BRPI0712500A2

BRPI0712500A2 - compostos terapêuticos de pirrolidina

Info

Publication number: BRPI0712500A2
Application number: BRPI0712500-3A
Authority: BR
Inventors: David W Old; Danny T Dinh
Original assignee: Allergan Inc
Priority date: 2006-05-24
Filing date: 2007-05-23
Publication date: 2012-08-28
Also published as: CA2653223C; JP5552311B2; EP2019820A1; WO2007140197A1; US7550448B2; US20090227636A1; US7786150B2; AU2007267620B2; CA2653223A1; US20070281981A1; EP2019820B1; AU2007267620A1; JP2009538340A

Abstract

Patente de Invenção: COMPOSTOS TERAPêUTICOS DE PIRROLIDINA. é descrito aqui um composto que tem estrutura (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Métodos terapêuticos, composições, e medicamentos relacionados a estes estão também descritos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS TERAPÊUTICOS DE PIRROLIDINA"

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a agentes oculares hipotensivos que são úteis no tratamento de várias condições oculares, tais como episó- dios oculares hipertensivos de trabeculectomia pós-cirúrgica ou pós-laser, glaucoma, e como adjuntos pré-cirúrgicos.

Glaucoma é uma doença do olho caracterizada por pressão in- tra-ocular aumentada. Com base em sua etiologia, o glaucoma foi classifica- do como primário ou secundário. Por exemplo, glaucoma primário em adul- tos (glaucoma congênito) pode ser de ângulo agudo ou de ângulo fechado agudo ou crônico. Glaucoma secundário resulta de doenças oculares pree- xistentes tal como uveíte, tumor intra-ocular ou catarata aumentada.

As causas subjacentes do glaucoma primário ainda são desco- nhecidas. A tensão intra-ocular aumentada é devido à obstrução do efluxo do humor aquoso. No glaucoma de ângulo aberto crônico, a câmara anterior e suas estruturas anatômicas parecem normais, mas a drenagem do humor aquoso é impedida. No glaucoma de ângulo fechado agudo ou crônico, a câmara anterior é rasa, o ângulo de filtração é estreitado, e a íris pode obs- truir a malha trabecular na entrada do canal de Schlemm. A dilatação da pu- pila pode empurrar a raiz da íris para frente contra o ângulo, e pode produzir bloqueio pupilar e assim precipitar um ataque agudo. Olhos com o ângulo da câmara interior estreito estão predispostos a ataques de glaucoma de ângulo fechado agudo de vários graus de gravidade.

Glaucoma secundário é causado por qualquer interferência com o fluxo do humor aquoso da câmara posterior para a câmara anterior e, sub- seqüentemente, para o canal de Schlemm. Doença inflamatória do segmen- to anterior pode impedir escape aquoso ao fazer com que ocorra sinéquia posterior completa na íris arqueada, e pode entupir o canal de drenagem com exsudados. Outras causas comuns são tumores intra-oculares, catara- tas aumentadas, oclusão da veia retiniana, trauma no olho, procedimentos operativos e hemorragia intra-ocular. Considerando todos os tipos juntos, o glaucoma ocorre em cerca de 2% de todas as pessoas acima de 40 anos de idade e pode ser assintóti- co, durante anos, antes de progredir para a perda rápida da visão. Nos ca- sos em que a cirurgia não é indicada, antagonistas dos adrenorreceptores têm sido tradicionalmente os íármacos escolhidos para tratar glaucoma.

Certos eicosanóides e seus derivados estão correntemente dis- poníveis para uso no controle do glaucoma. Eicosanóides e seus derivados incluem numerosos compostos biologicamente importantes tais como pros- taglandinas e seus derivados. Prostaglandinas podem ser descritas como derivados do ácido prostanóico que têm a seguinte fórmula estrutural:

<formula>formula see original document page 3</formula>

São conhecidos vários tipos de prostaglandinas, dependendo da estrutura e dos substituintes contidos no anel alicíclico do esqueleto do ácido prostanóico. Outra classificação é baseada no número de ligações insatura- das indicadas por subscritos numéricos depois do tipo genérico da prosta- glandina [por exemplo, prostaglandina Ei (PGEi), prostaglandina E2(PGE2)], e na configuração dos substituintes do anel alicíclico indicado por α ou β [por exemplo, prostaglandina F2a (PGF2p)].

É aqui descrito um composto tendo a estrutura

<formula>formula see original document page 3</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um pró-fármaco deste;

em que Y é um grupo funcional ácido orgânico, ou uma amida ou éster deste, que compreende até 14 átomos de carbono; ou Y é hidroxi- metila ou um éter deste que compreende até 14 átomos de carbono; ou Y é um grupo funcional tetrazolila;

A é -(CH2)6-, Cis-CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2C=C-(CH2)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos por S ou O; ou A é -(CH2) m-Ar-(CH2)0-, em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e O é 1, 2, 3, ou 4, e em que um CH2 pode ser substituído por S ou O;

J é C=O1 CHOH1 CHF, CHCI, CHBr, ou CHCN; e

B é arila substituída ou heteroarila substituída.

Também descrito aqui está um ácido carboxílico ou um bioisós- tero deste, em que o dito ácido carboxílico tem a estrutura

<formula>formula see original document page 4</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um pró-fármaco deste;

em que A é -(CH2)6-, Cis-CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2C=C-(CH2)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos por S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0- em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3, ou 4, e em que um CH2 pode ser substituído por S ou O;

J é C=O, CHOH, CHF, CHCI, CHBr1 ou CHCN; e

B é arila substituída ou heteroarila substituída.

"Bioisósteros são substituintes ou grupos que têm similaridades químicas ou físicas, e que produzem propriedades amplamente similares." Silverman, Richard B., The Orqanic Chemistry of Drug Desiqn and Drug Ac- tion, 2a Edição, Amsterdã: Elsevier Academic Press, 2004, p.29.

Embora sem intenção de limitar, os grupos funcionais de ácidos orgânicos são bioisósteros de ácidos carboxílicos. Um grupo funcional de ácido orgânico é um grupo funcional ácido em uma molécula orgânica. Em- bora sem intenção de limitar, os grupos funcionais de ácido orgânico podem compreender um oxido de carbono, enxofre ou fósforo. Assim, embora sem a intenção, de modo nenhum, de limitar o escopo da invenção, em certos compostos, Y é um grupo funcional de ácido carboxílico, ácido sulfônico ou ácido fosfórico. Adicionalmente, é também contemplada uma amida ou éster de um dos ácidos orgânicos mostrados acima compreendendo até 14 átomos de carbono. Em um éster, uma fração hidrocarbila substitui um átomo hidro- gênio de um ácido tal como em um éster de ácido carboxílico, por exemplo, CO2Me, CO2Et, etc.

Em uma amida, um grupo amina substitui uma OH do ácido. E- xemplos de amida incluem CON(R2)2, CON(OR2)R2, CON(CH2CH2OH)2, e CONH(CH2CH2OH), em que R2 é, independentemente, H, C1-C6 alquila, fe- nila ou bifenila. Frações, tal como CONHSO2R2, são também amidas do áci- do carboxílico, apesar do fato que elas podem ser também consideradas como amida do ácido sulfônico R2-SO3H. As seguintes amidas são também especificamente contempladas, C0NSO2-bifenila, CONSO2-heteroarila, e CONSO2-naftila. A bifenila, fenila, heteroarila, ou naftila podem ser substituí- das ou não substituídas.

