ES2837399T3 - Derivados de ácido 2-(octahidrociclopenta(b)piran-2-il)1,3-tiazol-4-carboxílico y compuestos relacionados como agonistas de EP2 con actividad reductora de la presión intraocular - Google Patents

Derivados de ácido 2-(octahidrociclopenta(b)piran-2-il)1,3-tiazol-4-carboxílico y compuestos relacionados como agonistas de EP2 con actividad reductora de la presión intraocular Download PDF

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Isamu Sugimoto
Kousuke Tani
Kazumi Moriyuki
Yoshikazu Goto
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula general (I): **(Ver fórmula)** en la que el anillo 1 representa un anillo heterocíclico aromático monocíclico de 5 miembros; R1 representa -(CH2)p-COOH, -(CH2)q-COOR11, -(CH2)r-OH, -(CH2)s-OR12, -CH2NR13R14 o -CONR13R14; p representa un número entero de 0 a 4; q representa un número entero de 0 a 4; r representa un número entero de 1 a 4; s representa un número entero de 1 a 4; R11 representa un grupo alquilo C1-4; R12 representa un grupo alquilo C1-4 o un grupo acilo C1-4; R13 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4 y R14 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4, un grupo acilo C1-4 o un grupo R15O(C=O)-alquileno C1-4, o R13, R14 y un átomo de nitrógeno al que R13 y R14 están unidos juntos representan un grupo amina cíclica saturada de 5 a 8 miembros; R15 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4; X representa -O-, -S-, -SO-, -SO2- o -NR16-; R16 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4 o un grupo acilo C1-4; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4; R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno u -OR31; R31 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4 o un grupo acilo C1-4; n representa un número entero de 1 o 2; los R3 pueden ser iguales o diferentes entre sí cuando n representa 2; E representa -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-, =CH- o -NR17-; R17 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4 o un grupo acilo C1-4; J representa -(CR7R8)m-; m representa un número entero de 0 a 4; R7 y R8 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alquilo C1-4 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, en donde dos o más R7 y R8 pueden ser iguales o diferentes entre sí; Q representa un enlace, -CH2-, -O-, -O-CH2-, -S-, -SO-, -SO2- o -NR18-; con la condición de que cuando Q es un enlace y m es 0, al menos un R3 representa un átomo de halógeno; R18 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4 o un grupo acilo C1-4; R4 representa un grupo alquilo C1-4, un grupo alquenilo C2-4, un grupo alquinilo C2-4 o un anillo de 3 o 15 miembros, en donde el anillo de 3 a 15 miembros puede estar sustituido con de 0 a 5 R5; R5 representa (1) un grupo alquilo C1-8, (2) un grupo alquenilo C2-8, (3) un grupo alquinilo C2-8, (4) un grupo cicloalquilo C3-8, (5) un grupo alcoxi C1-8, (6) un grupo cicloalquiloxi C3-8, (7) un grupo acilo C1-8, (8) un grupo aciloxi C1-8, (9) un grupo alquiltio C1-8, (10) un grupo cicloalquiltio C3-8, (11) un grupo alquilsulfinilo C1-8, (12) un grupo cicloalquilsulfinilo C3-8, (13) un grupo alquilsulfinilo C1-8, (14) un grupo cicloalquilsulfonilo C3-8, (15) un grupo alcoxicarbonilo C1-8, (16) un grupo cíclico de 5 o 6 miembros, (17) un (grupo cíclico de 5 o 6 miembros)-grupo alquilo C1-4, (18) un (grupo cíclico de 5 o 6 miembros)-grupo alcoxi C1-4, (19) un (grupo cíclico de 5 o 6 miembros)-grupo acilo C1-4, (20) un átomo de halógeno, (21) un grupo hidroxi, (22) un grupo nitro, (23) un grupo ciano, (24) -NR51R52, (25) -CONR53R54 o (26) -SO2NR55R56; R51, R52, R53, R54, R55 y R56 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-8, un grupo acilo C1-8 o un grupo alquilsulfonilo C1-8; los R5 pueden ser iguales o diferentes entre sí cuando el anillo de 3 a 15 miembros se sustituye por múltiples R5, en donde cada uno de los grupos (1) a (19) para R5 puede estar sustituido con de 1 a 3 R6; R6 representa un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-4, un grupo acilo C1-4, un grupo cicloalquilo C3-8, OH, - NR61R62 o un átomo de halógeno, en donde los R6 pueden ser iguales o diferentes entre sí cuando cada uno de los grupos (1) a (19) está sustituido por múltiples R6; R61 y R62 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4; y el siguiente enlace representa independientemente un enlace sencillo o un doble enlace, una sal o un N-óxido del compuesto, o un solvato del compuesto, o de la sal o del N-óxido.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de ácido 2-(octahidrocidopenta(b)piran-2-N)1,3-tiazol-4-carboxíNco y compuestos relacionados como agonistas de EP2 con actividad reductora de la presión intraocular
Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula general (I):
Figure imgf000002_0001
(en donde todos los símbolos son como se definen más adelante), una sal o un N-óxido del compuesto, o un solvato del compuesto, o de la sal o del N-óxido (de aquí en adelante, a veces puede abreviarse como "el compuesto de acuerdo con la presente invención").
Antecedentes de la técnica
La prostaglandina E2 (de aquí en adelante, abreviada como "PGE2") se conoce como un metabolito de la cascada del araquidonato, y también se sabe que tiene un efecto de protección celular, un efecto oxitócico, un efecto algogénico, un efecto de potenciación del movimiento peristáltico del tracto digestivo, un efecto despertador, un efecto inhibidor de la secreción de ácidos gástricos, un efecto reductor de la presión arterial, un efecto diurético y similares.
Los receptores de PGE2 se clasifican en cuatro subtipos que tienen diferentes funciones entre sí, es decir, EP1, EP2, EP3, EP4. Entre estos tipos, se considera que el receptor de EP2 participa en la inhibición de la producción de TNF-a y en la potenciación de la producción de IL-10, y por lo tanto, el agonista de EP2 se considera que es útil para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades inmunitarias, enfermedades alérgicas, muerte neuronal, dismenorrea, parto prematuro, aborto involuntario, calvicie, enfermedades oculares, disfunción eréctil, artritis, lesión pulmonar, fibrosis pulmonar, enfisema pulmonar, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, lesión hepática, hepatitis aguda, cirrosis, choque, nefritis, insuficiencia renal, enfermedades cardiovasculares, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, septicemia, síndrome hemofagocítico, síndrome de activación de macrófagos, enfermedad de Still, enfermedad de Kawasaki, lesión por quemadura, enfermedad granuromatosa sistémica, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, hipercitoquinemia en diálisis, insuficiencia multiorgánica, enfermedades óseas, lesión del cartílago y otros.
Por otra parte, como compuestos que tienen estructuras análogas a la estructura del compuesto de acuerdo con la presente invención, se desvelan agonistas selectivos de FP, por ejemplo, folleto de la publicación internacional n.° 2011/013651 y folleto de la publicación internacional n.° 2012/102355; y los derivados de la prostaciclina se desvelan, por ejemplo, en la patente japonesa abierta a inspección pública n.° S61-218588 y la patente japonesa abierta a inspección pública n.° S55-89261.
Sin embargo, en estos documentos de la técnica anterior, no se ha hallado ninguna declaración ni sugerencia acerca de los agonistas de EP2.
El documento US 4.281.113 se refiere a análogos y productos intermedios de prostaciclina para su producción. El documento US 4.740.523 describe derivados de interfuranileno-prostaciclina. El documento WO 2011/013651 describe compuestos bicíclicos que tienen actividad hipotensora ocular. El documento WO 99/22794 se refiere a derivados de u>-cicloalquil-prostaglandina E2. El documento WO 2009/006370 describe compuestos de ciclopentano sustituidos para reducir la presión intraocular. El documento WO 2015/126782 describe compuestos que presentan actividad agonista selectiva de EP2. Ogawa S. et al., "Discovery of G protein-biased EP2 receptor agonists", ACS Medicinal Chemistry Letters, vol.7, 4 de enero de 2016, p 306-11 describe análogos de prostaglandinas bicíclicas como agonistas del receptor de EP2. Ogawa S. et al., "Structural optimization and structure-functional selectivity relationship studies of G protein-biased EP2 receptor agonists", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 26, 31 de marzo de 2016, p 2446-9 describe compuestos agonistas del receptor de EP2.
LISTA DE CITAS
Bibliografía de patentes 1: Panfleto de la publicación internacional n.° 2011/013651
Bibliografía de patentes 2: Panfleto de la publicación internacional n.° 2012/102355
Bibliografía de patentes 3: Patente japonesa abierta a inspección pública n.° S61-218588
Bibliografía de patentes 4: Patente japonesa abierta a inspección pública n.° S55-89261
Sumario de la invención
Problemas técnicos
Un objetivo de la presente invención es proporcionar un excelente agonista de EP2 de una manera segura.
Soluciones a los problemas
Los presentes inventores han realizado estudios extensivos e intensivos y, como resultado de ellos, encontraron que un compuesto representado por la fórmula general (I) puede resolver los problemas. Los presentes inventores han realizado estudios adicionales y, por consiguiente, han completado la presente invención.
Es decir, la presente invención se refiere a los siguientes.
1. Un compuesto representado por la fórmula general (I):
Figure imgf000003_0001
(en donde el anillo 1 representa un anillo heterocíclico aromático monocíclico de 5 miembros;
R1 representa -(CH2V-COOH, -(CH2)q-COOR11, -(CH2)r-OH, -(CH2)s-OR12, -CH2NR13R14 o -CONR13R14; p representa un número entero de 0 a 4;
q representa un número entero de 0 a 4;
r representa un número entero de 1 a 4;
s representa un número entero de 1 a 4;
R11 representa un grupo alquilo C1-4;
R12 representa un grupo alquilo C1-4 o un grupo acilo C1-4;
R13 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4 y R14 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4, un grupo acilo C1-4 o un grupo R15O(C=O)-alquileno C1-4, o R13, R14 y un átomo de nitrógeno al que R13 y R14 están unidos juntos representan un grupo amina cíclica saturada de 5 a 8 miembros;
R15 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4;
X representa -O-, -S-, -SO-, -SO2- o -NR16-;
R16 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4 o un grupo acilo C1-4;
R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4;
R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno u -OR31;
R31 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4 o un grupo acilo C1-4;
n representa un número entero de 1 o 2;
los R3 pueden ser iguales o diferentes entre sí cuando n representa 2;
E representa -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-, =CH- o -NR17-;
R17 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4 o un grupo acilo C1-4;
J representa -(CR7R8)m-;
m representa un número entero de 0 a 4;
R7 y R8 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alquilo C1-4 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, en donde dos o más R7 y R8 pueden ser iguales o diferentes entre sí;
Q representa un enlace, -CH2-, -O-, -O-CH2- -S-, -SO-, -SO2- o -NR18-;
con la condición de que cuando Q es un enlace y m es 0, al menos un R3 representa un átomo de halógeno; R18 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4 o un grupo acilo C1-4;
R4 representa un grupo alquilo C1-4, un grupo alquenilo C2-4, un grupo alquinilo C2-4 o un anillo de 3 o 15 miembros, en donde el anillo de 3 a 15 miembros puede estar sustituido por 0 a 5 R12345;
R5 representa (1) un grupo alquilo C1-8, (2) un grupo alquenilo C2-8, (3) un grupo alquinilo C2-8, (4) un grupo cicloalquilo C3-8, (5) un grupo alcoxi C1-8, (6) un grupo cicloalquiloxi C3-8, (7) un grupo acilo C1-8, (8) un grupo aciloxi C1-8, (9) un grupo alquiltio C1-8, (10) un grupo cicloalquiltio C3-8, (11) un grupo alquilsulfinilo C1-8, (12) un grupo cicloalquilsulfinilo C3-8, (13) un grupo alquilsulfonilo C1-8, (14) un grupo cicloalquilsulfonilo C3-8, (15) un grupo alcoxicarbonilo C1-8, (16) un grupo cíclico de 5 o 6 miembros, (17) un (grupo cíclico de 5 o 6 miembros)-grupo alquilo C1-4, (18) un (grupo cíclico de 5 o 6 miembros)-grupo alcoxi C1-4, (19) un (grupo cíclico de 5 o 6 miembros)-grupo acilo C1-4, (20) un átomo de halógeno, (21) un grupo hidroxi, (22) un grupo nitro, (23) un grupo ciano, (24) -NR51R52, (25) -CONR53R54 o (26) -SO2NR55R16;
R51, R52, R53, R54, R55 y R56 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-8, un grupo acilo C1-8 o un grupo alquilsulfonilo C1-8;
los R5 pueden ser iguales o diferentes entre sí cuando el anillo de 3 a 15 miembros se sustituye por múltiples R5, en donde cada uno de los grupos (1) a (19) para R5 puede estar sustituido por 1 a 3 R678;
R6 representa un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-4, un grupo acilo C1-4, un grupo cicloalquilo C3-8, OH, -NR61R62 o un átomo de halógeno, en donde los R6 pueden ser iguales o diferentes entre sí cuando cada uno de los grupos (1) a (19) está sustituido por múltiples R6;
R61 y R62 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4; y el siguiente enlace
representa independientemente un enlace sencillo o un doble enlace), una sal o un N-óxido del compuesto, o un solvato del compuesto, o de la sal o del N-óxido.
2. El compuesto de acuerdo con el artículo 1, en donde Q representa -CH2-, -O-, -O-CH2-, -S-, -SO-, -SO2- o -NR18-.
3. El compuesto de acuerdo con el artículo 1, en donde Q representa un enlace y al menos uno de los R3 representa un átomo de halógeno.
4. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los artículos 1 a 3, en donde E representa -CH2- o =CH-. 5. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los artículos 1 a 4, en donde X representa -O- o -S-.
6. Un compuesto representado por la fórmula general (I-1):
Figure imgf000004_0001
(en donde el anillo 1-1 representa un anillo heterocíclico aromático monocíclico de 5 miembros; Q1 representa -CH2-, -O-, -O- CH2-, -S-, -SO-, -SO2- o -NR18-; y otros símbolos son como se definen en el artículo 1), una sal o un N-óxido del compuesto, o un solvato del compuesto, o de la sal o del N-óxido.
7. El compuesto de acuerdo con el artículo 6, en donde el anillo 1-1 representa un anillo de oxazol, un anillo de tiazol, un anillo de furano o un anillo de tiofeno.
8. El compuesto de acuerdo con el artículo 1 o 2, en donde el compuesto se selecciona entre:
(1) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-3-(3-fluorofenoxi)-1-propen-1-il]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(2) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(1E)-5-(4-metoxifenoxi)-1-penten-1-il]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(3) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(1E)-4-fenoxi-1-buten-1-il]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(4) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(1E)-3-fenoxi-1-propen-1-il]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}- 1,3-tiazol-4-carboxílico;
(5) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(1E)-5-fenoxi-1-penten-1-il]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}- 1,3-tiazol-4-carboxílico;
(6) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-3-(2-fluorofenoxi)-1-propen-1-il]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(7) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-3-(4-fluorofenoxi)-1-propen-1-il]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(8) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(1E)-3-(2-metilfenoxi)-1-propen-1-il]octahidrociclopenta[b]piran2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(9) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(1E)-3-(3-metilfenoxi)-1-propen-1-il]octahidrocidopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(10) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(1E)-3-(4-irietNfenoxi)-1-propen-1-il]octahidrocidopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(11) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-3-(2-dorofenoxi)-1-propen-1-il]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(12) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-3-(3-dorofenoxi)-1-propen-1-il]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(13) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-3-(4-dorofenoxi)-1-propen-1-il]-6-hidroxiodahidroddopenta[b]piran-2-N}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(14) ácido 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-{(1E)-3-[2-(trifluoroiTietoxi)fenoxi]-1-propen-1-il}octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(15) ácido 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-{(1E)-3-[3-(trifluoroiTietoxi)fenoxi]-1-propen-1-il}octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(16) ácido 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-((1E)-3-[4-(trifluoroiTietoxi)fenoxi]-1-propen-1-il}octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(17) ácido 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-{(1E)-3-[2-(trifluoroiTietN)fenoxi]-1-propen-1-il}octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(18) ácido 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-{(1E)-3-[3-(trifluoroiTietN)fenoxi]-1-propen-1-il}octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(19) ácido 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-{(1E)-3-[4-(trifluoroiTietN)fenoxi]-1-propen-1-il}octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(20) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(1E)-3-(2-irietoxifenoxi)-1-propen-1-il]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(21) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(1E)-3-(3-irietoxifenoxi)-1-propen-1-il]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(22) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(1E)-3-(4-irietoxifenoxi)-1-propen-1-il]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(23) ácido 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-{(1E)-5-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-1-penten-1-il}octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(24) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-5-(4-doro-3-fluorofenoxi)-1-penten-1-N]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(25) (2R,4aR,5R,6R,7aS)-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(1E)-5-(4-metoxifenoxi)-1-penten-1-il]octahidrociclopenta[b]piran-6-ol;
(26) 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(1E)-5-(4-metoxifenoxi)-1-penten-1-il]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxilato de isopropilo;
(27) 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(1E)-4-fenoxi-1-buten-1-il]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxilato de isopropilo;
(28) 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-{(1E)-3-[2-(trifluorometN)fenoxi]-1-propen-1-il}octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxilato de isopropilo;
(29) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-3-(bencNoxi)-1-propen-1-N]-6-hidroxioctahidrocidopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(30) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[3-(benciloxi)propil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(31) ácido 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-(3-fenoxipropil)octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(32) ácido 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-(5-fenoxipentil)octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(33) ácido 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-(4-fenoxibutil)octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(34) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-3,3-difluoro-1-octen-1-il]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(35) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-4,4-difluoro-3-hidroxi-1-octen-1-N]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(36) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-5-(4-cianofenil)-3-hidroxi-1-penten-1-il]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3 -tiazol-4-carboxílico;
(37) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(1E)-3-hidroxi-1-octen-1-il]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(38) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-5-ciclopentil-3-hidroxi-1-penten-1-il]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(39) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(1E)-3-hidroxi-5-(2-naftil)-1-penten-1-il]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(40) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(1E)-3-hidroxi-1-decen-1-il]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(41) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(1E)-3-hidroxi-4-fenil-1-buten-1-il]octahidro ciclopenta[b]piran2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(42) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(1E)-4-hidroxi-1-octen-1-il]octahidrocidopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(43) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E,4S)-4-(1-etilciclobutil)-4-hidroxM-buten-1-il]-6-hidroxioctahidrocidopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(44) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(1E,3S)-3-hidroxM-oden-1-N]octahidroddopenta[b]piran-2-N}-1.3- tiazol-4-carboxílico;
(45) ácido 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-(2-fenoxietil)octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(46) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[2-(3-metilfenoxi)etil]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(47) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[2-(2-metilfenoxi)etil]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(48) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[2-(4-metilfenoxi)etil]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(49) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[2-(2-fluorofenoxi)etN]-6-hidroxiodahidroddopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(50) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[2-(3-fluorofenoxi)etil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(51) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(52) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[2-(2-clorofenoxi)etil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(53) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[2-(3-clorofenoxi)etil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(54) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[2-(4-clorofenoxi)etil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(55) ácido 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-{2-[2-(trifluorometoxi)fenoxi]etil}octahidro ciclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(56) ácido 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-{2-[3-(trifluorometoxi)fenoxi]etil}octahidro ciclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(57) ácido 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-{2-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]etil}octahidro ciclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(58) ácido 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-{2-[2-(trifluorometil)fenoxi]etil}octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1.3- tiazol-4-carboxílico;
(59) ácido 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-{2-[3-(trifluorometil)fenoxi]etil}octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1.3- tiazol-4-carboxílico;
(60) ácido 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-{2-[4-(trifluorometil)fenoxi]etil}octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1.3- tiazol-4-carboxílico;
(61) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[2-(2-metoxifenoxi)etil]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(62) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[2-(3-metoxifenoxi)etil]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(63) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[2-(4-metoxifenoxi)etil]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(64) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[2-(3-metil-4-nitrofenoxi)etil]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(65) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[2-(3,4-diclorofenoxi)etil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(66) isopropil 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[2-(3-metil-4-nitrofenoxi)etil]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1.3- tiazol-4-carboxilato; y
(67) (2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[2-(3,4-diclorofenoxi)etil]-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]octahidrociclopenta[b]piran-6-ol.
9. El compuesto de acuerdo con el artículo 1 o 3, en donde el compuesto se selecciona entre:
(1) ácido 2-{(2R,4aR,5S,7aS)-5-[(2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)metil]-6,6-difluoro-octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico; y
(2) ácido 2-{(2R,4aR,5S,6s,7aS)-5-[(4-cloro-3-metilfenoxi)metil]-6-fluoro-octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico.10
10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por la fórmula general (I) de acuerdo con el artículo 1, una sal o un N-óxido del compuesto, o un solvato del compuesto, o de la sal o del N-óxido.
11. Un compuesto representado por la fórmula general (I) de acuerdo con el artículo 1, una sal o un N-óxido del compuesto, o un solvato del compuesto, o de la sal o del N-óxido, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad asociada con un receptor de EP2.
Efectos ventajosos de la invención
El compuesto de acuerdo con la presente invención tiene una actividad agonista de EP2, y por lo tanto, es útil como agente terapéutico para enfermedades relacionadas con el receptor de EP2, incluyendo enfermedades inmunitarias (por ejemplo, enfermedades autoinmunitarias tales como la esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, síndrome de Sjogren, artritis reumatoide crónica y lupus eritematoso sistémico; un rechazo después de un trasplante de órgano), enfermedades alérgicas (por ejemplo, asma bronquial, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, alergia alimentaria), muerte neuronal, dismenorrea, parto prematuro, aborto involuntario, calvicie, enfermedades oculares (por ejemplo, glaucoma, hipertensión ocular, edema macular, degeneración macular, aumento de la fuerza de tracción de la retina y del nervio óptico, miopía, hipermetropía, astigmatismo, ojo seco, desprendimiento de retina, cataratas, aumento de la presión intraocular), disfunción eréctil, artritis, lesión pulmonar, fibrosis pulmonar, enfisema pulmonar, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, lesión hepática, hepatitis aguda, cirrosis, choque, nefritis (por ejemplo, nefritis aguda, nefritis crónica), insuficiencia renal, enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, hipertensión, isquemia miocárdica, enfermedad oclusiva arterial crónica, enfermedad de vibración), síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, septicemia, síndrome hemofagocítico, síndrome de activación de macrófagos, enfermedad de Still, enfermedad de Kawasaki, lesión por quemadura, enfermedad granuromatosa sistémica, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, hipercitoquinemia en diálisis, insuficiencia multiorgánica, enfermedades óseas (por ejemplo, fractura ósea, refractura ósea, fractura ósea intratable, falta de unión ósea, pseudoartrosis, osteomalacia, enfermedad ósea de Paget, espondilitis anquilosante, metástasis de cáncer de huesos, artrosis deformante y destrucción ósea en enfermedades análogas), lesión del cartílago y otros.
Descripción de las realizaciones
La presente invención se refiere a: un compuesto representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente:
Figure imgf000007_0001
, una sal o un N-óxido del compuesto, o un solvato del compuesto, o de la sal o del N-óxido (en donde estas sustancias se abrevian a veces de aquí en adelante como "un compuesto de la presente invención" de forma exhaustiva, en lo sucesivo); una composición farmacéutica que contiene el compuesto de la presente invención; y un agente profiláctico y/o terapéutico para una enfermedad asociada con un receptor de EP2, que comprende el compuesto de la presente invención.
Los ejemplos específicos del anillo heterocíclico aromático monocíclico de 5 miembros incluyen un anillo de pirrol, un anillo de imidazol, un anillo de triazol, un anillo de tetrazol, un anillo de pirazol, un anillo de furano, un anillo de tiofeno, un anillo de oxazol, un anillo de isoxazol, un anillo de tiazol, un anillo de isotiazol, un anillo de furazano, un anillo de oxadiazol y un anillo de tiadiazol.
En la memoria descriptiva, los ejemplos específicos del grupo alquilo C1-4 incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo butilo y sus isómeros.
En la memoria descriptiva, los ejemplos específicos del grupo alquenilo C2-4 incluyen un grupo etenilo, un grupo propenilo, un grupo butenilo, un grupo butadienilo y sus isómeros.
En la memoria descriptiva, los ejemplos específicos del grupo alquinilo C2-4 incluyen un grupo etinilo, un grupo propenilo, un grupo butinilo, un grupo butadinilo y sus isómeros.
En la memoria descriptiva, los ejemplos específicos del grupo alcoxi C1-4 incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo butoxi y sus isómeros.
En la memoria descriptiva, los ejemplos específicos del grupo acilo C1-4 incluyen un grupo metanoílo, un grupo etanoílo, un grupo propanoílo, un grupo butanoílo y sus isómeros.
En la memoria descriptiva, los ejemplos específicos del grupo alquileno C1-4 incluyen un grupo metileno, un grupo etileno, un grupo propileno, un grupo butileno e isómeros del mismo.
En la memoria descriptiva, los ejemplos específicos de amina cíclica saturada de 5 a 8 miembros incluyen un anillo de pirrolidina, un anillo de imidazolidina, un anillo de triazolidina, un anillo de tetrazolidina, un anillo de pirazolidina, un anillo de piperidina, un anillo de piperazina, un anillo de perhidropirimidina, un anillo de perhidropiridazina, un anillo de perhidroazepina, un anillo de perhidrodiazepina, un anillo de tetrahidrooxazol (oxazolidina), un anillo de tetrahidroisoxazol (isoxazolidina), un anillo de tetrahidrotiazol (tiazolidina), un anillo de tetrahidroisotiazol (isotiazolidina), un anillo de tetrahidrofurazano, un anillo de tetrahidrooxadiazol (oxadiazolidina), un anillo de tetrahidrooxazina, un anillo de tetrahidrooxadiazina, un anillo de perhidrooxazepina, un anillo de perhidrooxadiazepina, un anillo de tetrahidrotiadiazol (tiadiazolidina), un anillo de tetrahidrotiazina, un anillo de tetrahidrotiadiazina, un anillo de perhidrotiazepina, un anillo de perhidrotiadiazepina, un anillo de morfolina y un anillo de tiomorfolina.
En la memoria descriptiva, los ejemplos específicos del anillo de carbono C3-6 saturado incluyen un anillo de ciclopropano, un anillo de ciclobutano, un anillo de ciclopentano y un anillo de ciclohexano.
En la memoria descriptiva, el grupo alquilo C1-8 incluye un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo butilo, un grupo pentilo, un grupo hexilo, un grupo heptilo, un grupo octilo y sus isómeros.
En la memoria descriptiva, El grupo alquenilo C2-8 se refiere a, por ejemplo, un grupo alquenilo C2-8 que tiene de 1 a 2 dobles enlaces y que, específicamente, incluye un grupo etenilo, un grupo propenilo, un grupo butenilo, un grupo butadienilo, un grupo pentenilo, un grupo pentadienilo, un grupo hexenilo, un grupo hexadienilo, un grupo heptenilo, un grupo heptadienilo, un grupo octenilo, un grupo octadienilo y sus isómeros.
En la memoria descriptiva, el grupo alquinilo C2-8 se refiere a, por ejemplo, un grupo alquinilo C2-8 que tiene de 1 a 2 triples enlaces y que, específicamente, incluye un grupo etinilo, un grupo propenilo, un grupo butinilo, un grupo butadiínilo, un grupo pentinilo, un grupo pentadiínilo, un grupo hexinilo, un grupo hexadiínilo, un grupo heptinilo, un grupo heptadiínilo, un grupo octinilo, un grupo octadiínilo y sus isómeros.
