JP2012508225A - ピロリジン - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
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R1は、F、Cl、Br、CN、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルコキシ、フルオロ−C1〜6アルキルおよびフルオロ−C1〜6アルコキシからそれぞれ独立に選択される1または2個の置換基によって置換されていてもよいフェニル基であるか、またはC3〜6シクロアルキル基であるかのいずれかであり、
Xは、直接結合、NHまたはOを表し、
Zは、
R2は、H、または1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり、
R3は、1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり、
Arは、1、2または3個の芳香環からなる芳香族基であり、該芳香環は、フェニルならびにN、OおよびSからそれぞれ独立に選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する5または6員の芳香族複素環からそれぞれ独立に選択され、該芳香環は、2個以上ある場合、縮合および/または1個もしくは複数の共有結合によって連結されていてよく、該芳香環は、F、Cl、CN、OH、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルチオ、フルオロ−C1〜6アルキル、フルオロ−C1〜6アルキルチオ、フルオロ−C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシ、SO2R4、NR5R6、NHSO2R7、SO2NR8R9、CONR10R11およびNHCOR12からそれぞれ独立に選択される1、2または3個の置換基によって置換されていてもよく、
R4およびR7は、それぞれ独立に、1〜3個のフッ素原子によって置換されていてもよいC1〜6アルキルであり、
R5、R6、R8、R9、R10、R11およびR12は、それぞれ独立に、H、または1〜3個のフッ素原子によって置換されていてもよいC1〜6アルキルである)
またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物(水和物を包含する)もしくはプロドラッグを提供する。
からそれぞれ独立に選択される1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい。
2,3−ジフルオロフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、
4−(4−シアノフェニル)フェニル、4−(4−フルオロフェニル)フェニル、4−(5−クロロピリジン−2−イル)フェニル、4−(5−シアノピリジン−2−イル)フェニル、4−(5−クロロピリミジン−2−イル)フェニル、4−(5−シアノピリミジン−2−イル)フェニル、4−(5−フルオロピリミジン−2−イル)フェニル、4−(5−アミノカルボニルピリミジン−2−イル)フェニル、
2−(4−クロロフェニル)ピリジン−5−イル、2−(4−フルオロフェニル)ピリジン−5−イル、2−(4−シアノフェニル)ピリジン−5−イル、
2−(4−クロロフェニル)ピリミジン−5−イル、
5−(4−クロロフェニル)ピラジン−2−イルまたは5−(4−フルオロフェニル)ピラジン−2−イル
である。
3−{[(4’−シアノビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−1−(4−フルオロベンゾイル)ピロリジン−3−カルボン酸(R1=4−フルオロフェニル、X=直接結合、Z=−COOH、Ar=4−(4−シアノフェニル)フェニル);
3−{[(4’−シアノビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−1−(4−メトキシベンゾイル)ピロリジン−3−カルボン酸(R1=4−メトキシフェニル、X=直接結合、Z=−COOH、Ar=4−(4−シアノフェニル)フェニル);
3−{[4−(5−クロロピリミジン−2−イル)フェノキシ]メチル}−1−(4−フルオロベンゾイル)ピロリジン−3−カルボン酸(R1=4−フルオロフェニル、X=直接結合、Z=−COOH、Ar=4−(5−クロロピリミジン−2−イル)フェニル);
1−(4−クロロベンゾイル)−3−{[4−(5−クロロピリジン−2−イル)フェノキシ]メチル}ピロリジン−3−カルボン酸(R1=4−クロロフェニル、X=直接結合、Z=−COOH、Ar=4−(5−クロロピリジン−2−イル)フェニル);
1−(4−クロロベンゾイル)−3−({[6−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピロリジン−3−カルボン酸(R1=4−クロロフェニル、X=直接結合、Z=−COOH、Ar=2−(4−クロロフェニル)ピリジン−5−イル);
3−{[4−(5−クロロピリミジン−2−イル)フェノキシ]メチル}−1−(2−メトキシベンゾイル)ピロリジン−3−カルボン酸(R1=2−メトキシフェニル、X=直接結合、Z=−COOH、Ar=4−(5−クロロピリミジン−2−イル)フェニル);
3−({[2−(4−クロロフェニル)ピリミジン−5−イル]オキシ}メチル)−1−(4−フルオロベンゾイル)ピロリジン−3−カルボン酸(R1=4−フルオロフェニル、X=直接結合、Z=−COOH、Ar=2−(4−クロロフェニル)ピリミジン−5−イル);
3−{[4−(5−シアノピリジン−2−イル)フェノキシ]メチル}−1−(4−フルオロベンゾイル)ピロリジン−3−カルボン酸(R1=4−フルオロフェニル、X=直接結合、Z=−COOH、Ar=4−(5−シアノピリジン−2−イル)フェニル);
3−{[4−(5−クロロピリミジン−2−イル)フェノキシ]メチル}−1−(4−メトキシベンゾイル)ピロリジン−3−カルボン酸(R1=4−メトキシフェニル、X=直接結合、Z=−COOH、Ar=4−(5−クロロピリミジン−2−イル)フェニル);
3−({[6−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)−1−(4−フルオロベンゾイル)ピロリジン−3−カルボン酸(R1=4−フルオロフェニル、X=直接結合、Z=−COOH、Ar=2−(4−クロロフェニル)ピリジン−5−イル);
3−({[6−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)−1−(2−メトキシベンゾイル)ピロリジン−3−カルボン酸(R1=2−メトキシフェニル、X=直接結合、Z=−COOH、Ar=2−(4−クロロフェニル)ピリジン−5−イル):
またはそのいずれかの薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグから選択される。
(i)式(I)の化合物を所望の酸もしくは塩基と反応させることによって、
(ii)式(I)の化合物の適切な前駆体から酸もしくは塩基不安定な保護基を除去することによって、または所望の酸もしくは塩基を使用し、適切な環状前駆体、例えばラクトンもしくはラクタムを開環することによって、または
(iii)適切な酸もしくは塩基との反応により、または適切なイオン交換カラムを利用して、式(I)の化合物の1種の塩を別の塩に変換することによって
の1つまたは複数によって調製することができる。
