JPH02264751A

JPH02264751A - 薬学的に活性な化合物

Info

Publication number: JPH02264751A
Application number: JP2037546A
Authority: JP
Inventors: Andrew John Gilby Baxter; アンドルー・ジョン・ギルビー・バクスター; David Hulme Robinson; デイビツド・ヒユーム・ロビンソン; Roger Charles Brown; ロジヤー・チヤールズ・ブラウン
Original assignee: Fisons Ltd
Current assignee: Fisons Ltd
Priority date: 1989-02-21
Filing date: 1990-02-20
Publication date: 1990-10-29
Also published as: NO900799L; PT93207A; CA2010353A1; EP0384636A1; NO900799D0; FI900814A0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、新規な化合物、該化合物の製造方法および該
化合物を含有する組成物に関するものである。

例えば欧州特許出願Ｎｏ、０２１７５１９および南アフ
リカ特許出願Ｎｏ、８３４４５４から、広範囲の種々な
アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤が知られて
いる。

このような既知のＡ　ＣＥ　１（Ｊｌ害剤は、比較的長
い期間の活性度を有している。しかしながら、ＡＣＥ阻
害剤として有利な性質を有している新規な化合物群を見
出した。特に、これらの化合物は、比較的短い期間の活
性度を有し、その結果危急の病気患者の治療に適用され
る。

本発明によれば、式ＩＺＣＨＲ＋Ｃ０Ｒ１Ｉの化合物およびその薬学的に許容し得る塩が提供される
。

上記式において、Ｒ２は、式■ −ＮＲｘＣＨＲｙＣＯＯＨｎ〔式中、ＲＸおよびＲｙは、同一または異なりて、それ
ぞれＣ１〜Ｃａｔのシクロアルキル、場合によってはフ
ェニルにより置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１の直鎖状
または分枝鎖状のアルキル、０７〜Ｃ１ｌのフェニルア
ルキル、フェニル、フェニルオキシアルキル、Ｎ−アル
キル、０−アルキルであるかまたはＲＸおよびＲｙは、
−緒になって、場合によってはＣ１〜ｃｈｉのシクロア
ルキル、場合によってはフェニルにより置換されていて
もよいＣ，−Ｃ，の直鎖状または分枝鎖状のアルキル、
Ｃ２〜Ｃ１２のフェニルアルキル、フェニル、フェニル
オキシアルキル、Ｎ−アルキル、０−アルキルにより置
換されていてもよい複素環式基を形成するかまたはＲｘ
およびＲｙのｔｉは水素であることができる。但し、Ｒ
ＸおよびＲｙの１個、ＲＸおよびＲｙにより形成された
複素環式基または任意の置換分は、１個または２個の基
−ＧＯＯＲＩによって置換されている〕の基であり、Ｒ９は、フェニル、　（ＣＨ＊）ｘＣＯＮＲ＋４Ｒ＋ｓ
、−（ＣＨ！　）　ｙｃＯＯＲ１ｇまたは場合によって
はフェニルにより置換されていてもよいＣ＋””Ｃｔｉ
の直鎖状、分枝鎖状または環状のアルギルであり、Ｚは
、Ｒ１゜ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＲｔｔ１ＲｚｔＳＣＨ＊−
ＲｚｔＰ（ＯＨ）−１Ｒ＊３ＣＯＮＲ２ａＣＨＪｓＣＯ
（ＣＨ□）２−であり、ＲいＲ１いＲＩ６、Ｒ２１およ
びＲｏは、同一または異なりて、それぞれ水素または０
１〜Ｃ，のアルキルであり、Ｒ＋ｓは、ｃ、−Ｃ１のアルキルであり、Ｒｈｏ、Ｒ１
！、Ｒ２３およびＲｌｓは同一または異なりて、それぞ
れフェニルまたはＣ２〜Ｃ１！のフェニルアルキルであ
り、Ｒ１＆は、水素またはＣ２〜Ｃ７のアルカ／イルであり
、Ｘ％　ｙおよび２は、同一または異なりて、それぞれ１
〜６の整数である。

また、本発明によれば、（ａ）　　アミノ、チオールまたはカルボン酸基の１個
またはそれより多くが保護されている式ｌの化合物から
保護基を除去し、（°ｂ）弐■ ＺＣＩ（Ｒ＋　Ｃ０Ｌｂ　　　　　　　　　ＩＩＩ（式
中、ＺおよびＲ１は前述した通りでありモしてＬｂは良
好な脱離基である）の化合物またはその塩またはエスデ
ルヲ、弐■ ｉ（Ｎ　ＲｘＣＨＲｙＣＯＯ１１ＩＶ（式中、ＲやおよびＲ，は前述した通りである）の化合
物またはその塩と反応させ、（ｃ）　　式ｌの化名物またはその他の塩を、利用し得
る薬学的に許容し得るイオンを含有しそして式Ｉの化合
物またはその他の塩を式Ｉの化合物の薬学的に許容し得
る塩に変換することのできる化合物で処理することによ
って、式■の化合物の薬学的に許容し得る塩を生成させ
、そして望ましい場合または必要な場合は、得られた化
合物を脱保護するかまたは弐■の化合物を（の薬学的に
許容し得る塩に変換するかまたはその逆にすることから
なる式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩の製
造方法が提供される。

方法（ａ）においては、保護基は、通常ペプチド合成に
おいて使用されておりそして通常ペプチド合成において
使用されている技術を使用して除去することのできる何
れの通常の保護基であってもよい。すなわち、使用し得
る保護基は、直鎖状または分枝鎖状のアルコキシである
１〜６個の炭素原子のアルコキシ、例えばＬ−ブチルオ
キシ、７〜１２個の炭素原子のフェニルアルコキシ、例
えばベンジルオキシまたは２〜７個の炭素原子のアルカ
ノイル例えばアセチルである。これらの基は、加水分解
例えば水性のメタノール性水酸化ナトリウムまたは水酸
化カリウムを使用した塩基性加水分解によって、または
例えばトリフルオロ酢酸を使用した開裂によって、また
は例えば木炭上のパラジウムを使用した水素添加Ｉこよ
って除去することができる。上述し／ニアミノ保護基は
、Ｃ２〜Ｃ７のアルキルオギ７カルボニル例えはｔ−ブ
チルオキ／カルボニルま／ユはＣ５〜ｃｐｓの２工ニル
アルキル才キ７カルボニル例えばペンジルオキシ力ルボ
ニルヲ’ｒ２含する。

方法（ｂ）’二おいては、良好な脱離基り、は、例えば
、ハ１コゲンでありそして反応は、約θ〜１００　’の
温度で不活性溶剤例えばジクロ［１メタン中で実施する
ことができる。Ｌｔ、−ハロゲンである場合は、反応は
、塩基例えばピリジンの存在下において実施することが
できる。

反応は、場合によっては、反応系内で酸の活性化誘導体
例えば無水物またはジシクロへキシルカルボジイミド誘
導体を形成させることからなる。反応は、−１０℃〜溶
剤の沸点、好ましくまＯ′Ｃ〜３０°Ｃの温度で、反応
条件下においては不活１１である溶剤例えばジクロロメ
タンまたは酢酸工ｆ・ル中で実施することができる。反
応は、塩基例え＋ｒ　＋〜リエチルｒミンの存在下で実
施することができる。反応をジンクロノ＼ヤシルカルボ
ノイミドを使用して行う場合は、それは活性化剤例えば
ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で実施すること
ができる。

反応は、勿論、使用される特定の活性化誘導体によって
変化する。

方法（ｃ）においては、塩は、遊離酸またはその塩、ま
たは遊離塩基またはその塩またはそれらの誘導体をｌ当
量またはそれ以上の適当な塩基または酸と反応させるこ
とにより形成することができる。反応は、塩が不溶性で
ある溶剤または媒質中でまたは塩が可溶性である溶剤中
で例えば、エタノール、デトラヒドロ７ランまｔ＝はジ
エチルエーテル中で実施することかできる。溶剤は、真
空下でまたは凍結乾燥により除去することができる。反
応は、また、複分解法（ｍｅＬａｔｂｅｔｉｃａｌ　ｐ
ｒｏｃｅｓｓ）であってもよくまｌ−はそれは１オン交
換樹脂」−で実施することができる。

式■の化合物の薬学的に許容し得る塩は、アンモニウム
塩、アルカリ金属塩例えばナトリウムおよびカリウム塩
、アルカリ土類金属塩例えばカルシウムおよびマグネシ
ウム塩、有機塩基例えばＮ−メチル−〇−グルカミンと
の塩、およびアミノ酸例えばアルギニン、リジンなどと
の塩を包含する。また、分子が塩基性基を含有する場合
は、有機または無機酸例えばＨＣＱ、　ＨＢｒ。

Ｈ，Ｓｏいメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、マ
レイン酸、フマル酸または樟脳スルホン酸との塩を包含
する。例えば生成物の単離または精製に他の塩もまた有
用であるけれども、非毒性の生理学的に許容し得る塩が
好ましい。

好ましい有機塩基は、ジンクロヘキンルアミンおよびア
ダマンタンアミンを包含する。

好ましい有機酸は、トリフルオロ酢酸を包含する。

弐■の化合物は、既知であるかまたはそれ自体既知の通
常の方法によって製造することかでさる。

式■の化合物は、弐ＸＸ■ ＬｃＣＨＲｙＣ００ＨＸＸ■ （式中、Ｒｙは前述した通りでありそしてＬｃは脱離基
である）の化合物またはそのエステルを式％式％（式中、ＲＸは前述した通りである）の化合物と反応さ
せることによって製造することができる。

また、ＲｘおよびＲｙが一緒になって複素環式基を形成
する場合は、適当な複素環式化合物例えば式ＸＸＸ了０ＯＨ（式中、ＸおよびＹは前述した通りでありそして八は一
〇−または単一結合である）の化合物まＩこはそのエス
テルま！二（まカルバメートを弐ＸＩＩＬｘ（ＣＩ、）ＩＩＩＧＯＯＲ，３Ｘ　Ｘ　ＸＩ（式中
用およびＲＩ３は前述した通りでありそしてＬＸは脱離
基である）の化合物と反応させることにより製造するこ
とができる。

上記方法のすべてに対する出発物質は、既知であるかま
たはそれ自体既知の通常の方法を使用して化合物から製
造することができる。

式■の化合物およびその中間体は、それ自体既知の通常
の技術を使用して反応混合物から単離することができる
。

前述した方法は、式Ｉの化合物またはその誘導体を生成
する。そのようにして生成された誘導体を処理して式■
の遊離化合物を遊離させることまたは１つの誘導体を他
の誘導体に変換することも、また本発明の範囲内にある
。

前述した方法以外に、式Ｉの化合物は、ｔ７４造的に類
似した化合物の製造について知られている方法と同様な
種々の方法によって製造することができる。

アルキルなる語は、直鎖状、分枝鎖状または環状のアル
キル基を意味する。

式■の化合物は、１個またはそれより多くの不斉炭素原
子を含有することができそしてそれ故に光学的および（
または）ジアステレオ異性を示すことができる。ジアス
テレオ異性体ハ、通常の技術、例えばクロマトグラフィ
ーまたは分別結晶を使用して分離することができる。種
種な光学的異性体は、通常の技術例えば分別結晶、また
はＨＰＬＣ技術を使用した化合物のラセミ体または他の
混合物の分離によって、単離することができる。このよ
うにする代りに、望ましい光学的異性体は、ラセミ化を
起さない条件下におい”Ｃ適当な光学的に活性な出発物
質の反応によって製造することができる。

ＲｘおよびＲｙが一緒になって複素環式基を形成する場
合は、これは５−員複素環式基であることが好ましい。

Ｒ１の好ましい基は、ＲＸが基Ｒ３またけＲ５でありそ
してＲｙが基Ｒ４ま／二（ま（ＣＨり。Ｃ０ＯＲＩであ
るかまたはＲＸおよびＲｙが一緒になって式ＸＸ■ｏｏ
ｌ（式中、ＸおよびＹの１つは−Ｃ１１Ｒ、またはＳであ
りぞして残りのものは−Ｃ１（２−である）の基を形成
するものである。

Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ１２のシクロアルキル、場合によって
はフェニルにより置換されていてもよいＣ〜Ｃ４の直鎖
状または分枝鎖状アルキル、Ｃ７〜ＣＩ□のフェニルア
ルキル、フェニル、フェニルオキニ・アルキルキル（これらの基のそれぞれは１個または２個の基−Ｃ
ＯＯＲ，により置換されている）であり、Ｒｓは、水素
、０３〜ＣＩ２のシクロアルキル、またはＣ，〜Ｃ７の
直鎖状または分枝鎖状のアルキルであり、Ｒ，は、Ｃ　１”−　ｅ　ｓ　ｃ’）アルキル、−（Ｃ
Ｈ２）ｖｃＯＯＲ＋　ｏまたは（Ｃ）Ｉｔ）ｗｃＯＮＲ
＋　＋Ｒ，ｔであり、Ｒ，およびＲ，の１個は、−Ａ（
ＣＨｚ）ｍｃＯＯＲ＋　）でありそして残りのものは水
素またはフェニルであり、Ｒｕｓは０１〜Ｃ．のアルキル、−ＣＨ□ＣＯＯＲ＋＋
またはＣＩ１２ＣＯＮＲ１　８ＲＩ　５であり、ＺはＲ
ｚｏＣＩＩ（ＣＯＯＩｔ）ＮＲｚ　＋、Ｌ６ＳＣＬ−、
Ｌ２Ｐ（Ｏｌ１）、柩Ｒ，、ＣＯＮＩ？２，ＣＨＲ，、Ｃｏ（（ｊｉ，）、−
であり、Ｒ２１１％　Ｒ２２、Ｒ２１およびＲ２，は、
同一または異なりて、それぞれフェニルまたはＣ７〜Ｃ
ｚｉのフェニルアルキルであり、Ｒ，、　Ｒ１１，　Ｒ，、、Ｒ１８およびＲ１，は、同
一または異なりで、そｒしぞれ水素または０１〜Ｃ６の
アルキルであり，、）ン．。およびＲ，７は、同一または異なりで、それぞ
れＣ　Ｉ−Ｃ　Ａのアルキルであり、口ＩＶ８よびＷは
、同一または異なりて、それぞれｌ〜６の整数であり、ｍはＯ〜６の整数である。

ＺがＲ２。Ｃ　Ｈ　（　Ｃ　Ｏ　Ｏ　Ｈ　）　Ｎ　Ｒ　
！　、またはＪ，り好ましくはＲ２＠’．＞ＣＨ２であ
る化合物が好ましい。Ｌは、好ましくは水素またはより
好ましくはメチルである。

Ｒ２が複素環式環である場合は、それは好ましくは、ビ
ロリジ〉・−２−カルボン酸、より好ましくは、５−置
換ピロリジン−２−カルボン酸である。

Ｒ，は、好ましくは、７１ニルまたはアルキルである。

Ｒ，かフェニルアルギルである場合は、基−ＣＯＯＲ，
は好ましくはアルキル基上に位置している。このような
アルキル基は、オルトまたはメタにあることができるが
、好ましくはバラ置換されている。Ｒ，が直鎖状のアル
キルである場合は、それはメチル、エチルまたはプロピ
ルなどである。または、Ｒ３は、分枝鎖状のアルキル例
えば、ｌ−メチルエチルまたは１．１−ジメチルエチル
であってもよい。Ｒ，が１個のみの一ＣＯＯＲ。

基により置換されていることが好ましい。

Ｒ，およびＲ，は、好ましくは、Ｃ，〜Ｃ２のアルキル
例えばメチルまたはより好ましくは水素である。

Ｒ，、Ｒ１１、Ｒ，□、Ｒ１３、Ｒ．、ＲＩＳ、Ｒ１８
およびＲ’＋ｓの何れか１個は、好ましくは、０１〜Ｃ
６のアルキル、より好まし２くはＣ　＋　−　Ｃ　＊の
アルキルそして特にメチルである。

一Ａ　（Ｃｌｌ　２　）ｍｃＯＯＲ　ｒ　ｊでないＲ，
およびＲ，の残りが水素であることが好ましい。Ａは、
好ましくは、Ｏでありモしてｍは、好ましくは、０〜４
の整数、より好ましくは、ｌである。Ｒ１３は、好マし
くは、Ｃ１〜Ｃ１のアルキル、より好ましくは、Ｃ１〜
Ｃ２のアルキル例えばメチルまたはエチルである。ｍが
Ｏである場合、Ｒ＋ｓがメチルであることが好ましく、
ｍが１である場合は、Ｒ１３がエチルであることが好ま
しい。

Ｒ９は、好ましくは、ｃ３〜ＣＩ２のシクロアルキル、
０１〜Ｃ６の直鎖状または分枝鎖状のアルキル、好まし
くはＣ，−Ｃ，のアルキル％　Ｃ７〜Ｃｔｔのアルキル
フェニル、フェニルまたは−（ＣＨｚ　）ｘｃＯＮＲ＋
　＋　Ｒｒ　ｓである。Ｒ９が−（ＣＨｚ）ｘｃＯＮＲ
ｚＲ＋ｓである場合は、Ｘは好ましくは１〜２またはよ
り好ましくはｌであり、Ｒ８およびＬｓは好ましくは両
者Ｃ３〜Ｃ２のアルキル例えばメチルである。Ｐ、がア
ルキルフェニルである場合は、それは好ましくはベンジ
ルである。Ｒ９は、より好ましくは、直鎖状、分枝鎖状
または環状のアルキルである。好まし。

いシクロアルキル基はＣ６〜Ｃ，シクロアルキル基例え
ばシクロヘキサンである。このようなシクロアルキル基
は、Ｒ１のアルキル鎖に結合している例えばＣＨ，−シ
クロアルキルまたはＣＨ，ＣＨ。

シクロアルキルであることができる。分枝鎖状のアルキ
ル基は、１−メチルエチル、１ｌｌ−ジメチルエチル特
に２−メチルプロピルを包含する。Ｒ９のもっとも好ま
しい基は、Ｃ，−Ｃ，の直鎖状アルキル、より好ましく
はエチルそして特にメチルである。

Ｒ＋ｏ１Ｒ＋ａ８よびＲ１アの何れが１個は、好ましく
は、０１〜Ｃ，のアルキル例えばエチルそして特にメチ
ルである。

Ｒ，ｎは、好ましくはＣ７〜ｃｏｇのフェニルアルキル
（アルキル鎖は好ましくは１〜３個の炭素原子を含有し
ている）である。Ｒ２゜は、もっとも好ましくはフェニ
ルエチルである。

