BRPI0714885A2 - compostos terapÊuticos - Google Patents

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BRPI0714885A2
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alkyl
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David W Old
Vinh X Ngo
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Allergan Inc
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Abstract

COMPOSTOS TERAPÊUTICOS. A presente invenção refere-se a um composto com a fórmula (1) descrita aqui.Métodos terapêuticos, composições e medicamentos, relacionados ao mesmo, são descritos também.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS TERAPÊUTICOS".
Pedidos Relacionados
Este pedido de patente reivindica o benefício do Pedido de Pa- tente U.S. Provisional Serial No. 60/806 947, depositado em 11 de julho de 2006, cujo conteúdo, ern sua totalidade, é aqui incorporado por referência neste pedido. Descrição da invenção
Neste pedido de patente são expostos compostos da fórmula
em que uma linha tracejada representa a presença ou ausência de uma liga- ção;
Y é um grupo funcional de ácido orgânico ou amida ou éster destes, compreendendo até 14 átomos de carbono; ou Y é hidroximetila ou um éter destes compreendendo até 14 átomos de carbono; ou Y é um grupo funcional tetrazolila;
A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3- ou -CH2CsC-(CH2)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos por S ou O; ou A é - (CH2)m-Ar-(CH2)0-, em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3 ou 4 e em que um CH2 pode ser substituído por S ou O;
U1 é independentemente hidrogênio, OH, O, S, F, Cl, Br, I, CN ou O-alquila com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono;
J1 é hidrogênio, F, Cl, Br, I, O, OH, CN, O-alquila com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, alquila com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono ou CF3;
J2 é hidrogênio, F, Cl, Br, I, CN, O-alquila com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, alquila com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono ou CF3; e
B é arila ou heteroarila.
Neste pedido de patente, são expostos também um ácido carbo-
xílico ou um bioéster deste, o referido ácido carboxílico com estrutura J2
.A-CO2H
J'— '
U1
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um pro-fármaco deste; em que uma linha tracejada representa a presença ou ausência de uma liga- ção;
A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3- ou -CH2C=C-(CH2)3-, em
que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos por S ou O; ou A é - (CH2) m-Ar-(CH2)0-, em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3 ou 4, e em que um CH2 pode ser substituído por S ou O;
U1 é independentemente hidrogênio, OH, O, S, F, Cl, Br, I, CN ou O-alquila com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono;
J1 é hidrogênio, F, Cl, Br, I, O, OH1 CN, O-alquila com 1, 2, 3, 4, ou 6 átomos de carbono, alquila com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; ou CF3;
J2 é hidrogênio, F, Cl, Br, I, CN, O-alquila com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, alquila com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono ou CF3; e
B é arila ou heteroarila.
Qualquer estrutura retratada nesta exposição, quer isoladamente ou apresentada junto a outras estruturas, é contemplada como uma concre- tização individualizada.
Além disso, para cada estrutura individualizada apresentada nesta exposição, é contemplada uma concretização que compreenda o 10
composto com esta estrutura e/ou um ou mais pro-fármacos de compostos com esta estrutura e/ou um ou mais sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos com esta estrutura.
É contemplada também uma concretização que compreenda o composto com esta estrutura e/ou um ou mais sais farmaceuticamente acei- táveis dos compostos com esta estrutura.
É contemplada também uma concretização que compreenda o composto com esta estrutura e/ou um ou mais pro-fármacos de compostos com esta estrutura.
Uma vez que uma linha tracejada representa a presença ou au- sência de uma ligação, são possíveis compostos como aqueles de acordo com as estruturas abaixo.
B
U "Bioisoésteres são substituintes ou grupos que possuem seme- lhanças químicas ou físicas e que dão origem a propriedades biológicas, em termos gerais, semelhantes". Silverman, Richard B., The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2a Edição, Amsterdam: Elsevier Academic Press, 2004, pág. 29.
Embora não se pretenda limitar, grupos funcionais de ácido or- gânico são bioisoésteres de ácidos carboxílicos. Grupo funcional de ácido orgânico é um grupo funcional ácido em uma molécula orgânica. Embora não se pretenda limitar, grupos funcionais de ácido orgânico podem compre- ender óxido de carbono, enxofre ou de fósforo. Portanto, embora não se pre- tenda limitar o escopo da invenção em modo algum, em certos compostos, Y é um ácido carboxílico, ácido sulfônico ou grupo funcional de ácido fosfônico.
Adicionalmente, amida ou éster de um dos ácidos orgânicos mencionados acima, compreendendo até 14 átomos de carbono, é contem- piado também. Em éster, o grupamento hidrocarbonila substitui um átomo de hidrogênio de um ácido, como em um éster de ácido carboxílico, por exem- plo, CO2Me, CO2Et, etc.
Em amida, um grupo amina substitui um OH do ácido. Exemplos de amidas incluem CON(R2)2, CON(OR2)R2, CON(CH2CH2OH)2 e CO- NH(CH2CH2OH), onde R2 é independentemente H, CrC6 alquila, fenila ou bifenila. Grupamentos como CONHSO2R2 são amidas também do ácido car- boxílico, não obstante o fato de poderem ser considerados também como amidas do ácido sulfônico R2-SO3H. As amidas seguintes são também espe- cificamente contempladas, C0NS02-bifenila, C0NS02-fenila, CONSO2- heteroarila e C0NS02-naftila. O bifenila, fenila, heteroarila ou naftila podem ser substituídos ou não substituídos. Han et. al. (Biorganic & Medicinal Che- mistry Letters 15 (2005) 3487-3490) demonstraram recentemente que os grupos apresentados abaixo são bioisoésteres adequados de ácido carboxí- lico. A atividade de compostos com estes grupos em inibir NS3 protease de HCV foi comparável ou superior a de compostos semelhantes, onde o grupo é substituído por CO2H. Dessa forma, Y poderia ser qualquer grupo retrata- do abaixo.
Bioisoésteres de ácido carboxílico de acordo com Han et. al. cW0 Ϊ Vo ?\ 0W0 OwO O
Ν—ν ^^ Ph
^^ Οπή
η ι V0
Λν ^ =· tr χ^γγ.
ϊ V Α Vo
\An'\Fs VVsQje
1 Vo
YV^ph ϊ ν
9 Q
Ph
H
'2
X^-N" CO2H
vV Y^r^i χΛ
y
ο
XVo Η I^nhac
* U
X Vo
vVy^ ^ Ν°2 ? ν γ
Ya YV ΝΗ*
ο ο ο 01
1 V ^ Cl
- XHW vSVj
O " ^/"NyCsHn
O
Embora não se pretenda limitar o escopo da invenção em ma- neira alguma, Y pode ser também hidroximetila ou um éter deste compreen- dendo até 14 átomos de carbono. Éter é um grupo funcional em que um hi- drogênio de hidroxila é substituído por carbono, por exemplo, Y é CH2OCH3, CH2OCH2CH3, etc. Estes grupos são também bioisoésteres de ácido carbo- xílico.
"Até 14 átomos de carbono" significa que todo o grupamento Y, incluindo o carbono carbonila de um éster ou amida de ácido carboxílico, e ambos os átomos de carbono no -CH2O-C de um éter, possui O, 1,2, 3, 4, 5, "6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 átomos de carbono.
Finalmente, embora não se pretenda limitar o escopo da inven- ção em modo algum, Y pode ser um grupo funcional tetrazolila. Embora não se pretenda limitar, exemplos de compostos com o Y identificado são retratados abaixo. Nestes exemplos, R é H ou hidrocarbi- la, subordinado às restrições definidas nesta exposição. Cada estrutura a- baixo representa uma concretização específica que é individualmente con- templada, bem como sais farmaceuticamente aceitáveis e pro-fármacos de compostos que são representados pelas estruturas. No entanto, outros e- xemplos são possíveis que podem não se enquadrar no escopo das estrutu- ras mostradas abaixo.
!
M1= JW^/' I
Ácidos orgânicos Esteres Amidas M1-CO2H Ácido carboxílico M1-CO2R Éster de ácido carboxílico M1-CO2NR2 Amida de ác. carboxílico M1-P(O)(OH)2 Ácido fosfônico M1-P(O)(OH)R Éster de ácido fosfônico M1-P(O)(OH)NR2 Amida de ác. fosfônico M1-SO3H Ácido sulfônico M1-SO3R Éster de ácido sulfônico M1-SO3NR2 Amida de ác. sulfônico M1-CH20H Y é hidroximetila M1-CH2OR Éter
Grupo funcional tetrazolila é um outro bioisoéster de ácido car-
boxílico. Um grupo funcional tetrazolila não substituído possui duas formas tautoméricas que podem se interco η verter rapidamente em meio aquoso ou biológico e são, por conseguinte, equivalentes entre si. Esses tautômeros são apresentados abaixo.
Adicionalmente, se R2 for CrC6 alquila, fenila ou bifenila, outras formas isoméricas do grupo funcional tetrazolila, como aquela mostrada a- baixo, são possíveis; tetrazolila não substituída e substituída com hidrocar- bonila com até Ci2 são consideradas incluídas na abrangência do termo "te- trazolila.".
N-"
R2
Em uma concretização, Y é um grupo funcional de ácido orgâni- co ou amida ou éster deste compreendendo até 14 átomos de carbono; ou Y é hidroximetila ou éter deste compreendendo até 14 átomos de carbono; ou Y é um grupo funcional tetrazolila.
Em uma outra concretização, Y é CO2R2, CON(R2)2, CON(OR2)R2, CON(CH2CH2OH)2, CONH(CH2CH2OH), CH2OH, P(O)(OH)2, CONHSO2R2, SO2N(R2)2, SO2NHR2,
em que R2 é independentemente H, C1-C6 alquila, fenila não substituído ou bifenila não substituído.
De acordo com Silverman (p. 30), os grupamentos apresentados abaixo são também bioisoésteres de ácido carboxílico. Bioisoésteres de ácido carboxílico de acordo com Silverman Ρ-
ΟΗ
OH
HaC
J^ "Ν
Γ\
.OH
λι>λλ«·
Orlek etal. (J. Med. Chem. (1991) 34, 2726-2735) descreveram oxadiazóis como bioisoésteres adequados para ácido carboxílico. Estes és- teres substituídos demonstraram ser agonistas muscarínicos potentes com melhor estabilidade metabólica. Oxadiazóis foram descritos também por An- derson et ai (Eur. J. Med. Chem. 1996, 31, 417-425), como carboxamidas substituídas com melhor eficácia in vivo no receptor de benzodiazepina. Bioisoésteres de ácido carboxílico de acordo com Orlet etal.
-CH'í .CH3 ,CH,
N==^ N
Kohara etal. (J. Med. Chem. 1996, 39, 5228-5235) descreveram
heterocíclicos ácidos como bioisoésteres adequados para tetrazol. Estes ácidos carboxílicos substituídos demonstraram ser antagonistas potentes do receptor de angiotensina Il com melhor estabilidade metabólica. Bioisoésteres de tetrazol de acordo com Kohara et al.
Ig--S N-O N-o N-O
^ il 0 ^ N^S VV^Q
M Hhh
Drysdale et al. (J. Med. Chem. 1992, 35, 2573-2581) descreve- ram compostos que imitam ácido carboxílico como antagonistas não peptídi- cos de receptor CCK-B. As afinidades de ligação de muitos entre os bioiso- ésteres são semelhantes às do ácido carboxílico de origem. Bioisoésteres de ácido carboxílico de acordo com Drysdale et. al.
HS
OH \ , N-
cx ,/ι A8-O,
Y-V Y-V1 sWn
H
A8-O Y^sAi AsXl AsXX
Il N \ S Nn^N S^N^O
Oh H H H
A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3- ou -CH2CeC-(CH2)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos por S ou O; ou A é - (CH2)m-Ar-(CH2)0-, em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3 ou 4, e em que um CH2 pode ser substituído por S ou O.
Embora não se pretenda limitar, A pode ser -(CH2)6-, eis - CH2CH=CH-(CH2)3- ou -CH2CeC-(CH2)3-. Alternativamente, A pode ser um grupo relacionado a um destes
três grupamentos em que qualquer carbono é substituído com S ou O. Por exemplo, A pode ser um grupamento onde S substitui um ou dois átomos de carbono, conforme algum entre os exemplos seguintes ou os semelhantes. Alternativamente, A pode ser um grupamento onde O substitui
um ou dois átomos de carbono, como algum exemplo entre os seguintes ou os semelhantes.
Alternativamente, A pode conter um O substituindo um átomo de carbono e um S substituindo um outro átomo de carbono, como algum entre os exemplos seguintes ou os semelhantes. Alternativamente, embora não se pretenda limitar o escopo da invenção em maneira alguma, em certas concretizações A é -(CH2)m-Ar- (CH2)0-, em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3 ou 4, e em que um CH2 pode ser substituído com S ou O. Em outras palavras, embora não se pretenda limitar o escopo da invenção em maneira alguma, em uma concretização A compreende 1, 2, 3 ou 4 grupamentos CH2 e Ar, por exemplo, -CH2-Ar-, -(CH2)2-Ar-, -CH2-Ar-CH2-, -CH2Ar-(CH2)2-, - (CH2)2-Ar-(CH2)2-, e os semelhantes; em uma outra concretização, A com- preende: O; 0, 1, 2 ou 3 grupamentos CH2; e Ar, por exemplo, -O-Ar-, Ar- CH2-O-, -O-Ar-(CH2)2-, -O-CH2-Ar-, -O-CH2-Ar-(CH2)2, e os semelhantes; ou em uma outra concretização, A compreende: S; O, 1, 2 ou 3 grupamentos CH2; e Ar, por exemplo, -S-Ar-, Ar-CH2-S-, -S-Ar-(CH2)2-, -S-CH2-Ar-, -S- CH2-Ar-(CH2)2, -(CH2)2-S-Ar e os semelhantes.
