57) (180 mg, 0,44 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10
ml) se trató con 1,1'-carbonildiimidazol (71 mg,
0,44 mmol) y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente en
atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Se añadió luego hidrocloruro
de hidroxilamina (30 mg, 0,44 mmol) y se agitó la mezcla durante 18
horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se
repartió entre acetato de etilo y agua. Se separaron las capas y la
fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, se filtró y se eliminó el disolvente a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoníaco de
densidad 0,88 (95:5:0,5) para proporcionar el compuesto del título
como un vidrio (53 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 7,24 (2H, m), 6,94 (2H, d J = 8 Hz), 5,13 (2H, s),
3,70-3,44 (1H, m), 3,00-2,50 (2H,
m), 1,85-1,53 (7H, m), 1,37-1,02
(8H, m), 0,82 (2H, m).
Una solución de trifluoroacetato del ácido
(3R)-6-ciclohexil-3-[3-(2-piridinilmetil-1,2,4-oxadiazol-5-il]-hexanoico
(Preparación 59) (214 mg, 0,45 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5
ml) se trató con 1,1'-carbonildiimidazol (194 mg,
1,20 mmol) y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente en
atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Se añadió luego hidrocloruro
de hidroxilamina (83 mg, 1,20 mmol) y se agitó la mezcla durante 18
horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se
repartió entre acetato de etilo y agua. Se separaron las capas y la
fase orgánica se lavó con agua y luego con salmuera, se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se eliminó el disolvente a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice eluyendo con
diclorometano:metanol:amoníaco de densidad 0,88 (95:5:0,5) para
proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (120
mg).
MS: 373 (MH^{+}), 395 (MNa^{+})
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 8,79 (1H, br s), 8,45 (1H,
d J = 5 Hz), 7,74 (1H, t, J = 5 Hz), 7,38-7,20 (2H,
m), 4,20 (2H, s), 3,40 (1H, m), 2,48-2,31 (2H, m),
1,89-1,43 (7H, m), 1,29-0,95 (8H,
m), 0,76 (2H, m).
Una solución de ácido
(3R)-6-ciclohexil-3-[4-(etoxicarbonil)1,3-oxazol-2-il]hexanoico
(Preparación 63) (130 mg, 0,39 mmol) y
N,N-diisopropiletilamina (67 \mul, 0,39 mmol) en
N,N-dimetilformamida (6 ml) se trató con
hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(220 mg, 0,58 mmol) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura
ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 45 minutos. Se añadió
luego más N,N-diisopropiletilamina (270 \mul, 1,54
mmol) seguido por hidrocloruro de hidroxilamina (80 mg, 1,16 mmol) y
se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 18 horas. Se
eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se repartió
entre acetato de etilo y tampón acuoso de pH 7. Se separó la capa
orgánica, se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se liberó el disolvente a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema en gradiente de
diclorometano:metanol (99:1) que cambiaba gradualmente hasta
diclorometano:metanol (98:2) para proporcionar el compuesto del
título (20 mg).
MS: 353 (MH^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 8,14 (1H, s), 4,37 (2H, q, J = 7 Hz), 3,50 (1H, m), 2,76
(1H, m), 2,57 (1H, m), 1,88-1,52 (7H, m), 1,37 (3H,
t, J = 7 Hz), 1,32-1,02 (8H, m), 0,83 (2H, m).
Una solución de
2-((1R)-1-{2-[(benciloxi)amino]-2-oxoetil}-4-ciclohexilbutil)-N,N-dimetil-1,3-oxazol-4-carboxamida
(Preparación 66) (100 mg, 0,23 mmol) en etanol (5 ml) se trató con
paladio al 5% sobre sulfato de bario (50 mg), se presurizó a 1 atm
con hidrógeno en un recipiente herméticamente cerrado y se agitó la
mezcla a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se vertió la
solución a través de Arbocel® y se eliminó el disolvente del
filtrado a presión reducida. El residuo se destiló azeotrópicamente
con diclorometano (x3) y luego diclorometano:éter (1 ml:4 ml) para
proporcionar el compuesto del título como una espuma (75 mg).
MS: 351 (MH^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 7,94 (1H, s), 3,52 (1H, m), 3,38-2,94 (6H,
br d), 2,73-2,45 (2H, m), 1,85-1,47
(7H, m), 1,41-0,98 (8H, m), 0,83 (2H, m).
Una solución de ácido
(3R)-6-ciclohexil-3-[3-(1-pirrolidinilcarbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoico
(Preparación 13) (288 mg, 0,79 mmol) y
N,N-diisopropiletilamina (138 \mul, 0,79 mmol) en
N,N-dimetilformamida (6 ml) se trató con
hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzo-triazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(452 mg, 1,19 mmol) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura
ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Se añadió luego
más N,N-diisopropiletilamina (552 \mul, 3,16 mmol)
seguido por el hidrocloruro de hidroxilamina (165 mg, 2,38 mmol) y
se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 18 horas. Se
eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se repartió
entre acetato de etilo y tampón acuoso de pH 7. Se separó la capa
orgánica, se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se eliminó el disolvente a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol
(98:2) para proporcionar el compuesto del título como una espuma
(126 mg).
MS: 379 (MH^{+}), 396 (MNH_{4}^{+})
^{1}H-NMR (CD_{3}OD)
\delta: 3,75 (2H, m), 3,60 (3H, m), 2,66 (1H, dd, J = 13, 8 Hz),
2,57 (1H, dd, J = 13, 3 Hz), 1,98 (4H, m), 1,86-1,58
(7H, m), 1,40-1,07 (8H, m), 0,87 (2H, m).
Una solución de
2-((1R)-1-{2-[(benciloxi)amino]-2-oxoetil}-4-ciclohexilbutil)-N,N,5-trimetil-1,3-oxazol-4-carboxamida
(Preparación 73) (105 mg, 0,23 mmol) en etanol (5 ml) se trató con
paladio al 5% sobre sulfato de bario (45 mg) y formiato de amonio
(73 mg, 1,15 mmol) y la mezcla se calentó a 45ºC durante 17 horas.
Se añadieron cantidades adicionales de paladio sobre sulfato de
bario (30 mg) y formiato de amonio (60 mg, mmol) y se continuó el
calentamiento durante 2 horas. La solución se filtró a través de
Arbocel® y se eliminó el disolvente del filtrado a presión reducida.
El residuo se destiló azeotrópicamente con diclorometano (x3) y se
purificó luego por cromatografía en columna sobre gel de sílice
eluyendo con diclorometano:metanol:amoníaco de densidad 0,88
(98:2:0,2 a 90:10:1) para proporcionar el compuesto del título como
una espuma (25 mg).
MS: 366 (MH^{+}), 388 (MNa^{+})
Análisis: Encontrado, C, 61,77; H, 8,62; N,
11,22%; C_{19}H_{31}N_{3}O_{4}.0,1 H_{2}O requiere C,
62,14; H, 8,56; N, 11,44%
^{1}H-NMR (CD_{3}) \delta:
10,37 (1H, br s), 8,66 (1H, br s), 3,25 (1H, m), 3,14 (3H, br s),
2,91 (3H, br s), 2,43-2,21 (5H, m),
1,66-1,50 (7H, m), 1,24-1,00 (8H,
m), 0,79 (2H, m).
Una solución de
2-((1R)-1-{2-[(benciloxi)amino]-2-oxoetil}-4-ciclohexilbutil)-5-metil-1,3-oxazol-4-carboxamida
(Preparación 74) (133 mg, 0,31 mmol) en etanol (6 ml) se trató con
paladio al 5% sobre sulfato de bario (80 mg) y formiato de amonio
(196 mg, 3,10 mmol) y la mezcla se calentó a 45ºC durante 2,5 horas.
La solución se filtró a través de Arbocel® y se eliminó el
disolvente del filtrado a presión reducida. El residuo se destiló
azeotrópicamente con diclorometano (x3) y se purificó luego por
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con
diclorometano:metanol:amoníaco de densidad 0,88 (98:2:0,2 a 90:10:1)
para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (56
mg).
MS: 338 (MH^{+}), 360 (MNa^{+})
Análisis: Encontrado, C, 61,77; H, 8,62; N,
11,22%; C_{19}H_{31}N_{3}O_{4}.0,1 H_{2}O requiere C,
62,14; H, 8,56; N, 11,44%
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,12 (2H, br s), 3,52 (1H,
m), 2,56-2,21 (2H, m), 1,67-1,49
(7H, m), 1,23-1,00 (8H, m), 0,79 (2H, m).
Otros compuestos preparados por el mismo método
general, utilizando materiales de partida apropiados (véase la
sección de Preparaciones más adelante), se enumeran a continuación
en la Tabla 1.
Ejemplo 41/Preparación
40
Una solución de ácido
(3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(2-metoxi-2-oxoetil)(metil)amino]carbonil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico
(Preparación 39) (273 mg, 0,70 mmol) y
N-metilmorfolina (85 \mul, 0,77 mmol) en
diclorometano anhidro (10 ml) se enfrió a 0ºC, se trató con
cloroformiato de isobutilo (100 \mul, 0,77 mmol) y la mezcla
resultante se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. Se
añadió luego O-(trimetilsilil)hidroxilamina (250 \mul, 2,10
mmol) y se agitó la mezcla en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora,
dejando que se calentara a la temperatura ambiente durante este
tiempo. La mezcla se inhibió luego con metanol (10 ml) y se agitó
durante 10 minutos. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el
residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Se separaron las
capas y la capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y
salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se
eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por
HPLC^{a} para proporcionar el compuesto del título como un aceite
incoloro (187 mg).
MS: 411 (MH^{+}), 433 (MNa^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: (mezcla de rotámeros) 4,50-4,21 (2H, m),
3,84-3,60 (4H, m), 3,32 (1,8H, s), 3,21 (1,2H, s),
2,81-2,56 (2H, m), 1,90-1,50 (7H,
m), 1,40-1,03 (8H, m), 0,82 (2H, m).
Una solución de ácido
(3R)-6-ciclohexil-3-(3{[3-(dimetilamino)-1-azetidinil]carbonil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico
(Preparación 76) (200 mg, 0,51 mmol) y
N-metilmorfolina (112 \mul, 1,00 mmol) en
tetrahidrofurano anhidro (15 ml) se enfrió a 0ºC, se trató con
cloroformiato de isobutilo (79 \mul, 0,69 mmol) y se agitó en
atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Se añadió
O-(trimetilsilil)hidroxilamina (85 \mul, 0,61 mmol) y se
agitó la mezcla durante 18 horas, dejando que se calentara a la
temperatura ambiente durante este tiempo. La mezcla se trató luego
con metanol y se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se
eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se disolvió en
acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (2 x 25 ml) y salmuera
(25 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se
eliminó el disolvente a presión reducida para proporcionar el
compuesto del título como una espuma (180 mg).
MS: 408 (MH^{+})
^{1}H-NMR (CD_{3}OD)
\delta: 4,60 (1H, m), 4,38 (1H, m), 4,22 (1H, m), 3,99 (1H, m),
3,60 (1H, m), 3,24 (1H, m), 2,64 (1H, dd), 2,57 (1H, dd), 2,20 (6H,
s), 1,58-1,80 (6H, m), 1,08-1,36
(7H, m), 0,85 (2H, m).
Una solución de ácido
(3R)-3-[3-({[1-(terc-butoxi-carbonil)-3-azetidinil]amino}carbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-ciclohexilhexanoico
(Preparación 79) (350 mg, 0,75 mmol) y
N-metilmorfolina (163 \mul, 1,48 mmol) en
tetrahidrofurano anhidro (15 ml) se enfrió a 0ºC, se trató con
cloroformiato de isobutilo (116 \mul, 0,89 mmol) y se agitó en
atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Se añadió
O-(trimetilsilil)hidroxilamina (272 \mul, 2,22 mmol) y se
agitó la mezcla durante 18 horas, dejando que se calentara a la
temperatura ambiente durante este tiempo. La mezcla se trató luego
con metanol y se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se
eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se disolvió en
acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (2 x 25 ml) y salmuera
(25 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se
eliminó el disolvente a presión reducida. El sólido se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema
en gradiente de 98,75:1,25:0,13 (diclorometano:metanol:amoníaco) que
cambiaba gradualmente hasta 90:10:1 (diclorometano:metanol:amoníaco)
para proporcionar el compuesto del título como un vidrio.
MS: 497 (MNH_{4}^{+})
^{1}H-NMR (CD_{3}OD)
\delta: 4,23 (2H, t), 3,98 (2H, t), 3,59 (1H, m), 2,64 (1H, dd),
2,57 (1H, dd), 1,58-1,83 (7H, m), 1,41 (9H, s),
1,08-1,37 (8H, m), 0,84 (2H, m).
Una solución de
3-{[(5-{(1R)-4-ciclohexil-1-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]butil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)carbonil]
amino}-1-azetidinacarboxilato de terc-butilo (Ejemplo 43) (160 mg, 0,33 mmol) en diclorometano (10 ml) se enfrió a 0ºC y se trató con ácido trifluoroacético (7 ml) y la mezcla resultante se agitó a 0ºC en atmósfera de nitrógeno durante 45 minutos. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con diclorometano (x2). El residuo se trituró con dietil-éter, se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (123 mg).
amino}-1-azetidinacarboxilato de terc-butilo (Ejemplo 43) (160 mg, 0,33 mmol) en diclorometano (10 ml) se enfrió a 0ºC y se trató con ácido trifluoroacético (7 ml) y la mezcla resultante se agitó a 0ºC en atmósfera de nitrógeno durante 45 minutos. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con diclorometano (x2). El residuo se trituró con dietil-éter, se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (123 mg).
MS: 380 (MH^{+})
^{1}H-NMR (CD_{3}OD)
\delta: 4,83 (1H, m), 4,30 (4H, d), 3,58 (1H, m),
2,50-2,70 (2H, m), 1,77 (2H, m), 1,62 (5H, m),
1,08-1,39 (8H, m), 0,83 (2H, m).
Una solución de ácido
(3R)-3-[3-({3-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-1-azetidinil}carbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-ciclohexilhexanoico
(Preparación 80) (430 mg, 0,76 mmol) y
N-metilmorfolina (167 \mul, 1,52 mmol) en
tetrahidrofurano anhidro (20 ml) se enfrió a 0ºC, se trató con
cloroformiato de isobutilo (120 \mul, 0,93 mmol) y se agitó en
atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Se añadió
O-(trimetilsilil)hidroxilamina (280 \mul, 2,29 mmol) y se
agitó la mezcla durante 18 horas, dejando que se calentara a la
temperatura ambiente durante este tiempo. La mezcla se calentó luego
con metanol y se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se
eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se disolvió en
acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (2 x 25 ml) y salmuera
(25 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se
eliminó el disolvente a presión reducida. El sólido se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un
sistema en gradiente de 98,75:1,25:0,13
(diclorometano:metanol:amoníaco) que cambiaba gradualmente hasta
90:10:1 (diclorometano:metanol:amoníaco) para proporcionar el
compuesto del título como una espuma pegajosa.
MS: 578 (M-H^{-})
^{1}H-NMR (CD_{3}OD)
\delta: 4,88 (1H, m), 4,62 (1H, m), 4,40 (1H, t), 4,24 (1H, m),
3,60 (1H, m), 2,65 (1H, dd), 2,56 (1H, dd),
1,58-1,80 (6H, m), 1,50 (18H, s),
1,08-1,35 (9H, m), 0,83 (2H, m).
Una solución de
1-[(5-{(1R)-4-ciclohexil-1-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]butil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)carbonil]-3-azetidinilimidodicarbonato
de di(terc-butilo) (Ejemplo 45) (250 mg, 0,43
mmol) en diclorometano (10 ml) se enfrió a 0ºC y se trató con ácido
trifluoroacético (7 ml), y la mezcla resultante se agitó a 0ºC en
atmósfera de nitrógeno durante 45 minutos. Se eliminó el disolvente
a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con
diclorometano (x2). El residuo se trituró con dietil-éter, se filtró
y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido
blanco.
MS: 380 (MH^{+})
^{1}H-NMR (CD_{3}OD)
\delta: 4,90 (1H, m), 4,53 (2H, m), 4,19 (2H, m), 3,58 (1H, m),
2,58-2,65 (2H, m), 1,76 (2H, m), 1,66 (5H, m),
1,06-1,38 (8H, m), 0,84 (2H, m).
Una solución de ácido
(3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]carbonil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico
(Preparación 82) (450 mg, 0,72 mmol) y
N-metilmorfolina (284 \mul, 2,53 mmol) en
diclorometano (10 ml) se enfrió a 0ºC, se trató con cloroformiato de
isobutilo (112 \mul, 0,87 mmol) y se agitó en atmósfera de argón
durante 1 hora. Se añadió
O-(trimetilsilil)-hidroxilamina (355 \mul, 2,90
mmol) y se agitó la mezcla durante 3,5 horas, dejando que se
calentara a la temperatura ambiente durante este tiempo. La mezcla
se trató luego con metanol (2,5 ml) y se agitó a la temperatura
ambiente durante 20 minutos. Se eliminó el disolvente a presión
reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y se
lavó con agua (20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se
filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida. El sólido se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo
con un sistema en gradiente de 97:3:0,3
(diclorometano:metanol:amoníaco) que cambiada gradualmente hasta
90:10:1 (diclorometano:metanol:amoníaco) para proporcionar el
compuesto del título como una goma (123 mg).
MS: 410 (MH^{+})
Análisis: Encontrado, C, 57,02; H, 8,50; N,
16,43%; C_{20}H_{35}N_{5}O_{4}.0,25 H_{2}O.0,1
CH_{2}Cl_{2} requiere C, 58,35; H, 8,72; N, 16,14%
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 3,36-3,76 (3H, br d), 3,11 (3H, s),
2,45-2,74 (3H, m), 2,30 (1H, s),
2,25-2,35 (7H, m), 1,60-1,85 (7H,
m), 1,05-1,40 (8H, m), 0,83 (2H, m).
Una solución de ácido
(3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[[3-(dimetilamino(propil](metil)amino]carbonil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico
(Preparación 84) (566 mg, 0,88 mmol) y
N-metilmorfolina (390 \mul, 3,52 mmol) en
diclorometano (10 ml) se enfrió a 0ºC, se trató con cloroformiato de
isobutilo (340 \mul, 2,64 mmol) y se agitó en atmósfera de argón
durante 1 hora. Se añadió
O-(trimetilsilil)-hidroxilamina (540 \mul, 4,40
mmol) y se agitó la mezcla durante 4,5 horas, dejando que se
calentara a la temperatura ambiente durante este tiempo. La mezcla
se trató luego con metanol (2,5 ml) y se agitó a la temperatura
ambiente durante 20 minutos. Se eliminó el disolvente a presión
reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y se
lavó con agua (20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se
filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida. El sólido se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo
con un sistema en gradiente de 97:3:0,3
(diclorometano:metanol:amoníaco) que cambiada gradualmente hasta
90:10:1 (diclorometano:metanol:amoníaco) para proporcionar el
compuesto del título (150 mg).
MS: 424 (MH^{+})
Análisis: Encontrado, C, 58,30; H, 8,64; N,
15,33%; C_{21}H_{37}N_{5}O_{4}.0,2 H_{2}O.0,08
CH_{2}Cl_{2} requiere C, 57,14; H, 8,50; N, 16,57%
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 3,68 (2H, m), 3,30 (2H, m), 3,18 (3H, s),
2,28-2,40 (3H, m), 2,23 (6H, s),
1,58-1,88 (9H, m), 1,08-1,40 (8H,
m), 0,88 (2H, m).
Una solución de ácido
(3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(2-etoxi-2-oxoetoxi)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoico
(Preparación 87) (330 mg, 0,86 mmol) y
N-metilmorfolina (160 \mul, 1,46 mmol) en
tetrahidrofurano anhidro (14 ml) se enfrió a 0ºC, se trató con
cloroformiato de isobutilo (120 \mul, 0,93 mmol) y se agitó en
atmósfera de nitrógeno durante 2,5 horas. Se añadió
O-(trimetilsilil)-hidroxilamina (350 \mul, 2,86
mmol) y se agitó la mezcla durante 18 horas, dejando que se
calentara a la temperatura ambiente durante este tiempo. Se trató
luego la mezcla con metanol y se agitó a la temperatura ambiente
durante 1 hora. Se eliminó el disolvente a presión reducida. El
residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y
salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se
eliminó el disolvente a presión reducida. El aceite se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un
sistema en gradiente de 98:2 (diclorometano:metanol) que cambiada
gradualmente hasta 90:10 (diclorometano:metanol) para proporcionar
el compuesto del título como un aceite incoloro (272 mg).
MS: 420 (MNa^{+})
^{1}H-NMR (CD_{3}OD)
\delta: 4,70 (2H, s), 4,20 (4H, m), 3,54 (1H, m), 2,61 (1H, dd),
2,50 (1H, dd), 1,60-1,80 (7H, m),
1,10-1,30 (11H, m), 0,82 (2H, m).
Una solución de
[(5-{(1R)-4-ciclohexil-1-[2-(hidroxi-amino)-2-oxoetil]butil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-metoxi]-acetato
de etilo (Ejemplo 49) (158 mg, 0,40 mmol) en
1,4-dioxano (4 ml) y agua (2 ml) se trató con
hidróxido de litio monohidratado (2 mg, 0,48 mmol) y se agitó a la
temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se
diluyó con agua y se lavó con dietil-éter (x2). La capa acuosa se
acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico (2M) y se lavó con acetato de
etilo (x3). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se
secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se eliminó el
disolvente a presión reducida para proporcionar el compuesto del
título como un aceite incoloro (141 mg).
MS: 370 (MH^{+})
^{1}H-NMR (CD_{3}OD)
\delta: 4,70 (2H, s), 4,20 (2H, s), 3,55 (1H, m), 2,60 (1H, dd),
2,50 (1H, dd), 1,60-1,80 (7H, m),
1,10-1,30 (8H, m), 0,84 (2H, m).
Una solución de ácido
(3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(2-etoxi-1-metil-2-oxoetoxi)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-hexanoico
(Preparación 89) (370 mg, 0,93 mmol) y
N-metilmorfolina (170 \mul, 1,54 mmol) en
tetrahidrofurano anhidro (15 ml) se enfrió a 0ºC, se trató con
cloroformiato de isobutilo (130 \mul, 1,00 mmol) y se agitó en
atmósfera de nitrógeno durante 2,5 horas. Se añadió
O-(trimetilsilil)hidroxilamina (380 \mul, 3,10 mmol) y se
agitó la mezcla durante 18 horas, dejando que se calentara a la
temperatura ambiente durante este tiempo. Se trató luego la mezcla
con metanol (4 ml) y se agitó a la temperatura ambiente durante 1
hora. Se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se
disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, se secó
sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se eliminó el disolvente
a presión reducida. El aceite se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice, eluyendo con un sistema en gradiente de
100:0 (diclorometano:metanol) que cambiada gradualmente hasta 90:10
(diclorometano:metanol) para proporcionar el compuesto del título
como un aceite incoloro (330 mg).
MS: 434 (MNa^{+})
Análisis: Encontrado, C, 57,55; H, 8,14; N,
9,81%; C_{20}H_{33}N_{3}O_{6}.0,1 H_{2}0.0,05 DCM requiere
C, 57,68; H, 8,04; N, 10,6%
^{1}H-NMR (CD_{3}OD)
\delta: 4,75 (1H, d), 4,59 (1H, d), 4,20 (3H, m), 3,55 (1H, m),
6,61 (1H, dd), 2,50 (1H, dd), 1,69-1,80 (7H, m),
1,38 (3H, d), 1,10-1,30 (11H, m), 0,82 (2H, m).
Una solución de
2-[(5-{(1R)-4-ciclohexil-1-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]butil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)metoxi]propanoato
de etilo (Ejemplo 51) (184 mg, 0,45 mmol) en
1,4-dioxano (4 ml) y agua (2 ml) se enfrió a 0ºC y
se trató con hidróxido de litio monohidratado (2 mg, 0,48 mmol) y se
agitó a 0ºC durante 2 horas. Se eliminó parcialmente el disolvente a
presión reducida y se diluyó con agua, después de lo cual se lavó
con dietil-éter (x2). La capa acuosa se acidificó a pH 1 con ácido
clorhídrico (2M) y se lavó con acetato de etilo (x2). Las capas
orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato
de sodio anhidro, se filtraron y se eliminó el disolvente a presión
reducida para proporcionar el compuesto del título como un aceite
incoloro (160 mg).
MS: 384 (MH^{+})
^{1}H-NMR (CD_{3}OD)
\delta: 4,77 (1H, d), 4,59 (1H, d), 4,17 (3H, q), 3,45 (1H, m),
2,61 (1H, dd), 2,50 (1H, dd), 1,60-1,80 (7H, m),
1,39 (3H, d), 1,07-1,30 (8H, m), 0,83 (2H, m).
Una solución de ácido
(3R)-3-{3-[(2-amino-2-oxo-etoxi)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-ciclohexilhexanoico
(Preparación 91) (178 mg, 0,50 mmol) y
N-metilmorfolina (100 \mul, 0,91 mmol) en
tetrahidrofurano anhidro (8 ml) se enfrió a 0ºC, se trató con
cloroformiato de isobutilo (70 \mul, 0,54 mmol) y se agitó en
atmósfera de nitrógeno durante 2,5 horas. Se añadió
O-(trimetilsilil)-hidroxil-amina
(200 \mul, 1,63 mmol) y se agitó la mezcla durante 18 horas,
dejando que se calentara a la temperatura ambiente durante este
tiempo. La mezcla se trató luego con metanol y se agitó a la
temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminó el disolvente a
presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se
lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida. El aceite se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo
con un sistema en gradiente de 98:2 (diclorometano:metanol) que
cambiada gradualmente hasta 90:10 (diclorometano:metanol) y a
continuación metanol puro para proporcionar el compuesto del título
como un aceite incoloro (60 mg).
