JP2002512250A - （アルファ−アミノホスフィノ）ペプチド誘導体およびそれを含む組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ₁およびＲ₂は、それぞれ水素原子を表すかまたは隣接する窒素原子とともにイミンを形成し、Ｒ₃は置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基、フェニル基またはベンジル基、水素原子、シクロアルキル基、シクロアルキルメチル基、芳香族基もしくは飽和複素環式基で置換されたメチル基を表し、Ｒ₄は−ＣＨ（Ｘ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ基、（ここで、ＸおよびＹは互いに独立してＲ₉基またはフェニル基を表す）または−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｗ基（ここで、ＷはＲ₉基またはフェニル基を表す）を表し、Ｒ₅は置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基、フェニル基またはベンジル基、水素原子、シクロアルキル基、シクロアルキルメチル基、芳香族基もしくは飽和複素環式基で置換されたメチル基を表し、Ｒ₆およびＲ₇は互いに独立して、水素原子、アルキル基またはアルケニル基を表し、Ｒ₈はアルキル基またはアルケニル基、フェニル基、ベンジル基を表し、ｎは０または１）で表される鏡像異性体およびジアステレオ異性体ならびにこれらの異なった形の混合物を含む異性体、ならびにラセミ混合物の形態における化合物ならびにそれらの薬理学的に許容される酸との付加塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 この出願は、1998年4月22日に出願されたフランス出願第98／05009号および19
99年4月20日に出願されたPCT／FR 99／00921号に相当し、これらにおける開示
はここに参照として組み込まれる。 侵害受容の流入の知覚、伝達および調節は、内在性の神経伝達物質に依存して
いる。1975年にHuguesらは痛みの流入の伝達に関係する哺乳動物の脳から元来単
離された２つのペンタペプチド、エンケファリンを同定した（Nature，258，577
，1975）。エンケファリンは、役割および位置が異なった少なくとも２つの群の
レセプター：オピオイド・サイトμおよびδに結合している（Pert，Sciences，
179，1011，1973）。それらの抗侵害受容性は、Belluziらによって実証された（
Nature，260，625，1976）。しかしながら、外因性のエンケファリンの投与によ
りもたらされる感覚消失は、それらのペプチドが急速に代謝されるため、非常に
早く過ぎ去る。化学的な修飾により、酵素分解に抵抗性を示すエンケファリン類
似体が合成されたが、それらの２次的効果はモルフィンのそれらに類似している
。

【０００２】 エンケファリンは、インビボでエンケファリンを代謝する２つのタイプの酵素
作用：Gly³−Phe⁴結合を切断する中性のエンドペプチダーゼ（EC 3．4．24．11
、NEPとも呼ばれる）、およびTyr¹−Gly²結合を切断するアミノペプチダーゼ N
（EC 3．4．11．2、APNとも呼ばれる）によって、生理学的に分解される（Roqu
esら、Pharmacol．Rev．，45，87−146，1993）。

【０００３】 ヨーロッパ特許EP 0 487 620およびFournie-Zaluskiら（J．Med．Chem．，
35，2473，1992）に記載された公知プロドラッグがあり、これらの物質は静脈内
投与または経口投与された後、鎮痛性および抗うつ性の作用を有する（Nobleら
、J．Pharm．Exp．Ther．，261，181，1992； Baamondeら、Eur．J．Pharmacol
．，216，157，1992）。しかしながら、これらの化合物は、APNインヒビターとN
EPインヒビターがジスルフィド橋と関連している構造のために、複合阻害剤とし
てのコンセプトに合わない。これらの化合物は、次いで脳のリダクターゼにより
還元され、それぞれがその特定の標的に作用する。

【０００４】 特許出願WO 95／35302およびBioorganic and Medicinal Chemistry Lett
ers，Vol．６，No．11，pp．1257−1260，1996によれば、エンドセリン（ECE）
の変換酵素に対する阻害作用ならびにアンジオテンシン（ACE)および中性のエン
ドペプチダーゼ（NEP)の変換酵素の複合阻害作用をそれぞれもったホスフェン酸
のある誘導体が知られている。これらの化合物は、心血管の疾患の治療に有用で
ある。

【０００５】 α−アミノホスフィノペプチドは特許出願PCT／FR97／01884に記載されている
。

【０００６】 本発明の目的の一つは、エンケファリンの分解の原因である2つの酵素作用を
ともに阻害できる、APNおよびNEPに対する真の複合阻害剤としてふるまう新規な
化合物を提供し、静脈内もしくは皮下注射または経口投与（per os）の後でそ
れらの薬理学的な性質を表すことである。

【０００７】 これらの化合物は、モルフィン物質のある性質、具体的には感覚消失、行動に
対する有利な効果（抗うつ、鎮静、不安解消、デスインヒビター（desinhibitor
）およびプロムネシック（promnesicc）、ならびに末梢の効果（抗利尿、鎮咳、
低血圧、抗炎症・・・）を有する。さらに、これらの化合物の有利なところは、
それらがモルフィンの好ましくない作用（耐性、身体的および精神的な依存症、
呼吸の低下、腸のスタティス（statis）・・・）を有していないことである。

【０００８】 本発明の化合物はオピオイド（opioides）のトキシコノミー（toxiconomy）に
おける代替治療剤としても使用され得る。

【０００９】 本発明は、その目的化合物として、一般式（I)のα−アミノホスフィノペプチ
ドから誘導されるものを有する。

【００１０】

【化８】

【００１１】 （式中、 Ｒ₁およびＲ₂は、それぞれ水素原子を表すか、またはＲ₁およびＲ₂は一緒になっ
て式Ｒ’（Ｒ”）Ｃ＝（ここで、 ・Ｒ’は、２位においてヒドロキシ基でモノ置換されたフェニル基、または２
位においてヒドロキシ基で、４もしくは５位においてハロゲン原子、ニトロ基、
ヒドロキシ基もしくはアルコキシ基−ＯＲ₉のいずれかで二置換されたフェニル
基を表し、 ・Ｒ”は、フェニル基、１〜５のハロゲン原子で置換されたフェニル基または
芳香複素環式基を表し、ここで基の定義に用いられているＲ₉およびＲ₁₀はそれ
ぞれ１〜６の炭素原子のアルキル基を表す）の不飽和の基を形成し、 Ｒ₃は、 ・水素原子、 ・１〜６の炭素原子のアルキル基またはアルケニル基を表し、後者のこれら２つ
の基は、 ・ヒドロキシ基またはアルコキシ基−ＯＲ₉、 ・フェニル基またはベンジル基、 ・スルファニル基、アルキルスルファニル基−ＳＲ₉または硫黄原子において
酸化されたアルキルスルファニル基−Ｓ（Ｏ）Ｒ₉、 ・アミノ基、所望により窒素原子において酸化された−ＮＨＲ₉基もしくは−
ＮＲ₉Ｒ₁₀基、 ・グアニジノ基Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ− で置換されることができる、 ・シクロアルキルまたはシクロアルキルメチル基、 ・フェニル基、ベンジル基、フェニル基において１つもしくは２つの次の置換基
で置換されることができる： ・ハロゲン原子、 ・ヒドロキシ基、アルコキシ基−ＯＲ₉、 ・アルキルスルファニル基−ＳＲ₉または硫黄原子において酸化されたアルキ
ルスルファニル基、 ・アミノ基または、所望により窒素原子において酸化された−ＮＨＲ₉もしく
は−ＮＲ₉Ｒ₁₀基、 ・ニトロ基、 ・フェニル基、 ・１〜４の炭素原子のアルキル基、 ・複素原子がＮ−オキサイドまたはＳ−オキサイドの形に酸化され得る、芳香族
基もしくは飽和複素環式基で置換されたメチル基を表し、 Ｒ₄は、 ・−ＣＨ（Ｘ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ基、（ここで、ＸおよびＹは互いに独立して
Ｒ₉基またはフェニル基を表す）、 ・−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｗ基（ここで、ＷはＲ₉基またはフェニル基を
表す）を表し、 Ｒ₅は、 ・水素原子、 ・１〜６の炭素原子のアルキル基またはアルケニル基を表し、後者のこれら２つ
の基は、 ・ヒドロキシ基またはアルコキシ基−ＯＲ₉、 ・フェニル基またはベンジル基、 ・スルファニル基、アルキルスルファニル基−ＳＲ₉または硫黄原子において
酸化されたアルキルスルファニル基−Ｓ（Ｏ）Ｒ₉、 ・アミノ基、窒素原子において酸化されていてもよい−ＮＨＲ₉もしくは−Ｎ
Ｒ₉Ｒ₁₀基、 ・グアニジノ基Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ− で置換されることができる、 ・シクロアルキルまたはシクロアルキルメチル基、 ・フェニル基、ベンジル基、フェニル基において１つもしくは２つの次の置換基
で置換されることができる： ・ハロゲン原子、 ・ヒドロキシ基、アルコキシ基−ＯＲ₉、 ・アルキルスルファニル基−ＳＲ₉または硫黄原子において酸化されたアルキ
ルスルファニル基、 ・アミノ基または窒素原子において酸化され得る−ＮＨＲ₉もしくは−ＮＲ₉Ｒ ₁₀ 基、 ・ニトロ基、 ・フェニル基、 ・１〜４の炭素原子のアルキル基、 ・複素原子がＮ−オキサイドまたはＳ−オキサイドの形に酸化され得る、複素環
式基で置換されたメチル基を表し、 Ｒ₆およびＲ₇は、互いに独立して、 ・水素原子、 ・１〜６の炭素原子のアルキルまたはアルケニル基を表し、これら２つの基は： ＞ヒドロキシ基またはアルコキシ基−ＯＲ₉、 ＞スルファニル基、アルキルスルファニル基−ＳＲ₉または硫黄原子において
酸化されたアルキルスルファニル基−Ｓ（Ｏ）Ｒ₉、 ＞アミノ基、またはアルキルアミノ基−ＮＨＲ₉、 ＞グアニジノ基Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ− ＞カルボキシ基またはアルキルオキシカルボニル基−ＣＯＯＲ₉ で置換されることができる、 ・フェニル基、ベンジル基、フェニル基において１つもしくは２つの次の置換基
で置換されることができる： ＞ハロゲン原子、 ＞フェニル基、 ＞ヒドロキシ基、アルコキシ基−ＯＲ₉、 ＞アルキルスルファニル基−ＳＲ₉または硫黄原子において酸化されたアルキ
ルスルファニル基基−Ｓ（Ｏ）Ｒ₉、 を表すか、または Ｒ₆およびＲ₇は、一緒になって、酸素、硫黄および窒素から選ばれた１つまたは
２つのヘテロ原子を含む５または６員の飽和または不飽和の環状化合物を表し、
Ｒ₈は、 ・１〜６の炭素原子のアルキルまたはアルケニル基、 ・フェニル基、ベンジル基を表し、 ｎは、０または１に等しい） 本発明の範囲において、次の用語は次の意味を有する。 −アルキル基は、飽和の直鎖状または分枝鎖状の炭化水素鎖である。 −アルケニル基は、直鎖状または分枝鎖状の不飽和を含む炭化水素鎖である。 −シクロアルキル基は、３〜７の炭素原子を含む環状の炭化水素鎖である。 −シクロアルキルアルキル基は、１〜６の炭素原子を含むアルキル基に結合した
シクロアルキル基である。 −シクロアルキルメチル基は、メチル基に結合したシクロアルキル基である。 −複素環式基は、酸素、硫黄または窒素原子から選ばれた１つまたは２つのヘテ
ロ原子を含む５または６員の芳香族または非芳香族の環状炭化水素鎖である。