Em uma outra concretização, a soma de m e o é 2, 3 ou 4, em que um CH2 pode ser substituído com S ou O.
Em uma outra concretização, a soma de m e o é 3, em que um CH2 pode ser substituído com S ou O. Em uma outra concretização, a soma de m e o é 2, em que um
CH2 pode ser substituído com S ou O.
Em uma outra concretização, a soma de m e o é 4, em que um CH2 pode ser substituído com S ou O.
Interarileno ou heterointerarileno refere-se a um anel arila ou sistema em anel que conecta duas outras partes de uma molécula, ou seja, as duas partes são unidas ao anel em duas posições distintas no anel. Inte- rarileno ou heterointerarileno pode ser substituído ou não substituído. Intera- rileno ou heterointerarileno não substituído não possui quaisquer substituin- tes a não ser as duas partes da molécula que conecta. Interarileno ou hete- rointerarileno substituído possui outros substituintes além das duas partes da molécula que conecta.
Em uma concretização, Ar é interfenileno, intertienileno, interfuri- leno, interpiridinileno, interoxazolileno e intertiazolileno, substituído ou não substituído. Em uma outra concretização, Ar é interfenileno (Ph). Em uma outra concretização, A é -(CH2)2-Ph-. Embora não se pretenda limitar o es- copo da invenção em maneira alguma, substituintes podem conter 4 ou me- nos átomos pesados, em que os átomos pesados são C, N, O, S, P, F, Cl, Br e/ou I em combinação estável. Qualquer número de átomos de hidrogênio, exigido para um substituinte em particular, estará incluído também. Um substituinte deverá ser suficientemente estável para que o composto possa ser útil, conforme descrito nesta exposição. Além de os átomos listados aci- ma, um substituinte poderá conter também um cátion de metal ou qualquer outro cátion estável com um átomo não listado acima, se o substituinte for ácido e a forma em sal for estável. Por exemplo, -OH pode formar um sal - O Na+, ou CO2H pode formar um sal CO2 K+. Qualquer cátion do sal não é contado nos "4 ou menos átomos pesados". Dessa forma, o substituinte po- de ser hidrocarbonila com até 4 átomos de carbono, incluindo alquila até C4, alquenila, alquinila, e os semelhantes, hidrocarbiloxi até C3, ácido orgânico como CO2H, SO3H, P(O)(OH)2 e os semelhantes, além de seus sais, CF3, halo, como F, Cl ou Br, hidroxila, NH2 e grupos funcionais alquilamina até C3, outros substituintes contendo N ou S como CN, NO2 e os semelhantes e os semelhantes.
Em uma concretização A, é -(CH2)m-Ph-(CH2)0-, em que a soma de m e o é 1, 2 ou 3 e em que um CH2 pode ser substituído com S ou O. Em uma outra concretização, A é -CH2-Ar-OCH2-. Em uma outra
concretização A é -CH2-Ph-OCH2-. Em uma outra concretização, Ph está unido nas posições 1 e 3, sendo conhecido de outra forma como m- interfenileno, como quando A possui a estrutura apresentada abaixo.
Em uma outra concretização, A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-
(CH2)3- ou -CH2CsC-(CH2)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos com S ou O; ou A é -(CH2)2-Ph-, em que um CH2 pode ser substituído com S ou O.
Em uma outra concretização, A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH- (CH2)3- ou -CH2C^C-(CH2)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos com S ou O; ou A é -(CH2)2-Ph-.
Em outras concretizações, A possui uma das seguintes estrutu- ras, onde Y está unido ao anel aromático ou heteroaromático.
H2C^ H2C^ H2C. H?C>
L//
L//
\\
W
10
HiC^ ^s------sX HiC^ Η,Ο.
H2C-
H2C^ ^O-
H2C^ ^.S
15
20
25
0— s-
Em uma outra concretização, A é -CH2OCH2Ar. Em uma outra concretização, A é -CH2SCH2Ar. Em uma outra concretização, A é -(CH2)3Ar. Em uma outra concretização, A é -CH2O(CH2)4. Em uma outra concretização, A é -CH2S(CH2)4. Em uma outra concretização, A é -(CH2)6-. Em uma outra concretização, A é eis -CH2CH=CH-(CH2)3-. Em uma outra concretização, A é -CH2CsC-(CH2)3-. Em uma outra concretização, A é -S(CH2)3S(CH2)2-. Em uma outra concretização, A é -(CH2)4OCH2-. Em uma outra concretização, A é eis -CH2CH=CH-CH2OCH2-. Em uma outra concretização, A é -CH2CHeCH-CH2OCH2-, Em uma outra concretização, A é -(CH2)2S(CH2)3-. Em uma outra concretização, A é -CH2-Ph-OCH2-, em que Ph é interfenileno.
Em uma outra concretização, A é -CH2-ITiPh-OCH2-, em que mPh é m-interfenileno.
Em uma outra concretização, A é -CH2-O-(CH2)4-. Em uma outra concretização, A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é 2,5-intertienileno.
Em uma outra concretização A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é 2,5-interfurileno.
Em uma outra concretização, A é (3-metilfenoxi)metila. Em uma outra concretização, A é (4-but-2-iniloxi)metila. Em uma outra concretização, A é 2-(2-etiltio)tiazol-4-ila. Em uma outra concretização, A é 2-(3-propil)tiazol-5-ila. Em uma outra concretização, A é (3-metóximetil)fenila. Em uma outra concretização, A é 3-(3-propil)fenila. Em uma outra concretização, A é 3-metilfenetila. Em uma outra concretização, A é 4-(2-etil)fenila. Em uma outra concretização, A é 4-fenetila. Em uma outra concretização, A é 4-metoxibutila. Em uma outra concretização, A é 5-(metóximetil)furan-2-ila. Em uma outra concretização, A é 5-(metóximetil)tiofen-2-ila. Em uma outra concretização, A é 5-(3-propil)furan-2-ila. Em uma outra concretização, A é 5-(3-propil)tiofen-2-ila. Em uma outra concretização, A é 6-hexila. Em uma outra concretização, A é (Z)-6-hex-4-enila. São possíveis compostos de acordo com cada uma das estrutu- ras retratadas abaixo. M2=
JW
W Ο"
M2 Ό Ο.
L/
M2 Ο"
M Ό
i I
,S^ .Ν. M2' V
,O^ Ji
M2'
U1 é independentemente O1 S, F, Cl, Br, I, CN ou O-alquila , 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono.
Em uma concretização, U1 é hidrogênio. 5
Em uma concretização, U1 é OH Em uma concretização, U1 é O. Em uma concretização, U1 é S. Em uma concretização, U1 é F. Em uma concretização, U1 é Cl. Em uma concretização, U1 é Br. Em uma concretização, U1 é I. Em uma concretização, U1 é CN.
Em uma concretização, U1 é O-alquila com 1, 2, 3, 4, 5 ou com 6
átomos de carbono.
J1 é hidrogênio, F, Cl, Br, I, O, OH, CN, O-alquila com 1, 2, 3, 4, ou 6 átomos de carbono, alquila com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono ou CF3.
Em uma concretização, J1 é F. Em uma concretização, J1 é Cl.
Em uma concretização, J1 é O-alquila com 1, 2, 3, 4, 5 ou com 6 átomos de carbono.
Em uma concretização, J1 é alquila com 1, 2, 3, 4, 5 ou com 6 átomos de carbono.
20
Em uma concretização, J1 é Br. Em uma concretização, J1 é I. Em uma concretização, J1 é O. Em uma concretização, J1 é OH Em uma concretização, J1 é CN,
25
Em uma concretização, J1 é CF3. Em uma concretização, J2 é hidrogênio.
30
Em uma concretização, J2 é F. Em uma concretização, J2 é Cl. Em uma concretização, J2 é Br. Em uma concretização, J2 é I. Em uma concretização, J2 é CN
J2 é hidrogênio, F, Cl, Br, I, CN, O-alquila com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, alquila com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono ou CF3.
Em uma concretização, J1 é hidrogênio.
Em uma concretização, J2 é O-alquila com 1, 2, 3, 4, 5 ou com 6 átomos de carbono.
Em uma concretização, J2 é alquila com 1, 2, 3, 4, 5 ou com 6 átomos de carbono.
Em uma concretização, J2 é CF3.
Dessa forma, são possíveis compostos de acordo com as estru- turas apresentadas abaixo.
10
B
O B é arila ou heteroarila.
Arila é um anel aromático ou sistema em anel, como fenila, nafti-
la, bifenila e os semelhantes.
Heteroarila é arila com um ou mais átomos de Ν, O ou S no a- nel, ou seja, um ou mais carbonos no anel são substituídos por Ν, O e/ou S. Embora não se pretenda limitar, exemplos de heteroarila incluem tienila, piri- dinila, furila, benzotienila, benzofurila, imidizololila, indolila e os semelhantes.
Um substituinte de arila ou heteroarila pode conter até 20 áto- mos diferentes do de hidrogênio, cada um em qualquer combinação estável e em tantos átomos de hidrogênio quantos necessários, em que os átomos, a não ser os de hidrogênio, são C, N, O, S, P, F, Cl, Br e/ou I em qualquer combinação estável. No entanto, o número total de átomos diferentes do de hidrogênio, em todos os substítuintes combinados, deverá também ser 20 ou menos. Um substituinte deverá ser suficientemente estável para que o com- posto possa ser útil, conforme descrito nesta exposição. Além de os átomos listados acima, um substituinte pode conter também um cátion de metal ou outro adequado com um átomo listado acima, desde que o substituinte seja ácido e a forma em sal, estável. Por exemplo, -OH pode formar um sal -O" Na+ ou CO2H pode formar um sal CO2 K+. Cátions do sal não são contados como 20 átomos diferentes do átomo de hidrogênio. Dessa forma, embora não se pretenda limitar o escopo da invenção em maneira alguma, um subs- tituinte pode ser:
hidrocarbonila, ou seja, um grupamento constituído somente por carbono e hidrogênio, como alquila, alquenila, alquinila e os semelhantes, incluindo hidrocarbonila linear, ramificado ou cíclico, e combinações destes;
hidrocarboniloxi, representado por O-hidrocarbonila, como OCH3, OCH2CH3, O-ciclohexila, etc., com até 19 átomos de carbono;
outros substituintes do tipo éter, como CH2OCH3, (CH2)2OCH(CH3)2 e os semelhantes;
substituintes tioéter, incluindo S-hidrocarbonila e outros substituintes tioéter;
hidroxihidrocarbonila, representado por hidrocarbonila-OH, como CH2OH1 C(CH3)2OH, etc., com até 19 átomos de carbono; substituintes com nitrogênio, como NO2, CN e os semelhantes, incluindo amino, como NH2, NH(CH2CH3OH), NHCH3 e os semelhantes; substituintes carbonila, como CO2H, éster, amida e os semelhantes;
halogênio, como cloro, flúor, bromo e os semelhantes fluorcarbila, como CF3, CF2CF3, etc.; substituintes com fósforo, como PO32" e os semelhantes; substituintes com enxofre, incluindo S-hidrocarbonila, SH, SO3H, SO2- hidrocarbonila, S03-hidrocarbonila e os semelhantes.
Arila ou heteroarila substituído pode conter tantos substituintes
quanto possíveis no anel ou sistema em anel, e os substituintes podem ser iguais ou diferentes. Dessa forma, por exemplo, um anel arila ou anel hete- roarila pode ser substituído com cloro e metila; metila, OH e F; CN, NO2 e etila; e os semelhantes incluindo qualquer substituinte concebível ou combi-
nação possível de substituinte à luz desta exposição.
Arila substituída ou heteroarila substituída inclui também um sis- tema em anel bicíclico ou policíclico, em que um ou mais anéis são aromáti- cos e um ou mais anéis não o são. Por exemplo, indanonila, indanila, inda- nolila, tetralonila e os semelhantes são arila substituído e são também fenila substituído. Para esse tipo de sistema em anel policíclico, um anel aromático ou heteroaromático, mas não um anel não aromático, deverá estar unido ao restante da molécula, ou seja, aquela parte da molécula que não é B. Em outras palavras, em qualquer estrutura retratando B nesta exposição, onde - é uma ligação, a ligação é uma ligação direta ao anel aromático.
Uma outra concretização é um composto de acordo com a estru- tura:
ou um sal farmacêutico ou pro-fármaco deste, em que R é hidrogênio ou Ci- to hidrocarbonila. Uma outra concretização é um composto de acordo com a estrutura:
ou um sal farmacêutico ou pro-fármaco deste, em que R é hidrogênio ou C-i- hidrocarbonila. Uma outra concretização é um composto de acordo com a estrutura:
OH ou um sal farmacêutico ou pro-fármaco deste, em que R é hidrogênio ou C-i. hidrocarbonila. Uma outra concretização é um composto de acordo com a estrutura:
O grupamento "Cm0" hidrocarbonila é aquele contendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono.
Hidrocarbonila é grupamento constituído somente por carbono e hidrogênio, e inclui, entre outros, alquila, alquenila, alquinila e os semelhan- tes, além de, em algumas circunstâncias, arila, e combinações destes.
Alquila é um hidrocarbonila que não contém ligações duplas ou triplas, incluindo:
alquila linear, como metila, etila, propila, n-butila, n-pentila, n-hexila e os se- melhantes; alquila ramificado, como isopropila, isômeros de butila ramificado (ou seja, sec-butila, terc-butila, etc), isômeros de pentila ramificado (ou seja, isopentila, etc), isômeros de hexila ramificado e fragmentos maiores de al- quila ramificado; cicloalquila, como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ci- clohexila, cicloheptila, etc.; e fragmentos de alquila constituídos por compo- nentes cíclicos e não cíclicos, sejam lineares ou ramificados, que podem estar unidos ao restante da molécula em qualquer posição disponível, inclu- indo terminal, interna ou a átomos de carbono em anel.