MS: 391 (MH^{+})
Análisis: Encontrado, C, 53,67; H, 7,55; N,
14,19%; C_{17}H_{28}N_{4}O_{5}.0,2 CH_{2}Cl_{2} requiere
C, 53,60; H, 7,43; N, 14,54%
^{1}H-NMR (CD_{3}OD)
\delta: 4,70 (2H, s), 4,08 (2H, s), 3,55 (1H, m),
2,45-2,70 (2H, m), 1,60-1,80 (7H,
m), 1,10-1,30 (8H, m), 0,82 (2H, m).
Una solución de ácido
(3R)-6-ciclohexil-3-[3-(3-etoxi-3-oxopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoico
(Preparación 94) (110 mg, 0,30 mmol) y
N-metilmorfolina (60 \mul, 0,54 mmol) en
tetrahidrofurano anhidro (6 ml) se enfrió a 0ºC, se trató con
cloroformiato de isobutilo (42 \mul, 0,32 mmol) y se agitó en
atmósfera de nitrógeno durante 2,5 horas. Se añadió
O-(trimetilsilil)hidroxilamina (120 \mul, 1,00 mmol) y se
agitó la mezcla durante 18 horas, dejando que se calentara a la
temperatura ambiente durante este tiempo. La mezcla se trató luego
con metanol y se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. Se
eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se disolvió en
acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtró y se eliminó el disolvente a
presión reducida. El aceite se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice, eluyendo con un sistema en gradiente de 100:0
(diclorometano:metanol) que cambiaba gradualmente hasta 90:10
(diclorometano:metanol) para proporcionar el compuesto del título
como un aceite amarillo (94 mg).
MS: 404 (MNa^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 4,15 (2H, q), 3,52 (1H, m), 3,03 (2H, t), 2,78 (4H, m),
2,58 (1H, dd), 1,60-1,80 (7H, m),
1,10-1,35 (11H, m), 0,82 (2H, m).
Una solución de
3-(5-{(1R)-4-ciclohexil-1-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]butil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)propanoato
de etilo (Ejemplo 54) (58 mg, 0,15 mmol) en
1,4-dioxano (2 ml) y agua (1 ml) se trató con
hidróxido de litio monohidratado (13 mg, 0,31 mmol) y se agitó a la
temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se
diluyó con agua y se lavó con dietil-éter (x2). La capa acuosa se
acidificó con ácido clorhídrico (2M) (2 ml) y se lavó con acetato de
etilo (x2). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se
secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se eliminó el
disolvente a presión reducida. El aceite se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un
sistema en gradiente de 100:0:0 (diclorometano:metanol:ácido
acético) que cambiaba gradualmente hasta 90:10:1
(diclorometano:metanol:ácido acético) para proporcionar el compuesto
del título como una goma anaranjada (36 mg).
MS: 376 (MNa^{+})
Análisis: Encontrado, C, 55,98; H, 7,61; N,
11,12%; C_{17}H_{27}N_{3}O_{5}.0,2 CH_{2}Cl_{2} requiere
C, 55,77; H, 7,46; N, 11,34%
^{1}H-NMR (CD_{3}OD)
\delta: 3,50 (1H, m), 2,98 (2H, t), 2,76 (2H, t), 2,59 (1H, dd),
2,48 (1H, dd), 1,60-1,80 (7H, m),
1,07-1,35 (8H, m), 0,81 (2H, m).
Una solución de ácido
(3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(propilsulfonil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoico
(Preparación 97) (298 mg, 0,77 mmol) y 2,6-lutidina
(135 \mul, 1,16 mmol) en diclorometano (10 ml) se enfrió a 0ºC, se
trató con cloroformiato de isobutilo (100 \mul, 0,77 mmol) y se
agitó en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Se añadió
O-(trimetilsilil)hidroxilamina (310 \mul, 2,31 mmol) y se
agitó la mezcla durante 4 horas, después de lo cual se dejó calentar
a la temperatura ambiente durante este tiempo. La mezcla se trató
luego con metanol (5 ml) y se agitó a la temperatura ambiente
durante 1 hora. Se eliminó el disolvente a presión reducida. El
residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con ácido
clorhídrico (1M) y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, se filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida. El
aceite se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
eluyendo con un sistema en gradiente de 100:0
(diclorometano:metanol) que cambiaba gradualmente hasta 95:5
(dicloro-metano:metanol) para proporcionar el
compuesto del título como un sólido blanco (140 mg).
MS: 424 (MNa^{+})
Análisis: Encontrado, C, 53,65; H, 7,80; N,
10,26%; C_{18}H_{31}N_{3}O_{5}S requiere C, 53,84; H, 7,78;
N, 10,47%
^{1}H-NMR (DMSO) \delta:
10,39 (1H, br s), 8,65 (1H, br s), 4,70 (2H, s), 3,45 (1H, m), 3,20
(2H, obs), 2,50 (2H, obs), 1,76 (1H, m), 1,50-1,70
(7H, m), 1,08-1,25 (8H, m), 0,98 (3H, t), 0,80 (2H,
m).
Una solución de
2-((1R)-1-{2-[(benciloxi)amino]-2-oxoetil}-4-ciclohexilbutil)-N-[2-(dimetilamino)etil]-5-metil-1,3-oxazol-4-carboxamida
(Preparación 98) (193 mg, 0,39 mmol) en etanol (10 ml) se trató con
formiato de amonio (244 mg, 3,90 mmol) y paladio al 5% sobre sulfato
de bario (100 mg) y se calentó a 43ºC en atmósfera de nitrógeno
durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y se eliminó el
disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un
sistema en gradiente de 98:2:0,2 (diclorometano:metanol:amoníaco)
que cambiaba gradualmente hasta 90:10:1
(diclorometano:metanol:amoníaco) para proporcionar el compuesto del
título como un sólido blanco (80 mg).
MS: 409 (MH^{+})
Análisis: Encontrado, C, 60,93; H, 9,06; N,
13,54%; C_{21}H_{36}N_{4}O_{4}.0,2 H_{2}O requiere C,
61,20; H, 8,90; N, 13,59%
^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO) \delta: 8,61 (1H, br s), 7,59 (1H,
br s), 3,28 (2H, q), 3,18 (1H, obs), 2,45 (2H, obs), 2,35 (2H, t),
2,17 (6H, s), 1,50-1,65 (7H, m),
1,10-1,20 (7H, m), 0,80 (2H, m).
Una solución de ácido
({[2-((1R)-1-{2-[(benciloxi)-amino]-2-oxoetil}-4-ciclohexilbutil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]carbonil}amino)acético
(Preparación 100) (60 mg, 0,12 mmol) en etanol (3 ml) se trató con
formiato de amonio (78 mg, 1,23 mmol) e hidróxido de paladio (20 mg)
y se calentó a 43ºC, en atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. La
mezcla de reacción se filtró y se eliminó el disolvente a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice eluyendo con un sistema en gradiente de 99:1:0,1
(dicloro-metano:metanol:ácido acético) que cambiaba
gradualmente hasta 90:10:1 (diclorometano:metanol:ácido acético)
para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (17
mg).
MS: 394 (M-H)^{-}
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 7,68 (1H, br s), 4,95-4,10 (2H, m), 3,34
(1H, m), 2,40-2,60 (5H, m),
1,50-1,80 (7H, m), 1,05-1,35 (8H,
m), 0,81 (2H, m).
Una solución de ácido
(3R)-6-ciclohexil-3-[3-(1H)-imidazol-2-ilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoico
(Preparación 103) (200 mg, 0,43 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5
ml) se trató con 1,1'-carbonildiimidazol (77 mg,
0,48 mmol) y se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos.
Se añadió O-(trimetilsilil)-hidroxilamina
(160 \mul, 1,30 mmol) y se agitó la mezcla durante 18 horas. La
mezcla se trató luego con metanol (4 ml) y se agitó a la temperatura
ambiente durante 1 hora. Se eliminó el disolvente a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice, eluyendo con 90:10:1
(dicloro-metano:metanol:amoniaco) para proporcionar
un aceite incoloro que comenzó a cristalizar una vez que se
añadieron una pequeña cantidad de metanol y diclorometano. El sólido
se trituró con diclorometano y se secó a presión reducida para
proporcionar el compuesto del título como un sólido (49 mg).
MS: 362 (MH^{+})
Análisis: Encontrado, C, 59,24; H, 7,42; N,
19,13%; C_{18}H_{27}N_{5}O_{3}.0,2H_{2}O requiere C,
59,22; H, 7,57; N, 19,18%
^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO) \delta: 10,38 (1H, s), 8,65 (1H,
s), 7,70 (1H, s), 7,17 (1H, s), 6,88 (1H, s), 5,39 (2H, s), 3,42
(1H, m), 2,45 (2H, m), 1,5-1,70 (7H, m),
1,00-1,15 (8H, m), 0,78 (2H, m).
Una solución de ácido
(3R)-6-ciclohexil-3-[3-(4-piridinilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoico
(Preparación 106) (380 mg, 0,96 mmol) en diclorometano (10 ml) se
trató con 1,1'-carbonildiimidazol (156 ml, 0,96
mmol) y se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Se añadió
O-(trimetilsilil)hidroxilamina (388 \mul, 2,89 mmol)
y se agitó la mezcla durante 3,5 horas. La mezcla se trató luego con
metanol (5 ml) y se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas.
Se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se disolvió
en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se eliminó el disolvente a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice eluyendo con 95:5
(diclorometano:metanol) para proporcionar un sólido blanco. El
análisis sugería que quedaba 10% de imidazol. El sólido se disolvió
en acetato de etilo y se lavó con agua, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, se filtró y se eliminó el disolvente a presión
reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido
blanco (128 mg).
MS 373 (MH^{+}).
Análisis: Encontrado, C, 64,13; H, 7,59; N,
14,86%; C_{20}H_{28}N_{4}O_{3} requiere C, 64,49; H, 7,58;
N, 15,04%
^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO) \delta: 10,38 (1H, s), 8,65 (1H,
s), 8,49 (2H, d), 7,25 (2H, d), 4,10 (2H, s), 3,39 (1H, m), 2,20
(2H, m), 1,50-1,65 (7H, m),
1,00-1,20 (8H, m), 0,87 (2H, m).
Una solución de ácido
(3R)-6-ciclohexil-3-[3-(3-piridinilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoico
(Preparación 109) (410 mg, 1,04 mmol) en diclorometano (10 ml) se
trató con 1,1'-carbonildiimidazol (169 mg, 1,04
mmol) y se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Se añadió
O-(trimetilsilil)hidroxilamina (418 \mul, 3,12 mmol)
y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas. La mezcla de
reacción se trató luego con metanol (5 ml) y se agitó a la
temperatura ambiente durante 3 horas. Se eliminó el disolvente a
presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se
lavó con agua (3 x 30 ml) y salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, se filtró y se eliminó el disolvente a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 100:0
(diclorometano:metanol) que cambiaba gradualmente hasta 95:5
(diclorometano:metanol) para proporcionar un sólido blanco céreo. El
sólido se recristalizó en acetato de etilo para proporcionar el
compuesto del título como un sólido blanco (128 mg).
MS: 373 (MH^{+})
Análisis: Encontrado: C, 64,53; H, 7,63; N,
14,53%; C_{20}H_{28}N_{4}O_{3}.0,15 EtOAc requiere C, 64,15;
H, 7,63; N, 14,53%
^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO) \delta: 10,36 (1, s), 8,62 (1H, s),
8,54 (1H, s), 8,43 (1H, d), 7,65 (1H, d), 7,30 (1H, m), 4,10 (2H,
s), 3,40 (1H, m), 2,70 (1H, m), 2,40 (1H, m),
1,50-1,70 (7H, m), 1,00-1,20 (8H,
m), 0,76 (2H, m).
Una solución de ácido
(3R)-6-ciclobutil-3-{4-[(dimetilamino)carbonil]-1,3-oxazol-2-il}hexanoico
(Preparación 121) (155 mg, 0,50 mmol) y N-metilmorfolina (90
\mul, 0,82 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (8 ml) se enfrió a
0ºC, se trató con cloroformiato de isobutilo (90 \mul, 0,70 mmol)
y se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Se añadió
O-(trimetilsilil)hidroxilamina (200 \mul, 1,63 mmol)
y se agitó la mezcla durante 18 horas, dejando que se calentara a la
temperatura ambiente durante este tiempo. La mezcla se trató luego
con metanol (2 ml) y se agitó a la temperatura ambiente durante 10
minutos. Se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se
disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua, se secó sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtró y se eliminó el disolvente a
presión reducida. El aceite se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice eluyendo con un sistema en gradiente de 98:2
(diclorometano:metanol) que cambiaba gradualmente hasta 90:10
(diclorometano:metanol). El sólido se trituró con dietil-éter, se
filtró y se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto
del título como un sólido blanco (64 mg).
MS: 346 (MNa^{+})
Análisis: Encontrado, C, 59,03; H, 7,81; N,
12,92%; C_{16}H_{25}N_{3}O_{4}.0,1 H_{2}O requiere C,
59,10; H, 7,81; N, 12,92%
^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO) \delta: 10,45 (1H, s), 8,78 (1H,
s), 8,38 (1H, s), 3,25 (1H, t), 3,28 (3H, s), 2,90 (3H, s), 2,40
(1H, dd), 2,28 (1H, dd), 2,12 (1H, m), 1,91 (2H, m), 1,70 (2H, m),
1,57 (2H, m), 1,45 (2H, m), 1,27 (2H, m), 1,02 (2H, m).
Preparación
1
Ruta
A
Una solución de ácido
(2R)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-fenilpentanoico
(Syn. Lett.; 1998; 637-639) (10,00 g, 34,2 mmol) en
ácido acético (120 ml) se trató con catalizador de rodio al 5% sobre
alúmina, se presurizó a 60 psi (4,22 kg/cm^{2}) con hidrógeno en
un recipiente herméticamente cerrado y se agitó a la temperatura
ambiente durante 17 horas. La mezcla se filtró a través de un
pequeño bloque de Arbocel® y se eliminó el disolvente del filtrado a
presión reducida. El residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno
para proporcionar el compuesto del título (7,53 g).
MS: 299 (MH^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 2,80 (1H, m), 2,61 (1H, m), 2,38 (1H, m),
1,75-1,56 (7H, m), 1,55-1,04 (17H,
m), 0,84 (2H, m).
Ruta
B
Una solución de ácido
5-ciclohexilpentanoico (63,50 g, 345 mmol) en
N,N-dimetilformamida (0,5 ml) y diclorometano (350
ml) se enfrió a 5ºC y se trató gota a gota con cloruro de oxalilo
(31,6 ml, 362 mmol) durante 30 minutos. La mezcla se agitó a 0ºC
durante 3 horas y después de ello se eliminó el disolvente a presión
reducida para proporcionar cloruro de
5-ciclohexilpentanoílo como un sólido amarillo
pálido (70,0 g).
Una solución de
n-butil-litio (100 ml, 250 mmol,
2,5M en hexanos) se añadió por medio de una cánula a una solución de
(4S)-4-bencil-1,3-oxazolidin-2-ona
(44,30 g, 250 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (400 ml) a -78ºC. La
solución amarilla se agitó luego durante 45 minutos. Se añadió
después una solución de cloruro de
5-ciclohexil-pentanoílo (55,5 g, 275
mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) durante 1 hora. La mezcla se
agitó a -78ºC durante 30 minutos, y se calentó luego a la
temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se inhibió con una
solución acuosa de cloruro de amonio (20% p/v, 400 ml) y se extrajo
con acetato de etilo. Se separaron las capas y la capa orgánica se
lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se
eliminó el disolvente a presión reducida. El sólido se recristalizó
en hexano (500 ml) para proporcionar el compuesto del título como un
sólido blanco (81,0 g).
MS: 344 (MH^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 7,41-7,13 (5H, m), 4,68 (1H, m),
4,27-4,02 (2H, m), 3,31 (1H, dd, J = 16, 4 Hz),
3,06-2,70 (3H, m), 1,81-1,53 (7H,
m), 1,49-1,04 (8H, m), 0,88 (2H, m)
Una solución de
(4S)-4-bencil-3-(5-ciclohexil-pentanoil)-1,3-oxazolidin-2-ona
(70,0 g, 204 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (650 ml) se enfrió a
-70ºC y se trató gota a gota con hexametildisilazida de sodio (1M en
tetrahidrofurano, 224 ml, 224 mmol) durante 45 minutos. La mezcla se
agitó durante 45 minutos más antes de ser tratada con bromoacetato
de t-butilo (31,6 ml, 214 mmol). Esta mezcla se
agitó a -70ºC durante 30 minutos, se calentó luego a -30ºC y se
inhibió con una solución acuosa de cloruro de amonio (20% p/v, 400
ml) y se calentó a la temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con
acetato de etilo y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con
salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se eliminó el
disolvente a presión reducida. El sólido se recristalizó en hexano
para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco
(71,4 g).
MS: 458 (MH^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 7,41-7,13 (5H, m), 4,66 (1H, m),
4,23-4,03 (3H, m), 3,35 (1H, dd, J = 16, 4 Hz),
2,95-2,68 (3H, m), 2,47 (1H, m),
1,80-1,07 (24H, m), 0,85 (2H, m)
Una solución de
3-{[(4S)-4-bencil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]carbonil}-6-ciclohexilhexanoato
de terc-butilo (64,0 g, 139,9 mmol) en
tetrahidrofurano:agua (3:1, 800 ml) se enfrió a -5ºC y se trató
luego sucesivamente con peróxido de hidrógeno (30% p/v agua, 87 ml,
769 mmol) y luego con hidróxido de litio hidratado (10,0 g, 238
mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, y se inhibió
luego por adición gota a gota de una solución acuosa de tiosulfato
de sodio (500 ml), manteniendo la temperatura por debajo de 20ºC. La
mezcla se extrajo con acetato de etilo (desechado) y la fase acuosa
se acidificó a pH 2 con ácido cítrico sólido y se extrajo con
acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con
salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se eliminó el
disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un
sistema en gradiente de hexano:acetato de etilo (2:1) que cambiaba
gradualmente hasta hexano:acetato de etilo (1:1) para proporcionar
el compuesto del título (40,7 g).
Ruta
C
Se añadió gota a gota fosfonoacetato de trietilo
(102 g, 0,45 mol) durante 11 min a una solución agitada de
terc-butóxido de potasio (60 g, 0,54 mol) en THF
(500 ml), a 0ºC, bajo nitrógeno. La mezcla se agitó durante 1 hora a
0ºC, se añadió luego diclorometano (300 ml) y la mezcla de reacción
se calentó a 25-30ºC. La mezcla se agitó a
25-30ºC durante 1 hora y se añadió luego gota a gota
durante 33 minutos a una solución de bromoacetato de
terc-butilo (96 g, 0,49 mol) en THF (50 ml), a 0ºC,
bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 0-5ºC durante 2
horas y se añadió luego una solución de ácido cítrico (174 g, 0,91
mol) en agua desmineralizada (250 ml). La mezcla se concentró a
vacío para eliminar la mayor parte del THF y se añadió luego tolueno
(750 ml). Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera (2 x 150
ml) y se concentró a vacío para dejar un aceite incoloro. El aceite
se recogió en etanol y se añadió gota a gota una solución de
hidróxido de potasio (36 g, 0,64 mol) en agua desmineralizada (150
ml) durante 15 min. La mezcla se agitó a 0ºC durante 4 horas y se
añadieron luego una solución de ácido cítrico (158 g, 0,82 mol) en
agua desmineralizada (600 ml), y tolueno (600 ml). Se separó la fase
orgánica y la fase acuosa se re-extrajo con tolueno
(600 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua
desmineralizada (2 x 150 ml) y se concentraron a vacío para dejar un
sólido blanco. Se añadió tolueno (150 ml) y la suspensión espesa se
concentró de nuevo a vacío para dejar un sólido blanco. El producto
se purificó por cristalización en éter
terc-butilmetílico (300 ml) y ciclohexano (600 ml)
para dar el compuesto de título como un sólido (79 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 4,20-4,10 (4H, m),
3,49-3,36 (1H, m), 3,00-2,85 (1H,
m), 2,72-2,60 (1H, m), 1,20 (9H, s),
1,37-1,27 (6H, m)
Se añadió fosfonoacetato de trietilo (12,0 kg,
53,5 mol) durante 30 minutos a una solución agitada de
terc-butóxido de potasio (7,20 kg, 64,2 mol) en THF (118
litros) entre 0 y 5ºC, bajo nitrógeno. La mezcla se calentó a
25-30ºC, mientras se agitaba durante 1 hora y se
añadió luego durante 45 minutos a una solución de bromoacetato de
terc-butilo (11,5 kg, 59,0 mol) en THF (28 litros), entre 0 y
5ºC, bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 0-5ºC
durante 1 hora y se añadieron luego agua desmineralizada (6,1
litros) y etanol (30 litros). Se añadió después una solución de
hidróxido de potasio (4,2 kg, 75,0 mol) en agua desmineralizada (84
litros) durante 2 horas, entre -5 y 0ºC. La mezcla se agitó a -10ºC
durante 16 horas y se añadió luego una solución de ácido cítrico
(16,5 kg, 85,8 mol) en agua desmineralizada (32 litros). La mezcla
se concentró a vacío hasta un volumen de 180 litros y se añadió
luego acetato de etilo (90 litros). Se separó la fase orgánica y la
fase acuosa se re-extrajo con acetato de etilo (30
litros). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua (30
litros), se liberaron luego de materias volátiles y se reemplazaron
con ciclohexano por destilación a presión atmosférica, a un volumen
constante de 72 litros. Se añadió éter terc-butilmetílico (18
litros) y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 12
horas, y se filtró luego. El residuo se lavó con una mezcla de
ciclohexano (16 litros) y éter terc-butilmetílico (3,6
litros), y se secó luego a vacío durante 16 horas para dar el
compuesto del título como un sólido incoloro (10,0 kg, 60%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 4,20-4,10 (4H, m),
3,49-3,36 (1H, m), 3,00-2,85 (1H,
m), 2,72-2,60 (1H, m), 1,20 (9H, s),
1,37-1,27 (6H, m)
Una solución de éster 1-terc-butílico del
ácido 3-(dietoxifosforil)succínico (100 g, 0,32 mol) en THF
(300 ml) se añadió gota a gota durante 15 min a una solución agitada
de terc-butóxido de potasio (110 g, 0,98 mol) en THF (300
ml), entre -10 y -5ºC, bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a -10ºC
durante 15 min y se añadió luego una solución de aldehído
hidrocinámico (46,8 g, 0,35 mmol) en THF (100 ml) gota a gota
durante 15 min, entre -13 y -8ºC. La mezcla se agitó a -10ºC durante
30 min y se añadieron luego una solución de ácido cítrico (111 g,
0,58 mol) en agua desmineralizada (500 ml), y acetato de etilo (500
ml). Se ajustó el pH a pH 4 con solución acuosa de hidróxido de
sodio (50%) y se separaron las fases. La fracción acuosa se lavó con
acetato de etilo (500 ml) y las fracciones orgánicas reunidas se
lavaron con solución saturada de bicarbonato de sodio (500 ml),
solución de ácido cítrico (10%, 500 ml) y agua desmineralizada (500
ml), y se concentraron luego a vacío. El sólido resultante se
suspendió en ciclohexano (470 ml) durante 1 hora y la mezcla se
filtró luego. El residuo se lavó con ciclohexano (2 x 50 ml) y se
secó a vacío para dejar el compuesto del título como un sólido
incoloro (76 g, 81%).
MS: 289 [(M-H)]^{-}
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 7,33-7,16 (5H, m), 7,05 (1H, br t), 3,20
(2H, s), 2,89 (2H, br t), 2,50 (2H, br dd), 1,41 (9H, s)
Una solución agitada de ácido
(E)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-fenil-2-pentenoico
(100 g, 0,34 mol), ciclohexilamina (39 ml, 0,34 mol) y cloruro de
[(S)-2,2'-bis(difenilfosfino-1,1'-binaftil]-cloro(p-cimeno)rutenio
(0,64 g, 0,69 mmol) en metanol (1000 ml) se calentó a 60ºC, bajo
hidrógeno (60 psi (4,22 kg/cm^{2})), durante 42 horas y se dejó
luego enfriar a la temperatura ambiente. La mezcla se filtró a
través de Celita y se concentró luego a vacío para dar un sólido
amarillo que se purificó por recristalización en acetona (850 ml).
El sólido resultante se repartió entre acetato de etilo (1200 ml) y
solución de ácido cítrico (10%, 1200 ml) y la fase orgánica se
separó, se lavó con agua desmineralizada (1200 ml) y se concentró a
vacío para dejar el compuesto del título como un aceite (80 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 7-30-7,17 (5H, m),
2,85-2,78 (1H, m), 2,66-2,58 (3H,
m), 2,37 (1H, br dd), 1,75-1,51 (4H, m), 1,40 (9H,
s)
Una solución agitada de ciclohexilamina (266 ml,
2,32 mol), ácido
(E)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-fenil-2-pentenoico
(688 g, 2,37 mol) y cloruro de
[(S)-2,2'-bis(difenilfosfino-1,1'-binaftil]cloro(p-cimeno)rutenio
(4,4 g, 4,7 mmol) en metanol (6,9 litros) se calentó a 60ºC, bajo
hidrógeno (60 psi (4,22 kg/cm^{2})), durante 47 horas y se dejó
enfriar luego a la temperatura ambiente (exceso enantiomérico: 88%).