Han et al. (Biorganic & Medicinal Chemistry Letters 15 (2005) 3487-3490) demonstraram recentemente que os grupos mostrados abaixo são bioisósteros adequados para um ácido carboxílico. A atividade dos com- postos com esses grupos na inibição da HCV NS3 protease foi comparável ou superior a compostos similares onde o grupo é substituído por CO2H. As- sim, Y poderia ser qualquer grupo descrito abaixo.

Bioisósteros de ácido carboxílico de acordo com Hen et al. <formula>formula see original document page 6</formula>

Embora sem intenção de limitar, de modo nenhum, o escopo da invenção, Y pode ser também hidroximetila ou um éter destes compreen- dendo até 14 átomos de carbono. Um éter é um grupo funcional em que um hidrogênio de uma hidroxila é substituído por carbono, por exemplo, Y é CH2OCH3, CH2OCH2CH3, etc. Esses grupos são também bioisósteros de um ácido carboxílico.

"Até 14 átomos de carbono" significa que a fração Y inteira, in- cluindo a carbono da carbonila de um éster ou amida do ácido carboxílico, ambos os átomos de carbono na -CH2O-C de um éter tem O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, ou 14 átomos de carbono.

Finalmente, embora sem intenção, de modo algum, de limitar o escopo da invenção, Y pode ser um grupo funcional tetrazolila. Embora sem intenção de limitar, exemplos de compostos tendo Y identificado são mostrados abaixo. Nesses exemplos, R é H ou hidrocarbi- la, sujeito às restrições definidas aqui. Cada estrutura abaixo representa uma modalidade específica, que é contemplada individualmente, bem como sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-fármacos dos compostos que sãos representados pelas estruturas. Contudo, outros exemplos são possíveis, os quais podem não estar enquadrados no escopo das estruturas mostradas abaixo.

<formula>formula see original document page 7</formula>

Um grupo funcional tetrazolila é um outro bioisóstero de um áci- do carboxílico. Um grupo funcional tetrazolila não substituído tem duas for- mas tautoméricas, que podem ser rapidamente interconvertidas em meios aquosos ou biológicos, e são, assim, equivalentes uma a outra. Esses tau- tômeros são mostrados abaixo.

<formula>formula see original document page 8</formula>

Adicionalmente, se R2 é C1-C6 alquila, fenila, ou bifenila, outras formas isoméricas do grupo funcional tetrazolila, tal como aquele mostrado abaixo, são também possíveis, e tetrazolila não substituída ou substituída com hidrocarbila até C12 é considerada como estando dentro do escopo do termo "tetrazolila".

<formula>formula see original document page 8</formula>

Embora sem intenção de limitar, de modo algum, o escopo da invenção, Y é CO2R2, CON(R2)2, CON(OR2)R2, CON(CH1CH2OH)2, CON(CH2CH2OH), CH2OH, P(O)(OH)2, CONHSO2R2, SO2N(R2)2, SO2NHR2,

<formula>formula see original document page 8</formula>

em que R2 é independentemente H, C1-C6 alquila, fenila não substituída, ou bifenila não substituída.

De acordo com Silverman (p. 30), as frações mostradas abaixo são também bioisósteros de um ácido carboxílico.

Bioisósteros de ácido carboxílico de acordo com Silverman <formula>formula see original document page 9</formula>

Orlek et al. (J. Med. Chem. 1991, 34, 2726-2735) descreveram oxadiazóis como bioisósteros adequados para um ácido carboxílico. Essas substituições de éster foram mostradas como sendo potentes agonistas muscarínicos tendo estabilidade metabólica aperfeiçoada. Oxadiazóis foram também descritos por Anderson et al. (Eur. J. Med. Chem. 1996, 31, 417- 425) como substituições de carbamida tendo aperfeiçoada eficácia in vivo no receptor de benzodiazepina.

Bioisósteros de ácido carboxílico de acordo com Orlek et al.

<formula>formula see original document page 9</formula>

Kohara et al. (J. Med. Chem. 1996, 39, 5228-5235) descreveram heterociclos ácidos como bioisósteros adequados para um tetrazol. Essas substituições de ácido carboxílico mostraram ser potentes antagonistas de receptor de angiotensina II tendo estabilidade metabólica aperfeiçoada. Bioisósteros de Tetrazol de acordo com Kohara et al.

<formula>formula see original document page 10</formula>

Drysdale et al. (J. Med. Chem. 1992, 35, 2573-2581) descreve- ram mimetizadores de ácido carboxílico de antagonistas de receptores de CCK-B não peptídicos. As afinidades de ligação de muitos dos bioisósteros são similares ao ácido carboxílico parente.

Bioisósteros de ácido carboxílico de acordo com Drysdale et al.

<formula>formula see original document page 10</formula>

Em relação à identidade de A descrita nas estruturas químicas apresentadas aqui, A é -(CH2)6-, Cis-CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2C=C-(CH2)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos com S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0-, em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3, ou 4, em que um CH2 pode ser substituído com S ou O.

Embora sem intenção de limitar, A pode ser -(CH2)6-, cis- CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2C=C-(CH2)3-.

Alternativamente, A pode ser um grupo que está relacionado a uma dessas três frações em que qualquer carbono é substituído com S e/ou O. Por exemplo, embora sem intenção de limitar, de modo algum, o escopo da invenção, A pode ser uma fração onde S substitui um ou dois átomos de carbono tal como um dos seguintes ou similares. <formula>formula see original document page 11</formula>

Alternativamente, embora sem intenção, de modo algum, de limi- tar o escopo da invenção, A pode ser uma fração onde O substitui um ou dois átomos de carbono tal como um dos seguintes ou similares.

<formula>formula see original document page 11</formula> Alternativamente, embora sem intenção de limitar, de modo al- gum, o escopo da invenção, A pode ter um O substituindo um átomo de car- bono e um S substituindo um outro carbono, tal como um dos seguintes ou similares.

<formula>formula see original document page 12</formula>

Alternativamente, embora sem intenção de limitar, de modo al- gum, o escopo da invenção, em certas modalidades A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0- em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3, ou 4, e em que um CH2 pode ser substituído com S ou O. Em outras palavras, embora sem intenção de limitar, de modo algum, o escopo da invenção, em uma modalidade A compreende 1, 2, 3, ou 4 frações CH2 e Ar, por exemplo, -CH2-Ar-, -(CH2)2-Ar-, -CH2-Ar-CH2-, -CH2Ar-(CH2)2-, -(CH2)2-Ar-(CH2)2-, e similares;

em uma outra modalidade, A compreende: O; 0, 1, 2, ou 3 fra- ções CH2; e Ar, por exemplo, -O-Ar, -Ar-CH2-O-, -O-Ar-(CH2)2-, -O-CH2-Ar-, -O-CH2-Ar-(CH2)2, e similares; ou

em uma outra modalidade, A compreende: S; 0,1, 2, ou 3 fra- ções CH2; e Ar, por exemplo, -S-Ar, Ar-CH2-S-, -S-Ar-(CH2)2-, -S-CH2-Ar-, -S-CH2-Ar-(CH2)2, -(CH2)2-S-Ar, e simialres.