「Comprehensive Organic Transformations」、RC Larock著、VCH Publishers Inc.(1989)、Advanced Organic Chemistry」、J.March著、Wiley Interscience(1985)、「Designing Organic Synthesis」、S Warren著、Wiley Interscience(1978)、「Organic Synthesis−The Disconnection Approach」、S Warren著、Wiley Interscience(1982)、「Guidebook to Organic Synthesis」、RK MackieおよびDM Smith著、Longman(1982)、「Protective Groups in Organic Synthesis」、TW GreeneおよびPGM Wuts著、John Wiley and Sons,Inc.(1999)、および「Protecting Groups」、PJ,Kocienski著、Georg Thieme Verlag(1994)、ならびに前記標準的著作の任意の更新版である。
(i)式(I)の化合物がアルコール官能基(−OH)を含有する場合、そのエーテル、例えば、式(I)の化合物のアルコール官能基の水素が、(C1〜C6)アルカノイルオキシメチルによって置き換えられている化合物、および
(ii)式(I)の化合物が第一級または第二級アミノ官能基(−NH2または−NHR、ここでR≠H)を含有する場合、そのアミド、例えば、場合によって、式(I)の化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が、(C1〜C10)アルカノイルによって置き換えられている化合物
を包含する。
(i)好ましくは、1−[[3−(6,7−ジヒドロ−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−4−エトキシフェニル]スルホニル]−4−メチルピペラジンとしても既知である、5−[2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニルスルホニル)フェニル]−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(例えばViagra(登録商標)として販売されている、シルデナフィル)(EP−A−0463756を参照);5−(2−エトキシ−5−モルホリノアセチルフェニル)−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(EP−A−0526004を参照);3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−n−プロポキシフェニル]−2−(ピリジン−2−イル)メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO98/49166を参照);3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]−2−(ピリジン−2−イル)メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO99/54333を参照);3−エチル−5−{5−[4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル]−2−([(1R)−2−メトキシ−1−メチルエチル]オキシ)ピリジン−3−イル}−2−メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オンとしても既知である、(+)−3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−(2−メトキシ−1(R)−メチルエトキシ)ピリジン−3−イル]−2−メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO99/54333を参照);1−{6−エトキシ−5−[3−エチル−6,7−ジヒドロ−2−(2−メトキシエチル)−7−オキソ−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]−3−ピリジルスルホニル}−4−エチルピペラジンとしても既知である、5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO01/27113、実施例8を参照);5−[2−イソ−ブトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO01/27113、実施例15を参照);5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−フェニル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO01/27113、実施例66を参照);5−(5−アセチル−2−プロポキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−イソプロピル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO01/27112、実施例124を参照);5−(5−アセチル−2−ブトキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−エチル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO01/27112、実施例132を参照);(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン(タダラフィル、IC−351、Cialis(登録商標))、すなわち、公開国際出願第WO95/19978号の実施例78および95の化合物、ならびに実施例1、3、7および8の化合物;1−[[3−(3,4−ジヒドロ−5−メチル−4−オキソ−7−プロピルイミダゾ[5,1−f]−アズ−トリアジン−2−イル)−4−エトキシフェニル]スルホニル]−4−エチルピペラジンとしても既知である、2−[2−エトキシ−5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル−1−スルホニル)−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(バルデナフィル、LEVITRA(登録商標))、すなわち、公開国際出願第WO99/24433号の実施例20、19、337および336の化合物;公開国際出願第WO93/07124号(エーザイ株式会社)の実施例11の化合物;Rotella D P、J.Med.Chem.、2000、43、1257の化合物3および14;4−(4−クロロベンジル)アミノ−6,7,8−トリメトキシキナゾリン;N−[[3−(4,7−ジヒドロ−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]−ピリミジン−5−イル)−4−プロプキシフェニル]スルホニル]−1−メチル−2−ピロリジンプロパンアミド[「DA−8159」(WO00/27848の実施例68)];および7,8−ジヒドロ−8−オキソ−6−[2−プロポキシフェニル]−1H−イミダゾ[4,5−g]キナゾリンおよび1−[3−[1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−7,8−ジヒドロ−8−オキソ−1H−イミダゾ[4,5−g]キナゾリン−6−イル]−4−プロポキシフェニル]カルボキサミド;4−[(3−クロロ−4−メトキシベンジル)アミノ]−2−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]−N−(ピリミジン−2−イルメチル)ピリミジン−5−カルボキサミド(TA−1790);3−(1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−N−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]−4−プロポキシベンゼンスルホンアミド(DA 8159)ならびに薬学的に許容できるその塩
