TW201022234A - Pyrrolidines - Google Patents

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Description

201022234 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於某類》比咯啶化合物，及其醫藥學上可接受 之何生物、其醫藥學用途、含有其之組合物，及其製備方 法。本發明亦關於用於製備此等化合物及衍生物之中間 物。 該等化合物較佳為針料列腺素E2(pGE2)受體_2(亦稱為 EP2受體）之拮抗劑。該等化合物更佳為對Dpi(前列腺素 D1受體）及/或EP4(前列腺素E4(pGE4)受體句具有選擇性之 EP2拮抗劑。該等化合物最佳為對Dpi與Ep4均具有選擇性 之EP2括抗劑。特疋s之，本發明係關於―類口^化合 物〃適用於冶療EP2介導之病狀，諸如為子宮内膜組織 異位症、子宮肌瘤（平滑肌瘤）、月經過多、子宮腺性肌 病原發性及繼發性痛經（包括性交困難、排糞困難及慢 陡月盆疼痛之症狀）、，陵性骨盆疼痛症候群、多囊性腎病 或多囊性卵巢症候群。 .【先前技術】 呂内膜組織異位症為常見婦科疾病，其影響1 〇0/〇之 月7女f生且在子呂腔外部位置、在功能性異位子宮内膜腺 質存在下自我顯現（評述於（Prentice 2001)中）。患有 子宮内膜組織異位症之患者可呈現多種不同症狀及嚴重 度此最常見者為痛經，但慢性骨盆腔疼痛、性交困難、 糞難月經過多、下腹痛或下背痛、不孕症、排展腺 痛亦為子呂内臈組織異位症之症狀群之一部分。 144199.doc 201022234 子宮内膜組織異位症最初由Von Rokitansky於1860年描 述（Von Rokitansky 1860)，其確切發病機制並不清楚（Witz 1999 ; Witz 2002)，但最廣泛公認之理論為植入理論或桑 普森（Sampson)理論（Sampson 1927)。桑普森理論假設子宮 ' 内膜組織異位症之發展為月經期間子宮内膜組織逆行擴散 、且植入腹腔之結果。附著之後，子宮内膜片段募集血管供 血且在局部及全身性激素控制下經厲增生與脫落循環。在 具有開放性輸卵管之女性中，逆行月經似乎為普遍現象 ® (Liu及Hitchcock 1986)。該疾病之徵兆通常為直腸陰道子 宮内膜組織異位症或子宮腺性肌病、卵巢囊腫子宮内膜 瘤，且最通常為腹膜子宮内膜組織異位症。骨盆中主要附 著及病灶生長位點為卵巢、闊韌帶及圓韌帶、輸卵管、子 宮頸、陰道、腹膜及道格拉氏凹（pouch of Douglas)。子宮 内膜組織異位症在其最嚴重時可引起腹腔之重大結構變 化，包括多器官黏著及纖維化。 φ 症狀性子宮内膜組織異位症可以内科及外科方式控制， 以旨在移除異位病灶組織。外科介入可為旨在保存患者生 殖潛力之保守性療法，或對於嚴重疾病之相對極端性療 •法，其涉及解剖泌尿道、腸及直腸陰道中隔，或全腹部子 宮切除術及雙側輸卵管卵巢切除術。内科藥理學治療，諸 如雄激素療法、達那°坐（danazol)與孕三稀酿I (gestrinone)、 一群GnRH促效劑、布舍瑞林（buserelin)、戈舍瑞林 (goserelin)、亮丙立德（leuprolide)、那法瑞林（nafarelin)與 曲普瑞林（triptorelin)、GnRH拮抗劑、西曲瑞克 144199.doc 201022234 (cetr〇reiix)與阿巴瑞克（abareUx)，以及包括乙酸甲經助孕 酮⑽dr〇xypr〇gesterone acetate)之助孕素，藉由抑制雌激 素產生而誘發病灶萎縮。此等方法並非無不良副作用；達 那唾及孕三烯胴包括體重增加、多毛症、座瘡、情緒變化 及對心血管系統之代謝影響。已發現一群〇藏促效劑愈 拮抗劑可引起對雌激素之完全抑制’從而引起企管舒縮效 應（潮熱）及骨密度降低，使其使用僅限於六個月之治療。 子宮平滑肌瘤（Walker 2002 ; Flake等人，2003)或肌瘤為 女性中最常見之良性通瘤且出現於大多數達到絕經期之女❿ 性中。儘管在美國子宮肌瘤為子宮切除術之最常見適應 症，如同子宮内膜組織異位症，但關於該疾病之潛在病理 生理學尚知之甚少。如同子宮内膜異位病灶，擴大之子宮 肌瘤的存在係與異常子宮出血、痛經、骨盆疼痛及不孕症 相關。除外科控制外，常用於子宮内膜組織異位症之醫學 療法（諸如G n R Η類似物或達那唑）已顯示可藉由誘發可逆性 低雌激素狀態來抑制肌瘤生長（Chrisp及Goa 1990 ; Chrisp 及 Goa 1991，De Leo等人，2002 ; Ishihara等人，2003)。 然而，將來對子宮肌瘤與子宮内膜組織異位症之疾病控 制將依賴於開發出比現有藥劑更有效、更良好耐受且更安 · 全之藥劑°完全抑制卵巢功能且引起骨密度降低之現有藥 . 劑存在長期有害作用（主要為性功能改變、骨密度降低以 及u血B及血检併發症之風險提高），故存在開發改善疾 病、尤其在異位疾病之層面改善疾病之非激素機制或方法 的動機。此等方法之一包括修改環加氧酶-2(COX-2)依賴 144199.doc 201022234 性PGE2信號傳導路徑之藥劑（Boice及Rohrer 2005)。PGE2 經由G蛋白偶合受體EP1、EP2、EP3及EP4來介導其作用。 EP受體以及其細胞内偶合路徑之差異表現可介導PGE2於 不同細胞類型中之不同生物功能（Narumiya等人，1999 ; Tilley等人，2001)。EP2及EP4受體與活化腺苷酸環化酶且 引起產生cAMP之G蛋白特異性偶合。在子宮内膜中， COX-2表現可在增生期、在腺性上皮上提高且EP2及EP4受 體表現同時提高（由（Sales及Jabbour 2003 ; Jabbour等人， 2006)評述）。在子宮内膜之病理學病狀（諸如子宮内膜腺 癌、子宮腺肌症及子宮内膜組織異位症）中，此路徑似乎 受到上調（Jabbour等人，2001 ; Ota等人，2001 ; Chishima 等人，2002 ; Jabbour 2003 ; Matsuzaki 等人，2004b ; Buchweitz等人，2006)。COX-2在排卵、植入、蜆膜 (decidualisation)及分娩中起到重要作用（Sales及Jabbour 2003)。藉由同源重組而缺失EP2受體之小鼠在胚胎植入及 生育力方面具有缺陷（Hizaki等人，1999 ; Kennedy等人， 1999 ; Tilley等人，1999)，說明來源於COX-2的PGE2經由 EP2受體部分地介導對子宮内膜之影響。已知COX-2表現 在疾病之異位點受到極大上調，與在正常正位子宮内膜上 相反（Ota 等人，2001 ; Chishima 等人，2002 ; Matsuzaki 等 人，20(Mb; Buchweitz等人’ 2006)且PGE2可誘導子宮内 膜上皮細胞在培養物中增殖（Jabbour及Boddy 2003)。在子 宮内膜組織異位症之臨床前疾病模型中，用COX-2選擇性 藥劑治療可使得疾病負擔降低（Dogan等人，2004 ; 144199.doc 201022234
Matsuzaki 等人，2004a ； Ozawa 等人，2006 ; Laschke 等 人，2007)。一項已公開之臨床研究（Cobellis等人，2004) 指出，用羅非考昔（rofecoxib)治療子宮内膜組織異位症患 者6個月可改善疼痛症狀及結果（與安慰劑相比）。 COX-2在患有子宮内膜組織異位症之患者中的異常表現 似乎具有許多後果（Sales及Jabbour 2003)。首先，PGE2似 乎增強芳香酶在異位子宮内膜基質細胞上之表現及活性 (Noble等人，1997 ; Zeitoun 及 Bulun 1999)。可推測病灶異 位產生芳香酶將引起局部雌激素產生增加，驅使病灶不依 賴於卵巢控制及正常動情週期而生長。PGE2對芳香酶活體 外表現之影響可由選擇性EP2受體促效劑布他前列素 (butaprost)模擬（Zeitoun及Bulun 1999)，說明本發明之化 合物可用於治療由異位芳香酶表現所驅使之病症（諸如子 宮内膜組織異位症、腺肌瘤、子宮肌瘤，及子宮癌及乳 癌）生長。 存在選擇性EP2拮抗劑可抑制細胞生長之其他可能機 制。在缺失COX-2之家族性腺瘤息肉病複合症小鼠模型 (A716APC小鼠）中觀測到COX-2抑制劑（諸如塞來考昔）防止 腸息肉形成（Arber等人，2006)及防止腺瘤形成（Oshima等 人，1996 ; Oshima等人，2001)的作用，意味著PGE2路徑 在促進癌生長中亦具有關鍵作用。在A716APC小鼠模型 中，尤其亦可藉由EP2受體之其他生殖系缺失來來抑制息 肉及腺瘤形成，說明PGE2經由EP2受體介導對細胞分化及 生長之影響（Sonoshita等人，2001 ; Seno等人，2002)。此 144199.doc 201022234 外，對EP2受體之下游信號傳導路徑的最新暸解可說明 EP2對細胞週期控制中之早期G1事件起重要作用，諸如調 節 β-索烴素（P_catenin)(Castellone 等人，2005 ; Castellone 等人，2006)及 MAP 激酶路徑（Jabbour 及 Boddy 2003)。 血管生成（自預先存在之維管結構生成毛細血管）發生於 胚胎發育、傷口修復及腫瘤生長期間。在Δ716ΑΡί：小鼠 中，COX-2表現及血管密度隨腺瘤發展而增大，此現象在 子宮内膜組織異位症及惡性病狀（包括（但不限於）卵巢癌、 真皮癌、前列腺癌、胃癌、結腸直腸癌及乳癌）之臨床樣 品及臨床前模型中亦可觀測到（Subbaramaiah等人，2002 ; Hull等人，2003 ; Kamiyama等人，2006)。許多觀察結果 證實COX-2路徑涉及此過程（Liu等人，2001 ; Leahy等人， 2002 ; Chang 等人，2004 ; Ozawa 等人，2006)。患有子宮 内膜組織異位症之女性的腹膜液比不患有子宮内膜組織異 位症之女性似乎顯示更大血管生成活性（Gazvani及 Templeton 2002 ; Bourlev等人，2006)且 PGE2已顯示可促 進血管生成因子（諸如VEGF)及血管生成素之轉錄（評述於 (Gately及Li，2004))。最新資料表明EP2受體具有刺激内皮 細胞生長及遷移的特定作用（Kamiyama等人，2006)以及對 缺氧作出反應的特定作用（Critchley等人，2006)，證明本 發明之化合物可用於治療血管生成病症，包括（但不限於） 子宮内膜組織異位症、子宮腺肌症、平滑肌瘤、月經過 多、黃斑退化、類風濕性關節炎及癌症。 子宮神經切除與骶骨前神經切除外科技術均可用於控制 144199.doc 201022234 原發性及繼發性痛經之疼痛症狀（Proctor等人，2005)。因 為PGE2係藉由COX-1及COX-2作用於花生四烯酸 (arachadonic acid)而自PGH2產生，所以提高之PGE2會對刺 激腹膜及異位病灶之感覺傳入纖維具有直接疼痛敏化作用 (Tulandi 等人，2001 ; Al-Fozan 等人，2004 ; Berkley 等 人，2004 ; Quinn 及 Armstrong 2004 ； Tokushige 等人， 2006a ; Tokushige 等人，2006b)。說明提高之 COX-2 表現 與非月經性慢性骨盆疼痛有關（Buchweitz等人，2006)。對 小鼠模型之多項研究證據表明，PGE2對疼痛及傷痛刺激之 作用模式之一係由EP2受體介導（Ahmadi等人，2002 ; Reinold等人，2005 ; Hosl等人，2006)。因此本發明之化 合物可用於治療疼痛病症，包括（但不限於）痛經、排糞困 難、性交困難、大腸急躁症、子宮内膜組織異位症、子宮 腺肌症、平滑肌瘤、慢性骨盆疼痛、間質性膀胱炎、發炎 及神經病變性疼痛病狀。 在子宮内膜組織異位症發展期間，活化發炎細胞似乎募 集於腹腔中。與不患有子宮内膜組織異位症之女性相比， 患有子宮内膜組織異位症之女性的腹膜巨噬細胞釋放更多 PGE2(Karck等人，1996 ; Wu等人，2005)。高含量之 PGE2 對腹膜巨噬細胞的作用之一係抑制MMP-9表現且藉此削弱 巨噬細胞呑噬功能（Wu等人，2005)，導致子宮内膜組織長 久積累於腹膜中。此等發現進一步證明本發明之化合物因 恢復巨噬細胞功能而可用於治療子宮内膜組織異位症及癌 症。 144199.doc -10- 201022234 已知EP2拮抗劑包括AH6809(Pelletier等人，2001)，但 其效能與選擇性均不足以使其適用於醫學治療。 下文提供上文所提及之參考文獻的細節： S. Ahmadi，S. Lippross，W. L. Neuhuber 及 H. U.
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(I) R1為視情況經-或兩個各自獨立地選自以下之取代基取 基· F、C1、I CN、C“烧基、Cl·4燒硫基、Cl_4 m烧基及氟_Cl-6烧氧基’或為〜環烧基； 144199.doc •23· 201022234 X表示直接鍵、NH或Ο ; 其中Ζ係選自
及 —CN R2為Η或視情況經1至3個氟原子取代之Cl_6烷基； R3為視情況經1至3個氟原子取代之Cw烷基；
Ar為由1、2或3個芳環組成之芳族基，該等芳環各自獨 立地選自苯基及含有1、2、3或4個各自獨立地選自N、〇 及S之雜原子的5員或6員雜芳環，且該等芳環若存在2個或 2個以上則可藉由一或多個共價鍵稠合及/或鍵聯，且該等 芳環視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之取代基取 代：F、Cl、CN、OH、Cw烧基、Ck烧硫基、Il-Ck烧 基、氟-Cw烷硫基、氟-Cw烷氧基、Cw烷氧基、S02R4、 NR R、NHS02R7、S02NR8R9、CONRl11 及NHCOR12 ;
R4及R7各自獨立地為視情況經丨至；^個氟原子取代之Cl 6 烷基； R、R6、R8、R9、r1g、RijRi2各自獨立地為H或視情 況經1至3個氟原子取代之Cu烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物（包括水合物）或前 藥。 除非另外規定，否則烷基及烷氧基可為直鏈或分支鏈基 團且適用時可含有1至6個碳原子及通常1至4個碳原子。烷 基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異 144199.doc •24- 201022234 丁基、第二丁基、第三丁基、戊基及己基。烷氧基之實例 包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、 第二丁氧基及第三丁氧基。氟烷基及氟烷氧基分別意謂各 自獨立地經1至3個氟原子取代之烷基及烷氧基。術語 C3_C6環烧基」意謂環丙基、環丁基、環戊基或環己 基。 在另一實施例中，R1為視情況經一或兩個各自獨立地選 自F、Cl、Cw烷基及Cw烷氧基之取代基取代之苯基，或 為C 3 - 6環燒基。 在又一實施例中，R1為視情況經F、C1、甲氧基、乙氧 基或甲基取代之苯基。 在又一實施例中’ R1為環丙基、環丁基、環戊基、2_氟 苯基、4-氟苯基、2-氣苯基、4-氣苯基、2-乙氧基笨基、 2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基或4-甲基苯基。 在又一實施例中’ R1為苯基、3-氣苯基、3-甲氧基苯 基、3-乙氧基苯基或4-乙氧基苯基。 在又一實施例中’ R1為4-甲氧基苯基或4-氟苯基。 在另一實施例中，X為直接鍵。 在另一實施例中，Z為 4〆。 在又一實施例中，Z為-co2h。 在另一實施例中，Ar為由1、2或3個芳環組成之芳族 基，該等芳環各自獨立地選自苯基及5員或6員雜芳環，該 雜芳環包含（a)l至4個氮原子、（b)1個氧或i個硫原子或（c)1 144199.doc •25· 201022234 個氧原子或1個硫原子及1或2個氮原子；且該等芳環4存 在2個或2個以上則可藉由一或多個共價鍵稠合及/或鍵 聯，且該等芳環視情況經i、2或3個各自獨立地選自以 之取代基取代：F、Cl、CN、OH、Cl.6烷基、Cl 6燒硫 基、氟烷基、氟-C〗.6烷硫基、氟-Cu烷氧基、Ci产 氧基、so2r4、nr5r6、nhso2r7、so2nr8r9 ' comrH)6^ 及 nhcor12 ; 在另一實施例中’ Ar為苯基、萘基、聯苯、吼咬基笨 基、嘴啶基苯基、苯基咐1啶基、苯基嘧啶基、苯基^比噪基 或11比嗓基苯基’其各自視情況經丨' 2或3個各自獨立地選 自以下之取代基取代：F、α、CN、〇H、Cl.6烷基、^ ^1-6 烷硫基、氟-Cw烷基、氟-Cm烷硫基、氟-Cl 6烷氧基、 C!-6 烷氧基、S〇2r4、nr5r6、NHS〇2R7、8〇撕8尺9、 CONR10R_n及NHCOR12。 在又一實施例中，Ar為苯基、萘基、聯苯、„比啶基笨 基、°密咬基苯基、苯基吼啶基、苯基嘧啶基 '苯基呢嗪基 或0比嗪基苯基，其各自視情況經i、2或3個各自獨立地選 自F ' C卜CN、-CONHACu烧氧基之取代基取代。 在又一實施例中，Ar為笨基、萘基、聯苯、吡啶基笨 基、嘧啶基笨基、苯基吼啶基、苯基嘧啶基、苯基^比嗪基 或°比嗪基苯基、其各自經1或2個各自獨立地選自]p、C1、 CN、-CONH2、甲氧基及乙氧基之取代基取代。 在又一實施例中，Ar係選自 144199.doc -26- 201022234
在又一實施例中，Ar為 2,3-二氟苯基、3-氣_4-敗苯基、 4-(4-氰基苯基）苯基、4-(4-氟苯基）苯基、4-(5-氯吼啶-2· 基）苯基、4-(5-亂基°比唆·2-基）苯基、4-(5 -氣°密σ定-2-基）本 基、4-(5_氰基0定-2 -基）苯基、4-(5 -氟^密淀-2-基）苯基、 4- (5-胺基羰基嘧啶-2-基）苯基、 2·(4 -氣苯基）°比σ定-5 -基、2-(4-氣苯基）σ比σ定-5 -基、2 - ( 4 -孔 基苯基）吼淀-5-基、 2-(4 -氯苯基）^σ定-5-基、 5- (4 -氯苯基）。比嘻-2-基或5-(4 -敗苯基比唤-2-基。 上列R1、X、Z或Ar之較佳實施例可與任一或多個其他 較佳實施例組合以提供式（I)化合物之另一較佳實施例。 式（I)之較佳化合物係選自： 3-{[(4^氰基聯苯-4·基）氧基]曱基}-1-(4-氟苯曱醯基）啦 144199.doc •27- 201022234 咯啶-3-甲酸（RL4-氟苯基，Χ=直接鍵，Ze-COOH，Α!·=4_ (4-氰基苯基）苯基）； 3-{[(4·-氰基聯苯-4-基）氧基]甲基}-1_(4_甲氧苯曱酿基）。比 咯啶-3-甲酸（Ε>4-甲氧基苯基，χ=直接鍵，z=_c〇OH， Ar=4-(4-氰基苯基）苯基）； 3-{[4-(5-氣嘧啶-2-基）苯氧基]曱基}-1_(4_氟苯曱醯基^比咯 啶-3-甲酸（^=4-氟苯基，X=直接鍵，Z=_c〇〇h，Af=4_(5_ 氣嘧啶-2-基）苯基）； 1-(4-氣苯曱醯基）-3-{[4-(5-氣"比啶-2-基）苯氧基]曱基}π比咯 啶-3-甲酸（1^=4-氣苯基，X=直接鍵，XOOH，Ar=4_(；5- 氯比啶-2-基）苯基）； 1-(4-氣苯甲醯基）-3-({[6-(4-氣苯基）°比啶·3-基]氧基丨曱基） °比11各0定-3-甲酸（^=4-氣苯基，χ=直接鍵，z=_c〇〇h， Ar=2-(4-氯苯基）吼咬-5_基）； 3-{[4-(5-氣嘧啶-2-基）苯氧基]曱基}-1_(2_甲氧基苯甲醯基） 0比洛咬-3-曱酸（R〗=2-曱基基苯基’ χ=直接鍵，z=_c〇〇H， Ar=4-(5-氯嘧啶-2-基）苯基）； 3-({[2-(4-氣苯基）嘧啶_5-基]氧基}甲基）-i_(4-氟苯甲酿基） 0比洛咬-3-甲酸（1^=4-氟苯基，χ=直接鍵，z=-COOH， Ar=2-(4-氣苯基）嘧咬-5-基）； 3-{[4-(5-氰基〇比啶-2-基）苯氧基]甲基}·ι_(4_氟苯甲醯基）0比 洛咬-3-甲酸（R〗=4-氟苯基，χ=直接鍵’ z=-COOH，Ar=4_ (5-氰基-比啶-2-基）苯基）； 3-{[4·(5·氣嘧啶-2-基）苯氧基]曱基曱氧基苯甲醯基） 144199.doc -28- 201022234 0比咯啶-3-甲酸（Ri=4-甲氧基苯基，χ=直接鍵，z=-COOH， Ar=4-(5-氣嘧啶_2-基）苯基）； 3-({[6-(4-氯苯基）地啶-3-基]氧基}甲基）_卜(4-氟苯甲醯基） 0比洛啶-3-曱酸（1^=4-氟苯基，χ=直接鍵，z=-COOH， Ar=2-(4-氣苯基）n比啶_5_基）；
3-({[6-(4-氣苯基）咕啶_3-基]氧基}曱基）_卜(2_甲氧基苯甲 醯基）吡咯啶-3-曱酸（R!=2-甲氧基苯基，X=直接鍵，z= -COOH，Ar=2-(4-氣苯基)吡啶-5-基）： 或其任何醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。 在一實施例中，本發明提供一種式（Ia)化合物
其中R1、X、Ar及Z係如上文關於式⑴化合物（包括所有實 施例’及其特定實施例之組合）所定義。
在另一實施例中，本發明提供一種式（Ib)化合物