【００１２】 本発明の範囲において、ハロゲン原子は好ましくは塩素またはフッ素である。

【００１３】 フェニル基がフェニル基で置換されているときは、好ましくは４位においてビ
フェニル基を形成する（［１，１’−ビフェニル］とも書かれる）。

【００１４】 本発明は、Ｒ₁およびＲ₂が水素原子である式（Ｉ）の化合物の、薬理学的に許
容される酸との付加塩をもその目的物として有する。

【００１５】 本発明による化合物の好ましい範疇は、式（Ｉ）の基が次の意味を有する： ・Ｒ₁およびＲ₂は、水素原子を表し、 ・ｎは０に等しく、 ・Ｒ₃は ・水素原子、 ・１〜６の炭素のアルキル基であって、このアルキル基はヒドロキシ基、アル
コキシ基−ＯＲ₉、スルファニル基またはアルキルスルファニル基−ＳＲ₉で置換
されていてもよい、 ・フェニル基、フェニル基においてハロゲン原子、１〜４の炭素原子のアルキ
ル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基−ＯＲ₉またはアルキルスルファニル基−Ｓ
Ｒ₉で置換されていてもよいベンジル基を表し、 ・Ｒ₄は、 ・−ＣＨ（Ｘ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ基（ここで、ＸおよびＹは互いに独立して
Ｒ₉基またはフェニル基を表す）、 ・−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｗ基（ここで、ＷはＲ₉基またはフェニル基
を表す）を表し、 ・Ｒ₅は、 ・フェニル基、フェニル基においてハロゲン原子、１〜４の炭素原子のアルキ
ル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基−ＯＲ₉またはアルキルスルファニル基−Ｓ
Ｒ₉で置換されていてもよいベンジル基、 ・ビフェニルメチル基を表し、 ・Ｒ₆は、炭素原子１〜６のアルキル基であって、このアルキル基はヒドロキシ
基、アルコキシ基−ＯＲ₉、スルファニル基またはアルキルスルファニル基−Ｓ
Ｒ₉で置換されていてもよい、を表し、 ・Ｒ₈は、 ・炭素原子１〜６のアルキル基 ・フェニル基、ベンジル基を表す。

【００１６】 式（Ｉ）の化合物はその骨格中に１〜５のキラル原子、および場合によっては
異なった基Ｒ₃〜Ｒ₉上に１〜３のキラル原子を有している。本発明の化合物はエ
ナンシオマーおよびジアステレオ異性体を含む異なった異性体の形で存在し得る
。本発明は、これらの異なった形のものおよびラセミ異性体を含むそれらの混合
物をも含む。

【００１７】 Ｒ₆が水素原子とは異なっているとき、Ｒ₆基を有する炭素は、好ましくは絶対
配置（Ｓ）である。

【００１８】 本発明の式（Ｉ）の化合物は、添付資料１、２および３に記載の方法に従って
製造することができる。

【００１９】 製造方法の記載において、基Ａ₁およびＡ₂は次の意味を有する。 ・Ａ₁は、ビフェニルメチル基、tert−ブトキシカルボニル基（Boc)、ベンジル
オキシカルボニル基（Bzcまたはｚ）またはフルオレニルメトキシカルボニル基
（Fmoc）を表し、 ・Ａ₂は、tert−ブトキシカルボニル基（Boc)またはフルオレニルメトキシカル
ボニル基（Fmoc）を表す。

【００２０】 ｔBuはtert−ブチル基を表し、Bnはベンジル基を表す。

【００２１】 本発明による式（Ｉ）の化合物である式（Ia)および式（Ib）の化合物は、添
付資料１に表された方法に従って製造される。R₁、R₄、R₅、R₆、R₇、Ｒ₈、Ｒ’
、Ｒ”およびｎは、式（Ｉ）において与えられた意味を有する。この方法では、
式（IVｂ）のヒドロキシホスフィニルプロピオン酸の誘導体と式（Ｖ）のアミノ
酸誘導体とを、ジメチルホルムアミドのような有機溶媒中、ベンゾトリアゾール
−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホ
スフェート（ＢＯＰ）または１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド メチオダイド（ＥＤＣ）の存在下に反応させる。式（Ｖ）の化
合物はｐ−トルエンスルホン酸塩のような塩の形で用いることができる。この反
応はジイソプロピルエチルアミンのような３級アミンのような塩基の存在下に特
に有利に進行する。この反応により、式（III）の化合物が得られる。

【００２２】 式（III）の化合物は式（II）の化合物を製造するのに用いられ、ここで３つ
のアミン、ホスフィネートおよびカルボキシレート官能基は同時に保護されてい
る。式（III）の化合物を、テトラヒドロフランのような有機溶媒中、Ｎ，Ｎ’
−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）および４−ジメチルアミノピリジ
ン（ＤＭＡＰ）の存在下に、式Ｒ₄OHのアルコールで処理して、式（II）の化合
物を得る。

【００２３】 あるいは、式（III）の化合物を炭酸セシウムの作用により、セシウム塩に変
換する。このようにして得られた塩をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような
有機溶媒中、ハロゲン化された誘導体Ｒ₄Ｚ（ここで、Ｚは臭素、塩素、ヨウ素
のようなハロゲン原子を表す）で処理して、式（II）の化合物を得る。

【００２４】 式（Iａ）の化合物を製造するために、アミン官能基の保護基が脱離される。
Ａ₂がtert−ブトキシカルボニル基であるならば、この保護基の脱離はギ酸のよ
うな弱酸性の媒体中で行われる。Ａ₂がフルオレニルメトキシカルボニル基であ
るならば、この保護基の脱離はピペリジンのような塩基性の媒体中で行われる。

【００２５】 式（Iｂ）の化合物を製造するために、ケトンＲ’（Ｒ”）Ｃ＝Ｏを式（Iａ）
の化合物に縮合させる。これらのケトンＲ’（Ｒ”）Ｃ＝Ｏは、対応するエステ
ルＲ”ＣＯ₂Ｒ’のフリース転位によって得られる。