Em uma outra modalidade, a soma de m e o é 2, 3, ou 4, em que um CH2 pode ser substituído com S ou O.

Em uma outra modalidade, a soma de m e o é 3, em que um CH2 pode ser substituído com S ou O.

Em uma outra modalidade, a soma de m e o é 2, em que um CH2 pode ser substituído com S ou O.

Em uma outra modalidade, a soma de m e o é 4, em que um CH2 pode ser substituído com S ou O.

Interarileno ou heterointerarileno refere-se a um anel arila ou sistema de anel ou um anel heteroarila ou sistema de anel que conecta duas outras partes de uma molécula, isto é, as duas partes são ligadas ao anel em duas posições distintas do anel. Interarileno ou heterointerarileno pode ser substituído ou não substituído. Interarileno não substituído ou heterointe- rarileno não tem substituintes diferentes das duas partes da molécula que ele conecta. Interarileno ou heterointerarileno tem substituintes além das duas partes da molécula que ele conecta. Interarileno substituído ou hetero- interarileno tem substituintes além das duas partes da molécula que ele co- necta.

Em uma modalidade, Ar é interfenileno, intertienileno, interfurile- no, interpiridinileno, interoxazolileno, e intertioazileno, substituídos ou não substituídos. Em uma outra modalidade, Ar é interfenileno (Ph). Em uma ou- tra modalidade, A é -(CH2)2-Ph-. Embora sem intenção de limitar, de modo algum, o escopo da invenção, os substituintes podem ter 4 ou menos áto- mos pesados, em que os átomos pesados são C, N, O, S, P, F, Cl, Br, e/ou I, em qualquer combinação estável. Qualquer número de átomos de hidro- gênio requeridos para um substituinte particular será também incluído. Um substituinte deve ser estável o suficiente para que o composto seja útil con- forme descrito aqui. Além dos átomos listados acima, um substituinte pode ter também um cátion de metal ou qualquer outro cátion estável tendo um átomo não listado acima se o substituinte for ácido e a forma de sal for está- vel. Por exemplo, -OH pode formar um sal de -O Na+ ou CO2H pode formar um sal de C02"K+. Qualquer cátion do sal não é contado no "4 ou menos á- tomos pesados". Assim, o substituinte pode ser

hidrocarbila tendo até 4 átomos de carbono, incluindo alquila até C4, alqueni- la, alquinila, e similares.

hidrocarbilóxi até C3;

ácido orgânico tais como CO2H, SO3H1 P(O)(OH)2, e similares, e sais destes. CF3;

halo, tal como F, Cl, ou Br;

hidroxila;

grupos funcionais de NH? e alguilamina até C3;

outros substituintes contendo N ou S. tais como CN, NO2, e similares; e similares Em uma modalidade, A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0 em que Ar é interfe- nileno, a soma de m e o é 1, 2, ou 3, e em que um CH2 pode ser substituído com S ou O.

Em uma outra modalidade, A é -CH2-Ar-OCH2-. Em outra moda- lidade, A é -CH2-Ar-OCH2- e Ar é interfenileno. Em uma outra modalidade, Ar é anexado nas posições 1 e 3, de outro modo conhecidas como m- interfenileno, tal como quando A tem a estrutura mostrada abaixo.

Em uma outra modalidade, A é -(CH2)6, Cis-CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2C=C-(CH3)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substitu- ídos com S ou O; ou A é -(CH2)2-Ph-, em que um CH2 pode ser substituído com S ou O.

Em uma outra modalidade, A é -(CH2)6-, Cis-CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2=C-(CH2)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituí- dos com S ou O; ou A é -(CH2)2-Ph-.

Em outras modalidades, A tem uma das seguintes estruturas, onde Y é ligado ao anel aromático ou heteroaromático.

Em uma outra modalidade, A é -CH2OCH2Ar.

Em uma outra modalidade, A é -CH2SCH2Ar.

Em uma outra modalidade, A é -(CH2)3Ar.

Em uma outra modalidade, A é -CH2O(CH2)4.

Em uma outra modalidade, A é -CH2S(CH2)4.

Em uma outra modalidade, A é -(CH2)6-.

Em uma outra modalidade, A é Cis-CH2CH=CH-(CH2)3-.

Em uma outra modalidade A, é -CH2C=C-(CH2)3-. Em uma outra modalidade A, é -S(CH2)SS(CH2)2-.

Em uma outra modalidade A, é -(CH2)4OCH2-.

Em uma outra modalidade, A é Cis-CH2CH=CH-CH2OCH2-.

Em uma outra modalidade, A é -CH2CHeCH-CH2OCH2-.

Em uma outra modalidade, A é -(CH2)2S(CH2)S-.

Em uma outra modalidade, A é -CH2-Ph-OCH2-, em que Ph é interfenileno.

Em uma outra modalidade, A é -CH2-mPh-OCH2-, em que mPh é m-interfenileno.

Em uma outra modalidade, A é -CH2-O-(CH2)4-.

Em uma outra modalidade, A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é 2,5-intertienileno.

Em uma outra modalidade, A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é 2,5-interfurileno.

Em uma outra modalidade, A é (3-metilferióxi)metila.

Em uma outra modalidade, A é (4-but-2-inilóxi)metila.

Em uma outra modalidade, A é 2-(2-etiltio)tiazol-4-ila.

Em uma outra modalidade, A é 2-(3-propil)tiazol-5-ila.

Em uma outra modalidade, A é 3-metoximetil)fenila.

Em uma outra modalidade, A é 3-(3-propilfenila.

Em uma outra modalidade, A é 3-metilfenetila.

Em uma outra modalidade, A é 4-(2-etil)fenila.

Em uma outra modalidade, A é 4-fenetila.

Em uma outra modalidade, A é 4-metoxibutila.

Em uma outra modalidade, A é 5-(metoximetil)furan-2-ila.

Em uma outra modalidade A é 5-(metoximetil)tiofen-2-ila.

Em uma outra modalidade, A é 5-(3-propil)furan-2-ila.

Em uma outra modalidade, A é 5-(3-propil)tiofen-2-ila.

Em uma outra modalidade, A é 6-hexila.

Em uma outra modalidade, A é (Z)-6-hex-4-enila.

Em uma outra modalidade, A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0- em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3, ou 4, e em que um CH2 pode ser substituído por S ou O.

Em uma outra modalidade, A é -(CH2)3Ar-, -O(CH2)2Ar-, -CH2OCH2Ar-, -(CH2)2OAr, -O(CH2)2Ar-, -CH2OCH2Ar-, ou -(CH2)2OAr, em que Ar é inter-heteroarileno monocíclico.

Em uma outra modalidade, Ar é intertienileno.

Em uma outra modalidade, Ar é intertiazolileno.

Em uma outra modalidade, Ar é interoxazolileno.

Em uma outra modalidade, A é 6-hexila.

Em uma outra modalidade, A é (Z)-6-hex-4-enila.

Os compostos de acordo com cada uma das estruturas mostra- das abaixo, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e pró-fármacos des- tes, são contemplados, como modalidades individuais. Em outras palavras, cada estrutura representa uma modalidade diferente. <formula>formula see original document page 17</formula>

J é C=O1 CHOH, CHF, CHCI, CHBr, ou CHCN. Assim, cada es- trutura mostrada abaixo representa uma modalidade do composto que é in- dividualmente contemplada. Sais farmaceuticamente aceitáveis e pró- fármacos dos compostos de acordo com as estruturas abaixo são também contemplados.