Ｒ２１およびＲ２１の何れが１ｍは、好ましくは水素で
ある。

Ｒ２２は、好ましくは、Ｃ７〜Ｃ＋Ｚのフェニルアルキ
ル（アルキル鎖は好ましくは２〜４個の炭素原子を含有
する）である。Ｒ２２は、もっとモ好ましくはツユニル
プロピルである。

Ｒ２３は、好ましくはフェニルである。

Ｒ２ａは、好ましくはＣ２〜Ｃ１２のフェニルアルキル
（アルキル鎖は１〜３個の炭素原子を含有する）である
。Ｒｚｓは、もっとも好ましくはベンジルである。

Ｒ２ａは、好ましくはアルカノイルそしてもっとも好ま
しくはアセチルである。

多数の好ましい群をあげることができる。

ＺＣＨＲＩ　Ｃｏ−１ｍ対する好ましい基は、ＣＩｌ　
、　Ｃ０５ＣＩＩ　。

Ｃ１１（ＣＨｓ　）ＧＯ−１ＰｈＣＯＮＩＣ！Ｉ（ＣＦ
Ｉ２Ｐｈ）ＧＯＣＩ（、（ｌＣＯ８よびＰｈＣ１１，Ｃ
１１２ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨＣＩＩ（ＣＩｌ、）ＧＯ−
を包含する。

もっとも好ましい基は、１ＩＳＣ１１，Ｃｌ１（ＣＨ３
）ＣＯ−である。

Ｒ２が複素環式基である場合、あげることのできる群は
、２−ピロリジンカルボン酸誘導体例えば５−カルボキ
シメチルエステルボキシメチルエステル−５−フェニル、４−カルボキシ
メチルエステル、５−酢酸メチルエステルおよび４−（
２−エトキシ−２−オキンエトキシ）を包含する。この
ように、化合物の好ましい群は、−数式ＸＸＲ＋（式中、Ｒ１、Ｒ７およびＲｘａは前述した通りである
）の化合物である。

Ｒ７は、好ましくは４−または５−位にある。

あげることのできる他の群は、チアゾール−２−カルボ
ン酸誘導体例えば２，４−チアゾリジンジ酸２−メチル
エステルおよび２．４−チアゾリジンジ酸４−メチルエ
ステルである。

あげることのできる他の群の化合物は、式％式％（式中Ｚ、Ｒ，およびｌ？、は前述した通りでありモし
てｔは１〜６の整数である）の群である。

このような化合物の好ましい群は、ＺがＲ１，Ｓである
化合物でありそして特に好ましい化合物はＲ２，が水素
である化合物である。

あげることのできる他の群の化合物は、一般弐ＸＸＩＩＺＣＨＲ＋Ｃ０Ｎ（ＣＩｉｙＣＯＯＨ）ＣＨ（ＣＯＯＲ
＊）Ｒａ、Ｘ　Ｕ（式中、Ｚ、Ｒ＋およびＲ９は前述し
た通りであり、そしてＲ１はＣｓ　＝　Ｃｌｚのシクロ
アルキル、０１〜Ｃ１の直鎖状または分枝鎖状のアルキ
ル好ましくはＣ３〜Ｃ４のアルキルである）の化合物で
ある。

弐■の化合物は、式ｌの化合物を製造するだめの中間体
として有用である。

すなわち、本発明によれば、式■ ＨＮＲｘＣＨＲｙＣＯＯＨｒｖ（式中、ＲＸおよびしは前述した通りである）の化合物
またはその塩または保護された誘導体が提供される。

保護された誘導体なる語は、前述した保護基により保護
された化合物を意味する。

−ＮＲＸＣＨＲ，ｙＣＯＯＨが基−ＮＲ３ＣＨＲ＋Ｃ０
ＯＨまたは−ＮＲ，Ｃｌ１（ＣＯＯＨ）（ＣＨりｎｃＯ
ＯＲａである式■の化合物が好ましい。

Ｃ０ＯＨ基が保護されている式■の化合物は、また、式
Ｉの化合物を製造するだめの中間体として有用である。

すなわち、本発明によれば、式ＸＸ■ ＺＣＨＲｉＣＯＪａ　　　　　　Ｘ　Ｘ　ＩＩＮ（式中
、Ｚ８よびＲ１は前述した通りでありそし７　Ｒ、、ハ
式ｘｘｒｖ、ＸＸＶ’またハＸＸＶｌｌ［）ｉテある）
の化合物が提供される。

ＮＲ５Ｃｌ１（ＣＯＯにＸＣＨｚ）。Ｃ０ＯＲ，Ｘ　　
Ｘ■７−八　　　　　　　ＸＸＩＶ −Ｎ　　　　Ｙ＼　′ ０ＯＧＮＲ，Ｃ１１Ｉｉ’４ＣＯＯＧ　　　　　　　　　　　
　Ｘ　Ｘ　　Ｖ（式中、Ｒ１、Ｒ４，Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，
およびｎは前述した通りでありそして６１ｉ前述したよ
うな保護基である）６ＺがＲよ。Ｓ　ＣＨ！−である式Ｉの化合物は、Ｚが１
！ＳＣＩ！、−である式１の化合物を製造するための中
間体として有用である。

更に、中間体として使用される式ＸＸＶＩＪａＳＣＨｔ
ＣＨＲ＋ＣＯＪ　　　　　Ｘ　Ｘ　Ｖ！（式中、Ｒ２０
、Ｒ１およびＲ１は前述した通りである）の化合物が提
供される。

本発明の化合物１ｉ、同様な構造の化合物と比較した場
合１こ、より有効であり、低い副作用を生じ、短かい時
間作用し、より容易に吸収さね、低毒性であり、異なる
方法で体組織中に分布しまたは他の有利な性質を有【２
ている。

本発明の化合物は、薬理学的性質を有しているために、
有用である。特に、本発明の化合物は、アンギオテンシ
ン変換酵素をｌＩｎ害しそしてその結果アンギオテンン
ンｎへのデカベプチドアンギオテンシン１の変換をブロ
ックする（例Ｘを参照されたい）。アンギオテンシンＨ
は、哺乳動物における強力な血管収縮因子である。

アンギオテンシン■は、アルドステロンの放出を刺激し
、塩および流液保持を招く。それは、心筋梗塞による不
整脈および病勢悪化前の損傷となる。このように、アン
ギオテンシン変換酵素の阻害剤は、種々な動物モデルに
おける有効な血管拡張剤であり（例Ｙを参照されＩ：い
）そして例えば急性心筋梗塞、急性心不全また高血圧の
患者に臨床的に使用される。例えば、Ｉ）　　ＷＣｕｓ
ｈｉａｎ等：　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　１６．５４
８４　（１９７７）、Ｅ　Ｗ　ＰｅＬｒ１ｌｌｏおよび
Ｍ　Ａ　０ｎｄｅｔｔｉ　：　Ｍｅｄ、　　Ｒｅｓ。

Ｒｅｖ、　　２．９３　（１９８２）またはＨＭ　Ｍｃ
Ａｌｐｉｎａ、　Ｊ　ＪＭｏｒｔｏｎ％Ｂ　Ｌｅｃｋｉ
ｅおよびＨＪ　Ｄａｒｇｉｅ　：　Ｊ、　Ｃａｒ−ｄｉ
ａｖａｓ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、９（Ｓｕｐｐｌ　　２
）Ｓ２５−５３０（１９８７）を参照されたい。

すなわち、本発明の化合物は、ヒトを包含する哺乳動物
における心不全、腎不全、高血圧、狭心症および虚血性
心疾患蛙の治療における血管拡張剤として有用でありそ
して本発明の化合物は、例えば適当な薬学的に許容し得
る賦形剤、稀釈剤または担体を含有する製剤として、血
管拡張を達成するために利用することができる。

本発明の化合物は、種々な方法で、例えば、１日当り全
体の１日の投与量がＩＯＩＩＩｇまで、一般に数時間に
わたって１〜５１１９の投与量で例えば舌下的または筋
肉内的そして特に静脈内的に動物またはヒトに投与する
ことができる。この投与量は、病気の型および程度、患
者の体重および尚業者が認識する他の因子によって変化
される。

このように、本発明によれば、第一に、式Ｉの化合物の
薬学的使用が提供される。医薬として使用するための式
Ｉの化合物が提供される。

特に、心不全の治療のための医薬の製造における式■の
化合物の使用が提供される。更に、腎不全、高血圧、狭
心症および虚血性心疾患の何れかの病気の治療のための
医薬の製造における式Ｉの化合物の使用が提供される。

本発明の化合物は、他の薬学的に活性な化合物例えば、
利尿剤、血栓崩壊剤または抗高血圧剤と組み合わせて与
えることができる。他の薬学的に活性な化合物の投与量
は、通常、化合物をそれ自体で投与する場合に使用され
る量であるが、好ましくは若干それより低い量である。

これら゛の組み合わせを説明すると、本発明の血管拡張
剤の１種は、例えば１日当り１〜２００ｍｇの範囲の量
において、以下に示されるような１日当りの投与量範囲
の次の抗高血圧剤および利尿剤と組み合わせることがで
きる。

ヒドロクロロチアジド（１５〜２００ｍｇ）　、クロロ
チアジド（１２５〜２０００＋ＩＩｇ）、エタクリニッ
ク酸（ｅｔｈａｃｒｙｎｉｃ　ａｃｉｄ）　　（１５〜
２００＋ｉｉ）　、アミロリ　　ド　　（５〜　２０１
１ｇ）　　　、　　７　　ロ　セ　ミ　　ド　　（５〜
　６００１１１？）　　、アテノロール（５〜１００ｒ
Ｒ９）、ゾロバノロール（２０〜６４０ａｙ）　、ベラ
パミル（１２０〜４８０ｍｇ）およびメチルドーパ（６
５〜２０００ＩＩＩｇ）。

更に、ヒドロクロロチアジド（１５〜２００１１９）＋
アミロリド（５〜２０ｍｇ）千木発明の変換酵素阻害剤
（１〜２００ｍ＃）またはヒドロクロロチアジド（１５
−２００ｍｇ）＋チモロール（５〜５０１１９）千木発
明の変換酵素阻害剤（１〜２００１９）の三重の薬剤組
み合わせが企図される。

次の化合物も、また、組み合わせることができる。変力
剤例えばアムリノン（５μｇ〜６０（ｂｎｇ）、エノキ
シモン（５μｇ〜６００ｍｇ）　、血管拡張剤例えばニ
トログリセリン（１−１５ｍｇ）　、インソルビド（１
−１５０＋＋＋９）　、ナトリウムニトロプルシド（１
〜６００ｍｇ）　、変力性血管拡張剤例えばドーパミン
（１〜５０ｍｇ）、ドブタミン（１〜５０ｍｇ）、滲透
圧利尿剤例えばマンニトール（５０〜２００９）、抗不
整脈剤例えばプロ力イソアミド（１−１０００ＩＩｇ）
、血栓崩壊剤例えばストレプトキナーゼ（１００，００
０〜６００，０００１０）　、オピオド鎮痛剤例えばブ
トルファノール、コデイン、シアモルフイン（１〜５＋
＊ｇ）、メタトン、抗菌剤例えばスルホンアミド、テト
ラサイクリン、ペニシリン、鎮痛剤例えばアスピリン（
１ｒＲｇ〜１９）　、を解質例えばナトリウム、カリウ
ム、マグネシウム、酸および塩基例えば重炭酸ナトリウ
ム、塩化アンモニウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム
。

上述した投与量範囲は、分割した１日の投与量を可能に
するために必要な単位にすることができる。また、投与
量は、病気の程度、患者の体重および当業者が認識する
他の因子によって変化することができる。

また、本発明によれば、薬学的に許容し得る補助剤、稀
釈剤または担体と混合して式Ｉの化合物またはその薬学
的に許容し得る塩の好ましくは８０重量％より少ない量
、もっとも好ましくは５０重量％より少ない量例えば１
〜２０重量％を含有する薬学的組成物が提供される。

このように、化合物は、錠剤、カプセル、糖剤、坐剤、
懸濁液、溶液、例えば静脈内、筋肉内または腹腔内的に
使用される注射液、移植片、ゲル、クリーム、軟膏、エ
ーロゾルまたは重合体系のような局所用例えば経皮用製
剤または吸入形態例えばエーロゾルまたは粉末製剤にす
ることができる。

連続的注入または大なる量の注射として、静脈内的に使
用すべく企図された組成物が好ましい。例えば、適当な
ベヒクルに溶解することにより製造できる溶液が好まし
い。

式Ｉの化合物のあるものは、水和物または例えばエタノ
ールのようなアルコールとの溶媒和物を形成することが
できる。

本発明を、更に、以下の実施例によって説明する。温度
は、℃である。

実施例　１Ｎ−（カルボキシメチル”）−Ｎ−（３−メルカプト−
２（Ｓ）−メチル−■−オキンプロピル）−β−アラニ
ンｌ−メチルエステルジシクロヘキシルアミン塩（ａ）　Ｎ　−（２（１，１−ジメチルエトキシ）−２
オキンエチル）−β−アラニンメチルエステル１．１−ジメチルエチルブロモアセテート（７，０９，
３６ミリモル）を、ア”セトニトリル（５０ｍｆｆ）中
のβ−アラニンメチルエステル塩酸ＦｔＸ　（５，０９
，３６ミリモル）およびトリエチルアミン（７，５ｇ、
７４ミリモル）のＯｏの撹拌懸濁液に滴加する。２４時
間後に、溶剤を蒸発しそして残留物をジクロロメタンお
よび飽和重炭酸ナトリウムに溶解する。有機層を分離し
、乾燥（Ｎａ、ＳＱ、）Ｌ次に溶剤を蒸発する。溶離剤
として酢酸エヂル／石油エーテル（６０〜８０°）混合
物を使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理して探
記化合物（５，０ｇ）を得た。

ｎｍｒδ（ＣＤＣＬ）　１−４７　（９Ｈ，ｓ）、３．
３１（２Ｈ，ｓ）、３．６９（３Ｈ，ｓ）。

（ｂ）Ｎ−（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル
−１−オキソプロピル）−Ｎ　−（２−（１，１−ジメ
チルエトキシ）−２−オキソエチル）−β−アラニンメ
チルエステル（Ｒ）−３−（アセチルチオ）−２−メチルプロパノイ
ルクロライド（１，９８ｇ、１１１ミリモル）を、ジク
Ｉｊ　口）タン（５０に１１１２）中の実施例１（ａ）
の生成物（２，１７ｇ、１０ミリモル）、ポリビニルピ
リジン（２，５９）および４−（ジメチルアミノ）ピリ
ジン（接触量）の撹拌混合物に加える。１６時間後に、
溶液を濾過し、炉液をジクロロメタンで洗浄する。合体
した有機炉液を、０．５Ｍ塩酸ｉノよび飽和重炭酸ナト
リウムで洗浄し、乾燥ｃＮａｔｓｏｉ）し次に溶剤を蒸
発させる。溶離剤として酢酸工チル／石油エーテル（６
０〜８０’）混合物を使用してシリカ上でクロマトグラ
フィー処理して、標記化合物（３，６ｇ）を得た。

「、３６１　；　ｎｍｒ　δ（ＣＤＣＱｓ）１．４６お
よび１．４７（９Ｈ。

５（Ｘ２））、２．３１および２．３４　（３Ｈ，ｓ（
Ｘ　２））、３．６７および３．７０（３Ｈ，５（Ｘ２
））。

（ｃ）Ｎ−（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル
−１−オキソプロピル）−Ｎ−（カルボキシメチル）−
β−アラニンｌ−メチルエステルトリフルオロ酢＃（２ｍａ）を、ジクロロメタン（７謂
Ｑ）中の実施例１（ｂ）の生成物（１，３５９，３７ミ
リモル）に加える。２４時間撹拌した後、溶剤を蒸発さ
せそして残留物をトルエンと一緒に３回共沸する。溶離
剤としてジクロロメタン／酢酸エチル／酢酸を使用して
シリカ上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物（
０，７ｇ）を得ｊこ　。

Ｍ＋　１”、３０６　；　ｎｍｒδ　（ＣＤＣ（２ｘ）
　２−３２および２．３４（３Ｈ，ｓ（Ｘ　２））、３
．６７および３．７０（３Ｈ，ｓ（Ｘ　２））。

（ｄ）　Ｎ　−（カルボキシメチルルカプト−２（Ｓ）−メチル−ｌ−オキソプロピル）−
βーアラニンＩーメチルエステルジシクロヘキシルアミ
ン塩メタノール（　８　ｍ（１）中の水酸化カリウム（８５
％の０．２３９、４．１ミリモル）を、窒素下でメタノ
ール（　２ｈ＋α）中の実施例１（ｃ）の生成物（０−
７ｇ、２、０５　ミリモル）の撹拌溶液に加える。２時
間後に、溶剤を蒸発させそして残留物を２Ｍ塩酸および
酢酸エチルに溶解する。有機層を分離し、飽和食塩水で
洗浄し、乾燥（ＮａｚＳＯ４）シそして溶剤を蒸発する
。溶離剤として酢酸エチル／酢酸を使用してシリカゲル
上でクロマトグラフィー処理し次いでジシクロヘキシル
アミン（０．３６９、２ミリモル）で塩形成しそしてジ
エチルエーテルと一緒にすりつぶして融点１４７〜１４
８’の標記化合物（０．８２ｇ）を得た。〔σ）ｒｓ−
　１４．３’　ｃ−　０．２１（ＣＩ（ＣＬ）。

実施例　２Ｎ−（３−メルカプト−２（Ｓ）−メチル−１−オキソ
プロピル）−Ｎ−　（２−メトキシ−２−オキソエチル
）グリシンジシクロヘキシルアミン塩実施例１の方法により製造した。融点１３７〜１３８’
。

実施例　３３−（（カルボキシメチル）（３−メルカプト−２（Ｓ
）−メチル−ｌ−オキソプロピル）アミノ）安息香酸ｌ
−メチルエステル（ａ）　３　−（（２−（１．１−ジメチルエトキシ）
−２−オキソエチル）アミノ）安息香酸メチルエステルジメチルホルムアミド（　３５ｍｃ）中のメチル３−ア
ミノベンゾエート（５ｇ、３３ミリモル）、１．１−ジ
メチルエチルブロモアセテート（６．５ｇ、３３ミリモ
ル）および炭酸カリウム（９ｇ、６６ミリモル）を、撹
拌しながら５０°で１８時間加熱する。反応混合物を室
温に冷却しそして２Ｍ塩酸および酢酸エチルに注加する
。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏｔ）Ｌ次に溶剤を蒸発させて標記化合物（８ｇ）を得
た。

