JP6299591B2 - ソマトスタチン受容体作動活性を有する化合物およびその医薬用途 - Google Patents
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Description
BAおよびDAは独立して炭素および窒素を表し、AAおよびFAは独立してCHおよび窒素を表し、ただしAA、BA、DA、およびFAの2つ以下しか同時に窒素ではなく;
R1AおよびR1aAは独立して水素、C1−12アルキル等を表し;
R2Aは水素、C1−12アルキル等を表し;
R3AおよびR4Aは独立して水素、ハロゲン、またはC1−12アルキル等を表し;
R5Aは(CH2)mAC6−10アリール、(CH2)mAC5−10ヘテロシクリルを表し;
R6Aは水素、ハロゲン、CN等を表し;
R7Aは水素、ハロゲン、C1−6アルキル等を表し;
mAは0−6の整数であり;
xAは1−3の整数である。]
で示される化合物、およびその医薬的に許容され得る塩、エステル、エナンチオマー、ジアステレオマーまたは混合物(なお、各基の定義は抜粋したものである。)がSSTR2選択的なアゴニストであり、糖尿病やその関連病変(網膜症、神経障害、腎症等)の治療に有用である旨記載されている。
R1Cは直鎖もしくは分岐鎖(C1−C16)アルキル基、アルケニル基、アルキニル基等を表し;
R2Cは−C(YC)NHX1C、−C(O)X2Cまたは−SO2X3Cで示される基を表し;
YCは酸素原子または硫黄原子を表し;
R3Cは水素原子、置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基等を表し;
X1Cは直鎖または分岐鎖(C1−C15)アルキル基、アルケニル基、アルキニル基等を表し;
X2Cは直鎖または分岐鎖(C1−C10)アルキル基、フェニル基で置換されていてもよいアルケニル基等を表し;
X3Cは直鎖または分岐鎖(C1−C10)アルキル基、フェニル基で置換されていてもよいアルケニル基等を表す。]
で示される化合物またはその製薬学的に許容し得る無機酸もしくは有機酸との付加塩(なお、各基の定義は抜粋したものである。)がソマトスタチン受容体に良好な親和性を示し、ソマトスタチンレセプターが関与する病理学的状態または病気を治療するのに特に有用である旨記載されている。
[1]一般式(I):
R1は、(1)ハロゲン原子、(2)ヒドロキシ、(3)(a)−OR7および(b)ハロゲン原子からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、(4)C1−4アルコキシ、または(5)C3−8シクロアルキルを表し;
pは、0−3の整数を表し;
pが2以上の場合、複数のR1は同じでも異なっていてもよく;
R2は、(1)ハロゲン原子、(2)オキソ、(3)−OR3、(4)−COR4、(5)−COOR5、(6)−SO2R6、(7)(a)−OR7、(b)−COR8、(c)−COOR9、(d)−SO2R10、(e)ハロゲン原子、および(f)シアノからなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、(8)(a)C1−4アルキル、(b)フェニル、および(c)ヒドロキシメチルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC3−6の単環炭素環、(9)(a)C1−4アルキル、(b)フェニル、および(c)ヒドロキシメチルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい5−6員の単環複素環、(10)−NR76R77、(11)−CONR78R79、(12)−NR80COR81、または(13)シアノを表し;
R3およびR7は、それぞれ独立して、(1)水素原子、(2)C1−4アルキル、(3)C1−4ハロアルキル、または(4)−COR4を表し;
R4およびR8は、それぞれ独立してC1−4アルキルまたはアミノを表し;
R5、R6、R9、およびR10は、それぞれ独立して水素原子またはC1−4アルキルを表し;
R76−R81は、それぞれ独立して水素原子またはC1−4アルキルを表し;
qは、0−3の整数を表し;
qが2以上の場合、複数のR2は同じでも異なっていてもよく;
環Aは、C5−10の単環または二環式炭素環もしくは5−10員の単環または二環式複素環を表し;
環Gは、シクロプロパン、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、チアゾール、キノリン、またはフラン環を表し;
WおよびYは、それぞれ独立して窒素原子または炭素原子を表し;
rは、0または1を表し;
環Bは、WおよびYが炭素原子を表しかつrが1を表す場合にはベンゼン環を、WおよびYの少なくとも一方が窒素原子を表しかつrが0または1を表す場合にはピロール、ピラゾール、またはピリジン環を表し;
Lは、(1)結合手、(2)−CR21=CR22→、(3)−X→、(4)−X−CR23R24→、(5)−CR25R26−X→、(6)−X−CR27R28−O→、(7)−X−O−CR29R30→、(8)−O−CR31R32−X→、または(9)−CR33R34−O−X→(各基中、矢印は環Bとの結合部位を表す。)を表し;
R21−R34は、それぞれ独立して水素原子またはC1−4アルキルを表し;
Xは、(1)−O−、(2)−C(=O)−、(3)−NR41−、(4)−C(=O)−NR42−、または(5)−NR43−C(=O)−を表し;
R41−R43は、それぞれ独立して水素原子またはC1−4アルキルを表し;
Mは、(1)結合手、(2)−C(=O)−、(3)−(C1−4アルキレン)−、(4)−O−(C1−3アルキレン)−、(5)−(C1−3アルキレン)−O−、または(6)−(C1−2アルキレン)−O−(C1−2アルキレン)−を表し;
Zは、−NR51R52を表すか、または(a)ハロゲン原子、(b)−NR53R54、(c)−OR55、(d)−NR56R57および/または−OR58で置換されていてもよいC1−4アルキル、および(e)オキソからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい5−10員の単環または二環式含窒素複素環を表し;
R51およびR52は、それぞれ独立して(1)水素原子、(2)(a)−NR61R62、(b)−OR63、および(c)環D1からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−8アルキル、(3)(a)−NR64R65、および(b)−NR66R67で置換されていてもよいC1−4アルキルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC5−6の単環炭素環、または(4)環D2を表し;
環D1および環D2は、それぞれ独立して(a)ハロゲン原子、(b)−NR71R72、(c)−OR73、および(d)−NR74R75で置換されていてもよいC1−4アルキルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい5−6員の単環含窒素飽和複素環を表し;
R53−R58は、それぞれ独立して水素原子、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アシル、−C(=O)−O−(C1−4アルキル)、−C(=O)−OCH2R68、オキセタニル、またはオキソラニルを表し;
R61−R67は、それぞれ独立して水素原子、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C5−6の単環炭素環、または(C5−6の単環炭素環)−(C1−4アルキレン)−を表し;
R68は、(1)(a)C1−4アルキルおよび(b)オキソからなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC5−6の単環炭素環、または(2)(a)C1−4アルキルおよび(b)オキソからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい5−6員の単環複素環を表し;
R71−R75は、それぞれ独立して水素原子またはC1−4アルキルを表す。]
で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;
[2]Lが、(1)−CR21=CR22→、(2)−O→、(3)−C(=O)→、(4)−NR41→、(5)−C(=O)−NR42→、(6)−NR43−C(=O)→、(7)−CR25R26−C(=O)→、(8)−CR25R26−NR41→、(9)−CR25R26−C(=O)−NR42→、(10)−CR25R26−NR43−C(=O)→、(11)−NR41−O−CR29R30→、(12)−C(=O)−NR42−O−CR29R30→、(13)−NR43−C(=O)−O−CR29R30→、(14)−O−CR31R32−C(=O)→、(15)−O−CR31R32−NR41→、(16)−O−CR31R32−C(=O)−NR42→、(17)−O−CR31R32−NR43−C(=O)→、(18)−CR33R34−O−C(=O)→、(19)−CR33R34−O−NR41→、(20)−CR33R34−O−C(=O)−NR42→、または(21)−CR33R34−O−NR43−C(=O)→(各基中、すべての記号は前記[1]に記載の定義と同じ意味を表す。)である前記[1]記載の化合物;
[3]環Gが、ベンゼン環である前記[1]または[2]記載の化合物;
[4]
が、
[5]−M−Zで示される基において、環Bに結合する原子を1番目の原子と数え、最短経路で4−7番目の原子の少なくとも1つが窒素原子である前記[1]乃至[4]のいずれか一項に記載の化合物;
[6]−M−Zが、
式(MZ1):
(B)は環Bとの結合部位を表し;
RZ1−1は、水素原子を表すか、または(a)ハロゲン原子、(b)−NR53R54、(c)−OR55、(d)−NR56R57および/または−OR58で置換されていてもよいC1−4アルキルからなる群より選択される置換基を表し;
E1は、メチレンを表し;
m1は、0−3の整数を表し;
n1は、0または1の整数を表し;
m1+n1は、0−3の整数を表し;
RZ1−2およびRZ1−3は、それぞれ独立して水素原子、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アシル、−C(=O)−O−(C1−4アルキル)、オキソラニル、またはオキセタニルを表し;
その他の記号は前記[1]に記載の定義と同じ意味を表す。]
で示される基、
式(MZ2):
(B)は環Bとの結合部位を表し;
RZ2−1は、水素原子を表すか、または(a)ハロゲン原子、(b)−NR53R54、(c)−OR55、(d)−NR56R57および/または−OR58で置換されていてもよいC1−4アルキルからなる群より選択される置換基を表し;
その他の記号は前記[1]に記載の定義と同じ意味を表す。]
で示される基、
式(MZ3):
(B)は環Bとの結合部位を表し;
RZ3−1は、水素原子を表すか、または(a)ハロゲン原子、(b)−NR53R54、(c)−OR55、(d)−NR56R57および/または−OR58で置換されていてもよいC1−4アルキルからなる群より選択される置換基を表し;
その他の記号は前記[1]に記載の定義と同じ意味を表す。]
で示される基、
式(MZ4):
(B)は環Bとの結合部位を表し;
RZ4−1は、(1)水素原子、(2)(a)−NR61R62、(b)−OR63、および(c)環D1からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−8アルキル、(3)(a)−NR64R65、および(b)−NR66R67で置換されていてもよいC1−4アルキルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC5−6の単環炭素環、または(4)環D2を表し;
E4は、メチレンを表し;
m4は、2−5の整数を表し;
RZ4−2およびRZ4−3は、それぞれ独立して水素原子を表すか、または(a)−NR61R62、(b)−OR63、および(c)環D1からなる群より選択される置換基を表し;
その他の記号は前記[1]に記載の定義と同じ意味を表す。]
で示される基、
式(MZ5):
(B)は環Bとの結合部位を表し;
RZ5−1は、(1)水素原子、(2)(a)−NR61R62、(b)−OR63、および(c)環D1からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−8アルキル、(3)(a)−NR64R65、および(b)−NR66R67で置換されていてもよいC1−4アルキルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC5−6の単環炭素環、または(4)環D2を表し;
RZ5−2は、水素原子を表すか、または(a)ハロゲン原子、(b)−NR71R72、(c)−OR73、および(d)−NR74R75で置換されていてもよいC1−4アルキルからなる群より選択される置換基を表し;
その他の記号は前記[1]に記載の定義と同じ意味を表す。]
で示される基、
式(MZ6):
(B)は環Bとの結合部位を表し;
RZ6−1は、(1)水素原子、(2)(a)−NR61R62、(b)−OR63、および(c)環D1からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−8アルキル、(3)(a)−NR64R65、および(b)−NR66R67で置換されていてもよいC1−4アルキルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC5−6の単環炭素環、または(4)環D2を表し;
RZ6−2およびRZ6−3は、それぞれ独立して水素原子、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C5−6の単環炭素環、または(C5−6の単環炭素環)−(C1−4アルキレン)−を表し;
その他の記号は前記[1]に記載の定義と同じ意味を表す。]
で示される基、
式(MZ7):
(B)は環Bとの結合部位を表し;
RZ7−1は、(1)水素原子、(2)(a)−NR61R62、(b)−OR63、および(c)環D1からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−8アルキル、(3)(a)−NR64R65、および(b)−NR66R67で置換されていてもよいC1−4アルキルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC5−6の単環炭素環、または(4)環D2を表し;
E7は、メチレンを表し;
m7は、1−4の整数を表し;
RZ7−2およびRZ7−3は、それぞれ独立して水素原子、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C5−6の単環炭素環、または(C5−6の単環炭素環)−(C1−4アルキレン)−を表し;
その他の記号は前記[1]に記載の定義と同じ意味を表す。]
で示される基、
式(MZ8):
(B)は環Bとの結合部位を表し;
RZ8−1は、水素原子を表すか、または(a)ハロゲン原子、(b)−NR53R54、(c)−OR55、(d)−NR56R57および/または−OR58で置換されていてもよいC1−4アルキルからなる群より選択される置換基を表し;
その他の記号は前記[1]に記載の定義と同じ意味を表す。]
で示される基、または
式(MZ9):
(B)は環Bとの結合部位を表し;
Vは、水素原子、ハロゲン原子、または−ORZ9−1を表し、RZ9−1は、水素原子またはC1−4アルキルを表し;
RZ9−2およびRZ9−3は、それぞれ独立して水素原子またはC1−4アルキルを表し;
Vが、−ORZ9−1の場合、RZ9−1とRZ9−2は互いに結合してC1−4アルキレンを形成していてもよく;
その他の記号は前記[1]に記載の定義と同じ意味を表す。]
で示される基である前記[1]乃至[5]のいずれか一項に記載の化合物;
[7]Lが、−C(=O)−NR42→または−NR43−C(=O)→[基中、全ての記号は前記[1]に記載の定義と同じ意味を表す。]である前記[2]乃至[6]のいずれか一項に記載の化合物;
[8]一般式(I−1):
Y1はNまたはCHを表し;
L1は−C(=O)−NH−または−NH−C(=O)−を表し;
その他の記号は前記[1]または[6]に記載の定義と同じ意味を表す。]
で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;
[9]環Aが、ベンゼン、ベンゾイミダゾール、インダゾール、インドール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、またはオキサジアゾール環である前記[1]乃至[8]のいずれか一項に記載の化合物;
[10]前記[1]記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと薬学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物;
[11]ソマトスタチン関連疾患の予防および/または治療剤である前記[10]記載の医薬組成物;
[12]ソマトスタチン関連疾患が、先端巨大症、または消化管閉塞に伴う消化器症状である前記[11]記載の医薬組成物;
[13]前記[1]記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、ペグビソマント、ブロモクリプチン、およびカベルゴリンからなる群より選択される少なくとも1つの薬物とを組み合わせてなる医薬;
[14]前記[1]記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、プロクロルペラジン、レボメプロマジン、リスペリドン、メトクロプラミド、ドンペリドン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、ジメンヒドリナート、プロメタジン、ジプロフィリン、ファモチジン、シメチジン、スコポラミン、トロピセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、アザセトロン、ラモセトロン、インジセトロン、パロノセトロン、シサプリド、モサプリド、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾロン、アプレピタント、オランザピン、クエチアピン、ペロスピロン、メチルナルトレキソンおよびモルヒネからなる群より選択される少なくとも1つの薬物とを組み合わせてなる医薬;
[15]前記[1]記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするソマトスタチン関連疾患の予防および/または治療方法;
[16]ソマトスタチン関連疾患の予防および/または治療のための前記[1]記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;
[17]ソマトスタチン関連疾患の予防および/または治療剤の製造のための前記[1]記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用;
[18]前記[1]記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなるソマトスタチン関連疾患の予防および/または治療剤;
[19]先端巨大症の予防および/または治療のための医薬である前記[13]記載の医薬;
[20]消化管閉塞に伴う消化器症状の予防および/または治療のための医薬である前記[14]記載の医薬;
[21]一般式(I−2):
L2は結合手を表し;
その他の記号は前記[1]、[6]、または[8]に記載の定義と同じ意味を表す。]
で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;
[22]一般式(I−3):
L3はビニレン基(−CH=CH−)を表し;
その他の記号は前記[1]、[6]、または[8]に記載の定義と同じ意味を表す。]
で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;
[23](1)1−{3−(3,5−ジメチルフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピぺリジンアミン、(2)1−{3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピぺリジンアミン、(3)3−{(E)−2−[4−(4−アミノ−1−ピぺリジニル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−ピリジニル]ビニル}ベンゾニトリル、(4)4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−N,5−ビス(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド、(5)1−[3−(4,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−ピリジル]ピペリジン−4−アミン、(6)1−[3−(4,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−ピリジニル]−N−(3−オキセタニル)−4−ピペリジンアミン、(7)1−[3−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(5,7−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−ピリジニル]−N−(2−フルオロエチル)−4−ピぺリジンアミン、(8)1−[3−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−5−(1H−インダゾール−6−イル)−4−ピリジニル]−4−ピぺリジンアミン、(9)5−[4−(4−アミノ−1−ピぺリジニル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−ピリジニル]−2−メチルフェノール、(10)1−[3−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−ピリジニル]―N―(3−オキセタニル)−4−ピぺリジンアミン、(11)(3−{4−(4−アミノ−1−ピぺリジニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジニル}−5−フルオロフェニル)メタノール、または(12){4−[4−(4−アミノ−1−ピぺリジニル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−ピリジニル]フェニル}アセトニトリルである前記[4]記載の化合物;
[24](1)5−[(E)−2−{5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−[rac−(4aR,8aR)−オクタヒドロ−6H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン−6−イル]−3−ピリジニル}ビニル]ニコチノニトリル、(2)rac−(3R,4S)−4−アミノ−1−[3−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(4,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−ピリジニル]−3−ピぺリジノール、(3)rac−(3R,4S)−4−アミノ−1−[3−(6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4−ピリジニル]−3−ピぺリジノール、または(4)rac−(4aR,8aR)−6−[3−(6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−ピリジニル]オクタヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジンである前記[1]記載の化合物;
[25](1)前記[1]記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと薬学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物と、(2)容器と、(3)前記組成物がソマトスタチン関連疾患の予防および/または治療のために使用することができる旨を示す、指示書、説明書、添付文書、または製品ラベルとを含む、製品;
[26](1)前記[1]記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと薬学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物と、(2)容器と、(3)前記組成物が先端巨大症の予防および/または治療のために使用することができる旨を示す、指示書、説明書、添付文書、または製品ラベルとを含む、製品;
[27](1)前記[1]記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと薬学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物と、(2)容器と、(3)前記組成物が消化管閉塞に伴う消化器症状の予防および/または治療のために使用することができる旨を示す、指示書、説明書、添付文書、または製品ラベルとを含む、製品;
[28]前記[1]記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと薬学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物の広告方法であって、対象とする視聴者に、ソマトスタチン関連疾患の予防および/または治療のための前記組成物の使用を促すことを含む方法;
[29]前記[1]記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと薬学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物の広告方法であって、対象とする視聴者に、先端巨大症の予防および/または治療のための前記組成物の使用を促すことを含む方法;および
[30]前記[1]記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと薬学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物の広告方法であって、対象とする視聴者に、消化管閉塞に伴う消化器症状の予防および/または治療のための前記組成物の使用を促すことを含む方法;
等に関する。
を与える環Bが好ましい。
等が好ましい。
である場合、ピペリジン環の4位の炭素原子に結合したアミノ基の窒素原子は、「環Bに結合する原子を1番目の原子と数え、最短経路で5番目の原子」となる。また、例えば、−M−Zが、下記式:
である場合、ピペリジン環の4位の炭素原子でスピロ結合する4員環中の窒素原子は、「環Bに結合する原子を1番目の原子と数え、最短経路で6番目の原子」となる。
で示される化合物、
一般式(I−2):
で示される化合物、または
一般式(I−3):
で示される化合物は、本発明における好ましい態様として挙げることができる。さらに好ましい態様として、上記の一般式(I−2)で示される化合物または一般式(I−3)で示される化合物が挙げられ、特に好ましい一態様は上記の一般式(I−2)で示される化合物である。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルコキシ基およびアルキレン基等には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体(E、Z、シス、トランス体)、不斉炭素の存在等による異性体(R、S体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー)、旋光性を有する光学活性体(D、L、d、l体)、クロマトグラフ分離による極性体(高極性体、低極性体)、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性による異性体もすべて包含される。
一般式(I)で示される化合物の塩には薬理学的に許容されるものすべてが含まれる。薬理学的に許容される塩は毒性の低い、水溶性のものが好ましい。適当な塩として、例えば、アルカリ金属(例えば、カリウム、ナトリウム、リチウム等)の塩、アルカリ土類金属(例えば、カルシウム、マグネシウム等)の塩、アンモニウム塩(例えば、テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等)、有機アミン(例えば、アルキルアミン[例:メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン等]、複素環式アミン[例:ピリジン、ピコリン、ピペリジン等]、アルカノールアミン[例:モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等]、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、フェネチルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、N−メチル−D−グルカミン、塩基性天然アミノ酸[例:アルギニン、リジン、オルニチン、ヒスチジン等]等)の塩、酸付加塩(例えば、無機酸塩[例:塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等]、有機酸塩[例:酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等]、酸性天然アミノ酸との塩[例:アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等]等)等が挙げられる。
一般式(I)で示される化合物のプロドラッグとは、生体内において酵素や胃酸等による反応により一般式(I)で示される化合物に変換される化合物をいう。一般式(I)で示される化合物のプロドラッグとしては、例えば、一般式(I)で示される化合物がアミノ基を有する場合、該アミノ基が、アシル化、アルキル化、リン酸化された化合物(例えば、一般式(I)で示される化合物のアミノ基が、エイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、tert−ブチル化された化合物等)等;一般式(I)で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基が、アシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物(例えば、一般式(I)で示される化合物の水酸基が、アセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等)等;一般式(I)で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、該カルボキシ基が、エステル化、アミド化された化合物(例えば、一般式(I)で示される化合物のカルボキシ基が、エチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、フタリジルエステル化、1−{(エトキシカルボニル)オキシ}エチルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、1−{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチルエステル化、メチルアミド化された化合物等)等が挙げられる。また、一般式(I)で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店「医薬品の開発」第7巻「分子設計」163−198頁(1990年刊)に記載されているような、生理的条件で一般式(I)で示される化合物に変化するものであってもよく、同位元素(例えば、2H、3H、13C、14C、15N、16N、17O、18O、35S、36Cl、77Br、125I等)等で標識されていてもよい。これら一般式(I)で示される化合物のプロドラッグは、自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式(I)で示される化合物のプロドラッグは、一般式(I)で示される化合物と同様に、例えば、上記のアルカリ金属の塩、アルカリ土類金属の塩、アンモニウム塩、有機アミンの塩、酸付加物塩等のような塩を形成していてもよく、例えば、水やアルコール系溶媒(例えば、エタノール等)等と溶媒和物を形成していてもよい。
一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグは、公知の方法、例えば、以下に示す[A1]乃至[A6]または[B1]に記載の方法、これらに準ずる方法、実施例に示す方法、実施例に準ずる方法、またはコンプリヘンシヴ・オーガニック・トランスフォーメーションズ:ア・ガイド・トゥ・ファンクショナル・グループ・プレパレーションズ、セカンド・エディション[Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)]に記載された方法等を適宜改良し、組み合わせることによって製造することができるが、これに限定されるものではない。なお、以下の各製造方法において、原料化合物は塩を形成したものを用いてもよい。このような塩としては、前記した一般式(I)で示される化合物の塩として記載したものが挙げられる。
一般式(I)で示される本発明化合物のうち、Lにアミド結合を含む化合物、すなわち一般式(IA1a):
で示される化合物、または一般式(IA1b):
で示される化合物は、一般式(IA1a−1):
で示される化合物と一般式(IA1a−2):
で示される化合物とを、あるいは一般式(IA1b−1):
で示される化合物と一般式(IA1b−2):
で示される化合物とをアミド化反応に付すことにより製造することができる。またその際必要に応じて官能基の保護反応および/または脱保護反応を行ってもよい。
(1)酸ハライドを用いる方法、
(2)混合酸無水物を用いる方法、
(3)縮合剤を用いる方法
等が知られている。
(1)酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒(例:クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはそれらの混合溶媒等)中または無溶媒で、酸ハライド化剤(例:オキザリルクロライド、チオニルクロライド等)と−20℃乃至還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基(例:ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等)の存在下、アミンと有機溶媒(例:クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはそれらの混合溶媒等)中、0乃至40℃の温度で反応させることにより行うことができる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒(例:ジオキサン、テトラヒドロフラン、またはそれらの混合溶媒等)中、アルカリ水溶液(例:重曹水または水酸化ナトリウム溶液等)を用いて、アミンと0乃至40℃で反応させることにより行うこともできる。
(1)アルカリ加水分解による脱保護反応、
(2)酸性条件下における脱保護反応、
(3)加水素分解による脱保護反応、
(4)金属錯体を用いる脱保護反応、
(5)金属を用いる脱保護反応、
(6)シリル基の脱保護反応
等が挙げられる。
(1)アルカリ加水分解による脱保護反応(例えば、トリフルオロアセチル基等の脱保護反応)は、例えば、有機溶媒(例:メタノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、またはそれらの混合溶媒等)中、アルカリ金属の水酸化物(例:水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等)、アルカリ土類金属の水酸化物(例:水酸化バリウム、水酸化カルシウム等)、または炭酸塩(例:炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)、あるいはそれらの水溶液、もしくはそれらの混合物を用いて、0乃至40℃の温度で行うことができる。
一般式(I)で示される本発明化合物のうち、Lに炭素原子と隣接する酸素原子を含む化合物、すなわち一般式(IA2a):
で示される化合物、または一般式(IA2b):
で示される化合物は、一般式(IA2a−1):
で示される化合物と一般式(IA2a−2):
で示される化合物とを、あるいは一般式(IA2b−1):
で示される化合物と一般式(IA2b−2):
で示される化合物とを光延反応に付すことにより製造することができる。またその際必要に応じて前記の官能基の保護反応および/または脱保護反応を行ってもよい。
で示される化合物と前記一般式(IA2a−2)で示される化合物とを、あるいは前記一般式(IA2a−1)で示される化合物と一般式(IA2a−4):
で示される化合物とを置換反応に付すことによっても製造することができ、上記の一般式(IA2b)で示される化合物は、一般式(IA2b−3):
で示される化合物と前記一般式(IA2b−2)で示される化合物とを、あるいは前記一般式(IA2b−1)で示される化合物と一般式(IA2b−4):
で示される化合物とを置換反応に付すことによっても製造することができる。またその際必要に応じて前記の官能基の保護反応および/または脱保護反応を行ってもよい。
一般式(I)で示される本発明化合物のうち、Lに炭素原子と隣接するカルボニルを含む化合物、すなわち一般式(IA3a):
で示される化合物、または一般式(IA3b):
で示される化合物は、一般式(IA3a−1):
で示される化合物と一般式(IA3a−2):
で示される化合物とを、あるいは一般式(IA3b−1):
で示される化合物と一般式(IA3b−2):
で示される化合物とを反応に付してアルコール体を製造し、さらに酸化反応に付すことにより製造することができる。またその際必要に応じて前記の官能基の保護反応および/または脱保護反応を行ってもよい。
(1)スワン酸化(Swern oxidation)を用いる方法、
(2)デス−マーチン試薬(Dess-Martin Reagent)を用いる方法、
(3)TEMPO試薬を用いる方法
等が挙げられる。
(1)スワン酸化を用いる方法は、例えば、有機溶媒(例:クロロホルム、ジクロロメタン、またはそれらの混合溶媒等)中、オキザリルクロライドとジメチルスルホキシドを−78℃で反応させ、得られた溶液にアルコール化合物を反応させ、さらに三級アミン(例:トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−エチルピペリジン、ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン等)と−78乃至20℃で反応させることにより行うことができる。
一般式(I)で示される本発明化合物のうち、Lに炭素原子(該炭素原子は少なくとも1つの水素原子と結合する。)と隣接する窒素原子を含む化合物、すなわち一般式(IA4a):
で示される化合物、または一般式(IA4b):
で示される化合物は、一般式(IA4a−1):
で示される化合物と一般式(IA4a−2):
で示される化合物とを、あるいは一般式(IA4b−1):
で示される化合物と一般式(IA4b−2):
で示される化合物とを還元的アミノ化反応に付すことにより製造することができる。またその際必要に応じて前記の官能基の保護反応および/または脱保護反応を行ってもよい。
一般式(I)で示される本発明化合物のうち、Lが結合手を示す化合物、すなわち一般式(IA5):
で示される化合物は、一般式(IA5−1):
で示される化合物と一般式(IA5−2):
で示される化合物とを、あるいは一般式(IA5−3):
で示される化合物と一般式(IA5−4):
で示される化合物とを反応させることによって製造することができる。またその際必要に応じて前記の官能基の保護反応および/または脱保護反応を行ってもよい。
一般式(I)で示される本発明化合物のうち、Lがビニレン基(−CH=CH−)を示す化合物、すなわち一般式(IA6):
で示される化合物は、一般式(IA6−1):
で示される化合物と一般式(IA6−2):
で示される化合物とを、あるいは一般式(IA6−3):
で示される化合物と一般式(IA6−4):
で示される化合物とを反応させることによって製造することができる。またその際必要に応じて前記の官能基の保護反応および/または脱保護反応を行ってもよい。
一般式(I)で示される本発明化合物は、一般式(IB1−1):
で示される化合物と、一般式(IB1−2):
で示される化合物とを、あるいは一般式(IB1−3):
で示される化合物と一般式(IB1−4):
で示される化合物とを反応させることによって製造することができる。またその際必要に応じて前記の官能基の保護反応および/または脱保護反応を行ってもよい。
本発明化合物の毒性は低いものであるため、医薬品として安全に使用することができる。
チャイニーズハムスター肺由来のCHL/IU細胞を、非必須アミノ酸、ピルビン酸ナトリウム、および10%ウシ胎児血清を含むMEM−E培養液に懸濁後、96ウェルプレートに播種する。培養器(5%二酸化炭素、95%空気、37℃)中で一晩培養した細胞は、その培養液を被験化合物を0、6.25、12.5、25、50、または100(×10−6mol/L)の濃度で含み、かつモレキュラー・プローブズ(Molecular Probes)社より入手したNBD−PE(蛍光標識N−(7−ニトロベンズ−2−オキサ−1,3−ジアゾール−4−イル)−1,2−ジヘキサデカノイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン トリエチルアンモニウム塩)を含むものと交換した後、さらに24時間の培養に付す。ホスホリピドーシス誘発能は、細胞内に取り込まれたNBD−PE濃度を測定することにより評価することができる。具体的には、細胞を2回PBSで洗浄した後、細胞内に取り込まれたNBD−PEの蛍光(励起波長:485nm、蛍光波長:535nm)をモレキュラー・デバイス(Molecular device)社のSpectraMax plate readerにて測定することにより評価することができる。また、NBD−PEの蛍光測定後、タカラバイオ社より入手したPremix WST−1 Cell Proliferation Assay Systemを用いて細胞生存率を評価する。ホスホリピドーシス誘発能の有無の判定は、陽性対照であるアミオダロンの最大反応の25%以上の反応が認められた場合に陽性と判定することとする。
本発明化合物はソマトスタチン受容体作動活性を有するので、哺乳動物、特にヒトにおいて、ソマトスタチン関連疾患(ソマトスタチンそれ自体またはソマトスタチンが調節するホルモンが関与し得る疾患)を予防および/または治療するための薬剤として使用することができる。
経口投与用製剤には、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口液剤、シロップ剤、経口ゼリー剤等が含まれる。また、経口投与用製剤には、製剤からの有効成分の放出性を特に調節していない速崩性製剤と、固有の製剤設計および製法により放出性を目的にあわせて調節した、例えば、腸溶性製剤や徐放性製剤等の放出調節製剤がある。腸溶性製剤は、有効成分の胃内での分解を防ぐ、または有効成分の胃に対する刺激作用を低減させる等の目的で、有効成分を胃内で放出せず、主として小腸内で放出するよう設計された製剤をいい、通常、酸不溶性の腸溶性基剤を用いて皮膜を施すことにより製造することができる。徐放性製剤は、投与回数の減少または副作用の低減を図る等の目的で、製剤からの有効成分の放出速度、放出時間、放出部位を調節した製剤をいい、通常、適切な徐放化剤を用いることにより製造することができる。経口投与用製剤のうち、カプセル剤、顆粒剤、錠剤等では、服用を容易にする、または有効成分の分解を防ぐ等の目的で、糖類または糖アルコール類、高分子化合物等適切なコーティング剤で剤皮を施すこともできる。
錠剤は、経口的に投与される一定の形状を有する固形の製剤であり、素錠、フィルムコーティング錠、糖衣錠、多層錠、有核錠等の一般的に錠剤と称されるもののほか、口腔内速崩錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、溶解錠等が含まれる。素錠を製造する際には、通常、下記の(a)、(b)、または(c)の手法:
(a)有効成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤等の添加剤を加えて混和して均質とし、水または結合剤を含む溶液を用いて適切な方法で粒状とした後、滑沢剤等を加えて混和し、圧縮成形する;
(b)有効成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤等の添加剤を加えて混和して均質としたものを、直接圧縮成形するか、または予め添加剤で製した顆粒に有効成分および滑沢剤等を加えて混和して均質とした後、圧縮成形する;
(c)有効成分に賦形剤、結合剤等の添加剤を加えて混和して均質とし、溶媒で湿潤させた練合物を一定の型に流し込んで成形した後、適切な方法で乾燥する;
が用いられる。フィルムコーティング錠は、通常、素錠に高分子化合物等の適切なコーティング剤で薄く剤皮を施すことにより製造することができる。糖衣錠は、通常、素錠に糖類または糖アルコールを含むコーティング剤で剤皮を施すことにより製造することができる。多層錠は、適切な方法により、組成の異なる粉粒体を層状に積み重ね、圧縮成形することにより製造することができる。有核錠は、内核錠を組成の異なる外層で覆うことにより製造することができる。また、錠剤は、公知の適切な手法を用いて腸溶錠または徐放錠とすることもできる。口腔内速崩錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、および溶解錠は、添加剤の適切な選択により錠剤に独特の機能を付与したものであり、前記錠剤の製造手法に準じて製造することができる。なお、口腔内速崩錠とは、口腔内で速やかに溶解または崩壊させて服用できる錠剤を;チュアブル錠とは、咀嚼して服用する錠剤を;発泡錠とは、水中で急速に発泡しながら溶解または分散する錠剤を;分散錠とは、水に分散して服用する錠剤を;溶解錠とは、水に溶解して服用する錠剤をいう。発泡錠は、適切な酸性物質、炭酸塩、炭酸水素塩等を添加剤に用いることにより製造することができる。
カプセル剤は、カプセルに充填またはカプセル基剤で被包成形した製剤であり、硬カプセル剤、軟カプセル剤等が含まれる。硬カプセル剤は、有効成分に賦形剤等の添加剤を加えて混和して均質としたもの、または適切な方法で粒状もしくは成形物としたものを、カプセルにそのまま、または軽く成形して充填することにより製造することができる。軟カプセル剤は、有効成分に添加剤を加えたものを、グリセリン、D−ソルビトール等を加えて塑性を増したゼラチン等の適切なカプセル基剤で、一定の形状に被包成形することにより製造することができる。カプセル剤は、公知の適切な手法を用いて腸溶性カプセル剤または徐放性カプセル剤とすることもでき、また、カプセル基剤に着色剤または保存剤等を加えることもできる。
顆粒剤は、粒状に造粒した製剤であり、一般的に顆粒剤と称されるもののほか、発泡性顆粒剤等も含まれる。顆粒剤を製造する際には、通常、下記の(a)、(b)、または(c)の手法:
(a)粉末状の有効成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤、またはその他の添加剤を加えて混和して均質にした後、適切な方法により粒状とする;
(b)予め粒状に製した有効成分に賦形剤等の添加剤を加えて混和し、均質とする;
(c)予め粒状に製した有効成分に賦形剤等の添加剤を加えて混和し、適切な方法により粒状とする;
が用いられる。顆粒剤には、必要に応じて剤皮を施すこともでき、また、公知の適切な手法を用いて腸溶性顆粒剤または徐放性顆粒剤とすることもできる。発泡顆粒剤は、適切な酸性物質、炭酸塩、炭酸水素塩等を添加剤に用いることにより製造することができる。なお、発泡顆粒剤とは、水中で急速に発泡しながら溶解または分散する顆粒剤をいう。顆粒剤は、粒子の大きさを調節することにより、細粒剤とすることもできる。
散剤は、粉末状の製剤であり、通常、有効成分に賦形剤またはその他の添加剤を加えて混和し、均質とすることにより製造することができる。
経口液剤は、液状または流動性のある粘稠なゲル状の製剤であり、一般的に経口液剤と称されるもののほか、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、リモナーデ剤等が含まれる。経口液剤は、通常、有効成分に添加剤および精製水を加え、混和して均質に溶解、または乳化もしくは懸濁し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。エリキシル剤とは、甘味および芳香のあるエタノールを含む澄明な液状の経口液剤をいい、通常、固形の有効成分またはその浸出液に、エタノール、精製水、着香剤、および白糖、その他の糖類、または甘味剤を加えて溶かし、濾過またはその他の方法によって澄明な液とすることにより製造することができる。懸濁剤とは、有効成分を微細均質に懸濁した経口液剤をいい、通常、固形の有効成分に懸濁化剤またはその他の添加剤と精製水または油を加え、適切な方法で懸濁し、全体を均質とすることにより製造することができる。乳剤とは、有効成分を微細均質に乳化した経口液剤をいい、通常、液状の有効成分に乳化剤と精製水を加え、適切な方法で乳化し、全体を均質とすることにより製造することができる。なお、リモナーデ剤とは、甘味および酸味のある澄明な液状の経口液剤をいう。
シロップ剤は、糖類または甘味剤を含む粘稠性のある液状または固形の製剤であり、シロップ用剤等が含まれる。シロップ剤は、通常、白糖、その他の糖類、もしくは甘味剤の溶液、または単シロップに有効成分を加えて溶解、混和、懸濁、または乳化し、必要に応じて混液を煮沸した後、熱時濾過することにより製造することができる。シロップ用剤とは、水を加えるとシロップ剤となる顆粒状または粉末状の製剤をいい、ドライシロップ剤とも称されることがある。シロップ用剤は、通常、糖類または甘味剤を添加剤として用いて、前記顆粒剤または散剤の製造手法に準じて製造することができる。
経口ゼリー剤は、流動性のない成形したゲル状の製剤であり、通常、有効成分に添加剤および高分子ゲル基剤を加えて混和し、適切な方法でゲル化させ一定の形状に成形することにより製造することができる。
(1)口腔用錠剤
口腔用錠剤は、口腔内に適用する一定の形状の固形の製剤であり、トローチ剤、舌下錠、バッカル錠、付着錠、ガム剤等が含まれる。口腔用錠剤は、通常、前記錠剤の製造手法に準じて製造することができる。なお、トローチ剤とは、口腔内で徐々に溶解または崩壊させ、口腔、咽頭等の局所に適用する口腔用錠剤を;舌下錠とは、有効成分を舌下で速やかに溶解させ、口腔粘膜から吸収させる口腔用錠剤を;バッカル錠とは、有効成分を臼歯と頬の間で徐々に溶解させ、口腔粘膜から吸収させる口腔用錠剤を;付着錠とは、口腔粘膜に付着させて用いる口腔用錠剤を;ガム剤とは、咀嚼により有効成分を放出する口腔用錠剤をいう。
口腔用スプレー剤は、有効成分を霧状、粉末状、泡沫状、またはペースト状等として噴霧する製剤であり、通常、溶剤等に有効成分および添加剤を溶解または懸濁させ、必要に応じて濾過した後、液化ガスまたは圧縮ガスと共に容器に充填するか、あるいは、有効成分および添加剤を用いて溶液または懸濁液を調製し、容器に充填後、スプレー用ポンプを装着することにより製造することができる。
口腔用半固形剤は、口腔粘膜に適用する製剤であり、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤等が含まれる。口腔用半固形剤は、通常、有効成分を添加剤と共に精製水およびワセリン等の油性成分で乳化するか、または高分子ゲルもしくは油脂を基剤として有効成分および添加剤と共に混和して均質とすることにより製造することができる。クリーム剤とは、水中油型または油中水型に乳化した半固形の製剤をいい、油中水型に乳化した親油性の製剤については油性クリーム剤とも呼ばれることがある。クリーム剤は、通常、ワセリン、高級アルコール等をそのまま、または乳化剤等の添加剤を加えて油相とし、別に、精製水をそのまま、または乳化剤等の添加剤を加えて水相とし、そのいずれかの相に有効成分を加えて、それぞれ加温し、油相および水相をあわせて全体が均質になるまでかき混ぜて乳化することにより製造することができる。ゲル剤とは、ゲル状の製剤をいい、水性ゲル剤、油性ゲル剤等が含まれる。水性ゲル剤は、有効成分に高分子化合物、その他の添加剤および精製水を加えて溶解または懸濁させ、加温および冷却、またはゲル化剤を加えて架橋させることにより製造することができる。油性ゲル剤は、有効成分にグリコール類、高級アルコール等の液状の油性基剤およびその他の添加剤を加えて混和することにより製造することができる。軟膏剤とは、有効成分を基剤に溶解または分散させた半固形の製剤をいい、油脂性軟膏剤、水溶性軟膏剤等が含まれる。油脂性軟膏剤は、通常、油脂類、ろう類、パラフィン等の炭化水素類等の油脂性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、混和して溶解または分散させ、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。水溶性軟膏剤は、通常、マクロゴール等の水溶性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。
含嗽剤は、口腔、咽頭等の局所に適用する液状の製剤であり、用時溶解して用いる固形の製剤等も含まれる。含嗽剤は、通常、有効成分に溶剤および添加剤を加えて混和して均質に溶解し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。用時溶解して用いる固形の製剤の場合は、通常、前記錠剤または顆粒剤などの製造手法に準じて製造することができる。
(1)注射剤
注射剤は、皮下、筋肉内、または血管等の体内組織や器官に直接投与する、溶液、懸濁液、もしくは乳濁液、または用時溶解もしくは用時懸濁して用いる固形の無菌製剤であり、一般的に注射剤と称されるもののほか、凍結乾燥注射剤、粉末注射剤、充填済みシリンジ剤、カートリッジ剤、輸液剤、埋め込み注射剤、および持続性注射剤等が含まれる。注射剤を製造する際には、通常、下記の(a)または(b)の手法:
(a)有効成分をそのまま、または有効成分に添加剤を加えたものを注射用水、他の水性溶剤、または非水性溶剤等に溶解、懸濁、もしくは乳化して均質としたものを注射剤用の容器に充填して密封し、滅菌する;
(b)有効成分をそのまま、または有効成分に添加剤を加えたものを注射用水、他の水性溶剤、または非水性溶剤等に溶解、懸濁、もしくは乳化して均質としたものを無菌濾過するか、無菌的に調製して均質としたものを注射剤用の容器に充填して密封する;
が用いられる。凍結乾燥注射剤は、通常、有効成分をそのまま、または有効成分および賦形剤等の添加剤を注射用水に溶解し、無菌濾過し、注射剤用の容器に充填した後に凍結乾燥するか、または専用容器で凍結乾燥した後に直接の容器に充填することにより製造することができる。粉末注射剤は、通常、無菌濾過により処理した後、晶析により得た粉末またはその粉末に滅菌処理した添加剤を加えて注射剤用の容器に充填することにより製造することができる。充填済みシリンジ剤は、通常、有効成分をそのまま、または有効成分および添加剤を用いて溶液、懸濁液、または乳濁液を調製して注射筒に充填することにより製造することができる。カートリッジ剤とは、薬液が充填されたカートリッジを専用の注射器に入れて用いる注射剤をいい、薬液が充填されたカートリッジは、通常、有効成分をそのまま、または有効成分および添加剤を用いて溶液、懸濁液、または乳濁液を調製してカートリッジに充填することにより製造することができる。輸液剤とは、静脈内に投与される通常100mL以上の注射剤をいう。埋め込み注射剤とは、長期にわたる有効成分の放出を目的として、皮下、筋肉内等に埋め込み用の器具を用いて、または手術により適用する固形またはゲル状の注射をいう。埋め込み注射剤は、通常、生分解性高分子化合物を用い、ペレット、マイクロスフェア、またはゲル状にすることにより製造することができる。持続性注射剤とは、長期にわたる有効成分の放出を目的として、筋肉内等に適用する注射剤をいい、通常、有効成分を植物油等に溶解もしくは懸濁するか、または生分解性高分子化合物を用いたマイクロスフェアの懸濁液とすることにより製造することができる。
(1)透析用剤
透析用剤は、腹膜透析または血液透析に用いる液状もしくは用時溶解する固形の製剤であり、腹膜透析用剤、血液透析用剤が含まれる。腹膜透析用剤とは、腹膜透析に用いる無菌の透析用剤をいい、通常、有効成分に添加剤を加え、溶剤に溶解して一定容量としたもの、または有効成分に添加剤を加えたものを容器に充填し、密封し、必要に応じて滅菌処理を施すことにより製造することができる。用時溶解する固形の製剤の場合は、通常、前記錠剤または顆粒剤などの製造手法に準じて製造することができる。血液透析用剤とは、血液透析に用いる透析用剤をいい、通常、有効成分に添加剤を加え、溶剤に溶解して一定容量としたもの、または有効成分に添加剤を加えたものを容器に充填することにより製造することができる。用時溶解する固形の製剤の場合は、通常、前記錠剤または顆粒剤などの製造手法に準じて製造することができる。
(1)吸入剤
吸入剤は、有効成分をエアゾールとして吸入し、気管支または肺に適用する製剤であり、粉末吸入剤、吸入液剤、吸入エアゾール剤等が含まれる。粉末吸入剤とは、吸入量が一定となるように調製された、固体粒子のエアゾールとして吸入する製剤をいい、通常、有効成分を微細な粒子とし、必要に応じて乳糖等の添加剤と混和して均質とすることにより製造することができる。吸入液剤とは、ネブライザ等により適用する液状の吸入剤をいい、通常、有効成分に溶剤および適切な等張化剤、pH調節剤等を加え、混和して均質に溶解または懸濁し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。吸入エアゾール剤とは、容器に充填した噴射剤と共に、一定量の有効成分を噴霧する定量噴霧式吸入剤をいう。吸入エアゾール剤は、通常、有効成分に溶剤および適切な分散剤、安定化剤等を加えて、溶液または懸濁液とし、液状の噴射剤と共に耐圧性の容器に充填し、定量バルブを装着することにより製造することができる。
(1)点眼剤
点眼剤は、結膜嚢等の眼組織に適用する、液状、または用時溶解もしくは用時懸濁して用いる固形の無菌製剤である。点眼剤は、通常、有効成分に添加剤を加え、溶剤等に溶解もしくは懸濁して一定容量としたもの、または有効成分に添加剤を加えたものを容器に充填することにより製造することができる。
眼軟膏剤は、結膜嚢等の眼組織に適用する半固形の無菌製剤であり、通常、ワセリン等の基剤と有効成分の溶液または微細な粉末を混和して均質とし、容器に充填することにより製造することができる。