Arila é um anel aromático ou sistema de anel tais como fenila, naftila, bifenila, e similares.

Heteroarila é arila tendo um ou mais átomos de N, O, ou S no anel, isto é um ou mais carbonos no anel são substituídos por N, O, e/ou S. Embora sem intenção de limitar, exemplos de heteroarila incluem tienila, pi- ridinila, furila, benzotienila, benzofurila, imidizololila, indolila, e similares.

Um substituinte de arila ou heteroarila pode ter até 20 átomos de não-hidrogênio cada um em qualquer combinação estável e tantos átomos de hidrogênio quanto forem necessários, em que os átomos de não- hidrogênio são C, N, O, S, P, F, Ci, Br, e/ou I em qualquer combinação está- vel. Contudo, o número total de átomos de não-hidrogênio em todos os substituintes combinados deve ser 20 ou menos. Um substituinte deve ser suficientemente estável para o composto ser útil conforme descrito aqui. A- lém dos átomos listados acima, um substituinte pode ter também um cátion de metal ou outro cátion estável tendo um átomo não listado acima se o substituinte for ácido e a forma de sal for estável. Por exemplo, -OH pode formar um sal de -0"Na+ ou CO2H pode formar um sal de C02-K+. Assim, embora sem intenção de limitar, de modo algum, o escopo da invenção, um substituinte pode ser:

hidrocarbila, isto é, uma fração que consiste somente em carbono e hidrogê- nio, tais como alquila, alquenila, alquinila, e similares, incluindo hidrocarbila linear, ramificada ou cíclica, e combinações destas;

hidrocarbilóxi, significando O-hidrocarbila tais como OCH3, OCH2CH3, O-ci- cloexila, etc., até 19 átomos de carbono;

ou outros substituintes éter tais como CH2OCH3, (CH2)2OCH(CH3)2, e similares;

substituintes tioéter incluindo S-hidrocarbila e outros substituintes tioéter;

hidroxiidrocarbila significando hidrocarbil-OH tais como CH2OH, C(CH3)OH, etc., até 19 átomos de carbono;

substituintes nitrogênio tais como NO2, CN, e similares, incluindo amino. tais como NH2, NH(CH2CH3OH), NHCH3, e similares até 19 átomos de carbono;

substituintes carbonila. tais como CO2H, éster, amida, e similares;

haloqênio, tais como cloro, flúor, bromo, e similares;

fluorcarbila, tais como CF3, CF2CF3, etc.;

substituintes de fósforo, tais como PO3²-, e similares;

substituintes de enxofre, incluindo S-hidrocarbila, SH, SO3H, S02-hidro-

carbila, S03-hidrocarbila, e similares.

Arila ou heteroarila substituída pode ter tanto substituintes no anel ou no sistema de anel quanto sejam suportados, e os substituintes po- dem ser iguais ou diferentes. Assim, por exemplo, um anel arila ou um anel heteroarila pode ser substituído com cloro e metila; metila, OH, e F; CN, NO2, e etila; e similares, incluindo qualquer substituinte concebível ou com- binação de substituintes possível à luz desta descrição.

Arila substituída ou heteroarila substituída inclui também um sis- tema de anel bicíclico ou policíclico em que um ou mais anéis são aromáti- cos e um ou mais anéis não são. Por exemplo, indanonila, indanila, indanoli- la, tetralonila, e similares são arila substituída. Para esse tipo de sistema de anel policíclico, um anel aromático ou heteroaromático, não um anel não a- romático, deve ser ligado ao restante da molécula. Em outras palavras, em qualquer estrutura mostrando -B aqui, onde - é uma ligação, e a ligação é uma ligação direta para um anel aromático.

Em uma modalidade, B é arila ou heteroarila substituída.

Em uma outra modalidade, B é fenila substituída.

Em outra modalidade, B não tem átomos de halogênio.

Em uma outra modalidade, B é 4-(1-hidróxi-2,2-dimetilpropil) fenila.

Em uma outra modalidade, B é 4-(1-hidróxi-2-metilpropan-2-il) fenila.

Em uma outra modalidade, B é 4-(1-hidróxi-2-metilpropil)fenila.

Em uma outra modalidade, B é 4-(1-hidroxibutil)fenila.

Em uma outra modalidade, B é 4-(1-hidroxieptil)fenila.

Em uma outra modalidade, B é 4-(1-hidroxiexil)fenila.

Em uma outra modalidade, B é 4-(1-hidroxipentil)fenila.

Em uma outra modalidade, B é 4-(1-hidroxipropil)fenila.

Em uma outra modalidade, B é 4-(3-hidróxi-2-metilheptan-2-il) fenila.

Em uma outra modalidad, B é 4-(3-hidróxi-2-metiloctan-2-il) fenila.

Em uma outra modalidade, B é 1-hidróxi-2,3-diiidro-1H-inden-5-ila

Em uma outra modalidade, B é 2,3-diidro-1 H-inden-5-ila.

Em uma outra modalidade, B é 3-(hidróxi(1 -propilciclobutil) metil)fenila

Em uma outra modalidade, B é 4-(1-hidróxi-5,5-dimetilhexil) fenila

Em uma outra modalidade, B é 4-(hidróxi(1-propilciclobutil) metil)fenila.

Em uma outra modalidade, B é 4-ter-butilfenila.

Em uma outra modalidade, B é 4-hexilfenila. Em uma outra modalidade, B é 4-(1-hidróxi-2-feniletil)fenila.

Em uma outra modalidade, B é 4-(1-hidróxi-3-fenilpropil)fenila.

Em uma outra modalidade B é 4-(1-hidroxiciclobutil)fenila.

Em uma outra modalidade, B é 4-(2-cicloexil-1-hidroxietil)fenila.

Em uma outra modalidade, B é 4-(3-cicloexil-1-hidroxipropil) fenila.

Em uma outra modalidade, B é 4-(cicloexil(hidróxi)metil)fenila.

Em uma outra modalidade, B é 4-(cicloexilmetil)fenila.

Em uma outra modalidade, B é 4-(hidróxi(fenil)metil)fenila.

Uma outra modalidade é um composto de acordo com a estrutura

<formula>formula see original document page 20</formula>

ou um sal farmacêutico deste, ou um pró-fármaco deste,

em que R é hidrogênio ou C1-10 hidrocarbila.

Uma outra modalidade é um composto de acordo com a estrutura

<formula>formula see original document page 20</formula>

ou um sal farmacêutico deste, ou um pró-fármaco deste,

em que R é hidrogênio ou C1-10 hidrocarbila.

Uma outra modalidade é um composto de acordo com a estrutura

<formula>formula see original document page 20</formula>

ou um sal farmacêutico deste, ou um pró-fármaco deste,

em que R é hidrogênio ou C1-10 hidrocarbila.

Uma outra modalidade é um composto de acordo com a estrutura <formula>formula see original document page 21</formula>

"C1-10" hidrocarbila é uma hidrocarbila tendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 átomos de carbono.

Hidrocarbila é uma fração que consiste somente em carbono e hidrogênio, e inclui, mas sem limitação, alquila, alquenila, alquinila, e similares, e em al- guns casos arila, e combinações destas.