(lb) 其中R、X、Ar及Z係如上文關於式⑴化合物（包括所有實 施例及其特定實施例之組合）所定義。 式（I)化合物之醫藥學上可接受之鹽包括其酸加成鹽及鹼 鹽。 適合之酸加成鹽係由可形成無毒性鹽之酸形成。實例包 144199.doc -29- 201022234 括乙酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸 鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦 磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺基磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺 酸鹽、曱酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸 鹽、葡萄糖路酸鹽、六氟磷酸鹽、苯紮鹽（hibenzate)、鹽 酸鹽/氣化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙 基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸 鹽、曱磺酸鹽、甲硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸 鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、乙二酸鹽、棕搁酸鹽、雙羥萘酸 鹽（pamoate)、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦麩胺酸 鹽、葡萄糖二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、丹寧酸鹽 (tannate)、酒石酸鹽、曱苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及羥萘曱 酸鹽（xinofoate)。 適合之鹼鹽係由可形成無毒性鹽之鹼形成。實例包括鋁 鹽、精胺酸鹽、苄星（benzathine)鹽、#5鹽、膽驗鹽、二乙 胺鹽、二乙醇胺鹽、甘胺酸鹽、離胺酸鹽、鎂鹽、葡甲胺 鹽、乙醇胺鹽、鉀鹽、鈉鹽、緩血酸胺鹽及鋅鹽。 亦可形成酸及鹼之半鹽，例如半硫酸鹽及半鈣鹽。 欲回顧適合鹽，參看Stahl及Wermuth之「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」 (Wiley-VCH，2002)。 式I化合物之醫藥學上可接受之鹽可藉由以下三種方法 中一或多者來製備： (i) 使式（I)化合物與所需酸或鹼反應； 144199.doc -30- 201022234 (ii)自式（i)化合物之適合前驅體移除酸或鹼不穩定保護 基，或使用所需酸或鹼使適合之環狀前驅體（例如内 酯或内醯胺）開環；或 (m)藉由與適當酸或鹼反應或藉助於適合之離子交換柱將 • 式（I)化合物之一種鹽轉化為另一種鹽。 • 所有三個反應通常均在溶液中進行。所得鹽可沈澱出且 藉由過濾來收集或可藉由蒸發溶劑來回收。所得鹽之電離 程度可自完全電離至幾乎不電離而不同。 m w 下文途徑（包括實例及製備中所提及之途徑）說明合成式 (I)化合物之方法。熟習此項技術者應瞭解本發明之化合物 及其中間物可藉由除本文特定描述之方法外之方法製造， 例如藉由修改本文所述之方法，例如藉由此項技術中已知 之方法。合成、官能基相互轉化、使用保護基等的適合之 指導為例如· 「Comprehensive Organic Transformations」，RC Larock, 贏 VCH Publishers Inc. (1989) ; Advanced Organic Chemistry」, w J. March, Wiley Interscience (1985) ;「Designing Organic Synthesis」，S Warren, Wiley Interscience (1978)；
「Organic Synthesis-The Disconnection Approach」，S • Warren, Wiley Interscience (1982) ;「Guidebook to Organic Synthesis」，RK Mackie 及 DM Smith, Longman (1982); 「Protective Groups in Organic Synthesis」，TW Greene及 PGM Wuts, John Wiley and Sons，Inc· (1999);及 「Protecting Groups」，PJ，Kocienski，Georg Thieme Verlag 144199.doc -31 - 201022234 (1994);及該等標準著作之任何更新版本。 在下文通用合成方法中，除非另有規定，否則取代基 R1、X、Z及Ar係如上文關於上式⑴化合物所定義。 下文途徑說明合成式（I)化合物之方法。熟習此項技術者 應瞭解其他方法同等可行。 流程1說明在適合之溶劑中、必要時添加適合之鹼（諸如 碳酸鉀）及/或添加劑（諸如碘化鈉），經由醚形成而自中間 物（II)及（III)製備式（I)化合物，其中（11)中為適合之 離去基。適合之離去基包括（但不限於）Br、j、甲磺醯 氧基及甲苯磺醯氧基。
(II) (III) 流程1 所用典型條件包括在室溫至溶劑之回流溫度的溫度下、 將通式（II)吡咯啶及通式（III)羥基-芳基化合物連同碳酸 鉀、碳酸鉋或1,8-重氮雙環[5.4.0]十一-7-烯（DBU)—起於 二甲亞礙（DMSO)、二甲基甲醯胺（DMF)或乙腈中授拌。適 合之替代方案為使用添加劑（諸如埃化納或填化四丁基錢） 以及鹼。可使用任何適合之溶劑代替上述溶劑。應使用至 少一當量之中間物羥基芳基化合物（III)及至少一當量之驗 且必要時可使用過量之一或兩者。當中間物（η)中z為 (:(0)0((:,-6烷基）時，若需要（I)中之z=C〇2H，則所需水解 可藉由在醚形成發生之後將適合之鹼及/或水添加至反應 144199.doc -32· 201022234 混合物中來當場進行。用於此水解之適合鹼包括氫氧化鋰 或氫氧化納。 流程2說明自受保護之通式（IV)中間物製備通式（II)吡咯 啶中間物之途徑，其中PG為適合之N-保護基。可使用任 何適合之氮保護基（如 T.W. Greene 及P.G. Wuts,「Protecting Groups in Organic Synthesis」，第 3版，Wiley-Interscience， 1999中所述）。適用於本文之常見氮保護基（PG)包括第三 丁氧羰基（t-Boc)，其易藉由酸（諸如三氟乙酸或氯化氫）於 有機溶劑（諸如二氯甲烷或1，4-二噁烷）中處理加以移除； 及苯甲基，其易藉由在適合之催化劑存在下氫化或藉由氣 甲酸1 -氣乙酯處理加以移除。
(IV) (V) (II) 流程2 Ο 式（iv)化合物可藉由熟習此項技術者熟知之方法、例如 參考文獻先例及/或本文之製備或其常規修改來製得。 通式（V)化合物可藉由移除N-保護基（PG)來製得。舉例 而言，若PG為苯甲基，則其可易藉由在適合之催化劑存在 下氫化或藉由氯甲酸1-氯乙酯處理加以移除，或若PG為苯 甲醯基，則其可易藉由在酸水溶液中回流加以移除。 當X表示直接鍵時，可使用標準醯化化學技術，諸如使 用適合（活化）之酸（諸如酸氯化物WCOCI或酸酐（ί^(：〇)20) 144199.doc -33- 201022234 使中間物（V)醯化來引入-CCCOR1基團以得到通式（II)化合 物。醯化較佳使用酸氣化物與適合之鹼（諸如三乙胺）於諸 如二氯甲烧、1，2二氣乙烧或四氫呋喃之溶劑中進行。酸 氯化物RtOCl可在市面上購得或熟習此項技術者參考文 獻先例可熟知。 當X表示-NH-時，可藉由式（V)中間物與適合之異氰酸酯 WNCO反應來引入(^(Ο)ΝΗΙΙ1基團以得到式（II)化合物。脲 形成較佳使用異氰酸酯與適合之鹼（諸如三乙胺）於諸如二 氣甲烷、1，2二氣乙烷或四氫呋喃之溶劑中進行。異氰酸 酯RWCO可在市面上購得或熟習此項技術者參考文獻先例 可熟知。 當X表示-0-時，可使用標準胺基曱酸酯化學技術引入 qCOOR1基團。胺基甲酸酯形成較佳使用適當氣碳酸酯 R^CKCCOCl及式（V)中間物與適合之鹼（諸如碳酸氫鈉）於諸 如二氣曱烷、1,2二氣乙烷或四氫呋喃之溶劑中進行以得 到式（II)化合物。氣碳酸酯i^OCCCOCl可在市面上購得或熟 習此項技術者參考文獻先例可熟知。 通式（III)之試劑/中間物可在市面上購得或熟習此項技 術者參考文獻先例及/或本文中之製備可熟知。 流程3說明用以製備通式（I)化合物之途徑，其中吡咯啶 氮被保護且在最終步驟中引入(^(COXR1。 144199.doc • 34- 201022234
Ar-OH
在流程3中，使通式（IV)中間物依前述流程1中所述之醚 φ 化反應發生反應以得到受保護之中間物（VI)，氮保護基可 使用標準脫除保護基策略加以移除以得到通式（VII)化合 物。可使用任何適合之氮保護基（如T. W. Greene及P.G. Wuts，「Protecting Groups in Organic Synthesis」，第 3版， Wiley-Interscience，1999 中所述）。 可如以上流程2所述使脫除保護基之中間物（VII)醯化來 引入C^COXR1基團。若X=鍵，則此反應較佳可經由酸氯化 物與適合之鹼（諸如三乙胺）於諸如二氯甲烷、1，1二氯乙烷 ® 或四氫呋喃之溶劑中達成。若x=-o-，則此反應較佳使用 適當氯碳酸酯R^CKCC^Cl與適合之鹼（諸如碳酸氫鈉）於諸 如二氯甲烷、1,2二氯乙烷或四氫呋喃之溶劑中進行。若 ，貝|J此反應較佳可經由異氰酸酯與適合之鹼（諸如 三乙胺）於諸如二氣曱烷、1，2二氯乙烷或四氫呋喃之溶劑 中達成。 式（VII)中間物可自流程2中所述之式（IV)中間物製備， 其中吼咯啶可用適合之氮保護基（PG)保護，其中較佳保護 144199.doc -35- 201022234 基為t-Boc、苯甲基或苯甲醯基。 根據另一實施例，本發明提供通式（π)之新穎中間化合 物。 本發明之化合物可以完全非晶形至完全結晶範圍内之固 態連續體形式存在。術語「非晶形」係指一種狀態，在該 狀態下物質在分子層級缺乏長程有序性，且視溫度而定可 顯示固體或液體之物理特性。通常此等物質不產生獨特χ 射線繞射圖案，且儘管顯示固體特性，但更正式而言可描 述為液體。加熱後，固體特性即變為液體特性，此變化特 藝 徵為狀態變化，通常為二級狀態變化（「玻璃轉移」）。術 語「結晶」係指一種固相，其中物質在分子層級具有規則 有序之内部結構且得到具有確定峰之獨特χ射線繞射圖 案。此等物質當充分加熱時亦顯示液體特性，但固體變為 液體之特徵為相變，通常為一級相變（「熔點」）。 本發明之化合物亦可以非溶劑化形式及溶劑化形式存 在。術語「溶劑合物」在本文中用以描述包含本發明之化 合物及一或多種醫藥學上可接受之溶劑分子（例如乙醇）之 ® 分子錯合物。當該溶劑為水時，採用術語「水合物」。
目前所接受之有機水合物之分類系統為視分隔位點、通 道或金屬離子配位水合物而定之分類系統，參看K R
Morris之「p〇iymorphism in pharmaceutical Solids」（H. G.
Brittain編，Marcel Dekker，1995)。分隔位點水合物為藉 由插入有機分子使水分子彼此分隔而不直接接觸之水合 物。在通道水合物中，水分子處於晶格通道中，在該等通 144199.doc • 36 · 201022234 道中其緊挨著其他水分子。在金屬離子配位水合物中，水 分子與金屬離子結合。 當溶劑或水緊密結合時，複合物具有不隨濕度而變之明 確化學計量關係。然而當溶劑或水微弱結合時（如在通道 /谷劑合物及吸濕性化合物中），水/溶劑含量將隨濕度及乾 燥條件而變。在此等情況下，以非化學計量為準。 ❿ ❹ 在本發明之範疇内亦包括多組份錯合物（除鹽及溶劑合 物外），其中藥物及至少一種其他組份係以化學計量之量 或非化學計量之量存在。此類型之錯合物包括籠形物（藥 物-主體包涵錯合物）及共晶體。後者通常定義為中性分子 成份經由非共價相互作用結合在一起的晶體錯合物，但亦 可為中性分子與鹽之錯合物4藉由溶融結晶、自溶劑再 結晶或以物理方式將組份一起研磨來製備共晶體，參看〇 Almarsson^M. J. Zaworotko, Chem Commun, 17^1889-1896，（2004)。欲一般性回顧多組份錯合物，參看 Haleblian，J Pharm Sci，64 (8), 1269 1288,（1975年 8月卜 本發明之化合物在合適條件下亦可以介晶態（介相或液 晶)存在。介晶態為介於真正結晶態與真正液體狀態⑽融 物或溶液)之間的中間態、。由溫度變化引起之介晶現象係 描述為「向熱性」，且因添加第：組份（諸如水或另一溶船 引起之介晶現象係描述為「向液性」。可能形成向液性介 相之化合物係描述為「兩親媒性」且由具有離子極性端基 (諸如彻.Na+、_Co〇.K+或哪·⑽或非離子極性㈣ (諸如-NN (CH3)3)之分子組成。關於更多資訊，參看n j 144199.doc •37- 201022234
Hartshorne 及 A· Stuart, Crystals and the Polarizing Microscope，第 4版（Edward Arnold, 1970)。 下文所有對式（I)化合物之提及均包括提及其鹽、溶劑合 物、多組份錯合物及液晶，及其鹽之溶劑合物、多組份錯 合物及液晶。 如上所示，式（I)化合物之所謂「前藥」亦屬於本發明之 範疇内。因此，當投與體内或體表時，某些自身可具有極 小或無藥理學活性之式（I)化合物之衍生物可例如藉由水解 分裂而轉化為具有所需活性之式I化合物。此等衍生物稱 作「前藥」。關於使用前藥之其他資訊可見於「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」，第 14 卷，ACS Symposium Series (T. Higuchi及 W. Stella)及「Bioreversible Carriers in Drug Design」，Pergamon Press, 1987 (E. B. Roche編， American Pharmaceutical Association) ° 本發明之前藥可藉由熟習此項技術者已知之作為「前藥 部分」之特定部分置換式（I)化合物中存在之適當官能基來 產生，例如 H. Bundgaard 之「Design of Prodrugs」 (Elsevier, 1985)中所述。 本發明之前藥的一些實例包括 (i) 式（I)化合物之醚，當式（I)化合物含有醇官能基（-OH) 時，例如式（I)化合物之醇官能基之氫經（C^-Cd烷醯 氧基甲基置換之化合物；及 (ii) 式（I)化合物之醯胺，當式（I)化合物含有一級或二級 胺基官能基（-NH2或-NHR，其中R^H)時，例如（視情 144199.doc -38 - 201022234 況而定）式（i)化合物之胺基官能基之一或兩個氫經 (Ci-C1Q)烧醯基置換之化合物。 根據别述實例及其他前藥類型之實例的置換基團之其他 實例可見於上述參考文獻中。 此外，某些式（I)化合物本身可充當其他式⑴化合物之 前藥。 本發明之範疇内亦包括式（1)化合物之代謝物，亦即投與 藥物後活體内形成之化合物。因此本發明之範疇内涵蓋式 (I)化合物在活體内形成時之代謝物。 式（I)化合物含有一或多個不對稱碳原子且因此可以兩種 或兩種以上立體異構體形式存在。當式（1)化合物含有烯基 或伸烯基時，可為順/反（或Z/E)幾何異構體❹當結構性異 構體可經由低能障壁互相轉化時’可發生互變異構現象 (「互變異構性」）。此在含有例如亞胺基、酮基或肟基之 式（I)化合物中可呈現質子互變異構之形式，或在含有芳族 部分之化合物中可呈現所謂價互變異構之形式。由此可 見，單一化合物可呈現一種以上類型之異構現象。本發明 之範嘴内包括式I化合物之所有立體異構體、幾何異構體 及互變異構形式，包括呈現一種以上類型之異構現象的化 合物’及其一或多者之混合物。亦包括酸加成鹽或鹼鹽， 其中相對離子具有光活性’例如心乳酸鹽或離胺酸，或 為外消旋體’例如ί//-酒石酸鹽或d/_精胺酸。 可藉由熟習此項技術者熟知之習知技術（例如層析及分 步結晶）來分離順/反異構體。 144199.doc -39· 201022234 用於製備/分離個別對映異構體之習知技術包括自適合 之光學純前驅體對掌性合成或使用例如對掌性高壓液相層 析（Η P L C )解析外消旋體（或鹽或衍生物之外消旋體）。 或者，可使外消旋體（或外消旋前驅體）與適合之光活性 化合物（例如醇，或若式⑴化合物含有酸性或鹼性部分 時，則為鹼或酸，諸如卜苯乙胺或酒石酸）反應。可藉由層 析及/或分步結晶法分離所得非對映異構體混合物且藉 由熟習此項技術者熟知之手段，將非對映異構體中一或兩 者轉化為相應純對映異構體。 可使用不對稱樹脂層析法（通常HPLC)(其中移動相由含 有0至50體積％(通常2體積％至2〇體積％)之異丙醇及〇至5體 積。/。之烷基胺（通常〇.1%二乙胺）之烴（通常為庚烷或己烷） 組成）獲得呈富集對映異構體之形式的本發明之對掌性化 合物（及其對掌性前驅體p濃縮溶離液，得到富集混合 物。 當任何外消旋體結晶時，可產生兩種不同類型之晶體。 第一類型為上文所提及之外消旋化合物（真實外消旋體）， 其中產生一種含有等莫耳量之兩種對映異構體的均質晶體 形式。第二類型為外消旋混合物或晶團，其中產生等莫耳 量之兩種晶體形式，其各自包含單一對映異構體。 儘管存在於外消旋混合物中之兩種晶體形式具有相同物 理特性，但與真實外消旋物相比，其可能具有不同物理特 性。外消旋混合物可藉由熟習此項技術者已知之習知技術 來分離，參看例如E. L. EHel及s H Wilen2Υ 144199.doc •40- 201022234 〇f Organic Compounds j (Wiley, i994) o 本發明包括所有醫藥學上可垃為 平干上了接又之標記同位素之式（I)化 5物’其中一或多個原子已置換為具有相同原子序數，但 原子質量或質量數不同於自，然界中居主導之原子質量或質 量數的原子。 適於包含於本發明化合物中 σ物甲之冋位素的實例包括氫之同 位素’諸如2Η及3Η ;碳之同位音，味i η ,, 火丨'J姐京，堵如uc、13c及14c ;氣
之同位素，諸如36C1 .盡夕η V* 者如LI，虱之冋位素，諸如1S]p ;碘之同位 素，諸如1231及1251 ;氮之同位音， 轧 < 丨J伹京，諸如13n及15n ;氧之同 位素’諸如15〇17〇努18〇·来
布如U 0及0,嶙之同㈣，^32p;K 之同位素，諸如35s。 某些標記同位素之式⑴化合物（例b併有放射性同位素 之彼等物）適用於藥物及/或受質組織分布研究。放射性同 位素氣（亦即3H)及碳14(亦即“c)因其易合併及债測方式簡 便而尤其適用於此目的。 經諸如氘（亦即2H)之較重同位素取代可得到由較大代謝 穩定性所產生之某些治療優勢，例如活體内半衰期延長或 劑量需要量降低，且因此可優選用於一些情況下。 經諸如nc、18f、15〇及13N之正電子發射同位素取代可 適用於正電子發射斷層掃描（p〇sitr〇n EmissiQn Topography，PET)研究以檢查受質受體占有率。標記同位 素之式（I)化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技 術’或藉由類似於隨附實例及製備中所述之方法，使用適 當之標記同位素之試劑代替先前採用之未標記試劑來製 I44199.d〇c 201022234 備。 本發明之醫藥學上可接受之溶劑合物包括結晶溶劑可經 同位素（例如d2o、d6_丙網、d6_DMS〇)取代之彼等溶劑合 物。 應評估式(I)化合物之生物醫藥學特性，諸如溶解性及溶 _ 液穩定性（涵蓋pH值）、料㈣，以選擇最適於治療所提 及之適應症的劑型及投與途徑。 意欲用於醫藥用途之本發明化合物可以結晶或非晶形產 物形式投與。其例如可藉由諸如沈澱、結晶、冷凍乾燥、_ 喷霧乾燥或蒸發乾燥之方法、以固體塞、粉末或膜之形式 獲得。微波或射頻乾燥可用於此目的。 本發明之化合物可單獨投與或與—或多種本發明之其他 化合物組合或與一或多種其他藥物（或呈其任何組合）組合 來投與。 本發明之化合物可與PDE5抑制劑組合投與。因此在本 發明之另一態樣中，提供一種呈組合製劑形式的醫藥產 物，其含有式（I)之EP2拮抗劑及一或多種PDEV抑制劑，該參 等樂劑可同時、分開或依序使用以治療子宮内媒組織異位 症及/或子宮肌瘤。 適於與本發明之化合物組合使用之PDEV抑制劑包括（但 不限於）： ⑴較佳5-[2·乙氧基-5_(4_甲基_丨_哌嗪基磺醯基）苯基]_卜 甲基-3-正丙基·ι，6_二氫·7Η_吡唑并[4 3 d]嘧啶·7__ (西地那非（sildenaHl)，例如以Viagra®出售），其亦稱 H4199.doc -42- 201022234 為l-[[3-(6,7-二氫-1-甲基-7-侧氧基·3-丙基-1H-D比唑并 [4,3-d]嘧啶-5-基）-4-乙氧基苯基]項醯基]_4_甲基哌嗪 (參看EP-A-0463756) ; 5-(2-乙氧基-5-(N-嗎啉基）乙醯 基苯基）-1-曱基-3-正丙基-1,6-二氫_711-"比嗤并[4,3-d] •嘧啶-7-酮（參看 EP-A-0526004); 3-乙基-5-[5-(4-乙基 •哌嗪-1-基續醯基）-2-正丙氧基苯基]_2-(。比啶-2-基）甲 基-2,6·二氫·7Η-吼β坐并[4,3-d]嘧。