【００２６】 式（Ｖ）の化合物（ここで、ｎは０または１に等しく、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は
式（Ｉ）において与えられた意味の１つを有する）は、天然または非天然のαま
たはβアミノ酸を表す。これらは当業者によく知られた通常の方法に従って合成
され得る。

【００２７】 式（ＩＶｂ）の化合物は、添付資料２および３に記載の方法に従って製造され
得る。

【００２８】 添付資料２の反応式１に従って、式（VIII）のホスフィン酸誘導体を、無溶媒
またはアセトニトリルのような不活性の有機溶媒中で、Ｎ，Ｏ−ビストリメチル
シリルアセトアミドの存在下に、式（VII）のアクリル酸エステルの誘導体に加
えて、式（VI）の化合物を得る。A₁がビフェニルメチルまたはベンジルオキシカ
ルボニル基であるならば、臭化水素酸媒体中での保護基の脱離がアミン官能基を
曝し、これは次いで当業者によく知られた方法でtert−ブトキシカルボニル基ま
たはフルオレニルメトキシカルボニル基により再保護されて、式（IVa）の化合
物が得られる。式（IVａ）の化合物から式（IＶb）の化合物の取得は、酸性媒体
中でのけん化または加水分解である。

【００２９】 式（Ｉ）の最終物質におけるＲ₅がビフェニルメチル基を表す場合、変法によ
れば、基Ｒ₅が４−ブロモフェニルメチル基を表す式（VI）の化合物が、真っ先
に用いられる。

【００３０】 このようにして得られた化合物を、トルエン／メタノール混液のような溶媒中
で、テトラキス トリフェニルホスフィン パラジウムおよび炭酸ナトリウムの
存在下に、フェニルボロニック酸と反応させて、式（VI）の化合物（ここで、Ｒ ₅ はビフェニルメチル基である）が得られる。

【００３１】 式（VIII）の化合物は、添付資料２の反応式２で表される間接のまたは直接の
合成に従って得られる： −間接的な経路による場合、その方法は、ジフェニルメチルアミンをホスホン酸
で処理し、得られるジフェニルメチルアミンのホスホン酸塩を無水エタノール中
で、アルデヒドＲ₃ＣＨＯと反応させて、式（IX）の化合物を得ることからなる
。この式（IX）の化合物のアミン官能基は、所望により次いで塩酸または臭化水
素酸のような鉱酸で酸性化された水中での保護基の脱離に付され、その後、得ら
れた化合物をプロピレンオキサイドで処理し、最後にアシル化して、式（VIII）
の化合物が得られる。 −直接的な経路による場合、その方法は、ジフェニルメチルアミン塩酸塩をホス
ホン酸およびアルデヒドＲ₃ＣＨＯで処理することからなり、この反応はエタノ
ールと水の混液中、還流下に行われる。

【００３２】 式（VII）の化合物は、添付資料３の反応式３および４でそれぞれ表される２
つの方法により得られる： −最初の方法（反応式３）によれば、アルキルまたはアラルキルＲ₅Ｚのハライ
ド、好ましくはブロマイドを、水素化ナトリウムの存在下に、トリエチルホスホ
ノアセテートで立てて、式（Ｘ）の化合物を得、これを炭酸カリウムの存在下に
、ホルムアルデヒドと反応させて式（VII）の化合物が得られる。 −２番目の方法（反応式４）によれば、式（VII）の化合物は、式（XI）のマロ
ン酸のモノエステルのマンニッヒ反応により得られる。

【００３３】 このようにして得られる一般式（Ｉ）の化合物は、エナンシオマー、ジアステ
レオ異性体およびラセミ混合物を含むこれらの異なった形の混合物を含む異性体
の形にある。

【００３４】 光学的に純粋な式（Ｉ）の化合物は、半分離用HPLC(クロマシル（Chromasil） Ｃ₈、１０ｍｍ、２０×２５０ｍｍ、アセトニトリル−水、１５ｍｌ／分）で
分離することにより得られる。

【００３５】 光学的に純粋な式（Ｉ）の化合物は、キラルアミンからの分離および式（VIII
）のホスフィン酸誘導体からの分離により、次いで所望により、キラル誘発剤の
存在下のマイケルジアステレオ選択的付加によっても得られる。これは完全に定
義された立体化学を有する式（VI）の化合物へと導かれる。

【００３６】 光学的に純粋な式（Ｉ）の化合物は、合成中間体（VI）、（IVa）または（IV
ｂ）の分離または酵素的分離によって、最終的に得られる。

【００３７】 上記で描かれた分離は、クロマシル Ｃ₈のセミプレパラティブカラム（１０
ｍｍ、２０×２５０ｍｍ、１５ｍｌ／分）上、アセトニトリル／水の混液で行わ
れ得る。

【００３８】 以下の実施例は、本発明のいくつかの化合物の製造法を例示する目的を有して
いる。元素分析およびNMRスペクトルは、得られた化合物の構造を確認している
。

【００３９】 化合物の名前において、“−”は語句の一部を形成し、“ ”は行の最後にお
ける区切りを示すのみである；行末に区切りがないときは、それは省略され、普
通のダッシュまたはスペースによって置き換えられていない。

【００４０】 以下の実施例において、合成で用いられているアミノ酸は、絶対配置（Ｓ）を
有する。

【００４１】 以下の実施例における化合物の命名に関して、常法に従って、ホスホラスの配
置は表示されていない。実施例１：（Ｒ，Ｓ）−N−［３−［［２−（アセチルチオ）エトキシ（１−ア
ミノエトキシ）ホスフィニル］−２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメ チル）−１−オキソプロピル］−Ｌ−アラニン フェニルメチル 蟻酸塩 １．１． ４−ブロモ−α−（ジエトキシホスフィニル）ベンゼンプロピオン酸
エチル ジメチルホルムアミド１４ｍｌ中のトリエチルホスホノアセテート９ｍｌ（４
５．４mmol）の溶液に、８０％水素化ナトリウム１．５ｇ（４９．９mmol）を−
１０℃で加える。１５分後、４−ブロモフェニルメチルブロミド１１．８ｇ（４
７．３mmol）を滴加する。反応混合物を約２０℃の温度にし、この温度で一晩攪
拌する。溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をエーテルアセテートで集め、水洗し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過する。溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を、ヘ
プタン／酢酸エチル：１／４混合液で溶離することによるシリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製する。

【００４２】 ７．８ｇの生成物を油状の形態で回収する（収率４３．７％）。 １．２． ４−ブロモ−α−メチレンベンゼンプロピオン酸エチル ４−ブロモ−α−ジエトキシホスフィニルベンゼンプロピオン酸エチル５．５
ｇ（１４mmol）、ホルムアルデヒド５．３ｍｌ（７１mmol）及び炭酸カリウム５
．８ｇ（４１．８mmol）の混合液を３時間還流する。水とジエチルエーテルの混
合物を添加する。水相をジエチルエーテルで除去する。有機相を合わせて水洗し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。残渣を減圧下で蒸留
する。

【００４３】 生成物６．７を油状形態で回収する（収率７５％）。 １．３． ［１［ジフェニルメチル］アミノ］エチル］ホスフィン酸 ジフェニルメチルアミン塩酸塩１０ｇ（４５．５mmol）と水中の５０％次燐酸
４．８ｍｌ（mmol）とを、水／エタノール：９０／１０混合液１００ｍｌ中に含
む水溶液を還流する。アセトアルデヒド４ｇ（０．０９mmol）を滴加する。添加
の後、還流を１時間維持する。得られた沈殿をろ過し、水１００ｍｌ及びアセト
ン１００ｍｌで洗浄する。

【００４４】 生成物８ｇ（収率６４％）を回収する。

【００４５】 融点：２３６℃ １．４． （１−アミノエチル）ホスフィン酸 １−ジフェニルメチル アミノ エチル ホスフィン酸４５ｇ（１６．４mol
）と６Ｎ塩酸３０ｍｌの混合液を２時間還流する。２相が現れる。混合液を加熱
しながら減圧下で蒸発させて乾燥し、次いで、水３０ｍｌを加える。水相をジエ
チルエーテルで３回洗浄する。再度蒸発させ、水相から（１−アミノエチル）ホ
スフィン酸の塩酸塩を得、純粋（absolute）エタノール１５ｍｌを混合する。プ
ロピレンオキサイド８ｍｌを、攪拌下、０℃にて滴加する。多くの白色沈殿の形
成が観察され、それをろ過し、ジエチルエーテルで洗浄する。