La mezcla se filtró a través de Celita, se eliminó luego el
disolvente de materias volátiles por destilación y se reemplazó con
acetona por destilación a la presión atmosférica, hasta un volumen
constante de 4,2 litros. La suspensión resultante se enfrió a la
temperatura ambiente mientras se agitaba durante 4 horas, y se
filtró luego. El residuo se lavó con acetona (2 x 1 litro) y se secó
luego a vacío a 45ºC durante 16 horas para dejar el compuesto del
título como un sólido incoloro (590 g, 64%, exceso enantiomérico:
98,9%).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD)
\delta: 7,23-7,09 (5H, m),
3,05-2,98 (1H, m), 2,64-2,56 (3H,
m), 2,53 (1H, dd, J = 15,2, 7, 2 Hz), 2,23 (1H, dd, J = 15,2,
7, 2 Hz), 2,00-1,97 (2H, m),
1,85-1,81 (2H, m), 1,72-1,20 (10H,
m), 1,40 (9H, s)
Se añadieron sal de ciclohexilamina del ácido
(R)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-pentanoico
(691 g, 1,77 mol) y acetato de etilo (7,0 litros) a una solución
acuosa de ácido cítrico (10%, 6,3 litros) y la fase orgánica se
separó, se lavó con agua (7,0 litros) y se concentró a vacío para
dar un aceite amarillo. Se agitó una solución del aceite y rodio al
5% sobre carbono (51,6 g) en metanol (7,0 litros) a la temperatura
ambiente, bajo nitrógeno (150 psi (10,55 kg/cm^{2})) durante 48
horas y se filtró luego a través de Celita. Se añadió al filtrado
ciclohexilamina (202 ml, 1,77 mol) y la solución metanólica se
liberó de materias volátiles por destilación y se reemplazó con
metiletil-cetona por destilación a la presión
atmosférica, hasta un volumen de 5,5 litros. La mezcla se dejó
enfriar a la temperatura ambiente mientras se agitaba durante 48
horas, y se filtró luego. El residuo se lavó con
metiletil-cetona (2 x 500 ml) y se secó luego a
vacío a 45ºC durante 4 horas para dejar el compuesto del título como
un sólido incoloro (495 g, 71%).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD)
\delta: 3,06-2,99 (1H, m),
2,63-2,56 (1H, m), 2,53 (1H, dd, J = 15,2, 7,
2 Hz), 2,23 (1H, dd, J = 15,2, 7, 2 Hz),
2,02-1,97 (2H, m), 1,77-1,15 (21H,
m), 1,43 (9H, s), 0,93-0,82 (2H, m).
Una solución de ácido
(R)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-fenilpentanoico
(2,2 g, 7,5 mmol) y Rh al 5%/C (0,22 g) en metanol (220 ml) se agitó
a la temperatura ambiente, bajo hidrógeno (150 psi (10,55
kg/cm^{2})) durante 24 horas, y se filtró luego a través de
Celita. El filtrado se concentró a vacío para dejar el compuesto del
título como un aceite (2,0 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 2,82-2,76 (1H, m), 2,60 (1H, br dd), 2,37
(1H, br dd), 1,70-1,60 (6H, m),
1,51-1,30 (3H, m), 1,42 (9H, s),
1,23-1,11 (6H, m), 0,96-0,80 (2H,
m).
Preparación
2
Una solución de ácido
(2R)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-ciclohexilpentanoico
(Preparación 1) (7,53 g, 25,2 mmol) en 1,4-dioxano
(175 ml) se trató con 1-hidroxibenzotriazol
hidratado (3,75 g, 27,8 mmol) y la mezcla se enfrió a 0ºC. Se añadió
luego N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida
(5,47 g, 26,5 mmol) y se agitó la mezcla durante 3 horas, dejando
que se calentara a la temperatura ambiente durante este tiempo. La
mezcla se filtró luego y se lavó con 1,4-dioxano (2
x 50 ml). El filtrado se trató luego con carbonato de sodio (4,01 g,
37,8 mmol) y
2-amino-2-(hidroxiimino)acetato
de etilo (J. Org. Chem. 23; 1958; 1794) (3,33 g, 25,2 mmol). La
mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 17
horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se
repartió entre acetato de etilo y agua. Se separaron las capas y la
fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (x2). Las capas
orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se
filtraron y se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo
se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
eluyendo con un sistema en gradiente de acetato de etilo:pentano
(30:70) que cambiaba gradualmente hasta acetato de etilo:pentano
(50:50) para proporcionar el compuesto del título como un sólido
blanco (6,50 g).
MS: 413 (MH^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 5,71 (2H, br s), 4,39 (2H, q), 2,92 (1H, m), 2,67 (1H,
dd), 2,44 (1H, dd), 1,75-1,32 (22H, m),
1,26-1,04 (5H, m), 0,84 (2H, m).
\newpage
Preparación
3
Una solución de
(3R)-3-[({[(Z)-1-amino-2-etoxi-2-oxoetilideno]amino}oxi)carbonil]-6-ciclohexilhexanoato
de
terc-butilo (Preparación 2) (21,0 g, 50,82 mmol) en xileno (400 ml) se calentó a 130ºC durante 17 horas, y se dejó enfriar luego a la temperatura ambiente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un sistema en gradiente de acetato de etilo:pentano (5:95) que cambiaba gradualmente hasta acetato de etilo:pentano (20:80) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (20,0 g).
terc-butilo (Preparación 2) (21,0 g, 50,82 mmol) en xileno (400 ml) se calentó a 130ºC durante 17 horas, y se dejó enfriar luego a la temperatura ambiente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un sistema en gradiente de acetato de etilo:pentano (5:95) que cambiaba gradualmente hasta acetato de etilo:pentano (20:80) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (20,0 g).
MS: 395 (MH^{+}), 412 (MNH_{4}^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 4,51 (2H, m), 3,54 (1H, m), 2,86 (1H, dd), 2,65 (1H, dd),
1,86-1,57 (7H, m), 1,50-1,33 (12H,
m), 1,30-1,03 (8H, m), 0,82 (2H, m).
Preparación
4
Una solución de
5-{(1R)-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-4-ciclohexilbutil}-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato
de etilo (Preparación 3) (820 mg, 2,08 mmol) en diclorometano (10
ml) se enfrió a 0ºC y se trató con ácido trifluoroacético (5 ml). La
mezcla se agitó durante 2,5 horas, dejando que se calentara a la
temperatura ambiente durante este tiempo. Se eliminó el disolvente
presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con
tolueno (x2). El residuo se disolvió luego en acetato de etilo, se
lavó secuencialmente con una solución acuosa de
dihidrogeno-citrato de sodio y salmuera, se secó
sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se eliminó el disolvente
a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un
aceite (740 mg).
MS: 339 (MH^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 4,49 (2H, q, J = 7 Hz), 3,57 (1H, m), 3,05 (1H, dd, J =
17, 8 Hz), 2,81 (1H, dd, J = 17, 4 Hz), 1,92-1,55
(7H, m), 1,45 (3H, t, J = 7 Hz), 1,35-1,02 (8H, m),
0,84 (2H, m)
Preparación
5
Una solución de
5-{(1R)-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-4-ciclohexilbutil}-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato
de etilo (Preparación 3) (400 mg, 1,01 mmol) en etanol saturado con
amoniaco gaseoso (20 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante
18 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo
se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
eluyendo con un sistema en gradiente de hexano: acetato de etilo
(90:10) que cambiaba gradualmente hasta hexano:acetato de etilo
(60:40) para proporcionar el compuesto del título como un sólido
blanco (260 mg).
PF: 77-79ºC
MS: 366 (MH^{+}), 383 (MNa^{+})
Análisis: Encontrado, C, 62,42; H, 8,59; N,
11,48%; C_{19}H_{31}N_{3}O_{4} requiere C, 62,44; H, 8,55;
N, 11,50%
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 6,80 (1H, br s), 5,90 (1H, br s), 3,53 (1H, m), 2,87 (1H,
dd, J = 17, 9 Hz), 2,66 (1H, dd, J = 17, 5 Hz),
1,90-1,50 (7H, m), 1,46-1,02 (17H,
m), 0,83 (2H, m).
Se calentó
(3R)-3-[({[(Z)-1,2-diamino-2-oxoetiliden]-amino}oxi)carbonil]-6-ciclohexilhexanoato
de terc-butilo (Preparación 101) (4,10 g, 10,7 mmol)
en xilenos mixtos (25 ml) a reflujo durante 48 horas. Se eliminó el
disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema
isocrático de n-hexano:acetato de etilo (75:25) para
proporcionar un aceite amarillo. El aceite se cristalizó en
ciclohexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido
incoloro (0,60 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 6,80 (1H, br s), 5,90 (1H, br s), 3,53 (1H, m), 2,87 (1H,
dd, J = 17, 9 Hz), 2,66 (1H, dd, J = 17, 5 Hz),
1,90-1,50 (7H, m), 1,46-1,02 (17H,
m), 0,93-0,82 (2H, m).
Preparación
6
Una solución de
(3R)-3-[3-(aminocarbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-fenilhexanoato
de terc-butilo (Preparación 5) (250 mg, 0,68 mmol)
en diclorometano (10 ml) se enfrió a 0ºC y se trató con ácido
trifluoroacético (5 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas, dejando
que se calentara a la temperatura ambiente durante este tiempo. Se
eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se destiló
azeotrópicamente con tolueno (x2) y luego con hexano para
proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (204
mg).
PF: 172-174ºC
Análisis: Encontrado, C, 58,03; H, 7,48; N,
13,38%; C_{15}H_{23}N_{3}O_{4} requiere C, 58,24; H, 7,49;
N, 13,19%
^{1}H-NMR (CD_{3}OD)
\delta: 3,55 (1H, m), 2,93 (1H, dd, J = 17, 9 Hz), 2,80 (1H, dd, J
= 17, 4 Hz), 1,84-1,59 (7H, m),
1,40-1,08 (8H, m), 0,86 (2H, m).
Preparación
7
Una solución de
5-{(1R)-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-4-ciclohexilbutil}-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato
de etilo (Preparación 3) (4,70 g, 11,9 mmol) en etanol (80 ml) se
trató con metilamina (38% p/v en etanol (12,0 ml, 96,0 mml)) y la
solución se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. Se
eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un
sistema en gradiente de diclorometano:acetato de etilo (9:1) que
cambiaba gradualmente hasta diclorometano:acetato de etilo (8:2)
para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo
pálido que cristalizó al dejarlo en reposo (4,23 g).
MS: 380 (MH^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 6,97 (1H, br m), 3,48 (1H, m), 3,04 (3H, d), 2,84 (1H, dd,
J = 17, 9 Hz), 2,66 (1H, dd, J = 17, 4 Hz),
1,84-1,55 (7H, m), 1,39 (9H, s),
1,33-1,02 (8H, m), 0,83 (2H, m).
Preparación
8
Una solución de
(3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(metilamino)-carbonil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoato
de terc-butilo
(Preparación 7, 380 mg, 1,00 mmol) en diclorometano (10 ml) se trató con ácido trifluoroacético (5 ml) y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 3,5 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (x2). El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de citrato de sodio y luego con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se cristalizó en hexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (310 mg).
(Preparación 7, 380 mg, 1,00 mmol) en diclorometano (10 ml) se trató con ácido trifluoroacético (5 ml) y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 3,5 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (x2). El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de citrato de sodio y luego con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se cristalizó en hexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (310 mg).
PF: 83-86ºC
MS: 341 (MNH_{4}^{+})
Análisis: Encontrado, C, 59,24; H, 7,75; N,
12,77%; C_{16}H_{25}N_{3}O_{4} requiere C, 59,43; H, 7,79;
N, 12,79%
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 6,94 (1H, br m), 3,55 (1H, m), 3,01 (4H, m), 2,79 (1H, dd,
J = 14,3), 1,86-1,53 (7H, m),
1,35-1,06 (8H, m), 0,83 (2H, m).
\newpage
Preparación
9
Una solución de ácido
(3R)-6-ciclohexil-3-[3-(etoxicarbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoico
(Preparación 4) (107 mg, 0,31 mmol) en tolueno (2 ml) se trató con
n-propilamina (250 \mul, 3,10 mmol) y la mezcla se
calentó a 125ºC en un recipiente herméticamente cerrado durante 2
horas. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente, se diluyó con
acetato de etilo y se lavó secuencialmente con solución acuosa de
ácido cítrico (5% p/v), agua y salmuera, se secó sobre sulfato de
sodio anhidro, se filtró y se eliminó el disolvente a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice eluyendo con un sistema en gradiente de
diclorometano:acetato de etilo (80:20) que cambiaba gradualmente
hasta diclorometano:acetato de etilo (60:40) y luego hasta
diclorometano:metanol (90:10) para proporcionar el compuesto del
título como un aceite (76 mg).
MS: 352 (MH^{+})
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 8,90 (1H, m),
3,64-3,00 (3H, m), 2,80 (2H, m),
1,81-1,43 (9H, m), 1,39-1,00 (8H,
m), 0,83 (5H, m).
Preparación
10
Una solución de
5-{(1R)-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-4-ciclohexilbutil}-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato
de etilo (Preparación 3) (1,00 g, 2,53 mmol) en etanol (8 ml) se
enfrió a 0ºC y se trató gota a gota con dimetilamina (5,6 M en
etanol, 4,50 ml, 25,3 mmol). La solución se agitó durante 17 horas,
dejando que se calentara a la temperatura ambiente durante este
tiempo. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo
con diclorometano:acetato de etilo (4:1) para proporcionar el
compuesto del título como un aceite amarillo (0,93 g).
MS: 394 (MH^{+}), 411 (MNH_{4}^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 3,50 (1H, m), 3,12 (6H, d), 2,85 (1H, dd, J = 16, 7 Hz),
2,65 (1H, dd, J = 16, 5 Hz), 1,84-1,57 (7H, m), 1,39
(9H, s), 1,34-1,05 (8H, m), 0,83 (2H, m).
Preparación
11
Una solución de
(3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(dimetilamino)carbonil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoato
de terc-butilo (Preparación 10) (2,35 g, 5,97 mmol)
en diclorometano (10 ml) se trató con ácido trifluoroacético (2 ml)
y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente en
atmósfera de nitrógeno durante 17 horas. Se eliminó el disolvente a
presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con
diclorometano. El residuo se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol (98:2) para
proporcionar el compuesto del título (1,27 g).
MS: 360 (MNa^{+}), 355 (MNH_{4}^{+})
Análisis: Encontrado, C, 60,63; H, 8,16; N,
12,30%; C_{17}H_{27}N_{3}O_{4} requiere C, 60,51; H, 8,07;
N, 12,45%
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 3,45 (1H, m), 2,99 (3H, s),
3,91 (3H, s), 2,76 (2H, m), 1,73-1,52 (7H, m),
1,30-1,02 (8H, m), 0,80 (2H, m).
Preparación
12
Una solución de
5-{(1R)-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-4-ciclohexilbutil}-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato
de etilo (Preparación 3) (300 mg, 0,76 mmol) en etanol (4 ml) se
trató gota a gota con pirrolidina (0,63 ml, 7,60 mmol) y la solución
resultante se calentó a 60ºC durante 9 horas. Se eliminó el
disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con
diclorometano:acetato de etilo (4:1) para proporcionar el compuesto
del título como un aceite amarillo pálido (360 mg).
MS: 420 (MH^{+}), 437 (MNH_{4}^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 3,71 (4H, m), 3,50 (1H, m), 2,86 (1H, dd, J = 16, 8 Hz),
2,64 (1H, dd, J = 16, 3 Hz), 1,96 (4H, m), 1,74-1,55
(7H, m), 1,38 (9H, s), 1,33-1,04 (8H, m), 0,82 (2H,
m).
Preparación
13
Una solución de
(3R)-6-ciclohexil-3-[3-(1-pirrol-idinilcarbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato
de terc-butilo (Preparación 12) (356 mg, 0,85 mmol)
en diclorometano (4 ml) se trató con ácido trifluoroacético (1 ml) y
la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente en atmósfera
de nitrógeno durante 17 horas. Se eliminó el disolvente a presión
reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno para
proporcionar el compuesto del título (288 mg).
MS: 364 (MH^{+}), 381 (MNH_{4}^{+})
^{1}H-NMR (CD_{3}OD)
\delta: 3,83-3,45 (5H, m), 2,94 (1H, dd, J = 16, 8
Hz), 2,81 (1H, dd, J = 16, 4 Hz), 1,98 (4H, m),
1,87-1,54 (7H, m), 1,44-1,06 (8H,
m), 0,88 (2H, m).
\newpage
Preparación
14
Una solución de
5-{(1R)-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-4-ciclohexilbutil}-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato
de etilo (Preparación 3) (300 mg, 0,76 mmol) en etanol (4 ml) se
trató gota a gota con piperidina (0,75 ml, 7,60 mmol) y la mezcla
resultante se calentó a 60ºC en atmósfera de nitrógeno durante 9
horas. Se enfrió la mezcla y se eliminó el disolvente a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice, eluyendo con diclorometano:acetato de etilo (80:20)
para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo
pálido (334 mg).
MS: 434 (MH^{+}), 451 (MNH_{4}^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 3,72 (2H, m), 3,48 (3H, m), 2,84 (1H, dd, J = 14, 8 Hz),
2,65 (1H, dd, J = 14, 4 Hz), 1,86-1,53 (13H, m),
1,39 (9H, s), 1,33-1,05 (8H, m), 0,82 (2H, m).
Preparación
15
Una solución de
(3R)-6-ciclohexil-3-[3-(1-piperidinilcarbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato
de terc-butilo (Preparación 14) (334 mg, 0,77 mmol)
en diclorometano (4 ml) se trató con ácido trifluoroacético (1 ml) y
la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente en atmósfera
de nitrógeno durante 17 horas. Se eliminó el disolvente a presión
reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno para
proporcionar el compuesto del título como un sólido beige (266
mg).
MS: 378 (MH^{+}), 395 (MNH_{4}^{+})
^{1}H-NMR (CD_{3}OD)
\delta: 3,73 (2H, m), 3,55 (1H, m), 3,43 (2H, m),
2,97-2,75 (2H, m), 1,86-1,57 (13H,
m), 1,40-1,07 (8H, m), 0,87 (2H, m).
Preparación
16a
Preparación
16b
Una solución de
5-{(1R)-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-4-ciclohexilbutil}-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato
de etilo (Preparación 3) (300 mg, 0,76 mmol) en etanol (4 ml) se
trató con hidrocloruro de isoindolina (0,59 g, 3,80 mmol) (que
contenía también bencilamina) y trietilamina (0,74 ml, 5,32 mmol) y
la mezcla resultante se calentó a 60ºC en atmósfera de nitrógeno
durante 16 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
eluyendo con diclorometano:acetato de etilo (90:10). El residuo se
purificó ulteriormente por cromatografía en columna sobre gel de
sílice eluyendo con un sistema en gradiente de diclorometano:acetato
de etilo (99:1) para proporcionar el compuesto del título 16a (91
mg).
MS: 468 (MH^{+}), 485 (MNH_{4}^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 7,33 (4H, m), 5,19 (2H, s), 5,04 (2H, s), 3,56 (1H, m),
2,92 (1H, dd, J = 15, 7 Hz), 2,71 (1H, dd, J = 15, 3 Hz),
1,90-1,58 (7H, m), 1,41 (9H, s),
1,38-1,05 (8H, m), 0,83 (2H, m).
La elución ulterior con diclorometano:acetato de
etilo (95:5), dio luego el compuesto 16b (173 mg).
MS: 473 (MNH_{4}^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 7,41-7,17 (5H, m), 4,66 (2H, d, J = 5 Hz),
3,50 (1H, m), 2,84 (1H, dd, J = 15, 8 Hz), 2,65 (1H, dd, J = 15, 3
Hz), 1,83-1,57 (7H, m), 1,39 (9H, s),
1,34-1,04 (8H, m), 0,83 (2H, m).
Preparación
17
Una solución de
(3R)-6-ciclohexil-3-[3-(1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilcarbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato
de terc-butilo (Preparación 16a) (91 mg, 0,19 mmol)
en diclorometano (4 ml) se trató con ácido trifluoroacético (1 ml) y
la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente en atmósfera
de nitrógeno durante 17 horas. Se eliminó el disolvente a presión
reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno para
proporcionar el compuesto del título como un sólido beige (82
mg).
MS: 412 (MH^{+}), 429 (MNH_{4}^{+})
^{1}H-NMR (CD_{3}OD)
\delta: 7,46-7,25 (4H, m), 5,19 (2H, s), 4,99 (2H,
s), 3,62 (1H, m), 2,98 (1H, dd, J = 17, 9 Hz), 2,84 (1H, dd, J = 17,
5 Hz), 2,94-2,77 (7H, m), 1,47-1,06
(8H, m), 0,90 (2H, m).
Preparación
18
Una solución de
(3R)-3-{3-[(bencilamino)carbonil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-ciclohexilhexanoato
de terc-butilo
(Preparación 16b) (173 mg, 0,38 mmol) en diclorometano (4 ml) se trató con ácido trifluoroacético (1 ml) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 17 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno para proporcionar el compuesto del título como un sólido beige (155 mg).
(Preparación 16b) (173 mg, 0,38 mmol) en diclorometano (4 ml) se trató con ácido trifluoroacético (1 ml) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 17 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno para proporcionar el compuesto del título como un sólido beige (155 mg).
MS: 400 (MH^{+}), 417 (MNH_{4}^{+})
^{1}H-NMR (CD_{3}OD)
\delta: 7,40-7,20 (5H, m), 4,56 (2H, s), 3,54 (1H,
m), 2,93 (1H, dd, J = 16, 8 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 16, 3 Hz),
1,83-1,67 (7H, m), 1,40-1,06 (8H,
m), 0,86 (2H, m).
Preparación
19
Una solución de
5-{(1R)-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-4-ciclohexilbutil}-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato
de etilo (Preparación 3) (300 mg, 0,76 mmol) en etanol (4 ml) se
trató con 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,95 ml,
7,60 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 60ºC en atmósfera de
nitrógeno durante 9 horas. Se enfrió la mezcla y se eliminó el
disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con
diclorometano:acetato de etilo (80:20). El residuo se purificó
ulteriormente por cromatografía en columna sobre gel de sílice
eluyendo con un sistema en gradiente de pentano:acetato de etilo
(90:10) que cambiaba gradualmente hasta pentano:acetato de etilo
(70:30) para proporcionar el compuesto del título (343 mg).
MS: 482 (MH^{+}), 499 (MNH_{4}^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: (mezcla de rotámeros) 7,26-6,97 (4H, m),
4,92 (1,2H, s), 4,80 (0,8H, s), 4,00 (0,8H, m), 3,82 (1,2H, m), 3,53
(1H, m), 3,01-2,83 (3H, m), 2,67 (1H, dd, J = 15, 3
Hz), 1,87-1,58 (7H, m), 1,40 (9H, s),
1,36-1,08 (8H, m), 0,83 (2H, m).
Preparación
20
Una solución de
(3R)-6-ciclohexil-3-{3-[3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinilcarbonil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoato
de terc-butilo (Preparación 19) (343 mg, 0,71 mmol)
en diclorometano (4 ml) se trató con ácido trifluoroacético (1 ml) y
la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente en atmósfera
de nitrógeno durante 17 horas. Se eliminó el disolvente a presión
reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno para
proporcionar el compuesto del título (281 mg).
MS: 426 (MH^{+}), 443 (MNH_{4}^{+})
^{1}H-NMR (CD_{3}OD)
\delta: (mezcla de rotámeros) 7,28-7,00 (4H, m),
4,87 (1,2H, s), 4,74 (0,8H, s), 3,99 (0,8H, m), 3,78 (1,2H, m), 3,57
(1H, m), 3,05-2,78 (4H, m),
1,86-1,57 (7H, m), 1,45-1,08 (8H,
m), 0,87 (2H, m).
\newpage
Preparación
21
Una solución de
5-{(1R)-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-4-ciclohexilbutil}-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato
de etilo (Preparación 3) (300 mg, 0,76 mmol) en etanol (4 ml) se
enfrió a 0ºC y se trató luego con morfolina (0,066 ml, 7,60 mmol).
La mezcla resultante se calentó a la temperatura ambiente y se agitó
en atmósfera de nitrógeno durante 17 horas. Se añadió más morfolina
(0,53 ml, 6,08 mmol) y la mezcla se calentó a 60ºC durante 8 horas.
Se enfrió la mezcla y se eliminó el disolvente a presión reducida.
El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice, eluyendo con diclorometano:acetato de etilo (80:20) para
proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (269
mg).
MS: 436 (MH^{+}), 453 (MNH_{4}^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 3,80 (4H, m), 3,67 (4H, m), 3,49 (1H, m), 2,84 (2H, dd, J
= 14, 8 Hz), 2,65 (1H, dd, J = 14, 3 Hz), 1,84-1,57
(7H, m), 1,39 (9H, s), 1,33-1,06 (8H, m), 0,81 (2H,
m).
Preparación
22
Una solución de
(3R)-6-ciclohexil-3-[3-(4-morfolinilcarbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato
de terc-butilo (Preparación 21) (269 mg, 0,62 mmol)
en diclorometano (4 ml) se trató con ácido trifluoroacético (1 ml) y
la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente en atmósfera
de nitrógeno durante 17 horas. Se eliminó el disolvente a presión
reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno para
proporcionar el compuesto del título
\hbox{(219 mg).}
MS: 380 (MH^{+}), 397 (MNH_{4}^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 3,80 (4H, m), 3,68 (4H, m), 3,54 (1H, m), 3,00 (1H, dd, J
= 14, 8 Hz), 2,78 (1H, dd, J = 14, 3 Hz), 1,88-1,57
(7H, m), 1,40-1,04 (8H, m), 0,85 (2H, m).
Preparación
23
Una solución de
5-{(1R)-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-4-ciclohexilbutil}-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato
de etilo (Preparación 3) (300 mg, 0,76 mmol) en etanol (4 ml) se
trató con 1-metilpiperazina (0,84 ml, 7,60 mmol) y
la mezcla resultante se calentó a 60ºC en atmósfera de nitrógeno
durante 16 horas. Se enfrió la mezcla y se eliminó el disolvente a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema en gradiente de
diclorometano:metanol (98:2), que cambiaba gradualmente hasta
dicloroetano:metanol (95:5) para proporcionar el compuesto del
título (312 mg).
MS: 449 (MH^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 3,80 (2H, m), 3,59 (2H, m), 3,47 (1H, m), 2,85 (1H, m),
2,65 (1H, m), 2,54-2,36 (4H, m), 2,30 (3H, s),
1,85-1,54 (7H, m), 1,37 (9H, s),
1,33-1,04 (8H, m), 0,81 (2H, m).
Preparación
24
Una solución de
(3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(4-metil-1-piperazinil)carbonil]-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato
de terc-butilo (Preparación 23) (312 mg, 0,70
mmoles) en diclorometano (4 ml) se trató con ácido trifluoroacético
(1 ml) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente en
atmósfera de nitrógeno durante 17 horas. Se eliminó el disolvente a
presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con
tolueno para proporcionar el compuesto del título como una espuma
blanca (320 mg).