定-7-酮（參看WO 98/49166)，3-乙基-5-[5-(4-乙基旅嗓_ι_基確醯基）_2_ ® (2-甲氧基乙氧基）吡啶-3-基]-2-(吡啶_2_基）甲基-2,6_ 二氫- 7Η-°比吐并[4,3_d]喷唆-7-酮（參看 w〇99/54333); (+)-3_乙基_5-[5-(4_乙基哌嗪-1-基磺醯基）_2_(2_甲氧 基-1(R)-曱基乙氧基）吡啶-3-基]-2-甲基-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮，其亦稱為3_乙基_5_{5_[4•乙 基旅嗪-1-基磺醯基]-2-([(lR)-2-曱氧基-甲基乙基] 氧基）吡啶-3-基}·2·曱基-2,6-二氫_7H_吡唑并[4 3_d]嘧 φ 啶_7·酮（參看W〇99/54333); 5-[2-乙氧基_5_(4·乙基哌 °秦-1-基％酿基）〇比α定_3_基]_3 -乙基_2_[2-甲氧基乙基] 2,6-二氫-7Η-吡唑并[4,3-d]嘧啶·7_酮，其亦稱為Κ{6· 乙氧基-5-[3-乙基-6,7-二氫-2-(2-甲氧基乙基）_7_侧氣 基-211-"比唑并[4,3-〇1]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺醯基卜4_ 乙基旅嗓（參看WO ΟΙ/πΐυ，實例s) ; 5·[2_異丁氣 基-5-(4-乙基哌嗪-1 -基磺醯基）„比啶_3_基]·3_乙基 (1-甲基哌啶-4·基）-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3_d]嘧啶| 酮（參看WO 〇1/27113,實例15); 5_[2_乙氧基5(4乙 144199.doc -43- 201022234 基哌嗪-1-基磺醯基）n比啶·3_基]_3乙基_2苯基_2 6_二 氫-7Η-吡唑并[4,3-d]嘧啶_7-_(參看w〇 01/27113，實 例66) ; 5-(5-乙醯基-2-丙氧基-3-吡啶基）-3-乙基-2-(1-異丙基-3-吖丁啶基）-2,6·二氫-7H-吡唑并[4,3-c/]嘧啶_ 7-酮（參看 WO 01/27112，實例 124); 5-(5-乙醯基-2-丁 氧基-3-吡啶基）·3·乙基-2-(1-乙基-3-吖丁啶基）-2,6-二 氫-7H-"比唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮（參看w〇 01/27112，實 例 132) ; (6R，12aR)-2,3,6,7，12，12a-六氫-2-甲基-6-(3,4-亞甲基二氧基苯基;)„比嗪并[2，，1，:6，1]11比啶并[3,4_ b]吲哚-1,4-二酮（他達拉非（tadalafil)，IC-351， Cialis®)，亦即已公開之國際申請案w〇95/19978中的 實例78及95之化合物，以及實例1、3、7及8之化合 物；2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-旅嗓-1-基-1-續酿基）_苯 基]-5 -曱基-7-丙基- 3H-咪唾并[5, l-f][l，2,4]三唤-4-酮 (伐地那非（vardenafil)，LEVITRA®)，其亦稱為 1·[[3-(3,4-二氫-5-甲基-4-側氧基-7-丙基咪唑并[5,1-f]-不對 稱三嗪-2-基）-4-乙氧基苯基]磺醯基]-4-乙基哌嗪，亦 即已公開之國際申請案WO 99/2料33中之實例20、 19、337及336之化合物；已公開之國際申請案WO 93/07124(EISAI)中之實例 11 的化合物；RotellaDP, J. Mec?. C/zew,, 2000, 43，1257 中之化合物 3 及 14; 4-(4-氣苯甲基）胺基-6,7,8-三甲氧基喹唑啉；N-[[3-(4,7-二 氫-1-甲基-7-側氧基-3-丙基-1Η-η比嗤并[4,3-d] -哺贫-5-基）-4-丙氧基苯基]磺醯基]-1-甲基-2-"比咯啶丙醯胺 144199.doc -44· 201022234 [「DA-8159」（WO 00/27848 之實例 68)];及 7,8-二氫_ 8-侧氧基-6-[2-丙氧基苯基]-1//·咪唑并[4,5-g]喹唑啉 及1-[3-[1-[(4-氟苯基）甲基]_7,8_二氫-8-側氧基-1//-咪 唾并[4,5-g]喹唑啉_6_基]-4-丙氧基苯基]甲醯胺；4-[(3-氣-4-甲氧基苯甲基）胺基]_2-[(2S)-2-(羥甲基）吼咯 咬-1-基]-N-(嘧咬-2-基甲基）嘧咬-5-曱醯胺（TA-1790) ; 3-(1-甲基-7-側氧基-3-丙基-6,7-二氫-1H-吡唑 并[4,3-d]嘧啶-5-基）-N-[2-(l -甲基吡咯啶-2-基）乙基]-4-丙氧基苯磺醯胺（DA 8159)及其醫藥學上可接受之 鹽。 (Π) 4-溴-5-(吼啶基甲胺基）-6_[3_(4-氣苯基）_丙氧基]_ 3(2H)噠嗪酮；1-[4-[(1，3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基甲 基）胺基]-6-氣-2-啥唾琳基]-4-略咬-甲酸單納鹽；（+)-順5,6&，7,9,9,9汪-六氫-2-[4-(三氟甲基）-苯基甲基-5-甲 基-環戊二烯并[4,5]咪唑并[2，l-b]嘌呤-4(3H)酮；呋洛 西林（furazlocillin);順-2-己基-5-甲基-3,4,5,6a,7,8, 9,9a-八氫環戊二烯并[4,5]-咪唑并[2，l-b]嘌呤-4-酮； 吲哚-6-甲酸3-乙醯基-l_(2-氣苯曱基）_2_丙酯；3-乙醯 基-1-(2-氯苯曱基）-2-丙基吲η朵_6_甲酸酯；4-溴-5-(3-°比啶基曱胺基）-6-(3-(4-氣苯基）丙氧基）-3-(2H)噠嗪 酮；1-曱基-5(5-(N-嗎啉基）乙醯基_2_正丙氧基苯基）_ 3-正丙基-1,6-二氫-7Η-α比吐并（4,3-d)嘴咬-7-酮；1-[4-[(1，3-苯并間二氧雜環戊烯_5_基甲基）胺基]_6_氣_2_喹 唾琳基]辰咬曱酸單納鹽；Pharmaproj ects第45 16號 144199.doc • 45· 201022234 (Glaxo Wellcome) ; Pharmaprojects 第 5051 號（Bayer); Pharmaprojects 第 5064 號（Kyowa Hakko;參看 WO 96/ 26940) ; Pharmaprojects 第 5069號（Schering Plough); GF-196960(Glaxo Wellcome) ; E-8010及 E-4010(Eisai); Bay-38-3045及 38-9456(Bayer) ; FR229934及 FR226807 (Fujisawa);及 Sch，51866。 PD£V抑制劑較佳係選自西地那非、他達拉非、伐地那 非、DA-8159及5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺醯基）》比 咬-3 -基]-3 -乙基-2·[2-甲氧基乙基]-2，6 二氮-7 Η - 0比0坐弁 [4,3-d]嘧啶-7_酮。PDE5抑制劑最佳為西地那非及其醫藥 學上可接受之鹽。擰檬酸西地那非為較佳之鹽。 本發明之化合物可與VI a拮抗劑組合投與。因此，在本 發明之另一態樣中，提供一種呈組合製劑形式的醫藥產 物，其含有式（I)之EP2拮抗劑及一或多種Via拮抗劑，該 等藥劑可同時、分開或依序使用以治療子宮内膜組織異位 症及/或子宮肌瘤。 適合之升壓素Via受體拮抗劑例如為（4-[4-苯曱基-5-(4-甲氧基-哌啶-1-基甲基）-4丑-[1，2,4]三唑-3-基]-3,4,5,6-四 氫-2丑-[1,2·]聯吡啶），其為WO 2004/37809中之實例26。適 合之升壓素Via受體拮抗劑之另一實例為8-氣-5-甲基 四氫 -2H-[1，2'] 聯吡啶 -4- 基 ）-5,6- 二氫-411-2,3,5，10b-四偶氮基-苯并[e]奠，或其醫藥學上可接受之鹽 或溶劑合物，其為WO 04/074291中之實例5。 用於本發明之升壓素Via受體拮抗劑的其他實例為： 144199.doc -46- 201022234 SR49049(瑞考伐普坦(Relcovaptan))、阿托西班 (atosiban)(Tractocile®)、考尼伐（conivaptan)(YM-087)、 VPA-985、CL-3 85004、加壓催產素（Vasotocin)及 OPC21268。 另外，WO 01/58880中所述之Via受體拮抗劑適用於本發 明。 本發明之化合物可與降低雌激素含量或拮抗雌激素受體 之藥劑組合投與。因此，在本發明之另一態樣中，提供一 種呈組合製劑形式的醫藥產物，其含有式⑴之EP2拮抗劑 及一或多種降低雌激素含量或拮抗雌激素受體之藥劑，該 等藥劑可同時、分開或依序使用以治療子宮内膜組織異位 症及/或子宮肌瘤。 降低雌激素含量之藥劑包括促性腺激素釋放激素 (GnRH)促效劑、GnRH拮抗劑及雌激素合成抑制劑。拮抗 雌激素受體之藥劑（亦即雌激素受體拮抗劑）包括抗雌激 素。 適用於本發明之GnRH促效劑包括亮丙瑞林 (leuprorelin)(Prostap-Wyeth)、布舍瑞林（Suprefact-Shire)、戈舍瑞林（Zoladex-Astra Zeneca)、曲普瑞林（De-capeptyl-Ipsen)、那法瑞林（Synarel-Searle)、地洛瑞林 (Somagard-Shire)及組胺瑞林（histrelin/supprelin)(Ortho Pharmaceutical Corp/Shire)。 適用於本發明之GnRH拮抗劑包括替維瑞克 (teverelix)(亦稱為安他利（antarelix))、阿巴瑞克 (abarelix)(Plenaxis-Praecis Pharmaceuticals Inc.)、西曲瑞 144199.doc -47- 201022234 克（Cetrotide-ASTA Medica)、埃勒利斯（elagolix) (Neurocrine)及加尼瑞克（ganirelix)(Orgalutran-Organon)。 適用於本發明之抗雌激素包括他莫昔芬（tamoxifen)、法 索德斯（Faslodex)(Astra Zeneca)、艾多昔芬（idoxifene)(參 看 Coombes等人.（1995) Cancer Res. 55，1070-1074)、雷洛 昔芬（raloxifene)或 EM-652(Labrie，F 等人，（2001) J Steroid Biochem Mol Biol, 79, 213) ° 適用於本發明之雌激素合成抑制劑包括芳香酶抑制劑。 芳香酶抑制劑之實例包括福美司坦（Formestane)(4-OH雄固 稀二酿I(4-OH androstenedione))、依西美坦（Exemestane)、 阿那曲《坐（Anastrozole)(安美達錠（Arimidex))及來屈β坐 (Letroxole)。 本發明之化合物可與α-2-Δ配位體組合投與。因此，在 本發明之另一態樣中，提供一種呈組合製劑形式的醫藥產 物，其含有式（I)之EP2拮抗劑及一或多種α-2-Α配位體，該 等藥劑可同時、分開或依序使用以治療子宮内膜組織異位 症及/或子宮肌瘤。 適用於本發明之α-2-Δ配位體的實例為以下文獻中一般 或特定揭示之彼等化合物或其醫藥學上可接受之鹽：US 4024175(尤其加巴噴丁（gabapentin))、EP641330(尤其普瑞 G#(pregabalin))、US5563175、WO-A-97/33858、WO-A-97/33859、WO-A-99/31057、WO-A-99/31074、WO-A-97/29101、WO-A-02/085839(尤其[(lR，5R，6S)-6-(胺基甲 基）雙環[3.2.0]庚-6-基]乙酸）、\^〇-八-99/31075(尤其3-(1- 144199.doc -48- 201022234 胺基甲基-環己基曱基）-4Η-[1，2,4]噁二唑-5-酮及C-[1-(1H-四唑-5-基曱基）-環庚基]-甲胺）、WO-A-99/21824(尤其 (33,48)-(1-胺基甲基-3,4-二甲基-環戊基）-乙酸）、贾0-入-01/90052、WO-A-01/28978(尤其（Ια, 3α，5α)(3-胺基-甲基-雙環[3.2.0]庚-3-基）-乙酸）、ΕΡ0641330、WO-A-98/17627、WO-A-00/76958(尤其（3S，5R)-3-胺基甲基-5-曱 基-辛酸）、WO-A-03/082807(尤其（3S,5R)-3-胺基-5-曱基-庚酸、（3S，5R)-3-胺基-5-曱基-壬酸及（3S,5R)-3-胺基-5-曱 基-辛酸）、W0-A-2004/039367(尤其（25,4^-4-(3-氟-苯氧基 曱基）-吡咯啶-2-甲酸、（25,45)-4-(2,3-二氟-苯曱基）-吡咯 啶-2-曱酸、（2&45)-4-(3-氣苯氧基）脯胺酸及（2145)-4-(3-氟苯曱基）脯胺酸）、[卩1178034、£?1201240、％0-八-99/31074、WO-A-03/000642、WO-A-02/22568、WO-A-02/30871 ' WO-A-02/30881 ' WO-A-02/100392 ' WO-A-02/100347、WO-A-02/42414、WO-A-02/32736 及 WO-A-02/28881，該等所有專利均以引用的方式併入本文中。 可用於本發明之組合中的較佳α-2-Α配位體包括：加巴 噴丁、普瑞巴林、[(lR,5R,6S)-6-(胺基甲基）雙環[3.2_0]庚-6-基]乙酸、3-(1-胺基甲基-環己基曱基）-4Η-[1,2,4]噁二唑-5-酮、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基）-環庚基]-曱胺、（3S，4S)-(1-胺基曱基-3,4-二甲基-環戊基）-乙酸、（1α,3α，5α)(3-胺 基-甲基-雙環[3.2.0]庚-3-基）-乙酸、（3S,5R)-3-胺基曱基-5-曱基-辛酸、（3S,5R)-3-胺基-5-甲基-庚酸、（3S,5R)-3-胺基-5-甲基-壬酸、（3S,5R)-3-胺基-5-曱基-辛酸、（25·，45)-4-(3- 144199.doc -49- 201022234 氣苯氧基）脯胺酸及（2^,4^)-4-(3-氟苯曱基）脯胺酸或其醫藥 學上可接受之鹽。 可用於本發明之組合中的較佳α-2-Α配位體為（3S，5R)-3-胺基-5-曱基辛酸、（3S，5R)_3_胺基_5_曱基壬酸、 (3R，4R，5R)-3-胺基 _4,5-二曱基庚酸（3r，4R,5R)-3-胺基-4,5- 二甲基辛酸，及其醫藥學上可接受之鹽。 可用於本發明之組合中的尤其較佳α-2-Δ配位體係選自 加巴喷丁、普瑞巴林、（3S,5R)-3-胺基-5-甲基辛酸、 (3S，5R)_3_胺基曱基-5-甲基-辛酸、（1α，3α，5ο〇(3-胺基-甲 基-雙環[3.2.0]庚-3-基）·乙酸、（25,4^)-4-(3-氣苯氧基）脯胺 酸及（214^)-4-(3-氟苯曱基）脯胺酸或其任何醫藥學上可接 受之鹽。 本發明之化合物可與催產素受體拮抗劑組合投與。因 此，在本發明之另一態樣中，提供一種呈組合製劑形式的 醫藥產物，其含有式⑴之Ep2拮抗劑及一或多種催產素拮 抗劑’§玄等藥劑可同時、分開或依序使用以治療子宮内膜 組織異位症及/或子宮肌瘤。 適用於本發明之催產素受體拮抗劑之實例為阿托西班 (Ferring AB)、巴魯西班（barusiban)(Ferring ab)、TT-235(Northwestern University)及 AS-602305(Serono SA)。 上述已公開專利申請案之内容，尤其申請專利範圍中之 通式之治療活性化合物及其中所例示之化合物係以全文引 用的方式併入本文中。 本發明之化合物亦可與以下任一者或多者組合投與 144I99.doc 201022234 (i) 芳香酶抑制劑； (ii) 核激素受體調節劑； (iii) 血管生成抑制劑； (iv) VEGF抑制劑； 〇) 激酶抑制劑； (vi) 蛋白質法尼基（farnesyl)轉移酶抑制劑； (vii) 前列腺素受體拮抗劑； (viii) 前列腺素合成酶抑制劍； (ix) 生物類黃酮； (X) 烷化劑； (xi) 微管調節劑，例如微管穩定劑； (xii) 拓撲異構酶I抑制劑； (xiii) 蛋白酶抑制劑； (xiv) 趨化因子受體拮抗劑； (xv) 神經内分泌受體調節劑；或
(xvi) 抗NGF抗體，例如他尼珠（tanezumab)。 因此，在本發明之另一態樣中，提供一種呈組合製劑形 式的醫藥產物，其含有式⑴之EP2拮抗劑及以下任一者或 多者 (i) 芳香酶抑制劑； (ii) 核激素受體調節劑； (iii) 血管生成抑制劑； (iv) VEGF抑制劑； (v) 激酶抑制劑； 144199.doc 201022234 (Vi)蛋白質法尼基轉移酶抑制劑； (vii) 前列腺素受體拮抗劑； (viii) 前列腺素合成酶抑制劑·， (ix) 生物類黃酮； (X) 烷化劑； (XI) 微管調節劑’例如微管穩定劑； (xii>拓撲異構酶I抑制劑； (xiii) 蛋白酶抑制劑； (xiv) 趨化因子受體拮抗劑； (χν)神經内分泌受體調節劑；或 (=Vl)抗NGF抗體，例如他尼珠（tanezumab)， *藥劑可同時、分開或依序使用m療子宮内膜組織異 位症及/或子宮肌瘤。 般而3，本發明之化合物可以與一或多種醫藥學上可 接又之賦形劑、稀釋劑或載劑結合之調配物形式投與。術 浯賦形劑」在本文中用以描述除本發明之化合物外的任 何成伤。選擇賦形劑在很大程度上視諸如以下因素而定： 特定投與模式、賦形劑對溶解度及穩定性之影響及劑型性 質。 適用於傳遞本發明之化合物之醫藥組合物及其製備方法 對於熟習此項技術者顯而易知。此等組合物及其製備方法 可見於例如「Remingt〇n，spharmaceuticalSciences」，第^ 版（Mack Publishing Company, 1995)。 本發明之化合物可經口投與。經口投與可包括呑咽（以 J44199.doc 201022234 使得化合物進入胃腸道），及/或頰内、經舌及/或舌下投 與，化合物藉此自口直接進入血流中。 適用於經口投與之調配物包括固體、半固體及液體系 統’諸如錠劑；含有多微粒或奈米微粒、液體或粉末之軟 膠囊或硬膠囊；口含錠（包括液體填充口含錠）；口嚼物； 凝膠；快速分散劑型；膜；胚珠；喷霧劑；及頰内/黏膜 黏附貼片劑。 液體調配物包括懸浮液、溶液、糖漿及酿劑。此等調配 物可用作軟膠囊或硬膠囊（例如自明膠或羥丙基甲基纖維 素製成）中之填充劑且通常包含載劑（例如水、乙醇、聚乙 二醇、丙二醇、甲基纖維素或適合之油劑）及一或多種乳 化劑及/或懸浮劑。亦可藉由使固體（例如來自藥囊之固體） 復原來製備液體調配物。 本發明之化合物亦可以快速溶解、快速崩解之劑型使 用，諸如 Expert Opinion in Therapeutic patents，u ⑹， 981-986, Liang及Chen (2001)中所述之彼等劑型。 對於知劑劑型，視刺置而定，藥物可佔劑型之1重量％ 至80重量％，更通常佔劑型之5重量％至6〇重量❶。除藥物 之外，錠劑通常亦含有崩解劑。崩解劑之實例包括羥基乙 酸澱粉鈉、羧曱基纖維素鈉、羧曱基纖維素鈣、交聯羧甲 纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯吡咯啶酮、甲基 纖維素、微晶纖維素、經低碳烷基取代之羥丙基纖維素、 澱粉、預糊化澱粉及褐藻酸鈉。一般而言，崩解劑將佔劑 型之1重量％至25重量％，較佳5重量％至2〇重量％。 144199.doc -53· 201022234 黏合劑一般用以賦予銓 J藏劑調配物以黏著品質。適合之黏 合劑包括微晶纖維素、η® 、 月膠、糖、聚乙二醇、天然膝及合 成膠、聚乙婦η比洛η定駒 &剛、預糊化澱粉、羥丙基纖維素及羥 丙基甲基纖維素。鍵劍二 %劑亦可含有稀釋劑，諸如乳糖（單水 。物喷霧乾燥單水合物、無水物及其類似物）、甘露糖 醇、木糖醇、右旋糖H山梨糖醇m維素、搬 粉及二水合磷酸氫鈣。 鍵劑亦可視情況包含表面活性劑（諸如月桂基硫酸納及 聚山梨醇醋80)及滑動劑（諸如二氧切及滑石）。當存在 時，表面活性劑可佔錠劑之〇 2重量％至5重量％，且滑動 劑可佔錠劑之0.2重量％至1重量0/〇。 錠劑一般亦含有潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬 脂酸鋅、硬脂醢反丁稀二酸鈉及硬脂酸鎂與月桂基硫酸納 之混合物。潤滑劑一般佔錠劑之〇 25重量％至1〇重量％， 較佳0.5重量％至3重量％。 其他可能成份包括抗氧化劑、著色劑、調味劑、防腐劑 及掩味劑。 例示性錠劑含有至多約80%之藥物、約1〇重量％至約9〇 重量％之黏合劑、約0重量％至約85重量％之稀釋劑、約2 重量％至約10重量％之崩解劑及約〇.25重量％至約ι〇重量％ 之潤滑劑。 録:劑摻合物可直接壓縮或藉由滾筒壓縮以形成健劑。成 者可在製錠之前對錠劑摻合物或摻合物之部分進行展气土 粒、乾式造粒或溶融造粒、溶融凝結或擠壓。最終調配物 144199.doc • 54- 201022234 可包含一或多個層且可包覆包衣或未包覆包衣；其甚至可 囊封。 叙劑之調配論述於H. Lieberman及L. Lachman之 「Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets」，第 1卷（Marcel