(1)点耳剤
点耳剤は、外耳または中耳に投与する、液状、半固形、または用時溶解もしくは用時懸濁して用いる固形の製剤である。点耳剤は、通常、有効成分に添加剤を加え、溶剤等に溶解もしくは懸濁して一定容量としたもの、または有効成分に添加剤を加えたものを容器に充填することにより製造することができる。
(1)点鼻剤
点鼻剤は、鼻腔または鼻粘膜に投与する製剤であり、点鼻粉末剤、点鼻液剤等が含まれる。点鼻粉末剤とは、鼻腔に投与する微粉状の点鼻剤をいい、通常、有効成分を適度に微細な粒子とし、必要に応じて添加剤と混和して均質とすることにより製造することができる。点鼻液剤とは、鼻腔に投与する液状、または用時溶解もしくは用時懸濁して用いる固形の点鼻剤をいい、通常、有効成分に溶剤および添加剤等を加え、溶解または懸濁し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。点鼻液剤の添加剤としては、等張化剤、pH調節剤等を用いることができる。
(1)坐剤
坐剤は、直腸内に適用する、体温によって溶融するか、または水に徐々に溶解もしくは分散することにより有効成分を放出する一定の形状の半固形の製剤である。坐剤は、通常、有効成分に分散剤、乳化剤等の添加剤を加えて混和して均一としたものを、加熱する等して液状化させた基剤中に溶解または均一に分散させ、容器に一定量充填し、固化/成形することにより製造することができる。坐剤の基剤としては、通常、油脂性基剤または親水性基剤が用いられる。
直腸用半固形剤は、肛門周囲または肛門内に適用する製剤であり、直腸用クリーム剤、直腸用ゲル剤、直腸用軟膏剤等が含まれる。直腸用半固形剤は、通常、有効成分を添加剤と共に精製水およびワセリン等の油性成分で乳化するか、または高分子ゲルもしくは油脂を基剤として有効成分および添加剤と共に混和して均質とすることにより製造することができる。直腸用クリーム剤は、通常、ワセリン、高級アルコール等をそのまま、または乳化剤等の添加剤を加えて油相とし、別に、精製水をそのまま、または乳化剤等の添加剤を加えて水相とし、そのいずれかの相に有効成分を加えて、それぞれ加温し、油相および水相をあわせて全体が均質になるまでかき混ぜて乳化することにより製造することができる。直腸用ゲル剤とは、ゲル状の製剤をいい、水性ゲル剤、油性ゲル剤等が含まれる。水性ゲル剤は、有効成分に高分子化合物、その他の添加剤および精製水を加えて溶解または懸濁させ、加温および冷却、またはゲル化剤を加えて架橋させることにより製造することができる。油性ゲル剤は、有効成分にグリコール類、高級アルコール等の液状の油性基剤およびその他の添加剤を加えて混和することにより製造することができる。直腸用軟膏剤とは、有効成分を基剤に溶解または分散させた半固形の製剤をいい、油脂性軟膏剤、水溶性軟膏剤等が含まれる。油脂性軟膏剤は、通常、油脂類、ろう類、パラフィン等の炭化水素類等の油脂性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、混和して溶解または分散させ、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。水溶性軟膏剤は、通常、マクロゴール等の水溶性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。
腸注剤は、肛門を通して適用する液状または粘稠なゲル状の製剤であり、通常、精製水または適切な水性溶剤を用い、有効成分を溶剤等に溶解または懸濁して一定容量とし、容器に充填することにより製造することができる。腸注剤の添加剤としては、分散剤、安定化剤、pH調節剤等を用いることができる。
(1)腟錠
腟錠は、腟に適用する、水に徐々に溶解または分散することにより有効成分を放出する一定の形状の固形の製剤であり、通常、前記錠剤の製造手法に準じて製造することができる。
腟用坐剤は、腟に適用する、体温によって溶融するか、または水に徐々に溶解もしくは分散することにより有効成分を放出する一定の形状の半固形の製剤であり、通常、前記直腸用坐剤などの製造手法に準じて製造することができる。
(1)外用固形剤
外用固形剤は、頭皮を含む皮膚または爪に、塗布または散布する固形の製剤であり、外用散剤等が含まれる。外用散剤とは、粉末状の外用固形剤をいい、通常、有効成分に賦形剤等の添加剤を加えて混和して均質とした後、粉末状とすることにより製造することができる。
外用液剤は、頭皮を含む皮膚または爪に塗布する液状の製剤であり、リニメント剤、ローション剤等が含まれる。外用液剤は、通常、有効成分に溶剤、添加剤等を加え、溶解、乳化、または懸濁し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。リニメント剤とは、皮膚にすり込んで用いる液状または泥状の外用液剤をいう。ローション剤とは、有効成分を水性の液に溶解または乳化もしくは微細に分散させた外用液剤をいい、通常、有効成分、添加剤、および精製水を用いて、溶液、懸濁液、または乳濁液として全体を均質とすることにより製造することができる。
スプレー剤は、有効成分を霧状、粉末状、泡沫状、またはペースト状等として皮膚に噴霧する製剤であり、外用エアゾール剤、ポンプスプレー剤等が含まれる。スプレー剤は、通常、有効成分の溶液または懸濁液を調製し、必要に応じて濾過した後、容器に充填することにより製造することができる。外用エアゾール剤とは、容器に充填した液化ガスまたは圧縮ガスと共に有効成分を噴霧するスプレー剤をいう。外用エアゾール剤は、通常、有効成分の溶液または懸濁液を調製し、液状の噴射剤と共に耐圧性の容器に充填し、連続噴射バルブを装着することにより製造することができる。外用エアゾール剤には、必要に応じて、分散剤、安定化剤等の添加剤を加えることもできる。ポンプスプレー剤とは、ポンプにより容器内の有効成分を噴霧するスプレー剤をいう。ポンプスプレー剤は、通常、有効成分および添加剤を溶解または懸濁し、充填後の容器にポンプを装着して製造することができる。
軟膏剤は、皮膚に塗布する、有効成分を基剤に溶解または分散させた半固形の製剤であり、油脂性軟膏剤、水溶性軟膏剤等が含まれる。油脂性軟膏剤は、通常、油脂類、ろう類、パラフィン等の炭化水素類等の油脂性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、混和して溶解または分散させ、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。水溶性軟膏剤は、通常、マクロゴール等の水溶性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。
クリーム剤は、皮膚に塗布する、水中油型または油中水型に乳化した半固形の製剤であり、油中水型に乳化した親油性の製剤については油性クリーム剤とも呼ばれることもある。クリーム剤は、通常、ワセリン、高級アルコール等をそのまま、または乳化剤等の添加剤を加えて油相とし、別に、精製水をそのまま、または乳化剤等の添加剤を加えて水相とし、そのいずれかの相に有効成分を加えて、それぞれ加温し、油相および水相をあわせて全体が均質になるまでかき混ぜて乳化することにより製造することができる。
ゲル剤は、皮膚に塗布するゲル状の製剤であり、水性ゲル剤、油性ゲル剤等が含まれる。水性ゲル剤は、有効成分に高分子化合物、その他の添加剤および精製水を加えて溶解または懸濁させ、加温および冷却、またはゲル化剤を加えて架橋させることにより製造することができる。油性ゲル剤は、有効成分にグリコール類、高級アルコール等の液状の油性基剤およびその他の添加剤を加えて混和することにより製造することができる。
貼付剤は、皮膚に貼付する製剤であり、テープ剤、バップ剤等が含まれる。貼付剤は、通常、高分子化合物またはこれらの混合物を基剤とし、有効成分を基剤と混和し均質として、支持体またはライナー(剥離体)に展延して成形することにより製造することができる。また、放出調節膜を用いて経皮吸収型製剤とすることもできる。貼付剤には、必要に応じて、粘着剤や吸収促進剤等の添加剤を用いることもできる。テープ剤とは、ほとんど水を含まない基剤を用いる貼付剤をいい、プラスター剤、硬膏剤等が含まれる。テープ剤は、通常、樹脂、プラスチック、ゴム等の非水溶性の天然または合成高分子化合物を基剤とし、有効成分をそのまま、または有効成分に添加剤を加え、全体を均質とし、布に展延またはプラスチック製フィルム等に展延もしくは封入して成形することにより製造することができる。また、有効成分と基剤またはその他の添加剤からなる混合物を放出調節膜、支持体およびライナー(剥離体)でできた放出体に封入して成形することにより製造することもできる。バップ剤とは、水を含む基剤を用いる貼付剤をいい、通常、有効成分を精製水、グリセリン等の液状の物質と混和し、全体を均質にするか、水溶性高分子、吸水性高分子等の天然または合成高分子化合物を精製水と混ぜて練り合わせ、有効成分を加え、全体を均質にし、布等に展延して成形することにより製造することができる。
条件(1){カラム:Waters Xterra MS C18(粒子径:5 x 10-6 m;カラム長:50 x 4.6 mm I.D.);流速:1.5mL/min;カラム温度:40℃;移動相(A):0.1%トリフルオロ酢酸水溶液;移動相(B):0.1%トリフルオロ酢酸−メタノール溶液;グラジエント(移動相(A):移動相(B)の比率を記載):[0分]95:5;[1分]95:5;[4分]0:100;[4.5分]0:100;[4.51分]95:5;[6分]95:5;検出器:UV(PDA)、ELSD、MS}
で行い、UPLC−MS/ELSDは、下記条件(2):
条件(2){カラム:Waters ACQUITY C18(粒子径:1.7 x 10-6 m;カラム長:30 x 2.1 mm I.D.);流速:1.0mL/min;カラム温度:40℃;移動相(A):0.1%トリフルオロ酢酸水溶液;移動相(B):0.1%トリフルオロ酢酸−アセトニトリル溶液;グラジエント(移動相(A):移動相(B)の比率を記載):[0分]95:5;[0.1分]95:5;[1.2分]5:95;[1.4分]5:95;[1.41分]95:5;[1.5分]95:5;検出器:UV(PDA)、ELSD、MS}
で行った。
Boc:tert−ブトキシカルボニル基
Cbz:ベンジルオキシカルボニル基
Ns:2−ニトロベンゼンスルホニル基
メチル 5−ブロモ−4−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−ピペリジル]ピリジン−3−カルボキシラート
5−ブロモ−4−ヨードピリジン−3−カルボン酸(CAS#491588-98-8)にトリメチルシリルジアゾメタンを反応させて製造したメチル 5−ブロモ−4−ヨードピリジン−3−カルボキシラート(3.0 g)のジメチルホルムアミド(20 mL)溶液に、トリエチルアミン(1.84 mL)および4−tert−ブトキシカルボニルアミノピペリジン(CAS#73874-95-0)(2.63 g)を加え、70℃で5時間撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後、濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash SI)(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(2.47 g)を得た。
性状:淡黄白色粉末;
TLC(Rf値):0.26(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.65 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 4.54 (br.s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.76-3.63 (m, 1H), 3.36-3.25 (m, 2H), 3.16-3.03 (m, 2H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.71-1.59 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
メチル 4−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−ピペリジル]−5−フェニルピリジン−3−カルボキシラート
参考例1で製造した化合物(207 mg)の1,4−ジオキサン(8 mL)溶液に、リン酸三カリウム(425 mg)、フェニルホウ酸(CAS#98-80-6)(122 mg)、およびビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(7.1 mg)を加え、90℃で2時間撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後、濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash SI)(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(206 mg)を得た。
性状:淡黄白色油状物;
TLC(Rf値):0.31(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
MASS(APCI, Pos.):412(M+H)+。
tert−ブチル N−[1−[3−[(3,5−ジメチルフェニル)カルバモイル]−5−フェニル−4−ピリジル]−4−ピペリジル]カルバマート
アルゴン雰囲気下、3,5−ジメチルアニリン(CAS#108-69-0)(194 mg)の脱水テトラヒドロフラン(10 mL)溶液を0℃に冷却し、n−ブチルリチウム(1.6 mol)のヘキサン(2.0 mL)溶液を加えた後、室温に戻し、10分間撹拌した。反応液を−78℃に冷却し、参考例2で製造した化合物(206 mg)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液を加えた。反応液を3時間以上かけて室温に戻し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash SI)(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(52 mg)を得た。
性状:淡黄白色粉末;
TLC(Rf値):0.33(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
MASS(APCI, Pos.):501(M+H)+。
4−(4−アミノ−1−ピペリジル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−5−フェニル−ピリジン−3−カルボキサミド
性状:ベージュ色アモルファス;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:3.45分);
TLC(Rf値):0.24(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.94 (br.s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.53-7.28 (m, 7H), 6.81 (s, 1H), 3.21-3.05 (m, 2H), 2.83-2.56 (m, 3H), 2.34 (s, 6H), 1.74-1.59 (m, 2H), 1.48 (br.s, 2H), 1.35-1.18 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):401(M+H)+。
メチル 5−ブロモ−4−ヨードピリジン−3−カルボキシラートはそのまま用いるかまたはその代わりに相当する化合物を用い、4−tert−ブトキシカルボニルアミノピペリジンはそのまま用いるかまたはその代わりに相当する化合物を用い、3,5−ジメチルアニリンはそのまま用いるかまたはその代わりに相当する化合物を用い、フェニルホウ酸の代わりに相当する化合物を用いて、参考例1→参考例3→参考例2→実施例1と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−6’−フルオロ−3,3’−ビピリジン−5−カルボキサミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:3.41分);
MASS(ESI, Pos.):420(M+H)+。
4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:無色油状物;
純度(LC-MS/ELSD):95%(保持時間:3.41分);
MASS(ESI, Pos.):405(M+H)+。
4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−5−(2−メチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:アイボリー色粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:3.53分);
MASS(ESI, Pos.):415(M+H)+。
4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−5−(3−メチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:アイボリー色粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:3.56分);
MASS(ESI, Pos.):415(M+H)+。
4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−5−(4−メチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:アイボリー色粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:3.56分);
MASS(ESI, Pos.):415(M+H)+。
4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−5−(5−ピリミジニル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:無色油状物;
純度(LC-MS/ELSD):99%(保持時間:3.39分);
MASS(ESI, Pos.):403(M+H)+。
4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−5−(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:無色油状物;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:3.50分);
MASS(ESI, Pos.):436(M+H)+。
4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:白色粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:3.42分);
TLC(Rf値):0.55(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.75 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 6.96-6.81 (m, 4H), 3.24-3.09 (m, 2H), 2.92-2.62 (m, 3H), 2.35 (s, 6H), 1.77-1.61 (m, 2H), 1.52 (br.s, 2H), 1.35-1.19 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):437(M+H)+。
4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:白色粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:3.44分);
TLC(Rf値):0.53(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
MASS(ESI, Pos.):437(M+H)+。
4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:白色粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:3.49分);
TLC(Rf値):0.49(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
MASS(ESI, Pos.):437(M+H)+。
4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(2,3−ジフルオロフェニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:白色粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:3.52分);
TLC(Rf値):0.48(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
MASS(ESI, Pos.):437(M+H)+。
4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(2,5−ジメチルフェニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:白色粉末;
TLC(Rf値):0.45(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.09 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.21-7.10 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.24-3.14 (m, 1H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.89-2.78 (m, 1H), 2.66-2.52 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.34 (s, 6H), 2.14 (s, 3H), 1.72-1.55 (m, 2H), 1.51 (br.s, 2H), 1.31-1.05 (m, 2H);MASS(ACPI, Pos.):429(M+H)+。
4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.6分);
TLC(Rf値):0.42(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
MASS(ESI, Pos.):449(M+H)+。
4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.6分);
TLC(Rf値):0.47(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
MASS(ESI, Pos.):433(M+H)+。
4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.6分);
TLC(Rf値):0.42(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
MASS(ESI, Pos.):445(M+H)+。
4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメトキシフェニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.59分);
TLC(Rf値):0.39(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
MASS(ESI, Pos.):461(M+H)+。
4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.57分);
TLC(Rf値):0.51(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.11 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.96 (dd, J=6.50, 2.65Hz, 1H), 7.48-7.38 (m, 1H), 7.21-7.09 (m, 3H), 7.05-6.97 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 2H), 2.87-2.64 (m, 3H), 1.80-1.64 (m, 2H), 1.54 (br.s, 2H), 1.30-1.12 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):461(M+H)+。
4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメトキシフェニル)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:ベージュ色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.9%(保持時間:0.51分);
TLC(Rf値):0.56(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.76 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.98 (dd, J=6.50, 2.65Hz, 1H), 7.43 (ddd, J=9.00, 4.00, 2.70Hz, 1H), 7.15 (dd, J=9.00, 8.50Hz, 1H), 6.51 (t, J=2.40Hz, 1H), 6.45 (d, J=2.38Hz, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.22-3.11 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.82-1.69 (m, 2H), 1.53 (br.S, 2H), 1.38-1.22 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):485(M+H)+。
4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:ベージュ色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.51分);
TLC(Rf値):0.54(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
MASS(ESI, Pos.):445(M+H)+。
4−[4−(アミノメチル)−1−ピペリジニル]−N,5−ビス(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
純度(UPLC-MS/ELSD):99.9%(保持時間:0.56分);
TLC(Rf値):0.40(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.56 (br.s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 3.21-3.08 (m, 2H), 2.76-2.62 (m, 2H), 2.52 (d, J=5.49Hz, 2H), 2.37 (s, 6H), 2.33 (s, 6H), 1.68-1.56 (m, 5H), 1.31-1.20 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):443(M+H)+。
4−(4−アミノ−4−メチル−1−ピペリジニル)−N,5−ビス(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.9%(保持時間:0.56分);
TLC(Rf値):0.62(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.61 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 3.06-2.94 (m, 2H), 2.95-2.82 (m, 2H), 2.38 (s, 6H), 2.33 (s, 6H), 1.62-1.30 (m, 6H), 1.03 (s, 3H);
MASS(ESI, Pos.):443(M+H)+。
4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.9%(保持時間:0.50分);
TLC(Rf値):0.37(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
MASS(ESI, Pos.):431(M+H)+。
4−[3−(アミノメチル)−1−ピロリジニル]−N,5−ビス(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:ベージュ色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.5%(保持時間:0.58分);
TLC(Rf値):0.44(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.48 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 3.27 (dd, J=10.1, 7.1Hz, 1H), 3.20-3.08 (m, 2H), 2.89 (dd, J=10.1, 6.8Hz, 1H), 2.55 (d, J=7.0Hz, 2H), 2.35 (s, 6H), 2.34 (s, 6H), 2.16-2.03 (m, 1H), 1.93-1.81 (m, 1H), 1.57-1.40 (m, 3H);
MASS(ESI, Pos.):429(M+H)+。
N,5−ビス(3,5−ジメチルフェニル)−4−{[3−(2−ピペリジニル)プロピル]アミノ}ピリジン−3−カルボキサミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.5%(保持時間:0.62分);
TLC(Rf値):0.58(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.55 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.89 (br.s., 1H), 6.82 (s, 1H), 3.05-2.935 (m, 1H), 2.81-2.69 (m, 2H), 2.59-2.46 (m, 1H), 2.35 (s, 6H), 2.34 (s, 6H), 2.32-2.22 (m, 1H), 1.84-0.86 (m, 11H);
MASS(ESI, Pos.):471(M+H)+。
4−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナ−7−イル)−N,5−ビス(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):93.3%(保持時間:0.58分);
TLC(Rf値):0.25(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.76 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 3.55 (s, 4H), 2.89-2.82 (m, 4H), 2.36 (s, 6H), 2.33 (s, 6H), 2.07-1.47 (m, 5H);
MASS(ESI, Pos.):455(M+H)+。
4−[(4−アミノブチル)アミノ]−N,5−ビス(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.6%(保持時間:0.60分);
TLC(Rf値):0.56(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.55 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.94 (br.s, 1H), 6.83 (s, 1H), 2.81-2.72 (m, 2H), 2.53 (t, J=7.0Hz, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.34 (s, 6H), 1.44-1.18 (m, 6H);
MASS(ESI, Pos.):417(M+H)+。
2−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−3’,5’−ジメチル−3−ビフェニルカルボキサミド
性状:白色粉末;
TLC(Rf値):0.36(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:2、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 10.80 (br.s., 1H), 8.04 (t, J=4.8Hz, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.22 (d, J=4.8Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 3.06 (d, J=12.6Hz, 2H), 2.60-2.76 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.37 (s, 6H), 2.33 (s, 6H), 1.73 (d, J=9.3Hz, 2H), 1.48-1.21 (m, 4H);
MASS(APCI, Pos.):428(M+H)+。
2−[4−(アミノメチル)−1−ピペリジニル]−N−(3,5−ジメチルフェニル)−3’,5’−ジメチル−3−ビフェニルカルボキサミド
性状:白色粉末;
TLC(Rf値):0.35(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:4、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 11.35 (br.s., 1H), 8.12 (br.s., 1H), 7.39 (s, 2H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.91 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 3.10 (d, J=11.9Hz, 2H), 2.64 (t, J=11.9Hz, 2H), 2.53 (d, J=6.0Hz, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.32 (s, 6H), 1.64 (d, J=11.9Hz, 2H), 1.50-1.12 (m, 5H);
MASS(APCI, Pos.):442(M+H)+。
4−[4−(2−アミノエチル)−1−ピペリジニル]−N,5−ビス(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.60分);
TLC(Rf値):0.56(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.56 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 3.19-3.07 (m, 2H), 2.75-2.61 (m, 4H), 2.38 (s, 6H), 2.34 (s, 6H), 1.63-1.12 (m, 9H);
MASS(ESI, Pos.):457(M+H)+。
4−[4−(アミノエチル)−4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]−N,5−ビス(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:ベージュ色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.7%(保持時間:0.55分);
TLC(Rf値):0.47(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.43 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 3.20-3.03 (m, 2H), 3.01-2.88 (m, 2H), 2.51 (s, 2H), 2.38 (s, 6H), 2.33 (s, 6H), 1.75-1.40 (m, 7H);
MASS(ESI, Pos.):459(M+H)+。
4−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.4%(保持時間:0.73分);
TLC(Rf値):0.32(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.95 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 3.75-3.59 (m, 1H), 3.21-3.07 (m, 2H), 2.87-2.73 (m, 2H), 2.37 (s, 6H), 2.33 (s, 6H), 1.84-1.70 (m, 2H), 1.53-1.38 (m, 3H);
MASS(ESI, Pos.):430(M+H)+。
ベンジル ((1−(3−(3,5−ジメチルフェニル)−5−((3,5−ジメチルフェニル)カルバモイル)ピリジン−4−イル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)メチル)カルバマート
4−tert−ブトキシカルボニルアミノピペリジンの代わりにベンジル N−[(4−フルオロ−4−ピペリジル)メチル]カルバマート(WUXIAPPTECより購入、カタログ番号:WXFS0319)を用い、フェニルホウ酸の代わりに3,5−ジメチルフェニルホウ酸を用いて、参考例1→参考例3→参考例2と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
性状:白色粉末;
TLC(Rf値):0.40(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
MASS(ESI, Pos.):595(M+H)+。
4−[4−(アミノメチル)−4−フルオロ−1−ピペリジニル]−N,5−ビス(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.56分);
TLC(Rf値):0.71(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d)δ 9.08 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 3.12-2.96 (m, 4H), 2.69 (d, J=19.39Hz, 2H), 2.37 (s, 6H), 2.33 (s, 6H), 1.83-1.43 (m, 6H);
MASS(ESI, Pos.):461(M+H)+。
メチル 4−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−ピペリジル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキシラート
フェニルホウ酸の代わりに3,5−ジメチルフェニルホウ酸を用いて、参考例2と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
性状:淡黄色粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:4.23分);
TLC(Rf値):0.14(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
MASS(ESI, Pos.):440(M+H)+。
4−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−ピペリジル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボン酸
参考例5で製造した化合物(220 mg)のメタノール(10 mL)溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液(2.00 mL)を加え、45℃で一晩撹拌した。反応液を2M塩酸(2.00 mL)で中和した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮して得られた標題化合物は、精製することなくそのまま次の反応に用いた。
tert−ブチル N−[1−[3−(3,5−ジメチルフェニル)−5−[(3,5−ジメチルフェニル)カルバモイル]−4−ピリジル]−4−ピペリジル]カルバマート
参考例6で製造した化合物(<0.50 mmol)のジクロロメタン(5 mL)溶液に、室温で(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(pyBOP)(390 mg)、トリエチルアミン(105 microL)、および3,5−ジメチルアニリン(91 mg)を加え、室温で15時間撹拌した。反応液を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash SI)(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製することにより、以下の性状を有する標題化合物(239 mg)を得た。
性状:淡黄白色粉末。
4−tert−ブトキシカルボニルアミノピペリジンはそのまま用いるかまたはその代わりに相当する化合物を用い、フェニルホウ酸の代わりに3,5−ジメチルフェニルホウ酸を用い、3,5−ジメチルアニリンはそのまま用いるかまたはその代わりに相当する化合物を用いて、参考例1→参考例2→参考例6→参考例7→実施例1と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−N,5−ビス(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:3.63分);
TLC(Rf値):0.42(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.11 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 3.20-3.06 (m, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.70-2.54 (m, 1H), 2.38 (s, 6H), 2.34 (s, 6H), 1.79-1.64 (m, 2H), 1.55 (br.s, 2H), 1.38-1.18 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):429(M+H)+。
4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−N−(4,6−ジメチル−2−ピリジル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:白色粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:3.35分);
TLC(Rf値):0.65(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 10.37 (br.s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 3.16-3.05 (m, 2H), 2.77-2.49 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.38 (s, 6H), 2.37 (s, 3H), 1.76-1.54 (m, 4H), 1.51 (br.s, 2H);
MASS(ESI, Pos.):430(M+H)+。
4−[(3−アミノプロピル)アミノ]−N,5−ビス(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:白色粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:3.77分);
TLC(Rf値):0.47(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.54 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.12-8.07 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.05-6.95 (m, 4H), 6.85-6.80 (m, 1H), 2.90-2.79 (m, 2H), 2.56 (t, J=6.80Hz, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.34 (s, 6H), 1.53-1.27 (m, 4H);
MASS(ESI, Pos.):403(M+H)+。
4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:白色粉末;
TLC(Rf値):0.53(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.84 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.94-7.84 (m, 1H), 7.24-7.10 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.91 (s, 2H), 3.16-3.05 (m, 2H), 2.79-2.59 (m, 3H), 2.38 (s, 6H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.54 (br.s, 2H), 1.36-1.20 (m, 2H);
MASS(APCI, Pos.):437(M+H)+。
4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:白色粉末;
TLC(Rf値):0.55(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.80 (br.s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.02-7.95 (m, 1H), 7.46-7.38 (m, 1H), 7.19-7.10 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.91 (s, 2H), 3.16-3.06 (m, 2H), 2.80-2.58 (m, 3H), 2.38 (s, 6H), 1.79-1.20 (m, 6H);
MASS(APCI, Pos.):453(M+H)+。
N,5−ビス(3,5−ジメチルフェニル)−4−(4−ピペリジニルアミノ)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.6%(保持時間:0.67分);
TLC(Rf値):0.63(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.61 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.24-7.21 (m, 2H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.99-6.95 (m, 2H), 6.83-6.81 (m, 1H), 6.53 (d, J=9.89Hz, 1H), 3.01-2.82 (m, 3H), 2.36 (s, 6H), 2.34 (s, 6H), 2.24-2.13 (m, 2H), 1.70-1.61 (m, 2H), 1.54 (br.s, 1H), 1.19-1.05 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):429(M+H)+。
N,5−ビス(3,5−ジメチルフェニル)−4−[4−(メチルアミノ)−1−ピペリジル]ピリジン−3−カルボキサミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.64分);
TLC(Rf値):0.63(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
MASS(ESI, Pos.):443(M+H)+。
N,5−ビス(3,5−ジメチルフェニル)−4−(1−ピペラジニル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:淡黄色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.62分);
TLC(Rf値):0.72(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.68 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.27 (br.s, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 3.16-3.08 (m, 4H), 2.94-2.84 (m, 4H), 2.36 (s, 6H), 2.33 (s, 6H);
MASS(ESI, Pos.):415(M+H)+。
4−[3−(アミノメチル)−1−アゼチジニル]−N,5−ビス(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:アイボリー色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.6%(保持時間:0.55分);
TLC(Rf値):0.40(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.40 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.51 (br.s, 1H), 7.28 (br.s, 2H), 7.02-6.96 (m, 3H), 6.82 (br.s, 1H), 3.84-3.76 (m, 2H), 3.42-3.35 (m, 2H), 2.72 (d, J=7.0Hz, 2H), 2.47-2.38 (m, 1H), 2.36 (s, 6H), 2.34 (s, 6H), 1.60-1.43 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):415(M+H)+。
N,5−ビス(3,5−ジメチルフェニル)−4−[(3−ピペリジニルメチル)アミノ]ピリジン−3−カルボキサミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.6%(保持時間:0.61分);
TLC(Rf値):0.60(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.54 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.88 (br.s, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.14-7.06 (m, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.84-6.81 (m, 1H), 2.93-2.78 (m, 2H), 2.64-2.55 (m, 2H), 2.46-2.38 (m, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.34 (s, 6H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.58 (br.s, 1H), 1.53-1.21 (m, 3H), 0.90-0.77 (m, 1H);
MASS(ESI, Pos.):443(M+H)+。
N,5−ビス(3,5−ジメチルフェニル)−4−{[2−(2−ピペリジニル)エチル]アミノ}ピリジン−3−カルボキサミド
性状:アイボリー色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.9%(保持時間:0.61分);
TLC(Rf値):0.59(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.55 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.99 (br.s, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.78-6.71 (m, 1H), 2.97-2.88 (m, 2H), 2.86-2.77 (m, 1H), 2.36 (s, 6H), 2.34 (s, 6H), 2.45-2.23 (m, 2H), 1.75-1.17 (m, 8H), 0.97-0.81 (m, 1H);
MASS(ESI, Pos.):457(M+H)+。
4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−N−[3−(ヒドロキシメチル)−5−メチルフェニル]ピリジン−3−カルボキサミド
性状:淡黄色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.1%(保持時間:0.49分);
TLC(Rf値):0.42(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.81 (br.s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.06-7.04 (m, 1H), 6.91-6.89 (m, 3H), 4.67 (s, 2H), 3.19-3.00 (m, 2H), 2.81-2.58 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.37 (s, 6H), 1.73-1.39 (m, 7H);
MASS(ESI, Pos.):445(M+H)+。
4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−N−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)フェニル]ピリジン−3−カルボキサミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):97.5%(保持時間:0.56分);
TLC(Rf値):0.46(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.92 (br.s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.00-7.89 (m, 2H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.37 (d, J=2.30Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.59 (d, J=2.20Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.08-3.21 (m, 2H), 2.65-2.82 (m, 2H), 2.52-2.67 (m, 1H), 2.39 (s, 6H), 1.82-1.33 (m, 6H);
MASS(ESI, Pos.):481(M+H)+。
4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−N−[3−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル]ピリジン−3−カルボキサミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.6%(保持時間:0.50分);
TLC(Rf値):0.45(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 10.21 (br.s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.40-8.36 (m, 2H), 8.09-8.02 (m, 1H), 7.90-7.84 (m, 1H), 7.60-7.53 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 3.19-3.10 (m, 2H), 2.81-2.69 (m, 2H), 2.69-2.58 (m, 1H), 2.39 (s, 6H), 1.83-1.25 (m, 6H);
MASS(ESI, Pos.):469(M+H)+。
tert−ブチル N−[1−[3−(3,5−ジメチルフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)−4−ピリジル]−4−ピペリジル]カルバマート
水素化リチウムアルミニウム(326 mg)のテトラヒドロフラン(6 mL)懸濁液に、参考例5で製造した化合物(945 mg)のテトラヒドロフラン(15 mL)溶液を0°Cで加え、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和硫酸ナトリウム水溶液(5 mL)およびテトラヒドロフラン(30 mL)を加え、30分撹拌した。反応液に無水硫酸ナトリウムを加えてろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash SI)(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:4)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(460 mg)を得た。