En la memoria descriptiva, el grupo cicloalquilo C3-8 incluye un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo cicloheptilo y un grupo ciclooctilo.
En la memoria descriptiva, el grupo alcoxi C1-8 incluye un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo butoxi, un grupo pentiloxi, un grupo hexiloxi, un grupo heptiloxi, un grupo octiloxi y sus isómeros.
En la memoria descriptiva, el grupo cicloalquiloxi C3-8 incluye un grupo ciclopropiloxi, un grupo ciclobutiloxi, un grupo ciclopentiloxi, un grupo ciclohexiloxi, un grupo cicloheptiloxi y un grupo ciclooctiloxi.
En la memoria descriptiva, el grupo acilo C1-8 incluye un grupo metanoílo, un grupo etanoílo, un grupo propanoílo, un grupo butanoílo, un grupo pentanoílo, un grupo hexanoílo, un grupo heptanoílo, un grupo octanoílo y sus isómeros. En la memoria descriptiva, el grupo aciloxi C1-8 incluye un grupo metanoiloxi, un grupo etanoiloxi, un grupo propanoiloxi, un grupo butanoiloxi, un grupo pentanoiloxi, un grupo hexanoiloxi, un grupo heptanoiloxi, un grupo octanoiloxi y sus isómeros.
En la memoria descriptiva, el grupo alquiltio C1-8 incluye un grupo metiltio, un grupo etiltio, un grupo propiltio, un grupo butiltio, un grupo pentiltio, un grupo hexiltio, un grupo heptiltio, un grupo octiltio y sus isómeros.
En la memoria descriptiva, el grupo cicloalquiltio C3-8 incluye un grupo ciclopropiltio, un grupo ciclobutiltio, un grupo ciclopentiltio, un grupo ciclohexiltio, un grupo cicloheptiltio y un grupo ciclooctiltio.
En la memoria descriptiva, el grupo alquilsulfinilo C1-8 incluye un grupo metilsulfinilo, un grupo etilsulfinilo, un grupo propilsulfinilo, un grupo butilsulfinilo, un grupo pentilsulfinilo, un grupo hexilsulfinilo, un grupo heptilsulfinilo, un grupo octilsulfinilo y sus isómeros.
En la memoria descriptiva, el grupo cicloalquilsulfinilo C3-8 incluye un grupo ciclopropilsulfinilo, un grupo ciclobutilsulfinilo, un grupo ciclopentilsulfinilo, un grupo ciclohexilsulfinilo, un grupo cicloheptilsulfinilo y un grupo ciclooctilsulfinilo.
En la memoria descriptiva, el grupo alquilsulfonilo C1-8 incluye un grupo metilsulfonilo, un grupo etilsulfonilo, un grupo propilsulfonilo, un grupo butilsulfonilo, un grupo pentilsulfonilo, un grupo hexilsulfonilo, un grupo heptilsulfonilo, un grupo octilsulfonilo y sus isómeros.
En la memoria descriptiva, el grupo cicloalquilsulfonilo C3-8 incluye un grupo ciclopropilsulfonilo, un grupo ciclobutilsulfonilo, un grupo ciclopentilsulfonilo, un grupo ciclohexilsulfonilo, un grupo cicloheptilsulfonilo y un grupo ciclooctilsulfonilo.
En la memoria descriptiva, el grupo alcoxicarbonilo C1-8 incluye un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo propoxicarbonilo, un grupo butoxicarbonilo, un grupo pentiloxicarbonilo, un grupo hexiloxicarbonilo, un grupo heptiloxicarbonilo, un grupo octiloxicarbonilo y sus isómeros.
En la memoria descriptiva, el grupo cíclico de 5 o 6 miembros indica un anillo de carbono de 5 o 6 miembros y un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros.
Los ejemplos específicos del anillo de carbono de 5 o 6 miembros incluyen un anillo de ciclopentano, un anillo de ciclohexano, un anillo de ciclopenteno, un anillo de ciclohexeno, un anillo de ciclopentadieno, un anillo de ciclohexadieno y un anillo de benceno.
Los ejemplos específicos del anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros incluyen un anillo de pirrol, un anillo de imidazol, un anillo de triazol, un anillo de tetrazol, un anillo de pirazol, un anillo de piridina, un anillo de pirazina, un anillo de pirimidina, un anillo de piridazina, un anillo de furano, un anillo de pirano, un anillo de tiofeno, un anillo de tiopirano, un anillo de oxazol, un anillo de isoxazol, un anillo de tiazol, un anillo de isotiazol, un anillo de furazano, un anillo de oxadiazol, un anillo de oxazina, un anillo de oxadiazina, un anillo de tiadiazol, un anillo de tiazina, un anillo de tiadiazina, un anillo de pirrolina, un anillo de pirrolidina, un anillo de imidazolina, un anillo de imidazolidina, un anillo de triazolina, un anillo de triazolidina, un anillo de tetrazolina, un anillo de tetrazolidina, un anillo de pirazolina, un anillo de pirazolidina, un anillo de dihidropiridina, un anillo de tetrahidropiridina, un anillo de piperidina, un anillo de dihidropirazina, un anillo de tetrahidropirazina, un anillo de piperazina, un anillo de dihidropirimidina, un anillo de tetrahidropirimidina, un anillo de perhidropirimidina, un anillo de dihidropiridazina, un anillo de tetrahidropiridazina, un anillo de perhidropiridazina, un anillo de dihidrofurano, un anillo de tetrahidrofurano, un anillo de dihidropirano, un anillo de tetrahidropirano, un anillo de dihidrotiofeno, un anillo de tetrahidrotiofeno, un anillo de dihidrotiopirano, un anillo de tetrahidrotiopirano, un anillo de dihidrooxazol, un anillo de tetrahidrooxazol (oxazolidina), un anillo de dihidroisoxazol, un anillo de tetrahidroisoxazol (isoxazolidina), un anillo de dihidrotiazol, un anillo de tetrahidrotiazol (tiazolidina), un anillo de dihidroisotiazol, un anillo de tetrahidroisotiazol (isotiazolidina), un anillo de dihidrofurazano, un anillo de tetrahidrofurazano, un anillo de dihidrooxadiazol, un anillo de tetrahidrooxadiazol (oxadiazolidina), un anillo de dihidrooxazina, un anillo de tetrahidrooxazina, un anillo de dihidrooxadiazina, un anillo de tetrahidrooxadiazina, un anillo de dihidrotiadiazol, un anillo de tetrahidrotiadiazol (tiadiazolidina), un anillo de dihidrotiazina, un anillo de tetrahidrotiazina, un anillo de dihidrotiadiazina, un anillo de tetrahidrotiadiazina, un anillo de morfolina, un anillo de tiomorfolina, un anillo de oxatiano, un anillo de dioxolano, un anillo de dioxano, un anillo de ditiolano y un anillo de ditiano.
En la memoria descriptiva, el grupo cíclico de 3 a 15 miembros incluye un anillo de carbono de 3 a 15 miembros y un anillo heterocíclico de 3 a 15 miembros.
Los ejemplos específicos del anillo de carbono de 3 a 15 miembros incluyen un anillo de ciclopropano, un anillo de ciclobutano, un anillo de ciclopentano, un anillo de ciclohexano, un anillo de cicloheptano, un anillo de ciclooctano, un anillo de ciclononano, un anillo de ciclodecano, un anillo de cicloundecano, un anillo de ciclododecano, un anillo de ciclotridecano, un anillo de ciclotetradecano, un anillo de ciclopentadecano, un anillo de ciclopenteno, un anillo de ciclohexeno, un anillo de ciclohepteno, un anillo de cicloocteno, un anillo de ciclopentadieno, un anillo de ciclohexadieno, un anillo de cicloheptadieno, un anillo de ciclooctadieno, un anillo de benceno, un anillo de pentaleno, un anillo de perhidropentaleno, un anillo de azuleno, un anillo de perhidroazuleno, un anillo de indeno, un anillo de perhidroindeno, un anillo de indano, un anillo de naftaleno, un anillo de dihidronaftaleno, un anillo de teterahidronaftaleno, un anillo de perhidronaftaleno, un anillo de heptaleno, un anillo de perhidroheptaleno, un anillo de bifenileno, un anillo de s-indaceno, un anillo de s-indaceno, un anillo de acenaftileno, un anillo de acenafteno, un anillo de fluoreno, un anillo de fenileno, un anillo de fenantreno, un anillo de antraceno, un anillo de espiro[4.4]nonano, un anillo de espiro[4.5]decano, un anillo de espiro[5.5]undecano, un anillo de biciclo[2.2.1]heptano, un anillo de biciclo[2.2.1]hept-2-eno, un anillo de biciclo[3.1.1]heptano, un anillo de biciclo[3.1.1]hept-2-eno, un anillo de biciclo[2.2.2]octano, un anillo de biciclo[2.2.2]oct-2-eno, un anillo de biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno, un anillo de 2,3-dihidro-1H-indeno, un anillo de 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, un anillo de 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anuleno, un anillo de 5,6,7,8,9,10-hexahidrobenzo[8]anuleno, un anillo de 2',3'-dihidroespirociclopropano-1,1'-indeno, un anillo de 3',4'-dihidro-2'H-espirociclopropano-1,1'-naftaleno, un anillo de adamantano, un anillo de noradamantano y un anillo de Cubano.
Los ejemplos específicos del anillo heterocíclico de 3 a 15 miembros incluyen un anillo de pirrol, un anillo de imidazol, un anillo de triazol, un anillo de tetrazol, un anillo de pirazol, un anillo de piridina, un anillo de pirazina, un anillo de pirimidina, un anillo de piridazina, un anillo de azepina, un anillo de diazepina, un anillo de furano, un anillo de pirano, un anillo de oxepina, un anillo de tiofeno, un anillo de tiopirano, un anillo de tiepino, un anillo de oxazol, un anillo de isoxazol, un anillo de tiazol, un anillo de isotiazol, un anillo de furazano, un anillo de oxadiazol, un anillo de oxazina, un anillo de oxadiazina, un anillo de oxazepina, un anillo de oxadiazepina, un anillo de tiadiazol, un anillo de tiazina, un anillo de tiadiazina, un anillo de tiazepina, un anillo de tiadiazepina, un anillo de indol, un anillo de isoindol, un anillo de indolizina, un anillo de benzofurano, un anillo de isobenzofurano, un anillo de benzotiofeno, un anillo de isobenzotiofeno, un anillo de ditianaftaleno, un anillo de indazol, un anillo de quinolina, un anillo de isoquinolina, un anillo de quinolizina, un anillo de purina, un anillo de ftalazina, un anillo de pteridina, un anillo de naftiridina, un anillo de quinoxalina, un anillo de quinazolina, un anillo de cinnolina, un anillo de benzoxazol, un anillo de benzotiazol, un anillo de bencimidazol, un anillo de cromeno, un anillo de benzoxepina, un anillo de benzoxazepina, un anillo de benzoxadiazepina, un anillo de benzotiepina, un anillo de benzotiazepina, un anillo de benzotiadiazepina, un anillo de benzazepina, un anillo de benzodiazepina, un anillo de benzofurazano, un anillo de benzotiadiazol, un anillo de benzotriazol, un anillo de carbazol, un anillo de p-carbolina, un anillo de acridina, un anillo de fenazina, un anillo de dibenzofurano, un anillo de xanteno, un anillo de dibenzotiofeno, un anillo de fenotiazina, un anillo de fenoxazina, un anillo de fenoxatiína, un anillo de tiantreno, un anillo de fenantridina, un anillo de fenantrolina, un anillo de perimidina, un anillo de aziridina, un anillo de azetidina, un anillo de pirrolina, un anillo de pirrolidina, un anillo de imidazolina, un anillo de imidazolidina, un anillo de triazolina, un anillo de triazolidina, un anillo de tetrazolina, un anillo de tetrazolidina, un anillo de pirazolina, un anillo de pirazolidina, un anillo de dihidropiridina, un anillo de tetrahidropiridina, un anillo de piperidina, un anillo de dihidropirazina, un anillo de tetrahidropirazina, un anillo de piperazina, un anillo de dihidropirimidina, un anillo de tetrahidropirimidina, un anillo de perhidropirimidina, un anillo de dihidropiridazina, un anillo de tetrahidropiridazina, un anillo de perhidropiridazina, un anillo de dihidroazepina, un anillo de tetrahidroazepina, un anillo de perhidroazepina, un anillo de dihidrodiazepina, un anillo de tetrahidrodiazepina, un anillo de perhidrodiazepina, un anillo de oxirano, un anillo de oxetano, un anillo de dihidrofurano, un anillo de tetrahidrofurano, un anillo de dihidropirano, un anillo de tetrahidropirano, un anillo de dihidrooxepina, un anillo de tetrahidrooxepina, un anillo de perhidrooxepina, un anillo de tiirano, un anillo de tietano, un anillo de dihidrotiofeno, un anillo de tetrahidrotiofeno, un anillo de dihidrotiopirano, un anillo de tetrahidrotiopirano, un anillo de dihidrotiepina, un anillo de tetrahidrotiepina, un anillo de perhidrotiepina, un anillo de dihidrooxazol, un anillo de tetrahidrooxazol (oxazolidina), un anillo de dihidroisoxazol, un anillo de tetrahidroisoxazol (isoxazolidina), un anillo de dihidrotiazol, un anillo de tetrahidrotiazol (tiazolidina), un anillo de dihidroisotiazol, un anillo de tetrahidroisotiazol (isotiazolidina), un anillo de dihidrofurazano, un anillo de tetrahidrofurazano, un anillo de dihidrooxadiazol, un anillo de tetrahidrooxadiazol (oxadiazolidina), un anillo de dihidrooxazina, un anillo de tetrahidrooxazina, un anillo de dihidrooxadiazina, un anillo de tetrahidrooxadiazina, un anillo de dihidrooxazepina, un anillo de tetrahidrooxazepina, un anillo de perhidrooxazepina, un anillo de dihidrooxadiazepina, un anillo de tetrahidrooxadiazepina, un anillo de perhidrooxadiazepina, un anillo de dihidrotiadiazol, un anillo de tetrahidrotiadiazol (tiadiazolidina), un anillo de dihidrotiazina, un anillo de tetrahidrotiazina, un anillo de dihidrotiadiazina, un anillo de tetrahidrotiadiazina, un anillo de dihidrotiazepina, un anillo de tetrahidrotiazepina, un anillo de perhidrotiazepina, un anillo de dihidrotiadiazepina, un anillo de tetrahidrotiadiazepina, un anillo de perhidrotiadiazepina, un anillo de morfolina, un anillo de tiomorfolina, un anillo de oxatiano, un anillo de indolina, un anillo de isoindolina, un anillo de dihidrobenzofurano, un anillo de perhidrobenzofurano, un anillo de dihidroisobenzofurano, un anillo de perhidroisobenzofurano, un anillo de dihidrobenzotiofeno, un anillo de perhidrobenzotiofeno, un anillo de dihidroisobenzotiofeno, un anillo de perhidroisobenzotiofeno, un anillo de dihidroindazol, un anillo de perhidroindazol, un anillo de dihidroquinolina, un anillo de tetrahidroquinolina, un anillo de perhidroquinolina, un anillo de dihidroisoquinolina, un anillo de tetrahidroisoquinolina, un anillo de perhidroisoquinolina, un anillo de dihidroftalazina, un anillo de tetrahidroftalazina, un anillo de perhidroftalazina, un anillo de dihidronaftiridina, un anillo de tetrahidronaftiridina, un anillo de perhidronaftiridina, un anillo de dihidroquinoxalina, un anillo de tetrahidroquinoxalina, un anillo de perhidroquinoxalina, un anillo de dihidroquinazolina, un anillo de tetrahidroquinazolina, un anillo de perhidroquinazolina, un anillo de dihidrocinnolina, un anillo de tetrahidrocinnolina, un anillo de perhidrocinnolina, un anillo de benzoxatiano, un anillo de dihidrobenzoxazina, un anillo de dihidrobenzotiazina, un anillo de pirazinomorfolina, un anillo de dihidrobenzoxazol, un anillo de perhidrobenzoxazol, un anillo de dihidrobenzotiazol, un anillo de perhidrobenzotiazol, un anillo de dihidrobenzoimidazol, un anillo de perhidrobenzoimidazol, un anillo de dihidrobenzazepina, un anillo de tetrahidrobenzazepina, un anillo de dihidrobenzodiazepina, un anillo de tetrahidrobenzodiazepina, un anillo de benzodioxepano, un anillo de dihidrobenzoxazepina, un anillo de tetrahidrobenzoxazepina, un anillo de dihidrocarbazol, un anillo de tetrahidrocarbazol, un anillo de perhidrocarbazol, un anillo de dihidroacridina, un anillo de tetrahidroacridina, un anillo de perhidroacridina, un anillo de dihidrodibenzofurano, un anillo de dihidrodibenzotiofeno, un anillo de tetrahidrodibenzofurano, un anillo de tetrahidrodibenzotiofeno, un anillo de perhidrodibenzofurano, un anillo de perhidrodibenzotiofeno, un anillo de dioxolano, un anillo de dioxano, un anillo de ditiolano, un anillo de ditiano, un anillo de dioxaindano, un anillo de benzodioxano, un anillo de cromano, un anillo de benzoditiolano, un anillo de benzoditiano, un anillo de azaespiro[4.4]nonano, un anillo de oxazaespiro[4.4]nonano, un anillo de dioxaespiro[4.4]nonano, un anillo de azaespiro[4.5]decano, un anillo de tiaespiro[4.5]decano, un anillo de ditiaespiro[4.5]decano, un anillo de dioxaespiro[4.5]decano, un anillo de oxazaespiro[4.5]decano, un anillo de azaespiro[5.5]undecano, un anillo de oxaespiro[5.5]undecano, un anillo dioxaspiro [5.5] undecano, un anillo de azabiciclo[2.2.1]heptano, un anillo de oxabiciclo[2.2.1]heptano, un anillo de azabiciclo[3.1.1]heptano, un anillo de azabiciclo[3.2.1]octano, un anillo de oxabiciclo[3.2.1]octano, un anillo de azabiciclo[2.2.2]octano y un anillo de diazabiciclo[2.2.2]octano.
En la memoria descriptiva, el átomo de halógeno incluye un átomo de flúor, un átomo de bromo, un átomo de cloro y un átomo de yodo.
En la memoria descriptiva,
representa un enlace simple o un doble enlace,
representa que un grupo está unido en el reverso del papel (es decir, en una configuración a),
y representa que un grupo está unido en el anverso del papel (es decir, en una configuración p), y
/ representa que un grupo es un grupo en una configuración a, un grupo en una configuración p o una mezcla de los mismos en una proporción de mezcla específica.
La realización preferida del compuesto representado por la fórmula general (I) incluye un compuesto representado por la fórmula general (I-1):
Figure imgf000011_0001
(en donde el anillo 1-1 representa un anillo heterocíclico aromático monocíclico de 5 miembros; Q1 representa -CH2-, -O-, -O-CH2-, -S-, -SO-, -SO2- o -NR18-; y el resto de símbolos son como se han definido anteriormente), y un compuesto representado por la fórmula general (1-2):
Figure imgf000011_0002
(en donde Q2 representa -CH2-, -O-, -O-CH2-, -S- o -NR18-; y el resto de símbolos son como se han definido anteriormente).
En la fórmula general (I), el anillo 1 es un anillo heterocíclico aromático monocíclico de 5 miembros, más preferentemente, un anillo de oxazol, un anillo de tiazol, un anillo de furano o un anillo de tiofeno, más preferentemente, un anillo de tiazol.
En la fórmula general (1-1), el anillo 1-1 es preferentemente un anillo de oxazol, un anillo de tiazol, un anillo de furano o un anillo de tiofeno, más preferentemente, un anillo de tiazol.
En todas entre la fórmula general (I), la fórmula general (I-1) y la fórmula general (I-2), p es preferentemente 0. En todas entre la fórmula general (I), la fórmula general (I-1) y la fórmula general (I-2), q es preferentemente 0. En todas entre la fórmula general (I), la fórmula general (I-1) y la fórmula general (I-2), r es preferentemente 1. En todas entre la fórmula general (I), la fórmula general (I-1) y la fórmula general (I-2), s es preferentemente 1. En todas entre la fórmula general (I), la fórmula general (I-1) y la fórmula general (I-2), R1 es preferentemente -(CH2)p-COOH, -(CH2)q-COOR11, -(CH2)r-OH o -(CH2)s-OR12, en particular, preferentemente -COOH, -COOR11, -CH2OH o -CH2OR12, y R11 es preferentemente un grupo isopropilo.
En todas entre la fórmula general (I), la fórmula general (I-1) y la fórmula general (I-2), R2 is preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
Tanto en la fórmula general (I) como en la fórmula general (I-1), n es preferentemente 2, y la combinación de los R3 cuando n es 2 es preferentemente una combinación de un átomo de hidrógeno y -OR31, en donde R31 is preferentemente un átomo de hidrógeno.
En la fórmula general (1-2), R31 es preferentemente un átomo de hidrógeno.
En la fórmula general (I), E es preferentemente -CH2- o =CH-.
En todas entre la fórmula general (I), la fórmula general (I-1) y la fórmula general (I-2), R7 en J es preferentemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un átomo de halógeno, particularmente, preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi.
En todas entre la fórmula general (I), la fórmula general (I-1) y la fórmula general (I-2), R8 en J es preferentemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un átomo de halógeno, particularmente, preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi.
En la fórmula general (I), la combinación de R7 y R8 que están unidos al mismo átomo de carbono en J es preferentemente (1) una combinación de un átomo de hidrógeno y un átomo de hidrógeno, (2) una combinación de un átomo de halógeno y un átomo de halógeno, o (3) una combinación de un átomo de hidrógeno y un grupo hidroxi. En la fórmula general (I), X es preferentemente -O- o -S-, particularmente preferentemente -O-.
En la fórmula general (I), Q es preferentemente -CH2-, -O-, -O-CH2-, -S-, -SO-, -SO2- o -NR18-, más preferentemente, -CH2-, -O-, -O-CH2-, -S- o -NR18-, particularmente preferentemente -CH2- u -O-.
En la fórmula general (1-1), Q1 es preferentemente -CH2-, -O-, -O-CH2-, -S- o -NR18-, particularmente preferentemente -CH2- u -O-.
En la fórmula general (1-2), Q2 es preferentemente -CH2- u -O-.
En todas entre la fórmula general (I), la fórmula general (I-1) y la fórmula general (I-2), R4 es preferentemente un grupo alquilo C1-4 o un anillo de 3 a 15 miembros.
El anillo de 3 a 15 miembros es preferentemente un anillo de ciclopentano, un anillo de ciclohexano, un anillo de benceno o un anillo condensado de benceno de 8 a 15 miembros. Los ejemplos específicos del anillo condensado de benceno de 8 a 15 miembros incluyen un anillo de indeno, un anillo de indano, un anillo de naftaleno, un anillo de dihidronaftaleno, un anillo de teterahidronaftaleno, un anillo de bifenileno, un anillo de acenaftileno, un anillo de acenafteno, un anillo de fluoreno, un anillo de fenileno, un anillo de fenantreno, un anillo de antraceno, un anillo de biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno, un anillo de 2,3-dihidro-1H-indeno, un anillo de 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, un anillo de 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anuleno, un anillo de 5,6,7,8,9,10-hexahidrobenzo[8]anuleno, un anillo de 2',3'-dihidroespirociclopropano-1,1'-indeno, un anillo de 3',4'-dihidro-2'H-espirociclopropano-1,1'-naftaleno, un anillo de indol, un anillo de benzofurano, un anillo de benzotiofeno, un anillo de ditianaftaleno, un anillo de indazol, un anillo de quinolina, un anillo de isoquinolina, un anillo de ftalazina, un anillo de quinoxalina, un anillo de quinazolina, un anillo de cinnolina, un anillo de benzoxazol, un anillo de benzotiazol, un anillo de bencimidazol, un anillo de cromeno, un anillo de benzoxepina, un anillo de benzoxazepina, un anillo de benzoxadiazepina, un anillo de benzotiepina, un anillo de benzotiazepina, un anillo de benzotiadiazepina, un anillo de benzazepina, un anillo de benzodiazepina, un anillo de benzotriazol, un anillo de carbazol, un anillo de p-carbolina, un anillo de acridina, un anillo de fenazina, un anillo de dibenzofurano, un anillo de xanteno, un anillo de dibenzotiofeno, un anillo de fenotiazina, un anillo de fenoxazina, un anillo de fenoxatiína, un anillo de tiantreno, un anillo de fenantridina, un anillo de fenantrolina, un anillo de perimidina, un anillo de indolina, un anillo de isoindolina, un anillo de dihidrobenzofurano, un anillo de dihidroisobenzofurano, un anillo de dihidrobenzotiofeno, un anillo de dihidroisobenzotiofeno, un anillo de dihidroindazol, un anillo de dihidroquinolina, un anillo de tetrahidroquinolina, un anillo de dihidroisoquinolina, un anillo de tetrahidroisoquinolina, un anillo de dihidroftalazina, un anillo de tetrahidroftalazina, un anillo de dihidroquinoxalina, un anillo de tetrahidroquinoxalina, un anillo de dihidroquinazolina, un anillo de tetrahidroquinazolina, un anillo de dihidrocinnolina, un anillo de tetrahidrocinnolina, un anillo de benzoxatiano, un anillo de dihidrobenzoxazina, un anillo de dihidrobenzotiazina, un anillo de dihidrobenzoxazol, un anillo de dihidrobenzotiazol, un anillo de dihidrobenzoimidazol, un anillo de dihidrobenzazepina, un anillo de tetrahidrobenzazepina, un anillo de dihidrobenzodiazepina, un anillo de tetrahidrobenzodiazepina, un anillo de benzodioxepano, un anillo de dihidrobenzoxazepina, un anillo de tetrahidrobenzoxazepina, un anillo de dihidrocarbazol, un anillo de tetrahidrocarbazol, un anillo de dihidroacridina, un anillo de tetrahidroacridina, un anillo de dihidrodibenzofurano, un anillo de dihidrodibenzotiofeno, un anillo de tetrahidrodibenzofurano, un anillo de tetrahidrodibenzotiofeno, un anillo de dioxaindano, un anillo de benzodioxano, un anillo de cromano, un anillo de benzoditiolano y un anillo de benzoditiano.
En todas entre la fórmula general (I), la fórmula general (1-1) y la fórmula general (1-2), el anillo de 3 a 15 miembros de R4 es, más preferentemente, un anillo de benceno o uno cualquiera de los siguientes anillos condensados de benceno de 8 a 15 miembros: un anillo de indeno, un anillo de indano, un anillo de naftaleno, un anillo de dihidronaftaleno, un anillo de teterahidronaftaleno, un anillo de biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno, un anillo de 2,3-dihidro-1H-indeno, un anillo de 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, un anillo de 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anuleno, un anillo de 5,6,7,8,9,10-hexahidrobenzo[8]anuleno, un anillo de 2',3'-dihidroespirociclopropano-1,1' -indeno, un anillo de 3',4'-dihidro-2'H-espirociclopropano-1,1'-naftaleno, un anillo de indol, un anillo de benzofurano, un anillo de benzotiofeno, un anillo de indazol, un anillo de quinolina, un anillo de isoquinolina, un anillo de ftalazina, un anillo de quinoxalina, un anillo de quinazolina, un anillo de cinnolina, un anillo de benzoxazol, un anillo de benzotiazol, un anillo de bencimidazol, un anillo de cromeno, un anillo de indolina, un anillo de isoindolina, un anillo de dihidrobenzofurano, un anillo de dihidroisobenzofurano, un anillo de dihidrobenzotiofeno, un anillo de dihidroisobenzotiofeno, un anillo de dihidroindazol, un anillo de dihidroquinolina, un anillo de tetrahidroquinolina, un anillo de dihidroisoquinolina, un anillo de tetrahidroisoquinolina, un anillo de dihidroftalazina, un anillo de tetrahidroftalazina, un anillo de dihidroquinoxalina, un anillo de tetrahidroquinoxalina, un anillo de dihidroquinazolina, un anillo de tetrahidroquinazolina, un anillo de dihidrocinnolina, un anillo de tetrahidrocinnolina, un anillo de dihidrobenzoxazina, un anillo de dihidrobenzotiazina, un anillo de dihidrobenzoxazol, un anillo de dihidrobenzotiazol, un anillo de dihidrobencimidazol y un anillo de cromano. En el caso de que el anillo de 3 a 15 miembros sea un anillo condensado de benceno de 8 a 15 miembros, se prefiere que el anillo condensado de benceno de 8 a 15 miembros esté unido a Q en la fracción del anillo de benceno.