MS: 393 (MH^{+})
^{1}H-NMR (CD_{3}OD)
\delta: 4,03 (4H, br m), 3,56 (1H, m), 3,41 (4H, m),
2,98-2,78 (5H, m), 1,83 (7H, m),
1,40-1,12 (8H, m), 0,87 (2H, m).
Preparación
25
Una solución de
5-{(1R)-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-4-ciclohexilbutil}-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato
de etilo (Preparación 3) (800 mg, 2,03 mmol) en etanol (10 ml) se
trató con
N,N-dimetil-N-(4-piperidinil)amina
(1,23 g, 9,61 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo en
atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. Se eliminó el disolvente a
presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y
agua. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con acetato
de etilo. Las capas orgánicas reunidas se lavaron secuencialmente
con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtraron y se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo
se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
eluyendo con diclometano:metanol (90:10) para dar un residuo que se
purificó ulteriormente por cromatografía en columna sobre gel de
sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco de densidad 0,88
(90:10:0,5) para proporcionar el compuesto del título como un aceite
amarillo (653 mg).
MS: 477 (MH^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 4,77 (1H, m), 4,05 (1H, m), 3,50 (1H, m), 3,13 (1H, m),
2,92-2,60 (4H, m), 2,40 (6H, s),
2,04-1,50 (9H, m), 1,40 (9H, s),
1,36-1,07 (10H, m), 0,84 (2H, m).
Preparación
26
Una solución de
(3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[4-(dimetilamino)-1-piperidinil]carbonil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-hexa-
noato de terc-butilo (Preparación 25) (652 mg, 1,37 mmol) en diclorometano (15 ml) se enfrió a 0ºC y se trató con ácido trifluoroacético (5 ml). La mezcla resultante se agitó durante 2 horas, dejando que se calentara a la temperatura ambiente durante este tiempo. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un sistema en gradiente de diclorometano:metanol:amoniaco de densiad 0,88 (90:10:1) que cambiaba gradualmente hasta diclorometano:metanol:amoniaco de densidad 0,88 (70:30:2) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (702 mg).
noato de terc-butilo (Preparación 25) (652 mg, 1,37 mmol) en diclorometano (15 ml) se enfrió a 0ºC y se trató con ácido trifluoroacético (5 ml). La mezcla resultante se agitó durante 2 horas, dejando que se calentara a la temperatura ambiente durante este tiempo. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un sistema en gradiente de diclorometano:metanol:amoniaco de densiad 0,88 (90:10:1) que cambiaba gradualmente hasta diclorometano:metanol:amoniaco de densidad 0,88 (70:30:2) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (702 mg).
MS: 421 (MH^{+})
^{1}H-NMR (CD_{3}OD)
\delta: 4,80 (1H, m), 4,09 (1H, m), 3,55 (1H, m), 3,22 (2H, m),
2,93 (1H, m), 2,83-2,60 (8H, m),
2,20-2,00 (2H, m), 1,82-1,54 (9H,
m), 1,41-1,07 (8H, m), 0,87 (2H, m).
Preparación
27
Una solución de
5-{(1R)-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-4-ciclohexilbutil}-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato
de etilo (Preparación 3) (1,00 g, 2,54 mmol) en etanol (10 ml) se
trató con dihidrocloruro de
4-(3-azetidinil)-morfolina (2,72 g,
12,6 mmol) y trietilamina (2,56 g, 25 mmol) y la mezcla resultante
se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 24 horas. Se
eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se repartió
entre acetato de etilo y agua. Se separaron las capas y la capa
acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas reunidas
se lavaron secuencialmente con agua y salmuera, se secaron sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se eliminó el disolvente a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice, eluyendo con un sistema en gradiente de
diclorometano:metanol (97:3) que cambiaba gradualmente hasta
diclorometano:metanol (95:5) para proporcionar el compuesto del
título como un aceite incoloro (1,32 g).
MS: 491 (MH^{+}), 508 (MNH_{4}^{+})
^{1}H-NMR (CD_{3}OD)
\delta: 4,64 (1H, m), 4,43 (1H, m), 4,25 (1H, m), 4,05 (1H, m),
3,73 (4H, m), 3,52 (1H, m), 3,31 (1H, m), 2,84-2,66
(2H, m), 2,45 (4H, m), 1,85-1,55 (7H, m),
1,46-1,05 (17H, m), 0,86 (2H, m).
\newpage
Preparación
28
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
(3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[3-(4-morfolinil)-1-azetidinil]carbonil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-hexanoato
de terc-butilo (Preparación 27) (1,32 g, 2,70 mmol)
en diclorometano (15 ml) se enfrió a 0ºC y se trató con ácido
trifluoroacético (5 ml). La mezcla resultante se agitó durante 3
horas, dejando que se calentara a la temperatura ambiente durante
este tiempo. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el
residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (x3) y luego con
diclorometano para proporcionar el compuesto del título como una
espuma blanca (1,31 g).
MS: 435 (MH^{+})
^{1}H-NMR (CD_{3}OD)
\delta: 4,86 (1H, m), 4,50 (1H, m), 4,39 (1H, m), 4,14 (1H, m),
3,92 (4H, m), 3,56 (1H, m), 3,37-3,17 (5H, m), 2,93
(1H, dd, J = 13, 8 Hz), 2,82 (1H, dd, J = 13, 3 Hz),
1,83-1,59 (7H, m), 1,39-1,09 (8H,
m), 0,86 (2H, m).
Preparación
29
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
5-{(1R)-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-4-ciclohexilbutil}-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato
de etilo (Preparación 3) (300 mg, 0,76 mmol) en etanol (4 ml) se
trató con dihidrocloruro de
5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]naftiridina (Chem.
Pharm. Bull.; 32; 7; 1984; 2522-2529) (0,79 g, 3,80
mmol) y trietilamina (1,27 ml, 9,13 mmol) y la mezcla resultante se
calentó a 60ºC en atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. Se enfrió
la mezcla y se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo
se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
eluyendo con un sistema en gradiente de diclorometano:acetato de
etilo (90:10) que cambiaba gradualmente hasta diclorometano:acetato
de etilo (50:50) para proporcionar el compuesto del título (281
mg).
MS: 483 (MH^{+}), 505 (MNa^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: (mezcla de rotámeros) 8,44 (1H, d, J = 3 Hz), 7,48 (0,67H,
d, J = 6 Hz), 7,33 (0,33H, d, J = 6 Hz), 7,20-7,10
(1H, m,) 4,92, (1,34H, s), 4,83 (0,66H, s), 4,13 (0,66H, t, J = 5
Hz), 3,94 (1,34H, t, J = 5 Hz), 3,52 (1H, m), 3,13 (2H, m), 2,87
(1H, dd, J = 14, 7 Hz), 2,67 (1H, dd, J = 14, 3 Hz),
1,85-1,56 (7H, m), 1,39 (9H, d),
1,35-1,04 (8H, m), 0,83 (2H, m).
\newpage
Preparación
30
Una solución de
(3R)-6-ciclohexil-3-{3-[7,8-dihidro[1,6]naftiridin-6(5H)-ilcarbonil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexa-
noato de terc-butilo (Preparación 29) (281 mg, 0,58 mmol) en diclorometano (4 ml) se trató con ácido trifluoroacético (1 ml) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 17 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno para proporcionar el compuesto del título (245 mg).
noato de terc-butilo (Preparación 29) (281 mg, 0,58 mmol) en diclorometano (4 ml) se trató con ácido trifluoroacético (1 ml) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 17 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno para proporcionar el compuesto del título (245 mg).
MS: 427 (MH^{+})
1H-NMR (CD_{3}OD) \delta:
(mezcla de rotámeros) 8,56 (1H, d, 5 Hz), 8,17 (0,67H, d, J = 8 Hz),
8,01 (0,33H, d, J = 8 Hz), 7,73-7,56 (1H, m), 5,05
(1,34H, s), 5,00 (0,66H, s), 4,16 (0,66H, m), 4,01 (1,34H, m), 3,59
(1H, m), 3,24 (2H, m), 3,04-2,76 (2H, m),
1,92-1,55 (7H, m), 1,46-1,06 (8H,
m), 0,87 (2H, m).
Preparación
31
Una solución de
5-{(1R)-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-4-ciclohexilbutil}-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato
de etilo (Preparación 3) (0,50 g, 1,27 mmol) en etanol (10 ml) se
trató con 4-(4-piridinil)piperidina (Monatsh.
Chem.; 3; 1882; 867) (0,41 g, 2,54 mmol) y la mezcla resultante se
calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 72 horas. Se
añadió más 4-(4-piridinil)piperidina (0,21 g,
1,27 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. Se
eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se repartió
entre acetato de etilo y agua. Se separaron las capas y la capa
acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas reunidas
se lavaron secuencialmente con agua y salmuera, se secaron sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se eliminó el disolvente a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema en gradiente de
diclorometano:metanol (99:1) que cambiaba gradualmente hasta
diclorometano:metanol (95:5) para proporcionar el compuesto del
título como un aceite amarillo pálido (0,39 g).
MS: 511 (MH^{+})
^{1}H-NMR (CD_{3}OD)
\delta: 8,44 (2H, d, J = 4 Hz), 7,35 (2H, d, J = 4 Hz), 4,79 (1H,
m), 4,00 (1H, m), 3,53 (1H, m), 3,34 (1H, m), 3,00 (2H, m), 2,84
(1H, dd, J = 14, 8 Hz), 2,75 (1H, dd, J= 14, 5 Hz), 2,02 (1H, m),
1,92 (1H, m), 1,83-1,58 (9H, m),
1,44-1,09 (17H, m), 0,86 (2H, m).
\newpage
Preparación
32
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
(3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[4-(4-piridinil)-1-piperidinil]carbonil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-hexanoato
de terc-butilo (Preparación 31) (376 mg, 0,74 mmol)
en diclorometano (15 ml) se enfrió a 0ºC y se trató con ácido
trifluoroacético (5 ml). La mezcla resultante se agitó durante 3
horas dejando que se calentara a la temperatura ambiente durante
este tiempo. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el
residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (x3) y luego con
diclorometano. Se añadió una solución saturada de carbonato de sodio
al residuo hasta que se alcanzó un pH de 12 seguido por adición gota
a gota de una solución acuosa de ácido cítrico (10% p/v) hasta que
el pH alcanzó 3,5. La solución se diluyó luego con agua y se extrajo
con acetato de etilo (x3). Las capas orgánicas reunidas se lavaron
con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtraron y se eliminó el disolvente a presión reducida para
proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (310
mg).
MS: 455 (MH^{+})
^{1}H-NMR (CD_{3}OD)
\delta: 8,44 (2H, d, J = 4 Hz), 7,36 (2H, d, J = 4 Hz), 4,78 (1H,
m), 3,97 (1H, m), 3,56 (1H, m), 3,34 (1H, m),
3,06-2,75 (4H, m), 2,01 (1H, m), 1,92 (1H, m),
1,83-1,56 (9H, m), 1,40-1,04 (8H, m)
0,85 (2H, m).
Preparación
33
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
5-{(1R)-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-4-ciclohexilbutil}-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato
de etilo (Preparación 3) (300 mg, 0,76 mmol) en etanol (4 ml) se
trató con
N-bencil-N-metilamina
(0,98 ml, 7,60 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 60ºC en
atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se
eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un
sistema en gradiente de diclorometano:acetato de etilo (100:0) que
cambiaba gradualmente hasta diclorometano:acetato de etilo (95:5)
para proporcionar el compuesto del título (296 mg).
MS: 470 (MH^{+}), 487 (MNH_{4}^{+})
^{1}H-NMR (CD_{3}OD)
\delta: (mezcla de rotámeros) 7,42-7,21 (5H, m),
4,79 (1H, d, J = 15 Hz), 4,63 (1H, d, J = 15 Hz), 3,52 (1H, m), 3,00
(3H, m), 2,90-2,67 (2H, m),
1,85-1,57 (7H, m), 1,41-1,04 (17H,
m), 0,84 (2H, m).
\newpage
Preparación
34
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
(3R)-3-(3-{[bencil(metil)amino]-carbonil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-ciclohexilhexanoato
de terc-butilo (Preparación 33) (296 mg, 0,63 mmol)
en diclorometano (4 ml) se trató con ácido trifluoroacético (1 ml) y
la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente en atmósfera
de nitrógeno durante 17 horas. Se eliminó el disolvente a presión
reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno para
proporcionar el compuesto del título (226 mg).
MS: 414 (MH^{+}), 431 (MNH_{4}^{+})
^{1}H-NMR (CD_{3}OD)
\delta: (mezcla de rotámeros) 7,42-7,22 (5H, m),
4,79 (1H, d, J = 15 Hz), 4,58 (1H, d, 15 Hz), 3,56 (1H, m), 3,00
(3H, d), 2,97-2,73 (2H, m),
1,84-1,55 (7H, m), 1,41-1,03 (8H,
m), 0,83 (2H, m).
Preparación
35
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
1,1'-azobis(N,N-dimetilformamida)
(645 mg, 3,75 mmol) a una solución enfriada de
(3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(metilamino)carbonil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoato
de terc-butilo (Preparación 7) (1,42 g, 3,75 mmol),
tributilfosfina (930 \mul, 3,75 mmol) y
2-hidroximetil-piridina (240 \mul,
2,50 mmol) en tolueno (10 ml) y la mezcla resultante se agitó a 0ºC
en atmósfera de nitrógeno durante 15 minutos, y luego a la
temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla se filtró y se
eliminó el disolvente del filtrado a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo
con un sistema en gradiente de hexano:acetato de etilo (90:10) que
cambiaba gradualmente hasta hexano:acetato de etilo (50:50) para
proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido
(530 mg).
MS: 472 (MH^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: (mezcla de rotámeros) 8,54 (1H, m), 7,68 (1H, m),
7,44-7,15 (2H, m), 4,86 (1H, s), 4,79 (1H, s), 3,51
(1H, m), 3,16 (1,5H, s), 3,10 (1,5H, s), 2,84 (1H, m), 2,63 (1H, m),
1,89-1,52 (7H, m), 1,36 (9H, d),
1,31-1,00 (8H, m), 0,81 (2H, m).
\newpage
Preparación
36
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
(3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[metil(2-piridinilmetil)amino]carbonil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato
de terc-butilo (Preparación 35) (527 mg, 1,12 mmol)
en diclorometano (20 ml) se trató con ácido trifluoroacético (10 ml)
y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente en
atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Se eliminó el disolvente a
presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con
tolueno. El residuo se disolvió en una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio (3 ml) y el pH se ajustó a pH 4 con
solución acuosa de ácido cítrico (10% p/v). La fase acuosa se
extrajo con acetato de etilo (x2) y las capas orgánicas reunidas se
lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtraron y se eliminó el disolvente a presión reducida para
proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (456
mg).
MS: 414 (M^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: (mezcla de rotámeros) 8,51 (1H, m), 7,75 (1H, m), 7,47
(0,5H, d, J = 6 Hz), 7,40 (0,5H, d, J = 6 Hz), 7,23 (1H, m),
4,96-4,66 (2H, m), 3,51 (1H, m), 3,10 (3H, d),
3,05-2,66 (2H, m), 1,89-1,52 (7H,
m), 1,40-1,01 (8H, m), 0,82 (2H, m).
Preparación
37
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
5-{(1R)-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-4-ciclohexilbutil}-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato
de etilo (Preparación 3) (1,18 g, 3,00 mmol) y trietilamina (1,51 g,
15,00 mmol) en etanol (30 ml) se trató con hidrocloruro del éster
metílico de glicina (1,88 g, 15,00 mmol) y la mezcla resultante se
calentó a 80ºC en atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La mezcla
se enfrió y se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo
se repartió entre agua y acetato de etilo. Las capas orgánicas
reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio
anhidro, se filtraron y se eliminó el disolvente a presión reducida.
El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice eluyendo con un sistema en gradiente de hexano:acetato de
etilo (90:10) que cambiaba gradualmente hasta hexano:acetato de
etilo (50:50) para proporcionar el compuesto del título (456
mg).
MS: 455 (MNH_{4}^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 7,42 (1H, br t), 4,25 (2H, d, J = 4 Hz), 3,80 (3H, s),
3,51 (1H, m), 2,84 (1H, dd, J = 14, 9 Hz), 2,66 (1H, dd, J = 14, 3
Hz), 1,83-1,55 (7H, m), 1,38 (9H, s),
1,34-1,07 (8H, m), 0,84 (2H, m).
\newpage
Preparación
38
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
(3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(2-metoxi-2-oxoetil)amino]carbonil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato
de terc-butilo (Preparación 37) (440 mg, 1,00 mmol)
en dimetilsulfóxido anhidro (10 ml) se trató con yodometano (310
\mul, 5,00 mmol) y carbonato de cesio (975 mg, 3,00 mmol) y la
mezcla resultante se calentó a 40º en atmósfera de nitrógeno durante
3 horas, y se agitó luego a la temperatura ambiente durante 17
horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con dietil-éter
(x3). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se
secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se eliminó el
disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con
hexano:acetato de etilo (2:1) para proporcionar el compuesto del
título como un aceite incoloro (315 mg).
MS: 452 (MH^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: (mezcla de rotámeros) 4,36 (1H, s), 4,30 (1H, s), 3,76
(3H, d), 3,51 (1H, m), 3,25 (1,5H, s), 3,20 (1,5H, s), 2,86 (1H, m),
2,66 (1H, m), 1,85-1,57 (7H, m), 1,39 (9H, s),
1,34-1,04 (8H, m), 0,84 (2H, m),
Preparación
39
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
(3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(2-metoxi-2-oxoetil)(metil)amino]carbonil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-hexanoato
de terc-butilo (Preparación 38) (315 mg, 0,70 mmol)
en diclorometano (10 ml) se trató con ácido trifluoroacético (5 ml)
y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente en
atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Se eliminó el disolvente a
presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con
tolueno. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con
una solución acuosa saturada de citrato de sodio y salmuera, se secó
sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se eliminó el disolvente
a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un
aceite (273 mg).
MS: 396 (MH^{+}), 418 (MNa^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: (mezcla de rotámeros) 4,26 (1,6H, m), 4,11 (0,4H, m), 3,75
(3H, d), 3,52 (1H, m), 3,21 (3H, d), 3,00 (1H, m), 2,78 (1H, m),
1,89-1,41 (7H, m), 1,38-0,95 (8H,
m), 0,80 (2H, m).
\newpage
Preparación 40/Ejemplo
41
Una solución de ácido
(3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(2-metoxi-2-oxoetil)(metil)amino]carbonil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico
(Preparación 39) (273 mg, 0,70 mmol) y
N-metilmorfolina (85 \mul, 0,77 mmol) en
diclorometano anhidro (10 ml) se enfrió a 0ºC, se trató con
cloroformiato de isobutilo (100 \mul, 0,77 mmol) y la mezcla
resultante se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. Se
añadió luego O-(trimetilsilil)hidroxilamina (250 \mul, 2,10
mmol) y se agitó la mezcla en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora,
dejando que se calentara a la temperatura ambiente durante este
tiempo. La mezcla se inhibió luego con metanol (10 ml) y se agitó
durante 10 minutos. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el
residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Se separaron las
capas y la capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y
salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se
eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por
HPLC^{a} para proporcionar el compuesto del título como un aceite
incoloro (187 mg).
MS: 411 (MH^{+}), 433 (MNa^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: (mezcla de rotámeros) 4,50-4,21 (2H, m),
3,84-3,60 (4H, m), 3,32 (1,8H, s), 3,21 (1,2H, s),
2,81-2,56 (2H, m), 1,90-1,50 (7H,
m), 1,40-1,03 (8H, m), 0,82 (2H, m).
Preparación
41
Una solución de
5-{(1R)-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-4-ciclohexilbutil}-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato
de etilo (Preparación 3) (790 mg, 2,00 mmol) en dimetilsulfóxido (25
ml) se trató con ácido
3-azetidina-carboxílico (505 mg,
5,00 mmol) y carbonato de potasio (690 mg, 5,00 mmol) y la mezcla
resultante se calentó a 95ºC en atmósfera de nitrógeno durante 16
horas. La mezcla se enfrió y se trató luego con ácido clorhídrico
(1M, 25 ml) se diluyó después con agua (25 ml) y se extrajo con
acetato de etilo (x3). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con
salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y
se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un
sistema en gradiente de diclorometano:metanol (99:1) que cambiaba
gradualmente hasta diclorometano:metanol (90:10) para proporcionar
el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (490 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 4,76 (2H, m), 4,45 (2H, m), 3,64-3,43 (2H,
m), 2,89 (1H, dd, J = 15, 8 Hz), 2,65 (1H, dd, J = 15, 4 Hz),
1,84-1,56 (7H, m), 1,38 (9H, s),
1,34-1,03 (8H, m), 0,84 (2H, m).
\newpage
Preparación
42
Una solución de ácido
1-[(5-{(1R)-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-4-ciclohexilbutil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-carbonil]-3-azetidinacarboxílico
(Preparación 41) (480 mg, 1,07 mmol) y
N-metilmorfolina (130 \mul, 1,17 mmol) en
diclorometano (10 ml) se enfrió a 0ºC y se trató luego con
cloroformiato de isobutilo (150 \mul, 1,17 mmol). La mezcla se
agitó a 0ºC durante 30 minutos y se dejó calentar luego a la
temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se inhibió con
metanol (5 ml) y se eliminó el disolvente a presión reducida. El
residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico (1M).
Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron
sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se eliminó el
disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un
sistema en gradiente de diclorometano:acetato de etilo (95:5) que
cambiaba gradualmente hasta diclorometano:acetato de etilo (90:10)
para proporcionar el compuesto del título (230 mg).
MS: 464 (MH^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 4,73 (2H, m), 4,40 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,52 (2H, m),
2,86 (1H, dd, J = 15, 8 Hz), 2,64 (1H, dd, J = 15, 3 Hz),
1,83-1,58 (7H, m), 1,38 (9H, s),
1,33-1,06 (8H, m), 0,83 (2H, m).
Preparación
43
Una solución de
1-[(5-{(1R)-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-4-ciclohexilbutil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)carbon-il]-3-azetidinacarboxilato
de metilo (Preparación 42) (225 mg, 0,48 mmol) en diclorometano (8
ml) se trató con ácido trifluoroacético (4 ml) y la mezcla
resultante se agitó a la temperatura ambiente en atmósfera de
nitrógeno durante 5 horas. Se eliminó el disolvente a presión
reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (x2).
El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó secuencialmente
con una solución acuosa saturada de citrato de sodio y salmuera, se
secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se eliminó el
disolvente a presión reducida para proporcionar el compuesto del
título como un aceite (200 mg).
MS: 408 (MH^{+}), 430 (MNa^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 4,73 (2H, m), 4,40 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,53 (2H, m),
3,04 (1H, m), 2,80 (1H, m), 1,87-1,41 (7H, m),
1,36-1,00 (8H, m), 0,83 (2H, m).
\newpage
Preparación
44
Una solución de ácido
(2R)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-ciclohexilpentanoico
(Preparación 1) (596 mg, 2,00 mmol) en diclorometano (8 ml) se trató
con 1,1'-carbonildiimidazol (364 mg, 2,25 mmol) y la
solución se agitó a la temperatura ambiente durante 15 minutos. Se
añadió luego N-hidroxi-acetamidina
(Chem. Ber.; 17; 1884; 2746) (148 mg, 2,00 mmol) y se agitó la
mezcla durante 1 hora. Se eliminó el disolvente a presión reducida y
el residuo se calentó solo en atmósfera de nitrógeno durante 90
minutos. El producto bruto se purificó luego por cromatografía en
columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano para
proporcionar el compuesto del título (385 mg).
MS: 337 (MH^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 3,41 (1H, m), 2,76 (1H, dd, J = 14, 8 Hz), 2,60 (1H, dd, J
= 14, 5 Hz), 2,36 (3H, s), 1,76-1,56 (7H, m), 1,39
(9H, s), 1,32-1,04 (8H, m), 0,82 (2H, m).
Preparación
45
Se trató
(3R)-6-ciclohexil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato
de terc-butilo (Preparación 44) (350 mg, 1,04 mmol)
con ácido trifluoroacético (3 ml) y la mezcla resultante se agitó a
la temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 45
minutos. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se
destiló azeotrópicamente con tolueno y luego con diclorometano para
proporcionar el compuesto del título (185 mg).
MS: 298 (MNH_{4}^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 3,41 (1H, m), 2,96 (1H, dd, J = 16, 8 Hz), 2,75 (1H, dd, J
= 16, 6 Hz), 2,36 (3H, s), 1,80-1,40 (7H, m),
1,35-0,93 (8H, m), 0,82 (2H, m).
Preparación
46
Una solución de ácido
(2R)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-ciclohexilpentanoico
(Preparación 1) (500 mg, 1,70 mmol) en diclorometano (30 ml) se
trató con 1,1'-carbonildiimidazol (272 mg, 1,70
mmol) y la solución se agitó a la temperatura ambiente durante 1
hora. Se añadió luego
N'-hidroxi-2-metilpropanimidamida
(Monatsh. Chem.; 113; 1982; 781-792) (174 mg, 1,70
mmol) y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se eliminó el
disolvente a presión reducida y el residuo se calentó solo a 120ºC
en atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. El producto bruto se
purificó luego por cromatografía en columna sobre gel de sílice
eluyendo con diclorometano para proporcionar el compuesto del título
como un aceite incoloro (250 mg).
MS: 365 (MH^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 3,42 (1H, m), 3,05 (1H, m), 2,78 (1H, dd, J = 16, 8 Hz),
2,60 (1H, dd, J = 16, 4 Hz), 1,70-1,57 (7H, m), 1,39
(9H, s), 1,34-1,06 (14H, m), 0,81 (2H, m).
Preparación
47
Se trató
(3R)-6-ciclohexil-3-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato
de terc-butilo (Preparación 46) (250 mg, 0,69 mmol)
con ácido trifluoroacético (5 ml) y la mezcla resultante se agitó a
la temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 45
minutos. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se
destiló azeotrópicamente con tolueno y luego con diclorometano para
proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (220
mg).