【００４６】 生成物１．７ｇを回収する（収率９５．３％）。

【００４７】 融点：２２２〜２２４℃（分解） １．５． ［１−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］ホス
フィン酸 ジオキサンと水の混合液３５ｍｌ中に１−アミノエチルホスフィン酸１．７ｇ
（１５．６mmol）を含む溶液に、等量のソーダ（６２４ｍｇ）の存在下、ジオキ
サン９ｍｌ中にクロロ蟻酸ベンジルエステル３．１ｇ（１８．３mmol）が含まれ
る溶液と、水８．７ｍｌ中にソーダ１ｇを含む溶液とを、反応ｐＨが約９に維持
されるように、同時に滴加する。添加の終了の際、混合液を２時間、約２０℃の
温度で維持する。次いで、水相をジエチルエーテル２０ｍｌで３回洗浄する。水
相を、０℃でブリスク（brisk）攪拌しながら、６Ｎの塩酸溶液１１ｍｌで酸性
化する。多くの白い沈殿を形成し、これをろ過し、水洗し、乾燥する。

【００４８】 生成物２．８ｇを回収する（収率７３．９％）。

【００４９】 融点：１３２〜１３４℃ １．６． （Ｒ）−［１−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］エチ
ル］ホスフィン酸 メタノール４５ｍｌ中の１−フェニルメトキシカルボニルアミノエチルホスフ
ィン酸１３．２ｇ（５４．３mmol）の溶液を還流し、メタノール３ｍｌ中にＤ＋
α−メチルベンジルアミン７ｍｌ（５４．３mmol）を含む溶液を滴加する。溶媒
を減圧下で蒸留する。残渣を酢酸エチル及びイソプロパノールの混合液中で３回
再結晶する。

【００５０】 塩６．２ｇを回収する。

【００５１】 この塩６．２ｇに、室温で、１Ｎ塩酸５１ｍｌを加える。１５分後、水相を酢
酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過
し、減圧下で蒸発させる。

【００５２】 白色固体生成物４ｇを回収する（収率６０．６％）。

【００５３】 融点：１３４℃ ［α］²⁰ _D＝−４５°（ｃ＝１、エタノール） １．７． （R）−３−（４−ブロモフェニル）−２［［ヒドロキシ［１−［（
フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］ホスフィニル］メチル］プロ
ピオン酸エチル （R）−［１−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］ホスフ
ィン酸２．９ｇ（１１．９mmol）、４−ブロモ−α−メチレンベンゼンプロピオ
ン酸エチル３．５ｇ（１３mmol）及びＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセト
アミド６．２ｍｌを含む溶液を、２４時間、６０℃で維持する。冷却後、酢酸エ
チルと水（１：１容量）の混合液６０ｍｌを加える。水相を酢酸エチルで抽出す
る。有機相を合わせ、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発
させる。酢酸エチルとヘキサンとの混合液中で再結晶によって精製する。

【００５４】 生成物５．８ｇを回収する（収率９４．９％）。

【００５５】 融点：１２８〜１３０℃ HPLCの保持時間（クロマシルカラム５μｍ、１０×２５０ｍｍ、アセトニトリ
ル−水：６０％、１ｍｌ／分）：６．４及び６．６分。 １．８ （R）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−［［ヒド
ロキシ［１−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］ホスフィ
ニル］メチル］プロピオン酸エチル （R）−３−（４−ブロモフェニル）−２−［［ヒドロキシ［１−［［（フェ
ニルメトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］ホスフィニル］メチル］プロピオ
ン酸エチル６．４ｇ（１２．５mmol）を、テトラキス（トリフェニルホスフィン
）パラジウムと２Ｍ炭酸ナトリウム１２．８ｍｌ、トルエン／メタノール：２／
１の混合液４８ｍｌ中、フェニルボロン酸１．５４ｇ（１２．６mmol）と縮合す
る。反応混合物を窒素雰囲気下、６時間攪拌し、還流する。冷却後、酢酸エチル
５０ｍｌを加え、２Ｎ塩酸水溶液でｐＨ３に酸性化する。セライトでろ過した後
、酢酸エチルですすぎ、溶媒を減圧下で蒸発させる。ジクロロメタン／メタノー
ル／酢酸混合液：９／１／０．４混合液で溶離することによるシリカゲルクロマ
トグラフィーで精製する。

【００５６】 生成物５．３ｇを回収する（収率８３．５％）。

【００５７】 融点：１２４〜１２６℃ HPLCの保持時間（クロマシルカラム５μｍ、１０×２５０ｍｍ、アセトニトリ
ル−水：６０％、１ｍｌ／分）：８．０及び８．２分。 １．９． （R）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−［［［
１−［［（１，１−ジメチルエトキシ］カルボニル］アミノ］エチル］ヒドロキ
シホスフィニル］メチル］プロピオン酸エチル 酢酸中の臭化水素酸の３３％溶液１０ｍｌを、０℃に冷却し、（R）−３−［
１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−［［ヒドロキシ［１−［［（フェニ
ルメトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］ホスフィニル］メチル］プロピオン
酸エチル４．７ｇ（９．２mmol）を加える。次いで、混合液を室温で、３０分間
攪拌する。溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をトルエンで集め、次いで、シクロ
ヘキサンを減圧下で蒸発乾固する。

【００５８】 （R）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−［［ヒドロキシ
［１−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］ホスフィニル］
メチル］プロピオン酸エチルの臭化水素酸塩４．２ｇを回収する。

【００５９】 ジメチルホルムアミド１５ｍｌ中のこの塩４．２ｇ（９．２mmol）の溶液に、
トリエチルアミン５．１ｍｌ（３６．７mmol）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカル
ボナート２ｇ（９．２mmol）を滴加する。添加の終了の際、混合物を、約２０℃
の温度で一晩維持する。溶媒を濃縮する。水１５ｍｌを加え、２Ｎ塩酸溶液でｐ
Ｈ３に酸性化する。水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、水洗し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。ジクロロメタン／メタノ
ール／酢酸：９／１／０．４混合液で溶離することによるシリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製する。

【００６０】 生成物３．６ｇを回収する（収率８２％）。

【００６１】 融点：１１４〜１１６℃ HPLCの保持時間（クロマシルカラム５μｍ、１０×２５０ｍｍ、アセトニトリ
ル−水：６０％、１ｍｌ／分）：８．４及び８．７分。 １．１０． （R）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−［［
［１−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］ヒドロ
キシホスフィニル］メチル］プロピオン酸 エタノール３５ｍｌ中の（R）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル
）−２−［［［１−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エ
チル］ヒドロキシホスフィニル］メチル］プロピオン酸エチル３．６ｇ（７．６
mmol）の溶液に、１Ｎ水酸化リチウム６０ｍｌを加える。攪拌の２４時間後、媒
体を３Ｎ塩酸で酸性化する。次いで、エタノールを蒸発させ、酢酸エチルで３回
抽出する。有機相を合わせて水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。

【００６２】 生成物３．３５ｇを回収する（収率９９％）。

【００６３】 融点：１１０℃（分解） HPLCの保持時間（クロマシルカラム５μｍ、１０×２５０ｍｍ、アセトニトリ
ル−水：６０％、１ｍｌ／分）：５．０及び５．１分。 １．１１． （R，Ｓ）−N−［２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチ
ル）−３−［［（１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エ
チル］ヒドロキシホスフィニル］−１−オキソプロピル）−Ｌ−アラニン フェ
ニルメチルエステル（異性体Ａ（Ｒ，Ｓ，Ｓ）及び異性体Ｂ（Ｒ，Ｒ，Ｓ）） ジメチルホルムアミド１２ｍｌ中の（R）−３−（［１，１’−ビフェニル］
−４−イル）−２−［［（１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］ア
ミノ］エチル］ヒドロキシホスフィニル］メチル）プロピオン酸３．４ｇ（７．
５mmol）、塩酸塩の形態のＬ−アラニン フェニルメチルエステル１．４ｇ（７
．５mmol）及びベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ
）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）６．８ｇ（１５．１mm
ol）に、約２０℃の温度で攪拌しながら、ジイソプロピルエチルアミン１３ｍｌ
を加える。この温度での反応の３０分後、ジメチルホルムアミドを減圧下で蒸発
させ、酢酸エチル５０ｍｌを加え、２Ｎ塩酸水溶液でｐＨ３に酸性化する。水相
を酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
ろ過し、減圧下で蒸発させる。ジクロロメタン／メタノール／酢酸：９／１／０
．３の混合液で溶離することによるシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。

【００６４】 異性体Ａの１ｇ（２３．３％）と異性体Ｂの１．１ｇ（２５．６％）を回収す
る。

【００６５】 HPLCの保持時間（クロマシルカラム５μｍ、１０×２５０ｍｍ、アセトニトリ
ル−水：６０％、１ｍｌ／分）：１４．１及び１５．５分。 １．１２． Ｓ−（２ヒドロキシエチル）エタンチオエート トルエン４３ｍｌ中のチオ酢酸８．２ｇ（１０７．７mmol）の溶液に、０℃で
、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン１６．４ｇ（１０
７．７mmol）と２−ヨードエタノール１６．１ｇ（９３．７mmol）を加える。混
合液を３時間、約２０℃の温度で維持する。酢酸エチルと水の混合液を加える。
有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。残渣
をエーテルで採取し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。

