WO2017014315A1 - Ep2アゴニスト活性を有する化合物 - Google Patents
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- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
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- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Definitions
- the present invention comprises the following general formula (I):
- Prostaglandin E 2 (hereinafter abbreviated as PGE 2 ) is known as a metabolite in the arachidonic acid cascade, and has a cytoprotective action, uterine contraction action, analgesic action, gastrointestinal peristaltic action promoting action, It is known to have an awakening action, a gastric acid secretion inhibitory action, a blood pressure lowering action, a diuretic action, and the like.
- EP2 agonists are, for example, immune diseases, allergic diseases, neuronal cell death, dysmenorrhea , Premature delivery, miscarriage, baldness, eye disease, erectile dysfunction, arthritis, lung injury, pulmonary fibrosis, emphysema, bronchitis, chronic obstructive respiratory disease, liver injury, acute hepatitis, cirrhosis, shock, nephritis, renal failure, Cardiovascular disease, systemic inflammatory response syndrome, sepsis, hemophagocytic syndrome, macrophage activation syndrome, Still's disease, Kawasaki disease, burns, systemic granulomas, ulcerative colitis, Crohn's disease, hypercytokinemia during dialysis It is considered useful for
- selective FP agonists are disclosed in International Publication No. 2011-013651 pamphlet (Patent Document 1) and International Publication No. 2012/102355 pamphlet (Patent Document 2).
- prostacyclin derivatives are disclosed in, for example, JP-A-61-218588 (Patent Document 3) and JP-A-55-89261 (Patent Document 4).
- An object of the present invention is to provide an EP2 agonist excellent in safety.
- R 1 is — (CH 2 ) p —COOH, — (CH 2 ) q —COOR 11 , — (CH 2 ) r —OH, — (CH 2 ) s —OR 12 , —CH 2 NR 13 R 14 or -CONR 13 R 14 p represents an integer of 0 to 4, q represents an integer of 0 to 4, r represents an integer of 1 to 4; s represents an integer of 1 to 4, R 11 represents a C1-4 alkyl group, R 12 represents a C1-4 alkyl group or a C1-4 acyl group, R 13 represents a hydrogen atom or a C1-4 alkyl group, R 14 represents a hydrogen atom, a C1-4 alkyl group, a C1-4 acyl group, or an R 15 O (C ⁇ O) —C1-4 alkylene group, Or R 13 and R 14 together with the binding nitrogen atom represent a saturated 5-8
- a salt thereof, an N-oxide thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof 2.
- Q is —CH 2 —, —O—, —O—CH 2 —, —S—, —SO—, —SO 2 —, or —NR 18 —, its salt, its N— Oxides, solvates thereof, or prodrugs thereof, 3.
- Q is a bond, and at least one R 3 is halogen, a salt thereof, an N-oxide thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof, 4).
- ring 1-1 represents a 5-membered monocyclic aromatic heterocycle
- Q 1 represents —CH 2 —, —O—, —O—CH 2 —, —S—, —SO—, — SO 2 -, or -NR 18 - represents, and the other symbols have the same meanings as defined above 1, wherein).
- ring 1-1 is oxazole, thiazole, furan or thiophene, a salt, an N-oxide thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof, 9.
- a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the general formula (I), a salt thereof, an N-oxide thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof, 12
- a therapeutic and / or prophylactic agent for diseases related to EP2 receptor comprising a compound represented by formula (I), a salt thereof, an N-oxide thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof; 13.
- a compound represented by the general formula (I), a salt thereof, an N-oxide thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof for producing a therapeutic and / or prophylactic agent for a disease associated with EP2 receptor Use of, 14 A compound represented by the general formula (I), a salt thereof, an N-oxide thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof for the treatment and / or prevention of a disease associated with EP2 receptor, 15.
- EP2 receptor characterized by administering an effective amount of a compound represented by general formula (I), a salt thereof, an N-oxide thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof to a mammal Treatment and / or prevention of the disease And so on.
- the compound of the present invention Since the compound of the present invention has EP2 agonist activity, it is associated with diseases related to EP2 receptor such as immune diseases (for example, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, Sjogren's syndrome, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus).
- immune diseases for example, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, Sjogren's syndrome, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus.
- Autoimmune diseases such as rejection after organ transplantation
- allergic diseases eg bronchial asthma, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, atopic dermatitis, food allergy, etc.
- neuronal cell death dysmenorrhea, Premature birth, miscarriage, baldness, eye disease (eg glaucoma, ocular hypertension, macular edema, macular degeneration, increased retina and optic nerve tension, myopia, hyperopia, astigmatism, dry eye, retinal detachment, cataract, increased intraocular pressure, etc.)
- Erectile dysfunction arthritis, lung injury, pulmonary fibrosis, emphysema, bronchitis, chronic obstructive respiratory disease, liver injury, acute hepatitis, cirrhosis, shock, kidney (Eg, acute nephritis, chronic nephritis, etc.), renal failure, cardiovascular diseases (eg, hypertension, myocardial ischemia
- the present invention relates to the aforementioned general formula (I):
- a salt thereof, an N-oxide thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof (hereinafter sometimes abbreviated as the compound of the present invention in general), a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention And an agent for the prophylaxis and / or treatment of diseases related to EP2 receptor containing the compound of the present invention.
- the 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring represents a benzene ring and a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycle.
- the 5-membered monocyclic aromatic heterocycle include pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, furan, thiophene, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, furazane, oxadiazole, thiadiazole ring and the like. It is done.
- Examples of the 6-membered monocyclic aromatic heterocycle include pyridine, pyrazine, pyrimidine, and pyridazine rings.
- C1-4 alkyl groups are methyl, ethyl, propyl, butyl groups, and isomers thereof.
- the C2-4 alkenyl group includes ethenyl, propenyl, butenyl, butadienyl groups, and isomers thereof.
- the C2-4 alkynyl group includes ethynyl, propynyl, butynyl, butadiynyl groups, and isomers thereof.
- C1-4 alkoxy groups are methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy groups and isomers thereof.
- C1-4 acyl groups are methanoyl, ethanoyl, propanoyl, butanoyl groups, and isomers thereof.
- C1-4 alkylene groups are methylene, ethylene, propylene, butylene groups, and isomers thereof.
- examples of the saturated 5- to 8-membered cyclic amine include pyrrolidine, imidazolidine, triazolidine, tetrazolidine, pyrazolidine, piperidine, piperazine, perhydropyrimidine, perhydropyridazine, perhydroazepine, perhydrodiazepine, Tetrahydrooxazole (oxazolidine), tetrahydroisoxazole (isoxazolidine), tetrahydrothiazole (thiazolidine), tetrahydroisothiazole (isothiazolidine), tetrahydrofurazan, tetrahydrooxadiazole (oxadiazolidine), tetrahydrooxazine, tetrahydrooxadiazine, par Hydroxazepine, perhydrooxadiazepine, tetrahydrothiadiazole (thiadiazolidine), tetrahydrothia Emissions
- the C3-6 saturated carbocycle is a cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, or cyclohexane ring.
- C1-8 alkyl groups are methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl groups, and isomers thereof.
- the C2-8 alkenyl group means, for example, a C2-8 alkenyl group having 1 to 2 double bonds, specifically, ethenyl, propenyl, butenyl, butadienyl, pentenyl, pentadienyl, hexenyl. , Hexadienyl, heptenyl, heptadienyl, octenyl, octadienyl groups, and isomers thereof.
- the C2-8 alkynyl group means, for example, a C2-8 alkynyl group having 1 to 2 triple bonds, specifically, ethynyl, propynyl, butynyl, butadiynyl, pentynyl, pentadiynyl, hexynyl, Hexadiynyl, heptynyl, heptadiynyl, octynyl, octadiynyl groups, and isomers thereof.
- C3-8 cycloalkyl groups are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl groups.
- C1-8 alkoxy groups are methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy groups, and isomers thereof.
- the C3-8 cycloalkyloxy group is a cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, and cyclooctyloxy group.
- C1-8 acyl groups are methanoyl, ethanoyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl groups, and isomers thereof.
- the C1-8 acyloxy group means methanoyloxy, ethanoyloxy, propanoyloxy, butanoyloxy, pentanoyloxy, hexanoyloxy, heptanoyloxy, octanoyloxy groups, and isomers thereof. Is the body.
- C1-8 alkylthio groups are methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, pentylthio, hexylthio, heptylthio, octylthio groups, and isomers thereof.
- C3-8 cycloalkylthio groups are cyclopropylthio, cyclobutylthio, cyclopentylthio, cyclohexylthio, cycloheptylthio, and cyclooctylthio groups.
- the C1-8 alkylsulfinyl group includes methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, butylsulfinyl, pentylsulfinyl, hexylsulfinyl, heptylsulfinyl, octylsulfinyl groups, and isomers thereof.
- the C3-8 cycloalkylsulfinyl group includes cyclopropylsulfinyl, cyclobutylsulfinyl, cyclopentylsulfinyl, cyclohexylsulfinyl, cycloheptylsulfinyl, and cyclooctylsulfinyl groups.
- the C1-8 alkylsulfonyl group includes methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfonyl, pentylsulfonyl, hexylsulfonyl, heptylsulfonyl, octylsulfonyl groups, and isomers thereof.
- the C3-8 cycloalkylsulfonyl group includes cyclopropylsulfonyl, cyclobutylsulfonyl, cyclopentylsulfonyl, cyclohexylsulfonyl, cycloheptylsulfonyl, and cyclooctylsulfonyl groups.
- the C1-8 alkoxycarbonyl group is methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, heptyloxycarbonyl, octyloxycarbonyl group, and isomers thereof. .
- the 5- or 6-membered cyclic group represents a 5- or 6-membered carbocycle and a 5- or 6-membered heterocycle.
- Examples of the 5- or 6-membered carbocycle include cyclopentane, cyclohexane, cyclopentene, cyclohexene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, benzene ring, and the like.
- Examples of the 5- or 6-membered heterocyclic ring include pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, furan, pyran, thiophene, thiopyran, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, furazane, oxane Diazole, oxazine, oxadiazine, thiadiazole, thiazine, thiadiazine, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine, dihydropyrazine, tetrahydropyrazine, piperazine, dihydroazin
- the 3- to 15-membered cyclic group represents a 3- to 15-membered carbon ring and a 3- to 15-membered heterocyclic ring.
- Examples of the 3- to 15-membered carbocycle include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane, cycloundecane, cyclododecane, cyclotridecane, cyclotetradecane, cyclopentadecane, cyclopentene, cyclohexene , Cycloheptene, cyclooctene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, cycloheptadiene, cyclooctadiene, benzene, pentalene, perhydropentalene, azulene, perhydroazulene, indene, perhydroindene, indane, naphthalene, dihydronaphthalene, tetrahydronaphthalene ,
- Examples of the 3- to 15-membered heterocyclic ring include pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, oxepin, thiophene, thiopyran, thiepine, oxazole, isoxazole, Thiazole, isothiazole, furazane, oxadiazole, oxazine, oxadiazine, oxazepine, oxadiazepine, thiadiazole, thiazine, thiadiazine, thiazepine, thiadiazepine, indole, isoindole, indolizine, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, isobenzothiophene, di Thianaphthal
- halogen atoms include fluorine, bromine, chlorine, iodine and the like.
- ring1 is preferably a 5-membered monocyclic aromatic heterocycle. More preferred is oxazole, thiazole, furan, or thiophene, and more preferred is thiazole.
- ring 1-1 is preferably oxazole, thiazole, furan, or thiophene, and more preferably thiazole.
- r is preferably 1.
- s is preferably 1.
- R 1 represents — (CH 2 ) p —COOH, — (CH 2 ) q —COOR 11 , — (CH 2 ) r —OH, or — (CH 2 ) s —OR 12 is preferable, and —COOH, —COOR 11 , —CH 2 OH, or —CH 2 OR 12 is particularly preferable.
- R 11 is preferably an isopropyl group.
- R 2 is preferably a hydrogen atom or a methyl group.
- n is preferable as the combination of R 3 when n is 2, hydrogen atoms and -OR 31 are preferably, as R 31 Is preferably a hydrogen atom.
- R 31 is preferably a hydrogen atom.
- E is preferably —CH 2 — or ⁇ CH—.
- R 7 in J is preferably a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a halogen atom, and particularly preferably a hydrogen atom or a hydroxyl group. Is preferred.
- R 8 in J is preferably a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a halogen atom, and particularly a hydrogen atom or a hydroxyl group. Is preferred.
- the combination of R 7 and R 8 bonded to the same carbon atom in J includes (1) both hydrogen atoms, (2) both halogen atoms, and (3) hydrogen atoms and Hydroxyl groups are preferred.
- X is preferably —O— or —S—, particularly preferably —O—.
- Q is preferably —CH 2 —, —O—, —O—CH 2 —, —S—, —SO—, —SO 2 — or —NR 18 —, more preferably —CH 2 —, —O—, —O—CH 2 —, —S— or —NR 18 —, with —CH 2 — or —O— being particularly preferred.
- Q 1 is, -CH 2 -, - O - , - O-CH 2 -, - S- or -NR 18 - are preferred, particularly -CH 2 - or -O- Is preferred.
- Q 2 is preferably —CH 2 — or —O—.
- R 4 is preferably a C1-4 alkyl group or a 3- to 15-membered ring.
- the 3- to 15-membered ring is preferably a cyclopentane, cyclohexane, benzene ring or an 8- to 15-membered benzene condensed ring.
- the 8- to 15-membered benzene condensed ring include indene, indane, naphthalene, dihydronaphthalene, tetrahydronaphthalene, biphenylene, acenaphthylene, acenaphthene, fluorene, phenalene, phenanthrene, anthracene, and bicyclo [4.2.0] octa-1 , 3,5-triene, 2,3-dihydro-1H-indene, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo [7] annulene, 5,6, 7,8,9,10-hexahydrobenzo [8] annulene,
- the 3- to 15-membered ring in R 4 is more preferably a benzene ring or the following 8- to 15-membered benzene condensation Ring, indene, indane, naphthalene, dihydronaphthalene, tetrahydronaphthalene, bicyclo [4.2.0] octa-1,3,5-triene, 2,3-dihydro-1H-indene, 1,2,3,4 Tetrahydronaphthalene, 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo [7] annulene, 5,6,7,8,9,10-hexahydrobenzo [8] annulene, 2 ', 3'-dihydrospirocyclo Propane-1,1'-indene, 3 ', 4'-dihydro-2'H-spirocyclopropane-1,1'-naphthalene, indo
- the 3- to 15-membered ring is an 8- to 15-membered benzene condensed ring, it is preferably bonded to Q at the benzene ring portion.
- the 3- to 15-membered ring in R 4 is most preferably a benzene ring.
- the 3- to 15-membered ring in R 4 may be substituted with 0 to 5 R 5 ,
- the number is preferably 0 to 3.
- R 5 When a plurality of R 5 are substituted, they may be substituted with the same atom constituting a 3- to 15-membered ring, or may be substituted with different atoms, and each R 5 may be the same or different. Also good.
- Formula (I), formula (I-1), or general formula (I-2) in any of the of the R 5 is a substituent of 3 to 15-membered ring in R 4 (1) All of the substituents of (26) are preferred, more preferably (1) C1-8 alkyl group, (2) C2-8 alkenyl group, (3) C2-8 alkynyl group, (4) C3-8 cycloalkyl.
- an alkyl group, an alkoxy group, an alkylene group and the like include a straight chain group and a branched chain group.
- isomers E, Z, cis, trans isomers
- isomers in double bonds, rings, condensed rings, isomers due to the presence of asymmetric carbons (R, S isomers, ⁇ , ⁇ isomers, enantiomers, diastereomers)
- Optically active substances having optical activity D, L, d, l form
- polar bodies high polar bodies, low polar bodies
- the isomer due to the presence of the asymmetric carbon of the general formula (I) is not limited to this,
- the salts of the compound represented by the general formula (I) disclosed in the present invention include all pharmaceutically acceptable salts.
- the pharmaceutically acceptable salt is preferably water-soluble with low toxicity. Suitable salts include, for example, alkali metal (eg, potassium, sodium, lithium, etc.), alkaline earth metal (eg, calcium, magnesium, etc.), ammonium salts (eg, tetramethylammonium salt, tetrabutylammonium salt).
- organic amines eg, alkylamines [eg, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, triethylamine, etc.), heterocyclic amines (eg, pyridine, picoline, piperidine, etc.), alkanolamines (eg, monoethanolamine, Diethanolamine, triethanolamine, etc.], cyclopentylamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, benzylamine, dibenzylamine, phenethylamine, N, N′-dibenzylethylenediamine, tris Droxymethyl) methylamine, N-methyl-D-glucamine, salts of basic natural amino acids [eg arginine, lysine, ornithine, histidine, etc.], acid addition salts (eg inorganic acid salts [eg hydrochloride, odor Hydrohalide, hydroiodide, sulfate, phosphate, nitrate, etc
- the salt includes a quaternary ammonium salt.
- the quaternary ammonium salt represents a compound in which the nitrogen atom of the compound represented by the general formula (I) is quaternized with an R 0 group.
- the R 0 group represents, for example, a C1-8 alkyl group which may be substituted with a phenyl group.
- the N-oxide form of the compound represented by the general formula (I) represents a compound in which the nitrogen atom of the compound represented by the general formula (I) is oxidized.
- Such N-oxides may form salts such as the above-mentioned alkali metal salts, alkaline earth metal salts, ammonium salts, organic amine salts, acid adduct salts, and the like.
- the compound represented by formula (I), a salt thereof, or an N-oxide thereof may form a solvate with, for example, water or an alcohol solvent (eg, ethanol). When forming a solvate, it may be coordinated with any number of solvent molecules. Solvates preferably have low toxicity and water solubility.
- the compound represented by the general formula (I) can be converted into the above salts, N-oxides and solvates by a known method.
- the prodrug of the compound represented by the general formula (I) refers to a compound that is converted into a compound represented by the general formula (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like in a living body.
- a prodrug of the compound represented by the general formula (I) for example, when the compound represented by the general formula (I) has a carboxy group, a compound in which the carboxy group is esterified or amidated (for example, general The carboxy group of the compound represented by formula (I) is methyl esterified, ethyl esterified, isopropyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, dimethylaminomethyl esterified, pivaloyloxymethyl esterified, phthalidyl Esterification, 1- ⁇ (ethoxycarbonyl) oxy ⁇ ethyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl esterification
- prodrugs of the compounds represented by the general formula (I) can be used under physiological conditions as described in Yodogawa Shoten “Drug Development”, Volume 7 “Molecular Design”, pages 163 to 198 (published in 1990).
- the compound may be changed to the compound represented by the general formula (I).
- Prodrugs of the compounds represented by the general formula (I) can be produced by a method known per se.
- the prodrug of the compound represented by the general formula (I) is, for example, the above-mentioned alkali metal salt, alkaline earth metal salt, ammonium salt, organic amine, like the compound represented by the general formula (I).
- a salt such as an acid adduct salt may be formed.
- a solvate may be formed with water or an alcohol solvent (for example, ethanol).
- the compounds of the present invention also include so-called labeled compounds in which some or all of the atoms constituting them are substituted by their isotopes. These labeling compounds can be produced by a method known per se.
- the isotope used for labeling is not limited to this. For example, 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 16 N, 17 O, 18 O, 18 F, 35 S, 36 Cl, 77 Br, 125 I and the like can be preferably used.
- the compounds of the present invention can be produced by known methods such as Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, Second Edition [Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)] or the methods shown in the examples, etc., can be appropriately modified and used in combination.
- the compound represented by the general formula (I) can be produced by the following method.
- LG represents a leaving group (for example, halogen, p-toluenesulfonyloxy group, methanesulfonyloxy group, etc.), and other symbols have the same meanings as described above.)
- This substitution reaction is known, for example, an alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide) in an organic solvent (dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, methyl t-butyl ether, etc.).
- an alkali metal hydroxide sodium hydroxide, potassium hydroxide
- organic solvent dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, methyl t-butyl ether, etc.
- Lithium hydroxide, etc. alkaline earth metal hydroxides
- barium hydroxide, calcium hydroxide, etc. carbonates
- sodium carbonate, potassium carbonate, etc. aqueous solutions thereof or mixtures thereof, 0-100
- the reaction is carried out at 0 ° C.
- R 4b represents the same meaning as described above. It can manufacture also by attaching
- Mitsunobu reaction is known.
- one alcohol is dissolved in an organic solvent (dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, acetonitrile, benzene, toluene, etc.) in an azo compound (diethyl azodicarboxylate (DEAD), diisopropyl azodicarboxylate, 1, 1 '-(azodicarbonyl) dipiperidine, 1,1'-azobis (N, N-dimethylformamide), etc.) and phosphine compounds (triphenylphosphine, tributylphosphine, trimethylphosphine, polymer supported triphenylphosphine, etc.)
- DEAD diethyl azodicarboxylate
- phosphine compounds triphenylphosphine, tributylphosphine, trimethylphosphine, polymer supported triphenylphosphine, etc.
- a compound in which E is —S— can be produced by a reaction similar to the above using a compound in which the hydroxyl group of the compound represented by formula (III) or formula (V) is —SH.
- a compound in which E is —SO— or E is —SO 2 — can be produced by subjecting a compound in which E is —S— to an oxidation reaction of a sulfur atom.
- An oxidation reaction for converting a compound in which E is —S— into a compound in which E is —SO— is known.
- an organic solvent diichloromethane, chloroform, benzene, hexane, methanol, t-butyl alcohol, acetone, acetonitrile, 1 to 1.2 equivalents of oxidizing agent (hydrogen peroxide, sodium periodate, acyl nitrite, sodium perborate) in tetrahydrofuran, acetic acid, N, N-dimethylformamide, etc., in water or a mixed solvent thereof.
- oxidizing agent hydrogen peroxide, sodium periodate, acyl nitrite, sodium perborate
- oxone trade name, hereinafter abbreviated as oxone; potassium peroxymonosulfate), potassium permanganate, chromic acid, In the presence of dimethyldioxolane) at a temperature of ⁇ 40 to 0 ° C.
- an oxidation reaction for converting a compound in which E is —S— into a compound in which E is —SO 2 — is known.
- an appropriate organic solvent dichloromethane, chloroform, benzene, hexane, methanol, t-butyl alcohol
- the reductive amination reaction is known, for example, using an acid (acetic acid, titanium tetrachloride, etc.) in the presence of a tertiary amine (triethylamine, diisopropylethylamine, etc.) in an organic solvent (dichloroethane, dichloromethane, etc.).
- the reaction is carried out at ⁇ 40 ° C., and further in the presence of a reducing agent (sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, etc.) at a temperature of 0-40 ° C.
- R 101 represents phenyl, phenyltetrazolyl, benzothiazolyl, etc., and other symbols have the same meanings as described above.
- the reaction is known, for example, in an organic solvent (eg, anhydrous tetrahydrofuran, dimethoxyethane, toluene, dimethylformamide, etc.), a base (eg, potassium hexamethyldisilazide (KHMDS), lithium diisopropylamide (LDA), butyl In the presence of lithium, etc.) at a temperature of ⁇ 100 to ⁇ 20 ° C.