Alquenila é um hidrocarbonila com uma ou mais ligações duplas,
incluindo:
alquenila linear, alquenila ramificado, alquenila cíclico, e combinações des- tes em analogia a alquila.
Alquinila é um hidrocarbonila com uma ou mais ligações triplas, incluindo alquinila linear, alquinila ramificado, alquinila cíclico e combinações
R destes em analogia a alquila.
Arila é um anel aromático ou sistema em anel não substituído ou substituído, como fenila, naftila, bifenila e os semelhantes. Arila pode ser ou não hidrocarbonila, dependendo de possuir substituintes com heteroátomos.
Arilalquila é um alquila substituído com arila. Em outras palavras,
o alquila une o arila ao restante da molécula. São exemplos destes, -CH2- fenila, -CH2-CH2-fenila e os semelhantes. Arilalquila pode ser ou não hidro- carbonila, dependendo se o grupamento arila possui substituintes com hete- roátomos.
Dienos ou polienos não conjugados possuem uma ou mais liga-
ções duplas que não são conjugadas. Podem ser lineares, ramificados ou cíclicos, ou ainda uma combinação destes.
Combinações dos precedentes são possíveis também.
O grupamento C1^ alquila representa metila, etila, propila e iso-
propila.
O grupamento C1.3 hidroxialquila representa O-metila, O-etila, O- propila e O-isopropila.
Em uma outra concretização, B é fenila substituído ou não subs- tituído.
Em uma outra concretização, B é tienila substituído ou não subs-
tituído.
Em uma outra concretização, B é naftila substituído ou não subs- tituído.
Em uma outra concretização, B é furila substituído ou não substi-
tuído.
Em uma outra concretização, B é piridinila substituído ou não
substituído.
Em uma outra concretização, B é benzotienila substituído ou não
substituído.
Em uma outra concretização, B é indanila substituído ou não
substituído.
Em uma outra concretização, B é tetralonila substituído ou não substituído.
Em uma outra concretização, B possui 1, 2, 3, 4 ou 5 substituin- tes, em que cada substituinte contém um ou mais átomos de carbono, flúor, cloro, bromo, oxigênio ou enxofre e em que todos os substituintes, conside- rados em conjunto, consistem em 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono; 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de flúor; 0, 1, 2 ou 3 átomos de cloro; 0, 1, 2 ou 3 átomos de bromo; 0, 1, 2 ou 3 átomos de oxigênio, 0,1,2 ou 3 átomos de enxofre e 0, 1, 2 ou 3 átomos de oxigênio.
Em uma outra concretização, B possui 1, 2, 3, 4 ou 5 substituin- tes, em que cada substituinte contém um ou mais átomos de carbono, flúor, cloro, bromo ou oxigênio e em que todos os substituintes, considerados em conjunto, consistem em 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono;
0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de flúor; 0, 1, 2 ou 3 átomos de cloro, 0,
1, 2 ou 3 átomos de bromo e 0, 1, 2 ou 3 átomos de oxigênio.
Em uma outra concretização, B possui um substituinte da fórmu- la CaHbOc; em que A é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9, b é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18ou 19;ecé0, 1,2ou 3.
Em uma outra concretização, B possui 1, 2, 3 ou 4 substituintes alquila com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono.
Em uma outra concretização, B possui um substituinte hidroxial- quila com 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono e 1 ou 2 gru- pamentos hidroxila.
Em uma outra concretização, B possui um substituinte alquila, contendo 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono.
Em uma outra concretização, B possui 1, 2, 3 ou 4 substituintes do tipo halogênio.
Em uma outra concretização, B possui 1, 2, 3 ou 4 substituintes
com cloro.
Em uma outra concretização, B possui 1 substituinte com cloro.
Em uma outra concretização, B possui 2 substituintes com cloro.
Em uma outra concretização, B possui 1, 2, 3 ou 4 substituintes trifluormetila. Em uma outra concretização, B , 2 ou 3 4 substituintes trifluor-
Em uma outra concretização, B possui 1 substituinte trifluormeti-
Em uma outra concretização, B possui 2 substituintes trifluorme-
Em uma outra concretização, B possui substituinte hidroxila.
Exemplos de grupamentos úteis para B são retratados abaixo.
Cada um é individualmente contemplado como uma concretização. Estrutura
^ Λ ci
metila. Ia.
tila.
Nome: Estrutura
Nome: Estrutura
Nome: Fenila não substituída Estrutura
Cl
3,5-diclorofenila
3,5-
di(trifluormetil)fenila
/
/
Cl
2-clorofenila
A
Cl
3-clorofenila
/
Cl
4-clorofenila
CF3
Nome: 3-(trifluormetil)fenila
3-isopropilfenila
X
3-te/r-butilfenila
Nome: 3-hidroxifenila Estrutura
3-metoxifenila
3-(benzoiloxi)fenila
2,3-dimetilfenila
kCT
3,4-dimetilfenila OH
OH
2,4-dimetilfenila OH Nome: 3-(hidróximetil)fenila Estrutura
Nome Estrutura
Nome: Estrutura
Nome: Estrutura:
Nome:
Estrutura
Nome:
Estrutura
3-(1-hidróxietil)fenila
3-{1 -hidróxi-2- metilpropil)fenila
2-(hidróximetil)fenila
4-(hidróximetil)-3,5- dimetilfenila
4-(metóximeti!)- 3,5-dimetilfenila
3-(1-hidróxibutil)fenila
Λ
/
OCH3
4-(1 -metóxibutil)fenila
OH
OH
4-(2-hidróxietil)fenila
Λ
3-(2-hidróxietil)fenila
4-(2-hidróxietil)-3,5- dimetilfenila
3-(1 -hidróxihexil)fenila
OH
1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-inden-4- ila
1 -hidróxi-2,3-dihidro-1 H- inden-4-ila
OH
4-(1-
hidróxibutil)fenila
/
HO
2-(2-
(hidróxietil)fenila
3-(acetóximetil)- 5-clorofenila
OH
5-hidróxi-5,6,7,8-
tetrahidronafta-
len-1-ila
Nome:
3-(1 -hidróxi-2-feniletil)fenila
4-(2-fenilpropan-2-il)fenila Estrutura
/
Nome: Naftalen-1-ila Estrutura
Naftalen-2-ila
Cl
Nome: 4-cloronaftalen-1-ila
/
Nas concretizações acima, χ é 5, 6 ou 7, e y + ζ é 2x + 1.
Em uma concretização, xé5ey + zé11.
Em uma outra concretização, xé6ey + zé13.
Em uma outra concretização, xé7ey + zé15.
"Sal farmaceuticamente aceitável" é aquele que retém a ativida-
de do composto de origem e que não partilha quaisquer efeitos nocivos ou não desejados sobre o sujeito para o qual tenha sido administrado, e no con- texto no qual é administrado, comparado ao composto de origem. Sal farma- ceuticamente aceitável refere-se também a qualquer sal que pode formar in vivo, por administração de um ácido, um outro sal ou pro-fármaco que é convertido em ácido ou sal.
Sais farmaceuticamente aceitáveis de grupos funcionais ácidos
podem ser derivados de bases orgânicas ou inorgânicas. O sal pode com- preender um íon mono ou polivalente. De particular interesse, são os íons inorgânicos de lítio, sódio, potássio, cálcio e magnésio. Sais orgânicos po- dem ser produzidos com aminas, especialmente sais de amônia, em forma de mono, di e trialquilaminas ou etanolaminas. Sais podem ser formados também com cafeína, trometamina e moléculas semelhantes. Ácido clorídri- co, ou algum outro ácido farmaceuticamente aceitável, pode formar um sal com um composto que inclua um grupo básico, como amina ou piridina em anel.
"Pro-fármaco" é um composto que é convertido em composto terapeuticamente ativo após administração, e o termo deve ser interpretado tão amplamente quanto possível, conforme é geralmente entendido na técni- ca. Embora não se pretenda limitar o escopo da invenção, a conversão pode ocorrer por hidrólise de um grupo éster ou de algum outro grupo biologica- mente lábil. Geralmente, porém não necessariamente, um pro-fármaco é inativo ou menos ativo do que o composto terapeuticamente ativo para o qual é convertido. Pro-fármacos de éster dos compostos aqui expostos são especificamente contemplados. Um éster pode ser derivado de ácido carbo- xílico de C1 (ou seja, o ácido carboxílico terminal de uma prostaglandina na- tural), ou pode ser derivado de um grupo funcional do ácido carboxílico em outra parte da molécula, como em um anel fenila. Embora não se pretenda limitar, um éster pode ser um éster de alquila, éster de arila ou éster de hete- roarila. O termo alquila possui o significado geralmente entendido por espe- cialistas na técnica e refere-se a grupamentos alquila linear, ramificados ou cíclicos. Esteres de C1^ são especialmente úteis, quando a parte alquila do éster possuir de 1 a 6 átomos de carbono e incluir, entre outros, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butila, /'so-butila, f-butila, isômeros de pentila, isômeros de hexila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, e combi- nações destes contendo de 1 a 6 átomos de carbono, etc.
Especialistas na técnica entenderão de imediato que, para ad- ministração ou a produção de medicamentos, os compostos aqui expostos podem ser misturados a excipientes farmaceuticamente aceitáveis, os quais, por si só, são bem conhecidos na técnica. Especificamente, um fármaco a ser administrado por via sistêmica, pode ser confeccionado em pó, pílula, comprimido ou os semelhantes, ou em forma de solução, emulsão, aerossol, xarope ou elixir, adequados para administração oral ou parenteral ou por inalação.
Para apresentações farmacêuticas ou medicamentos sólidos, veículos sólidos não tóxicos incluem, entre outros, graus farmacêuticos de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina dissódica, os poli- alquileno glicóis, talco, celulose, glicose, sacarose e carbonato de magnésio. As formas sólidas de apresentação farmacêutica podem não ser revestidas ou revestidas por técnicas conhecidas que retardam a desintegração e ab- sorção no trato gastrintestinal e proporcionam, pelo mesmo, ação sustentada sobre um período mais prolongado. Por exemplo, pode ser empregado ma- terial retardador como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila. As formas farmacêuticas sólidas podem ser também revestidas pela técnica descrita nas Patentes U.S. Nos 4 256 108, 4 166 452 e 4 265 874 para serem formados comprimidos terapêuticos osmóticos de liberação controlada. For- mas farmacêuticas líquidas para administração podem compreender, por exemplo, uma solução ou suspensão de um ou mais entre os componentes úteis aqui apresentados e adjuvantes farmacêuticos opcionais em veículo, como, por exemplo, água, solução salina, dextrose aquosa, glicerol, etanol e os semelhantes, para que seja formada, pelo mesmo, uma solução ou sus- pensão. Se desejado, a composição farmacêutica a ser administrada pode conter também quantidades mínimas de substâncias auxiliares não tóxicas, como agentes umidificantes ou emulsificantes, agentes tamponadores de pH e os semelhantes. Exemplos típicos destes agentes auxiliares incluem ace- tato de sódio, monolaurato de sorbitano, trietanolamina, acetato de sódio, oleato de trietanolamina, etc. Métodos reais de preparo de preparo destas apresentações farmacêuticas são conhecidos ou serão evidentes para espe- cialistas nesta técnica; por exemplo, consultar Remington1S Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 16§ Edição, 1980. A composição da fórmula a ser administrada contém, em qualquer circunstân- cia, uma quantidade de um ou mais entre os compostos úteis presentes em quantidade efetiva para fornecer o efeito terapêutico desejado.
Administração parenteral é caracterizada geralmente por inje- ção, quer por via subcutânea, intramuscular ou intravenosa. Injetáveis po- dem ser preparados em formas convencionais, como soluções líquidas ou suspensões, formas sólidas adequadas para solução ou suspensão em lí- quido, antes de injeção, ou como emulsões. Excipientes adequados incluem, por exemplo, água, solução salina, dextrose, glicerol, etanol e os semelhan- tes. Além disso, se desejado, as composições farmacêuticas injetáveis a serem administradas podem conter também quantidades mínimas de subs- tâncias auxiliares não tóxicas como agentes umidificantes ou emulsificantes, agentes para tamponamento de pH e os semelhantes.
A quantidade administrada do composto ou compostos presen-
temente úteis depende do efeito ou efeitos terapêuticos desejados, do mamí- fero específico sendo tratado, da gravidade e natureza da condição do ma- mífero, do modo de administração, da potência e farmacodinâmica do com- posto ou compostos em particular empregados e do parecer do médico res- ponsável pela prescrição. A dose terapeuticamente efetiva do composto ou compostos úteis aqui apresentados pode variar de aproximadamente 0,5 ou de aproximadamente 1 até aproximadamente 100 mg/kg/dia.
Líquido oftalmicamente aceitável é formulado de modo que pos- sa ser administrado topicamente ao olho. O conforto deve ser o máximo possível, embora às vezes considerações quanto à formulação (por exem- plo, estabilidade farmacológica) possam requerer que o conforto seja menor do que o ideal. Caso o conforto não possa ser maximizado, o líquido deve ser formulado de modo que seja tolerável para uso oftálmico tópico pelo pa- ciente. Adicionalmente, um líquido oftalmicamente aceitável deve ser emba- lado para uso único ou conter um conservante que impeça a contaminação em uso múltiplo.
Para aplicação oftálmica, soluções ou medicamentos são prepa- rados freqüentemente com solução salina fisiológica como principal veículo. Soluções oftálmicas devem ser mantidas, de preferência, em pH favorável com sistema de tampão apropriado. As fórmulas podem conter também con- servantes, estabilizantes e surfactantes convencionais farmaceuticamente aceitáveis.