En todas entre la fórmula general (I), la fórmula general (I-1) y la fórmula general (I-2), los ejemplos particularmente preferidos del anillo de 3 a 15 miembros en R4 incluyen los siguientes anillos:
Figure imgf000013_0001
En todas entre la fórmula general (I), la fórmula general (I-1) y la fórmula general (I-2), el anillo de 3 a 15 miembros en R4 es lo más preferentemente un anillo de benceno.
En todas entre la fórmula general (I), la fórmula general (I-1) y la fórmula general (I-2), el anillo de 3 a 15 miembros en R4 puede estar sustituido por de 0 a 5 R5, más preferentemente, de 0 a 3 R5. En el caso de que el anillo de 3 a 15 miembros sea sustituido por múltiples R5, un solo átomo que constituye el anillo de 3 a 15 miembros puede estar sustituido por todos los R5 o los átomos diferentes que constituyen el anillo de 3 a 15 miembros pueden estar respectivamente sustituidos por los R5, en donde los R5 pueden ser iguales o diferentes entre sí.
En todas entre la fórmula general (I), la fórmula general (I-1) y la fórmula general (I-2), R5, que es un sustituyente del anillo de 3 a 15 miembros en R4, es preferentemente cualquiera de los sustituyentes mencionados anteriormente (1) a (26), más preferentemente (1) un grupo alquilo C1-8, (2) un grupo alquenilo C2-8, (3) un grupo alquinilo C2-8, (4) un grupo cicloalquilo C3-8 , (5) un grupo alcoxi C1-8, (6) un grupo cicloalquiloxi C3-8 , (7) un grupo acilo C1-8 , (9) un grupo alquiltio C1-8 , (20) un átomo de halógeno, (21) un grupo hidroxi, (22) un grupo nitro, (23) un grupo ciano o (24)-NR16R17, particularmente preferentemente (1) un grupo alquilo C1-8, (5) un grupo alcoxi C1-8, (20) un átomo de halógeno, (22) un grupo nitro o (23) un grupo ciano.
En el compuesto representado por la fórmula general (I), una combinación en la que parte o la totalidad del anillo 1, R1, R2, R3, n, E, X, Q y R4 se seleccionan respectivamente de los ejemplos preferidos de los mismos.
En el compuesto representado por la fórmula general (I-1), una combinación en la que parte o la totalidad del anillo 1-1, R1, R2, R3, n, Q1 y R4 se seleccionan respectivamente de los ejemplos preferidos de los mismos.
En el compuesto representado por la fórmula general (I-2), una combinación en la que parte o la totalidad de R1, R2, R31, Q2 y R4 se seleccionan respectivamente de los ejemplos preferidos de los mismos.
Entre los compuestos representados por la fórmula general (I), la fórmula general (I-1) y la fórmula general (I-2), se prefieren más aquellos compuestos que tienen cada uno una alta selectividad por EP2.
Además, También se prefieren todos los compuestos mencionados en el apartado de "EJEMPLOS".
[Isómero]
En la presente invención, un isómero incluye todos los isómeros a menos que se indique lo contrario. Por ejemplo, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo alquileno y similares incluyen los de formas lineales y formas ramificadas. Además, todo un isómero en un enlace doble, un anillo o un anillo condensado (isómero E, isómero Z, isómero cis, isómero trans), un isómero debido a la presencia de un carbono asimétrico, etc. (isómero R, S, configuración a, configuración p, enantiómero, diastereómero), un cuerpo ópticamente activo que tiene rotación óptica (isómero D, L, d, 1), un cuerpo polar derivado de la separación cromatográfica (compuesto de alta polaridad, compuesto de baja polaridad), un compuesto equilibrado, un isómero de rotación, una mezcla de los mismos a una proporción arbitraria, y una mezcla racémica se incluyen en la presente invención. Además, en la presente invención, el isómero incluye todos los isómeros derivados de tautómeros.
Los ejemplos del isómero del compuesto representado por la fórmula general (I) que se produce debido a la presencia de un átomo de carbono asimétrico incluyen, pero sin limitación, los compuestos representados respectivamente por las siguientes fórmulas generales:
Figure imgf000014_0001
(en donde todos los símbolos son como se han definido anteriormente), y el isómero es más preferentemente un compuesto representado por la siguiente fórmula general.
Figure imgf000014_0002
[Sal, N-óxido, solvato]
Una sal del compuesto representado por la fórmula general (I) que se desvela en la presente invención incluye todas las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto. La sal farmacéuticamente aceptable es preferentemente aquella que tiene baja toxicidad y es hidrosoluble. Los ejemplos de la sal adecuada incluyen sales con un metal alcalino (por ejemplo, potasio, sodio, litio), sales con un metal alcalinotérreo (por ejemplo, calcio, magnesio), sales de amonio (por ejemplo, una sal de tetrametilamonio, una sal de tetrabutilamonio), sales con una amina orgánica (por ejemplo, alquilaminas [por ejemplo, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina], aminas heterocíclicas [por ejemplo, piridina, picolina, piperidina], alcanolaminas [por ejemplo, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina], ciclopentilamina, ciclohexilamina, diciclohexilamina, bencilamina, dibencilamina, fenetilamina, N,N'-dibenciletilendiamina, tris(hidroximetil)metilamina, N-metil-D-glucamina, aminoácidos naturales básicos [por ejemplo, arginina, lisina, ornitina, histidina]), y sales de adición de ácidos (por ejemplo, sales de ácidos inorgánicos [por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, fosfato, nitrato etc.]), sales de ácidos orgánicos [por ejemplo, acetato, trifluoroacetato, lactato, tartrato, oxalato, fumarato, maleato, benzoato, citrato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, isetionato, glucuronato, gluconato, etc.], sales con un aminoácido natural ácido [por ejemplo, aspartato, glutamato]).
Además, la sal también incluye una sal de amonio cuaternario. Una sal de amonio cuaternario es un compuesto producido mediante la cuaternización de un átomo de nitrógeno en el compuesto representado por la fórmula general (I) con un grupo R0. En este caso, el grupo R0 incluye un grupo alquilo C1-8 que puede estar sustituido con un grupo fenilo, y similares.
Un N-óxido del compuesto representado por la fórmula general (I) es un compuesto producido por la oxidación de un átomo de nitrógeno en el compuesto representado por la fórmula general (I). El N-óxido puede estar en forma de una sal, tal como la sal con un metal alcalino, la sal con un metal alcalinotérreo, la sal de amonio, la sal con una amina orgánica y la sal de adición de ácido, todo como se ha mencionado anteriormente.
El compuesto representado por la fórmula general (I), una sal o un N-óxido del compuesto puede estar en forma de solvato con agua, un disolvente de tipo alcohol (por ejemplo, etanol) o similares. En el caso de formarse un solvato, el compuesto, la sal o el N-óxido pueden coordinarse con un número arbitrario de moléculas de disolvente. Se prefiere que el solvato tenga una baja toxicidad y sea hidrosoluble.
El compuesto representado por la fórmula general (I) se puede convertir en la sal, el N-óxido o el solvato mediante un método conocido.
[Compuesto marcado]
El compuesto de acuerdo con la presente invención incluye lo que se denomina "compuesto marcado", es decir, un compuesto en el que algunos o todos los átomos que constituyen el presente compuesto están sustituidos cada uno con su elemento isotópico. El compuesto marcado puede producirse mediante un método conocido en sí. Los ejemplos preferidos del elemento isotópico que se va a usar para el marcaje incluyen, pero sin limitación, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 16N, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 77Br e 125I.
[Método para producir un compuesto de acuerdo con la presente invención]
El compuesto de acuerdo con la presente invención se puede producir mejorando adecuadamente el método descrito en "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations", 2a Edición (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999) o el método descrito en el apartado "EJEMPLOS" y similares, y empleando una combinación de métodos.
El compuesto representado por la fórmula general (I) se puede producir mediante los siguientes métodos.
Un compuesto representado por la fórmula general (I) en donde E es -O-, es decir, un compuesto representado por la fórmula general (Ia):
Figure imgf000015_0001
se puede producir sometiendo un compuesto representado por la fórmula general (II):
Figure imgf000015_0002
(en donde LG representa un grupo saliente (por ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo p-toluenosulfoniloxi o un grupo metanosulfoniloxi); y el resto de símbolos son como se han definido anteriormente), y un compuesto representado por la fórmula general (III):
Figure imgf000015_0003
(en donde todos los símbolos son como se han definido anteriormente) a una reacción de sustitución.
Esta reacción de sustitución se conoce, y se lleva a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar los compuestos entre sí en un disolvente orgánico (por ejemplo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, cloroformo, diclorometano, éter dietílico, tetrahidrofurano, í-butiléter metílico) en presencia de un hidróxido de metal alcalino (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio), un hidróxido de metal alcalinotérreo (por ejemplo, hidróxido de bario, hidróxido de calcio) o un carbonato (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio) o una solución acuosa de los mismos, o una mezcla de los mismos de 0 a 100 °C.
Un compuesto representado por la fórmula general (I) en donde E es -O-, m en J es 0, Q es un enlace y R4 es un anillo de 3 a 15 miembros, es decir, un compuesto representado por la fórmula general (Ib):
Figure imgf000016_0001
(en donde R4b representa un anillo de 3 a 15 miembros; y otros símbolos son como se han definido anteriormente) se puede producir sometiendo un compuesto representado por la fórmula general (IV):
Figure imgf000016_0002
(en la que todos los símbolos son como se han definido anteriormente) y un compuesto representado por la fórmula general (V):
HO-R4b (V)
(en donde R4b es como se ha definido anteriormente) a la reacción de Mitsunobu.
La reacción de Mitsunobu es conocida, y se lleva a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar un alcohol con un fenol en un disolvente orgánico (diclorometano, éter dietílico, tetrahidrofurano, acetonitrilo, benceno, tolueno, etc.) a 0 a 60 °C en presencia de un compuesto azo (azodicarboxilato de dietilo (DEAD), azodicarboxilato de diisopropilo, 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina, 1,1'-azobis(N,N-dimetilformamida), etc.) y un compuesto de fosfina (por ejemplo, trifenilfosfina, tributilfosfina, trimetilfosfina, trifenilfosfina soportada en polímero, etc.).
Un compuesto en el que E es -S- se puede producir mediante la misma reacción que se ha mencionado anteriormente usando un compuesto representado por la fórmula general (III) o la fórmula general (V) en la que el grupo hidroxi es -SH. Un compuesto en el que E es -SO- o -SO2- se puede producir al someter el compuesto en el que E es -S- a una reacción de oxidación de un átomo de azufre.
La reacción de oxidación para convertir el compuesto en el que E es -S- en el compuesto en el que E es -SO- es conocida. Por ejemplo, la reacción de oxidación se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el compuesto en el que E es -S- a una temperatura de -40 a 0 °C en un disolvente orgánico (diclorometano, cloroformo, benceno, hexano, metanol, alcohol í-butílico, acetona, acetonitrilo, tetrahidrofurano, ácido acético, N,N-dimetilformamida, etc.), agua o una mezcla disolvente de los mismos en presencia de 1 a 1,2 equivalentes de un agente de oxidación (peróxido de hidrógeno, peryodato de sodio, nitrito de acilo, perborato de sodio, hipoclorito de sodio, perácidos (ácido 3-cloroperbenzoico, ácido peracético, etc.), Oxone (nombre comercial, abreviado como "Oxone", de aquí en adelante en el presente documento; peroximonosulfato de potasio), permanganato de potasio, ácido crómico, dimetildioxolano, etc.).
La reacción de oxidación para convertir el compuesto en el que E es -S- en el compuesto en el que E es -SO2- es conocida. Por ejemplo, la reacción de oxidación se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el compuesto en el que E es -S- a una temperatura de 0 a 60 °C en un disolvente orgánico adecuado (diclorometano, cloroformo, benceno, hexano, metanol, alcohol í-butílico, acetona, acetonitrilo, tetrahidrofurano, ácido acético, N,N-dimetilformamida), agua o una mezcla disolvente de los mismos en presencia de una cantidad en exceso de un agente de oxidación (peróxido de hidrógeno, peryodato de sodio, nitrito de acilo, perborato de sodio, hipoclorito de sodio, perácidos (ácido 3-cloroperbenzoico, ácido peracético), Oxone (nombre comercial), permanganato de potasio, ácido crómico, dimetildioxolano, etc.).
Un compuesto representado por la fórmula general (I) en donde E es -NH-, es decir, un compuesto representado por la fórmula general (Ic):
Figure imgf000017_0001
(en donde todos los símbolos son como se han definido anteriormente)
se puede producir sometiendo un compuesto representado por la fórmula general (VI):
Figure imgf000017_0002
(en donde todos los símbolos son como se han definido anteriormente)
y un compuesto representado por la fórmula general (VII):
Figure imgf000017_0003
(en donde todos los símbolos son como se han definido anteriormente)
a una reacción de aminación reductora.
La reacción de aminación reductora es conocida, y se lleva a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar los compuestos a una temperatura de 0 a 40 °C en un disolvente orgánico (dicloroetano, diclorometano, etc.) en presencia de una amina terciaria (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina) usando un ácido (ácido acético, tetracloruro de titanio, etc.) y luego llevando a cabo la reacción a una temperatura de 0 a 40 °C en presencia de un agente reductor (tri( acetoxi)borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio).
Un compuesto representado por la fórmula general (I) en donde E es =CH-, es decir, un compuesto representado por la fórmula general (Id):
Figure imgf000018_0001
(en donde todos los símbolos son como se han definido anteriormente)
se puede producir sometiendo un compuesto representado por la fórmula general (VI) y un compuesto representado por la fórmula general (VIII):
Figure imgf000018_0002
(en donde R101 representa un grupo fenilo, un grupo feniltetrazolilo, un grupo benzotiazolilo o similar; y el resto de símbolos son como se han definido anteriormente)
a la reacción mencionada a continuación.
Esta reacción es conocida, y se puede realizar, por ejemplo, a una temperatura of -100 a-20 °C en un disolvente orgánico (por ejemplo, tetrahidrofurano anhidro, dimetoxietano, tolueno, dimetilformamida) en presencia de una base (por ejemplo, hexametildisilazida de potasio (KHMDS), diisopropilamida de litio (LDA), butillitio).
Un compuesto en donde E es -CH2- se puede producir sometiendo un compuesto en donde E es =CH- a una reacción de reducción conocida.
La reacción de reducción de un doble enlace es conocida, y se puede realizar, por ejemplo, a una temperatura que varía de la temperatura ambiente a aproximadamente 80 °C en una atmósfera de hidrógeno en un disolvente orgánico (por ejemplo, metanol, etanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano, ácido acético, 1,2-dimetoxietano, o una mezcla de disolventes preparada mezclando adecuadamente estos disolventes orgánicos) o una mezcla de disolventes del disolvente orgánico con agua en presencia de un catalizador de paladio (por ejemplo, paladio sobre carbono, hidróxido de paladio). La reducción también se puede lograr con tosilhidrazina. Por ejemplo, la reducción se lleva a cabo a una temperatura de 0 a 100 °C en un disolvente orgánico (por ejemplo, 1,4-dioxano, etanol, diclorometano, etilenglicol) o agua en presencia de tosilhidrazina y una base (por ejemplo, carbonato de potasio, trietilamina, acetato sódico).
Un compuesto representado por la fórmula general (I) en donde E es -CH2- m en J es 0 y Q es -O-, es decir, un compuesto representado por la fórmula general (Ie):
Figure imgf000018_0003
(en donde todos los símbolos son como se han definido anteriormente)
se puede producir sometiendo un compuesto representado por la fórmula general (IX):
Figure imgf000019_0001
(en donde todos los símbolos son como se han definido anteriormente)
y un compuesto representado por la fórmula general (X):
HO-R4 (X)
(en donde R4 es como se ha definido anteriormente)
a la reacción de sustitución mencionada anteriormente.
Un compuesto representado por la fórmula general (I) en donde E es -CH2-, m en J es 0, Q es -O- y R4 es un anillo de 3 a 15 miembros, es decir, un compuesto representado por la fórmula general (Ie):
Figure imgf000019_0002
(en donde todos los símbolos son como se han definido anteriormente)
se puede producir sometiendo un compuesto representado por la fórmula general (XI):
Figure imgf000019_0003
y un compuesto representado por la fórmula general (V):
HO-R4b (V)
(en donde R4b es como se ha definido anteriormente)
a la reacción de Mitsunobu mencionada anteriormente.
Un compuesto en donde E es -CH2-, m en J es 0 y Q es -S- puede producirse sometiendo un compuesto representado por la fórmula general (IV) o la fórmula general (X) en donde el grupo hidroxi es -SH a la misma reacción que se ha mencionado anteriormente. Un compuesto en donde E es -CH2-, m en J es 0 y Q es -SO- o Q es -SO2- se puede producir sometiendo un compuesto en donde Q es -S- a la reacción de oxidación del átomo de azufre anteriormente mencionada.
Un compuesto representado por la fórmula general (I) en donde E es -CH2-, m en J es 0 y Q es NH, es decir, un compuesto representado por la fórmula general (If):
Figure imgf000020_0001
(en donde todos los símbolos son como se han definido anteriormente)
se puede producir sometiendo un compuesto representado por la fórmula general (XII):
Figure imgf000020_0002
(en donde todos los símbolos son como se han definido anteriormente)
y un compuesto representado por la fórmula general (XIII):
H 2 N-R 4 (XIII)
(en donde R4 es como se ha definido anteriormente)
a la reacción de aminación reductora anteriormente mencionada.
En cada una de las reacciones mencionadas anteriormente, los compuestos que se usan como materias primas de partida son conocidos o pueden producirse fácilmente mediante métodos conocidos.
Por ejemplo, entre los compuestos representados por la fórmula general (IV), un compuesto representado por la fórmula general (IVa):
Figure imgf000020_0003
(en donde X' representa -O- o -NH-; y el resto de símbolos son como se han definido anteriormente)
se puede producir de acuerdo con el esquema de reacción 1 que se muestra a continuación y, opcionalmente, llevar a cabo una reacción de protección/desprotección.
<Esquema de reacción 1>
Figure imgf000021_0001
(en donde T1 y T2 representan diferentes grupos protectores de grupos hidroxi entre sí; R102 representa -Znl, -ZnBr, -ZnCI, -MgI, -MgBr, -MgCl o -Li; y el resto de símbolos son como se han definido anteriormente).
En el Esquema de Reacción 1, la reacción de reducción es conocida, y se puede llevar a cabo, por ejemplo, a una temperatura de -78 a 0 °C en un disolvente orgánico (por ejemplo, tolueno, hexano, diclorometano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, éter dietílico, dioxano) usando hidruro de diisobutilaluminio.
En el Esquema de Reacción 1, la reacción 1 es conocida, y se lleva a cabo, por ejemplo, a una temperatura de -78 a 50 °C en un disolvente orgánico (por ejemplo, tolueno seco, dimetoxietano, tetrahidrofurano) en presencia de una base (por ejemplo, hexametildisilazano de litio (LHMDS), diisopropilamida de litio (LDA), butillitio, ferc-butóxido de potasio, hidruro de sodio) usando un reactivo de Wittig (por ejemplo, cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio).
En el Esquema de Reacción 1, la reacción 2 es conocida, y se lleva a cabo, por ejemplo, a una temperatura de 0 a 100 °C en una mezcla disolvente de un disolvente orgánico (por ejemplo, dioxano, tolueno seco, dimetoxietano, tetrahidrofurano) y agua usando un ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido acético, ácido paratoluenosulfónico). En el Esquema de Reacción 1, la reacción 3 es conocida, y se lleva a cabo, por ejemplo, a una temperatura de -78 a 50 °C en un disolvente orgánico (por ejemplo, dioxano, tolueno seco, diclorometano, tetrahidrofurano) en presencia de un ácido de Lewis (por ejemplo, cloruro de aluminio, cloruro de estaño, un complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico) usando un reactivo de metal orgánico (por ejemplo, bromuro de 5-etoxicarbonil-2-furanil-cinc).
En el Esquema de Reacción 1, la reacción de desprotección es conocida, y puede llevarse a cabo de la siguiente manera.
Los ejemplos específicos del grupo protector del grupo hidroxi incluyen un grupo metilo, un grupo tritilo, un grupo metoximetilo (MOM), un grupo 1-etoxietilo (EE), un grupo metoxietoximetilo (MEM), un grupo 2-tetrahidropiranilo (THP), un grupo trimetilsililo (TMS), un grupo trietilsililo (TES), un grupo f-butildimetilsililo (TBDMS), un grupo fbutildifenilsililo (TBDPS), un grupo acetilo (Ac), un grupo pivaloílo, un grupo benzoílo, un grupo bencilo (Bn), un grupo p-metoxibencilo, un grupo aliloxicarbonilo (Alloc) y un grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (Troc).
El grupo protector no se limita a uno en particular, siempre que el grupo protector pueda eliminarse fácil y selectivamente, además de los grupos protectores anteriores. Por ejemplo, se pueden usar los grupos protectores descritos en P. G. M. Wuts, T. W. Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, Cuarta Edición, Nueva York, 2007.
La reacción de desprotección del grupo protector es bien conocida e incluye las siguientes reacciones:
(1) hidrólisis en condiciones alcalinas;
(2) una reacción de desprotección en condiciones ácidas;
(3) una reacción de desprotección a través de hidrogenólisis;
(4) una reacción de desprotección usando un ion fluoruro;
(5) una reacción de desprotección usando un metal; y
(6) una reacción de desprotección usando un complejo metálico.
Estos métodos se describirán concretamente de la siguiente manera.
La reacción de desprotección a través de hidrólisis en condiciones alcalinas (1) se lleva a cabo, por ejemplo, a una temperatura de 0 a 40 °C en un disolvente orgánico (por ejemplo, metanol, tetrahidrofurano, dioxano), usando un hidróxido de metal alcalino (por ejemplo, hidróxido sódico, hidróxido de potasio, hidróxido de litio), un hidróxido de metal alcalinotérreo (por ejemplo, hidróxido de bario, hidróxido de calcio) o un carbonato (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio), o una solución acuosa de los mismos o una mezcla de los mismos.
La reacción de desprotección en condiciones ácidas (2) se lleva a cabo, por ejemplo, a una temperatura de 0 a 100 °C en un disolvente orgánico (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, dioxano, acetato de etilo, anisol), usando un ácido orgánico (por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido p-tosílico) o un ácido inorgánico (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico) o una mezcla de los mismos (por ejemplo, bromuro de hidrógeno/ácido acético).
La reacción de desprotección a través de hidrogenólisis (3) se lleva a cabo, por ejemplo, a una temperatura de 0 a 200 °C en un disolvente (un disolvente de tipo éter (por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, éter dietílico), un disolvente de tipo alcohol (por ejemplo, metanol, etanol), un disolvente de tipo benceno (por ejemplo, benceno, tolueno), un disolvente de tipo cetona (por ejemplo, acetona, metiletilcetona), un disolvente de tipo nitrilo (por ejemplo, acetonitrilo), un disolvente de tipo amida (por ejemplo, dimetilformamida), agua, acetato de etilo, ácido acético o una mezcla de disolventes de dos más de ellos) en presencia de un catalizador (por ejemplo, paladio sobre carbono, negro de paladio, hidróxido de paladio, óxido de platino o níquel Raney) en una atmósfera de hidrógeno a una presión normal o elevada o en presencia de formiato de amonio.
La reacción de desprotección con un ion fluoruro (4) se lleva a cabo, por ejemplo, a una temperatura de 0 a 40 °C en un disolvente orgánico miscible con agua (por ejemplo, tetrahidrofurano, acetonitrilo) usando fluoruro de tetrabutilamonio.
La reacción de desprotección usando un metal (5) se lleva a cabo, por ejemplo, a una temperatura de 0 a 40 °C en un disolvente ácido (por ejemplo, ácido acético, una solución tamponada que tiene un valor de pH de 4,2 a 7,2, una solución mixta de una cualquiera de estas soluciones con un disolvente orgánico tal como tetrahidrofurano) en presencia de cinc en polvo opcionalmente mientras se aplican ondas ultrasónicas.
La reacción de desprotección usando un complejo metálico (6) se lleva a cabo, por ejemplo, a una temperatura de 0 to 40 °C en un disolvente orgánico (por ejemplo, diclorometano, dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetonitrilo, dioxano, etanol), agua o una mezcla de disolventes de los mismos en presencia de un reactivo de captura (por ejemplo, hidruro de tributilestaño, trietilsilano, dimedona, morfolina, dietilamina, pirrolidina), un ácido orgánico (ácido acético, ácido fórmico, ácido 2-etilhexanoico) y/o una sal de ácido orgánico (por ejemplo, 2-etilhexanoato de sodio, 2-etilhexanoato de potasio), en presencia o ausencia de un reactivo de tipo fosfina (trifenilfosfina), usando un complejo metálico (por ejemplo, tetraquistrifenilfosfina-paladio (0), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), acetato de paladio (II), cloruro de tris(trifenilfosfina)rodio (I)).
La reacción de desprotección también puede llevarse a cabo mediante, por ejemplo, el método descrito en P. G. M. Wuts, T. W. Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, Cuarta Edición, Nueva York, 2007, además de los métodos mencionados anteriormente.
Como será evidente para los expertos en la materia, el compuesto deseado de la presente invención también se puede producir fácilmente seleccionando adecuadamente estas reacciones de desprotección dependiendo del tipo de compuesto deseado.
Entre los compuestos representados por la fórmula general (VI), se puede producir un compuesto en el que X es -O-o -NH- sometiendo el compuesto representado por la fórmula general (IVa) a la reacción de oxidación mencionada a continuación.
La reacción de oxidación de un grupo hidroxi es conocida, y sus ejemplos incluyen:
(1) un método que emplea la oxidación de Swern;
(2) un método que usa un reactivo de Dess-Martin; y
(3) un método que usa un reactivo TEMPO.
Estos métodos se describirán específicamente de la siguiente manera.
(1) El método que emplea la oxidación de Swern se lleva a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar cloruro de oxalilo con dimetilsulfóxido a -78 °C en un disolvente orgánico (cloroformo, diclorometano, etc.), después haciendo reaccionar un compuesto alcohólico en la solución resultante, y luego haciendo reaccionar el producto resultante con una amina terciaria (trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, N-etilpiperidina, diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno) a -78 a 20 °C.
(2) El método que usa un reactivo de Dess-Martin se lleva a cabo, por ejemplo, a de 0 a 40 °C en un disolvente orgánico (cloroformo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, alcohol t-butílico, etc.) en presencia de un reactivo de Dess-Martin (1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benzoiodoxol-3-(1H)-ona) en presencia o ausencia de una base (piridina, etc.).