- organic solvent eg, anhydrous tetrahydrofuran, dimethoxyethane, toluene, dimethylformamide, etc.
- a base eg, potassium hexamethyldisilazide (KHMDS), lithium diisopropylamide (LDA), butyl In the presence of lithium, etc.
- a compound in which E is —CH 2 — can be produced by subjecting a compound in which E is ⁇ CH— to a known reduction reaction.
- the reduction reaction of the double bond is known, for example, an organic solvent (for example, methanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, acetic acid, 1,2-dimethoxyethane, or a solvent obtained by appropriately mixing these organic solvents under a hydrogen atmosphere. Or a mixed solvent of these organic solvents and water in the presence of a palladium catalyst (eg, palladium-carbon, palladium hydroxide, etc.) at a temperature of room temperature to about 80 ° C. It can also be reduced using tosylhydrazine.
- an organic solvent for example, methanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, acetic acid, 1,2-dimethoxyethane, or a solvent obtained by appropriately mixing these organic solvents under a hydrogen atmosphere.
- a mixed solvent of these organic solvents and water in the presence of a palladium catalyst eg, palladium-carbon, palladium hydroxide
- an organic solvent eg, 1,4-dioxane, ethanol, dichloromethane, ethylene glycol, etc.
- a base eg, potassium carbonate, triethylamine, sodium acetate, etc.
- R 4 represents the same meaning as described above.
- R 4b represents the same meaning as described above.
- the compound used as a starting material is known or can be easily produced by a known method.
- R 102 represents —ZnI, —ZnBr, —ZnCl, —MgI, —MgBr, —MgCl, or —Li; Means the same as In the reaction scheme 1, the reduction reaction is known, for example, using diisobutylaluminum hydride in an organic solvent (eg, toluene, hexane, dichloromethane, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, diethyl ether, dioxane, etc.). , At a temperature of ⁇ 78 to 0 ° C.
- an organic solvent eg, toluene, hexane, dichloromethane, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, diethyl ether, dioxane, etc.
- reaction 1 is known, for example, in an organic solvent (for example, anhydrous toluene, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, etc.), a base (for example, lithium hexamethyldisilazane (LHMDS), lithium diisopropylamide (LDA)). , Butyllithium, potassium tert-butoxide, sodium hydride, etc.) using a Wittig reagent (eg, (methoxymethyl) triphenylphosphonium chloride, etc.) at a temperature of ⁇ 78 to 50 ° C. .
- organic solvent for example, anhydrous toluene, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, etc.
- a base for example, lithium hexamethyldisilazane (LHMDS), lithium diisopropylamide (LDA)
- LHMDS lithium hexamethyldisilazane
- LDA lithium diisopropy
- the reaction 2 is known, for example, an acid (for example, hydrochloric acid, acetic acid, paratoluenesulfonic acid) in a mixed solvent of an organic solvent (for example, dioxane, anhydrous toluene, dimethoxyethane, tetrahydrofuran) and water. Etc.) at a temperature of 0 to 100 ° C.
- an acid for example, hydrochloric acid, acetic acid, paratoluenesulfonic acid
- an organic solvent for example, dioxane, anhydrous toluene, dimethoxyethane, tetrahydrofuran
- reaction 3 is known, for example, Lewis acid (eg, aluminum chloride, tin chloride, boron trifluoride-diethyl ether complex) in an organic solvent (eg, dioxane, anhydrous toluene, dichloromethane, tetrahydrofuran, etc.).
- organic solvent eg, dioxane, anhydrous toluene, dichloromethane, tetrahydrofuran, etc.
- organic metal reagent for example, 5-ethoxycarbonyl-2-furanyl zinc bromide, etc.
- the deprotection reaction is known and can be carried out as follows.
- hydroxyl protecting groups include methyl, trityl, methoxymethyl (MOM), 1-ethoxyethyl (EE), methoxyethoxymethyl (MEM), 2-tetrahydropyranyl (THP), and trimethylsilyl.
- TMS triethylsilyl
- TES triethylsilyl
- TDMS t-butyldimethylsilyl
- TDPS t-butyldiphenylsilyl
- acetyl (Ac) group pivaloyl group
- benzoyl group benzyl (Bn) group
- examples thereof include a p-methoxybenzyl group, an allyloxycarbonyl (Alloc) group, and a 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl (Troc) group.
- the protecting group is not particularly limited as long as it is a group that can be easily and selectively removed other than those described above.
- those described in P.G.M.Wuts, T. W. Greene, Green's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Fourth Edition, New York, 2007 are used.
- Deprotection reactions of protecting groups are well known, for example (1) alkaline hydrolysis, (2) Deprotection reaction under acidic conditions, (3) Deprotection reaction by hydrogenolysis, (4) Deprotection reaction using fluoride ions, (5) Deprotection reaction using metal, (6) Deprotection reaction using a metal complex is exemplified.
- the deprotection reaction by alkali hydrolysis is carried out, for example, in an organic solvent (methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.), alkaline earth It is carried out at a temperature of 0 to 40 ° C. using a metal hydroxide (barium hydroxide, calcium hydroxide etc.) or carbonate (sodium carbonate, potassium carbonate etc.) or an aqueous solution thereof or a mixture thereof.
- organic solvent methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
- alkali metal hydroxide sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.
- alkaline earth It is carried out at a temperature of 0 to 40 ° C. using a metal hydroxide (barium hydroxide, calcium hydroxide etc.) or carbonate (sodium carbonate, potassium carbonate etc
- the deprotection reaction under acid conditions is carried out by using, for example, an organic acid (acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-tosylic acid, etc.) in an organic solvent (dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, anisole, etc.) ), Or an inorganic acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or a mixture thereof (hydrogen bromide / acetic acid, etc.) at a temperature of 0 to 100 ° C.
- an organic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-tosylic acid, etc.
- an organic solvent diichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, anisole, etc.
- an inorganic acid hydroochloric acid, sulfuric acid, etc.
- a mixture thereof hydroogen bromide /
- Deprotection reaction by hydrogenolysis includes, for example, solvent (ether type (tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethyl ether, etc.), alcohol type (methanol, ethanol, etc.), benzene type (benzene, toluene, etc.), ketone System (acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitrile system (acetonitrile, etc.), amide system (dimethylformamide, etc.), water, ethyl acetate, acetic acid or a mixed solvent of two or more thereof, catalyst (palladium-carbon, palladium black, In the presence of palladium hydroxide, platinum oxide, Raney nickel, etc.), in a hydrogen atmosphere under normal pressure or under pressure, or in the presence of ammonium formate, at a temperature of 0 to 200 ° C.
- solvent ether type (tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxye
- the deprotection reaction using fluoride ions is performed at a temperature of 0 to 40 ° C. using tetrabutylammonium fluoride in an organic solvent miscible with water (tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.).
- the deprotection reaction using a metal is, for example, the presence of powdered zinc in an acidic solvent (acetic acid, a buffer solution of pH 4.2 to 7.2 or a mixture thereof with an organic solvent such as tetrahydrofuran). If necessary, the treatment is performed at a temperature of 0 to 40 ° C. while applying ultrasonic waves.
- an acidic solvent acetic acid, a buffer solution of pH 4.2 to 7.2 or a mixture thereof with an organic solvent such as tetrahydrofuran.
- the deprotection reaction using a metal complex is performed by, for example, trapping reagent (tributyltin hydride, hydrogenated in dichloromethane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, dioxane, ethanol, etc.), water or a mixed solvent thereof.
- trapping reagent tributyltin hydride, hydrogenated in dichloromethane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, dioxane, ethanol, etc.
- organic acids acetic acid, formic acid, 2-ethylhexanoic acid, etc.
- organic acid salts sodium 2-ethylhexanoate, potassium 2-ethylhexanoate, etc.
- a phosphine-based reagent such as triphenylphosphine
- metal complexes tetrakistriphenylphosphine palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, palladium (II) acetate)
- tris triphenylphosphine
- the deprotection reaction can be carried out by the method described in, for example, P.G.M.Wuts, T. W. Greene, Green's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Fourth Edition, New York, 2007.
- the target compound of the present invention can be easily produced.
- the compound in which X is —O— or —NH— can be produced by subjecting the compound represented by the general formula (IVa) to the following oxidation reaction. .
- the hydroxyl group oxidation reaction is known, for example, (1) a method using Swern oxidation, (2) Method using Dess-Martin Reagent, (3) A method using a TEMPO reagent is included.
- oxalyl chloride and dimethyl sulfoxide are reacted at ⁇ 78 ° C. in an organic solvent (chloroform, dichloromethane, etc.), and the resulting solution is reacted with an alcohol compound.
- an amine such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N-ethylpiperidine, diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
- a method using a Dess-Martin reagent is, for example, a des-Martin reagent (1,1,1-) in an organic solvent (chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, acetonitrile, t-butyl alcohol, etc.).
- an organic solvent chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, acetonitrile, t-butyl alcohol, etc.
- a base such as pyridine
- a method using a TEMPO reagent is, for example, in an organic solvent (chloroform, dichloromethane, tetrahydrofuran, toluene, acetonitrile, ethyl acetate, water, etc.) or in a mixed solvent thereof (2,2,6,6- Tetramethyl-1-piperidinyloxy, free radical) and reoxidant (hydrogen peroxide, sodium hypochlorite, 3-chloroperbenzoic acid, iodobenzene diacetate, potassium peroxymonosulfate (oxone; Product name) in the presence or absence of quaternary ammonium salts (tetrabutylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide, etc.), presence or absence of inorganic salts (sodium bromide, potassium bromide, etc.) In the presence of inorganic bases (sodium bicarbonate, sodium acetate Presence or absence of such) is performed by
- the compound in which X is —S— refers to the methods described in WO 2012/102355 pamphlet and US Pat. No. 4,367,237 as appropriate. Can be manufactured.
- a compound in which X is —SO— or X is —SO 2 — can be produced by subjecting a compound in which X is —S— to the sulfur atom oxidation reaction.
- reaction scheme 2 the cyanation reaction is known.
- Lewis acid eg, titanium chloride, trimethylsilane iodide, boron trifluoride-diethyl ether complex
- organic solvent eg, dichloromethane, acetonitrile, etc.
- a cyanating reagent for example, trimethylsilylcyanide, sodium cyanide, etc.
- reaction 4 is known, and for compounds in which Y is S, for example, in an organic solvent (eg, methanol, dioxane, N, N-dimethylformamide, etc.), a base (eg, pyridine, hydrogen) In the presence of calcium fluoride, sodium methoxide, triethylamine, etc.) or using a sulfurizing reagent (eg, hydrogen sulfide, ammonium sulfide, sodium sulfide, etc.) at a temperature of 0 to 150 ° C.
- organic solvent eg, methanol, dioxane, N, N-dimethylformamide, etc.
- a base eg, pyridine, hydrogen
- sulfurizing reagent eg, hydrogen sulfide, ammonium sulfide, sodium sulfide, etc.
- a base eg, hydroxylamine, sodium hydroxide, sodium hydroxide, water, etc.
- an organic solvent eg, methanol, dioxane, N, N-dimethylformamide, etc.
- an acid sulfuric acid, hydrochloric acid or the like
- reaction 5 is publicly known, and an ⁇ -haloketone compound is used, for example, in an organic solvent (eg, dimethoxyethane, ethanol, N, N-dimethylformamide, etc.), a base (eg, sodium bicarbonate). , Potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, pyridine, etc.) using ethyl bromopyruvate and a dehydrating reagent (eg, trifluoroacetic anhydride, trifluorosulfonic anhydride, etc.) at a temperature of ⁇ 78 to 50 ° C. It is.
- an organic solvent eg, dimethoxyethane, ethanol, N, N-dimethylformamide, etc.
- a base eg, sodium bicarbonate
- a dehydrating reagent eg, trifluoroacetic anhydride, trifluorosulfonic anhydride, etc.
- R 2 is a hydrogen atom. It can also be produced by subjecting the compound to the following reaction.
- the reaction is known, for example, an alkylating agent (eg, iodination) in the presence of a base (eg, lithium diisopropylamide, potassium hexamethyldisilazide, etc.) in an organic solvent (eg, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.). Methyl, ethyl iodide, etc.) at a temperature of ⁇ 78 to 50 ° C.
- a base eg, lithium diisopropylamide, potassium hexamethyldisilazide, etc.
- organic solvent eg, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.
- the compound represented by the general formula (XI) and the compound represented by the general formula (XII) are protected and deprotected as necessary using the compound of the general formula (VI) according to the following reaction process formula 3. It can manufacture by performing.
- the reaction 6 is known.
- an organic solvent for example, anhydrous toluene, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, etc.
- a base for example, lithium hexamethyldisilazane (LHMDS), lithium diisopropylamide (LDA)
- LHMDS lithium hexamethyldisilazane
- LDA lithium diisopropylamide
- Butyllithium, potassium tert-butoxide, sodium hydride, etc. using a Wittig reagent (eg, (methoxymethyl) triphenylphosphonium chloride, etc.) at a temperature of ⁇ 78 to 50 ° C. .
- a Wittig reagent eg, (methoxymethyl) triphenylphosphonium chloride, etc.
- reaction 7 is known.
- an acid p-toluenesulfonic acid, acetic acid, etc.
- a mixed solvent of an organic solvent (acetone, tetrahydrofuran, dioxane, etc.) and water. It can be performed by reacting.
- the reduction reaction of the aldehyde group is known, and is performed, for example, by reacting a reducing agent (such as sodium borohydride) at 0 ° C. to room temperature in an organic solvent (such as tetrahydrofuran or methanol). .
- a reducing agent such as sodium borohydride
- an organic solvent such as tetrahydrofuran or methanol.
- the compounds represented by general formula (II) and general formula (IX) can be produced by known halogenation or sulfonylation using compounds of general formula (IV) and general formula (XI).
- each group may be protected when protection is required, and a compound protected with a protecting group can be appropriately subjected to a known deprotection reaction.
- reaction involving heating can be performed using a water bath, an oil bath, a sand bath, or a microwave, as will be apparent to those skilled in the art.
- a solid-phase-supported reagent supported on a polymer eg, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc.
- a polymer eg, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc.
- the reaction product is obtained by a conventional purification means such as distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, ion exchange resin, It can be purified by scavenger resin, column chromatography, washing or recrystallization. Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
- a conventional purification means such as distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, ion exchange resin, It can be purified by scavenger resin, column chromatography, washing or recrystallization. Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
- the compound of the present invention has very low toxicity and is sufficiently safe for use as a medicine. Toxicity can be evaluated using, for example, the following method.
- (1) Histopathological examination Male monkeys (cynomolgus monkeys) are each instilled with 30 ⁇ L of a test compound prepared at each concentration in one eye. After repeated instillation for 4 weeks, the posterior vena cava and abdominal aorta are cut under anesthesia under anesthesia with thiopental sodium (Labonal (registered trademark), Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation), and the blood is lethal to death, and the eyeball is removed.
- the excised eyeball is fixed with a fixing solution (phosphate buffered 1% formaldehyde / 2.5% glutaraldehyde solution), and then a hematoxylin / eosin-stained specimen is prepared for histopathological examination.
- a fixing solution phosphate buffered 1% formaldehyde / 2.5% glutaraldehyde solution
- a hematoxylin / eosin-stained specimen is prepared for histopathological examination.
- Ophthalmic Examination Male monkeys (cynomolgus monkeys) are each instilled with 30 ⁇ L of a test compound-containing solution prepared at various concentrations once per eye for 4 to 4 weeks, and then the following ophthalmic examination is performed.
- anesthesia involves ketamine hydrochloride [5% ketamine injection for animals "Fujita” (Fujita Pharmaceutical Co., Ltd.) 0.1-0.4 mL / kg intramuscular injection] and xylazine hydrochloride [Celactal (registered trademark)] 2% (Bayer) 0.05-0.1 mL / kg IM] is used.
- ketamine hydrochloride 5% ketamine injection for animals "Fujita” (Fujita Pharmaceutical Co., Ltd.) 0.1-0.4 mL / kg intramuscular injection
- xylazine hydrochloride 2% (Bayer) 0.05-0.1 mL / kg IM]
- mydriatic eye drops: Midorin (registered trademark) P, Santen Pharmaceutical Co., Ltd.
- EP2 agonist activity diseases related to EP2 receptor such as immune diseases (amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, Sjogren's syndrome, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus) Autoimmune diseases such as rejection after organ transplantation), allergic diseases (eg bronchial asthma, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, atopic dermatitis, food allergy, etc.), neuronal cell death, dysmenorrhea, Premature birth, miscarriage, baldness, eye disease (glaucoma, ocular hypertension, macular edema, macular degeneration, increased retina and optic nerve tension, myopia, hyperopia, astigmatism, dry eye, retinal detachment, cataract, increased intraocular pressure, etc.), erectile dysfunction , Arthritis, lung injury, pulmonary fibrosis, emphysema
- the compound of the present invention can be used for 1) complementation and / or enhancement of therapeutic effect, 2) improvement of kinetics / absorption of the compound of the present invention, reduction of dosage, and / or 3) reduction of side effects of the compound of the present invention. It may be administered as a concomitant drug in combination with other surgical treatments and / or drugs.
- the concomitant drug of the compound of the present invention and another drug may be administered in the form of a combination preparation in which both components are mixed in one preparation, or may be administered in separate preparations.
- simultaneous administration and administration by time difference are included.
- administration by time difference may be such that the compound of the present invention is administered first and the other drug may be administered later, or the other drug may be administered first and the compound of the present invention may be administered later.
- the administration method of the drug used in combination is not particularly limited, and may be oral administration or parenteral administration.
- the other drug may be a low molecular weight compound, and may be a high molecular protein, polypeptide, polynucleotide (DNA, RNA, gene), antisense, decoy, antibody, or vaccine. Also good.
- the compound of the present invention when used as a therapeutic agent for cartilage damage, for example, bone morphogenetic protein (BMP), steroid drug, nonsteroidal anti-inflammatory drug, hyaluronic acid preparation, prostaglandins, growth factors, vitamin D derivatives , Vitamin A derivatives, metalloproteinase inhibitors, phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitors, elastase inhibitors, glycosaminoglycan preparations, NF ⁇ B decoy oligos, opioid analgesics, non-opioid analgesics, and chondroitin sulfate May be.
- BMP bone morphogenetic protein
- steroid drug nonsteroidal anti-inflammatory drug
- hyaluronic acid preparation for example, for example, a therapeutic agent for cartilage damage
- prostaglandins growth factors
- vitamin D derivatives Vitamin A derivatives
- metalloproteinase inhibitors metalloproteinase inhibitors
- PDE4 phosphodie
- a sympathomimetic drug for example, apraclonidine hydrochloride, etc., ⁇ 2 agonist: for example, dipivefrin hydrochloride, etc.
- a parasympathomimetic drug for example, hydrochloric acid
- Pilocarpine for example, carbachol, deme potassium, ecothiophosphate or distigmine bromide
- sympathomimetic drugs ⁇ 1 blocker: eg bunazosin hydrochloride, etc., ⁇ blocker: eg timolol maleate, befnolol hydrochloride, carteolol hydrochloride, or betaxolol hydrochloride such as, alpha 1 beta-blockers: such as hydrochloric levobunolol, etc.
- prostaglandin-based drugs e.g., isopropyl unoprostone, latanoprost, bimatoprost, tiger Vo Prost, tafluprost, EP2 Gonists, EP4 agonists or DP agonists
- carbonic anhydrase inhibitors eg, acetazolamide, diclofenamide, metazolamide, dorzolamide hydrochloride, or brinzolamide
- hypertonic osmotic agents eg, glycerin, glycerin and fructose combination preparations, isosorbide, Or D-mannitol
- ROCK Rho kinase
- NMDA antagonist eg, ketamine hydrochloride, amandadine hydrochloride, memantine hydrochloride, dextromethorphan, And may be used in combination with
- the weight ratio of the compound of the present invention and the other drug is not particularly limited.
- Other agents may be administered in combination of any two or more of the same or different species.
- the dose of these other drugs used in combination with the compound of the present invention can be appropriately increased or decreased based on the clinically used dose of the drug or similar drug.
- the compounding ratio of the compound of the present invention and other drugs can be appropriately adjusted in consideration of the age and weight of the administration subject, administration method, administration time, target disease, symptoms and the like. In general, 0.01 to 100 parts by weight of another drug may be combined with 1 part by weight of the compound of the present invention.
- a plurality of other drugs may be used.
- the other drug may be a drug having the same mechanism. Such drugs include not only those found so far, but also those found in the future.
- the dose of the compound of the present invention varies depending on age, weight, symptom, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but is usually from 1 mg to 300 mg once per adult and once to several times a day.
- Oral administration or parenteral administration once per day in the range of 0.1 mg to 150 mg per adult, or continued intravenously in the range of 1 hour to 24 hours per day What is necessary is just to administer.
- parenteral administration in particular, in the case of eye drops, those having a concentration of preferably 0.000001 to 5% (w / v), more preferably 0.00001 to 0.05% (w / v).
- One to several drops may be instilled once to several times a day (for example, 1 to 8 times).
- a concentration of 0.000001 to 5% (w / w), more preferably 0.00001 to 0.05% (w / w) is preferably used once to several times a day (for example, 1 to 4 times).
- the substance as an active ingredient is usually It is formulated with a pharmaceutically acceptable carrier such as various additives or solvents, and then administered systemically or locally in an oral or parenteral form.
- a pharmaceutically acceptable carrier means a substance other than the active ingredient generally used for pharmaceutical preparations.
- the pharmaceutically acceptable carrier is preferably one that does not exhibit pharmacological action at the dosage of the preparation, is harmless, and does not interfere with the therapeutic effect of the active ingredient.
- a pharmaceutically acceptable carrier can also be used for the purpose of enhancing the usefulness of active ingredients and preparations, facilitating preparation, stabilizing quality, improving usability, and the like.
- substances described in Yakuji Nippo Co., Ltd. 2016 “Pharmaceutical Additives Encyclopedia 2016” (edited by the Japan Pharmaceutical Additives Association) may be appropriately selected according to the purpose.
- oral preparations eg: tablets, capsules, granules, powders, oral solutions, syrups, oral jelly, etc.
- oral preparations eg: oral tablets, Oral sprays, semi-solid oral preparations, mouthwashes, etc., injectable preparations (eg, injections, etc.), dialysis preparations (eg, dialysis preparations, etc.), inhalation preparations (eg, inhalants, etc.), Ophthalmic preparations (eg, eye drops, eye ointments, etc.), otologic preparations (eg, ear drops, etc.), nasal preparations (eg, nasal drops, etc.), rectal preparations (eg, suppositories, Rectal semi-solid preparations, intestinal preparations, etc., vaginal preparations (eg, vaginal tablets, vaginal suppositories), and skin preparations (eg, external solid preparations, external preparations, sprays, ointments, creams)
- oral preparations e
- the location of separation by chromatography and the solvent in parentheses shown in TLC indicate the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
- the NMR data is 300 MHz 1 H-NMR data unless otherwise specified.