Ｍ”　２６５　；　ｎｍｒ（ＣＤＣＩ２ｓ）δ３．８９
（３Ｈ，　ｓ）、３．８４（２Ｈ。

Ｓ）および１．４９（９Ｈ，　ｓ）。

（ｂ）３−（（３−アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル
−ｉ−オキソプロピル）−（カルボキシメチル）アミノ
）安息香酸１−メチルエステル（ｉ）　　ジクロロメタ
ン（５０ｍｊ２）中の（Ｒ）−３−（アセチルチオ）−
２−メチルプロパノイルクロライド（３ｇ、１７ミリモ
ル）、工程（ａ）の生成物（４９，１５ミリモル）およ
び炭酸カリウム（４９、３０ミリモル）を、窒素下で、
７時間加熱還流する。冷却した反応混合物を、稀重炭酸
ナトリウム水溶液およびジクロロメタンに注加する。有
機層を分離し、稀塩酸および食塩水で洗浄し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯｉ）　シそして溶剤を蒸発させる。

（ｉｉ）（ｉ）からの残留物を、ジクロロメタン（１５
＋ｘ１２）に溶解しそしてトリプルオロ酢酸（６ｍＱ）
を加える。　１８時間撹拌した後に、反応混合物を食塩
水／ジクロロメタンに注加する。有機層を分離しそして
飽和重炭酸すｌ・リウム水溶液で抽出する。水性抽出液
を、塩酸で酸性にしそして酢酸エチルで抽出する。有機
抽出液を乾燥（ＭｇＳＯｊ　Ｌそして溶剤を蒸発させる
。溶離剤としてジクロロメタンおよび酢酸エチル／酢酸
を使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理して標記
化合物（３，３ｇ）を得た。

Ｍ＋　１”　３５４　；　ｎｍｒ（ＣＤＣ１２ｓ）δ３
．９４（３Ｈ，ｓ）、２．３０（３Ｈ，ｓ）および１．
１０（３Ｈ，ａ）。

（ｃ）３−（（３−カルボキシメチル）（３−メルカプ
ト−２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）アミノ）
安息香酸ｌ−メチルエステル実施例１（ｄ）の方法により製造しそして遊離酸として
得た。融点１１４〜１１４．５°。

実施例　４Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（３−メルカプト−２
（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）−β−アラニン
２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチルエステルジ
シクロヘキシルアミン塩（ａ）Ｎ−（３−（アセチルチ
オ）−２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）−Ｎ　
−（２〜（ｌ、１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエ
チル）−β−アラニンｌ−（２−（ジメチルアミノ）−
２−オキソエチル）エステル実施例１　（ｂ）の方法により製造した。

Ｍ”　ｌ”　４３３　；　ｎｍｒδ（ＣＤＣ１２３）　
２０−トマー４．７４＋４．７１　（２ｘ　Ｓ、　　２
Ｈ）、２−３３＋２．３１　（２Ｘ　ｓ。

３Ｈ）および１−４６＋　１．４５（２ｘ　ｓ、　９Ｈ
）。

（ｂ）Ｎ−（１−（アセチルチオ）　−２（Ｓ）−メチ
ル−１−オキソプロピル）−Ｎ−（カルボキシメチル）
−β−アラニン２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエ
チルエステル実施例１　（ｃ）の方法により製造した。

Ｍ＋　１”　３７７　；　ｎｍｒδ（ＣＤＣ（２３）　
２０−トマー（「Ｏ−ｔｏｍｅｒｓ）４．７５（ｓ、　
　２Ｈ）、２−３４＋２．３２（２Ｘ　ｓ、　　３Ｈ）
および１．２３＋１．１７（２Ｘ　ｄ、　３Ｈ）。

（ｃ）　Ｎ　−（カルボキシメチル）−Ｎ−（３−メル
カプト−２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）−β
−アラニン１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ
エチル）エステルジシクロヘキシルアミン塩２−アミノエタンチオール（０，６ｇ、７．８ミリモル
）を、窒素で、アセトニトリル（２０１１１２）中の工
程（ｂ）の生成物（１，３３９，３，５３ミリモル）の
撹拌溶液に加える。９０分後に、溶剤を蒸発させそして
残留物を酢酸エチル／１％塩酸に溶解する。

水性相を分離しそして酢酸エチルで２回再抽出する。合
体した有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ１）　Ｌ次に溶剤を
蒸発させる。溶離剤として酢酸エチル／メタノール／酢
酸混合物を使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理
し次いでジシクロヘキシルアミンで塩形成しそしてジエ
チルエーテルとともにすりつぶして標記塩（０，３ｇ）
を得た。

融点１０２〜１０４°。

実施例　５Ｎ−（５−（ベンゾイルアミノ）−１，４−ジオキソ−
６−フェニルヘキシル）−Ｎ−（カルボキシメチル）−
β−アラニンｌ−（２，−（ジメチルアミノ）−２−オ
キソエチル）エステルジシクロヘキシルアミン塩（ａ）　Ｎ　−（（フェニルメトキシ）カルボニル）−
β−アラニン２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチ
ルエステル２−クロロ−Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（１，８９
，１５ミリモル）を、酢酸エチル（６０ｍＱ）中のＮ−
（（フェニルメトキシ）カルボニル）−β−アラニン（
３，３９，１５ミリモル）、トリエチルアミン（１，５
ｇ、１５ミリモル）および沃化ナトリウム（０，２２５
ｇ）の撹拌混合物に加える。３時間加熱還流した後、反
応混合物を冷却しそして水を加える。有機層を分離し、
水および飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥（Ｎａ＊
ｓｏ＊）シ次に溶剤を蒸発させる。溶離剤として酢酸エ
チルを使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理して
標記化合物（３，８ｆＩ）を得た。

Ｍ”　３０８　；　ｎｍｒδ（ＣＤＣ（２３）　５．１
１　（Ｓ、　２Ｈ）、４．７６（ｓ、　２Ｈ）、および
２．９７（ｓ、　６Ｈ）。

（ｂ）　Ｎ　−（２−（１，１−ジメチルエトキシ）−
２−オキソエチル）−β−アラニン２−（ジメチルアミ
ノ）−２−オキソエチルエステル工程（ａ）の生成物（
７，５ｇ、２４．４ミリモル）を、酢酸（１０（ｈａＱ
）中において１０％パラジウム付炭素（０，５ｇ）上で
１気圧の水素で１６時間水素添加する。溶液を濾過しそ
して溶剤を蒸発させ、過剰の酢酸をトルエンとの共沸に
より除去する。アセトニトリル（５０ｍＱ）中の残留物
をトリエチルアミン（９，７ｇ、９６ミリモル）および
１．１−ジメチルエトキシブロモアセテート（４，７５
ｇ、２４ミリモル）で処理する。実施例１（ａ）におけ
るようにして反応および処理を行って、標記化合物（３
，２９）を得た。

Ｍ−ｔＢｕ”　２３１　；　ｎｒｔｈｒδ（ＣＤ（ｊｌ
ｓ）　４．７４　（ｓ、　２Ｈ）、３．３２（ｓ、　２
Ｈ）および１．４６（ｓ、　９Ｈ）。

（ｃ）Ｎ−（５（ベンゾイルアミノ）−１，４−ジオキ
ソ−６−フェニルヘキシル）−Ｎ−（カルボキシメチル
）−β−アラニン１−（２−（ジメチルアミノ）−２−
オキソエチル）エステルジシクロヘキシルアミン塩実施例Ｆ（ａ）ｊ；よび１（ｃ）の方法により製造した
。

融点１７７〜１７９°。

実施例　６Ｎ−（５−（ベンゾイルアミノ）−１，４−ジオキソ−
６−フェニルヘキシル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（フ
ェニルメトキシ）エチル）クリシンジシクロヘキシルア
ミン塩（ａ）Ｎ　　（２−オキソ−２−（フェニルメトキシ）
エチル）グリシン１．１−ジメチルエチルエステル触媒として沃化ナトリウムおよび４．５日の反応時間を
使用して実施例１（ａ）の方法により製造しｔこ。

Ｍ＋ビ　２８０　；　ｎｍｒδ　（ＣＤＣＩ２ｓ）？、
３２ぐＳ、　　５１（）　　、５．１７（ｓ、　２Ｂ）
および１．４６（ｓ、　９Ｈ）。

（ｂ）Ｎ−（５−ベンゾイルアミノ）−１，４−ジオキ
ソ−６−フェニルヘキシル）−Ｎ−（２−オキソ−２−
（フェニルメトキシ）エチル）グリシンジシクロヘキシ
ルアミン塩実施例Ｆ（ａ）および１（ｃ）の方法により製造した。

融点１４３〜１４４’。

実施例　７Ｎ−（５−（ベンゾイルアミノ）−１，４−ジオキソ−
６−フェニルヘキシル）−Ｎ−（２−オキソ−２−フェ
ノキシエチル）グリシンジシクロヘキシルアミン塩（ａ）Ｎ−（５（ベンゾイルアミノ）−１，４−ジオキ
ソ−６−フェニルヘキシル）　−Ｎ−（２−オキソ−２
−フェノキシエチル）グリシンフェニルメチルエステル実施例Ｅ（ａ）の方法により製造した。

Ｍ＋１”　６０７；　ｎｍｒδ　（ＣＤＣ（２３）　　
２０　−　トマー５．２２＋　５．１８　（２ｘ　ｓ、
　２Ｂ）、３．３４（ｑ、　１４）および３．１４（ｑ
、　１８）。

（ｂ）Ｎ−（５−（ベンゾイルアミノ）−１，４−ジオ
キソ−６−フェニルヘキシル）−Ｎ−（２−オキソ−２
＝フエノキシエチル）グリシンジシクロヘキシルアミン
塩工程（ａ）の生成物（０，５１９，０，８５ミリモル）
を、ジオキサン（５０１ＩＩＱ）中において１０％パラ
ジウム付炭素上で１気圧で２４時間水素添加する。触媒
を枦去しそして溶剤を蒸発させる。溶離剤としてジクロ
ロメタン／酢酸エチル／酢酸混合物を使用してシリカ上
でクロマトグラフィー処理し次いでジシクロヘキシルア
ミンで塩形成して標記化合物（０，１３９）を得る。融
点１４４．５〜１４５″。

実施例　８Ｓ　−２−（（２−（（カルボキシメチル）（３−メト
キシ−３−オキソプロピル）アミノ）−１（Ｓ）−メチ
ル−２−オキソエチル）アミノ）ベンゼンブタン酸トリ
フルオロアセテート塩（ａ）　Ｓ　−２−（４（Ｓ）−メチル−２，５−ジオ
キソ−３−オキサゾリジニル）ベンゼンブタン酸フェニ
ルメチルエステルビス（トリクロロメチル）カーボネート（０１７７，０
゜６ミリモル）を、ジクロロメタン（２０＋ｘＱ）中の
ｓ　−２−（（１（Ｓ）−力ルボキシエチル）アミノ）
ベンゼンブタン酸フェニルメチルエステル（０，５９，
１，４７ミリモル）の撹拌混合物に加える。反応混合物
を、１９時間加熱還流し次に溶剤を蒸発させて標記化合
物を得た。

ｎｍｒδ（ＣＤＣ（２ｓ）　５．１９　（ｓ、　２Ｈ）
および１．４５　（ｄ。

３Ｈ）。

（ｂ）Ｎ−（２−オキソ−２−（フェニルメトキシ）エ
チル）−β−アラニンメチルエステル実施例１（ａ）の
方法により製造しｌ−０Ｍ　　３１”　２２０；　ｎａ
ｎｒδ　（ＣＤＯＬ）　５−１７　（ｓ、　２８）およ
び３．６９（ｓ、　３Ｈ）。

（ｃ）　Ｓ　−２−（（２−（（３−メトキシ−３−オ
ギソプロビルＸ２−オキソ−２−（フェニルメトキシ）
エチル）アミノ）−１（Ｓ）−メチル−２−オキソエチ
ル）アミノ）ベンゼンブタン酸フェニルメヂルエステル
トリフルオロアセテート塩工程（ａ）の生成物（０，５８ｇ、１．６ミリモル）お
よび工程（ｂ）の生成物（０，５ｇ、２ミリモル）を、
ジクロロメタン（１０ＴＲ１２）中において室温で２．
５日間撹拌する。溶離剤としてテトラヒドロフラン／石
油エーテル混合物を使用してシリカ上でクロマトグラフ
ィー処理し次いでトリフルオロ酢酸で塩形成して標記化
合物（０，５９９）を得た。

Ｍ＋１”　　５７５；　ｎｍｒδ　（ＣＤＣＩ２．）　
　２ｏ−トマー５．１（２ｘｑ、　２Ｈ）および３．６
１（ｓ、　３Ｈ）。

ｃｄ）ｓ−２−（Ｃ２−＜＜カルボキシメチル）（３−
メトキシ−３−オキソプロピル）アミノ）−１（Ｓ）−
メチル−２−オキソエチル）アミン）ベンゼンブタン醸
トリフルオロアセテート塩工程（Ｃ）の生成物（０，５９９，０，８６ミリモル）
を、１０％パラジウム付炭素を使用して、酢酸（１０ｍ
Ｒ）中において大気圧で水素添加する。２４時間後に、
溶剤を蒸発させそして残留物を、溶離剤として水／メタ
ノール／トリフルオロ酢酸混合物を使用して逆相ＨＰＬ
Ｃにより精製して、標記ｒｌＺ合物（０，０２ｇ）を得
た。融点１．２５〜１２７°。

実施例　９トランス−４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）
−１−（３−メルカプト−２（Ｓ）−メチル−１−オキ
ソプロピル）−Ｌ−プロリンジシクロヘキシルアミン塩（ａ）トランス−４−（２−エトキシ−２−オキソエト
キシ）−１−（（フェニルメトギン）カルボニル）−Ｌ
−プロリンフェニルメチルエステルジクロロメタン（ｌｏ＋ｎ（２）中のエチルジアゾアセ
テート（０，５ｇ、４，２ミリモル）を、２時間にわた
って、ジクロロメタン（４０ｍ１２）中のｉ・ランス−
４−ヒドロキシ−１−（フェニルメトキシ）カルボニル
）−Ｌ−プロリンフェニルメチルエステル（１，４９，
３，９５ミリモル）および酢酸ロジウム（触媒りの撹拌
混合物に加える。溶剤を蒸発させそして残留物を、溶離
剤として酢酸エチル／石油エーテル（６０〜８００）混
合物を使用して、シリカ上でクロマトグラ２イー処理し
て油として標記化合物（０，７ｇ）を得た。

Ｍ”　４４１　；　ｎｍｒ（ＣＤＣ（２３）８５．０お
よび５．２（２Ｘ　２Ｈ）、１．３（３Ｈ）。

（ｂ）トランス−４−（２−二トキシ−２−オキソエト
キシ）−Ｌ−プロリン酢酸（３Ｑｍａ）中の工程（ａ）の生成物（０，７ｇ、
１，６ミリモル）を、１０％パラジウム付炭素上で１気
圧で１日水素添加する。触媒を濾過により除去しそして
溶剤を蒸発させて標記化合物を得た。

Ｍ″″３６１（ジＴＭＳ）ｎｍｒ（ＤａＤＭＳＯ）８４．２１（１８）、４．１５
（２Ｈ）。

（ｃ）トランス−１〜（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ
）−メチル−１−オキソプロピル）−４−（２−エトキ
シ−２−オキソエトキシ）−Ｌ−プロリン（Ｒ）−３−（アセチルチオ）−２−メチルプロパノイ
ルクロライドＣ０，７７ｇ、４．３ミリモル）を、水（
１０ｉｆｆ）中の工８（ｂ）の生成物（０，４ｙ、１，
８４ミリモル）および重炭酸ナトリウム（０，５９）の
撹拌溶液に加える。−夜撹拌した後、溶液を２Ｎ塩酸で
酸性にしそして酢酸エチルで抽出（２×）する。有機層
を乾燥（Ｍｇ５Ｏｔ　）　シ次に溶剤を蒸発させる。残
留物を、溶離剤として酢酸エチル／酢酸を使用して、シ
リカ上でクロマトグラフィー処理して油として標記化合
物（０，４９）を得た。

Ｍ＋　１”　３６２　；　ｎｍｒ　（ＣＤ（、Ｑｓ）　
＃　４．２　（２Ｈ）、４．１５（２Ｈ）　、　２．３
４（３Ｈ）および１．２２（３Ｈ）。

（ｄ）トランス−４−（２−エトキシ−２−オキソエト
キシ）−１−（３−メルカプト−２（Ｓ）−メチル−１
−オキソプロピル）−Ｌ−プロリンジシクロヘキシルア
ミン塩エタノール（５ｍ１２）中の工程（ｃ）の生成物（０，
４９％　１．１ミリモル）を、窒素下で、エタノール中
のリチウムエトキシドの溶液（エタノール１５ｒＲＯ中
の１．６Ｍブチルリチウム２ｍＱ、３．２ミリモル）に
滴加する。　１．５時間後に、２ト１塩酸（４ｍＱ）を
加え次に溶剤を蒸発させる。残留物を、酢酸エチルに溶
解し、有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ＊）し次に溶剤
を蒸発させる。溶離剤として酢酸エチル／酢酸混合物を
使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理し次にジシ
クロヘキシルアミンで塩形成を行って、標記化合物（０
，１７９）を得た。融点１１０−１１２℃。

実施例　ｌＯトランス−１−（Ｎ　−（１（Ｓ）−力ルボキシ−３−
フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル）　−４−（２−エ
トキシ−２−オキソエトキシ）−Ｌ−プロリン（ａ）トランス−４−ヒドロキシ−１−（Ｎ−（３−フ
ェニル−１（Ｓ）−（（フェニルメトキシ）カルボニル
）プロピル）−Ｌ−アラニル）−Ｌ−ゾロリンフェニル
メチルエステル実施例８（ｃ）の方法により製造しそし
て遊離塩基として得た。