Conservantes que podem ser utilizados nas composições farma- cêuticas da presente invenção incluem, entre outros, cloreto de benzalcônio, clorobutanol, timerosal, acetato de fenilmercúrio e nitrato de fenilmercúrio. Um surfactante útil é, por exemplo, Tween 80. Da mesma forma, vários veí- culos úteis podem ser utilizados nos preparados oftálmicos da presente in- venção. Estes veículos incluem, entre outros, álcool polivinílico, povidona, hidroxipropilmetilcelulose, poloxâmeros, carboximetilcelulose, hidroxietilcelu- Iose e água purificada.
Ajustadores de tonicidade podem ser adicionados conforme ne- cessário ou conveniente. Estes incluem, entre outros, sais, especialmente cloreto de sódio, cloreto de potássio, manitol e glicerina ou qualquer outro ajustador oftalmicamente aceitável de tonicidade.
Vários tampões e meios para ajuste de pH podem ser utilizados desde que o preparo resultante seja oftalmicamente aceitável. De acordo com o mesmo, tampões incluem tampões acetato, tampões citrato, tampões fosfato e tampões borato. Ácidos ou bases podem ser utilizados para ajustar o pH destas fórmulas conforme necessário.
Em sentido semelhante, antioxidante oftalmicamente aceitável para uso na presente invenção inclui, entre outros, metabissulfito de sódio, tiossulfato de sódio, acetilcisteína, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno bu- tilado.
Outros componentes de excipientes que podem ser incluídos nos preparos oftálmicos são agentes de quelação. Um agente útil de quela- ção é edetato dissódico, embora outros agentes de quelação possam ser também utilizados em lugar ou junto com o mesmo.
Os ingredientes são geralmente utilizados nas seguintes quanti- dades:
Ingrediente Quantidade (% p/v)
ingrediente ativo aproximadamente 0,001 - 5
conservante 0-0,10
veículo 0 - 40
ajustador de tonicidade 1-10 tampão 0,01 - 10
ajustador de pH q.s. pH 4,5 - 7,5
antioxidante conforme necessário
surfactante conforme necessário
água purificada conforme necessário para formar 100%
Para uso tópico, são empregados cremes, pomadas, géis, solu- ções ou suspensões, etc., contendo o composto descrito nesta exposição. Fórmulas tópicas podem compreender geralmente um veículo farmacêutico, cosolvente, emulsificante, promotor de penetração, sistema conservante e emoliente.
A dose real dos compostos ativos da presente invenção depen- de do composto específico e da condição a ser tratada; a seleção da dose apropriada faz parte do conhecimento do técnico especializado. Para tratamento de doenças que afetam o olho, incluindo glau-
coma, estes compostos podem ser administrados por via tópica, periocular, via intra-ocular ou por qualquer outro meio conhecido na técnica.
Qualquer técnico no assunto compreende o significado em este- reoquímica associado aos aspectos estruturais de representação em cu- nha/representação sólida. Por exemplo, um livro de texto introdutório de química orgânica (Francis A. Careyorganic Chemistry, New York: McGraw- Hill Book Company 1987, p. 63) afirma "uma cunha indica uma ligação vinda do plano do papel em direção a quem a está vendo" e a representação em cunha, indicada como "linha tracejada", representa uma ligação recuando de quem a está vendo.
Exemplos de compostos:
Abaixo, são apresentados exemplos hipotéticos de compostos úteis:
Exemplo 1 de compostos. Um composto da fórmula
J2
U1
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pro-fármaco deste;
em que uma linha tracejada representa a presença ou ausência de uma liga- ção; Y é um grupo funcional de ácido orgânico, ou amida ou éster deste, compre- endendo até 14 átomos de carbono; ou Y é hidroximetila ou éter deste com- preendendo até 14 átomos de carbono; ou Y é um grupo funcional tetrazoli- la;
A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3-Ou -CH2CeC-(CH2)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos por S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar- (CH2) o-, em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3 ou 4, e em que um CH2 pode ser substituído por S ou O; U1 é independentemente hidrogênio, OH1 O, S, F, Cl, Br, I, CN ou O-alquila com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono ;
J1 é hidrogênio, F, Cl, Br, I, O, OH, CN, O-alquila com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 áto- mos de carbono, alquila com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono ou CF3; J2 é hidrogênio, F, Cl, Br, I, CN, O-alquila com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, alquila com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono ou CF3; e B é arila ou heteroarila.
Exemplo 2 de compostos. O composto é um ácido carboxílico ou bioisoéster
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pro-fármaco deste; em que uma linha tracejada representa a presença ou ausência de uma liga- ção;
A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3-Ou -CH2CsC-(CH2)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos por S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar- (CH2)0-, em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3 ou 4 e em que um CH2 pode ser substituído por S ou O;
U1 é independentemente hidrogênio, OH, O, S, F, Cl, Br, I, CN ou O-alquila com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono ; J1 é hidrogênio, F1 Cl, Br, I, O, OH, CN, O-alquila com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 áto- mos de carbono, alquila com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono ou CF3; J2 é hidrogênio, F, Cl, Br, I, CN, O-alquila com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, alquila com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono ou CF3; e B é arila ou heteroarila.
Exemplo 3 de compostos. O composto de acordo com exemplo 1 de com- postos, em que Y é selecionado entre CON(R2)2, CON(OR2)R2, CON(CH2CH2OH)2, CONH(CH2CH2OH), CH2OH, P(O)(OH)2, CONHSO2R2, SO2N(R2)2, SO2NHR2,
em que R2 é independentemente H, C1-C6 alquila, fenila não substituído ou bifenila não substituído.
Exemplo 4 de compostos. O composto de acordo com exemplo 1 ou 3 de compostos da fórmula
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pro-fármaco deste.
Exemplo 5 de compostos. O composto de acordo com exemplo 1 ou 3 de
compostos, em que o referido composto possui a fórmula
10
15
B
B
U1
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pro-fármaco deste. Exemplo 6 de compostos. O composto de acordo com exemplo 1 ou 3 de compostos, em que o referido composto possui a fórmula
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pro-fármaco deste.
Exemplo 7 de compostos. O composto de acordo com qualquer
exemplo de 1 a 6 de compostos, em que A é (3-metilfenoxi)metila.
Exemplo 8 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo de 1 a 6 de compostos, em que A é (4-but-2-iniloxi)metila.
Exemplo 9 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo de 1 a 6 de compostos, em que A é 2-(2-etiltio)tiazol-4-ila.
Exemplo 10 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo de 1 a 6 de compostos, em que A é 2-(3-propil)tiazol-5-ila.
Exemplo 11 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo de 1 a 6 de compostos, em que A é 3-(metóximetil)fenila. Exemplo 12 de compostos. O composto de acordo com qualquer
exemplo de 1 a 6 de compostos, em que A é 3-(3-propil)fenila.
Exemplo 13 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo de 1 a 6 de compostos, em que A é 3-metilfenetila.
Exemplo 14 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo de 1 a 6 de compostos, em que A é 4-(2-etil)fenila.
Exemplo 15 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo de 1 a 6 de compostos, em que A é 4-fenetila.
Exemplo 16 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo de 1 a 6 de compostos, em que A é 4-metoxibutila. Exemplo 17 de compostos. O composto de acordo com qualquer
exemplo de 1 a 6 de compostos, em que A é 5-(metóximetil)furan-2-ila.
Exemplo 18 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo de 1 a 6 de compostos, em que A é 5-(metóximetil)tiofen-2-ila.
Exemplo 19 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo de 1 a 6 de compostos, em que A é 5-(3-propil)furan-2-ila.
Exemplo 20 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo de 1 a 6 de compostos, em que A é 5-(3-propil)tiofen-2-ila.
Exemplo 21 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo de 1 a 6 de compostos, em que A é 6-hexila.
Exemplo 22 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo de 1 a 6 de compostos, em que A é (Z)-6-hex-4-enila.
Exemplo 23 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1, 3, 4 e entre 7 a 22 de compostos, em que o referido com- posto possui a fórmula:
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pro-fármaco deste.
Exemplo 24 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo
entre 1, 3 e entre 7 a 22 de compostos, em que o referido composto possui a
fórmula
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pro-fármaco deste. Exemplo 25 de compostos. O composto de acordo qualquer exemplo entre 1, 3 e entre 6 a 22 de compostos, em que o referido composto possui a fór- mula Cl
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pro-fármaco deste.
Exemplo 26 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo
entre 1, 3 e entre 6 a 22 de compostos, em que o referido composto possui a
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pro-fármaco deste.
Exemplo 27 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo
entre 1, 3 e entre 6 a 22 de compostos, em que o referido composto possui a
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pro-fármaco deste. Exemplo 28 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1, 3 e entre 6 a 22 de compostos, em que o referido composto possui a fórmula ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pro-fármaco deste.
Exemplo 29 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 3 e entre 7 a 22 de compostos, em que U1 é O.
Exemplo 30 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 3 e entre 7 a 22 de compostos, em que U1 é S.
Exemplo 31 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 3 e entre 7 a 22 de compostos, em que U1 é F.
Exemplo 32 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 3 e entre 7 a 22 de compostos, em que U1 é Cl.
Exemplo 33 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 3 e entre 7 a 22 de compostos, em que U1 é Br.
Exemplo 34 de compostos. O composto de acordo com quais- quer entre os exemplos 1 a 3 e entre 7 a 22 de compostos, em que U1 é I.
Exemplo 35 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 3 e entre 7 a 22 de compostos, em que U1 é CN.
Exemplo 36 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 3 e entre 7 a 22 de compostos, em que U1 é O-alquila, contendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono.
Exemplo 37 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 3, 7 a 22 e entre 29 a 36 de compostos, em que J1 é hi- drogênio.
Exemplo 38 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 3, 7 a 22 e entre 29 a 36 de compostos, em que J1 é F.
Exemplo 39 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 3, 7 a 22 e entre 29 a 36 de compostos, em que J1 é Cl.
Exemplo 40 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 3, 7 a 22 e entre 29 a 36 de compostos, em que J1 é Br.
Exemplo 41 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 3, 7 a 22 e entre 29 a 36 de compostos, em que J1 é I.
Exemplo 42 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 3, 7 a 22 e entre 29 a 36 de compostos, em que J1 é O.
Exemplo 43 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 3, 7 a 22 e entre 29 a 36 de compostos, em que J1 é OH.
Exemplo 44 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 3, 7 a 22 e entre 29 a 36 de compostos, em que J1 é CN. Exemplo 45 de compostos. O composto de acordo com qualquer
exemplo entre 1 a 3, 7 a 22 e entre 29 a 36 de compostos, em que J1 é O- alquila, contendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono.
Exemplo 46 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 3, 7 a 22 e entre 29 a 36 de compostos, em que J1 é alqui- Ia com 1, 2, 3, 4, 5 ou com 6 átomos de carbono.
Exemplo 47 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 3, 7 a 22 e entre 29 a 36 de compostos, em que J1 é CF3.
Exemplo 48 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 3, 7 a 22 e entre 29 a 47 de compostos, em que J2 é hi- drogênio.
Exemplo 49 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 3, 7 a 22 e entre 29 a 47 de compostos, em que J2 é F.
Exemplo 50 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 3, 7 a 22 e entre 29 a 47 de compostos, em que J2 é Cl. Exemplo 51 de compostos. O composto de acordo com qualquer
exemplo entre 1 a 3, 7 a 22 e entre 29 a 47 de compostos, em que J2 é Br.
Exemplo 52 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 3, 7 a 22 e entre 29 a 47 de compostos, em que J2 é I.
Exemplo 53 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 3, 7 a 22 e entre 29 a 47 de compostos, em que J2 é CN.
Exemplo 54 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 3, 7 a 22 e entre 29 a 47 de compostos, em que J2 é O- alquila com 1, 2, 3, 4, 5 ou com 6 átomos de carbono.
Exemplo 55 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 3, 7 a 22 e entre 29 a 47 de compostos, em que J2 é alqui- la com 1, 2, 3, 4, 5 ou com 6 átomos de carbono.
Exemplo 56 de compostos. O composto de acordo com qualquer
exemplo entre 1 a 3, 7 a 22 e entre 29 a 47 de compostos, em que J2 é CF3.
Exemplo 57 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 56 de compostos, em que B é fenila substituído ou não substituído.
Exemplo 58 de compostos. O composto de acordo com qualquer
exemplo entre 1 a 56 de compostos, em que B é tienila substituído ou não substituído.
Exemplo 59 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 56 de compostos, em que B é naftila substituído ou não substituído.
Exemplo 60 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 56 de compostos, em que B é furila substituído ou não substituído.
Exemplo 61 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 56 de compostos, em que B é piridinila substituído ou não substituído.
Exemplo 62 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 56 de compostos, em que B é benzotienila substituído ou não substituído.
Exemplo 63 de compostos. O composto de acordo com qualquer
exemplo entre 1 a 56 de compostos, em que B é indenila substituído ou não substituído.
Exemplo 64 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 56 de compostos, em que B é tetralonila substituído ou não substituído.
Exemplo 65 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 56 de compostos, em que B possui 1, 2, 3, 4 ou 5 substi- tuintes, em que cada substituinte possui um ou mais átomos de carbono, flúor, cloro ou de oxigênio e em que todos os substituintes, considerados em conjunto, consistem em 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono; 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de flúor; 0, 1, 2 ou 3 átomos de cloro, 0, 1, 2 ou 3 átomos de bromo e 0, 1, 2 ou 3 átomos de oxigênio.
Exemplo 66 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 56 de compostos, em que B possui um substituinte da fórmula CaHbOc; em que A é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9, b é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 ou 19; e c é 0, 1, 2 ou 3. Exemplo 67 de compostos. O composto de acordo com qualquer
exemplo entre 1 a 56 de compostos, em que B possui 1, 2, 3 ou 4 substituin- tes alquila com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono.