(3) El método que usa un reactivo TEMPO se lleva a cabo, por ejemplo, a de 20 a 60 °C en un disolvente orgánico (cloroformo, diclorometano, tetrahidrofurano, tolueno, acetonitrilo, acetato de etilo, agua, etc.) o un mezcla disolvente de los mismos, usando un reactivo TEMPO (2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi, un radical libre) y un agente reoxidante (peróxido de hidrógeno acuoso, hipoclorito de sodio, ácido 3-cloroperbenzoico, diacetato de yodobenceno, peroximonosulfato de potasio (Oxone; nombre comercial)) en presencia o ausencia de una sal de amonio cuaternario (cloruro de tetrabutilamonio, bromuro de tetrabutilamonio, etc.), en presencia o ausencia de una sal inorgánica (bromuro de sodio, bromuro de potasio, etc.), o en presencia o ausencia de una base inorgánica (hidrogenocarbonato de sodio, acetato de sodio, etc.).
Entre los compuestos representados por la fórmula general (II), se puede producir un compuesto en el que X es -S-con referencia adecuada a los métodos desvelados en el folleto de la publicación internacional n.° 2012/102355 y en la patente de EE.UU. n.° 4.367.237 y otros documentos. Un compuesto en el que X es -SO- o -SO2- puede producirse sometiendo el compuesto en el que X es -S- a la reacción de oxidación del átomo de azufre mencionada anteriormente.
Entre los compuestos representados por la fórmula general (IV), un compuesto en el que el anillo 1 es un anillo de oxazol o tiazol, es decir, un compuesto representado por la fórmula general (IVb):
Figure imgf000023_0001
(en donde Y representa -O- o -S-; y el resto de símbolos son como se han definido anteriormente) también puede producirse a través del esquema de reacción 2 que se muestra a continuación.
<Esquema de reacción 2>
Figure imgf000023_0002
(en
En el esquema de reacción 2, la reacción de cianación es conocida, y se puede realizar, por ejemplo, a una temperatura de -78 a 25 °C en un disolvente orgánico (por ejemplo, diclorometano, acetonitrilo) en presencia de un ácido de Lewis (por ejemplo, cloruro de titanio, yodotrimetilsilano, un complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico) usando un reactivo de cianación (por ejemplo, cianuro de trimetilsililo, cianuro de sodio).
En el esquema de reacción 2, la reacción 4 es conocida. Con respecto a un compuesto en donde Y es S, la reacción 4 se puede llevar a cabo, por ejemplo, a una temperatura de 0 to 150 °C en un disolvente orgánico (por ejemplo, metanol, dioxano, N,N-dimetilformamida) en presencia de una base (por ejemplo, piridina, hidruro de calcio, metóxido de sodio, trietilamina) o usando un reactivo de sulfuración (por ejemplo, sulfuro de hidrógeno, sulfuro de amonio, sulfuro de sodio). Con respecto a un compuesto en donde Y es O, la reacción 4 se puede llevar a cabo, por ejemplo, a una temperatura de 0 to 100 °C en un disolvente orgánico (por ejemplo, metanol, dioxano, N,N-dimetilformamida) o una mezcla de disolventes del disolvente orgánico con agua, en presencia de una base (por ejemplo, hidroxilamina, hidróxido de sodio, carbonato de potasio) o usando un ácido (ácido sulfúrico, ácido clorhídrico).
En el esquema de reacción 2, la reacción 5 es conocida, y se puede llevar a cabo usando un compuesto de ahalocetona, por ejemplo, a una temperatura de -78 a 50 °C en un disolvente orgánico (por ejemplo, dimetoxietano, etanol, N,N-dimetilformamida) en presencia de una base (por ejemplo, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio, piridina) usando bromopiruvato de etilo y un reactivo de deshidratación (por ejemplo, anhídrido trifluoroacético, anhídrido trifluorosulfónico).
Entre los compuestos representados por la fórmula general (XXI) en el esquema de reacción 2, también se puede producir un compuesto en donde R2 es un grupo alquilo C1-4 sometiendo un compuesto representado por la fórmula general (XXI) en donde R2 es un átomo de hidrógeno a la reacción mencionada a continuación.
Esta reacción es conocida, y se puede realizar, por ejemplo, a una temperatura de -78 a 50 °C en un disolvente orgánico (por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano) en presencia de una base (por ejemplo, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de potasio) usando un agente alquilante (por ejemplo, yoduro de metilo, yoduro de etilo). Cada uno de un compuesto representado por la fórmula general (XI) y un compuesto representado por la fórmula general (XII) puede producirse de acuerdo con el esquema de reacción 3 usando un compuesto representado por la fórmula general (VI), opcionalmente, llevando a cabo una reacción de protección/desprotección.
<Esquema de reacción >
Figure imgf000024_0001
En el esquema de reacción 3, la reacción 6 es conocida, y se puede llevar a cabo, por ejemplo, a una temperatura de -78 a 50 °C en un disolvente orgánico (por ejemplo, tolueno seco, dimetoxietano, tetrahidrofurano) en presencia de una base (por ejemplo, hexametildisilazano de litio (LHMDS), diisopropilamida de litio (LDA), butillitio, terc-butóxido de potasio, hidruro de sodio) usando un reactivo de Wittig (por ejemplo, cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio).
En el esquema de reacción 3, la reacción 7 es conocida, y se puede llevar a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar un ácido (por ejemplo, ácido p-toluenosulfónico, ácido acético) a una temperatura de 0 °C a temperatura ambiente en una mezcla de disolventes de un disolvente orgánico (por ejemplo, acetona, tetrahidrofurano, dioxano) con agua. En el esquema de reacción 3, la reacción de reducción de grupos aldehído es conocida, y se puede llevar a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar un agente reductor (por ejemplo, borohidruro de sodio) a una temperatura de 0 °C a temperatura ambiente en un disolvente orgánico (tetrahidrofurano, metanol).
Cada uno de un compuesto representado por la fórmula general (II) y un compuesto representado por la fórmula general (IX) se puede producir mediante un método conocido de halogenación o sulfonilación usando un compuesto representado por la fórmula general (IV) y un compuesto representado por la fórmula general (XI).
El compuesto representado por la fórmula general (III), la fórmula general (V), la fórmula general (VII), la fórmula general (VIII), la fórmula general (X), la fórmula general (XIII) o la fórmula general (XIV), los compuestos que se usan como otras materias primas y reactivos de partida son conocidos o se pueden producir fácilmente mediante una combinación de métodos conocidos, tales como el método descrito en "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations", 2a edición (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc., 1999) o similares. En cada una de las reacciones de la memoria descriptiva, cada grupo se puede proteger cuando se requiera la protección, y un compuesto protegido adecuadamente con un grupo protector se puede someter a una reacción de desprotección conocida.
En cada una de las reacciones de la memoria descriptiva, una reacción que implica el calentamiento se puede llevar a cabo usando un baño de agua, un baño de aceite o un baño de arena o un horno de microondas, como es evidente para los expertos en la materia.
En cada una de las reacciones de la memoria descriptiva, se puede usar apropiadamente un reactivo soportado en fase sólida que está soportado sobre un polímero de alto peso molecular (por ejemplo, poliestireno, poliacrilamida, polipropileno, polietilenglicol).
En cada una de las reacciones de la memoria descriptiva, un producto de reacción se puede purificar por un medio de purificación normal, por ejemplo, un método tal como destilación a presión normal o bajo presión reducida, cromatografía líquida de alto rendimiento utilizando gel de sílice o silicato de magnesio, cromatografía en capa fina, una resina de intercambio iónico, una resina secuestrante, o cromatografía en columna o lavado, recristalización, etc. La purificación se puede llevar a cabo después de cada reacción, o se puede llevar a cabo después de completar varias reacciones.
[Toxicidad]
El compuesto de acuerdo con la presente invención tiene una toxicidad sumamente baja, y es lo suficientemente seguro para usarse como un medicamento. La toxicidad se puede evaluar, por ejemplo, empleando los siguientes métodos.
(1) Prueba histopatológica
Se aplica gota a gota un compuesto de prueba (30 jl) que se prepara a cada una de diversas concentraciones en el ojo de un mono macho (un mono cynomolgus). Tras la aplicación gota a gota repetida durante 4 semanas, se desangra el mono hasta que se muere, cortando la vena cava caudal y la aorta abdominal bajo anestesia con tiopental sódico (Ravonal (nombre comercial registrado), fabricado por Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation), y luego se extirpa un globo ocular. Se fija el globo ocular extirpado con una solución de fijación (un líquido tampón de fosfato que contiene formaldehído al 1 % y glutaraldehído al 2,5 %) para producir una muestra teñida con hematoxilina y eosina. Se somete la muestra a una prueba histopatológica.
(2) Prueba oftalmológica
Se aplica una solución (30 jl) que contiene un compuesto de prueba que se prepara a cada una de diversas concentraciones en el ojo de un mono macho (un mono cynomolgus) a de una sola dosis a una dosis repetida durante 4 semanas, y luego se lleva a cabo la prueba oftalmológica mencionado a continuación. Con respecto a los procedimientos que se van a llevar a cabo bajo anestesia, se usan clorhidrato de ketamina [una inyección intramuscular de 0,1 a 0,4 ml/kg de "Fujita" al 5 % en inyección de ketamina animal (Fujita Pharmaceutical Co., Ltd.)] y clorhidrato de xilazina [una inyección intramuscular de 0,05 a 0,1 ml/kg de Selactar (nombre comercial registrado) 2 % (Bayer)]. Con respecto al procedimiento que se va a llevar a cabo bajo midriasis, se usa un agente midriático (una gota por ojo: Mydrin (nombre comercial registrado) P, Santen Pharmaceutical Co., Ltd.).
(2-1) Prueba con medidor de células de destello láser
Tras las aplicaciones gota a gota de un agente midriático en ambos ojos, se mide la intensidad de un destello acuoso (incluyendo el número de células) con un medidor de células de destello láser (FC-2000, Kowun grupo Company, Ltd.) en condiciones de anestesia. También se observa la córnea, el cristalino y los medios ópticos con el medidor de células de destello láser en un modo de lámpara de hendidura. Durante o después de la prueba, se aplica la solución salina fisiológica lo suficiente para evitar que la córnea se seque por la quetamina.
(2-2) Medición del espesor de la córnea
Se fija un animal que está anestesiado, se aplica gota a gota un agente anestésico de superficie oftálmica (Benoxil (nombre comercial registrado) 0,4 %, Santen Pharmaceutical Co., Ltd.), y luego se mide el espesor de la córnea con un dispositivo de medición de la longitud axial del ojo/espesor de la córnea de formación de imágenes de diagnóstico por ultrasonidos (ecografía US-4000, Nidek; simplemente denominado "dispositivo de medición del espesor corneal", más adelante). Durante la medición, se aplica gota a gota solución salina fisiológica en el momento adecuado para evitar que la córnea se seque.
[Aplicación del fármaco]
El compuesto de acuerdo con la presente invención tiene una excelente actividad agonista de EP2, y por lo tanto, es eficaz como un agente terapéutico para las enfermedades relacionadas con el receptor de EP2, incluyendo las enfermedades inmunitarias (enfermedades autoinmunitarias tales como la esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, síndrome de Sjogren, artritis reumatoide crónica y lupus eritematoso sistémico; un rechazo después de un trasplante de órgano, etc.), enfermedades alérgicas (por ejemplo, asma bronquial, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, alergia alimentaria), muerte neuronal, dismenorrea, parto prematuro, aborto involuntario, calvicie, enfermedades oculares (glaucoma, hipertensión ocular, edema macular, degeneración macular, aumento de la fuerza de tracción de la retina y del nervio óptico, miopía, hipermetropía, astigmatismo, ojo seco, desprendimiento de retina, cataratas, aumento de la presión intraocular, etc.), disfunción eréctil, artritis, lesión pulmonar, fibrosis pulmonar, enfisema pulmonar, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, lesión hepática, hepatitis aguda, cirrosis, choque, nefritis (nefritis aguda, nefritis crónica, etc.), insuficiencia renal, enfermedades cardiovasculares (hipertensión, isquemia miocárdica, enfermedad oclusiva arterial crónica, enfermedad por vibración, etc.), síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, septicemia, síndrome hemofagocítico, síndrome de activación de macrófagos, enfermedad de Still, enfermedad de Kawasaki, lesión por quemadura, enfermedad granuromatosa sistémica, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, hipercitoquinemia en diálisis, insuficiencia multiorgánica, enfermedades óseas (fractura ósea, refractura ósea, fractura ósea intratable, falta de unión ósea, pseudoartrosis, osteomalacia, enfermedad ósea de Paget, espondilitis anquilosante, metástasis de cáncer de huesos, artrosis deformante y destrucción ósea en enfermedades análogas, etc.), lesión del cartílago y otros.
El compuesto de acuerdo con la presente invención se puede administrar como un fármaco de combinación que se combina con otro tratamiento quirúrgico y/u otro fármaco para el fin de (1) la complementación y/o la potenciación de un efecto terapéutico; (2) la mejora de la farmacocinética/absorción del compuesto de acuerdo con la presente invención y la reducción de la dosis del compuesto de acuerdo con la presente invención; y/o (3) la reducción de los efectos secundarios adversos del compuesto de acuerdo con la presente invención.
El fármaco de combinación del compuesto de acuerdo con la presente invención con otro fármaco se puede administrar en forma de un agente de preparación de compuestos en el que ambos ingredientes se incorporan en un preparado, o pueden adoptar una forma de administración de preparados separados. Cuando se administra formulando en preparados separados, se incluye la administración mediante la administración simultánea y el retardo temporal. Además, en la administración de retardo temporal, el compuesto de acuerdo con la presente invención puede administrarse antes, y otro fármaco puede administrarse más tarde, u otro fármaco puede administrarse antes, y el compuesto de acuerdo con la presente invención puede administrarse más tarde. El método de administración de un fármaco que se vaya a combinar no se limita a uno en particular, se puede emplear la administración oral o parenteral.
El otro fármaco mencionado anteriormente puede ser un compuesto de bajo peso molecular o una proteína de alto peso molecular, un polipéptido, un polinucleótido (ADN, ARN, un gen), un antisentido, un señuelo, un anticuerpo, una vacuna o similar.
Por ejemplo, cuando el compuesto de acuerdo con la presente invención se usa como un agente terapéutico para la lesión del cartílago, el compuesto se puede usar en combinación con, por ejemplo, proteína morfogenética ósea (BMP), fármaco esteroideo, fármaco antiinflamatorio no esteroideo, preparado de ácido hialurónico, prostaglandinas, factores de crecimiento, derivado de vitamina D, derivado de la vitamina A, inhibidor de la metaloproteinasa, inhibidor de la fosfodiesterasa 4 (PDE4), inhibidor de la elastasa, preparado de glicosaminoglicano, oligodesoxinucleótido señuelo NFkB, fármaco opioide analgésico, y fármaco analgésico no opioide, sulfato de condroitina o similares.
Por ejemplo, cuando el compuesto de acuerdo con la presente invención se usa como un agente terapéutico para el glaucoma, el compuesto se puede usar en combinación con, por ejemplo, un agonista del nervio simpático (por ejemplo, un agonista a2 , tal como clorhidrato de apraclonidina, un agonista p2, tal como clorhidrato de dipivefrina), un agonista del nervio parasimpático (por ejemplo, clorhidrato de pilocarpina, carbacol, demecario, ecotiofato o bromuro de distigmina), un supresor del nervio simpático (por ejemplo, un bloqueador a-i, tal como clorhidrato de bunazosina, un bloqueador p, tal como maleato de timolol, clorhidrato de befunolol, clorhidrato de carteolol o clorhidrato de betaxolol, un bloqueador a-ip, tal como clorhidrato de levobunolol, nipradilol), un fármaco de prostaglandina (por ejemplo, unoprostona de isopropilo, latanoprost, bimatoprost, travoprost, tafluprost, un agonista de EP2, un agonista de EP4, un agonista de DP), un inhibidor de la anhidrasa carbónica (por ejemplo, acetazolamida, diclofenamida, metazolamida, clorhidrato de dorzolamida, brinzolamida, un fármaco hiperosmótico (por ejemplo, glicerina, una preparación combinada de glicerina y fructosa, isosorbida, D-manitol), un inhibidor de ROCK (Rho quinasa) (por ejemplo, Y-27632, ripasudilo, AR-13324), un antagonista de NMDA (por ejemplo, clorhidrato de ketamina, clorhidrato de amantadina, clorhidrato de memantina, dextrometorfano, metadona, tartrato de ifenprodil) o similares.
En la combinación, la proporción en peso del compuesto de acuerdo con la presente invención con respecto a otro fármaco no se limita a uno en particular. Con respecto al otro fármaco, se pueden usar en combinación dos o más tipos cualquiera iguales o diferentes de fármacos.
La cantidad del otro fármaco para la administración en combinación con el compuesto de acuerdo con la presente invención se puede aumentar o reducir apropiadamente basándose en la cantidad de dosis empleada clínicamente del fármaco o un fármaco análogo del mismo. La proporción en la formación de compuestos del compuesto de acuerdo con la presente invención y el otro fármaco se puede controlar de manera apropiada teniendo en cuenta la edad y el peso del sujeto a quien se vaya a administrar, el método de administración, del período de administración, de la enfermedad que se vaya a tratar, el síntoma y similares. Es posible combinar de 0,01 a 100 partes en peso del otro fármaco basándose en 1 parte en peso del compuesto de acuerdo con la presente invención. Con respecto al otro fármaco, Se pueden usar múltiples tipos de fármacos. Además de los fármacos mencionados anteriormente, el otro fármaco puede ser un fármaco que tenga el mismo mecanismo de acción que los fármacos mencionados anteriormente. El otro fármaco incluye fármacos que se han descubierto hasta ahora según el mecanismo que se menciona a continuación, así como fármacos que se descubrirán en el futuro.
La cantidad del compuesto de acuerdo con la presente invención que se va a administrar puede variar dependiendo de la edad, el peso corporal, afección, el efecto terapéutico, el método de administración, del período de tratamiento y similares. Generalmente, el compuesto puede administrarse por vía oral a una dosis única de 1 mg a 300 mg una o varias veces al día por adulto, o puede administrarse por vía parenteral a una dosis única de 0,1 mg a 150 mg de una vez a varias veces al día por adulto, o puede administrarse por vía intravenosa de manera sostenible durante 1 a 24 horas al día. Entre las administraciones parentales, particularmente en el caso de una gota ocular, una gota ocular que tiene una concentración preferentemente del 0,000001 al 5 % (p/v), más preferentemente, del 0,00001 al 0,05 % (p/v) puede aplicarse gota a gota una a varias gotas cada vez a una frecuencia de una a varias veces (por ejemplo, de una a ocho veces) al día. En el caso de una pomada ocular, se puede aplicar una pomada ocular que tenga una concentración preferentemente del 0,000001 al 5 % (p/p), más preferentemente, del 0,00001 al 0,05 % (p/p) con una frecuencia de una a varias veces (por ejemplo, de una a cuatro veces) al día.
Como se ha mencionado anteriormente, la cantidad que se va a administrar varía dependiendo de diversas condiciones. Por lo tanto, puede bastar que la cantidad que se vaya a administrar sea inferior a la cantidad que se vaya a administrar mencionada anteriormente, o puede ser necesario que la cantidad que se vaya a administrar sea superior a la cantidad que se vaya a administrar mencionada anteriormente.
Cuando se pretende usar el compuesto de la presente invención en forma de un agente de un solo componente o un agente de combinación del compuesto de la presente invención con otro agente medicinal con el fin de prevenir y/o tratar las enfermedades mencionadas anteriormente, la sustancia, que es un principio activo, se formula, en general, junto con diferentes tipos de aditivos o un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un disolvente, y luego la formulación se administra sistémicamente o por vía tópica en una forma farmacéutica oral o parenteral. La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" como se usa en el presente documento se refiere a una sustancia que se puede usar, en general, en la formulación de un medicamento y que es diferente de un principio activo. El vehículo farmacéuticamente aceptable es preferentemente aquel que no muestre ningún efecto farmacológico cuando se administre una cantidad determinada de la preparación, que sea inofensivo y que no interfiera con el efecto terapéutico de un principio activo. El vehículo farmacéuticamente aceptable se puede usar con el fin de mejorar la utilidad de un principio activo y la preparación, facilitando la formulación de la preparación, estabilizando la calidad de la preparación, mejorando el uso de la preparación y otros. Más específicamente, se pueden seleccionar de manera apropiada las sustancias descritas en el "Japanese Pharmaceutical Excipients Directory 2016" (publicado en 2016 por Yakuji Nippo Limited) (editado por el Consejo Internacional de Excipientes Farmacéuticos de Japón) y similares dependiendo del uso previsto de la preparación.
Los ejemplos de la forma farmacéutica que se va a emplear para la administración incluyen una preparación para la administración oral (por ejemplo, comprimidos, cápsulas, gránulos, un polvo, un líquido o una solución para la administración oral, un jarabe, un bidón para la administración oral), una preparación para la aplicación oro-mucosa (por ejemplo, comprimidos para la aplicación oro-mucosa, un pulverizado para la aplicación oro-mucosa, una preparación semisólida para la aplicación oro-mucosa, una preparación para hacer gárgaras), una preparación para inyección (por ejemplo, una inyección), una preparación para diálisis (por ejemplo, un agente de diálisis), una preparación para inhalación oral (por ejemplo, una inhalación), una preparación para la aplicación oftálmica (por ejemplo, una preparación oftálmica (gotas para los ojos), una pomada oftálmica), una preparación para la aplicación ótica (por ejemplo, una preparación para los oídos (gotas para los oídos)), una preparación para la aplicación nasal (por ejemplo, una preparación nasal (gotas nasales)), una preparación para la aplicación rectal (por ejemplo, un supositorio, una preparación semisólida para la aplicación rectal, un enema para la aplicación rectal), una preparación para la aplicación vaginal (por ejemplo, comprimidos para uso vaginal, un supositorio para uso vaginal) y una preparación para la aplicación cutánea (por ejemplo, una forma farmacéutica sólida para la aplicación cutánea, un líquido o una solución para la aplicación cutánea, un pulverizador, una pomada, una crema, un gel, un parche).
Ejemplos
A continuación, en el presente documento, se describirá la presente invención en detalle con referencia a ejemplos.
Los disolventes que se muestran entre paréntesis en el apartado de separación mediante cromatografía y en TLC (Thin-Layer Chromatography, cromatografía de capa fina) representan los disolventes de elución o los disolventes de revelado usados, y las proporciones están en volumen.
Los datos de RMN son datos de RMN de 1H medidos a 300 MHz, salvo que se indique lo contrario.
Los disolventes entre paréntesis de los apartados de RMN son los disolventes usados para las mediciones.
Los nombres de los compuestos usados en el presente documento se nombran usando un programa informático, ACD/Name Batch (nombre comercial registrado), que, en general, realiza el nombramiento de acuerdo con la norma de la IUPAC, o conforme a la nomenclatura de la IUPAC. Por ejemplo, un compuesto representado por la siguiente fórmula:
se nombra como ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-3-(3-fluorofenoxi)-1-propen-1-il]-6-hidroxioctahidrocidopenta[b]piran-2-N}-1,3-tiazol-4-carboxíNco.
LC-MS/ELSD (Liquid Chromatography-Mass Spectrometry/Evaporative Light-Scattering Detection, cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas y detección evaporativa de difusión de luz) se realizó en las siguientes condiciones.
[Columna: Waters ACQUITY C18 (diámetro de partículas: 1,7 x 10-6 m; longitud de la columna: 30 x 2,1 mm de D.I.); caudal: 1,0 ml/min; temperatura de la columna: 40 °C; fase móvil (A): una solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 %; fase móvil (B): una solución de acetonitrilo-ácido fórmico al 0,1 %; gradiente (mostrado como "proporciones de fase móvil (A):fase móvil (B)"): [0 minutos] 95:5; [0,1 minutos] 95:5; [1,2 minutos] 5:95; [1,4 minutos] 5:95; [1,41 minutos] 95:5; [1,5 minutos] 95:5; detector: Uv (PdA) (UltraViolet[PhotoDiode Array], Ultravioleta[matriza de fotodiodos]), ELSD, MS]
[Ejemplos de producción]
Ejemplo de referencia 1:
(3aR,4S,5R,6aS)-4-(((terc-Butildifenilsilil)oxi)metil)-5-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-2-ona (Compuesto de referencia 1)
Bajo una corriente de nitrógeno, Se añadieron N,N-dimetilformamida (2,1 l) e imidazol (183 g) a (3aR,4S,5R,6aS)-4-(hidroximetil)-5-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-2-ona (número CAS 69222-61-3) (458 g), y luego terc-butildifenilclorosilano (541 g) a la solución resultante enfriando con hielo. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se añadió etanol (57 ml) a la solución de reacción, y después se agitó la solución resultante durante 30 minutos. Se añadieron terc-butiléter metílico y ácido clorhídrico 0,5 N a la solución de reacción. Se lavó una capa orgánica con agua y solución salina saturada, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se filtró. Se concentró un filtrado a presión reducida, produciendo el compuesto del título que tenía un valor de propiedad física que se muestra a continuación. El compuesto así producido se usó en la siguiente reacción sin purificación.
TLC: Rf: 0,45 (hexano: acetato de etilo = 2:1).
Ejemplo de referencia 2:
(3aR,4S,5R,6aS)-4-(((terc-Butildifenilsilil)oxi)metil)-5-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-2-ol (Compuesto de referencia 2)
Bajo una corriente de nitrógeno, se añadió tolueno (1,5 l) al Compuesto de referencia 1 (463 g), se enfrió la solución resultante con hielo seco/metanol, y luego se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio/tolueno 1,00 M (995 ml) a la solución resultante. Se agitó la solución de reacción a la misma temperatura durante 1 hora, y luego se añadió gota a gota una solución de L-tartrato de sodio y potasio (434 g) en agua (600 ml). Se agitó la solución resultante durante la noche a temperatura ambiente y luego se añadieron terc-butiléter metílico (500 ml) y agua (500 ml) a la solución de reacción. Se lavó una capa orgánica con agua y solución salina saturada, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se filtró. Se concentró un filtrado a presión reducida, produciendo el compuesto del título que tenía un valor de propiedad física que se muestra a continuación. El compuesto así producido se usó en la siguiente reacción sin purificación.
TLC: Rf: 0,25 (hexano: acetato de etilo = 2:1).
Ejemplo de referencia 3:
(1S,2R,3S,4R)-3-(((terc-Butildifenilsilil)oxi)metil)-2-(3-metoxialil)-4-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)ciclopentanol (Compuesto de referencia 3)
Bajo una corriente de nitrógeno, se añadió tetrahidrofurano (2,3 l) a terc-butóxido de potasio al 85 % (298 g) y luego se añadió cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (775 g) enfriando con hielo. Se agitó la solución resultante durante 30 minutos enfriando con hielo, y luego se añadió gota a gota una solución del Compuesto de referencia 2 (488 g) en tetrahidrofurano (600 ml). Se agitó la solución resultante durante 30 minutos enfriando con hielo y luego se añadió gota a gota agua (100 ml) a la solución de reacción. Se añadieron agua y solución salina saturada a la solución de reacción, y se extrajo la solución resultante con acetato de etilo. Se lavó una capa orgánica con solución salina saturada, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se filtró. Se concentró un filtrado a presión reducida, luego se añadieron éter diisopropílico (400 ml) y hexano (400 ml) a un residuo (1100 g), después se filtró la solución resultante, y luego se concentró un filtrado a presión reducida. Se purificó un residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 1:0^10:1^5:1^2:1), produciendo el compuesto del título (418 g) que tenía las siguientes propiedades físicas.