Ｍ＋１”　５４５；ｎｍｒδ（ＣＤＣＱｓ）　４．６４
　（ｔ、　ＩＨ）、３．３７　（ｔ、　ＩＨ）、および
１．２３（ｄ、　３Ｈ）。

（ｂ）トランス−４−（２−エトキシ−２−オキソエト
キシ）−１−（Ｎ−（３−フェニル−Ｉ（Ｓ）−（（フ
ェニルメトキシカルボニル）プロピル）−Ｌ−アラニル
）−Ｌ−プロリンフェニルメチルエステルジクロロメタン（１ＯｔＭ）中のエチルジアゾアセテー
ト（０，５９，４，３ミリモル）を、２時間にわたって
、ジクロロメタン（４０＋６）中の工程（ａ）の生成物
（１，４ｇ、２．５７ミリモル）８よび酢酸ａジウム（
触媒量）の撹拌混合物に加える。反応混合物を１時間加
熱還流しそして更にエチルジアゾアセテート（０，２ｇ
）を加える。反応混合物を、溶離剤として酢酸エチル／
ジクロロメタンｆ１合物を使用してシリカ上でのクロマ
トグラフィー処理しそして更にＨＰＬＣによって精製し
て標記化合物（０，３９）を得た。

ｎｍｒδ（ＣＤＣＱｉ）　４．３７（ｔ、　　ＩＨ）、
４．１（ｑ、　２Ｈ）および１．１７（ｔ、　３Ｈ）。

（ｃ）トランス−１−（Ｎ　−（１（Ｓ）−力ルポキシ
−３−フエ、ニルプロピル −４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−Ｌ−プ
ロリン工程（ｂ）の生成物（０．３Ｓ！、０，４８ミリモル）
を、酢酸（　１５＊ｆｆ）中において１０％パラジウム
付炭素上で大気圧で２４時間水素添加する。触媒をか去
１−そして溶剤を蒸発させて標記化合物（　０．２１９
）を得た。融点１１５〜１１６’。

実施例　ｌＩＮ−（３−メルカプト−２（Ｓ）−メチル−１−オキソ
プロピル）−Ｌ−グルタミン酸５゛−メチルニスｔルジ
シクロヘキシルアミン塩（ａ）Ｎ−（３−アセチルチオ）−２（Ｓ）−メグ−ル
ー１−オキソプロピル）−Ｌ−グルタミン酸５−メチル
エステル（Ｒ）−３−（アセチルチオ）−２−メチルプロパノイ
ルクロライド（２．４５ｇ、１４ミリモル）を、水（　
５０ｒａＱ）中のし一グルタミン酸５ーメチルエステル
（　２．０ｇ、１２．４ミリモル）および重炭酸ナトリ
ウム（３。５ｙ、４２ミリモル）の０°の撹拌懸濁液に
滴加する６６時間後に、反応混合物を２Ｍ塩酸および酢
酸エチルに注加する。有機層を分離し、食塩水で洗浄し
、乾燥（ＭｇＳ０４）シ次に溶剤を蒸発させる。溶離剤
としてジクロロメタン／酢酸エチル／酢酸を使用してシ
リカ上でクロマｉ・グラフィー処理し次いでジエチルエ
ーテルとともにすりつぶして標記化合物（１．３ｇ）を
得た。融点１．０８〜１０９°。

（ｂ）Ｎ−（３−メルカプト−２（Ｓ）−　メチル−１
＝オキソプロピル）−Ｌ−グルタミン酸５メチルエステ
ルジシクロヘキシルアミン酸メタノール（　５　ｒｓ（１）中の水酸化カリウム（８
５％の０．５１ｇ、７．８ミリモル）を、窒素下におい
て、メタノール（５０ｍ（２）中の実施例（ａ）の生成
物（１．２７、３．９ミリモル）の冷却溶液に滴加する
。２時間後に、溶剤を蒸発させそして残留物を２Ｍ塩酸
および酢酸エチルに溶解する。有機層を分離し、食塩水
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ＊）　Ｌ次に溶剤を蒸発して
油（０．４６ｇ）を得る。ジシクロヘキシルアミン（メ
タノール中ＬＭの１．７６＋ｍ１２）をジクロロメタン
（２０１ＩＩＱ．）中のこの油の溶液に加える。

溶剤を蒸発させそして得られた混合物をジエチルエーテ
ルとともにすりつぶして標記化合物（０．５７９）を得
た。融点１４６〜１４７°。

実施例　１２Ｎ−（３−−メルカプト−２（Ｓ）−メチル−１−オキ
ソプロピル）−Ｌ−アスパラギン酸４−メチルエステル
ジシクロヘキシルアミン塩実施例１１の方法により製造１〜な。融点１５５．５〜
１５６６。

実施例　１３（２Ｓ−シフ、）−３−　（３−メルカプト−２（Ｓ）
　−メチル−１−オキソプロピル）−２．４−チアシリ
ジンジカルボン酸４ーメチルエステルジシクロヘキシル
アミン塩（ａ）　（２５−シス）−３−（３−（アセチルチオ）
−２（Ｓ）−メチル−ｌ−オキソプロピル）−２、４−
チアゾリジンジカルボン酸４−メチルエステルグリオキザル酸（　０．５３ｇ、５，７ミリモル）を、
窒素下で、水（　５０ｍＱ）中のＤ−システィンメチル
エステル塩酸塩（　０．９８ｇ、５．７　ミリモル）の
撹拌溶液に加える。２４時間後に、重炭酸ナトリウム（
２．６３ｇ、３１ミリモル）次いで（Ｒ）−３＝（アセ
チルチオ）−２−メチルプロパノイルクロライド（１，
５４９，８，５４ミリモル）をカロえる。２，５日後に
、反応混合物を塩酸で酸性にしそして塩化ナトリウムで
飽和させる。クロロホルム／酢酸エチルで抽出し次いで
乾燥（ＮａｚＳＯ４）　Ｌ次に溶剤を蒸発させる。溶離
剤として酢酸エチル／石油エーテルを使用してシリカ上
でクロマトグラフィー処理して標記化合物（０，５８９
）を得た。

Ｍ＋１”　３３６　；　ｎｍｒ　　２０−トマー（ＣＤ
ＣＱ３）５．６７および５．４３（２ｘ　ＩＨ，ｓ）、
３．９０（２Ｘ　ｓ、　３Ｈ）、および２．３６（２ｘ
　ｓ、　３）１）。

（ｂ）　（２Ｓ−シス）−３−（３−メルカプト・−２
（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）−２，４−チア
ゾリジンジカルボン酸４−メチルエステルジシクロヘキ
シルアミン塩水酸化カリウム（メタノール中のＯ，１５９１Ｖｌ液２
１．８＋１ｌ（２，３，４６ミリモル）を、窒素下にお
いて、メタノール（２０請Ｑ）中の工程（ａ）の生成物
（０，５８９，１，７３ミリモル）の撹拌溶液に加える
。１．５時間後に、溶剤を蒸発させそして残留物を稀塩
酸および酢酸エチルに溶解する。有機抽出液を乾燥（Ｎ
ａ２ＳＯ２）Ｌ次に溶剤を蒸発する。溶離剤としてジク
ロロメタン／酢酸エチルを使用してシリカ上でクロマト
グラフィー処理し次いでジシクロヘキシルアミンで塩形
成しそしてヘキサンで洗浄して標記化合物（０，０６ｇ
）を得た。融点１２３〜１２５°。

実施例　１４トランス−４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）
−１−（（ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホスフィ
ニル）アセチル）−Ｌ−プロリン、アダマンクンアミン
とのｌ：２塩カルボニルジイミダゾール（０，５４ｇ、３．３ミリモ
ル）を、ジクロロメタン（２０ｍｆｆ）中の（ヒドロキ
シ（４−２エニルプチル）ホス２イニル）酢酸（０，８
５ｇ、３．３ミリモル）の０９の撹拌懸濁液に加える。

１時間後に、ジクロロメタン（５ｍ４）中のトランス−
４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−Ｌ−プロ
リン（０，７２ｇ、３６３ミリモル）およびトリエチル
アミン（１，０２９，１０ミリモル）の溶液を加える。

室温で１６時間撹拌した後に、溶剤を蒸発させそして残
留物を酢酸エチルおよび燐酸塩緩衝液（ｐＨ７）に溶解
する。水性層を分離し、稀塩酸で酸性にしてｐＨ１とな
し次に酢酸エチルで３回抽出する。これらの有機抽出液
を、乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ次に溶剤を蒸発させる。この
物質のｌ／、を、アダマンタンアミン（０，３６９）と
のｌ：２塩に変換しモしてジエチルエーテルから再結晶
する。融点２１１〜２１２’。

実施例　１５Ｎ−（カルボキシメチル（４−フェニルブチル）ホスフィニル）アセチル）−β
−アラニンｌ−メチルエステル（ａ）　　Ｎ　　（２　
　（１．１　　−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチ
ル）−Ｎ−（（ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホス
フィニル）アセチル）−β−アラニンｌ−メチルエステ
ル実施例１４の方法により製造した。

Ｍ＋１”　４５６　；　ｎｍｒ（ＣＤＣＱ，）　２ｏ　
−　１−　？−８１、４７（２ｘ　ｓｔ　９Ｈ）、３．
６５／　３．６８（２ｘ　ｓ．　３Ｈ）。

（ｂ）Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（（ヒドロキシ
（４−フェニルブチル）ホスフィニル）アセチル）−β
−アラニンｌ−メチルエステル実施例１（ｃ）の方法により製造した。融点１４５”（
分解）。

実施例　Ｉ６Ｎ−（３−アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル−ｌ−オ
キソプロピル）−Ｎ−　（シクロペンチル）−Ｌ−１’
ルタミン酸５−メチルエステル（ａ）Ｎ−（シクロペン
チル）−Ｌ−グルタミン酸５−メチルエステルシクロペンタノンＣ２．８５ｙ、３４ミリモル）を、メ
タノール（８０ＩＩＩＱ）中のし一グルタミン酸５−メ
チルエステル（５９，３１ミリモル）およびシアノ硼水
素化ナトリウム（１，３６９，２２ミリモル）の撹拌懸
濁液に加える。２．５日後に、溶液を濾過して、真空乾
燥後白色の固体として標記化合物（３，９９）を得た。

Ｍ＋１”　２３０；　ｎｍｒ（ＪＯ）δ３．３９（ｔ、
　　ＩＨ）、３．４６（ｑ。

ＩＩ（）および３．５０（ｓ、　３Ｈ）。

（ｂ）Ｎ−（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル
−１−オキソプロピル）−Ｎ−（シクロペンチル）−Ｌ
−グルタミン酸５−メチルエステルＮ、Ｏ−ビストリメチルシリルトリフルオロアセトアミ
ド（２，２５９，８，７５ミリモル）を、アセトニトリ
ル（３０ｍ＜１）中の工程（ａ）の化合物（１ｇ、４．
３７ミリモル）の撹拌懸濁液に加える。３０分後に、（
Ｒ）−３−（アセチルチオ）−２−メチルプロパノイル
クロライＦ　（０，８９，４，４４ミリモル）を加える
。７時間後に、稀塩酸および酢酸エチルを反応混合物に
加える。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥（
Ｍｇ５Ｏハし次に溶剤を蒸発させる。溶離剤として酢酸
エチル／ジクロロ）９ン混合物を使用してシリカ上でク
ロマトグラフィー処理して、無色の油として標記化合物
（１，２８ｇ）を得た。

Ｍ＋１″″３７４　：　ｎｍｒ（ＣＤＣＬ）δ１．２１
（ｄ、　３Ｈ）、２．３３（ｓ、　３Ｈ）、３．６８（
ｓ、　３Ｈ）。

実施例　１７３　　（（３（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル−１
−オキソプロピル）（カルボキシメチル）アミノ）ペン
タンジオイック酸１，５−ジメチルエステル（ａ）　３−　（（２−（１，１−ジメチルエトキシ）
−２−オキソエチル）アミン）−ペンタンジオイック酸
ジメチルエステルメタノール（１０１ＩＩＱ）中のグリシン１，１−ジメ
チルエヂルエステル塩酸塩（１９，６ミリモル）、ジメ
チル３−オキソベンタンジオエート（１，０４９，６ミ
リモル）およびシアノ硼水素化ナトリウム（１）−２６
１？、４ミリモル）を、１日撹拌する。反応混合物を、
稀塩酸で酸性にしそして３０分後に、重炭酸ナトリウム
で塩基性にする。反応混合物を酢酸エチルで抽出する。

有機抽出液を、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯｓ）　
シ次に溶剤を蒸発させて標記化合物（１，２ｇ）を得た
。

Ｍ＋　１”　２９０　；　ｎｍｒ（ＣＤＣＱｊ）δ１．
４６（ｓ、　９Ｈ）、３．６９（ｓ、　６Ｈ）。

（ｂ）　３−（（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メ
チル−１−オキソプロピル）（２−（１，１−ジメチル
エトキシ）−２−オキソエチル）アミノ）ペンタンジオ
イック酸ジメチルエステル実施例１（＋））の方法により製造した。

Ｍ−ＯＭｅ”　４０２゜（ｃ）　３−（（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メ
チル−１−オキソプロピル）（カルボキシメチル）アミ
ノ）ペンタンジオイック酸１．５〜ジメチルエステル実施例１（ｃ）の方法により製造した。

Ｍ＋１”　３７８；　ｎｎｒ　（ＣＤＣ１２３）　２　
ロー　ドア　−２，３２／　２．３４（２Ｘ　ｓ、　３
Ｈ）、３．６７／３．６８／３．６９　（３Ｘ　Ｓ。

６Ｈ）。

実施例　１８（Ｓ−（２α、４α、５σ））−１−（３−（アセチル
チオ）−２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）−１
−５−フェニル−２，４−ピロリジンジカルボン酸４−
メチルエステル（ａ）　（２ａ、４σ、５α）−５−フェニル−２，４
−ピロリジンジカルボン酸４−メチルエステルＢａｒｒ
等：　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　４４（２）、５５７（
１９８８）におけるようにして製造した（２α、４α、
５α）−５−フェニル−２，４−ピロリジンジカルボン
酸２−（フェニルメチル）４−メチルエステルを使用し
て実施例８（ｄ）の方法により製造した。

Ｍ”（ＴＭＳ誘導体）　３２１　；　ｎｍｒ（ＣＤＣＩ
２３＋　ＤｓＤＭＳＯ）δ３．２（ｓ、　３Ｈ）、４．
０（ｔ、　０１）、４．６５（ｄ、　ＩＨ）。

（ｂ）　　（Ｓ　−（２α、４α、５α）−１−（３−
アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピ
ル）−５−フェニル−２，４−ピロリジンジカルボン酸
４−メチルエステル実施例９（ｃ）の方法により製造した。ジアステレオマ
ーを、酢酸エチルからの結晶化により分離した。

Ｍ−ｉ−１會　３９４　；　　ｎｍｒ（ＣＤＣ（２，）
　　８０．８４（ｄ、　　３Ｈ）、　２．４（ｓ、　３
Ｈ）、３．４（ｓ、　３Ｈ）。

実施例　１９次の化合物を、実施例１（ｃ）の方法によって製造した
。

（ａ）　２−（（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メ
チル−１−オキソプロピル）（カルボキシメチル）アミ
ノ）安息香酸ｌ−メチルエステルＭ＋　１”　３５４　
；　ｎｍｒδ（ＣＤＣ（２，）　２ｏ−トマー３．９５
＋　３．９０（２Ｘ　ｓ、　３Ｈ）および２．２９＋　
２．２５（２ｘｓ、　３Ｈ）。

（ｂ）　４−（（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メ
チル−ｉ−オキソプロピル）（カルボキシメチル）アミ
ノ）ベンゼン酢酸ｌ−メチルエステルＭ＋１”　　３６
８　；　　ｎｎ＋ｒδ　（ＣＤＣＬ）３．７３（ｓ、　
　３Ｈ）、　３．６６（ｓ、　２Ｈ）および２．３０（
ｓ、　３Ｈ）。

（ｃ）　４−（（３−（アセチルチオ）　−２（Ｓ）−
メチル−１−オキソプロピル）（カルボキシメチル）ア
ミノ）ベンゼンプロパン酸ｌ−メチルエステルＭ＋　１”　３８２　；　ｎｍｒδ（ＣＤＣｌ２３）　
３−６９（！Ｊ、３Ｈ）および２．２９（ｓ、　３Ｈ）
。

（ｄ）Ｎ−（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル
−１−オキソプロピル）−Ｎ−（カルボキシメチル）−
Ｄ−アラニンｌ−メチルエステルＭ　＋　１”　　３０６　　；　　ｎｍｒ　δ　（ＣＤ
Ｃ１２３）　　　２　　ａ　　−ト　マ　−３，７５（
ｓ、　３Ｈ）、２．３５（ｓ、　３Ｈ）、および１．２
２＋１．２０（２Ｘｄ、　　３１１）。

（ｅ）Ｎ−（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル
−１−オキソプロピル）−Ｎ−（カルボキシメチル）−
Ｌ−アラニンｌ−メチルエステルＴＭＳ誘導体に対するＭ　”３７７　；　ｒ＋ｎ＋ｒδ
（ＣＤ（Ｊ３）　２Ｏ−ｔ−７−３，７７＋　３．７４
　（２Ｘ　ｓ、　３Ｈ）、２．３２（ｓ。

３Ｈ）、１．２３＋　１．２１（２ｘ　ｄ、３Ｈ）。

（ｆ）　２−（（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メ
チル−１−オキソプロピル）（カルボキシメチル）アミ
ノ）−２−メチルプロパンＭ１−メチルエステルＴＭＳ誘導体に対するＭ”　３９１　；ｎｍｒδ（ＣＤ
Ｃ（Ｉ３）３．７９（ｓ、　３）１）、２−３３（ｓ、
　３８）および１．６５（ｄ、　３）１）。

（ｇ）　４−（（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メ
チル−１−オキソプロピル）（カルボキシメチル）アミ
ン）ブタン酸Ｉ−メチルエステルＭ”　３１９　；　ｎ
ｍｒδ（ＣＤＣＱｓ）　３．６９　（ｓ、　３Ｈ）、２
．３２（ｓ、　３Ｈ）、１．２０（ｄ、　３８）。

（ｈ）Ｎ−（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル
−１−オキソプロピル）−Ｎ−（カルボキシメチル）−
β−アラニンｌ−フェニルエステルＭ＋　１”　３６８　；　ｎｍｒδ　（ＣＤ（４３）（
ｉ）Ｎ−（５−（ベンゾイルアミノ）−１，４−ジオキ
ソ−６−フェニルヘキシル）−Ｎ−（カルボキシメチル
）−β−アラニンｌ−メチルエステルジシクロヘキシル
アミン塩融点１５３〜１５５゜（Ｄ　（Ｒ）　−２−（（３−アセチルチオ）−２（Ｓ
）−メチル−１−オキソプロピル）（カルボキシメチル
）アミン）ブタン酸ｌ−メチルエステルＴＭＳ誘導体に対するＭ”　３９１　；　ｎｎ＋ｒ　（
ＣＤＣ（２３）　２０−トマー２．３２／　２．３４（
２Ｘ　ｓ、　３Ｈ）、３．７５／　３．７８（２Ｘ　ｓ
、３Ｈ）。