(ii)4−ブロモ−5−(ピリジルメチルアミノ)−6−[3−(4−クロロフェニル)−プロポキシ]−3(2H)ピリダジノン;1−[4−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)アミノ]−6−クロロ−2−キノゾリニル]−4−ピペリジン−カルボン酸、モノナトリウム塩;(+)−cis−5,6a,7,9,9,9a−ヘキサヒドロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−フェニルメチル−5−メチル−シクロペンタ−4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)オン;フラズロシリン;cis−2−ヘキシル−5−メチル−3,4,5,6a,7,8,9,9a−オクタヒドロシクロペンタ[4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4−オン;3−アセチル−1−(2−クロロベンジル)−2−プロピルインドール−6−カルボキシレート;3−アセチル−1−(2−クロロベンジル)−2−プロピルインドール−6−カルボキシレート;4−ブロモ−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−6−(3−(4−クロロフェニル)プロポキシ)−3−(2H)ピリダジノン;I−メチル−5(5−モルホリノアセチル−2−n−プロポキシフェニル)−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ(4,3−d)ピリミジン−7−オン;1−[4−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)アミノ]−6−クロロ−2−キナゾリニル]−4−ピペリジンカルボン酸、モノナトリウム塩;Pharmaprojects番号4516(Glaxo Wellcome);Pharmaprojects番号5051(Bayer);Pharmaprojects番号5064(協和発酵工業株式会社、WO96/26940を参照);Pharmaprojects番号5069(Schering Plough);GF−196960(Glaxo Wellcome);E−8010およびE−4010(エーザイ株式会社);Bay−38−3045および38−9456(Bayer);FR229934およびFR226807(藤沢薬品工業株式会社);ならびにSch−51866
を包含するがこれらに限定されない。
(i)アロマターゼ阻害剤、
(ii)核ホルモン受容体モジュレーター、
(iii)血管新生阻害剤、
(iv)VEGF阻害剤、
(v)キナーゼ阻害剤、
(vi)タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、
(vii)プロスタノイド受容体アンタゴニスト、
(viii)プロスタグランジンシンターゼ阻害剤、
(ix)バイオフラバノイド、
(x)アルキル化剤、
(xi)微小管(Microtobule)モジュレーター、例えば微小管安定剤、
(xii)トポイソメラーゼI阻害剤、
(xiii)プロテアーゼ阻害剤、
(xiv)ケモカイン受容体アンタゴニスト、
(xv)神経内分泌受容体モジュレーター、または
(xvi)抗NGF抗体、例えばタネズマブ。
(i)アロマターゼ阻害剤、
(ii)核ホルモン受容体モジュレーター、
(iii)血管新生阻害剤、
(iv)VEGF阻害剤、
(v)キナーゼ阻害剤、
(vi)タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、
(vii)プロスタノイド受容体アンタゴニスト、
(viii)プロスタグランジンシンターゼ阻害剤、
(ix)バイオフラバノイド、
(x)アルキル化剤、
(xi)微小管モジュレーター、例えば微小管安定剤、
(xii)トポイソメラーゼI阻害剤、
(xiii)プロテアーゼ阻害剤、
(xiv)ケモカイン受容体アンタゴニスト、
(xv)神経内分泌受容体モジュレーター、または
(xvi)抗NGF抗体、例えばタネズマブ。
プロスタグランジンE2(EP−2)受容体はGs共役型であり、PGE2による受容体のアゴニズムは、セカンドメッセンジャーシグナル伝達分子であるサイクリックアデノシン3’,5’−一リン酸(cAMP)を合成する細胞内アデニル酸シクラーゼ酵素の活性化をもたらす。組換えヒトEP−2受容体を発現しているCHO細胞を、EC50値とほぼ同等のPGE2(5nM)で刺激して、最大cAMPシグナルを生じさせる。刺激した組換えEP−2細胞を潜在的なアンタゴニスト化合物で処理した後のcAMPレベルの低減を計測し、効力(IC50)を次の通りに算出した。
プロスタグランジンD1(DP−1)受容体はGs共役型であり、PGE2による受容体のアゴニズムは、セカンドメッセンジャーシグナル伝達分子であるサイクリックアデノシン3’,5’−一リン酸(cAMP)を合成する細胞内アデニル酸シクラーゼ酵素の活性化をもたらす。組換えヒトDP−1受容体を発現しているCHO細胞を、EC70値とほぼ同等のBW245C(10nM)で刺激して、最大cAMPシグナルを生じさせる。刺激した組換えDP−1細胞を潜在的なアンタゴニスト化合物で処理した後のcAMPレベルの低減を計測し、効力(IC50)を次の通りに算出した。
プロスタグランジンE4(EP−4)受容体はGs共役型であり、PGE2による受容体のアゴニズムは、セカンドメッセンジャーシグナル伝達分子であるサイクリックアデノシン3’,5’−一リン酸(cAMP)を合成する細胞内アデニル酸シクラーゼ酵素の活性化をもたらす。組換えヒトEP−4受容体を発現しているCHO細胞を、EC50値とほぼ同等のPGE2(6nM)で刺激して、最大cAMPシグナルを生じさせる。刺激した組換えEP−2細胞を潜在的なアンタゴニスト化合物で処理した後のcAMPレベルの低減を計測し、効力(IC50)を次の通りに算出した。
上記のプロトコール1を使用して得られたインビトロ生物学的データ
(i)式(I)の化合物または薬学的に許容できるその誘導体、
(ii)式(I)の化合物または薬学的に許容できるその誘導体の調製プロセス、
(iii)式(I)の化合物または薬学的に許容できるその誘導体を、薬学的に許容できる添加剤、賦形剤または担体と一緒に包含する医薬製剤、
(iv)薬剤として使用するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる誘導体もしくは組成物、
(v)子宮内膜症、子宮筋腫(平滑筋腫)、月経過多、腺筋症、原発性および続発性月経困難症(性交疼痛、排便困難および慢性骨盤痛の症状を包含する)、慢性骨盤痛症候群、多発性嚢胞腎疾患または多嚢胞性卵巣症候群の治療用の薬剤の製造のための、式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる誘導体もしくは組成物の使用、
(vi)該疾患または障害が子宮内膜症および/または子宮筋腫(平滑筋腫)である、(v)の通りの使用、
(vii)子宮内膜症、子宮筋腫(平滑筋腫)、月経過多、腺筋症、原発性および続発性月経困難症(性交疼痛、排便困難および慢性骨盤痛の症状を包含する)、慢性骨盤痛症候群、多発性嚢胞腎疾患または多嚢胞性卵巣症候群を治療するための、哺乳動物の治療方法であって、前記哺乳動物を、有効量の式(I)の化合物で、またはその薬学的に許容できる誘導体もしくは組成物で治療するステップを包含する方法、
(viii)該疾患または障害が子宮内膜症および/または子宮筋腫(平滑筋腫)である、(vii)の通りの方法、
(ix)本明細書において記載されている新規中間体、
(x)本明細書において記載されている組合せ
を提供する。
システム1−6分間酸性で実行:
A:水中0.1%ギ酸
B:アセトニトリル中0.1%ギ酸
カラム:C18相Phenomenex Luna50×4.6mm、粒経5ミクロン
勾配:3分間かけて95〜5%A、1分間維持、1mL/分
UV:210nm〜450nmダイオードアレイ検出器
温度:50℃
システム2−2分間酸性で実行:
A:水中0.1%ギ酸
B:アセトニトリル中0.1%ギ酸
カラム:C18相Fortis Pace20×2.1mm、粒経3ミクロン
勾配:1.8分間かけて70〜2%A、0.2分間維持、1.8mL/分
UV:210nm〜450nmダイオードアレイ検出器
温度:75℃
システム3−質量分析:
ESCi:MS
溶媒 20mMアンモニア1分間実行
システム4−5分間酸性で実行:
A 水中0.0375%TFA
B アセトニトリル中0.01875%TFA
カラム Ymc ODS−AQ 50mm×2mm、粒経5ミクロン
勾配:4.7分間かけて90〜10%A、1分間維持、0.8mL/分
温度:50℃
質量分析計モデル:Agilent 1956A
イオン化モード:API−ES
極性:正
3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピロリジン−3−カルボン酸(鏡像異性体1)
1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ ppm 1.89-2.05
(m, 1H), 2.15 - 2.19 (m, 1H), 3.40-3.53 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.82 (d, 1H),
3.96 - 4.23 (m, 2H), 6.84 (d, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.36 - 7.42 (m,
2H), 7.54 -7.58 (m, 2H), 7.70 - 7.75 (m, 4H)
LCMS (システム4) 保持時間2.18分, ES m/z 457 [MH]+
以後、この方法論を加水分解法Aと呼ぶ。
3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピロリジン−3−カルボン酸(鏡像異性体1)
LCMS 保持時間3.06分, ES m/z 445 [MH]+
以後、この方法論を加水分解法Bと呼ぶ。
3−(4−(5−シアノピリジン−2−イル)フェニルオキシメチル)−1−(2−メトキシベンゾイル)−ピロリジン−3−カルボン酸(鏡像異性体1)
LCMS 保持時間2.79分, ES m/z 458 [MH]+
以後、この方法論を加水分解法Cと呼ぶ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.23 (t, 3H), 1.90 - 2.00 (m, 2H), 2.79 - 2.88 (m, 2H) 3.00 - 3.12
(m, 3H), 4.10 (q, 2H)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.27 (m, 3H.) 2.15-2.20 (m, 2H) 3.09-3.13 (m, 1H) 3.65-3.90 (m,
4H) 3.83 (s, 3H) 4.17 (m, 2H) 6.90 (d, 2H) 7.51 (d, 2H), ES m/z 278 [MH]+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.25-1.29 (t, 3H) 2.16 - 2.27 (m,
2H) 3.05-3.15 (m, 1H) 3.50-3.92 (m, 4H) 4.16-4.20 (m, 2H) 7.09-7.11 (m, 2H)
7.51 - 7.57 (m, 2H)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 1.26-1.29 (t, 3H) 2.10 - 2.15 (m, 2H) 3.01-3.05 (m, 1H)
3.35-3.61 (m, 4H) 4.15-4.20 (m, 2H) 7.52-7.53 (m, 2H) 8.05 - 8.07 (m, 2H)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 1.20 - 1.29 (m, 3H) 2.10-2.27 (m, 2H) 2.98-3.28 (m, 1H)
3.30-3.37 (m, 1H) 3.45-3.48 (m, 1H) 3.66-3.91 (m, 2H) 3.82 (s, 3H) 4.11-4.19
(m, 2H) 6.89-6.97 (m, 2H) 7.33-7.35 (m, 2H). ES m/z 278 [MH]+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 1.21-1.26 (m, 3H) 1.35-1.38 (m, 3H) 2.02-2.24 (m, 4H)
2.97-3.12 (m, 1H) 3.29-3.38 (m, 1H) 3.48 (d, 1H) 3.60-3.95 (m, 2H) 4.04-4.19
(m, 2H) 6.86-6.89 (m, 1H) 6.94 (t, 1H) 7.25-7.32 (m, 2H). ES m/z 292 [MH]+
LCMS (システム4) 保持時間2.07分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.20 (m, 6H), 2.33-2.50 (m, 2H), 3.55-3.72 (m, 2H), 3.77 (s, 3H),
3.90 - 4.21 (m, 6H), 6.84 (d, 2H), 7.44 (d, 2H).
LCMS (システム4) 保持時間2.38分, ES m/z 310 [MH]+
LCMS (システム4) 保持時間1.197分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.84 - 1.91
(m, 1H), 2.07 - 2.13 (m, 1H), 3.40 - 3.64 (m, 5H), 3.75 (s, 2H), 3.78 (s, 3H),
6.96 (d, 2H), 7.47 (d, 2H).
LCMS (システム4) 保持時間1.564分
LCMS (システム4) 保持時間2.29分
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.27-1.30 (m, 3H) 1.90-2.17 (m,
2H), 2.47-2.53 (m, 2H) 3.30-4.24 (m, 6H) 7.09-7.11 (m, 2H) 7.52-7.55 (m, 2H)
ES m/z 406 [MH]+
ピーク1 収量686mg、98.99%鏡像体過剰率(14.95分での第一溶離ピーク)−鏡像異性体1
ピーク2 収量615mg、98.93%鏡像体過剰率(16.82分での第二溶離ピーク)−鏡像異性体2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14-1.26 (m, 3H) 1.95-2.36 (m, 2H) 2.30-2.36 (m, 2H) 3.35-4.20
(m, 6H) 7.49-7.59 (m, 2H)
ES m/z 422 [MH]+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.24-1.36 (m, 3H) 1.90-2.10 )m,
2H) 2.46-2.52 (m, 2H) 3.30-4.24 (m, 6H) 3.84 (s, 3H) 6.92 (d, 2H) 7.51 (d, 2H)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.27-1.35 (m, 3H) 2.01-2.13 (m,