TLC: Rf: 0,45 (hexano: acetato de etilo = 2:1).
Ejemplo de referencia 4:
(4aR,5S,6R,7aS)-5-(((tert-Butildifenilsilil)oxi)metil)octahidrociclopenta[b]piran-2,6-diol (Compuesto de referencia 4) Bajo una corriente de nitrógeno, se añadieron tetrahidrofurano (600 ml), agua (600 ml) y ácido acético (1,2 l) al Compuesto de referencia 3 (418 g), y la solución resultante se agitó a una temperatura interna de 55 °C durante 3 horas. Se enfrió la solución de reacción hasta la temperatura ambiente y luego se añadieron tolueno (1,5 l) y solución salina saturada (400 ml). Se lavó una capa orgánica con agua, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y solución salina saturada, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. Se purificó un residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 1:0—^4:1—»2:1 —»1:3), produciendo el compuesto del título (229 g) que tenía las siguientes propiedades físicas.
TLC: Rf: 0,20 (hexano: acetato de etilo = 1:1).
Ejemplo de referencia 5:
Diacetato de (4aR,5S,6R,7aS)-5-(((tert-Butildifenilsilil)oxi)metil)octahidrociclopenta[b]piran-2,6-diílo (Compuesto de referencia 5)
Bajo una corriente de nitrógeno, se añadió piridina (900 ml) al Compuesto de referencia 4 (229 g), y se añadió gota a gota anhídrido acético (182 g) a la solución resultante durante 10 minutos bajo enfriamiento con hielo. Se agitó la solución resultante durante la noche a temperatura ambiente y luego se vertió la solución de reacción en una solución compuesta de tolueno (500 ml), agua (1,2 l) y hielo (600 g) para terminar la reacción. Se extrajo la solución de reacción con tolueno, luego se lavó una capa orgánica con agua, ácido clorhídrico 1 N, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y solución salina saturada, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después se filtró. Se concentró un filtrado a presión reducida, produciendo el compuesto del título que tenía un valor de propiedad física que se muestra a continuación. El compuesto así producido se usó en la siguiente reacción sin purificación.
TLC: Rf: 0,25 (hexano: acetato de etilo = 4:1).
Ejemplo de referencia 6:
Acetato de (2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2-ciano-octahidrociclopenta[b]piran-6-ilo (Compuesto de referencia 6)
Bajo una corriente de nitrógeno, se añadieron acetonitrilo anhidro (1,4 l) y cianuro de trimetilsililo al 96 % (91,9 g) al Compuesto de referencia 5 (268 g), y luego se añadió gota a gota tetracloruro de estaño/diclorometano 1 M (494 ml) bajo enfriamiento con hielo. Se agitó la solución de reacción durante 40 minutos bajo enfriamiento con hielo, y a continuación, se vertió la solución de reacción en una solución compuesta de hidrogenocarbonato sódico (468 g), hielo (600 g) y agua (600 ml) para finalizar la reacción. Se añadieron agua y acetato de etilo a la solución mixta, luego se extrajo la solución resultante, y después se extrajo una capa acuosa con acetato de etilo/hexano (1:1). Se lavó una capa orgánica con agua y solución salina saturada, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se filtró la solución resultante. Se concentró un filtrado a presión reducida, produciendo el compuesto del título que tenía un valor de propiedad física que se muestra a continuación. El compuesto así producido se usó en la siguiente reacción sin purificación.
TLC: Rf: 0,35 (hexano: acetato de etilo = 4:1).
Ejemplo de referencia 7:
Acetato de (2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2-carbamotioiloctahidrociclopenta[b]piran-6-ilo (Compuesto de referencia 7)
Se añadió piridina (1,2 l) al Compuesto de referencia 6 (238 g), luego se añadió gota a gota una solución de sulfuro de amonio al 20 % (490 g) a la solución resultante enfriando con hielo, y después se agitó la solución resultante a una temperatura de 10 °C o menos durante 24 horas. Se añadieron hielo (300 g) y agua (2,0 l) a la solución de reacción, y la solución resultante se extrajo con tolueno. Se lavó una capa orgánica con agua y solución salina saturada, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después se filtró. Se concentró un filtrado a presión reducida, y el producto resultante se destiló azeotrópicamente tres veces con tolueno (500 ml), produciendo un residuo concentrado. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 9:1 — 5:1 — 4:1 — 3:1 — 2:1), produciendo el compuesto del título (95,4 g) que tenía el siguiente valor de propiedad física.
TLC: Rf: 0,30 (hexano: acetato de etilo = 2:1).
Ejemplo de referencia 8: 2-((2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-Acetoxi-5-(((tertbutildifenilsilil)oxi)metil)octahidrociclopenta[b]piran-2-il)tiazol-4-carboxilato de etilo (Compuesto de referencia 8) Bajo una corriente de nitrógeno, se enfrió una solución (1,1 l) del Compuesto de referencia 7 (145 g) en dimetoxietano con hielo seco/metanol, y luego se añadió hidrogenocarbonato de potasio (202 g). Se añadió gota a gota bromopiruvato de etilo al 90 % (164 g) a la solución de reacción, y luego se agitó la solución resultante durante 4 horas. Se añadió piridina (160 g) a la solución de reacción, después, se añadió anhídrido trifluoroacético (212 g) gota a gota a la solución resultante, luego, se agitó la solución de reacción durante 30 minutos y después se añadió agua (600 ml) a la solución resultante. Se calentó la solución de reacción hasta la temperatura ambiente y luego se extrajo con acetato de etilo. Se lavó una capa orgánica con agua y solución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, después, se filtró la solución resultante y se concentró un filtrado a presión reducida. Se purificó un residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 1:0 — 10:1 — 6:1 — 4:1 — 3:1), produciendo el compuesto del título (156 g) que tenía el siguiente valor de propiedad física. TLC: Rf: 0,45 (hexano: acetato de etilo = 2:1).
Ejemplo de referencia 9: 2-((2R,4aR,5 S,6R,7aS)-6-Acetoxi-5-(hidroximetil)octahidrociclopenta[b]piran-2-il)tiazol-4-carboxilato de etilo (Compuesto de referencia 9)
Bajo una corriente de nitrógeno, se añadieron tetrahidrofurano (370 ml) y ácido acético (38,5 g) al Compuesto de referencia 8 (156 g), y luego se añadió gota a gota fluoruro de tetra-n-butilamonio/tetrahidrofurano 1 M (642 ml) a la solución resultante. Se agitó la solución a una temperatura interna de 44 °C durante dos horas y luego se enfrió hasta la temperatura ambiente, y después se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (600 ml) a la solución de reacción. Se añadió agua a la solución mixta y luego se extrajo la solución resultante con acetato de etilo. Se lavó una capa orgánica con agua y solución salina saturada, y se secó la solución resultante sobre sulfato de sodio anhidro y luego se filtró. Se concentró un filtrado a presión reducida y luego se purificó un residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 1:1 —^1:2), produciendo el compuesto del título (80,1 g) que tenía el siguiente valor de propiedad física.
TLC: Rf: 0,20 (hexano: acetato de etilo = 2:3).
Ejemplo de referencia 10: 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-(Acetiloxi)-5-formiloctahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (Compuesto de referencia 10)
En una atmósfera de argón, se añadió un reactivo de Dess-Martin (299 mg) a una solución (4,0 ml) del Compuesto de referencia 9 (200 mg) en diclorometano a 0 °C, y luego se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa saturada de sulfito de sodio a la solución de reacción y luego se extrajo la solución resultante con acetato de etilo. Se lavó una capa orgánica con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, agua y solución salina, y se secó la solución resultante sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida, produciendo el compuesto del título (280 mg) que tenía el siguiente valor de propiedad física.
TLC: Rf: 0,56 (hexano: acetato de etilo = 1:2).
Ejemplo de referencia 11:
5-[(2-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}etil)sulfanil]-1-fenil-1H-tetrazol (Compuesto de referencia 11)
En una atmósfera de argón, se añadieron acetona (40 ml), 1-fenil-1H-tetrazol-5-tiol (68,6 g) y carbonato de potasio (5,07 g) a (2-bromometoxi)-terc-butildimetilsilano (8,37 g), y se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua a la solución de reacción y se extrajo la solución resultante con acetato de etilo. Se lavó una capa orgánica con solución salina saturada, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró la solución resultante a presión reducida, produciendo el compuesto del título (14,0 g) que tenía el siguiente valor de propiedad física. El compuesto así producido se usó en la siguiente reacción sin purificación. TLC: Rf: 0,48 (hexano: acetato de etilo = 9:1).
Ejemplo de referencia 12:
5-[(2-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}etil)sulfonil]-1-fenil-1H-tetrazol (Compuesto de referencia 12)
En un vaso de reacción, se añadió tolueno (45 ml), peróxido de hidrógeno acuoso al 30 % (9,92 g), tungstato de sodio dihidratado (115 mg) y cloruro de trioctilmetilamonio (141 mg). Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió gota a gota una solución (18 ml) del Compuesto de referencia 11 (14,0 g) en tolueno a la solución de reacción, y la solución resultante se agitó a 50 °C durante 2 horas. Se extrajo la solución de reacción con acetato de etilo y luego se lavó una capa orgánica con solución salina saturada. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida. Se purificó un residuo así producido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 9:1—1:1), produciendo el compuesto del título (12,1 g) que tenía el siguiente valor de propiedad física.
TLC: Rf: 0,17 (hexano: acetato de etilo = 9:1).
Ejemplo de referencia 13: 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-(Acetiloxi)-5-[(1E)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}prop-1-en-1N]octahidrocidopenta[b]piran-2-N}-1,3-tiazol-4-carboxNato de etilo (Compuesto de referencia 13)
En una atmósfera de argón, Se añadieron 1,2-dimetoxietano (76 ml) y Compuesto de referencia 12 (5,62 g) al Compuesto de referencia 10 (2,82 g) y se agitó la solución resultante a -60 °C. Se añadió gota a gota hexametildisilazida de litio/tolueno 0,5 M (22,9 ml) a la solución de reacción, y se agitó la solución resultante a -60 °C durante 40 minutos. Se añadió una solución acuosa de cloruro de amonio a la solución de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Se lavó una capa orgánica con solución salina saturada, luego se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a una presión reducida. Se purificó un residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 7: 1 — 5: 1), produciendo el compuesto del título (1,48 g) que tiene el siguiente valor de propiedad física. TLC: Rf: 0,60 (hexano: acetato de etilo = 2:1).
Ejemplo de referencia 14: 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-(Acetiloxi)-5-[(1E)-3-hidroxi-prop-1-en-1-il]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxiiato de etilo (Compuesto de referencia 14)
Se llevó a cabo el mismo procedimiento que en el Ejemplo de referencia 9 usando el Compuesto de referencia 13 para producir el compuesto del título que tiene el siguiente valor de propiedad física.
TLC: Rf 0,66 (acetato de etilo).
Ejemplo de referencia 15: 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-(Acetiloxi)-5-[(1E)-3-(3-fluorofenoxi)prop-1-en-1-il]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (Compuesto de referencia 15)
En una atmósfera de argón, se añadieron tetrahidrofurano (250 pl), N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (26 mg) y 3-fluorofenol (38 mg) al Compuesto de referencia 14 (30 mg), y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota tributilfosfina (37 pl) a la solución de reacción, y se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (26 mg) y tributilfosfina (37 pl) a la solución de reacción y se agitó la solución resultante durante 1 hora. Se concentró la solución de reacción a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 9:1 —^1:1), produciendo el compuesto del título (31 mg) que tenía el siguiente valor de propiedad física.
TLC: Rf: 0,79 (hexano: acetato de etilo = 1:2).
Ejemplo 1:
Ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-3-(3-fluorofenoxi)-1-propen-1-il]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 1)
Figure imgf000031_0001
Se añadieron metanol (1,0 ml) y una solución acuosa de hidróxido de sodio 2,0 M (0,20 ml) al Compuesto de referencia 15 (31 mg), y se agitó la solución resultante a temperatura ambiente. Se añadió resina AG50W-X8 (un nombre del producto) (200 mg) a la solución de reacción, y se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se filtró la solución de reacción y se concentró el filtrado a presión reducida, produciendo un compuesto de la presente invención (18,1 mg) que tenía los siguientes valores de propiedades físicas.
TLC: Rf: 0,47 (diclorometano: metanol: ácido acético = 90:10:1);
RMN de 1H (CDCla): 88,29, 7,19, 6,70-6,35, 5,83, 5,70, 5,19, 4,50, 4,13, 4,00, 2,69, 2,34-2,29, 1,94, 1,85, 1,68, 1,59.
Ejemplos 2-1 a 2-23:
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo de referencia 11 — Ejemplo de referencia 12 — Ejemplo de referencia 13 — Ejemplo de referencia 9 — Ejemplo de referencia 15 — Ejemplo 1, excepto que se usó un compuesto de bromo correspondiente en lugar de (2-bromometoxi)-ferc-butildimetilsilano, y se usó un compuesto de fenol correspondiente en lugar de 3-fluorofeno. De esta manera, se produjeron los siguientes compuestos.
Ejemplo 2-1:
Ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(1E)-5-(4-metoxifenoxi)-1-penten-1-il]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 2-1)
Figure imgf000032_0001
TLC: Rf: 0,47 (diclorometano: metanol: ácido acético = 90:10:1);
RMN de 1H (CDCla): 88,12, 6,85, 6,80, 5,54, 5,27, 5,10, 4,09, 3,94-3,80, 3,91, 3,76, 2,46, 2,30-2,15, 2,05, 1,95-1,73, 1,53, 1,36, 1,26.
Ejemplo 2-2:
Ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(1E)-4-fenoxM-buten-1-N]octahidrocidopenta[b]piran-2-N}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 2-2)
Figure imgf000032_0002
TLC: Rf 0,42 (diclorometano: metanol: ácido acético = 60:10:1);
RMN de 1H (CDCla): 88,30, 7,27, 6,93, 6,88, 5,66, 5,41, 5,17, 4,13, 4,00, 3,92, 2,65-2,50, 2,36-2,19, 1,92, 1,82, 1,63.
Ejemplo 2-3:
Ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(1E)-3-fenoxi-1-propen-1-il]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 2-3)
TLC: Rf: 0,10 (diclorometano: metanol: agua = 90:10:1);
RMN de 1H (CDCl3): 88,31; 7,29; 6,93; 5,87; 5,70; 5,19; 4,54; 4,13; 4,00; 2,69; 2,31; 2,26; 1,95; 1,85; 1,69-1,58. Ejemplo 2-4:
Ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-Hidroxi-5-[(1E)-5-fenoxi-1-penten-1-il]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 2-4)
Figure imgf000032_0003
TLC: Rf: 0,13 (diclorometano: metanol: agua = 90:10:1);
RMN de 1H (CDCl3): 88,29, 7,27, 6,92, 6,88, 5,62, 5,30, 5,17, 4,13-4,08, 3,97, 3,92-3,86, 2,61-2,51,2,32-2,19, 1,92­ 1,85, 1,83-1,76, 1,59-1,28.
Ejemplo 2-5:
Ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-3-(2-Fluorofenoxi)-1-propen-1-il]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il)-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 2-5)
Tiempo de retención de LC-MS/ELSD: 0,81 minutos;
MASA (IEN, Pos.): 420(M+H)+;
RMN de 1H (CDCI3): 58,29, 7,11-6,86, 5,86, 5,70, 5,18, 4,59, 4,12, 3,99, 2,70,2,30, 2,24, 1,92, 1,84, 1,70-1,54. Ejemplo 2-6:
Ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-3-(4-fluorofenoxi)-1-propen-1-il]-6-hidroxioctahidroddopenta[b]piran-2-il)-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 2-6)
Tiempo de retención de LC-MS/ELSD: 0,82 minutos;
MASA (IEN, Pos.): 420(M+H)+;
RMN de 1H (CDCI3): 58,31; 6,97; 6,84; 5,84; 5,69; 5,19; 4,48; 4,13; 3,98; 2,69; 2,39; 2,29; 1,95; 1,84; 1,71-1,57. Ejemplo 2-7:
Ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(1E)-3-(2-metilfenoxi)-1-propen-1-il]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 2-7)
Tiempo de retención de LC-MS/ELSD: 0,86 minutos;
MASA (IEN, Pos.): 416(M+H)+;
RMN de 1H (CDCI3): 58,29, 7,12, 6,86, 6,80, 5,86, 5,68, 5,19, 4,53, 4,13, 3,99, 2,68, 2,35-2,19, 2,24, 1,94, 1,84, 1,71­ 1,59.
Ejemplo 2-8:
Ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(1E)-3-(3-metilfenoxi)-1-propen-1-il]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 2-8)
Tiempo de retención de LC-MS/ELSD: 0,86 minutos;
MASA (IEN, Pos.): 416(M+H)+;
RMN de 1H (CDCI3): 58,30, 7,16, 6,77, 6,73, 6,71, 5,86, 5,69, 5,19, 4,51, 4,13, 3,96, 2,68, 2,33, 2,30-2,19, 1,94, 1,83, 1,71-1,59.
Ejemplo 2-9:
Ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-Hidroxi-5-[(1E)-3-(4-metilfenoxi)-1-propen-1-il]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 2-9)
Figure imgf000033_0001
Tiempo de retención de LC-MS/ELSD: 0,86 minutos;
MASA (IEN, Pos.): 416(M+H)+;
RMN de 1H (CDCI3): 58,30, 7,07, 6,80, 5,85, 5,69, 5,19, 4,50, 4,13, 3,99, 2,69, 2,34-2,21,2,29, 1,95, 1,84, 1,71-1,56.
Ejemplo 2-10:
Ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-3-(2-Clorofenoxi)-1-propen-1-il]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 2-10)
Tiempo de retención de LC-MS/ELSD: 0,86 minutos;
MASA (IEN, Pos.): 436(M+H)+;
RMN de 1H (CDCI3): 58,29, 7,36, 7,16, 6,93-6,87, 5,87, 5,73, 5,18, 4,60, 4,13, 3,98, 2,69, 2,34-2,19, 1,94, 1,83, 1,70­ 1,56.
Ejemplo 2-11:
Ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-3-(3-clorofenoxi)-1-propen-1-il]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3 tiazol-4-carboxílico (Compuesto 2-11)
Tiempo de retención de LC-MS/ELSD: 0,88 minutos;
MASA (IEN, Pos.): 436(M+H)+;
RMN de 1H (CDCI3): 88,30, 7,19, 6,93, 6,80, 5,84, 5,70, 5,19, 4,51, 4,13, 4,00, 2,70, 2,35-2,21, 1,95, 1,85, 1,66, 1,60.
Ejemplo 2-12:
Ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-3-(4-dorofenoxi)-1-propen-1-N]-6-hidroxioctahidrocidopenta[b]piran-2-N}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 2-12)
Tiempo de retención de LC-MS/ELSD: 0,88 minutos;
MASA (IEN, Pos.): 436(M+H)+;
RMN de 1H (CDCI3): 88,30, 7,23, 6,82, 5,84, 5,69, 5,19, 4,49, 4,13, 3,98, 2,70, 2,34-2,19, 1,94, 1,84, 1,69-1,58. Ejemplo 2-13:
Ácido 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-{(1E)-3-[2-(trifluorometoxi)fenoxi]-1-propen -1-N}octahidrocidopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 2-13)
Tiempo de retención de LC-MS/ELSD: 0,90 minutos;
MASA (IEN, Pos.): 486(M+H)+;
RMN de 1H (CDCI3): 88,30, 7,22, 6,99, 6,93, 5,84, 5,70, 5,18, 4,59, 4,12, 3,90, 2,70, 2,34-2,19, 1,94, 1,82, 1,69-1,54.
Ejemplo 2-14:
Ácido 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-{(1E)-3-[3-(trifluorometoxi)fenoxi]-1-propen -1-N}octahidrocidopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 2-14)
Tiempo de retención de LC-MS/ELSD: 0,93 minutos;
MASA (IEN, Pos.): 486(M+H)+;
RMN de 1H (CDCI3): 88,29, 7,27, 6,83, 6,77, 5,84, 5,70, 5,19, 4,52, 4,13, 3,99, 2,70, 2,34-2,21, 1,96, 1,85, 1,71-1,56.
Ejemplo 2-15:
Ácido 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-{(1E)-3-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-1-propen -1-N}octahidrocidopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 2-15)
Tiempo de retención de LC-MS/ELSD: 0,93 minutos;
MASA (IEN, Pos.): 486(M+H)+;
RMN de 1H (CDCI3): 88,31, 7,14, 6,89, 5,85, 5,70, 5,19, 4,51, 4,14, 4,00, 2,70, 2,35-2,20, 1,96, 1,85, 1,71-1,57. Ejemplo 2-16:
Ácido 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-{(1E)-3-[2-(trifluorometil)fenoxi]-1-propen-1-il}octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 2-16)
Figure imgf000034_0001
Tiempo de retención de LC-MS/ELSD: 0,89 minutos;
MASA (IEN, Pos.): 470(M+H)+;
RMN de 1H (CDCI3): 88,29, 7,54, 7,45, 7,01,6,98, 5,83, 5,73, 5,18, 4,63, 4,13, 4,00, 2,68, 2,37-2,18, 1,95, 1,85, 1,70­ 1,54.
Ejemplo 2-17:
Ácido 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-{(1E)-3-[3-(trifluorometil)fenoxi]-1-propen-1-il}octahidrociclopenta[b]piran-2il]-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 2-17)
Tiempo de retención de LC-MS/ELSD: 0,90 minutos;
MASA (IEN, Pos.): 470(M+H)+;
RMN de 1H (CDCI3): 88,30, 7,38, 7,20, 7,12, 7,06, 5,83, 5,71, 5,19, 4,56, 4,13, 3,99, 2,70, 2,34-2,21, 1,94, 1,84, 1,71­ 1,57.
Ejemplo 2-18:
Ácido 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-{(1E)-3-[4-(trifluorometil)fenoxi]-1-propen-1-il}octahidrocidopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 2-18)
Tiempo de retención de LC-MS/ELSD: 0,91 minutos;
MASA (IEN, Pos.): 470(M+H)+;
RMN de 1H (CDCI3): 88,31, 7,54, 6,97, 5,86, 5,72, 5,20, 4,57, 4,14, 4,00, 2,70, 2,35-2,22, 1,97, 1,86, 1,79-1,58. Ejemplo 2-19:
Ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(1E)-3-(2-metoxifenoxi)-1-propen-1-il]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 2-19)
Tiempo de retención de LC-MS/ELSD: 0,78 minutos;
MASA (IEN, Pos.): 432(M+H)+;
RMN de 1H (CDCI3): 88,30, 6,97-6,85, 5,89, 5,67, 5,18, 4,60, 4,11, 3,99, 2,67, 2,33-2,17, 1,92, 1,82, 1,70-1,56. Ejemplo 2-20:
Ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(1E)-3-(3-metoxifenoxi)-1-propen-1-il]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 2-20)
Tiempo de retención de LC-MS/ELSD: 0,81 minutos;
MASA (IEN, Pos.): 432(M+H)+;
RMN de 1H (CDCI3): 88,30, 7,17, 6,53-6,47, 5,86, 5,70, 5,20, 4,50, 4,13, 4,00, 3,79, 2,69, 2,34-2,21, 1,94, 1,86, 1,72­ 1,58.
Ejemplo 2-21:
Ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(1E)-3-(4-metoxifenoxi)-1-propen-1-il]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 2-21)
Tiempo de retención de LC-MS/ELSD: 0,79 minutos;
MASA (IEN, Pos.): 432(M+H)+;
RMN de 1H (CDCI3): 88,30, 6,90-6,79, 5,84, 5,67, 5,18, 4,46, 4,13, 3,97, 3,77, 2,68, 2,34-2,21, 1,93, 1,83, 1,70-1,55.
Ejemplo 2-22:
Ácido 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-{(1E)-5-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-1-penten-1-il}octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 2-22)
TLC: Rf: 0,52 (diclorometano: metanol: ácido acético = 90:10:1);
RMN de 1H (CDCI3): 88,15, 7,13, 6,85, 5,55, 5,28, 5,12, 4,11, 3,94, 3,89, 2,49, 2,21,2,07, 1,96, 1,89-1,73, 1,54, 1,35.
Ejemplo 2-23:
Ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-5-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-1-penten-1-il]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 2-23)
Figure imgf000036_0001
Tiempo de retención de LC-MS/ELSD: 0,99 minutos;
MASA (IEN, Pos.): 482(M+H)+;
RMN de 1H (CDCls): 88,25, 6,68, 6,63, 5,59, 5,30, 5,15, 4,11, 3,93, 3,89, 2,54, 2,32-2,18, 1,91-1,79, 1,61-1,45.
Ejemplo 3:
(2R,4aR,5R,6R,7aS)-2-[4-(Hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(1E)-5-(4-metoxifenoxi)-1-penten-1-il]octahidrociclopenta[b]piran-6-ol (Compuesto 3)
Figure imgf000036_0002
Se añadieron tetrahidrofurano (1,0 ml) y borohidruro de litio (10 mg) al Compuesto 2-1 (62 mg), y se agitó la solución resultante a 50 °C durante 17 horas. Se añadió una solución acuosa de ácido clorhídrido 1 M a la solución de reacción, y se extrajo la solución resultante con acetato de etilo. Se lavó una capa orgánica con solución salina saturada, luego se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a una presión reducida. Se purificó un residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 1: 1 ^ 0: 100), produciendo un compuesto de la presente invención (32 mg) que tenía los siguientes valores de propiedades físicas. TLC: Rf: 0,52 (acetato de etilo);
RMN de 1H (CDCh): 87,20, 6,83, 5,61, 5,31, 5,17, 4,77, 4,17, 3,93, 3,90, 3,78, 2,58, 2,29-2,13, 1,98-1,77, 1,59-1,50.
Ejemplo 4: 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-Hidroxi-5-[(1E)-5-(4-metoxifenoxi)-1-penten-1-il]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxilato de isopropilo (Compuesto 4)
Figure imgf000036_0003
Se añadieron N N-dimetilformamida (1,0 ml), yoduro de isopropilo (30 jl) y carbonato de potasio (70 mg) al Compuesto 2-1 (11,8 mg), y se agitó la solución resultante a 50 °C a temperatura ambiente durante 20 horas. Se añadió una solución acuosa de ácido clorhídrido 1 M a la solución de reacción, y se extrajo la solución resultante con acetato de etilo. Se lavó una capa orgánica con agua y solución salina saturada, luego se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a una presión reducida. Se purificó un residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 9:1 ^ 1:2), produciendo un compuesto de la presente invención (5,8 mg) que tenía los siguientes valores de propiedades físicas.
TlC: Rf: 0,71 (hexano: acetato de etilo = 1:3);
RMN de 1H (CDCla): 88,14, 6,84, 5,61, 5,30, 5,28, 5,18, 4,15, 3,94, 3,90, 3,78, 2,56, 2,26, 2,00-1,77, 1,39.
Ejemplos 4-2 a 4-3:
Se llevó a cabo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 4, excepto que se usó cada uno del Compuesto 2-2 y el Compuesto 2-16 en lugar del Compuesto 1. De esta manera, se produjeron compuestos de la presente invención que tenían los siguientes valores de propiedades físicas.
Ejemplo 4-2: 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-Hidroxi-5-[(1E)-4-fenoxM-buten-1-N]octahidrocidopenta[b]piran-2-N}-1,3-tiazol-4-carboxilato de isopropilo (Compuesto 4-2)
Figure imgf000037_0001
TLC: Rf: 0,82 (diclorometano: metanol = 9:1);
RMN de 1H (CDCls): 87,99, 7,47, 7,17-7,13, 7,08-7,04, 4,79, 4,66, 4,39, 3,91, 3,74, 3,37, 3,07-2,88, 2,54-2,42, 1,90­ 1,79, 1,39.