【００６６】 生成物７．９８ｇを回収する（収率７１％）。 １．１３． （R，Ｓ）−N−［３−［［２−（アセチルチオ）エトキシ］［１−
［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］ホスフィニル
］−２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−１−オキソプロピル
］−Ｌ−アラニン フェニルメチルエステル 無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ中の（R，Ｓ）−N−［２−（［１，１’−ビ
フェニル］−４−イルメチル）−３−［［（１−［（１，１−ジメチルエトキシ
）カルボニル］アミノ］エチル］ヒドロキシホスフィニル］−１−オキソプロピ
ル）−Ｌ−アラニン フェニルメチルエステル（異性体Ａ）の溶液に、Ｓ−（２
−ヒドロキシエチル）エタンチオエート１０３ｍｇ（０．８７mmol）、ジメチル
アミノピリジン３２ｍｇ（０．２６mmol）及びジシクロヘキシルカルバミジン１
７９ｍｇ（０．８７mmol）を加える。混合物を２日間、約２０℃の温度で維持す
る。ろ過後、ろ液を減圧下に蒸発させる。残渣を酢酸エチルで採取し、ろ過紙、
減圧下で蒸発させる。ジクロロメタン／メタノール：４０／３の混合液で溶離す
ることによるシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。

【００６７】 生成物７８ｍｇを回収する（収率６６．４％）。

【００６８】 融点：７８〜８０℃ HPLCの保持時間（クロマシルカラム５μｍ、１０×２５０ｍｍ、アセトニトリ
ル−水：７０％、１ｍｌ／分）：８．７分。 １．１４． （R，Ｓ）−N−［３−［［２−（アセチルチオ）エトキシ］（１−
アミノエチル）ホスフィニル］−２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメ
チル）−１−オキシプロピル］−Ｌ−アラニン フェニルメチルエステル 蟻酸
塩 蟻酸１ｍｌ中の（R，Ｓ）−N−［３−［［２−（アセチルチオ）エトキシ］［
１−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］ホスフィ
ニル］−２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−１−オキソプロ
ピル］−Ｌ−アラニナン フェニルメチルエステル７８ｍｇ（０．１２mmol）の
溶液を、４時間、約２０℃の温度で攪拌下に維持する。溶媒を減圧下に蒸発乾固
する。残渣を、分離用クロマトグラフィー（クロマシル Ｃ₈、１０ｍｍ、２０
×２５０ｍｍ、アセトニトリル／水：５０／５０、１５ｍｌ／分）によって精製
する。

【００６９】 生成物７１．８ｍｇを回収する（収率８２％）。

【００７０】 融点：１０８〜１１０℃ HPLCの保持時間（クロマシルカラム５μｍ、１０×２５０ｍｍ、アセトニトリ
ル−水：５０％、１ｍｌ／分）：６．４及び６．９分。実施例２：（Ｒ，Ｓ）−N−［３−［［１−アセチルオキシ−２−メチルプロポ
キシ（１−アミノエチル）ホスフィニル］−２−（［１，１’−ビフェニル］− ４−イルメチル）−１−オキソプロピル］−Ｌ−アラニン フェニルメチルエス テル 蟻酸塩 ２．１． １−ブロモ−２−メチルプロピルアセテート 無水ジクロロメタン６０ｍｌ中に臭化酢酸１３．６ｇを含む溶液に塩化亜鉛１
ｇを加え、−５℃以下の反応温度で維持するように、イソブチルアルデヒド９．
１ｍｌ（０．１ｍｏｌ）を滴下する。これらの添加の後、混合物を２時間この温
度で維持する。次いで、塩基性のアルミナでろ過し、無水ジクロロメタン２０ｍ
ｌですすぐ。溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をエーテルで採取し、水洗し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、ろ過する。溶媒を減圧下で蒸発させる。

【００７１】 生成物１６．２を回収する（収率８３％）。 ２．２． （Ｒ，Ｓ）−N−［３−［［１−（アセチルオキシ）−２−メチルプ
ロポキシ］［１−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチ
ル］ホスフィニル］−２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−１
−オキソプロピル］−Ｌ−アラニン フェニルメチルエステル メタノール１．４ｍｌ及び水０．１４ｍｌの混合液中に（Ｒ，Ｓ）−N−［２
−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−３−［［（１−［［（１，
１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］ヒドロキシホスフィニル
］−１−オキソプロピル］−Ｌ−アラニン フェニルメチルエステル（異性体A
）１１８ｍｇ（０．２１mmol）を含む溶液に炭酸セシウムの１６．７％を加えて
ｐH８〜９にする。溶媒を減圧下に蒸発乾固する。セシウム塩の形態の固体をジ
メチルホルムアミド１．４ｍｌ中に溶解する。１−ブロモ−２−メチルプロピル
アセテート２００ｍｇ（１mmol）を加える。混合物を約２０℃の温度で一晩維持
する。酢酸エチル及び水の混合液を加える。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。

【００７２】 生成物５９ｍｇ（収率４１．７％）を回収する。

【００７３】 融点：７６〜７８℃ HPLCの保持時間（クロマシルカラム５μｍ、１０×２５０ｍｍ、アセトニトリ
ル−水：７０％、１ｍｌ／分）：１１．５；１２．４及び１３．２分。 ２．３． （Ｒ，Ｓ）−N−［３−［［１−アセチルオキシ−２−メチルプロポ
キシ］（１−アミノエチル）ホスフィニル］−２−（［１，１’−ビフェニル］
−４−イルメチル）−１−オキソプロピル］−Ｌ−アラニン フェニルメチルエ
ステル 蟻酸塩 この製造は、１．１２．に記載した操作条件にしたがって、（Ｒ，Ｓ）−N−
［３−［［１−（アセトキシ）−２−メチルプロポキシ］［１−［［（１，１−
ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］ホスフィニル］−２−（［１
，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−１−オキソプロピル］−Ｌ−アラニ
ン フェニルメチルエステル５８ｍｇ（０．０８mmol）と蟻酸０．７ｍｌとから
行う。

【００７４】 生成物３２ｍｇを回収する（収率６０％）。

【００７５】 融点：１２０〜１２２℃ HPLCの保持時間（クロマシルカラム５μｍ、１０×２５０ｍｍ、アセトニトリ
ル−水：５０％、１ｍｌ／分）：７．１、８．３及び９．６分。実施例３：（Ｒ，Ｓ）−N−［３−［［２−（アセトチオ）エトキシ］（アミノ
フェニルメチル）ホスフィニル］−２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル メチル）−１−オキソプロピル］−Ｌ−アラニン フェニルメチルエステル 蟻 酸塩 ３．１． α−フェニルベンゼンメタンアミン ホスフィン酸塩 無水エタノール１２０ｍｌ中の１００％亜ホスホン酸３３．１ｇ（０．５ｍｏ
ｌ）の溶液を、０℃に冷却し、温度が２５℃を超えないように注意深く、ジフェ
ニルメチルアミン９１．９ｇ（０．５ｍｏｌ）を滴加する。この添加の後、白色
沈殿を形成し、それにジエチルエーテル２００ｍｌを加える。沈殿をろ過し、ジ
エチルエーテルですすぎ、次いで乾燥する。

【００７６】 生成物１１９．４ｇを回収する（収率９５．６％）。

【００７７】 融点：１７６〜１７７℃ ３．２． ［［（ジフェニルメチル）アミノ］フェニルメチル］ホスフィン酸 無水エタノール３１０ｍｇ中にα−フェニルベンゼンメタンアミン ホスフィ
ン酸塩１１０ｇ（０．４４ｍｏｌ）を含む溶液を還流する。無水エタノール１０
２ｍｌ中のベンズアルデヒド８９．５ｍｌ（０．８８ｍｏｌ）を滴加する。多く
の白色沈殿を形成する。添加の後、還流を２．５時間行う。冷却後、アセトン８
４０ｍｌを加える。得られた沈殿をろ過し、同じ溶媒で洗浄する。

【００７８】 生成物７５．３ｇを回収する（収率５０．６％）。

【００７９】 融点：２１２℃ ３．３． （アミノフェニルメチル）ホスフィン酸 ［［（ジフェニルメチル）アミノ］フェニルメチル］ホスフィン酸７５ｇ（０
．２２mol）と４８％臭化水素水５０９ｍｌとの混合液を２時間還流する。２相
が現れる。混合液を加熱しながら減圧下、蒸発させて乾燥し、次いで、水９４ｍ
ｌで採取する。水相をジエチルエーテルで３回洗浄する。再度蒸発させ、水相か
ら（アミノフェニルメチル）ホスフィン酸の臭化水素酸塩を得、純粋エタノール
３４０ｍｌ中で採取する。プロピレンオキサイド１０８ｍｌを、攪拌下、０℃に
て滴加する。多くの白色沈殿の形成が観察され、それをろ過し、ジエチルエーテ
ルで洗浄する。