2H) 2.46-2.52 (m, 2H) 3.34-3.45 (m, 2H), 3.70-3.77 (m, 2H) 3.85 (d, 3H)
4.20-4.29 (m, 2H) 6.90-7.05 (m, 2H) 7.27 (dd, 1H) 7.33 - 7.40 (m, 1H)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.26-1.33 (m, 3H) 1.39-1.62 (m,
3H) 1.99-2.04 (m, 1H) 2.07-2.15 (m, 1H) 2.46-2.51 (m, 2H) 3.36-3.46 (m, 2H) 3.73-3.83
(m, 2H) 4.04-4.30 (m, 4H) 6.91 (t, 1H) 6.98 (td, 1H) 7.26 - 7.37 (m, 2H)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 6.87 (d, 2H) 7.73 - 7.82 (m, 3H)
8.50 (s, 1H). ES m/z 204, 206 [MH]-
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 6.85 - 6.91 (d, 2H), 7.90 - 8.15
(m, 4H) 8.83 (s, 1H). ES m/z 204, 195 [MH]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 6.88 (q,
J=4.94 Hz) 6.88 (m, 2H) 8.20 (m, 2H), 8.89 (s, 2H) 10.02 (s, 1H)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 6.83 - 6.87 (m, 2H), 8.19 - 8.23
(m, 2H) 8.67 (s, 2H). ES m/z 189 [MH]-
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.13-7.17 (m, 2H), 7.26-7.29 (m,
1H), 7.64-7.66 (m, 1H), 7.83-7.87 (dd, 2H), 8.14-8.15 (m, 1H). ES m/z 188
[MH]-
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.30 (dd, 1H) 7.77 - 7.81 (m, 3H)
8.06 (m, 2H) 8.22 (m, 1H). ES m/z 195 [MH]-
LCMS 保持時間2.49分, ES m/z 204 [MH]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.47 (m,
1H) 7.57 (m, 1H), 7.88 - 7.96 (m, 3H), 8.11 (s, 1H)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 7.12-7.18 (m, 2H) 7.62 (s, 1H) 7.73 - 7.79 (m, 2H) 8.35
(s, 1H), ES m/z 189 [MH]-
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 7.43-7.46 (m, 2H) 7.44-7.46 (m, 2H) 8.29-8.30 (m, 2H) 8.30
8.48 (s, 2H)
LCMS (システム4) 保持時間2.571分
ピーク1 収量28mg、99.5%鏡像体過剰率(17.7分での第一溶離ピーク)
ピーク2 収量23.5mg、95.8%鏡像体過剰率(20.6分での第二溶離ピーク)
ピーク1 収量140mg、96.7%鏡像体過剰率(11.8分での第一溶離ピーク)
ピーク2 収量132mg、98.8%鏡像体過剰率(15.4分での第二溶離ピーク)
ピーク1 収量15mg、99.5%鏡像体過剰率(16.9分での第一溶離ピーク)
ピーク2 収量20mg、98.0%鏡像体過剰率(26.2分での第二溶離ピーク)
ピーク1 収量28mg、98.3%鏡像体過剰率(10.8分での第一溶離ピーク)
ピーク2 収量18mg、99.5%鏡像体過剰率(14.8分での第二溶離ピーク)
ピーク1 収量43mg、99.5%鏡像体過剰率(8.6分での第一溶離ピーク)
ピーク2 収量51mg、99.5%鏡像体過剰率(10.3分での第二溶離ピーク)
ピーク1 収量29mg、99.1%鏡像体過剰率(9.7分での第一溶離ピーク)
ピーク2 収量28mg、99.5%超鏡像体過剰率(11.6分での第二溶離ピーク)
ピーク1 収量52mg、93.1%鏡像体過剰率(14.4分での第一溶離ピーク)
ピーク2 収量46mg、99.5%鏡像体過剰率(20.3分での第二溶離ピーク)
ピーク1 収量12mg、97.7%鏡像体過剰率(10.60分での第一溶離ピーク)
ピーク2 収量12mg、69.7%鏡像体過剰率(14.7分での第二溶離ピーク)
ピーク1 収量56mg、94.4%鏡像体過剰率(12.30分での第一溶離ピーク)
ピーク2 収量47mg、99.3%鏡像体過剰率(18.90分での第二溶離ピーク)
ピーク1 収量11.04mg、99.2%鏡像体過剰率(18.4分での第一溶離ピーク)
ピーク2 収量10.4mg、98.5%鏡像体過剰率(29.8分での第二溶離ピーク)
ピーク1 収量20mg、97%鏡像体過剰率(8.02分での第一溶離ピーク)
ピーク2 収量23mg、98.6%鏡像体過剰率(10.50分での第二溶離ピーク)
ピーク1 収量67mg、97.4%鏡像体過剰率(9.70分での第一溶離ピーク)
ピーク2 収量68mg、98.7%鏡像体過剰率(14.9分での第二溶離ピーク)
ピーク1 収量60mg、96.7%鏡像体過剰率(12.1分での第一溶離ピーク)
ピーク2 収量51mg、98.8%鏡像体過剰率(20.6分での第二溶離ピーク)
ピーク1 収量17mg、99.5%超鏡像体過剰率(14.27分での第一溶離ピーク)
ピーク2 収量8mg、99.3%鏡像体過剰率(22.3分での第二溶離ピーク)
ピーク1 収量23mg、99.5%超鏡像体過剰率(12.2分での第一溶離ピーク)
ピーク2 収量16mg、99.4%鏡像体過剰率(18.5分での第二溶離ピーク)
ピーク1 収量40mg、99%鏡像体過剰率(14.4分での第一溶離ピーク)
ピーク2 収量22mg、98.8%鏡像体過剰率(21.6分での第二溶離ピーク)
ピーク1 収量34mg、99.5%鏡像体過剰率(13.04分での第一溶離ピーク)
ピーク2 収量36.2mg、99.5%鏡像体過剰率(22.77分での第二溶離ピーク)
ピーク1 収量34mg、96.4%鏡像体過剰率(9.13分での第一溶離ピーク)
ピーク2 収量35mg、99.5%鏡像体過剰率(12.04分での第二溶離ピーク)
ピーク1 収量19mg、96.4%鏡像体過剰率(9.13分での第一溶離ピーク)
ピーク2 収量4mg、99.5%鏡像体過剰率(12.04分での第二溶離ピーク)
ピーク1 収量39mg、98.5%鏡像体過剰率(13.5分での第一溶離ピーク)
ピーク2 収量42mg、96.8%鏡像体過剰率(17.10分での第二溶離ピーク)
ピーク1 収量46mg、99.5%鏡像体過剰率(10.10分での第一溶離ピーク)
ピーク2 収量42mg、98.4%鏡像体過剰率(12.70分での第二溶離ピーク)
ピーク1 収量11mg、99.5%鏡像体過剰率(12.2分での第一溶離ピーク)
ピーク2 収量7mg、99.5%鏡像体過剰率(16.9分での第二溶離ピーク)
ピーク1 収量39mg、97.7%鏡像体過剰率(10.3分での第一溶離ピーク)
ピーク2 収量36mg、98.2%鏡像体過剰率(12.9分での第二溶離ピーク)