（ｋ）Ｎ−（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル
−１−オキソプロピル）−Ｎ−（カルボキシメチル）−
〇−ロイシンｌ−メチルニスチル反＋１”　３４８　；　ｎｍｒ　（ＣＤＣＬ）　　２０
−ト？　−δ２．３１／２．３４（２Ｘ　ｓ、３Ｈ）、
３．７４／３．７５（２Ｘ　ｓ。

３Ｈ）。

（１）Ｎ−（３−アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル−
１−オキソプロピル）−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ
−バリン１−メチルエステルＭ＋１”　３３４；ｎ０Ｉ
ｒ（ＣＤＣＱ３）　２Ｃｌ−トマ−３２，３０／　２．
３１（２Ｘ　ｓ、　３Ｈ）、３．６９／　３．７０（２
ｘ　Ｓ。

３Ｂ）。

（ｍ）Ｎ−（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル
−■−オキンブロピル）−Ｎ−（カルボキシメチル）−
Ｄ−グルタミン酸１．５−ジメチルエステルＭ＋１”　３７８；ｎｍｒ（ＣＤＣ＋２３）　２　ａ　
−ｔ−ｖ　−２，３３／２．３４　（２Ｘ　ｓ、３Ｈ）
、３．６８／３．６９　（２Ｘ　ｓ。

３）１）、３．７６／３．７７（２ｘ　Ｓ、３Ｈ）。

（ｎ）Ｎ−（３−アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチルｌ
−オキソプロピル）−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソ
エチル）−Ｌ−アラニンＭ＋　１”　３０６　；　ｎｍｒ　（ＣＤＣ（２ｓ）　
２０−トマー８２．３２／　２．３６（２Ｘ　ｓ、　３
Ｈ）、３．７５／　３．７９（２Ｘ　ｓ。

３Ｈ）。

（ｏ）Ｎ−（３（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル−
１−オキソプロピル）−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ
−アラニン２−メチルプロピルエステルＭ＋１”　　３４８；　ｎｍｒ　（ＣＤＣＩ２３）　　
２　Ｃ１−ト？　−δ０．９２１０．９４（２Ｘ　ｄ、
６Ｈ）、２．３４９／２．３５０（２ｘｓ、　３Ｈ）。

（ｐ）５−（（３−アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル
−１−オキソプロピル）（カルボキシメチル）アミン）
ペンタン酸１−メチルエステルＭ＋　１”　３３４　；
　ｎｍｒ　（ＣＤＣ１２３）　２０−トマー８２．３２
／　２．３３（２Ｘ　ｓ、　３Ｈ）、３．６７／　３．
６８（２Ｘ　ｓ。

３）１）。

（ｑ）Ｎ−（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル
−１−オキソプロピル）−Ｎ−（カルボキシメチル）−
Ｄ−ノルバリンｌ−メチルエステルＩＪ＋　１”　３３４　；　ｎｍｒ　（ＣＤＣ＋２３）
　２０−トマー２．３３／２．３６　（２Ｘ　ｓ、３ｔ
Ｄ、３．７５／３．７７　（２ｘ　ｓ。

３１１）。

（ｒ）Ｎ　　（３（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル
−１−オキソプロピル）−Ｎ−（カルボキシメチル）−
Ｄ−フェニルアラニンｌ−メチルエステルＭ＋１”　　３８２；ｎｍｒ（ＣＤＣ４３）２０−　ト
　’　−δ０．９１／　１．２０（２ｘ　ｄ、３Ｂ）、
２．３１（２Ｘ　ｓ、３ｔ１）。

（ｓ）ｌ−（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル
−１−オキソプロピル）−１，２−ヒドラジンジ酢酸２
−メチルエステルＭ＋１÷３０７　；　ｎｍｒ　ＣＣＤＣＱｓ）８２．３
３　（ｓ、　３Ｈ）、３．７６（ｓ、　３Ｈ）。

（ｔ）Ｎ−（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル
−１−オキソプロピル”）−Ｎ　−（２−メトキシ−２
−オキソエトキシ）グリシント１５（ジＴＭＳ誘導体）　４３６　；　ｎｍｒ　（Ｃ
ＤＣ（２，）δ２．３４（ｓ、　３Ｈ）、３−７８Ｃｓ
、　３Ｈ）。

（ｕ）　４−（（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メ
チル−１−オキソプロピル）（カルボキシメチル）アミ
ノ）安息香酸ｌ−メチルエステルＭ＋　１”　３５４　；　ｎｍｒ　（ＣＤＣＬ）　２０
　　ｈ　マー８２．３０／　２．３５（２ｘ　ｓ、　３
Ｈ）、３．９５（ｓ、　３Ｈ）。

（ｖ）Ｎ−（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル
−１〜オキソプロピル）−Ｎ−（４−（２メトキシ−２
−オキソエトキシ）フェニル）グリシン融点１２０〜１２０．５’。

（Ｗ）　（２Ｒ−シス）−１−（３−Ｃアセチルチオ）
〜２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）−５−カル
ボキシ−２−ピロリジン酢酸２−メチルエステルＭ＋１”　　３３２　；　ｎｍｒδ（ＣＤＣｆｆｓ）　
２　口ｈ　？　−１，１６／１．２５（２ｘ　ｄ、３Ｈ
）、３．７０（２ｘ　！＋、３８）。

（ｘ）Ｎ−（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル
−１−オキソプロピル）−Ｎ−（カルボキシメチル）−
β−アラニン２−メチルプロピルエステルＭ＋　１”　３４８　置ｎｍｒ　（ＣＤＣＱｓ）　２０
−トマ−０，９２１０，９３（２ｘ　ｄ、６Ｈ）、２．
３２／２．３４（２ｘ　ｓ、３Ｈ）。

（ｙ）Ｎ−（３〜（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル
−１−オキソプロピル）−Ｎ−（カルボキシメチル）−
β−アラニンエチルエステルＭ＋　１”　３２０　；　
ｎｍｒ　（ＣＤＣＱ、）　２０−トマー８２．３２／２
−３４（２ｘ　ｓ、３１（）。

（ｚ）　４−（（３−アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチ
ル−１〜オキソプロピル）（カルボキシメチルアミノ）
ブタン酸１−（２−メチルプロピル）エステルＭ＋１”　　３６２；ｎｍｒδ（ＣＤ（ｊ２，）　２０
−トマー１、０３　（ｄ，　６Ｈ）、１．２９／　１．
３３（２ｘ　ｄ．　３Ｈ）、２．４４／２、４９（２Ｘ
　ｓ，　３Ｈ）。

（ａａ）　（Ｒ）−　３　−　（（３　−　（アセチル
チオ）−２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）（カ
ルボキシメチル）アミノ）ブタン酸ｌーメチルエステルＭ＋　１”　　３２０　；　ｎｍｒδ　（ｓ，３Ｈ）　
　、３．６６（ｓ，３Ｈ）。

（ａｂ）　　Ｎ　　（３　　（アセチルチオ）−２（Ｓ
）−メチル−１−オキソプロピル）−Ｎ−（カルボキシ
メチル）−Ｌ−グルタミン酸１．５−ジメチルエステルｎｍｒδ　（ＣＤＣＱ３）１．２０／１．２３（２ｘｄ
．３Ｈ）、３．６８−　３．７７（４ｘ　ｓ，６Ｈ）。

（ａｃ）　　Ｎ−（３　　（アセチルチオ）−２（Ｓ）
−メチル−ｌ−オキソプロピル）−Ｎ−（２−メトキシ
−２−オキソエチル）グリシンＭ”（ＴＭＳ誘導体）３６３　；　ｎｍｒ（ＣＤＣＬ）
　２　０　−　）　？　−８２、３３５／　２．３３７
（２Ｘ　ｓ．　３Ｈ）、３．７７／３．７９（２Ｘｓ，
　３Ｈ）。

実施例　２０次の化合物を、実施例１（ｄ）の方法によって製造した
。

（ａ）２−（（カルボキシメチル）（３−メルカプト−
　２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）アミノ）安
息香ｒ１１１ーメチルエステルジシクロヘキシルアミン
塩融点１４３〜４。

（ｂ）４−（（カルボキシメチル）（３−メルカプト−
　２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）アミン）ベ
ンゼン酢Ｍｌーメチルエステルジシクロヘキシルアミン
塩融点１５７〜８６（ｃ）４−（Ｃカルボキシメチル）（３−メルカプ）　
−　２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）アミノ）
ベンゼンプロパン酸１−メチルエステルジシクロヘキシ
ルアミン塩融点１２５．５°〜１２６。

（ｄ）Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（３−メルカプ
ト−２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）−Ｄ−ア
ラニン１−メチルエステルジシクロヘキシルアミン塩融点１２３〜５゜（ｆｆ　）Ｄｆｆ３−　＋　１３．６２°　ｃ　−０，
２２（ＭａＯＨ）（ｅ）Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ
−（３−メルカプト−２（Ｓ）−メチル−１−オキソプ
ロピル）−Ｌ−アラニン１−メチルエステルジシクロヘ
キシルアミン塩融点１３７〜９゜〔α〕０□、−４０°〜８７°ｃ　＝　０−２６（ＣＨ
Ｃｆ２ｘ）（ｆ）２−（（カルボキシメチル）（３−メ
ルカプト２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）アミ
ン）−２−メチルプロパン酸ｌ−メチルエステルジシク
ロヘキシルアミン塩融点１２０．５°〜１２１０（ｇ）４−（（カルボキシメチル）（３−メルカプト−
２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）アミノ）ブタ
ン酸１−メチルエステルｌ−アダマンクンアミン塩融点１３３．５〜１３４．５°（ａ　）０−１５．３４
’（ｃ　−０，３゜ＭｅＯＨ）（ｈ）Ｎ−（シクロペンチル）−Ｎ　−（３−メルカプ
ト−２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）−Ｌ−グ
ルタミン酸５−メチルエステル融点９１〜２゜（ｉ）Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（３−メルカプ
ト−２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）−り一ロ
イシン１−メチルエステルアダマンタンアミン塩融点１９７〜８″ （Ｄ３−（（カルボキシメチル）（３−メルカプト−２
（Ｓ）−メチル−１−才、キンプロビル）アミノ）ペン
タンジオイック酸１．５−ジメチルエステルアダマンタ
ンアミン塩融点１４４．５〜５゜（ｋ）（Ｓ−（２α、４α、５α））−１−（３−メル
カプト−２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）−５
−フェニル−２，４−ピロリジンジカルボン酸４−メチ
ルエステル融点１１５〜６゜（１）Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ　−（３−メルカ
プト−２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）−〇−
バリン１−メチルエステルジシクロヘキシルアミン塩融点１４０〜１０（ｍ）Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ　−（３−メルカ
プト−２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）−Ｄ−
グルタミン酸１．５−ジメチルエステルアダマンタンア
ミン塩融点１６６〜７゜（ｎ）　Ｃ２ａ　、４ａ　、５α）　　１．　　（３−
メルカプト−１−オキソプロピル）−５−フェニル−２
，４−ピロリジンジカルボン酸４−メチルエステル融点２０２〜３゜（ｏ）Ｎ−（３−メルカプト−２（Ｓ）−メチ）’ｖ−
１−オキソブキンル）−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキ
ソエチル）−Ｌ−アラニンジシクロヘキシルアミン塩融点９９〜１０１’ （ｐ）Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（３−メルカプ
ト−２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）−〇−ア
ラニン２−メチルグロピルエステルアダマンタンアミン
塩溶剤として２−メチルグロバノールを使用。

融点１８５〜１８７６（ｑ）５−（（カルボキシメチル）（３−メルカプト−
２（Ｓ）−メチル−１−オキソ７０ビル）アミノ）ペン
タン酸ｌ−メチルニスデルアダマンタンアミン塩融点１２５〜６゜（ｒ）Ｎ−（カルボキシメチルカプト−２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）−Ｄ
−ノルバリンｌ−メチルエステルジシクロヘキシルアミ
ン塩融点９１．５〜２。

（ｓ）Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（３−メルカプ
ト−２（Ｓ）−メチル−ｌ−オキソプロピル）−Ｄ−フ
ェニルアラニン１−メチルエステルアダマンタンアミン
塩融点２１１〜３″ （ｔ）Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（３−メルカプ
ト−２（Ｓ）−メチル−ｌ−オキソプロピル）−β−ア
ラニンｌ−エチルエステルアダマンタンアミン塩溶剤としてエタノールを使用。融点１４１〜２。

（ｕ）Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（３−メルカプ
ト−２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）−Ｉ、−
グルタミン酸１．５−ジメチルエステルアダマンタンア
ミン塩融点１６８〜９。

（ｖ）Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（３−メルカプ
ト−２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）−β−ア
ラニン１−（２−シクロヘキシルエチル）エステルアダ
マンタンアミン塩融点１１８〜２０。

（Ｗ）Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（３−メルカプ
ト−２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）−β−ア
ラニンｌ−シクロヘキシルエステルアダマンクンアミン
塩融点１４５〜６。

（ｘ）　（Ｒ）　−　３−（（カルボキシメチル）（３
−メルカプト−２（Ｓ）−メチル−ｌ−オキソプロピル
）アミノ）ブタン酸１ーメチルエステルアダマンタンア
ミン塩融点１８２〜３″ （ｙ）４−（（カルボキシメチル −２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）アミノ）ブ
タン酸ｌ−（２−メチルプロピル）エステルアダマンタ
ンアミン塩溶剤として２−メチルプロバノールヲ使用。

融点１２７〜８″ （Ｚ）Ｎ−（カルボキシメチル）−　Ｎ　−　（３−メ
ルカプト−２（Ｓ）−メチル−ｌ−オキソプロピル）−
β−アラニンｌ−（２−メチルプロピル）エステルアダ
マンタンアミン塩溶剤として２−メチルプロパノールヲ使用。

Ｍ＋　１”　４５７　；　ｎｍｒδ（Ｄ＠ＤＭＳＯ：）
　０．８８（ａ，ａｎ）実施例　２Ｉ次の化合物を、実施例４（ｃ）の方法によって製造した
。

ａ）Ｎ−（カルボキシメチル）−　Ｎ　−　（３−メル
カプト−２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）−β
−アラニンｌ−フェニルエステルジシクロヘキシルアミ
ン塩融点１１９〜２０。

ｂ）　　（Ｒ）−２−（（カルボキシメチル）（３−メ
ルカプト−２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）ア
ミノ）ブタン酸１ーメチルエステルジシクロヘキシルア
ミン塩融点１３１．５〜１３２．５実施例　２２次の化合物を、実施例９（ｃ）の方法によって製造した
。

ａ）　　（２ａ，４ａ．５σ）−１−（３−（アセチル
チオ）−ｔ−オキソプロピル）−５−フェニル−２、４
−ピロリジンジカルボン酸４−メチルエステルＭ＋　１”　３８０　；　ｒ＋＋＋＋ｒ（ＣＤＣＱ３）
δ２−２１（ｓ，　３Ｈ）、３，４０（ｓ，　３Ｈ）、
５．２５（ｄ，　ＩＨ）ｂ）Ｎ−（３−（アセチルチオ
）　−２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）−Ｌ−
アスパラギン酸４−メチルエステルＭ”（ＴＭＳ誘導体）　３６３　；　ｎｍｒ（ＣＤＣｆ
ｆ、）δ（ｓ、　：Ｅ）、３．７４（ｓ、　３Ｈ）。

実施例　２３Ｎ−（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル−ｌオ
キソプロピル）−Ｎ−（カルボキシメチル）−β−アラ
ニン１−シクロヘキシルエステル（ａ）β−アラニンｌ
−シクロヘキシルエステル塩酸塩クロロトリメチルシラン（ｌｏｍＱ）を、シクロヘキサ
ノール（１２ｍ１２）中のβ−アラニン塩酸塩（Ｉｇ、
１１．２ミリモル）の撹拌懸濁液に加える。

２４時間撹拌した後、過剰の試薬を真空除去しそして残
留物をジ１チルエーテル／石油エーテルとともにすりつ
ぶして標記化合物（２９）を得ｌこ　。

Ｎ″１７１　；　ｎｍｒ（ＣＤＣ（！、）８２．９（ｔ
、　２Ｈ）、３．３９（ｔ。

２１１）、４．８０（ｍ、　ＩＨ）。

（ｂ）　Ｎ　−（２−（１，１−ジメチルエトキシ）−
２−オキソエチル）−β−アラニンシクロヘキシルエス
テル実施例１（ａ）の方法Ｉこより製造した。

Ｍ＋　Ｒｂ”　３７０　；　ｎｍｒ　（ＣＤＣ（２３）
δ１．５０　（ｓ　　９Ｈ）、２．５２（ｔ、　２Ｈ）
、２．９０（ｔ、　２Ｈ）。

（ｃ）Ｎ−（３（アセチルチオ’）　−２（Ｓ）＝メチ
ルー１−オキソプロビル）−Ｎ　−（２−（１，１ジメ
チルエトキシ）−２−オキソエチル）−β−アラニンシ
クロヘギシルエステル実施例１（ｂ）の方法により製造した。

ｎｍｒ　（（Ｊ（Ｊ３）　２０−トマ−１，５０／　１
．５１（２ｘ　Ｓ。

９）１）、２．３３／　２．３５（２ｘ　ｓ、　３Ｈ）
。

（ｄ）Ｎ−（２−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル
−１−オキソゾロピル）−Ｎ−（カルボキシメチル）−
β−アラニンｌ−シクロへ＜−ンルエステル実施例１（Ｃ）の方法によって製造した。

Ｍ　Ｉ−１”　　３７４　；　ｎｍｒδ　（ＣＤＣ４１
！３）　　２　ロートマー１．１９／１．２５　　（２
ｘｄ、　　３Ｈ）、２．３４／２．３５　　（２ｘｓ。

３Ｈ）、、実施例　２４Ｎ−（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル−１オ
ヤソブロピル）−Ｎ−（カルボキシメチル）−β−アラ
ニン１−（２−シクロヘキシルエチル）エステル（ａ）β−アラニン２−シクロヘキシルエチルエステル
塩酸塩実施例２３（ａ）の方法により製造した。