Dekker，New York, 1980)。 •經口食用膜劑通常為水溶性或遇水膨脹之易撓薄膜劑 型，其可迅速溶解或黏附黏膜，且通常包含式⑴化合物、 成膜聚合物、黏合劑、溶劑、保濕劑、增塑劑、穩定劑或 乳化劑、黏度調節劑及溶劑^調配物中之一些組份可執行 一種以上功能。 成膜聚合物可選自天然多醣、蛋白質或合成水膠體，且 含量範圍通常為0·01至99重量％，更通常為30至80重量 %。 其他可能之成份包括抗氧化劑、著色劑、調味劑及香味 增強劑、防腐劑、唾液刺激劑、冷卻劑、共溶劑（包括油 ❹ 劑）、潤膚劑、膨化劑、消泡劑、界面活性劑及掩味劑。 本發明之膜劑通常藉由將塗布於可剝落襯底支撐物或紙 上之水性薄膜蒸發乾燥來製備。此可在乾燥烘箱或乾燥隧 道（通常為組合式塗布乾燥器）中進行，或藉由冷凍乾燥或 抽真空來進行。 用於經口投與之固體調配物可調配為即刻釋放及/或改 進釋放調配物。改進釋放調配物包括延遲釋放、持續釋 放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及經規劃釋放調配 物0 144199.doc 55- 201022234 適用於本發明目的之改進釋放調配物描述於美國專利第 6，106,864號中。其他適合之釋放技術（諸如高能分散液及 滲透粒子及包衣粒子）之細節可見於Verma等人之 「Pharmaceutical Technology On-line」，25 (2) 1 14 (2001)。WO 00/35298中描述使用口嚼錠達成控制釋放。 亦可將本發明化合物直接投與血流、肌肉或内臟中。適 用於非經腸投與之方式包括靜脈内、動脈内、腹膜内、鞘 内、室内、尿道内、胸骨内、顱内、肌肉内、滑膜内及皮 下投與。適用於非經腸投與之裝置包括針（包括微針）注射⑩ 器、無針注射器及輸液技術。 非經腸調配物通常為水溶液，其可含有賦形劑，諸如 鹽、碳水化合物及緩衝劑（較佳達成3至9之？11值），但對於 一些應用而言，其可較宜調配為無菌非水性溶液，或乾燥 形式以與適合之媒劑（諸如無菌無熱原質水）結合使用。 在無菌條件下製備非經腸調配物（例如藉由床乾）可使用 熟習此項技術者所熟知之標準醫藥技術容易地實現。 用於製備非經腸溶液之式（j)化合物的溶解度可藉由使用 適當調配技術（諸如合併增溶劑）來增大。 非經腸投與之調配物可調配為即刻釋放及/或改進釋放 - 調配物。改進釋放調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝 釋放、控制釋放、乾向釋放及經規劃釋放。因此，本發明 之化口物可調配為懸浮液或固體、半固體或觸變性液體以 便以提供活性化合物之改進釋放的植入式儲存物形式來投 與°此等調配物之實例包含塗有藥物之血管支架及包含負 144199.doc .56· 201022234 載藥物之聚（c//_乳酸_共_經基乙酸）(PGLA)微球體之半固體 及懸浮液。 本發明之化合物亦可表面、真皮（内）或經皮投與皮膚或 黏膜。用於此目的之典型調配物包括凝膠、水凝膠、洗 脅J /谷液乳膏、軟膏、敷粉、敷料、發泡體、膜劑、皮 膚貼片劑、糯米紙囊劑、植入物、海綿、纖維、繃帶及微 乳液。亦可使用脂質體。典型載劑包括醇、水、礦物油、 Φ 液體石蠟脂、白石蠟脂、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可合 併穿透增強劑，參看例如Finnin&Morgan之J Pharm Sci， 88 (10)，955-958(1999年 10月）。 其他表面投與方式包括藉由電穿孔、離子導入療法、超 曰波透入療法（ph〇n〇ph〇resis4 s〇n〇ph〇resis)及微針或無針 (例如 PowderjectTM、Bi〇jectTMf)注射之傳遞。 可將表面投與之調配物調配為即刻釋放及/或改進釋放 調配物。改進釋放調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝 φ 釋放、控制釋放、靶向釋放及經規劃釋放。 本發明之化合物亦可鼻内投與或吸入投與，其通常呈乾 粉形式（單獨，或混合物，例如與乳糖之乾燥推合物，或 混合組份粒子，例如與諸如磷脂醯膽鹼之磷脂混合）自乾 粉吸入器投與，呈氣霧噴霧劑形式自加壓容器、泵、噴灑 器、霧化器（較佳為使用電流體動力產生細霧之霧化器）或 使用或不使用適合之推進劑（諸如丨丄丨，^四氟乙烷或 1，1，1，2,3,3’3-七氟丙烷）的喷霧器投與，或呈滴鼻劏形式投 與。對於鼻内使用，散劑可包含生物黏著劑，例如聚葡^ 144】 99.doc -57- 201022234 胺糖或環枸精。 加壓容器、泵、噴灑器、霧化器或噴霧器含有本發明化 合物之溶液或懸浮液，其包含例如乙醇、乙醇水溶液，或 適用於分散、溶解或延長釋放活性物質的替代劑、作為溶 劑之推進劑及可選界面活性劑，諸如脫水山梨糖醇三油酸 酯、油酸或募聚乳酸。 在用於乾粉或懸浮液調配之前，將藥品微粉化至適於吸 入傳遞之尺寸（通常小於5微米）。此可藉由任何適當之粉碎 法來達成，該粉碎法諸如螺旋噴射研磨、流體化床喷射研❹ 磨、形成奈米粒子之超臨界流體處理、高壓均質化或噴霧 乾燥。 適用於吸入器或吹入器之膠囊（例如自明膠或羥丙基曱 基纖維素製得）、發泡藥及藥筒經調配可含有本發明化合 適α之粕末基質（諸如乳糖或殿粉）及效能改良劑（諸如 白胺酸、甘露醇或硬脂酸鎂）的粉末混合物。乳糖可為無 〆呈單水a物开）式，後者較佳。其他適合之賦形劑包括 =葡萄糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇 '果糖、碜
庶糖及海藻糖D 適用於使用電流體動力學產生細霧之霧化器之溶液調酉己. 物每次致動可含有】叫至2〇邮本發明之化合物，且致動 ^積可自！ W變化至100μ1。典型調配物可包含式（ι)之化 口物' 丙二醇、無菌水、乙醇及氯化納。可替代丙二醇使 用之替代性溶劑包括甘油及聚乙二醇。 可將適合之調味罐如薄荷料左薄荷醇（lev。麵制)） 144199.doc -58* 201022234 或甜味劑（諸如糖精或糖精鈉）添加至彼等意欲吸入/鼻内投 與之本發明調配物中。 可使用例如PGLA將吸入/鼻内投與之調配物調配為即刻 釋放及/或改進釋放調配物。改進釋放調配物包括延遲釋 放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及經規劃 釋放調配物。 本發明之化合物可例如以栓劑、子宮托或灌腸劑之形式 經直腸或經陰道投與。可可脂為傳統栓劑基質，但適當時 可使用各種替代物。 可將經直腸/經陰道投與之調配物調配為即刻釋放及/或 改進釋放調配物。改進釋放調配物包括延遲釋放、持續释 放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及經規劃釋放調配 物。 本發明之化合物可與可溶性大分子實體（諸如環糊精及 其適合之衍生物或含聚乙二醇之聚合物）組合以改良其溶 解度、溶解速率、掩味性、生物可用性及/或穩定性以便 以任何上述投與模式使用。 藥物-環糊精錯合物經發現例如一般適用於大多數劑型 及投與途徑。包合錯合物與非包合錯合物均可使用。作為 與藥物直接錯合之替代方式’可將環糊精用作輔助添加 劑，亦即用作載劑、稀釋劑或溶解劑。α-環糊精、β_環糊 精及γ-環糊精最常用於此等目的，其實例可見於國際專利 申請案第WO 91/11172號、第WO 94/02518號及第 98/55148號。 144199.doc -59· 201022234 由於可能需要將活性化合物組合投與以例如達成治療特 定疾病或病狀之目的，因此在本發明之範疇内，兩種或兩 種以上醫藥組合物（其中至少一者含有本發明之化合物）宜 以適於共投與組合物之套組形式組合。 因此，本發明之套組包含兩種或兩種以上獨立醫藥組合 物（其中至少一者含有本發明之式（1)化合物），及獨立持= 該等組合物之構件，諸如容器、分裝瓶或分裝羯包。此套 組之實例為用於封裝錠劑、膠囊及其類似物之熟悉發泡 裝。 本發明之套組尤其適用於例如經口及非經腸投與不同劑 型，適用於在不同給藥間隔時間投與獨立組合物或適用 於相對於彼此來滴定獨立組合物。為有助於順應性，套組 通常包含投藥說明書，且可具備所謂記憶輔助物。 技與至人類患者時，本發明化合物之總日劑量一般在< ^ mg至1000 mg之範圍内，此當然視投與模式而定。舉例而 言，經口投與可需要<i mg至1〇〇〇 mg之總日劑量，而靜脈 内劑量可僅需<1 mg至5〇〇 mg。總日劑量可以單次劑量或 分次劑量投與，且可在醫師判斷下、以超出本文所指定之 典型範圍的劑量投與。 此等劑量係基於體重為約60 kg至80 kg之平常人類個 體。醫師能夠容易地判定體重超出此範圍之個體（諸如嬰 兒及老年人）之劑量。 如本文中所用，術語「治療」意謂減輕症狀、暫時性或 永久性消除病因，或預防或減緩症狀出現。術語「治療」 144199.doc .60· 201022234 包括減輕、消除病因（暫時性或永久性），或預防與子宮内 膜組織異位症及/或子宮平滑肌瘤相關之症狀及病症。治 療可為預治療，以及症狀發作時之治療。 本發明之式（I)化合物可用作EP2拮抗劑治療各種疾病病 況。該等EP2拮抗劑對EP2受體較佳呈現低於約1000 nM， 更佳低於500 nM，然而更佳低於約100 nM且仍然更佳低於 約50 nM的以IC5〇表示之功能效能，其中EP2功能效能之該 IC5〇度量可使用下文方案1進行。使用此分析法，本發明之 化合物的以下實例對EP2受體呈現低於約1000 nM的以IC50 表示之功能效能。 本文較佳化合物對EP2受體呈現如前文所定義之功能效 能且對EP2之選擇性大於DPI。較佳地，該等EP2拮抗劑對 EP2之選擇性大於DPI，其中與DPI受體相比，該等EP2受 體拮抗劑對EP2受體的功能選擇性為至少約10倍，較佳至 少約20倍，更佳至少約30倍，甚至更佳至少約100倍，更 佳至少約300倍，甚至又更佳至少約500倍且尤其至少約 1000倍，其中該等相對選擇性評估係基於對DPI及EP2功 能效能之度量，其可使用本文所述之分析法來進行。使用 下文方案2量測DPI活性。 較佳地，該等EP2拮抗劑對EP2之選擇性大於EP4，其中 與EP4受體相比，該等EP2受體拮抗劑對EP2受體的功能選 擇性為至少約10倍，較佳至少約20倍，更佳至少約30倍， 甚至更佳至少約100倍，仍然更佳至少約300倍，甚至又更 佳至少約500倍且尤其至少約1000倍，其中該等相對選擇 144199.doc •61- 201022234 性評估係基於對EP4及EP2功能效能之度量，其可使用如 本文所述之分析法來進行。使用下文方案3量測EP4活性。 最佳為EP2拮抗劑對EP2之選擇性大於DPI及EP4，其中 與DPI及EP4受體相比，該等EP2受體拮抗劑對EP2受體的 功能選擇性為至少約10倍，較佳至少約30倍，更佳至少約 100倍，仍然更佳至少約300倍，甚至又更佳至少約1000 倍。 可使用下述方案測試本發明之化合物。 1.0量測化合物活體外拮抗CHO細胞中之重组人類前列線 素E2受髏之效能（IC50) 前列腺素E2(EP-2)受體為Gs偶合受體且PGE2對該受體之 促效作用可引起細胞内腺苷酸環化酶活化，該酶可合成第 二信使信號傳導分子3'，5’-環單磷酸腺苷（cAMP)。以近似 等於EC5G值之PGE2(5 nM)刺激表現重組人類EP-2受體之 CHO細胞以得到最大cAMP信號。用潛在拮抗劑化合物處 理經刺激之重組EP-2細胞後，量測cAMP含量之降低且如 下計算效能（IC50)。
使用標準分子生物學方法建立以編碼人類前列腺素E2之 全長cDNA穩定轉染的中國倉鼠卵巢（CHO)細胞株。將測試 化合物以4 mM溶解於二甲亞颯（DMSO)中。一系列以11點 半對數單位增量稀釋之測試化合物於DMSO中製備，接著 於包含磷酸鹽緩衝生理鹽水（PBS)及0.05%氧化異丙烯F-127界面活性劑之緩衝液中以1/40稀釋。收穫80-90%匯合 之新鮮培養細胞且再懸浮於90%生長培養基/10% DMSO 144199.doc -62- 201022234 中。使用平面冷康器冷;東細胞且以冷滚等分試樣形式儲存 於液氮中之冷;東小瓶（cryovial)中直至實驗之日。在抓水 浴中將細胞之小瓶解;東2分鐘，接著轉移至1〇峰貝可氏 改良之伊格爾氏培養基（DulbeCC〇is Modified Eagle,s • Medium’觀陶中。接著以1000 g離心細胞5分鐘，且以 1，000,000個細胞/毫升將小球再懸浮於DMEM中。將 個細胞（5 μΐ)添加至384孔分析盤中之5 4化合物稀釋液系 φ 列中且在37C下預培育30分鐘。添加5 pL促效劑（15 ηΜ PGE2含於PBS中，以得到5 nM FAC)且將分析盤在37它下 進一步培育90分鐘。接著使用以套組形式（GE HeaUhcare， UK之DisC〇verx cAMP II套組）購得之半乳糖苷酶片段互 補法來量測各孔中相對cAMP濃度。將自各分析孔所得之 發光讀數換算為相對於最大效應對照孔之效應百分比，該 等最大效應對照孔對應於30 μΜ 6-氣-2-(4-戊氧基-苯甲醯 基）-1Η-吲哚-3-基]•乙酸（根據w〇 993 5130中概述之方法製 φ 備），其經展示可產生最大效應。依據l〇g1G抑制劑濃度相 對於效應百分比之關係圖擬合S形曲線。產生介於s形劑量 反應曲線之底部與頂部漸近線之間半途效應的測試化合物 濃度即定為ICso估計值。各實驗包括文獻化合物之IC5〇測 定作為標準以追蹤分析一致性且允許在不同實驗所得值之 間進行公正比較。將PGE2之EC50與分析中之配位體濃度 組合使用以使用Cheng-Prusoff方程式測定拮抗劑劑量反應 之Ki值。因此，各實驗均使用與拮抗劑培養盤相同之培育 來執行促效劑劑量反應曲線。 144199.doc •63· 201022234 2.0量測化合物活體外拮抗CHO細胞中之重組人類前列腺 素D1受體之效能（IC50) 前列腺素Dl(DP-l)受體為Gs偶合受體且PGE2對該受體 之促效作用可引起細胞内腺苷酸環化酶活化，該酶可合成 第二信使信號傳導分子3’，5'·環單磷酸腺苷（cAMP)。用近 似等於EC70值之BW245C(10 nM)刺激表現重組人類DP-1 受體之CHO細胞以得到最大cAMP信號。用潛在拮抗劑化 合物處理經刺激之重組DP-1細胞後量測cAMP含量之降低 且如下計算效能（IC50)。 使用標準分子生物學方法建立經編碼人類前列腺素D1之 全長cDNA穩定轉染的中國倉鼠卵巢（CHO)細胞株。將測試 化合物以4 mM溶解於二曱亞颯（DMSO)中。一系列以11點 半對數單位增量稀釋之測試化合物於DMSO中製備，接著 於包含磷酸鹽緩衝生理鹽水（PBS)及0.05%氧化異丙烯F-127界面活性劑之緩衝液中以1/40稀釋。收穫80-90%匯合 之新鮮培養細胞且再懸浮於90%生長培養基/10% DMSO 中。使用平面冷凍器冷凍細胞且以冷凍等分試樣形式儲存 於液氮中之冷凍小瓶中直至實驗之日。細胞之小瓶於37°C 水浴中解凍2分鐘，接著轉移至10 ml杜貝可氏改良伊格爾 氏培養基（DMEM)中。接著以1000 g離心細胞5分鐘，且以 1,000,000個細胞/毫升將小球再懸浮於DMEM中。將5,000 個細胞（5 μΐ)添加至384孔分析培養盤中之5 μΐ化合物稀釋 液系列中且在37°C下預培育30分鐘。添加5 μί促效劑（30 nMBW245C含於PBS中，以得到lOnMFAC)且將培養盤在 144199.doc -64- 201022234 37°C下進一步培育90分鐘。接著使用以套組形式（GE Healthcare, UK之 Discoverx cAMP II套組）購得之 β-半乳糖 苷酶片段互補法來量測各孔中之相對cAMP濃度。將自各 分析孔所得之發光讀數換算為相對於最大效應對照孔之效 應百分比，該等最大效應對照孔對應於30 μΜ S-5751，其 • 經展示可產生最大效應。依據logi〇抑制劑濃度相對於效應 百分比之關係圖擬合S形曲線。產生介於S形劑量反應曲線 之底部與頂部漸近線之間半途效應的測試化合物濃度即定 為IC5G估計值。各實驗包括文獻化合物之IC5G測定作為標 準以追蹤分析一致性且允許在不同實驗所得值之間進行公 正比較。將BW245C之EC70與分析中之配位體濃度組合使 用以使用Cheng-Prusoff方程式測定拮抗劑劑量反應之Ki 值。因此，各實驗均使用與拮抗劑培養盤相同之培育來執 行促效劑劑量反應曲線。 3.0量測化合物活體外拮抗CHO細胞中之重組人類前列腺 . 素E4受體之效能（ICS0) 前列腺素E4(EP-4)受體為Gs偶合受體且PGE2對該受體之 促效作用可引起細胞内腺苷酸環化酶活化，該酶可合成第 二信使信號傳導分子3'，5’-環單磷酸腺苷（cAMP)。用近似 等於EC50值之PGE2(6 nM)刺激表現重組人類EP-4受體之 CHO細胞，以得到最大cAMP信號。用潛在括抗劑化合物 處理經刺激之重組EP-2細胞後，量測cAMP含量之降低且 如下計算效能（IC50)。 使用標準分子生物學方法建立經編碼人類前列腺素E4之 144199.doc •65- 201022234 全長cDNA穩定轉染的中國倉鼠卵巢（CHO)細胞株。將測試 化合物以4 mM溶解於二曱亞砜（DMSO)中。於DMSO中製 備一系列以11個點之半對數單位增量稀釋之測試化合物， 接著於包含磷酸鹽緩衝生理鹽水（PBS)及0.05%氧化異丙烯 (pluronic)F-127界面活性劑之緩衝液中稀釋1:40。收穫80-90%匯合之新鮮培養細胞且再懸浮於90%生長培養基/10% DMSO中。使用平面冷凍器冷凍細胞且以冷凍等分試樣形 式儲存於液氮中之冷凍小瓶中，直至實驗之日。在37°C水 浴中將細胞之小瓶解凍2分鐘，接著轉移至10 ml杜貝可氏 改良之伊格爾氏培養基（DMEM)中。接著以1000 g離心細 胞5分鐘，且以1，000,000個細胞/毫升將小球再懸浮於 DMEM中。將5,000個細胞（5 μΐ)添加至384孔分析培養盤中 之5 μΐ化合物稀釋液系列中，且在37°C下預培育30分鐘。 添加5 μΐ促效劑（6 nM PGE2含於PBS中，以得到2 nM FAC) 且將培養盤在37°C下進一步培育90分鐘。接著使用以套組 形式（GE Healthcare, UK之Discoverx cAMP II套組）購得之 β-半乳糖苷酶片段互補法來量測各孔中之相對cAMP濃 度。將自各分析孔所得之發光讀數換算為相對於最大效應 對照孔之效應百分比，該等最大效應對照孔相當於30 μΜ 4-{(S)-l-[5-氣-2-(4-氯-苯曱氧基）-苯甲醯胺基]-乙基}-苯曱 酸（WO 200510573 3)，其經證實可產生最大效應。依據 l〇g1〇抑制劑濃度相對於效應百分比之關係圖擬合S形曲 線。由介於S形劑量反應曲線之底部與頂部漸近線之間半 途效應的測試化合物濃度定為IC5G估計值。各實驗包括文 144199.doc -66- 201022234 獻化合物之〜挪定值作為標準值 且允許在不同實驗所得值蹤分析一致性， E⑽與分析中之配位體濃度組：=比較。將之 Pmc^ffHe 。使用，以使用 Cheng- P臟料拮抗漏量反應，各實驗 均使用與拮抗㈣養㈣社培育來執行促效㈣量反應 曲線。 使用上文方案1獲得之活體外生物資料
實例編號 ΕΡ2 Κΐ(ηΜ) 1 — 0.633 ~2 ' 0.344 1 24.4 ~4 ' 82.1 1 1.64 ~6 102 1 ~ 2.97 1 ' 10.9 ~9 ~ 520 10 0.741 "ΤΊ 28.9 ~12 4.82 ~Ϊ3 ~ 333 14 522 ~15 84.7 ~16 ~ 0.692 ~Ϊ7 2.01 ~Ϊ8 17.2 ~Ϊ9 2.35 ~2ϋ 89 Ύι 4.09 22 142 13 94.6 ~24 42.7 ~25 ' 192 ~26 0.0376 ~Χ7 ' 4.34 ~28 0.334 "29 28.2 10 0.461 "31 ~ 282 "32 0.735 "33 141 144199.doc • 67- 201022234 34 0.743 35 105 36 1.16 37 30.3 38 3.08 39 48.1 40 2.36 41 66.9 42 2.93 43 145 44 3.83 45 170 46 23.7 47 226 48 43.8 49 124 50 1.88 51 19.3 52 134 53 17.5 54 389 55 28.9 56 466 57 29.4 58 884 59 98.1 60 979 61 26.2 62 868 63 174 64 621 65 175 66 3.3 67 85.7 68 14.6 69 309 70 22.7 71 23.9 72 25.5 73 459 74 35.6 75 504 76 158 77 213 78 511 79 21.3 80 344 81 55.5 82 524 83 119 144199.doc -68、 201022234 84 438 85 7.29 86 5.36 87 225 88 14.9 89 252 90 4.16 91 37.4 92 7.81 93 165 94 431 95 1.03 96 178 97 1.89 98 260 99 1.99 100 518 101 3.59 102 160 103 3.77 104 392
本發明包括式（i)化合物之所有多晶型物及其晶體慣態。 本發明化合物之優勢在於，與先前技術之化合物相比， 其更有效、具有更長之作用持續時間、具有更寬之活性範 圍、更穩定、具有更少之副作用或更具選擇性，或具有其 他更有用之特性。 因此，本發明提供： (i) 一種式（I)化合物或其醫藥學上可接受之衍生物； (ϋ) 一種製備式（I)化合物或其醫藥學上可接受之衍生物 的方法； (iii) 一種醫藥調配物，其包括式（I)化合物或其醫藥學上 可接受之衍生物，以及醫藥學上可接受之賦形劑、 稀釋劑或載劑； (iv) 一種適用作藥物之式（I)化合物或其醫藥學上可接受 之衍生物或組合物； 144199.doc -69- 201022234 (v)—種式⑴化合物或其醫藥學上可接受之衍生物或組 合物用於製造供治療以下病症之藥物的用途：子宮 内骐組織異位症、子宮肌瘤（平滑肌瘤）、月經過 多、子宮線肌症、原發性及繼發性痛經（包括性交 困難、排糞困難及慢性骨盆疼痛之症狀）、慢性骨 盆疼痛症候群、多囊性腎病或多囊性卵巢症候群； (VI)如（v)之用途，其中該疾病或病症為子宮内膜組織異 位症及/或子宮肌瘤（平滑肌瘤）； (vii) 種冶療哺乳動物以治療以下病症之方法：子宮内 膜組織異位症、子宮肌瘤（平滑肌瘤）、月經過多、 子宮腺肌症、原發性及繼發性痛經（包括性交困 難、排糞困難及慢性骨盆疼痛之症狀）、慢性骨盆 疼痛症候群、多囊性腎病或多囊性卵巢症候群，該 方法包括以有效量之式化合物或其醫藥學上可接 受之衍生物或組合物治療該哺乳動物； (viii) 如（vii)之方法，其中該疾病或病症為子宮内膜組織 異位症及/或子宮肌瘤（平滑肌瘤）； (ix) 如本文所述之新穎中間物； (X) 如本文所述之組合。 本發明之其他態樣可自申請專利範圍而顯而易知。 以下製備及實例說明本發明但不以任何方式限制本發 明。所有起始物質在市面上均有售或已描述於文獻中。所 有溫度均以°C表示。使用Merck矽膠6〇(9385)進行急驟柱層 析。在Merck矽膠60培養盤（5729)上進行薄層層析（tlc)。 144199.doc •70· 201022234 「Rf」表示在TCL盤上化合物所移動之距離除以溶劑前沿 所移動之距離。使用Gallenkamp MPD350裝置測定熔點且 不加以校正。使用Varian-Unity Inova 400 MHz NMR光譜 儀或Varian Mercury 400 MHz NMR光譜儀進行NMR測定。 使用Finnigan Navigator單一四極電喷霧質譜儀或Finnigan • aQa APCI質譜儀進行質譜測定。 若已說明化合物係以前述製備或實例所述之方式製備， 則熟習此項技術者應瞭解反應時間、試劑當量數及反應溫 度可針對各特定反應加以修改，且然而可能必需或需要採 用不同處理或純化條件。 【實施方式】 本發明由以下非限制性實例說明，其中使用以下縮寫及 定義： APCI 大氣壓化學電離質譜 br 寬峰 δ 化學位移 d 雙峰 DMF Ν,Ν-二甲基甲醯胺 ES 電喷霧電離 HPLC 高壓液相層析 LRMS 低解析度質譜 m 多重峰 Me 甲基 144199.doc -71 - 201022234 m/z 質譜峰 NMR 核磁共振 g 公克 mg 毫克 Rt 滯留時間 s 單峰 SM 起始物質 soln. 溶液 t 三重峰 (±) 外消旋混合物 為避免疑義，已使用 ACD Labs Name Software ν7.11ΤΜ 命名本文中所用之命名化合物。 對於已藉由LCMS分析之以下實例及製備之所有化合 物，除非另作說明，否則使用系统1。此等部分中使用如 下所述之四種不同LCMS系统。 系统1-6分鐘酸性運作： A : 0 · 1 %曱酸之水溶液 B : 0.1%甲酸之乙腈溶液