【００８０】 生成物３６ｇを回収する（収率９４．６％）。

【００８１】 融点：２４３℃ ３．４． ［［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］フェニルメチル］
ホスフィン酸 この製造を、１．５．に記載した操作条件にしたがって、アミノフェニルメチ
ルホスフィン酸１０ｇ（５８．５mmol）とクロロ蟻酸フェニルメチルエステル９
．８ｍｌ（６８．６mmol）とから行う。

【００８２】 生成物１７．７８ｇを回収する（収率９９．７％）。

【００８３】 融点：１４３℃ ３．５． （R）−［［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］フェニル
メチル］ホスフィン酸 １．６．に記載された操作条件にしたがって、［［［（フェニルメトキシ）カ
ルボニル］アミノ］フェニルメチル］ホスフィン酸９．２ｇ（２１．６mmol）か
ら製造する。

【００８４】 生成物３．６ｇを回収した（収率７７．８％）。

【００８５】 融点：１６０℃ ［α］²⁰ _D＝＋２．８°（ｃ＝１、エタノール） ３．６． （R）−３−（４−ブロモフェニル）−２［［ヒドロキシ［［［（フ
ェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］ホスフィニル］メチル］プロピ
オン酸エチル １．７．に記載された操作条件にしたがって、（R）−［［［（フェニルメト
キシ）カルボニル］アミノ］フェニルメチル］ホスフィン酸１５．７ｇ（５１．
４mmol）と４−ブロモ−α−メチレンベンゼンプロピオン酸エチル１６．６ｇ（
６１．７mmol）とから製造する。

【００８６】 生成物２８．５ｇを回収する（収率８７．４％）。

【００８７】 融点：１２０〜１２２℃ HPLCの保持時間（クロマシルカラム５μｍ、１０×２５０ｍｍ、アセトニトリ
ル−水：６０％、１ｍｌ／分）：６．５及び６．６分。 ３．７ （R）−３−［１，１’−ビフェニル］−４−イル−２−［［ヒドロキ
シ［［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］ホスフィニル］メ
チル］プロピオン酸エチル １．８．に記載された操作条件にしたがって、（R）−３−（４−ブロモフェ
ニル）−２［［ヒドロキシ［［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］メ
チル］ホスフィニル］メチル］プロピオン酸エチル２５ｇ（４３．６mmol）とフ
ェニルボロン酸５．４ｇ（４３．８mmol）とから製造する。

【００８８】 生成物２１．７ｇを回収した（収率８７．３％）。

【００８９】 融点：１１６〜１１８℃ HPLCの保持時間（クロマシルカラム５μｍ、１０×２５０ｍｍ、アセトニトリ
ル−水：６０％、１ｍｌ／分）：９．６及び９．８分。 ３．８． （R）−３−［１，１’−ビフェニル］−４−イル−２−［［［［［
（１，１−ジメチルエトキシ カルボニル］アミノ］メチル］ヒドロキシホスフ
ィニル］メチル］プロピオン酸エチル １．９．に記載された操作条件にしたがって、（R）−３−［１，１’−ビフ
ェニル］−４−イル−２−［［ヒドロキシ［［［（フェニルメトキシ）カルボニ
ル］アミノ］メチル］ホスフィニル］メチル］プロピオン酸エチル１５ｇ（２６
．３mmol）から製造する。

【００９０】 生成物１１．２ｇを回収する（収率７９．５％）。

【００９１】 融点：１１０〜１１２℃ HPLCの保持時間（クロマシルカラム５μｍ、１０×２５０ｍｍ、アセトニトリ
ル−水：６０％、１ｍｌ／分）：１２．０分。 ３．９． （R）−３−［１，１’−ビフェニル］−４−イル−２−［［［［［
（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］ヒドロキシホスフ
ィニル］メチル］プロピオン酸 １．１０．に記載された操作条件にしたがって、（R）−３−［１，１’−ビ
フェニル］−４−イル−２−［［［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル］アミノ］メチル］ヒドロキシホスフィニル］メチル］プロピオン酸エチル１
１．２ｇ（２０．９mmol）から製造する。

【００９２】 生成物１０．５ｇを回収する（収率９９％）。

【００９３】 融点：１２０℃（分解） HPLCの保持時間（クロマシルカラム５μｍ、１０×２５０ｍｍ、アセトニトリ
ル−水：６０％、１ｍｌ／分）：６．７分。 ３．１０． （R，Ｓ）−N−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２
−［［［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］フェニルメチ
ル］ヒドロキシホスフィニル］メチル］−１−オキソプロピル）−Ｌ−アラニン フェニルメチルエステル １．１１．に記載された操作条件にしたがって、（R）−３−［１，１’−ビ
フェニル］−４−イル−２−［［［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル］アミノ］メチル］ヒドロキシホスフィニル］メチル］プロピオン酸５ｇ（９
．８４mmol）と塩酸塩の形態のL−アラニン フェニルメチルエステル１．８ｇ
（９．９mmol）から製造する。

【００９４】 異性体A１．３ｇ（２０．７％）と異性体B１．８ｇ（２８．７％）を回収する
。

【００９５】 融点：１４３〜１４６℃ HPLCの保持時間（クロマシルカラム５μｍ、１０×２５０ｍｍ、アセトニトリ
ル−水：６０％、１ｍｌ／分）：１３．７及び１５．２分。 ３．１１． （R，Ｓ）−N−［３−［２−（アセチルチオ）エトキシ］［［［１
，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］フェニルメチル］ヒドロキシホ
スフィニル］−２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル］−１−オキ
ソプロピル）−Ｌ−アラニン フェニルメチルエステル １．１３．に記載された操作条件にしたがって、（Ｒ，Ｓ）−N−［３−（［
１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−［［［［［１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル］アミノ］フェニルメチル］ヒドロキシホスフィニル］メチル］
−１−オキソプロピル］−Ｌ−アラニン フェニルメチルエステル２１０ｍｇ（
０．３３mmol）とS−（２−ヒドロキシエチル）エタンエチオアート１９５ｍｇ
（１．６５mmol）とから製造する。

【００９６】 生成物１６９ｍｇを回収する（収率６９．６％）。

【００９７】 融点：１０２〜１０４℃ HPLCの保持時間（クロマシルカラム５μｍ、１０×２５０ｍｍ、アセトニトリ
ル−水：７０％、１ｍｌ／分）：１２．３分。 ３．１２． （R，Ｓ）−N−［３−［［（２−（アセチルチオ）エトキシ］（ア
ミノフェニルメチル）ホスフィニル］−２−（［１，１’−ビフェニル］−４−
イルメチル）−１−オキソプロピル］−Ｌ−アラニン フェニルメチルエステル １．１４．に記載された操作条件にしたがって、（Ｒ，Ｓ）−N−［３−［［
（２−（アセチルチオ）エトキシ］［［［［１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル］アミノ］フェニルメチル］ヒドロキシホスフィニル］−２−（［１，１’
−ビフェニル］−４−イルメチル］−１−オキソプロピル）−Ｌ−アラニン フ
ェニルメチルエステル１３２ｍｇ（０．１８mmol）と蟻酸１．４ｍｌとから製造
する。

【００９８】 生成物８３ｍｇを回収する（収率６７．９％）。

【００９９】 融点：１１０〜１１２℃ HPLCの保持時間（クロマシルカラム５μｍ、１０×２５０ｍｍ、アセトニトリ
ル−水：５０％、１ｍｌ／分）：９．２及び１０．２分。実施例４：（Ｒ，Ｓ）−N−［３−［［１−（アセチルオキシ）−２−メチルプ
ロピルオキシ］（アミノフェニルメチル）ホスフィニル］−２−（［１，１’− ビフェニル］−４−イルメチル）−１−オキソプロピル］−Ｌ−アラニン フェ ニルメチルエステルの蟻酸塩 ４．１． （Ｒ，Ｓ）−N−［３−［［１−（アセチルオキシ）−２−メチルプ
ロピルオキシ］［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］フェ
ニルメチル］ホスフィニル］−２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチ
ル）−１−オキソプロピル］−Ｌ−アラニン フェニルメチルエステル １．１３．に記載された操作条件にしたがって、（Ｒ，Ｓ）−N−［３−（［
１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−［［［［１，１−ジメチルエトキシ
）カルボニル］アミノ］フェニルメチル］ヒドロキシホスフィニル］メチル］−
１−オキソプロピル）−Ｌ−アラニン フェニルメチルエステル１００ｍｇ（０
．１６mmol）と１−ブロモ−２−メチルプロピルアセテート１５３ｍｇ（０．７
８mmol）とから製造する。