Exemplo 68 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 56 de compostos, em que B possui um substituinte hidro- -15 xialquila com 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono e 1 ou 2 grupamentos hidróxi.
Exemplo 69 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 56 de compostos, em que B possui um substituinte alquila com 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono. Exemplo 70 de compostos. O composto de acordo com qualquer
exemplo entre 1 a 56 de compostos, em que B possui 1, 2, 3 ou 4 substituin- tes do tipo halogênio.
Exemplo 71 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 56 de compostos, em que B possui 1, 2, 3 ou 4 substituin- tes com cloro.
Exemplo 72 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 56 de compostos, em que B possui 1 substituinte com cloro.
Exemplo 73 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 56 de compostos, em que B possui 2 substituintes com cloro.
Exemplo 74 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 56 de compostos, em que B possui 1, 2, 3 ou 4 substituin- tes trifluormetila.
Exemplo 75 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 56 de compostos, em que B possui 1, 2 ou 3 substituintes trifluormetila.
Exemplo 76 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 56 de compostos, em que B possui 1 substituinte trifluor- metila.
Exemplo 77 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 56 de compostos, em que B possui 2 substituintes triflu- ormetila.
Exemplo 78 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 56 de compostos, em que B possui substituinte hidroxila.
Exemplo 79 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 57 de compostos, em que B é fenila não substituído.
Exemplo 80 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 57 de compostos, em que B representa 3,5-diclorofenila.
Exemplo 81 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 57 de compostos, em que B representa 3,5- di(trifluormetil)fenila.
Exemplo 82 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 57 de compostos, em que B representa 2-clorofenila.
Exemplo 83 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 57 de compostos, em que B representa 3-clorofenila. Exemplo 84 de compostos. O composto de acordo com qualquer
exemplo entre 1 a 57 de compostos, em que B representa 4-clorofenila.
Exemplo 85 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 57 de compostos, em que B representa 3- (trifluormetil)fenila.
Exemplo 86 de compostos. O composto de acordo com qualquer
exemplo entre 1 a 57 de compostos, em que B representa 3-isopropilfenila.
Exemplo 87 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 57 de compostos, em que B representa 3-terc-butilfenila.
Exemplo 88 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 57 de compostos, em que B representa 3-hidroxifenila.
Exemplo 89 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 57 de compostos, em que B representa 3-metoxifenila.
Exemplo 90 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 57 de compostos, em que B representa 3- (benzoiloxi)fenila.
Exemplo 91 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 57 de compostos, em que B representa 2,3-dimetilfenila.
Exemplo 92 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 57 de compostos, em que B representa 3,4-dimetilfenila.
Exemplo 93 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 57 de compostos, em que B representa 2,4-dimetilfenila. Exemplo 94 de compostos. O composto de acordo com qualquer
exemplo entre 1 a 57 de compostos, em que B representa 2,5-dimetilfenila.
Exemplo 95 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 57 de compostos, em que B representa 3,5-dimetilfenila.
Exemplo 96 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 57 de compostos, em que B representa 2,6-dimetilfenila.
Exemplo 97 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 57 de compostos, em que B representa 3- (hidróximetil)fenila.
Exemplo 98 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 57 de compostos, em que B representa 3-(1- hidróxietil)fenila.
Exemplo 99 de compostos. O composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 57 de compostos, em que B representa 3-(1 -hidróxi-2- metilpropil)fenila.
Exemplo 100 de compostos. O composto de acordo com qual-
quer exemplo entre 1 a 57 de compostos, em que B representa 2- (hidróximetil)fenila. Exemplo 101 de compostos. O composto de acordo com quais- quer entre os exemplos de 1 a 57 de compostos, em que B representa 4- (hidróximetil)-3,5-dimetilfenila.
Exemplo 102 de compostos. O composto de acordo com qual- quer exemplo entre 1 a 57 de compostos, em que B representa 4- (metóximetil)-3,5-dimetilfenila.
Exemplo 103 de compostos. O composto de acordo com qual- quer exemplo entre 1 a 57 de compostos, em que B representa 3-(1- hidróxibutil)fenila.
Exemplo 104 de compostos. O composto de acordo com qual-
quer exemplo entre 1 a 57 de compostos, em que B representa 4-(1- metóxibutil)fenila.
Exemplo 105 de compostos. O composto de acordo com qual- quer exemplo entre 1 a 57 de compostos, em que B representa 4-(1- hidróxibutil)fenila.
Exemplo 106 de compostos. O composto de acordo com qual- quer exemplo entre 1 a 57 de compostos, em que B representa 4-(2- hidróxietil)fenila.
Exemplo 107 de compostos. O composto de acordo com qual- quer exemplo entre 1 a 57 de compostos, em que B representa 3-(2- hidróxietil)fenila.
Exemplo 108 de compostos. O composto de acordo com qual- quer exemplo entre 1 a 57 de compostos, em que B representa 2-(2- hidróxietil)fenila.
Exemplo 109 de compostos. O composto de acordo com qual-
quer exemplo entre 1 a 57 de compostos, em que B representa 4-(2- hidróxietil)-3,5-dimetilfenila.
Exemplo 110 de compostos. O composto de acordo com qual- quer exemplo entre 1 a 57 de compostos, em que B representa 3-(1- hidróxihexil)fenila.
Exemplo 111 de compostos. O composto de acordo com qual- quer exemplo entre 1 a 57 de compostos, em que B representa 3- (acetóximetil)-5-clorofenila.
Exemplo 112 de compostos. O composto de acordo com qual- quer exemplo entre 1 a 57 de compostos, em que B representa 1-oxo-2,3- dihidro-1 H-inden-4-ila.
Exemplo 113 de compostos. O composto de acordo com qual-
quer exemplo entre 1 a 57 de compostos, em que B representa 1-hidróxi-2,3- dihidro-1 H-inden-4-ila.
Exemplo 114 de compostos. O composto de acordo com qual- quer exemplo entre 1 a 57 de compostos, em que B representa 5-hidróxi- 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1 -ila.
Exemplo 115 de compostos. O composto de acordo com qual- quer exemplo entre 1 a 57 de compostos, em que B representa 3-(1-hidróxi- 2-feniletil)fenila.
Exemplo 116 de compostos. O composto de acordo com qual- - 15 quer exemplo entre 1 a 57 de compostos, em que B representa 4-(2- fenilpropan-2-il)fenila.
Exemplo 117 de compostos. O composto de acordo com qual- quer exemplo entre 1 a 56 de compostos, em que B representa naftalen-2- ila.
Exemplo 118 de compostos. O composto de acordo com qual-
quer exemplo entre 1 a 56 de compostos, em que B representa naftalen-1- ila.
Exemplo 119 de compostos. O composto de acordo com qual- quer exemplo entre 1 a 56 de compostos, em que B representa 4- cloronaftalen-1-ila.
Exemplo 120 de compostos. O composto de acordo com qual- quer exemplo entre 1 a 3, 7 a 22 e entre 37 a 119 de compostos, em que U1 é hidrogênio.
Exemplo 121 de compostos. O composto de acordo qualquer exemplo entre 1 a 3, 7 a 22 e entre 37 a 119 de compostos, em que U1 é OH.
Exemplo de composição: Composição compreendendo um composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 121 de compostos, em que a referida composi- ção é um líquido oftalmicamente aceitável. Exemplos de medicamentos:
Uso de um composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 121 de compostos na produção de um medicamento para o tratamento de glaucoma ou de hipertensão ocular em mamífero.
Medicamento compreendendo um composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 121 de compostos, em que a referida composi- ção é um líquido oftalmicamente aceitável. Exemplo de método:
Método compreendendo a administração de um composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 121 de compostos para mamífero para o tratamento de glaucoma ou de hipertensão ocular. Exemplo de kit:
Kit compreendendo uma composição contendo um composto de acordo com qualquer exemplo entre 1 a 121 de compostos, um recipiente e instruções para administração da referida composição para mamífero para o tratamento de glaucoma ou de hipertensão ocular.
"Tratamento", "tratar" ou qualquer outra forma dessas palavras, conforme utilizadas nesta exposição, pretendem significar uso no diagnósti- co, cura, abrandamento, tratamento ou prevenção de doença em homem ou em outros animais.
H1-H64 são exemplos hipotéticos de compostos úteis. ο
CO2H
Hl
Η2
CO2H
CO2H
Η5
Η4
g
ο^Ν^ nV—co2h
Xι
Η6
CO2H
//
CO2H
H9
HlO
Vf
OCHq
.O. ^CO2H
s
\ /
Hll
H12
CO2H
OCH
FriC
0 CO2H
H13
H14
CO2H
CO2H
H15
H16
CO2H
Η17
Η18
HN'—N
Η19
SO2H
Η21
Η22
1123
CONHCH2CH3
Η24 CO2H
CO2H
Η26 OCHq
C4H,
CO2H
Η27
O^ -CO2H
Η28
O CO2H
Η29
Η30
CO2Me
CO2Me
Η31
Η32 H 39
Η40 Cl
Η41
Η42
CO2H
FaC
CO2H
Η44
Η45
CO2H
Η46
.-CO2Me
N— ci-
\
Η49
CO2H
CO2H
Η53
CO2H
Η55
Η56 Exemplo 1 de síntese:
Ácido 7-{(1 R,2R,3R,5R)-5-cloro-2-[2-(3,5-dicloro-fenil)-etil]-3- hidróxi-ciclopentil}-heptanóico (6)
Etapa 1. Oxidação de 1 para dar origem a 2
DMSO (94 μΙ, 1,21 mmol) foi adicionado a uma solução de clore- to de oxalila (51 μΙ, 0,58 mmol) em CH2CI2 (0,5 ml) a -78°C. Após 15 min, foi adicionada uma solução do álcool 1 (250 mg, 0,485 mmol) em CH2CI2 (1,0 ml + 1,0 ml solução de lavagem). Após 15 min a -78°C, trietilamina (541 μΙ, 3,88 mmol) foi adicionada, e a reação deixada em repouso para que aque- cesse até a temperatura ambiente. Após 1 h em temperatura ambiente, a mistura da reação foi repartida em NaHCO3 aquoso saturado (3 ml) e CH2CI2 (5 ml). As fases foram separadas e a fase aquosa, extraída com CH2CI2 (2 χ 5 ml). Os extratos combinados foram secados (MgS04), filtrados e concen- trados em vácuo. A purificação do resíduo bruto por cromatografia flash so- bre sílica gel (30% EtOAc/hexano) produziu 169 mg (68%) de aldeído 2. Etapa 2. Reação de Wittig de 2 para produção de alceno 3
Foi adicionada uma solução do aldeído 2 (169 mg, 0,33 mmol) em DMF (2 mL) a uma mistura de carbonato de potássio (99,99%, 227 mg, 1,65 mmol) e cloreto de 3,5-diclorofenilmetiltrifenilfosfônio (consultar Cullen et ai, US 5 536 725, 129 mg, 0,66 mmol) em DMF (1 ml) a 0°C. A mistura foi deixada em repouso para se aquecer até a temperatura ambiente. Após 18 h, a mistura da reação foi repartida em água (10 ml) e EtOAc (10 ml). As fa- ses foram separadas e a fase aquosa, extraída com EtOAc (2x10 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (10 ml), secados (Mg- S04), filtrados e concentrados em vácuo. A purificação do resíduo bruto por cromatografia flash sobre sílica gel (12 g, hexano -> EtOAc, gradiente) pro- duziu 130 mg (73%) de alceno 3.
Etapa 3. Hidrogenação do trieno 3 para dar origem a 4
Paládio em carbono (10% pt, 2,5 mg) foi adicionado a uma solu- ção do alceno 3 (130 mg, 0,24 mmol) em EtOAc (5 ml). Foi estabelecida at- mosfera de hidrogênio por evacuação e novo enchimento com hidrogênio (10x), e a mistura da reação foi agitada sob balão de hidrogênio por 3 h. A mistura da reação foi filtrada através de celite, lavada com EtOAc, e o filtra- do, concentrado em vácuo para produzir 110 mg (83%) de composto satura- do 4.
Etapa 4. Retirada de proteção de 4 para dar origem a 5 p-toluenossulfonato de piridínio (PPTs, 23 mg, 0,092 mmol) foi
adicionado a uma solução de 4 (110 mg, 0,20 mmoí) em metanol (2,0 ml) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A solução foi aquecida a 40 0C por 18 h, em seguida, resfriada e concentrada em vácuo. A purificação do resíduo bruto por cromatografia flash sobre sílica gel (12 g, hexano -> EtOAc, gradi- ente) produziu 59 mg (58%) de álcool 5.