管柱：C18相 Phenomenex Luna 5〇x4.6 mm，粒度為 5微米 梯度：95-5%A，歷時3分鐘，保持1分鐘，1 mL/min UV : 210 nm-450 nm DAD 溫度：50°C 系统2-2分鐘酸性運作： A : 0.1%甲酸之水溶液 144199.doc -72- 201022234 B : 0.1%曱酸之乙腈溶液
管柱：C18相Fortis Pace 2〇x2.1 mm，粒度為3微米 梯度：70-2°/。A，歷時1.8分鐘，保持0.2分鐘，1.8 mL/min UV ： 210 nm-450 nm DAD 溫度：75°C 系统3-質镥分析：
ESCi ： MS 溶劑20 mM氨，1分鐘運作 系統4-5分鐘酸性運作： A : 0.0375% TFA之水溶液 B : 0.01875% TFA之乙腈溶液 管柱：Ymc ODS-AQ 50 mm><2 mm，粒度為5微米 梯度：90-10% A，歷時4.7分鐘，保持1分鐘，0.8 mL/min
溫度：50°C 質譜儀型號：Agilent 1956A 電離模式：API-ES 極性：正 當藉由高效液相層析純化單一化合物時，除非另作說 明’否則使用兩種方法之一，且此等方法如下所示。 方法a 方法b 管柱 Sunfire Cl8 4.6x50 mm id Xterra 4.6x50 mm 溫度 環境溫度 環境溫度 移動相A 0.05%曱酸之水溶液 0.05%氨之水溶液 144199.doc -73- 201022234
移動相B 0.05%曱酸之乙腈溶液 0.05%氨之乙腈溶液 初始梯度 5%B 5%B 時間0分鐘 5%B 5%B 時間3分鐘 98% B 98% B 時間4分鐘 98% B 98% B 時間4.1分鐘 5%B 5%B 時間5分鐘 5%B 5%B 流動速率 1.5 mL/min 1.5 mL/min 注射體積 5 (〇L 5 (xL 實例1 : 3-(4’-氰基-聯苯-4-基氧基甲基）-1-(4-甲氧基-苯甲 醯基）-吡咯啶-3-甲酸（對映異構體1)
將三曱基矽烷醇鈉（72.1 g)及水（7.72 ml，428.6 mmol)添 加至經攪拌之3-(4’-氰基-聯苯-4-基氧基甲基）-1-(4-甲氧基-苯甲醯基）-吡咯啶-3-曱酸乙酯（參看製備28a)(2〇7.7 g， 428.6 mmol)之乙腈（2090 mL)溶液中。在室溫（RT)下攪拌 所得混合物18小時。過濾反應混合物且使固體分配於乙酸 乙酯（2000 mL)與氣化氫水溶液（2000 mL，2 M)之間。以 水（1000 mL)洗滌有機層，接著在減壓下濃縮以得到淡橙 色泡沫。依次自乙酸乙酯（700 mL)及異丙醇（700 mL)再結 144199.doc •74· 201022234 晶兩次，得到呈白色固體狀之標題化合物（107.2 g， 55%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ ppm 1.89-2.05 (m, 1H), 2.15-2.19 (m, 1H), 3.40-3.53 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.82 (d, 1H), 3.96-4.23 (m, 2H), 6.84 (d5 2H), 6.90 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.54-7.58 (m, 2H), 7.70-7.75 (m, 4H)。 1^!^(系統4)1^2.18分鐘，£8 111^ 457 [^111] + 此方法在下文稱作水解方法A。 實例2 : 3-(4’-氰基-聯苯-4-基氧基甲基）-1-(4-氟-苯甲醯 基）-吡咯啶-3-曱酸（對映異構體1)
將氫氧化链（16 mg，0.67 mmol)添加至經授拌之3-(4'-氰 基-聯苯-4-基氧基甲基）-1-(4 -氟-苯甲酿基）-π比u各咬_3_曱酸 乙醋（參看製備29，峰2)(105 mg，0_22 mmol)之乙醇（1 mL) 及水（1 mL)溶液中。在室溫下攪拌所得混合物5小時。在 減壓下濃縮混合物以移除乙醇且使殘餘物分配於乙酸乙醋 (5 mL)與2 M HC1水溶液（5 mL)之間。以鹽水（5 mL)洗滌有 機層，經硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮以得到白色固體。自 異丙醇（2.5 mL)再結晶，得到呈白色固體狀之標題化合物 (76 mg，77%)。 144199.doc -75- 201022234 LCMSRt 3.06^# J ES m/z 445 [MH] + 此方法在下文稱作水解方法B。 實例3 : 3-(4_(5-氰基"比啶-2-基）苯基氧基甲基）_i_(2_曱氧 基苯曱醯基）-°比咯啶-3-甲酸（對映異構體1)
將三甲基矽烷醇鉀（14 mg，0.10 mm〇l)添加至經授拌之 3-[4-(5-氰基比啶-2-基）-苯氧基曱基]_ι_(2·曱氧基_苯甲醯 基比咯啶-3-甲酸乙酯（參看製備43，峰1)(40 mg，0.08 mmol)之四氫呋喃（5 mL)溶液中。在室溫下攪拌所得混合 物1 8小時。在減壓下浪縮反應混合物以移除乙醇且使殘餘 物分配於乙酸乙酯（5 mL)與2 M HC1水溶液（5 mL)之間。以 鹽水（5 mL)洗滌有機層’接著在減壓下濃縮以得到無色膠 狀物。依次以乙酸乙酯及甲酵氨溶液溶離、藉由矽膠管柱 層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物（1 8 mg，48%)。 LCMSRt 2.79分鐘，ES m/z 458 [MH] + 此方法在下文稱作水解方法C。 在以下實例 4-7、10-13、15-16、26-84 及 86-104中，「對 映異構體lj係自製備部分中所述之相應中間物之「峰1」 溶離份製備’ 「對映異構艘2」係自製備部分中所述之 144199.doc 201022234 相應中間物之「峰2」溶離份製備》 以式（II)之適當鹵基或甲苯磺酸酯化合物及式（III)之適 當醇（其中X=直接鍵）為起始物，根據上述實例1-3之方法 之一製備實例4至85。
144199.doc •77- 201022234
144199.doc -78 - 201022234
F F
Bd
Be
B 對映異構體1 1H NMR (400 MHz, 氣仿-d) δ ppm 2.07 (br. s. 1 H) 2.47 (br. s. 1 H) 3.08-3.20 (m, 2 H) 3.40-3.85 (m. 3 H) 3.94-4.22 (br m. 1 H) 7.12 (m. 5 H) 7.50 (br s. 1 H) 7.49-7.53 (br.m.6H)_ 對映異構體2 1H NMR (400 MHz, 氣仿-d) δ ppm 2.45 (br. s. 2H) 3.65-3.80 (br. d. 3 H) 4.05 (br. s. 1 H) 4.25 (br. m. 2 H) 6.88 (br. m. 2 H) 7.05 (m. 4. H) 7.38-7.45 (m, 4 H)7.51 (m,2H) 對映異構體1 LCMSRt 3.17^if > ES m/z 446 [MH]+
20b F
B 對映異構體2 LCMSRt 3.16分鐘， ES m/z 446 [MH]+ 21a
F 22b F
對映異構體1 LCMSRt 3.28 分鐘， ES m/z 440 [MH]+ 對映異構體2 LCMSRt 3.21 分鐘， ES m/z 440 [MH]+ 144199.doc 79- 201022234
144199.doc -80- 201022234
144199.doc -81 - 201022234
144199.doc •82- 201022234
144199.doc -83- 201022234 54
B 對映異構體2 1H NMR (400 MHz, 曱醇〇5卩卩1112.10-2.24 (m, 1H) 2.35-2.47 (m, 1H) 3.40-3.50 (m, 2H) 3.65-4.34 (m, 9H) 6.94-7.04 (m, 3H) 7.12-7.29 (m, 3H) 7.340-7.58 (m, 6H)。ES m/z 464 TMHf 55
B 對映異構體1 1H NMR (400 MHz, 曱醇-<14)5卩卩1112.15-2.30 (m, 1H) 2.37- 2.50 (m, 1H) 3.40- 3.51 (m, 1H), 3.71-3.85 (m, 3H) 4.08-4.13 (m, 3H) 4.26-4.38 (m, 1H) 6.96-7.06 (m, 2H) 7.20-7.26 (m, 1H) 7.37-7.41 (m, 1H) 8.29-8.25 (m, 2H) 8.75 (d, 2H) ES m/z 482 [MHf 56
B 對映異構體2 ES m/z 482 [MH]' 57
B
對映異構體1 LCMSRt 3.16^# > W ES m/z 482 [MH]+ 58
B 對映異構體2 LCMSRt 3.16分鐘 ES m/z 482 [MH]+ 59
B 對映異構體1 LCMSRt 3.09分鐘 ES m/z 468 [MH]+ 144199.doc • 84- 201022234
144199.doc 85 · 201022234 67
B 對映異構體2 LCMSRt 2.95 分鐘 ES m/z 457 [MH]+ 68
B 對映異構體1 LCMSRt 3.09分鐘 ES m/z 450 [MH]+ 69
B 對映異構體2 LCMSRt 3.09分鐘 ES m/z 450 [MH]+ _ 70
B 對映異構體1 LCMSRt 2.96分鐘 ES m/z 467 [MH]+ 71
B 對映異構體2 LCMSRt 2.96 分鐘 ES m/z 467 [MH]+ 72
Cl
B 對映異構體1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-ί/4) δ ppm 2.10-2.30 (m, 1H) 2.33-2.45 (m, 1H) 3.42-3.49 (m, 1H) 3.65-3.80 (m, 3H) 3.83 (s, 3H) 4.10-4.15 (m, 1H) 4.27-4.37 (m, 1H) 6.96-7.07 (m, 4H) 7.18-7.25 (m, 1H) 7.40 (t, 1H), 8.33 (dd, 2H), 8.75 (d, 2H) ES m/z 468『MHf 73
Cl
B 對映異構體2 LCMSRt 2.96分鐘 ES m/z 468 [MH]+ 144199.doc -86 - 201022234
74 75 76 77 78
B
Cl 對映異構體1 LCMSRt 3.02分鐘 ES m/z 468 [MH]+
B
B
B 對映異構體2 LCMS(系統 2) Rt 1.43 分鐘，ES m/z 468 [MH]+ 對映異構體1 LCMSRt 2.85分鐘 ES m/z 451 [MH]+ 對映異構體1 1H NMR (400 MHz, 曱醇-£/4)5卩卩1112.21-2.24 (1H, m) 2.27-2.48 (m, 1H) 3.40-5.52 (m, 2H) 3.71-3.86 (m，2H) 3.85 (s,
Cl
B 3H) 6.99-7.27 (m， 5H) 7.42-7.45 (m， 1H) 7.91-7.94 (m, 2H) 8.25-8.27 (m， 1H) 8.55-8.64 (m， 1H) 8.88-8.89 (m， 1H) 3 ES m/z 466 [MH] + 對映異構體2 1H NMR (400 MHz, 曱醇-山）δ ppm 2.21- 2.27 (1H, m) 2.27- 2.48 (m, 1H) 3.41- 5.52 (m, 2H) 3.70- 3.89 (m, 2H) 3.85 (s, 3H) 6.99-7.27 (m， 5H) 7.41-7.45 (m， 1H) 7.90-7.94 (m， 2H) 8.25-8.30 (m, 1H) 8.54-8.64 (m， 1H) 8.86-8.89 (m， 1H) 。ES m/z 466 [MH] r 144199.doc •87- 201022234
a :根據製備29，使用1-(4-氟-苯曱醯基）-3-碘曱基-吡咯 啶-3-甲酸乙酯（對映異構體1)(製備12)製備乙酯前驅體。使 粗產物水解（水解方法B)得到產物。 144199.doc -88 - 201022234 b :根據製備29，使用1-(4-氟-苯甲醯基）-3-碘曱基-吡咯 啶-3-曱酸乙酯（對映異構體2)(製備12)製備乙酯前驅體。使 粗產物水解（水解方法B)得到產物。 c :使用Chiralpak AD-H，70:30庚烷：IPA所分離之對映異 構體。以36.12分鐘。94.2%6』 d :使用Chiralpak AD-H，70:30庚烷：IPA所分離之對映異 構體。1^14.52分鐘。99.5°/(^乂 e :使用Chiralpak AD-H，70:30庚烷：IPA所分離之對映異 構體。1^16.86分鐘。93.〇%0』 f :使用Chiralpak AS-H，70:3 0庚烷：IPA所分離之對映異 構體。Rt 15.15 分鐘。>99·% e.e g :預期產物為3-[4-(5-氰基-嘧啶-2-基）-苯氧基曱基]-1-(4-氟-苯曱醯基）-吡咯啶-3 -甲酸，然而除乙酯水解外亦觀測 到氰基水解 以式（II)之適當鹵基或曱苯磺酸酯化合物及式（III)之適 當醇（其中χ=〇)為起始物、根據上述實例1-3之方法之一製 備實例86至94。
實例 R1 Ar 水解方法 資料 86 普 C 對映異構體1 LCMSRt 3.57 分 鐘，ES m/z 450 [MH]+ 144199.doc •89- 201022234
144199.doc -90- 201022234 以式（II)之適當鹵基或曱苯磺酸酯化合物及式（III)之適 當醇（其中X=NH)為起始物、根據上述實例1-3之方法之一 製備實例95至104。 R1 參 '~' O-Ar
144199.doc -91- 201022234
製備1 :吡咯啶-3-甲酸乙酯（±) Ο
將氫氧化鈀/碳（10重量％，32 g)添加至1-苯曱基-吡咯啶-3-曱酸乙酯（320 g，1.37 mol)之乙醇（3000 mL)溶液中且氫 化（40 psi，60°C)16小時。經由ArbocelTM過濾反應混合 物，接著在減壓下濃縮濾液，得到呈褐色油狀之標題化合 物（195 g，99%) ° 1H NMR (400 MHz，CDC13) δ: 1.23 (t，3H)，1.90-2.00 (m， 2H), 2.79-2.88 (m, 2H) 3.00-3.12 (m, 3H), 4.10 (q, 2H) 製備2 : 1-(4-曱氧基-苯甲醯基）-吡咯啶-3-甲酸乙酯（士） 144199.doc -92- 201022234
在10°C下將4-甲氧基-苯甲醯氣（185 mL，1.36 mol)及三 乙胺（259 mL，1.86 mol)添加至經攪拌之吡咯啶-3-甲酸乙 酯（177.5 g，1.24 mol)(參看製備 1)之 THF(2500 mL)溶液 中。在室溫下攪拌所得混合物18小時。以10%擰檬酸水溶 液（2000 mL)使反應混合物中止反應，接著添加乙酸乙酯 (2000 mL)。以飽和NaHC03 水溶液（2000 mL)及水（2000 mL)洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，接著在減壓下濃縮，得 到呈褐色油狀之標題化合物（285.3 g，83%)。 1H NMR (400 MHz，CDC13) δ: 1.27 (m，3H.) 2.15-2.20 (m, 2H) 3.09-3.13 (m, 1H) 3.65-3.90 (m, 4H) 3.83 (s, 3H) 4.17 (m, 2H) 6.90 (d, 2H) 7.51 (d, 2H), ES m/z 278 [MH] + 製備3 ·· 1-(4-氟-苯曱醯基）-吡咯啶-3-甲酸乙酯（士）
根據關於製備2所述之方法，使用吡咯啶-3-甲酸乙酯（參 看製備1)及4-氟苯曱醯氣製備標題化合物，得到呈無色油 狀之標題化合物（4.3 g，76%)。 1H NMR (400 MHz,氣仿-(1)5??111 1.25-1.29 (1,311)2.16-2.27 (m, 2H) 3.05-3.15 (m, 1H) 3.50-3.92 (m, 4H) 4.16-4.20 144199.doc ·93· 201022234 (m, 2H) 7.09-7.11 (m, 2H) 7.51-7.57 (m, 2H) 製備4 : 1-(4-氣-苯甲醯基）-吡咯啶-3-甲酸乙酯（±)
根據關於製儀2所述之方法，使用吡咯啶-3·甲酸乙酯（參 看製備1)及4-氣·苯曱醯氣製備標題化合物，得到呈淺黃色 油狀之標題化合物（3.02 g，79%)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-<1)(1卩卩111 1.26-1.29 (1;，311)2.1〇-2.15 (m, 2H) 3.01-3.05 (m, 1H) 3.35-3.61 (m, 4H) 4.15-4.20 (m, 2H) 7.52-7.53 (m, 2H) 8.05-8.07 (m, 2H) 製備5 : 1-(2-甲氧基-苯甲醯基吡咯啶_3·甲酸乙酯
根據關於製僙2所述之方法，使用吡略啶_3_甲酸乙酯（參 看製備1)及2-甲氧基-苯甲醯氯製備標題化 合物，得到呈無 色油狀之標題化合物（4.17 g，68%)。
144199.doc -94- 201022234
根據關於製備2所述之方法，使用吡咯啶_3_甲酸乙酯（參 . 看製備1)及2-乙氧基-苯曱醯氯製備標題化合物，得到呈淺 黃色油狀之標題化合物（5.13 g，83。/〇)。 1H NMR (400 MHz,氣仿_d) d ppm 1.21-1.26 (m，3H) 1.35·* ❹ i·38 (m，3H) 2.02-2.24 (m，4H) 2.97-3.12 (m，1H) 3.29-3.38 (m5 1H) 3.48 (d, 1H) 3.60-3.95 (m, 2H) 4.04-4.19 (m, 2H) 6.86-6.89 (m，1H) 6.94 (t，1H) 7.25-7.32 (m，2H)。ES m/z 292 [MH] + 製儀7 . 1_(4·甲氧基-苯甲醯基）-n比α各咬_3,3_二甲酸二 乙酯
在-70°c下將雙（三甲基矽烷基）胺化鋰（1000 mL含於四氮 呋喃中之1.0 Μ溶液，1_〇 m〇l)添加至經攪拌之甲氧 基-苯甲酿基）-0比略咬-3-甲酸乙醋（±)(268 g，0.97 mol)(參看 製備2)之THF(1600 mL)溶液中。在-70°C下攪拌混合物20 分鐘，接著歷經15分鐘添加氣甲酸乙酯（104 mL，1.09 mol)。在-60°C下攪拌所得混合物1小時。在-50°C下以10% 檸檬酸水溶液（1200 mL)使反應混合物中止反應，接著升 144199.doc -95- 201022234 温至室溫。分離有機層，以飽和NaHC03水溶液（1200 mL) 及水（1200 mL)洗滌，接著在減壓下濃縮，得到呈橙色油 狀之標題化合物（3 16.0 g，94%)。 LCMS(系統 4) Rt 2.07 分鐘 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.20 (m, 6H), 2.33-2.50 (m, 2H), 3.55-3.72 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.90-4.21 (m, 6H), 6.84 (d, 2H), 7.44 (d, 2H) 製備8 : 1-(4-甲氧基-苯曱醯基）-吡咯啶-3,3-二曱酸乙酯 (非外消旋）
將1-(4-甲氧基-苯曱醯基）-吡咯啶-3,3-二甲酸二乙酯 (679.9 g，1.95 mol)(參看製備7)之乙腈（1000 mL)溶液添加 至pH 7緩衝溶液（10 L，0.1 Μ磷酸鉀）中，接著添加 Savinase 16Τ型W酶（3200 g)，且將所得漿液加熱至30°C。 使用pH恆穩器（TIM856 Titration Manager)將反應混合物之 pH值保持在8.5且攪拌6天。將水（6 L)及乙酸乙酯（12 L)添 加至反應混合物中，接著使用2 M HC1水溶液（6 L)酸化至 pH 1。經由ArbocelTM過遽且分離有機層，以水（5 L)洗 滌，接著以0.5 M NaOH水溶液（7 L)萃取。使用2 M HC1水 溶液（5 L)酸化水相且以乙酸乙酯（6.5 L)萃取。在減壓下濃 縮有機相，得到呈橙色油狀之標題化合物（334.3 g， 144199.doc -96- 201022234 53%)。（異構體比率為92.9:7.1) 1^]^(系統4)1^2.38分鐘，£8 111/2 310[^[11] + 製備9 : 3-羥曱基-1气4-甲氧基-苯甲醯基）-吡咯啶_3_曱酸 (非外消旋）
❹ 在5°〇下將蝴氫化鋰（207 mL，414.0 mmol，2 Μ，含於 THF中）添加至經攪拌之以‘甲氧基·苯甲醯基）_吡咯啶_ 3,3-二甲酸乙酯（88.63 g，275.8 mmol)(參看製儀8)之異丙 醇（600 mL)溶液中。在5。(：下攪拌混合物4小時，接著以2 M HC1水溶液（300 mL)中止反應且攪拌15分鐘。藉由在減 壓下濃縮來減小溶劑體積且以乙酸乙酯（3〇〇 mL)萃取水性 殘餘物。分離有機層，以水（300 mL)洗滌’接著在減壓下 濃縮，得到淡褐色固體。以乙腈濕磨得到呈白色固體狀之 •標題化合物（27.8 g，36%)。（異構體比率為99 3:〇 7) LCMS(系統4) Rt 1.197分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ: 1.84-1.91 (m, 1H), 2 07- 2.13 (m, 1H), 3.40-3.64 (m, 5H), 3.75 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.96 (d，2H)，7.47 (d, 2H)。 製僙10 : 3-羥甲基-1-(4-曱氧基_苯甲醢基）_吡咯啶_3_曱 酸乙3旨（非外消旋） 144199.doc •97· 201022234