性状:無色油状物;
TLC(Rf値):0.30(酢酸エチル);
MASS(ESI, Pos.):412(M+H)+。
tert−ブチル N−[1−[3−[(3,5−ジメチルフェノキシ)メチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−ピリジル]−4−ピペリジル]カルバマート
アルゴン雰囲気下、参考例8で製造した化合物(41 mg)、3,5−ジメチルフェノール(CAS#108-68-9)(24 mg)、およびトリフェニルホスフィン(52 mg)の無水テトラヒドロフラン(4 mL)溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(40 microL)を0℃で加え、室温で1時間撹拌した後、濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash SI)(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(51 mg)を得た。
性状:無色油状物;
TLC(Rf値):0.58(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
MASS(ESI, Pos.):516(M+H)+。
1−[3−[(3,5−ジメチルフェノキシ)メチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−ピリジル]ピペリジン−4−アミン
性状:無色油状物;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:3.81分);
TLC(Rf値):0.50(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.55 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.91 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.61 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.09-3.01 (m, 2H), 2.66-2.55 (m, 3H), 2.37 (s, 6H), 2.30 (s, 6H), 1.69-1.60 (m, 2H), 1.51 (br.s, 2H), 1.33-1.23 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):416(M+H)+。
tert−ブチル N−[1−[3−(3,5−ジメチルフェニル)−5−ホルミル−4−ピリジル]−4−ピペリジル]カルバマート
参考例8で製造した化合物(395 mg)のジクロロメタン(10 mL)溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン(Dess-Martin periodinate)(814 mg)を室温で加え、2時間撹拌した。反応液を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash SI)(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(400 mg)を得た。
性状:ベージュ色粉末;
TLC(Rf値):0.55(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
MASS(ESI, Pos.):410(M+H)+。
tert−ブチル N−[1−[3−(3,5−ジメチルフェニル)−5−[2−(3,5−ジメチルフェニル)−1−ヒドロキシエチル]−4−ピリジル]−4−ピペリジル]カルバマート
アルゴン雰囲気下、参考例10で製造した化合物(360 mg)の無水テトラヒドロフラン(10 mL)溶液に、[(3,5−ジメチルフェニル)メチル]マグネシウムブロミド(CAS#111823-36-0)(10.6 mL, 0.25 mol/L テトラヒドロフラン溶液)を0℃で加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash SI)(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(466 mg)を得た。
性状:黄色油状物;
TLC(Rf値):0.31(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
1−[4−(4−アミノ−1−ピペリジル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジル]−2−(3,5−ジメチルフェニル)エタノン
性状:淡黄色油状物;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:3.80分);
TLC(Rf値):0.65(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.46 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.86 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 2.9-2.83 (m, 2H), 2.71-2.57 (m, 3H), 2.36 (s, 6H), 2.29 (s, 6H), 1.57-1.48 (m, 4H), 1.19-1.04 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):428(M+H)+。
tert−ブチル N−[1−[3−アミノ−5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−ピリジル]−4−ピペリジル]カルバマート
アルゴン雰囲気下、参考例6で製造した化合物(2.20 g)およびトリエチルアミン(2.79 mL)の1,4−ジオキサン(30 mL)溶液に、ジフェニルホスフォリルアジド(2.16 mL)を室温で加え、70℃で1時間撹拌した。反応液に水(3 mL)を加え、70℃で3時間撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルで希釈した後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後、濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash NH)(酢酸エチル:メタノール=95:5)で精製することにより以下の物性値を有する標題化合物(1.12 g)を得た。
性状;淡黄色アモルファス;
TLC(Rf値):0.41(酢酸エチル、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.05 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.85 (s, 2H), 4.45-4.33 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.47-3.31 (m, 1H), 2.95-2.81 (m, 2H), 2.54-2.41 (m, 2H), 2.35 (s, 6H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.41-1.28 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):397(M+H)+。
tert−ブチル N−[1−[3−(3,5−ジメチルフェニル)−5−[(3,5−ジメチルフェニル)メチルアミノ]−4−ピリジル]−4−ピペリジル]カルバマート
参考例12で製造した化合物(40 mg)および3,5−ジメチルベンズアルデヒド(CAS#5779-95-3)(67 mg)の無水1,2−ジクロロエタン(10 mL)溶液に、水素化ほう素ナトリウム(76 mg)およびメタノール(10 mL)を室温で加え、80℃で5時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後、濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash SI)(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(22 mg)を得た。
性状:淡黄色油状物;
TLC(Rf値):0.62(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
フェニルホウ酸の代わりに相当するフェニルホウ酸を用い、3,5−ジメチルベンズアルデヒドはそのまま用いるかまたはその代わりに相当する化合物を用いて、参考例1→参考例2→参考例6→参考例12→参考例13→実施例1と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
4−(4−アミノ−1−ピペリジル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−N−[(3,5−ジメチルフェニル)メチル]ピリジン−3−アミン
TLC(Rf値):0.64(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 7.93 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.03-6.97 (m, 3H), 6.92 (s, 1H), 6.90-6.84 (m, 2H), 4.79 (t, J=5.50Hz, 1H), 4.33 (d, J=5.49Hz, 2H), 2.97-2.84 (m, 2H), 2.65-2.39 (m, 3H), 2.36 (s, 6H), 2.32 (s, 6H), 1.80-1.65 (m, 2H), 1.54 (br.s, 2H), 1.33-1.16 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):415(M+H)+。
4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3−ピリジンアミン
性状:無色油状物;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.57分);
TLC(Rf値):0.43(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 7.98 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.86 (s, 2H), 4.58 (t, J=5.50Hz, 1H), 4.26 (d, J=5.49Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.91-2.80 (m, 2H), 2.65-2.51 (m, 1H), 2.46-2.38 (m, 2H), 2.35 (s, 6H), 1.72 (d, J=11.90Hz, 2H), 1.57 (br.s, 2H), 1.31-1.15 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):391(M+H)+。
4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−N−(3−クロロベンジル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−ピリジンアミン
性状:黄色アモルファス粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.55分);
TLC(Rf値):0.64(酢酸エチル:メタノール=10:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 7.88 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.41-7.23 (m, 4H), 6.96-6.74 (m, 3H), 4.88 (t, J=5.7Hz, 1H), 4.41 (d, J=5.7Hz, 2H), 2.99-2.86 (m, 2H), 2.74-2.56 (m, 1H), 2.53-2.37 (m, 5H), 1.83-1.71 (m, 2H), 1.36-1.19 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):425(M+H)+。
N,5−ビス(3,5−ジメチルフェニル)−4−(4−オキソ−1−ピペリジル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:淡黄色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.4%(保持時間:0.80分);
TLC(Rf値):0.53(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.69 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 3.28 (t, J=6.04Hz, 4H), 2.36 (s, 6H), 2.33 (s, 6H), 2.29 (t, J=6.00Hz, 4H);
MASS(ESI, Pos.):428(M+H)+。
4−[4−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジル]−N,5−ビス(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):98.9%(保持時間:0.59分);
TLC(Rf値):0.65(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.19 (br.s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 3.25-3.15 (m, 3H), 2.77-2.65 (m, 2H), 2.38 (s, 6H), 2.32 (s, 6H), 2.19 (s, 6H), 1.69-1.42 (m, 4H);
MASS(ESI, Pos.):457(M+H)+。
tert−ブチル N−[[1−(3−ブロモ−5−ニトロ−4−ピリジル)−4−ピペリジル]メチル]カルバマート
3−ブロモ−4−クロロ−5−ニトロピリジン(CAS#31872-63-6)(1.12 g)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液に、トリエチルアミン(987 microL)およびtert−ブチル N−(4−ピペリジルメチル)カルバマート(CAS#135632-53-0)(2.63 g)を加え、70℃で5時間撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後、濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash SI)(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(1.80 g)を得た。
性状:淡黄色粉末;
TLC(Rf値):0.50(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
tert−ブチル N−[[1−[3−(3,5−ジメチルフェニル)−5−ニトロ−4−ピリジル]−4−ピペリジル]メチル]カルバマート
参考例1で製造した化合物の代わりに参考例14で製造した化合物を用い、フェニルホウ酸の代わりに3,5−ジメチルフェニルホウ酸を用いて参考例2と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
性状:オレンジ色粉末;
TLC(Rf値):0.50(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
MASS(ESI, Pos.):441(M+H)+。
tert−ブチル N−[[1−[3−アミノ−5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−ピリジル]−4−ピペリジル]メチル]カルバマート
アルゴン雰囲気下、参考例15で製造した化合物(1.90 g)のエタノール(40 mL)溶液に、室温で20wt%水酸化パラジウム炭素(Pd (OH)2-C)(500 mg, 50 wt%wet)を加え、水素で置換後、8時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash NH)(酢酸エチル)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(1.77 g)を得た。
性状:無色油状物;
TLC(Rf値):0.50(酢酸エチル、NHシリカ);
MASS(ESI, Pos.):411(M+H)+。
tert−ブチル N−[[1−[3−[(3,5−ジメチルベンゾイル)アミノ]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−ピリジル]−4−ピペリジル]メチル]カルバマート
参考例16で製造した化合物(123 mg)の脱水ピリジン(3 mL)溶液に、室温で3,5−ジメチルベンゾイルクロリド(CAS#6613-44-1)(222 microL)を加え、1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash SI)(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(128 mg)を得た。
性状:無色アモルファス粉末;
TLC(Rf値):0.41(n−ヘキサン/酢酸エチル=1:1);
MASS(ESI, Pos.):543(M+H)+。
3−ブロモ−4−クロロ−5−ニトロピリジンはそのまま用いるかまたはその代わりに相当する化合物を用い、tert−ブチル N−(4−ピペリジルメチル)カルバマートはそのまま用いるかまたはその代わりに相当する化合物を用い、フェニルホウ酸の代わりに相当する化合物を用い、3,5−ジメチルベンゾイルクロリドはそのまま用いるかまたはその代わりに相当する化合物を用いて、参考例14→参考例2→参考例16→参考例17→実施例1と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−3−フルオロベンズアミド
MASS(ESI, Pos.):419(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−3−クロロベンズアミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.54分);
MASS(ESI, Pos.):435(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−3,5−ジフルオロベンズアミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.52分);
MASS(ESI, Pos.):437(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.55分);
MASS(ESI, Pos.):453(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンズアミド
純度(LC-MS/ELSD):73%(保持時間:0.55分);
MASS(ESI, Pos.):483(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−2−ピリジンカルボキサミド
純度(LC-MS/ELSD):99%(保持時間:0.53分);
MASS(ESI, Pos.):402(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]ピリジン−4−カルボキサミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.46分);
MASS(ESI, Pos.):402(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.50分);
MASS(ESI, Pos.):408(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−4−メトキシベンズアミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.51分);
MASS(ESI, Pos.):431(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−3−メトキシベンズアミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.52分);
MASS(ESI, Pos.):431(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−2−フルオロベンズアミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.52分);
MASS(ESI, Pos.):419(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−3,5−ジメトキシベンズアミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.55分);
MASS(ESI, Pos.):461(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.44分);
MASS(ESI, Pos.):405(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−5−メチル−1,2−オキサゾール−3−カルボキサミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.52分);
MASS(ESI, Pos.):406(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.54分);
MASS(ESI, Pos.):408(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]ピリジン−3−カルボキサミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.47分);
MASS(ESI, Pos.):402(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.49分);
MASS(ESI, Pos.):405(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−5−メチル−1,2−オキサゾール−4−カルボキサミド
純度(LC-MS/ELSD):99%(保持時間:0.56分);
MASS(ESI, Pos.):406(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.51分);
MASS(ESI, Pos.):419(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−5−(メチルスルホニル)−2−チオフェンカルボキサミド
純度(LC-MS/ELSD):95%(保持時間:0.53分);
MASS(ESI, Pos.):485(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.46分);
MASS(ESI, Pos.):405(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.48分);
MASS(ESI, Pos.):419(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.48分);
MASS(ESI, Pos.):408(M+H)+。
5−アセチル−N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−2−チオフェンカルボキサミド
純度(LC-MS/ELSD):99%(保持時間:0.53分);
MASS(ESI, Pos.):449(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−4,6−ジメトキシ−2−ピリミジンカルボキサミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.52分);
MASS(ESI, Pos.):463(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.50分);
MASS(ESI, Pos.):392(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−5−メチル−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.56分);
MASS(ESI, Pos.):422(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.49分);
MASS(ESI, Pos.):392(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−4−メチル−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.50分);
MASS(ESI, Pos.):406(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
純度(LC-MS/ELSD):97%(保持時間:0.49分);
MASS(ESI, Pos.):405(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.50分);
MASS(ESI, Pos.):405(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−1,5−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.53分);
MASS(ESI, Pos.):420(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.55分);
MASS(ESI, Pos.):422(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−2,5−ジメチル−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.57分);
MASS(ESI, Pos.):436(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−2−メチル−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド
純度(LC-MS/ELSD):99%(保持時間:0.50分);
MASS(ESI, Pos.):406(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボキサミド
純度(LC-MS/ELSD):99%(保持時間:0.51分);
MASS(ESI, Pos.):443(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
純度(LC-MS/ELSD):96%(保持時間:0.53分);
MASS(ESI, Pos.):422(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]ベンズアミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.50分);
MASS(ESI, Pos.):401(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−3,5−ジメチルベンズアミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.9%(保持時間:0.50分);
TLC(Rf値):0.64(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.70 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.89 (s, 2H), 2.94-2.83 (m, 2H), 2.67-2.49 (m, 3H), 2.41 (s, 6H), 2.38 (s, 6H), 1.81 (d, J=9.52Hz, 2H), 1.70-1.23 (m, 4H);
MASS(ESI, Pos.):429(M+H)+。
ベンジル [4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]カルバマート
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.56分);
TLC(Rf値):0.61(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.21 (br.s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.48-7.30 (m, 6H), 7.02 (s, 1H), 6.85 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 2.86-2.75 (m, 2H), 2.66-2.40 (m, 3H), 2.36 (s, 6H), 1.82-1.24 (m, 6H);
MASS(ESI, Pos.):431(M+H)+。
N−[4−[4−(アミノエチル)−1−ピペリジル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジル]−3,5−ジメチルベンズアミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.56分);
TLC(Rf値):0.52(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.73 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.61-2.48 (m, 4H), 2.40 (s, 6H), 2.38 (s, 6H), 1.81-1.67 (m, 2H), 1.46 (br.s, 2H), 1.30-1.10 (m, 3H);
MASS(ESI, Pos.):443(M+H)+。
N−{4−[4−(2−アミノエチル)−1−ピペリジニル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル}−3,5−ジメチルベンズアミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.59分);
TLC(Rf値):0.48(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.73 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.89 (s, 2H), 2.93-2.83 (m, 2H), 2.74-2.65 (m, 2H), 2.58-2.46 (m, 2H), 2.41 (s, 6H), 2.38 (s, 6H), 1.74-1.15 (m, 9H);
MASS(ESI, Pos.):457(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−3−ヒドロキシベンズアミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.9%(保持時間:0.47分);
TLC(Rf値):0.42(酢酸エチル:メタノール=4:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.67 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.46-7.31 (m, 3H), 7.05-6.94 (m, 4H), 2.99-2.89 (m, 2H), 2.75-2.56 (m, 2H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.33 (s, 6H), 1.49-1.37 (m, 2H), 1.13-0.98 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):417(M+H)+。
N−{4−[(3−アミノ−2,2−ジメチルプロピル)アミノ]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル}−3,5−ジメチルベンズアミド
性状:ベージュ色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.9%(保持時間:0.54分);
TLC(Rf値):0.60(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.36 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 4.76 (br.s, 1H), 2.95 (s, 2H), 2.46 (s, 2H), 2.38 (s, 6H), 2.36 (s, 6H), 1.60 (br.s, 2H), 0.69 (s, 6H);
MASS(ESI, Pos.):431(M+H)+。
N−{4−[(3−アミノペンチル)アミノ]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル}−3,5−ジメチルベンズアミド
性状:茶色粘性油状物;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.7%(保持時間:0.54分);
TLC(Rf値):0.63(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.77 (br.s., 1H), 8.64 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 3.25-3.13 (m, 1H), 3.05-2.92 (m, 1H), 2.54-2.43 (m, 1H), 2.39 (s, 6H), 2.36 (s, 6H), 1.80-1.03 (m, 6H), 0.77 (t, J=7.40Hz, 3H);
MASS(ESI, Pos.):431(M+H)+。
メチル 3−{[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]カルバモイル}ベンゾアート
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.51分);
TLC(Rf値):0.50(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.76 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.65-8.60 (m, 1H), 8.35-8.31 (m, 1H), 8.26-8.22 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.69-7.63 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.96-2.84 (m, 2H), 2.65-2.52 (m, 3H), 2.38 (s, 6H), 1.92-1.78 (m, 2H), 1.70-1.39 (m, 4H);
MASS(ESI, Pos.):459(M+H)+。
3−{[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]カルバモイル}安息香酸二塩酸塩
性状:ベージュ色粉末;
純度:(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.51分);
TLC(Rf値):0.68(メタノール:28%アンモニア水=19:1);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.73 (d, J=1.46Hz, 1H), 8.59 (d, J=1.28Hz, 1H), 8.37-8.29 (m, 2H), 8.23 (d, J=1.28Hz, 1H), 7.73 (t, J=7.78Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.10 (s, 2H), 3.66-3.56 (m, 2H), 3.23-3.11 (m, 1H), 3.06-2.91 (m, 2H), 2.42 (s, 6H), 1.87-1.74 (m, 2H), 1.60-1.39 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):445(M+H)+。
N−{4−[(3−アミノプロピル)(メチル)アミノ]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル}−3,5−ジメチルベンズアミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.9%(保持時間:0.56分);
TLC(Rf値):0.50(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.63 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.62-2.55 (m, 4H), 2.40 (s, 6H), 2.37 (s, 6H), 1.55-1.40 (m, 2H), 1.19 (br.s., 2H);
MASS(ESI, Pos.):417(M+H)+。
N−{4−[4−(アミノメチル)−1−ピペリジニル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル}ベンズアミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.9%(保持時間:0.51分);
TLC(Rf値):0.55(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.70 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.99-7.90 (m, 2H), 7.62-7.47 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 2.96-2.84 (m, 2H), 2.61-2.47 (m, 4H), 2.37 (s, 6H), 1.78-1.09 (m, 7H);
MASS(ESI, Pos.):415(M+H)+。
N−{4−[4−(アミノメチル)−4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−3−ピリジニル}−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.9%(保持時間:0.48分);
TLC(Rf値):0.37(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.65 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.98 (dd, J=6.77, 2.20Hz, 1H), 7.86 (ddd, J=8.51, 4.39, 2.10Hz, 1H), 7.37-7.25 (m, 1H), 7.23-7.10 (m, 2H), 7.07-6.91 (m, 1H), 3.08-2.91 (m, 2H), 2.85-2.68 (m, 2H), 2.58 (s, 2H), 1.95-1.35 (m, 7H);
MASS(ESI, Pos.):491(M+H)+。
N−{4−[4−(アミノメチル)−1−ピペリジニル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル}−3,5−ジメトキシベンズアミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.9%(保持時間:0.54分);
TLC(Rf値):0.48(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.70 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.08 (d, J=2.20Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.65 (t, J=2.20Hz, 1H), 3.85 (s, 6H), 2.95-2.84 (m, 2H), 2.61-2.47 (m, 4H), 2.37 (s, 6H), 1.77-1.14 (m, 7H);
MASS(ESI, Pos.):475(M+H)+。
N−[4−{(3−アミノプロピル)[2−(ベンジルオキシ)エチル]アミノ}−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−3,5−ジメチルベンズアミド
性状:黄色油状物;
TLC(Rf値):0.60(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.79 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.24-7.17 (m, 3H), 7.09 (s, 2H), 7.06-6.98 (m, 3H), 6.88 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.32 (t, J=4.9Hz, 2H), 2.98 (t, J=4.9Hz, 2H), 2.68 (t, J=7.1Hz, 2H), 2.56 (t, J=7.0Hz, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.31 (s, 6H), 1.56-1.19 (m, 4H);
MASS(APCI, Pos.):537(M+H)+。
N−{4−[(3−アミノプロピル)(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル}−3,5−ジメチルベンズアミド
性状:白色粉末;
TLC(Rf値):0.12(酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=9:1:0.1);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 10.00 (br.s., 1H), 9.75 (d, J=0.7Hz, 1H), 8.10 (d, J=0.7Hz, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 3.72 (br.s., 2H), 3.11 (br.s., 2H), 2.79-2.50 (m, 4H), 2.38 (s, 6H), 2.37 (s, 6H), 2.01-1.36 (m, 2H), 1.37-1.16 (m, 2H);
MASS(APCI, Pos.):447(M+H)+。
N−{4−[(4−アミノ−2−ブタニル)アミノ]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル}−3,5−ジメチルベンズアミド
性状:白色粉末;
TLC(Rf値):0.43(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.42 (br.s., 1H), 8.69 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.33-7.23 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.97 (s, 2H), 3.59-3.80 (m, 1H), 2.79-2.55 (m, 2H), 2.39 (s, 6H), 2.38-2.27 (m, 6H), 1.65-1.13 (m, 4H), 0.93 (d, J=6.2Hz, 3H);
MASS(APCI, Pos.):417(M+H)+。
N−{4−[3−(アミノメチル)−1−ピロリジニル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル}−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド
性状:橙色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.8%(保持時間:0.59分);
TLC(Rf値):0.47(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.40 (s, 1H), 9.07 (br.s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04-7.98 (m, 1H), 7.86-7.78 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.88 (s, 2H), 3.08-2.83 (m, 4H), 2.64 (d, J=6.04Hz, 2H), 2.37 (s, 6H), 2.27-2.13 (m, 1H), 2.01-1.82 (m, 1H), 1.63-1.41 (m, 3H);
MASS(ESI, Pos.):453(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−4,6−ジメチル−2−ピリジンカルボキサミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.9%(保持時間:0.57分);
TLC(Rf値):0.48(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 10.79 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 2.98-2.87 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.60-2.49 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.38 (s, 6H), 1.87-1.61 (m, 4H), 1.48 (br.s, 2H);
MASS(ESI, Pos.):430(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−1−ピペラジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−3,5−ジメチルベンズアミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.7%(保持時間:0.61分);
TLC(Rf値):0.63(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.70 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.89 (s, 2H), 2.85-2.79 (m, 4H), 2.73-2.53 (m, 4H), 2.43 (s, 6H), 2.38 (s, 6H), 1.58 (br.s, 2H);
MASS(ESI, Pos.):430(M+H)+。
2−{4−[4−(アミノメチル)−1−ピペリジニル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
性状:黄色粘性油状物;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.7%(保持時間:0.61分);
TLC(Rf値):0.26(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.33 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.03-7.95 (m, 2H), 7.88-7.80 (m, 2H), 7.05 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 3.07-2.97 (m, 2H), 2.67-2.53 (m, 2H), 2.42-2.37 (m, 2H), 2.36 (s, 6H), 1.55-0.72 (m, 7H);
MASS(ESI, Pos.):441(M+H)+。
N−{4−[(3−アミノフェニル)アミノ]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル}−3,5−ジメチルベンズアミド
性状:ベージュ色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.75分);
TLC(Rf値):0.64(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.53 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.13-7.04 (m, 3H), 7.00-6.96 (m, 2H), 6.93-6.89 (m, 2H), 6.39-6.35 (m, 1H), 6.31-6.26 (m, 1H), 6.19-6.15 (m, 1H), 5.65 (s, 1H), 3.68 (br.s, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.25 (s, 6H);
MASS(ESI, Pos.):437(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−3,5−ジメチル−1−ピペリジンカルボキサミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.9%(保持時間:0.54分);
TLC(Rf値):0.50(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.35 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.87 (s, 2H), 4.15-4.02 (m, 2H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.20-3.09 (m, 1H), 2.88-2.77 (m, 4H), 2.64-2.40 (m, 5H), 2.36 (s, 6H), 2.04-1.20 (m, 6H), 1.04-0.91 (m, 6H);
MASS(ESI, Pos.):436(M+H)+。
N−[5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−(1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−3−ピリジニル]−3,5−ジメチルベンズアミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.9%(保持時間:0.59分);
TLC(Rf値):0.69(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.78 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.03 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.08 (t, J=5.49Hz, 2H), 2.45 (t, J=5.49Hz, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.31 (s, 6H);
MASS(ESI, Pos.):466(M+H)+。
N−[2−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−2’,5’−ジフルオロ−3−ビフェニリル]−3−ヒドロキシベンズアミド
性状:琥珀色粉末;
TLC(Rf値):0.48(酢酸エチル:メタノール=10:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.97 (s, 1H), 8.70-8.60 (m, 1H), 7.71-7.58 (m, 1H), 7.49 (t, J=2.0Hz, 1H), 7.40 (t, J=7.9Hz, 1H), 7.30-7.21 (m, 1H), 7.15-7.02 (m, 3H), 6.97 (ddd, J=8.1, 5.3, 2.7Hz, 1H), 6.83 (dd, J=7.7, 1.5Hz, 1H), 3.83-3.55 (m, 1H), 3.15-2.61 (m, 4H), 1.87-1.59 (m, 4H);
MASS(ESI, Pos.):424(M+H)+。
N−[2−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−3’,5’−ジメチル−3−ビフェニリル]−3−ヒドロキシベンズアミド
性状:白色粉末;
TLC(Rf値):0.48(酢酸エチル:メタノール=10:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 10.06 (s, 1H), 8.59 (dd, J=8.1, 1.4Hz, 1H), 7.69 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.22 (t, J=7.9Hz, 1H), 7.09-6.98 (m, 2H), 6.90 (s, 2H), 6.86 (dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H), 2.96-2.77 (m, 3H), 2.62-2.44 (m, 2H), 2.37 (s, 6H), 1.84-1.68 (m, 4H);
MASS(ESI, Pos.):416(M+H)+。
N−[2−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−3’,5’−ジメトキシ−3−ビフェニリル]−3−ヒドロキシベンズアミド
性状:白色粉末;
TLC(Rf値):0.48(酢酸エチル:メタノール=10:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.99 (s, 1H), 8.60 (dd, J=8.2, 1.5Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.39 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.22 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.1, 2.0Hz, 1H), 6.91-6.84 (m, 1H), 6.51-6.47 (m, 1H), 6.44 (d, J=2.4Hz, 2H), 3.82 (d, J=0.5Hz, 6H), 2.96-2.82 (m, 3H), 2.63 (td, J=11.8, 2.8Hz, 2H), 1.87-1.62 (m, 4H);
MASS(ESI, Pos.):448(M+H)+。
N−[4−(4−アセトアミド−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−3,5−ジメチルベンズアミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.70分);
TLC(Rf値):0.26(酢酸エチル);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.67 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.88 (s, 2H), 5.21-5.13 (m, 1H), 3.79-3.64 (m, 1H), 2.93-2.82 (m, 2H), 2.71-2.59 (m, 2H), 2.42 (s, 6H), 2.38 (s, 6H), 2.01-1.80 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.29-1.45 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):471(M+H)+。
N−{5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−[4−(エチルアミノ)−1−ピペリジニル]−3−ピリジニル}−3,5−ジメチルベンズアミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.58分);
TLC(Rf値):0.59(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.68 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.89 (s, 2H), 2.97-2.85 (m, 2H), 2.66-2.49 (m, 3H), 2.41 (s, 6H), 2.38 (s, 6H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.48 (br.s., 1H), 1.42-1.24 (m, 3H), 1.06 (t, J=7.14Hz, 3H);
MASS(ESI, Pos.):457(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−2,6−ジメチルピリジン−4−カルボキサミド
性状:黄色油状物;