Ejemplo 4-3: 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-{(1E)-3-[2-(trifluorometil)fenoxi]-1-propen-1-il}octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxilato de isopropilo (Compuesto 4-3)
Figure imgf000037_0002
Tiempo de retención de LC-MS/ELSD: 1,09 minutos;
MASA (IEN, Pos.): 512(M+H)+;
RMN de 1H (CDCls): 88,15, 7,57, 7,47, 7,01,5,84, 5,74, 5,28, 5,20, 4,64, 4,17, 3,98, 2,68, 2,29, 1,97, 1,81, 1,69-1,52, 1,39.
Ejemplo 5:
Ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-3-(benciloxi)-1-propen-1-il]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 5)
Figure imgf000037_0003
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo de referencia 11 ^ Ejemplo de referencia 12 ^ Ejemplo de referencia 13 ^ Ejemplo 1, excepto que se usó éter bencil-2-bromoetílico en lugar de (2-bromometoxi)-terc-butildimetilsilano. De esta manera, se produjo un compuesto de la presente invención que tenía los siguientes valores de propiedades físicas.
TLC: Rf 0,09 (diclorometano: metanol: agua = 90:10:1);
RMN de 1H (CDCla): 88,30, 7,37-7,25, 5,87, 5,74, 5,56, 5,48, 5,18, 4,52, 4,51,4,13-3,84, 4,02, 3,01-2,91,2,65, 2,40­ 2,16, 1,92, 1,83, 1,70-1,53(mezcla de cis,trans, cis/trans= 3/7).
Ejemplo 6:
Ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[3-(benciloxi)propil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 6)
Figure imgf000038_0001
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo de referencia 11 — Ejemplo de referencia 12 — Ejemplo de referencia 13, excepto que se usó éter bencil-2-bromoetílico en lugar de (2-bromometoxi)-fercbutildimetilsilano, produciendo así un compuesto. Se añadieron etanol (0,5 ml), agua (1,0 ml), tosilhidrazina (134 mg) y acetato de sodio (118 mg) al compuesto (35 mg), y se agitó la solución resultante a 80 °C durante 2 días. Se añadió agua a la solución de reacción y se extrajo la solución resultante con acetato de etilo. Entonces, se secó una capa orgánica lavada con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y solución salina saturada, sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida. Se purificó un residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 9:1 —^3:1 —>7:3) para producir un compuesto. Se llevó a cabo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, usando el compuesto para producir un compuesto de la presente invención. TLC: Rf: 0,13 (diclorometano: metanol: agua = 90:10:1);
RMN de 1H (CDCla): 88,29, 7,34-7,27, 5,16, 4,51,4,15, 3,92, 3,52, 2,29-2,15, 2,10-1,90, 1,79-1,71, 1,69-1,62, 1,57­ 1,47.
Ejemplo 7:
Ácido 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-Hidroxi-5-(3-fenoxipropil)octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 7)
Figure imgf000038_0002
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo de referencia 11 — Ejemplo de referencia 12 — Ejemplo de referencia 13 — Ejemplo de referencia 9 — Ejemplo de referencia 15, excepto que se usó (2-bromometoxi)-ferc-butildimetilsilano, y se usó fenol en lugar de 3-fluorofenol, produciendo así un compuesto. Se añadieron etanol (1,0 ml), agua (2,0 ml), tosilhidrazina (298 mg) y acetato de sodio (262 mg) al compuesto (75 mg), y se agitó la solución resultante a 80 °C durante 3 días. Se añadió agua a la solución de reacción y se extrajo la solución resultante con acetato de etilo. Se lavó una capa orgánica con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y solución salina saturada, luego se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a una presión reducida. Se purificó un residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 92:8— 3:1—65:35), produciendo un compuesto. Se llevó a cabo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, usando el compuesto para producir un compuesto de la presente invención (53,7 mg).
TLC: Rf: 0,46 (cloroformo: metanol: ácido acético = 90:10:1);
RMN de 1H (CDCla): 88,30, 7,30-7,24, 6,96-6,88, 5,17, 4,18-4,15, 4,004,00-3,93, 2,31-2,20, 2,05-1,90, 1,76-1,44.
Ejemplos 7-2 a 7-3:
Se llevó a cabo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 7, excepto que se usó un compuesto de bromo correspondiente en lugar de (2-bromometoxi)-ferc-butildimetilsilano. De esta manera, se produjeron compuestos de la presente invención que tenían los siguientes valores de propiedades físicas.
Ejemplo 7-2:
Ácido 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-(5-fenoxipentil)octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 7-2)
Figure imgf000039_0001
TLC: Rf: 0,14 (diclorometano: metanol: agua = 90:10:1);
RMN de 1H (CDCl3): 88,30, 7,26, 6,92, 6,88, 5,17, 4,15, 3,96, 3,91, 2,28-2,21,2,06-1,91, 1,81, 1,67, 1,55-1,31.
Ejemplo 7-3:
Ácido 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-Hidroxi-5-(4-fenoxibutN)octahidrocidopenta[b]piran-2-N]-1,3-tiazol-4-carboxíNco (Compuesto 7-3)
TLC: Rf 0,42 (diclorometano: metanol: ácido acético = 60:10:1);
RMN de 1H (CDCl3): 88,29, 7,28, 6,92, 6,89, 5,17, 4,19-4,11, 3,97, 4,00-3,92, 2,29-2,20, 2,07-1,93, 1,83, 1,70-1,54, 1,44.
Ejemplo de referencia 16: 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-(acetiloxi)-5-[(1E)-3-oxooct-1-en-1-il]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (Compuesto de referencia 16)
En una atmósfera de argón, Se añadió fosfato de potasio (206 mg) a una solución del compuesto de referencia 10 (179 mg) y dimetil(2-oxoheptil)fosfonato (216 mg) en tetrahidrofurano (2,0 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadió agua a la solución de reacción y se extrajo la solución resultante con acetato de etilo. Se lavó una capa orgánica con agua y solución salina saturada, luego se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a una presión reducida. Se purificó un residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1—»1:1), produciendo el compuesto del título (125 mg) que tenía el siguiente valor de propiedad física.
TLC: Rf: 0,41 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
Ejemplo de referencia 17: 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-(Acetiloxi)-5-[(1E)-3,3-difluorooct-1-en-1-il]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (Compuesto de referencia 17)
Se añadió trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminosulfuro (0,5 ml) al Compuesto de referencia 16 (50 mg), y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 días. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la solución de reacción y se extrajo la solución resultante con acetato de etilo. Se lavó una capa orgánica con agua y solución salina saturada, luego se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a una presión reducida. Se purificó un residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1—1:1), produciendo el compuesto del título (125 mg) que tenía el siguiente valor de propiedad física.
TLC: Rf: 0,50 (hexano: acetato de etilo = 2:1);
Ejemplo 8:
Ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-3,3-Difluoro-1-octen-1-il]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 8)
Figure imgf000039_0002
Se llevó a cabo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 usando el Compuesto de Referencia 17, produciendo un compuesto de la presente invención que tenía los siguientes valores de propiedades físicas.
TLC: Rf: 0,53 (cloroformo: metanol: ácido acético = 5:1:0,1);
RMN de 1H (CDCI3): 88,32, 5,92, 5,74-5,62, 5,20, 4,14, 4,05-3,99, 2,69, 2,33-2,24, 2,05-1,86, 1,75-1,55, 1,45, 1,35­ 1,16, 0,90.
Ejemplo de referencia 18: 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-(acetiloxi)-5-[(1E)-4,4-difluoro-3-hidroxioct-1-en-1-N]octahidrocidopenta[b]piran-2-N}-1,3-tiazol-4-carboxNato de etilo (Compuesto de referencia 18)
Se llevó a cabo el mismo procedimiento que en el Ejemplo de referencia 16, excepto que se usó dimetil(3,3-difluoro-2-oxo-heptil)fosfonato en lugar de dimetil(2-oxoheptil)fosfonato, produciendo así un compuesto. En una atmósfera de argón, se añadió cloruro de cerio heptahidratado (22 mg) a una solución del compuesto (29 mg) en metanol (1,0 ml), y se agitó la solución resultante a 0 °C. Se añadió borohidruro de sodio (2,2 mg) a la solución de reacción, y se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa de ácido clorhídrido 1,0 M a la solución de reacción, y se extrajo la solución resultante con acetato de etilo. Se lavó una capa orgánica con solución salina saturada, luego se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a una presión reducida. Se purificó un residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 95:5—»1:1), produciendo el compuesto del título (9,6 mg) que tiene el siguiente valor de propiedad física.
TLC: Rf: 0,52 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
Ejemplo 9:
Ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-4,4-difluoro-3-hidroxi-1-octen-1-il]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 9)
Figure imgf000040_0001
Se llevó a cabo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 usando el Compuesto de Referencia 18, produciendo un compuesto de la presente invención que tenía los siguientes valores de propiedades físicas.
TLC: Rf 0,14 (acetato de etilo: metanol = 4:1);
RMN de 1H (CDCla): 88,31, 5,78, 5,69, 5,19, 4,30-4,19, 4,13, 4,00, 2,69, 2,35-2,16, 2,00-1,77, 1,70-1,48, 1,46-1,37, 0,92.
Ejemplo de referencia 19: 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-(Acetiloxi)-5-[(E)-2-yodoetenil]octahidrociclopenta[b]piran-2-il)-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (Compuesto de referencia 19)
Bajo una corriente de nitrógeno, Se añadió gota a gota una solución de yodoformo (15,0 g) y Compuesto de referencia 10 (5,58 g) en tetrahidrofurano (50 ml) a una solución de cloruro de cromo (13,1 g) en tetrahidrofurano (90 ml) a 0 °C, y se agitó la solución resultante a 0 °C durante 3 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la solución de reacción, y la solución resultante se filtró a través de Celite. Se añadió solución salina saturada a un filtrado para separar una capa orgánica. Se extrajo una capa acuosa con acetato de etilo, se combinó el extracto resultante con la capa orgánica, y se secó la solución resultante sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida. Se purificó un residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 10: 1 — 4: 1), produciendo el compuesto del título (3,85 g) que tiene el siguiente valor de propiedad física. TLC: Rf: 0,61 (hexano: acetato de etilo = 1:1).
Ejemplo de referencia 20: 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-(Acetiloxi)-5-[(1E)-5-(4-cianofenil)-3-hidroxipent-1-en-1-il]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (Compuesto de referencia 20)
En una atmósfera de argón, Se añadieron 4-(3-oxo-propil)-benzonitrilo (32,4 mg), cloruro de cromo (50 mg) y cloruro de níquel (0,3 mg) a una solución del compuesto de referencia 19 (50 mg) en dimetilsulfóxido (1,5 ml), y se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua a la solución de reacción y se extrajo la solución resultante con acetato de etilo. Se lavó una capa orgánica con agua y solución salina saturada, luego se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a una presión reducida. Se purificó un residuo obtenido mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1—1:2), produciendo el compuesto del título (32,3 mg) que tenía el siguiente valor de propiedad física.
TLC: Rf: 0,22 (hexano: acetato de etilo = 1:1).
Ejemplo 10:
Ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-5-(4-cianofenil)-3-hidroxi-1-penten-1-il]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 10)
Figure imgf000041_0001
Se llevó a cabo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 usando el Compuesto de Referencia 20, produciendo un compuesto de la presente invención que tenía los siguientes valores de propiedades físicas.
TLC: Rf: 0,57 (diclorometano: metanol = 4:1);
RMN de 1H (CD3OD): 88,34, 7,63, 7,37, 5,64, 5,57, 5,13, 4,13, 4,04, 3,89, 3,79, 2,60, 2,41, 2,27, 2,17, 1,95-1,80, 1,70-1,55. Ejemplos 10-2 a 10-6:
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo de referencia 20 ^ Ejemplo 1, excepto que se usó el Compuesto de referencia 19, y se usó un compuesto de aldehido correspondiente en lugar de 4-(3-oxo-propil)-benzonitrilo. De esta manera, se produjeron compuestos de la presente invención que tenían los siguientes valores de propiedades físicas.
Ejemplo 10-2:
Ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(1E)-3-hidroxi-1-octen-1-il]octahidrociclopenta[b]piran-2-il)-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 10-2)
Figure imgf000041_0002
TLC: Rf: 0,43 (cloroformo: metanol: ácido acético = 5:1:0,1);
RMN de 1H (CDCla): 88,30, 5,65, 5,50, 5,19, 4,15-4,09, 2,62, 2,35-2,17, 1,97-1,81, 1,67-1,51, 1,41-1,27, 0,89.
Ejemplo 10-3:
Ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-5-Ciclopentil-3-hidroxi-1-penten-1-il]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il)-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 10-3)
Figure imgf000041_0003
TLC: Rf: 0,44 (diclorometano: metanol: ácido acético = 90:10:1);
RMN de 1H (CD3OD): 88,34, 5,61-5,43, 5,13, 4,12, 3,99, 3,83, 2,51, 2,38, 2,25, 2,22, 1,90, 1,78, 1,66-1,47, 1,47­ 1,29, 1,19-1,05.
Ejemplo 10-4:
Ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(1E)-3-hidroxi-5-(2-naftil)-1-penten-1-il]octahidrociclopenta[b]piran-2-il} 1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 10-4)
TLC: Rf: 0,70 (diclorometano: metanol = 4:1);
RMN de 1H (CD3OD): 88,34, 7,79-7,74, 7,64, 7,45-7,33, 5,72, 5,51,5,12, 4,13-4,07, 3,89, 2,87, 2,53, 2,39, 2,24, 2,10, 1,94, 1,70-1,55.
Ejemplo 10-5:
Ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(1E)-3-hidroxi-1-decen-1-N]octahidrocidopenta[b]piran-2-N}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 10-5)
TLC: Rf: 0,48 (diclorometano: metanol = 4:1);
RMN de 1H (CD3OD): 88,33, 5,59, 5,50, 5,14, 4,13, 4,01, 3,88, 2,51, 2,38, 2,24, 2,10, 1,92, 1,72-1,48, 1,39-1,29, 0,90.
Ejemplo 10-6:
Ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(1E)-3-hidroxi-4-fenil-1-buten-1-il]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 10-6)
Figure imgf000042_0001
TLC: Rf: 0,48 (diclorometano: metanol: ácido acético = 5:1:0,1);
RMN de 1H (DMSO-da): 88,44, 7,27-7,12, 5,56-5,45, 5,36, 5,27, 5,11,4,78, 4,71,4,12, 3,98, 3,65, 3,16, 2,78­ 2,61,2,35-2,19, 2,04, 1,96, 1,68, 1,53-1,23.
Ejemplos 11-1 a 11-2:
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo de referencia 11 ^ Ejemplo de referencia 12 ^ Ejemplo de referencia 13 ^ Ejemplo de referencia 9 ^ Ejemplo 1, excepto que se usó un compuesto de bromo correspondiente en lugar de (2-bromometoxi)-terc-butildimetilsilano. De esta manera, se produjeron compuestos de la presente invención que tenían los siguientes valores de propiedades físicas.
Ejemplo 11-1:
Ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(1E)-4-hidroxi-1-octen-1-il]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 11-1)
Figure imgf000042_0002
TLC: Rf 0,40 (diclorometano: metanol: agua = 50:10:1);
RMN de 1H (CDCh): 88,30, 5,61,5,38, 5,18, 4,12, 3,94, 3,64, 2,62, 2,33-2,14, 1,92, 1,81, 1,65-1,54, 1,46, 1,34, 1,26, 0,91.
Ejemplo 11-2:
Ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E,4S)-4-(1-etilciclobutil)-4-hidroxi-1-buten-1-il]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 11-2)
Figure imgf000043_0001
TLC: Rf: 0,16 (diclorometano: metanol = 9:1);
RMN de 1H (CD3OD): 88,34, 5,63, 5,34, 5,13, 4,12, 3,84, 3,52, 2,51, 2,37, 2,21, 2,05-1,95, 1,93-1,74, 1,74-1,57, 0,93.
Ejemplo de referencia 21: 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-(acetiloxi)-5-[(1E,3S)-3-hidroxioct-1-en-1-il]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (Compuesto de referencia 21)
En una atmósfera de argón, Se añadieron una solución 1,0 M de (R)-CBS-tetrahidrofurano (40 jl) y complejo de borano-sulfuro de dimetilo/diclorometano 1,0 M (100 jl) a una solución del Compuesto de referencia 16 (70 mg) en tetrahidrofurano (1 ml), y se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió etanol a la solución de reacción, y se concentró la solución resultante a presión reducida. Se purificó un residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1—^1:1), produciendo el compuesto del título (63 mg) que tenía el siguiente valor de propiedad física.
TLC: Rf: 0 , 2 8 (hexano: acetato de etilo = 3:2).
Ejemplo 12:
Ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(1E,3S)-3-hidroxi-1-octen-1-il]octahidrociclo penta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 12)
Figure imgf000043_0002
Se llevó a cabo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 usando el Compuesto de Referencia 21, produciendo un compuesto de la presente invención que tenía los siguientes valores de propiedades físicas.
TLC: Rf: 0,40 (cloroformo: metanol: ácido acético = 5:1:0,1);
RMN de 1H (DMSO-d6): 88,44; 5,45; 5,36; 5,12; 4,73; 4,54; 4,01; 3,87; 3,70; 2,37; 2,36-2,22; 2,08; 1,96; 1,54-1,25.
Ejemplo de referencia 22: 2-[(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-({[terf-Butil(difenil)silil]oxi}metil)-6-hidroxioctahidro ciclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxilato de propan-2-ilo (Compuesto de referencia 22)
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 1—Ejemplo 4 usando el Compuesto de referencia 8 , produciendo el compuesto del título que tenía el siguiente valor de propiedad física.
TLC: Rf: 0,20 (hexano: acetato de etilo = 3:1).
Ejemplo de referencia 23: 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-({[terc-Butil(difenil)silil]oxi}metil)-6-[(oxan-2-il)oxi]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxilato de propan-2-ilo (Compuesto de referencia 23)
Bajo una corriente de nitrógeno, se añadieron para-toluenosulfonato de piridinio (2,3 g) y 3,4-dihidro-2H-pirano (15,9 g) a una solución del Compuesto de referencia 22 (54,8 g) en diclorometano (20 ml), y se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la solución de reacción y se extrajo la solución resultante con acetato de etilo. Se lavó una capa orgánica con agua y solución salina saturada, luego se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a una presión reducida. Se purificó un residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 1:1—1:2), produciendo el compuesto del título (38,8 g) que tenía el siguiente valor de propiedad física.
TLC: Rf: 0,50 (hexano: acetato de etilo = 3:1).
Ejemplo de referencia 24: 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-(Hidroximetil)-6-[(oxan-2-il)oxi]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxilato de propan-2-ilo (Compuesto de referencia 24)
Se llevó a cabo el mismo procedimiento que en el Ejemplo de referencia 9 usando el Compuesto de referencia 23 para producir el compuesto del título que tiene el siguiente valor de propiedad física.
TLC: Rf: 0,40 (hexano: acetato de etilo = 1:2).
Ejemplo de referencia 25: 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(E)-2-Metoxietenil]-6-[(oxan-2-il)oxi]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxilato de propan-2-ilo (Compuesto de referencia 25)
Se llevó a cabo el mismo procedimiento que en el Ejemplo de referencia 10, usando el Compuesto de referencia 24 para producir un compuesto. Se añadió tetrahidrofurano (1,0 ml) al compuesto (120 mg) para disolver el compuesto en el mismo (una solución A). Se añadió ferc-butóxido de potasio al 85 % (63,5 mg) a una solución de cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (194 mg) en tetrahidrofurano (1,4 ml) a 0 °C, y se agitó la solución resultante durante 10 minutos. Se añadió la solución A gota a gota a la solución de reacción, y la solución resultante se agitó a 0 °C durante 20 minutos. Se añadió una solución acuosa de cloruro de amonio a la solución de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Se lavó una capa orgánica con solución salina saturada, luego se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a una presión reducida. Se purificó un residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 9:1 — 7:3), produciendo el compuesto del título (24,8 mg) que tiene el siguiente valor de propiedad física.
TLC: Rf: 0,42 (hexano: acetato de etilo = 7:3).
Ejemplo de referencia 26: 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-(2-oxoetil)octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxilato de propan-2-ilo (Compuesto de referencia 26)
En una atmósfera de argón, se añadió ácido para-toluenosulfónico monohidratado (478 mg) a una solución del Compuesto de referencia 25 (3,8 g) en acetona (138 ml)/agua (12 ml) a 0 °C, y se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la solución de reacción y se extrajo la solución resultante con acetato de etilo. Se lavó una capa orgánica con solución salina saturada, luego se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a una presión reducida. Se purificó un residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 2:3—1:4—0:10—acetato de etilo: metanol = 9:1), produciendo el compuesto del título (2,27 g) que tenía el siguiente valor de propiedad física.
TLC: Rf 0,22 (acetato de etilo).
Ejemplo de referencia 27: 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-(Acetiloxi)-5-(2-oxoetil)octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxilato de propan-2-ilo (Compuesto de referencia 27)
En una atmósfera de argón, se añadieron trietilamina (2,15 ml), anhídrido acético (0,728 ml) y N,N-dimetil-4-aminopiridina (39 mg) a una solución del Compuesto de referencia 26 (2,27 g) en diclorometano (40 ml) a 0 °C, y se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió una solución acuosa de cloruro de amonio a la solución de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Se lavó una capa orgánica con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y solución salina saturada, luego se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a una presión reducida. Se purificó un residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 7:3—^1:1), produciendo el compuesto del título (2,28 g) que tenía el siguiente valor de propiedad física. TLC: Rf: 0,48 (hexano: acetato de etilo = 4:6).
Ejemplo de referencia 28: 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-(Acetiloxi)-5-(2-hidroxietil)octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxilato de propan-2-ilo (Compuesto de referencia 28)
Se añadió borohidruro de sodio (328 mg) a una solución del Compuesto de Referencia 27 (2,28 g) en metanol (50 ml) a 0 °C, y se agitó la solución resultante durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa de cloruro de amonio a la solución de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Se lavó una capa orgánica con solución salina saturada, luego se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a una presión reducida. Se purificó un residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 1:1—1:3), produciendo el compuesto del título (2,04 g) que tenía el siguiente valor de propiedad física.
TLC: Rf: 0,38 (hexano: acetato de etilo = 3:7).
Ejemplos 13-1 a 13-21:
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo de referencia 15 — Ejemplo 1, excepto que se usó el Compuesto de referencia 28 y se usó 3-fluorofenol o un compuesto fenólico correspondiente al mismo. De esta manera, se produjeron compuestos de la presente invención que tenían los siguientes valores de propiedades físicas.
Ejemplo 13-1:
Ácido 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-(2-fenoxietN)octahidrocidopenta[b]piran-2-N]-1,3-tiazol-4-carboxíNco (Compuesto 13-1)
Figure imgf000045_0001
TLC: Rf: 0,26 (diclorometano: metanol: ácido acético = 90:10:1);
RMN de 1H (DMSO-da): 88,42, 7,26, 6,91,6,90, 5,06, 4,81, 4,10-3,99, 3,68, 2,21-2,08, 1,87-1,75, 1,70-1,55.
Ejemplo 13-2:
Ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[2-(3-metilfenoxi)etil]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 13-2)
Figure imgf000045_0002
Tiempo de retención de LC-MS/ELSD: 0,86 minutos;
MASA (IEN, Pos.): 404(M+H)+;
RMN de 1H (DMSO-d6): 88,40, 7,13, 6,72-6,67, 5,05, 4,79, 4,09-3,98, 3,71-3,63, 2,26, 2,19-2,05, 1,84-1,72, 1,65, 1,56.
Ejemplo 13-3:
Ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[2-(2-metilfenoxi)etil]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 13-3)
Tiempo de retención de LC-MS/ELSD: 0,87 minutos;
MASA (IEN, Pos.): 404(M+H)+;
RMN de 1H (DMSO-d6): 88,35, 7,12, 7,11, 6,89, 6,80, 5,06, 4,80, 4,06, 3,69, 2,15, 2,12,1,84, 1,66, 1,57.
Ejemplo 13-4:
Ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[2-(4-metilfenoxi)etil]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 13-4)
Tiempo de retención de LC-MS/ELSD: 0,86 minutos;
MASA (IEN, Pos.): 404(M+H)+;
RMN de 1H (DMSO-d6): 88,40, 7,05, 6,79, 5,05, 4,78, 4,00, 3,66, 2,21,2,16, 1,81, 1,67, 1,55.
Ejemplo 13-5:
Ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[2-(2-fluorofenoxi)etil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 13-5)
Tiempo de retención de LC-MS/ELSD: 0,82 minutos;
MASA (IEN, Pos.): 408(M+H)+;
RMN de 1H (DMSO-da): 88,36, 7,21-7,10, 6,91, 5,05, 4,82, 4,13, 4,05, 3,67, 2,17, 1,83, 1,65, 1,56.
Ejemplo 13-6:
Ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[2-(3-fluorofenoxi)etN]-6-hidroxioctahidrocidopenta[b]piran-2-N}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 13-6)
Tiempo de retención de LC-MS/ELSD: 0,83 minutos;
MASA (IEN, Pos.): 408(M+H)+;
RMN de 1H (DMSO-d6): 88,42, 7,29, 6,75, 5,06, 4,82, 4,07, 3,67, 2,12, 1,81, 1,65, 1,55.
Ejemplo 13-7:
Ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 13-7)
Tiempo de retención de LC-MS/ELSD: 0,82 minutos;
MASA (IEN, Pos.): 408(M+H)+;
RMN de 1H (DMSO-d6): 88,41, 7,10, 6,93, 5,06, 4,82, 4,05, 3,67, 2,16, 2,11, 1,79, 1,65, 1,55.
Ejemplo 13-8:
Ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[2-(2-clorofenoxi)etil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 13-8)
Tiempo de retención de LC-MS/ELSD: 0,86 minutos;
MASA (IEN, Pos.): 424(M+H)+;
RMN de 1H (DMSO-d6): 88,41, 7,40, 7,28, 7,11, 6,96, 5,05, 4,80, 4,15, 4,06, 3,69, 2,17, 1,85, 1,65, 1,60.
Ejemplo 13-9:
Ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[2-(3-clorofenoxi)etil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 13-9)
Tiempo de retención de LC-MS/ELSD: 0,88 minutos;
MASA (IEN, Pos.): 424(M+H)+;
RMN de 1H (DMSO-d6): 88,41, 7,28, 6,94, 6,89, 5,05, 4,80, 4,08, 3,67, 2,14, 1,80, 1,65, 1,55.
Ejemplo 13-10:
Ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[2-(4-clorofenoxi)etil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 13-10)
Tiempo de retención de LC-MS/ELSD: 0,88 minutos;
MASA (IEN, Pos.): 424(M+H)+;
RMN de 1H (DMSO-d6): 88,40, 7,30, 6,93, 5,05, 4,80, 4,05, 3,67, 2,14, 1,80, 1,64, 1,55.
Ejemplo 13-11:
Ácido 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-{2-[2-(trifluorometoxi)fenoxi]etil}octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 13-11) Tiempo de retención de LC-MS/ELSD: 0,91 minutos;
MASA (IEN, Pos.): 474(M+H)+;
RMN de 1H (DMSO-d6): 88,35, 7,33, 7,20, 6,98, 5,04, 4,81, 4,15, 4,06, 3,67, 2,16, 1,83, 1,65, 1,57.
Ejemplo 13-12:
Ácido 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-{2-[3-(trifluorometoxi)fenoxi]etil}octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 13-12)
Figure imgf000047_0001
Tiempo de retención de LC-MS/ELSD: 0,93 minutos;
MASA (IEN, Pos.): 474(M+H)+;
RMN de 1H (DMSO-da): 88,40, 7,39, 6,96, 6,89, 5,06, 4,81,4,10, 3,68, 2,15, 1,81, 1,63, 1,55.