將乙醯氣（80.2 mL，1130 mmol)添加至3-經甲基-1-(4-甲 氧基-苯甲醯基）-0比咯啶-3-甲酸（210.0 g，751.9 mmol)(參 看製備9)於乙醇（2100 niL)中之懸浮液中，且在8〇cc下加熱 反應混合物4小時。添加水（2〇〇 mL)，接著藉由在減壓下 濃縮移除乙醇。使水性殘餘物分配於乙酸乙酯（2 l)與飽和 NaHC03水溶液（1500 mL)之間。分離有機層，以水（1500 mL)洗滌’接著在減壓下濃縮’得到呈無色油狀之標題化 合物（140.7 g ’ 61%)。（異構體比率為99 3:〇 7) LCMS(系統 4) Rt 1.564 分鐘 製備11 : 1-(4-曱氧基-苯甲醯基）_3_(曱苯_4_磺醯基氧基 甲基）-吡咯啶-3-甲酸乙酯（非外消旋）
在OC下將4-甲苯磺醯氣（131 g，687 mm〇1)及鹽酸三甲 胺（43.8 g，458 mmol)添加至含有羥甲基甲氧基苯 甲醯基）-吡咯啶_3_甲酸乙酯（14〇.7 g，4W8 mm〇1)(參看製 備 10)及二乙胺（160 mL，1140 mmol)之二氣甲烷（1400 mL) 中。在〇C下授拌反應混合物4小時，接著在室溫下授拌18 小時。冷卻至0°C且添加鹽酸三甲胺（21 9 g，229 mm〇1)， 144199.doc •98- 201022234 接著添加4-甲苯項醯氣（17.45 g，91.6 mmol)。在〇。〇下授 拌反應混合物4小時。添加水（500 mL)且攪拌1〇分鐘。以2 Μ檸檬酸水溶液（1400 mL)及飽和NaHC03水溶液（1400 mL) 洗滌反應混合物。分離有機層，以水（1300 mL)洗滌，接 著在減壓下濃縮，得到呈褐色油狀之標題化合物（2丨5. i 5 g ， 100%) 〇 LCMS(系統 4) Rt 2·29 分鐘 製備12 : 1-(4-敗-苯甲酿基）_3_破甲基-υ比洛。定_3 -甲酸 乙酯（±)
在-78°C下、在氮氛圍下向經攪拌之丨兴‘氟―苯曱醯基）_ 吡咯啶-3-曱酸乙酯（4.20 g，15.8 mmol)(參看製備3)之四氫 ® 呋喃（50 mL)溶液中添加雙（三甲基矽烷基）胺化鋰（19.0 mL 含於四氫吱喃中之1·〇 Μ溶液，19.0 mmol)。在-78 °C下授 拌所得混合物30分鐘且接著添加二碘甲烷（14〇 mL，174 mmol)。使混合物升溫至室溫且再攪摔16小時。以i 〇%檸 檬酸水溶液（50 mL)使混合物中止反應且以乙酸乙酯 (2x100 mL)萃取。以鹽水（1〇〇 mL)洗滌經合併之有機層， 經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。使用矽膠柱層析 (使用3 0%乙酸乙酯之庚烷溶液至5〇%乙酸乙酯之庚烷溶液 的梯度溶離劑）純化粗物質，得到呈無色油狀之標題化合 144199.doc •99· 201022234 物（4.2 g，65%) 0 1H NMR (400 MHz, 氯仿-ί/)δppml.27-l·30(m，3H)1.90-2.17 (m, 2H), 2.47-2.53 (m, 2H) 3.30-4.24 (m, 6H) 7.09-7.11 (m, 2H) 7.52-7.55 (m, 2H) ES m/z 406 [MH] + 使用Chiralpak IC 70:30庚烷：IPA分離2.6 g標題化合物之 對映異構體。 峰1產量686 mg，98.99% e.e.(第一溶離峰出現於14.95分 鐘）-對映異構體1 峰2產量615 mg，98.93% e.e.(第二溶離峰出現於16,82分 鐘）-對映異構體2 製備13 : 1-(4-氯-苯甲醯基）-3-碘曱基-吡咯啶-3-曱酸乙 酯（士）
根據關於製備12所述之方法，使用1-(4-氣-苯曱醯基）-吡 咯啶-3-曱酸乙酯（參看製備4)製備標題化合物，得到呈黃 色油狀之標題化合物（531 mg，60%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ ppm 1.14-1.26 (m, 3H) 1.95-2.36 (m, 2H) 2.30-2.36 (m, 2H) 3.35-4.20 (m, 6H) 7.49-7.59 (m, 2H) ES m/z 422 [MH] + 144199.doc -100- 201022234 製備14 : 3-碘甲基-1-(4-甲氧基-苯甲醯基）-吡咯啶-3-曱 酸乙酯（士）
根據關於製備12所述之方法，使用1-(4-甲氧基-苯曱醯 基）-吡咯啶-3-甲酸乙酯（參看製備2)製備標題化合物，得到 呈黃色油狀之標題化合物（5.09 g，27%)。 1H NMR (400 MHz,氣仿-£〇3?卩111 1.24-1.3 6 (111，311)1.90· 2.10 )m, 2H) 2.46-2.52 (m, 2H) 3.30-4.24 (m, 6H) 3.84 (s, 3H) 6.92 (d, 2H) 7.51 (d, 2H) 製備15 : 3-碘甲基-1-(2-甲氧基-苯曱醢基）-吡咯啶_3-甲 酸乙酯（土）
❹ 根據關於製備12所述之方法，使用1-(2-曱氧基-苯曱醯 基）-吡咯啶-3-甲酸乙酯（參看製備5)製備標題化合物，得到 呈淺黃色油狀之標題化合物（4.80 g，61%)。 1H NMR (400 MHz,氣仿-^〇5卩？111 1.27-1.3 5 (111，311)2.01-2.13 (m, 2H) 2.46-2.52 (m, 2H) 3.34-3.45 (m, 2H), 3.70-3.77 (m, 2H) 3.85 (d, 3H) 4.20-4.29 (m, 2H) 6.90-7.05 (m, 2H) 7.27 (dd, 1H) 7.33-7.40 (m, 1H) 144199.doc -101 - 201022234 製僙16 : 1-(2-乙氧基-苯曱醯基）-3-蛾甲基-η比略0定_3甲 酸乙酯（±)
根據關於製備12所述之方法，使用1-(2-乙氧基_苯甲醯 基）-吡咯啶-3-甲酸乙酯（參看製俤6)製備標題化合物，得到 呈淺黃色油狀之標題化合物（1.68 g，24%)。 1H NMR (400 MHz,氣仿-<5〇8卩卩111 1.26-1.33 (111，311)1.39-1.62 (m, 3H) 1.99-2.04 (m, 1H) 2.07-2.15 (m, 1H) 2.46-2.51 (m, 2H) 3.36-3.46 (m, 2H) 3.73-3.83 (m, 2H) 4.04-4.30 (m, 4H) 6.91 (t, 1H) 6.98 (td, 1H) 7.26-7.37 (m, 2H) 製備17 : 4-(5-氣-吡啶-2-基）-酚
將鈀（0)、肆（三苯膦）（4.69 g，4.05 mmol)添加至經攪拌 之2,5-二氣吡啶（12_〇8，81.08 111111〇1)、4-羥基苯目朋酸（11.2 g，81.1 mmol)及峻酸斜（11.2 g，81.1 mmol)於二"惡烧（100 mL)及水（1 〇〇 mL)中之懸浮液中。混合物回流2小時，接著 分配於乙驗（100 mL)與水（100 mL)之間〇以鹽水（100 mL) 洗滌有機物，經硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮。以含有 144199.doc •102· 201022234 4。/。甲醇之：氣甲烧溶離、藉切膠管柱層析純化殘餘 物’得到呈灰白色固體狀之標題化合物（15 5 g，81%广 1H NMR (400 MHz,甲醇 〇 δ ppm 6.87 (d，2Ή) 7 73 7 82 (m，3Η) 8.50 (s，1Η)。ES m/z 204, 206 [ΜΗ]_ 製備18: 6_(4_羥基_苯基）_菸鹼腈
根據關於製備17所述之方法，使用4_羥基苯g明酸及2·淳· 5·氣基㈣製備標題化合物，得到呈白色固體狀之標題化 合物（250 mg，23%)。 1H NMR (400 MHz 审 λ/、。 ’甲 S?-c?4) δ ppm 6.85-6.91 (d，2Η), 7.9〇_8.15 (m，4H) 8.83 (s，1H)。ES m/z 2〇4, 195 [ΜΗ]· 製備19: 4-(5-氣·嘧啶·2_基）_苯酚
❿ 根據關於製僳17所述之方 二氣-嘧啶製備標題化合物， 化合物（1.91 g，29%)。 法，使用4-羥基苯g明酸及2,5-得到呈淺黃色固體狀之標題 ± ^ j-Txxv yr\j \j d ppm 6·88 (q，J=4.i 6.88 (m，2H) 8.20 (m，2H) 8 ，）’ (s，2H) 10_02 (s，1H) 製備2〇: 4-(5-氟-嘧啶_2_基）苯酚 144199.doc 201022234
根據關於製備17所述之方法，使用4-羥基苯g朋酸及2-氯-5-氟-嘧啶製備標題化合物，得到呈白色固體狀之標題化合 物（575 mg，42%) 〇 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ ppm 6.83-6.87 (m, 2H)， 8.19-8.23 (m，2H) 8.67 (s，2H)。ES m/z 189 [ΜΗ]. 製備21 : 6-(4-氟-苯基）-吡啶-3-醇
根據關於製備17所述之方法，使用2-溴-5-羥基吡啶及4-氟苯基蝴酸製備標題化合物，得到呈灰白色固體狀之標題 化合物（270 mg，51%)。 1H NMR (400 MHz,甲醇-c/4) δ ppm 7.13-7.17 (m，2H)， 7.26-7.29 (m, 1H), 7.64-7.66 (m, 1H), 7.83-7.87 (dd, 2H), 8.14-8.15 (m, 1H)。ES m/z 188 [MH]-製備22 : 4-(5 -經基-0比唆-2-基）-苯甲猜
144199.doc -104- 201022234 根據關於製備17所述之方法，使用2-溴-5-羥基吡啶及4-氰基苯基醐酸製備標題化合物，得到呈黃色固體狀之標題 化合物（300 mg，26%)。 1H NMR (400 MHz,曱醇-心）5??1117.30(4£1，111)7.77-7·81 (m, 3H) 8.06 (m, 2H) 8.22 (m, 1H)。ES m/z 195 [MH]· 製備23 : 6-(4-氯-苯基）-吡啶-3-醇
根據關於製備17所述之方法，使用4-氯苯基蝴酸及2-溴-5-羥基吡啶製備標題化合物，得到呈灰白色固體狀之標題 化合物（1.3 g，73%)。 LCMSRt 2.49^# » ES m/z 204 [ΜΗ]' 製備24: 2-(4-氣-苯基）-5-甲氧基-嘧啶
I
根據關於製備17所述之方法，使用2-氯-5-甲氧基-嘧啶 及4-氣苯基晒酸製備標題化合物，得到呈灰白色固體狀之 標題化合物（4.05 g，40%)。 144199.doc •105- 201022234 製儀25 · 5-(4-氯-苯基）-η比D秦_2-醇
向經攪拌之（4-氣-苯基）_侧氧基-乙醛（3〇〇 mg，169 mmol)之甲醇（15 mL)溶液中添加2_胺基乙醯胺（i87 mg， 1.69 mmol^將所得混合物冷卻至_3〇艺且添加i2 5 m氫氧 化鈉水溶液（0.3 mL)。使所得混合物升溫至^艺且在此溫 度下攪拌2小時，接著在室溫下攪拌2小時。添加濃縮氣化 氫水溶液（0.3 mL)，接著添加飽和碳酸氫鈉溶液（1〇 mL)。過濾反應混合物且以水（丨〇 mL)洗滌所得固體，且在 真空烘箱中乾燥，得到呈褐色固體狀之標題化合物（13〇 mg ， 37%)。 1H NMR (400 MHz，DMSOO d ppm 7.47 (m，1H) 7.57 (m， 1H)，7.88-7.96 (m, 3H)，8.11 (s，1H) 製備26 . 5-(4-氟-苯基）_e比唤_2_醇
根據關於製備2S所述之方法，使用(4_氟_苯基)側氧基_ 乙醛及2-胺基·乙醯胺製備標題化合物，得到呈淺黃色油狀 之標題化合物（2.33 g，42%；)。 144I99.doc 201022234 1H NMR (400 MHz, 氣仿-d) d ppm 7.12-7.18 (m，2H) 7.62 (s, 1H) 7.73-7.79 (m, 2H) 8.35 (s, 1H), ES m/z 189 [MH]' 製備27 . 2-(4-氣-笨基）_哺咬巧_醇
向經攪拌之2-(4-氯-苯基）_5_甲氧基_嘧啶（1〇〇 mg，〇 45 ❿ mmo1)之溶液中添加含有溴化氫之乙酸（3 mL之33重量％溶 液）。在回流下攪拌所得混合物4小時。接著使混合物分配 於乙醚（25 mL)與飽和碳酸氫鈉溶液（25 mL)之間。以水（25 mL)、鹽水（25 mL)進一步洗滌有機物，經硫酸鎂乾燥，過 濾且在減壓下濃縮。以戊烷（1〇 mL)洗滌所得沈澱物且接 著在減壓下乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物（產率 88%，82 mg)。 1H NMR (400 MHz,氣仿-(1)£1??111 7.43-7.46 (111，211)7.44- ® 7.46 (m, 2H) 8.29-8.30 (m, 2H) 8.30 8.48 (s, 2H) 製俤28a : 3-(4'-氰基-聯苯-4-基氧基甲基）-1-(4-甲氧基_ 苯甲醯基）-吡咯啶-3-甲酸乙酯（非外消旋）
將4'-經基-4-聯苯甲腈（107.0 g’ 549 mmol)及碳酸_ 144199.doc -107- 201022234 (94.9 g ’ 687 mmol)添加至經攪拌之！^‘曱氧基_笨甲醯 基）-3-(甲苯-4-磺醯基氧基曱基）·吡咯啶_3·甲酸乙酯（211 3 g ’ 457.8 mmol)(參看製備11)之二甲亞砜（422社）溶液 中。在80°C下加熱反應混合物18小時，接著分配於乙酸乙 酯（2000 mL)與水（2000 mL)之間。以水（2〇〇〇 mL)洗滌有機 層，接著分離且在減壓下濃縮，得到呈橙色油狀之標題化 合物（207.7 g，93%)。（>99.5% e.e.) LCMS(系統 4) Rt 2.571 分鐘 製備28b : 3_(4'·氰基-聯苯-4-基氧基甲基）-1-(4-甲氧基· 苯甲醯基）-吡咯啶-3-甲酸乙醋（±)
根據關於製佛29所述之方法，使用4，_羥基_4_聯苯甲腈 及3-碘甲基-1-(4-甲氧基_苯曱醯基）_吡咯啶_3_甲酸乙酯（製 僙14)製備標題化合物’得到呈白色固體狀之外消旋體（124 mg，71%)。 使用ChiralpakIA(55:45庚烷：IPA)分離對映異構體。 峰1產量28 mg ’ 99.5% e.e.(第一溶離峰出現於17 7分鐘） 峰2產量23.5 mg ’ 95.8% e.e.(第二溶離峰出現於20.6分鐘） 製僅29 : 3-(4’-氰基·聯笨-4-基氧基甲基）-1_(4-氟-苯曱酿 基）-°比哈咬-3-甲酸乙醋（士） 144199.doc -108- 201022234
將4·-羥基-4-聯苯甲腈（329 mg，1.68 mmol)及碳酸鉀 . (317 mg ’ 2.3 0 mmol)添加至經攪拌之1-(4-氟-苯甲醯基）-3- 碘曱基-吡咯啶甲酸乙酯（620 mg，1.53 mmol)(參看製備 12)之二曱基甲醯胺（7 mL)溶液中。在80°C下加熱反應混合 ❹ 物18小時’接著分配於乙酸乙酯（100 mL)與水（1〇〇 mL)之 間。以水（2000 mL)洗滌有機層’經硫酸鎂乾燥，接著在 減壓下濃縮。用3 :1 —>· 1:1庚烧：EtO Ac溶離、藉由石夕膠管 柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物（5 ! 7 mg，71%)。 使用（：1^&1卩&1<:16(5 5:45庚烧：1?八）分離對映異構體。 峰1產量140 mg，96.7% ee(第一溶離峰出現於11 ·8分鐘） 峰2產量132 mg ’ 98.8% ee(第二溶離峰出現於15.4分鐘） ® 製備3〇 : 3-[6_(4·氣-苯基）-"比啶-3-基氧基曱基]-1-(4_氟_ 苯甲醯基）-吡咯啶-3-甲酸乙酯（士）
根據關於製備29所述之方法，使用6-(4-氣-苯基）_吡咬. 3 -醇（製儀23)及1-(4-氟-苯甲酿基）-3-峨曱基比洛唆_3_甲 144199.doc -109- 201022234 酸乙醋（製《12)製備標題化合物，得到呈淺黃色固體狀之 外消旋體（128 mg，53.6%)。 使用ChiralpakIB(55:45庚燒：IPA)分離對映異構體。 峰1產量15mg，99.5%ee(第一溶離峰出現於16 9分鐘） 峰2產量2〇 mg，98_0% ee(第二溶離峰出現於％ 2分鐘） 製儀31 . 3-[2-(4-氣-苯基)_嘧啶_5_基氧基甲基卜卜⑷氟_ 苯甲醯基）-吡咯啶_3_甲酸乙酯（±)
CI 根據關於製備29所述之方法，使用2_(心氣_苯基）κ 5-醇（製備27)^4备苯甲醯基）_3_峨甲基.料咬^甲 酸乙酯(製備12)製備標題化合物’得到呈淺黃色固體狀之 外消旋體（89 mg，37%)。 使用ChiralPakIA(55:45庚烷：IPA)分離對映異構體。 W產量28 mg ’ 98.3% ee(第一溶離峰出現於;〇 8分鐘） 峰2產量18 mg ’ 99.5% ee(第二溶離峰出現於14 8分鐘） 製儀32 : 3-[4-(5氣“比咬-2-基）_苯氧基甲基]ι(4氣苯 甲醯基）-吡咯啶-3-曱酸乙酯（±)
F
CI 144199.doc •110· 201022234 根據關於製備29所述之方法，使用4 , 災用4_(5·氣-吡啶_2_基）_ 苯酚（製備17)及1-(4-氟-苯曱醯基）_3 %甲基-β比嘻咬_3_曱 酸乙酯（製備12)製備標題化合物，得 付則呈白色固體狀之外 消旋體（127 mg，53,2%)。 使用 ChiralpakIB(55:45庚烷：ipA)分離 宁映異構體。 W產量43mg’99.5%ee(第一溶離峰出現於^分鐘） 峰2產量5lmg’99.5%ee(第二溶離峰出現於⑽分鐘） ❿ 製備33 : 3-[4-(5-氯-嘧啶-2-基）-笨氧美 +乳暴甲基]-1-(4-氟苯 甲醯基）-吡咯啶-3 -曱酸乙酯（±)
CI 根據關於製備29所述之方法，使用基）· 醇（製備19)及苯曱醯基）_3_碟甲基_料咬_3•甲酸 乙醋（製備峨備標題化合物，得到呈淺黃㈣體狀之外 消旋趙（103 mg，43.1 %)。 使用Chiralpak IC(100% MeOH)分離對映異構體。 峰！產量29mg，99.1%ee(第一溶離峰出現於97分鐘） 峰2產量28 mg ’ >99.5% ee(第二溶離峰出現於ιΐ6分鐘） 製備34 : H4-氯-苯甲酿基）_3_(4、氛基-聯苯_4_基氧基甲 基）-吡咯啶-3-甲酸乙酯（±) 144199.doc -111 - 201022234
根據關於製備29所述之方法，使用^(4-氣-苯曱醯基；)_3_ 读甲基-»比洛咬-3-甲酸乙醋（製備13)及4'-經基_4-聯苯曱腈 製備標題化合物’得到呈白色固體狀之外消旋體（181 mg，79.6%)。 使用ChiralpakIA(55:45庚烷：IPA)分離對映異構趙。 峰1產量52 mg ’ 93.1% ee(第一溶離峰出現於14 4分鐘） 峰2產量46 mg，99.5% ee(第二溶離峰出現於20.3分鐘） 製備35 : 1-(4-氣-苯曱醯基）_3·[4-(5-氯-"比咬-2-基）-苯氧 基甲基]-吡咯啶-3-曱酸乙酯（士）
根據關於製備29所述之方法，使用4-(5-氣-吡啶-2-基）-醇（製備17)及1-(4 -氣-苯曱醯基）_3_蛾曱基比略咬_3_曱睃 乙酯（製備13)製備標題化合物，得到呈白色固體狀之外消 旋體（63 mg，30%)。 使用Chiralpak IB(55:45庚烷：IPA)分離對映異構體。 峰1產量12 mg，97.7% ee(第一溶離峰出現於1〇.60分鐘） 峰2產量12 mg ’ 69.7% ee(第二溶離峰出現於14.7分鐘） 144199.doc -112· 201022234 製備36 : 1-(4-氣-苯甲醯基）-3_[4_(5_氣“密咬_2基）苯氧 基甲基]-σ比洛咬-3-甲酸乙g旨（士）
根據關於製備29所述之方法’使用4_(5_氯_。密η定_2_基）-苯紛（製備19)及1-(4-氣-苯甲醯基）_3-硬曱基_β比洛。定_3_甲 酸乙酯（製備13)製備標題化合物，得到呈白色固體狀之外 消旋體（153 mg，65.7%)。 使用Chiralpak IA(55:45庚烷：IPA)分離對映異構體。 峰1產量56 mg , 94.4% ee(第一溶離峰出現於123〇分鐘） 舉2產量47 mg，99.3% ee(第二溶離峰出現於18.90分鐘） 製備37 : 1-(4-氣-苯甲醯基）_3-[6-(4-氣-苯基）比啶-3-基 氧基甲基]-吡咯啶-3-甲酸乙酯
根據關於製備29所述之方法，使用6-(4-氣-苯基）-"比唆-3 醇（製備23)及1-(4-氣-苯曱醯基）_3_碘曱基_吡咯啶_3_甲酸 乙酯（製僅13)製備標題化合物，得到呈白色固體狀之外消 旋體（56 mg，27%)。 144199.doc -113- 201022234 使用ChiralpakIA(55:45庚烷：IPA)分離對映異構體。 峰1產量11.04 mg ’ 99.2。/〇 ee(第一溶離峰出現於18 4分鐘） 峰2產量10.4 mg ’ 98.5°/〇 ee(第二溶離峰出現於29 8分鐘） 製備38 : 1-(4-氣-苯甲醯基）-3-(4’-氟-聯苯_4_基氧基曱 基）_吡咯啶-3-曱酸乙酯（土）
根據關於製備29所述之方法，使用4，_氟_聯苯_4_盼及^ (4-氯-苯甲醢基）-3-碘甲基_吡咯啶_3_甲酸乙酯（製備13)製 備標題化合物，得到呈白色固體狀之外消旋體（84 mg， 3 7%) ° 使用ChiralPakIB(55:45庚烷：IPA)分離對映異構體。 峰1產量2〇 mg，97% ee(第一溶離峰出現於8 〇2分鐘） 峰2產量23 mg，98,6% ee(第二溶離峰出現於1〇 5〇分鐘） 製儀39 ’ 3-(4’-氟-聯苯_4_基氧基甲基）1(4_甲氧基-苯甲 酿基比嘻咬-3-甲酸乙g旨（土）
根據關於製備29所述之方法，使用4，·氟·聯苯.4-盼及3_ 埃甲基-1-(4-甲氧基-笨甲醯基比咯咬_3甲酸乙醋（製僑 144199.doc -114· 201022234 14)製備標題化合物，得到呈白色固艎狀之外消旋體（i62 mg，73.2%)。