- the parentheses shown in the NMR part indicate the solvent used for the measurement.
- the compound names used in this specification generally use computer programs for naming according to IUPAC rules, ACD / Name batch (registered trademark), or names according to IUPAC nomenclature. is there. For example,
- Reference Example 4 (4aR, 5S, 6R, 7aS) -5-(((tert-butyldiphenylsilyl) oxy) methyl) octahydrocyclopenta [b] pyran-2,6-diol (Reference Compound 4)
- tetrahydrofuran 600 mL
- water 600 mL
- acetic acid 1.2 L
- Reference Compound 3 418 g
- Reference Example 5 (4aR, 5S, 6R, 7aS) -5-(((tert-butyldiphenylsilyl) oxy) methyl) octahydrocyclopenta [b] pyran-2,6-diyl diacetate (Reference Compound 5)
- pyridine 900 mL
- Reference Compound 4 (229 g)
- acetic anhydride 182 g was added dropwise over 10 minutes under ice cooling.
- the mixture was stirred at room temperature overnight, and the reaction solution was poured into a solution of toluene (500 mL), water (1.2 L), and ice (600 g) to stop the reaction.
- Reference Example 7 (2R, 4aR, 5S, 6R, 7aS) -5-(((tert-butyldiphenylsilyl) oxy) methyl) -2-carbamothioyloctahydrocyclopenta [b] pyran-6-yl acetate (Reference compound 7)
- Pyridine (1.2 L) was added to Reference Compound 6 (238 g), a 20% ammonium sulfide solution (490 g) was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred at 10 ° C. or lower for 24 hours. Ice (300 g) and water (2.0 L) were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with toluene.
- Reference Example 8 Ethyl 2-((2R, 4aR, 5S, 6R, 7aS) -6-acetoxy-5-(((tert-butyldiphenylsilyl) oxy) methyl) octahydrocyclopenta [b] pyran-2- Yl) thiazole-4-carboxylate (reference compound 8) Under a nitrogen stream, a solution of Reference Compound 7 (145 g) in dimethoxyethane (1.1 L) was cooled with dry ice / methanol, and potassium hydrogen carbonate (202 g) was added. 90% ethyl bromopyruvate (164 g) was added dropwise to the reaction solution, followed by stirring for 4 hours.
- Reference Example 10 Ethyl 2-[(2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6- (acetyloxy) -5-formyloctahydrocyclopenta [b] pyran-2-yl] -1,3-thiazole- 4-carboxylate (reference compound 10) Under a stream of argon, Dess-Martin reagent (299 mg) was added to a solution of Reference Compound 9 (200 mg) in dichloromethane (4.0 mL) at 0 ° C. and stirred at room temperature for 1 hour. A saturated aqueous sodium sulfite solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
- Reference Example 11 5-[(2- ⁇ [tert-Butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ ethyl) sulfanyl] -1-phenyl-1H-tetrazole (Reference Compound 11) Under an argon stream, (2-bromomethoxy) -tert-butyldimethylsilane (8.37 g), acetone (40 mL), 1-phenyl-1H-tetrazole-5-thiol (68.6 g), potassium carbonate (5. 07 g) and stirred at room temperature for 16 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
- Reference Example 12 5-[(2- ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ ethyl) sulfonyl] -1-phenyl-1H-tetrazole (Reference Compound 12) Toluene (45 mL), 30% aqueous hydrogen peroxide (9.92 g), sodium tungstate dihydrate (115 mg), and trioctylmethylammonium chloride (141 mg) were added to the reaction vessel, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. A toluene solution (18 mL) of Reference Compound 11 (14.0 g) was added dropwise thereto and stirred at 50 ° C. for 2 hours.
- Reference Example 15 Ethyl 2- ⁇ (2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6- (acetyloxy) -5-[(1E) -3- (3-fluorophenoxy) prop-1-ene-1- Yl] octahydrocyclopenta [b] pyran-2-yl ⁇ -1,3-thiazole-4-carboxylate (reference compound 15) Under a stream of argon, tetrahydrofuran (250 ⁇ L), N, N, N ′, N′-tetramethylazodicarboxamide (26 mg) and 3-fluorophenol (38 mg) were added to Reference Compound 14 (30 mg), and the mixture was stirred at room temperature. .
- Tributylphosphine (37 ⁇ L) was added dropwise to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
- N, N, N ′, N′-tetramethylazodicarboxamide (26 mg) and tributylphosphine (37 ⁇ L) were added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 1 hour.
- TLC: Rf 0.79 (hexane: ethyl acetate 1: 2).
- Example 2-1 2- ⁇ (2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5-[(1E) -5- (4-methoxyphenoxy) -1-penten-1-yl] octa Hydrocyclopenta [b] pyran-2-yl ⁇ -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (Compound 2-1)
- Example 2-3 2- ⁇ (2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5-[(1E) -3-phenoxy-1-propen-1-yl] octahydrocyclopenta [b Pyran-2-yl ⁇ -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (compound 2-3)
- Example 2-4 2- ⁇ (2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5-[(1E) -5-phenoxy-1-penten-1-yl] octahydrocyclopenta [b Pyran-2-yl ⁇ -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (Compound 2-4)
- Example 2-5 2- ⁇ (2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -5-[(1E) -3- (2-fluorophenoxy) -1-propen-1-yl] -6-hydroxyocta Hydrocyclopenta [b] pyran-2-yl ⁇ -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (Compound 2-5) LC-MS / ELSD retention time: 0.81 minutes; MASS (ESI, Pos.): 420 (M + H) + ; 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 8.29, 7.11-6.86, 5.86, 5.70, 5.18, 4.59, 4.12, 3.99, 2.70, 2,30, 2.24, 1.92, 1.84, 1.70-1.54.
- Example 2-6 2- ⁇ (2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -5-[(1E) -3- (4-fluorophenoxy) -1-propen-1-yl] -6-hydroxyocta Hydrocyclopenta [b] pyran-2-yl ⁇ -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (Compound 2-6) LC-MS / ELSD retention time: 0.82 minutes; MASS (ESI, Pos.): 420 (M + H) + ; 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 8.31, 6.97, 6.84, 5.84, 5.69, 5.19, 4.48, 4.13, 3.98, 2.69, 2.39, 2.29, 1.95, 1.84, 1.71-1.57.
- Example 2-7 2- ⁇ (2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5-[(1E) -3- (2-methylphenoxy) -1-propen-1-yl] octa Hydrocyclopenta [b] pyran-2-yl ⁇ -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (Compound 2-7) LC-MS / ELSD retention time: 0.86 minutes; MASS (ESI, Pos.): 416 (M + H) + ; 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 8.29, 7.12, 6.86, 6.80, 5.86, 5.68, 5.19, 4.53, 4.13, 3.99, 2.68, 2.35-2.19, 2.24, 1.94, 1.84, 1.71-1.59.
- Example 2-8 2- ⁇ (2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5-[(1E) -3- (3-methylphenoxy) -1-propen-1-yl] octa Hydrocyclopenta [b] pyran-2-yl ⁇ -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (Compound 2-8) LC-MS / ELSD retention time: 0.86 minutes; MASS (ESI, Pos.): 416 (M + H) + ; 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 8.30, 7.16, 6.77, 6.73, 6.71, 5.86, 5.69, 5.19, 4.51, 4.13, 3.96, 2.68, 2.33, 2.30-2.19, 1.94, 1.83, 1.71-1.59.
- Example 2-9 2- ⁇ (2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5-[(1E) -3- (4-methylphenoxy) -1-propen-1-yl] octa Hydrocyclopenta [b] pyran-2-yl ⁇ -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (Compound 2-9)
- Example 2-10 2- ⁇ (2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -5-[(1E) -3- (2-chlorophenoxy) -1-propen-1-yl] -6-hydroxyocta Hydrocyclopenta [b] pyran-2-yl ⁇ -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (Compound 2-10) LC-MS / ELSD retention time: 0.86 minutes; MASS (ESI, Pos.): 436 (M + H) + ; 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 8.29, 7.36, 7.16, 6.93-6.87, 5.87, 5.73, 5.18, 4.60, 4.13, 3.98, 2.69, 2.34-2.19, 1.94, 1.83, 1.70-1.56.
- Example 2-11 2- ⁇ (2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -5-[(1E) -3- (3-chlorophenoxy) -1-propen-1-yl] -6-hydroxyocta Hydrocyclopenta [b] pyran-2-yl ⁇ -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (Compound 2-11) LC-MS / ELSD retention time: 0.88 minutes; MASS (ESI, Pos.): 436 (M + H) + ; 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 8.30, 7.19, 6.93, 6.80, 5.84, 5.70, 5.19, 4.51, 4.13, 4.00, 2.70, 2.35-2.21, 1.95, 1.85, 1.66, 1.60.
- Example 2-12 2- ⁇ (2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -5-[(1E) -3- (4-chlorophenoxy) -1-propen-1-yl] -6-hydroxyocta Hydrocyclopenta [b] pyran-2-yl ⁇ -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (Compound 2-12) LC-MS / ELSD retention time: 0.88 minutes; MASS (ESI, Pos.): 436 (M + H) + ; 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 8.30, 7.23, 6.82, 5.84, 5.69, 5.19, 4.49, 4.13, 3.98, 2.70, 2.34-2.19, 1.94, 1.84, 1.69-1.58.
- Example 2-13 2-[(2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5- ⁇ (1E) -3- [2- (trifluoromethoxy) phenoxy] -1-propene-1 -Yl ⁇ octahydrocyclopenta [b] pyran-2-yl] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (compound 2-13)
- LC-MS / ELSD retention time 0.90 minutes; MASS (ESI, Pos.): 486 (M + H) + ;
- Example 2-14 2-[(2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5- ⁇ (1E) -3- [3- (trifluoromethoxy) phenoxy] -1-propene-1 -Yl ⁇ octahydrocyclopenta [b] pyran-2-yl] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (compound 2-14)
- LC-MS / ELSD retention time 0.93 minutes;
- Example 2-15 2-[(2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5- ⁇ (1E) -3- [4- (trifluoromethoxy) phenoxy] -1-propene-1 -Yl ⁇ octahydrocyclopenta [b] pyran-2-yl] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (compound 2-15)
- LC-MS / ELSD retention time 0.93 minutes;
- Example 2-16 2-[(2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5- ⁇ (1E) -3- [2- (trifluoromethyl) phenoxy] -1-propene-1 -Yl ⁇ octahydrocyclopenta [b] pyran-2-yl] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (compound 2-16)
- Example 2-17 2-[(2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5- ⁇ (1E) -3- [3- (trifluoromethyl) phenoxy] -1-propene-1 -Yl ⁇ octahydrocyclopenta [b] pyran-2-yl] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (compound 2-17)
- Example 2-18 2-[(2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5- ⁇ (1E) -3- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] -1-propene-1 -Yl ⁇ octahydrocyclopenta [b] pyran-2-yl] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (compound 2-18)
- LC-MS / ELSD retention time 0.91 minutes;
- Example 2-19 2- ⁇ (2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5-[(1E) -3- (2-methoxyphenoxy) -1-propen-1-yl] octa Hydrocyclopenta [b] pyran-2-yl ⁇ -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (Compound 2-19) LC-MS / ELSD retention time: 0.78 minutes; MASS (ESI, Pos.): 432 (M + H) + ; 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 8.30, 6.97-6.85, 5.89, 5.67, 5.18, 4.60, 4.11, 3.99, 2.67, 2.33-2.17, 1.92, 1.82, 1.70-1.56.
- Example 2-20 2- ⁇ (2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5-[(1E) -3- (3-methoxyphenoxy) -1-propen-1-yl] octa Hydrocyclopenta [b] pyran-2-yl ⁇ -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (Compound 2-20) LC-MS / ELSD retention time: 0.81 minutes; MASS (ESI, Pos.): 432 (M + H) + ; 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 8.30, 7.17, 6.53-6.47, 5.86, 5.70, 5.20, 4.50, 4.13, 4.00, 3.79, 2.69, 2.34-2.21, 1.94, 1.86, 1.72-1.58.
- Example 2-21 2- ⁇ (2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5-[(1E) -3- (4-methoxyphenoxy) -1-propen-1-yl] octa Hydrocyclopenta [b] pyran-2-yl ⁇ -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (Compound 2-21) LC-MS / ELSD retention time: 0.79 minutes; MASS (ESI, Pos.): 432 (M + H) + ; 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 8.30, 6.90-6.79, 5.84, 5.67, 5.18, 4.46, 4.13, 3.97, 3.77, 2.68, 2.34-2.21, 1.93, 1.83, 1.70-1.55.
- Example 2-22 2-[(2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5- ⁇ (1E) -5- [4- (trifluoromethoxy) phenoxy] -1-pentene-1 -Yl ⁇ octahydrocyclopenta [b] pyran-2-yl] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (Compound 2-22)
- Example 2-23 2- ⁇ (2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -5-[(1E) -5- (4-chloro-3-fluorophenoxy) -1-penten-1-yl]- 6-hydroxyoctahydrocyclopenta [b] pyran-2-yl ⁇ -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (compound 2-23)
- Example 4-2 Isopropyl 2- ⁇ (2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5-[(1E) -4-phenoxy-1-buten-1-yl] octahydrocyclopenta [ b] pyran-2-yl ⁇ -1,3-thiazole-4-carboxylate (compound 4-2)
- Example 4-3 Isopropyl 2-[(2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5- ⁇ (1E) -3- [2- (trifluoromethyl) phenoxy] -1-propene- 1-yl ⁇ octahydrocyclopenta [b] pyran-2-yl] -1,3-thiazole-4-carboxylate (compound 4-3)
- Benzyl-2-bromoethyl ether was used instead of (2-bromomethoxy) -tert-butyldimethylsilane, and the same operation as in Reference Example 11 ⁇ Reference Example 12 ⁇ Reference Example 13 was performed.
- Ethanol (0.5 mL), water (1.0 mL), tosylhydrazine (134 mg) and sodium acetate (118 mg) were added to the obtained compound (35 mg), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 days. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
- Example 7 2-[(2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5- (3-phenoxypropyl) octahydrocyclopenta [b] pyran-2-yl] -1,3-thiazole -4-carboxylic acid (compound 7)
- Examples 7-2 to 7-3 Using the corresponding bromo compound instead of (2-bromomethoxy) -tert-butyldimethylsilane, the same operation as in Example 7 was carried out to give the compound of the present invention having the following physical data.
- Example 7-2 2-[(2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5- (5-phenoxypentyl) octahydrocyclopenta [b] pyran-2-yl] -1,3 -Thiazole-4-carboxylic acid (Compound 7-2)
- Example 7-3 2-[(2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5- (4-phenoxybutyl) octahydrocyclopenta [b] pyran-2-yl] -1,3 -Thiazole-4-carboxylic acid (compound 7-3)
- Reference Example 16 Ethyl 2- ⁇ (2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6- (acetyloxy) -5-[(1E) -3-oxooct-1-en-1-yl] octahydrocyclopenta [B] Pyran-2-yl ⁇ -1,3-thiazole-4-carboxylate (Reference Compound 16) Under a stream of argon, potassium phosphate (206 mg) was added to a solution of Reference Compound 10 (179 mg) and dimethyl (2-oxoheptyl) phosphonate (216 mg) in tetrahydrofuran (2.0 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours.
- Reference Example 18 Ethyl 2- ⁇ (2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6- (acetyloxy) -5-[(1E) -4,4-difluoro-3-hydroxyoct-1-ene-1 -Yl] octahydrocyclopenta [b] pyran-2-yl ⁇ -1,3-thiazole-4-carboxylate (reference compound 18)
- the same reaction as in Reference Example 16 was performed using dimethyl (3,3, -difluoro-2-oxoheptyl) phosphonate instead of dimethyl (2-oxoheptyl) phosphonate.
- cerium chloride heptahydrate 22 mg was added to a methanol (1.0 mL) solution of the obtained compound (29 mg), and the mixture was stirred at 0 ° C.
- sodium borohydride 2.2 mg was added and stirred at room temperature for 1 hour.
- To the reaction solution was added 1.0 M aqueous hydrochloric acid solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
- Example 10-2 2- ⁇ (2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5-[(1E) -3-hydroxy-1-octen-1-yl] octahydrocyclopenta [b Pyran-2-yl ⁇ -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (Compound 10-2)
- Example 10-4 2- ⁇ (2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5-[(1E) -3-hydroxy-5- (2-naphthyl) -1-pentene-1- Yl] octahydrocyclopenta [b] pyran-2-yl ⁇ -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (compound 10-4)
- Example 10-6 2- ⁇ (2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5-[(1E) -3-hydroxy-4-phenyl-1-buten-1-yl] octahydro Cyclopenta [b] pyran-2-yl ⁇ -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (Compound 10-6)
- Example 11-1 2- ⁇ (2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5-[(1E) -4-hydroxy-1-octen-1-yl] octahydrocyclopenta [b Pyran-2-yl ⁇ -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (Compound 11-1)
- Example 11-2 2- ⁇ (2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -5-[(1E, 4S) -4- (1-ethylcyclobutyl) -4-hydroxy-1-butene-1- Yl] -6-hydroxyoctahydrocyclopenta [b] pyran-2-yl ⁇ -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (Compound 11-2)
- Reference Example 21 Ethyl 2- ⁇ (2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6- (acetyloxy) -5-[(1E, 3S) -3-hydroxyoct-1-en-1-yl] octa Hydrocyclopenta [b] pyran-2-yl ⁇ -1,3-thiazole-4-carboxylate (Reference Compound 21) Under a stream of argon, 1.0 M (R) -CBS tetrahydrofuran solution (40 ⁇ L) and 1.0 M borane dimethyl sulfide complex / dichloromethane (100 ⁇ L) were added to a solution of Reference Compound 16 (70 mg) in tetrahydrofuran (1 mL) at room temperature.
- Reference Example 24 Propan-2-yl 2- ⁇ (2R, 4aR, 5S, 6R, 7aS) -5- (hydroxymethyl) -6-[(oxan-2-yl) oxy] octahydrocyclopenta [b] Pyran-2-yl ⁇ -1,3-thiazole-4-carboxylate (Reference Compound 24)
- the title compound having the following physical data was obtained by using the reference compound 23 and performing the same operations as in Reference Example 9.
- Reference Example 25 Propan-2-yl 2- ⁇ (2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -5-[(E) -2-methoxyethenyl] -6-[(oxan-2-yl) oxy] Octahydrocyclopenta [b] pyran-2-yl ⁇ -1,3-thiazole-4-carboxylate (Reference Compound 25)
- Reference Compound 24 Tetrahydrofuran (1.0 mL) was added to and dissolved in the obtained compound (120 mg) (solution A).
- Reference Example 26 Propan-2-yl 2-[(2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5- (2-oxoethyl) octahydrocyclopenta [b] pyran-2-yl] -1 , 3-Thiazole-4-carboxylate (Reference compound 26) Under a stream of argon, paratoluenesulfonic acid monohydrate (478 mg) was added to a solution of Reference Compound 25 (3.8 g) in acetone (138 mL) / water (12 mL) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
- Reference Example 27 Propan-2-yl 2-[(2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6- (acetyloxy) -5- (2-oxoethyl) octahydrocyclopenta [b] pyran-2-yl ] -1,3-thiazole-4-carboxylate (Reference compound 27) Under a stream of argon, a solution of Reference Compound 26 (2.27 g) in dichloromethane (40 mL) was added at 0 ° C. with triethylamine (2.15 mL), acetic anhydride (0.728 mL), N, N-dimethyl-4-aminopyridine (39 mg).
- Reference Example 28 Propan-2-yl 2-[(2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6- (acetyloxy) -5- (2-hydroxyethyl) octahydrocyclopenta [b] pyran-2- Yl] -1,3-thiazole-4-carboxylate (Reference Compound 28)
- Reference Compound 27 (2.28 g) in methanol (50 mL) was added sodium borohydride (328 mg) at 0 ° C. and stirred for 1 hour.
- a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
- Example 13-1 2-[(2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5- (2-phenoxyethyl) octahydrocyclopenta [b] pyran-2-yl] -1,3 -Thiazole-4-carboxylic acid (Compound 13-1)
- Example 13-3 2- ⁇ (2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5- [2- (2-methylphenoxy) ethyl] octahydrocyclopenta [b] pyran-2-yl ⁇ -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (Compound 13-3) LC-MS / ELSD retention time: 0.87 minutes; MASS (ESI, Pos.): 404 (M + H) + ; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 8.35, 7.12, 7.11, 6.89, 6.80, 5.06, 4.80, 4.06, 3.69, 2.15, 2.12, 1.84, 1.66, 1.57.
- Example 13-4 2- ⁇ (2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5- [2- (4-methylphenoxy) ethyl] octahydrocyclopenta [b] pyran-2-yl ⁇ -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (Compound 13-4)
- LC-MS / ELSD retention time 0.86 minutes;
- Example 13-5 2- ⁇ (2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -5- [2- (2-fluorophenoxy) ethyl] -6-hydroxyoctahydrocyclopenta [b] pyran-2-yl ⁇ -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (Compound 13-5) LC-MS / ELSD retention time: 0.82 minutes; MASS (ESI, Pos.): 408 (M + H) + ; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 8.36, 7.21-7.10, 6.91, 5.05, 4.82, 4.13, 4.05, 3.67, 2.17, 1.83, 1.65, 1.56.
- Example 13-6 2- ⁇ (2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -5- [2- (3-fluorophenoxy) ethyl] -6-hydroxyoctahydrocyclopenta [b] pyran-2-yl ⁇ -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (Compound 13-6) LC-MS / ELSD retention time: 0.83 minutes; MASS (ESI, Pos.): 408 (M + H) + ; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 8.42, 7.29, 6.75, 5.06, 4.82, 4.07, 3.67, 2.12, 1.81, 1.65, 1.55.
- Example 13-7 2- ⁇ (2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -5- [2- (4-fluorophenoxy) ethyl] -6-hydroxyoctahydrocyclopenta [b] pyran-2-yl ⁇ -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (Compound 13-7) LC-MS / ELSD retention time: 0.82 minutes; MASS (ESI, Pos.): 408 (M + H) + ; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 8.41, 7.10, 6.93, 5.06, 4.82, 4.05, 3.67, 2.16, 2.11, 1.79, 1.65, 1.55.
- Example 13-8 2- ⁇ (2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -5- [2- (2-chlorophenoxy) ethyl] -6-hydroxyoctahydrocyclopenta [b] pyran-2-yl ⁇ -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (Compound 13-8) LC-MS / ELSD retention time: 0.86 minutes; MASS (ESI, Pos.): 424 (M + H) + ; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 8.41, 7.40, 7.28, 7.11, 6.96, 5.05, 4.80, 4.15, 4.06, 3.69, 2.17, 1.85, 1.65, 1.60.