MS: 309 (MH^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 3,50 (1H, m), 3,09 (1H, m), 2,95 (2H, dd, J = 16, 8 Hz),
2,76 (1H, dd, J = 16, 4 Hz), 1,84-1,56 (7H, m),
1,40-1,05 (14H, m), 0,81 (2H, m).
Preparación
48
Una solución de ácido
(2R)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-ciclohexilpentanoico
(Preparación 1) (500 mg, 1,70 mmol) en diclorometano (30 ml) se
trató con 1,1'-carbonildiimidazol (272 mg, 1,70
mmol) y la solución se agitó a la temperatura ambiente durante 1
hora. Se añadió luego
N'-hidroxi-2-metoxietanimidamida
(J. Med. Chem.; 40; 8; 1997; 1230-1246) (177 mg,
1,70 mmol) y se agitó la mezcla durante 17 horas. Se eliminó el
disolvente a presión reducida y el residuo se calentó solo a 120ºC
en atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. El producto bruto se
purificó luego por cromatografía en columna sobre gel de sílice
eluyendo con diclorometano:metanol (99:1) para proporcionar el
compuesto del título como un aceite (350 mg).
MS: 367 (MH^{+}), 389 (MNa^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 4,56 (2H, s), 3,49 (4H, m), 2,84 (1H, dd, J = 16, 8 Hz),
2,65 (1H, dd, J = 16, 5 Hz), 1,85-1,52 (7H, m), 1,40
(9H, s), 1,36-1,05 (8H, m), 0,84 (2H, m).
\newpage
Preparación
49
Se trató
(3R)-6-ciclohexil-3-[3-(metoximetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato
de terc-butilo (Preparación 48) (350 mg, 0,96 mmol)
con ácido trifluoroacético (3 ml) y la mezcla resultante se destiló
a la temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 2 horas.
Se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se destiló
azeotrópicamente con tolueno y luego con diclorometano para
proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (250
mg).
MS: 311 (MH^{+}), 333 (MNa^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 4,57 (2H, s), 3,50 (4H, m), 3,00 (1H, m), 2,89 (1H, m),
1,90-1,51 (7H, m), 1,40-1,01 (8H,
m), 0,84 (2H, m).
Preparación
50
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido
(2R)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-ciclohexilpentanoico
(Preparación 1) (500 mg, 1,70 mmol) en diclorometano (30 ml) se
trató con 1,1-carbonildiimidazol (272 mg, 1,70 mmol)
y la solución se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se
añadió luego
N'-hidroxi-3-metoxipropanimidamida
(J. Amer. Chem. Soc.; 80; 1958; 3769-3771) (201 mg,
1,70 mmol) y se agitó la mezcla durante 1 hora. Se eliminó el
disolvente a presión reducida y el residuo se calentó solo a 120ºC
en atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. El producto bruto se
purificó luego por cromatografía en columna sobre gel de sílice
eluyendo con diclorometano:metanol (99:1) para proporcionar el
compuesto del título como un aceite incoloro (410 mg).
MS: 381 (MH^{+}), 403 (MNa^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 3,73 (2H, t, J = 6 Hz), 3,42 (1H, m), 3,34 (3H, s), 2,98
(2H, t, J = 6 Hz), 2,77 (1H, dd, J = 16, 9 Hz), 2,61 (1H, dd, J =
16, 5 Hz), 1,79-1,54 (7H, m), 1,38 (9H, s),
1,32-1,03 (8H, m), 0,81 (2H, m).
Preparación
51
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató
(3R)-6-ciclohexil-3-[3-(2-metoxietil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato
de terc-butilo (Preparación 50) (410 mg, 1,08 mmol)
con ácido trifluoroacético (3 ml) y la mezcla resultante se agitó a
la temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Se
eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se destiló
azeotrópicamente con tolueno y luego con diclorometano para
proporcionar el compuesto del título (250 mg).
MS: 325 (MH^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 7,46 (1H, br s), 2,77 (2H, t, J = 6 Hz), 3,48 (1H, m),
3,36 (3H, s), 3,07-2,87 (3H, m), 2,75 (1H, dd, J =
16, 5 Hz), 1,86-1,53 (7H, m),
1,38-1,02 (8H, m), 0,83 (2H, m).
Preparación
52
Una solución de ácido
(2R)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-ciclohexilpentanoico
(Preparación 1) (500 mg, 1,70 mmol) en diclorometano (30 ml) se
trató con 1,1'-carbonildiimidazol (272 mg, 1,70
mmol) y la solución se agitó a la temperatura ambiente durante 1
hora. Se añadió luego
N'-hidroxi-3-oxo-3-(1-pirrolidinil)propanimidamida
(Patente FR 73/36858 731016) (291 mg, 1,70 mmol) y se agitó la
mezcla durante 17 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida
y el residuo se calentó solo a 110ºC en atmósfera de nitrógeno
durante 2 horas. El producto bruto se purificó luego por
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con
diclorometano:metanol (99:1) para proporcionar el compuesto del
título como un aceite incoloro (309 mg).
MS: 434 (MH^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 3,76 (2H, s), 3,56-3,39 (5H, m), 2,80 (1H,
dd, J = 15, 8 Hz), 2,61 (1H, dd, J = 15, 4 Hz), 1,97 (2H, m), 1,86
(2H, m), 1,81-1,58 (7H, m),
1,41-1,05 (17H, m), 0,83 (2H, m).
Preparación
53
Se trató
(3R)-6-ciclohexil-3-{3-[2-oxo-2-(1-pirrolidinil)etil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoato
de terc-butilo (Preparación 52) (309 mg, 0,71 mmol)
con ácido trifluoroacético (2 ml) y la mezcla resultante se agitó a
la temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 2 horas.
Se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se destiló
azeotrópicamente con tolueno para proporcionar el compuesto del
título como un ácido amarillo pálido (200 mg).
MS: 378 (MH^{+}), 400 (MNa^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 3,83 (2H, s), 3,64-3,40 (5H, m), 2,93 (1H,
dd, J = 17, 8 Hz), 2,76 (1H, dd, J = 17, 5 Hz),
2,11-1,50 (11H, m), 1,43-1,02 (8H,
m), 0,84 (2H, m)
\newpage
Preparación
54
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido
(2R)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-ciclohexilpentanoico
(Preparación 1) (300 mg, 1,00 mmol) en diclorometano (15 ml) se
trató con 1,1'-carbonildiimidazol (162 mg, 1,00
mmol) y la solución se agitó a la temperatura ambiente durante 2
horas. Se añadió luego
N'-hidroxi-2-(fenilsulfonil)etanimidamida
(J. Heterocycl. Chem.; 16; 1979; 1197-1200) (214 mg,
1,00 mmol) y se agitó la mezcla durante 17 horas. Se eliminó el
disolvente a presión reducida y el residuo se calentó solo a 130ºC
en atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. El producto bruto se
purificó luego por cromatografía en columna sobre gel de sílice
eluyendo con diclorometano:metanol (99:1) para proporcionar el
compuesto del título (78 mg).
MS: 499 (MNa^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 7,83 (2H, d, J = 7 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 7, 7 Hz), 7,54
(2H, dd, J = 7, 7 Hz), 4,52 (2H, s), 3,43 (1H, m), 2,78 (1H, dd, J =
16, 9 Hz), 2,60 (1H, dd, J = 16, 5 Hz), 1,78-1,58
(7H, m), 1,40 (9H, s), 1,30-1,06 (8H, m), 0,85 (2H,
m).
Preparación
55
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató
(3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(fenilsulfonil)-metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoato
de terc-butilo (Preparación 54) (78 mg, 0,16 mmol)
con ácido trifluoro-acético (2 ml) y la mezcla
resultante se agitó a la temperatura ambiente en atmósfera de
nitrógeno durante 4 horas. Se eliminó el disolvente a presión
reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno y
luego con diclorometano para proporcionar el compuesto del título
como un ácido que cristalizó al dejarlo en reposo (60 mg).
MS: 421 (MH^{+}), 438 (MNH_{4}^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 7,80 (2H, d, J = 7 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 7, 7 Hz), 7,53
(2H, dd, J = 7, 7 Hz), 4,53 (2H, s), 3,45 (1H, m), 2,91 (1H, dd, J =
16, 9 Hz), 2,73 (1H, dd, J = 5 Hz), 1,80-1,52 (7H,
m), 1,39-1,01 (8H, m), 0,84 (2H, m).
\newpage
Preparación
56
Una solución de ácido
(2R)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-ciclohexilpentanoico
(Preparación 1) (300 mg, 1,00 mmol) en diclorometano (15 ml) se
trató con 1,1'-carbonildiimidazol (162 mg, 1,00
mmol) y la solución se agitó a la temperatura ambiente durante 2
horas. Se añadió luego
2-(4-clorofenoxi)-N'-hidroxietanimidamida
(Patente US 97/815671 970313) (197 mg, 0,98 mmol) y se agitó la
mezcla durante 17 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida
y el residuo se calentó solo a 120ºC en atmósfera de nitrógeno
durante 2 horas. El producto bruto se purificó luego por
cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con
diclorometano:metanol (99:1) para proporcionar el compuesto del
título como un ácido incoloro (220 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 7,25 (2H, d, J = 8 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8 Hz), 5,13 (2H,
s), 3,48 (1H, m), 2,82 (1H, dd, J = 17, 9 Hz), 2,64 (1H, dd, J = 17,
4 Hz), 1,81-1,57 (7H, m), 1,36 (9H, s),
1,33-1,03 (8H, m), 0,83 (2H, m).
Preparación
57
Se trató
(3R)-3-{3-[(4-clorofenoxi)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-ciclohexilhexanoato
de terc-butilo (Preparación 56) (215 mg, 0,46 mmol)
con ácido trifluoroacético (5 ml) y la mezcla resultante se agitó a
la temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 4 horas.
Se eliminó el disolvente a presión reducida, y el residuo se destiló
azeotrópicamente con tolueno para proporcionar el compuesto del
título (189 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 7,25 (2H, d, J = 9 Hz), 6,94 (2H, d, J = 9 Hz), 5,14 (2H,
s), 3,53 (1H, m), 2,99 (1H, dd, J = 15, 9 Hz), 2,78 (1H, dd, J = 15,
4 Hz), 1,85-1,56 (7H, m), 1,35-1,04
(8H, m), 0,84 (2H, m).
Preparación
58
Una solución de ácido
(2R)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-ciclohexilpentanoico
(Preparación 1) (300 mg, 1,00 mmol) en diclorometano (15 ml) se
trató secuencialmente con hidrocloruro de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(192 mg, 1,00 mmol), 4-(dimetilamino)-piridina (125
mg, 1,02 mmol) y
N-hidroxi-2-(2-piridinil)-etanimidamida
(Chem. Pharm. Bull.; 21; 10; 1973; 2146-2160) (152
mg, 1,00 mmol). La mezcla resultante se agitó a la temperatura
ambiente durante 17 horas. Se eliminó el disolvente a presión
reducida y el residuo se calentó solo a 120ºC en atmósfera de
nitrógeno durante 2 horas. El producto bruto se purificó luego por
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con
diclorometano:metanol (99:1). El residuo se purificó luego por
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de
etilo:pentano (30:70) para proporcionar el compuesto del título como
un ácido (107 mg).
MS: 414 (MNa^{+}), 436 (MNa^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 8,55 (1H, d, J = 5 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 7, 7 Hz),
7,32-7,10 (2H, m), 4,27 (2H, s), 3,45 (1H, m), 2,79
(1H, dd, J = 16, 8 Hz), 2,60 (1H, dd, J = 16, 5 Hz),
1,83-1,51 (7H, m), 1,41-1,00 (17H,
m), 0,82 (2H, m).
Preparación
59
Se trató
(3R)-6-ciclohexil-3-[3-(2-piridinilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato
de terc-butilo (Preparación 58) (247 mg, 0,60 mmol)
con ácido trifluoroacético (7 ml) y la mezcla resultante se agitó a
la temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 4 horas.
Se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se destiló
azeotrópicamente con tolueno y luego con diclorometano para
proporcionar el compuesto del título como un ácido (262 mg).
MS: 358 (MH^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 8,75 (1H, d, J = 5 Hz), 8,04 (1H, dd, J = 7, 7 Hz), 7,55
(2H, m), 4,48 (2H, s), 3,49 (1H, m), 2,99-2,61 (2H,
m), 1,84-1,44 (7H, m), 1,42-1,00
(8H, m), 0,84 (2H, m).
Preparación
60
Una solución de ácido
(2R)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-ciclohexilpentanoico
(Preparación 1) (5,00 g, 16,76 mmol) en diclorometano (75 ml) se
trató secuencialmente con 1-hidroxibenzotriazol
hidratado (2,49 g, 18,43 mmol), hidrocloruro del éster etílico de
serina (3,13 g, 18,43 mmol) y
N,N-diisopropiletilamina (6,13 ml, 35,19 mmol) y la
mezcla resultante se agitó a 0ºC en atmósfera de nitrógeno durante
15 minutos. Se añadió luego hidrocloruro de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(3,53 g, 18,43 mmol) y se agitó la mezcla durante 48 horas, dejando
que se calentara a la temperatura ambiente durante ácido tiempo. La
mezcla se diluyó con diclorometano (200 ml), se lavó secuencialmente
con agua, solución acuosa de ácido cítrico (10% p/v), una solución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se eliminó el
disolvente a presión reducida. El residuo se purificó luego por
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema
en gradiente de acetato de etilo:pentano (10:90) hasta (50:50) para
proporcionar el compuesto del título como un ácido incoloro (5,41
g).
MS: 413 (M^{+})
Análisis: Encontrado, C, 63,20; H, 9,52; N,
3,27%; C_{22}H_{39}NO_{6}.0,33 EtOAc requiere C, 63,28; H,
9,48; N, 3,16%
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 6,50 (1H, br d, J = 6 Hz), 4,60 (1H, m), 4,26 (2H, q, J =
8 Hz), 4,09 (1H, m), 3,85 (1H, m), 3,18 (1H, m), 2,70 (1H, dd, J =
18, 9 Hz), 2,51 (1H, m), 2,37 (1H, dd, J = 18, 3 Hz),
1,78-1,52 (7H, m), 1,50-1,02 (20H,
m), 0,85 (2H, m).
Preparación
61
Una solución de
(3R)-6-ciclohexil-3-({[(1S)-2-etoxi-1-(hidroximetil)-2-oxoetil]amino}carbonil)hexanoato
de terc-butilo (Preparación 60) (4,14 g, 10 mmol) en
tetrahidrofurano anhidro (40 ml) se trató con hidróxido de
(metoxicarbonilsulfamoil)trietilamonio, sal interna [Reactivo
de Burgess] (2,62 g, 11 mmol) y la mezcla resultante se calentó a
reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Se eliminó el
disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema
en gradiente de pentano:acetato de etilo (80:20) hasta (50:50) para
proporcionar el compuesto del título como un ácido incoloro (3,10
g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 4,69 (1H, m), 4,52-4,33 (2H, m), 4,22 (2H,
m), 2,87 (1H, m), 2,63 (1H, dd, J = 16, 7 Hz), 2,40 (1H, dd, J = 16,
6 Hz), 1,76-1,03 (27H, m), 0,85 (2H, m).
Preparación
62
Una suspensión de bromuro de cobre(II)
(2,08 g, 9,31 mmol) y hexametilenotetramina (1,30 g, 9,31 mmol) en
diclorometano desgasificado (25 ml) se trató con
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(1,39 ml, 9,31 mmol), se enfrió luego en un baño de agua fría y se
agitó durante 5 minutos. Ácido suspensión se trató luego gota a gota
con una solución de
(4S)-2-{(1R)-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-4-ciclohexilbutil}-4,5-dihidro-1,3-oxazol-4-carboxilato
de etilo (Preparación 61) (0,92 g, 2,33 mmol) en diclorometano (5
ml) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente en
atmósfera de nitrógeno durante 17 horas. Se eliminó el disolvente a
presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y
una solución de amoniaco de densidad 0,88:solución acuosa saturada
de cloruro de amonio (1:1, 100 ml). Se separaron las capas y la capa
acuosa se extrajo con acetato de etilo (x2). Se reunieron las capas
orgánicas, se lavaron secuencialmente con ácido clorhídrico (2M),
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera,
se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se
eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato
de etilo:pentano (10:90) para proporcionar el compuesto del título
como un ácido amarillo pálido (0,59 g).
MS: 394 (MH^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 8,13 (1H, s), 4,39 (2H, q, J = 7 Hz), 3,39 (1H, m), 2,80
(1H, dd, J = 17, 8 Hz), 2,58 (1H, dd, J = 17, 6 Hz),
1,84-1,53 (7H, m), 1,49-1,02 (20H,
m), 0,84 (2H, m).
\newpage
Preparación
63
Una solución de
2-{(1R)-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-4-ciclohexilbutil}-1,3-oxazol-4-carboxilato
de etilo (Preparación 62) (1,58 g, 4,01 mmol) en diclorometano
anhidro (25 ml) se trató con ácido trifluoroacético (7 ml) y la
mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente en atmósfera de
nitrógeno durante 4 horas. Se eliminó el disolvente a presión
reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con diclorometano
para proporcionar el compuesto del título (1,66 g).
MS: 338 (MH^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 9,62 (1H, br s), 8,12 (1H, s), 4,34 (2H, q, J = 7 Hz),
3,39 (1H, m), 2,93 (1H, dd, J = 17, 8 Hz), 2,67 (1H, dd, J = 17, 5
Hz), 1,84-1,47 (7H, m), 1,34 (3H, t, J = 7 Hz),
1,29-0,98 (8H, m), 0,80 (2H, m).
Preparación
64
Una mezcla de trifluoroacetato del ácido
(3R)-6-ciclohexil-3-[4-(etoxicarbonil)-1,3-oxazol-2-il]hexanoico
(Preparación 63) (1,66 g, 3,68 mmol),
1,1'-carbonil-diimidazol (0,80 g,
4,93 mmol), hidrocloruro de
O-bencil-hidroxilamina (1,57 g, 9,84
mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1,71 ml, 9,82
mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) se agitó a la temperatura
ambiente durante 72 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo
(50 ml) y se lavó secuencialmente con una solución saturada de
hidrogenocarbonato de sodio, solución acuosa de ácido cítrico (10%
p/v) y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se
filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo
con diclorometano:metanol (98:2) y se purificó luego ulteriormente
por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con
acetato de etilo:pentano (50:50) para proporcionar el compuesto del
título como un ácido anaranjado (1,41 g)
MS: 443 (MH^{+}), 465 (MNa^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 8,07 (1H, s), 7,40-7,22 (5H, m), 4,85 (2H,
s), 4,36 (2H, q, J = 7 Hz), 3,45 (1H, m), 2,89-2,40
(2H, m), 1,82-1,56 (7H, m), 1,36 (3H, t, J = 7 Hz),
1,32-1,05 (8H, m), 0,84 (2H, m).
Preparación
65
Una solución de
2-((1R)-1-{2-[(benciloxi)amino]-2-oxoetil}-4-ciclohexilbutil)-1,3-oxazol-4-carboxilato
de etilo (Preparación 64) (1,31 g, 2,96 mmol) en
1,4-dioxano:agua (10 ml:5 ml) se trató con hidróxido
de litio monohidratado (0,19 g, 4,44 mmol) y se agitó en un baño de
agua fría durante 3,5 horas. La mezcla se diluyó con agua (100 ml) y
se lavó con acetato de etilo. Se separaron las capas y la capa
acuosa se acidificó con ácido cítrico sólido y se extrajo luego con
acetato de etilo. Se separaron las capas y la capa orgánica se secó
sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se eliminó el disolvente
a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un
sólido blanco (0,75 g).
MS: 415 (MH^{+}), 437 (MNa^{+})
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 12,87 (1H, br s), 11,03
(1H, br s), 8,58 (1H, s), 7,41-7,20 (5H, m), 4,70
(2H, s), 3,26 (1H, m), 2,50-2,26 (2H, m),
1,67-1,45 (7H, m), 1,22-0,99 (8H,
m), 0,79 (2H, m).
Preparación
66
Una solución de ácido
2-((1R)-1-{2-[(benciloxi)-amino]-2-oxoetil}-4-ciclohexilbutil)-1,3-oxazol-4-carboxílico
(Preparación 65) (200 mg, 0,48 mmol) en diclorometano (6 ml) se trató secuencialmente con 1-hidroxi-benzotriazol hidratado (72 mg, 0,53 mmol), hidrocloruro de dimetilamina (79 mg, 0,96 mmol), N-metilmorfolina (160 \mul, 1,45 mmol) e hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)-propil]-3-etilcarbodiimida (111 mg, 0,58 mmol) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó secuencialmente con solución acuosa de ácido cítrico (10% p/v), una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó luego por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco de densidad 0,88 (95:5:0,5) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (200 mg).
(Preparación 65) (200 mg, 0,48 mmol) en diclorometano (6 ml) se trató secuencialmente con 1-hidroxi-benzotriazol hidratado (72 mg, 0,53 mmol), hidrocloruro de dimetilamina (79 mg, 0,96 mmol), N-metilmorfolina (160 \mul, 1,45 mmol) e hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)-propil]-3-etilcarbodiimida (111 mg, 0,58 mmol) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó secuencialmente con solución acuosa de ácido cítrico (10% p/v), una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó luego por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco de densidad 0,88 (95:5:0,5) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (200 mg).
MS: 442 (MH^{+}), 464 (MNa^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 7,99 (1H, s), 7,43-7,20 (5H, m), 4,85 (2H,
s) 3,44 (1H, m), 3,39-2,91 (6H, br m),
2,80-2,32 (2H, m), 1,80-1,51 (7H,
m), 1,37-1,04 (8H, m), 0,84 (2H, m)
Preparación
67
Una solución enfriada en hielo de ácido
(2R)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-ciclohexilpentanoico
(Preparación 1) (6,40 g, 21,45 mmol) en diclorometano (75 ml) se
trató secuencialmente con 1-hidroxibenzotriazol
hidratado (3,19 g, 23,60 mmol), hidrocloruro del éster metílico de
treonina (4,00 g, 23,60 mmol),
N,N-diisopropiletilamina (7,85 ml, 45,10 mmol) e
hidrocloruro de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(4,52 g, 23,58 mmol) y se agitó la mezcla durante 17 horas dejando
que se calentara a la temperatura ambiente durante este tiempo. Se
eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se disolvió en
acetato de etilo y se lavó luego secuencialmente con agua, solución
acuosa de ácido cítrico (10% p/v), una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, se filtró y se eliminó el disolvente a presión
reducida. El residuo se disolvió en dietil-éter (100 ml) y se trató
con pentano (150 ml) para producir un precipitado blanco. Se separó
este por filtración y se lavó con pentano para proporcionar el
compuesto del título como un polvo blanco (6,48 g).
MS: 436 (MNa^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 6,35 (1H, br d), 4,63 (1H, m), 4,26 (1H, m), 3,76 (3H, s),
2,73-2,53 (2H, m), 2,34 (1H, m),
1,73-1,56 (7H, m), 1,45-1,09 (20H,
m), 0,84 (2H, m)
Preparación
68
Una solución de
(3R)-6-ciclohexil-3-({[2-hidroxi-1-(metoxicarbonil)propil]amino}carbonil)hexanoato
de terc-butilo (Preparación 67) (6,48 g, 15,69 mmol)
en diclorometano (60 ml) se trató con peryodinano de
Dess-Martin
[1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benzoyodoxol-3(1H)-ona]
(7,32 g, 17,26 mmol) y la mezcla resultante se agitó a la
temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Se
añadieron luego una solución de tiosulfato de sodio (6 g en 50 ml de
agua) y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio
(50 ml) a la mezcla, la cual se agitó durante 10 minutos más. Se
separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con diclorometano.
Las capas orgánicas reunidas se lavaron secuencialmente con agua y
salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron
y se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo
con un sistema en gradiente de pentano:acetato de etilo (100:0 hasta
90:10) para proporcionar el compuesto del título como un aceite
incoloro (4,86 g).
MS: 412 (MH^{+}), 434 (MNa^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 6,82 (1H, br d), 5,21 (1H, m), 3,78 (3H, s),
2,72-2,52 (2H, m), 2,40-2,25 (4H,
m), 1,72-1,53 (7H, m), 1,45-1,04
(17H, m), 0,83 (2H, m)
Preparación
69
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de trifenilfosfina (9,49 g, 36,18
mmol), yodo (7,98 g, 31,44 mmol) y trietilamina (8,49 ml, 60,75
mmol) en tetrahidrofurano se enfrió a -78ºC y se trató luego con
(3R)-6-ciclohexil-3-({[1-(metoxicarbonil)-2-oxopropil]amino}carbonil)hexanoato
de terc-butilo (Preparación 68) (4,86 g, 11,80 mmol)
durante 15 minutos. La mezcla se agitó a -78ºC durante 30 minutos, y
luego a 0-5ºC durante 2 horas. Se diluyó la mezcla
con agua y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas
reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron
y se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo
con un sistema en gradiente de acetato de etilo:pentano (0:100 hasta
10:90) para proporcionar el compuesto del título como un aceite
incoloro (2,92 g).
MS: 394 (MH^{+}), 416 (MNa^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 3,89 (3H, s), 3,29 (1H, m), 2,74 (1H, dd, J=14, 6Hz),
2,60-2,49 (4H, m), 1,79-1,54 (7H,
m), 1,38 (9H, s), 1,31-1,05 (8H, m), 0,82 (2H,
m)
Preparación
70
Una solución de
2-{(1R)-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-4-ciclohexilbutil}-5-metil-1,3-oxazol-4-carboxilato
de metilo (Preparación 69) (2,92 g, 7,43 mmol) en diclorometano
anhidro (15 ml) se trató con ácido trifluoroacético (7,5 ml) y la
mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente en atmósfera de
nitrógeno durante 24 horas. Se eliminó el disolvente a presión
reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con diclorometano
(x3). El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel
de sílice eluyendo con un sistema en gradiente de acetato de
etilo:pentano (0:100 hasta 40:60) para proporcionar el compuesto del
título como un aceite incoloro (2,50 g).