TLC(Rf値):0.58(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.47 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 3.08 (d, J=13.2Hz, 2H), 2.61 (s, 9H), 2.37 (s, 6H), 1.69-1.50 (m, 2H), 1.33-1.03 (m, 2H);
MASS(APCI, Pos.):430(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−2−フェノキシアセトアミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.54分);
MASS(ESI, Pos.):431(M+H)+。
N−[5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−[3−ヒドロキシプロピル(イソブチル)アミノ]−3−ピリジル]−3,5−ジメチルベンズアミド
性状:白色粉末;
TLC(Rf値):0.32(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
MASS(ESI, Pos.):460(M+H)+。
N−[5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−[イソブチル−[3−[(2−ニトロフェニル)スルホニルアミノ]プロピル]アミノ]−3−ピリジル]−3,5−ジメチルベンズアミド
実施例12で製造された化合物(188 mg)および2−ニトロベンゼンスルホンアミド(CAS#5455-59-4)(404 mg)を用いて、参考例9と同様の操作をすることにより得られた標題化合物は、精製することなくそのまま次の反応に用いた。
N−[4−[3−アミノプロピル(イソブチル)アミノ]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジル]−3,5−ジメチルベンズアミド二塩酸塩
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.2%(保持時間:0.72分);
TLC(Rf値):0.61(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
MASS(ESI, Pos.):459(M+H)+。
N−(2−アミノエチル)−3−[(3−クロロ−4−フルオロベンゾイル)アミノ]−5−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−4−カルボキサミド
性状:ベージュ色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):94.8%(保持時間:0.81分);
TLC(Rf値):0.60(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 9.65 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.08 (dd, J=7.04, 2.29Hz, 1H), 7.90-7.97 (m, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.41 (t, J=8.78Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.54 (t, J=6.13Hz, 2H), 2.91 (t, J=6.10Hz, 2H), 2.38 (s, 6H);
MASS(ESI, Pos.):441(M+H)+。
[3−[[3−(3,5−ジメチルフェニル)−5−ニトロ−4−ピリジル]アミノ]フェニル]メタノール
tert−ブチル N−(4−ピペリジルメチル)カルバマートの代わりに(3−アミノフェニル)メタノール(CAS#1877-77-6)を用い、フェニルホウ酸の代わりに3,5−ジメチルフェニルホウ酸を用いて、参考例14→参考例2と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
性状:黄色粉末;
TLC(Rf値):0.28(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
MASS(APCI, Pos.):350(M+H)+。
(3−((3−アミノ−5−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−4−イル)アミノ)フェニル)メタノール
参考例19で製造した化合物(843 mg)のエタノール(30 mL)溶液に、塩化アンモニウム(1.60 g)および水(3 mL)を加え、50℃に昇温した。反応液に亜鉛(784 mg)を加え、15分間撹拌した。反応液をテトラヒドロフランで希釈し、室温に戻した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮することにより得られた標題化合物は、精製することなくそのまま次の反応に用いた。
N−(5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−((3−(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)ピリジン−3−イル)−3,5−ジメチルベンズアミド
性状:薄茶色アモルファス;
TLC(Rf値):0.26(酢酸エチル);
MASS(APCI, Pos.):452(M+H)+。
N−(4−((3−(アジドメチル)フェニル)アミノ)−5−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−イル)−3,5−ジメチルベンズアミド
実施例15で得られた化合物(187 mg)およびビス(p−ニトロフェニル)アジドホスホナート(CAS#51250-91-0)(365 mg)のテトラヒドロフラン(6 mL)溶液に、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(124 microL)を室温で加え、7時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash SI)(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(156 mg)を得た。
性状:無色油状物;
TLC(Rf値):0.44(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
MASS(APCI, Pos.):477(M+H)+。
N−(4−((3−(アミノメチル)フェニル)アミノ)−5−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−イル)−3,5−ジメチルベンズアミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.8%(保持時間:0.59分);
TLC(Rf値):0.51(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ)。
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.43 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.30-7.21 (m, 1H), 7.05 (d, J=6.95Hz, 2H), 6.98-6.91 (m, 3H), 6.83 (s, 2H), 6.80-6.71 (m, 2H), 5.85 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.22 (s, 6H), 1.49 (br.s, 2H);MASS(ESI, Pos.):451(M+H)+。
tert−ブチル N−[1−[3−[(2−アミノベンゾイル)アミノ]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−ピリジル]−4−ピペリジル]カルバマート
参考例16で製造した化合物の代わりに参考例12で製造した化合物を用い、3,5−ジメチルベンゾイルクロリドの代わりに2−ニトロベンゾイルクロリド(CAS#610-14-0)を用いて、参考例17→参考例6→参考例16と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
性状:無色油状物;
TLC(Rf値):0.64(酢酸エチル);
MASS(APCI, Pos.):516(M+H)+。
tert−ブチル (1−(3−(3,5−ジメチルフェニル)−5−(2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)カルバマート
参考例22で製造した化合物(233 mg)の1,2−ジクロロエタン溶液(8 mL)に、ジイソプロピルエチルアミン(78 microL)およびトリホスゲン(CAS#32315-10-9)(67 mg)を室温で加え、15時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮することにより得られた標題化合物は、精製することなくそのまま次の反応に用いた。
3−[4−(4−アミノ−1−ピペリジル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジル]−1H−キナゾリン−2,4−ジオン
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.8%(保持時間:0.54分);
TLC(Rf値):0.20(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.35 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.22-8.17 (m, 1H), 7.71-7.64 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.11-7.04 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 3.08-2.97 (m, 2H), 2.65-2.53 (m, 2H), 2.53-2.41 (m, 1H), 2.37 (s, 6H), 2.20-1.20 (br, 2H), 1.51-1.40 (m, 2H), 1.02-0.83 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):442(M+H)+。
エチル (1−(3−(3,5−ジメチルベンズアミド)−5−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)カルバマート
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.83分);
TLC(Rf値):0.56(酢酸エチル);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.68 (s, 1H), 8.98 (br.s., 1H), 8.14 (s, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.88 (s, 2H), 4.46-4.34 (m, 1H), 4.09 (q, J=7.26Hz, 2H), 3.52-3.35 (m, 1H), 2.93-2.82 (m, 2H), 2.69-2.55 (m, 2H), 2.42 (s, 6H), 2.38 (s, 6H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.48-1.31 (m, 2H), 1.23 (t, J=7.30Hz, 3H);
MASS(ESI, Pos.):501(M+H)+。
3−ブロモ−2−[3−(1,3−ジオキソインドリン−2−イル)プロポキシ]ベンズアルデヒド
3−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(CAS#1829-34-1)(1.00 g)および2−(3−ブロモプロピル)イソインドリン−1,3−ジオン(CAS#5460-29-7)(2.00 g)のジメチルホルムアミド(10 mL)溶液に、炭酸セシウム(2.40 g)を室温で加え、80℃で15時間撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルで希釈した後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash SI)(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(1.84 g)を得た。
性状:白色粉末;
TLC(Rf値):0.63(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
2−[3−[2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−6−ブロモフェノキシ]プロピル]イソインドリン−1,3−ジオン
参考例24で製造した化合物(397 mg)および2−ニトロアニリン(CAS#88-74-4)(141 mg)のジメチルホルムアミド(3 mL)/エタノール(10 mL)溶液に、ハイドロサルファイトナトリウム(871 mg)および水(5 mL)を室温で加え、80℃で5時間撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルで希釈した後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮することにより得られた標題化合物は、精製することなくそのまま次の反応に用いた。
2−[3−[2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−6−(3,5−ジメチルフェニル)フェノキシ]プロピル]イソインドリン−1,3−ジオン
参考例1で製造した化合物の代わりに参考例25で製造した化合物を用い、フェニルホウ酸の代わりに3,5−ジメチルフェニルホウ酸を用いて、参考例2と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
性状:ベージュ色粉末;
TLC(Rf値):0.68(酢酸エチル);
MASS(ESI, Pos.):502(M+H)+。
3−[2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−6−(3,5−ジメチルフェニル)フェノキシ]プロパン−1−アミン塩酸塩
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.66分);
TLC(Rf値):0.52(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 7.98-7.88 (m, 3H), 7.76 (dd, J=7.70, 1.70Hz, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.61-7.54 (m, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.15 (s, 1H), 3.57 (t, J=6.04Hz, 2H), 2.73-2.63 (m, 2H), 2.42 (s, 6H), 1.85-1.68 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):372(M+H)+。
tert−ブチル (1−(3−アミノ−5−ブロモピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)カルバマート
参考例5で製造した化合物の代わりに参考例1で製造した化合物を用いて、参考例6→参考例12と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
性状:アイボリー色アモルファス粉末;
TLC(Rf値):0.33(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
N−(4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−イル)−N−エチル−3,5−ジメチルベンズアミド
性状:無色油状物;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.9%(保持時間:0.67分);
TLC(Rf値):0.50(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
MASS(ESI, Pos.):457(M+H)+。
tert−ブチル N−[1−[3−[(2−アミノ−3,5−ジメチルフェニル)カルバモイル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−ピリジル]−4−ピペリジル]カルバマート
3,5−ジメチルアニリンの代わりに3,5−ジメチルベンゼン−1,2−ジアミン(CAS#3171-46-8)を用いて参考例7と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
性状:薄茶色粉末;
TLC(Rf値):0.41(酢酸エチル、NHシリカ)。
tert−ブチル N−[1−[3−(4,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−ピリジル]−4−ピペリジル]カルバマート
参考例28で製造した化合物(750 mg)のトルエン(7 mL)溶液に酢酸(7 mL)を加え、90℃で一晩撹拌した。反応液を1M水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後、濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash NH)(酢酸エチル:メタノール=95:5)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC(Rf値):0.70(酢酸エチル:メタノール=9:1)。
メチル 5−ブロモ−4−ヨードピリジン−3−カルボキシラートはそのまま用いるかまたはその代わりに相当する化合物を用い、4−tert−ブトキシカルボニルアミノピペリジンはそのまま用いるかまたはその代わりに相当する化合物を用い、フェニルホウ酸の代わりに相当する化合物を用い、3,5−ジメチルアニリンの代わりに相当するベンゼン−1,2−ジアミン誘導体、2−アミノチオフェノール誘導体、または2−アミノフェノール誘導体を用いて、参考例1→参考例2→参考例6→参考例7→参考例29→実施例1と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
1−[3−(4,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−ピリジル]ピペリジン−4−アミン
TLC(Rf値):0.49(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.43 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.05 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 3.15-3.04 (m, 2H), 2.78-2.62 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.56-2.48 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.40 (s, 6H), 1.56-1.43 (m, 2H), 1.31-1.09 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):426(M+H)+。
1−[3−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(4,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−ピリジニル]−4−ピペリジンアミン
性状:白色粉末;
TLC(Rf値):0.30(酢酸エチル:メタノール=19:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 11.25 and 10.64 (br.s, 1H), 9.37 and 9.19 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.50 and 7.15 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.46 (s, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.18-2.94 (m, 2H), 2.80-2.51 (m, 6H), 2.48 (s, 3H), 1.88-1.64 (m, 2H), 1.61-1.19 (m, 4H);
MASS(ESI, Pos.):458(M+H)+。
1−{1−[3−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(4,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−ピリジニル]−4−ピペリジニル}メタンアミン
性状:白色粉末;
TLC(Rf値):0.16(酢酸エチル:メタノール=19:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 11.35 and 10.78 (br.s., 1H), 9.41 and 9.21 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.50 and 7.08 (s, 1H), 6.94 (br.s., 1H), 6.52 (br.s., 1H), 6.47 (s, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.08 (d, J=9.7Hz, 2H), 2.80-2.50 (m, 6H), 2.48 (s, 3H), 1.82-1.58 (m, 2H), 1.58-0.98 (m, 4H);
MASS(ESI, Pos.):472(M+H)+。
1−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−(4,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−ピリジニル]−4−ピペリジンアミン
性状:薄茶色アモルファス粉末;
TLC(Rf値):0.30(酢酸エチル:メタノール=19:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 10.93 and 10.37 (br.s., 1H), 9.27 and 9.07 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.55-6.93 (m, 5H), 3.02 (m, 2H), 2.78-2.52 (m, 6H), 2.48 (m, 3H), 1.83-1.09 (m, 6H);
MASS(ESI, Pos.):434(M+H)+。
1−{1−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−(4,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−ピリジニル]−4−ピペリジニル}メタンアミン
性状:薄茶色アモルファス粉末;
TLC(Rf値):0.16(酢酸エチル:メタノール=19:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 11.07 and 10.42 (br.s., 1H), 9.37 and 9.13 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.57-6.98 (m, 4H), 6.95 (s, 1H), 3.07 (t, J=11.8Hz, 2H), 2.77-2.38 (m, 9H), 1.81-0.97 (m, 6H);
MASS(ESI, Pos.):448(M+H)+。
1−[3−(4,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3’,5’−ジメトキシ−2−ビフェニリル]−4−ピペリジンアミン
性状:アイボリー色粉末;
TLC(Rf値):0.48(酢酸エチル:メタノール=20:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 7.53 (dd, J=7.3, 1.8Hz, 1H), 7.30 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.27 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.53-6.48 (m, 3H), 3.81 (s, 6H), 2.97 (d, J=12.4Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.53-2.41 (m, 5H), 2.35-2.20 (m, 1H), 1.42 (d, J=11.7Hz, 2H), 1.04-0.91 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):457(M+H)+。
1−[3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−ピリジニル]−4−ピペリジンアミン
性状:白色粉末;
TLC(Rf値):0.50(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 11.52 (br.s., 1H), 9.19-8.92 (m, 1H), 8.35-8.17 (m, 1H), 7.67 (br.s., 2H), 7.42-7.15 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 2.96 (d, J=12.4Hz, 2H), 2.80-2.48 (m, 3H), 2.46-1.84 (m, 8H), 1.63 (d, J=11.9Hz, 2H), 1.40-1.09 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):398(M+H)+。
1−[3−(4,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−2’,5’−ジフルオロ−2−ビフェニリル]−4−ピペリジンアミン
性状:琥珀色粉末;
TLC(Rf値):0.42(酢酸エチル:メタノール=20:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 7.54 (dd, J=7.2, 1.9Hz, 1H), 7.38-7.26 (m, 2H), 7.26-7.09 (m, 4H), 6.92 (s, 1H), 2.97 (d, J=12.4Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.52-2.40 (m, 6H), 1.47 (d, J=11.3Hz, 2H), 1.02-0.92 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):433(M+H)+。
1−[3−(4,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3’,5’−ジメチル−2−ビフェニリル]−4−ピペリジンアミン
性状:淡橙色粉末;
TLC(Rf値):0.45(酢酸エチル:メタノール=20:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 7.49 (dd, J=7.2, 1.9Hz, 1H), 7.33-7.15 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 2.99-2.91 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.49-2.40 (m, 5H), 2.39-2.33 (m, 7H), 1.45-1.36 (m, 2H), 1.11-0.82 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):425(M+H)+。
1−[3−シクロプロピル−5−(4,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−ピリジニル]−4−ピペリジンアミンビス(トリフルオロ酢酸)塩
性状:白色粉末;
TLC(Rf値):0.29(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.68 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.82 (d, J=13.7Hz, 2H), 3.42-3.25 (m, 1H), 3.12 (t, J=13.7Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.16-1.94 (m, 3H), 1.75 (qd, J=12.2, 3.9Hz, 2H), 1.32-1.20 (m, 2H), 1.08-0.97 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):362(M+H)+。
1−[3−(4,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−ピリジニル]−N−(3−オキセタニル)−4−ピペリジンアミン
性状:白色アモルファス粉末;
TLC(Rf値):0.48(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.39 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.23 (br.s., 1H), 7.06 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.63 (t, J=6.9Hz, 2H), 4.33 (t, J=6.5Hz, 2H), 3.96-3.80 (m, 1H), 3.03 (d, J=12.8Hz, 2H), 2.66-2.30 (m, 14H), 2.22 (s, 1H), 1.32 (d, J=10.1Hz, 2H), 1.11-0.90 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):482(M+H)+。
4−(アミノメチル)−1−[3−(5,7−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−ピリジニル]−4−ピペリジノール
性状:淡黄色粉末;
TLC(Rf値):0.14(酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.42 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.30-7.20 (m, 1H), 7.07 (s, 3H), 6.95 (s, 1H), 2.99-2.75 (m, 4H), 2.65 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.38 (s, 6H), 1.36-1.18 (m, 4H);
MASS(ESI, Pos.):456(M+H)+。
1−[3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−ピリジニル]−N,N−ジメチル−4−ピペリジンアミン
性状:茶色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):不明(保持時間:0.51分);
TLC(Rf値):0.50(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 11.01 (br.s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.93-7.84 (m, 1H), 7.54-7.47 (m, 1H), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 3.11-3.00 (m, 2H), 2.65-2.52 (m, 2H), 2.40 (s, 6H), 2.25 (s, 6H), 2.08-1.93 (m, 1H), 1.80-1.69 (m, 2H), 1.54-1.40 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):426(M+H)+。
性状:薄茶色粉末;
TLC(Rf値):0.52(酢酸エチル:メタノール=19:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.42 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.25 (br. s., 1H), 7.09 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 3.62 (dd, J=11.5, 2.0Hz, 1H), 3.41-3.29 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.83-2.49 (m, 6H), 2.44 (s, 3H), 2.39 (s, 6H), 2.27 (dd, J=11.3, 9.9Hz, 1H), 2.10 (ddd, J=11.8, 8.8, 4.1Hz, 1H), 1.33-1.17 (m, 1H), 1.16-0.98 (m, 1H);
MASS(ESI, Pos.):468(M+H)+。
1−[3−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−ピリジニル]−N−(3−オキセタニル)−4−ピぺリジンアミン
性状:オフホワイト色粉末;
TLC(Rf値):0.84(酢酸エチル:メタノール=19:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.84 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.13 (ddd, J=8.1, 1.3, 0.6Hz, 1H), 7.96 (ddd, J=8.0, 1.2, 0.6Hz, 1H), 7.54 (ddd, J=8.1, 7.1, 1.2Hz, 1H), 7.44 (ddd, J=8.0, 7.1, 1.3Hz, 1H), 7.07-7.04 (m, 1H), 6.99-6.96 (m, 2H), 4.74 (t, J=6.9Hz, 2H), 4.33 (t, J=6.9Hz, 2H), 3.94 (quin, J=6.9Hz, 1H), 3.05 (br. d, J=12.8Hz, 2H), 2.65-2.54 (m, 2H), 2.39 (s, 6H), 2.37-2.24 (m, 1H), 1.46 (dd, J=12.3, 2.9Hz, 2H), 1.38-1.20 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):471(M+H)+。
1−[3−(3,5−ジメチルフェニル)−5−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−ピリジニル]−4−ピぺリジンアミン
性状:オレンジ色アモルファス粉末;
TLC(Rf値):0.16(酢酸エチル、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.25 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.04 (d, J=0.7Hz, 1H), 6.98 (t, J=0.7Hz, 2H), 2.96 (br. d, J=13.0Hz, 2H), 2.63 (br. s., 4H), 2.55-2.39 (m, 3H), 2.36 (s, 6H), 1.87 (br. s., 4H), 1.44 (dd, J=11.8, 2.5Hz, 2H), 1.17-0.99 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):402(M+H)+。
1−[3−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(5,7−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−ピリジニル]−N−(2−フルオロエチル)−4−ピぺリジンアミン
性状:淡茶色アモルファス粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.8%(保持時間:0.40分);
TLC(Rf値):0.56(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.41 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.24 (br. s., 1H), 6.94 (s, 1H), 6.58-6.53 (m, 3H), 4.40 (ddd, J=47.8, 5.1, 4.8Hz, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.81-2.66 (m, 2H), 2.62-2.50 (m, 5H), 2.44 (s, 3H), 2.39-2.26 (m, 1H), 1.55-1.45 (m, 2H), 1.19-1.02 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):504(M+H)+。
1−[3−(3−シクロプロピルフェニル)−5−(5−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−ピリジニル]−4−ピぺリジンアミン
性状:淡茶色アモルファス粉末;
純度(LC-MS/ELSD):95.4%(保持時間:0.44分);
TLC(Rf値):0.51(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.41 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.33-7.40 (m, 1H), 6.93-7.24 (m, 4H), 2.99 (br. d, J=13.0Hz, 2H), 2.29-2.65 (m, 6H), 1.88-2.10 (m, 1H), 1.38 (br. d, J=11.7Hz, 2H), 0.92-1.15 (m, 4H), 0.60-0.84 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):424(M+H)+。
1−[3−(2,5−ジメチル−3−フリル)−5−(5−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−ピリジニル]−4−ピぺリジンアミン
性状:淡黄色アモルファス粉末;
純度(LC-MS/ELSD):97.6%(保持時間:0.37分);
TLC(Rf値):0.37(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.36 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.36-7.46 (m, 1H), 7.07-7.21 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.10 (br. d, J=12.6Hz, 2H), 2.40-2.70 (m, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.49 (br. d, J=12.4Hz, 2H), 1.07-1.27 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):402(M+H)+。
性状:薄茶色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.0%(保持時間:0.41分);
TLC(Rf値):0.40(酢酸エチル:メタノール=10:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.47 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.39-7.29 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 6.95 (dd, J=1.2, 8.3Hz, 1H), 6.49 (t, J=2.2Hz, 1H), 6.38 (d, J=2.2Hz, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.04-2.97 (m, 2H), 2.81-2.73 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.77-1.66 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):432(M+H)+。
性状:薄茶色アモルファス粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.2%(保持時間:0.44分);
TLC(Rf値):0.61(酢酸エチル:メタノール=20:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.54 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.57-7.49 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.15 (dd, J=8.6, 1.3Hz, 1H), 7.11 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 4.46-4.23 (m, 1H), 3.24-3.15 (m, 2H), 3.11-3.04 (m, 1H), 2.92-2.81 (m, 2H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.38 (s, 6H), 1.30-1.18 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):430(M+H)+。
1−[3−(3−シクロプロピル−5−メトキシフェニル)−5−(6−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−ピリジニル]−4−ピぺリジンアミン
性状:アイボリー色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.45分);
TLC(Rf値):0.52(酢酸エチル:メタノール=10:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 11.54-11.37 (m, 1H), 9.08-8.94 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.73-7.64 and 7.39-7.31 (m, 1H), 7.62-7.56 and 7.29-7.24 (m, 1H), 7.10 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.67-6.55 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.02-2.91 (m, 2H), 2.66-2.52 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.95-1.81 (m, 1H), 1.68-1.54 (m, 2H), 1.32-1.12 (m, 2H), 1.03-0.92 (m, 2H), 0.75-0.64 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):454(M+H)+。
1−[3−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−5−(5−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−ピリジニル]−4−ピぺリジンアミン
性状:緑色油状物;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.41分);
TLC(Rf値):0.63(酢酸エチル:メタノール=10:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 10.77 (br. s., 1H), 9.19 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.86-7.31 (m, 2H), 7.14 (dd, J=1.1, 8.2Hz, 1H), 6.73-6.62 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.08-2.97 (m, 2H), 2.75-2.59 (m, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.77-1.51 (m, 2H), 1.40-1.17 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):432(M+H)+。
性状:アイボリー色アモルファス粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.54分);
TLC(Rf値):0.60(酢酸エチル:メタノール=10:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 11.25 and 10.73 (br. s., 1H), 9.26 and 9.08 (br. s., 1H), 8.30 (s, 1H), 7.48 and 7.15 (br. s., 1H), 6.94 (s, 1H), 6.55-6.42 (m, 3H), 3.83 (s, 6H), 3.92-3.68 (m, 3H), 3.48-3.34 (m, 2H), 3.11-3.00 (m, 2H), 2.47 (s, 6H), 2.74-2.38 (m, 3H), 1.85-1.49 (m, 4H), 1.44-1.18 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):528(M+H)+。
性状:黄色アモルファス粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):98.0%(保持時間:0.49分);
TLC(Rf値):0.50(酢酸エチル、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.42 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.24 (br. s., 1H), 6.93 (s, 1H), 6.58-6.53 (m, 3H), 5.76 (tt, J=15.5, 87.0Hz, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.14-3.05 (m, 2H), 2.78 (dt, J=4.2, 15.5Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.62-2.49 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.39-2.26 (m, 1H), 1.55-1.42 (m, 2H), 1.18-0.99 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):522(M+H)+。
1−[3−(6−クロロ−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−ピリジニル]−4−ピぺリジンアミン
性状:緑色アモルファス粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.0%(保持時間:0.57分);
TLC(Rf値):0.75(酢酸エチル:メタノール=100:6、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.67 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.85 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.78 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.47 (dd, J=2.0, 9.0Hz, 1H), 7.10-7.03 (m, 3H), 3.15-3.04 (m, 2H), 2.77-2.64 (m, 3H), 2.39 (s, 6H), 1.59-1.46 (m, 2H), 1.34-1.15 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):433(M+H)+。
性状:無色油状物;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.46分);
TLC(Rf値):0.47(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.85 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.58 (t, J=2.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J=2.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.69 (br. s., 1H), 3.17-3.05 (m, 1H), 3.04-2.92 (m, 1H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.63-2.54 (m, 4H), 2.45-2.36 (m, 4H), 1.65-1.46 (m, 1H), 1.39-1.25 (m, 1H);
MASS(ESI, Pos.):474(M+H)+。
rac−(3R,4S)−4−アミノ−1−[3−(6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4−ピリジニル]−3−ピぺリジノール
性状:黄色アモルファス粉末;
純度(LC-MS/ELSD):99.0%(保持時間:0.45分);
TLC(Rf値):0.18(酢酸エチル:メタノール=19:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.91 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.65 (dd, J=8.9, 4.7Hz, 1H), 7.39 (dd, J=9.1, 2.2Hz, 1H), 7.10 (ddd, J=9.7, 8.9, 2.2Hz, 1H), 6.87-6.74 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.71 (br. s., 1H), 3.18-3.07 (m, 1H), 3.06-2.94 (m, 1H), 2.92-2.81 (m, 1H), 2.65-2.54 (m, 1H), 2.39 (dd, J=12.4, 1.0Hz, 1H), 1.62-1.45 (m, 1H), 1.41-1.27 (m, 1H);
MASS(ESI, Pos.):452(M+H)+。
rac−(3R,4S)−4−アミノ−1−[3−(6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4−ピリジニル]−3−ピぺリジノール
性状:黄色アモルファス粉末;
純度(LC-MS/ELSD):99.0%(保持時間:0.51分);
TLC(Rf値):0.18(酢酸エチル:メタノール=19:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.92 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.70 (dd, J=2.0, 0.5Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.6, 0.5Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8.6, 2.0Hz, 1H), 6.87-6.74 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.74-3.69 (m, 1H), 3.17-3.07 (m, 1H), 3.06-2.95 (m, 1H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.60 (ddd, J=11.6, 5.0, 2.4Hz, 1H), 2.39 (dd, J=12.4, 1.0Hz, 1H), 1.62-1.44 (m, 1H), 1.42-1.27 (m, 1H);
MASS(ESI, Pos.):468(M+H)+。
性状:オフホワイト色粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.46分);
TLC(Rf値):0.35(酢酸エチル:メタノール=19:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.48 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.66 (dd, J=8.8, 4.9Hz, 1H), 7.38 (dd, J=9.1, 2.2Hz, 1H), 7.12 (ddd, J=9.7, 8.9, 2.2Hz, 1H), 6.86-6.75 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.66 (dd, J=11.6, 2.1Hz, 1H), 3.45-3.34 (m, 1H), 3.13-2.90 (m, 3H), 2.88-2.61 (m, 3H), 2.42-2.27 (m, 1H), 2.25-2.11 (m, 1H), 1.38-1.26 (m, 2H), 1.23-1.06 (m, 1H);
MASS(ESI, Pos.):478(M+H)+。
1−[3−(6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−ピリジニル]−4−ピぺリジンアミン
性状:淡紫色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.8%(保持時間:0.47分);
TLC(Rf値):0.20(酢酸エチル:メタノール=20:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.44 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.67 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8.5, 1.9Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.07-2.95 (m, 2H), 2.62-2.49 (m, 2H), 2.47-2.43 (m, 4H), 1.42 (dd, J=12.5, 1.9Hz, 2H), 1.07 (dd, J=11.6, 3.9Hz, 2H);
MASS(ESI, Pos.):436(M+H)+。
1−[3−(6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−ピリジニル]−4−ピぺリジンアミン
性状:淡茶色アモルファス粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):96.7%(保持時間:0.44分);
TLC(Rf値):0.19(酢酸エチル:メタノール=20:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.44 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.16-7.07 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 1H), 3.07-2.97 (m, 2H), 2.62-2.50 (m, 2H), 2.51-2.44 (m, 4H), 1.47-1.38 (m, 2H), 1.15-0.99 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):420(M+H)+。
1−[3−(5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4−ピリジニル]−4−ピぺリジンアミン
性状:淡黄色粉末;
純度(LC-MS/ELSD):95.0%(保持時間:0.43分);
TLC(Rf値):0.45(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.44 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.63 (dd, J=8.8, 4.6Hz, 1H), 7.36 (dd, J=9.1, 2.3Hz, 1H), 7.10 (td, J=9.1, 2.4Hz, 1 H), 6.71-6.86 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.04 (br. d, J=12.4Hz, 2H), 2.45-2.67 (m, 3H), 1.45 (br. d, J=10.8Hz, 2H), 1.03-1.22 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):436(M+H)+。