ピーク1 収量56mg、97.6%鏡像体過剰率(10.01分での第一溶離ピーク)
ピーク2 収量54mg、98.8%鏡像体過剰率(13.07分での第二溶離ピーク)
ピーク1 収量57mg、96.9%鏡像体過剰率(12.25分での第一溶離ピーク)
ピーク2 収量50mg、99.3%鏡像体過剰率(21.4分での第二溶離ピーク)
ピーク1 収量24mg、98.7%鏡像体過剰率(12.0分での第一溶離ピーク)
ピーク2 収量24mg、99%鏡像体過剰率(16.9分での第二溶離ピーク)
ピーク1 収量65mg、99.5%鏡像体過剰率(6.8分での第一溶離ピーク)
ピーク2 収量60mg、99.3%鏡像体過剰率(8.5分での第二溶離ピーク)
ピーク1 収量20mg、98.7%鏡像体過剰率(8.10分での第一溶離ピーク)
ピーク2 収量15mg、99%鏡像体過剰率(10.8分での第二溶離ピーク)
ピーク1 収量45mg、98.7%鏡像体過剰率(9.60分での第一溶離ピーク)
ピーク2 収量48mg、99.1%鏡像体過剰率(13.7分での第二溶離ピーク)
ピーク1 収量20mg、97.8%鏡像体過剰率(9.09分での第一溶離ピーク)
ピーク2 収量22mg、97.5%鏡像体過剰率(11.1分での第二溶離ピーク)
ピーク1 収量13.1mg、99%鏡像体過剰率(13.10分での第一溶離ピーク)
ピーク2 収量19.3mg、99.2%鏡像体過剰率(19.29分での第二溶離ピーク)
ピーク1 収量14mg、95%鏡像体過剰率(15.40分での第一溶離ピーク)
ピーク2 収量21mg、95%鏡像体過剰率(18.60分での第二溶離ピーク)
ピーク1 収量13mg、95%鏡像体過剰率(10.30分での第一溶離ピーク)
ピーク2 収量6mg、99%鏡像体過剰率(13.0分での第二溶離ピーク)
ピーク1 収量29.2mg、99.7%鏡像体過剰率(11.70分での第一溶離ピーク)
ピーク2 収量98mg、98.9%鏡像体過剰率(14.6分での第二溶離ピーク)
ES m/z 467 [MH]+
ES m/z 408 [MH]+
ES m/z 424 [MH]+
1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ ppm 1.14 (t,
3H) 1.72-1.79 (m, 1H) 2.09-2.15 (m, 1H) 2.76-2.93 (m, 3H) 3.09 (d, 1H)
4.07-4.16 (m, 4H) 7.00 (d, 2H) 7.24 (t, 2H) 7.56 (d, 2H) 7.61-7.65 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ ppm 1.18 (t,
3H) 2.16-2.21 (m, 1H) 2.32-2.40 (m, 1H) 3.44-4.34 (m, 11H) 6.92 (t, 1H)
7.03-7.10 (m, 4H) 7.19 (t, 1H) 7.25 (t, 2H) 7.58 (d, 2H) 7.63 -7.66 (m, 2H).
ピーク1 収量50mg、97.6%鏡像体過剰率(9.629分での第一溶離ピーク)
ピーク2 収量50mg、97.8%鏡像体過剰率(15.445分での第二溶離ピーク)
1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ ppm 1.17 (t,
3H) 2.12-2.36 (m, 2H) 2.28 (s, 3H) 3.44-4.34 (m, 8H) 6.99-7.04 (m, 4H) 7.16 (d,
2H) 7.24 (t, 2H) 7.56-7.65 (m, 4H).
ピーク1 66mg、収量95.6%鏡像体過剰率(7.300分での第一溶離ピーク)
ピーク2 65mg、収量98.6%鏡像体過剰率(11.289分での第二溶離ピーク)
1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ ppm 1.17 (t,
3H) 2.13-2.38 (m, 2H), 3.44-4.34 (m, 8H), 7.03 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.17-7.27
(m, 4H), 7.44 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.57-7.66 (m, 4H).
ピーク1 収量72mg、89.8%鏡像体過剰率(6.812分での第一溶離ピーク)
ピーク2 収量67mg、97.2%鏡像体過剰率(8.654分での第二溶離ピーク)
1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ ppm 1.17 (t,
3H,) 2.12-2.38 (m, 2H) 3.44-4.34 (m, 8H) 7.03 (d, 2H, J = 8.4Hz) 7.19-7.27 (m,
6H) 7.57 (d, 2H, J = 8.4Hz) 7.62-7.66 (m, 2H).
ピーク1 収量48mg、98.1%鏡像体過剰率(6.7分での第一溶離ピーク)
ピーク2 収量45mg、78.5%鏡像体過剰率(8.3分での第二溶離ピーク)
1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ ppm 1.17 (t,
3H) 2.15-2.35 (m, 2H) 3.42-3.68 (m, 3H) 3.73 (s, 3H) 3.84-4.34 (m, 5H) 6.91 (d,
2H) 7.03-7.04 (m, 4H) 7.25 (t, 2H) 7.58 (d, 2H) 7.64-7.66 (m, 2H).
ピーク1 収量67mg、97.4%鏡像体過剰率(9.7分での第一溶離ピーク)
ピーク2 収量68mg、98.7%鏡像体過剰率(14.9分での第二溶離ピーク)
1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ ppm 1.16 (t,
3H) 2.12-2.21 (m, 1H) 2.32-2.40 (m, 1H) 3.49-3.60 (m, 3H) 3.93 (d, 1H)
4.13-4.30 (m, 4H) 7.03 (d, 2H) 7.11 (t, 1H) 7.22-7.29 (m, 3H) 7.44 (d, 1H) 7.57
(d, 2H) 7.62-7.66 (m, 3H) 7.80 (br, 1H).
ピーク1 収量57mg、75.2%鏡像体過剰率(7.53分での第一溶離ピーク)
ピーク2 収量40mg、94.8%鏡像体過剰率(9.39分での第二溶離ピーク)
1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ ppm 1.16 (t,
3H) 2.10-2.32 (m, 2H) 3.45-3.58 (m, 3H) 3.69 (s, 3H) 3.92 (d, 1H) 4.16 (q, 2H)
4.21 (d, 1H) 4.28 (d, 1H) 6.49 (br, 1H) 7.03 (d, 2H) 7.10-7.27 (m, 5H) 7.57 (d,
2H) 7.62-7.65 (m, 2H) 8.23 (brs, 1H).
ピーク1 収量64mg、99.5%鏡像体過剰率(9.51分での第一溶離ピーク)
ピーク2 収量66mg、99.5%鏡像体過剰率(12.52分での第二溶離ピーク)
1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ ppm 1.16 (t,
3H) 2.11-2.32 (m, 2H) 3.48-3.58 (m, 3H) 3.92 (d, 1H) 4.14-4.30 (m, 4H) 7.02 (d,
2H) 7.22-7.27 (m, 4H) 7.54-7.65 (m, 6H) 8.40 (brs, 1H).