- Example 13-9 2- ⁇ (2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -5- [2- (3-chlorophenoxy) ethyl] -6-hydroxyoctahydrocyclopenta [b] pyran-2-yl ⁇ -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (Compound 13-9) LC-MS / ELSD retention time: 0.88 minutes; MASS (ESI, Pos.): 424 (M + H) + ; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 8.41, 7.28, 6.94, 6.89, 5.05, 4.80, 4.08, 3.67, 2.14, 1.80, 1.65, 1.55.
- Example 13-10 2- ⁇ (2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -5- [2- (4-chlorophenoxy) ethyl] -6-hydroxyoctahydrocyclopenta [b] pyran-2-yl ⁇ -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (Compound 13-10) LC-MS / ELSD retention time: 0.88 minutes; MASS (ESI, Pos.): 424 (M + H) + ; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 8.40, 7.30, 6.93, 5.05, 4.80, 4.05, 3.67, 2.14, 1.80, 1.64, 1.55.
- Example 13-11 2-[(2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5- ⁇ 2- [2- (trifluoromethoxy) phenoxy] ethyl ⁇ octahydrocyclopenta [b] pyran -2-yl] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (Compound 13-11) LC-MS / ELSD retention time: 0.91 minutes; MASS (ESI, Pos.): 474 (M + H) + ; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 8.35, 7.33, 7.20, 6.98, 5.04, 4.81, 4.15, 4.06, 3.67, 2.16, 1.83, 1.65, 1.57.
- Example 13-12 2-[(2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5- ⁇ 2- [3- (trifluoromethoxy) phenoxy] ethyl ⁇ octahydrocyclopenta [b] pyran -2-yl] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (Compound 13-12)
- Example 13-13 2-[(2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5- ⁇ 2- [4- (trifluoromethoxy) phenoxy] ethyl ⁇ octahydrocyclopenta [b] pyran -2-yl] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (Compound 13-13) LC-MS / ELSD retention time: 0.93 minutes; MASS (ESI, Pos.): 474 (M + H) + ; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 8.40, 7.26, 7.00, 5.06, 4.80, 4.07, 3.68, 2.25-2.04, 1.81, 1.65, 1.55.
- Example 13-14 2-[(2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5- ⁇ 2- [2- (trifluoromethyl) phenoxy] ethyl ⁇ octahydrocyclopenta [b] pyran -2-yl] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (Compound 13-14) LC-MS / ELSD retention time: 0.90 minutes; MASS (ESI, Pos.): 458 (M + H) + ; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 8.42, 7.60, 7.59, 7.21, 7.06, 5.06, 4.80, 4.21, 4.07, 3.69, 2.19-2.05, 1.83, 1.65, 1.58.
- Example 13-15 2-[(2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5- ⁇ 2- [3- (trifluoromethyl) phenoxy] ethyl ⁇ octahydrocyclopenta [b] pyran -2-yl] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (Compound 13-15) LC-MS / ELSD retention time: 0.92 minutes; MASS (ESI, Pos.): 458 (M + H) + ; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 8.40, 7.50, 7.23, 5.06, 4.81, 4.15, 4.06, 3.69, 2.17, 1.83, 1.65, 1.56.
- Example 13-16 2-[(2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5- ⁇ 2- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] ethyl ⁇ octahydrocyclopenta [b] pyran -2-yl] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (Compound 13-16) LC-MS / ELSD retention time: 0.92 minutes; MASS (ESI, Pos.): 458 (M + H) + ; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 8.39, 7.63, 7.09, 5.06, 4.81, 4.16, 4.06, 3.70, 2.15, 1.83, 1.65, 1.56.
- Example 13-17 2- ⁇ (2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5- [2- (2-methoxyphenoxy) ethyl] octahydrocyclopenta [b] pyran-2-yl ⁇ -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (Compound 13-17) LC-MS / ELSD retention time: 0.78 minutes; MASS (ESI, Pos.): 420 (M + H) + ; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 8.38, 6.94, 6.86, 5.05, 4.79, 4.05, 3.74, 3.67, 2.14, 1.81, 1.67, 1.56.
- Example 13-18 2- ⁇ (2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5- [2- (3-methoxyphenoxy) ethyl] octahydrocyclopenta [b] pyran-2-yl ⁇ -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (Compound 13-18) LC-MS / ELSD retention time: 0.81 minutes; MASS (ESI, Pos.): 420 (M + H) + ; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 8.41, 7.15, 6.50, 6.47, 5.05, 4.80, 4.05, 3.71, 3.67, 2.14, 1.80, 1.65, 1.56.
- Example 13-19 2- ⁇ (2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5- [2- (4-methoxyphenoxy) ethyl] octahydrocyclopenta [b] pyran-2-yl ⁇ -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (Compound 13-19) LC-MS / ELSD retention time: 0.79 minutes; MASS (ESI, Pos.): 404 (M + H) + ; 1 H-NMR (DMSO-d 6): ⁇ 8.41, 6.84, 5.06, 4.79, 4.09-3.92, 3.68, 2.22-2.05, 1.78, 1.65, 1.55.
- Example 13-20 2- ⁇ (2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5- [2- (3-methyl-4-nitrophenoxy) ethyl] octahydrocyclopenta [b] pyran -2-yl ⁇ -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (Compound 13-20)
- Example 13-21 2- ⁇ (2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -5- [2- (3,4-dichlorophenoxy) ethyl] -6-hydroxyoctahydrocyclopenta [b] pyran-2 -Il ⁇ -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (Compound 13-21) LC-MS / ELSD retention time: 0.95 minutes; MASS (ESI, Pos.): 458 (M + H) + ; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 8.39, 7.50, 7.21, 6.94, 5.05, 4.81, 4.11-4.00, 3.66, 2.21-2.08, 1.90-1.75, 1.69-1.45.
- the compound of the present invention having the following physical data was obtained by conducting the same operations as in Example 4 using Compound 13-20.
- LC-MS / ELSD retention time 1.05 minutes; MASS (ESI, Pos.): 491 (M + H) + ; 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 8.13, 8.07, 6.80, 6.78, 5.26, 5.18, 4.21-4.10, 3.98, 2.63, 2.53, 2.28, 2.20-2.11, 1.96-1.80, 1.67-1.55, 1.38.
- Example 15 (2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -5- [2- (3,4-dichlorophenoxy) ethyl] -2- [4- (hydroxymethyl) -1,3-thiazole-2- Yl] octahydrocyclopenta [b] pyran-6-ol (Compound 15)
- Example 3 using Reference Compound 28 and using 3,4-dichlorophenol instead of 3-fluorophenol, the compound of the present invention having the following physical property values was obtained. Obtained.
- Example 16-1 2- ⁇ (2R, 4aR, 5S, 6R, 7aS) -5-[(2-fluorophenoxy) methyl] -6-hydroxyoctahydrocyclopenta [b] pyran-2-yl ⁇ - 1,3-thiazole-4-carboxylic acid (Compound 16-1)
- Example 16-5 2- ⁇ (2R, 4aR, 5S, 6R, 7aS) -5-[(2-chlorophenoxy) methyl] -6-hydroxyoctahydrocyclopenta [b] pyran-2-yl ⁇ - 1,3-thiazole-4-carboxylic acid (Compound 16-5)
- Example 16-6 2- ⁇ (2R, 4aR, 5S, 6R, 7aS) -5-[(3-chlorophenoxy) methyl] -6-hydroxyoctahydrocyclopenta [b] pyran-2-yl ⁇ - 1,3-thiazole-4-carboxylic acid (compound 16-6)
- LC-MS / ELSD retention time 0.86 minutes;
- Example 16-7 2-[(2R, 4aR, 5S, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5- ⁇ [4- (trifluoromethoxy) phenoxy] methyl ⁇ octahydrocyclopenta [b] pyran-2 -Yl] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (Compound 16-7)
- Example 16-9 2-[(2R, 4aR, 5S, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5- ⁇ [3- (trifluoromethyl) phenoxy] methyl ⁇ octahydrocyclopenta [b] pyran-2 -Yl] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (Compound 16-9)
- Example 16-10 2-[(2R, 4aR, 5S, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5- ⁇ [4- (trifluoromethyl) phenoxy] methyl ⁇ octahydrocyclopenta [b] pyran-2 -Yl] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (Compound 16-10)
- Example 16-11 2- ⁇ (2R, 4aR, 5S, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5-[(2-nitrophenoxy) methyl] octahydrocyclopenta [b] pyran-2-yl ⁇ - 1,3-thiazole-4-carboxylic acid (Compound 16-11) 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 7.99, 7.85, 7.63, 7.35, 7.09, 5.07, 4.91, 4.32-4.04, 3.84, 2.09, 1.81, 1.58.
- Example 16-12 2- ⁇ (2R, 4aR, 5S, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5-[(3-nitrophenoxy) methyl] octahydrocyclopenta [b] pyran-2-yl ⁇ - 1,3-thiazole-4-carboxylic acid (compound 16-12)
- Example 16-13 2-[(2R, 4aR, 5S, 6R, 7aS) -5- ⁇ [2-chloro-3- (trifluoromethyl) phenoxy] methyl ⁇ -6-hydroxyoctahydrocyclopenta [b Pyran-2-yl] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (Compound 16-13)
- Example 16-14 2-[(2R, 4aR, 5S, 6R, 7aS) -5- ⁇ [2-chloro-5- (trifluoromethyl) phenoxy] methyl ⁇ -6-hydroxyoctahydrocyclopenta [b Pyran-2-yl] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (Compound 16-14)
- Example 16-17 2- ⁇ (2R, 4aR, 5S, 6R, 7aS) -5-[(4-fluoro-2-methylphenoxy) methyl] -6-hydroxyoctahydrocyclopenta [b] pyran-2 -Il ⁇ -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (Compound 16-17)
- Example 16-23 2- ⁇ (2R, 4aR, 5S, 6R, 7aS) -5-[(4-chloro-3-ethylphenoxy) methyl] -6-hydroxyoctahydrocyclopenta [b] pyran-2 -Il ⁇ -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (Compound 16-23)
- Example 16-24 2-[(2R, 4aR, 5S, 6R, 7aS) -5- ⁇ [3-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenoxy] methyl ⁇ -6-hydroxyoctahydrocyclopenta [b Pyran-2-yl] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (Compound 16-24) LC-MS / ELSD retention time: 0.90 minutes; MASS (ESI, Pos.): 462 (M + H) + ; 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 8.32, 7.49, 6.71, 5.22, 4.22, 4.19, 4.09, 3.99, 2.49, 2.30, 2.19-1.98, 1.86, 1.73.
- Example 16-26 2-[(2R, 4aR, 5S, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5- ⁇ [3-methyl-4- (trifluoromethyl) phenoxy] methyl ⁇ octahydrocyclopenta [b ] Pyran-2-yl] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (compound 16-26)
- Example 16-31 2- ⁇ (2R, 4aR, 5S, 6R, 7aS) -5-[(4-chloro-3,5-dimethylphenoxy) methyl] -6-hydroxyoctahydrocyclopenta [b] pyran -2-yl ⁇ -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (Compound 16-31)
- Example 16-32 2- ⁇ (2R, 4aR, 5S, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5-[(3,4,5-trimethylphenoxy) methyl] octahydrocyclopenta [b] pyran-2 -Il ⁇ -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (Compound 16-32)
- Example 16-33 2- ⁇ (2R, 4aR, 5S, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5-[(2-naphthyloxy) methyl] octahydrocyclopenta [b] pyran-2-yl ⁇ - 1,3-thiazole-4-carboxylic acid (compound 16-33)
- Example 16-34 2- ⁇ (2R, 4aR, 5S, 6R, 7aS) -5-[(1-benzothiophen-5-yloxy) methyl] -6-hydroxyoctahydrocyclopenta [b] pyran-2 -Il ⁇ -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (Compound 16-34)
- Example 16-35 2- ⁇ (2R, 4aR, 5S, 6R, 7aS) -5-[(1-benzofuran-5-yloxy) methyl] -6-hydroxyoctahydrocyclopenta [b] pyran-2- Yl ⁇ -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (Compound 16-35)
- Example 16-36 2- ⁇ (2R, 4aR, 5S, 6R, 7aS) -5-[(1,3-benzothiazol-5-yloxy) methyl] -6-hydroxyoctahydrocyclopenta [b] pyran -2-yl ⁇ -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (Compound 16-36)
- Example 16-38 2- ⁇ (2R, 4aR, 5S, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5-[(3-methoxyphenoxy) methyl] octahydrocyclopenta [b] pyran-2-yl ⁇ - 1,3-thiazole-4-carboxylic acid (compound 16-38) LC-MS / ELSD retention time: 0.78 minutes; MASS (ESI, Pos.): 406 (M + H) + ; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 8.41, 7.15, 6.52-5.45, 5.08, 4.88, 4.15-4.03, 3.96-3.84, 3.71, 2.26-2.05, 1.89-1.60.
- Reference Example 29 Propan-2-yl 2-[(2R, 4aR, 5S, 6R, 7aS) -5-( ⁇ [tert-butyl (diphenyl) silyl] oxy ⁇ methyl) -6-methoxyoctahydrocyclopenta [ b] pyran-2-yl] -1,3-thiazole-4-carboxylate (Reference Compound 29) Acetonitrile (60 mL), methyl iodide (4.04 mL), and silver oxide (15 g) were added to Reference Compound 22 (3.76 g), and the mixture was stirred at room temperature for 48 hours under light shielding. The reaction solution was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
- Reference Example 30 Propan-2-yl 2- ⁇ (2R, 4aR, 5S, 6R, 7aS) -5-( ⁇ [tert-butyl (diphenyl) silyl] oxy ⁇ methyl) -6-[(4-methylbenzene -1-sulfonyl) oxy] octahydrocyclopenta [b] pyran-2-yl ⁇ -1,3-thiazole-4-carboxylate (reference compound 30) To Reference Compound 22 (387 mg), pyridine (1.5 mL) and paratoluenesulfonyl chloride (165 mg) were added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 12 hours.
- Reference Example 31 Propan-2-yl 2-[(2R, 4aR, 5S, 7aS) -5-( ⁇ [tert-butyl (diphenyl) silyl] oxy ⁇ methyl) octahydrocyclopenta [b] pyran-2- Yl] -1,3-thiazole-4-carboxylate (Reference Compound 31) Dimethoxyethane (6.0 mL) and water (0.4 mL) were added to Reference Compound 30 (472 mg), and the mixture was stirred at room temperature. Sodium iodide (399 mg) and zinc (350 mg) were added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 6 hours.
- Example 18-1 2- ⁇ (2R, 4aR, 5S, 7aS) -5-[(2,3-dihydro-1H-inden-5-yloxy) methyl] octahydrocyclopenta [b] pyran-2- Yl ⁇ -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (Compound 18-1)
- Example 18-2 2-[(2R, 4aR, 5S, 7aS) -5- (phenoxymethyl) octahydrocyclopenta [b] pyran-2-yl] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid ( Compound 18-2)
- Reference Example 32 Ethyl 4-[(2R, 4aR, 5S, 6R, 7aS) -6- (acetyloxy) -5-( ⁇ [tert-butyl (diphenyl) silyl] oxy ⁇ methyl) octahydrocyclopenta [b ] Pyran-2-yl] thiophene-2-carboxylate (Reference compound 32) Under an argon stream, 5-ethoxycarbonyl-2-thienylzinc bromide was added to a solution of Reference Compound 5 (490 mg) in acetonitrile (9 mL) at 0 ° C. and stirred for 5 minutes.
- Reference example 32 Reference example using 5-ethoxycarbonyl-2-furanylzinc bromide instead of 5-ethoxycarbonyl-2-thienylzinc bromide and 4-chloro-3-methylphenol instead of 3-fluorophenol 9 ⁇ Reference Example 15 ⁇ The same operation as in Example 1 was carried out to give the title compound having the following physical data.
- Test compounds and control substances (PGE 2 and PGF 2 ⁇ ) were dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) to prepare a 10 mmol / L solution.
- DMSO dimethyl sulfoxide
- the prepared 10 mmol / L solution was thawed at the time of use, serially diluted with DMSO, and the solution was diluted with the measurement buffer solution or the measurement buffer solution 2 and used for the experiment.
- ⁇ Cell culture> Various prostanoid receptor forced expression cells were inactivated (56 ° C, 30 minutes) 9.8 vol% non-dialysis-FBS (Life Technologies), 1 vol% Non Essential Amino Acids (Life Technologies), 10 mmol / L DMEM (Sigma) containing HEPES Buffer Solution (Life Technologies), 0.5 vol% GENETICIN (Life Technologies) and 1% penicillin-streptomycin (Life Technologies) (for FP-Chem1 culture) or inactivated (56 ° C) , 30 minutes) ⁇ -MEM medium (Sigma) containing 9.8 vol% dialyzed-FBS (Life Technologies) and penicillin-streptomycin-glutamine (Life Technologies) (EP2) -For CHO culture), and statically cultured at 37 ° C. in the presence of 5% CO 2 . Subculture was performed by the following method.
- the medium was removed and the cells were washed once with phosphate buffered saline without Ca 2+ and Mg 2+ .
- An appropriate amount of trypsin-EDTA (Life Technologies) was added, followed by incubation at room temperature. After detaching the cells, a 10-fold volume of trypsin-EDTA medium was added to stop the enzyme reaction.
- the cells were collected in a centrifuge tube, centrifuged at 120 g for 3 minutes at room temperature, and then the supernatant was removed. Cells were suspended in an appropriate amount of medium and seeded in culture flasks.
- EP2 agonist activity measurement (cAMP concentration measurement)
- cAMP concentration measurement For EP2-CHO, the medium was removed and washed once with phosphate buffered saline containing 2 mmol / L EDTA and not containing Ca 2+ and Mg 2+ . Phosphate buffered saline without Ca 2+ and Mg 2+ containing the appropriate amount of 2 mmol / L EDTA was added to the cells and incubated at 37 ° C. in the presence of 5% CO 2 . After detaching the cells, the cells were collected in a centrifuge tube, centrifuged at 550 g for 3 minutes at room temperature, and then the supernatant was removed.
- the cells were suspended in an appropriate amount of buffer solution for measurement 1 (MEM medium (Invitrogen) containing 1.0 w / v% bovine serum albumin (Sigma) and 2 ⁇ mol / L diclofenac (Sigma)), and 200 g for 3 minutes at room temperature. The supernatant was removed.
- MEM medium Invitrogen
- bovine serum albumin Sigma
- 2 ⁇ mol / L diclofenac Sigma
- Buffer solution 2 for measurement (MEM medium (Invitrogen) containing 1.0 w / v% bovine serum albumin (Sigma), 2 ⁇ mol / L diclofenac (Sigma) and 1 mmol / L 3-isobutyl-1-methylxanthine))
- the cells were suspended in 25 ⁇ L each in a 96-well 1/2 area plate so that the number of cells was 1.25 ⁇ 10 5 cells per well.
- 25 ⁇ L of measurement buffer solution 2 containing various concentrations of the compound was added to each well and allowed to react at room temperature for 30 minutes.
- the cAMP concentration was measured using a cAMP HTRF HiRange kit (CIS bio International).
- Buffer for measurement 0.1w / v% bovine serum albumin, 2.8 ⁇ mol / L diclofenac, 1.25mmol / L probenecid and 20mmol / L HEPES (Invitrogen)) containing FLIPR Calcium 5 Assay Kit (Molecular Devices) in each well 120 ⁇ L of the contained Hanks' solution (Hank's balanced salt solution) (Invitrogen) was added and incubated for about 60 minutes under light shielding and at room temperature, and then used for the experiment.
- Hanks' solution Horks' solution (Hank's balanced salt solution) (Invitrogen)
- a 96-well UV plate was set in a fluorescence spectrophotometer (FDSS-7000EX, Hamamatsu Photonics), and the intracellular calcium concentration was measured. 30 ⁇ L of a measurement buffer solution containing various concentrations of compounds was added to each well and allowed to react. The intracellular calcium concentration was determined by irradiating the cells with excitation light at 485 nm and measuring the fluorescence intensity at 525 nm.
- FDSS-7000EX fluorescence spectrophotometer
- the compound of the present invention showed strong EP2 agonist activity.
- the EC 50 value of each compound was 10 ⁇ M or more, and the EP2 agonist activity was very weak compared to the present compound.
- the active substance carboxylic acid has poor corneal permeability for any test compound.
- the pharmacological action of the active substance was evaluated by instilling a compound converted into an ester form such as an isopropyl ester form or an alcohol form.
- the intraocular pressure of both eyes was measured using a pneumatic applanation tonometer (Model 30 Classic, Leicat) (6 cases in each group).
- the difference between the intraocular pressure value before administration and the intraocular pressure value after administration of the test compound was calculated as the rate of decrease in intraocular pressure using the following formula to evaluate the intraocular pressure lowering effect.
- the compound of the present invention showed a strong intraocular pressure lowering effect. Therefore, it was shown that the compound of the present invention is effective for an eye disease which is one of the diseases related to the EP2 receptor.
- Injectable Compound 1 200 g
- mannitol (20 g) and distilled water (50 L) were mixed by a conventional method, then the solution was sterilized by a conventional method, filled in 5 mL aliquots, and freeze-dried by a conventional method. 10,000 ampoules containing 20 mg of active ingredient in one ampule are obtained.
- Tablet Compound 4 50 g
- magnesium stearate (10 g) and microcrystalline cellulose (920 g) are mixed by a conventional method and then tableted to contain 5 mg of active ingredient in one tablet. 10,000 tablets are obtained.
- the compound of the present invention has EP2 agonist activity and high safety, diseases related to EP2 receptor, such as immune diseases, allergic diseases, neuronal cell death, dysmenorrhea, premature birth, miscarriage, wharf Disease, eye disease, erectile dysfunction, arthritis, lung injury, pulmonary fibrosis, emphysema, bronchitis, chronic obstructive respiratory disease, liver injury, acute hepatitis, cirrhosis, shock, nephritis, renal failure, cardiovascular disease, whole body Inflammatory response syndrome, sepsis, hemophagocytic syndrome, macrophage activation syndrome, Still's disease, Kawasaki disease, burns, systemic granulomas, ulcerative colitis, Crohn's disease, hypercytokinemia during dialysis, multiple organ failure, bone It is useful as a therapeutic agent for diseases and cartilage damage.