Alquila é hidrocarbila sem duplas ou triplas ligações, incluindo:

alquila linear tais como metila, etila, propila, n-butila, n-pentila, n-hexila, e similares;

alquila ramificada tais como isopropila, isômeros de butila ramificada (isto é s-butila, ter-butila, etc.), isômeros de pentila ramificada (isto é isopentila, etc.), isômeros de hexila ramificada, e fragmentos de alquila ramificada;

cicloalquila tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloep- tila, etc.; e

fragmentos de alquila consistindo em ambos os componentes cíclicos e não cíclicos, se lineares ou ramificados, que podem ser ligados ao restante da molécula em qualquer posição disponível, inclusive átomos de carbono ter- minais, internos ou no anel.

Alquenila é hidrocarbila tendo uma ou mais duplas ligações incluindo alque- nila linear, alquenila ramificada, alquenila cíclica, e combinações destas em analogia com alquila.

Alquinila é hidrocarbila tendo uma ou mais triplas ligações incluindo alquinila, alquinila ramificada, alquinila cíclica e combinações destas em analogia com alquila.

Arila é um anel aromático não substituído ou substituído ou sistema de anel, tais como fenila, naftila, bifenila, e similares.

Arila pode ser ou não hidrocarbila, dependendo se ela tiver subs- tituintes com heteroátomos.

Arilaquila é alquila que é substituída com arila. Em ouras palavras, alqui- la conecta a arila à parte restante da molécula. Exemplos são -CH2-feni- la, -CH2-CH2-FeniIa1 e similares. Arilalquila pode ser ou não hidrocarbila, de- pendendo se ela tiver substituintes com heteroátomos.

Dienos não conjugados ou polienos têm uma ou mais duplas ligações que não são conjugadas. Eles podem ser lineares, ramificados, ou cíclicos, ou uma combinação destes.

Combinações dos acima são possíveis.

Assim, cada uma das estruturas abaixo é contemplada. Essas estruturas, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destas, ou pró-fármacos destas, representam, individualmente, um composto que é uma modalidade contemplada aqui. Em outras palavras, cada estrutura representa uma mo- dalidade diferente.

<formula>formula see original document page 22</formula> <formula>formula see original document page 23</formula> <formula>formula see original document page 24</formula>

Nas modalidades acima, χ é 5, 6, ou 7, e y + ζ é 2x + 1.

Em uma modalidade, x é 5 e y + z é 11.

Em uma outra modalidade, x é 6 e y + z é 13.

Em uma outra modalidade, x é 7 e y + z é 5.

Exemplos hipotéticos de compostos úteis são mostrados abaixo.

<formula>formula see original document page 24</formula> <formula>formula see original document page 25</formula> <formula>formula see original document page 26</formula> <formula>formula see original document page 27</formula> <formula>formula see original document page 28</formula>

Exemplos de compostos:

Os seguintes são exemplos hipotéticos de composto úteis:

Exemplo 1 de Composto. Um composto tendo uma estrutura

<formula>formula see original document page 28</formula>

ou um sal farmacêutico deste, ou um pró-fármaco deste,

em que Y é um grupo funcional de ácido orgânico, ou uma ami- da ou éster deste, que compreende até 14 átomos de carbono; ou Y é hidro- ximetila ou um éter deste que compreende até 14 átomos de carbono; ou Y é um grupo funcional tetrazolila;

A é -(CH2)6-, Cis-CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2C=C-(CH2)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos por S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0-, em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e O é 1, 2, 3, ou 4, e em que um CH2 pode ser substituído por S ou O;

J é C=O, CHOH, CHF, CHCI, CHBr, ou CHCN; e

B é arila substituída ou heteroarila substituída.

Exemplo 2 de Composto. O composto de acordo com o exemplo 1 de composto, em que Y é selecionado de CO2R2, CON(R2)2, CON(OR2)R2, CON(CH2CH2OH)2, CONH(CH2CH2OH), CH2OH, P(O)(OH)2, CONHSO2R2, SO2N(R2)2, SO2NHR2,

em que R2 é, independentemente, H, C1-C6 alquila, fenila não substituída, ou bifenila não substituída.

Exemplo 3 de Composto. O composto de acordo com o exemplo 1 ou 2 de composto, em que B é fenila substituída.

Exemplo 4 de Composto. O composto de acordo com o exemplo 1 ou 2 de composto tendo uma estrutura

<formula>formula see original document page 29</formula>

ou um sal farmacêutico deste, ou um pró-fármaco deste;

R é hidrogênio ou C1-10 hidrocarbila.

Exemplo 5 de Composto. O composto de acordo com o exemplo 4 de composto, em que R é alquila.

Exemplo 6 de Composto. O composto de acordo com o exemplo 4 de composto, em que R é arilalquila.

Exemplo 7 de Composto. O composto de acordo com o exemplo de composto, que é qualquer um dos exemplos 1 a 6 de composto, tendo uma estrutura:

<formula>formula see original document page 29</formula>

ou um sal farmacêutico deste, ou um pró-fármaco deste;

R é hidrogênio ou C1-10 hidrocarbila.

Exemplo 8 de Composto. O composto de acordo com o exemplo 1 ou 2 de composto, em que A é (3-metilfenóxi)metila.

Exemplo 9 de Composto. O composto de acordo com o exemplo 1 ou 2 de composto, em que A é (4-but-2-inilóxi)metil. Exemplo 10 de Composto. O composto de acordo com o exem- plo 1 ou 2 de composto, em que A é 2-(2-etiltio)tiazol-4-ila.

Exemplo 11 de Composto. O composto de acordo com o exem- plo 1 ou 2 de composto, em que A é 2-(3-propil)tiazol-5-ila.

Exemplo 12 de Composto. O composto de acordo com o exem- plo 1 ou 2 de composto, em que A é 3-metoximetil)fenila.

Exemplo 13 de Composto. O composto de acordo com o exem- plo 1 ou 2 de composto, em que A é 3-(3-propilfenila.

Exemplo 14 de Composto. O composto de acordo com o exem- plo 1 ou 2 de composto, em que A é 3-metilfenetila.

Exemplo 15 de Composto. O composto de acordo com o exem- plo 1 ou 2 de composto, em que A é 4-(2-etil)fenila.

Exemplo 16 de Composto. O composto de acordo com o exem- plo 1 ou 2 de composto, em que A é 4-fenetila.

Exemplo 17 de Composto. O composto de acordo com o exem- plo 1 ou 2 de composto, em que A é 4-metoxibutila.

Exemplo 18 de Composto. O composto de acordo com o exem- plo 1 ou 2 de composto, em que A é 5-(metoximetil)furan-2-ila.

Exemplo 19 de Composto. O composto de acordo com o exem- plo 1 ou 2 de composto, em que A é 5-(metoxifenil)tiofenila.

Exemplo 20 de Composto. O composto de acordo com o exem- plo 1 ou 2 de composto, em que A é 5-(3-propil)-furan-2-ila.

Exemplo 21 de Composto. O composto de acordo com o exem- plo 1 ou 2 de composto, em que A é 5-(3-propil)tiofen-2-ila.

Exemplo 22 de Composto. O composto de acordo com o exem- plo 1 ou 2 de composto, em que A é 6-hexila.

Exemplo 23 de Composto. O composto de acordo com o exem- plo 1 ou 2 de composto, em que A é (Z)-6-hex-4-enila.