ピーク1 収量53mg、98.4%鏡像体過剰率(6.9分での第一溶離ピーク)
ピーク2 収量47mg、97.6%鏡像体過剰率(8.6分での第二溶離ピーク)
1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ ppm 1.16 (t,
3H) 2.10-2.32 (m, 2H) 3.45-3.58 (m, 3H) 3.87 (s, 3H) 4.12-4.29 (m, 4H) 6.87 (m,
1H) 6.95-7.04 (m, 4H) 7.22-7.26 (m, 2H) 7.57 (d, 2H) 7.62-7.65 (m, 2H)
7.77-7.81 (m, 1H) 8.31 (brs, 1H).
ピーク1 収量63mg、100%鏡像体過剰率(5.5分での第一溶離ピーク)
ピーク2 収量57mg、100%鏡像体過剰率(7.5分での第二溶離ピーク)
1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ ppm 1.16 (t,
3H) 2.10-2.32 (m, 2H) 3.40-4.28 (m, 8H) 7.03 (d, 2H) 7.09-7.26 (m, 5H)
7.50-7.65 (m, 5H).
ピーク1 収量64mg、99.4%鏡像体過剰率(7.2分での第一溶離ピーク)
ピーク2 収量46mg、97.1%鏡像体過剰率(9.1分での第二溶離ピーク)
1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ ppm 0.72 (m,
4H) 0.85 (m, 1H) 1.15 (t, 3H) 1.75-1.85 (m, 1H) 2.15-2.30 (m, 1H) 3.48-4.24 (m,
8H) 7.00-7.03 (m, 2H) 7.24 (t, 2H) 7.56-7.65 (m, 4H).
ピーク1 9mg、99.5%超鏡像体過剰率(10.5分での第一溶離ピーク)
ピーク2 12mg、99.5%超鏡像体過剰率(13.7分での第二溶離ピーク)
1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ ppm 1.15 (t,
3H) 1.66-2.32 (m, 8H) 3.21-3.50 (m, 4H) 3.77-3.81 (m, 1H) 4.12-4.24 (m, 4H)
7.01 (d, 2H), 7.24 (t, 2H) 7.56 (d, 2H), 7.62-7.65 (m, 2H).
ピーク1 23mg、99.5%超鏡像体過剰率(10.6分での第一溶離ピーク)
ピーク2 70mg、99.5%超鏡像体過剰率(14.3分での第二溶離ピーク)
1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ ppm 1.15 (t,
3H) 1.50-1.78 (m, 8H) 2.05-2.25 (m, 2H) 2.82 (m, 1H) 3.44-4.27 (m, 8H) 7.01 (d,
2H) 7.25 (t, 2H) 7.57 (d, 2H) 7.62-7.65 (m, 2H).
ピーク1 61mg、99.5%超鏡像体過剰率(10.5分での第一溶離ピーク)
ピーク2 31mg、99.5%超鏡像体過剰率(14.9分での第二溶離ピーク)
Claims (23)
- 式(I)の化合物:
R1は、F、Cl、Br、CN、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルコキシ、フルオロ−C1〜6アルキルおよびフルオロ−C1〜6アルコキシからそれぞれ独立に選択される1または2個の置換基によって置換されていてもよいフェニル基であるか、またはC3〜6シクロアルキル基であるかのいずれかであり、
Xは、直接結合、NHまたはOを表し、
Zは、
R2は、H、または1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり、
R3は、1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり、
Arは、1、2または3個の芳香環からなる芳香族基であり、前記芳香環は、フェニルならびにN、OおよびSからそれぞれ独立に選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する5または6員の芳香族複素環からそれぞれ独立に選択され、前記芳香環は、2個以上ある場合、縮合および/または1個もしくは複数の共有結合によって連結されていてよく、前記芳香環は、F、Cl、CN、OH、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルチオ、フルオロ−C1〜6アルキル、フルオロ−C1〜6アルキルチオ、フルオロ−C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシ、SO2R4、NR5R6、NHSO2R7、SO2NR8R9、CONR10R11およびNHCOR12からそれぞれ独立に選択される1、2または3個の置換基によって置換されていてもよく、
R4およびR7は、それぞれ独立に、1〜3個のフッ素原子によって置換されていてもよいC1〜6アルキルであり、
R5、R6、R8、R9、R10、R11およびR12は、それぞれ独立に、H、または1〜3個のフッ素原子によって置換されていてもよいC1〜6アルキルである)
またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物(水和物を包含する)もしくはプロドラッグ。 - 式(Ia)の化合物
- R1が、F、Cl、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシからそれぞれ独立に選択される1または2個の置換基によって置換されていてもよいフェニル基であるか、またはC3〜6シクロアルキル基である、請求項1または2に記載の化合物。
- R1が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、2−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2−エトキシフェニル、2−メトキシフェニル、4−メトキシフェニルまたは4−メチルフェニルである、請求項3に記載の化合物。
- R1が4−メトキシフェニルまたは4−フルオロフェニルである、請求項4に記載の化合物。
- Xが直接結合を表す、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- Zが
- Zが−COOHである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- Arが、1、2または3個の芳香環からなる芳香族基であり、前記芳香環は、フェニルならびに(a)1〜4個の窒素原子、(b)1個の酸素もしくは1個の硫黄原子または(c)1個の酸素原子もしくは1個の硫黄原子および1もしくは2個の窒素原子のいずれかを含む5または6員の芳香族複素環からそれぞれ独立に選択され、前記芳香環は、2個以上ある場合、縮合および/または1個もしくは複数の共有結合によって連結されていてよく、前記芳香環は、F、Cl、CN、OH、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルチオ、フルオロ−C1〜6アルキル、フルオロ−C1〜6アルキルチオ、フルオロ−C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシ、SO2R4、NR5R6、NHSO2R7、SO2NR8R9、CONR10R11およびNHCOR12からそれぞれ独立に選択される1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- Arが、F、Cl、CN、OH、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルチオ、フルオロ−C1〜6アルキル、フルオロ−C1〜6アルキルチオ、フルオロ−C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシ、SO2R4、NR5R6、NHSO2R7、SO2NR8R9、CONR10R11およびNHCOR12からそれぞれ独立に選択される1、2または3個の置換基によってそれぞれ置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ビフェニル、ピリジニルフェニル、ピリミジニルフェニル、フェニルピリジニル、フェニルピリミジニル、フェニルピラジニルまたはピラジニルフェニルである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- Arが、F、Cl、CN、−CONH2およびC1〜6アルコキシからそれぞれ独立に選択される1、2または3個の置換基によってそれぞれ置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ビフェニル、ピリジニルフェニル、ピリミジニルフェニル、フェニルピリジニル、フェニルピリミジニル、フェニルピラジニルまたはピラジニルフェニルである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- Arが