MS: 338 (MH^{+}), 360 (MNa^{+})
Análisis: Encontrado, C, 62,90; H, 8,18; N,
3,93%; C_{18}H_{27}NO_{5}.0,3 EtOAc requiere C, 63,38;H, 8,14;
N, 3,85%
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 3,86 (3H, s), 3,33 (1H, m), 2,92 (1H, dd, J=17, 8Hz), 2,67
(1H, dd, J=17, 5Hz), 2,58 (3H, s), 1,81-1,56 (7H,
m), 1,34-1,03 (8H, m), 0,81 (2H, m).
Preparación
71
Una solución de ácido
(3R)-6-ciclohexil-3-[4-(metoxicarbonil)-5-metil-1,3-oxazol-1-il]hexanoico
(Preparación 70) (2,48 g, 7,36 mmol) se enfrió a 0ºC y se trató con
1-hidroxibenzotriazol hidratado (994 mg, 7,36 mmol),
hidrocloruro de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(2,12 g, 11,06 mmol) y N-metilmorfolina (1,21 ml,
11,04 mmol). La mezcla se agitó durante 15 minutos y se trató luego
con O-bencilhidroxilamina (1,17 g, 7,36 mmol) y más
N-metilmorfolina (0,81 ml, 7,36 mmol). La mezcla se
agitó durante 1 hora dejando que se calentara a la temperatura
ambiente durante este tiempo. Se eliminó el disolvente a presión
reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó
secuencialmente con agua, una solución saturada de
hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, se filtró y se eliminó el disolvente a presión
reducida para proporcionar el compuesto del título como un aceite
incoloro (3,22 g).
MS: 443 (MH^{+}), 465 (MNa^{+})
Análisis: Encontrado C, 66,78; H, 7,77; N, 6,19%;
C_{25}H_{34}N_{2}O_{5}.0,3 EtOAc requiere C, 67,10;H, 7,82;
N, 5,97%
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 8,62 (1H, br s), 7,33 (5H, m), 4,84 (2H, s), 3,84 (3H, s),
3,36 (1H, m), 2,70-2,33 (5H, m),
1,78-1,54 (7H, m), 1,30-1,03 (8H,
m), 0,82 (2H, m)
\newpage
Preparación
72
Una solución de
2-((1R)-1-{2-[(benciloxi)amino]-2-oxoetil}-4-ciclohexilbutil)-5-metil-1,3-oxazol-4-carboxilato
de metilo (Preparación 71) (1,00 g, 2,26 mmol) en
1,4-dioxano (10 ml) se trató con una solución acuosa
de hidróxido de sodio (1N, 1,5 ml) y se agitó a la temperatura
ambiente durante 4 horas. Se añadió más hidróxido de sodio acuoso
(1N, 3,0 ml) y se agitó la mezcla durante 20 horas. Se eliminó el
disolvente a presión reducida y el residuo se disolvió en agua y se
lavó con acetato de etilo. Se separaron las capas y la capa acuosa
se acidificó con ácido cítrico sólido y se extrajo luego con acetato
de etilo. Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de
magnesio anhidro, se filtraron y se eliminó el disolvente a presión
reducida para proporcionar el compuesto del título como una espuma
blanca (0,83 g).
MS: 427 (MH^{-})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 7,34 (5H, m), 4,85 (2H, s), 3,40 (1H, m),
2,71-2,33 (5H, m), 1,76-1,51 (7H,
m), 1,32-1,03 (8H, m), 0,83 (2H, m)
Preparación
73
Una solución de
2-((1R)-1-{2-[(benciloxi)amino]-2-oxoetil}-4-ciclohexilbutil)-5-metil-1,3-oxazol-4-carboxilato
de metilo (Preparación 72) (152 mg, 0,36 mmol) en diclorometano (5
ml) se trató secuencialmente con
1-hidroxibenzotriazol hidratado (48 mg, 0,36 mmol),
N-metilmorfolina (82 \mul, 0,75 mmol),
hidrocloruro de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(75 mg, 0,39 mmol) e hidrocloruro de dimetilamina (29 mg, 0,36 mmol)
y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente en
atmósfera de nitrógeno durante 17 horas. Se eliminó el disolvente a
presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se
lavó secuencialmente con agua, una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, se filtró y se eliminó el disolvente a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco de
densidad 0,88 (95:5:05) para proporcionar el compuesto del título
como un aceite incoloro que cristalizó al dejarlo en reposo (109
mg).
MS:456 (MH^{+}), 478 (MNa^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 8,53 (1H, br s), 7,34 (5H, m), 4,84 (2H, s), 3,36 (1H, m),
3,27-2,86 (6H, br m), 2,64-2,31 (5H,
m), 1,74-1,50 (7H, m), 1,31-1,03
(8H, m), 0,82 (2H, m)
\newpage
Preparación
74
Una solución de
2-((1R)-1-{2-[(benciloxi)amino]-2-oxoetil}-4-ciclohexilbutil)-5-metil-1,3-oxazol-4-carboxilato
de metilo (Preparación 72) (200 mg, 0,47 mmol) en diclorometano (10
ml) se trató secuencialmente con
1-hidroxibenzotriazol hidratado (63 mg, 0,47 mmol),
N-metilmorfolina (77 \mul, 0,70 mmol) e
hidrocloruro de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(134 mg, 0,70 mmol) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura
ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió
luego solución concentrada de amoníaco (0,88, 50 \mul, 1,00 mmol)
y se agitó la mezcla durante 17 horas. Se diluyó la mezcla con
diclorometano y se lavó secuencialmente con agua, una solución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se eliminó el
disolvente a presión reducida. El residuo se purificó luego por
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con
diclorometano:metanol:amoníaco de densidad 0,88 (97:3:0,3) para
proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (140
mg).
MS: 426 (MH^{-})
Análisis: Encontrado C, 67,45; H, 7,85; N, 9,64%;
C_{24}H_{33}N_{3}O_{4} requiere C, 67,42;H, 7,78; N,
9,83%
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 7,36 (5H, m), 4,86 (2H, s), 3,36 (1H, m),
2,72-2,37 (5H, m), 1,75-1,53 (7H,
m), 1,42-1,05 (8H, m), 0,84 (2H, m).
Preparación
75
Una solución de
5-{(1R)-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-4-ciclohexilbutil}-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato
de etilo (Preparación 3) (360 mg, 0,91 mmol) y trietilamina (370 mg,
3,65 mmol) en etanol (5 ml) se trató con
N,N-dimetil-3-azetidinamina
(J. Med. Chem.; 36; 801; 1993) (300 mg, 0,91 mmol) y la mezcla
resultante se calentó a 80ºC en atmósfera de nitrógeno durante 16
horas. Se repartió la mezcla entre acetato de etilo (150 ml) y una
solución acuosa saturada de cloruro de amonio (150 ml). La capa
orgánica se lavó con solución saturada de cloruro de amonio (150
ml), agua (150 ml) y salmuera (150 ml), se secó sobre sulfato de
sodio anhidro, se filtró y se eliminó el disolvente a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice eluyendo con un sistema en gradiente de
pentano:acetato de etilo:dietilamina (87,5:12,5:0,25) que cambiaba
gradualmente hasta pentano:acetato de etilo:dietilamina (50:50:1)
para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro
(355 mg).
MS: 449(MH^{+}),
471(MNa^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 4,56 (1H, dd), 4,38 (1H, dd), 4,21 (1H, dd), 4,05 (1H,dd),
3,50 (1H, m), 3,17 (1H, m), 2,86 (1H, dd), 2,63 (1H, dd), 2,19 (6H,
s), 1,78 (1H, m), 1,65 (6H, br t), 1,39 (9H, s),
1,08-1,28 (8H, m), 0,82 (2H, m).
\newpage
Preparación
76
Una solución de
(3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[3-(dimetilamino)-1-azetidinil]carbonil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato
de terc-butilo (Preparación 75) (340 mg, 0,76 mmol)
en ácido trifluoroacético (10 ml) se agitó a la temperatura ambiente
durante 2 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el
residuo se destiló azeotrópicamente con diclorometano. El residuo se
disolvió en acetato de etilo (50 ml) y se lavó con solución acuosa
saturada de cloruro de amonio (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó
sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se eliminó el disolvente
a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un
sólido blanco (30 mg). Los lavados acuosos reunidos se extrajeron
con diclorometano, que contenía menos de 10% de metanol (3 x 150
ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio
anhidro, se filtraron y se eliminó el disolvente a presión reducida
para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (180
mg); masa total combinada 210 mg.
MS: 393 (MH^{+}), 415 (MNa^{+})
^{1}H-NMR (CD_{3}OD)
\delta: 4,88 (1H, m), 4,70 (1H, m), 4,49 (1H, dd), 4,31 (1H, dd),
4,13 (1H, m), 3,05 (1H, m), 2,91 (1H, dd), 2,35 (6H, s), 2,79 (1H,
dd), 1,78 (2H, q), 1,58-1,73 (5H, m),
1,09-1,3,5 (8H, m), 0,70-0,93 (2H,
br q).
Preparación
77
Una solución de
3-yodociclobutanocarboxilato de
terc-butilo (documento EP 992493) (5,0 g, 17,7 mmol)
en dimetilformamida se trató con ftalimida de potasio (5,0 g, 27,0
mmol) y se calentó a 100ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción
se filtró para eliminar el exceso de ftalimida de potasio, que se
lavó con dimetilformamida (10 ml). El filtrado se concentró a
presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con xileno
(2 x 30 ml). El residuo se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice, eluyendo con un sistema en gradiente de 95:5
(pentano:acetato de etilo) que cambiaba gradualmente hasta 55:45
(pentano:acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título
como un sólido blanco (3,78 g).
MS:325 (MNa^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 7,84 (2H, m), 7,72 (2H, m), 5,01 (1H, m), 4,50 (2H, m),
4,20 (2H, m), 1,40 (9H, s).
Preparación
78
Una solución de
3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-1-azetidinacarboxilato
de terc-butilo (Preparación 77) en metilamina en
metanol (2M) (10 ml) se agitó en un tubo herméticamente cerrado a
55ºC durante 3 horas. Al enfriar, se formó un precipitado y la
mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se
disolvió en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (100 ml,
que contenía ácido clorhídrico (2M) (3 ml)) y agua (50 ml, que
contenía ácido clorhídrico (2M) (2 ml)). La fase acuosa reunida se
basificó con solución de hidróxido de sodio (2M) (20 ml) y se
extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml). Las capas orgánicas
reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron
y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema
en gradiente de 97,5:2,5:0,25 (diclorometano:metanol:amoníaco) que
cambiaba gradualmente hasta 90:10:1 (diclorometano:metanol:amoníaco)
para proporcionar el compuesto del título (935 mg) con una pureza de
90% aproximadamente, que se utilizó en la preparación sin
purificación ulterior.
MS: 173 (MH^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 4,11 (2H, m), 3,76 (1H, m), 3,57 (2H, m), 1,41 (9H,
s).
Preparación
79
Una solución de ácido
(3R)-6-ciclohexil-3-[3-(etoxicarbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoico
(Preparación 4) (480 mg, 1,42 mmol) y trietilamina (1 ml, 7,18 mmol)
en etanol (8 ml) se trató con
3-amino-1-azetidinacarboxilato
de terc-butilo (Preparación 78) (300 mg, 1,74 mmol)
y la mezcla resultante se calentó a 80ºC en atmósfera de nitrógeno
durante 18 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
eluyendo con un sistema en gradiente de diclorometano:metanol (99.1)
que cambiaba gradualmente hasta diclorometano:metanol (90:10) para
proporcionar el compuesto del título contaminado con la amina de
partida. Se disolvió el sólido en acetato de etilo y se lavó con
ácido clorhídrico (0,5M) (2 x), agua y salmuera, se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró y se eliminó el disolvente a presión
reducida para proporcionar el compuesto del título como una espuma
pegajosa.
MS: 463 (M-H)^{-}
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 7,64 (1H, d), 4,80 (1H, m), 4,25 (2H, t), 3,88 (2H, dd),
3,97 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 1,57-1,80 (8H, m),
1,38 (9H, s), 1,03-1,20 (8H, m), 0,80 (2H, m).
Preparación
80
Una solución de ácido
(3R)-6-ciclohexil-3-[3-(etoxicarbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoico
(Preparación 4) (480 mg, 1,26 mmol) y trietilamina (350 \mul, 2,50
mmol) en etanol (8 ml) se trató con
3-azetidinilimidodicarbonato de
di(terc-butilo) (documentos EP 153163 y EP
106489) (1,00 g, 4,56 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 80ºC
en atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. El disolvente se eliminó
a presión reducida. El sólido se disolvió en acetato de etilo y se
lavó con agua, a la cual se añadió la cantidad mínima de ácido
clorhídrico (2M) para alcanzar pH 2, ácido clorhídrico (0,5 M) (2
x), agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y
se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un
sistema en gradiente de diclorometano:metanol (99:1) que cambiaba
gradualmente hasta diclorometano:metanol (90:10) para proporcionar
el compuesto del título (440 mg).
MS:563 (M-H)^{-}
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 4,78 (2H, m), 4,60 (1H, m), 4,45 (1H, t), 4,26 (1H, dd),
2,98 (1H, dd), 2,78 (1H, dd), 1,60-2,0 (7H, m), 1,49
(9H, s), 1,08-1,35 (8H, m), 0,82 (2H, m).
Preparación
81
Una solución de
5-{(1R)-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-4-ciclohexilbutil}-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato
de etilo (Preparación 3) (560 mg, 1,42 mmol) en etanol (2 ml) se
trató con N,N,N'-trimetiletilenodiamina (900 \mul,
0,91 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 85ºC en un tubo
herméticamente cerrado durante 4,5 horas. Se eliminó el disolvente a
presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice, eluyendo con un sistema de 95:5:0,5
(diclorometano:metanol:amo-níaco) para proporcionar
el compuesto del título como un aceite incoloro (632 mg).
MS:451 (MH^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 3,64 (1H, br s), 3,51 (2H, m), 3,14 (3H, s), 2,83 (1H,
dd), 2,65 (1H, dd), 2,43-2,60 (2H br d), 2,28 (3H,
br s), 2,19 (3H, br s), 1,58-1,85 (7H, m), 1,39 (9H,
s), 1,07-1,36 (8H, m), 0,84 (2H, m).
Preparación
82
Una solución de
(3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]carbonil}-1,2,4-oxadiazol-5-il]-hexanoato
de terc-butilo (Preparación 81) (630 mg, 1,40 mmol)
en diclorometano (5 ml) se trató con ácido trifluoroacético (5 ml) y
se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas. Se eliminó el
disolvente a presión reducida y el residuo se destiló
azeotrópicamente con diclorometano. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un
sistema en gradiente de 100:0 (diclorometano:metanol) que cambiaba
gradualmente hasta 90:10 (diclorometano:metanol) para proporcionar
el compuesto del título como una goma incolora (453 mg).
MS: 395 (MH^{+})
Análisis: Encontrado, C, 46,50; H, 6,00; N,
9,13%; C_{20}H_{34}N_{4}O_{4}, 2 CF_{3}CO_{2}H requiere
C, 46,30; H, 5,83; N, 9,00%
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 3,88 (1H, m), 3,76 (1H, m), 3,52 (1H, m),
3,05-3,40 (5H, m), 2,70-3,00 (7H,
m), 1,57-1,90 (6H, m), 1,08-1,40
(7H, m), 0,84 (2H, m).
Preparación
83
Una solución de
5-{(1R)-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-4-ciclohexilbutil}-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato
de etilo (Preparación 3) (550 mg, 1,40 mmol) en etanol (2 ml) se
trató con
N,N,N'-trimetil-1,3-propanodiamina
(1,02 ml, 7,00 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 85ºC en un
tubo herméticamente cerrado durante 3 horas. Se eliminó el
disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un
sistema en gradiente de 97:3:0,3 (diclorometano:metanol:amoníaco)
que cambiaba gradualmente hasta 90:10:1
(diclorometano:metanol:amoníaco) para proporcionar el compuesto del
título como un aceite incoloro (512 mg).
MS: 465 (MH^{+})
Análisis: Encontrado, C, 64,44; H, 9,72; N,
12,07%; C_{25}H_{44}N_{4}O_{4} requiere C, 64,62; H, 9,54;
N, 12,06%
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 3,58 (1H, t), 3,50 (1H, t), 3,44 (1H, t), 3,09 (3H, d),
2,83 (1H, m), 2,64 (1H, dd), 2,35 (1H, t), 2,23 (3H, s), 2,20 (1H,
m), 2,15 (3H, s), 1,58-1,88 (8H, m), 1,40 (9H, s),
1,06-1,37 (7H, m), 0,84 (2H, m).
Preparación
84
Una solución de
(3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[[3-(dimetilamino)propil](metil)amino]carbonil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato
de terc-butilo (Preparación 83) (500 mg, 1,08 mmol)
en diclorometano (5 ml) se trató con ácido trifluoroacético (5 ml) y
se agitó a la temperatura ambiente durante 4,5 horas. Se eliminó el
disolvente a presión reducida y el residuo se destiló
azeotrópicamente con diclorometano. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un
sistema en gradiente de 100:0 (diclorometano:metanol) que cambiaba
gradualmente hasta 80:20 (diclorometano:metanol) para proporcionar
el compuesto del título como un vidrio incoloro (595 mg).
MS: 409 (MH^{+})
Análisis: Encontrado, C, 45,48; H, 5,84; N,
8,50%; C_{21}H_{36}N_{4}O_{4}, 2 CF_{3}CO_{2}H,
2H_{2}O requiere C, 45,87; H, 6,16; N, 8,56%
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 3,52 (2H, m), 3,37 (1H, m), 3,09 (3H, m), 2,99 (2H, t),
2,81 (6H, s), 1,98 (2H, m), 1,58-1,90 (7H, m),
1,05-1,44 (8H, m), 0,88 (2H, m).
\newpage
Preparación
85
Una solución de
5-{(1R)-1-[2-terc-butoxi)-2-oxoetil]-4-ciclohexilbutil}-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato
de etilo
(Preparación 3) (15,2 g, 38,50 mmol) en etanol (120 ml) se trató con porciones de borohidruro de sodio (1,46 g, 38,50 mmol) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. Se añadió lentamente ácido cítrico acuoso (solución al 5% p/v) y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 30 minutos más. Se eliminó el disolvente orgánico a presión reducida. La capa acosa se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo dando una emulsión. Se añadió cloruro de sodio anhidro para romper la emulsión. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se eliminó el disolvente a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (13,4 g).
(Preparación 3) (15,2 g, 38,50 mmol) en etanol (120 ml) se trató con porciones de borohidruro de sodio (1,46 g, 38,50 mmol) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. Se añadió lentamente ácido cítrico acuoso (solución al 5% p/v) y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 30 minutos más. Se eliminó el disolvente orgánico a presión reducida. La capa acosa se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo dando una emulsión. Se añadió cloruro de sodio anhidro para romper la emulsión. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se eliminó el disolvente a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (13,4 g).
MS: 375 (MH^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 4,77 (2H, s), 3,46 (1H, m), 2,80 (1H, dd), 2,62 (1H, dd),
1,58-1,80 (7H, m), 1,39 (9H, s),
1,07-1,33 (8H, m), 0,82 (2H, m).
Preparación
86
Una suspensión de hidruro de sodio al 60% en
aceite mineral (13 mg, 0,33 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (1 ml)
se enfrió a 0ºC y se trató con una solución de
(3R)-6-ciclohexil-3-[3-(hidroximetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-hexanoato
de terc-butilo (Preparación 85) (105 mg, 0,30 mmol)
en tetrahidrofurano anhidro (1 ml) y se agitó en atmósfera de
nitrógeno durante 1 hora. Se añadió bromoacetato de etilo (37
\mul, 0,33 mmol) y se agitó la mezcla durante 18 horas, dejando
que se calentara a la temperatura ambiente durante este tiempo. La
mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua
y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se
eliminó el disolvente a presión reducida. El sólido se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema
en gradiente de pentano:acetato de etilo (99:1) hasta
pentano:acetato de etilo (80:20) para proporcionar el compuesto del
título como un aceite incoloro (84 mg).
MS: 461 (MNa^{+})
Análisis: Encontrado, C, 62,87; H, 8,77; N,
6,39%; C_{23}H_{38}N_{2}O_{6} requiere C, 62,99; H, 8,73; N,
6,39%
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 4,75 (2H, s), 4,20 (4H, m), 3,45 (1H, m), 2,80 (1H, dd),
2,60 (1H, dd), 1,6-1,8 (7H, m), 1,40 (9H, s),
1,10-1,30 (11H, m), 0,94 (2H, m).
\newpage
Preparación
87
Una solución de
(3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(2-etoxi-2-oxoetoxi)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoato
de terc-butilo (Preparación 86) (500 mg, 1,08 mmol)
en diclorometano (7 ml) se trató con ácido trifluoroacético (3 ml) y
se agitó a la temperatura ambiente durante 5 horas. Se eliminó el
disolvente a presión reducida y el residuo se destiló
azeotrópicamente con tolueno y diclorometano. El aceite se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un
sistema en gradiente de 100:0:0 (diclorometano:metanol:ácido
acético) que cambiaba gradualmente hasta 90:10:1
(diclorometano:metanol:ácido acético) para proporcionar el compuesto
del título como un aceite incoloro (374 mg).
MS: 383 (MH^{+})
Análisis: Encontrado, C, 59,67; H, 7,91; N,
7,32%; C_{19}H_{30}N_{2}O_{6}, 0,05 H_{2}O. 0,05
CH_{2}Cl_{2} requiere C, 59,62; H, 7,90; N, 7,22%
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 4,75 (2H, s), 4,20 (4H, m), 3,51 (1H, m), 2,98 (1H, dd),
2,75 (1H, dd), 1,60-1,80 (7H, m),
1,10-1,30 (11H, m), 0,82 (2H, m).
Preparación
88
Una suspensión de hidruro de sodio al 60% en
aceite mineral (18 mg, 0,45 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (1 ml)
se enfrió a 0ºC y se trató con una solución de
(3R)-6-ciclohexil-3-{3-(hidroximetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato
de terc-butilo (Preparación 85) (142 mg, 0,40 mmol)
en tetrahidrofurano anhidro (1 ml) y se agitó en atmósfera de
nitrógeno durante 0,5 horas. Se añadió
2-bromopropionato de etilo (37 \mul, 0,33 mmol) y
se agitó la mezcla durante 2 días, dejando que se calentara a la
temperatura ambiente durante este tiempo. La mezcla de reacción se
diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, se secó
sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se eliminó el disolvente
a presión reducida. El aceite se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice, eluyendo con un sistema en gradiente de
pentano:acetato de etilo (99:1) hasta pentano:acetato de etilo
(0:100) para proporcionar el compuesto del título como un aceite
incoloro (90 mg).
MS: 475 (MNa^{+})
Análisis: Encontrado, C, 63,57; H, 8,93; N,
6,19%; C_{24}H_{40}N_{2}O_{6} requiere C, 63,69; H, 8,91; N,
6,19%
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 4,79 (1H, d), 4,58 (1H, d), 4,20 (3H, m), 3,45 (1H, m),
2,78 (1H, dd), 2,60 (1H, dd), 1,60-1,80 (7H, m),
1,42 (3H, d), 1,35 (9H, s), 1,10-1,30 (11H, m), 0,83
(2H, m).
\newpage
Preparación
89
Una solución de
(3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(2-etoxi-1-metil-2-oxoetoxi)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoato
de
terc-butilo (Preparación 88) (480 mg, 1,06 mmol) en diclorometano (8 ml) se trató con ácido trifluoroacético (3,5 ml) y se agitó a la temperatura ambiente durante 5 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno y diclorometano. El aceite se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un sistema en gradiente de 100:0:0 (diclorometano:metanol:ácido acético) que cambiaba gradualmente hasta 95:5:0,5 (diclorometano:metanol:ácido acético) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (395 mg).
terc-butilo (Preparación 88) (480 mg, 1,06 mmol) en diclorometano (8 ml) se trató con ácido trifluoroacético (3,5 ml) y se agitó a la temperatura ambiente durante 5 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno y diclorometano. El aceite se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un sistema en gradiente de 100:0:0 (diclorometano:metanol:ácido acético) que cambiaba gradualmente hasta 95:5:0,5 (diclorometano:metanol:ácido acético) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (395 mg).
MS: 419 (MNa^{+})
Análisis: Encontrado, C, 60,03; H, 8,21; N,
6,97%; C_{20}H_{32}N_{2}O_{6}, 0,2 CH_{2}Cl_{2} requiere
C, 60,04; H, 8,16; N, 7,00%
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 4,80 (1H, d), 4,58 (1H, d), 4,10-4,30 (3H,
m), 3,50 (1H, m), 2,98 (1H, dd), 2,75 (1H, dd),
1,60-1,80 (7H, m), 1,45 (3H, d),
1,10-1,30 (11H, m), 0,83 (2H, m).
Preparación
90
Una suspensión de hidruro de sodio al 60% en
aceite mineral (51 mg, 1,28 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (3 ml)
se enfrió a 0ºC y se trató con una solución de
(3R)-6-ciclohexil-3-{3-(hidroximetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-hexanoato
de terc-butilo (Preparación 85) (105 mg, 0,30 mmol)
en tetrahidrofurano anhidro (3 ml) y se agitó en atmósfera de
nitrógeno durante 30 minutos. Se añadió
2-bromoacetamida (235 mg, 1,70 mmol) y la mezcla se
dejó calentar a la temperatura ambiente y se calentó luego a 40ºC
durante 15 horas. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con
acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtró y se eliminó el disolvente a
presión reducida. El sólido se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice, eluyendo con un sistema en gradiente de
pentano:acetato de etilo (99:1) hasta pentano:acetato de etilo
(0:100) para proporcionar el compuesto del título como un aceite
incoloro (330 mg).
MS: 432 (MNa^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 4,68 (2H, s), 4,10 (2H, s), 3,46 (1H, m), 2,79 (1H, dd),
2,62 (1H, dd), 1,6-1,8 (7H, m), 1,40 (9H, s),
1,10-1,30 (8H, m), 0,84 (2H, m).