Etapa 5. Saponificação de 5 para dar origem a 6
Hidróxido de lítio (0,46 ml de solução aquosa a 1,0 M, 0,46 mmol) foi adicionado a uma solução do éster 5 (54 mg, 0,12 mmol) em THF (0,5 ml). A solução foi aquecida a 40 0C por 18 h, em seguida, sendo resfria- da até a temperatura ambiente. A mistura foi repartida em HCI a 10% (5 ml) e EtOAc (5 ml). As fases foram separadas e a fase aquosa, extraída com EtOAc (2x5 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (5 ml), secados (MgS04), filtrados e concentrados em vácuo para produzir 44 mg (90%) do composto do título. Exemplo 2 de síntese:
7
8a,b
ya-D 10a,b 11a,b
5-(3-((1 R,2R,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-diclorofenetil)-3-hidróxi- ciclopentil)propil)tiofeno-2-ácido carboxílico (11a) Etapa 1. Reação de Wittig de 7 para dar origem a 8a
A uma solução do aldeído 7 (consultar, Pedido de Patente Provi- sional dos Estados Unidos Nq 60/947 904, depositado em 03 de julho de 2007, aqui incorporado por referência neste pedido de patente, 130 mg, 0,31 mmol) em DMF (3,1 ml) e temperatura ambiente, foram adicionados carbo- nato de potássio (99,99%, 216 mg, 1,56 mmol) e cloreto de 3,5- diclorofenilmetiltrifenilfosfônio (consultar Cullen et ai, US 5 536 725, 123 mg, 0,27 mmol). Após 3 dias, a mistura da reação foi repartida em água (10 ml) e EtOAc (10 ml). As fases foram separadas, e a fase orgânica foi separada, lavada com água (5x10 ml), secada (MgSO4), filtrada e concentrada em vácuo. A purificação do resíduo bruto, por cromatografia sobre 4 g de sílica gel (hexano -» EtOAc, gradiente), produziu 100 mg (67%) de alceno 8a. Etapa 2. Hidrogenação de 8a para dar origem a 9a Paládio em carbono (10% pt, 2 mg) foi adicionado a uma solu-
ção do alceno 8a (100 mg, 0,18 mmol) em EtOAc (5 ml). Foi estabelecida atmosfera de hidrogênio por evacuação e novo enchimento com hidrogênio (3x) e a mistura da reação foi agitada sob balão de hidrogênio por 18 h. A mistura da reação foi filtrada através de celite, lavada com EtOAc, e o filtrado foi concentrado em vácuo para produzir 100 mg (quant.) do composto satu- rado 9a.
Etapa 3. Retirada de proteção de 9a para dar origem a 10a
De acordo com a etapa 4 dos procedimentos do Exemplo 1, THP-éter 9a (100 mg, 0,18 mmol) foi convertido em 72 mg (85%) do álcool 10a.
Etapa 4. Saponificação de 10a para dar origem a 11a
Hidróxido de lítio (0,25 ml de solução aquosa a 1,0 M, 0,25 mmol) foi adicionado a uma solução do éster 10a (30 mg, 0,063 mmol) em THF (0,32 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 h, aci- dificada com HCI a 10% (10 ml) e extraída com EtOAc (2 χ 20 ml). Os extra- tos combinados foram lavados com salmoura (10 ml), secados (MgSO4)1 fil- trados e concentrados em vácuo. A purificação do resíduo bruto por croma- tografia em 4 g de sílica gel (CH2CI2 -> 10% MeOH/CH2CI2, gradiente) pro- duziu 12 mg (40%) do composto do título (11a). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) õppm 1,40- 1,67 (m, 3 H), 1,65- 1,90 (m, 5 H), 2,18 (dd, J = 6,74, 5,57 Hz, 2 H), 2,53 - 2,78 (m, 2 H), 2,80 - 2,95 (m, 2 H), 4,05 (q, J= 6,93 Hz, 1 H), 4,10 - 4,22 (m, 1 H), 6,82 (d, J = 3,81 Hz, 1 H), 7,07 (d, J= 1,76 Hz1 2 H), 7,19 (t, J = 1,90 Hz, 1 H), 7,72 (d, J= 3,81 Hz, 1 H). Exemplo 3 de síntese
5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-cloro-2-(2-(2,6-dicloropiridin-4-il)etil)-3-hidróxi- ciclopentil)propil)-tiofeno-2-ácido carboxílico (11b) Etapa 1. Hidrogenação de 8b para dar origem a 9b
Paládio em carbono (10% pt, 1,4 mg) foi adicionado a uma solu- ção do alceno 8b (consultar o Pedido de Patente Provisional dos Estados Unidos Ne 60/947 904, 78 mg, 0,14 mmol) em EtOAc (3,5 ml). Foi estabele- cida atmosfera de hidrogênio por evacuação e novo enchimento com hidro- gênio (3x), e a mistura da reação foi agitada sob balão de hidrogênio por 2 dias. A mistura da reação foi filtrada através de celite, lavada com EtOAc, e o filtrado foi concentrado em vácuo para produzir 71 mg (91%) do composto saturado 9b.
Etapa 2. Retirada de proteção de 9b para dar origem a 10b
De acordo com a etapa 4 dos procedimentos do Exemplo 1, THP-éter 9b (71 mg, 0,13 mmol) foi convertido em 31 mg (51%) do álcool 10b.
Etapa 3. Saponificação de 10b para dar origem a 11b
Hidróxido de lítio (0,26 ml de solução aquosa a 1,0 M, 0,26 mmol) foi adicionado a uma solução do éster 10b (31 mg, 0,065 mmol) em THF (0,65 ml). A mistura foi agitada a 40°C por 3 dias, resfriada até a tempe- ratura ambiente, acidificada com HCI a 1,0 N (0,5 ml) e extraída com EtOAc (2x10 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (10 ml), secados (MgSO4), filtrados e concentrados em vácuo. A purificação do resí- duo bruto, por cromatografia em 4 g de sílica gel (CH2CI2 -» 10% Me- OH/CH2CI2, gradiente), produziu 17 mg (56%) do composto do título (11b). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) õppm 1,42 - 1,66 (m, 3 H), 1,64 - 1,89 (m, 5 H), 2,14 - 2,25 (m, 2 H), 2,58 - 2,84 (m, 2 H), 2,84 - 2,96 (m, 2 H), 4,05 (q, J = 6,55 Hz, 1 H), 4,18 (q, J = 5,37 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 3,81 Hz, 1 H), 7,10 (s, 2 H), 7,72 (d, J= 3,81 Hz, 1 H).
Exemplo 4 de síntese
12c-e 10c-e 11c-e
5-(3-((1 R,2R,3R,5R)-5-cloro-2-(3-cloro-5-(hidróximetil)fenetil)-3-hidróxi- ciclopentil)propil)tiofeno-2-ácido carboxílico (11c) Etapa 1. Hidrogenação de 12c para dar origem a 10c
De acordo com a etapa 2 dos procedimentos do Exemplo 2, o alceno 12c (consultar o Pedido de Patente Provisional dos Estados Unidos Nq 60/947 904, 12 mg, 0,0026 mmol) foi convertido em 10 mg (83%) do ál- cool 10c.
Etapa 2. Saponificação de 10c para dar origem a 11c
Hidróxido de lítio (85 μΙ de solução aquosa a 1,0 M, 0,085 mmol) foi adicionado a uma solução do éster 10c (10 mg, 0,021 mmol) em THF (0,1 ml). A mistura foi agitada a 40°C por 18 h, resfriada até a temperatura ambi- ente, acidificada com HCI a 0,5 N (2 ml) e extraída com CH2CI2 (2x2 ml). Os extratos combinados foram secados (MgSO4), filtrados e concentrados em vácuo. A purificação do resíduo bruto, por cromatografia em 4 g de sílica gel (CH2CI2 10% MeOH/CH2CI2, gradiente) produziu 3 mg (31%) do composto do título (11c). 1H RMN (300 MHz1 CDCI3) õppm 1,19-1,37 (m, 2 H), 1,42 - 1,65 (m, 4 H), 1,67 - 1,88 (m, 2 H), 2,10 - 2,23 (m, 2 H), 2,50 - 2,78 (m, 2 H), 2,84 - 2,93 (m, 2 H), 3,97 - 4,09 (m, 1 H), 4,10 - 4,20 (m, 1 H), 4,65 (s, 2 H), 6,82 (d, J = 4,40 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 5,57 Hz, 2 H), 7,18 (s, 1 H), 7,70 (d, J = 3,81 Hz, 1 H). Exemplo 5 de síntese
5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-difluorfenetil)-3-hidróxi- ciclopentil)propil)tiofeno-2-ácido carboxílico (11 d) Etapa 1. Hidrogenação de 12d para dar origem a 10d
Paládio em carbono (10% pt, 24 mg) foi adicionado a uma solu- ção do alceno 12d (consultar Allergan ROI 2007-011, aqui incorporado por referência neste pedido de patente, 100 mg, 0,23 mmol) em EtOAc (5 ml). Foi estabelecida atmosfera de hidrogênio por evacuação e novo enchimento com hidrogênio (3x), e a mistura da reação foi agitada sob balão de hidrogê- nio por 3 dias. A mistura da reação foi filtrada através de celite, lavada com EtOAc, e o filtrado foi concentrado em vácuo para produzir 75 mg (75%) do composto saturado 10d.
Etapa 2. Saponificação de 10d para dar origem a 11 d
Hidróxido de lítio (0,68 ml de solução aquosa a 1,0 M, 0,68 mmol) foi adicionado a uma solução do éster 10d (75 mg, 0,17 mmol) em THF (0,7 ml). Após 18 h a temperatura ambiente, a mistura foi repartida em HCI a 1,0 N (20 ml) e CH2CI2 (50 ml). As fases foram separadas e a fase a- quosa, extraída com CH2CI2 (50 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 ml), secada (MgSO4), filtrada e concentrada em vácuo. A purificação do resíduo bruto, por cromatografia em 12 g de sílica gel (CH2CI2 20% MeOH/CH2CI2, gradiente) produziu 4 mg (6%) do composto do título (11 d). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) õppm 1,41 - 1,67 (m, 3 H), 1,63 - 1,89 (m, H), 2,11 - 2,26 (m, 2 H), 2,52 - 2,83 (m, 2 H), 2,82 - 2,94 (m, 2 H), 3,99 - 4,11 (m, 1 H), 4,12-4,27 (m, 1 H), 6,54-6,76 (m, 3 H), 6,81 (d, J =2,93 Hz, 1 H), 7,71 (d, J= 2,93 Hz, 1 H). Exemplo 6 de síntese
5-(3-((1 R,2R,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dimetilfenetil)-3-hidróxi- ciclopentil)propil)tiofeno-2-ácido carboxílico (11e) Etapa 1. Hidrogenação de 12e para dar origem a 10e De acordo com a etapa 2 dos procedimentos do Exemplo 2, o
alceno 12e (consultar o Pedido de Patente Provisional dos Estados Unidos N9 60/947 904, 185 mg, 0,43 mmol) foi convertido em 160 mg (86%) do composto saturado 10e.
Etapa 2. Saponificação de 10e para dar origem a 11e De acordo com a etapa 2 dos procedimentos do Exemplo 5, o
éster 10e (160 mg, 0,37 mmol) foi convertido em 120 mg (75%) de 10e recu- perado e 5 mg (3%) do composto do título (11e). 1H RMN (300 MHz1 CDCI3) δ ppm 1,44 - 1,65 (m, 4 H), 1,69 - 1,87 (m, 6 H), 2,17 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 2,47 - 2,75 (m, 2 H), 2,86 (t, J = 7,03 Hz, 2 H), 4,04 (q, J = 6,84 Hz, 1 H), 4,09 - 4,21 (m, 1 H), 6,82 (d, J= 4,10 Hz1 4 H), 7,71 (d, J= 3,52 Hz, 1 H).
Exemplo 7 de síntese α.
>___,'\ζννω!Μ6
Ci
HO HJ
Cl
10a
(1 R,2R,3R,4R)-4-cloro-2-(3,5-diclorofenetil)-3-(3-(5-(hidróximetil)tiofen-2- il)propil)ciclopentanol (13) Hidreto de alumínio e lítio (44 μΙ de solução aquosa a 1,0 M em
Et2O1 0,044 mmol) foi adicionado a uma solução do éster 10a (21 mg, 0,044 mmol) em THF (0,15 ml) a 0°C. Após 1 h a O0C1 a mistura da reação foi dei- xada em repouso para aquecer até a temperatura ambiente. Após 18 h a temperatura ambiente, a reação foi encharcada com água (0,1 ml) e NaOH a 15% (0,1 ml). A mistura resultante foi filtrada através de uma camada de celi- te, lavada com água (0,3 ml) e THF (5 ml). O filtrado foi concentrado em vá- cuo até estar seco. A purificação do resíduo bruto, por cromatografia em 4 g de sílica gel (hexano -> EtOAc1 gradiente) produziu 14 mg (71%) do com- posto do título (13). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) õppm 1,41 - 1,67 (m, 5 H),
LiAlH4
THF 1,64 - 1,88 (m, 6 Η), 2,16 (dd, J= 6,74, 5,57 Hz, 2 Η), 2,53 - 2,77 (m, 2 Η), 2,81 (t, J = 7,33 Hz, 2 Η), 4,05 (q, J= 6,64 Hz, 1 Η), 4,16 (q, J= 5,28 Hz, 1 Η), 4,75 (s, 2 Η), 6,63 (d, J= 3,22 Hz, 1 Η), 6,82 (d, J= 3,22 Hz, 1 Η), 7,07 (d, J = 1,76 Hz, 1 Η), 7,20 (t, J = 1,76 Hz, 1 Η).
Exemplo 8 de síntese
α
^S-^ CO2Me
\\ If DIAD, PPh3
HO
HO
a
NOp
14
THF
H2 Pd/C
EtOAc
LiOH (aq.) THF
17
5-(3-((1 R,2R,3S,5R)-5-cloro-2-(3,5-diclorofenetil)-3-hidróxi- ciclopentil)propil)tiofeno-2-ácido carboxílico (17) Etapa 1. Reação de Mitsunobu de 14 para dar origem a 15 Trifenilfosfina (120 mg, 0,46 mmol) e azodicarboxilato de diiso-
propila (DIAD, 67 μΙ, 0,35 mmol) foram adicionados a uma solução do álcool 14 (consultar o Pedido de Patente Provisional dos Estados Unidos Ns 60/947 904, 54 mg, 0,11 mmol) e a ácido 4-nitrobenzóico (57 mg, 0,34 mmol) em THF (4 ml) e temperatura ambiente. Após 18 h a temperatura ambiente, a reação foi diluída com água (20 ml) e extraída com EtOAc (3 χ 20 ml). A fase orgânica combinada foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada em vácuo. A purificação do resíduo bruto, por cromatografia em 4 g de sílica gel (hexanos
EtOAc, gradiente) produziu 70 mg (99%) do benzoato 15. Etapa 2. Hidrogenação de 15 para dar origem a 16 De acordo com a etapa 2 dos procedimentos do Exemplo 2, o
alceno 15 (35 mg, 0,056 mmol) foi convertido em 6 mg (17%) do composto saturado 16.