2,3−ジフルオロフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、
4−(4−シアノフェニル)フェニル、4−(4−フルオロフェニル)フェニル、4−(5−クロロピリジン−2−イル)フェニル、4−(5−シアノピリジン−2−イル)フェニル、4−(5−クロロピリミジン−2−イル)フェニル、4−(5−シアノピリミジン−2−イル)フェニル、4−(5−フルオロピリミジン−2−イル)フェニル、4−(5−アミノカルボニルピリミジン−2−イル)フェニル、
2−(4−クロロフェニル)ピリジン−5−イル、2−(4−フルオロフェニル)ピリジン−5−イル、2−(4−シアノフェニル)ピリジン−5−イル、
2−(4−クロロフェニル)ピリミジン−5−イル、
5−(4−クロロフェニル)ピラジン−2−イルまたは5−(4−フルオロフェニル)ピラジン−2−イル
である、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。 - 3−{[(4’−シアノビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−1−(4−フルオロベンゾイル)ピロリジン−3−カルボン酸(R1=4−フルオロフェニル、X=直接結合、Z=−COOH、Ar=4−(4−シアノフェニル)フェニル);
3−{[(4’−シアノビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−1−(4−メトキシベンゾイル)ピロリジン−3−カルボン酸(R1=4−メトキシフェニル、X=直接結合、Z=−COOH、Ar=4−(4−シアノフェニル)フェニル);
3−{[4−(5−クロロピリミジン−2−イル)フェノキシ]メチル}−1−(4−フルオロベンゾイル)ピロリジン−3−カルボン酸(R1=4−フルオロフェニル、X=直接結合、Z=−COOH、Ar=4−(5−クロロピリミジン−2−イル)フェニル);
1−(4−クロロベンゾイル)−3−{[4−(5−クロロピリジン−2−イル)フェノキシ]メチル}ピロリジン−3−カルボン酸(R1=4−クロロフェニル、X=直接結合、Z=−COOH、Ar=4−(5−クロロピリジン−2−イル)フェニル);
1−(4−クロロベンゾイル)−3−({[6−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピロリジン−3−カルボン酸(R1=4−クロロフェニル、X=直接結合、Z=−COOH、Ar=2−(4−クロロフェニル)ピリジン−5−イル);
3−{[4−(5−クロロピリミジン−2−イル)フェノキシ]メチル}−1−(2−メトキシベンゾイル)ピロリジン−3−カルボン酸(R1=2−メトキシフェニル、X=直接結合、Z=−COOH、Ar=4−(5−クロロピリミジン−2−イル)フェニル);
3−({[2−(4−クロロフェニル)ピリミジン−5−イル]オキシ}メチル)−1−(4−フルオロベンゾイル)ピロリジン−3−カルボン酸(R1=4−フルオロフェニル、X=直接結合、Z=−COOH、Ar=2−(4−クロロフェニル)ピリミジン−5−イル);
3−{[4−(5−シアノピリジン−2−イル)フェノキシ]メチル}−1−(4−フルオロベンゾイル)ピロリジン−3−カルボン酸(R1=4−フルオロフェニル、X=直接結合、Z=−COOH、Ar=4−(5−シアノピリジン−2−イル)フェニル);
3−{[4−(5−クロロピリミジン−2−イル)フェノキシ]メチル}−1−(4−メトキシベンゾイル)ピロリジン−3−カルボン酸(R1=4−メトキシフェニル、X=直接結合、Z=−COOH、Ar=4−(5−クロロピリミジン−2−イル)フェニル);
3−({[6−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)−1−(4−フルオロベンゾイル)ピロリジン−3−カルボン酸(R1=4−フルオロフェニル、X=直接結合、Z=−COOH、Ar=2−(4−クロロフェニル)ピリジン−5−イル);
3−({[6−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)−1−(2−メトキシベンゾイル)ピロリジン−3−カルボン酸(R1=2−メトキシフェニル、X=直接結合、Z=−COOH、Ar=2−(4−クロロフェニル)ピリジン−5−イル)
から選択される、請求項1もしくは2に記載の化合物、またはそのいずれかの薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。 - 請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物(水和物を包含する)もしくはプロドラッグと、薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、担体またはアジュバントとを包含する医薬組成物。
- 薬剤として使用するための、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物(水和物を包含する)もしくはプロドラッグ。
- EP2受容体拮抗作用が有益であり得る、またはそれによって媒介される、疾患または障害の治療において使用するための、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物(水和物を包含する)もしくはプロドラッグ。
- 前記疾患または障害が、子宮内膜症、子宮筋腫(平滑筋腫)、月経過多、腺筋症、原発性および続発性月経困難症(性交疼痛、排便困難および慢性骨盤痛の症状を包含する)、慢性骨盤痛症候群、多発性嚢胞腎疾患または多嚢胞性卵巣症候群である、請求項16に記載の化合物。
- EP2受容体拮抗作用が有益であり得る、またはそれによって媒介される、疾患または障害の治療用薬剤の製造における、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物(水和物を包含する)もしくはプロドラッグの使用。
- 前記疾患または障害が、子宮内膜症、子宮筋腫(平滑筋腫)、月経過多、腺筋症、原発性および続発性月経困難症(性交疼痛、排便困難および慢性骨盤痛の症状を包含する)、慢性骨盤痛症候群、多発性嚢胞腎疾患または多嚢胞性卵巣症候群である、請求項18に記載の使用。
- 哺乳動物における、EP2受容体拮抗作用が有益であり得る、またはそれによって媒介される、疾患または障害の治療方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物(水和物を包含する)もしくはプロドラッグを投与するステップを含む方法。
- 前記疾患または障害が、子宮内膜症、子宮筋腫(平滑筋腫)、月経過多、腺筋症、原発性および続発性月経困難症(性交疼痛、排便困難および慢性骨盤痛の症状を包含する)、慢性骨盤痛症候群、多発性嚢胞腎疾患または多嚢胞性卵巣症候群である、請求項20に記載の方法。
- 式:
(式中、R1、XおよびZは、請求項1において定義されている通りであり、LGは、Cl、Br、I、メシルオキシおよびトシルオキシ等の脱離基である)。 - 請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物(水和物を包含する)もしくはプロドラッグと、別の治療的に活性な実体との組合せ。
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