- diseases related to EP2 receptor such as immune diseases, allergic diseases, neuronal cell death, dysmenorrhea, premature birth
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Abstract
Description
1.一般式(I):
R1は、-(CH2)p-COOH、-(CH2)q-COOR11、-(CH2)r-OH、-(CH2)s-OR12、-CH2NR13R14または-CONR13R14を表わし、
pは0~4の整数を表わし、
qは0~4の整数を表わし、
rは1~4の整数を表わし、
sは1~4の整数を表わし、
R11は、C1~4アルキル基を表わし、
R12は、C1~4アルキル基またはC1~4アシル基を表わし、
R13は、水素原子またはC1~4アルキル基を表わし、
R14は、水素原子、C1~4アルキル基、C1~4アシル基、またはR15O(C=O)-C1~4アルキレン基を表わし、
またはR13とR14は結合する窒素原子と一緒になって飽和の5~8員環状アミンを表わし、
R15は、水素原子またはC1~4アルキル基を表わし、
Xは、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、または-NR16-を表わし、
R16は、水素原子、C1~4アルキル基、またはC1~4アシル基を表わし、
R2は、水素原子またはC1~4アルキル基を表わし、
R3は、水素原子、ハロゲン原子、-OR31を表わし、
R31は、水素原子、C1~4アルキル基またはC1~4アシル基を表わし、
nは1または2の整数を表わし、
nが2の場合は、R3は同じでも異なっていてもよく、
Eは-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2-、=CH-または-NR17-を表わし、
R17は、水素原子、C1~4アルキル基、またはC1~4アシル基を表わし、
Jは、-(CR7R8)m-を表わし、
mは0~4の整数を表わし、
R7とR8は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいC1~4アルキル基を表わし、
2個以上のR7およびR8は同じでも異なっていてもよく、
同一炭素原子上のR7およびR8は結合している炭素原子と一緒になってC3~6の飽和炭素環を形成してもよく、
Qは結合手、-CH2-、-O-、-O-CH2-、-S-、-SO-、-SO2-、または-NR18-を表わし、
R18は、水素原子、C1~4アルキル基、またはC1~4アシル基を表わし、
R4はC1~4アルキル基、C2~4アルケニル基、C2~4アルキニル基、または3~15員環を表わし、
該3~15員環は0~5個のR5で置換されていてもよく、
R5は、(1)C1~8アルキル基、(2)C2~8アルケニル基、(3)C2~8アルキニル基、(4)C3~8シクロアルキル基、(5)C1~8アルコキシ基、(6)C3~8シクロアルキルオキシ基、(7)C1~8アシル基、(8)C1~8アシルオキシ基、(9)C1~8アルキルチオ基、(10)C3~8シクロアルキルチオ基、(11)C1~8アルキルスルフィニル基、(12)C3~8シクロアルキルスルフィニル基、(13)C1~8アルキルスルホニル基、(14)C3~8シクロアルキルスルホニル基、(15)C1~8アルコキシカルボニル基、(16)5または6員環状基、(17)(5または6員環状基)-C1~4アルキル基、(18)(5または6員環状基)-C1~4アルコキシ基、(19)(5または6員環状基)-C1~4アシル基、(20)ハロゲン原子、(21)ヒドロキシ基、(22)ニトロ基、(23)シアノ基、(24)-NR51R52、(25)-CONR53R54または(26)-SO2NR55R56を表わし、
R51、R52、R53、R54、R55またはR56は、それぞれ独立して、水素原子、C1~8アルキル基、C1~8アシル基またはC1~8アルキルスルホニル基を表わし、
R5が複数個置換する場合は、それぞれのR5は同じでも異なっていてもよく、
ここで、R5のうち(1)~(19)の基は、1~3個のR6で置換されていてもよく、
R6は、C1~4アルキル基、C1~4アルコキシ基、C1~4アシル基、C3~8シクロアルキル基、OH、-NR61R62またはハロゲン原子を表わし、R6が複数個置換する場合は、それぞれのR6は同じでも異なっていてもよく、
R61またはR62は、それぞれ独立して、水素原子またはC1~4アルキル基を表わし、
で示される化合物、その塩、そのN-オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
2.Qが-CH2-、-O-、-O-CH2-、-S-、-SO-、-SO2-、または-NR18-である前記1記載の化合物、その塩、そのN-オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
3.Qが結合手であり、少なくとも1個のR3がハロゲンである前記1記載の化合物、その塩、そのN-オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
4.Eが、-CH2-または=CH-である前記1から3のいずれかに記載の化合物、その塩、そのN-オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
5.ring1が、5員の単環式芳香族複素環である前記1から4のいずれかに記載の化合物、その塩、そのN-オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
6.Xが、-O-または-S-である前記1から5のいずれかに記載の化合物、その塩、そのN-オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
7.一般式(I-1):
で示される化合物、その塩、そのN-オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
8.ring1-1が、オキサゾール、チアゾール、フランまたはチオフェンである前記7記載の化合物、その塩、そのN-オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
9.
(1)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-3-(3-フルオロフェノキシ)-1-プロペン-1-イル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(2)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(1E)-5-(4-メトキシフェノキシ)-1-ペンテン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(3)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(1E)-4-フェノキシ-1-ブテン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(4)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(1E)-3-フェノキシ-1-プロペン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(5)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(1E)-5-フェノキシ-1-ペンテン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(6)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-3-(2-フルオロフェノキシ)-1-プロペン-1-イル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(7)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-3-(4-フルオロフェノキシ)-1-プロペン-1-イル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(8)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(1E)-3-(2-メチルフェノキシ)-1-プロペン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(9)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(1E)-3-(3-メチルフェノキシ)-1-プロペン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(10)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(1E)-3-(4-メチルフェノキシ)-1-プロペン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(11)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-3-(2-クロロフェノキシ)-1-プロペン-1-イル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(12)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-3-(3-クロロフェノキシ)-1-プロペン-1-イル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(13)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-3-(4-クロロフェノキシ)-1-プロペン-1-イル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(14)2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-{(1E)-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1-プロペン-1-イル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(15)2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-{(1E)-3-[3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1-プロペン-1-イル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(16)2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-{(1E)-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1-プロペン-1-イル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(17)2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-{(1E)-3-[2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-プロペン-1-イル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(18)2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-{(1E)-3-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-プロペン-1-イル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(19)2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-{(1E)-3-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-プロペン-1-イル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(20)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(1E)-3-(2-メトキシフェノキシ)-1-プロペン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(21)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(1E)-3-(3-メトキシフェノキシ)-1-プロペン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(22)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(1E)-3-(4-メトキシフェノキシ)-1-プロペン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(23)2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-{(1E)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1-ペンテン-1-yl}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(24)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-1-ペンテン-1-イル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(25)(2R,4aR,5R,6R,7aS)-2-[4-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-5-[(1E)-5-(4-メトキシフェノキシ)-1-ペンテン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-6-オール、
(26)イソプロピル 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(1E)-5-(4-メトキシフェノキシ)-1-ペンテン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート、
(27)イソプロピル 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(1E)-4-フェノキシ-1-ブテン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート、
(28)イソプロピル 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-{(1E)-3-[2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-プロペン-1-イル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート、
(29)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-3-(ベンジルオキシ)-1-プロペン-1-イル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(30)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[3-(ベンジルオキシ)プロピル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(31)2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-(3-フェノキシプロピル)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(32)2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-(5-フェノキシペンチル)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(33)2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-(4-フェノキシブチル)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(34)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-3,3-ジフルオロ-1-オクテン-1-イル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(35)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-4,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-1-オクテン-1-イル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(36)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-5-(4-シアノフェニル)-3-ヒドロキシ-1-ペンテン-1-イル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(37)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(1E)-3-ヒドロキシ-1-オクテン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(38)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-5-シクロペンチル-3-ヒドロキシ-1-ペンテン-1-イル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(39)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(1E)-3-ヒドロキシ-5-(2-ナフチル)-1-ペンテン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(40)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(1E)-3-ヒドロキシ-1-デセン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(41)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(1E)-3-ヒドロキシ-4-フェニル-1-ブテン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(42)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(1E)-4-ヒドロキシ-1-オクテン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(43)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E,4S)-4-(1-エチルシクロブチル)-4-ヒドロキシ-1-ブテン-1-イル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(44)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(1E,3S)-3-ヒドロキシ-1-オクテン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(45)2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-(2-フェノキシエチル)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(46)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[2-(3-メチルフェノキシ)エチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(47)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[2-(2-メチルフェノキシ)エチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(48)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[2-(4-メチルフェノキシ)エチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(49)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[2-(2-フルオロフェノキシ)エチル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(50)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[2-(3-フルオロフェノキシ)エチル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(51)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(52)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[2-(2-クロロフェノキシ)エチル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(53)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[2-(3-クロロフェノキシ)エチル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(54)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[2-(4-クロロフェノキシ)エチル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(55)2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-{2-[2-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]エチル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(56)2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-{2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]エチル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(57)2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-{2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]エチル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(58)2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-{2-[2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]エチル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(59)2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-{2-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]エチル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(60)2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]エチル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(61)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[2-(2-メトキシフェノキシ)エチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(62)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[2-(3-メトキシフェノキシ)エチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(63)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[2-(4-メトキシフェノキシ)エチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(64)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[2-(3-メチル-4-ニトロフェノキシ)エチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(65)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[2-(3,4-ジクロロフェノキシ)エチル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(66)イソプロピル 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[2-(3-メチル-4-ニトロフェノキシ)エチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート、または
(67)(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[2-(3,4-ジクロロフェノキシ)エチル]-2-[4-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-6-オールから選択される、請求項1または2に記載の化合物、その塩、そのN-オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
10.
(1)2-{(2R,4aR,5S,7aS)-5-[(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)メチル]-6,6-ジフルオロオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、または
(2)2-{(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(4-クロロ-3-メチルフェノキシ)メチル]-6-フルオロオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸から選択される、請求項1または3記載の化合物、その塩、そのN-オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
11.一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN-オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有する医薬組成物、
12.一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN-オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有する、EP2受容体に関連した疾患の治療および/または予防剤、
13.EP2受容体に関連した疾患の治療および/または予防剤を製造するための、一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN-オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用、
14.EP2受容体に関連した疾患の治療および/または予防のための、一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN-オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
15.一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN-オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、EP2受容体に関連した疾患の治療および/または予防方法、
などに関する。
一般式(I-1):
で示される化合物、または、
一般式(I-2):
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルコキシ基、およびアルキレン基などには直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体(E、Z、シス、トランス体)、不斉炭素の存在などによる異性体(R、S体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー)、旋光性を有する光学活性体(D、L、d、l体)、クロマトグラフ分離による極性体(高極性体、低極性体)、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性による異性体もすべて包含される。
本発明で開示される、一般式(I)で示される化合物の塩には薬学的に許容されるものすべてが含まれる。薬学的に許容される塩は毒性の低い、水溶性のものが好ましい。適当な塩として、例えば、アルカリ金属(例えば、カリウム、ナトリウム、リチウムなど)の塩、アルカリ土類金属(例えば、カルシウム、マグネシウムなど)の塩、アンモニウム塩(例えば、テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩など)、有機アミン(例えば、アルキルアミン[例:メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミンなど]、複素環式アミン[例:ピリジン、ピコリン、ピペリジンなど]、アルカノールアミン[例:モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなど]、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、フェネチルアミン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、N-メチル-D-グルカミン、塩基性天然アミノ酸[例:アルギニン、リジン、オルニチン、ヒスチジンなど]など)の塩、酸付加塩(例えば、無機酸塩[例:塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩など]、有機酸塩[例:酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩など]、酸性天然アミノ酸との塩[例:アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など]など)などが挙げられる。
一般式(I)で示される化合物のプロドラッグとは、生体内において酵素や胃酸などによる反応により一般式(I)で示される化合物に変換される化合物をいう。一般式(I)で示される化合物のプロドラッグとしては、例えば、一般式(I)で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、該カルボキシ基が、エステル化、アミド化された化合物(例えば、一般式(I)で示される化合物のカルボキシ基が、メチルエステル化、エチルエステル化、イソプロピルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、フタリジルエステル化、1-{(エトキシカルボニル)オキシ}エチルエステル化、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチルエステル化、1-{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチルエステル化、メチルアミド化された化合物など)など;一般式(I)で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基が、アシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物(例えば、一般式(I)で示される化合物の水酸基が、アセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など)など;一般式(I)で示される化合物がアミノ基を有する場合、該アミノ基が、アシル化、アルキル化、リン酸化された化合物(例えば、一般式(I)で示される化合物のアミノ基が、エイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、tert-ブチル化された化合物など)などが挙げられる。また、一般式(I)で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店「医薬品の開発」第7巻「分子設計」163~198頁(1990年刊)に記載されているような、生理的条件で一般式(I)で示される化合物に変化するものであってもよい。これら一般式(I)で示される化合物のプロドラッグは、自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式(I)で示される化合物のプロドラッグは、一般式(I)で示される化合物と同様に、例えば、上記のアルカリ金属の塩、アルカリ土類金属の塩、アンモニウム塩、有機アミンの塩、酸付加物塩などのような塩を形成していてもよく、例えば、水やアルコール系溶媒(例えば、エタノールなど)などと溶媒和物を形成していてもよい。
本発明化合物は、それらを構成する各原子の一部または全部がその同位元素によって置換された、いわゆる標識化合物をも包含する。これら標識化合物は、自体公知の方法によって製造することができる。標識のために用いられる同位元素としては、これに限定されないが、例えば、2H、3H、13C、14C、15N、16N、17O、18O、18F、35S、36Cl、77Br、125Iなどを好適に用いることができる。
本発明化合物は、公知の方法、例えば、コンプリヘンシヴ・オーガニック・トランスフォーメーションズ:ア・ガイド・トゥ・ファンクショナル・グループ・プレパレーションズ、セカンド・エディション[Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)]に記載された方法、または実施例に示す方法などを適宜改良し、組み合わせて用いることで製造することができる。
で示される化合物は、以下の反応工程式1に準じ、必要に応じて保護・脱保護反応を行なうことによって製造することができる。
反応工程式1中、還元反応は公知であり、例えば、有機溶媒(例えば、トルエン、ヘキサン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジオキサンなど)中、水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて、-78~0℃の温度で行なわれる。
(1)アルカリ加水分解、
(2)酸性条件下における脱保護反応、
(3)加水素分解による脱保護反応、
(4)フッ化物イオンを用いた脱保護反応、
(5)金属を用いた脱保護反応、
(6)金属錯体を用いた脱保護反応などが挙げられる。
(1)アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒(メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど)中、アルカリ金属の水酸化物(水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなど)、アルカリ土類金属の水酸化物(水酸化バリウム、水酸化カルシウムなど)または炭酸塩(炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど)あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、0~40℃の温度で行なわれる。
(1)スワン酸化(Swern oxidation)を用いる方法、
(2)デス-マーチン試薬(Dess-Martin Reagent)を用いる方法,
(3)TEMPO試薬を用いる方法
などが挙げられる。
(1)スワン酸化を用いる方法は、例えば、有機溶媒(クロロホルム、ジクロロメタンなど)中、オキザリルクロライドとジメチルスルホキシドを-78℃で反応させ、得られた溶液にアルコール化合物を反応させ、さらに三級アミン(トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、N-エチルピペリジン、ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エンなど)と-78~20℃で反応させることにより行なわれる。
反応工程式2中、シアノ化反応は公知であり、例えば、有機溶媒(例えば、ジクロロメタン、アセトニトリルなど)中、ルイス酸(例えば、塩化チタン、ヨウ化トリメチルシラン、ボロントリフルオリド-ジエチルエーテル錯体など)の存在下、シアノ化試薬(例えば、トリメチルシリルシアニド、シアン化ナトリウムなど)を用いて、-78~25℃の温度で行なわれる。
本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全である。毒性の評価は、例えば、以下の方法などを用いて行なうことができる。
(1)病理組織学的検査
雄性サル(カニクイザル)に、各濃度に調製した被験化合物を、それぞれ片眼に30μL点眼する。4週間反復点眼したのち、チオペンタールナトリウム(ラボナール(登録商標)、田辺三菱製薬株式会社)麻酔下で後大静脈および腹大動脈を切断して放血致死させ、眼球を摘出する。摘出した眼球は、固定液(リン酸緩衝1%ホルムアルデヒド・2.5%グルタールアルデヒド液)にて固定後、ヘマトキシリン・エオジン染色標本を作製し、病理組織学的検査を行なう。
(2)眼科的検査
雄性サル(カニクイザル)に、各濃度に調製した被験化合物含有溶液30μLを、それぞれ片眼に単回~4週間反復点眼した後、下記に示す眼科的検査を行なう。麻酔下で行なう操作については、麻酔に塩酸ケタミン[動物用ケタミン注5%「フジタ」(フジタ製薬株式会社)の0.1~0.4mL/kg筋注]および塩酸キシラジン[セラクタール(登録商標)2%(バイエル)の0.05~0.1mL/kg筋注]を用いる。また、散瞳下で行なう操作については、散瞳剤(点眼剤:ミドリン(登録商標)P、参天製薬株式会社)を用いる。
(2-1)レーザーフレアーセルメーターを用いた検査
両眼について、散瞳剤を点眼後、麻酔下でレーザーフレアーセルメーター(FC-2000、興和株式会社)を用いて、房水フレア値(細胞数含む)を測定する。また、レーザーフレアーセルメーターのスリットランプモードで角膜、水晶体および中間透光体を観察する。検査中並びに終了後は、ケタミンによる角膜の乾燥を防ぐため、十分に生理食塩液を点眼する。
(2-2)角膜厚測定
麻酔下の動物を保定し、眼科用表面麻酔剤(ベノキシール(登録商標)0.4%、参天製薬株式会社)を点眼後、超音波画像診断・眼軸長/角膜厚測定装置(US-4000エコースキャン、株式会社ニデック、以下角膜厚測定装置)を用いて、角膜厚を測定する。測定中は角膜が乾燥しないように、適時、生理食塩液を点眼する。
本発明化合物は、優れたEP2アゴニスト活性を有するので、EP2受容体に関連した疾患、例えば、免疫疾患(筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、シェーグレン症候群、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患、臓器移植後の拒絶反応など)、アレルギー性疾患(例えば、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、食物アレルギーなど)、神経細胞死、月経困難症、早産、流産、禿頭症、眼疾患(緑内障、高眼圧症、黄斑浮腫、黄斑変性、網膜および視神経張力上昇、近視、遠視、乱視、ドライアイ、網膜剥離、白内障、眼圧上昇など)、勃起不全、関節炎、肺傷害、肺線維症、肺気腫、気管支炎、慢性閉塞性呼吸器疾患、肝傷害、急性肝炎、肝硬変、ショック、腎炎(急性腎炎、慢性腎炎など)、腎不全、循環器系疾患(高血圧、心筋虚血、慢性動脈閉塞症、振動病など)、全身性炎症反応症候群、敗血症、血球貪食症候群、マクロファージ活性化症候群、スチル病、川崎病、熱傷、全身性肉芽腫、潰瘍性大腸炎、クローン病、透析時の高サイトカイン血症、多臓器不全、骨疾患(骨折、再骨折、難治性骨折、骨癒合不全、偽関節、骨軟化症、骨ページェット症、硬直性脊椎炎、癌骨転移、変形性関節症およびそれらの類似疾患における骨の破壊など)、軟骨損傷などの治療剤として有効である。
[カラム:Waters ACQUITY C18(粒子径:1.7×10-6m;カラム長:30×2.1mmI.D.);流速:1.0mL/min;カラム温度:40℃;移動相(A):0.1%ギ酸水溶液;移動相(B):0.1%ギ酸-アセトニトリル溶液;グラジエント(移動相(A):移動相(B)の比率を記載):[0分]95:5;[0.1分]95:5;[1.2分]5:95;[1.4分]5:95;[1.41分]95:5;[1.5分]95:5;検出器:UV(PDA)、ELSD、MS]
[製造実施例]
参考例1:(3aR,4S,5R,6aS)-4-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ[b]フラン-2-オン(参考化合物1)
窒素気流下、(3aR,4S,5R,6aS)-4-(ヒドロキシメチル)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ[b]フラン-2-オン(CAS No.69222-61-3)(458g)に、N,N-ジメチルホルムアミド(2.1L)およびイミダゾール(183g)を加えた後、氷冷下でtert-ブチルジフェニルクロロシラン(541g)を滴下した。室温にて1時間撹拌した後、反応液にエタノール(57mL)を加えて、30分間撹拌した。反応液にメチルtert-ブチルエーテルおよび0.5N塩酸を加えた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。得られた化合物を精製せずに次の反応に用いた。
TLC:Rf 0.45(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
参考例2:(3aR,4S,5R,6aS)-4-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ[b]フラン-2-オール(参考化合物2)
窒素気流下、参考化合物1(463g)に、トルエン(1.5L)を加えた後、ドライアイス/メタノールで冷却し、1.00M水素化ジイソブチルアルミニウム/トルエン(995mL)を滴下した。同温で1時間撹拌した後、L-酒石酸ナトリウムカリウム(434g)の水(600mL)溶液を滴下した。室温にて終夜撹拌後、反応液にメチルtert-ブチルエーテル(500mL)および水(500mL)を加えた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。得られた化合物を精製せずに次の反応に用いた。
TLC:Rf 0.25(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
参考例3:(1S,2R,3S,4R)-3-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2-(3-メトキシアリル)-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロペンタノール(参考化合物3)
窒素気流下、85%カリウムtert-ブトキシド(298g)にテトラヒドロフラン(2.3L)を加えた後、氷冷下で(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(775g)を加えた。氷冷下で30分間撹拌した後、参考化合物2(488g)のテトラヒドロフラン(600mL)溶液を滴下した。氷冷下で30分間撹拌した後、反応液に水(100mL)を滴下した。反応液に水および飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣(1100g)にジイソプロピルエーテル(400mL)、ヘキサン(400mL)を加えて濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:0→10:1→5:1→2:1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(418g)を得た。
TLC:Rf 0.45(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
参考例4:(4aR,5S,6R,7aS)-5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2,6-ジオール(参考化合物4)
窒素気流下、参考化合物3(418g)に、テトラヒドロフラン(600mL)、水(600mL)、酢酸(1.2L)を加え、内温55℃で3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、トルエン(1.5L)および飽和食塩水(400mL)を加えた。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:0→4:1→2:1→1:3)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(229g)を得た。
TLC:Rf 0.20(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