【０１００】 生成物３６ｍｇを回収する（収率３１％）。

【０１０１】 融点：８０〜８２℃ HPLCの保持時間（クロマシルカラム５μｍ、１０×２５０ｍｍ、アセトニトリ
ル−水：７０％、１ｍｌ／分）：１８．３、１９．６及び２１．５分。 ４．２． （Ｒ，Ｓ）−N−［３−［［１−（アセチルオキシ）−２−メチルプ
ロポキシ］（アミノフェニルメチル）ホスフィニル］−２−（［１，１’−ビフ
ェニル］−４−イルメチル）−１−オキソプロピル］−Ｌ−アラニン フェニル
メチルエステルの蟻酸塩 １．１４．に記載された操作条件にしたがって、（Ｒ，Ｓ）−N−［３−［［
１−（アセチルオキシ）−２メチルプロポキシ］［［［［１，１−ジメチルエト
キシ）カルボニル］アミノ］フェニルメチル］ホスフィニル］−２−（［１，１
’−ビフェニル］−４−イルメチル）−１−オキソプロピル）−Ｌ−アラニン
フェニルメチルエステル３５ｍｇ（０．０４７mmol）と蟻酸０．４ｍｌとから製
造する。

【０１０２】 生成物１９．５ｍｇを回収する（収率６０％）。

【０１０３】 融点：１３２〜１３４℃ HPLCの保持時間（クロマシルカラム５μｍ、１０×２５０ｍｍ、アセトニトリ
ル−水：５０％、１ｍｌ／分）：８．５、１２．２及び１５．０分。

【０１０４】 他の構造の式（Ｉ）の化合物を合成するために、所望の構造を有する中間体を
原料として同様の方法にしたがう。

【０１０５】 以下の表に、本発明のいくつかの化合物とそれらの物理的性状を示す。

【０１０６】 この表において、ｎが１であるとき、Ｒ₇は水素原子を示す。

【０１０７】 さらに、リンはキラル中心であり、基Ｒ₄は１又はいくつかのキラル中心を含
んでいてもよい。これは、骨格のキラル中心を分析したとき、実施例にあるよう
に、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混合物が得られるからである。変換に
したがって、本文中で述べられているようにクロマトグラフィーの条件下での保
持時間を増加する順に、１、２、３等と称す。

【０１０８】

【表１】

【０１０９】

【表１つづき】

【０１１０】

【表１つづき】

【０１１１】 本発明の化合物は、ＮＡＰ及びＡＰＮに関してのそれらの阻害力を測定するこ
とができる酵素化学的試験の対象とされている。ニュートラル・エンドペプチターゼ（ＮＥＰ）における阻害力の測定 阻害力を、文献（Llorens ら、Neurochem., 39, 1081, 1982）に記載されたプ
ロトコルにしたがって、うさぎの腎臓の純粋なニュートラル・エンドペプチター
ゼで測定する。２５℃での１５分間のインキュベーションの後、たんぱく質のア
リコートを、（³H）D−Ala²−Leu⁵−エンケファリン２０ナノモル及び試験され
るべき化合物の存在下、トリスHCｌ緩衝溶液（ｐH=７．４）中、３７℃で２０分
間インキュベートする。

【０１１２】 反応を０．２Nの塩酸の添加により停止させる。Tritrated代謝産物（³H）Try
−D−Ala−Glyを、D−Ala²−Leu⁵−エンケファリンから、ポラパックカラムにお
けるクロマトグラフィーによって分離し、生成された代謝産物の量を、液体シン
チレーションカウンターの助けにより測定する。

【０１１３】 阻害濃度５０（CI₅₀）として表された本発明の異なる化合物の活性を、１０^-6 〜１０^-9Mまで変化させる。アミノペプチダーゼN（APN）における阻害力 阻害力を豚の肝臓（ベーリンガー、フランス）の純粋なアミノペプチダーゼで
測定する。２５℃での１５分間のプレインキュベーションの後、たんぱく質のア
リコートを、（³H）−Leu−エンケファリン２０ナノモル及び試験されるべき化
合物の存在下、トリスHCｌ緩衝溶液（ｐH=７．４）中、２５℃で２０分間インキ
ュベートする。

【０１１４】 反応を０．５Nの塩酸の添加により停止させる。生成された代謝産物（³H）Try
をポラパックカラムにおけるクロマトグラフィーによって分離し、生成された代
謝産物の量を、液体シンチレーションカウンターの助けにより測定する。

【０１１５】 阻害濃度５０（CI₅₀）として表された本発明の異なる化合物の活性を、１０^-6 〜１０^-9Mまで変化させる。

【０１１６】 本発明の化合物は、また、それらの鎮痛活性を測定することができる薬理学的
試験の対象としている。マウスでのホットプレート試験 試験を、マウスに本発明の化合物を増量して脳室内経路によって投与１５分後
に行う。

【０１１７】 ２種のパラメータを測定する。ジャンプの潜伏時間及び大急ぎで走る潜伏時間
である。

【０１１８】 その結果を、最大応答の半分を与える容量と言われるDE₅₀で表す。本発明の異
なる化合物の鎮痛活性は１〜１００μｇ／ｋｇの間である。本発明の化合物の活
性は１〜２０μｇ／ｋｇの間が最も活発である。

【０１１９】 他のプロトコルは、５０ｍｇ／ｋｇの容量で、静脈内経路での投与３０、６０
、９０、１２０、１５０及び１８０分後の化合物の効果を研究することである。
測定したパラメータは、ジャンプの潜伏時間及び大急ぎで走る潜伏時間である。

【０１２０】 化合物の鎮痛活性を２４０秒間の最大潜伏時間に比較した潜伏時間のパーセン
テージで表す。

【０１２１】 最も活発な化合物の活性は、３０〜７０％である。

【０１２２】 第３のプロトコルは、５０ｍｇ／ｋｇの容量で、腹膜内経路での投与３０、６
０、９０、１２０、１５０及び１８０分後の化合物の抗侵害受容作用を研究する
ことである。

【０１２３】 化合物の鎮痛活性を最大潜伏時間（２４０秒間）に比較した潜伏時間のパーセ
ンテージで表す。

【０１２４】 最も活発な化合物の活性は、鎮痛の３０〜７０％である。

【０１２５】 本発明の化合物は、インビトロにおいて混成したNAP／APN活性を、インビボに
おいて鎮痛活性を有し、これらの結果は、本発明の化合物が鎮痛薬として使用で
きることを示している。

【０１２６】 本発明の化合物は、すべての性質、睡眠障害、不安障害、認識及び覚醒障害、
あるいは抹消障害（下痢、咳、高血圧、炎症…）の抑鬱性の状態の治療用医薬の
製造のためにも使用することができる。

【０１２７】 本発明は、許容される賦形剤の添加において、活性成分として式（I）の少な
くとも１つの化合物又はそれらの付加塩を含む医薬組成物の目的をも有している
。

【０１２８】 本発明の化合物は、賦形剤とともに、腸又は腸管外経路による投与用に処方さ
れた組成物の形態において、例えば、錠剤、丸剤、顆粒、粉末、糖剤、カプセル
、溶液、懸濁剤、注入用溶液、エリキシル又はシロップの形態で存在することが
できる。

【０１２９】 本発明の化合物の塩溶液は、特に筋肉内又は皮下注射による投与用に利用され
る。

【０１３０】 本発明の化合物は、一日容量０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１
〜１０ｍｇ／ｋｇで投与される。

【０１３１】

【化９】

【０１３２】

【化１０】

【０１３３】

【化１１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (71)出願人 101，ｒｕｅ ｄｅ Ｔｏｌｂｉａｃ，Ｆ −75654 Ｐａｒｉｓ Ｃｅｄｅｘ 13 Ｆｒａｎｃｅ (72)発明者 フルニエ−ザルスキ，マリー−クロード フランス、エフ−75011 パリ、アベニュ ー ド ブヴィーン、16 (72)発明者 チャン，クイキオング フランス、エフ−92220 バニョー、リュ モザール、２ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 DA34 MA04 NA14 ZA05 ZA12 ZA15 ZC20 ZC42 4H050 AB20