ｎｍｒ　（ＣＤＣｆ２３）δ２．９３（ｔ、　２ｆ１）
、４．１６（ｔ、　２Ｈ）。

（ｂ）　Ｎ−（２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２
−オキソエチル）−β−アラニン２−シクロヘキシルエ
チルエステル実施例１（ａ）の方法により製造した。

ｎｍｒ　　（ＣＤＣ（Ｉ３）　　δ　１．４５（ｓ、　
　９Ｈ）、　２．５０（ｔ、　　２Ｈ）、２．８７（ｔ
、　２１１）、３．３０（ｓ、　２ｔ１）。

（Ｃ）Ｎ−（：ｌ（アセチルチオ＞　−２（Ｓ）−メチ
ル−１−オキソプロピル）　−１１−（２−（１，１−
ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル）β−アラニン
２−シクロヘキシルエチルエステル実施例１（ｂ）の方法により製造した。

ｎｍｒ　　（ＣＤＣ（２３）　　　２　０　−　ト　マ
　−　　δ　１．５２／　　１．５４　　（２ｘｓ、９
Ｈ）、２．３５／　２．３６（２Ｘ　ｓ、　３Ｈ）、。

（ｄ）　Ｎ−（３−（７セチルチオ）−２（Ｓ）　−）
　チル−１−オキソゾロピルｌ−Ｎ　−（カルボキシメ
チル）−β〜アラニン１−（２−シクロヘキシルエチル
）エステル実施例！（ｃ）の方法により製造した。

Ｍ”　　１”　　４０２　　；　　ｎｍｒ　δ　（ＣＩ
）ＣＪ）２　　ｏ　−ト　−７−１，２０／１．．２５
（２ｘｄ、　３Ｈ）、２．３３／２．３４（２Ｘｓ、　
３１１）。

実施例　２５（２Ｓ−トランスｌ−１−（３−（アセチルチオ）−２
（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）−２，４−ビロ
リジンジカルボン酸４−メチルエステル（ａ）トランス
−２，４−ピロリジンジカルボン酸４−メチルエステルＫｒａｖｓ等：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　４１（１７）
３５２７（１９８５）の方法により製造されたトランス
−２８４−ピロリジンジカルボン酸２−フェニルメチル
４−メチルエステルを使用して、実施例８（ｄ）の方法
によって製造した。

Ｍ＋　１”　１７４　；　ｎｍｒ　（ＤａＤＭＳＯ）δ
２．２０　（Ｌ、　２）１）、２．２０（ｔ、　ＩＨ）
、３．１９（ｔ、　ＩＨ）、３．６４（ｓ、　３Ｈ）。

（ｂ）　（２Ｓ−）ランス）−１−（３−（アセチルチ
オ）−２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）２．４
−ピロリジンジカルボン酸４〜メチルエステルジアステレオマーの混合物として実施例９（ｃ）の方法
によって製造した。

Ｍ＋１”　　３１８　；　ｎｍｒδ　（ＣＤＣ１２３）
　　１．２４　（ｄ、　　３Ｈ）　　、２．３５／　２
．３６（２Ｘ　ｓ、　３１１）、３．７５（ｓ、　３Ｈ
）。

実施例　２６（２Ｒ−シス）−３−（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ
）−メチル−１−オキソプロピル）−２，４−チアゾリ
ジンジカルボン酸２−メチルエステル（ａ）　　（２Ｒ
−シス）−２，４−チアゾリジンジカルボン酸２−メチ
ルエステルメタノール（１０１１１１２）中のメチルグリオキシレ
ー　ト（１，６ｇ、１９５９モル）を、水（２０ｒｎ＋
２）中のＬ−システィン塩酸塩水和物（２，４９，２０
ミリモル）および酢Ｍナトリウム（２，５９）の撹拌混
合物に加える。１６時間撹拌した後、固体を濾過し、ジ
エチルエーテルで洗浄しそして真空乾燥して標記化合物
（１，６９）を得た。

Ｍ十ビ　１９２；　ｎｍｒδ　（ＤａＤＭＳＯ）　３．
７３　（ｓ、　　３Ｈ）、５．０２（ｓ、　ＩＨ）。

（ｂ）　（２Ｒ−シス）−３−（３−アセチルチオ）２
（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）−２，４−チア
ゾリジンジカルボン酸２−メチルエステル実施例９（ｃ）の方法によって製造した。

ｎｍｒδ（ＣＤＣｆ２３）　２０−トマー２．３６／　
２．３７（２Ｘｓ、　３Ｈ）、３．８９／　３．９４　
（２Ｘ　ｓ、　３１１）　、５．７８／　５．８８（２
ＸＳ、　ＩＨ）。

中間体実施例　Ａ２−（（２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキ
ソエチル）アミン）安息香酸メチルエステル実施例３（
ａ）の方法により製造した。

Ｍ”　２６５　；　ｎｍｒδ（ＣＤＣＬ）　３．８５　
（ｓ、　３Ｎ）および１．４８（ｓ、　９Ｈ）。

実施例　Ｂ２−（（３−（アセチルチオ）　−２（Ｓ）−メチル−
１−オキソプロピルＸ２−　（１，１−ジメチルエトキ
シ）−２−オキソエチル）アミノ）安息香酸メチルエス
テル実施例３ｂ（ｉ　）の方法により製造しそしてクロマト
グラフィーにより製造した。

Ｍ”　　４０９；　　ｎｍｒ　δ　　（ＣＤＣＬ）　　
　２　　ｏ　−ト　マ　−　３．９３／３．８７（２ｘ
　ｓ、　３１り、２．２８／　２．２５（２Ｘ　ｓ、　
３Ｈ）、１．４９／　１．４８（２ｘ　ｓ、　９Ｈ）。

実施例　Ｃ４−（（２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキ
ソエチル）アミン）ベンゼンプロパン酸メチルエステル実施例３（ａ）の方法により製造した。反応は、２５６
で２４時間実施した。

Ｍ”　２９３　；　ｎｍｒδ（ＣＤＣＬ）　３−７７　
（ｓ、　２Ｈ）、３．６６（ｓ、　３Ｈ）および１．４
８（ｓ、　９Ｈ）。

実施例　Ｄ４−　（（２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オ
キソエチル）アミン）ブタン酸メチルエステル室温で実
施例３（ａ）の方法により製造した。

Ｍ＋　１”　２３２　；　ｎｍｒδ　（ＣＤＣＱ、）３
−６７（ｓ、　３Ｈ）および１．４６（ｓ、　’Ｉｔ（
）。

実施例　Ｅ β−アラニンフェニルニステルトリフルオロアセテート
塩（ａ）　Ｎ　−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル）−β−アラニンフェニルエステル（１−ベンシトすｒゾリルオキシ）（トリス（ジメチル
アミン））−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
（４，６８９，１０，６ミリモル）を、ジク【フロメタ
７　（１６０ｍｆｆ）中のＮ−（（１，１−ジメチルエ
トキシ）カルボニル）−β−アラニン（２，０９，１０
，６ミリモル）、フェノール（１，０９，１Ｏ１６ミリ
モル）およびトリエチルアミン（２，１６ｇ、２１．４
ミリモル）の溶液に加える。室温で１６．５時間後に、
食塩水および酢酸エチルを加える。有機層を分離し、２
Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、
乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）　Ｌ次に溶剤を蒸発させて白色の固
体として標記化合物を得た。

Ｍ　　５６”　　２０９；　ｎｍｒδ　（ＣＤＣＬ）　
　３．５０　（ｑ、２１１）、２．８０（ｔ、　２Ｈ）
および１．４５（ｓ、　９ｏ）。

（ｂ）β−アラニンフＪニルニステルトリフルオロアセ
テート実施例１（ｃ）の方法により製造し，た。

Ｍ＋ｌ會　１６６　：　　ｎｍｒδ　（ＣＤＣＱ．）　
　７．３７　　（ｔ，　　２１＋）　　、７、２４　（
ｔ，　ＩＨ）、７．ｏｓｃａ、２Ｈ）および２．８８（
ｔ。

２Ｈ）。

実施例　ＦＮ−（５−（ベンゾイルアミノ）−１．４−ジオキソ−
６−フェニルヘキシル）−　Ｎ　−　（２−（１．１−
ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル）−β−アラニ
ンメチルエステルジクロロメタン（１０ｍｆｆ）中のジシクロへキシルカ
ルボジイミド（１．１３ｇ、５．５ミリモル）を、ジク
ロロメタン（　４０ｍＱ）中の５−（ベンゾイルアミノ
）−４−オキソ−６−ベンゼンヘキサン酸（１．６ｇ、
５ミリモル）、ｌ−ヒドロキシベンゾトリアノール（０
．６８ｇ、５ミリモル）およびＮ−（２（１，１−ジメ
チル：Ｌ．　ｌ−キシ〕−２−オキソエチル）−β−ア
ラニンメチルエステル（１，０８９、５ミリモル）の水
冷溶液に加える。１６時間撹拌しＩこ後、溶液をが過−
夕る。炉液を、２Ｎ塩酸、水Ｊｉよび飽和重炭酸ナトリ
ウｌ、で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ，）　ｔ，そして溶
剤を蒸発させる。溶離剤として酢酸エチル、／石油ニー
チル混合物を使用しでシリツノ上でクロマトグラフィー
旭理して、油として標記化合物（１．８５ｇ）を得た。

Ｍ＋　１”　５２５　；　ｎｍｒδ（ＣＤＣＱ，）２０
−トマー３，７０および３．６７　（２Ｘ　ｓ，　３８
）およびｌ、４８および１．４４（２Ｘｓ，　９Ｈ）。

実施例　Ｇ！−（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル−ｌ−
オキソプロピル）−　１　−　（（１．１−ジメチルエ
トキシ）カルボニル）−　１．２−ヒドラジン酢酸２−
メチルエステル実施例Ｎ（ｄ）の生成物を使用して実施例３（ａ）の方
法により製造した。

Ｍ＋１”４６３実施例　■］（（（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル−１−
オキソプロピル）アミノ）オキシ）酢酸メチルエステル室温で実施例３（ｂ）（　ｉ　）の方法により製造しｊ
こ。

Ｍ＋　　１”　　２５０　；　　ｎｍｒ　　（ＣＤＣｉ
２，）　　δ　２−３４　　（ｓ，　　３ｔ（）　　、
３、３１（ｓ、３　Ｈ　）。

実施例　Ｉ４−（（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル１−
オキソプロピルＸ２−（１．、ｌ−ジメチルエトキシ）
−２−オキソエチル）アミノ）安息香酸メチルエステル（ａ）　４　−（（２−（１．１−ジメチルエトキシン
）−２オキソエチル）アミノ）安息香酸メチルエステル実施例３（ａ）の方法により製造しｌ；。

Ｍ”２６５　；　ｎｍｒ　ＣＣＤＣＱｓ）δ１．５０　
（ｓ、　９Ｈ）　、３．８５（ｓ、　２Ｈ）。

（ｂ）　４−（（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メ
チル−１−オキソプロピルＸ２−（１，１−ジメチルエ
トキシ）−２−オキソエチル）アミン）安息香酸メチル
エステル実施例３（ｂ）（ｉ　）の方法により製造した。

Ｍ＋　１”　４１０　；　ｎｍｒ（ＣＤ（ｊ２ｓ）　２
ｏ　−ト？　−８１，４７（ｓ、　９Ｈ）、２．２９／
２．３５　（２Ｘ　ｓ、　３Ｈ）、３．９４（ｓ、　３
Ｈ）。

実施例　Ｊ（２Ｒ−シス）−５−（（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニル）−２−ピロリジン酢酸メチルエステル（２Ｒ−シス）−５−（（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニル）−１−（フェニルメチル）−２−ピロリジ
ン酢酸メチルエステルＣ２，８３ｇ、　８゜４ミリモル
）を、酢酸（３５＋ｎｆ２）中において１０％パラジウ
ム／炭素（０，３９，５０％湿気）上で３気圧で２１時
間水素添加する。溶液をか遇しそして溶剤を蒸発する。

残留物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムに溶解
する。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）　Ｌそして溶剤を蒸発させて標記化合物（１，４
７９）を得た。

Ｍ＋　１”　２４４　；　ｎｍｒ（ＣＤＣ（２３）６１
．４７（ｓ、　９Ｈ）、３．７（ｓ、　３Ｈ）。

実施例　Ｋ４−（（カルボキシメチル）（３−メルカプト−２（Ｓ
）−メチル−■−オキンプロピル）アミノ）ベンゼン酢
酸ｌ−メチルエステルジシクロヘキシルアミン塩実施例３（ａ）の方法により製造した。反応は、２５″
で２４時間実施した。

Ｍ”　２９３　；　ｎｍｒδ（ＣＤＣＬ）　３−７７　
（ｓ、　２Ｈ）、３．６６（ｓ、　３Ｈ）ｊ；よびＬ４
８（ｓ、　９Ｈ）。

実施例　し次の中間体を、実施例１（ａ）の方法によって製造した
。

（ａ）　４−（（２−（１，１−ジメチルエトキシ）−
２−オキソエチル）アミン）ベンゼン酢酸メチルエステ
ルＭ”　　２７９　；　ｎｍｒδ　（ＣＤ（４３）、３．
７８（ｓ、２１（）、３．６７（ｓ、　３Ｈ）および１
．４９（ｓ、　９Ｈ）。

（ｂ）　Ｎ　−（２−（１，１−ジメチルエトキシ）−
２−オキソエチル）−Ｄ−アラニンメチルエステルＭ”　１”　　２１８　；　ｎｍｒδ　（ＣＤＣＬ）３
．７３　（ｓ、３Ｈ）　　、１．４６（ｓ、　９）１）
および１．３４（ｄ、　３Ｈ）。

（ｃ）　Ｎ−（２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２
−オキソエトキシ）−Ｌ−アラニンメチルエステルＭ＋　１”　　２１８　；　ｎｍｒδ　（ＣＤＣＬ）３
．７３　（ｓ、３１１）　　、１．４６（ｓ、　９Ｈ）
および１．３４（ｄ、　３１＋）。

（ｄ）　２−（（２−（１，１−ジメチルエトキシ）−
２−オキソエチル）アミノ）−２−メチルプロパン酸メ
チルエステルＭ＋　２”　２３２　；　ｎｍｒδ（ＣＤＣＱｓ）　３
．６８　（ｓ、　３Ｊ（）、２．３２（ｓ、　３Ｈ）お
よび１．４８（ｓ、　９Ｈ）。

（ｅ）　Ｎ　−（２−（，１，１−ジメチルエトキシ）
−２−オキソエチル）−β−アラニンフェニルエステルＭ＋１°　２８０　；　ｎｍｒδ　（ＣＤＣＱｓ）３．
３５　（ｓ、２Ｈ）　　、１．４７（ｓ、９Ｂ）。

（ｆ）　Ｎ−（２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２
−オキソエチル）−り一ロイシンメチルエステルＭ＋　１”　　２６０　；　ｎｍｒ　（ＣＤＣ（２３）
　　δ１．４９　（ｓ、９Ｈ）　　、３．７２（ｓ、　
３Ｈ）。

（ｇ）　Ｎ　−（２−（１，１−ジメチルエトキシ）−
２−オキソエチル）−Ｄ−バリンメチルエステルＭ”　　２４５　；　ｎｍｒ　（ＣＤＣＩ２３）１．４
６（Ｓ、９Ｈ）、３．７３（Ｓ。

３Ｈ）。

（ｈ）Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−Ｌ−
アラニン１，１−ジメチルエチルエステルＭ−５６”　；　ｎｍｒ　（ＣＤＣｆｆ３）　　δ１．
４７　（ｓ、９Ｈ）、３．７３（Ｓ、３Ｈ）。

（ｉ）　Ｎ−（２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２
オキソエチル）−Ｄ−アラニン２−メチルプロピルエス
テルＭ＋　１”２６０　：　ｎｍｒ（ＣＤ（：１２３）８０
．９４（ｄ、　６Ｈ）、１．４６（ｓ、　９Ｈ）。

（ｊ）５−（（２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２
−オキソエチル）アミン）ペンタン醜メチルエステルＭ”　　２４５　；　ｎｍｒ　（ＣＤＣ（２ｘ）　　δ
１．４７　（ｓ、９Ｈ）、　３．６７（ｓ、３Ｈ）。

（ｋ）　Ｎ−（２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２
−オキソエチル−Ｄ−フェニルアラニンメチルエステルＭ”２９３；　ｒ＋ｎｒ　（ＣＤＣＱ、）　　δ１．４
２（ｓ、９Ｈ）、３．６５（ｓ。

３Ｈ）。

（１）　Ｎ−（２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２
−オキソエチル）−β−アラニン２−メチルプロピルエ
ステルＭ＋　１”　２６０　；　ｎｎ＋ｒ　（ＣＤＣＩ２３）
　０．９３（ｄ、　６Ｈ）、１．４７（ｓ、　９Ｈ）、
３−３１（ｓ、　２Ｈ）。

（ｍ）　Ｎ−（２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２
−オキソエチル）−β−アラニンエチルエステルＭ＋じ　２３２　；　ｎｍｒδ　（ｃｏｃＩ２３：）ｌ
−４７（ｓ、９Ｈ）　　、３．３］、　（ｓ、　２Ｂ）
。

（ｎ）　４−（（２−（１，１−ジメチルエトキシ）−
２−オキソエチル）アミン）ブタン酸２−メチルグロビ
ルエステルＭ　−５６”　２１７　；　ｎｍｒ　（ＣＤ（Ｊ！、）
δ０．９２　（ｄ、　６Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、
３．２８（ｓ、２Ｈ）。

（ｏ）　Ｎ　−（２−（１，１−ジメチルエトキシ）−
２−オキソエチル）グリシンメチルエステルＭ　　５６
”　１４７：　ｎｍｒ　（ＣＤＣＬ）８１．４７　（ｓ
、　９Ｈ）、３．７４（ｓ、　３Ｈ）。

実施例　Ｍ次の中間体を、実施例１（ｂ）の方法により製造した。

（ａ）　４−（（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メ
チル−１−オキソプロピル）、（２−（１，１−ジメチ
ルエトキシ）−２−オキソエチル）アミノ）ベンゼン酢
酸メチルエステルＭ”　４２３　；　ｎｍｒδ（ＣＤＣ４２ｓ）　３．７
３　（ｓ、　３Ｈ）、３．６５（ｓ、　２Ｈ）および２
．２９（ｓ、　３Ｈ）。