Exemplo 24 de Composto. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos 1, 2, e 8-23 de composto, em que B é 4-(1-hidróxi-2,2- dimetilpropil)fenila.

Exemplo 25 de Composto. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos 1, 2, e 8-23 de composto, em que B é 4-(1-hidróxi-2- metilpropan-2-il)fenila.

Exemplo 26 de Composto. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos 1, 2, e 8-23 de composto, em que B é 4-(1-hidróxi-2-metil- propil)fenila.

Exemplo 27 de Composto. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos 1, 2, e 8-23 de composto, em que B é 4-(1-hidro- xibutil)fenila.

Exemplo 28 de Composto. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos 1, 2, e 8-23 de composto, em que B é 4-(1-hidroxieptil) fenila.

Exemplo 29 de Composto. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos 1, 2, e 8-23 de composto, em que B é 4-(1-hidroxiexil) fenila.

Exemplo 30 de Composto. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos 1, 2, e 8-23 de composto, em que B é 4-(1-hidroxipentil) fenila.

Exemplo 31 de Composto. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos 1, 2, e 8-23 de composto, em que B é 4-(1-hidroxipropil) fenila.

Exemplo 32 de Composto. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos 1, 2, e 8-23 de composto, em que B é 4-(1-hidróxi-2-me- tilheptan-2-il)fenila.

Exemplo 33 de Composto. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos 1, 2, e 8-23 de composto, em que B é 4-(1 -hidróxi-2- metiloctan-2-il)fenila.

Exemplo 34 de Composto. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos 1, 2, e 8-23 de composto, em que B é 4-(1 -hidróxi-2,3- diidro-1H-inden-5-ila.

Exemplo 35 de Composto. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos 1, 2, e 8-23 de composto, em que B é 2,3-diidro-1 -inden-5- ila. Exemplo 36 de Composto. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos 1, 2, e 8-23 de composto, em que B é 3-(hidróxi(1-pro- pilciclobutil)metil)fenila.

Exemplo 37 de Composto. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos 1, 2, e 8-23 de composto, em que B é 4-(1-hidróxi-5,5- dimetilhexil)fenila.

Exemplo 38 de Composto. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos 1, 2, e 8-23 de composto, em que B é 4-(hidróxi(1- propilciclobutil)metil)fenila.

Exemplo 39 de Composto. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos 1, 2, e 8-23 de composto, em que B é 4-ter-butilfenila.

Exemplo 40 de Composto. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos 1, 2, e 8-23 de composto, em que B é 4-hexilfenila.

Exemplo 41 de Composto. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos 1, 2, e 8-23 de composto, em que B é 4-(1 -hidróxi-2- feniletil)fenila.

Exemplo 42 de Composto. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos 1, 2, e 8-23 de composto, em que B é 4-(1-hidróxi-3- fenilpropil)fenila.

Exemplo 43 de Composto. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos 1, 2, e 8-23 de composto, em que B é 4-(1-hidroxici- clobutil) fenila.

Exemplo 44 de Composto. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos 1, 2, e 8-23 de composto, em que B é 4-(2-cicloexil-1- hidroxietil)fenila.

Exemplo 45 de Composto. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos 1, 2, e 8-23 de composto, em que B é 4-(3-cicloexil-1- hidroxipropil)fenila.

Exemplo 46 de Composto. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos 1, 2, e 8-23 de composto, em que B é 4-(cicloexil (hidró- xi)metil)fenila.

Exemplo 47 de Composto. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos 1, 2, e 8-23 de composto, em que B é 4-(cicloexil- metil)fenila.

Exemplo 48 de Composto. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos 1, 2, e 8-23 de composto, em que B é 4-(hidróxi(fenil) me- til)fenila.

Os seguintes são exemplos hipotéticos de composições, kits, métodos, usos e medicamentos empregando os exemplos de compostos hipotéticos.

Exemplo de Composição:

Uma composição que compreende um composto de acordo com qualquer um dos exemplos 1 a 48 de composto, em que a dita composição é um líquido que é oftalmicamente aceitável.

Exemplos de Medicamento:

Uso de um composto de acordo com qualquer um dos exemplos 1 a 48 de composto na fabricação de um medicamento para o tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular em um mamífero.

Um medicamento que compreende um composto de acordo com qualquer um dos exemplos 1 a 48 de composto, em que a dita composição é um líquido que é oftalmicamente aceitável.

Exemplo de Método:

Método que compreende administrar um composto, de acordo com qualquer um dos exemplos 1 a 48 de composto, a um mamífero para o tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular.

Exemplo de Kit:

Kit que compreende uma composição que contém um composto de acordo com qualquer um dos exemplos 1 a 48 de composto, um recipien- te, e instruções para a administração da dita composição a um mamífero para o tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular.

Um "sal farmaceuticamente aceitável" é qualquer sal que retém a atividade do composto parente e não confere quaisquer efeitos deletérios ou não desejados adicionais ao paciente ao qual ele está sendo administra- do, e no contexto no qual ele é administrado em comparação com o compos- to parente. Um sal farmaceuticamente aceitável também refere-se a qual- quer sal que possa se formar in vivo como resultado da administração de um ácido, um outro sal, ou um pró-fármaco que é convertido em um ácido ou sal.

Sais farmaceuticamente aceitáveis de grupos funcionais ácidos podem ser derivados de bases orgânicas ou inorgânicas. O sal pode com- preender um íon mono ou polivalente. De particular interesse são os íons inorgânicos de lítio, sódio, potássio, cálcio, e magnésio. Sais orgânicos po- dem ser fabricados com aminas, particularmente sais de amônio, tais como mono, di e trialquil aminas ou etanol aminas. Os sais podem ser também formados com cafeína, trometamina e moléculas similares. Ácido clorídrico ou algum outro ácido farmaceuticamente aceitável pode formar um sal com um composto que inclui um grupo básico, tal como uma amina ou um anel piridina.

Um "pró-fármaco" é um composto que é convertido em um com- posto terapeuticamente ativo depois da administração, e o termo deve ser interpretado de modo tão amplo quanto é geralmente entendido na técnica. Embora sem intenção de limitar, de modo algum, o escopo da invenção, a conversão pode ocorrer por hidrólise de um grupo éster ou algum outro gru- po biologicamente instável. Geralmente, mas não necessariamente, um pró- fármaco é inativo ou menos ativo que o composto terapeuticamente ativo no qual ele é convertido. Pró-fármacos de éster dos compostos descritos aqui são especificamente contemplados. Um éster pode ser derivado de um ácido carboxílico de C1 (isto é, o ácido carboxílico terminal de uma prostaglandina natural), ou um éster pode ser derivado de um grupo funcional de ácido car- boxílico em uma outra parte da molécula, tal como em um anel fenílico. Em- bora sem intenção de limitar, um éster pode ser um éster alquílico, um éster arílico, ou um éster heteroarílico. O termo alquila tem o significado geralmen- te entendido por aqueles versados na técnica e refere-se a frações alquila lineares, ramificadas, ou cíclicas. Esteres C1-6 alquílicos são particularmente úteis, em que a parte alquila tem de 1 a 6 átomos de carbono e inclui, mas sem limitação, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, s-butila, isobutila, t- butila, isômeros de pentila, isômeros de hexila, ciclopropila, ciclobutila, ciclo- pentila, cicloexila, e combinações destas tendo de 1 a 6 átomos de carbono, etc.