参考例5:(4aR,5S,6R,7aS)-5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2,6-ジイル ジアセタート(参考化合物5)
窒素気流下、参考化合物4(229g)にピリジン(900mL)を加え、氷冷下、無水酢酸(182g)を10分間で滴下した。室温で終夜撹拌し、反応液を、トルエン(500mL)、水(1.2L)、氷(600g)の溶液へ注ぎ、反応を停止させた。反応液をトルエンで抽出した後、有機層を水、1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。得られた化合物を精製せずに次の反応に用いた。
TLC:Rf 0.25(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)。
参考例6:(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2-シアノオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-6-イル アセタート(参考化合物6)
窒素気流下、参考化合物5(268g)に、無水アセトニトリル(1.4L)、96%-トリメチルシリルシアニド(91.9g)を加えた後、氷冷下で1M四塩化スズ/ジクロロメタン(494mL)を滴下した。氷冷下で40分間撹拌した後、反応液を炭酸水素ナトリウム(468g)、氷(600g)、水(600mL)の溶液へ注ぎ反応を停止させた。この混合液に水および酢酸エチルを加え、抽出し、水層を酢酸エチル/ヘキサン(1:1)で抽出した。有機層を、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。得られた化合物を精製せずに次の反応に用いた。
TLC:Rf 0.35(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)。
参考例7:(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2-カルバモチオイルオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-6-イル アセタート(参考化合物7)
参考化合物6(238g)にピリジン(1.2L)を加え、氷冷下で20%硫化アンモニウム溶液(490g)を滴下し、10℃以下で24時間撹拌した。反応液に、氷(300g)および水(2.0L)を加え、トルエンで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、トルエン(500mL)で3回共沸し、濃縮残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→5:1→4:1→3:1→2:1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(95.4g)を得た。
TLC:Rf 0.30(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
参考例8:エチル 2-((2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-アセトキシ-5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル)チアゾール-4-カルボキシラート(参考化合物8)
窒素気流下、参考化合物7(145g)のジメトキシエタン(1.1L)溶液をドライアイス/メタノールで冷却し、炭酸水素カリウム(202g)を加えた。反応液に90%ブロモピルビン酸エチル(164g)を滴下した後、4時間撹拌した。そこに、ピリジン(160g)を加えた後、無水トリフルオロ酢酸(212g)を滴下し、30分間撹拌した後、水(600mL)を加えた。室温まで昇温し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:0→10:1→6:1→4:1→3:1)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(156g)を得た。
TLC:Rf 0.45(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
参考例9:エチル 2-((2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-アセトキシ-5-(ヒドロキシメチル)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル)チアゾール-4-カルボキシラート(参考化合物9)
窒素気流下、参考化合物8(156g)に、テトラヒドロフラン(370mL)、酢酸(38.5g)を加え、1Mフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム/テトラヒドロフラン(642mL)を滴下した。内温44℃で2時間撹拌した後、室温まで冷却し、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(600mL)を加えた。この混合液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1→1:2)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(80.1g)を得た。
TLC:Rf 0.20(ヘキサン:酢酸エチル=2:3)。
参考例10:エチル 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-(アセチルオキシ)-5-ホルミルオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(参考化合物10)
アルゴン気流下、参考化合物9(200mg)のジクロロメタン(4.0mL)溶液に、デス-マーチン試薬(299mg)を0℃で加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物(280mg)を得た。
TLC:Rf 0.56(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)。
参考例11:5-[(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)スルファニル]-1-フェニル-1H-テトラゾール(参考化合物11)
アルゴン気流下、(2-ブロモメトキシ)-tert-ブチルジメチルシラン(8.37g)に、アセトン(40mL)、1-フェニル-1H-テトラゾール-5-チオール(68.6g)、炭酸カリウム(5.07g)を加え、室温で16時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物(14.0g)を得た。得られた化合物を精製せずに次の反応に用いた。
TLC:Rf 0.48(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)。
参考例12:5-[(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)スルホニル]-1-フェニル-1H-テトラゾール(参考化合物12)
反応容器に、トルエン(45mL)、30%過酸化水素水(9.92g)、タングステン酸ナトリウム二水和物(115mg)、トリオクチルメチルアンモニウムクロリド(141mg)を加え、室温で20分間撹拌した。そこへ参考化合物11(14.0g)のトルエン溶液(18mL)を滴下し、50℃で2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→1:1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(12.1g)を得た。
TLC:Rf 0.17(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)。
参考例13:エチル 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-(アセチルオキシ)-5-[(1E)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパ-1-エン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(参考化合物13)
アルゴン気流下、参考化合物10(2.82g)に、1,2-ジメトキシエタン(76mL)、参考化合物12(5.62g)を加え、-60℃で撹拌した。反応液に0.5Mリチウムヘキサメチルジシラジド/トルエン(22.9mL)を滴下し、-60℃で40分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:1→5:1)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(1.48g)を得た。
TLC:Rf 0.60(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
参考例14:エチル 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-(アセチルオキシ)-5-[(1E)-3-ヒドロキシプロパ-1-エン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(参考化合物14)
参考化合物13を用い、参考例9と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.66(酢酸エチル)。
参考例15:エチル 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-(アセチルオキシ)-5-[(1E)-3-(3-フルオロフェノキシ)プロパ-1-エン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(参考化合物15)
アルゴン気流下、参考化合物14(30mg)に、テトラヒドロフラン(250μL)、N,N,N’,N’-テトラメチルアゾジカルボキサミド(26mg)、3-フルオロフェノール(38mg)を加え、室温で撹拌した。反応液にトリブチルホスフィン(37μL)を滴下した後、室温で2時間撹拌した。反応液に、N,N,N’,N’-テトラメチルアゾジカルボキサミド(26mg)、トリブチルホスフィン(37μL)を加え、1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→1:1)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(31mg)を得た。
TLC:Rf 0.79(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)。
実施例1:2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-3-(3-フルオロフェノキシ)-1-プロペン-1-イル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物1)
TLC:Rf 0.47(ジクロロメタン:メタノール:酢酸=90:10:1);
1H-NMR(CDCl3):δ8.29, 7.19, 6.70-6.35, 5.83, 5.70, 5.19, 4.50, 4.13, 4.00, 2.69, 2.34-2.29, 1.94, 1.85, 1.68, 1.59。
実施例2-1~2-23:
(2-ブロモメトキシ)-tert-ブチルジメチルシランの代わりに相当するブロモ体を用い、3-フルオロフェノールの代わりに相当するフェノールを用い、参考例11→参考例12→参考例13→参考例9→参考例15→実施例1と同様の操作を行なうことによって、以下の化合物を得た。
実施例2-1:2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(1E)-5-(4-メトキシフェノキシ)-1-ペンテン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物2-1)
1H-NMR(CDCl3):δ8.12, 6.85, 6.80, 5.54, 5.27, 5.10, 4.09, 3.94-3.80, 3.91, 3.76, 2.46, 2.30-2.15, 2.05, 1.95-1.73, 1.53, 1.36, 1.26。
実施例2-2:2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(1E)-4-フェノキシ-1-ブテン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物2-2)
1H-NMR(CDCl3):δ8.30, 7.27, 6.93, 6.88, 5.66, 5.41, 5.17, 4.13, 4.00, 3.92, 2.65-2.50, 2.36-2.19, 1.92, 1.82, 1.63。
実施例2-3:2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(1E)-3-フェノキシ-1-プロペン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物2-3)
TLC:Rf 0.10(ジクロロメタン:メタノール:水=90:10:1);
1H-NMR(CDCl3):δ8.31, 7.29, 6.93, 5.87, 5.70, 5.19, 4.54, 4.13, 4.00, 2.69, 2.31, 2.26, 1.95, 1.85, 1.69-1.58。
実施例2-4:2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(1E)-5-フェノキシ-1-ペンテン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物2-4)
1H-NMR(CDCl3):δ8.29, 7.27, 6.92, 6.88, 5.62, 5.30, 5.17, 4.13-4.08, 3.97, 3.92-3.86, 2.61-2.51, 2.32-2.19, 1.92-1.85, 1.83-1.76, 1.59-1.28。
実施例2-5:2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-3-(2-フルオロフェノキシ)-1-プロペン-1-イル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物2-5)
LC-MS/ELSD保持時間:0.81分;
MASS(ESI,Pos.):420(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3):δ8.29, 7.11-6.86, 5.86, 5.70, 5.18, 4.59, 4.12, 3.99, 2.70, 2,30, 2.24, 1.92, 1.84, 1.70-1.54。
実施例2-6:2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-3-(4-フルオロフェノキシ)-1-プロペン-1-イル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物2-6)
LC-MS/ELSD保持時間:0.82分;
MASS(ESI,Pos.):420(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3):δ8.31, 6.97, 6.84, 5.84, 5.69, 5.19, 4.48, 4.13, 3.98, 2.69, 2.39, 2.29, 1.95, 1.84, 1.71-1.57。
実施例2-7:2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(1E)-3-(2-メチルフェノキシ)-1-プロペン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物2-7)
LC-MS/ELSD保持時間:0.86分;
MASS(ESI,Pos.):416(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3):δ8.29, 7.12, 6.86, 6.80, 5.86, 5.68, 5.19, 4.53, 4.13, 3.99, 2.68, 2.35-2.19, 2.24, 1.94, 1.84, 1.71-1.59。
実施例2-8:2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(1E)-3-(3-メチルフェノキシ)-1-プロペン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物2-8)
LC-MS/ELSD保持時間:0.86分;
MASS(ESI,Pos.):416(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3):δ8.30, 7.16, 6.77, 6.73, 6.71, 5.86, 5.69, 5.19, 4.51, 4.13, 3.96, 2.68, 2.33, 2.30-2.19, 1.94, 1.83, 1.71-1.59。
実施例2-9:2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(1E)-3-(4-メチルフェノキシ)-1-プロペン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物2-9)
MASS(ESI,Pos.):416(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3):δ8.30, 7.07, 6.80, 5.85, 5.69, 5.19, 4.50, 4.13, 3.99, 2.69, 2.34-2.21, 2.29, 1.95, 1.84, 1.71-1.56。
実施例2-10:2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-3-(2-クロロフェノキシ)-1-プロペン-1-イル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物2-10)
LC-MS/ELSD保持時間:0.86分;
MASS(ESI,Pos.):436(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3):δ8.29, 7.36, 7.16, 6.93-6.87, 5.87, 5.73, 5.18, 4.60, 4.13, 3.98, 2.69, 2.34-2.19, 1.94, 1.83, 1.70-1.56。
実施例2-11:2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-3-(3-クロロフェノキシ)-1-プロペン-1-イル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物2-11)
LC-MS/ELSD保持時間:0.88分;
MASS(ESI,Pos.):436(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3):δ8.30, 7.19, 6.93, 6.80, 5.84, 5.70, 5.19, 4.51, 4.13, 4.00, 2.70, 2.35-2.21, 1.95, 1.85, 1.66, 1.60。
実施例2-12:2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-3-(4-クロロフェノキシ)-1-プロペン-1-イル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物2-12)
LC-MS/ELSD保持時間:0.88分;
MASS(ESI,Pos.):436(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3):δ8.30, 7.23, 6.82, 5.84, 5.69, 5.19, 4.49, 4.13, 3.98, 2.70, 2.34-2.19, 1.94, 1.84, 1.69-1.58。
実施例2-13:2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-{(1E)-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1-プロペン-1-イル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物2-13)
LC-MS/ELSD保持時間:0.90分;
MASS(ESI,Pos.):486(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3):δ8.30, 7.22, 6.99, 6.93, 5.84, 5.70, 5.18, 4.59, 4.12, 3.90, 2.70, 2.34-2.19, 1.94, 1.82, 1.69-1.54。
実施例2-14:2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-{(1E)-3-[3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1-プロペン-1-イル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物2-14)
LC-MS/ELSD保持時間:0.93分;
MASS(ESI,Pos.):486(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3):δ8.29, 7.27, 6.83, 6.77, 5.84, 5.70, 5.19, 4.52, 4.13, 3.99, 2.70, 2.34-2.21, 1.96, 1.85, 1.71-1.56。
実施例2-15:2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-{(1E)-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1-プロペン-1-イル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物2-15)
LC-MS/ELSD保持時間:0.93分;
MASS(ESI,Pos.):486(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3):δ8.31, 7.14, 6.89, 5.85, 5.70, 5.19, 4.51, 4.14, 4.00, 2.70, 2.35-2.20, 1.96, 1.85, 1.71-1.57。
実施例2-16:2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-{(1E)-3-[2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-プロペン-1-イル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物2-16)
MASS(ESI,Pos.):470(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3):δ8.29, 7.54, 7.45, 7.01, 6.98, 5.83, 5.73, 5.18, 4.63, 4.13, 4.00, 2.68, 2.37-2.18, 1.95, 1.85, 1.70-1.54。
実施例2-17:2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-{(1E)-3-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-プロペン-1-イル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物2-17)
LC-MS/ELSD保持時間:0.90分;
MASS(ESI,Pos.):470(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3):δ8.30, 7.38, 7.20, 7.12, 7.06, 5.83, 5.71, 5.19, 4.56, 4.13, 3.99, 2.70, 2.34-2.21, 1.94, 1.84, 1.71-1.57。
実施例2-18:2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-{(1E)-3-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-プロペン-1-イル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物2-18)
LC-MS/ELSD保持時間:0.91分;
MASS(ESI,Pos.):470(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3):δ8.31, 7.54, 6.97, 5.86, 5.72, 5.20, 4.57, 4.14, 4.00, 2.70, 2.35-2.22, 1.97, 1.86, 1.79-1.58。
実施例2-19:2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(1E)-3-(2-メトキシフェノキシ)-1-プロペン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物2-19)
LC-MS/ELSD保持時間:0.78分;
MASS(ESI,Pos.):432(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3):δ8.30, 6.97-6.85, 5.89, 5.67, 5.18, 4.60, 4.11, 3.99, 2.67, 2.33-2.17, 1.92, 1.82, 1.70-1.56。
実施例2-20:2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(1E)-3-(3-メトキシフェノキシ)-1-プロペン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物2-20)
LC-MS/ELSD保持時間:0.81分;
MASS(ESI,Pos.):432(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3):δ8.30, 7.17, 6.53-6.47, 5.86, 5.70, 5.20, 4.50, 4.13, 4.00, 3.79, 2.69, 2.34-2.21, 1.94, 1.86, 1.72-1.58。
実施例2-21:2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(1E)-3-(4-メトキシフェノキシ)-1-プロペン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物2-21)
LC-MS/ELSD保持時間:0.79分;
MASS(ESI,Pos.):432(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3):δ8.30, 6.90-6.79, 5.84, 5.67, 5.18, 4.46, 4.13, 3.97, 3.77, 2.68, 2.34-2.21, 1.93, 1.83, 1.70-1.55。
実施例2-22:2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-{(1E)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1-ペンテン-1-yl}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物2-22)
TLC:Rf 0.52(ジクロロメタン:メタノール:酢酸=90:10:1);
1H-NMR(CDCl3):δ8.15, 7.13, 6.85, 5.55, 5.28, 5.12, 4.11, 3.94, 3.89, 2.49, 2.21, 2.07, 1.96, 1.89-1.73, 1.54, 1.35。
実施例2-23:2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-1-ペンテン-1-イル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物2-23)
MASS(ESI,Pos.):482(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3):δ8.25, 6.68, 6.63, 5.59, 5.30, 5.15, 4.11, 3.93, 3.89, 2.54, 2.32-2.18, 1.91-1.79, 1.61-1.45。
実施例3:(2R,4aR,5R,6R,7aS)-2-[4-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-5-[(1E)-5-(4-メトキシフェノキシ)-1-ペンテン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-6-オール(化合物3)
TLC:Rf 0.52(酢酸エチル);
1H-NMR(CDCl3):δ7.20, 6.83, 5.61, 5.31, 5.17, 4.77, 4.17, 3.93, 3.90, 3.78, 2.58, 2.29-2.13, 1.98-1.77, 1.59-1.50。
実施例4:イソプロピル 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(1E)-5-(4-メトキシフェノキシ)-1-ペンテン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(化合物4)
TLC:Rf 0.71(ヘキサン:酢酸エチル=1:3);
1H-NMR(CDCl3):δ8.14, 6.84, 5.61, 5.30, 5.28, 5.18, 4.15, 3.94, 3.90, 3.78, 2.56, 2.26, 2.00-1.77, 1.39。
実施例4-2~4-3:
化合物1の代わりに化合物2-2と化合物2-16を用いて、実施例4と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例4-2:イソプロピル 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(1E)-4-フェノキシ-1-ブテン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(化合物4-2)
1H-NMR(CDCl3):δ7.99, 7.47, 7.17-7.13, 7.08-7.04, 4.79, 4.66, 4.39, 3.91, 3.74, 3.37, 3.07-2.88, 2.54-2.42, 1.90-1.79, 1.39。
実施例4-3:イソプロピル 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-{(1E)-3-[2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-プロペン-1-イル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(化合物4-3)
MASS(ESI,Pos.):512(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3):δ8.15, 7.57, 7.47, 7.01, 5.84, 5.74, 5.28, 5.20, 4.64, 4.17, 3.98, 2.68, 2.29, 1.97, 1.81, 1.69-1.52, 1.39。
実施例5:2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-3-(ベンジルオキシ)-1-プロペン-1-イル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物5)
TLC:Rf 0.09(ジクロロメタン:メタノール:水=90:10:1);
1H-NMR(CDCl3):δ8.30, 7.37-7.25, 5.87, 5.74, 5.56, 5.48, 5.18, 4.52, 4.51, 4.13-3.84, 4.02, 3.01-2.91, 2.65, 2.40-2.16, 1.92, 1.83, 1.70-1.53(cis体、trans体混合物、cis/trans=3/7)。
実施例6:2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[3-(ベンジルオキシ)プロピル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物6)
TLC:Rf 0.13(ジクロロメタン:メタノール:水=90:10:1);
1H-NMR(CDCl3):δ8.29, 7.34-7.27, 5.16, 4.51, 4.15, 3.92, 3.52, 2.29-2.15, 2.10-1.90, 1.79-1.71, 1.69-1.62, 1.57-1.47。
実施例7:2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-(3-フェノキシプロピル)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物7)
TLC:Rf 0.46(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
1H-NMR(CDCl3):δ8.30, 7.30-7.24, 6.96-6.88, 5.17, 4.18-4.15, 4.00 4.00-3.93, 2.31-2.20, 2.05-1.90, 1.76-1.44。
実施例7-2~7-3:
(2-ブロモメトキシ)-tert-ブチルジメチルシランの代わりに相当するブロモ体を用いて、実施例7と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例7-2:2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-(5-フェノキシペンチル)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物7-2)
1H-NMR(CDCl3):δ8.30, 7.26, 6.92, 6.88, 5.17, 4.15, 3.96, 3.91, 2.28-2.21, 2.06-1.91, 1.81, 1.67, 1.55-1.31。
実施例7-3:2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-(4-フェノキシブチル)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物7-3)
TLC:Rf 0.42(ジクロロメタン:メタノール:酢酸=60:10:1);
1H-NMR(CDCl3):δ8.29, 7.28, 6.92, 6.89, 5.17, 4.19-4.11, 3.97, 4.00-3.92, 2.29-2.20, 2.07-1.93, 1.83, 1.70-1.54, 1.44。
参考例16:エチル 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-(アセチルオキシ)-5-[(1E)-3-オキソオクタ-1-エン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(参考化合物16)
アルゴン気流下、参考化合物10(179mg)とジメチル(2-オキソヘプチル)ホスホネート(216mg)のテトラヒドロフラン(2.0mL)溶液に、リン酸カリウム(206mg)を加え、室温で12時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→1:1)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(125mg)を得た。
TLC:Rf 0.41(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
参考例17:エチル 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-(アセチルオキシ)-5-[(1E)-3,3-ジフルオロオクタ-1-エン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(参考化合物17)
参考化合物16(50mg)に、ビス(2-メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド(0.5mL)を加え、室温で10日間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→1:1)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(125mg)を得た。
TLC:Rf 0.50(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
実施例8:2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-3,3-ジフルオロ-1-オクテン-1-イル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物8)
TLC:Rf 0.53(クロロホルム:メタノール:酢酸=5:1:0.1);
1H-NMR(CDCl3):δ8.32, 5.92, 5.74-5.62, 5.20, 4.14, 4.05-3.99, 2.69, 2.33-2.24, 2.05-1.86, 1.75-1.55, 1.45, 1.35-1.16, 0.90。
参考例18:エチル 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-(アセチルオキシ)-5-[(1E)-4,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシオクタ-1-エン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(参考化合物18)
ジメチル(2-オキソヘプチル)ホスホネートの代わりにジメチル(3,3,-ジフルオロ-2-オキソヘプチル)ホスホネートを用い、参考例16と同様の反応を行った。アルゴン気流下、得られた化合物(29mg)のメタノール(1.0mL)溶液に、塩化セリウム・7水和物(22mg)を加え、0℃で撹拌した。反応液に、水素化ホウ素ナトリウム(2.2mg)を加え室温で1時間撹拌した。反応液に1.0M塩酸水溶液を加え,酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5→1:1)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(9.6mg)を得た。
TLC:Rf 0.52(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
実施例9:2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-4,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-1-オクテン-1-イル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物9)
TLC:Rf 0.14(酢酸エチル:メタノール=4:1);
1H-NMR(CDCl3):δ8.31, 5.78, 5.69, 5.19, 4.30-4.19, 4.13, 4.00, 2.69, 2.35-2.16, 2.00-1.77, 1.70-1.48, 1.46-1.37, 0.92。
参考例19:エチル 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-(アセチルオキシ)-5-[(E)-2-ヨードエテニル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(参考化合物19)
窒素気流下、塩化クロム(13.1g)のテトラヒドロフラン(90mL)溶液に、0℃でヨードホルム(15.0g)と参考化合物10(5.58g)のテトラヒドロフラン溶液(50mL)を滴下し、0℃で3時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライト濾過した。濾液に飽和食塩水を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層と合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1→4:1)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(3.85g)を得た。
TLC:Rf 0.61(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
参考例20:エチル 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-(アセチルオキシ)-5-[(1E)-5-(4-シアノフェニル)-3-ヒドロキシペンタ-1-エン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(参考化合物20)
アルゴン気流下、参考化合物19(50mg)のジメチルスルホキシド(1.5mL)溶液に、4-(3-オキソ-プロピル)-ベンゾニトリル(32.4mg)、塩化クロム(50mg)、塩化ニッケル(0.3mg)を加え、室温で16時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→1:2)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(32.3mg)を得た。
TLC:Rf 0.22(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
実施例10:2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-5-(4-シアノフェニル)-3-ヒドロキシ-1-ペンテン-1-イル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物10)
TLC:Rf 0.57(ジクロロメタン:メタノール=4:1);
1H-NMR(CD3OD):δ8.34, 7.63, 7.37, 5.64. 5.57, 5.13, 4.13, 4.04, 3.89, 3.79, 2.60, 2.41, 2.27, 2.17, 1.95-1.80, 1.70-1.55。
実施例10-2~10-6:
参考化合物19と、4-(3-オキソ-プロピル)-ベンゾニトリルの代わりに対応するアルデヒド体を用いて、参考例20→実施例1と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例10-2:2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(1E)-3-ヒドロキシ-1-オクテン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物10-2)
1H-NMR(CDCl3):δ8.30, 5.65, 5.50, 5.19, 4.15-4.09, 2.62, 2.35-2.17, 1.97-1.81, 1.67-1.51, 1.41-1.27, 0.89。
実施例10-3:2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-5-シクロペンチル-3-ヒドロキシ-1-ペンテン-1-イル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物10-3)
1H-NMR(CD3OD):δ8.34, 5.61-5.43, 5.13, 4.12, 3.99, 3.83, 2.51, 2.38, 2.25, 2.22, 1.90, 1.78, 1.66-1.47, 1.47-1.29, 1.19-1.05。
実施例10-4:2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(1E)-3-ヒドロキシ-5-(2-ナフチル)-1-ペンテン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物10-4)
TLC:Rf 0.70(ジクロロメタン:メタノール=4:1);
1H-NMR(CD3OD):δ8.34, 7.79-7.74, 7.64, 7.45-7.33, 5.72, 5.51, 5.12, 4.13-4.07, 3.89, 2.87, 2.53, 2.39, 2.24, 2.10, 1.94, 1.70-1.55。
実施例10-5:2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(1E)-3-ヒドロキシ-1-デセン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物10-5)
TLC:Rf 0.48(ジクロロメタン:メタノール=4:1);
1H-NMR(CD3OD):δ8.33, 5.59, 5.50, 5.14, 4.13, 4.01, 3.88, 2.51, 2.38, 2.24, 2.10, 1.92, 1.72-1.48, 1.39-1.29, 0.90。
実施例10-6:2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(1E)-3-ヒドロキシ-4-フェニル-1-ブテン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物10-6)
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.44, 7.27-7.12, 5.56-5.45, 5.36, 5.27, 5.11, 4.78, 4.71, 4.12, 3.98, 3.65, 3.16, 2.78-2.61, 2.35-2.19, 2.04, 1.96, 1.68, 1.53-1.23。
実施例11-1~11-2:
(2-ブロモメトキシ)-tert-ブチルジメチルシランの代わりに相当するブロモ体を用いて、参考例11→参考例12→参考例13→参考例9→実施例1と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例11-1:2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(1E)-4-ヒドロキシ-1-オクテン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物11-1)