\newpage
Preparación
91
Una solución de
(3R)-3-{3-[(2-amino-2-oxoetoxi)-metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-ciclohexilhexanoato
de terc-butilo (Preparación 90) (280 mg, 0,86 mmol)
en diclorometano (7 ml) se trató con ácido trifluoroacético (3 ml) y
se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas. Se eliminó el
disolvente a presión reducida y el residuo se destiló
azeotrópicamente con tolueno y diclorometano. El aceite se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un
sistema en gradiente de 100:0:0 (diclorometano:metanol:ácido
acético) que cambiaba gradualmente hasta 90:10:1
(diclorometano:metanol:ácido acético) para proporcionar un aceite
incoloro que se trituró con dietiléter y se filtró para proporcionar
el compuesto del título (155 mg).
MS: 376 (MNa^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 6,60-6,80 (2H, br d) 4,70 (2H, s), 4,08
(2H, dd), 3,48 (1H, m), 2,85 (1H, dd), 2,73 (1H, dd),
1,60-1,80 (7H, m), 1,10-1,40 (8H,
m), 0,82 (2H, m).
Preparación
92
Una suspensión de hidruro de sodio al 60% en
aceite mineral (1,52 g, 38,00 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (30
ml) se enfrió a 0ºC y se trató con una solución de
(3R)-6-ciclohexil-3-[3-(hidroximetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato
de terc-butilo (Preparación 85) (13,40 g, 38,00
mmol) en tetrahidrofurano anhidro (120 ml) se agitó en atmósfera de
nitrógeno durante 30 minutos. Se añadió poco a poco cloruro de
p-tolueno-sulfonilo (7,25 g, 38,00
mmol) y la mezcla se dejó calentar a la temperatura ambiente 18
horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se
disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua, solución saturada
de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de
sodio anhidro, se filtró y se eliminó el disolvente a presión
reducida. El aceite se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice, eluyendo con diclorometano para proporcionar el
compuesto del título (10,75 g).
MS: 529 (MNa^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 7,80 (2H, d), 7,33 (2H, d), 5,12 (2H, s), 3,40 (1H, m),
2,72 (1H, dd), 2,58 (1H, dd), 2,43 (3H, s),
1,56-1,78 (7H, m), 1,35 (9H, s),
1,05-1,30 (8H, m), 0,82 (2H, m).
\newpage
Preparación
93
Una suspensión de hidruro de sodio al 60% en
aceite mineral (35 mg, 38,00 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (3
ml) se enfrió a 0ºC y se trató con malonato de
terc-butiletilo (13,40 g, 38,00 mmol), se agitó en
atmósfera de nitrógeno durante 5 minutos y se dejó calentar luego a
la temperatura ambiente. Se añadió una solución de
(3R)-6-ciclohexil-3-[3-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoato
de terc-butilo (Preparación 92) (400 mg, 0,78 mmol)
en tetrahidrofurano anhidro (3 ml) y se agitó la mezcla a la
temperatura ambiente durante 18 horas. Se eliminó el disolvente a
presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se
lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida para
proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (518
mg) con una pureza de aproximadamente 70%, que se utilizó sin
purificación ulterior.
MS: 546 (MNa^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 4,20 (2H, m), 3,80 (1H, t), 3,40 (1H, m), 3,25 (2H, d),
2,75 (1H, dd), 2,59 (1H, dd), 1,60-1,75 (7H, m),
1,43 (9H, s), 1,39 (9H, s), 1,10-1,30 (11H, m), 0,83
(2H, m).
Preparación
94
Una solución de
2-({5-[(1R)-1-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-4-ciclohexilbutil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)malonato
de 1-terc-butilo y
3-metilo (Preparación 93) (510 mg, 0,79 mmol) en
diclorometano (10 ml) se trató con ácido trifluoroacético (5 ml) y
se agitó a la temperatura ambiente durante 5 horas. Se eliminó el
disolvente a presión reducida y el residuo se destiló
azeotrópicamente con tolueno. El sólido se disolvió en xileno (10
ml) y se calentó a 140ºC durante 7 horas. Se eliminó el disolvente a
presión reducida. El aceite se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice eluyendo con un sistema en gradiente de 95:5:0
(diclorometano:alcohol isopropílico:ácido acético) que cambiaba
gradualmente hasta 90:10:1 (diclorometano:alcohol isopropílico:ácido
acético) para proporcionar el compuesto del título como un aceite
incoloro (117 mg).
MS: 389 (MNa^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 4,12 (2H, q), 3,48 (1H, m), 3,03 (2H, t), 2,92 (1H, dd),
2,75 (3H, m), 1,60-1,80 (7H, m),
1,10-1,35 (11H, m), 0,82 (2H, m).
\newpage
Preparación
95
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido
(2R)-2-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-5-ciclohexilpentanoico
(Preparación 1) (500 mg, 1,67 mmol), hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(354 mg, 1,85 mmol), N-metilmorfolina (203 \mul,
1,85 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol hidratado (227
mg, 1,67 mmol) en diclorometano (20 ml) se trató con
(1Z)-N'-hidroxi-2-(propilsulfonil)etanimidamida
(300 mg, 1,67 mmol) y se agitó a la temperatura ambiente durante 18
horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se agitó
durante 20 minutos. Se separaron las capas por medio de un cartucho
de filtración de 5 micrómetros. Se eliminó el disolvente orgánico a
presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un
sólido amarillo (760 mg).
MS: 483 (MNa^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 5,62 (2H, br s), 3,82 (2H, d), 3,15 (2H, m), 2,83 (1H, m),
2,65 (1H, dd), 2,42 (1H, dd), 1,90 (2H, m),
1,57-1,80 (8H, m), 1,45 (9H, s),
1,10-1,30 (7H, m), 1,08 (3H, t), 0,83 (2H, m).
Preparación
96
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
(3R)-3-[({[(Z)-1-amino-2-(propilsulfonil)etilideno]amino}oxi)carbonil]-6-ciclohexilhexanoato
de terc-butilo (Preparación 95) (760 mg, 1,60 mmol)
en xileno (15 ml) se calentó a 130ºC durante 28 horas. Después de
enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un
sistema en gradiente de 100:0 (pentano:acetato de etilo) que
cambiaba gradualmente hasta 70:30 (pentano:acetato de etilo) para
proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (400
mg).
MS: 441 (MH^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 4,32 (2H, s), 3,48 (1H, m), 3,13 (2H, dd), 2,80 (1H, dd),
2,65 (1H, dd), 1,92 (2H, m), 1,60-1,80 (7H, m), 1,40
(9H, s), 1,10-1,35 (11H, m), 0,82 (2H, m).
\newpage
Preparación
97
Una solución de
(3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(propilsulfonil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoato
de terc-butilo (Preparación 96) (371 mg, 0,84 mmol)
en cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4M) (4 ml)
se agitó a la temperatura ambiente durante 24 horas. Se eliminó el
disolvente a presión reducida. El sólido se disolvió en cloruro de
hidrógeno reciente en 1,4-dioxano (4M) y se agitó a
la temperatura ambiente durante 3 horas. Se eliminó el disolvente a
presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se
lavó con solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se
eliminó el disolvente a presión reducida para proporcionar el
compuesto del título como un aceite amarillo (313 mg).
MS: 385 (M-H)^{-}
^{1}H-NMR (DMSO) \delta: 4,70
(2H, s), 3,43 (1H, m), 2,75 (2H, t), 2,52 (2H, obs), 1,75 (2H, m),
1,50-1,70 (7H, m), 1,05-1,30 (9H,
m), 0,97 (3H, t), 0,80 (2H, m).
Preparación
98
Una solución de ácido
2-((1R)-1-{2-[(benciloxi)-amino]-2-oxoetil}-4-ciclohexilbutil)-5-metil-1,3-oxazol-4-carboxílico
(Preparación 72) (200 mg, 0,47 mmol),
N-metilmorfolina (77 \mul, 0,70 mmol),
1-hidroxibenzotriazol hidratado (63 mg, 0,47 mmol) e
hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(134 mg, 0,70 mmol) en diclorometano (10 ml) se trató con
N,N-dimetiletilenodiamina (56 \mul, 0,51 mmol) y
se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de
reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua, solución
saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se eliminó el disolvente a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema de 94:4:0,4
(diclorometano:metanol:amoníaco) para proporcionar el compuesto del
título como un sólido blanco (216 mg).
MS: 499 (MH^{+})
Análisis: Encontrado, C, 67,24; H, 8,60; N,
11,25%; C_{28}H_{42}N_{4}O_{4} requiere C, 67,44; H, 8,49;
N, 11,24%
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 7,35 (5H, br s), 7,10 (1H, br s), 4,85 (2H, s), 3,45 (2H,
q), 3,35 (1H, m), 2,59 (3H, s), 2,46 (2H, t), 2,24 (6H, s),
1,60-1,75 (7H, m), 1,10-1,30 (7H,
m), 0,85 (2H, m).
\newpage
Preparación
99
Una solución de ácido
2-((1R)-1-{2-[(benciloxi)-amino]-2-oxoetil}-4-ciclohexilbutil)-5-metil-1,3-oxazol-4-carboxílico
(Preparación 72) (230 mg, 0,53 mmol),
N-metilmorfolina (61 \mul, 0,56 mmol),
1-hidroxibenzotriazol hidratado (68 mg, 0,53 mmol) e
hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(107 mg, 0,56 mmol) en diclorometano (10 ml) se trató con una
solución de hidrocloruro del éster metílico de glicina (70 mg, 0,56
mmol) y N-metilmorfolina (61 \mul, 0,56 mmol) en
diclorometano (2 ml) y se agitó a la temperatura ambiente durante 18
horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó
con agua, solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se
eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema
en gradiente de 100:0:0 (diclorometano:metanol:amoníaco) que
cambiaba gradualmente hasta 98:2:0,2
(diclorometano:metanol:amoníaco) para proporcionar el compuesto del
título como un sólido blanco (160 mg).
MS: 522 (MNa^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 7,44 (1H, br s), 7,35 (5H, s), 5,11 (1H, s), 4,87 (2H, s),
4,12 (2H, d), 3,77 (3H, s), 3,37 (1H, m), 2,70 (1H, m), 2,56 (3H,
s), 2,45 (1H, m), 1,55-1,1,80 (7H, m),
1,05-1,40 (8H, m), 0,83 (2H, m).
Preparación
100
Una solución de
({[2-((1R)-1-{2-[(benciloxi)amino]-2-oxoetil}-4-ciclohexilbutil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]carbonil}amino)acetato
de metilo (Preparación 99) (158 mg, 0,32 mmol) en
1,4-dioxano (5 ml) se trató con solución de
hidróxido de sodio (1M) (470 \mul, 0,47 mmol). La mezcla se agitó
durante 1 hora en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se
diluyó en agua y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se
acidificó con ácido cítrico sólido y se extrajo con acetato de
etilo. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio
anhidro, se filtraron y se eliminó el disolvente a presión reducida
para proporcionar el compuesto del título (61 mg).
MS: 484 (M-H)^{-}
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 7,35 (5H, br s), 4,85 (2H, s), 4,17 (2H, d), 3,39 (1H, m),
2,60 (3H, s), 2,43 (1H, m), 1,55-1,75 (7H, m),
1,10-1,35 (9H, m), 0,85 (2H, m).
Masa Exacta: 486,26 (MH^{+})
\newpage
Preparación
101
Se trató ácido
(R)-2-[2-(terc-butoxi-2-oxoetil]-5-ciclohexilpentanoico
(Preparación 1) (3,47 g, 11,6 mmol) en dimetilformamida (21 ml) con
1,1'-carbonildiimidazol (1,97 g, 12,2 mmol) y se
agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió
luego N-dimetilaminopiridina (1,43 g, 11,7 mmol) en
una sola porción, seguido por la adición de
2-amino-2-(hidroxiimino)-acetamida
(1,25 g, 12,1 mmol, Helv. Chim. Acta; 47; 1964;
33-46). La mezcla resultante se agitó a la
temperatura ambiente durante 24 horas. Se repartió la mezcla entre
acetato de etilo y una solución al 10% de ácido cítrico en agua
desmineralizada. Se separaron las capas y la fase acuosa se extrajo
con acetato de etilo. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con
agua desmineralizada (x4) y salmuera, se secaron sobre sulfato de
magnesio anhidro, se filtraron y se eliminó el disolvente a presión
reducida. El residuo se cristalizó en n-hexano, se
recogió el precipitado por filtración y se secó a vacío para
proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro (3,30
g, rendimiento 74%).
MS: 382 [(M-H)]^{-}
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 7,04 (1H, br s), 5,73 (2H, br s), 5,46 (1H, br s), 2,90
(1H, m), 2,68 (1H, dd, J= 15, 12 Hz), 2,45 (1H, dd, J=
18, 6 Hz), 1,63-1,74 (9H, m),
1,55-1,50 (1H, m), 1,43 (9H, s),
1,37-1,10 (5H, m), 0,93-0,82 (2H,
m).
Preparación
102
Una solución de
1H-imidazol-1-carboxilato de
terc-butilo (133 mg, 0,79 mmol) en tetrahidrofurano anhidro
(2 ml), enfriada a -78ºC, se trató con
n-butil-litio, 2,5M en hexanos (320 \mul,
0,79 mmol) y se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Se
añadió lentamente una solución de
(3R)-6-ciclohexil-3-[3-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato
de terc-butilo (Preparación 92) (400 mg, 0,79 mmol) en
tetrahidrofurano anhidro (2 ml) y la mezcla se dejó calentar a la
temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 18 horas.
La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y
agua (30 ml). La capa orgánica se lavó una vez más con agua (20 ml),
se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se eliminó el
disolvente a presión reducida para proporcionar el compuesto del
título como un aceite amarillo pálido (307 mg).
MS: 403 (MH^{+})
Análisis: Encontrado, C, 65,61; H, 8,91; N,
11,78%; C_{22}H_{34}N_{4}O_{3} requiere C, 65,64; H, 8,51;
N, 13,92%
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 7,59 (1H, s), 7,07 (1H, s), 7,01 (1H, s), 5,28 (2H, s),
3,40 (1H, m), 2,76 (1H, dd), 2,60 (1H, dd),
1,40-1,80 (10H, m), 1,10-1,40 (12H,
m), 0,88 (4H, m).
\newpage
Preparación
103
Se trató
(3R)-6-ciclohexil-3-[3-(1H-imidazol-2-ilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato
de terc-butilo (Preparación 102) (530 mg, 1,32 mmol) con
ácido trifluoroacético (10 ml) y se agitó a la temperatura ambiente
durante 1,5 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el
residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (3 x 30 ml) y
diclorometano (2 x 30 ml) para proporcionar el compuesto del título
(609 mg).
MS: 347 (MH^{+})
Análisis: Encontrado, C, 48,81; H, 5,61; N,
10,40%; C_{18}H_{26}N_{4}O_{3}, 1,5CF_{3}CO_{2}H,
0,13H_{2}O requiere C, 48,52; H, 5,38; N, 10,78%
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 8,80 (1H, s), 7,38 (1H, s), 7,28 (1H, s), 5,41 (2H, s),
3,48 (1H, m), 2,70-2,95 (2H, m),
1,50-1,80 (7H, m), 1,10-1,40 (8H,
m), 0,85 (2H, m).
Preparación
104
Una solución de ácido
(2R)-2-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-5-ciclohexilpentanoico
(Preparación 1) (500 mg, 1,67 mmol) en diclorometano (20 ml) se
trató con hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(354 mg, 1,85 mmol), N-metilmorfolina (203 \mul, 1,85 mmol)
y 1-hidroxibenzotriazol hidratado (227 mg, 1,67
mmol). Se añadió
(1Z)-N'-hidroxi-2-(4-piridinil)etanimidamida
(documento WO 9600720) (374 mg, 1,67 mmol) seguida por
N-metilmorfolina (369 \mul, 3,34 mmol) a la mezcla de
reacción, que se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas.
La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se agitó durante
20 minutos. Se separaron las capas por medio de un cartucho de
filtración de 5 micrómetros. Se eliminó el disolvente orgánico a
presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un
aceite amarillo (840 mg). Éste se utilizó sin purificación ulterior
en el paso siguiente.
MS: 454 (MNa^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 8,58 (2H, d), 7,28 (2H, d), 4,90 (1H, br s), 3,57 (2H, s),
2,85 (1H, m), 2,40 (2H, m), 1,60-1,80 (6H, m),
1,30-1,60 (12H, m), 1,10-1,30 (6H,
m), 0,87 (2H, m).
\newpage
Preparación
105
Una solución de
(3R)-3-[({[(Z)-1-amino-2-(4-piridinil)etilideno]amino}oxi)carbonil]-6-ciclohexilhexanoato
de
terc-butilo (Preparación 104) (840 mg, 1,60 mmol) en xileno (15 ml) se calentó a 130ºC durante 4,5 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema en gradiente de 90:10 (pentano:acetato de etilo) que cambiaba gradualmente hasta 50:50 (pentano:acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (420 mg).
terc-butilo (Preparación 104) (840 mg, 1,60 mmol) en xileno (15 ml) se calentó a 130ºC durante 4,5 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema en gradiente de 90:10 (pentano:acetato de etilo) que cambiaba gradualmente hasta 50:50 (pentano:acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (420 mg).
MS: 436 (MNa^{+})
Análisis: Encontrado, C, 69,38; H, 8,69; N,
9,72%; C_{24}H_{35}N_{3}O_{3}.0,1 EtOAc requiere C, 69,39;
H, 8,45; N, 9,72%
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 8,54 (2H, d), 7,21 (2H, d), 4,03 (2H, s), 3,40 (1H, m),
2,77 (1H, dd), 2,60 (1H, m), 1,60-1,80 (8H, m), 1,35
(9H, s), 1,10-1,30 (7H, m), 0,82 (2H, m).
Preparación
106
Una solución de
(3R)-6-ciclohexil-3-[3-(4-piridinilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato
de terc-butilo (Preparación 105) (400 mg, 0,97 mmol) en
cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4M) (5 ml) se
agitó a la temperatura ambiente durante 24 horas. Se eliminó el
disolvente a presión reducida. El sólido se disolvió en cloruro de
hidrógeno reciente en 1,4-dioxano (4M) y se agitó a
la temperatura ambiente durante 3 horas. Se eliminó el disolvente a
presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un
aceite amarillo (390 mg).
MS: 356 (M-H)^{-}
Análisis: Encontrado, C, 59,65; H, 7,34; N,
9,62%; C_{20}H_{27}N_{3}O_{3}. HCl. 0,35H_{2}O. 0,25
Dioxano requiere C, 59,74; H, 7,33; N, 9,95%
^{1}H-NMR (DMSO) \delta: 8,75
(2H, d), 7,78 (2H, d), 4,40 (2H, s), 3,40 (1H, m), 2,75 (2H, m),
1,50-1,70 (7H, m), 1,00-1,25 (8H,
m), 0,89 (2H, m).
\newpage
Preparación
107
Una solución de ácido
(2R)-2-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-5-ciclohexilpentanoico
(Preparación 1) (500 mg, 1,67 mmol) en diclorometano (20 ml) se
trató con hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(354 mg, 1,85 mmol), N-metilmorfolina (203 \mul, 1,85 mmol)
y 1-hidroxibenzotriazol hidratado (227 mg, 1,67
mmol). Se añadió
(1Z)-N'-hidroxi-2-(3-piridinil)etanimidamida
(documento WO 9600720) (374 mg, 1,67 mmol) seguida por
N-metilmorfolina (369 \mul, 3,34 mmol) a la mezcla de
reacción, que se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas.
La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se agitó durante
20 minutos. Se separaron las capas por medio de un cartucho de
filtración de 5 micrómetros. Se eliminó el disolvente orgánico a
presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un
aceite amarillo (835 mg). Éste se utilizó sin purificación ulterior
en el paso siguiente.
MS: 432 (MH^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 8,55 (2H, d), 7,70 (1H, d), 7,28 (1H, d), 4,90 (2H, br s),
3,70 (2H, m), 2,85 (1H, m), 2,40 (2H, m), 1,60-1,80
(7H, m), 1,40 (9H, s), 1,10-1,30 (8H, m), 0,83 (2H,
m).
Preparación
108
Una solución de
(3R)-3-[({[(Z)-1-amino-2-(3-piridinil)etilideno]amino}oxi)carbonil]-6-ciclohexilhexanoato
de
terc-butilo (Preparación 107) (835 mg, 1,60 mmol) en xileno (15 ml) se calentó a 130ºC durante 4,5 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema en gradiente de 90:10 (pentano:acetato de etilo) que cambiaba gradualmente hasta 50:50 (pentano:acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (443 mg).
terc-butilo (Preparación 107) (835 mg, 1,60 mmol) en xileno (15 ml) se calentó a 130ºC durante 4,5 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema en gradiente de 90:10 (pentano:acetato de etilo) que cambiaba gradualmente hasta 50:50 (pentano:acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (443 mg).
MS: 436 (MNa^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 8,60 (1H, s), 8,50 (1H, d), 7,62 (1H, d), 7,21 (1H, m),
4,05 (2H, s), 3,41 (1H, m), 2,77 (1H, dd), 2,58 (1H, m),
1,60-1,75 (8H, m), 1,35 (9H, s),
1,10-1,25 (7H, m), 0,82 (2H, m).
\newpage
Preparación
109
Una solución de
(3R)-6-ciclohexil-3-[3-(3-piridinilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato
de terc-butilo (Preparación 108) (408 mg, 0,99 mmol) en
cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4M) (5 ml) se
agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. El análisis por
cromatografía en capa delgada (t.l.c.) indicó que la reacción había
progresado hasta más de 90%. Se añadieron un par de gotas de ácido
clorhídrico concentrado y la mezcla de reacción se agitó a la
temperatura ambiente durante 24 horas más. Se eliminó el disolvente
a presión reducida. Se añadió una porción reciente de cloruro de
hidrógeno en 1,4-dioxano (4M) (4 ml) y se agitó a la
temperatura ambiente durante 4 horas. Se eliminó el disolvente a
presión reducida y se destiló azeotrópicamente con acetato de etilo
y dietiléter. El aceite se secó a presión reducida para proporcionar
el compuesto del título como un aceite amarillo (418 mg).
MS: 356 (M-H)^{-}
Análisis: Encontrado, C, 59,07; H, 7,43; N,
8,71%; C_{20}H_{27}N_{3}O_{3}. HCl. 0,4H_{2}O. 0,7
Dioxano requiere C, 59,17; H, 7,49; N, 9,08%
^{1}H-NMR (DMSO) \delta: 8,72
(1H, s), 8,63 (1H, d) 8,10 (1H, d), 7,69 (1H, t), 4,25 (2H, s), 3,38
(1H, m), 2,67 (2H, t), 1,50-1,70 (7H, m),
1,00-1,25 (8H, m), 0,79 (2H, m).
Preparación
110
Una solución de
(4S)-4-isopropil-1,3-oxazolidin-2-ona
(26 g, 0,2 mol) en tetrahidrofurano anhidro (600 ml) se enfrió a
-78ºC en atmósfera de nitrógeno y se trató con
n-butil-litio, 2,5M en hexanos (80
ml, 0,2 mol) manteniendo la temperatura por debajo de -65ºC. Una vez
completada la adición, se dejó calentar la mezcla de reacción a
-55ºC y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. La mezcla se
enfrió de nuevo a -78ºC y se trató gota a gota con una solución de
cloruro de 4-pentenoílo (23,7 g, 0,2 mol) en
tetrahidrofurano anhidro (100 ml). Después de agitar a -78ºC durante
30 minutos, la mezcla de reacción se dejó calentar a la temperatura
ambiente. Se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio (1
l) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x). Los extractos
orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se
filtraron y se eliminó el disolvente a presión reducida. El aceite
se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice,
eluyendo con un gradiente de disolvente de 100:0 (pentano:acetato de
etilo) que cambiaba gradualmente hasta 70:30 (pentano:acetato de
etilo) para proporcionar el compuesto del título como un aceite
amarillo (36,3 g).
MS: 229 (MNH_{4}^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 5,85 (1H, m), 5,10 (1H, d), 5,02 (1H, d), 4,41 (1H, m),
4,22 (2H, m), 3,11 (1H, m), 2,98 (1H, m), 2,30-2,45
(3H, m), 0,92 (3H, d), 0,85 (3H, d).
\newpage
Preparación
111
Una solución de
(4S)-4-isopropil-3-(4-pentenoil)-1,3-oxazolidin-2-ona
(Preparación 110) (36 g, 0,17 mol) en tetrahidrofurano anhidro (650
ml) en atmósfera de nitrógeno, a -78ºC, se trató gota a gota con
bis(trimetil-silil)amiduro de sodio, 1
M en tetrahidrofurano (188 ml, 0,19 mol) durante 1,5 horas,
manteniendo la temperatura por debajo de -65ºC. La mezcla se agitó a
-78ºC durante 30 minutos y se dejó calentar luego a la temperatura
ambiente. Se vertió la mezcla en solución acuosa saturada de cloruro
de amonio (500 ml) y se extrajo con dietiléter. El extracto orgánico
se lavó con salmuera y agua, se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, se filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida. La
suspensión espesa de color pardo se trituró con hexano, se filtró y
se lavó con hexano frío. El sólido blanco se secó a presión reducida
para proporcionar el compuesto del título (35,8 g).
MS: 343 (MNH_{4}^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 5,78 (1H, m), 5,08 (1H, d), 5,02 (1H, s), 4,40 (1H, m),
4,18-4,30 (3H, m), 2,77 (1H, dd),
2,30-2,45 (3H, m), 2,18 (1H, m), 1,41 (9H, s), 0,91
(6H, t).