使用Chiralpak IB(55:45庚烷：IPA)分離對映異構體。 峰1產量67 mg，97.4% e.e.(第一溶離峰出現於9 7〇分鐘） 峰2產量68 mg，98.7% e.e·(第二溶離峰出現於14 9分鐘） 製備40 : 3-[4-(5-氣-嘧啶-2-基）-苯氧基甲基甲氧 基-苯曱醯基）-»比咯》定-3-甲酸乙酯（±)
根據關於製備29所述之方法，使用4_(5_氣-嘧啶_2-基）_ 苯盼（製僙19)及3-礙甲基小…曱氧基-笨甲酿基&略咬_ 3-甲酸乙醋（製備14)製備標題化合物，得到呈白色固體狀 之外消旋體（245 mg，76%)。
使用ChiralPakIB(55:45庚烷：IPA)分離對映異構體。 峰！產量60 mg，96·7% e.e(第__溶離峰出現於12」分鐘） 峰2產量5ling’98.8%e.e.(第二溶離峰出現於2〇 6分 製備41 : 3-[6-(4-氯-苯基啶1基氧基曱基]小(4甲 氧基-苯甲酿基）-吼〇各咬_3 —曱酸乙酯（±)
144199.doc -115- 201022234 根據關於製備29所述之方法，使用6-(4-氯-苯基）-啦啶-3-酵（製備23)及3-碘曱基-1-(4-甲氧基-苯甲醯基吡咯啶-3-甲酸乙酯（製備14)製備標題化合物，得到呈白色固體狀 之外消旋體（94 mg，46%)。 使用Chiralpak IB(55:45庚烷：IPA)分離對映異構體。 峰1產量17 mg，>99.5% e.e.(第一溶離峰出現於14.27分鐘） 峰2產量8 mg，99.3% e.e.(第二溶離峰出現於22.3分鐘） 製備42 : 3-[4-(5-氣-吡啶-2-基）-苯氧基甲基]-1-(4-曱氧 基-苯曱酿基）-°比洛0定-3-曱酸乙醋（±)
根據關於製備29所述之方法，使用4_(5_氯-吡啶_2基）_ 醇（製備17)及3-碘甲基-ΐ_(4·甲氧基-苯甲醯基）_吡咯啶_3_ 甲酸乙S旨（製備14)製備標題化合物，得到呈白色固體狀之 外消旋體（133 mg，65.2%)。 使用Chiralpak IB(55:45庚烷·· IPA)分離對映異構體。 峰1產量23 mg，>99.5% e.e_(第一溶離峰出現於12 2分鐘） 峰2產量Mmg，99.4%e.e_(第二溶離峰出現於18 5分鐘） 製備43 : 3-[4-(5-氰基“比咬_2_基）_苯氧基甲基]“（2-甲 氧基-苯曱酿基）比洛咬_3_曱酸乙酯（±) 144199.doc •116· 201022234
根據關於製備29所述之方法， 、Ν 腈（製備18)及3-蛾甲基小(2 4·經基-苯基）-終驗 T氧基-本甲醯基 甲酸乙酯（製備15)製備標題化合物 匕咯疋-3- 外消旋體（112 mg，64.6〇/〇)。 * 1•白色固體狀之 使用ChiralpakIA(55:45庚院：IpA)分離對映 峰1產量40 mg，99% e.e.(第一溶離峰 ° 出現於14.4分鐘） 峰2產量22mg，98.8%e.e.(第二溶離峰出現於2 製僅44:3-[6-(4-氣基-苯基）基氧基甲基]_/ 甲氧基-苯曱酿基）-吼咯啶_3·申酸乙略（±)
根據關於製備29所述之方法，使
川4_(5_經基_»比咬_2_ 基）-苯甲腈（製僅22)及3_硬甲基-吵甲氧基_笨甲醯基B 咯啶-3-甲酸乙醋（製備15)製備標題化合物，得到呈白色固 體狀之外消旋體（149 mg，85.2%)。 使用Chira丨pak ^55:45:0]庚烧：IpA:DEA)分離對映異構 體。 峰1產量34 mg ’ 99.5% e.e·(第一溶離峰出現於13 〇4分鐘） 峰2產量36.2 mg，99.5% e.e.(第二溶離+出現於22 77分鐘） 144199.doc -117- 201022234 製備45 : 3-[4-(5-氟-嘧啶-2-基）-苯氧基曱基甲氧 基-苯甲醯基）-°比咯啶-3-曱酸乙酯（±)
根據關於製備29所述之方法’使用4_(5_氟_喷咬_2_基）_ 醇（製備20)及3-碘曱基-1-(2-曱氧基_笨甲醯基）_吡咯啶_3_ 甲酸乙醋（製僙I5)製備標題化合物以得到呈白色固體狀之 外消旋體（85 mg，49%)。 使用Chiralpak ΙΑ(70:30··0.1庚烷：padea)分離對映異構 體。 峰1產量34 mg，96.4% e.e·(第一溶離峰出現於9 13分鐘） 峰2產量35 mg，99.5% e.e·(第二溶離峰出現於12 〇4分鐘） 製備46 : 3-[4-(5-氰基-嘧啶-2-基）_苯氧基甲基]1(2甲 氧基-苯甲醯基）-η比洛咬-3-甲酸乙醋（土）
根據關於製借29所述之方法，使用2_(4_羥基_苯基）_嘧 咬_5_甲猜及3-破甲基]·(2·甲氧基-苯曱醯基）_吼咯咬_3_甲 酸乙s曰（製儳1S)製備標題化合物，得到呈白色固體狀之外 消旋體（53 mg，30%)。 144199.doc 201022234 使用chiralpak IA(55:45:(U庚炫：ipa:dea)分離對映異構 體。 峰！產量Mmg’ 96.4%e.e_(第一溶離峰出現於9i3分鐘） 峰2產量4 mg ’ 99.5% e.e.(第—溶離峰出現於12 〇4分鐘） 製備47 : 3-(4’_氰基·•聯苯_4_基氧基甲基）-卜口-曱氧基-笨 甲醯基）-吡咯啶-3-甲酸乙醋（土）
根據關於製備29所述之方法，使用4,·經基_4_聯笨甲猜 及3-埃甲基-1-(2-甲氧基_苯曱醯基），咯咬_3_甲酸乙醋（製 備15)製備標題化合物，得到呈白色固體狀之外消旋體⑽ mg ， 66%)。 使用ChiralPakIB(55:45庚烷：IPA)分離對映異構體。 • 峰1產量39mg，98.5%e.e.(第一溶離峰出現於13.5分鐘） 峰2產量42 mg，96.8% e.e.(第二溶離峰出現於ΐ7 ι〇分鐘） 製備48 : 3-(4’-氟-聯苯-4-基氧基曱基）1(2曱氧基苯甲 醯基）-吡咯啶-3-甲酸乙酯（±)
根據關於製備29所述之方法’使用4，_氣_聯苯_4_紛及3 144199.doc -119- 201022234 碘曱基-1-(2-甲氧基-苯甲醯基）_吡咯啶_3曱酸乙酯（製備 15)製備標題化合物，得到呈白色固體狀之外消旋體〇78 mg，76%) 〇 使用ChiralpakIB(55:45庚烷：IPA)分離對映異構體。 峰1產量46 mg，99.5% e.e.(第一溶離峰出現於l〇 1〇分鐘） 峰2產量42 mg，98.4% e.e.(第二溶離峰出現於12 7〇分鐘） 製備49 : 3-[6-(4-氣-苯基）-吡啶_3_基氧基甲基^丨-^—甲 氧基-苯甲醯基）-吡咯啶-3 -曱酸乙6旨（±)
根據關於製備29所述之方法，使用6_(‘氣_苯基）吡啶-3-醇（製備23)及3-碘甲基4-(2-甲氧基-苯曱醯基）吡咯啶、 3-曱酸乙酯（製備I5)製備標題化合物，得到呈白色固體狀 之外消旋體（116 mg，47.7%)。 使用ChiralpakIB(55:45庚烷：IPA)分離對映異構體。 峰1產量11 mg，99.5%e.e.(第一溶離峰出現於12·2分鐘） 峰2產量7 mg ’ 99.5% e.e.(第二溶離峰出現於Μ·9分鐘） 製備50 : 3-[4-(5-氣比咬-2-基）-苯氧基曱基]氧 基-笨甲醯基）-吡咯啶-3-甲酸乙酯（±)
144199.doc -120- 201022234 根據關於製儀29所述之方法，使用4_(5_氣_。比咬_2_基）_ 醇（製備17)及3-碘曱基-i_(2_曱氧基-笨甲醯基）_吡咯啶_3_ 甲酸乙S曰（製備15)製備標題化合物以得到呈白色固體狀之 外消旋體（133 mg，54.7%)。 使用Chiralpak IB(55:45庚烷：IPA)分離對映異構體。 #1產量39 mg，97.7。/。e.e.(第一溶離峰處於丨〇 3分鐘） 峰2產量36 mg，98.2% e.e.(第二溶離峰處於12 9分鐘） ❹ 製備51 : 3-[4-(5-氣-嘧啶·2_基）_笨氧基曱基]卜(2_甲氧 基-苯甲醯基）-°比略咬·3 -曱酸乙g旨（士）
根據關於製備29所述之方法，使用4_(5_氣_嘧啶·2_基）_ 苯酚（製備19)及3·碘甲基4-(2-曱氧基_苯甲醯基）·吡咯啶_ 3-曱酸乙酯（製備15)製備標題化合物，得到呈白色固體狀 之外消旋體（160 mg，65 7%)。
使用ChiralpakIB(55:45庚烷：IPA)分離對映異構體。 峰1產量56 mg，97·6% e.e.(第一溶離峰出現於10.01分鐘） 峰2產量54 mg，98.8% e e (第二溶離峰出現於13 〇7分鐘） 製備52 : 3·[6-(4-氟·苯基）_„比咬_3_基氧基甲基]小(2·甲 氧基-笨曱酿基）·。比π各咬_3_甲酸乙酯（土）
144199.doc 121 · 201022234 根據關於製備29所述之方法，使 使用ό-(4·氟·苯基 3_醇（製備21)及3_峨甲基]-(2·甲氧基-笨甲酿基）·料咬· 3-甲酸乙醋（製備1S)製備標題化合物，得到呈白色固㈣ 之外消旋體（127 mg，73.7%)。 使用ChiralpakAD-H(55:45庚烧：IpA)分離對映異構體。 峰！產量57 mg，96.9% e.e•(第—溶離峰出現於12 25分鐘） 峰2產量50 mg ’ 99·3% e.e.(第二溶離峰出現於21 4分鐘） 製備53 : 3-[2-(4-氣-苯基）_嘧啶_5_基氧基甲基]-卜(2甲 氧基-苯甲醯基）·吡咯啶-3-曱酸乙酯（±)
根據關於製備29所述之方法，使用2-(4-氣-苯基）-嘧啶_ 5-醇（製備27)及3-碘甲基-1-(2-甲氧基-苯甲醯基）-吡咯啶_ 3-甲酸乙酯（製備15)製備標題化合物，得到呈白色固體狀 之外消旋體（110 mg，45.2%)。 使用ChiralpakIB(55:45庚烧：IPA)分離對映異構體。 峰1產量24 mg，98.7% e.e.(第一溶離峰出現於12.0分鐘） 峰2產量24 mg，99% e.e.(第二溶離峰出現於16_9分鐘） 製備54 : 1-(2-乙氧基-苯甲醯基）-3-(4'-氟-聯苯-4-基氧基 甲基比咯啶（±) 144199.doc •122· 201022234
根據關於製備29所述之方法，使用4，-氟-聯苯_4-酚及1· (2-乙氧基-苯甲醯基）_3_埃甲基_0比嘻咬_3_甲酸乙醋（製備 16)製備標題化合物以得到呈白色固體狀之外消旋體（j 9丄 mg ， 70%)。 ❹ 使用Chiralpak OD-H(55:45庚烧：ιρΑ)分離對映異構體。 峰1產量65 mg ’ 99.5% e.e.(第一溶離峰出現於6 8分鐘） 峰2產量60 mg，99.3% e.e.(第二溶離峰出現於8 5分鐘）
製備55 : 3-[4-(5-氣·嘧啶_2_基）_苯氧基甲基]_1(2乙氧 基-苯甲醯基）-吡咯啶-3-曱酸乙醋（±)
根據關於製佛29所述之方法，使用4_(5_氣-嘧啶_2·基分 苯酚（製備19)及1-(2-乙氧基-苯甲酿基）_3_碘甲基比洛咬_ 3_甲酸乙醋（製備16)製備標題化合物，得到呈白色固趙狀 之外消旋體（103 mg，36.3%；)。 使用ChiralPakIB(55:45庚烷：IpA)分離對映異構體。 峰以量：^厂队…叫第一溶離峰出現於^崎鐘） 峰2產量15 mg，99% e.e.(第二溶離峰處出現分鐘） 製備56 : 3·[2-(4-氣-苯基)_嘧啶_5·基氧基甲基…2_乙 144199.doc -123- 201022234 氧基-苯甲醯基）-吡咯啶_3_甲酸乙酯（土)
根據關於製僙29所述之方法，使用2_(4_氣苯基）_鳴咬_ 5-醇(製備27)及1气2·乙氡基_苯甲醯基)3碘甲基吡咯啶_ 3-甲酸乙醋（製《16)製備標題化合物，得到呈白色固體狀 之外消旋體（238 mg，83.9%)。 使用ChiralPakIB(55:45庚烷：IPA)分離對映異構體。 峰1產量45 mg，98.7% e.e.(第一溶離峰出現於9 6〇分鐘） 峰2產量48 mg，99.1% e_e·(第二溶離峰出現於13 7分鐘） 製儀57 . 3-[5-(4_氣-苯基）比嗓_2_基氧基甲基]-卜(4_氟· 笨甲醯基）-1•比洛0定-3 -甲酸乙醋（±)
根據關於製備29所述之方法，使用5-(4-氣-苯基）-吡嗪-2-醇（製備25)及1-(4-氟-苯甲醯基）-3-碘甲基-吡咯啶-3-甲 酸乙酯（製備12)製備標題化合物，得到呈白色固體狀之外 消旋體（73 mg，20%)。 使用Chiralpak IB(55:45庚烷：IPA)分離對映異構體。 峰1產量20 mg，97.8% e.e.(第一溶離峰出現於9.09分鐘） 144199.doc -124- 201022234
氧基曱基]-吡咯啶-3-甲酸乙酯（±)
φ 根據關於製備29所述之方法，使用5-(4-氣-苯基）-吡嗪- 2-醇（製備25)及1-(4-氣-苯甲醯基）_3_峨甲基^比洛^定-]•甲 酸乙醋（製備13)製備標題化合物’得到呈淺黃色固體狀之 外消旋體（42 mg，20°/〇)。 使用ChiralpakIA(55:45庚烷：IPA)分離對映異構體。 峰1產量13.1 mg，99% e.e.(第一溶離峰出現於13.1〇分鐘） 峰2產量19.3 mg，99.2% e_e.(第二溶離峰出現於19.29分鐘） 製備59 : 3-[5-(4-氣-苯基）-吡嗪_2_基氧基甲基]4-(4-甲 ❹ 氧基-苯甲醯基）-°比嘻唆-3-曱酸乙酯（±)
根據關於製備29所述之方法，使用5-(4-氣-苯基）·吡唤_ 2- 醇（製備25)及3-碘曱基-1-(4-甲氧基-苯曱醯基）_吡咯啶_ 3- 曱酸乙酯（製備14)製備標題化合物，得到呈白色固體狀 144199.doc -125· 201022234 之外消旋體（44 mg，22%)。 使用Chiralpak IA(5 5:45庚烷：IPA)分離對映異構體。 峰1產量14 mg，95% e.e.(第一溶離峰出現於15.4〇分鐘） 峰2產量21 mg，95。/〇 e.e.(第二溶離峰出現於18 6〇分鐘） 製備60 : 3-[5_(4-氣-苯基）_吡嗪_2_基氧基甲基]_1(2甲 氧基-苯甲酿基）-°比嘻咬-3-曱酸乙醋（±)
根據關於製備29所述之方法，使用5_(2•氯·苯基）_吡嗪_ 2-醇（製備25)及3-碘曱基“-(孓曱氧基_苯甲醯基）_吡咯啶_ 3 -曱酸乙知（製傭15)製備標題化合物，得到呈白色固體狀 之外消旋體（45 mg，1 8%)。 使用Chiralpak IA(55:45庚烷：IPA)分離對映異構體。 峰1產量13 mg ’ 95% e.e.(第一溶離峰出現於1〇 3〇分鐘） 峰2產量6 mg，99% e.e.(第二溶離峰出現於13 〇分鐘） 製僙61 : 3-[5-(4·氣·苯基）·η比嗪_2_基氧基甲基乙 氧基-苯甲醯基）-吡咯啶-3-甲酸乙醋（土）
根據關於製備29所述之方法，使用5_(4•氣_苯基 > 吡嗪 144199.doc -126· 201022234 2- 醇（製備25)及1-(2-乙氧基-苯甲醯基）_3_碘曱基_吡咯啶_ 3- 甲酸乙酯（製備16)製備標題化合物，得到呈白色固體狀 之外消旋體（86 mg，30%)。 使用ChiralpakIA(55:45庚烷：IPA)分離對映異構體。 峰1產量29.2 mg，99.7% e_e.(第一溶離峰出現於u 7〇分鐘） - 峰2產量98 mg，98.9% e.e_(第二溶離峰出現於14 6分鐘） 製備62 ·· 1-(4-氟-苯曱醯基）-3-(4’-氟-聯苯-4-基氧基甲 基）-吡咯啶-3-甲酸乙酯（±)
F 根據關於製備29所述之方法，使用4’-氟-聯苯-4-酚及ΙΟ-氟-苯 曱醯基）-3-碘曱基- 吡咯啶-3-曱 酸乙酯（製佛12)製 備標題化合物，得到呈白色固體狀之外消旋體（150 mg， 73%) ° ES m/z 467 [MH] + 製備63 : 3·(2,3-二氟-苯氧基甲基）-1-(4-氟-苯曱醯基）-吡 咯啶-3-曱酸乙酯（±)
144199.doc -127- 201022234 根據關於製備29所述之方法，使用2,3-二氟-苯酚及l-(4_ 氟-苯甲醯基）-3-埃曱基-吡咯啶-3-甲酸乙酯（製備12)製備 標題化合物，得到得到呈白色固體狀之外消旋體（167 mg，68%)。 ES m/z 408 [MH] + 製備64 : 3-(3-氣-4-氟-苯氧基甲基）-:1-(4-氟-苯甲醯基）_ 吡咯啶-3 -甲酸乙酯（±)
根據關於製備29所述之方法，使用3_氣_4_氟_苯酚及^ (4_氟-苯甲醯基）·3_埃甲基·吡咯啶甲酸乙酯（製備lz)製 備標題化合物，得到呈白色固體狀之外消旋體（丨53 mg， 69%) ° ES m/z 424 [MH] + 製備65 . 3-(4'-氟·聯苯_4_基氧基甲基吡咯啶_3甲酸乙 酯（±)
將6 14 11(1：1水溶液（65 基）-3-(4'-I -聯.笨-4-農 ϋ …^分狀mL)添加至外消旋卜（4氟_苯甲醯 聯笨-4-基氡基甲基吡咯啶·3•乙酯 -3-甲酸乙酯（參看 144199.doc 201022234 製備62)(6.3 g，13·5 mmol)中且使所得混合物回流丨8小 時。蒸發反應混合物至乾燥。將所得結晶固體溶解於乙醇 (25 mL)中，冷卻至0°C且添加亞硫醯氣（1.46 mL，19.81 mmol)。接著在回流下加熱混合物16小時。使混合物分配 於飽和碳酸氫鈉溶液（100 mL)與乙酸乙酯（1〇〇 mL)之間。 分離有機層，以水（100 mL)洗滌’經硫酸鎂乾燥且在減壓 下濃縮。用含有2%曱醇之二氯甲烷溶離、藉由矽膠管柱 層析純化殘餘物，得到呈褐色油狀之標題化合物（2.5 g， 52%) ° 1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ ppm 1.14 (t, 3H) 1.72-1.79 (m, 1H) 2.09-2.15 (m, 1H) 2.76-2.93 (m, 3H) 3.09 (d, 1H) 4.07-4.16 (m, 4H) 7.00 (d, 2H) 7.24 (t, 2H) 7.56 (d, 2H) 7.61-7.65 (m，2H)。 製備66 : 3-(4'-氟-聯苯·4·基氧基甲基）-吡咯啶-1，3-二曱 酸3-乙酯1-(2-甲氧基-苯基）酯（±)
將碳酸氫鈉（244 mg，2.9 mmol)添加至經攪拌之3-(4，-氟-聯苯-4-基氧基甲基）_吡咯啶-3-甲酸乙酯（參看製備 65)(200 mg，0.5 8 mmol)之二氣曱烷（10 mL)溶液中且將所 得混合物冷卻至〇°C。添加氣甲酸2-曱氧基苯酯（0.09 mL， 0.64 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物16小時。使混合物 144199.doc -129· 201022234 分配於水（25 mL)與二氣曱烷（25 mL)之間。分離有機層， 用鹽水（25 mL)洗條’經硫酸鎮乾燥且在減壓下濃縮。用 15%乙酸乙酯之己烷溶液溶離、藉由矽膠管柱層析純化殘 餘物’得到呈白色固體狀之標題化合物（21〇 mg，74%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ ppm 1.18 (t, 3H) 2.16-2.21 (m, 1H) 2.32-2.40 (m, 1H) 3.44-4.34 (m, 11H) 6.92 (t, 1H) 7.03-7.10 (m, 4H) 7.19 (t, 1H) 7.25 (t, 2H) 7.58 (d, 2H) 7.63-7.66 (m，2H) ° 使用ChiralpakIB(55:45庚烷：IPA)分離對映異構體。 峰1產量50 mg ’ 97.6% e.e.(第一溶離峰出現於9 629分鐘） 峰2產量50 mg ’ 97.8% e.e.(第二溶離峰出現於15 445分鐘） 製儀6*7 : 3-(4’-氟_聯苯_4_基氧基 甲基）-0比洛咬-1，3-二甲 酸3_乙酯1-對甲苯酯（±)
根據關於製備66所述之方法，使用氣甲酸4-曱基苯酯及 3-(4’-氟4-聯苯-4-基氧’基曱基）_11比咯啶_3_甲酸乙醋（製備65) 製備標題化合物’得到呈白色固體狀之外消旋體（215 mg，70〇/〇)。 1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ ppm 1.17 (t, 3H) 2.12-2.36 (m, 2H) 2.28 (s, 3H) 3.44-4.34 (m, 8H) 6.99-7.04 (m, 4H) 7.16 (d，2H) 7.24 (t, 2H) 7.56-7.65 (m，4H)。 144199.doc •130- 201022234 使用Chiralpak IB(55:45庚烷：IPA)分離對映異構體。 峰1 : 66 mg，產率95.6% e.e.(第一溶離峰出現於7.300分 鐘）
峰2 : 65 mg ’產率98.6% e.e.(第二溶離峰出現於^二⑽分 鐘） 製備68 : 3-(4’-氟-聯苯_4•基氧基曱基吡咯啶义弘二曱 酸3-乙酯1-對甲苯酯（士）
根據關於製俤66所述之方法，使用氯甲酸‘氣苯酯及％ (4’-氟_聯苯-4-基氧基甲基）·吡咯啶_3_曱酸乙酯（製備65)製 備標題化合物，得到呈白色固體狀之外消旋體（222 mg， 77%) 〇
1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ ppm i 17 (t，3Η) 2 13· 2.38 (m，2H)，3.44-4.34 (m，8H)，7.〇3 (d，况 j=8 4Hz) 7H27 (m，4H)，7.44 (d，2H，>8 4Hz)，7 π^ ^ 4H)。 ’ 使用Chiralpak IB(55:45庚烷：IPA)分離對映異構體。 峰丄產量72mg，89.8%e.e.(第—溶離每出現於6』12分鐘） 峰2產量67 mg，97.2% e.e.(第二溶離峰出現於8·654分鐘） 製備69 : 3-(4’-氟-聯苯-4-基氧基甲其、， τ暴）-°比咯啶-1，3-二甲 酸3-乙酯1-(4-氟-苯基）酯（士） 144199.doc -131 - 201022234