rac−(4aR,8aR)−6−[3−(6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−ピリジニル]オクタヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン
性状:茶色アモルファス粉末;
純度(LC-MS/ELSD):97.0%(保持時間:0.46分);
TLC(Rf値):0.30(酢酸エチル:メタノール=19:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.47 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.66 (dd, J=8.8, 4.9Hz, 1H), 7.38 (dd, J=9.1, 2.3Hz, 1H), 7.18-6.97 (m, 4H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.38 (td, J=11.5, 3.0Hz, 1H), 3.10-2.89 (m, 3H), 2.87-2.60 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.39-2.26 (m, 1H), 2.23-2.10 (m, 1H), 1.36-1.25 (m, 1H), 1.20-1.03 (m, 1H);
MASS(ESI, Pos.):462(M+H)+。
rac−(4aR,8aR)−6−[3−(6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−ピリジニル]オクタヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン
性状:茶色アモルファス粉末;
純度(LC-MS/ELSD):95.0%(保持時間:0.50分);
TLC(Rf値):0.30(酢酸エチル:メタノール=19:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.48 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.69 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.33 (dd, J=8.7, 1.9Hz, 1H), 7.11-7.08 (m, 1H), 7.07-6.97 (m, 2H), 3.65 (dd, J=11.4, 2.1Hz, 1H), 3.39 (td, J=11.5, 3.2Hz, 1H), 3.10-2.88 (m, 3H), 2.87-2.76 (m, 1H), 2.76-2.59 (m, 2H), 2.50-2.43 (m, 3H), 2.38-2.25 (m, 1H), 2.23-2.09 (m, 1H), 1.36-1.25 (m, 1H), 1.19-1.02 (m, 1H);
MASS(ESI, Pos.):478(M+H)+。
1−[3−(5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−ピリジニル]−N−(3−オキセタニル)−4−ピぺリジンアミン
性状:黄色アモルファス粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.43分);
TLC(Rf値):0.47(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.43 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.58-7.68 (m, 1H), 7.30-7.42 (m, 1H), 6.95-7.19 (m, 4H), 4.66 (t, J=7.0Hz, 2H), 4.35 (t, J=6.5Hz, 2H), 3.86-3.98 (m, 1H), 3.01 (br. d, J=13.0Hz, 2H), 2.46-2.58 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.20-2.33 (m, 1H), 1.37 (br. d, J=11.2Hz, 2H), 0.96-1.13 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):476(M+H)+。
性状:オフホワイト色粉末;
純度(LC-MS/ELSD):99.8%(保持時間:0.61分);
TLC(Rf値):0.56(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 7.60 (dd, J=8.9, 4.7Hz, 1H), 7.49 (dd, J=7.3, 2.0Hz, 1H), 7.22-7.37 (m, 3H), 6.89-7.13 (m, 4H), 3.02 (br. d, J=12.3Hz, 2H), 2.57-2.72 (m, 1H), 2.39-2.54 (m, 5H), 1.53 (br. d, J=11.7Hz, 2H), 1.04-1.20 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):419(M+H)+。
1−[3−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3’−フルオロ−5’−メチル−2−ビフェニルイル]−4−ピぺリジンアミン
性状:白色粉末;
純度(LC-MS/ELSD):97.1%(保持時間:0.68分);
TLC(Rf値):0.59(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 7.63 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.51 (dd, J=7.3, 2.0Hz, 1H), 7.22-7.35 (m, 3H), 6.89-7.04 (m, 3H), 2.97 (br. d, J=11.9Hz, 2H), 2.38-2.56 (m, 6H), 1.48 (br. d, J=11.7Hz, 2H), 0.97-1.13 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):435(M+H)+。
1−[3−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−ピリジニル]―N―(3−オキセタニル)−4−ピぺリジンアミン
性状:オフホワイト色粉末;
純度(LC-MS/ELSD):98.5%(保持時間:0.50分);
TLC(Rf値):0.70(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.43 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.57-7.69 (m, 2H), 7.31 (dd, J=8.6, 2.0Hz, 1H), 7.07 (br. s, 1H), 6.96-7.04 (m, 2H), 4.66 (t, J=6.9Hz, 2H), 4.35 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.85-3.98 (m, 1H), 3.01 (br. d, J=12.6Hz, 2H), 2.39-2.58 (m, 5H), 2.19-2.34 (m, 1H), 1.37 (br. d, J=11.3Hz, 2H), 0.95-1.13 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):492(M+H)+。
メチル 5−ブロモ−4−ヒドロキシピリジン−3−カルボキシラート
メチル 4−ヒドロキシピリジン−3−カルボキシラート(CAS#67367-24-2)(1.96 g)のアセトニトリル(20 mL)/酢酸(4 mL)懸濁液に、N−ブロモスクシンイミド(CAS#128-08-5)(2.39 g)を室温で加え、60℃で4時間撹拌した後、反応液を濃縮した。得られた残渣にアセトンを加え、5分間撹拌した後、不溶物をろ取することにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
性状:白色粉末;
TLC(Rf値):0.53(酢酸エチル:メタノール=4:1)。
参考例8で製造した化合物の代わりにtert−ブチル 2−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(CAS#118811-03-3)を用い、3,5−ジメチルフェノールの代わりに参考例30で製造した化合物を用い、フェニルホウ酸の代わりに相当する化合物を用い、3,5−ジメチルアニリンの代わりに相当する化合物を用いて、参考例9→参考例2→参考例6→参考例7→実施例1と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
N,5−ビス(3,5−ジメチルフェニル)−4−[2−(2−ピペリジニル)エトキシ]ピリジン−3−カルボキサミド
純度(LC-MS/ELSD):95.1%(保持時間:4.07分);
TLC(Rf値):0.53(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.50 (br.s., 1H), 9.23 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.12 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.86-3.71 (m, 2H), 2.89 (d, J=12.08Hz, 1H), 2.40 (s, 6H), 2.52-2.23 (m, 4H), 2.34 (s, 6H), 1.77-0.79 (m, 5H);
MASS(ESI, Pos.):458(M+H)+。
5−(3,5−ジメチルフェニル)−N−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−4−[2−(2−ピペリジニル)エトキシ]ピリジン−3−カルボキサミド
性状:無色油状物;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:3.66分);
TLC(Rf値):0.46(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.72 (br.s., 1H), 9.23 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.77 (d, J=7.80Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.36 (t, J=7.87Hz, 1H), 7.17-7.03 (m, 5H), 4.71 (s, 2H), 3.92-3.65 (m, 2H), 2.92 (d, J=13.55Hz, 1H), 2.65-2.27 (m, 8H), 1.80-1.64 (m, 2H), 1.65-1.47 (m, 2H), 1.42 (d, J=5.13Hz, 1H), 1.36-1.11 (m, 2H), 1.01-0.78 (m, 1H);
MASS(ESI, Pos.):460(M+H)+。
N−(3−カルバモイルフェニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−[2−(2−ピペリジニル)エトキシ]ピリジン−3−カルボキサミド
性状:白色アモルファス粉末;
純度(LC-MS/ELSD):98.6%(保持時間:3.78分);
TLC(Rf値):0.43(酢酸エチル:メタノール=9:1);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.94 (br.s., 1H), 9.27 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.15-8.07 (m, 1H), 8.01 (t, J=1.83Hz, 1H), 7.72-7.65 (m, 1H), 7.55-7.44 (m, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.93 (br.s., 1H), 5.79-5.49 (m, 1H), 3.81 (t, J=6.13Hz, 2H), 2.93 (d, J=2.93Hz, 1H), 2.64-2.33 (m, 2H), 2.41 (s, 6H), 1.88-1.37 (m, 5H), 1.33-1.13 (m, 2H), 0.98-0.79 (m, 1H);
MASS(ESI, Pos.):473(M+H)+。
N−ベンジル−5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−[2−(2−ピペリジニル)エトキシ]ピリジン−3−カルボキサミド
性状:淡黄色粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:3.78分);
TLC(Rf値):0.43(酢酸エチル);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.22 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.19-8.05 (m, 1H), 7.43-7.26 (m, 5H), 7.07 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 4.68 (d, J=5.68Hz, 2H), 3.75-3.51 (m, 2H), 2.99-2.74 (m, 1H), 2.38-2.18 (m, 8H), 1.74-1.60 (m, 1H), 1.57-1.42 (m, 2H), 1.39-1.08 (m, 4H), 0.94-0.68 (m, 1H);
MASS(ESI, Pos.):444(M+H)+。
5−(3,5−ジメチルフェニル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−[2−(2−ピペリジニル)エトキシ]ピリジン−3−カルボキサミド
性状:ベージュ色粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:3.59分);
TLC(Rf値):0.70(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.66 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.85-3.69 (m, 2H), 3.09-2.87 (m, 1H), 2.63-1.82 (m, 9H), 1.77-1.51 (m, 2H), 1.49-1.19 (m, 4H), 1.10-0.91 (m, 1H);
MASS(ESI, Pos.):434(M+H)+。
N−(3,5−ジメチルフェニル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−[2−(2−ピペリジニル)エトキシ]ピリジン−3−カルボキサミド
性状:淡黄色油状物;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:3.64分);
TLC(Rf値):0.63(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.99 (s, 2H), 8.74 (s, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.32 (s, 2H).6.84 (s, 1H), 4.05-3.87 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.09-2.93 (m, 1H), 2.77-2.64 (m, 1H), 2.64-2.48 (m, 1H), 2.37-2.31 (m, 6H), 1.95-1.69 (m, 4H), 1.67-1.49 (m, 2H), 1.48-1.04 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):434(M+H)+。
N−{5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−[2−(2−ピペリジニル)エトキシ]−3−ピリジニル}−3,5−ジメチルベンズアミド
性状:白色粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:3.91分);
TLC(Rf値):0.64(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.64 (s, 1H), 8.99 (br.s., 1H), 8.28 (s, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 3.79-3.61 (m, 2H), 2.71 (d, J=9.1Hz, 1H), 2.40 (s, 6H), 2.38 (s, 6H), 2.55-2.26 (m, 2H), 1.72-1.33 (m, 6H), 1.24-1.07 (m, 2H), 1.01-0.86 (m, 1H);
MASS(ESI, Pos.):458(M+H)+。
参考例8で製造した化合物の代わりにtert−ブチル 2−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボキシラートを用い、3,5−ジメチルフェノールの代わりに参考例30で製造した化合物を用い、フェニルホウ酸の代わりに3,5−ジメチルフェニルホウ酸を用い、3,5−ジメチルベンズアルデヒドはそのまま用いるかまたはその代わりに相当する化合物を用いて、参考例9→参考例2→参考例6→参考例12→参考例13→実施例1と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
N−(3,5−ジメチルベンジル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−[2−(2−ピペリジニル)エトキシ]−3−ピリジンアミン
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:3.82分);
TLC(Rf値):0.70(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 7.91 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 7.02-6.97 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 5.90-5.41 (br, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.73-3.63 (m, 1H), 3.63-3.53 (m, 1H), 2.97-2.87 (m, 1H), 2.64-2.40 (m, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.31 (s, 6H), 1.76-1.42 (m, 6H), 1.36-1.22 (m, 2H), 1.09-0.93 (m, 1H);
MASS(ESI, Pos.):444(M+H)+。
5−(3,5−ジメチルフェニル)−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−4−[2−(2−ピペリジニル)エトキシ]−3−ピリジンアミン
性状:無色油状物;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:3.43分);
TLC(Rf値):0.54(酢酸エチル:メタノール=4:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 7.99 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 5.65-5.17 (br, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.67-3.50 (m, 2H), 2.98-2.89 (m, 1H), 2.61-2.43 (m, 2H), 2.36 (s, 6H), 1.78-1.40 (m, 6H), 1.35-1.19 (m, 2H), 1.06-0.91 (m, 1H);
MASS(ESI, Pos.):420(M+H)+。
エチル 5−ヒドロキシ−1−(キノリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシラート
ジエチル エトキシメチレンマロナート(CAS#87-13-8)(4.32 g)の水(40 mL)懸濁液に、2−ヒドラジノキノリン(CAS#15793-77-8)(3.18 g)および炭酸カリウム(2.76 g)を加え、5.5時間還流した。反応液を室温に戻し、析出物をろ取した。析出物を水および酢酸エチルの混合液に懸濁し、2M塩酸を加えて液性を弱酸性とした。撹拌後、析出物をろ取し、乾燥することにより、以下の物性値を有する標題化合物(3.37 g)を得た。
性状:ベージュ色粉末;
TLC(Rf値):0.36(ジクロロメタン:メタノール=9:1)。
エチル 5−クロロ−1−(キノリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシラート
参考例31で製造した化合物(1.0 g)とオキシ塩化リン(6 mL)とを氷冷下混合し、100℃で16時間撹拌した。放冷後、反応液を氷−酢酸エチル中に注ぎ、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後、濃縮し、トルエンで4回共沸した。得られた残渣をシリカゲルカラム(溶離液ヘキサン:酢酸エチル=95:5→75:25)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物と無機塩との混合物(2.2 g)を得た。
TLC(Rf値):0.71(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
エチル 5−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−1−(キノリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシラート
参考例32で製造した混合物(500 mg)のジメチルアセトアミド(2.5 mL)溶液に、リン酸カリウム(529 mg)および4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン(365 mg)を加え、100℃で21時間撹拌した。反応液を室温に戻し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム(溶離液ヘキサン:酢酸エチル=90:10→75:25)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(58 mg)を得た。
TLC(Rf値):0.23(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)。
5−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−1−(2−キノリニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
性状:琥珀色粉末;
TLC(Rf値):0.67(酢酸エチル:メタノール=10:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.92 (s, 1H), 8.32 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.08-7.99 (m, 2H), 7.93-7.85 (m, 1H), 7.77 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.5Hz, 1H), 7.64-7.55 (m, 1H), 7.31 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 3.81-3.69 (m, 2H), 3.23 (d, J=12.1Hz, 2H), 3.17-3.05 (m, 1H), 2.31 (s, 6H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.83-1.66 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):441(M+H)+。
ベンジル (1−(3−アミノ−5−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)カルバマート
tert−ブチル N−(4−ピペリジルメチル)カルバマートの代わりにベンジル ピペリジン−4−イルカルバマート(CAS#182223-54-7)を用い、フェニルホウ酸の代わりに3,5−ジメチルフェニルホウ酸を用いて、参考例14→参考例2→参考例16と同様の操作をすることにより得られた標題化合物は、精製することなくそのまま次の反応に用いた。
ベンジル (1−(3−(3,5−ジメチルフェニル)−5−ヨードピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)カルバマート
参考例34で製造した化合物(1.68 g)の脱水ジクロロメタン(36 mL)溶液に、氷冷下、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(BF3-Et2O)(2.05 mL)を加え、10分間撹拌した。反応液に亜硝酸アミル(1.87 mL)を加え、氷冷下、25分間撹拌した。反応液にヨウ化ナトリウム(CAS#7681-82-5)(1.8 g)のアセトン(7.8 mL)を加え、氷冷下、30分間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で撹拌した。反応液に1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash SI)(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)を用いて精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(1.27 g)を得た。
性状:淡黄色アモルファス粉末;
TLC(Rf値):0.72(酢酸エチル)。
ベンジル (1−(3−(1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)カルバマート
参考例35で製造した化合物(60 mg)のトルエン(1.0 mL)溶液に、炭酸カリウム(38 mg)、酢酸銅一水和物(4.44 mg)、酢酸パラジウム(1.24 mg)、トリフェニルホスフィン(14.5 mg)、およびベンズオキサゾール(CAS#273-53-0)(22 microL)を加え、100℃で一晩撹拌した。反応液に、炭酸カリウム(38 mg)、酢酸銅一水和物(6.2 mg)、酢酸パラジウム(1.2 mg)、トリフェニルホスフィン(15 mg)、およびベンズオキサゾール(22 microL)を追加し、8時間撹拌した。反応液を室温に戻し、水および酢酸エチルを加えた後、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash NH)(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(20 mg)を得た。
TLC(Rf値):0.25(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1、NHシリカ)。
3−ブロモ−4−クロロ−5−ニトロピリジンまたは3−ブロモ−4−クロロ−5−ニトロピリジンの代わりに1−ブロモ−2−クロロ−3−ベンゼンを用い、tert−ブチル N−(4−ピペリジルメチル)カルバマートまたはtert−ブチル N−(4−ピペリジルメチル)カルバマートの代わりに相当するピぺリジン誘導体を用い、フェニルホウ酸の代わりに相当するフェニルホウ酸誘導体を用い、ベンズオキサゾールはそのまま用いるかまたはその代わりに相当する複素環もしくは相当するホウ酸誘導体を用いて、参考例14→参考例2→参考例16→参考例35→参考例36→実施例1または実施例4と同様の操作をすることにより以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
1−[3−(1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−ピリジニル]−4−ピペリジンアミン
TLC(Rf値):0.24(酢酸エチル、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.62 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.85-7.77 (m, 1H), 7.76-7.68 (m, 1H), 7.52-7.40 (m, 2H), 7.11-7.02 (m, 3H), 3.07 (d, J=12.6Hz, 2H), 2.75-2.61 (m, 2H), 2.51 (s, 1H), 2.39 (s, 6H), 1.45 (dd, J=12.1, 2.0Hz, 2H), 1.22-1.06 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):399(M+H)+。
1−[3−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−ピリジニル]−4−ピペリジンアミン
性状:黄色油状物;
TLC(Rf値):0.57(酢酸エチル:メタノール=19:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.68 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.16-7.96 (m, 2H), 7.62-7.53 (m, 1H), 7.53-7.44 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.03 (s, 2H), 3.13-3.00 (m, 2H), 2.70-2.57 (m, 2H), 2.53-2.34 (m, 7H), 1.55-1.42 (m, 2H), 1.41-1.24 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):415(M+H)+。
1−[5−(3,5−ジメチルフェニル)−6’−エトキシ−3,3’−ビピリジン−4−イル]−4−ピぺリジンアミン
性状:無色油状物;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.6%(保持時間:0.45分);
TLC(Rf値):0.69(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.26 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.18 (dd, J=2.4, 0.7Hz, 1H), 7.63 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 7.02-7.00 (m, 1H), 6.97-6.94 (m, 2H), 6.82 (dd, J=8.4, 0.7Hz, 1H), 4.41 (q, J=7.0Hz, 2H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.37 (s, 6H), 2.52-2.34 (m, 3H), 1.44 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.45-1.38 (m, 2H), 1.02-0.86 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):403(M+H)+。
1−[3−(3,5−ジメチルフェニル)−5−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−4−ピリジニル]−4−ピぺリジンアミン
性状:薄茶色アモルファス粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.9%(保持時間:0.50分);
TLC(Rf値):0.53(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.30 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.02-6.97 (m, 3H), 4.26 (s, 3H), 2.95-2.86 (m, 2H), 2.37 (s, 6H), 2.47-2.32 (m, 3H), 1.39-1.28 (m, 2H), 0.98-0.84 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):412(M+H)+。
1−[3−(3,5−ジメチルフェニル)−5−(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−4−ピリジニル]−4−ピぺリジンアミン
性状:白色アモルファス粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.8%(保持時間:0.41分);
TLC(Rf値):0.28(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.29 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82 (dd, J=1.6, 0.6Hz, 1H), 7.46 (dd, J=8.3, 0.6Hz, 1H), 7.34 (dd, J=8.3, 1.6Hz, 1H), 7.03-6.98 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.92-2.83 (m, 2H), 2.37 (s, 6H), 2.47-2.29 (m, 3H), 1.37-1.24 (m, 2H), 0.97-0.82 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):412(M+H)+。
1−[3−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−4−ピリジニル]−4−ピぺリジンアミン
性状:濃黄色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):98.9%(保持時間:0.52分);
TLC(Rf値):0.52(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.51 (br. s., 1H), 8.67 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.36-7.27 (m, 2H), 7.01-6.90 (m, 1H), 6.73 (dd, J=2.0, 0.7Hz, 1H), 6.51 (t, J=2.2Hz, 1H), 6.46 (d, J=2.2Hz, 2 H), 3.84 (s, 6H), 3.08-2.96 (m, 2 H), 2.69-2.53 (m, 3H), 1.70-1.59 (m, 2H), 1.36-1.18 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):447(M+H)+。
1−[3−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−5−(6−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−4−ピリジニル]−4−ピぺリジンアミン
性状:薄茶色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.7%(保持時間:0.47分);
TLC(Rf値):0.68(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.23 (br. s., 1H), 8.65 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.71-6.62 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.02 (d, J=12.8 Hz, 2H), 2.71-2.49 (m, 3H), 1.70-1.54 (m, 2H), 1.36-1.18 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):447(M+H)+。
性状:淡茶色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):98.7%(保持時間:0.25分);
TLC(Rf値):0.49(酢酸エチル:メタノール=20:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.09 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 6.80-6.70 (m, 4H), 6.65 (d, J=1.8Hz, 1H), 6.58 (dd, J=8.2, 2.2Hz, 1H), 4.26-4.21 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.41-3.36 (m, 2H), 2.99 (d, 2H), 2.56-2.42 (m, 3H), 1.50-1.41 (m, 2H), 1.18-1.05 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):435(M+H)+。
1−[3−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−4−ピリジニル]−4−ピぺリジンアミン
性状:淡黄色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):98.5%(保持時間:0.24分);
TLC(Rf値):0.41(酢酸エチル:メタノール=20:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.19 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.08 (d, J=0.9Hz, 1H), 7.80 (dd, J=1.6, 0.8Hz, 1H), 7.67 (dt, J=8.7, 0.8Hz, 1H), 7.48 (dd, J=8.7, 1.6Hz, 1H), 6.81-6.72 (m, 3H), 4.12 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.02-2.93 (m, 2H), 2.52-2.32 (m, 3H), 1.40-1.30 (m, 2H), 1.05-0.90 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):432(M+H)+。
性状:淡黄色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.9%(保持時間:0.41分);
TLC(Rf値):0.35(酢酸エチル:メタノール=20:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.22 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=8.2, 0.5Hz, 1H), 7.60 (d, J=0.9Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.4, 1.3Hz, 1H), 6.83-6.72 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.04-2.94 (m, 2H), 2.53-2.33 (m, 3H), 1.52-1.32 (m, 2H), 1.08-0.91 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):418(M+H)+。
1−{3−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピぺリジンアミン
性状:白色アモルファス粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.8%(保持時間:0.50分);
TLC(Rf値):0.73(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.30 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.53-6.47 (m, 3H), 3.84 (s, 6H), 2.94-2.84 (m, 2H), 2.57-2.37 (s, 3H), 1.48-1.36 (m, 2H), 1.03-0.88 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):458(M+H)+。
性状:薄茶色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.9%(保持時間:0.44分);
TLC(Rf値):0.59(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.14 (s, 2H), 7.18 (d, J=7.3Hz, 1H), 6.82-6.72 (m, 5H), 3.85 (s, 3H), 3.16-3.00 (m, 2H), 2.97-2.79 (m, 1H), 2.62-2.47 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.66-1.52 (m, 2H), 1.36-1.16 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):408(M+H)+。
性状:黄色アモルファス粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.8%(保持時間:0.48分);
TLC(Rf値):0.40(酢酸エチル:メタノール=9:1);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.19 (s, 2H), 7.42 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.25 (dd, J=1.6, 7.9Hz, 1H), 7.07 (d, J=1.6Hz, 1H), 6.86-6.67 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.12-2.98 (m, 2H), 2.98-2.81 (m, 1H), 2.64-2.45 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.64-1.48 (m, 2H), 1.35-1.15 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):450(M+H)+。
1−{3−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピぺリジンアミン
性状:アイボリー色アモルファス粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.5%(保持時間:0.46分);
TLC(Rf値):0.65(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.29 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.56 (d, J=2.2Hz, 2H), 6.48 (t, J=2.2Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 6H), 2.94-2.84 (m, 2H), 2.53-2.33 (m, 3H), 1.47-1.33 (m, 2H), 0.94-0.74 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):488(M+H)+。
性状:黄色アモルファス粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):98.5%(保持時間:0.54分);
TLC(Rf値):0.76(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.28 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.97 (s, 2H), 2.90-2.78 (m, 2 H), 2.53-2.31 (m, 9H), 1.45-1.33 (m, 2H), 1.01-0.80 (m, 2 H);
MASS(ESI, Pos.):426(M+H)+。
1−{3−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピぺリジンアミン
性状:白色アモルファス粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):98.9%(保持時間:0.52分);
TLC(Rf値):0.76(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.18 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.1Hz, 2H), 6.81-6.70 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.00-2.88 (m, 2H), 2.54-2.38 (m, 3H), 1.47-1.36 (m, 2H), 1.10-0.92 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):446(M+H)+。
1−{3−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピぺリジンアミン
性状:白色アモルファス粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.9%(保持時間:0.50分);
TLC(Rf値):0.65(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.26 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.78-6.71 (m, 2H), 6.67-6.60 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.92-2.80 (m, 2H), 2.54-2.31 (m, 3H), 1.46-1.35 (m, 2H), 0.95-0.73 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):476(M+H)+。
1−[3−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(1H−インダゾール−6−イル)−4−ピリジニル]−N−(3−オキセタニル)−4−ピぺリジンアミン
性状:黄色アモルファス粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.45分);
TLC(Rf値):0.52(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.19 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.10 (d, J=1.1Hz, 1H), 7.84-7.91 (m, 1H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.20 (dd, J=8.3, 1.4Hz, 1H), 6.51-6.56 (m, 3H), 4.65 (t, J=7.0Hz, 2H), 4.35 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.87-3.99 (m, 1H), 3.77-3.87 (m, 6H), 3.01 (br. d, J=12.6Hz, 2H), 2.37-2.51 (m, 2H), 2.18-2.32 (m, 1H), 1.31 (br. d, J=12.4Hz, 2H), 0.91-1.07 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):486(M+H)+。
1−[3−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−4−ピリジニル]−N−(3−オキセタニル)−4−ピぺリジンアミン
性状:濃黄色アモルファス粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.46分);
TLC(Rf値):0.12(酢酸エチル:メタノール=9:1);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.16 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.08 (d, J=1.1Hz, 1H), 7.77-7.81 (m, 1H), 7.66 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.48 (dd, J=8.7, 1.6Hz, 1H), 6.48-6.56 (m, 3H), 4.65 (t, J=7.0Hz, 2H), 4.34 (t, J=6.6Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.85-3.97 (m, 1H), 3.79-3.84 (m, 6H), 2.99 (br. d, J=12.6Hz, 2H), 2.35-2.49 (m, 2H), 2.12-2.27 (m, 1H), 1.29 (br. d, J=11.0Hz, 2H), 0.85-1.05 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):500(M+H)+。
1−{3−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−N−(3−オキセタニル)−4−ピぺリジンアミン
性状:白色アモルファス粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.56分);
TLC(Rf値):0.91(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.13 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.30-7.47 (m, 3H), 6.52 (s, 3H), 4.67 (t, J=7.0Hz, 2H), 4.36 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.89-3.98 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (s, 6H), 2.85-3.05 (m, 2H), 2.30-2.53 (m, 2H), 2.14-2.28 (m, 1H), 1.32 (br. d, J=11.7Hz, 2H), 0.76-0.95 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):544(M+H)+。
1−[3−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−5−(3−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−4−ピリジニル]−4−ピぺリジンアミン
性状:淡黄色アモルファス粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.44分);
TLC(Rf値):0.34(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.21 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.81 (dd, J=8.3, 0.8Hz, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.16 (dd, J=8.3, 1.4Hz, 1H), 6.72-6.82 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.02 (br. d, J=12.6Hz, 2H), 2.39-2.62 (m, 6H), 1.41 (br. d, J=11.2Hz, 2H), 0.96-1.14 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):432(M+H)+。
性状:淡黄色アモルファス粉末;
純度(LC-MS/ELSD):92.4%(保持時間:0.45分);
TLC(Rf値):0.17(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.12 (br. s, 2H), 7.36 (d, J=7.1Hz, 1H), 7.03 (dd, J=7.5, 1.5Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.47-6.56 (m, 3H), 4.70 (t, J=7.0Hz, 2H), 4.39 (t, J=6.5Hz, 2H), 3.93-4.04 (m, 1H), 3.82 (s, 6H), 3.55-3.61 (m, 2H), 3.01 (br. d, J=12.4Hz, 2H), 2.37-2.52 (m, 2H), 2.24-2.36 (m, 1H), 1.38 (br. d, J=12.1Hz, 2H), 0.98-1.15 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):501(M+H)+。
1−[3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−4−ピリジニル]−4−ピぺリジンアミン
性状:淡オレンジ色粉末;
純度(USLC-MS/ELSD):98.6%(保持時間:0.45分);
TLC(Rf値):0.33(酢酸エチル:メタノール=20:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.19 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.81-7.77 (m, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.47 (dd, J=8.7, 1.6Hz, 1H), 7.06-6.95 (m, 4H), 4.12 (s, 3H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.48-2.30 (m, 6H), 1.38-1.29 (m, 2H), 1.01-0.89 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):416(M+H)+。
性状:淡黄色粉末;
純度(USLC-MS/ELSD):98.5%(保持時間:0.56分);
TLC(Rf値):0.51(酢酸エチル:メタノール=20:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.17 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.07-6.93 (m, 3H), 2.97-2.87 (m, 2H), 2.50-2.35 (m, 6H), 1.45-1.33 (m, 2H), 1.05-0.91 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):430(M+H)+。
1−{3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピぺリジンアミン
性状:淡黄色粉末;
純度(USLC-MS/ELSD):98.4%(保持時間:0.55分);
TLC(Rf値):0.51(酢酸エチル:メタノール=20:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.13 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.47-7.33 (m, 3H), 7.09-6.94 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.00-2.84 (m, 2H), 2.53-2.32 (m, 6H), 1.45-1.31 (m, 2H), 0.94-0.78 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):460(M+H)+。
1−{3−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−N−メチル−4−ピぺリジンアミン
性状:淡黄色粉末;
純度(USLC-MS/ELSD):99.4%(保持時間:0.53分);