Etapa 3. Saponificação de 16 para dar origem a 17
Hidróxido de lítio (0,30 ml de solução aquosa a 1,0 M, 0,30 10
15
20
25
mmol) foi adicionado a uma solução do éster 16 (6 mg, 0,010 mmol) em THF (0,3 ml) em frasco de 1 dracma. O frasco foi lacrado e a mistura da reação, aquecida a 40 0C por 18 h, em seguida, foi resfriada até a temperatura am- biente. A mistura foi repartida em HCI a 1,5 N (3 ml) e EtOAc (5 ml). As fases foram separadas, e a fase orgânica foi lavada com água (3 mL), secada (MgSO4), filtrada e concentrada em vácuo. A purificação do resíduo bruto por cromatografia flash em coluna em sílica gel (10% MeOH/CH2CI2) produ- ziu 4 mg (90%) do composto do título (17). Exemplo 9 de síntese
CO2H
/-Prl, DBU
acetona
11c
Isopropil 5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-cloro-2-(3-cloro-5-(hidróximetil)fenetil)-3- hidróxi-ciclopentil)propil)tiofeno-2-carboxilato (18)
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 5,4 μΙ, 0,036 mmol) e 2-iodopropano (48 μΙ, 0,48 mmol) foram adicionados a uma solução do ácido 11c (11 mg, 0,024 mmol) em acetona (0,3 ml) e temperatura ambiente sob nitrogênio. Após 3 dias a temperatura ambiente, a mistura da reação foi con- centrada em vácuo. O resíduo foi acidificado com HCI a 1,0 N (5 ml) e extra- ído com EtOAc (10 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura (5 ml), se- cada (MgSO4)1 filtrada e concentrada em vácuo. A purificação do resíduo bruto por cromatografia flash em coluna em 3 g de sílica (10% Me- OH/CH2CI2, gradiente) produziu 10 mg (83%) do composto do título (18). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) õppm 1,21 - 1,32 (m, 6 H), 1,32 (s, 3 H), 1,34 (s, 3 H), 1,75 - 1,80 (m, 6 H), 2,62 (ddd, J = 13,91, 9,69, 6,72 Hz, 1 H), 2,71 (td, J = 9,35, 5,01 Hz, 1 H), 2,84 (t, J = 7,40 Hz, 2 H), 4,03 (q, J = 7,09 Hz, 1 H), 4,08 - 4,18 (m, 1 H), 4,65 (s, 2 H), 5,17 (dt, J = 12,47, 6,24 Hz, 1 H), 6,77 (d, J= 3,67 Hz, 1 H), 7,08 (d, J= 9,54 Hz, 2 H), 7,18 (s, 1 H), 7,60 (d, J= 3,67 Hz, 1 H).
A cadeia α de A pode ser modificada, pode ser variada, seguin- do-se ou adaptando-se procedimentos encontrados no Pedido de Patente Provisional dos Estados Unidos Ng 60/805 285, o qual é expressamente aqui incorporado por referência neste pedido de patente, em que um análogo da Iactona de Corey é utilizado como o precursor de uma reação de Wittig para instalar todos os átomos da cadeia a; outras reações de Wittig e o preparo dos fosfonatos necessários são descritos por Collect. Czech. Chem. Com- mun. 1994, 58, 138-148 e por Collect. Czech. Chem. Commun. 1994, 59, 2533-2544. Alternativamente, o análogo intermediário da Iactona de Corey pode ser reduzido até o álcool primário correspondente, o qual pode ser en- tão manipulado por métodos conhecidos na técnica para compostos exibindo heteroátomo no 5Q (por alquilação do álcool ou do tiol derivado), 4Q (alon- gando a cadeia em um átomo (por exemplo, por homologação por intermé- dio do aldeído correspondente)) ou 69 (encurtando a cadeia em um átomo (por exemplo, por ozonólise de um éter enol derivado do aldeído correspon- dente)) átomo proveniente do terminal ácido. -15 A cadeia α de A pode ser modificada, pode ser variada, seguin-
do-se ou adaptando-se procedimentos encontrados no Pedido de Patente dos Estados Unidos N5 11/764 929, depositado em 19 de junho de 2007, o qual é aqui expressamente incorporado por referência neste pedido de pa- tente, em que um análogo da Iactona de Corey é utilizado como o precursor de uma reação de Wittig para instalar todos os átomos da cadeia a; outras reações de Wittig e o preparo dos fosfonatos necessários são descritos por Collect. Czech. Chem. Commun. 1994, 58, 138-148 e por Collect. Czech. Chem. Commun. 1994, 59, 2533-2544. Alternativamente, o análogo interme- diário da Iactona de Corey pode ser reduzido até o álcool primário corres- pondente, o qual pode ser então manipulado por métodos conhecidos na técnica para compostos exibindo heteroátomo no 5-(por alquilação do álcool ou do tiol derivado), 49 (alongando a cadeia em um átomo (por exemplo, por homologação por intermédio do aldeído correspondente)) ou 6S (encurtando a cadeia em um átomo (por exemplo, por ozonólise de um éter enol derivado do aldeído correspondente)) átomo proveniente do terminal ácido.
Substituintes diferentes de J11 J2 e de U1 podem ser obtidos, se- guindo-se ou adaptando-se procedimentos encontrados nos seguintes do- cumentos, todos os quais são aqui expressamente incorporados por referên- cia neste pedido de patente:
Pedido de Patente dos Estados Unidos Ns 11/764 929; Pedido de Patente dos Estados Unidos N9 11/738 307, depositado em 20 de abril de 2007; Pe- dido de Patente dos Estados Unidos N5 11/690 678, , depositado em 23 de maio de 2007; Pedido de Patente dos Estados Unidos N5 11/742 987 , depo- sitado em 1- de maio de 2007 e Pedido de Patente dos Estados Unidos Ne 11/747 478, depositado em 11 de maio de 2007.
Grupos arilas substituídos ou não substituídos diferentes para B podem ser obtidos por processos bem conhecidos na técnica. Por exemplo, pelo preparo de análogos para o reagente de Wittig na etapa 2. Estes análo- gos podem ser preparados pela reação de um aldeído, como o 2, com o â- nion de um arila ou heteroarila metil fosfonato, o último sendo derivado da reação de trifenilfosfina com o arila ou heteroarila metil haleto apropriado (por exemplo, consultar Maryanoff, Β. E. e Reitz, A. B., Chem Rev. 1989, 89, 863-927 e referências contidas no mesmo). O arila ou heteroarila metil hale- to exigido, se não houver disponível no mercado, pode ser preparado a partir de arila ou heteroarila metil álcoois (por halogenação), haletos de arila ou heteroarila (por homologação de um carbono por intermédio do arila ou hete- roarila metil álcool) ou compostos de carboxilato de arila ou heteroarila (por redução e halogenação), disponíveis no mercado. Grupos arila substituídos ou não substituídos diferentes para B podem ser obtidos também pela ob- tenção de um análogo para o composto 3, empregando os procedimentos descritos na Patente dos Estados Unidos N2 6 531 485, expressamente aqui incorporada por referência neste pedido de patente (consultar, por exemplo, o composto 1-4, Esquema 3, colunas 23-24), e variando J1, J2 e U1, confor- me descrito acima. Alternativamente, reações conjugadas de adição, análo- gas às reações em US 6 531 485 de estiril haletos poderiam ser utilizadas para introduzir grupos arila ou heteroarila substituídos diferentes para B. Os estiril haletos exigidos podem ser preparados a partir do alcino correspon- dente (por hidrohalogenação) ou por outros processos organometálicos co- nhecidos na técnica. Exemplos biológicos Dados de ligação Ki
Foram conduzidos experimentos de ligação por competição em meio contendo solução equilibrada de sal de Hank, Hepes 20 mM, pH 7,3, membranas (-60 pg de proteína) ou 2 χ 105 células da linhagem HEK 293 que expressa estavelmente receptores EP2 humanos, [3H]PGE2 (10 nM) e várias concentrações de compostos em teste em volume total de 300 μΙ. As misturas da reação foram incubadas a 23°C por 60 min, e filtradas em filtros Whatman GF/B sob vácuo. Os filtros foram lavados três vezes com 5 ml de tampão gelado contendo Tris/HCI a 50 mM (pH 7,3). Foi estimada a ligação não específica na presença de PGE2 não marcado em excesso (10 μΜ). Os dados para ligação se adequaram ao modelo de ligação para classe única de sítios de ligação, empregando análise de regressão não linear. Valores de IC50 assim obtidos foram convertidos para Ki, utilizando a equação Ki = IC50/(1+[L]/Kd), onde [L] representa concentração de PGE2 (10 nM) e Kd a constante de dissociação para [3H]PGE2 em receptores EP2 humanos (40 nM).
Ligação de radioligante Células que expressam estavelmente receptores EPi, EP2, EP4 e FP
Células ΗΕΚ-293 que expressam estavelmente o receptor FP humano ou felino ou os receptores EPi, EP2 ou EP4 foram lavadas com tam- pão TME, raspadas do fundo dos frascos e homogeneizadas por 30 segun- dos, utilizando politron Brinkman PT 10/35. O tampão TME foi adicionado até ser atingido volume final de 40 ml nos tubos da centrífuga (a composição de TME é TRIS base a 100 mM, MgCI2 a 20 mM, EDTA a 2M; HCI a 10 N é adi- cionado para atingir pH de 7,4).
O homogenato das células foi centrifugado a 19000 r.p.m. por 20 min a 4°C, utilizando rotor Beckman Ti-60. O material comprimido resultante foi ressuspenso em tampão TME para fornecer concentração final de 1 mg/ml, conforme determinado pelo ensaio de Biorad. Os ensaios de ligação por competição de radioligantes versus [3H-]17 -fenil PGF2a (5 nM) foram realizados em volume de 100 μΙ por 60 min. As reações de ligação foram iniciadas por adição de fração de membrana plasmática. A reação foi finali- zada pela adição de 4 ml de tampão TRIS-HCI gelado e filtração rápida atra- vés de filtros de fibra de vidro GF/B, empregando ceifeira de células. Os fil- tros foram lavados 3 vezes com tampão gelado e secados em estufa por uma hora.
[3H-] PGE2 (atividade específica 180 Ci mmol) foi utilizado como o radioligante para receptores EP. [3H] 17-fenil PGF2a foi empregado para estudos sobre ligação a receptor FP. Estudos sobre ligação empregando receptores EP1, EP2, EP4 and FP foram realizados em duplicata em, pelo menos, três experimentos separados. Foi utilizado volume de 200 μΙ para os ensaios. As incubações foram por 60 min a 25°C e finalizadas pela adição de 4 ml de TRIS-HCI a 50 mM gelado, seguido por filtração rápida através de filtros Whatman GF/B e três lavagens adicionais de 4 ml em ceifeira de célu- Ias (Brandel). Os estudos de competição foram realizados com concentração final de 5 nM de [3HJ-PGE2 ou de 5 nM de [3H] 17-fenil PGF2ot, e ligação não específica determinada com 10"5M de PGE2 ou 17-fenil PGF2a não marcado, de acordo com o subtipo de receptor estudado. Métodos para estudos FLIPR® (a) Cultura de células
Células HEK-293(EBNA), que expressam estavelmente um tipo ou subtipo de receptores recombinantes de prostaglandina humana (recepto- res expressados de prostaglandina: hDP/Gqs5; IiEP1; hEP2/Gqs5; hEP3A/Gqi5; hEPVGqsõ; hFP; hIP; hTP), foram cultivadas em placas de cul- tura de 100 mm em meio DMEM rico em glicose, contendo 10% de soro fetal bovino, 2 mM de l-glutamina, 250 pg/ml de geneticina (G418) e 200 μg/ml de higromicina B, como marcadores de seleção, e 100 unidades/ml de penicili- na G, 100 pg/ml de estreptomicina e 0,25 pg/ml de anfotericina B. (b) Estudos de sinalização por cálcio no FLIPR® As células foram semeadas em densidade de 5 χ 104 células por
cavidade em placas Biocoat® revestidas por Poli-D-Lisina e contendo 96 cavidades de fundo transparente e parede preta (Becton-Dickinson), sendo permitida a ligação durante a noite em incubadora a 37 9C. As células foram lavadas, em seguida, duas vezes com tampão HBSS-HEPES (Solução equi- librada de sal de Hanks sem bicarbonato e fenol vermelho, 20 mM de HE- PES, pH 7,4), utilizando lavador de placas Denley Cellwash (Labsystems). Após 45 minutos de carga de corante no escuro, utilizando o corante sensí- vel a cálcio Fluo-4 AM em concentração final de 2 μΜ, as placas foram lava- das quatro vezes com tampão HBSS-HEPES para remover o excesso de corante, sendo deixados 100 μΙ em cada cavidade. As placas foram reequili- bradas até 37 0C por alguns minutos.
As células foram excitadas com laser de argônio a 488 nm, e a emissão foi medida através de filtro de emissão com largura de banda de 510-570 nm (FLIPR®, Molecular Devices, Sunnyvale, CA). A solução con- tendo o fármaco foi adicionada em volume de 50 μΙ em cada cavidade para fornecer à concentração final desejada. O aumento do pico em intensidade de fluorescência foi registrado para cada cavidade. Em cada placa, quatro cavidades serviram como controle negativo (Tampão HBSS-HEPES) e como positivo (agonistas padrão: BW245C (hDP); PGE2 (IiEP1; hEP2/Gqs5; hEP3A/Gqi5; hEP^Gqsõ); PGF2- (hFP); carbaciclina (hIP); U-46619 (hTP), dependendo do receptor). A alteração do pico de fluorescência, em cada cavidade contendo fármaco, foi expressa em seguida em relação aos contro- les.