根據關於製備66所述之方法，使用氣甲酸4-氟苯酯及3_ (4’_献聯苯-4-基氧基曱基）-°比略咬-3-甲酸乙g旨（製備65)製 備標題化合物，得到呈白色固體狀之外消旋體（180 mg， 5 8%) ° 1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ ppm 1.17 (t, 3H,) 2.12-2.38 (m, 2H) 3.44-4.34 (m, 8H) 7.03 (d, 2H, J=8.4Hz) 7.19- 7.27 (m, 6H) 7.57 (d, 2H，J=8.4Hz) 7.62-7.66 (m，2H)。 使用ChiralpakIB(55:45庚烷：IPA)分離對映異構體。 峰1產量48 mg，98·1°/〇 e.e.(第一溶離峰出現於6 7分鐘） 峰2產量45 mg，78.5% e.e.(第二溶離峰出現於8.3分鐘） 製備70 : 3·(4，·氟-聯苯·4_基氧基曱基）_吡咯啶_13二曱 酸3-乙酯1-(4-甲氧基_笨基）酯（士）
及3—(4’_氟-聯笨基氧基曱基)-吡4啶-3-甲酸乙酯(製備 65)製備標題化合物’得到呈白色固體狀之外消旋體（1 mg，59%) 〇 144199.doc 201022234 3H) 2.15- 1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ ppm 1 17 (t 2.35 (m，2H) 3.42-3.68 (m，3H) 3.73 (s，3H) 3 84_4 • 3 4 (m， 5H) 6.91 (d, 2H) 7.03-7.04 (m, 4H) 7.25 2H) 7.64-7.66 (m, 2H) ° (t，2H) 7.58 (d， 使用ChiralpakIB(55:45庚烧：IPA)分離對映異構體 峰1產量67 mg，97.4% e.e.(第一溶離峰出現於9 7分鐘） 峰2產量68 mg ’ 98.7% e.e·(第二溶離峰出現於14 9分鐘）
製備71 : 1-(2-氯-苯基胺曱醯基）-3-(4，_氟_聯笨基氧美 曱基）-吡咯啶-3-甲酸乙酯（±)
將三乙胺（0.23 mL ’ 1.67 mmol)添加至經授拌之3_(4,敦 聯苯-4-基氧基曱基）-吡咯啶-3-甲酸乙酯（參看製儀65)(^ μ mg ’ 0.54 mmol)之二氣曱烷（1〇 mL)溶液中且將所得混合 物冷卻至0°C。添加異氰酸2-氣苯酯（〇.〇65 mL，〇 54 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物μ小時。使混合物分配 於水（25 mL)與二氯曱烧（25 mL)之間。分離有機層，用雄 水（25 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮。用含有 25%乙酸乙酯之己烷溶離、藉由矽膠管柱層析純化殘餘 物，得到呈無色液體狀之標題化合物（245 mg，91 %)。 1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ ppm !.16 (t> 3Η) 2.12- 2.21 (m，1Η) 2.32-2.40 (m，1Η) 3.49-3.60 (m, 3Η) 3.93 (d 144199.doc -133 - 201022234 1H) 4.13-4.30 (m，4H) 7.03 (d, 2H) 7.11 (t，1H) 7.22-7.29 (m, 3H) 7.44 (d, 1H) 7.57 (d, 2H) 7.62-7.66 (m, 3H) 7.80 (br，1H)。 使用Chiralpak IA(100% MeOH)分離對映異構體 峰1產量57 mg，75.2% e.e.(第一溶離峰出現於7.53分鐘） 峰2產量40 mg，94.8% e.e.(第二溶離峰出現於9.39分鐘） 製備72 : 3-(4·-氟-聯苯-4-基氧基甲基）-1-(3-甲氧基-苯基 胺曱醯基）吡咯啶-3-甲酸乙酯（±)
根據關於製備71所述之方法，使用異氰酸3-甲氧基苯酯 及3-(4'-氟-聯苯-4-基氧基曱基）-吡咯啶-3-甲酸乙酯（製傭 65)製備標題化合物，得到呈無色液體狀之外消旋體（230 mg，80%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ ppm 1.16 (t, 3H) 2.10- 2.32 (m, 2H) 3.45-3.58 (m, 3H) 3.69 (s, 3H) 3.92 (d, 1H) 4.16 (q, 2H) 4.21 (d, 1H) 4.28 (d, 1H) 6.49 (br, 1H) 7.03 (d, 2H) 7.10-7.27 (m, 5H) 7.57 (d, 2H) 7.62-7.65 (m, 2H) 8.23 (brs，1H)。 使用Chiralpak OD-H(100% MeOH)分離對映異構^體 峰1產量64 mg ’ 99.5¾ e.e.(第一溶離峰出現於9 51分鐘） 峰2產量66 mg，99.5¼ e.e.(第二溶離峰出現於12 52分鐘） 144199.doc -134- 201022234 製儀73 . 1-(4-氣-苯基胺甲醢基）_3_(4，_氣·聯苯_4_基氧基 甲基）_°比洛咬-3-甲酸乙酯（士）
(41-氟-聯苯-4-基氧基曱基吡咯啶_3_甲酸乙酯（製備65)製 ^ 備標題化合物，得到呈白色固體狀之外消旋體（220 mg， 76%) ° 1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ ppm i.ig 2 Π- 2.32 (m，2H) 3.48-3.58 (m, 3H) 3.92 (d，ih) 4.14-4.30 (m， 4H) 7.02 (d, 2H) 7.22-7.27 (m, 4H) 7.54-7.65 (m, 6H) 8.40 (brs, 1H)。 使用Chiralpak IC(55:45庚烷：ipa)分離對映異構體。 ❹峰1產量53 mg，98.4% e.e.(第一溶離峰出現於69分鐘） 峰2產量47 mg，97.6% e.e.(第二溶離峰出現於8 6分鐘） 製僅74 : 3-(4·-氟-聯苯-4-基氧基甲基甲氧基·苯基 胺甲醯基）_°比洛唆-3·甲酸乙酯（±)
根據關於製餚71所述之方法’使用異氰酸4_甲氧基苯醋 144199.doc -135- 201022234 及3_(4’-氟-聯苯-4-基氧基甲基）-吡咯啶_3_甲酸乙酯（製僙 65)製備標題化合物’得到呈黃色液體狀之外消旋體（78 mg，88%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ ppm 1.16 (t, 3H) 2.10- 2.32 (m, 2H) 3.45-3.58 (m, 3H) 3.87 (s, 3H) 4.12-4.29 (m, 4H) 6.87 (m, 1H) 6.95-7.04 (m, 4H) 7.22-7.26 (m, 2H) 7.57 (d, 2H) 7.62-7.65 (m, 2H) 7.77-7.81 (m, 1H) 8.31 (brs, 1H)。 使用Chiralpak OD-H(100% MeOH)分離對映異構體 峰1產量63 mg ’ 100% e.e.(第一溶離峰出現於5.5分鐘） 峰2產量57 mg ’ 100% e.e.(第二溶離峰出現於7.5分鐘） 製僙75 : 3-(4’ -氟-聯苯-4-基氧基甲基）-i_(2-氟-苯基胺甲 醯基）-吡咯啶-3-甲酸乙酯（±)
F 根據關於製備71所述之方法，使用異氰酸2_氟苯酯及弘 (4'-氟-聯苯-4-基氧基曱基）_吡咯啶_3_曱酸乙g旨（製儀65)製 備標題化合物’得到呈無色液體狀之外消旋體（23〇 mg， 82%) 〇 1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ ppm 1.16 (t, 3H) 2.10- 2.32 (m，2H) 3.40-4.28 (m，8H) 7.03 (d, 2H) 7.09-7.26 (m， 5H) 7.50-7.65 (m，5H) » 144199.doc -136- 201022234 使用Chiralpak IB(5 5:45庚烷：IPA)分離對映異構體。 峰1產量64 mg，99.4% e.e·(第一溶離峰出現於7.2分鐘） 峰2產量46 mg，97.1% e.e.(第二溶離峰出現於9.1分鐘） 製備76 : 1-環丙烷羰基-3-(4i-氟-聯苯-4-基氧基曱基）-吡 '咯啶-3-曱酸乙酯（±)
將三乙胺（0.37 mL，2.7 mmol)添加至經攪拌之3-(4'-氟-聯苯-4-基氧基甲基）-η比咯啶-3-曱酸乙酯（參看製備65)(300 mg，0.87 mmol)之二氯曱烧（10 mL)溶液中且將所得混合 物冷卻至0°C。添加環丙烷甲醯氯（〇.〇8 mL，0.87 mmol)且 在室溫下攪拌反應混合物16小時。使混合物分配於水（50 mL)與二氣甲烷（50 mL)之間。分離有機層，用鹽水（50 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮。用含有15%乙 酸乙酯之己烷溶離、藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到 呈淺黃色固體狀之標題化合物（3 05 mg，85%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ ppm 0.72 (m, 4H) 0.85 (m, 1H) 1.15 (t, 3H) 1.75-1.85 (m, 1H) 2.15-2.30 (m, 1H) 3.48-4.24 (m, 8H) 7.00-7.03 (m, 2H) 7.24 (t, 2H) 7.56-7.65 (m，4H)。 使用 Chiralcel OJ-H(50:50 MeOH:EtOH)分離 108 mg標題化 合物之對映異構體。 144199.doc 137- 201022234 峰1 : 9 mg，>99.5% e.e·(第一溶離峰出現於1〇·5分鐘） 峰2 : 12 mg，>99.5% e.e.(第二溶離峰出現於13.7分鐘） 製備77 : 1-環丁烷羰基-3-(4'-氟-聯苯-4-基氧基甲基）·吡 咯啶-3-曱酸乙酯（±)
根據關於製備76所述之方法，使用環丁烷甲醯氣及3-(41-氟-聯苯-4-基氧基甲基）-吡咯啶-3-甲酸乙酯（製備65)製 備標題化合物，得到呈無色油狀之外消旋體（105 mg， 85%) ° 1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ ppm 1.15 (t, 3H) 1.66-2.32 (m, 8H) 3.21-3.50 (m, 4H) 3.77-3.81 (m, 1H) 4.12-4.24 (m, 4H) 7.01 (d, 2H), 7.24 (t, 2H) 7.56 (d, 2H), 7.62-7.65 (m，2H)。 使用 Chiralcel OJ-H(50:50 MeOH:EtOH)分離對映異構體。 峰1 : 23 mg，>99.5% e.e.(第一溶離峰出現於ι〇 6分鐘） 峰2 : 70 mg，>99.5% e.e.(第二溶離峰出現於14·3分鐘） 製俤78: 1-環戊烷羰基-3-(4'-氟-聯苯_4_基氧基甲基）。比 咯啶-3-甲酸乙酯（±)
144199.doc -138- 201022234 根據關於製備76所述之方法，使用環戊烷甲醯氣及3_ (4'-氟-聯苯-4-基氧基甲基）·。比咯啶_3•曱酸乙酯（製備65)製 備標題化合物，得到呈白色固體狀之外消旋體（120 mg， 94%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ ppm 1.15 (t, 3H) 1.50-* 1.78 (m, 8H) 2.05-2.25 (m, 2H) 2.82 (m, 1H) 3.44-4.27 (m, 8H) 7.01 (d, 2H) 7.25 (t, 2H) 7.57 (d, 2H) 7.62-7.65 (m, 2H)。 w 使用 Chiralcel OJ-H(50:50 MeOH:EtOH)分離對映異構體。 峰1 : 61 mg，>99.5% e.e·(第一溶離峰出現於10.5分鐘） 峰2 : 31 mg，>99.5% e.e_(第二溶離峰出現於14.9分鐘） 144199.doc -139·

Claims (1)

  1. 201022234 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物，
    其中： R為視情況經一或兩個各自獨立地選自以下之取代基
    取代的苯基：F、Cl、Br、CN、Ci 4惊其：、Γ ^ L 1-4沉丞 1〗·4烷硫基、 Cw烷氧基、氟-Cw烷基及氟_Ci·6烷氧基，或為環烷 基； 70 x表示直接鍵、NH或〇 ; Z係選自—iN.S02R3 及一CN . Η , R2為Η或視情況經1至3個氟原子取代之€1-6烷基； R為視情況經1至3個氟原子取代之Ci 6烷基； Ar為由1、2或3個芳環組成之芳族基，該等芳環各自 獨立地選自苯基及含有1、2、3或4個各自獨立地選自 Ν、Ο及S之雜原子的5員或6員雜芳環，且該等芳環若存 在2個或2個以上，則可藉由一或多個共價鍵稠合及/或鍵 聯，且該等芳環視情況經1、2或3個各自獨立地選自以 下之取代基取代：F、C卜CN、OH、Ci 6烷基、q 6烷硫 基、氟-Cw烷基、氟_Ci 6烷硫基、氟6烷氧基、ci 6 烷氧基、so2r4、NR5R6、nhso2r7、s〇2NR8R9、 CONW1 及NHCOR12 ; 144199.doc 201022234 R4及R7各自獨立地為視情況經1至3個氟原子取代之匸^ 烧基； R5、R6、R8、R9、R10、R11及R12各自獨立地或視 情況經1至3個氟原子取代之匚“烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物（包括水合物）或 前藥。 2.如請求項1之化合物，其為式（la)化合物，
    或式（lb)化合物，
    其中R1、X、Ar及Z係如請求項1中所定義，或其醫藥學 上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。 3. 如請求項1或2之化合物’其中R1為視情況經一或兩個各 自獨立地選自F、Cl、Cm烷基及C〗·4烷氧基之取代基取 代之笨基，或為(：3_6環烷基。 4. 如請求項3之化合物，其中R1為環丙基、環丁基、環戊 基、2-氟苯基、4·氟苯基、2-氣苯基、4_氣苯基、2_乙氧 基笨基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基或4_甲基苯基。 5. 如請求項4之化合物’其中R1為4-甲氧基苯基或4_氣苯 基。 144199.doc 201022234 6·
    如：求項!或2之化合物，其中χ表示直接鍵。 如5月求項1或2之化合物，其中ζ為 〇 〇 8·如清求項1或2之化合物，Ζ為-COOH。 9·如0月求項1或2之化合物，其中ArArb1 〇·+、 2或3個芳環紕 ^族基’該等芳環各自獨立地選自笨基及5員或 ❹ 雜方％ ’該5員或6員雜芳環包含⑷1至4個氮原子、" 個氧原子或-個硫原子或（c)1個氧原子或丄個硫原子及工 《2個氮原子；且該等芳環若存在2個或2個以上，則可 1由—或多個共價鍵辆合及/或鍵聯，且該等芳環視情況 、2或3個各自獨立地選自以下之取代基取代：F、 C卜CN、OH、Cl 6烧基、Ci 6烧硫基、烧基、氣· 1 j烷硫基、氟-Cl·6烷氧基、Ck烷氧基、s〇2R4、 NR R、NHS02R7、S02NR8R9、CONRWR11 及NHCOR12。 • l〇·如請求項1或2之化合物，其中Ar為苯基、萘基、聯苯、 °比啶基苯基、嘧啶基苯基、笨基"比啶基、苯基嘧啶基、 笨基比嗪基或„比嗪基苯基，該等基團各自視情況經丨、2 或3個各自獨立地選自以下之取代基取代：f、Cl、CN、 OH、cK6烷基、Cl 6烷硫基、氟_Ci 6烷基、氟_Ci 6烷硫 基、敗-Cu烷氧基、（^_6烷氧基、s〇2R4、NR5R6、 NHS02R7、S〇2NR8R9、c〇nr1Gr11 及 nhc〇r12。 11·如請求項l或2之化合物，其中Ar為苯基、萘基、聯苯、 D比啶基苯基、嘧啶基苯基、笨基η比啶基、苯基嘧啶基、 144199.doc 201022234 苯基°比嗪基或。比嗪基笨基，其各自視情況經i、2或3個 各自獨立地選自F、Cl、CN、-CONH2及Cu烷氧基之取 代基取代。 12. 如請求項1或2之化合物，其中Ar為 2,3-二氟苯基、3-氣-4-氟苯基、 4- (4-氰基苯基）苯基、4_(4_氟笨基）苯基、4_(5_氣11比啶_ 2-基）苯基、4-(5-氰基n比啶_2·基）苯基、4-(5-氣嘧咬_2_ 基）本基、4 - ( 5 -亂基哺咬_ 2 -基）苯基、4 - ( 5 -說嘴唆_ 2 -基） 苯基、4-(5-胺基羰基嘧啶-2-基）苯基、 2-(4-氯笨基）吡啶-5-基、2-(4-氟苯基）吡啶-5-基、2_ (4-氰基苯基）《比啶-5-基、 2- (4-氣苯基）嘧啶-5-基、 5- (4-氣苯基）》比嗪-2-基或5-(4-氟苯基比嗪-2-基。 13. 如請求項1或2之化合物，其係選自： 3- {[(4'-氰基聯苯-4-基）氧基]甲基}_ι_(4_氟苯甲醯基）叫匕 洛咬-3-甲酸（R1=4-氟苯基，χ=直接鍵，z=-COOH， Ar=4-(4-氰基苯基）苯基）； 3-{ [(4’-氰基聯苯-4_基）氧基]甲基甲氧基苯甲醯 基）吡咯啶-3-曱酸（1^=4·甲氧基苯基，χ=直接鍵，z= -COOH，Ar=4-(4-氰基苯基）苯基）； 3-{[4-(5-氣嘧啶-2-基）笨氧基]甲基）-:1-(4-氟苯甲醯基） 吡咯啶-3-甲酸（R〗=4-氟苯基，χ=直接鍵，z=-COOH， Ar=4-(5-氣嘧啶-2-基）苯基）； 1-(4-氣苯甲醯基）-3-{[4-(5·氣吼啶-2-基）苯氧基]曱基} 144199.doc -4- 201022234 吡咯啶-3-甲酸（ί^=4-氯苯基，χ=直接鍵，z=_c〇〇H， Ar=4-(5-氯°比啶-2-基）苯基）； 1-(4-氣苯甲醯基）-3-({[6·(4-氯苯基）D比啶-3_基]氧基}甲 基）吡咯啶_3_甲酸（1^=4-氣苯基，χ=直接鍵，ztcoojj， Ar=2-(4-氯苯基）吡啶-5-基）； 3-{[4-(5-氣痛咬-2-基）苯氧基]曱基}_1_(2_甲氧苯甲醯 基）°比咯啶-3-甲酸（1^=2-甲氧基苯基，χ=直接鍵，z= Φ-COOH，Ar=4-(5-氯嘧啶-2·基）苯基）； 3-({[2-(4-氯苯基）痛咬-5-基]氧基}甲基）_1_(4_氟苯甲醯 基）0比咯咬-3-曱酸（R!=4-氟苯基，X=直接鍵，z=-Cq〇h， Ar=2-(4-氣苯基）嘧啶-5-基）； 3-{[4-(5-氰基啦啶-2-基）苯氧基]甲基丨“气‘氟苯甲醯 基）吼咯啶-3-甲酸（RL4-氟苯基，χ=直接鍵，z=_CO〇H， Ar=4-(5-氰基》比啶-2-基）苯基）； 3-{[4-(5-氣嘴咬-2-基）苯氧基]曱基}_1_(4_甲氧基苯甲 φ 醯基）吡咯啶甲酸（R1=4-曱氧基苯基，χ=直接鍵，z= -COOH，Ar=4-(5-氯嘧啶-2-基）苯基）； 3-({[6-(4-氯本基比咬_3_基]氧基丨曱基）_1_(4_氟苯甲醢 基）"比洛咬_3-曱酸（RL4-氟苯基，χ=直接鍵，z=-C〇〇H， Ar=2-(4-氯苯基）吼。定_5_基）； 3-({[6-(4-氯苯基）吼啶_3_基]氧基}曱基）1(2_甲氧基苯 甲醯基）吡咯啶_3·曱酸（Rl=2_甲氧基苯基，χ=直接鍵， Z=-COOH，Ar=2-(4-氣苯基）吡啶 _5-基）： 或其任何醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。 144199.doc 201022234 14. 一種醫藥組合物，其包括如請求項丄至丨]中任一項之化 合物’或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物(包括水合 物）或前藥，及醫藥學上可接受之職形劑、稀釋劑、載劑 或佐劑。 15. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶 劑合物（包括水合物）或前藥，其適用作藥物。 16. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶 劑合物（包括水合物）或前藥，其適用於治療可因Ep2受體 拮抗作用而受益或由EP2受體拮抗作用所介導之疾病或 病症。 17. 如請求項16之化合物，其中該疾病或該病症為子宮内膜 組織異位症、子宮肌瘤（平滑肌瘤）、月經過多、子宮腺 肌症、原發性及繼發性痛經（包括性交困難、排糞困難及 慢性骨盆疼痛之症狀）、慢性骨盆疼痛症候群、多囊性腎 病或多囊性卵巢症候群。 18· —種如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可 接受之鹽、溶劑合物（包括水合物）或前藥的用途，其用 於製造供治療可因EP2受體拮抗作用而受益或由Ep2受體 拮抗所介導之疾病或病症的藥物。 19.如明求項18之用途，其中該疾病或該病症為子宮内膜組 織異位症、子宮肌瘤（平滑肌瘤）、月經過多、子宮腺肌 症、原發性及繼發性痛經（包括性交困難、排糞困難及慢 性骨盆疼痛之症狀）、慢性骨盆疼痛症候群、多囊性腎病 或多囊性卵巢症候群。 I44199.doc 201022234 20. —種下式化合物，
    其中R1、X及Z係如請求項1中所定義且LG為離去基，諸 如Cl、Br、I、曱確醢氧基及甲苯確醯氧基。
    21. —種如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可 接浸之鹽、溶劑合物（包括水合物）或前藥與另一種治療 活性實體的組合。
    144199.doc 201022234 四、指定代表圓： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明·· 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    (I)
    144199.doc
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