（ｂ）　Ｎ−（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチ
ル−Ｉ−オキソプロピル）−Ｎ　−（２−（１，ｌ−ジ
メチルエトキシ）−２−オキソエチル）−Ｄ−アラニン
メチルエステルＭ＋　１”　３６２　；　ｎｍｒδ（ＣＤＯｆｆ、）　
２０−トマー３．７１（ｓ、　３）１）、２．３４（ｓ
、　３Ｈ）および１．４７（ｓ、　９ｔ（）。

（ｃ）Ｎ−（３（アセチルチオ）　−２（Ｓ）−メチル
−１−オキソズロピル’）−Ｎ　−（２−（１，１−ジ
メチルエトキシ）−２−オキソエチル）−Ｌ−アラニン
メチルエステルＭ＋、ｌ”　　３６２　；　ｎｍｒδ（ＣＤＣＬ）　２
　ｏ　−ト？　−３−７３＋３．６９（２ｘ　Ｓ、　　
３Ｈ）、２．３２＋　２．３１（２Ｘ　ｓ、　　３Ｈ）
および１．４７＋　１．４４（２ｘ　ｓ、　９Ｈ）。

（ｄ）　２−（（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メ
チル−１−オキソプロピル）（２−（１，１−ジメチル
エトキシ）−２−オキソエチル）アミノ）−２−メチル
プロパン酸メチルエステルＭ＋　１”　３７６　；　ｎ
ｍｒδ（ＣＤＣｌ２３）　３．６８　（ｓ、　３Ｈ）、
２．３２（ｓ、　３Ｈ）、１．４８（ｓ、　９Ｈ）。

（ｅ）　４−（（３−アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチ
ル−１−オキソプロピルＸ２−　（１，１−ジメチルエ
トキシ）−２−オキソエチル）アミノ）ブタン酸メチル
エステルＭ＋　１”　３７６　；　ｎｍｒδ（ＣＤ０ｆｆ３）　
３−７０　（ｓ、　３Ｈ）、２．３２　（ｓ、　３８）
および１−４５　（ｓ、　９８）。

（ｆ）Ｎ−（３−（アセチルチオ）　−２（Ｓ）−メチ
ル−１−オキソプロピル）−Ｎ　−（２−（１，１−ジ
メチルエトキシ）−２−オキソエチル）−β−アラニン
フェニルエステルＭ”　ｌ”　４２４　；　ｎｍｒδ（ＣＤＣ１２３）２
０−トマー２．３０＋２．２８　（２ｘ　ｓ、　　３８
）　、　　１．４６＋　１．４５　（２Ｘ　ｓ。

９Ｈ）。

（ｇ）　（Ｒ）　−２−（（３−（アセチルチオ）　−
２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）（２−（１，
１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル）アミノ）
ブタン酸メチルエステルＭ”　ｌ”　３７６　；　ｎｍｒδ（ＣＤ０Ｍ３）２０
−トマ−２，３１および２．３３　（２ｘ　ｓ、　３Ｈ
）および３．７０および３．７２　（２ｘ　ｓ、　３Ｈ
）。

（ｈ）Ｎ−（３（アセチルチオ）　−２（Ｓ）−メチル
−１−オキソプロピル）−Ｎ　−（２−（１，１−ジメ
チルエトキシ）−２−オキソエチル）−り一ロイシンメ
チルエステルＭ＋　１”　４０４　；　ｎｍｒδ（ＣＤＣ（ｉｓ）　
２０−トマー１．４４／　１．４７（２Ｘ　ｓ、９Ｈ）
、２．３１／２．３３（２ｘ　Ｓ、３Ｈ）、３．６９／
３．７２（２Ｘ　ｓ、３Ｈ）。

（ｉ）Ｎ　−（３（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル
−１−オキソプロピル）−Ｎ　−（２−（１，１−ジメ
チルエトキシ）−２−オキソエチル）−Ｄ−バリンメチ
ルエステルＭ”　ｌ”　３９０　；　ｎｍｒδ（ＣＤ（Ｊ、）　２
ｏ　−１−７−１，４５／１．４７（２Ｘ　ｓ、９Ｈ）
、２．３４／２．３５（２Ｘ　ｓ、３Ｈ）、３．６９／
３．ハ（２ｘｓ、　３Ｈ）。

（Ｄ　Ｎ−（３−（アセチルチオ）　−２（Ｓ）−メチ
ル−１−オキソプロピル）−Ｎ　−（２−（１，１ジメ
チルエトキシ）−２−オキソエチル）−Ｄ−グルタミン
酸ジメチルエステル捕十ビ　４３４　；　ｎｍｒδ　（ＣＤＣＱ３）　　２
　Ｃ１−ドア　−２，３３／２．３４（２Ｘ　ｓ、３Ｈ
）、３．６／３．７（４Ｘ　ｓ、６０）。

（ｋ）Ｎ−（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル
−１−オキソプロピル）−Ｎ−（２−メトキシ−２−オ
キソエチル）−Ｌ−アラニン１，１−ジメチルエチルエ
ステルＭ＋　１”　３６２　；　ｎｍｒδ（ＣＤＣ（２３）　
２ｏ　−）　？　−１，４３／１．４６（２Ｘ　ｓ、９
Ｈ）、２．３０／２．３２（２Ｘ　ｓ、３Ｈ）、３．７
１／　３．７６（ｓ、　：Ｅ）。

（１）Ｎ−（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル
−１−オキソプロピル”）−Ｎ　−（２−（１，１−ジ
メチルエトキシ）−２−オキソエチル）−Ｄ−アラニン
２−メチルプロピルエステルＭ＋　１”　４０４　；　
ｎｍｒδ（ＣＤＣｌ２，）　２　０−トマー１、４６／
１．４７　（２Ｘ　ｓ．９８）、２．３３６／２．３４
５　（２Ｘ　ｓ。

３Ｈ）。

（ｍ）５　　（（３　　（アセチルチオ）−２（Ｓ）−
メチル−１−オキソプロピル）（２−（１．１−ジメチ
ルエトキシ）−２−オキソエチル）アミノ）ペンタン酸
メチルエステルポリビニルピリジンまたはジメチルアミノピリジンを加
えない。

Ｍ＋　１”　３９０　；　ｎｍｒδ（ＣＤＣＪ）　２ｏ
　−　）　？　−１、４６／　１．４７（２Ｘ　ｓ，　
９Ｂ）、２．３３／　２．３４（２ｘ　ｓ，　３Ｈ）、
３、６６／　３．６８（２ｘ　ｓ，　３Ｈ）。

（ｎ）Ｎ−（３−（アセチルチオ’）　−２（Ｓ）−メ
チル−１−オキソプロピル）−　Ｎ　−　（２　−　（
１．１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル）−Ｄ
−ノルバリンメチルエステルＭ＋１”　３９０　；　ｎｍｒδ　（ＣＤＣＱ．）　　
２　０−トマー１、４６／　１．４７（２Ｘ　ｓ，　９
）１）、２．３２／　２−３３（２Ｘ　ｓ．　３Ｈ）、
３、６８／３．７２（２ｘ　ｓ，３８）。

（ｏ）Ｎ−（３−（アセチルチオ−２（Ｓ）−メチル−
ｌ−オキソプロピル）−　Ｎ　−　（２　−　（１．１
−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル）−Ｄーフェ
ニルアラニンメチルエステルＭ＋１＋　４３８　；　ｎｍｒδ　（ＣＤＣＩ２３）ｌ
−４４（ｓ、９８）　　、２．３０（ｓ、３Ｈ）。

（ｐ）　Ｎ　−（３−（アセチルチオ）　−２（Ｓ）−
メチル−１−オキソプロピル）−Ｎ−（４−（２−メト
キシ−２−オキソエトキシ）フェニル）グリシン１．１
−ジメチルエチルエステルＭ”　４３９゜（ｑ）　（２Ｒ−シス）−１−（３−（アセチルチオ）
−２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）−５（（１
，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）−２−ピロリジ
ン酢酸メチルエステルＭ＋ビ３８８　；　ｎｍｒδ（ＣＤＣＱ３）　２０−ト
？　−１，４６（２Ｘ　ｓ、　９Ｈ）、２．３１（２，
ｓ、　３Ｈ）、３．７　（２Ｘ　５゜３Ｈ）。

（ｒ）Ｎ−（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル
−１−オキソプロピル）−Ｎ　−（２−（１，１−ジメ
チルエトキシ）−２−オキソエチル）−β−アラニン２
−メチルプロピルエステＭ＋　１”　４０４　；　ｎｍ
ｒδ（ＣＤＣＪ）２０−トマー０．９２１０．９３　（
２ｘ　ｄ、６Ｈ）、　１．４５６／　１．４６４　（２
Ｘ　ｓ。

９Ｈ）。

（ｓ）Ｎ−（３−（アセデルチオ）−２（Ｓ）−メチル
−１−オキソプロピル）−Ｎ　−（２−（１，１−ジメ
チルエトキシ）−２−オキソエチル）−β−アラニンエ
チルエステルＭ　＋　１”　３７６　；　ｒ＋ｎ＋ｒδ（ＣＤＣＱ３
）２０−トマー１．４６／１．４７　（２Ｘｓ、　９Ｈ
）、２．３１／２−３４　（２Ｘｓ。

３Ｂ）。

（ｔ）　Ｎ−（３−（アセデルチオ）−２（Ｓ）−メチ
ル−１−オキソプロピル）−Ｎ　−（２−（１，１ジメ
チルエトキシ）−・２−オキソエチル）−Ｌ−グルタミ
ン酸ジメチルエステルＭ＋１”　４３４　；　ｎｍｒδ（ｃｏｃＩ２．）　２
　口ｈ　？　−１，２１／　１．２３（２ｘ　ｄ、　３
Ｈ）、１．４６／　１．４８（２ｘ　Ｓ、　９Ｈ）、３
．６７〜３．７６（４Ｘ　ｓ、　６）１）。

（ｕ）　４−（（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メ
チル１−オキソプロピルＸ２−　（１，１−ジメチルエ
トキシ）−２−オキソエチル）アミノ）ブタン酸２−メ
チルプロピルエステルＭ＋１”　４１８　；　ｎｍｒδ　（ＣＤＣ０，、）２
０−トマー０．９２／　０．９３（２ｘ　ａ、　６ｏ）
、１．４６／　１．４７（２Ｘ　ｓ、　９Ｈ）、２．３
２／　２．３３（２ｘ　ｓ、　３Ｈ）。

（ｖ）　（Ｒ）　−３−（（３−（アセチルチオ）−２
（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）（２−（１，１
−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル）アミノ）ブ
タン酸メチルエステルＭ＋　１”　３７６　；　ｎｍｒδ（ＣＤＣＩ２３）　
２１：１−１−　？　−１，４５／　１．４６（２Ｘ　
ｓ、　９Ｈ）、２．３２／　２．３５（２Ｘ　ｓ、　３
Ｈ）、３．７７／　３．７９（２Ｘ　ｓ、　３Ｈ）。

（ｗ）Ｎ−（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル
−１−オキソプロピル）−Ｎ　−（２−（１，１−ジメ
チルエトキシ）−２−オキソエチル）グリシンメチルエ
ステルＭ　　５６”　２９１　；　ｎｍｒδ（ＣＤＣ（＋３）
　２　ロートマー１．４６／ｌ’、４７　（２Ｘ　ｓ、
９Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、３．７３／３．７７（
ｓ、３Ｈ）。

（ｘ）　２−（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチ
ル−１−オキソプロピル）ヒドラジンカルボンＭｌ、１
−ジメチルエチルエステルＭ＋ピ２７７　；　ｎｍｒδ（ＣＤＣｆｆｓ）　１−４
７　（ｓ、　９Ｈ）、２．３５　（ｓ、　３Ｈ）。

実施例　Ｎ次の中間体を、実施例３（ａ）の方法によって製造した
。

（ａ）　（Ｒ）−２−（（２−（１，１−ジメグルエ（
・キシ）−２−オキソエチル）アミノ）ブタン酸メチル
エステルトド　ピ　　２３２　　；　　ｎｍｒ　　δ　　　（Ｃ
ＤＣ（２ｓ）　　　１−４６　　（ｓ、　　　９Ｈ）　
　　、３．７３（ｓ、　３Ｈ）。

（ｂ）　Ｎ−（２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２
−オキソエチル）−Ｄ−グルタミン酸ジメチルエステルＭ＋１”　　２９０　；　ｎｍｒδ　（ＣＤＣ（２３）
１．４５　（ｓ、９Ｈ）　　、３．６７（ｓ、３Ｈ）、
３．７３（ｓ、３［（）。

（ｃ）　Ｎ−（２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２
−オキソエチル−Ｄ−ノルバリンメチルエステルｎｍｒδ（ＣＤＣｆｆ１）　１−４６　（ｓ、　９Ｈ）
および３．７２（ｓ。

３Ｈ）。

（ｄ）２−（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル
−１−才キソブ口ピル−１−（（１，１−ジメチルエト
キシ）カルボニル）ヒドラジン酢酸メチルエステルブロモ酢酸メチルおよび炭酸セシウムを使用。

Ｍ＋　１”　３４９　；　ｎａ＋ｒδ（ＣＤＣＬ）　１
−４６　（ｓ、　９Ｈ）、２．３４（ｓ、　３Ｈ）。

（ｅ）Ｎ−（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル
１−オキソプロピル）−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキ
ソエトキシ）グリシン１．１ジメチルエチルエステル実施例Ｈの生成物に対してブロモ酢ｍ１．ｌ−ジメチル
エチルおよび沃化カリウム触媒を使用。

Ｍ＋１”　３６４　；　ｎｍｒδ（ＣＤＣＱｓ）　１．
４６　（ｓ、　９Ｈ）、２．３３（ｓ、　３Ｈ）、３−
７７（ｓ、　３Ｈ）。

（ｆ）　Ｎ−（４−（２−メトキシ−２−オキソエトキ
シ）フェニル）グリシン１．１−’；メチルエチルエス
テル ”　２９５　；　ｎｍｒδ（ＣＤＣＪ）　１−４７　（
ｓ、　９Ｈ）、３．７９（ｓ、　３Ｈ）。

（ｇ）　（Ｒ）−３−（（２−（１，１−ジメチルエト
キシ）−２−オキソエチル）アミノ）ブタン酸メチルエ
ステルＭ＋　１”　　２３２　；　ｎｍｒδ　（ＣＤＣ（Ｉｓ
）　　１−４７　（ｓ、　　９１１）　　、３．６７（
ｓ、３Ｈ）。

（ｈ）　Ｎ−（２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２
−オキソエチル）−Ｌ−グルタミン酸ジメチルエステル実施例　Ｘアンジオテンシン変換酵素の阻害剤の試験管内試験方法は、放射性基質〔グリシン−１−１４０）ヒプリル
−し一ヒスチジル−し一ロイシン（）ＩＨＬ）を使用す
る以外は、Ｃｕ５ｈｎ＋ａｎおよびＣｈｅｕｎｇ（１９
７１）の方法を基にしたものである。この基質の加水分
解は、放出した（１４Ｃ）−馬尿酸の液体シンチレーシ
ョン計量によって測定することができる。

もし３７°０で３０分のインキュベーション期間にわた
るウサギの肺アセトン粉末（シグマ）のエキスによって
２　＋ａＭ　ＨＩＬＬの加水分解を行う場合は、次に、
反応混合物を酸性にしそして酢酸エチルにより（１４ｃ
）ヒプレートを抽出する。

有望な阻害剤をはじめに０．０１ｍＭで試験しそして活
性であることが判った場合は、より低い濃度で再試験し
てＩＣ，、または他の動的パラメーターを測定する。酵
素活性に影響を与えることなしに１％の最終濃度のジメ
チルスルホキシドを溶解度の助剤として使用する。特に
重要な化合物を基質および阻害剤の濃度の範囲で検討し
て阻害の型を測定しそしてまた他の酵素例えばカルボキ
シペプチダーゼＡに対して試験してＡＣＨに対する特異
性を測定する。

実施例　Ｙ作用の期間を、麻酔した雄のスズラグーダウレ−（Ｓｐ
ｒａｇｕａ−Ｄａｙ　１ｅｙ）ラットにおいて検討する
。

動脈血圧および心拍数を直接的なカテーテル法によって
測定しそしてアンジオテンシンＩに対する圧力応答を５
分間隔で測定する。短時間作用するＡＣＥ阻害剤の注入
によるアンジオテンシン■に対する圧力応答の減少％を
測定し次いで注入の中止後の回復の速度を計算する。