TLC(Rf値):0.73(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.28 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.0Hz, 2H), 6.71-6.61 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.96-2.84 (m, 2H), 2.50-2.37 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.27-2.12 (m, 1H), 1.58-1.44 (m, 2H), 1.04-0.84 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):460(M+H)+。
2−{5−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4−[4−(メチルアミノ)−1−ピぺリジニル]−3−ピリジニル}−5−(トリフルオロメチル)フェノール
性状:オフホワイト色粉末;
純度(USLC-MS/ELSD):99.9%(保持時間:0.49分);
TLC(Rf値):0.43(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.23 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.89-6.77 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.22-3.09 (m, 2H), 2.95-2.81 (m, 1H), 2.72-2.51 (m, 5H), 1.77-1.66 (m, 2H), 1.24-1.08 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):476(M+H)+。
1−{3−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−N−メチル−4−ピぺリジンアミン
性状:淡黄色アモルファス粉末;
純度(USLC-MS/ELSD):98.8%(保持時間:0.54分);
TLC(Rf値):0.70(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.26 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.78-6.70 (m, 2H), 6.67-6.59 (m, 1H), 3.85 (s, 6H), 2.95-2.84 (m, 2H), 2.49-2.33 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.20-2.09 (m, 1H), 1.54-1.43 (m, 2H), 0.93-0.74 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):490(M+H)+。
5−[4−(4−アミノ−1−ピぺリジニル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−ピリジニル]−2−メチルフェノール
性状:薄茶色粉末;
純度(USLC-MS/ELSD):99.9%(保持時間:0.44分);
TLC(Rf値):0.37(酢酸エチル:メタノール=10:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.10 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.17 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.04-6.93 (m, 3H), 6.79-6.72 (m, 2H), 3.00-2.84 (m, 2H), 2.52-2.38 (m, 6H), 2.24 (s, 3H), 1.46-1.36 (m, 2H), 1.13-0.97 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):392(M+H)+。
1−[5−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−2’−メトキシ−6’−(トリフルオロメチル)−3,3’−ビピリジン−4−イル]−4−ピぺリジンアミン
性状:淡黄色油状物;
純度(USLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.54分);
TLC(Rf値):0.44(酢酸エチル:メタノール=20:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.19 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.87 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.52 (d, J=7.5Hz, 1H),6.82-6.72 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.00-2.84 (m, 2H), 2.35-2.51 (m, 3H), 1.48-1.38 (m, 2H), 1.00-0.75 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):477(M+H)+。
1−{3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−N−メチル−4−ピぺリジンアミン
性状:淡黄色アモルファス粉末;
純度(USLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.54分);
TLC(Rf値):0.73(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.27 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.0Hz, 2H), 6.99-6.84 (m, 3H), 2.94-2.81 (m, 2H), 2.47-2.35 (m, 5H), 2.31 (s, 3H), 2.23-2.11 (m, 1H), 1.56-1.44 (m, 2H), 1.02-0.83 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):444(M+H)+。
2−{5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−[4−(メチルアミノ)−1−ピぺリジニル]−3−ピリジニル}−5−(トリフルオロメチル)フェノール
性状:淡オレンジ色粉末;
純度(USLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.50分);
TLC(Rf値):0.43(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.18 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.39 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.21 (d, J=1.3Hz, 1H), 7.12-6.99 (m, 3H), 3.13-3.01 (m, 2H), 2.65-2.41 (m, 6H), 2.39 (s, 3H), 1.64-1.52 (m, 2H), 1.12-0.95 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):460(M+H)+。
rac−(4aR,8aR)−6−[3−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−5−(1H−インダゾール−6−イル)−4−ピリジニル]オクタヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン
性状:白色アモルファス粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.44分);
TLC(Rf値):0.32(酢酸エチル:メタノール=19:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.26 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.12 (d, J=0.9Hz, 1H), 7.90 (dd, J=8.3, 0.9Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.19 (dd, J=8.3, 1.5Hz, 1H), 6.83-6.73 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.64 (dd, J=11.6, 2.1Hz, 1H), 3.42-3.27 (m, 1H), 3.10-2.65 (m, 5H), 2.56 (td, J=12.3, 2.5Hz, 1H), 2.22 (dd, J=11.3, 9.7Hz, 1H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.33-1.17 (m, 1H), 1.12-0.95 (m, 1H);
MASS(ESI, Pos.):460(M+H)+。
rac−(4aR,8aR)−6−[3−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−4−ピリジニル]オクタヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン
性状:薄茶色粘性油状物;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.46分);
TLC(Rf値):0.49(酢酸エチル:メタノール=19:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.23 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10 (d, J=0.9Hz, 1H), 7.81 (dd, J=1.6, 0.8Hz, 1H), 7.69 (dt, J=8.7, 0.9Hz, 1H), 7.47 (dd, J=8.7, 1.6Hz, 1H), 6.84-6.71 (m, 3H), 4.13 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.64 (dd, J=11.4, 2.1Hz, 1H), 3.44-3.32 (m, 1H), 3.10-2.66 (m, 5H), 2.56 (td, J=12.5, 2.4Hz, 1H), 2.18 (dd, J=11.3, 9.6Hz, 1H), 2.04-2.14 (m, 1H), 1.31-1.17 (m, 1H), 1.08-0.92 (m, 1H);
MASS(ESI, Pos.):474(M+H)+。
5−{5−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4−[rac−(4aR,8aR)−オクタヒドロ−6H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン−6−イル]−3−ピリジニル}−2−メチルフェノール
性状:オフホワイト色アモルファス粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.46分);
TLC(Rf値):0.34(酢酸エチル:メタノール=19:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.14 (s, 2H), 7.19 (dd, J=7.9, 0.7Hz, 1H), 6.82-6.69 (m, 5H), 3.86 (s, 3H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.45 (td, J=11.4, 2.9Hz, 1H), 3.06-2.86 (m, 3H), 2.81 (dd, J=11.4, 3.6 Hz, 1H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.58 (td, J=12.4, 2.6Hz, 1H), 2.31-2.21 (m, 4H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.35-1.25 (m, 1H), 1.20-1.05 (m, 1H);
MASS(ESI, Pos.):450(M+H)+。
1−[3−(4−クロロフェニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−ピリジニル]−4−ピぺリジンアミン
性状:アイボリー色粉末;
純度(USLC-MS/ELSD):97.8%(保持時間:0.48分);
TLC(Rf値):0.67(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.25 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.02-6.94 (m, 3H), 2.90-2.77 (m, 2H), 2.37 (s, 6H), 2.52-2.28 (m, 3H), 1.46-1.34 (m, 2H), 1.00-0.85 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):392(M+H)+。
2−{5−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4−[rac−(4aR,8aR)−オクタヒドロ−6H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン−6−イル]−3−ピリジニル}−5−(トリフルオロメチル)フェノール
性状:白色粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.51分);
TLC(Rf値):0.50(酢酸エチル:n−ヘキサン=4:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.35 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.43-7.35 (m, 1H), 7.35-7.28 (m, 2H), 6.72-6.65 (m, 1H), 6.65-6.56 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.79-3.67 (m, 1H), 3.56-3.40 (m, 1H), 3.14-2.17 (m, 8H), 1.39 (br. s., 1H), 1.32-1.11 (m, 1H);
MASS(ESI, Pos.):504(M+H)+。
2−{5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−[rac−(4aR,8aR)−オクタヒドロ−6H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン−6−イル]−3−ピリジニル}−5−(トリフルオロメチル)フェノール
性状:白色アモルファス粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.51分);
TLC(Rf値):0.29(酢酸エチル:メタノール=19:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.35 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.43-7.35 (m, 1H), 7.35-7.28 (m, 2H), 6.95 (d, J=9.5Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.81 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.73 (dd, J=11.1, 2.8Hz, 1H), 3.58-3.39 (m, 1H), 3.12-2.16 (m, 11H), 1.40 (d, J=11.0Hz, 1H), 1.22 (br. s., 1H);
MASS(ESI, Pos.):488(M+H)+。
4’−(4−アミノ−1−ピぺリジニル)−5’−(3−メトキシ−5−メチルフェニル)−N,N−ジメチル−3,3’−ビピリジン−6−アミン
性状:白色アモルファス粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.34分);
TLC(Rf値):0.35(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.23 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.20 (dd, J=2.4, 0.7Hz, 1H), 7.53 (dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 6.78-6.75 (m, 1H), 6.75-6.72 (m, 1H), 6.71-6.69 (m, 1H), 6.60 (dd, J=8.8, 0.7Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.15 (s, 6H), 2.97-2.86 (m, 2H), 2.54-2.40 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.49-1.38 (m, 2H), 1.10-0.92 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):418(M+H)+。
rac−(4aR,8aR)−6−[3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−4−ピリジニル]オクタヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン
性状:オフホワイト色粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.46分);
TLC(Rf値):0.45(酢酸エチル:メタノール=19:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.33 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.04 (d, J=0.9Hz, 1H), 7.70 (dd, J=1.4, 0.8Hz, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.95-6.85 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.69 (dd, J=11.4, 2.5Hz, 1H), 3.42 (td, J=11.4, 2.7Hz, 1H), 2.99-2.72 (m, 5H), 2.59-2.46 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.27-2.09 (m, 2H), 1.23-1.14 (m, 1H), 1.05-0.87 (m, 1H);
MASS(ESI, Pos.):458(M+H)+。
5−{5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−[rac−(4aR,8aR)−オクタヒドロ−6H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン−6−イル]−3−ピリジニル}−2−メチルフェノール
性状:オフホワイト色粉末;
純度(LC-MS/ELSD):99.0%(保持時間:0.48分);
TLC(Rf値):0.29(酢酸エチル:メタノール=19:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.37 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.17 (dd, J=7.7, 0.7Hz, 1H), 6.97-6.81 (m, 4H), 6.79 (dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H), 3.74 (dd, J=11.4, 2.3Hz, 1H), 3.49 (td, J=11.4, 2.6Hz, 1H), 3.03-2.77 (m, 5H), 2.64-2.49 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.37-2.19 (m, 5H), 1.35-1.23 (m, 1H), 1.22-1.05 (m, 1H);
MASS(ESI, Pos.):434(M+H)+。
rac−(4aR,8aR)−6−{3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}オクタヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン
性状:オフホワイト色粉末;
純度(LC-MS/ELSD):98.0%(保持時間:0.58分);
TLC(Rf値):0.71(酢酸エチル:メタノール=19:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.29 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.90 (d, J=9.3Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (dd, J=11.4, 2.3 Hz, 1H), 3.40 (td, J=11.4, 2.1Hz, 1 H), 2.98-2.72 (m, 4H), 2.68-2.37 (m, 5H), 2.33-2.12 (m, 2H), 1.30-1.19 (m, 1H), 0.99-0.81 (m, 1H);
MASS(ESI, Pos.):502(M+H)+。
rac−(4aR,8aR)−6−{3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}オクタヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン
性状:白色粉末;
純度(LC-MS/ELSD):99.0%(保持時間:0.58分);
TLC(Rf値):0.69(酢酸エチル:メタノール=19:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.31 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.80-7.70 (m, 2H), 7.51 (d, J=7.9Hz, 2H), 6.97-6.81 (m, 3H), 3.73 (dd, J=11.5, 2.4Hz, 1H), 3.45 (td, J=11.5, 2.4Hz, 1H), 2.99-2.73 (m, 5H), 2.51 (td, J=12.5, 2.7Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.32-2.15 (m, 2H), 1.32-1.21 (m, 1H), 1.01 (qd, J=12.2, 4.3Hz, 1H);
MASS(ESI, Pos.):472(M+H)+。
rac−(4aR,8aR)−6−{3−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}オクタヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン
性状:オフホワイト色アモルファス粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.56分);
TLC(Rf値):0.45(酢酸エチル:n−ヘキサン=4:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.30 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.74-6.60 (m, 3H), 3.85 (s, 6H), 3.76-3.66 (m, 1H), 3.48-3.33 (m, 1H), 2.99-2.72 (m, 4H), 2.72-2.41 (m, 2H), 2.38-2.25 (m, 1H), 2.25-2.12 (m, 1H), 1.31-1.19 (m, 1H), 0.92 (qd, J=12.4, 4.7Hz, 1H);
MASS(ESI, Pos.):518(M+H)+。
5−[4−(4−アミノ−1−ピぺリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−N,N−ジメチル−2−ピリミジンアミン
性状:黄色アモルファス粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):96.3%(保持時間:0.46分);
TLC(Rf値):0.38(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.40 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 2H), 3.25 (s, 6H), 2.94-2.81 (m, 2H), 2.56-2.39 (m, 3H), 2.37 (s, 6H), 1.54-1.30 (m, 2H), 1.09-0.89 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):403(M+H)+。
rac−(3R,4S)−4−アミノ−1−{3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−3−ピぺリジノール
性状:淡黄色粘性油状物;
純度(LC-MS/ELSD):95.0%(保持時間:0.51分);
TLC(Rf値):0.46(酢酸エチル:メタノール=19:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.30 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.02 (d, J=0.5Hz, 1H), 6.99-6.89 (m, 2H), 3.37-3.30 (m, 1H), 3.02-2.91 (m, 1H), 2.75-2.52 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.31 (dd, J=12.7, 2.3Hz, 1H), 1.20-0.97 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):446(M+H)+。
1−{3−[4−(ジフルオロメチル)フェニル]−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−ピリジニル}−4−ピぺリジンアミン
性状:白色アモルファス粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.48分);
TLC(Rf値):0.61(酢酸エチル:メタノール=20:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.15 (s, 2H), 7.71-7.65 (m, 2H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.07-6.92 (m, 3H), 6.84 (t, J=56.2Hz, 1H),2.98-2.87 (m, 2H), 2.50-2.33 (m, 6H), 1.45-1.34 (m, 2H), 1.10-0.91 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):412(M+H)+。
1−[3−(4−クロロフェニル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−ピリジニル]−4−ピぺリジンアミン
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.46分);
NMR(600 MHz, ACETONITRILE-d3):δ 8.19 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.06 (br. s, 1H), 7.04 (br. d, J=10.1Hz, 1H), 6.99 (br. d, J=9.4Hz, 1H), 2.88 (br. d, J=13.0Hz, 2H), 2.50-2.60 (m, 1H), 2.37-2.46 (m, 5H), 1.42 (br. d, J=13.2Hz, 2H), 0.95-1.06 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):396(M+H)+。
1−[3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−(4−メトキシフェニル)−4−ピリジニル]−4−ピぺリジンアミン
純度(LC-MS/ELSD):99.0%(保持時間:0.44分);
NMR(600 MHz, ACETONITRILE-d3):δ 8.17 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.38 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.07 (br. s, 1H), 7.04 (br. d, J=9.9Hz, 1H), 6.99 (br. d, J=10.3Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.90 (br. d, J=13.0Hz, 2H), 2.56-2.65 (m, 1H), 2.38-2.45 (m, 5H), 1.43 (br. d, J=9.7Hz, 2H), 1.02-1.10 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):392(M+H)+。
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.44分);
NMR(600 MHz, ACETONITRILE-d3):δ 8.22 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.96-7.10 (m, 3H), 2.89 (br. d, J=12.5Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.54-2.62 (m, 1H), 2.39-2.46 (m, 5H), 1.41 (br. d, J=10.1Hz, 2H), 0.97-1.06 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):404(M+H)+。
1−{3−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−ピリジニル}−4−ピぺリジンアミン
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.43分);
NMR(600 MHz, ACETONITRILE-d3):δ 8.16 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.28 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.07 (br. s, 1H), 6.96-7.05 (m, 2H), 6.90 (d, J=8.8Hz, 2H), 2.98 (s, 6H), 2.91 (br. d, J=12.7Hz, 2H), 2.51-2.61 (m, 1H), 2.39-2.48 (m, 5H), 1.42 (br. d, J=15.0Hz, 2H), 1.00-1.14 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):405(M+H)+。
1−[3−(4−エチルフェニル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−ピリジニル]−4−ピぺリジンアミン
純度(LC-MS/ELSD):99.0%(保持時間:0.50分);
NMR(600 MHz, ACETONITRILE-d3):δ 8.17 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.37 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.08 (br. s, 1H), 6.98-7.05 (m, 2H), 2.89 (br. d, J=13.0Hz, 2H), 2.73 (q, J=7.9Hz, 2H), 2.49-2.59 (m, 1H), 2.36-2.45 (m, 5H), 1.40 (br. d, J=12.7Hz, 2H), 1.28 (t, J=7.9Hz, 3H), 0.96-1.05 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):390(M+H)+。
1−[3−(3−クロロフェニル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−ピリジニル]−4−ピぺリジンアミン
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.48分);
NMR(600 MHz, ACETONITRILE-d3):δ 8.20 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.45-7.54 (m, 3H), 7.37-7.40 (m, 1H), 7.07 (br. s, 1H), 7.04 (br. d, J=9.9Hz, 1H), 6.99 (br. d, J=9.9Hz, 1H), 2.90 (br. d, J=12.8Hz, 2H), 2.51-2.59 (m, 1H), 2.38-2.45 (m, 5H), 1.43 (br. d, J=10.8Hz, 2H), 0.95-1.03 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):396(M+H)+。
1−[3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−(3−メトキシフェニル)−4−ピリジニル]−4−ピぺリジンアミン
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.45分);
NMR(600 MHz, ACETONITRILE-d3):δ 8.20 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.44 (t, J=7.9Hz, 1H), 6.97-7.09 (m, 6H), 3.86 (s, 3H), 2.93 (br. d, J=12.8Hz, 2H), 2.55-2.62 (m, 1H), 2.39-2.46 (m, 5H), 1.43 (br. d, J=11.6Hz, 2H), 0.99-1.07 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):392(M+H)+。
1−[3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−(3−メチルフェニル)−4−ピリジニル]−4−ピぺリジンアミン
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.47分);
NMR(600 MHz, ACETONITRILE-d3):δ 8.17 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.40 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.27 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.25 (br. s, 1H), 7.22 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.08 (br. s, 1H), 7.03 (br. d, J=10.3Hz, 1H), 7.00 (br. d, J=9.9Hz, 1H), 2.89 (br. d, J=12.3Hz, 2H), 2.50-2.59 (m, 1H), 2.37-2.45 (m, 8H), 1.40 (br. d, J=10.3Hz, 2H), 0.95-1.04 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):376(M+H)+。
4’−(4−アミノ−1−ピぺリジニル)−5’−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−6−メチル−3,3’−ビピリジン−5−オール
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):91.0%(保持時間:0.35分);
TLC(Rf値):0.47(酢酸エチル:メタノール=1:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.18 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.82 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.15 (d, J=1.8Hz, 1H),6.81-6.69 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.57-2.43 (m, 6H), 1.52-1.47 (m, 2H), 1.20-1.08 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):409(M+H)+。
1−[3−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−ピリジニル]−4−ピぺリジンアミン
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.53分);
NMR(600 MHz, ACETONITRILE-d3):δ 8.18 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.37 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.26 (dd, J=8.1, 2.2Hz, 1H), 7.07 (br. s, 1H), 7.04 (br. d, J=11.0Hz, 1H), 6.99 (br. d, J=9.4Hz, 1H), 2.89 (br. d, J=12.7Hz, 2H), 2.48-2.57 (m, 1H), 2.38-2.47 (m, 8H), 1.42 (br. d, J=11.7Hz, 2H), 0.94-1.03 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):410(M+H)+。
1−[3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)−4−ピリジニル]−4−ピぺリジンアミン
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.50分);
NMR(600 MHz, ACETONITRILE-d3):δ 8.20 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.27 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.09 (br. s, 1H), 6.99-7.05 (m, 2H), 6.89-6.95 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.93 (br. d, J=12.5Hz, 2H), 2.51-2.58 (m, 1H), 2.40-2.47 (m, 5H), 2.26 (s, 3H), 1.42 (br. d, J=12.3Hz, 2H), 0.97-1.06 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):406(M+H)+。
1−{3−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−ピリジニル}−4−ピぺリジンアミン
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.50分);
NMR(600 MHz, ACETONITRILE-d3):δ 8.19 (s, 2H), 7.49 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.78-7.08 (m, 4H), 2.88 (br. d, J=12.1Hz, 2H), 2.52-2.59 (m, 1H), 2.37-2.45 (m, 5H), 1.41 (br. d, J=9.7Hz, 2H), 0.96-1.05 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):428(M+H)+。
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.41分);
NMR(600 MHz, ACETONITRILE-d3):δ 8.23 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.91 (br. s, 1H), 7.82-7.85 (m, 1H), 7.62-7.65 (m, 2H), 6.97-7.08 (m, 3H), 2.89-2.95 (m, 5H), 2.66-2.76 (m, 1H), 2.38-2.46 (m, 5H), 1.46 (br. d, J=11.9Hz, 2H), 1.04-1.12 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):419(M+H)+。
1−{3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピぺリジンアミン
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.47分);
NMR(600 MHz, ACETONITRILE-d3):δ 8.27 (d, J=2.6Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.80 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.07 (br. s, 1H), 7.05 (br. d, J=10.8Hz, 1H), 7.00 (br. d, J=9.9Hz, 1H), 6.58-6.62 (m, 1H), 2.93 (br. d, J=12.7Hz, 2H), 2.58-2.67 (m, 1H), 2.41-2.49 (m, 5H), 1.44 (br. d, J=10.1Hz, 2H), 1.03-1.12 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):428(M+H)+。
1−[3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−(3−メチル−1,2−ベンゾオキサゾール−6−イル)−4−ピリジニル]−4−ピぺリジンアミン
性状:茶色アモルファス粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.5%(保持時間:0.47分);
TLC(Rf値):0.35(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.29 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.33 (dd, J=1.2, 8.1Hz, 1H), 7.00-6.87 (m, 3H), 2.94-2.81 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.53-2.33 (m, 6H), 1.49-1.32 (m, 2H), 1.02-0.81 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):417(M+H)+。
4’−(4−アミノ−1−ピぺリジニル)−5’−(3−クロロ−5−メトキシフェニル)−N,N−ジメチル−3,3’−ビピリジン−6−アミン
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.38分);
MASS(ESI, Pos.):438(M+H)+。
4’−(4−アミノ−1−ピぺリジニル)−5’−(3−クロロ−5−メチルフェニル)−N,N−ジメチル−3,3’−ビピリジン−6−アミン
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.39分);
MASS(ESI, Pos.):422(M+H)+。
1−{3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−[3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピぺリジンアミン
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.48分);
NMR(600 MHz, ACETONITRILE-d3):δ 8.25 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.11 (br. s, 1H), 8.09 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.70 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.08 (br. s, 1H), 7.05 (br. d, J=10.5Hz, 1H), 7.00 (br. d, J=8.8Hz, 1H), 2.92 (br. d, J=13.0Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.48-2.56 (m, 1H), 2.39-2.46 (m, 5H), 1.40 (d, J=12.5Hz, 2H), 0.96-1.05 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):444(M+H)+。
1−{3−(3−メトキシ−5−メチルフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピぺリジンアミン
性状:白色アモルファス粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.53分);
TLC(Rf値):0.53(酢酸エチル:メタノール=19:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.29 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.1Hz, 2H), 6.80-6.73 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.86 (d, J=13.2Hz, 2H), 2.55-2.34 (m, 6H), 1.52-1.32 (m, 2H), 1.03-0.83 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):442(M+H)+。
性状:淡黄色アモルファス粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.47分);
TLC(Rf値):0.41(酢酸エチル:メタノール=19:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.30 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.12-6.99 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 2.84 (d, J=13.2Hz, 2H), 2.75-2.26 (m, 3H), 1.38 (dd, J=12.5, 3.4Hz, 2H), 1.01 (qd, J=11.6, 4.2Hz, 2H);
MASS(ESI, Pos.):446(M+H)+。
(4−{5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−[4−(メチルアミノ)−1−ピぺリジニル]−3−ピリジニル}−2−メチルフェニル)メタノール
純度(LC-MS/ELSD):90.0%(保持時間:0.44分);
NMR(600 MHz, ACETONITRILE-d3):δ 8.20 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.48 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.23 (br. s, 1H), 7.07 (br. s, 1H), 7.04 (br. d, J=9.7Hz, 1H), 7.00 (br. d, J=9.7Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 2.95 (br. d, J=12.8Hz, 2H), 2.45-2.55 (m, 1H), 2.37-2.45 (m, 8H), 2.35 (s, 3H), 1.51 (br. d, J=12.0Hz, 2H), 1.00-1.08 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):420(M+H)+。
性状:淡灰色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.52分);
TLC(Rf値):0.24(酢酸エチル:メタノール=10:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.25 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.46 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.13-7.02 (m, 2H), 3.07-2.77 (m, 6H), 2.47 (s, 3H), 1.70-1.50 (m, 2H), 1.48-1.18 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):478(M+H)+。
5−{4−[4−(アミノメチル)−4−フルオロ−1−ピぺリジニル]−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−ピリジニル}−2−メチルフェノール
性状:薄茶色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.48分);
TLC(Rf値):0.20(酢酸エチル:メタノール=10:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.37 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.15 (d, J=7.9Hz, 1H), 6.99-6.85 (m, 4H), 6.79 (dd, J=1.6, 7.9Hz, 1H), 2.83-2.72 (m, 4H), 2.70-2.59 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.58-1.30 (m, 4H);
MASS(ESI, Pos.):424(M+H)+。
性状:淡黄色アモルファス粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.44分);
TLC(Rf値):0.35(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.26 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.16-7.06 (m, 2H), 7.06-7.00 (m, 1H), 2.88 (d, J=12.8Hz, 2H), 2.60-2.40 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.44 (dd, J=12.2, 3.0Hz, 2H), 1.12-0.95 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):439(M+H)+。
1−{3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピぺリジンアミン
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.55分);
NMR(600 MHz, ACETONITRILE-d3):δ 8.23 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.13 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.09 (br. s, 1H), 7.05 (br. d, J=10.3Hz, 1H), 7.01 (br. d, J=10.3Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.93 (br. d, J=13.0Hz, 2H), 2.51-2.59 (m, 1H), 2.41-2.48 (m, 5H), 1.43 (br. d, J=11.6Hz, 2H), 0.96-1.04 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):460(M+H)+。
3−[4−(4−アミノ−1−ピぺリジニル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−ピリジニル]フェノール
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.42分);
NMR(600 MHz, ACETONITRILE-d3):δ 8.18 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.36 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.07 (br. s, 1H), 7.04 (br. d, J=10.3Hz, 1H), 6.99 (br. d, J=10.3Hz, 1H), 6.89-6.93 (m, 3H), 2.93 (br. d, J=12.8Hz, 2H), 2.60-2.69 (m, 1H), 2.41-2.49 (m, 5H), 1.45 (br. d, J=12.8Hz, 2H), 1.06-1.14 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):378(M+H)+。
5−[4−(4−アミノ−1−ピぺリジニル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−ピリジニル]−2−フルオロフェノール
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.42分);
NMR(600 MHz, ACETONITRILE-d3):δ 8.18 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.21 (dd, J=11.8, 8.5Hz, 1H), 6.95-7.06 (m, 4H), 6.80-6.84 (m, 1H), 2.94 (br. d, J=12.3Hz, 2H), 2.68-2.78 (m, 1H), 2.43 (s, 5H), 1.49 (br. d, J=12.3Hz, 2H), 1.12-1.20 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):396(M+H)+。
5−[4−(4−アミノ−1−ピぺリジニル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−ピリジニル]−2−クロロフェノール
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.45分);
NMR(600 MHz, ACETONITRILE-d3):δ 8.18 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.44 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.95-7.06 (m, 4H), 6.81-6.84 (m, 1H), 2.94 (br. d, J=12.8Hz, 2H), 2.65-2.76 (m, 1H), 2.41-2.48 (m, 5H), 1.48 (br. d, J=12.8Hz, 2H), 1.12-1.21 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):412(M+H)+。
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.48分);