1H-NMR(CDCl3):δ8.30, 5.61, 5.38, 5.18, 4.12, 3.94, 3.64, 2.62, 2.33-2.14, 1.92, 1.81, 1.65-1.54, 1.46, 1.34, 1.26, 0.91。
実施例11-2:2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E,4S)-4-(1-エチルシクロブチル)-4-ヒドロキシ-1-ブテン-1-イル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物11-2)
1H-NMR(CD3OD):δ8.34, 5.63, 5.34, 5.13, 4.12, 3.84, 3.52, 2.51, 2.37, 2.21, 2.05-1.95, 1.93-1.74, 1.74-1.57, 0.93。
参考例21:エチル 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-(アセチルオキシ)-5-[(1E,3S)-3-ヒドロキシオクタ-1-エン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(参考化合物21)
アルゴン気流下、参考化合物16(70mg)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に、1.0M(R)-CBSテトラヒドロフラン溶液(40μL)、1.0Mボランジメチルスルフィド錯体/ジクロロメタン(100μL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液にエタノールを加え、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→1:1)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(63mg)を得た。
TLC:Rf 0.28(ヘキサン:酢酸エチル=3:2)。
実施例12:2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(1E,3S)-3-ヒドロキシ-1-オクテン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物12)
TLC:Rf 0.40(クロロホルム:メタノール:酢酸=5:1:0.1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.44, 5.45, 5.36, 5.12, 4.73, 4.54, 4.01, 3.87, 3.70, 2.37, 2.36-2.22, 2.08, 1.96, 1.54-1.25。
参考例22:プロパン-2-イル 2-[(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-({[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(参考化合物22)
参考化合物8を用いて、実施例1→実施例4と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.20(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)。
参考例23:プロパン-2-イル 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-({[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)-6-[(オキサン-2-イル)オキシ]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(参考化合物23)
窒素気流下、参考化合物22(54.8g)のジクロロメタン(20mL)溶液に、ピリジニウムパラトルエンスルホン酸(2.3g)、3,4-ジヒドロ―2H-ピラン(15.9g)を加え、室温で16時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1→1:2)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(38.8g)を得た。
TLC:Rf 0.50(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)。
参考例24:プロパン-2-イル 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-(ヒドロキシメチル)-6-[(オキサン-2-イル)オキシ]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(参考化合物24)
参考化合物23を用いて、参考例9と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.40(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)。
参考例25:プロパン-2-イル 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(E)-2-メトキシエテニル]-6-[(オキサン-2-イル)オキシ]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(参考化合物25)
参考化合物24を用い、参考例10と同様の操作を行った。得られた化合物(120mg)に、テトラヒドロフラン(1.0mL)を加え溶解した(溶液A)。(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウム クロリド(194mg)のテトラヒドロフラン(1.4mL)溶液に、0℃で85%カリウム tert-ブトキシド(63.5mg)を加え、10分間撹拌した。反応液に溶液Aを滴下し、0℃で20分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→7:3)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(24.8mg)を得た。
TLC:Rf 0.42(ヘキサン:酢酸エチル=7:3)。
参考例26:プロパン-2-イル 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-(2-オキソエチル)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(参考化合物26)
アルゴン気流下、参考化合物25(3.8g)のアセトン(138mL)/水(12mL)溶液に、0℃でパラトルエンスルホン酸・1水和物(478mg)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:3→1:4→0:10→酢酸エチル:メタノール=9:1)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(2.27g)を得た。
TLC:Rf 0.22(酢酸エチル)。
参考例27:プロパン-2-イル 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-(アセチルオキシ)-5-(2-オキソエチル)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(参考化合物27)
アルゴン気流下、参考化合物26(2.27g)のジクロロメタン(40mL)溶液に、0℃でトリエチルアミン(2.15mL)、無水酢酸(0.728mL)、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン(39mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:3→1:1)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(2.28g)を得た。
TLC:Rf 0.48(ヘキサン:酢酸エチル=4:6)。
参考例28:プロパン-2-イル 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-(アセチルオキシ)-5-(2-ヒドロキシエチル)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(参考化合物28)
参考化合物27(2.28g)のメタノール(50mL)溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(328mg)を加え、1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1→1:3)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(2.04g)を得た。
TLC:Rf 0.38(ヘキサン:酢酸エチル=3:7)。
実施例13-1~13-21:
参考化合物28を用い、3-フルオロフェノールまたは相当するフェノールを用い、参考例15→実施例1と同様の操作をおこなうことで、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例13-1:2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-(2-フェノキシエチル)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物13-1)
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.42, 7.26, 6.91, 6.90, 5.06, 4.81, 4.10-3.99, 3.68, 2.21-2.08, 1.87-1.75, 1.70-1.55。
実施例13-2:2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[2-(3-メチルフェノキシ)エチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物13-2)
MASS(ESI,Pos.):404(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.40, 7.13, 6.72-6.67, 5.05, 4.79, 4.09-3.98, 3.71-3.63, 2.26, 2.19-2.05, 1.84-1.72, 1.65, 1.56。
実施例13-3:2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[2-(2-メチルフェノキシ)エチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物13-3)
LC-MS/ELSD保持時間:0.87分;
MASS(ESI,Pos.):404(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.35, 7.12, 7.11, 6.89, 6.80, 5.06, 4.80, 4.06, 3.69, 2.15, 2.12,1.84, 1.66, 1.57。
実施例13-4:2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[2-(4-メチルフェノキシ)エチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物13-4)
LC-MS/ELSD保持時間:0.86分;
MASS(ESI,Pos.):404(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.40, 7.05, 6.79, 5.05, 4.78, 4.00, 3.66, 2.21, 2.16, 1.81, 1.67, 1.55。
実施例13-5:2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[2-(2-フルオロフェノキシ)エチル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物13-5)
LC-MS/ELSD保持時間:0.82分;
MASS(ESI,Pos.):408(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.36, 7.21-7.10, 6.91, 5.05, 4.82, 4.13, 4.05, 3.67, 2.17, 1.83, 1.65, 1.56。
実施例13-6:2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[2-(3-フルオロフェノキシ)エチル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物13-6)
LC-MS/ELSD保持時間:0.83分;
MASS(ESI,Pos.):408(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.42, 7.29, 6.75, 5.06, 4.82, 4.07, 3.67, 2.12, 1.81, 1.65, 1.55。
実施例13-7:2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物13-7)
LC-MS/ELSD保持時間:0.82分;
MASS(ESI,Pos.):408(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.41, 7.10, 6.93, 5.06, 4.82, 4.05, 3.67, 2.16, 2.11, 1.79, 1.65, 1.55。
実施例13-8:2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[2-(2-クロロフェノキシ)エチル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物13-8)
LC-MS/ELSD保持時間:0.86分;
MASS(ESI,Pos.):424(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.41, 7.40, 7.28, 7.11, 6.96, 5.05, 4.80, 4.15, 4.06, 3.69, 2.17, 1.85, 1.65, 1.60。
実施例13-9:2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[2-(3-クロロフェノキシ)エチル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物13-9)
LC-MS/ELSD保持時間:0.88分;
MASS(ESI,Pos.):424(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.41, 7.28, 6.94, 6.89, 5.05, 4.80, 4.08, 3.67, 2.14, 1.80, 1.65, 1.55。
実施例13-10:2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[2-(4-クロロフェノキシ)エチル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物13-10)
LC-MS/ELSD保持時間:0.88分;
MASS(ESI,Pos.):424(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.40, 7.30, 6.93, 5.05, 4.80, 4.05, 3.67, 2.14, 1.80, 1.64, 1.55。
実施例13-11:2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-{2-[2-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]エチル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物13-11)
LC-MS/ELSD保持時間:0.91分;
MASS(ESI,Pos.):474(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.35, 7.33, 7.20, 6.98, 5.04, 4.81, 4.15, 4.06, 3.67, 2.16, 1.83, 1.65, 1.57。
実施例13-12:2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-{2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]エチル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物13-12)
MASS(ESI,Pos.):474(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.40, 7.39, 6.96, 6.89, 5.06, 4.81, 4.10, 3.68, 2.15, 1.81, 1.63, 1.55。
実施例13-13:2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-{2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]エチル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物13-13)
LC-MS/ELSD保持時間:0.93分;
MASS(ESI,Pos.):474(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.40, 7.26, 7.00, 5.06, 4.80, 4.07, 3.68, 2.25-2.04, 1.81, 1.65, 1.55。
実施例13-14:2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-{2-[2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]エチル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物13-14)
LC-MS/ELSD保持時間:0.90分;
MASS(ESI,Pos.):458(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.42, 7.60, 7.59, 7.21, 7.06, 5.06, 4.80, 4.21, 4.07, 3.69, 2.19-2.05, 1.83, 1.65, 1.58。
実施例13-15:2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-{2-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]エチル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物13-15)
LC-MS/ELSD保持時間:0.92分;
MASS(ESI,Pos.):458(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.40, 7.50, 7.23, 5.06, 4.81, 4.15, 4.06, 3.69, 2.17, 1.83, 1.65, 1.56。
実施例13-16:2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]エチル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物13-16)
LC-MS/ELSD保持時間:0.92分;
MASS(ESI,Pos.):458(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.39, 7.63, 7.09, 5.06, 4.81, 4.16, 4.06, 3.70, 2.15, 1.83, 1.65, 1.56。
実施例13-17:2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[2-(2-メトキシフェノキシ)エチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物13-17)
LC-MS/ELSD保持時間:0.78分;
MASS(ESI,Pos.):420(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.38, 6.94, 6.86, 5.05, 4.79, 4.05, 3.74, 3.67, 2.14, 1.81, 1.67, 1.56。
実施例13-18:2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[2-(3-メトキシフェノキシ)エチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物13-18)
LC-MS/ELSD保持時間:0.81分;
MASS(ESI,Pos.):420(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.41, 7.15, 6.50, 6.47, 5.05, 4.80, 4.05, 3.71, 3.67, 2.14, 1.80, 1.65, 1.56。
実施例13-19:2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[2-(4-メトキシフェノキシ)エチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物13-19)
LC-MS/ELSD保持時間:0.79分;
MASS(ESI,Pos.):404(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.41, 6.84, 5.06, 4.79, 4.09-3.92, 3.68, 2.22-2.05, 1.78, 1.65, 1.55。
実施例13-20:2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[2-(3-メチル-4-ニトロフェノキシ)エチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物13-20)
MASS(ESI,Pos.):449(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.26, 8.04, 7.01, 6.96, 5.04, 4.83, 4.20, 4.05, 3.68, 2.55, 2.22-2.08, 1.90-1.75, 1.69-1.60, 1.55。
実施例13-21:2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[2-(3,4-ジクロロフェノキシ)エチル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物13-21)
LC-MS/ELSD保持時間:0.95分;
MASS(ESI,Pos.):458(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.39, 7.50, 7.21, 6.94, 5.05, 4.81, 4.11-4.00, 3.66, 2.21-2.08, 1.90-1.75, 1.69-1.45。
実施例14:イソプロピル 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[2-(3-メチル-4-ニトロフェノキシ)エチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(化合物14)
LC-MS/ELSD保持時間:1.05分;
MASS(ESI,Pos.):491(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3):δ8.13, 8.07, 6.80, 6.78, 5.26, 5.18, 4.21-4.10, 3.98, 2.63, 2.53, 2.28, 2.20-2.11, 1.96-1.80, 1.67-1.55, 1.38。
実施例15:(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[2-(3,4-ジクロロフェノキシ)エチル]-2-[4-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-6-オール(化合物15)
参考化合物28を用い、3-フルオロフェノールの代わりに3,4-ジクロロフェノールを用いて、参考例15→実施例3と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有す本発明化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ7.33, 7.21, 7.02, 6.77, 5.18, 4.77, 4.20, 4.09, 3.98, 2.67, 2.27-2.01, 1.96-1.79, 1.68-1.54。
実施例16-1~16-38:
参考化合物9を用い、3-フルオロフェノールの代わりに相当するフェノールを用いて、参考例15→実施例1と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例16-1:2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(2-フルオロフェノキシ)メチル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物16-1)
MASS(ESI,Pos.):394(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.34, 7.17, 6.94, 5.07, 4.89, 4.16, 4.04, 3.90, 2.27-2.04, 1.96-1.65。
実施例16-2:2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物16-2)
1H-NMR(CDCl3):δ8.31, 6.96, 6.83, 5.21, 4.22, 4.04, 3.91, 2.43, 2.29, 2.18, 2.04, 1.90, 1.76。
実施例16-3:2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(3-メチルフェノキシ)メチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物16-3)
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.42, 7.13, 6.74-6.70, 5.08, 4.88, 4.15-4.03, 3.95-3.82, 2.26, 2.23-2.08, 1.90-1.65。
実施例16-4:2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(4-メチルフェノキシ)メチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物16-4)
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.42, 7.06, 6.81, 5.08, 4.87, 4.11, 4.03, 3.88, 2.21, 2.15, 2.07, 1.91-1.64。
実施例16-5:2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(2-クロロフェノキシ)メチル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物16-5)
TLC:Rf 0.34(ジクロロメタン:メタノール:酢酸=90:10:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ7.99, 7.40, 7.29, 7.14, 6.92, 5.04, 4.18, 4.02, 3.90, 2.23-2.08, 1.95-1.65。
実施例16-6:2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(3-クロロフェノキシ)メチル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物16-6)
LC-MS/ELSD保持時間:0.86分;
MASS(ESI,Pos.):410(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.42, 7.28, 7.01, 6.97, 6.91, 5.08, 4.89, 4.10, 4.01, 3.86, 2.25-2.04, 1.93-1.60。
実施例16-7:2-[(2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-{[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物16-7)
TLC:Rf 0.35(ジクロロメタン:メタノール:酢酸=90:10:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.40, 7.27, 7.03, 5.08, 4.90, 4.10, 3.99, 3.87, 2.19, 2.10, 1.90-1.64。
実施例16-8:2-[(2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-{[2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物16-8)
TLC:Rf 0.34(ジクロロメタン:メタノール:酢酸=90:10:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.22, 7.61, 7.59, 7.26, 7.07, 5.08, 4.21, 4.11, 3.88, 2.15, 1.86, 1.70。
実施例16-9:2-[(2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-{[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物16-9)
TLC:Rf 0.41(ジクロロメタン:メタノール:酢酸=9:1:0.1);
1H-NMR(CDCl3):δ8.31, 7.38, 7.22, 7.07, 5.22, 4.23, 4.10, 3.99, 2.49, 2.32, 2.19, 2.05, 1.91, 1.79。
実施例16-10:2-[(2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物16-10)
TLC:Rf 0.34(ジクロロメタン:メタノール:酢酸=90:10:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.39, 7.63, 7.12, 5.09, 4.92, 4.14, 4.09, 3.87, 2.21, 2.12, 1.92-1.61。
実施例16-11:2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(2-ニトロフェノキシ)メチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物16-11)
1H-NMR(DMSO-d6):δ7.99, 7.85, 7.63, 7.35, 7.09, 5.07, 4.91, 4.32-4.04, 3.84, 2.09, 1.81, 1.58。
実施例16-12:2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(3-ニトロフェノキシ)メチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物16-12)
TLC:Rf 0.44(ジクロロメタン:メタノール:酢酸=9:1:0.1);
1H-NMR(CDCl3):δ8.32, 7.83, 7.72, 7.43, 7.23, 5.23, 4.23, 4.15, 4.08, 2.50, 2.30, 2.18, 2.10-1.93, 1.89, 1.79。
実施例16-13:2-[(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-{[2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物16-13)
TLC:Rf 0.40(ジクロロメタン:メタノール:酢酸=90:10:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.16, 7.50, 7.40, 5.08, 4.94, 4.28, 4.14, 3.91, 2.22-2.04, 1.87, 1.74。
実施例16-14:2-[(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-{[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物16-14)
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.17, 7.65, 7.45, 7.30, 5.08, 4.83, 4.13, 3.91, 2.29-2.08, 1.95-1.67。
実施例16-15:2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(2,5-ジクロロフェノキシ)メチル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物16-15)
TLC:Rf 0.40(ジクロロメタン:メタノール:酢酸=90:10:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.41, 7.44, 7.25, 7.00, 5.10, 4.23, 4.14-4.05, 3.88, 2.27-2.05, 1.85, 1.72。
実施例16-16:2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(2,3-ジフルオロフェノキシ)メチル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物16-16)
TLC:Rf 0.34(ジクロロメタン:メタノール:酢酸=90:10:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.23, 7.14, 7.04, 6.95, 5.07, 4.23, 4.10, 3.87, 2.24, 2.14, 1.92-1.64。
実施例16-17:2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)メチル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物16-17)
TLC:Rf 0.34(ジクロロメタン:メタノール:酢酸=90:10:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.00, 6.99, 6.94, 5.05, 4.91, 4.12, 4.05, 3.90, 2.26-2.09, 2.13, 1.86, 1.71。
実施例16-18:2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(2-クロロ-4-メチルフェノキシ)メチル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物16-18)
TLC:Rf 0.43(ジクロロメタン:メタノール:酢酸=90:10:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.33, 7.22, 7.07, 7.02, 5.08, 4.90, 4.14, 3.99, 3.88, 2.22, 2.15, 1.86, 1.74。
実施例16-19:2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(3-クロロ-5-メトキシフェノキシ)メチル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物16-19)
TLC:Rf 0.39(ジクロロメタン:メタノール:酢酸=90:10:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.38, 6.60, 6.57, 6.46, 5.08, 4.90, 4.09, 3.98, 3.85, 3.74, 2.18, 2.07, 1.90-1.68。
実施例16-20:2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(3-メトキシ-5-メチルフェノキシ)メチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物16-20)
TLC:Rf 0.49(ジクロロメタン:メタノール:酢酸=90:10:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.37, 6.34, 6.32, 6.28, 5.08, 4.88, 4.11, 4.05, 3.89, 3.69, 2.22, 2.21-2.03, 1.90-1.68。
実施例16-21:2-[(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-{[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物16-21)
TLC:Rf 0.44(ジクロロメタン:メタノール:酢酸=90:10:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.36, 7.61, 7.34, 7.27, 5.08, 4.90, 4.18-4.04, 3.87, 2.20, 2.11, 1.90-1.64。
実施例16-22:2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物16-22)
TLC:Rf 0.38(ジクロロメタン:メタノール:酢酸=90:10:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.37, 7.32, 7.18, 6.95, 5.08, 4.90, 4.08, 3.97, 3.85, 2.19, 2.07, 1.91-1.62。
実施例16-23:2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)メチル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物16-23)
TLC:Rf 0.47(ジクロロメタン:メタノール:酢酸=90:10:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.39, 7.25, 6.91, 6.79, 5.08, 4.11, 4.07, 3.95, 3.85, 2.64, 2.28-2.04, 1.95-1.59, 1.15。
実施例16-24:2-[(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-{[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物16-24)
LC-MS/ELSD保持時間:0.90分;
MASS(ESI,Pos.):462(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3):δ8.32, 7.49, 6.71, 5.22, 4.22, 4.19, 4.09, 3.99, 2.49, 2.30, 2.19-1.98, 1.86, 1.73。
実施例16-25:2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)メチル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物16-25)
TLC:Rf 0.38(ジクロロメタン:メタノール:酢酸=90:10:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.20, 7.45, 7.06, 6.85, 5.06, 4.11, 4.02, 3.87, 2.18, 2.08, 1.90-1.59。
実施例16-26:2-[(2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-{[3-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物16-26)
TLC:Rf 0.50(ジクロロメタン:メタノール:酢酸=90:10:1);
1H-NMR(CDCl3):δ8.31, 7.51, 6.77, 6.72, 5.22, 4.24-4.18, 4.09, 3.98, 2.48, 2.44, 2.29, 2.20-1.98, 1.88, 1.72。
実施例16-27:2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(3,4-ジメトキシフェノキシ)メチル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物16-27)
TLC:Rf 0.41(ジクロロメタン:メタノール:酢酸=90:10:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.37, 6.83, 6.54, 6.42, 5.08, 4.87, 4.12, 4.00, 3.89, 3.72, 3.67, 2.18, 2.08, 1.90-1.69。
実施例16-28:2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(3,4-ジクロロフェノキシ)メチル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物16-28)
TLC:Rf 0.40(ジクロロメタン:メタノール:酢酸=90:10:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.30, 7.51, 7.24, 6.96, 5.07, 4.90, 4.11, 4.00, 3.85, 2.18, 2.08, 1.93-1.59。
実施例16-29:2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(2,4,5-トリクロロフェノキシ)メチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物16-29)
TLC:Rf 0.47(ジクロロメタン:メタノール:酢酸=90:10:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.36, 7.79, 7.46, 5.09, 4.91, 4.25, 4.11, 3.87, 2.25-2.05, 1.94-1.65。
実施例16-30:2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(2,3,4-トリクロロフェノキシ)メチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物16-30)
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.27, 7.60, 7.20, 5.08, 4.25, 4.10, 3.89, 2.29-2.04, 1.86, 1.71。
実施例16-31:2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)メチル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物16-31)
TLC:Rf 0.37(ジクロロメタン:メタノール:酢酸=90:10:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.14, 6.79, 5.05, 4.85, 4.12, 4.04, 3.91, 3.84, 2.29, 2.22-2.05, 1.91-1.60。
実施例16-32:2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(3,4,5-トリメチルフェノキシ)メチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物16-32)
TLC:Rf 0.49(ジクロロメタン:メタノール:酢酸=90:10:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.12, 6.58, 5.04, 4.82, 4.12, 4.00, 3.85, 2.24-2.02, 2,18, 2.01, 1.98-1.63。
実施例16-33:2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(2-ナフチルオキシ)メチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物16-33)
TLC:Rf 0.41(ジクロロメタン:メタノール:酢酸=90:10:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.39, 7.79, 7.44, 7.34, 7.15, 5.10, 4.94, 4.23-4.06, 3.91, 2.27-2.06, 1.87, 1.78。
実施例16-34:2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(1-ベンゾチオフェン-5-イルオキシ)メチル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物16-34)
MASS(ESI,Pos.):432(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3):δ8.31, 7.72, 7.43, 7.26, 7.23, 6.94, 5.22, 4.24, 4.14, 4.02, 2.50, 2.28, 2.19, 2.11-1.97, 1.92, 1.76。