Aqueles versados na técnica entenderão prontamente que para administração ou para a fabricação de medicamentos, os compostos descri- tos aqui podem ser misturados com excipientes farmaceuticamente aceitá- veis, que por si só são bem conhecidos da técnica. Especificamente, um fármaco para ser administrado sistemicamente, ele pode ser preparado co- mo um pó, pílula, comprimido ou similares, ou como um solução, emulsão, suspensão, aerosol, xarope ou elixir adequado para administração oral ou parenteral ou inalação.

Para formas de dosagem sólidas ou medicamentos, veículos sólidos atóxicos incluem, mas sem limitação, graus farmacêuticos de mani- tol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, os polialquileno glicóis, talco, celulose, glicose, sacarose e carbonato de magnésio. As for- mas de dosagem sólidas podem estar não revestidas ou elas podem ser re- vestidas por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrintestinal e assim proporcionarem uma ação constante por um período mais longo. Por exemplo, um material de retardar tempo, tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila, pode ser empregado. Eles podem ser revestidos pela técnica descrita nas Patentes US 4.256.108. 4.166.452; e 4.265.874 para formar comprimidos terapêuticos osmóticos pa- ra liberação controlada. Formas de dosagem líquidas farmaceuticamente administráveis podem compreender, por exemplo, uma solução ou suspen- são de um ou mais dos compostos presentemente úteis e adjuvantes farma- cêuticos opcionais em um veículo, tais como, por exemplo, água, solução salina, dextrose aquosa, glicerol, etanol e similares, de modo a formar uma solução ou suspensão. Se desejado, a composição farmacêutica a ser ad- ministrada pode conter também pequenas quantidades de substâncias auxi- liares atóxicas tais como agentes molhantes ou emulsificantes, agentes de tamponamento de pH e similares. Exemplos típicos de tais agentes auxilia- res são acetato de sódio, monolaurato de sorbitano, trietanolamina, acetato de sódio, oleato de trietanolamina, etc. Métodos reais de preparação de tais formas de dosagem são conhecidos, ou serão aparentes para aqueles ver- sados nesta técnica; por exemplo, vide Remington's Pharmaceutical Scien- ces, Mack Publishing Compan, Easton, 16ê Edição, 1980. A composição da formulação a ser administrada, em qualquer evento, contém uma quantidade de um ou mais dos compostos presentemente úteis em uma quantidade efi- caz para proporcionar o efeito terapêutico desejado.

Administração parenteral é geralmente caracterizada por inje- ção, via subcutânea, intramuscular ou intravenosa. Injetáveis podem ser preparados em formas convencionais, tanto como soluções como suspen- sões líquidas, formas sólidas adequadas para solução ou suspensão em líquido, antes da injeção ou como emulsões. Excipientes adequados são, por exemplo, água, solução salina, dextrose, glicerol, etanol e similares. Além disso, se desejado, as composições farmacêuticas a serem administradas podem conter também pequenas quantidades de substâncias auxiliares ató- xicas tais como agentes molhantes ou emulsificantes, agente de tampona- mento de pH e similares.

A quantidade do composto ou dos compostos presentemente úteis administrados é dependente do efeito ou dos efeitos terapêuticos dese- jados, da gravidade e da natureza da condição do mamífero, do modo de administração, da potência e farmacodinâmica do composto ou dos compos- tos particulares empregados, e do critério do clínico atendente. A dosagem terapeuticamente eficaz do composto ou dos compostos presentemente ú- teis pode estar na faixa de cerca de 0,5 ou cerca de 1 a cerca de 100 mg/kg/dia.

Um líquido que é oftalmicamente aceitável é formulado de modo que ele possa ser administrado topicamente ao olho. O conforto deve ser maximizado até onde possível embora algumas vezes por considerações de formulação (por exemplo, estabilidade do fármaco) menos que o conforto ótimo seja necessário. No caso em que o conforto não pode ser maximizado, o líquido deve ser formulado de modo que o líquido seja tolerável ao pacien- te para uso oftálmico tópico. Adicionalmente, um líquido oftalmicamente a- ceitável deve ser embalado para uso simples, ou conter um conservante pa- ra impedir contaminação durante usos múltiplos.

Para aplicação oftálmica, soluções ou medicamentos são fre- qüentemente preparados usando uma solução salina fisiológica como veícu- lo principal. As soluções oftálmicas devem ser preferivelmente mantidas em um pH confortável com um sistema de tampão apropriado. As formulações podem conter também conservantes, estabilizantes e tensoativos farmaceu- ticamente aceitáveis, convencionais.

Os conservantes que podem ser usados nas composições far- macêuticas da presente invenção incluem, mas sem limitação, cloreto de benzalcônio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico e nitrato fenil- mercúrico. Um tensoativo útil é, por exemplo, Tween 80. Igualmente, vários veículos úteis podem ser empregados nas preparações oftálmicas da pre- sente invenção. Esses veículos incluem, mas sem limitação, poli(álcoois viní- licos), povidona, hidroxipropil metil celulose, poloxâmeros, carboximetil celu- lose, hidroxietil celulose e água purificada.

Reguladores de tonicidade podem ser adicionados quando ne- cessários ou convenientes. Eles incluem, mas sem limitação, sais, particu- larmente cloreto de sódio, cloreto de potássio, manitol e glicerina, ou qual- quer regulador de tonicidade oftalmicamente aceitável e adequado.

Vários tampões e meios para ajustar o pH podem ser usados desde que a preparação resultante seja oftalmicamente aceitável. Por con- seguinte, tampões incluem tampões de acetato, tampões de nitrato, tampões de fosfato e tampões de borato. Ácidos ou bases podem ser usados para ajustar o pH dessas formulações conforme necessário.

Em um modo similar, um antioxidante oftalmicamente aceitável para uso na presente invenção inclui, mas sem limitação, metabissulfito de sódio, tiossulfato de sódio, acetilcisteína, hidroxianisol butilado e hidroxitolu- eno butilado.

Outros componentes de excipientes, que podem ser incluídos nas preparações oftálmicas, são agentes quelantes. Um agente quelante útil é edetato dissódico, embora outros agentes quelantes possam também se usados no lugar ou em combinação com ele.

Os ingredientes são usualmente empregados nas seguintes quantidades:

<table>table see original document page 38</column></row><table>

Para uso tópico, cremes, ungüentos, géis, soluções ou suspen- sões, etc., contendo o composto descrito aqui, são empregados. Formula- ções tópicas podem ser geralmente compreendidas de um veículo farmacêu- tico, co-solvente, emulsificante, intensificador de penetração, sistema con- servante, e emoliente.

A dose real dos compostos ativos da presente invenção depen- de do composto específico, e da condição a ser tratada; a seleção da dose apropriada está bem dentro do conhecimento do técnico especializado.

Os compostos descritos aqui são também úteis em combinação com outros fármacos úteis para o tratamento de glaucoma e outras condições.