Claims

【特許請求の範囲】１）式 I ＺＣＨＲ＿１ＣＯＲ＿２ I の化合物およびその薬学的に許容し得る塩。上記式において、Ｒ＿２は、式II −ＮＲ＿ｘＣＨＲ＿ｙＣＯＯＨII 〔式中、Ｒ＿ｘおよびＲ＿ｙは、同一または異なりて、
それぞれＣ＿３〜Ｃ＿１＿２のシクロアルキル、場合に
よってはフェニルにより置換されていてもよいＣ＿１〜
Ｃ＿６の直鎖状または分枝鋼状のアルキル、Ｃ＿７〜Ｃ
＿１＿２のフェニルアルキル、フエニル、フェニルオキ
シアルキル、Ｎ−アルキル、Ｏ−アルキルであるかまた
はＲ＿ｘおよびＲ＿ｙは、一緒になって、場合によって
はＣ＿３〜Ｃ＿１＿２のシクロアルキル、場合によって
はフエニルにより置換されていてもよいＣ＿１〜Ｃ＿６
の直鎖状または分枝鎖状のアルキル、Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿
２のフェニルアルキル、フェニル、フェニルオキシアル
キル、Ｎ−アルキル、Ｏ−アルキルにより置換されてい
てもよい複素環式基を形成するかまたはＲ＿ｘおよびＲ
＿ｙの１個は水素であることができる。但し、Ｒ＿ｘおよびＲ＿ｙの１個、Ｒ＿ｘおよびＲ＿ｙ
により形成された複素環式基または任意の置換分は、１
個または２個の基−ＣＯＯＲ＿９によって置換されてい
る〕の基であり、Ｒ＿９は、フェニル、−（ＣＨ＿２）＿ｘＣＯＮＲ＿１
＿４Ｒ＿１＿５、−（ＣＨ＿２）＿ｙＣＯＯＲ＿１＿６
または場合によってはフェニルにより置換されていても
よいＣ＿１〜Ｃ＿１＿２の直鎖状、分枝鎖状または環状
のアルキルであり、Ｚは、Ｒ＿２＿０ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＲ＿２＿１、Ｒ＿
２＿６ＳＣＨ＿２−、▲数式、化学式、表等があります
▼またはＲ＿２＿３ＣＯＮＲ＿２＿４ＣＨＲ＿２＿５Ｃ
Ｏ（ＣＨ＿２）＿ｚ−であり、Ｒ＿１、Ｒ＿１＿４、Ｒ＿１＿５、Ｒ＿２＿１およびＲ
＿２＿４は、同一または異なりて、それぞれ水素または
Ｃ＿１〜Ｃ＿６のアルキルであり、Ｒ＿１＿５は、Ｃ＿１〜Ｃ＿６のアルキルであり、Ｒ＿
２＿０、Ｒ＿２＿２、Ｒ＿２＿３およびＲ＿２＿５は、
同一または異なりて、それぞれフェニルまたはＣ＿７〜
Ｃ＿１＿２のフェニルアルキルであり、Ｒ＿２＿６は、水素またはＣ＿２〜Ｃ＿７のアルカノイ
ルであり、ｘ、ｙおよびｚは、同一または異なりて、それぞれ１〜６の整数である。２）Ｒ＿ｘが基Ｒ＿３またはＲ＿５でありそしてＲ＿ｙ
が基Ｒ＿４また（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯＯＲ＿６であるか
またはＲ＿ｘおよびＲ＿ｙが一緒になって式ＸＸVII ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸVII （式中、ＸおよびＹの１個は−ＣＨＲ＿６またはＳであ
りそして残りは−ＣＨ＿２−である）の基を形成し、Ｒ＿３がＣ＿３〜Ｃ＿１＿２のシクロアルキル、場合に
よってはフエニルにより置換されていてもよいＣ＿１〜
Ｃ＿６の直鎖状または分枝鎖状のアルキル、Ｃ＿７〜Ｃ
＿１＿２のフェニルアルキル、フェニル、フェニルオキ
シアルキル、Ｎ−アルキルまたはＯ−アルキルであって
、これらの基のそれぞれは１個または２個の基−ＣＯＯ
Ｒ＿９により置換されており、Ｒ＿５が水素、Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿２のシクロアルキルま
たはＣ＿１〜Ｃ＿７の直鎖状または分枝鎖状のアルキル
であり、Ｒ＿６がＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキル、−（ＣＨ＿２）＿
ｖＣＯＯＲ＿１＿０または（ＣＨ＿２）＿ｗＣＯＮＲ＿
１＿１Ｒ＿１＿２であり、Ｒ＿７およびＲ＿８の１個が
−Ａ（ＣＨ＿２）＿ｍＣＯＯＲ＿１＿３でありそして残
りが水素またはフェニルであり、Ｒ＿１＿３がＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキル、−ＣＨ＿２Ｃ
ＯＯＲ＿１＿７またはＣＨ＿２ＣＯＮＲ＿１＿８Ｒ＿１
＿９であり、Ｒ＿４、Ｒ＿１＿１、Ｒ＿１＿２、Ｒ＿１
＿８およびＲ＿１＿９が、同一または異なりて、それぞ
れ水素またはＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキルであり、Ｒ＿１＿０およびＲ＿１＿７が、同一または異なりて、
それぞれＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキルであり、ｎ、ｖおよびｗが、同一または異なりて、それぞれ１〜６の整数であり、ｍが０〜６の整数であり、Ａが−Ｏ−または単一結合であり、そしてＲ＿９が請求項１に定義した通りである請求項１記載の
化合物。３）式ＸＸ I ＺＣＨＲ＿１ＣＯＮ（ＣＨ＿２ＣＯＯＨ）（ＣＨ＿２）
＿ｔＣＯＯＲ＿９ＸＸ I （式中、Ｚ、Ｒ＿１およびＲ
＿９は請求項２に定義した通りでありそしてｔは１〜６
の整数である）の化合物からなる請求項２記載の化合物
。４）式ＸＸII ＺＣＨＲ＿１ＣＯＮ（ＣＨ＿２ＣＯＯＨ）ＣＨ（ＣＯＯ
Ｒ＿９）Ｒ＿２＿７ＸＸII（式中、Ｚ、Ｒ＿１およびＲ
＿９は請求項２に定義した通りでありそしてＲ＿２＿７
は、Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿２のシクロアルキル、Ｃ＿１〜Ｃ
＿６の直鎖状または分枝鎖状のアルキル、好ましくはＣ
＿１〜Ｃ＿４のアルキルである）の化合物からなる請求
項２記載の化合物。５）ＺＣＨＲ＿１ＣＯがＲ＿２＿６ＳＣＨ＿２（ＣＨ＿
３）ＣＯでありそしてＲ＿２＿６が請求項１において定
義した通りである請求項２記載の化合物。６）Ｎ−（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル−
１−オキソプロピル）−Ｎ−（カルボキシメチル）−β
−アラニン１−メチルエステル、Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（３−メルカプト−２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）−
β−アラニン１−メチルエステルジシクロヘキシルアミ
ン塩、Ｎ−（３−メルカプト−２（Ｓ）−メチル−１−オキソ
プロピル）−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）
グリシンジシクロヘキシルアミン塩、３−（（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル−１
−オキソプロピル）−（カルボキシメチル）−アミノ）
安息香酸１−メチルエステル、３−（（カルボキシメチル）（３−メルカプト−２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）−アミ
ノ）安息香酸１−メチルエステル、Ｎ−（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル−１−
オキソプロピル）−Ｎ−（カルボキシメチル）−β−ア
ラニン２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチルエス
テル、Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（３−メルカプト−２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）−
β−アラニン１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキ
ソエチル）エステルジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−（５−（ベンゾイルアミノ）−１，４−ジオキソ−
６−フエニルヘキシル）−Ｎ−（カルボキシメチル）−
β−アラニン１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキ
ソエチル）エステルジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−（５−（ベンゾイルアミノ）−１，４−ジオキソ−
６−フェニルヘキシル）−Ｎ− （２−オキソ−２−（フェニルメトキシ）エチル）グリ
シンジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−（５−（ベンゾイ
ルアミノ）−１，４−ジオキソ−６−フェニルヘキシル
）−Ｎ− （２−オキソ−２−フェノキシエチル）グリシンジシク
ロヘキシルアミン塩、Ｓ−２−（（２−（（カルボキシメチル）（３−メトキシ−３−オキソプロピル）アミノ）−１（
Ｓ）−メチル−２−オキソエチル）アミノ）ベンゼンブ
タン酸トリフルオロアセテート塩、トランス−１−（３−（アセチルチオ）− ２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）−４−（２−
エトキシ−２−オキソエトキシ）−Ｌ−プロリン、トランス−４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−１−（３−メルカプト− ２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）−Ｌ−プロリ
ンジシクロヘキシルアミン塩、トランス−１−（Ｎ−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−フ
ェニルプロピル）−Ｌ−アラニル）−４−（２−エトキ
シ−２−オキソエトキシ）−Ｌ−プロリン、Ｎ−（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル−１−
オキソプロピル）−Ｌ−グルタミン酸５−メチルエステ
ル、Ｎ−（３−メルカプト−２（Ｓ）−メチル−１−オキソ
プロピル）−Ｌ−グルタミン酸５−メチルエステルシン
クロヘキシルアミン塩、Ｎ−（３−メルカプト−２（Ｓ）−メチル−１−オキソ
プロピル）−Ｌ−アスパラギン酸４−メチルエステルシ
ンクロヘキシルアミン塩、（２Ｓ−シス）−３−（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）−２，
４−チアゾリジンジカルボン酸４−メチルエステル、（２Ｓ−シス）−３−（３−メルカプト− ２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）−２，４−チ
アゾリジンジカルボン酸４−メチルエステルシンクロヘ
キシルアミン塩、トランス−４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−１−（（ヒドロキシ（４−フエニルブチ
ル）ホスフイニル）アセチル）−Ｌ−プロリンアダマン
タンアミンとの１：２塩、Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（（ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホスフイニル）アセチル
）−β−アラニン１−メチルエステル、Ｎ−（３−アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル−１−オ
キソプロピル）−Ｎ−シクロペンチル）−Ｌ−グルタミ
ン酸５−メチルエステル、３−（（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル−１
−オキソプロピル）（カルボキシメチル）アミノ）ペン
タン二酸１，５−ジメチルエステル、（Ｓ−（２α，４α，５α）−１−（３−（アセチルチ
オ）−２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）−５−
フエニル−２，４−ピロリジンジカルボン酸４−メチル
エステル、２−（（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル−１
−オキソプロピル）（カルボキシメチル）アミノ）安息
香酸１−メチルエステル、４−（（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル−１
−オキソプロピル）（カルボキシメチル）アミノ）ベン
ゼン酢酸１−メチルエステル、４−（（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル−１
−オキソプロピル）（カルボキシメチル）アミノ）ベン
ゼンプロパン酸１−メチルエステル、Ｎ−（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル−１−
オキソプロピル）−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−ア
ラニン１−メチルエステル、Ｎ−（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル−１−
オキソプロピル）−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｌ−ア
ラニン１−メチルエステル、２−（（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル−１
−オキソプロピル）（カルボキシメチル）アミノ）−２
−メチルプロパン酸１−メチルエステル、４−（（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル−１
−オキソプロピル）（カルボキシメチル）アミノ）ブタ
ン酸１−メチルエステル、Ｎ−（３−アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル−１−オ
キソプロピル）−Ｎ−（カルボキシメチル）−β−アラ
ニン１−フエニルエステル、Ｎ−（５−（ベンゾイルアミノ）−１，４−ジオキソ−
６−フェニルヘキシル）−Ｎ− （カルボキシメチル）−β−アラニン１−メチルエステ
ルシンクロヘキシルアミン塩、（Ｒ）−２−（（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メ
チル−１−オキソプロピル）（カルボキシメチル）アミ
ノ）ブタン酸１−メチルエステル、Ｎ−（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル−１−
オキソプロピル）−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−ロ
イシン１−メチルエステル、Ｎ−（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル−１−
オキソプロピル）−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−バ
リン１−メチルエステル、Ｎ−（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル−１−
オキソプロピル）−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−グ
ルタミン酸１，５−ジメチルエステル、Ｎ−（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル−１−
オキソプロピル）−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエ
チル）−Ｌ−アラニン、Ｎ−（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル−１−
オキソプロピル）−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−ア
ラニン２−メチルプロピルエステル、５−（（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル−１
−オキソプロピル）（カルボキシメチル）アミノ）ペン
タン酸１−メチルエステル、Ｎ−（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル−１−
オキソプロピル）−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−ノ
ルバリン１−メチルエステル、Ｎ−（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル−１−
オキソプロピル）−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−フ
ェニルアラニン１−メチルエステル、１−（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル−１−
オキソプロピル）−１，２−ヒドラジンジ酢酸２−メチ
ルエステル、Ｎ−（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル−１−
オキソプロピル）−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエ
トキシ）グリシン、４−（（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル−１
−オキソプロピル）（カルボキシメチル）アミノ）安息
香酸１−メチルエステル、Ｎ−（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル−１−
オキソプロピル）−Ｎ−（４− （２−メトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル）グリ
シン、（２Ｒ−シス）−１−（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）−５−
カルボキシ−２−ピロリジン酢酸２−メチルエステル、Ｎ−（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル−１−
オキソプロピル）−Ｎ−（カルボキシメチル）−β−ア
ラニン２−メチルプロピルエステル、Ｎ−（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル−１−
オキソプロピル）−Ｎ−（カルボキシメチル）−β−ア
ラニンエチルエステル、４−（（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル−１
−オキソプロピル）（カルボキシメチル）アミノ）ブタ
ン酸１−（２−メチルプロピル）エステル、（Ｒ）−３−（（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メ
チル−１−オキソプロピル）（カルボキシメチル）アミ
ノ）ブタン酸１−メチルエステル、Ｎ−（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル−１−
オキソプロピル）−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｌ−グ
ルタミン酸１，５−ジメチルエステル、Ｎ−（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル−１−
オキソプロピル）−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエ
チル）グリシン、２−（（カルボキシメチル）（３−メルカプト−２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）アミノ
）安息香酸１−メチルエステルシンクロヘキシルアミン
塩、４−（（カルボキシメチル）（３−メルカプト−２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）アミノ
）ベンゼン酢酸１−メチルエステルシンクロヘキシルア
ミン塩、４−（（カルボキシメチル）（３−メルカプト−２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）アミノ
）ベンゼンプロパン酸１−メチルエステルシンクロヘキ
シルアミン塩、Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（３−メルカプト−２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）−
Ｄ−アラニン１−メチルエステルシンクロヘキシルアミ
ン塩、Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（３−メルカプト−２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）−
Ｌ−アラニン１−メチルエステルシンクロヘキシルアミ
ン塩、２−（（カルボキシメチル）（３−メルカプト−２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）アミノ
）−２−メチルプロパン酸１−メチルエステルシンクロ
ヘキシルアミン塩、４−（（カルボキシメチル）（３−メルカプト−２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）アミノ
）ブタン酸１−メチルエステル１−アダマンタンアミン
塩、Ｎ−（シクロペンチル）−Ｎ−（３−メルカプト−２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）−Ｌ
−グルタミン酸５−メチルエステル、Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（３−メルカプト−２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）−
Ｄ−ロイシン１−メチルエステルアダマンタンアミン塩
、３−（（カルボキシメチル）（３−メルカプト−２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）アミノ
）ペンタン二酸１，５−ジメチルエステルアダマンタン
アミン塩、（Ｓ−（２α，４α，５α））−１−（３−メルカプト
−２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）−５−フエ
ニル−２，４−ピロリジンジカルボン酸４−メチルエス
テル、Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（３−メルカプト−２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）−
Ｄ−バリン１−メチルエステルジシクロヘキシルアミン
塩、Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（３−メルカプト−２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）−
Ｄ−グルタミン酸１，５−ジメチルエステルアダマンタ
ンアミン塩、（２α，４α，５α）−１−（３−メルカプト−１−オ
キソプロピル）−５−フエニル−２，４−ピロリジンジ
カルボン酸４−メチルエステル、Ｎ−（３−メルカプト−２（Ｓ）−メチル−１−オキソ
プロピル）−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）
−Ｌ−アラニンジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（３−メルカプト−２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）−
Ｄ−アラニン２−メチルプロピルエステルアダマンタン
アミン塩、５−（（カルボキシメチル）（３−メルカプト−２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）アミノ
）ペンタン酸１−メチルエステルアダマンタンアミン塩
、Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（３−メルカプト−２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）−
Ｄ−ノルバリン１−メチルエステルジシクロヘキシルア
ミン塩、Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（３−メルカプト−２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）−
Ｄ−フエニルアラニン１−メチルエステルアダマンタン
アミン塩、Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（３−メルカプト−２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）−
β−アラニン１−エチルエステルアダマンタンアミン塩
、Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（３−メルカプト−２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）−
Ｌ−グルタミン酸１，５−ジメチルエステルアダマンタ
ンアミン塩、Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（３−メルカプト−２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）−
β−アラニン１−（２−シクロヘキシルエチル）エステ
ルアダマンタンアミン塩、Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（３−メルカプト−２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）−
β−アラニン１−シクロヘキシルエステルアダマンタン
アミン塩、（Ｒ）−３−（（カルボキシメチル）（３−メルカプト
−２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）アミノ）ブ
タン酸１−メチルエステルアダマンタンアミン塩、４−（（カルボキシメチル）（３−メルカプト−２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）アミノ
）ブタン酸１−（２−メチルプロピル）エステルアダマ
ンタンアミン塩、Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（３−メルカプト−２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）−
β−アラニン１−（２−メチルプロピル）エステルアダ
マンタンアミン塩、Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（３−メルカプト−２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）−
β−アラニン１−フェニルエステルシンクロヘキシルア
ミン塩、（Ｒ）−２−（（カルボキシメチル）（３−メルカプト
−２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）アミノ）ブ
タン酸１−メチルエステルシンクロヘキシルアミン塩、Ｎ−（２−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル−１−
オキソプロピル）−Ｎ−（カルボキシメチル）−β−ア
ラニン１−シクロヘキシルエステル、Ｎ−（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル−１−
オキソプロピル）−Ｎ−（カルボキシメチル）−β−ア
ラニン１−（２−シクロヘキシルエチル）エステル、（２Ｓ−トランス）−１−（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）−
２，４−ピロリジンジカルボン酸４−メチルエステル、（２Ｒ−シス）−３−（３−（アセチルチオ）−２（Ｓ）−メチル−１−オキソプロピル）−２，
４−チアゾリジンジカルボン酸２−メチルエステルおよびこれらの薬学的に許容し得る塩。７）医薬として使用するための請求項１記載の式 I の
化合物。８）薬学的に許容し得る補助剤、稀釈剤または担体と混
合した式 I の化合物またはその薬学的に許容し得る塩
の好ましくは８０重量％より少ない量からなる薬学的組
成物。９）（ａ）アミノ、チオールまたはカルボン酸基の１個
またはそれより多くが保護されている式 I の化合物か
ら保護基を除去し、（ｂ）式III ＺＣＨＲ＿１ＣＯＬ＿ｂIII （式中、ＺおよびＲ＿１は請求項１に定義した通りであ
りそしてＬ＿ｂは良好な脱離基また−ＯＨである）の化
合物またはその塩またはエステルを、式IV ＨＮＲ＿ｘＣＨＲ＿ｙＣＯＯＨIV （式中、Ｒ＿ｘおよびＲ＿ｙは請求項１に定義した通り
である）の化合物またはその塩またはエステルと反応さ
せ、（ｃ）式 I の化合物またはその他の塩を、利用し得る薬学的に許容し得るイオンを含有しそして式
I の化合物またはその他の塩を式 I の化合物の薬学的
に許容し得る塩に変換できる化合物で処理することによ
って、式 I の化合物の薬学的に許容し得る塩を生成さ
せ、そして望ましい場合または必要な場合は、得られた化合物を脱保護するかまたは式 I の化合物を
その薬学的に許容し得る塩に変換するかまたはその逆に
することからなる請求項１記載の化合物またはその薬学
的に許容し得る塩の製造方法。１０）中間体として使用するための式IV ＨＮＲ＿ｘＣＨＲ＿ｙＣＯＯＨIV （式中、Ｒ＿ｘおよびＲ＿ｙは請求項１に定義した通り
である）の化合物。