実施例16-35:2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(1-ベンゾフラン-5-イルオキシ)メチル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物16-35)
TLC:Rf 0.42(クロロホルム:メタノール:酢酸=9:1:0.1);
1H-NMR(CDCl3):δ8.31, 7.59, 7.38, 7.05, 6.87, 6.69, 5.22, 4.22, 4.12, 3.99, 2.42, 2.36-1.99, 1.90, 1.78。
実施例16-36:2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(1,3-ベンゾチアゾール-5-イルオキシ)メチル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物16-36)
1H-NMR(DMSO-d6):δ13.0, 9.33, 8.42, 8.00, 7.62, 7.11, 5.09, 4.93, 4.16, 4.07, 3.94, 2.26-2.16, 1.94-1.69。
実施例16-37:2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イルオキシ)メチル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物16-37)
1H-NMR(CDCl3):δ8.31, 6.78, 6.70-6.61, 5.21, 4.59, 4.20, 4.01, 3.88, 3.18, 2.42, 2.32-2.21, 2.17, 2.06, 1.99, 1.87, 1.72。
実施例16-38:2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(3-メトキシフェノキシ)メチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物16-38)
LC-MS/ELSD保持時間:0.78分;
MASS(ESI,Pos.):406(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.41, 7.15, 6.52-5.45, 5.08, 4.88, 4.15-4.03, 3.96-3.84, 3.71, 2.26-2.05, 1.89-1.60。
参考例29:プロパン-2-イル 2-[(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-({[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)-6-メトキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(参考化合物29)
参考化合物22(3.76g)に、アセトニトリル(60mL)、ヨウ化メチル(4.04mL)、酸化銀(15g)を加え、遮光下室温で48時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→1:1)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(474mg)を得た。
TLC:Rf 0.85(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
実施例17:2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)メチル]-6-メトキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物17)
TLC:Rf 0.50(クロロホルム:メタノール:酢酸=9:1:0.1);
1H-NMR(CDCl3):δ8.27, 7.10, 6.78, 6.67, 5.15, 4.29, 3.98, 3.78, 3.37, 2.84, 2.39, 2.32-2.18, 2.16-1.92, 1.78。
参考例30:プロパン-2-イル 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-({[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)-6-[(4-メチルベンゼン-1-スルホニル)オキシ]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(参考化合物30)
参考化合物22(387mg)に、ピリジン(1.5mL)、塩化パラトルエンスルホニル(165mg)を加え、50℃で12時間撹拌した。反応液に1.0M塩酸水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物(472mg)を得た。
TLC:Rf 0.77(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
参考例31:プロパン-2-イル 2-[(2R,4aR,5S,7aS)-5-({[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(参考化合物31)
参考化合物30(472mg)に、ジメトキシエタン(6.0mL)、水(0.4mL)を加え室温で撹拌した。ヨウ化ナトリウム(399mg)、亜鉛(350mg)を加え、90℃で6時間撹拌した。反応液を、酢酸エチルを用いてセライト濾過した。濾液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→2:2)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(234mg)を得た。
TLC:Rf 0.86(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
実施例18-1~18-2
参考化合物31を用い、3-フルオロフェノールの代わりに相当するフェノールを用いて、参考例9→参考例15→実施例1と同様の操作を行うことで、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例18-1:2-{(2R,4aR,5S,7aS)-5-[(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)メチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物18-1)
1H-NMR(CDCl3):δ8.26, 7.09, 6.79, 6.67, 5.09, 4.28, 3.85, 2.85, 2.38, 2.23, 2.07, 2.01, 1.87, 1.70, 1.51。
実施例18-2:2-[(2R,4aR,5S,7aS)-5-(フェノキシメチル)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物18-2)
TLC:Rf 0.26(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR(CDCl3):δ8.26, 7.23, 6.93, 6.98, 5.09, 4.28, 3.89, 2.42, 2.23, 2.12, 2.02, 1.91, 1.73。
実施例19:2-{(2R,4aR,5S,7aS)-5-[(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)メチル]-6,6-ジフルオロオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物19)
TLC:Rf 0.63(ジクロロメタン:メタノール:水=90:10:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.48, 7.08, 6.81, 6.67, 5.22, 4.17, 4.04, 2.94, 2.78, 2.37, 2.14-1.89, 1.77。
実施例20:2-{(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(4-クロロ-3-メチルフェノキシ)メチル]-6-フルオロオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(化合物20)
TLC:Rf 0.48(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
1H-NMR(CDCl3):δ8.30, 7.23, 6.79, 6.70, 5.48-5.22, 5.11, 4.34, 4.18, 3.99, 2.69, 2.49, 2.34, 2.34-2.22, 2.21-2.03, 1.66。
参考例32:エチル 4-[(2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-(アセチルオキシ)-5-({[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]チオフェン-2-カルボキシラート(参考化合物32)
アルゴン気流下、参考化合物5(490mg)のアセトニトリル(9mL)溶液に、0℃で5-エトキシカルボニル-2-チエニル亜鉛ブロミドを加え、5分間撹拌した。反応液に、塩化アルミニウム(256mg)を加え、0℃で1時間撹拌した。反応液に飽和L-酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=98:2→85:15)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(517mg)を得た。
TLC:Rf 0.63 (ヘキサン:酢酸エチル=7:3)。
実施例21:4-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(4-クロロ-3-メチルフェノキシ)メチル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-2-チオフェンカルボン酸(化合物21)
TLC:Rf 0.39(ジクロロメタン:メタノール:酢酸=9:1:0.1);
1H-NMR(CDCl3):δ7.82, 7.46, 7.18, 6.75, 6.64, 5.03, 4.14, 4.06, 3.98, 3.90, 2.45, 2.33, 2.24, 1.98, 1.77。
実施例22:4-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(4-クロロ-3-メチルフェノキシ)メチル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-2-フロン酸(化合物22)
TLC:Rf 0.43(ジクロロメタン:メタノール:酢酸=9:1:0.1);
1H-NMR(CDCl3):δ7.54, 7.30, 7.20, 6.75, 6.64, 5.01, 4.14, 4.06, 3.99, 3.91, 2.46, 2.33, 2.22, 2.09-1.92, 1.85-1.60。
インビトロ(in vitro)試験
(1)各種プロスタノイド受容体に対するアゴニスト活性の測定
各種プロスタノイド受容体をそれぞれ強制発現させたChem1細胞またはCHO細胞を用いて、細胞内サイクリックAMP(以下、cAMPと略記する。)産生量、または細胞内カルシウム濃度を指標に、各種プロスタノイド受容体に対する被験化合物のアゴニスト活性を測定した。
被験化合物および対照物質(PGE2およびPGF2α)は、ジメチルスルホキシド(DMSO)にて溶解し、10mmol/L溶液を調製した。調製した10mmol/L溶液は、使用時に解凍し、DMSOを用いて段階希釈を行ない、その溶液を測定用緩衝溶液もしくは測定用緩衝溶液2にて希釈して実験に使用した。
各種プロスタノイド受容体強制発現細胞は、非働化(56℃、30分)した9.8 vol%非透析-FBS(Life Technologies社)、1 vol%Non Essential Amino Acids(Life Technologies社)、10 mmol/L HEPES Buffer Solution(Life Technologies社)、0.5 vol%GENETICIN(Life Technologies社)および1%ペニシリン-ストレプトマイシン(Life Technologies社)を含むDMEM(Sigma社)(FP-Chem1培養用)、もしくは非働化(56℃、30分)した9.8 vol%透析FBS(dialysed-FBS)(Life Technologies社)およびペニシリン-ストレプトマイシン-グルタミン(penicillin-streptomycin-glutamine)(Life Technologies社)を含むα-MEM培地(Sigma社)(EP2-CHO培養用)を用いて、5%CO2存在下、37℃で静置培養した。継代培養は以下の方法で行なった。
EP2-CHOは、測定日に、培地を除去し、2 mmol/L EDTAを含有するCa2+およびMg2+を含まないリン酸緩衝生理食塩水で1回洗浄した。適量の2 mmol/L EDTAを含有したCa2+およびMg2+を含まないリン酸緩衝生理食塩水を細胞に加え、5%CO2存在下、37℃でインキュベーションした。細胞を剥離後、遠心管に細胞を回収し、550g、3分間室温で遠心分離した後、上清を除去した。適量の測定用緩衝溶液1(1.0w/v% ウシ血清アルブミン(Sigma社)および2μmol/L ジクロフェナク(Sigma社)を含有したMEM培地(Invitrogen社))に細胞を懸濁し、200g、3分間室温で遠心分離し、上清を除去した。測定用緩衝溶液2(1.0w/v% ウシ血清アルブミン(Sigma社)、2μmol/L ジクロフェナク(Sigma社)および1 mmol/L 3-イソブチル-1-メチルキサンチンを含有したMEM培地(Invitrogen社))に細胞を懸濁し、96穴1/2エリアプレートに1ウェル当たり1.25×105個の細胞数となるように25μLずつ分注した。種々の濃度の化合物を含む測定用緩衝溶液2を25μL各ウェルに添加し、室温で30分間反応させた。cAMP濃度の測定は、cAMP HTRF HiRangeキット(CIS bio International社)を用いて行った。キット説明書のTwo step protocolに従い、ライシス緩衝液(Lysis Buffer)にて希釈したcAMP-D2およびクリプターゼ(Cryptase)を25μLずつ添加した。反応液を1時間室温にてインキュベーションした後に、SpectraMax M5e(Molecular Device)を用いて340nmにて励起した時の620nmおよび660nmにおける時間分解蛍光を測定した。その比(TRF ratio)を求めることで、検量線よりcAMP濃度を算出した。
FP-Chem1は、継代培養と同様の方法にて細胞を剥離および懸濁した。測定の2日前に、96穴UVプレートに、1ウェルあたり0.5×104個の細胞数となるよう細胞を播種し、5%CO2存在下、37℃で静置培養した。測定日に、96穴UVプレートの各ウェルから培地を除去した後、各ウェルをCa2+およびMg2+を含まないリン酸緩衝生理食塩水で1回洗浄した。各ウェルにFLIPR Calcium 5 Assay Kit(Molecular Devices社)を含む測定用緩衝溶液(0.1w/v% ウシ血清アルブミン、2.8μmol/L ジクロフェナック、1.25mmol/L プロベネシドおよび20mmol/L HEPES(Invitrogen社)を含有したハンクス液(Hank’s balanced salt solution)(Invitrogen社))を120μL加え、遮光下および室温にて約60分間インキュベーションした後、実験に使用した。
以上の方法から得られた測定値を用いて、本発明化合物のヒトEP2受容体に対するアゴニスト活性の指標としてEC50値を算出した。
in vivo試験においては、当業者には容易に理解できることではあるが、いずれの被験化合物についても、活性本体であるカルボン酸は角膜透過性が悪いことから、エチルエステル体、イソプロピルエステル体などのエステル体またはアルコール体に変換した化合物を点眼投与することによって、活性本体の薬理作用を評価した。
覚醒下の雄性ウサギ(NZW(Healthy))の左眼または右眼に、各濃度に調製した被験化合物含有溶液を30μL点眼投与し、投与前及び投与8時間後の眼圧を測定した。投与前の眼圧は、投与日の前日に測定した。眼圧測定の際には、ウサギを木製保定器に保定後、眼科用表面麻酔剤(ベノキシール点眼液0.4%、参天製薬株式会社)を点眼投与して麻酔した。開瞼器(株式会社はんだや)を装着後、空圧圧平式眼圧計(モデル30クラシック、ライカート社)を用いて、両眼の眼圧を測定した(各群6例)。投与前の眼圧値と被験化合物を投与した後の眼圧値の差を、以下の式を用いて眼圧下降率として算出し、眼圧下降作用を評価した。
本発明に用いられる代表的な製剤例を以下に示す。
化合物1(200g)、マンニトール(20g)および蒸留水(50L)を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、5mLずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥することにより、1アンプル中20mgの活性成分を含有するアンプル1万本が得られる。
化合物4(50g)、カルボキシメチルセルロースカルシウム(20g)、ステアリン酸マグネシウム(10g)および微結晶セルロース(920g)を常法により混合した後打錠することにより、一錠中に5mgの活性成分を含有する錠剤1万錠が得られる。
滅菌精製水にグリセリン(2.5g)およびポリソルベート80(500mg)を加えた後、化合物3(1mg)を加え溶解し、滅菌精製水で全量100mLとし、メンブランフィルターで滅菌濾過した後、所定の容器に充填することにより、点眼液が得られる。
Claims (15)
- 一般式(I):
R1は、-(CH2)p-COOH、-(CH2)q-COOR11、-(CH2)r-OH、-(CH2)s-OR12、-CH2NR13R14または-CONR13R14を表わし、
pは0~4の整数を表わし、
qは0~4の整数を表わし、
rは1~4の整数を表わし、
sは1~4の整数を表わし、
R11は、C1~4アルキル基を表わし、
R12は、C1~4アルキル基またはC1~4アシル基を表わし、
R13は、水素原子またはC1~4アルキル基を表わし、
R14は、水素原子、C1~4アルキル基、C1~4アシル基、またはR15O(C=O)-C1~4アルキニル基を表わし、
またはR13とR14は結合する窒素原子と一緒になって飽和の5~8員環状アミンを表わし、
R15は、水素原子またはC1~4アルキル基を表わし、
Xは、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、または-NR16-を表わし、
R16は、水素原子、C1~4アルキル基、またはC1~4アシル基を表わし、
R2は、水素原子またはC1~4アルキル基を表わし、
R3は、水素原子、ハロゲン原子、-OR31を表わし、
R31は、水素原子、C1~4アルキル基またはC1~4アシル基を表わし、
nは1または2の整数を表わし、
nが2の場合は、R3は同じでも異なっていてもよく、
Eは-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2-、=CH-または-NR17-を表わし、
R17は、水素原子、C1~4アルキル基、またはC1~4アシル基を表わし、
Jは、-(CR7R8)m-を表わし、
mは0~4の整数を表わし、
R7とR8は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいC1~4アルキル基を表わし、
2個以上のR7およびR8は同じでも異なっていてもよく、
同一炭素原子上のR7およびR8は結合している炭素原子と一緒になってC3~6の飽和炭素環を形成してもよく、
Qは結合手、-CH2-、-O-、-O-CH2-、-S-、-SO-、-SO2-、または-NR18-を表わし、
R18は、水素原子、C1~4アルキル基、またはC1~4アシル基を表わし、
R4はC1~4アルキル基、C2~4アルケニル基、C2~4アルキニル基、または3~15員環を表わし、
該3~15員環は0~5個のR5で置換されていてもよく、
R5は、(1)C1~8アルキル基、(2)C2~8アルケニル基、(3)C2~8アルキニル基、(4)C3~8シクロアルキル基、(5)C1~8アルコキシ基、(6)C3~8シクロアルキルオキシ基、(7)C1~8アシル基、(8)C1~8アシルオキシ基、(9)C1~8アルキルチオ基、(10)C3~8シクロアルキルチオ基、(11)C1~8アルキルスルフィニル基、(12)C3~8シクロアルキルスルフィニル基、(13)C1~8アルキルスルホニル基、(14)C3~8シクロアルキルスルホニル基、(15)C1~8アルコキシカルボニル基、(16)5または6員環状基、(17)(5または6員環状基)-C1~4アルキル基、(18)(5または6員環状基)-C1~4アルコキシ基、(19)(5または6員環状基)-C1~4アシル基、(20)ハロゲン原子、(21)ヒドロキシ基、(22)ニトロ基、(23)シアノ基、(24)-NR51R52、(25)-CONR53R54または(26)-SO2NR55R56を表わし、
R51、R52、R53、R54、R55またはR56は、それぞれ独立して、水素原子、C1~8アルキル基、C1~8アシル基またはC1~8アルキルスルホニル基を表わし、
R5が複数個置換する場合は、それぞれのR5は同じでも異なっていてもよく、
ここで、R5のうち(1)~(19)の基は、1~3個のR6で置換されていてもよく、
R6は、C1~4アルキル基、C1~4アルコキシ基、C1~4アシル基、C3~8シクロアルキル基、OH、-NR61R62またはハロゲン原子を表わし、R6が複数個置換する場合は、それぞれのR6は同じでも異なっていてもよく、
R61またはR62は、それぞれ独立して、水素原子またはC1~4アルキル基を表わし、
で示される化合物、その塩、そのN-オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。 - Qが-CH2-、-O-、-O-CH2-、-S-、-SO-、-SO2-、または-NR18-である請求項1記載の化合物、その塩、そのN-オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
- Qが結合手であり、少なくとも1個のR3がハロゲンである請求項1記載の化合物、その塩、そのN-オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
- Eが、-CH2-または=CH-である請求項1から3のいずれかに記載の化合物、その塩、そのN-オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
- ring1が、5員の単環式芳香族複素環である請求項1から4のいずれかに記載の化合物、その塩、そのN-オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
- Xが、-O-または-S-である請求項1から5のいずれかに記載の化合物、その塩、そのN-オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
- ring1-1が、オキサゾール、チアゾール、フランまたはチオフェンである請求項7記載の化合物、その塩、そのN-オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
- (1)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-3-(3-フルオロフェノキシ)-1-プロペン-1-イル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(2)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(1E)-5-(4-メトキシフェノキシ)-1-ペンテン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(3)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(1E)-4-フェノキシ-1-ブテン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(4)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(1E)-3-フェノキシ-1-プロペン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(5)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(1E)-5-フェノキシ-1-ペンテン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(6)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-3-(2-フルオロフェノキシ)-1-プロペン-1-イル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(7)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-3-(4-フルオロフェノキシ)-1-プロペン-1-イル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(8)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(1E)-3-(2-メチルフェノキシ)-1-プロペン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(9)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(1E)-3-(3-メチルフェノキシ)-1-プロペン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(10)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(1E)-3-(4-メチルフェノキシ)-1-プロペン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(11)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-3-(2-クロロフェノキシ)-1-プロペン-1-イル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(12)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-3-(3-クロロフェノキシ)-1-プロペン-1-イル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(13)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-3-(4-クロロフェノキシ)-1-プロペン-1-イル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(14)2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-{(1E)-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1-プロペン-1-イル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(15)2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-{(1E)-3-[3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1-プロペン-1-イル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(16)2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-{(1E)-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1-プロペン-1-イル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(17)2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-{(1E)-3-[2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-プロペン-1-イル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(18)2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-{(1E)-3-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-プロペン-1-イル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(19)2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-{(1E)-3-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-プロペン-1-イル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(20)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(1E)-3-(2-メトキシフェノキシ)-1-プロペン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(21)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(1E)-3-(3-メトキシフェノキシ)-1-プロペン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(22)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(1E)-3-(4-メトキシフェノキシ)-1-プロペン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(23)2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-{(1E)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1-ペンテン-1-yl}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(24)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-1-ペンテン-1-イル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(25)(2R,4aR,5R,6R,7aS)-2-[4-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-5-[(1E)-5-(4-メトキシフェノキシ)-1-ペンテン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-6-オール、
(26)イソプロピル 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(1E)-5-(4-メトキシフェノキシ)-1-ペンテン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート、
(27)イソプロピル 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(1E)-4-フェノキシ-1-ブテン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート、
(28)イソプロピル 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-{(1E)-3-[2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-プロペン-1-イル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート、
(29)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-3-(ベンジルオキシ)-1-プロペン-1-イル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(30)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[3-(ベンジルオキシ)プロピル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(31)2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-(3-フェノキシプロピル)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(32)2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-(5-フェノキシペンチル)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(33)2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-(4-フェノキシブチル)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(34)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-3,3-ジフルオロ-1-オクテン-1-イル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(35)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-4,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-1-オクテン-1-イル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(36)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-5-(4-シアノフェニル)-3-ヒドロキシ-1-ペンテン-1-イル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(37)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(1E)-3-ヒドロキシ-1-オクテン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(38)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-5-シクロペンチル-3-ヒドロキシ-1-ペンテン-1-イル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(39)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(1E)-3-ヒドロキシ-5-(2-ナフチル)-1-ペンテン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(40)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(1E)-3-ヒドロキシ-1-デセン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(41)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(1E)-3-ヒドロキシ-4-フェニル-1-ブテン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(42)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(1E)-4-ヒドロキシ-1-オクテン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(43)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E,4S)-4-(1-エチルシクロブチル)-4-ヒドロキシ-1-ブテン-1-イル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(44)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[(1E,3S)-3-ヒドロキシ-1-オクテン-1-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(45)2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-(2-フェノキシエチル)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(46)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[2-(3-メチルフェノキシ)エチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(47)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[2-(2-メチルフェノキシ)エチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(48)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[2-(4-メチルフェノキシ)エチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(49)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[2-(2-フルオロフェノキシ)エチル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(50)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[2-(3-フルオロフェノキシ)エチル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(51)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(52)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[2-(2-クロロフェノキシ)エチル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(53)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[2-(3-クロロフェノキシ)エチル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(54)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[2-(4-クロロフェノキシ)エチル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(55)2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-{2-[2-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]エチル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(56)2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-{2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]エチル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(57)2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-{2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]エチル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(58)2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-{2-[2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]エチル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(59)2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-{2-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]エチル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(60)2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]エチル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(61)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[2-(2-メトキシフェノキシ)エチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(62)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[2-(3-メトキシフェノキシ)エチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(63)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[2-(4-メトキシフェノキシ)エチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(64)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[2-(3-メチル-4-ニトロフェノキシ)エチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(65)2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[2-(3,4-ジクロロフェノキシ)エチル]-6-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、
(66)イソプロピル 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-ヒドロキシ-5-[2-(3-メチル-4-ニトロフェノキシ)エチル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート、または
(67)(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[2-(3,4-ジクロロフェノキシ)エチル]-2-[4-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-6-オールから選択される、請求項1または2に記載の化合物、その塩、そのN-オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。 - (1)2-{(2R,4aR,5S,7aS)-5-[(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)メチル]-6,6-ジフルオロオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、または
(2)2-{(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(4-クロロ-3-メチルフェノキシ)メチル]-6-フルオロオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-2-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸から選択される、請求項1または3記載の化合物、その塩、そのN-オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。 - 一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN-オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有する医薬組成物。
- 一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN-オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有する、EP2受容体に関連した疾患の治療および/または予防剤。
- EP2受容体に関連した疾患の治療および/または予防剤を製造するための、一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN-オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用。
- EP2受容体に関連した疾患の治療および/または予防のための、一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN-オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
- 一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN-オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、EP2受容体に関連した疾患の治療および/または予防方法。
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