NMR(600 MHz, ACETONITRILE-d3):δ 8.21 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.07 (br. s, 1H), 7.05 (br. d, J=9.2Hz, 1H), 7.00 (br. d, J=9.2Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.89 (br. d, J=13.4Hz, 2H), 2.51-2.61 (m, 1H), 2.38-2.46 (m, 5H), 1.41 (br. d, J=13.2Hz, 2H), 0.96-1.05 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):420(M+H)+。
メチル 3−[4−(4−アミノ−1−ピぺリジニル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−ピリジニル]ベンゾエート
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.47分);
NMR(600 MHz, ACETONITRILE-d3):δ 8.22 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.05-8.10 (m, 2H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.66 (t, J=7.5Hz, 1H), 6.96-7.10 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.89 (br. d, J=12.5Hz, 2H), 2.49-2.60 (m, 1H), 2.35-2.46 (m, 5H), 1.41 (br. d, J=12.4Hz, 2H), 0.93-1.02 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):420(M+H)+。
1−[3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−(2−メチル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−イル)−4−ピリジニル]−4−ピぺリジンアミン
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.44分);
NMR(600 MHz, ACETONITRILE-d3):δ 8.25 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.77 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.4, 1.8Hz, 1H), 7.07 (br. s, 1H), 7.05 (br. d, J=9.9Hz, 1H), 6.99 (br. d, J=9.9Hz, 1H), 2.91 (br. d, J=13.0Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.55-2.64 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.35-2.42 (m, 2H), 1.40 (br. d, J=13.0Hz, 2H), 0.98-1.07 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):417(M+H)+。
N−{5−[4−(4−アミノ−1−ピぺリジニル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−ピリジニル]−2−メトキシフェニル}アセトアミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.44分);
NMR(600 MHz, ACETONITRILE-d3):δ 8.18 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.07 (br. s, 1H), 7.04 (br. d, J=10.6Hz, 1H), 6.99 (br. d, J=10.6Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.93 (br. d, J=13.8Hz, 2H), 2.65-2.79 (m, 1H), 2.46-2.54 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.46 (br. d, J=13.7Hz, 2H), 1.18-1.26 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):449(M+H)+。
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.45分);
NMR(600 MHz, ACETONITRILE-d3):δ 8.21 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.09-7.17 (m, 3H), 7.08 (br. s, 1H), 7.05 (br. d, J=9.4Hz, 1H), 7.00 (br. d, J=9.4Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.94 (br. d, J=13.2Hz, 2H), 2.58-2.67 (m, 1H), 2.38-2.48 (m, 5H), 1.46 (br. d, J=13.2Hz, 2H), 0.99-1.09 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):447(M+H)+。
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.45分);
NMR(600 MHz, ACETONITRILE-d3):δ 8.19 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.07 (br. s, 1H), 7.04 (br. d, J=9.5Hz, 1H), 7.00 (br. d, J=9.5Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 2.89 (br. d, J=12.5Hz, 2H), 2.56-2.68 (m, 1H), 2.34-2.48 (m, 5H), 1.42 (br. d, J=12.5Hz, 2H), 0.95-1.09 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):401(M+H)+。
1−{3−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピぺリジンアミン
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.60分);
NMR(600 MHz, ACETONITRILE-d3):δ 8.27 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.85 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.61-7.65 (m, 3H), 7.57 (br. d, J=8.8Hz, 1H), 7.52 (br. d, J=8.8Hz, 1H), 2.87 (br. d, J=13.2Hz, 2H), 2.42-2.54 (m, 1H), 2.35-2.42 (m, 2H), 1.40 (br. d, J=13.2Hz, 2H), 0.86-0.96 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):484(M+H)+。
5−[4−(4−アミノ−1−ピぺリジニル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−ピリジニル]−2−(トリフルオロメチル)フェノール
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.50分);
NMR(600 MHz, ACETONITRILE-d3):δ 8.20 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.88-7.10 (m, 5H), 2.94 (br. d, J=13.4Hz, 2H), 2.60-2.74 (m, 1H), 2.40-2.50 (m, 5H), 1.46 (br. d, J=13.0Hz, 2H), 1.09-1.19 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):446(M+H)+。
性状:淡黄色油状物;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.51分);
TLC(Rf値):0.53(酢酸エチル:メタノール=20:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.17 (d, J=0.4Hz, 1H), 8.13 (d, J=0.4Hz, 1H),6.97-6.80 (m, 3H), 5.76-5.68 (m, 1H), 3.18-2.96 (m, 2H), 2.75-2.53 (m, 3H), 2.52-2.28 (m, 8H), 2.21-2.11 (m, 1H), 1.82-1.56 (m, 3H), 1.22-1.03 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):434(M+H)+。
1−{3−(3−クロロ−5−メチルフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピぺリジンアミン
性状:薄茶色アモルファス粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.57分);
TLC(Rf値):0.65(酢酸エチル:メタノール=20:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.17 (s, 2H), 7.81 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.31-7.15 (m, 3H), 2.96-2.86 (m, 2H), 2.50-2.36 (m, 6H), 1.45-1.36 (m, 2H), 1.04-0.90 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):446(M+H)+。
1−{3−(3−クロロ−5−メトキシフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピぺリジンアミン
性状:無色油状物;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.58分);
TLC(Rf値):0.58(酢酸エチル:メタノール=20:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.28 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.1Hz, 2H), 6.99 (t, J=1.6Hz, 1H), 6.94-6.91 (m, 1H), 6.83-6.80 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.92-2.82 (m, 2H), 2.58-2.36 (m, 3H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1.04-0.88 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):462(M+H)+。
1−(3−{4−(4−アミノ−1−ピぺリジニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジニル}−5−フルオロフェニル)エタノール
性状:白色アモルファス粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.50分);
TLC(Rf値):0.56(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.31 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.13-6.99 (m, 2H), 4.92 (q, J=6.2Hz, 1H), 2.89-2.76 (m, 2H), 2.67-2.55 (m, 1H), 2.48-2.31 (m, 2H), 1.52 (d, J=6.2Hz, 3H), 1.40-1.26 (m, 2H), 1.07-0.82 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):460(M+H)+。
1−{4−[4−(4−アミノ−1−ピぺリジニル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−ピリジニル]フェニル}エタノール
性状:淡黄色アモルファス粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):94.1%(保持時間:0.45分);
TLC(Rf値):0.21(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.23 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.46 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.1Hz, 2H), 6.86-7.02 (m, 3H), 4.98 (q, J=6.4Hz, 1H), 2.85 (br. d, J=13.4Hz, 2H), 2.28-2.52 (m, 6H), 1.56 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.39 (br. d, J=13.0Hz, 2H), 0.84-1.01 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):406(M+H)+。
[1−(4−{4−[4−(アミノメチル)−1−ピぺリジニル]−5−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−3−ピリジニル}フェニル)シクロプロピル]メタノール
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.50分);
MASS(ESI, Pos.):462(M+H)+。
2−(ベンジルオキシ)−3−ブロモフェノール
2−(ベンジルオキシ)−3−ブロモベンズアルデヒド(CAS#120980-85-0)(1.30 g)のクロロホルム(10 mL)溶液に、3−クロロペルオキシ安息香酸(1.15 g)を加え、70℃で15時間撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルで希釈した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣をメタノール(30 mL)に溶かし、炭酸カリウム(1.38 g)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、1M硫酸水素カリウム水溶液で洗浄した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash SI)(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(1.24 g)を得た。
TLC(Rf値):0.34(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1。
3’,5’−ジメチル−3−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−2−オール
参考例8で製造した化合物の代わりに(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メタノール(CAS#112029-98-8)を用い、3,5−ジメチルフェノールの代わりに参考例37で製造した化合物を用い、フェニルホウ酸の代わりに3,5−ジメチルフェニルホウ酸を用いて、参考例9→参考例2→参考例16と同様の操作をすることにより得られた標題化合物は、精製することなくそのまま次の反応に用いた。
(2R)−2−[2−({3’,5’−ジメチル−3−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メトキシ]−2−ビフェニリル}オキシ)エチル]ピペリジン
性状:茶色油状物;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:4.42分);
TLC(Rf値):0.20(酢酸エチル、NHシリカ);
MASS(ESI, Pos.):420(M+H)+。
tert−ブチル 2−(2−((3−ブロモ−5−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−4−イル)オキシ)エチル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例8で製造した化合物の代わりにtert−ブチル 2−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボキシラートを用い、3,5−ジメチルフェノールの代わりに3−ブロモ−5−ヨードピリジン−4−オール(Synlett、2003年、11号、1678−1682頁)を用い、フェニルホウ酸の代わりに3,5−ジメチルフェニルホウ酸を用いて、参考例9→参考例2と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
性状:オレンジ色固体;
TLC(Rf値):0.48(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.61 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 4.29-4.16 (m, 1H), 3.96-3.82 (m, 1H), 3.82-3.67 (m, 1H), 3.60-3.43 (m, 1H), 2.63-2.46 (m, 1H), 2.36 (s, 6H), 2.03-1.87 (m, 1H), 1.75-1.29 (m, 7H), 1.37 (s, 9H)。
tert−ブチル 2−(2−((3−(3,5−ジメチルフェニル)−5−ビニルピリジン−4−イル)オキシ)エチル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例1で製造した化合物の代わりに参考例39で製造した化合物を用い、フェニルホウ酸の代わりにカリウムビニルトリフルオロボラート(CAS#13682-77-4)を用いて、参考例2と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
性状:オレンジ色固体;
TLC(Rf値):0.43(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.61 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.16-7.10 (m, 2H), 7.05-6.86 (m, 2H), 5.86 (d, J=19.03Hz, 1H), 5.40 (d, J=11.16Hz, 1H), 4.29-4.07 (m, 1H), 3.95-3.79 (m, 1H), 3.72-3.56 (m, 1H), 3.51-3.37 (m, 1H), 2.58-2.43 (m, 1H), 2.37 (s, 6H), 1.97-1.80 (m, 1H), 1.68-1.23 (m, 16H)。
(E)−tert−ブチル 2−(2−((3−(3,5−ジメチルフェニル)−5−(3,5−ジメチルスチリル)ピリジン−4−イル)オキシ)エチル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例40で製造した化合物(1.12 g)のジメチルホルムアミド(10 mL)溶液に、1−ブロモ−3,5−ジメチルベンゼン(CAS#40032-73-3)(1.06 mL)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド−ジクロロメタン錯体(PdCl2(dppf)2CH2Cl2)(210 mg)、およびN,N−ジシクロヘキシルメチルアミン(1.65 mL)を加え、130℃で3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash SI)(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(745 mg)を得た。
性状:暗赤色油状;
TLC(Rf値):0.52(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.74 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.23-7.12 (m, 5H), 7.03 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.30-4.17 (m, 1H), 3.93-3.79 (m, 1H), 3.76-3.61 (m, 1H), 3.56-3.42 (m, 1H), 2.57-2.42 (m, 1H), 2.38 (s, 6H), 2.35 (s, 6H), 1.98-1.82 (m, 1H), 1.71-1.58 (m, 1H), 1.53-1.40 (m, 4H), 1.34 (br.s., 9H), 1.33-1.24 (m, 2H)。
3−(3,5−ジメチルフェニル)−5−[(E)−2−(3,5−ジメチルフェニル)ビニル]−4−[2−(2−ピペリジニル)エトキシ]ピリジン
性状:ベージュ色粉末;
TLC(Rf値):0.60(酢酸エチル、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.99 (br.s., 1H), 8.68 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.16-7.04 (m, 6H), 7.01 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.77-3.62 (m, 1H), 3.56-3.41 (m, 1H), 3.24-3.09 (m, 1H), 2.93-2.74 (m, 1H), 2.62-2.46 (m, 1H), 2.35 (s, 6H), 2.31 (s, 6H), 2.42-2.26 (m, 1H), 2.04-1.89 (m, 1H), 1.82-1.51 (m, 3H), 1.49-1.22 (m, 2H), 1.20-0.99 (m, 1H);
MASS(ESI, Pos.):441(M+H)+。
(Z)−tert−ブチル (1−(3−((((アミノ(フェニル)メチレン)アミノ)オキシ)カルボニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)カルバマート
参考例6で製造した化合物(868 mg)のテトラヒドロフラン(4 mL)/メタノール(3 mL)溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液(1.97 mL)を加え、65℃で6時間撹拌した。反応液を氷冷し、2M塩酸(1.97 mL)を加えて中和した後、溶媒を減圧留去した。残渣をジメチルホルムアミドに溶かし、ヘキサフルオロりん酸2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム(HATU)、トリエチルアミン、およびベンズアミドオキシム(CAS#1195196-49-6)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash SI)(酢酸エチル)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(58 mg)を得た。
性状:淡黄色粉末;
TLC(Rf値):0.23(酢酸エチル)。
1−[3−(3,5−ジメチルフェニル)−5−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−4−ピリジニル]−4−ピペリジンアミン
性状:黄色粘性油;
TLC(Rf値):0.36(酢酸エチル、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.77 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.26-8.09 (m, 2H), 7.63-7.41 (m, 3H), 7.14-6.91 (m, 3H), 3.04 (d, J=13.0Hz, 2H), 2.83-2.53 (m, 3H), 2.39 (s, 6H), 1.77-1.37 (m, 2H), 1.31-1.03 (m, 2H);
MASS(APCI, Pos.):426(M+H)+。
tert−ブチル ((1−(3−アミノ−5−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−4−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル)カルバマート
tert−ブチル N−(4−ピペリジルメチル)カルバマートの代わりにtert−ブチル ((4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル)カルバマート(CHEMBASICSより購入、カタログ番号:CMB1175)を用い、フェニルホウ酸の代わりに3,5−ジメチルフェニルホウ酸を用いて、参考例14→参考例2→参考例16と同様の操作をすることにより得られた標題化合物は、精製することなくそのまま次の反応に用いた。
tert−ブチル ((1−(3−(3,5−ジメチルフェニル)−5−(フェニルアミノ)ピリジン−4−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル)カルバマート
参考例43で製造した化合物(86 mg)のトルエン(5 mL)溶液に、ヨードベンゼン(CAS#591-50-4)(45.24 mg)、(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(12.55 mg)、および炭酸セシウム(328.4 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応液に酢酸パラジウム(4.526 mg)を加え、100℃で14時間撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルを加えた後、濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash SI)(酢酸エチル)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(65 mg)を得た。
性状:黄色粘性オイル;
TLC(Rf値):0.80(酢酸エチル)。
tert−ブチル N−(4−ピペリジルメチル)カルバマートの代わりに相当する化合物を用い、フェニルホウ酸の代わりに3,5−ジメチルフェニルホウ酸を用い、ヨードベンゼンの代わりに相当する化合物を用いて、参考例14→参考例2→参考例16→参考例39→実施例1と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
4−(アミノメチル)−1−[3−アニリノ−5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−ピリジニル]−4−ピペリジノール
TLC(Rf値):0.14(酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.24 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.30-7.20 (m, 2H), 7.09-6.94 (m, 5H), 6.93-6.84 (m, 1H), 3.00-2.75 (m, 4H), 2.42 (s, 2H), 2.37 (s, 6H), 1.57-1.32 (m, 4H);
MASS(ESI, Pos.):403(M+H)+。
5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−[4−(メチルアミノ)−1−ピペリジニル]−N−フェニル−3−ピリジンアミン
性状:黄色アモルファス粉末;
TLC(Rf値):0.76(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.56 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H), 7.19-7.13 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.00-6.92 (m, 1H), 6.91-6.85 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 2.97 (d, J=12.26Hz, 2H), 2.53-2.32 (m, 11H), 1.90 (m, 2H), 1.61-1.39 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):387(M+H)+。
N−{5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−[4−(メチルアミノ)−1−ピペリジニル]−3−ピリジニル}−6−キナゾリンアミン
性状:黄色アモルファス粉末;
TLC(Rf値):0.58(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.22 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.97Hz, 1H), 7.73 (dd, J=8.97, 2.40Hz, 1H), 7.51 (d, J=2.40Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.91 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 3.03-2.91 (m, 2H), 2.58-2.30 (m, 12H), 1.95-1.81 (m, 2H), 1.56-1.39 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):439(M+H)+。
N−{5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−[4−(メチルアミノ)−1−ピペリジニル]−3−ピリジニル}−6−キナゾリンアミン
性状:黄色粉末;
TLC(Rf値):0.58(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.74 (dd, J=4.30, 1.65Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.06-8.01 (m, 3H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.54-7.43 (m, 2H), 7.34 (dd, J=8.32, 4.30Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.36 (s, 1H), 2.95 (d, J=12.62Hz, 2H), 2.56-2.44 (m, 2H), 2.43-2.24 (m, 10H), 1.91-1.78 (m, 1H), 1.42-1.22 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):438(M+H)+。
5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−[4−(メチルアミノ)−1−ピペリジニル]−N−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−ピリジンアミン
性状:黄色アモルファス粉末;
TLC(Rf値):0.71(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.55 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.28 (t, J=8.42Hz, 1H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.93-6.87 (m, 2H), 6.83-6.75 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 2.93 (d, J=12.62Hz, 2H), 2.54-2.33 (m, 12H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.47-1.30 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):471(M+H)+。
tert−ブチル (1−(3−(3,5−ジメチルフェニル)−5−(3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)カルバマート
ナトリウムエトキシド(25 mg)のエタノール(1.0 mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(0.5 mL)を加え、75℃で一晩撹拌した。溶媒および過剰のヒドラジンを減圧下留去し、トルエンで共沸した。残渣を脱水エタノール(0.5 mL)に溶かし、ベンズアミジン塩酸塩(CAS#1670-14-0)(59 mg)を加え、室温で20分間撹拌した。反応液を、参考例5で製造した化合物(100 mg)のトルエン(1.0 mL)/エタノール(2.0 mL)溶液に加え、110℃で一晩撹拌し、さらに130℃−150℃で撹拌した。反応液を室温に戻し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash SI)(酢酸エチル)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(77 mg)を得た。
TLC(Rf値):0.27(酢酸エチル)。
1−[3−(3,5−ジメチルフェニル)−5−(3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−4−ピリジニル]−4−ピペリジンアミン
性状:淡黄白色粉末;
TLC(Rf値):0.16(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.95 (s, 1H), 8.38-8.25 (m, 1H), 8.21-8.07 (m, 2H), 7.55-7.38 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 4.12 (br.s, 2H), 2.98 (d, J=12.4Hz, 2H), 2.70-2.53 (m, 3H), 2.37 (s, 6H), 1.65 (d, J=10.4Hz, 2H), 1.34-1.15 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):425(M+H)+。
tert−ブチル (1−(3−(2−ベンゾイルヒドラジンカルボニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)カルバマート
参考例5で製造した化合物(200 mg)のメタノール(2.0 mL)に、1M水酸化ナトリウム水溶液(0.91 mL)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液に1M水酸化ナトリウム水溶液(0.455 mL)を加えた後、メタノールおよびテトラヒドロフランを、溶液が均一層になるまで加え、65℃で撹拌した。反応液を氷冷し、2M塩酸を加えて中和し、溶媒を減圧留去した後、トルエンで共沸した。得られた残渣にN,N−ジメチルアセトアミド(4 mL)を加え、次いでN,N−ジイソプロピルエチルアミン(235 microL)、ベンズヒドラジド(CAS#613-94-5)(260 mg)および(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(402 mg)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、テトラヒドロフランで抽出した。有機層を乾燥後、濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash NH)(酢酸エチル:メタノール=95:5)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
性状:白色粉末;
TLC(Rf値):0.24(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ)。
tert−ブチル (1−(3−(3,5−ジメチルフェニル)−5−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)カルバマート
参考例46で製造した化合物(170 mg)の脱水テトラヒドロフラン(2.0 mL)溶液に、Burgess’s試薬(112 mg)を加え、室温で2時間撹拌し、50℃で30分間撹拌した。反応液にBurgess’s試薬(64 mg)を追加し、さらに30分間撹拌した。反応液を室温に戻し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash SI)(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(160 mg)を得た。
性状:無色透明油;
TLC(Rf値):0.36(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1。
4−tert−ブトキシカルボニルアミノピペリジンはそのまま用いるかまたはその代わりに相当する化合物を用い、フェニルホウ酸の代わりに相当するホウ酸化合物を用い、ベンズヒドラジドはそのまま用いるかまたはその代わりに相当する化合物を用いて、参考例1→参考例2→参考例41→参考例42→実施例1と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
1−[3−(3,5−ジメチルフェニル)−5−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−4−ピリジニル]−4−ピペリジンアミン
TLC(Rf値):0.66(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.72 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.22-8.03 (m, 2H), 7.64-7.48 (m, 3H), 7.09-6.97 (m, 3H), 3.06 (d, J=12.8Hz, 2H), 2.76-2.49 (m, 3H), 2.39 (s, 6H), 1.60-1.48 (m, 2H), 1.38 (br.s., 2H), 1.20-1.02 (m, 2H);
MASS(APCI, Pos.):426(M+H)+。
1−[3−(3,5−ジメチルフェニル)−5−(5−イソプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−4−ピリジニル]−4−ピペリジンアミン
性状:淡黄色油状物;
TLC(Rf値):0.46(酢酸エチル:メタノール=20:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.50 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.06 (s, 2H), 3.40-3.32 (m, 1H), 3.04 (d, J=12.6Hz, 2H), 2.67-2.44 (m, 3H), 2.39 (s, 6H), 1.57-1.49 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.12 (qd, J=11.8, 4.1Hz, 2H);
MASS(ESI, Pos.):392(M+H)+。
1−[3−(3,5−ジメチルフェニル)−5−(5−プロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−4−ピリジニル]−4−ピペリジンアミン
性状:黄色油状物;
TLC(Rf値):0.38(酢酸エチル:メタノール=20:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.49 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.11-7.01 (m, 3H), 3.13-2.92 (m, 4H), 2.69-2.45 (m, 3H), 2.38 (s, 6H), 1.97-1.79 (m, 2H), 1.51 (d, J=11.9Hz, 2H), 1.22-0.99 (m, 5H);
MASS(ESI, Pos.):392(M+H)+。
1−[3−(5−シクロプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−ピリジニル]−4−ピペリジンアミン
性状:淡橙色粉末;
TLC(Rf値):0.41(酢酸エチル:メタノール=20:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.55 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.03 (s, 2H), 3.09 (d, J=12.6Hz, 2H), 2.86-2.71 (m, 1H), 2.69-2.54 (m, 2H), 2.44-2.27 (m, 7H), 1.62 (d, J=11.9Hz, 2H), 1.41-1.12 (m, 6H);
MASS(ESI, Pos.):390(M+H)+。
1−[3−シクロプロピル−5−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−4−ピリジニル]−4−ピペリジンアミン
性状:淡赤色粉末;
TLC(Rf値):0.70(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.63 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.18-8.06 (m, 2H), 7.65-7.49 (m, 3H), 3.32 (d, J=12.62Hz, 2H), 3.05-2.90 (m, 2H), 2.88-2.72 (m, 1H), 2.15-1.97 (m, 1H), 1.90-1.73 (m, 2H), 1.54-1.36 (m, 2H), 1.16-1.03 (m, 2H), 0.92-0.80 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):362(M+H)+。
1−[3−シクロプロピル−5−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−4−ピリジニル]−N−エチル−4−ピペリジンアミン
性状:淡黄色アモルファス粉末;
TLC(Rf値):0.85(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.62 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.16-8.10 (m, 2H), 7.62-7.51 (m, 3H), 3.33 (d, J=12.60Hz, 2H), 2.97 (td, J=12.60, 2.56Hz, 2H), 2.73-2.57 (m, 3H), 2.15-2.00 (m, 1H), 1.90 (d, J=9.51Hz, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.14-1.02 (m, 5H), 0.92-0.79 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):390(M+H)+。
エチル 5−アミノ−1−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシラート
エチル (エトキシメチレン)シアノアセタート(CAS#29096-99-9)(3.4 g)のエタノール(50 mL)溶液に、(3,5−ジメチルフェニル)ヒドラジン塩酸塩(CAS#60481-36-9)(3.5 g)および酢酸ナトリウム(1.8 g)を加え、80℃で1時間撹拌した。反応液を室温に戻し、ろ過した。ろ液を濃縮することにより得られた標題化合物は、精製することなくそのまま次の反応に用いた。
エチル 5−クロロ−1−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシラート
亜硝酸アミル(540 mg)および塩化銅(I)(570 mg)のアセトニトリル(12 mL)溶液を65℃で撹拌し、参考例48で製造した化合物(1.0 g)のアセトニトリル(12 mL)溶液を加え、65℃で30分間撹拌した。反応液を冷却し、ろ過後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム(溶離液ヘキサン:酢酸エチル=100:0→91:9)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(187 mg)を得た。
TLC(Rf値):0.61(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)。
エチル 5−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−1−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシラート
参考例32で製造した混合物の代わりに参考例49で製造した化合物を用いて、参考例33と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC(Rf値):0.43(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)。
1−[4−(4,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]−4−ピペリジンアミン
性状:琥珀色粉末;
TLC(Rf値):0.41(酢酸エチル:メタノール=20:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 7.88-7.81 (m, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.10-2.99 (m, 4H), 2.72-2.59 (m, 1H), 2.56-2.51 (m, 3H), 2.44-2.40 (m, 3H), 2.40-2.38 (m, 6H), 1.67 (d, J=11.9Hz, 2H), 1.42-1.25 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):415(M+H)+。
4−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピぺリジン−1−イル)−3−(4,6−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン 1−オキシド
TLC(Rf値):0.59(酢酸エチル:メタノール=19:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.31 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.06 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.27 (br. s, 1H), 7.14 (br. s, 1H), 7.09 (br. s, 2H), 6.98 (br. s, 1H), 3.15-3.02 (m, 1H), 2.95 (br. d, J=13.4Hz, 2H), 2.61-2.47 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.40 (s, 6H), 1.35 (s, 11H), 1.20-1.03 (m, 2H)。
参考例3で製造した化合物の代わりに参考例51で製造した化合物を用い、実施例1と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
性状:黄色粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.45分);
TLC(Rf値):0.24(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.32 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.06 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 2.99 (br. d, J=13.4Hz, 2H), 2.59-2.42 (m, 9H), 2.39 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.47-1.36 (m, 2H), 1.15-0.96 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):442(M+H)+。
tert−ブチル(1−(3−(3,5−ジメチルフェニル)−5−ビニルピリジン−4−イル)ピぺリジン−4−イル)カルバメート
TLC(Rf値):0.52(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
参考例40で製造した化合物の代わりに参考例52で製造した化合物を用い、1−ブロモ−3,5−ジメチルベンゼンの代わりに相当するブロモベンゼン誘導体または相当するブロモピリジン誘導体を用いて、参考例41→実施例1と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
性状:淡黄色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.3%(保持時間:0.54分);
TLC(Rf値):0.68(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, DIMETHYL SULFOXIDE-d6):δ 8.63 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.07-8.00 (m, 1H), 7.83-7.77 (m, 1H), 7.71-7.63 (m, 1H), 7.44 (d, J=16.6Hz, 1H), 7.28 (d, J=16.6Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 3.03-2.90 (m, 2H), 2.67-2.56 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.71-1.54 (m, 2H), 1.43-1.24 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):409(M+H)+。
性状:淡黄色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.4%(保持時間:0.51分);
TLC(Rf値):0.63(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 9.03 (d, J=1.8Hz, 1H), 8.79 (d, J=1.8Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.50-8.45 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.55 (d, J=16.6Hz, 1H), 7.22 (d, J=16.6Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 3.14-3.01 (m, 2H), 2.72-2.53 (m, 3H), 2.37 (s, 6H), 1.79-1.63 (m, 2H), 1.51-1.34 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):410(M+H)+。
4−{(E)−2−[4−(4−アミノ−1−ピぺリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]ビニル}−2−ピリジンカルボニトリル
性状:淡黄色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.2%(保持時間:0.51分);
TLC(Rf値):0.63(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, DIMETHYL SULFOXIDE-d6):δ 8.78 (d, J=5.1Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.97 (dd, J=1.7, 5.1Hz, 1H), 7.71 (d, J=16.6Hz, 1H), 7.28 (d, J=16.6Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 3.02-2.89 (m, 2H), 2.70-2.57 (m, 3H), 2.37 (s, 6H), 1.68-1.56 (m, 2H), 1.43-1.24 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):410(M+H)+。
参考例40で製造した化合物の代わりに相当するビニルピリジン誘導体を用い、1−ブロモ−3,5−ジメチルベンゼンの代わりに相当するブロモベンゼン誘導体または相当するブロモピリジン誘導体を用いて、参考例41→実施例1と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
5−{(E)−2−[4−(4−アミノ−1−ピぺリジニル)−5−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−3−ピリジニル]ビニル}ニコチノニトリル
性状:オフホワイト色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.46分);
TLC(Rf値):0.60(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.78 (d, J=2.1Hz, 1H), 8.59 (d, J=2.1Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.87 (t, J=2.1Hz, 1H), 7.19 (d, J=16.6Hz, 1H), 6.83 (d, J=16.6Hz, 1H), 6.52-6.44 (m, 1H), 6.43-6.34 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.92-2.81 (m, 2H), 2.63-2.39 (m, 3H), 1.64-1.51 (m, 2H), 1.26-1.10 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):430(M+H)+。
4−{(E)−2−[4−(4−アミノ−1−ピぺリジニル)−5−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−3−ピリジニル]ビニル}−2−ピリジンカルボニトリル
性状:黄色アモルファス粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.47分);
TLC(Rf値):0.58(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.71 (d, J=4.8Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.61 (dd, J=1.7, 5.2Hz, 1H), 7.52 (d, J=16.5Hz, 1H), 6.99 (d, J=16.5Hz, 1H), 6.70-6.54 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.12-3.00 (m, 2H), 2.84-2.60 (m, 3H), 1.85-1.71 (m, 2H), 1.46-1.30 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):430(M+H)+。
5−{(E)−2−[4−(4−アミノ−1−ピぺリジニル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−ピリジニル]ビニル}ニコチノニトリル
性状:黄色アモルファス粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.44分);
TLC(Rf値):0.62(酢酸エチル:メタノール=20:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 9.04 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.81 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.48 (t, J=2.2Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.54 (d, J=16.5Hz, 1H), 7.24 (d, J=16.5Hz, 1H), 7.08-6.83 (m, 3H), 3.17-3.08 (m, 2H), 2.74-2.60 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.54-1.37 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):414(M+H)+。