Ejemplo 13-13:
Ácido 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-{2-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]etil}octahidrocidopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 13-13)
Tiempo de retención de LC-MS/ELSD: 0,93 minutos;
MASA (IEN, Pos.): 474(M+H)+;
RMN de 1H (DMSO-d6): 88,40, 7,26, 7,00, 5,06, 4,80, 4,07, 3,68, 2,25-2,04, 1,81, 1,65, 1,55.
Ejemplo 13-14:
Ácido 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-{2-[2-(trifluorometil)fenoxi]etil}octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 13-14)
Tiempo de retención de LC-MS/ELSD: 0,90 minutos;
MASA (IEN, Pos.): 458(M+H)+;
RMN de 1H (DMSO-d6): 88,42, 7,60, 7,59, 7,21, 7,06, 5,06, 4,80, 4,21,4,07, 3,69, 2,19-2,05, 1,83, 1,65, 1,58.
Ejemplo 13-15:
Ácido 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-{2-[3-(trifluorometil)fenoxi]etil}octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 13-15)
Tiempo de retención de LC-MS/ELSD: 0,92 minutos;
MASA (IEN, Pos.): 458(M+H)+;
RMN de 1H (DMSO-d6): 88,40, 7,50, 7,23, 5,06, 4,81, 4,15, 4,06, 3,69, 2,17, 1,83, 1,65, 1,56.
Ejemplo 13-16:
Ácido 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-{2-[4-(trifluorometil)fenoxi]etil}octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 13-16)
Tiempo de retención de LC-MS/ELSD: 0,92 minutos;
MASA (IEN, Pos.): 458(M+H)+;
RMN de 1H (DMSO-d6): 88,39, 7,63, 7,09, 5,06, 4,81, 4,16, 4,06, 3,70, 2,15, 1,83, 1,65, 1,56.
Ejemplo 13-17:
Ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[2-(2-metoxifenoxi)etil]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 13-17)
Tiempo de retención de LC-MS/ELSD: 0,78 minutos;
MASA (IEN, Pos.): 420(M+H)+;
RMN de 1H (DMSO-d6): 88,38, 6,94, 6,86, 5,05, 4,79, 4,05, 3,74, 3,67, 2,14, 1,81, 1,67, 1,56.
Ejemplo 13-18:
Ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[2-(3-metoxifenoxi)etil]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 13-18)
Tiempo de retención de LC-MS/ELSD: 0,81 minutos;
MASA (IEN, Pos.): 420(M+H)+;
RMN de 1H (DMSO-da): 88,41, 7,15, 6,50, 6,47, 5,05, 4,80, 4,05, 3,71,3,67, 2,14, 1,80, 1,65, 1,56.
Ejemplo 13-19:
Ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[2-(4-metoxifenoxi)etil]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 13-19)
Tiempo de retención de LC-MS/ELSD: 0,79 minutos;
MASA (IEN, Pos.): 404(M+H)+;
RMN de 1H (DMSO-d6): 88,41, 6,84, 5,06, 4,79, 4,09-3,92, 3,68, 2,22-2,05, 1,78, 1,65, 1,55.
Ejemplo 13-20:
Ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[2-(3-metil-4-nitrofenoxi)etil]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 13-20)
Figure imgf000048_0001
Tiempo de retención de LC-MS/ELSD: 0,85 minutos;
MASA (IEN, Pos.): 449(M+H)+;
RMN de 1H (DMSO-d6): 88,26, 8,04, 7,01, 6,96, 5,04, 4,83, 4,20, 4,05, 3,68, 2,55, 2,22-2,08, 1,90-1,75, 1,69-1,60, 1,55.
Ejemplo 13-21:
Ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[2-(3,4-diclorofenoxi)etil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 13-21)
Tiempo de retención de LC-MS/ELSD: 0,95 minutos;
MASA (IEN, Pos.): 458(M+H)+;
RMN de 1H (DMSO-d6): 88,39, 7,50, 7,21, 6,94, 5,05, 4,81, 4,11-4,00, 3,66, 2,21-2,08, 1,90-1,75, 1,69-1,45.
Ejemplo 14: 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[2-(3-metil-4-nitrofenoxi)etil]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxilato de isopropilo (Compuesto 14)
Figure imgf000048_0002
Se llevó a cabo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 4 usando el Compuesto 13-20, produciendo un compuesto de la presente invención que tenía los siguientes valores de propiedades físicas.
Tiempo de retención de LC-MS/ELSD: 1,05 minutos;
MASA (IEN, Pos.): 491(M+H)+;
RMN de 1H (CDCla): 88,13, 8,07, 6,80, 6,78, 5,26, 5,18, 4,21-4,10, 3,98, 2,63, 2,53, 2,28, 2,20-2,11, 1,96-1,80, 1,67­ 1,55, 1,38.
Ejemplo 15:
(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[2-(3,4-Didorofenoxi)etil]-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]octahidrocidopenta[b]piran-6-ol (Compuesto 15)
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo de referencia 15 ^ Ejemplo 3, excepto que se usó el Compuesto de referencia 28 y se usó 3,4-diclorofenol en lugar de 3-fluorofenol, produciendo de ese modo un compuesto de la presente invención que tenía los siguientes valores de propiedades físicas.
Figure imgf000049_0001
TLC: Rf: 0,39 (acetato de etilo);
RMN de 1H (CDCla): 87,33, 7,21, 7,02, 6,77, 5,18, 4,77, 4,20, 4,09, 3,98, 2,67, 2,27-2,01, 1,96-1,79, 1,68-1,54. Ejemplos 16-1 a 16-38:
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo de referencia 15 ^ Ejemplo 1, excepto que se usó el Compuesto de Referencia 9 y se usó el correspondiente compuesto fenólico en lugar de 3-fluorofenol. De esta manera, se produjeron compuestos de la presente invención que tenían los siguientes valores de propiedades físicas.
Ejemplo 16-1:
Ácido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(2-fluorofenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 16-1)
Figure imgf000049_0002
Tiempo de retención de LC-MS/ELSD: 0,79 minutos;
MASA (IEN, Pos.): 394(M+H)+;
RMN de 1H (DMSO-d6): 88,34, 7,17, 6,94, 5,07, 4,89, 4,16, 4,04, 3,90, 2,27-2,04, 1,96-1,65.
Ejemplo 16-2:
Ácido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(4-fluorofenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 16-2)
TLC: Rf: 0,41 (diclorometano: metanol: ácido acético = 9:1:0,1);
RMN de 1H (CDCla): 88,31,6,96, 6,83, 5,21, 4,22, 4,04, 3,91,2,43, 2,29, 2,18, 2,04, 1,90, 1,76.
Ejemplo 16-3:
Ácido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(3-metilfenoxi)metil]octahidrocidopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 16-3)
Figure imgf000050_0001
TLC: Rf 0,42 (diclorometano: metanol: ácido acético = 90:10:1);
RMN de 1H (DMSO-d6): 88,42, 7,13, 6,74-6,70, 5,08, 4,88, 4,15-4,03, 3,95-3,82, 2,26, 2,23-2,08, 1,90-1,65.
Ejemplo 16-4:
Ácido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(4-metilfenoxi)metil]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 16-4)
Figure imgf000050_0002
TLC: Rf 0,40 (diclorometano: metanol: ácido acético = 90:10:1);
RMN de 1H (DMSO-d6): 88,42, 7,06, 6,81, 5,08, 4,87, 4,11, 4,03, 3,88, 2,21,2,15, 2,07, 1,91-1,64.
Ejemplo 16-5:
Ácido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(2-Clorofenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 16-5)
TLC: Rf: 0,34 (diclorometano: metanol: ácido acético = 90:10:1);
RMN de 1H (DMSO-d6): 87,99, 7,40, 7,29, 7,14, 6,92, 5,04, 4,18, 4,02, 3,90, 2,23-2,08, 1,95-1,65.
Ejemplo 16-6:
Ácido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(3-clorofenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 16-6)
Tiempo de retención de LC-MS/ELSD: 0,86 minutos;
MASA (IEN, Pos.): 410(M+H)+;
RMN de 1H (DMSO-d6): 88,42, 7,28, 7,01, 6,97, 6,91, 5,08, 4,89, 4,10, 4,01, 3,86, 2,25-2,04, 1,93-1,60.
Ejemplo 16-7:
Ácido 2-[(2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-hidroxi-5-{[4-(trifluorometoxi)fenoxi]metil}octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 16-7)
TLC: Rf 0,35 (diclorometano: metanol: ácido acético = 90:10:1);
RMN de 1H (DMSO-d6): 88,40, 7,27, 7,03, 5,08, 4,90, 4,10, 3,99, 3,87, 2,19, 2,10, 1,90-1,64.
Ejemplo 16-8:
Ácido 2-[(2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-hidroxi-5-{[2-(trifluorometil)fenoxi]metil}octahidrocidopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 16-8)
TLC: Rf 0,34 (diclorometano: metanol: ácido acético = 90:10:1);
RMN de 1H (DIVISOR): 88,22, 7,61, 7,59, 7,26, 7,07, 5,08, 4,21,4,11, 3,88, 2,15, 1,86, 1,70.
Ejemplo 16-9:
Ácido 2-[(2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-hidroxi-5-{[3-(trifluorometil)fenoxi]metil}octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 16-9)
TLC: Rf 0,41 (diclorometano: metanol: ácido acético = 9:1:0,1);
RMN de 1H (CDCls): 88,31, 7,38, 7,22, 7,07, 5,22, 4,23, 4,10, 3,99, 2,49, 2,32, 2,19, 2,05, 1,91, 1,79.
Ejemplo 16-10:
Ácido 2-[(2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-hidroxi-5-{[4-(trifluorometil)fenoxi]metil}octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 16-10)
TLC: Rf: 0,34 (diclorometano: metanol: ácido acético = 90:10:1);
RMN de 1H (DMSO-d6): 88,39, 7,63, 7,12, 5,09, 4,92, 4,14, 4,09, 3,87, 2,21, 2,12, 1,92-1,61.
Ejemplo 16-11:
Ácido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(2-nitrofenoxi)metil]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 16-11)
RMN de 1H (DMSO-d6): 87,99, 7,85, 7,63, 7,35, 7,09, 5,07, 4,91,4,32-4,04, 3,84, 2,09, 1,81, 1,58.
Ejemplo 16-12:
Ácido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(3-nitrofenoxi)metil]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 16-12)
TLC: Rf: 0,44 (diclorometano: metanol: ácido acético = 9:1:0,1);
RMN de 1H (CDCla): 88,32, 7,83, 7,72, 7,43, 7,23, 5,23, 4,23, 4,15, 4,08, 2,50, 2,30, 2,18, 2,10-1,93, 1,89, 1,79. Ejemplo 16-13:
Ácido 2-[(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi]metil}-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 16-13)
TLC: Rf 0,40 (diclorometano: metanol: ácido acético = 90:10:1);
RMN de 1H (DMSO-d6): 88,16, 7,50, 7,40, 5,08, 4,94, 4,28, 4,14, 3,91, 2,22-2,04, 1,87, 1,74.
Ejemplo 16-14:
Ácido 2-[(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-{[2-cloro-5-(trifluorometil)fenoxi]metil}-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 16-14)
Figure imgf000051_0001
TLC: Rf 0,34 (diclorometano: metanol: ácido acético = 90:10:1);
RMN de 1H (DMSO-d6): 88,17, 7,65, 7,45, 7,30, 5,08, 4,83, 4,13, 3,91, 2,29-2,08, 1,95-1,67.
Ejemplo 16-15:
Ácido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(2,5-diclorofenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 16-15)
TLC: Rf 0,40 (diclorometano: metanol: ácido acético = 90:10:1);
RMN de 1H (DMSO-da): 88,41, 7,44, 7,25, 7,00, 5,10, 4,23, 4,14-4,05, 3,88, 2,27-2,05, 1,85, 1,72.
Ejemplo 16-16:
Ácido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(2,3-difluorofenoxi)metN]-6-hidroxiodahidroddopenta[b]piran-2-N}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 16-16)
TLC: Rf 0,34 (diclorometano: metanol: ácido acético = 90:10:1);
RMN de 1H (DMSO-da): 88,23, 7,14, 7,04, 6,95, 5,07, 4,23, 4,10, 3,87, 2,24, 2,14, 1,92-1,64.
Ejemplo 16-17:
Ácido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(4-fluoro-2-metilfenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 16-17)
TLC: Rf: 0,34 (diclorometano: metanol: ácido acético = 90:10:1);
RMN de 1H (DMSO-d6): 88,00, 6,99, 6,94, 5,05, 4,91,4,12, 4,05, 3,90, 2,26-2,09, 2,13, 1,86, 1,71.
Ejemplo 16-18:
Ácido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(2-cloro-4-metilfenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 16-18)
TLC: Rf: 0,43 (diclorometano: metanol: ácido acético = 90:10:1);
RMN de 1H (DMSO-d6): 88,33, 7,22, 7,07, 7,02, 5,08, 4,90, 4,14, 3,99, 3,88, 2,22, 2,15, 1,86, 1,74.
Ejemplo 16-19:
Ácido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(3-cloro-5-metoxifenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 16-19)
TLC: Rf 0,39 (diclorometano: metanol: ácido acético = 90:10:1);
RMN de 1H (DMSO-d6): 88,38, 6,60, 6,57, 6,46, 5,08, 4,90, 4,09, 3,98, 3,85, 3,74, 2,18, 2,07, 1,90-1,68.
Ejemplo 16-20:
Ácido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(3-metoxi-5-metilfenoxi)metil]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 16-20)
TLC: Rf: 0,49 (diclorometano: metanol: ácido acético = 90:10:1);
RMN de 1H (DMSO-d6): 88,37, 6,34, 6,32, 6,28, 5,08, 4,88, 4,11,4,05, 3,89, 3,69, 2,22, 2,21-2,03, 1,90-1,68.
Ejemplo 16-21:
Ácido 2-[(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-{[4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi]metil}-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 16-21)
TLC: Rf 0,44 (diclorometano: metanol: ácido acético = 90:10:1);
RMN de 1H (DMSO-d6): 88,36, 7,61, 7,34, 7,27, 5,08, 4,90, 4,18-4,04, 3,87, 2,20, 2,11, 1,90-1,64.
Ejemplo 16-22:
Ácido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(3-cloro-4-fluorofenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 16-22)
TLC: Rf 0,38 (diclorometano: metanol: ácido acético = 90:10:1);
RMN de 1H (DMSO-d6): 88,37, 7,32, 7,18, 6,95, 5,08, 4,90, 4,08, 3,97, 3,85, 2,19, 2,07, 1,91-1,62.
Ejemplo 16-23:
Ácido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(4-doro-3-etilfenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrocidopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 16-23)
TLC: Rf 0,47 (diclorometano: metanol: ácido acético = 90:10:1);
RMN de 1H (DMSO-da): 88,39, 7,25, 6,91, 6,79, 5,08, 4,11,4,07, 3,95, 3,85, 2,64, 2,28-2,04, 1,95-1,59, 1,15.
Ejemplo 16-24:
Ácido 2-[(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-{[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenoxi]metil}-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 16-24)
Tiempo de retención de LC-MS/ELSD: 0,90 minutos;
MASA (IEN, Pos.): 462(M+H)+;
RMN de 1H (CDCI3): 88,32, 7,49, 6,71, 5,22, 4,22, 4,19, 4,09, 3,99, 2,49, 2,30, 2,19-1,98, 1,86, 1,73.
Ejemplo 16-25:
Ácido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(4-doro-3-fluorofenoxi)metN]-6-hidroxiodahidroddopenta[b]piran-2-N}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 16-25)
TLC: Rf: 0,38 (diclorometano: metanol: ácido acético = 90:10:1);
RMN de 1H (DMSO-d6): 88,20, 7,45, 7,06, 6,85, 5,06, 4,11,4,02, 3,87, 2,18, 2,08, 1,90-1,59.
Ejemplo 16-26:
Ácido 2-[(2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-hidroxi-5-{[3-metil-4-(trifluorometil)fenoxi]metil}octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 16-26)
TLC: Rf 0,50 (diclorometano: metanol: ácido acético = 90:10:1);
RMN de 1H (CDCla): 88,31, 7,51, 6,77, 6,72, 5,22, 4,24-4,18, 4,09, 3,98, 2,48, 2,44, 2,29, 2,20-1,98, 1,88, 1,72. Ejemplo 16-27:
Ácido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(3,4-dimetoxifenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 16-27)
TLC: Rf 0,41 (diclorometano: metanol: ácido acético = 90:10:1);
RMN de 1H (DMSO-d6): 88,37, 6,83, 6,54, 6,42, 5,08, 4,87, 4,12, 4,00, 3,89, 3,72, 3,67, 2,18, 2,08, 1,90-1,69.
Ejemplo 16-28:
Ácido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(3,4-diclorofenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 16-28)
TLC: Rf: 0,40 (diclorometano: metanol: ácido acético = 90:10:1);
RMN de 1H (DMSO-d6): 88,30, 7,51, 7,24, 6,96, 5,07, 4,90, 4,11,4,00, 3,85, 2,18, 2,08, 1,93-1,59.
Ejemplo 16-29:
Ácido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(2,4,5-triclorofenoxi)metil]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 16-29)
TLC: Rf 0,47 (diclorometano: metanol: ácido acético = 90:10:1);
RMN de 1H (DMSO-d6): 88,36, 7,79, 7,46, 5,09, 4,91,4,25, 4,11, 3,87, 2,25-2,05, 1,94-1,65.
Ejemplo 16-30:
Ácido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(2,3,4-triclorofenoxi)metil]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 16-30)
Figure imgf000054_0001
TLC: Rf: 0,45 (diclorometano: metanol: ácido acético = 90:10:1);
RMN de 1H (DMSO-da): 58,27, 7,60, 7,20, 5,08, 4,25, 4,10, 3,89, 2,29-2,04, 1,86, 1,71.
Ejemplo 16-31:
Ácido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(4-doro-3,5-dimetilfenoxi)metil]-6-hidroxioctahidroddopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 16-31)
TLC: Rf: 0,37 (diclorometano: metanol: ácido acético = 90:10:1);
RMN de 1H (DMSO-d6): 58,14, 6,79, 5,05, 4,85, 4,12, 4,04, 3,91, 3,84, 2,29, 2,22-2,05, 1,91-1,60.
Ejemplo 16-32:
Ácido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(3,4,5-trimetilfenoxi)metil]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 16-32)
TLC: Rf 0,49 (diclorometano: metanol: ácido acético = 90:10:1);
RMN de 1H (DMSO-d6): 58,12, 6,58, 5,04, 4,82, 4,12, 4,00, 3,85, 2,24-2,02, 2,18, 2,01, 1,98-1,63.
Ejemplo 16-33:
Ácido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(2-naftiloxi)metil]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 16-33)
TLC: Rf 0,41 (diclorometano: metanol: ácido acético = 90:10:1);
RMN de 1H (DMSO-da): 58,39, 7,79, 7,44, 7,34, 7,15, 5,10, 4,94, 4,23-4,06, 3,91, 2,27-2,06, 1,87, 1,78.
Ejemplo 16-34:
Ácido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(1-benzotiofen-5-iloxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 16-34)
Figure imgf000054_0002
Tiempo de retención de LC-MS/ELSD: 0,86 minutos;
MASA (IEN, Pos.): 432(M+H)+;
RMN de 1H (CDCh): 58,31, 7,72, 7,43, 7,26, 7,23, 6,94, 5,22, 4,24, 4,14, 4,02, 2,50, 2,28, 2,19, 2,11-1,97, 1,92, 1,76.
Ejemplo 16-35:
Ácido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(1-benzofuran-5-iloxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 16-35)
TLC: Rf: 0,42 (cloroformo: metanol: ácido acético = 9:1:0,1);
RMN de 1H (CDCh): 58,31, 7,59, 7,38, 7,05, 6,87, 6,69, 5,22, 4,22, 4,12, 3,99, 2,42, 2,36-1,99, 1,90, 1,78.
Ejemplo 16-36:
Ácido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(1,3-benzotiazol-5-iloxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 16-36)
Figure imgf000055_0001
TLC: Rf 0,41 (cloroformo: metanol: ácido acético = 9:1:0,1);
RMN de 1H (DMSO-da): 813,0, 9,33, 8,42, 8,00, 7,62, 7,11, 5,09, 4,93, 4,16, 4,07, 3,94, 2,26-2,16, 1,94-1,69.
Ejemplo 16-37:
Ácido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-iloxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 16-37)
Figure imgf000055_0002
TLC: Rf: 0,44 (diclorometano: metanol = 10:1, Sílice de COOH);
RMN de 1H (CDCla): 88,31,6,78, 6,70-6,61, 5,21,4,59, 4,20, 4,01,3,88, 3,18, 2,42, 2,32-2,21, 2,17, 2,06, 1,99, 1,87, 1,72.
Ejemplo 16-38:
Ácido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(3-metoxifenoxi)metil]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 16-38)
Tiempo de retención de LC-MS/ELSD: 0,78 minutos;
MASA (IEN, Pos.): 406(M+H)+;
RMN de 1H (DMSO-d6): 88,41, 7,15, 6,52-5,45, 5,08, 4,88, 4,15-4,03, 3,96-3,84, 3,71, 2,26-2,05, 1,89-1,60.
Ejemplo de referencia 29: 2-[(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-({[terc-Butil(difenil)silil]oxi}metil)-6-metoxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxilato de propan-2-ilo (Compuesto de referencia 29) Se añadieron acetonitrilo (60 ml), yoduro de metilo (4,04 ml) y óxido de plata (15 g) al Compuesto de referencia 22 (3,76 g), y se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 48 horas en condiciones de bloqueo de la luz. Se filtró la solución de reacción a través de Celite, y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó un residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 9:1 ^ 1:1), produciendo el compuesto del título (474 mg) que tiene el siguiente valor de propiedad física.
TLC: Rf: 0,85 (hexano: acetato de etilo = 1:1).
Ejemplo 17:
Ácido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)metil]-6-metoxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 17)
Figure imgf000056_0001
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo de referencia 9^-Ejemplo de referencia 15^-Ejemplo 1, excepto que se usó el Compuesto de referencia 29 y se usó 5-indanol en lugar de 3-fluorofenol, produciendo de ese modo un compuesto de la presente invención que tenía los siguientes valores de propiedades físicas.
TLC: Rf: 0,50 (cloroformo: metanol: ácido acético = 9:1:0,1);
RMN de 1H (CDCls): 88,27, 7,10, 6,78, 6,67, 5,15, 4,29, 3,98, 3,78, 3,37, 2,84, 2,39, 2,32-2,18, 2,16-1,92, 1,78.
Ejemplo de referencia 30: 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-({[terc-butil(difenil)silil]oxi}metil)-6-[(4-metilbenceno-1-sulfonil)oxi]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxilato de propan-2-ilo (Compuesto de referencia 30)
Se añadieron piridina (1,5 ml) y cloruro de para-toluenosulfonilo (165 mg) al Compuesto de referencia 22 (387 mg), y se agitó la solución resultante a 50 °C durante 12 horas. Se añadió una solución acuosa de ácido clorhídrido 1,0 M a la solución de reacción, y se extrajo la solución resultante con acetato de etilo. Se lavó una capa orgánica con agua y solución salina saturada, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después se concentró a presión reducida, produciendo el compuesto del título (472 mg) que tenía el siguiente valor de propiedad física.
TLC: Rf: 0,77 (hexano: acetato de etilo = 1:1).
Ejemplo de referencia 31: 2-[(2R,4aR,5S,7aS)-5-({[terc-Butil(difenil)silil]oxi}metil)octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxilato de propan-2-ilo (Compuesto de referencia 31)
Se añadieron dimetoxietano (6,0 ml) y agua (0,4 ml) al Compuesto de referencia 30 (472 mg), y se agitó la solución resultante a temperatura ambiente. Se añadieron yoduro de sodio (399 mg) y cinc (350 mg) a la solución de reacción, y se agitó la solución resultante a 90 °C durante 6 horas. Se filtró la solución de reacción a través de Celite usando acetato de etilo. Se lavó un filtrado con agua y solución salina saturada, luego se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a una presión reducida. Se purificó un residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 9:1 ^ 2:2), produciendo el compuesto del título (234 mg) que tiene el siguiente valor de propiedad física.
TLC: Rf: 0,86 (hexano: acetato de etilo = 2:1).
Ejemplos 18-1 a 18-2
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo de referencia 9^-Ejemplo de referencia 15^-Ejemplo 1, excepto que se usó el Compuesto de Referencia 31 y se usó el correspondiente compuesto fenólico en lugar de 3-fluorofenol. De esta manera, se produjeron compuestos de la presente invención que tenían los siguientes valores de propiedades físicas.
Ejemplo 18-1:
Ácido 2-{(2R,4aR,5S,7aS)-5-[(2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)metil]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 18-1)
Figure imgf000056_0002
RMN de 1H (CDCla): 88,26, 7,09, 6,79, 6,67, 5,09, 4,28, 3,85, 2,85, 2,38, 2,23, 2,07, 2,01, 1,87, 1,70, 1,51.
Ejemplo 18-2:
Ácido 2-[(2R,4aR,5S,7aS)-5-(fenoximetN)octahidrocidopenta[b]piran-2-N]-1,3-tiazol-4-carboxíNco (Compuesto 18-2) TLC: Rf: 0,26 (diclorometano: metanol = 9:1);
RMN de 1H (CDCla): 88,26, 7,23, 6,93, 6,98, 5,09, 4,28, 3,89, 2,42, 2,23, 2,12,2,02, 1,91, 1,73.
Ejemplo 19:
Ácido 2-{(2R,4aR,5S,7aS)-5-[(2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)metil]-6,6-difluoro-octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 19)
Figure imgf000057_0001
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo de referencia 15 ^ Ejemplo 1 ^ Ejemplo 4 ^ Ejemplo de referencia 10 ^ Ejemplo de referencia 17 ^ Ejemplo 1, excepto que se usó el Compuesto de referencia 9 y se usó 5-indanol en lugar de 3-fluorofenol, produciendo un compuesto de la presente invención que tenía los siguientes valores de propiedades físicas.
TLC: Rf 0,63 (diclorometano: metanol: agua = 90:10:1);
RMN de 1H (DMSO-d6): 88,48, 7,08, 6,81, 6,67, 5,22, 4,17, 4,04, 2,94, 2,78, 2,37, 2,14-1,89, 1,77.
Ejemplo 20:
Ácido 2-{(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(4-cloro-3-metilfenoxi)metil]-6-fluoro-octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 20)
Figure imgf000057_0002
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo de referencia 15 ^ Ejemplo 1 ^ Ejemplo 4, excepto que se usó el Compuesto de Referencia 9 y se usó 4-cloro-3-metilfenol en lugar de 3-fluorofenol, produciendo así un compuesto. Se añadió trifluoruro de N,N-dietilaminosulfuro (DAST) (104 mg) a una solución del compuesto (100 mg) en diclorometano (3 ml) a -78 °C, y se agitó la solución resultante durante 30 minutos. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la solución de reacción y se extrajo la solución resultante con acetato de etilo. Se lavó una capa orgánica con solución salina saturada, luego se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a una presión reducida. Se purificó un residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 97: 3 ^ 7: 3), produciendo un compuesto de éster (57,4 mg). Se llevó a cabo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, usando el compuesto de éster para producir un compuesto de la presente invención que tenía los siguientes valores de propiedades físicas.