A publicação de pedido de patente US 2005/0176800, expres- samente aqui incorporada a título de referência, descreve a preparação de derivados de pirrolidina substituída 1a, 3a e 4a (vide Figuras 1-5 anexas). Pirrolidina 1a é arilada no nitrogênio usando-se halogeneto de arila A1 em- pregando os procedimentos de reação de Buchwald/Harwig de modo a insta- lar a cadeia ω (Figura 1). Procedimentos padrão de desproteção e saponifi- cação produziriam então o ácido desejado 1d. Arilação pode der efetuada usando-se uma ampla variedade de compostos de bromofenila substituída e outros compostos de bromoarila que estão comercialmente disponíveis ou podem ser feitos de acordo com procedimentos da literatura publicados. Por exemplo, o Pedido de Patente US 11/009.298 depositado em 10 de dezem- bro de 2004 e o Pedido de Patente Provisório US 60/742.779 depositado em 6 de dezembro de 2005, ambos que são aqui expressamente incorporados a título de referência, descrevem métodos para preparar vários compostos de bromofenila substituída úteis. Esses procedimentos podem ser também prontamente adaptados a outros compostos de bromoarila, tais como bromo- tienila substituída, bromofurila substituída, bromopiridinila substituída, bro- monaftila substituída, bromobenzotienila substituída, e similar.

Adicionalmente, a hidroxila do intermediário 1c está protegida e a funcionalidade da cetona C-9 é manipulada para o derivado de cloreto 2d (Figura 2). Procedimentos padrão de desproteção e saponificação produziri- am então o ácido 2e desejado.

Os compostos em que J é CN podem ser preparados adaptan- do-se o procedimento descrito no Pedido de Patente Provisório US 60/747835, depositado em 22 de maio de 2006, que é expressamente aqui incorporado a título de referência.

Os compostos em que J é CHF podem ser preparados adaptan- do-se os procedimentos descritos no Pedido de Patente US 11/009.298 e no Pedido de Patente Provisório US 60/742.779.

Os compostos em que J é CHBr podem ser preparados adap- tando-se os procedimentos descritos por Tani, K. et al. (ONO) Bioorganic and Medicinal Chemistry 2002, 10, 1883.

α-Cadeias e ra-cadeias alternativas podem ser também visuali- zadas por aqueles versados na técnica. Assim, o aldeído 3a é reagido com sais B de fosfônio, conhecidos, em uma reação de Wittig (Figura 3). A olefina resultante pode ser removida por hidrogenação. Os procedimentos descritos na publicação de pedido de patente US 2005/0176800, que é expressamen- te aqui incorporado a título de referência, são então empregados para che- gar ao intermediário 3f. Esse intermediário é submetido a condições simila- res àquelas mostradas na Figura 1 para chegar ao produto arilado 3g (onde B é arila ou heteroarila substituída, conforme descrição acima). 3g é então convertido em 3h de acordo com os procedimentos da Figura 2.

Em um exemplo hipotético, pirrolidina 4a é alquilada usando o eletrófilo C para produzir 4b. Desproteção seguida por arilação produz 4d e manipulações posteriores descritas na Figura 1 produziriam então o ácido 4f desejado. Procedimentos similares podem ser efetuados substituindo-se a tienila de C com fenila (isto é, X-CH2-fenil-C02H) ou um outro anel heteroa- romático tais como furila, piridinila, etc. Esses compostos estão comercial- mente disponíveis, ou podem ser prontamente preparados por métodos re- conhecidos pela técnica.

Em um outro exemplo hipotético, a pirrolidina 4a é oxidada u- sando-se as condições de oxidação de Swern e então é convertida no com- posto de vinila 5b. A metátese de Grubbs com a olefina D (de acordo com os procedimentos do Pedido de Patente Provisório US 60/777.506, que foi de- positado em 28 de fevereiro, de 2006, expressamente aqui incorporado a título de referência) produz o alqueno 5c. Hidrogenação, seguida das mani- pulações descritas na Figura 1 produziriam então o ácido 5e desejado. Feni- la e outros anéis heteroaromáticos, tais como tienila, furila, etc., podem ser usados no lugar de tienila de D para render produtos similares.

Aquele com conhecimento ordinário da técnica entenderá que o significado da estereoquímica associada às características estruturais em cunha eclodida/cunha sólida. Por exemplo, um livro didático de química inor- gânica (Francis A. Carey, Organic Chemistry, Nova Iorque: McGraw-HiII Bo- ok Company 1987, p. 63) estabelece "uma cunha indica uma ligação vindo do plano do papel em direção ao observador" e a cunha eclodida, indicada por "linha tracejada", "representa uma ligação recuando do observador".

A descrição acima detalha métodos e composições específicos que podem ser empregados na prática da presente invenção e representa o melhor modo contemplado. Contudo, está aparente para um com conheci- mento ordinário da técnica que outros compostos com as propriedades far- macológicas desejadas podem ser preparadas de um modo análogo, e que os compostos descritos podem ser também obtidos a partir de diferentes compostos de partida via diferentes reações químicas. Similarmente, com- posições farmacêuticas diferentes podem ser preparadas e usadas com substancialmente o mesmo resultado. Contudo, embora assim como deta- lhado possa parecer o texto, ele não deve ser interpretado como limitativo do escopo global aqui; mais exatamente, o âmbito da presente invenção é para ser ditado somente pela construção legal das reivindicações.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta uma estrutura: <formula>formula see original document page 42</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo; em que Y é um grupo funcional de ácido orgânico, ou uma amida ou éster do mesmo compreendendo até 14 átomos de carbono; ou Y é hidro- ximetila ou um éster do mesmo compreendendo até 14 átomos de carbono; ou Y é um grupo funcional tetrazolila; A é -(CH2)6-, Cis-CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2C=C-(CH2)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos por S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0-, em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3, ou 4, e em que um CH2 pode ser substituído por S ou O; J é C=O, CHOH, CHF, CHCI, CHBr, ou CHCN; e B é arila substituída ou heteroarila substituída.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y é selecionado a partir de CO2R2, CON(R2)2, CON(OR2)R2, CON(CH2CH2OH)2, CONH(CH2CH2OH), CH2OH, P(O)(OH)2, CONHSO2R2, SO2N(R2)2, SO2NHR2, <formula>formula see original document page 42</formula> em que R2 é independentemente H, C1-C6 alquila, fenila não substituída ou bi- fenila não substituída.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que B é fenila substituída.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que apresenta uma estrutura: <formula>formula see original document page 43</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou pró-fármaco do mesmo; R é hidrogênio ou C-i-10 hidrocarbíla.

5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R é Cmo alquila.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0-1 em que Ar é inte- rarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3, ou 4, e em que um CH2 pode ser substituído por S ou O.

7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que A é -(CH2)3Ar-, -O(CH2)2Ar-, -CH2OCH2Ar-, -(CH2)2OAr, -O(CH2)2Ar-, -CH2OCH2Ar-, ou -(CH2)2OAr1 em que Ar é inter-heteroarileno monocíclico.

8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que Ar é intertienileno, intertiazolileno ou interoxazolileno.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que A é 6-hexila.

10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que A é (Z)-6-hex-4-enila.

11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que J é C=O, CHOH, CHF, CHCI, CHBr, CHCN.

12. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular em um mamífero.

13. Método, caracterizado pelo fato de que compreende adminis- trar um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, a um mamífero para o tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular.

14. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende uma compo- sição contendo um composto, como definido em qualquer uma das reivindi- cações 1 a 11, um recipiente, e instruções para a administração da dita composição a um mamífero para o tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular.

15. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que a dita composição é um líquido que é oftalmicamente aceitável.