Os compostos foram testados em formato de alto rendimento (high-throughput (HTS)) ou de concentração-resposta (CoRe). No formato de HTS, quarenta e quatro compostos por placa foram examinados em duplica- ta em concentração de 10"5 Μ. A fim de gerar curvas de concentração- resposta, foram testados quatro compostos por placa em duplicata em con- centração variando entre 10"5 e 10"11 M. Foi calculada a média dos valores em duplicata. Em qualquer um dos formatos, HTS ou CoRe, cada composto foi testado pelo menos em 3 placas separadas, empregando células de pas- sagens diferentes para fornecer um η > 3. Ensaio de cAMP
Uma placa contendo fármaco de 384 cavidades foi preparada para conter 6 compostos em teste, PGE2 e cAMP em 16 diluições seriadas em triplicata, empregando uma estação Biomek. Células HEK-EBNA que expressam um subtipo de receptor PG considerado alvo (EP2 ou EP4) foram suspensas em tampão de estimulação (HBSS, 0,1% de BSA, 0,5 mM de IBMX e 5 mM de HEPES, pH 7,4) em densidade de 104 células/5 μΙ. A rea- ção foi iniciada por mistura de 5 μΙ de diluições do fármaco com 5 μΙ de célu- las HEK-EBNA em uma cavidade, conduzida por 30 min em temperatura ambiente e seguida pela adição de 5 μΙ de partículas de aceitação de anti- cAMP no tampão de controle com Tween-20 (25 mM de NaCI, 0,03% de Tween-20, 5 mM de HEPES, pH 7,4). Após permanecerem por 30 min no escuro a temperatura ambiente, as misturas foram incubadas com 15 μΙ de partículas doadoras de cAMP biotinilado/estrepavidina em tampão de Li- se/Detecção (0,1% de BSA1 0,3% de Tween-20 e 5 mM de HEPES, pH 7,4) por 45 min na temperatura ambiente. As alterações em fluorescência foram lidas empregando o leitor de microplacas Fusion-alpha HT.
Os resultados dos estudos de ligação e atividade, apresentados na Tabela 1 abaixo, demonstram que os compostos descritos nesta exposi- ção são agonistas seletivos de EP2 prostaglandina e são, por conseguinte, úteis para o tratamento de glaucoma, de hipertensão ocular e de outras do- enças ou condições. outros receptores (EC50 em nM) hDP NA NA NA 2942 O CD CM 15292 NA 0000l< hlP NA NA NA NA < Z NA NA NA CL h- SZ 4620 >10000 NA NA M- CD NA NA NA hEP3A NA NA NA NA 8542 NA NA >10000 hEP1 NA NA NA NA NA NA NA NA hFP NA NA NA NA NA NA NA >10000 B co "O M- CL LLI m- CD CO CD S CM CO IO CO M- 2572 CD CD CTi 0000 !■< 00001 < Flipr EC50 10220 >10000 >10000 >10000 o o o O "Λ >10000 NT NT CvJ CvJ CM o" Cvl CO Cvl O IO CM CM cAMP EC50 OO o" 0,09 0,05 0,08 o" m- cf m- 00 CM m- EP2 data Flipr EC50 3272 OO CO CD OO O r^ CO CM 10193 δ LO Estrutura 0 o ·: '>··■···: ^ V/ O i J M,...-. ,/ V-'' > ^ / S V ^J.. ) C Vv 1 \ ( rj ) W V < r, SU γ V-\ / C ') ( U AJ- C o»: k\ YQ- \ / U I >, / C=\ , V-, YU- ) C V O < \ O yfy 6 ( V=1 U -S O / O-I1 K v_, ·/ · ; // \\ / / \ / / \ ' ,/ Exemplos in vivo
A Patente dos Estados Unidos N2 7 091 231 descreve os méto- dos utilizados para estes testes in vivo. Exemplo 1 in vivo
O ácido 7-{(1 R,2R,3R,5R)-5-cloro-2-[2-(3,5-dicloro-fenil)-etil]-3-
hidróxi-ciclopentil}-heptanóico (6) foi testado em cachorros normotensos em concentração de 0,01%, uma dose por dia durante 5 dias. A diminuição má- xima de pressão intra-ocular (IOP), desde a basal, foi de 3,6 mmHg (18%) em 102 h; o escore máximo de hiperemia em superfície ocular (OSH) foi de 0,8 em 74 h.
Exemplo 2 in vivo
A composição do Exemplo 1 in vivo pode ser utilizada para re- duzir IOP em uma pessoa por administração da composição uma vez ao dia para a pessoa. Exemplo 3 in vivo
5-(3-((1 R,2R,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-diclorofenetil)-3-hidróxi- ciclopentil)propil)tiofeno-2-ácido carboxílico (11a) foi testado em cachorros normotensos em concentrações múltiplas, em uma dose diária por 5 dias. Em 0,01%, a diminuição máxima de pressão intra-ocular (IOP), desde a ba- sal, foi de 8,8 mmHg (47%) em 28 h; o escore máximo de hiperemia em su- perfície ocular (OSH) foi de 2,5 em 26 h. Em 0,001%, a diminuição máxima de pressão intra-ocular (IOP), desde a basal, foi de 6,2 mmHg (34%) em 54 h; o escore máximo de hiperemia em superfície ocular (OSH) foi de 1,8 em 50 h. Em 0,0005%, a diminuição máxima de pressão intra-ocular (IOP), des- de a basal, foi de 5,6 mmHg (36%) em 54 h; o escore máximo de hiperemia em superfície ocular (OSH) foi de 1,75 em 50 h. Em 0,0001%, a diminuição máxima de pressão intra-ocular (IOP), desde a basal, foi de 3,6 mmHg (24%) em 76 h; o escore máximo de hiperemia em superfície ocular (OSH) foi de 0,8 em 74 h. Exemplo 4 in vivo
5-(3-((1 R,2R,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-diclorofenetil)-3-hidróxi- ciclopentil)propil)tiofeno-2-ácido carboxílico (11a) foi testado em macacos hipertensos induzidos por laser, utilizando uma única dose diária. Em 0,01%, a diminuição máxima de IOP1 desde a basal, foi de 20,6 mmHg (55%) em 24 h.
Exemplo 5 in vivo
As composições do Exemplo 3 in vivo podem ser utilizadas para
reduzir IOP em uma pessoa por administração da composição uma vez ao dia para a pessoa. Exemplo 6 in vivo
5-(3-((1 R,2R,3R,5R)-5-cloro-2-(2-(2,6-dicloropiridin-4-il)etil)-3- hidróxi-ciclopentil)propil)-tiofeno-2-ácido carboxílico (11b) foi testado em ca- chorros normotensos em concentração de 0,001%, uma dose uma vez ao dia por 4 dias. A diminuição máxima de pressão intra-ocular (IOP), desde a basal, foi de 7,1 mmHg (36%) em 78 h; o escore máximo de hiperemia em superfície ocular (OSH) foi de 1,9 e, 74 h. Este composto foi testado também em macacos hipertensos induzidos por laser, utilizando uma única dose diá- ria. Em 0,001%, a diminuição máxima de IOP, desde a basal, foi de 12,6 mmHg (31%) em 24 h. Exemplo 7 in vivo
As composições do Exemplo 6 in vivo podem ser utilizadas para reduzir IOP em uma pessoa por administração da composição uma vez ao dia para a pessoa. Exemplo 8 in vivo
5-(3-((1 R,2R,3R,5R)-5-cloro-2-(3-cloro-5-(hidróximetil)fenetil)-3- hidróxi-ciclopentil)propil)tiofeno-2-ácido carboxílico (11c) foi testado em ca- chorros normotensos em concentração de 0,001%, uma dose uma vez ao dia por 5 dias. A diminuição máxima de pressão intra-ocular (IOP), desde a basal, foi de 2,2 mmHg (12%) em 30 h; o escore máximo de hiperemia em superfície ocular (OSH) foi de 0,8 em 50 h. Exemplo 9 in vivo
As composições do Exemplo 8 in vivo podem ser utilizadas para
reduzir IOP em uma pessoa por administração da composição uma vez ao dia para a pessoa. Exemplo 10 in vivo
Isopropil 5-(3-((1 R,2R,3R,5R)-5-cloro-2-(3-cloro-5-(hidróxime- til)fenetil)-3-hidróxi-ciclopentil)propil)tiofeno-2-carboxilato (18) foi testado em cachorros normotensos em concentração de 0,001%, uma dose uma vez ao dia por 5 dias. A diminuição máxima de pressão intra-ocular (IOP), desde a basal, foi de 2,8 mmHg (17%) em 4 h; ; o escore máximo de hiperemia em superfície ocular (OSH) foi de 0,9 em 26 h. Exemplo 11 in vivo
Isopropil 5-(3-((1 R,2R,3R,5R)-5-cloro-2-(3-cloro-5-(hidróxime- til)fenetil)-3-hidróxi-ciclopentil)propil)tiofeno-2-carboxilato (18) foi testado também em macacos hipertensos induzidos por laser, empregando uma úni- ca dose diária. Em 0,001%, a diminuição máxima de IOP, desde a basal, foi de 9,2 mmHg (24%) e, 24 h. Exemplo 12 in vivo
A composição do Exemplo 11 in vivo pode ser utilizada para re- duzir IOP em uma pessoa por administração da composição uma vez ao dia para a pessoa.
A descrição precedente detalha métodos e composições especí- ficas que podem ser empregados para a prática da presente invenção, e re- presenta o melhor modo contemplado. No entanto, é evidente que, para qualquer técnico no assunto, outros compostos com as propriedades farma- cológicas desejadas podem ser preparados em maneira análoga, além de que os compostos expostos podem ser obtidos também a partir de compos- tos iniciais diferentes por meio de reações químicas diferentes. Da mesma forma, composições farmacêuticas diferentes podem ser preparadas e utili- zadas com substancialmente os mesmos resultados. Dessa forma, indepen- dente de quão detalhado o precedente possa constar em texto, este não de- ve ser interpretado como limitação ao escopo global da presente exposição; mais exatamente, o âmbito da presente invenção deverá ser regido somente pela interpretação legítima das reivindicações.

Claims (15)

1. Composto, caracterizado pelo fato de apresentar a fórmula geral: ou um sal do farmaceuticamente aceitável mesmo, ou um produto do mes- mo, em que uma linha tracejada representa a presença ou ausência de uma ligação; Y é um grupo funcional de ácido orgânico, ou amida ou éster do mesmo, contendo até 14 átomos de carbono; ou Y é hidroximetila ou éster do mesmo, compreendendo até 14 átomos de carbono; ou Y é um grupo funcional tetrazolila; A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3- ou -CH2CsC-(CH2)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos por S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0-, em que Ar é interarileno ou heterointeroarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3 ou 4, e em que um CH2 pode ser substituído por S ou O; U1 é independentemente hidrogênio, OH, O, S, F, Cl, Br, I, CN ou O-alquila com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; J1 é hidrogênio, F, Cl, Br, I, O, OH, CN, O-alquila com 1, 2, 3, 4, ou 6 átomos de carbono, alquila com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono ou CF3; J2 é hidrogênio, F, Cl, Br, I, CN1 O-alquila com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou CF3; e B é arila ou heteroarila.
2. Composto, caracterizado pelo fato de que é um ácido carboxí- Iico ou bioisoéster deste, o referido ácido carboxílico apresentando estrutura: <formula>formula see original document page 76</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma pró-droga do mesmo; em que uma linha tracejada representa a presença ou ausência de uma Iiga- ção; A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3- ou -CH2CsC-(CH2)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos por S ou O; ou A é - (CH2)m-Ar-(CH2)0-, em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3 ou 4, e em que um CH2 pode ser substituído por S ou O; U1 é independentemente hidrogênio, OH, O, S, F, Cl, Br, I, CN ou O-alquila com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono ; J1 é hidrogênio, F, Cl, Br, I, O, OH, CN, O-alquila com 1, 2, 3, 4, ou 6 átomos de carbono, ou CF3; J2 é hidrogênio, F, Cl, Br, I, CN, O-alquila com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, alquila com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou CF3; e B é arila ou heteroarila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que Y é selecionado entre CO2R2, CON(R2)2, CON(OR2)R21 CON(CH2CH2OH)2, CONH(CH2CH2OH), CH2OH, P(O)(OH)2, CONHSO2R21 SO2N(R2)2, SO2NHR2, <formula>formula see original document page 76</formula> em que R é independentemente H, CrC6 alquila, fenila não substituído ou bifenila não substituída.
4. O composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que A é 5-(3-propil)tiofen-2-ila ou 6-hexila.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pe- lo fato de B é fenila ou piridinila.
6. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pe- lo fato de que B é fenila contendo de 1 a 5 substituintes, selecionados inde- pendentemente entre F, Cl, C1.3 alquila e C-i-3 hidroxialqula.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pe- lo fato de que J1 é hidrogênio.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pe- lo fato de que U1 é OH.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pe- lo fato de que J2 é Cl.
10. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que U1 é OH1 F ou Cl.
11. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que J2 é F, Cl ou OH.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula estrutural selecionada entre:
13. Método de redução de pressão intra-ocular, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12 a um mamífero em necessida- de do mesmo.
14. Método de tratamento de glaucoma, caracterizado pelo fato de compreende a administração de um composto como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 12, a um mamífero em necessidade do mesmo.
15. Uso de um composto como definido em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser na produção de um medica- mento para o tratamento de glaucoma ou a redução de pressão intra-ocular.
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