TLC: Rf: 0,48 (cloroformo: metanol: ácido acético = 90:10:1);
RMN de 1H (CDCla): 88,30, 7,23, 6,79, 6,70, 5,48-5,22, 5,11, 4,34, 4,18, 3,99, 2,69, 2,49, 2,34, 2,34-2,22, 2,21-2,03, 1,66.
Ejemplo de referencia 32: 4-[(2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-(Acetiloxi)-5-({[terfbutil(difenil)silil]oxi}metil)octahidrociclopenta[b]piran-2-il]tiofeno-2-carboxilato de etilo (Compuesto de referencia 32) En una atmósfera de argón, Se añadió bromuro de 5-etoxicarbonil-2-tienil-cinc a una solución del Compuesto de referencia 5 (490 mg) en acetonitrilo (9 ml) a 0 °C, y se agitó la solución resultante durante 5 minutos. Se añadió cloruro de aluminio (256 mg) a la solución de reacción, y se agitó la solución resultante a 0 °C durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa saturada de L-tartrato de potasio y sodio a la solución de reacción, y se extrajo la solución resultante con acetato de etilo. Se lavó una capa orgánica con solución salina saturada, luego se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a una presión reducida. Se purificó un residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 98:2 ^ 85:15), produciendo el compuesto del título (517 mg) que tiene el siguiente valor de propiedad física. TLC: Rf: 0,63 (hexano: acetato de etilo = 7:3). Ejemplo 21:
Ácido 4-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(4-cloro-3-metilfenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-2-tiofencarboxílico (Compuesto 21)
Figure imgf000058_0001
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo de referencia 9^-Ejemplo de referencia 15^-Ejemplo 1, excepto que se usó el Compuesto de Referencia 32 y se usó 4-cloro-3-metilfenol en lugar de 3-fluorofenol. De esta manera, se produjo el compuesto del título que tienen las siguientes propiedades físicas.
TLC: Rf: 0,39 (diclorometano: metanol: ácido acético = 9:1:0,1);
RMN de 1H (CDCla): 87,82, 7,46, 7,18, 6,75, 6,64, 5,03, 4,14, 4,06, 3,98, 3,90, 2,45, 2,33, 2,24, 1,98, 1,77.
Ejemplo 22:
Ácido 4-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(4-cloro-3-metilfenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-2-furoico (Compuesto 22)
Figure imgf000058_0002
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo de referencia 32 ^ Ejemplo de referencia 9 ^ Ejemplo de referencia 15 ^ Ejemplo 1, excepto que se usó bromuro de 5-etoxicarbonil-2-furanil-cinc en lugar de bromuro de 5-etoxicarbonil-2-tienil-cinc y se usó 4-cloro-3-metilfenol en lugar de 3-fluorofenol. De esta manera, se produjo el compuesto del título que tienen las siguientes propiedades físicas.
TLC: Rf: 0,43 (diclorometano: metanol: ácido acético = 9:1:0,1);
RMN de 1H (CDCla): 87,54, 7,30, 7,20, 6,75, 6,64, 5,01, 4,14, 4,06, 3,99, 3,91, 2,46, 2,33, 2,22, 2,09-1,92, 1,85-1,60.
[Ejemplo experimental farmacológico]
Prueba in vitro
(1) Medición de la actividad agonista en diversos receptores prostanoides
Usando células Chem1 o células CHO en las que se expresaron a la fuerza diversos receptores de prostanoides, respectivamente, se determinaron las actividades agonistas de los compuestos de prueba en diversos receptores de prostanoides empleando, como medida, una cantidad de la producción de AMP cíclico intracelular (abreviado de aquí en adelante como "AMPc") o una concentración de calcio intracelular.
<Tratamiento con el compuesto>
Se disolvió cada uno de los compuestos de prueba y una sustancia de control (PGE2 y PGF2a) en dimetilsulfóxido (DMSO) para preparar una solución de 10 mmol/l. Se descongeló la solución a 10 mmol/l preparada de este modo con el uso, luego se diluyó en serie con DMSO, y después se diluyó con una solución tamponada para la medición o una solución tamponada para la medición 2, y luego se sometió la solución resultante a un experimento.
<Cultivo de células>
Se sometieron las células, en las que se expresaron a la fuerza diversos receptores prostanoides respectivamente, a cultivo estático a 37 °C en presencia de CO2 al 5 %, usando un medio DMEM (Sigma) (para cultivar células FP-Chem1), que contenía FBS no dializado al 9,8% en volumen inactivado (56 °C, 30 minutos) (Life Technologies), aminoácidos no esenciales al 1 % en volumen (Life Technologies), solución tamponada HEPES a 10 mmol/l (Life Technologies), GENETICIN al 0,5% en volumen (Life Technologies) y penicilina-estreptomicina al 1% (Life Technologies) o un medio de a-MEM (Sigma) (para el cultivo de células EP2-CHO) que contenía FBS no dializado al 9,8% en volumen inactivado (56 °C, 30 minutos) (Life Technologies)) y penicilina-estreptomicina-glutamina (Life Technologies). El subcultivo se llevó a cabo de la siguiente manera.
Se retiró el medio de un cultivo, y el cultivo se lavó una vez con solución salina fisiológica tamponada con fosfato libre de Ca2+ y libre de Mg2+. Se añadió una cantidad adecuada de tripsina-EDTA (Life Technologies) al producto lavado, y luego se incubó el producto resultante a 37 °C. Se separaron las células y luego se añadió a las mismas un medio en un volumen que era 10 veces el volumen de tripsina-EDTA para terminar la reacción enzimática. Se recogieron las células en un tubo de centrífuga y luego se centrifugaron a temperatura ambiente a 120 g durante 3 minutos, y el se desechó el sobrenadante del mismo. Se suspendieron las células en una cantidad adecuada del medio y se sembraron en un matraz de cultivo.
(1-1) Medición de la actividad agonista de EP2 (Medición de la concentración de AMPc)
El día de la medición, se retiró un medio, y se lavaron las células EP2-CHO una vez con una solución salina fisiológica tamponada con fosfato que contenía 2 mmol/l de EDTA y que no contenía Ca2+ ni Mg2+. Se añadió a las células una cantidad adecuada de solución salina fisiológica tamponada con fosfato que contenía 2 mmol/l de EDTA y que no contenía Ca2+ ni Mg2+, y se incubó esta a 37 °C en presencia de CO2 al 5 %. Posteriormente, se separaron las células, luego se recogieron en un tubo de centrífuga y después se centrifugaron a temperatura ambiente a 550 g durante 3 minutos, y se retiró el sobrenadante de las mismas. Se suspendieron las células en una cantidad adecuada de una solución tamponada para la medición 1 (un medio MEM (Invitrogen) que contenía 1,0% p/v de albúmina de suero bovino (Sigma) y 2 pmol/l de diclofenaco (Sigma)), y la suspensión se centrifugó a temperatura ambiente a 200 g durante 3 minutos, y se retiró el sobrenadante. Se suspendieron las células en una solución tamponada para la medición 2 (medio de MEM (Invitrogen) que contenía albúmina de suero bovino al 1,0% p/v (Sigma), 2 pmol/l de diclofenaco (Sigma) y 1 mmol/l de 3-isobutil-1-metilxantina), y se dispensaron cada 25 pl de la suspensión en una placa de 1/2 área de 96 pocillos, de manera que el número de células por pocillo se volvió de 1,25 x 106 Se añadió a cada pocillo la solución tamponada para la medición 2 (25 pl) que contenía un compuesto en cada una de las diversas concentraciones para llevar a cabo una reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos. La medición de una concentración de AMPc se llevó a cabo usando el kit HTRF HiRange de AMPc (CIS bio International). De acuerdo con el protocolo de dos etapas del manual del kit, se añadieron cada 25 pl de cAMP-D2 y criptasa, cada uno diluido con un tampón de lisis. Se incubó la solución de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego se midió la fluorescencia de resolución temporal a cada uno de 620 nm y 660 nm cuando se excitó a 340 nm usando SpectraMax M5e (Molecular Device). Se obtuvo una proporción (proporción de TRF) y se calculó una concentración de AMPc a partir de una línea de calibración.
(1-2) Medición de la actividad agonista de FP (medición de la concentración de calcio intracelular)
En cuanto a FP-Cheml, mediante el mismo método que para el subcultivo, se desprendieron las células y se suspendieron. Antes de dos días desde la medición, se sembraron las células en una placa UV de 96 pocillos de modo que el número de células por pocillo fuera de 0,5 x 104, y luego se cultivaron en reposo a 37 °C en presencia de CO2 al 5 %. El día de la medición, tras retirar el medio de cada pocillo de la placa UV de 96 pocillos, se lavó cada pocillo con una solución salina fisiológica tamponada con fosfato que no contenía Ca2 ni Mg2+ una vez. Se añadieron a cada pocillo 120 pl de una solución tamponada para la medición (solución salina equilibrada de Hank (Invitrogen) que contenía 0,1% p/v de albúmina de suero bovino, 2,8 pmol/l de diclofenac, 1,25 mmol/l de probenecida y 20 mmol/l) de HEPES) que contenía el kit de ensayo FLIPR Calcium 5 (Molecular Devices), y se incubó a temperatura ambiente durante aproximadamente 60 minutos en condiciones de protección contra la luz, que se sometió a un experimento.
Se ajustó la placa UV de 96 pocillos en un fotómetro espectral fluorescente (FDSS-7000EX, Hamamatsu Photonics K.K.), y se midió una concentración de calcio intracelular. Se añadió a cada pocillo una solución tamponada para la medición (30 |jl) que contenía un compuesto en cada una de varias concentraciones para llevar a cabo una reacción. Se determinó una concentración de calcio intracelular irradiando las células con luz excitada que tenía una longitud de onda de 485 nm y midiendo una intensidad fluorescente a 525 nm.
<Resultados>
Usando los valores de medición obtenidos mediante el método mencionado anteriormente, se calculó un valor de CE50 como una medida de la actividad agonista de un compuesto de la presente invención sobre un receptor de EP2 humano.
Los resultados se muestran en la siguiente tabla.
T l 11
Figure imgf000060_0003
Como se muestra a continuación, los compuestos de acuerdo con la presente invención ejercen potentes actividades agonistas de EP2.
Por otro lado, los compuestos que tienen cada uno una estructura análoga a la del compuesto de acuerdo con la presente invención, es decir, el siguiente compuesto, que se desvela en el folleto de la publicación internacional n.° 2011/013651:
Figure imgf000060_0001
, el siguiente compuesto, que se devela en la patente japonesa abierta a inspección pública n.° 61-218588:
Figure imgf000060_0002
, y los siguientes compuestos, que se desvelan en la patente japonesa abierta a inspección pública n.° 55-89261:
Figure imgf000061_0001
también se estudiaron para determinar sus actividades agonistas hacia EP2. Todos los compuestos resultaron tener valores de CE50 de 10 pM o superiores, que eran extremadamente bajos en comparación con los de los compuestos de la presente solicitud.
Prueba in vivo
Como el experto en la materia podrá entender fácilmente, en una prueba in vivo, dado que, teniendo en cuenta todos los compuestos de prueba, el ácido carboxílico, que es un cuerpo activo, tiene una permeabilidad corneal deficiente, se evaluó la acción farmacológica del cuerpo activo mediante administración por instilación ocular de un compuesto que se había convertido en un éster tal como un éster etílico o un éster isopropílico, o un alcohol.
(2) Actividad para reducir la presión intraocular
Se administró una solución que contenía el compuesto de prueba (30 pl) que se había ajustado a cada una de las diversas concentraciones mediante instilación ocular en el ojo izquierdo o derecho de un conejo macho (NZW (sano)) en estado de conciencia, y se midió la presión intraocular antes la administración y 8 horas después de la administración. Se midió la presión intraocular previa a la administración un día antes de la administración. En la medición de una presión intraocular, se fijó el conejo en un retenedor de madera, y se anestesió mediante la instilación-administración ocular de un agente anestésico de la superficie ocular (gotas para los ojos de Benoxil al 0,4%, Santen Pharmaceutical Co., Ltd ). Tras la colocación de un blefarostato (Handaya Co., Ltd.) en el conejo, se midieron las presiones intraoculares de ambos ojos (6 casos por grupo) con un tonómetro plano de aplanamiento neumático (Modelo 30 Classic, REICHERT). Se calculó una diferencia entre un valor de presión intraocular antes de la administración de un compuesto de prueba y un valor de presión intraocular tras la administración del compuesto de prueba como una velocidad de reducción de la presión intraocular de acuerdo con la ecuación que se muestra a continuación, y se evaluó la sostenibilidad de la acción de reducción de la presión intraocular.
[Ecuación 1]
(valor de presión intraocular antes de la administración de la sustancia
de prueba) -Velocidad de reducción (valor de presión intraocular tras la administración de la sustancia de
de la presión _________________________ prueba)_________________________
intraocular (%) valor de presión intraocular antes de la administración de la sustancia x 100
de prueba
<Resultados>
Los resultados se muestran en la siguiente tabla. Las concentraciones administradas se seleccionaron en función de las actividades agonistas de EP2 medidas mediante el método mencionado anteriormente.
T l 2
Figure imgf000061_0002
Como se ha mostrado anteriormente, los compuestos de acuerdo con la presente invención ejercieron una potente acción de reducción de la presión intraocular. Por lo tanto, se demostró que los compuestos de acuerdo con la presente invención fueron eficaces en las enfermedades oculares, que son un tipo de enfermedades relacionadas con el receptor de EP2.
[Ejemplos de preparación]
A continuación, se mostrarán los ejemplos de preparación representativos usados en la presente invención.
1. Inyectables
Se mezclan el Compuesto 1 (200 g), manitol (20 g) y agua destilada (50 l) mediante un método habitual, la solución resultante se esteriliza mediante un método habitual, y luego se usa para llenar ampollas a un volumen de 5 ml por ampolla. Las ampollas se liofilizan mediante un método habitual. De esta manera, se producen 10.000 ampollas que contienen cada una 20 mg de un principio activo.
2. Comprimidos
Se mezclan el Compuesto 4 (50 g), carboximetilcelulosa cálcica (20 g), estearato de magnesio (10 g) y celulosa cristalina (920 g) mediante un método habitual, y la mezcla resultante se usa para formar comprimidos. De esta manera, se producen 10.000 comprimidos, cada uno con 5 mg de un principio activo.
3. Gotas oculares
Se añaden glicerina (2,5 g) y polisorbato 80 (500 mg) a agua purificada estéril, luego se añade y se disuelve el compuesto 3 (1 mg), a continuación, se añade agua purificada estéril hasta una cantidad total de 100 ml, y se filtra esto de forma estéril a través de un filtro de membrana y se usa para llenar un recipiente predeterminado. De esta manera, se produce una gota para los ojos.
Aplicabilidad industrial
El compuesto de acuerdo con la presente invención tiene una actividad agonista de EP2 y es altamente seguro y, por lo tanto, es útil como agente terapéutico para enfermedades asociadas con los receptores de EP2, tales como enfermedades inmunitarias, enfermedades alérgicas, muerte neuronal, dismenorrea, parto prematuro, aborto involuntario, calvicie, enfermedades oculares, disfunción eréctil, artritis, lesión pulmonar, fibrosis pulmonar, enfisema pulmonar, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, lesión hepática, hepatitis aguda, cirrosis, choque, nefritis, insuficiencia renal, enfermedades cardiovasculares, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, septicemia, síndrome hemofagocítico, síndrome de activación de macrófagos, enfermedad de Still, enfermedad de Kawasaki, lesión por quemadura, enfermedad granuromatosa sistémica, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, hipercitoquinemia en diálisis, insuficiencia multiorgánica, enfermedades óseas y lesión de cartílago.

Claims (67)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la fórmula general (I):
Figure imgf000063_0001
en la que el anillo 1 representa un anillo heterocíclico aromático monocíclico de 5 miembros;
R1 representa -(CH2V-COOH, -(CH2)q-COOR11, -(CH2)r-OH, -(CH2)s-OR12, -CH2NR13R14 o -CONR13R14;
p representa un número entero de 0 a 4;
q representa un número entero de 0 a 4;
r representa un número entero de 1 a 4;
s representa un número entero de 1 a 4;
R11 representa un grupo alquilo C1-4;
R12 representa un grupo alquilo C1-4 o un grupo acilo C1-4;
R13 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4 y R14 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4, un grupo acilo C1-4 o un grupo R15O(C=O)-alquileno C1-4, o R13, R14 y un átomo de nitrógeno al que R13 y R14 están unidos juntos representan un grupo amina cíclica saturada de 5 a 8 miembros;
R15 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4;
X representa -O-, -S-, -SO-, -SO2- o -NR16-;
R16 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4 o un grupo acilo C1-4;
R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4;
R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno u -OR31;
R31 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4 o un grupo acilo C1-4;
n representa un número entero de 1 o 2;
los R3 pueden ser iguales o diferentes entre sí cuando n representa 2;
E representa -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-, =CH- o -NR17-;
R17 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4 o un grupo acilo C1-4;
J representa -(CR7R8)m-;
m representa un número entero de 0 a 4;
R7 y R8 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alquilo C1-4 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, en donde dos o más R7 y R8 pueden ser iguales o diferentes entre sí;
Q representa un enlace, -CH2-, -O-, -O-CH2-, -S-, -SO-, -SO2- o -NR18-;
con la condición de que cuando Q es un enlace y m es 0, al menos un R3 representa un átomo de halógeno; R18 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4 o un grupo acilo C1-4;
R4 representa un grupo alquilo C1-4, un grupo alquenilo C2-4, un grupo alquinilo C2-4 o un anillo de 3 o 15 miembros, en donde el anillo de 3 a 15 miembros puede estar sustituido con de 0 a 5 R5;
R5 representa (1) un grupo alquilo C1-8, (2) un grupo alquenilo C2-8, (3) un grupo alquinilo C2-8, (4) un grupo cicloalquilo C3-8, (5) un grupo alcoxi C1.8, (6) un grupo cicloalquiloxi C3-8, (7) un grupo acilo C1.8, (8) un grupo aciloxi C1-8, (9) un grupo alquiltio C1.8, (10) un grupo cicloalquiltio C3-8, (11) un grupo alquilsulfinilo C1.8, (12) un grupo cicloalquilsulfinilo C3-8, (13) un grupo alquilsulfinilo C1.8, (14) un grupo cicloalquilsulfonilo C3-8, (15) un grupo alcoxicarbonilo C1.8, (16) un grupo cíclico de 5 o 6 miembros, (17) un (grupo cíclico de 5 o 6 miembros)-grupo alquilo C1-4, (18) un (grupo cíclico de 5 o 6 miembros)-grupo alcoxi C1-4, (19) un (grupo cíclico de 5 o 6 miembros)-grupo acilo C1-4, (20) un átomo de halógeno, (21) un grupo hidroxi, (22) un grupo nitro, (23) un grupo ciano, (24) -NR51R52, (25) -CONR53R54 o (26) -SO2NR55R56;
R51, R52, R53, R54, R55 y R56 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-8, un grupo acilo C1-8 o un grupo alquilsulfonilo C1.8;
los R5 pueden ser iguales o diferentes entre sí cuando el anillo de 3 a 15 miembros se sustituye por múltiples R5, en donde cada uno de los grupos (1) a (19) para R5 puede estar sustituido con de 1 a 3 R6;
R6 representa un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-4, un grupo acilo C1-4, un grupo cicloalquilo C3-8, OH, -NR61R62 o un átomo de halógeno, en donde los R6 pueden ser iguales o diferentes entre sí cuando cada uno de los grupos (1) a (19) está sustituido por múltiples R6;
r 6 i y r 62 r e p r e s e n t a n i n d e p e n d i e n t e m e n t e u n á t o m o d e h i d r ó g e n o o u n g r u p o a l q u i l o C 1-4 ; y
el siguiente enlace
representa independientemente un enlace sencillo o un doble enlace, una sal o un N-óxido del compuesto, o un solvato del compuesto, o de la sal o del N-óxido.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Q representa -CH2-, -O-, -O- CH2-, -S-, -SO-, -SO2- o -NR18-.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Q representa un enlace y al menos uno de los R3 representa un átomo de halógeno.
4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde E representa - CH2- o =CH-.
5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde X representa -O- o -S-.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se representa mediante la fórmula general (I-1):
Figure imgf000064_0001
en donde el anillo 1-1 representa un anillo heterocíclico aromático monocíclico de 5 miembros; Q1 representa -CH2-, -O-, -O-CH2-, -S-, -SO-, -SO2- o -NR18-; y otros símbolos son como se definen en la reivindicación 1.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el anillo 1-1 representa un anillo de oxazol, un anillo de tiazol, un anillo de furano o un anillo de tiofeno.
8. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en donde el compuesto se selecciona entre:
(1) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-3-(3-fluorofenoxi)-1-propen-1-il]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(2) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(1E)-5-(4-metoxifenoxi)-1-penten-1-il]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(3) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(1E)-4-fenoxi-1-buten-1-il]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(4) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(1E)-3-fenoxi-1-propen-1-il]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(5) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(1E)-5-fenoxi-1-penten-1-il]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(6) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-3-(2-fluorofenoxi)-1-propen-1-il]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(7) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-3-(4-fluorofenoxi)-1-propen-1-il]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(8) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(1E)-3-(2-metilfenoxi)-1-propen-1-il]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1.3- tiazol-4-carboxílico;
(9) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(1E)-3-(3-metilfenoxi)-1-propen-1-il]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1.3- tiazol-4-carboxílico;
(10) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(1E)-3-(4-metilfenoxi)-1-propen-1-il]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(11) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-3-(2-clorofenoxi)-1-propen-1-il]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(12) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-3-(3-clorofenoxi)-1-propen-1-il]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(13) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-3-(4-clorofenoxi)-1-propen-1-il]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(14) ácido 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-{(1E)-3-[2-(trifluorometoxi)fenoxi]-1-propen-1-il}octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(15) ácido 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-{(1E)-3-[3-(trifluorometoxi)fenoxi]-1-propen-1 N}octahidroddopenta[b]piran-2-N]-1,3-tiazol-4-carboxíNco;
(16) ácido 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-{(1E)-3-[4-(tnfluoroiTietoxi)fenoxi]-1-propen-1-il}octahidrocidopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(17) ácido 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-{(1E)-3-[2-(tnfluoroiTietil)fenoxi]-1-propen-1-il}octahidrocidopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(18) ácido 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-{(1E)-3-[3-(trifluoroirietil)fenoxi]-1-propen-1-il}octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(19) ácido 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-{(1E)-3-[4-(tnfluoroiTietil)fenoxi]-1-propen-1-il}octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(20) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(1E)-3-(2-metoxifenoxi)-1-propen-1-il]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(21) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(1E)-3-(3-metoxifenoxi)-1-propen-1-il]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(22) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(1E)-3-(4-irietoxifenoxi)-1-propen-1-N]odahidroddopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(23) ácido 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-{(1E)-5-[4-(tnfluoroiTietoxi)fenoxi]-1-penten-1-il}octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(24) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-5-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-1-penten-1-il]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(25) (2R,4aR,5R,6R,7aS)-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(1E)-5-(4-metoxifenoxi)-1-penten-1-il]octahidrociclopenta[b]piran-6-ol;
(26) 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(1E)-5-(4-metoxifenoxi)-1-penten-1-il]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1.3- tiazol-4-carboxilato de isopropilo;
(27) 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(1E)-4-fenoxi-1-buten-1-il]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxilato de isopropilo;
(28) 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-{(1E)-3-[2-(trifluorometil)fenoxi]-1-propen-1-il}octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxilato de isopropilo;
(29) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-3-(benciloxi)-1-propen-1-il]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1.3- tiazol-4-carboxílico;
(30) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[3-(benciloxi)propil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(31) ácido 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-(3-fenoxipropil)octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(32) ácido 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-(5-fenoxipentil)octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(33) ácido 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-(4-fenoxibutil)octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(34) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-3,3-difluoro-1-octen-1-il]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(35) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-4,4-difluoro-3-hidroxi-1-octen-1-il]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(36) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-5-(4-cianofeml)-3-hidroxM-penten-1-il]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(37) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(1E)-3-hidroxi-1-octen-1-il]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(38) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E)-5-ciclopentil-3-hidroxM-penten-1-il]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(39) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(1E)-3-hidroxi-5-(2-naftil)-1-penten-1-il]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(40) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(1E)-3-hidroxi-1-decen-1-il]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(41) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(1E)-3-hidroxi-4-fenil-1-buten-1-il]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1.3- tiazol-4-carboxílico;
(42) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(1E)-4-hidroxi-1-octen-1-il]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(43) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[(1E,4S)-4-(1-etilciclobutil)-4-hidroxM-buten-1-il]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(44) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(1E,3S)-3-hidroxi-1-octen-1-il]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(45) ácido 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-(2-fenoxietil)octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(46) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[2-(3-metilfenoxi)etil]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(47) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[2-(2-metilfenoxi)etil]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(48) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[2-(4-metilfenoxi)etil]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4carboxílico;
(49) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[2-(2-fluorofenoxi)etN]-6-hidroxioctahidrocidopenta[b]piran-2-N}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(50) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[2-(3-fluorofenoxi)etN]-6-hidroxioctahidrocidopenta[b]piran-2-N}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(51) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[2-(4-fluorofenoxi)etN]-6-hidroxiodahidroddopenta[b]piran-2-N}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(52) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[2-(2-dorofenoxi)etN]-6-hidroxiodahidroddopenta[b]piran-2-N}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(53) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[2-(3-dorofenoxi)etN]-6-hidroxiodahidroddopenta[b]piran-2-N}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(54) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[2-(4-dorofenoxi)etN]-6-hidroxiodahidroddopenta[b]piran-2-N}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(55) ácido 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-{2-[2-(trifluorometoxi)fenoxi]etil}octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(56) ácido 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-{2-[3-(trifluorometoxi)fenoxi]etil)octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(57) ácido 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-{2-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]etil)octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(58) ácido 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-{2-[2-(trifluorometil)fenoxi]etil}octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(59) ácido 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-{2-[3-(trifluorometil)fenoxi]etil}octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(60) ácido 2-[(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-{2-[4-(trifluorometil)fenoxi]etil}octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(61) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[2-(2-metoxifenoxi)etil]octahidrociclopenta[b]piran-2-il)-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(62) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[2-(3-metoxifenoxi)etil]octahidrociclopenta[b]piran-2-il)-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(63) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[2-(4-metoxifenoxi)etil]octahidrociclopenta[b]piran-2-il)-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(64) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[2-(3-metil-4-nitrofenoxi)etil]octahidrociclopenta[b]piran-2-il)-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(65) ácido 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[2-(3,4-diclorofenoxi)etil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il)-1,3-tiazol-4-carboxílico;
(66) 2-{(2R,4aR,5R,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[2-(3-metil-4-nitrofenoxi)etil]octahidrociclopenta[b]piran-2-il)-1,3-tiazol-4-carboxilato de isopropilo; y
(67) (2R,4aR,5R,6R,7aS)-5-[2-(3,4-diclorofenoxi)etil]-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il] octahidrociclopenta[b] piran-6-ol.
9. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 3, en donde el compuesto se selecciona entre:
(1) ácido 2-{(2R,4aR,5S,7aS)-5-[(2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)metil]-6,6-difluoro-octahidrociclopenta[b]piran-2-il)-1,3-tiazol-4-carboxílico; y
(2) ácido 2-{(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(4-cloro-3-metilfenoxi)metil]-6-fluoro-octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3 -tiazol-4-carboxílico.
10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por la fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1, una sal o un N-óxido del compuesto, o un solvato del compuesto, o de la sal o del N-óxido.
11. Un compuesto representado por la fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1, una sal o un N-óxido del compuesto, o un solvato del compuesto, o de la sal o del N-óxido, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad asociada a un receptor de EP2.
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