Preparación
112
Una solución de
(3R)-3-{[(4S)-4-isopropil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]carbonil}-5-hexenoato
de terc-butilo (Preparación 111) (37,5 g, 0,11 mol) en
1,4-dioxano (190 ml), en atmósfera de nitrógeno, se
trató con una solución de hidróxido de litio monohidratado (7,3 g,
0,17 mol) en agua (75 ml). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 18 horas. Se añadió más hidróxido de litio
monohidratado (2,42 g, 0,06 mol) y la mezcla se repartió entre
acetato de etilo y agua. La capa acuosa se acidificó con ácido
clorhídrico (2 M) (250 ml) y se extrajo con acetato de etilo. El
extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, se filtró y se eliminó el disolvente a presión
reducida. El aceite se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice eluyendo con 50:50 (pentano:acetato de etilo) para
proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (14,2
g).
MS: 232 (MNH_{4}^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 5,77 (1H, m), 5,12 (1H, d), 5,08 (1H, s), 2,90 (1H, m),
2,60 (1H, dd), 2,25-2,55 (3H, m), 1,43 (9H, s).
Preparación
113
Una solución de ácido
(2R)-2-(4,4-dimetil-2-oxopentil-4-pentenoico
(Preparación 112) (15,91 g, 74,3 mmol),
1-hidroxibenzotriazol hidratado (11,00 g, 81,4
mmol), hidrocloruro del éster etílico de L-serina
(13,84 g, 81,6 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (27 ml, 156,0
mmol) en diclorometano (280 ml) se trató con hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(15,67 g, 81,7 mmol) y se agitó a la temperatura ambiente durante 18
horas en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con
diclorometano y se lavó con agua, ácido cítrico acuoso (2 M),
solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, se secó
sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se eliminó el disolvente
a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un
aceite amarillo
\hbox{(23,8 g).}
MS: 330 (MH^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 6,50 (1H, br d), 5,77 (1H, m), 5,10 (2H, s + d), 4,59 (1H,
m), 4,22 (2H, q), 4,02 (1H, br d), 3,84 (1H, br d), 2,85 (1H, br s),
2,55-2,70 (2H, m), 2,40 (2H, m), 2,18 (1H, m), 1,40
(9H, s), 1,30 (3H, t).
Preparación
114
Una solución de
(2S)-2-{[(2R)-2-(4,4-dimetil-2-oxopentil)-4-pentenoil]amino}-3-hidroxipropanoato
de etilo (Preparación 113) (23,8 g, 72,3 mmol) en tetrahidrofurano
anhidro (300 ml), en atmósfera de nitrógeno, se trató con sal
hidrocloruro de trietilamina del hidróxido de
(metoxicarbonilsulfamoil)trietilamonio (43,5 g, 79,4 mmol) y
se agitó a reflujo durante 1,5 horas. Después de dejar enfriar a la
temperatura ambiente, la mezcla se filtró, se lavó con acetato de
etilo y el filtrado se concentró a presión reducida. El aceite se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo
con un gradiente de disolvente 80:20 (hexano:dietiléter) que
cambiaba gradualmente hasta 50:50 (hexano:dietiléter) para
proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (11,0
g).
MS: 312 (MH^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 5,73 (1H, m), 5,05 (2H, s + d), 4,66 (1H, m), 4,42 (1H,
t), 4,38 (1H, t), 4,20 (2H, m), 3,95 (1H, m), 2,60 (1H, dd),
2,30-2,50 (3H, m), 1,41 (9H, s), 1,28 (3H, t).
Preparación
115
Una suspensión de bromuro de cobre(II)
(50,6 g, 226,6 mmol) y hexametilenotetramina (31,6 g, 225,5 mmol) en
diclorometano (250 ml), en atmósfera de nitrógeno, se trató con
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(33 ml, 220,7 mmol). La mezcla se enfrió a 0ºC y se trató con una
solución de
(4S)-2-[(1R)-1-(4,4-dimetil-2-oxopentil)-3-butenil]-4,5-dihidro-1,3-oxazol-4-carboxilato
de etilo (Preparación 114) (17,6 g, 56,4 mmol) en diclorometano (250
ml) por medio de una cánula. La mezcla de reacción se dejó calentar
a la temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Se midió el
disolvente a presión reducida y el residuo se destiló
azeotrópicamente con acetato de etilo. El residuo se disolvió en
acetato de etilo y se lavó con una mezcla 1:1 de solución de
amoníaco de densidad 0,880:solución acuosa saturada de cloruro de
amonio (x2), agua, ácido clorhídrico (2M) (x3), solución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera. El disolvente se
eliminó a presión reducida. El aceite se purificó por cromatografía
en columna sobre gel de sílice eluyendo con un disolvente en
gradiente de 95:5 (hexano:dietiléter) que cambiaba gradualmente
hasta 50:50 (hexano:dietiléter) para proporcionar el compuesto del
título como un aceite incoloro (11,5 g).
MS: 310 (MH^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 8,10 (1H, s), 5,70 (1H, m), 5,01 (2H, s + d), 4,37 (2H,
q), 3,45 (1H, m), 2,79 (1H, dd), 2,50-2,65 (2H, m),
2,45 (1H, m), 1,30-1,45 (12H, s + t).
Preparación
116
Se iniciaron dos reacciones idénticas, cada una
de las cuales contenía lo siguiente:
Una solución de
2-[(1R)-1-(4,4-dimetil-2-oxopentil)-3-butenil]-1,3-oxazol-4-carboxilato
de etilo (Preparación 115) (4,0 g, 12,9 mmol) en
1,4-dioxano (40 ml) y agua (20 ml) se enfrió a 0ºC y
se trató con hidróxido de litio monohidratado (0,8 g, 19,0 mmol). La
mezcla se agitó a 0ºC durante 4 horas. Se añadió más hidróxido de
litio monohidratado (0,8 g, 19,0 mmol) y se agitó a 0ºC durante 10
minutos. Las dos reacciones se reunieron y se repartieron entre
acetato de etilo y agua. La capa acuosa se neutralizó con ácido
cítrico (16,3 g, 38,0 mmol) y se extrajo con acetato de etilo (x3).
Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua y salmuera, se
secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se eliminó el
disolvente a presión reducida para proporcionar el compuesto del
título como un aceite incoloro (8,3 g).
MS: 282 (MH^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 8,10 (1H, s), 5,70 (1H, m), 5,01 (2H, s + d), 3,47 (1H,
m), 2,80 (1H, dd), 2,62 (1H, dd), 2,57 (1H, m), 2,45 (1H, m), 1,38
(9H, s).
Preparación
117
Una solución de ácido
2-[(1R)-1-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-3-butenil]-1,3-oxazol-4-carboxílico
(Preparación 116) (10,77 g, 38,3 mmol) en diclorometano (250 ml), a
0ºC, se trató con 1-hidroxibenzotriazol hidratado
(5,75 g, 42,6 mmol), hidrocloruro de dimetilamina (3,45 g, 42,3
mmol) y N,N-diisopropiletilamina (13 ml, 75,13 mmol) y por
último hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(8,10 g, 42,3 mmol), se dejó calentar a la temperatura ambiente y se
agitó durante 20 horas en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de
reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con solución saturada
de hidrogenocarbonato de sodio, ácido cítrico acuoso (10%), agua y
salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El
disolvente se eliminó a presión reducida. El aceite se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un
gradiente de disolvente de 7:3 (pentano:acetato de etilo) que
cambiaba gradualmente hasta 1:1 (pentano:acetato de etilo) para
proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (9,9
g).
MS: 309 (MH^{+})
Análisis: Encontrado, C, 61,31; H, 7,89; N,
8,92%; C_{16}H_{24}N_{2}O_{4}, 0,2H_{2}O requiere C,
61,60; H, 7,88; N, 8,98%
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 8,00 (1H, s), 5,70 (1H, m), 5,02 (2H, s + d), 3,40 (1H,
m), 3,30 (3H, br s), 3,03 (3H, br s), 2,75 (1H, m), 2,38 (1H, dd),
2,50 (1H, t), 2,43 (1H, m), 1,39 (9H, s).
Preparación
118
Una solución de
(3R)-3-{4-[(dimetilamino)carbonil]-1,3-oxazol-2-il}-5-hexenoato
de terc-butilo (Preparación 117) (1,0 g, 3,24 mmol) en
acetona (20 ml) y agua (20 ml) se trató con tetróxido de osmio, al
2,5% en peso en terc-butanol (500 \mul, 0,04 mmol) y se
agitó a la temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadió
peryodato de sodio (2,13 g, 10,00 mmol) y la mezcla de reacción se
agitó durante 2 horas. Se repartió la mezcla de reacción entre
acetato de etilo y solución acuosa de tiosulfato de sodio (20% p).
La capa orgánica se lavó con agua (x2) y salmuera, se secó sobre
sulfato de sodio anhidro y se filtró. El disolvente se eliminó a
presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un
aceite incoloro (866 mg).
MS: 311 (MH^{+})
Análisis: Encontrado, C, 56,13; H, 7,13; N,
8,66%; C_{15}H_{22}N_{2}O_{5}, 0,6H_{2}O requiere C,
56,10; H, 7,28; N, 8,72%
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 9,78 (1H, s), 8,01 (1H, s), 3,87 (1H, m), 3,29 (3H, br s),
3,03 (4H, br s), 2,70-2,90 (2H, m), 2,64 (1H, dd),
1,39 (9H, s).
Preparación
119
Una suspensión de bromuro de
(ciclobutilmetil)-(trifenil)fosfonio (Preparación 122) (680
mg, 1,65 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (13 ml), en atmósfera de
nitrógeno, a 0ºC, se trató con
bis(trimetilsilil)-amiduro de sodio 1 M en
tetrahidrofurano (1,65 ml, 1,65 mmol) durante un periodo de 5
minutos. La mezcla de color anaranjado brillante se agitó a 0ºC
durante 1 hora. Se añadió a la mezcla una solución de
(3R)-3-{4-[(dimetilamino)-carbonil]-1,3-oxazol-2-il}-5-oxopentanoato
de terc-butilo (Preparación 118) (428 mg, 1,38 mmol) en
tolueno (4 ml) y se agitó a 0ºC durante 30 minutos, después de lo
cual se dejó calentar a la temperatura ambiente durante 30 minutos
más. Se añadió agua (2 ml) y se eliminaron los disolventes a presión
reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con
solución acuosa diluida de tartrato sódico-potásico
y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se
eliminó el disolvente a presión reducida. El aceite se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un
gradiente de disolvente de 9:1 (hexano:acetato de etilo) que
cambiaba gradualmente hasta 1:1 (hexano:acetato de etilo) para
proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (282
mg).
MS: 363 (MH^{+})
Análisis: Encontrado, C, 65,95; H, 8,35; N,
7,72%; C_{20}H_{30}N_{2}O_{4}, 0,1H_{2}O requiere C,
65,95; H, 8,36; N, 7,69%
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 8,00 (1H, s), 5,55 (1H, t), 5,11 (1H, q),
3,00-3,40 (8H, m), 2,73 (1H, dd), 2,56 (1H, dd),
2,30-2,50 (2H, m), 2,08 (2H, m),
1,70-1,90 (4H, m), 1,38 (9H, s).
Preparación
120
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
(3R,5Z)-6-ciclobutil-3-{4-[(dimetilamino)carbonil]-1,3-oxazol-2-il}-hexenoato
de terc-butilo
(Preparación 119) (260 mg, 0,72 mmol) en etanol (15 ml) se trató con hidróxido de paladio (250 mg) seguido por formiato de amonio (500 mg) y se agitó la mezcla a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente y se filtró a través de Arbacel. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (246 mg).
(Preparación 119) (260 mg, 0,72 mmol) en etanol (15 ml) se trató con hidróxido de paladio (250 mg) seguido por formiato de amonio (500 mg) y se agitó la mezcla a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente y se filtró a través de Arbacel. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (246 mg).
MS: 366 (MH^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 8,17 (1H, s), 3,31 (4H, m), 3,05 (3H, m), 2,70 (1H, dd),
2,59 (1H, dd), 2,22 (1H, m), 2,00 (2H, m), 1,60-1,90
(4H, m), 1,55 (2H, m), 1,30-1,40 (11H, m) 1,07 (2H,
m).
Preparación
121
Una solución de
(3R)-6-ciclobutil-3-{4-[(dimetilamino)carbonil]-1,3-oxazol-2-il}-hexanoato
de terc-butilo (Preparación 120) (240 mg, 0,66 mmol) en
diclorometano (4 ml) se trató con ácido trifluoroacético (1,2 ml) y
se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas. Se eliminó el
disolvente a presión reducida y el residuo se destiló
azeotrópicamente con tolueno y diclorometano. El aceite se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con
97:3:0,3 (diclorometano:meta-nol:ácido acético) para
proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (161
mg).
MS: 309 (MH^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 8,05 (1H, s), 3,33 (4H, m), 3,05 (3H, m), 2,87 (1H, dd),
2,67 (1H, dd), 2,20 (1H, m), 1,99 (2H, m), 1,60-1,90
(4H, m), 1,52 (2H, m), 1,36 (2H, m) 1,07 (2H, m).
Preparación
122
Una solución de (bromometil)ciclobutano
(4,5 ml, 0,04 mol) en tolueno (50 ml) se trató con trifenilfosfina
(10,56 g, 0,04 mol) y se agitó la mezcla a reflujo, en atmósfera de
nitrógeno, durante 2 días. Se dejó enfriar la mezcla a la
temperatura ambiente y se trató con hexano (50 ml). El disolvente se
separó por decantación y se añadió más hexano. El disolvente se
separó nuevamente por decantación. El sólido se lavó con dietil-éter
(x2) y se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto del
título como un sólido blanco (6,34 g).
MS: 332 (MH^{+})
Análisis: Encontrado, C, 67,13; H, 5,88; N,
0,00%; C_{23}H_{24}PBr requiere C, 67,16; H, 5,88; N, 0,00%
^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO) \delta: 7,65-7,90
(15H, m), 3,74 (2H, m), 2,62 (1H, br m), 1,60-1,80
(6H, m).
Claims (39)
1. Un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual:
X es
C_{1-6}-alquileno o
C_{2-6}-alquenileno, cada uno de
los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más átomos de
flúor;
R es arilo o
C_{3-8}-cicloalquilo sustituido
opcionalmente con uno o más átomos de flúor;
W es N o CZ;
Y y Z son cada uno independientemente H,
C_{1-4}-alquilo
(sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de halógeno, S(O)_{p}R^{6},
OR^{5}, CONR^{1}R^{2}, CO_{2}R^{7} y arilo),
C_{1-4}-alcanoílo
sustituido opcionalmente con uno o más halógenos,
C_{1-4}-alcoxicarbonilo
sustituido opcionalmente con uno o más halógenos,
o CONR^{1}R^{2};
R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno
independientemente de H,
C_{3-8}-cicloalquilo,
C_{1-4}-alquilo (sustituido
opcionalmente con
C_{3-8}-cicloalquilo, arilo,
CO_{2}H, CO_{2}R^{5} y/o NR^{3}R^{4}),
o R^{1} y R^{2} pueden considerarse junto con
el nitrógeno al cual están unidos para representar un anillo
heterocíclico de 4 a 6 miembros que contiene opcionalmente uno o dos
heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados
independientemente de N, O y S,
estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente
benzo- o pirido-condensado,
y estando dicho anillo heterocíclico sustituido
opcionalmente con C_{1-4}-alquilo,
CO_{2}H, CO_{2}R^{5}, arilo y/o NR^{3}R^{4};
o R^{3} y R^{4} pueden considerarse junto con
el átomo de nitrógeno al cual están unidos para representar un resto
morfolina, piperidina, azetidina o piperazina (sustituido
opcionalmente en N con
C_{1-4}-alquilo);
R^{5} es
C_{1-4}-alquilo sustituido
opcionalmente con CO_{2}R^{7} o CONR^{3}R^{4}, o R^{5} es
arilo;
R^{6} es
C_{1-4}-alquilo sustituido
opcionalmente con uno o más halógenos, o arilo;
R^{7} es H o R^{6};
p es 0, 1 ó 2;
"arilo" es un sistema aromático carbocíclico
o heterocíclico, mono- o bicíclico, que comprende desde 5 a 10
átomos de anillo, incluyendo hasta 3 heteroátomos seleccionados de
N, O y S,
donde, si existe un átomo N en el anillo, el
mismo puede estar presente como el N-óxido,
estando dicho sistema de anillo(s)
sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados
independientemente de halógeno,
C_{1-4}-alquilo sustituido
opcionalmente con uno o más halógenos,
C_{1-4}-alcoxi sustituido
opcionalmente con uno o más halógenos, fenilo, piridilo, CO_{2}H,
CONR^{3}R^{4},
CO_{2}(C_{1-4}-alquilo),
NR^{3}R^{4}, OH y
OC(O)(C_{1-4}-alquilo);
y las sales y solvatos (con inclusión de
hidratos) farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. Un compuesto, sal o solvato de acuerdo con la
reivindicación 1, en el cual el compuesto de fórmula (I) tiene la
estereoquímica de la fórmula (IA):
3. Un compuesto, sal o solvato de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual W es
N.
4. Un compuesto, sal o solvato de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en el cual W es CZ, y al menos uno de Y y Z es
H o C_{1-4}-alquilo (sustituido
opcionalmente con uno o más halógenos).
5. Un compuesto, sal o solvato de acuerdo con la
reivindicación 4, en el cual W es CZ y Z es H o
C_{1-4}-alquilo sustituido
opcionalmente con uno o más átomos de halógeno.
6. Un compuesto, sal o solvato de acuerdo con la
reivindicación 5, en el cual Z es H o metilo sustituido
opcionalmente con uno o más átomos de flúor.
7. Un compuesto, sal o solvato de acuerdo con la
reivindicación 6, en el cual Z es H o metilo.
8. Un compuesto, sal o solvato de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual X es un
resto C_{2-4}-alquileno lineal
sustituido opcionalmente con uno o más átomos de flúor.
9. Un compuesto, sal o solvato de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual R es
C_{3-8}-cicloalquilo sustituido
opcionalmente con uno o más átomos de flúor.
10. Un compuesto, sal o solvato de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual Y es
C_{1-4}-alquilo (sustituido
opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de halógeno,
S(O)_{p}R^{6}, OR^{5}, CONR^{1}R^{2}, CO_{2}R^{7} y arilo), C_{1-4}-alcoxicarbonilo, o CONR^{1}R^{2}.
S(O)_{p}R^{6}, OR^{5}, CONR^{1}R^{2}, CO_{2}R^{7} y arilo), C_{1-4}-alcoxicarbonilo, o CONR^{1}R^{2}.
11. Un compuesto, sal o solvato de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual X es
propileno.
12. Un compuesto, sal o solvato de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual R es
ciclobutilo o ciclohexilo sustituido opcionalmente con uno o más
átomos de flúor.
13. Un compuesto, sal o solvato de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual Y es
metilo, isopropilo, metoximetilo, 2-metoxietilo,
(pirrolidino)COCH_{2}, fenilsulfonilmetilo,
4-clorofenoximetilo,
(piridin-2-il)metilo,
(piridin-3-il)metilo,
(piridin-4-il)metilo,
(imidazol-2-il)metilo,
CO_{2}(C_{1-2}-alquilo),
CONH_{2},
CONH(C_{1-4}-alquilo
(sustituido opcionalmente con
C_{3-8}-cicloalquilo, arilo,
CO_{2}H o CO_{2}R^{5})),
CON(C_{1-4}-alquil)(C_{1-4}-alquil(sustituido
opcionalmente con
C_{3-8}-cicloalquilo, arilo,
CO_{2}H o CO_{2}R^{5})), o CONR^{1}R^{2} donde R^{1} y
R^{2} se consideran junto con el nitrógeno al cual están unidos
para representar un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros que
contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales en el
anillo seleccionados independientemente de N, O y S,
y estando dicho anillo heterocíclico
opcionalmente benzo- o pirido-condensado,
y estando dicho anillo heterocíclico sustituido
opcionalmente con C_{1-4}-alquilo,
CO_{2}H, CO_{2}R^{5}, arilo o NR^{3}R^{4}.
14. Un compuesto, sal o solvato de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual R es
ciclobutilo o ciclohexilo.
15. Un compuesto, sal o solvato de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual Y es
CO_{2}C_{2}H_{5}, CONH_{2}, CONHCH_{3},
CONH(n-C_{3}H_{7}),
CONH(i-C_{3}H_{7}),
(ciclopropil)CH_{2}NHCO, (ciclobutil)CH_{2}NHCO,
(2-metoxifenil)-CH_{2}NHCO,
(4-metoxifenil)CH_{2}NHCO,
(piridin-2-il)CH_{2}NHCO,
CONHCH_{2}CO_{2}H,
CON(CH_{3})CH_{2}
CO_{2}CH_{3}, CON(CH_{3})_{2}, (4-dimetilamino-piperidinil)CO, (3-morfolinoazetidinil)CO, (4-(piridin-4-il)piperidino)CO,
(piridin-2-il)CH_{2}N(CH_{3})CO, CON(CH_{3})-CH_{2}CO_{2}H, (3-metoxicarbonilazetidinil)CO, (3-carboxi-azetidinil)CO, metilo, isopropilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, (pirrolidino)COCH_{2}, fenilsulfonilmetilo, 4-clorofenoximetilo, (piridin-2-il)metilo, (piridin-3-il)-metilo, (piridin-4-il)metilo, (imidazol-2-il)metilo, bencilaminocarbonilo, piperidinocarbonilo, (2,3-dihidro-isoindol-2-il)CO, (1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)CO, morfolinocarbonilo, 4-metilpiperazinocarbonilo, (5-aza-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)CO o N-metilbencil-aminocarbonilo.
CO_{2}CH_{3}, CON(CH_{3})_{2}, (4-dimetilamino-piperidinil)CO, (3-morfolinoazetidinil)CO, (4-(piridin-4-il)piperidino)CO,
(piridin-2-il)CH_{2}N(CH_{3})CO, CON(CH_{3})-CH_{2}CO_{2}H, (3-metoxicarbonilazetidinil)CO, (3-carboxi-azetidinil)CO, metilo, isopropilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, (pirrolidino)COCH_{2}, fenilsulfonilmetilo, 4-clorofenoximetilo, (piridin-2-il)metilo, (piridin-3-il)-metilo, (piridin-4-il)metilo, (imidazol-2-il)metilo, bencilaminocarbonilo, piperidinocarbonilo, (2,3-dihidro-isoindol-2-il)CO, (1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)CO, morfolinocarbonilo, 4-metilpiperazinocarbonilo, (5-aza-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)CO o N-metilbencil-aminocarbonilo.
16. Un compuesto, sal o solvato de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual R es
ciclohexilo.
17. Un compuesto, sal o solvato de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual Y es
CONH_{2}, CONHCH_{3} o CON(CH_{3})_{2}.
18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que se selecciona de:
5-{(1R)-4-ciclohexil-1-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]butil}-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;
5-{(1R)-4-ciclohexil-1-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]butil}-N-metil-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;
y
5-{(1R)-4-ciclohexil-1-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]butil}-N,N-dimetil-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida,
y las sales y solvatos de los mismos.
19. Una sustancia de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones anteriores para uso en medicina.
20. El uso de una sustancia de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10,
11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 ó 18, en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de una afección mediada por PCP.
21. Una composición farmacéutica que comprende
una sustancia de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 ó 18, y un
diluyente, vehículo o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
22. Un proceso para producir un compuesto de
fórmula (I) como se define en la reivindicación (I), que comprende
desprotección de un compuesto de fórmula (III) o (VIII),
según sea apropiado, donde P es un
grupo protector de O y los otros sustituyentes son como se define en
la reivindicación
1.
23. Un proceso para producir un compuesto de
fórmula (I) como se define en la reivindicación (1) que comprende
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) o (IX)
según sea apropiado, en donde L es
un grupo lábil adecuado y los otros sustituyentes son como se define
en la reivindicación 1, con hidroxilamina o una sal de la misma, en
caso necesario con una
base.
24. Un proceso para producir un compuesto de
fórmula (II) o (IX) como se define en la reivindicación 23, que
comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) o (X) según
sea apropiado
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un reactivo de activación
adecuado para introducir el resto
"L".
25. Un proceso para producir un compuesto de
fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende la condensación
interna de un compuesto de fórmula
(VI)
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual P es un grupo protector
de
O.
26. Un proceso para producir un compuesto de
fórmula (XI)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
que comprende deshidrogenar un
compuesto de fórmula
(XII)
en la cual P es un grupo protector
de
O.
27. Un proceso para producir un compuesto de
fórmula (VI) como se define en la reivindicación 25, que comprende
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII)
con un compuesto de fórmula
YC(=NOH)NH_{2}.
28. Un proceso para producir un compuesto de
fórmula (XII) como se define en la reivindicación 26, que comprende
la condensación interna de un compuesto de fórmula (XIII):
29. Un proceso para producir un compuesto de
fórmula (XIII) como se define en la reivindicación 28, que
comprende
la condensación de un compuesto de fórmula (VII)
como se define en la reivindicación 27 con un compuesto de fórmula
NH_{2}CH(Y)CH(Z)OH.
30. Un compuesto de fórmula (II) como se define
en la reivindicación 23, en la cual L es Cl, Br, I,
OCO(C_{1-4}-alquilo
sustituido opcionalmente con uno o más halógenos), mesilato o
tosilato.
31. Un compuesto de fórmula (III) como se define
en la reivindicación 22, en la cual P es trialquilsililo o
bencilo.
32. Un compuesto de fórmula (IV) como se define
en la reivindicación 24.
33. Un compuesto de fórmula (V) como se define en
la reivindicación 25, en la cual P es
C_{1-4}-alquilo, bencilo o
trialquilsililo.
34. Un compuesto de fórmula (VI) como se define
en la reivindicación 25, en la cual P es como se define en la
reivindicación 33.
35. Un compuesto de fórmula (VIII) como se define
en la reivindicación 22, en la cual P es como se define en la
reivindicación 31.
36. Un compuesto de fórmula (IX) como se define
en la reivindicación 23, en la cual L es como se define en la
reivindicación 30.
37. Un compuesto de fórmula (XII) como se define
en la reivindicación 26, en la cual P es como se define en la
reivindicación 33.
38.
3-{[(4S)-4-Bencil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]carbonil}-6-ciclohexilhexanoato
de terc-butilo.
39. Sal de ciclohexilamina del ácido
(R)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-ciclohexilpentanoico.
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