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、 Ｒ₁およびＲ₂は、それぞれ水素原子を表すか、またはＲ₁およびＲ₂は一緒になっ
   て式Ｒ’（Ｒ”）Ｃ＝（ここで、 ・Ｒ’は、２位においてヒドロキシ基でモノ置換されたフェニル基、または２
   位においてヒドロキシ基で、４もしくは５位においてハロゲン原子、ニトロ基、
   ヒドロキシ基もしくはアルコキシ基−ＯＲ₉のいずれかで二置換されたフェニル
   基を表し、 ・Ｒ”は、フェニル基、１〜５のハロゲン原子で置換されたフェニル基または
   芳香複素環式基を表し、 Ｒ₃は、 ・水素原子、 ・１〜６の炭素原子のアルキル基またはアルケニル基を表し、後者のこれら２つ
   の基は、 ・ヒドロキシ基またはアルコキシ基−ＯＲ₉、 ・フェニル基またはベンジル基、 ・スルファニル基、アルキルスルファニル基−ＳＲ₉または硫黄原子において
   酸化されたアルキルスルファニル基−Ｓ（Ｏ）Ｒ₉、 ・アミノ基、所望により窒素原子において酸化された−ＮＨＲ₉基もしくは−
   ＮＲ₉Ｒ₁₀基、 ・グアニジノ基Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ− で置換されることができ、 ・シクロアルキルまたはシクロアルキルメチル基、 ・フェニル基、ベンジル基、フェニル基において１つもしくは２つの次の置換基
   で置換されることができる： ・ハロゲン原子、 ・ヒドロキシ基、アルコキシ基−ＯＲ₉、 ・アルキルスルファニル基−ＳＲ₉または硫黄原子において酸化されたアルキ
   ルスルファニル基、 ・アミノ基または、所望により窒素原子において酸化された−ＮＨＲ₉もしく
   は−ＮＲ₉Ｒ₁₀基、 ・ニトロ基、 ・フェニル基、 ・１〜４の炭素原子のアルキル基、 ・複素原子がＮ−オキサイドまたはＳ−オキサイドの形に酸化され得る、芳香族
   基もしくは飽和複素環式基で置換されたメチル基を表し、 Ｒ₄は、 ・−ＣＨ（Ｘ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ基、（ここで、ＸおよびＹは互いに独立して
   Ｒ₉基またはフェニル基を表す）、 ・−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｗ基（ここで、ＷはＲ₉基またはフェニル基を
   表す）を表し、 Ｒ₅は、 ・水素原子、 ・１〜６の炭素原子のアルキル基またはアルケニル基を表し、後者のこれら２つ
   の基は、 ・ヒドロキシ基またはアルコキシ基−ＯＲ₉、 ・フェニル基またはベンジル基、 ・スルファニル基、アルキルスルファニル基−ＳＲ₉または硫黄原子において
   酸化されたアルキルスルファニル基−Ｓ（Ｏ）Ｒ₉、 ・アミノ基、窒素原子において酸化されていてもよい−ＮＨＲ₉もしくは−Ｎ
   Ｒ₉Ｒ₁₀基、 ・グアニジノ基Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ− で置換されることができ、 ・シクロアルキルまたはシクロアルキルメチル基、 ・フェニル基、ベンジル基、フェニル基において１つもしくは２つの次の置換基
   で置換されることができる： ・ハロゲン原子、 ・ヒドロキシ基、アルコキシ基−ＯＲ₉、 ・アルキルスルファニル基−ＳＲ₉または硫黄原子において酸化されたアルキ
   ルスルファニル基、 ・アミノ基または窒素原子において酸化され得る−ＮＨＲ₉もしくは−ＮＲ₉Ｒ ₁₀ 基、 ・ニトロ基、 ・フェニル基、 ・１〜４の炭素原子のアルキル基、 ・複素原子がＮ−オキサイドまたはＳ−オキサイドの形に酸化され得る、複素環
   式基で置換されたメチル基を表し、 Ｒ₆およびＲ₇は、互いに独立して、 ・水素原子、 ・１〜６の炭素原子のアルキルまたはアルケニル基を表し、これら２つの基は： ＞ヒドロキシ基またはアルコキシ基−ＯＲ₉、 ＞スルファニル基、アルキルスルファニル基−ＳＲ₉または硫黄原子において
   酸化されたアルキルスルファニル基−Ｓ（Ｏ）Ｒ₉、 ＞アミノ基、またはアルキルアミノ基−ＮＨＲ₉、 ＞グアニジノ基Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ− ＞カルボキシ基またはアルキルオキシカルボニル基−ＣＯＯＲ₉ で置換されることができ、 ・フェニル基、ベンジル基、フェニル基において１つもしくは２つの次の置換基
   で置換されることができる： ＞ハロゲン原子、 ＞フェニル基、 ＞ヒドロキシ基、アルコキシ基−ＯＲ₉、 ＞アルキルスルファニル基−ＳＲ₉または硫黄原子において酸化されたアルキ
   ルスルファニル基基−Ｓ（Ｏ）Ｒ₉、 を表すか、または Ｒ₆およびＲ₇は、一緒になって、酸素、硫黄および窒素から選ばれた１つまたは
   ２つのヘテロ原子を含む５または６員の飽和または不飽和の環状化合物を表し、
   Ｒ₈は、 ・１〜６の炭素原子のアルキルまたはアルケニル基、 ・フェニル基、ベンジル基を表し、 Ｒ₉およびＲ₁₀は、それぞれ１〜６の炭素原子のアルキル基を表し、 ｎは、０または１に等しい） で表される鏡像異性体およびジアステレオ異性体ならびにこれらの異なった形の
   混合物を含む異性体、ならびにラセミ混合物の形態における化合物ならびにそれ
   らの薬理学的に許容される酸との付加塩。
2. 【請求項２】 ・Ｒ₁およびＲ₂は、水素原子を表し、 ・ｎは０に等しく、 ・Ｒ₃は ・水素原子、 ・１〜６の炭素のアルキル基であって、このアルキル基はヒドロキシ基、アル
   コキシ基−ＯＲ₉、スルファニル基またはアルキルスルファニル基−ＳＲ₉で置換
   されていてもよい、 ・フェニル基、フェニル基においてハロゲン原子、１〜４の炭素原子のアルキ
   ル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基−ＯＲ₉またはアルキルスルファニル基−Ｓ
   Ｒ₉で置換されていてもよいベンジル基を表し、 ・Ｒ₄は、 ・−ＣＨ（Ｘ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ基（ここで、ＸおよびＹは互いに独立して
   Ｒ₉基またはフェニル基を表す）、 ・−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｗ基（ここで、ＷはＲ₉基またはフェニル基
   を表す）を表し、 ・Ｒ₅は、 ・フェニル基、フェニル基においてハロゲン原子、１〜４の炭素原子のアルキ
   ル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基−ＯＲ₉またはアルキルスルファニル基−Ｓ
   Ｒ₉で置換されていてもよいベンジル基、 ・ビフェニルメチル基を表し、 ・Ｒ₆は、炭素原子１〜６のアルキル基であって、このアルキル基はヒドロキシ
   基、アルコキシ基−ＯＲ₉、スルファニル基またはアルキルスルファニル基−Ｓ
   Ｒ₉で置換されていてもよい、を表し、 ・Ｒ₈は、 ・炭素原子１〜６のアルキル基 ・フェニル基、ベンジル基を表す請求項１の化合物。
3. 【請求項３】 式（IVb） 【化２】 の化合物と式（Ｖ） 【化３】 （式中、R₃、R₅、R₆、R₇、Ｒ₈およびｎは請求項１で与えられた意味を示し、A²
   はtert−ブトキシカルボニル基又はフルオレニル メトキシカルボニル基を示す
   ） の化合物とを、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ
   ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）の存在下または１−エ
   チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド メチオダイド（Ｅ
   ＤＣ）と反応させて式（III） 【化４】 の化合物を得、得られた化合物を、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
   （ＤＣＣ）および４−ジメチルアミノピリジンの存在下に、 式Ｒ₄OH （式中、Ｒ₄は請求項１で与えられた意味を示す） のアルコールで処理して、式（II） 【化５】 の化合物を得、 次いで、アミン官能基の保護基を脱離して式（Ia） 【化６】 （式中、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、Ｒ₈およびｎは請求項１で与えられた意味を示す
   ） の化合物を得るか、あるいは 予め、得られた式（III）の化合物をセシウム塩に変換し、この塩を、ハロゲ
   ン化された誘導体Ｒ₄Ｚ（ここで、Ｚは臭素、塩素、ヨウ素のようなハロゲン原
   子を表し、R₄は上記と同義である）で処理して式（II）の化合物を得、次いで、
   アミン官能基の保護基を脱離して式（Iａ）の化合物を製造する方法。
4. 【請求項４】 ケトンＲ’（Ｒ”）Ｃ＝Ｏを、請求項３で製造した式（Ｉａ
   ）の化合物に縮合させ（これらのケトンＲ’（Ｒ”）Ｃ＝Ｏは、対応するエステ
   ルＲ”ＣＯ₂Ｒ’のフリース転位によって得られる）ることからなる式（Ib） 【化７】 （式中、Ｒ’、Ｒ”、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、Ｒ₈およびｎは請求項１で与えられ
   た意味を示す） の化合物を製造する方法。
5. 【請求項５】 請求項１に記載の式（I）の化合物を含有する医薬。
6. 【請求項６】 薬理学的に許容される賦形剤との混合において、請求項１に
   記載の化合物を薬理学的に有効量含有してなる医薬組成物。