4−{(E)−2−[4−(4−アミノ−1−ピぺリジニル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−ピリジニル]ビニル}−2−ピリジンカルボニトリル
性状:黄色アモルファス粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.46分);
TLC(Rf値):0.62(酢酸エチル:メタノール=20:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.68 (d, J=5.5Hz, 1 H), 8.61 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.88 (dd, J=5.4, 1.6Hz, 1H), 7.70 (d, J=16.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J=16.5Hz, 1H), 7.06-6.85 (m, 3H), 3.17-3.06 (m, 2H), 2.75-2.62 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.81-1.71 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 3H);
MASS(ESI, Pos.):414(M+H)+。
性状:淡茶色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.50分);
TLC(Rf値):0.62(酢酸エチル:メタノール=20:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.58 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.00-7.93 (m, 2H), 7.70-7.63 (m, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.43 (d, J=16.1Hz, 1H), 7.21 (d, J=16.1Hz, 1H),7.05-6.83 (m, 3H), 3.18-3.04 (m, 2H), 2.75-2.59 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.81-1.70 (m, 2H), 1.56-1.39 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):413(M+H)+。
性状:薄茶色アモルファス粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.47分);
TLC(Rf値):0.58(酢酸エチル:メタノール=19:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.96 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.79 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.09-8.02 (m, 1H), 7.35 (d, J=16.5Hz, 1H), 7.04 (d, J=16.5Hz, 1H), 6.66 (dt, J=10.6, 2.3Hz, 1H), 6.62-6.52 (m, 2H), 3.90-3.78 (m, 4H), 3.66 (td, J=11.4, 2.8Hz, 1H), 3.34-3.22 (m, 1H), 3.17-2.97 (m, 3H), 2.96-2.85 (m, 1H), 2.78 (td, J=12.3, 2.9Hz, 1H), 2.55 (dd, J=11.9, 10.1Hz, 1H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.72-1.44 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):472(M+H)+。
3−[(E)−2−{5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−[rac−(4aR,8aR)−オクタヒドロ−6H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン−6−イル]−3−ピリジニル}ビニル]ベンゾニトリル
性状:淡黄色アモルファス粉末;
純度(LC-MS/ELSD):98.0%(保持時間:0.51分);
TLC(Rf値):0.58(酢酸エチル:メタノール=19:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.63 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.74-7.81 (m, 2H), 7.56-7.61 (m, 1H), 7.54-7.47 (m, 1H), 7.26 (d, J=16.3Hz, 2H), 7.03 (d, J=16.3Hz, 1H), 6.96-6.89 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.81-6.74 (m, 1H), 3.84 (dd, J=11.3, 2.4Hz, 1H), 3.66 (td, J=11.5, 2.7Hz, 1H), 3.29 (td, J=9.2, 4.6Hz, 1H), 3.13-2.97 (m, 3H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.73 (td, J=12.2, 3.4Hz, 1H), 2.54-2.37 (m, 5H), 1.61-1.46 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):455(M+H)+。
性状:オフホワイト色粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.49分);
TLC(Rf値):0.61(酢酸エチル:メタノール=19:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.96 (d, J=2.1Hz, 1H), 8.79 (d, J=2.1Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.06 (t, J=2.1Hz, 1H), 7.35 (d, J=16.6Hz, 1H), 7.04 (d, J=16.6Hz, 1H), 6.97-6.89 (m, 1H), 6.86 (d, J=0.7Hz, 1H), 6.81-6.73 (m, 1H), 3.89-3.79 (m, 1H), 3.66 (td, J=11.4, 2.7Hz, 1H), 3.27 (td, J=9.4, 4.3Hz, 1H), 3.13-2.97 (m, 3H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.80 - 2.66 (m, 1H), 2.58-2.37 (m, 5H), 1.69-1.46 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):456(M+H)+。
4−[(E)−2−{5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−[rac−(4aR,8aR)−オクタヒドロ−6H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン−6−イル]−3−ピリジニル}ビニル]−2−ピリジンカルボニトリル
性状:黄色粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.51分);
TLC(Rf値):0.50(酢酸エチル:メタノール=19:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.71 (dd, J=5.1, 0.5Hz, 1H), 8.64 (d, J=0.7Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.49 (d, J=16.3Hz, 1H), 6.99 (d, J=16.3Hz, 1H), 6.96-6.90 (m, 1H), 6.88-6.84 (m, 1H), 6.77 (d, J=9.0Hz, 1H), 3.85 (dd, J=11.5, 2.2Hz, 1H), 3.66 (td, J=11.3, 2.6Hz, 1H), 3.34-3.24 (m, 1H), 3.11-2.98 (m, 3H), 2.95-2.86 (m, 1H), 2.74 (td, J=12.4, 2.7Hz, 1H), 2.56-2.38 (m, 5H), 1.68-1.46 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):456(M+H)+。
1−{3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−[(E)−2−(3−フルオロフェニル)ビニル]−4−ピリジニル}−4−ピぺリジンアミン
性状:薄茶色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.9%(保持時間:0.53分);
TLC(Rf値):0.62(酢酸エチル:メタノール=20:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.56 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.47-7.32 (m, 3H), 7.34 (d, J=16.6Hz, 1H), 7.16 (d, J=16.6Hz, 1H), 7.07-6.82 (m, 4H), 3.16-3.06 (m, 2H), 2.71-2.58 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.55-1.39 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):406(M+H)+。
1−{3−[(E)−2−(4−クロロフェニル)ビニル]−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−ピリジニル}−4−ピぺリジンアミン
性状:淡黄色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.2%(保持時間:0.55分);
TLC(Rf値):0.27(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.61 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.22 (d, J=16.6Hz, 1H), 7.03 (d, J=16.6Hz, 1H), 6.94-6.73 (m, 3H), 3.12-3.00 (m, 2H), 2.79-2.65 (m, 1H), 2.65-2.53 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.79-1.68 (m, 2H), 1.48-1.30 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):422(M+H)+。
1−{3−[(E)−2−(3−クロロフェニル)ビニル]−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−ピリジニル}−4−ピぺリジンアミン
性状:淡黄色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.3%(保持時間:0.56分);
TLC(Rf値):0.25(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.60 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.53-7.19 (m, 5H), 6.98 (d, J=16.6Hz, 1H), 6.94-6.73 (m, 3H), 3.11-2.98 (m, 2H), 2.79-2.53 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.83-1.67 (m, 2H), 1.48-1.30 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):422(M+H)+。
1−{3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]−4−ピリジニル}−4−ピぺリジンアミン
性状:薄茶色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.54分);
TLC(Rf値):0.25(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.55 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.66 (dd, J=8.6, 5.5Hz, 2H), 7.26 (d, J=16.5Hz, 1H), 7.19-7.08 (m, 3H), 7.04-6.82 (m, 3H), 3.17-3.04 (m, 2H), 2.71-2.56 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.79-1.67 (m, 2H), 1.54-1.41 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):406(M+H)+。
5−{(E)−2−[4−(4−アミノ−1−ピぺリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]ビニル}−3−ピリジノール
性状:黄色アモルファス粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):91.2%(保持時間:0.42分);
TLC(Rf値):0.18(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.55 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.97-7.85 (m, 2H), 7.38-7.27 (m, 2H), 7.14-7.04 (m, 2H), 6.90 (s, 2H), 3.14-3.01 (m, 2H), 2.70-2.54 (m, 3H), 2.37 (s, 6H), 1.81-1.68 (m, 2H), 1.57-1.40 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):401(M+H)+。
(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソ−ル−4−イル)メチル {1−[3−(6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−ピリジニル]−4−ピぺリジニル}カルバメート
性状:淡紫色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.73分);
TLC(Rf値):0.20(酢酸エチル);
NMR(300 MHz, DIMETHYL SULFOXIDE-d6):δ 12.87 (br. s., 1H), 8.47 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.84-7.53 (m, 2H), 7.44 (d, J=7.1Hz, 1H), 7.27 (br. s., 1H), 7.18-7.05 (m, 3H), 4.78 (s, 2H), 3.13-2.96 (m, 1H), 2.88-2.78 (m, 2H), 2.58-2.53 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.42-1.28 (m, 2H), 1.21-1.02 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):592(M+H)+。
1−{3−[(1E)−2−(3−クロロフェニル)−1−プロペン−1−イル]−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−ピリジニル}−4−ピぺリジンアミン
性状:茶色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.55分);
TLC(Rf値):0.44(酢酸エチル:メタノール=20:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.34 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.37-7.29 (m, 2H), 6.95-6.71 (m, 4H), 3.10-2.99 (m, 2H), 2.71-2.55 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.26 (d, J=1.1Hz, 3H),1.72-1.62 (m, 2H), 1.31-1.14 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):436(M+H)+。
ヒトSSTR2発現細胞を用いたSSTR2作動活性の評価
[操作]
(1)ヒトSSTR2遺伝子の単離
ヒト脳cDNAは、Ambion(カタログ番号:7962;ロット番号:040200121)から購入した。PCRプライマーである、hSSTR2_F1_XhoI:5’−CACCCTCGAGGACATGGCGGATGAGCCACTCAAT−3’(配列番号1)、およびhSSTR2_R1_EcoRI:5’−CCTTGAATTCGATACTGGTTTGGAGGTCTCCATT−3’(配列番号2)は、GenBank NM_001050の配列に基いて設計した。
CHO−K1(−)は、Ham’s F−12培地(ウシ胎児血清(10%)、ペニシリン(100U/mL)、ストレプトマイシン(0.1mg/mL)含有)を用いて培養した。また、形質導入した細胞は、前記培地にジェネティシン(1mg/mL)を添加し、培養した。
Lipofectamine 2000(インビトロジェン)を用いて、プラスミドpIRESneo−Myc/hSSTR2をCHO−K1(−)細胞に形質導入した。48時間後、1mg/mLのジェネティシンを含む培地に交換して選択を行ない、安定過剰発現細胞(SSTR2−CHO−K1)を樹立した。
被験化合物のヒトSSTR2作動活性は、フォルスコリン刺激による細胞内サイクリックAMP(cAMP)産生に対する抑制作用を指標として、以下の手順により評価した。0.25mg/mLのジェネティシンを含むHam’s F−12培地(ウシ胎児血清(10%)、ペニシリン(100U/mL)、ストレプトマイシン(0.1mg/mL)含有)に懸濁したSSTR2−CHO−K1細胞を、1ウェルあたり4.0×104 cells/0.1mLの密度で96ウェルプレートに播種した。翌日、培地を除去し、0.1mLのウォッシュバッファー[0.1% ウシ血清アルブミン(BSA)、20mmol/L 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸(HEPES)含有ハンクス平衡塩溶液(HBSS)]で2回洗浄した。アッセイバッファー[500nmol/L 3−イソブチル−1−メチルキサンチン(IBMX)、0.1% BSA、20mmol/L HEPES含有HBSS]を、1ウェルあたり0.06mL添加し、5%二酸化炭素、37℃の条件下で15分間インキュベーションした。続いて、終濃度の2倍濃度の被験化合物と0.02mmol/Lのフォルスコリンとを含有するアッセイバッファーを、1ウェルあたり0.06mL添加し、5%二酸化炭素、37℃の条件下で30分間インキュベーションした。その後、cAMP−Screen(登録商標)キット(アプライドバイオシステムズ社製)に付属のAssay/Lysis bufferを、1ウェルあたり0.12mL添加し、5%二酸化炭素、37℃の条件下で30分間インキュベーションした。サンプル中のcAMP濃度は、キットに付属の説明書に従い、ELISA法にて測定した。ヒトSSTR2に対するアゴニスト作用の50%有効濃度(EC50値)は、フォルスコリン刺激によるcAMP産生に対する抑制作用の反応率(%)を、1000nmol/Lのオクトレオチドの反応率を100%として各サンプル毎に求め、被験化合物の常用対数濃度を独立変数、対応する濃度の反応率を従属変数として非線形回帰分析により算出した。
本発明化合物は、強力なSSTR2作動活性を示した。例えば、実施例5(1)で製造した化合物は0.03nmol/L、実施例2(20)で製造した化合物は0.006nmol/L、実施例26(24)で製造した化合物は0.049nmol/L、実施例36(5)で製造した化合物は0.016nmol/L、実施例36(8)で製造した化合物は0.034nmol/LのEC50値を示した。また、本評価系によれば、例えば、オクトレオチドのEC50値は0.24nmol/L、国際公開第2008/051272号パンフレットに記載の下記式(M):
ラットを用いた成長ホルモン(GH)分泌抑制作用の評価
[操作(A):被験化合物30分前投与]
ラット(7週齢雄性Crl:CD(SD)IGSラット(日本チャールス・リバー株式会社))に媒体(蒸留水(大塚蒸留水、株式会社大塚製薬工場))もしくは媒体に溶解した被験化合物を経口投与し、27分後に50mg/kgのペントバルビタールナトリウム(ソムノペンチル、共立製薬株式会社)を尾静脈より投与して麻酔した。ペントバルビタールナトリウム投与3分後、0.01mg/kgの成長ホルモン放出ホルモン(GHRH、Bachem)を尾静脈より投与し、GH分泌を惹起した。血中GH濃度を測定するため、GHRH投与5分後に頚静脈から0.2mLの血液を採取した。採取した血液を4℃、13,000×gで5分間遠心分離して血漿を得た。血中GH濃度は、Rat/Mouse Growth Hormone ELISA(Millipore)を用い、キットの手順書に従って測定した。GH分泌の抑制率(%)は、得られた血中GH濃度の値を用いて、数式{[GH分泌の抑制率(%)]=([媒体投与群の血中GH濃度]−[被験化合物投与群の血中GH濃度])/[媒体投与群の血中GH濃度]×100}により求めた。なお、式中の媒体投与群とは、媒体を投与した動物群を指し、被験化合物投与群とは、媒体に溶解した被験化合物を投与した動物群を指す。
ラット(7週齢雄性Crl:CD(SD)IGSラット(日本チャールス・リバー株式会社))に媒体(蒸留水(大塚蒸留水、株式会社大塚製薬工場))もしくは媒体に溶解した被験化合物を経口投与し、7時間57分後に50mg/kgのペントバルビタールナトリウム(ソムノペンチル、共立製薬株式会社)を尾静脈より投与して麻酔した。ペントバルビタールナトリウム投与3分後、0.01mg/kgの成長ホルモン放出ホルモン(GHRH、Bachem)を尾静脈より投与し、GH分泌を惹起した。その後の実験手順は上記の[操作(A)]と同様である。
本発明化合物は、強力なGH分泌抑制作用を示した。例えば、実施例5(1)で製造した化合物は10mg/kgの投与量で92%(操作(A))、実施例2(20)で製造した化合物は3mg/kgの投与量で97%(操作(A))、実施例26(15)で製造した化合物は3mg/kgの投与量で92%(操作(B))、実施例26(24)で製造した化合物は1mg/kgの投与量で91%(操作(B))、実施例36(5)で製造した化合物は1mg/kgの投与量で92%(操作(B))、実施例36(8)で製造した化合物は1mg/kgの投与量で83%(操作(B))のGH分泌抑制率を示した。また、本評価系によれば、例えば、オクトレオチドは0.003mg/kgの投与量(ただし、皮下投与による)で98%(操作(A))のGH分泌抑制率を示した。
ラットを用いた胃酸分泌抑制作用の評価
[操作]
評価前日より一晩絶食し、評価2時間前より絶水させたラット(7週齢雄性Crl:CD(SD)IGSラット(日本チャールス・リバー株式会社))をイソフルラン麻酔下で開腹して、胃の幽門部を糸で結紮した。開腹部を閉じた後、ただちに媒体(生理食塩水(大塚生食注、株式会社大塚製薬工場))もしくは媒体に溶解した被験化合物を皮下投与し、麻酔から回復させた。幽門部結紮後2時間の時点で再度イソフルラン麻酔下で開腹し、胃の噴門部を鉗子で閉じた後、放血致死させた。胃の内容物を500×gで15分間遠心分離し、上清を胃液として回収した後、体重当たりの値として胃液量(mL/100g BW)を求めた。また、胃液中の酸濃度(mmol/mL)をCOM−1600ST自動滴定装置(日立ハイテク(平沼産業))を用いた逆滴定により測定した。胃液量および酸濃度の積を胃酸分泌量(mmol/100g BW)として、胃酸分泌の抑制率(%)を数式{[胃酸分泌の抑制率(%)]=([媒体投与群の胃酸分泌量]−[被験化合物投与群の胃酸分泌量])/[媒体投与群の胃酸分泌量]×100}により求めた。
本発明化合物は、強力な胃酸分泌抑制作用を示した。例えば、実施例5(1)で製造した化合物は3mg/kgの投与量で89%、実施例2(20)で製造した化合物は0.3mg/kgの投与量で89%の胃酸分泌抑制率を示した。また、本評価系によれば、例えば、オクトレオチドは0.03mg/kgの投与量で85%、前記の式(M)で示される化合物は10mg/kgの投与量で74%の胃酸分泌抑制率を示した。
培養ヒト肝細胞を用いた細胞毒性の評価
[操作]
付着可能な凍結ヒト肝細胞を解凍し、ロンザ(Lonza)社より入手した肝細胞培養液(HCM)に懸濁後、コラーゲンコートした96ウェルプレートに播種した。培養器(5%二酸化炭素、95%空気、37℃)中で一晩培養した肝細胞は、その培養液を被験化合物を0、12.5、25、50、100、200、または400(×10−6mol/L)の濃度で含むものと交換した後、さらに24時間の培養に付した。細胞毒性は、細胞中のATP濃度を測定することにより評価した。具体的には、プロメガ(Promega)社のPromega Celltiter−Glo luminescent assay kitを用い、キット付属のアッセイバッファーにより細胞を溶解し、細胞から放出されたATPの濃度をルシフェリン−ルシフェラーゼ酵素活性による発光を指標に測定した。発光はモレキュラー・デバイス(Molecular device)社のSpectraMax plate readerにて測定した。被験化合物の細胞毒性の程度は、発光を50%抑制する化合物濃度(IC50)で表した。
本発明化合物は、培養ヒト肝細胞に対して低毒性であった。例えば、実施例5(1)で製造した化合物は0.045mmol/L、実施例2(20)で製造した化合物は0.040mmol/L、実施例26(24)で製造した化合物は0.035mmol/L、実施例36(5)で製造した化合物は0.019mmol/L、実施例36(8)で製造した化合物は0.069mmol/LのIC50値を示した。また、本評価系によれば、前記の式(M)で示される化合物は0.013mmol/LのIC50値を示した。それぞれの値と、生物学的実施例1に記載のSSTR2作動活性のEC50値との比を算出すると、実施例5(1)で製造した化合物は150万倍、実施例2(20)で製造した化合物は約667万倍、実施例26(24)で製造した化合物は約71万倍、実施例36(5)で製造した化合物は約119万倍、実施例36(8)で製造した化合物は約203万倍となり、活性と毒性の乖離に優れた化合物であることがわかった。
4−[4−(アミノメチル)−1−ピペリジニル]−N,5−ビス(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド 5mg含有錠
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に5mgの活性成分を含有する錠剤1万錠を得た。
・4−[4−(アミノメチル)−1−ピペリジニル]−N,5−ビス(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド:50g
・カルボキシメチルセルロースカルシウム(崩壊剤):20g
・ステアリン酸マグネシウム(潤滑剤):10g
・微結晶セルロース:920g
4−[4−(アミノメチル)−1−ピペリジニル]−N,5−ビス(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド 20mg含有注射剤
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、5mLずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、1アンプル中20mgの活性成分を含有するアンプル1万本を得た。
・4−[4−(アミノメチル)−1−ピペリジニル]−N,5−ビス(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド:200g
・マンニトール:20g
・蒸留水:50L
Claims (12)
- 一般式(I):
R1は、(1)ハロゲン原子、(2)ヒドロキシ、(3)(a)−OR7および(b)ハロゲン原子からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、(4)C1−4アルコキシ、または(5)C3−8シクロアルキルを表し;
pは、0−3の整数を表し;
pが2以上の場合、複数のR1は同じでも異なっていてもよく;
R2は、(1)ハロゲン原子、(2)オキソ、(3)−OR3、(4)−COR4、(5)−COOR5、(6)−SO2R6、(7)(a)−OR7、(b)−COR8、(c)−COOR9、(d)−SO2R10、(e)ハロゲン原子、および(f)シアノからなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、(8)(a)C1−4アルキル、(b)フェニル、および(c)ヒドロキシメチルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC3−6の単環炭素環、(9)(a)C1−4アルキル、(b)フェニル、および(c)ヒドロキシメチルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい5−6員の単環複素環、(10)−NR76R77、(11)−CONR78R79、(12)−NR80COR81、または(13)シアノを表し;
R3およびR7は、それぞれ独立して、(1)水素原子、(2)C1−4アルキル、(3)C1−4ハロアルキル、または(4)−COR4を表し;
R4およびR8は、それぞれ独立してC1−4アルキルまたはアミノを表し;
R5、R6、R9、およびR10は、それぞれ独立して水素原子またはC1−4アルキルを表し;
R76−R81は、それぞれ独立して水素原子またはC1−4アルキルを表し;
qは、0−3の整数を表し;
qが2以上の場合、複数のR2は同じでも異なっていてもよく;
環Aは、ベンゼン、ベンゾイミダゾール、インダゾール、インドール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、またはオキサジアゾール環を表し;
環Gは、ベンゼン環を表し;
環BにおけるYは、NまたはCHを表し;
Lは、(1)結合手、(2)−CR21=CR22→、(3)−X→、(4)−X−CR23R24→、(5)−CR25R26−X→、(6)−X−CR27R28−O→、(7)−X−O−CR29R30→、(8)−O−CR31R32−X→、または(9)−CR33R34−O−X→(各基中、矢印は環Bとの結合部位を表す。)を表し;
R21−R34は、それぞれ独立して水素原子またはC1−4アルキルを表し;
Xは、(1)−O−、(2)−C(=O)−、(3)−NR41−、(4)−C(=O)−NR42−、または(5)−NR43−C(=O)−を表し;
R41−R43は、それぞれ独立して水素原子またはC1−4アルキルを表し;
Mは、(1)結合手、(2)−O−(C1−3アルキレン)−、または(3)−(C1−3アルキレン)−O−を表し;
Zは、(a)ハロゲン原子、(b)−NR53R54、(c)−OR55、(d)−NR56R57および/または−OR58で置換されていてもよいC1−4アルキル、および(e)オキソからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい、ピロリジン、ピペリジン、またはオクタヒドロピリドオキサジンを表し;
R53−R58は、それぞれ独立して水素原子、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アシル、−C(=O)−O−(C1−4アルキル)、−C(=O)−OCH2R68、オキセタニル、またはオキソラニルを表し;
R68は、(1)(a)C1−4アルキルおよび(b)オキソからなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC5−6の単環炭素環、または(2)(a)C1−4アルキルおよび(b)オキソからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい5−6員の単環複素環を表す。]
で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、またはそれらの溶媒和物(ただし、1,3−ジフェニル−2−(1−ピロリジニル)ベンゼン、1,3−ジフェニル−2−(1−ピペリジル)ベンゼン、N−[2−(2,6−ジフェニルフェノキシ)エチル]ピペリジン、N−[2−(2,6−ジフェニルフェノキシ)エチル]−N−メチルピペリジニウム テトラフルオロボレート、およびN−[3−(2,6−ジフェニルフェノキシ)プロピル]−N−メチルピペリジニウム テトラフルオロボレートを除く。)。 - −M−Zが、
式(MZ1):
(B)は環Bとの結合部位を表し;
RZ1−1は、水素原子を表すか、または(a)ハロゲン原子、(b)−NR53R54、(c)−OR55、(d)−NR56R57および/または−OR58で置換されていてもよいC1−4アルキルからなる群より選択される置換基を表し;
E1は、メチレンを表し;
m1は、0−3の整数を表し;
n1は、0または1の整数を表し;
m1+n1は、0−3の整数を表し;
RZ1−2およびRZ1−3は、それぞれ独立して水素原子、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アシル、−C(=O)−O−(C1−4アルキル)、オキソラニル、またはオキセタニルを表し;
その他の記号は請求項1に記載の定義と同じ意味を表す。]
で示される基である請求項1記載の化合物。 - (1)1−{3−(3,5−ジメチルフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピぺリジンアミン、(2)1−{3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピぺリジンアミン、(3)3−{(E)−2−[4−(4−アミノ−1−ピぺリジニル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−ピリジニル]ビニル}ベンゾニトリル、(4)4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−N,5−ビス(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド、(5)1−[3−(4,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−ピリジル]ピペリジン−4−アミン、(6)1−[3−(4,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−ピリジニル]−N−(3−オキセタニル)−4−ピペリジンアミン、(7)1−[3−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(5,7−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−ピリジニル]−N−(2−フルオロエチル)−4−ピぺリジンアミン、(8)1−[3−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−5−(1H−インダゾール−6−イル)−4−ピリジニル]−4−ピぺリジンアミン、(9)5−[4−(4−アミノ−1−ピぺリジニル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−ピリジニル]−2−メチルフェノール、(10)1−[3−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−ピリジニル]―N―(3−オキセタニル)−4−ピぺリジンアミン、(11)(3−{4−(4−アミノ−1−ピぺリジニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジニル}−5−フルオロフェニル)メタノール、または(12){4−[4−(4−アミノ−1−ピぺリジニル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−ピリジニル]フェニル}アセトニトリルである請求項2記載の化合物。
- (1)5−[(E)−2−{5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−[rac−(4aR,8aR)−オクタヒドロ−6H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン−6−イル]−3−ピリジニル}ビニル]ニコチノニトリル、(2)rac−(3R,4S)−4−アミノ−1−[3−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(4,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−ピリジニル]−3−ピぺリジノール、(3)rac−(3R,4S)−4−アミノ−1−[3−(6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4−ピリジニル]−3−ピぺリジノール、または(4)rac−(4aR,8aR)−6−[3−(6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−ピリジニル]オクタヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジンである請求項1記載の化合物。
- 一般式(I):
R 1 は、(1)ハロゲン原子、(2)ヒドロキシ、(3)(a)−OR 7 および(b)ハロゲン原子からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、(4)C1−4アルコキシ、または(5)C3−8シクロアルキルを表し;
pは、0−3の整数を表し;
pが2以上の場合、複数のR 1 は同じでも異なっていてもよく;
R 2 は、(1)ハロゲン原子、(2)オキソ、(3)−OR 3 、(4)−COR 4 、(5)−COOR 5 、(6)−SO 2 R 6 、(7)(a)−OR 7 、(b)−COR 8 、(c)−COOR 9 、(d)−SO 2 R 10 、(e)ハロゲン原子、および(f)シアノからなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、(8)(a)C1−4アルキル、(b)フェニル、および(c)ヒドロキシメチルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC3−6の単環炭素環、(9)(a)C1−4アルキル、(b)フェニル、および(c)ヒドロキシメチルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい5−6員の単環複素環、(10)−NR 76 R 77 、(11)−CONR 78 R 79 、(12)−NR 80 COR 81 、または(13)シアノを表し;
R 3 およびR 7 は、それぞれ独立して、(1)水素原子、(2)C1−4アルキル、(3)C1−4ハロアルキル、または(4)−COR 4 を表し;
R 4 およびR 8 は、それぞれ独立してC1−4アルキルまたはアミノを表し;
R 5 、R 6 、R 9 、およびR 10 は、それぞれ独立して水素原子またはC1−4アルキルを表し;
R 76 −R 81 は、それぞれ独立して水素原子またはC1−4アルキルを表し;
qは、0−3の整数を表し;
qが2以上の場合、複数のR 2 は同じでも異なっていてもよく;
環Aは、ベンゼン、ベンゾイミダゾール、インダゾール、インドール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、またはオキサジアゾール環を表し;
環Gは、ベンゼン環を表し;
環BにおけるYは、NまたはCHを表し;
Lは、(1)結合手、(2)−CR 21 =CR 22 →、(3)−X→、(4)−X−CR 23 R 24 →、(5)−CR 25 R 26 −X→、(6)−X−CR 27 R 28 −O→、(7)−X−O−CR 29 R 30 →、(8)−O−CR 31 R 32 −X→、または(9)−CR 33 R 34 −O−X→(各基中、矢印は環Bとの結合部位を表す。)を表し;
R 21 −R 34 は、それぞれ独立して水素原子またはC1−4アルキルを表し;
Xは、(1)−O−、(2)−C(=O)−、(3)−NR 41 −、(4)−C(=O)−NR 42 −、または(5)−NR 43 −C(=O)−を表し;
R 41 −R 43 は、それぞれ独立して水素原子またはC1−4アルキルを表し;
Mは、(1)結合手、(2)−O−(C1−3アルキレン)−、または(3)−(C1−3アルキレン)−O−を表し;
Zは、(a)ハロゲン原子、(b)−NR 53 R 54 、(c)−OR 55 、(d)−NR 56 R 57 および/または−OR 58 で置換されていてもよいC1−4アルキル、および(e)オキソからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい、ピロリジン、ピペリジン、またはオクタヒドロピリドオキサジンを表し;
R 53 −R 58 は、それぞれ独立して水素原子、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アシル、−C(=O)−O−(C1−4アルキル)、−C(=O)−OCH 2 R 68 、オキセタニル、またはオキソラニルを表し;
R 68 は、(1)(a)C1−4アルキルおよび(b)オキソからなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC5−6の単環炭素環、または(2)(a)C1−4アルキルおよび(b)オキソからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい5−6員の単環複素環を表す。]
で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、またはそれらの溶媒和物と薬学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物。 - 先端巨大症、または消化管閉塞に伴う消化器症状の予防および/または治療剤である請求項8記載の医薬組成物。
- 一般式(I):
R 1 は、(1)ハロゲン原子、(2)ヒドロキシ、(3)(a)−OR 7 および(b)ハロゲン原子からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、(4)C1−4アルコキシ、または(5)C3−8シクロアルキルを表し;
pは、0−3の整数を表し;
pが2以上の場合、複数のR 1 は同じでも異なっていてもよく;
R 2 は、(1)ハロゲン原子、(2)オキソ、(3)−OR 3 、(4)−COR 4 、(5)−COOR 5 、(6)−SO 2 R 6 、(7)(a)−OR 7 、(b)−COR 8 、(c)−COOR 9 、(d)−SO 2 R 10 、(e)ハロゲン原子、および(f)シアノからなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、(8)(a)C1−4アルキル、(b)フェニル、および(c)ヒドロキシメチルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC3−6の単環炭素環、(9)(a)C1−4アルキル、(b)フェニル、および(c)ヒドロキシメチルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい5−6員の単環複素環、(10)−NR 76 R 77 、(11)−CONR 78 R 79 、(12)−NR 80 COR 81 、または(13)シアノを表し;
R 3 およびR 7 は、それぞれ独立して、(1)水素原子、(2)C1−4アルキル、(3)C1−4ハロアルキル、または(4)−COR 4 を表し;
R 4 およびR 8 は、それぞれ独立してC1−4アルキルまたはアミノを表し;
R 5 、R 6 、R 9 、およびR 10 は、それぞれ独立して水素原子またはC1−4アルキルを表し;
R 76 −R 81 は、それぞれ独立して水素原子またはC1−4アルキルを表し;
qは、0−3の整数を表し;
qが2以上の場合、複数のR 2 は同じでも異なっていてもよく;
環Aは、ベンゼン、ベンゾイミダゾール、インダゾール、インドール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、またはオキサジアゾール環を表し;
環Gは、ベンゼン環を表し;
環BにおけるYは、NまたはCHを表し;
Lは、(1)結合手、(2)−CR 21 =CR 22 →、(3)−X→、(4)−X−CR 23 R 24 →、(5)−CR 25 R 26 −X→、(6)−X−CR 27 R 28 −O→、(7)−X−O−CR 29 R 30 →、(8)−O−CR 31 R 32 −X→、または(9)−CR 33 R 34 −O−X→(各基中、矢印は環Bとの結合部位を表す。)を表し;
R 21 −R 34 は、それぞれ独立して水素原子またはC1−4アルキルを表し;
Xは、(1)−O−、(2)−C(=O)−、(3)−NR 41 −、(4)−C(=O)−NR 42 −、または(5)−NR 43 −C(=O)−を表し;
R 41 −R 43 は、それぞれ独立して水素原子またはC1−4アルキルを表し;
Mは、(1)結合手、(2)−O−(C1−3アルキレン)−、または(3)−(C1−3アルキレン)−O−を表し;
Zは、(a)ハロゲン原子、(b)−NR 53 R 54 、(c)−OR 55 、(d)−NR 56 R 57 および/または−OR 58 で置換されていてもよいC1−4アルキル、および(e)オキソからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい、ピロリジン、ピペリジン、またはオクタヒドロピリドオキサジンを表し;
R 53 −R 58 は、それぞれ独立して水素原子、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アシル、−C(=O)−O−(C1−4アルキル)、−C(=O)−OCH 2 R 68 、オキセタニル、またはオキソラニルを表し;
R 68 は、(1)(a)C1−4アルキルおよび(b)オキソからなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC5−6の単環炭素環、または(2)(a)C1−4アルキルおよび(b)オキソからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい5−6員の単環複素環を表す。]
で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、またはそれらの溶媒和物と、ペグビソマント、ブロモクリプチン、およびカベルゴリンからなる群より選択される少なくとも1つの薬物とを組み合わせてなる医薬。 - 一般式(I):
R 1 は、(1)ハロゲン原子、(2)ヒドロキシ、(3)(a)−OR 7 および(b)ハロゲン原子からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、(4)C1−4アルコキシ、または(5)C3−8シクロアルキルを表し;
pは、0−3の整数を表し;
pが2以上の場合、複数のR 1 は同じでも異なっていてもよく;
R 2 は、(1)ハロゲン原子、(2)オキソ、(3)−OR 3 、(4)−COR 4 、(5)−COOR 5 、(6)−SO 2 R 6 、(7)(a)−OR 7 、(b)−COR 8 、(c)−COOR 9 、(d)−SO 2 R 10 、(e)ハロゲン原子、および(f)シアノからなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、(8)(a)C1−4アルキル、(b)フェニル、および(c)ヒドロキシメチルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC3−6の単環炭素環、(9)(a)C1−4アルキル、(b)フェニル、および(c)ヒドロキシメチルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい5−6員の単環複素環、(10)−NR 76 R 77 、(11)−CONR 78 R 79 、(12)−NR 80 COR 81 、または(13)シアノを表し;
R 3 およびR 7 は、それぞれ独立して、(1)水素原子、(2)C1−4アルキル、(3)C1−4ハロアルキル、または(4)−COR 4 を表し;
R 4 およびR 8 は、それぞれ独立してC1−4アルキルまたはアミノを表し;
R 5 、R 6 、R 9 、およびR 10 は、それぞれ独立して水素原子またはC1−4アルキルを表し;
R 76 −R 81 は、それぞれ独立して水素原子またはC1−4アルキルを表し;
qは、0−3の整数を表し;
qが2以上の場合、複数のR 2 は同じでも異なっていてもよく;
環Aは、ベンゼン、ベンゾイミダゾール、インダゾール、インドール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、またはオキサジアゾール環を表し;
環Gは、ベンゼン環を表し;
環BにおけるYは、NまたはCHを表し;
Lは、(1)結合手、(2)−CR 21 =CR 22 →、(3)−X→、(4)−X−CR 23 R 24 →、(5)−CR 25 R 26 −X→、(6)−X−CR 27 R 28 −O→、(7)−X−O−CR 29 R 30 →、(8)−O−CR 31 R 32 −X→、または(9)−CR 33 R 34 −O−X→(各基中、矢印は環Bとの結合部位を表す。)を表し;
R 21 −R 34 は、それぞれ独立して水素原子またはC1−4アルキルを表し;
Xは、(1)−O−、(2)−C(=O)−、(3)−NR 41 −、(4)−C(=O)−NR 42 −、または(5)−NR 43 −C(=O)−を表し;
R 41 −R 43 は、それぞれ独立して水素原子またはC1−4アルキルを表し;
Mは、(1)結合手、(2)−O−(C1−3アルキレン)−、または(3)−(C1−3アルキレン)−O−を表し;
Zは、(a)ハロゲン原子、(b)−NR 53 R 54 、(c)−OR 55 、(d)−NR 56 R 57 および/または−OR 58 で置換されていてもよいC1−4アルキル、および(e)オキソからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい、ピロリジン、ピペリジン、またはオクタヒドロピリドオキサジンを表し;
R 53 −R 58 は、それぞれ独立して水素原子、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アシル、−C(=O)−O−(C1−4アルキル)、−C(=O)−OCH 2 R 68 、オキセタニル、またはオキソラニルを表し;
R 68 は、(1)(a)C1−4アルキルおよび(b)オキソからなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC5−6の単環炭素環、または(2)(a)C1−4アルキルおよび(b)オキソからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい5−6員の単環複素環を表す。]
で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、またはそれらの溶媒和物と、プロクロルペラジン、レボメプロマジン、リスペリドン、メトクロプラミド、ドンペリドン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、ジメンヒドリナート、プロメタジン、ジプロフィリン、ファモチジン、シメチジン、スコポラミン、トロピセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、アザセトロン、ラモセトロン、インジセトロン、パロノセトロン、シサプリド、モサプリド、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾロン、アプレピタント、オランザピン、クエチアピン、ペロスピロン、メチルナルトレキソンおよびモルヒネからなる群より選択される少なくとも1つの薬物とを組み合わせてなる医薬。 - 先端巨大症、または消化管閉塞に伴う消化器症状の予防および/または治療剤の製造のための一般式(I):
R 1 は、(1)ハロゲン原子、(2)ヒドロキシ、(3)(a)−OR 7 および(b)ハロゲン原子からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、(4)C1−4アルコキシ、または(5)C3−8シクロアルキルを表し;
pは、0−3の整数を表し;
pが2以上の場合、複数のR 1 は同じでも異なっていてもよく;
R 2 は、(1)ハロゲン原子、(2)オキソ、(3)−OR 3 、(4)−COR 4 、(5)−COOR 5 、(6)−SO 2 R 6 、(7)(a)−OR 7 、(b)−COR 8 、(c)−COOR 9 、(d)−SO 2 R 10 、(e)ハロゲン原子、および(f)シアノからなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、(8)(a)C1−4アルキル、(b)フェニル、および(c)ヒドロキシメチルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC3−6の単環炭素環、(9)(a)C1−4アルキル、(b)フェニル、および(c)ヒドロキシメチルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい5−6員の単環複素環、(10)−NR 76 R 77 、(11)−CONR 78 R 79 、(12)−NR 80 COR 81 、または(13)シアノを表し;
R 3 およびR 7 は、それぞれ独立して、(1)水素原子、(2)C1−4アルキル、(3)C1−4ハロアルキル、または(4)−COR 4 を表し;
R 4 およびR 8 は、それぞれ独立してC1−4アルキルまたはアミノを表し;
R 5 、R 6 、R 9 、およびR 10 は、それぞれ独立して水素原子またはC1−4アルキルを表し;
R 76 −R 81 は、それぞれ独立して水素原子またはC1−4アルキルを表し;
qは、0−3の整数を表し;
qが2以上の場合、複数のR 2 は同じでも異なっていてもよく;
環Aは、ベンゼン、ベンゾイミダゾール、インダゾール、インドール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、またはオキサジアゾール環を表し;
環Gは、ベンゼン環を表し;
環BにおけるYは、NまたはCHを表し;
Lは、(1)結合手、(2)−CR 21 =CR 22 →、(3)−X→、(4)−X−CR 23 R 24 →、(5)−CR 25 R 26 −X→、(6)−X−CR 27 R 28 −O→、(7)−X−O−CR 29 R 30 →、(8)−O−CR 31 R 32 −X→、または(9)−CR 33 R 34 −O−X→(各基中、矢印は環Bとの結合部位を表す。)を表し;
R 21 −R 34 は、それぞれ独立して水素原子またはC1−4アルキルを表し;
Xは、(1)−O−、(2)−C(=O)−、(3)−NR 41 −、(4)−C(=O)−NR 42 −、または(5)−NR 43 −C(=O)−を表し;
R 41 −R 43 は、それぞれ独立して水素原子またはC1−4アルキルを表し;
Mは、(1)結合手、(2)−O−(C1−3アルキレン)−、または(3)−(C1−3アルキレン)−O−を表し;
Zは、(a)ハロゲン原子、(b)−NR 53 R 54 、(c)−OR 55 、(d)−NR 56 R 57 および/または−OR 58 で置換されていてもよいC1−4アルキル、および(e)オキソからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい、ピロリジン、ピペリジン、またはオクタヒドロピリドオキサジンを表し;
R 53 −R 58 は、それぞれ独立して水素原子、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アシル、−C(=O)−O−(C1−4アルキル)、−C(=O)−OCH 2 R 68 、オキセタニル、またはオキソラニルを表し;
R 68 は、(1)(a)C1−4アルキルおよび(b)オキソからなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC5−6の単環炭素環、または(2)(a)C1−4アルキルおよび(b)オキソからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい5−6員の単環複素環を表す。]
で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、またはそれらの溶媒和物の使用。
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