ES2923529T3 - Proceso para fabricar moduladores de somatostatina - Google Patents
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Abstract
En el presente documento se describen compuestos que son moduladores de la somatostatina, métodos para fabricar dichos compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos que comprenden dichos compuestos, y métodos para usar dichos compuestos en el tratamiento de afecciones, enfermedades o trastornos que se beneficiarían de la modulación de la actividad de la somatostatina. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Proceso para fabricar moduladores de somatostatina
Solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional de EE. UU. No. 62/618,538 presentada el 17 de enero de 2018.
Campo de la invención
En el presente documento se describen compuestos que son moduladores de somatostatina, métodos para fabricar dichos compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos que comprenden dichos compuestos, y dichos compuestos para uso en métodos para el tratamiento de afecciones, enfermedades o trastornos que se beneficiarían de la modulación de la actividad de la somatostatina.
Antecedentes de la invención
La somatostatina es una hormona peptídica que regula el sistema endocrino y afecta la neurotransmisión y la proliferación celular a través de la interacción con los receptores de somatostatina acoplados a proteína G y la inhibición de la liberación de numerosas hormonas secundarias. Se han identificado seis subtipos de proteínas receptoras de somatostatina (SSTR1, SSTR2a, SSTR2b, SSTR3, SSTR4, SSTR5) y están codificadas por cinco genes diferentes de receptores de somatostatina. La modulación de un receptor de somatostatina de subtipo particular, o una combinación de los mismos, es atractiva para el tratamiento de afecciones, enfermedades o trastornos que se beneficiarían de la modulación de la actividad de la somatostatina.
El documento EP 3 053 916 divulga ciertos derivados de 4-(4-aminopiperidin-1-il)-piridina que se describen como agonistas del subtipo 2 del receptor de somatostatina.
El documento WO 2008/051272 divulga ciertos derivados de 4-(aminoalcoxi)-quinolina que se describen como agonistas de la somatostatina que son selectivos hacia los receptores del subtipo 2 de la somatostatina.
Resumen de la invención
En un aspecto, se describe en el presente documento el compuesto monoclorhidrato de 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-quinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitrilo, o solvato del mismo, que tiene la siguiente estructura:
En otro aspecto, se describe en el presente documento el monoclorhidrato de 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-quinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitrilo cristalino, o solvato del mismo. En algunas realizaciones, el monoclorhidrato de 3-[4-(4-aminopiperidin- 1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-quinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitrilo cristalino, o solvato del mismo, tiene: un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) con picos a 4.5° 2-Theta, 9.1° 2-Theta, 10.2° 2-Theta, 16.3° 2-Theta, 18.4° 2-Theta, y 19.1° 2-Theta; un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 1; un termograma de Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) con una endoterma que tiene un inicio en aproximadamente 207 °C y un pico en aproximadamente 220 °C; un termograma de Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 2(a);
un Termograma de Análisis Termogravimétrico (TGA) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 2(b); un espectro infrarrojo (IR) con picos a 2223 cirr1, 1620 cirr1, 1595 cirr1, 1457 cirr1, 1238 cirr1, 1220 cirr1, espectro infrarrojo (IR) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 3; un XRPD sin cambios cuando se calienta hasta aproximadamente 200 °C, tras la exposición a más de 90 % de humedad relativa durante aproximadamente 24 horas, o tras la exposición a aproximadamente 75 % de RH y 40 °C durante una semana, o combinaciones de las mismas; o combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, el monoclorhidrato de 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)-quinolin-6-il]-2-hidroxi- benzonitrilo cristalino, o solvato del mismo, tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) con picos a 4.5° 2-Theta, 9.1° 2-Theta, 10.2° 2-Theta, 16.3° 2-Theta, 18.4° 2-Theta, y 19.1° 2-Theta. En algunas realizaciones,
el monoclorhidrato de 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-quinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitrilo cristalino, o solvato del mismo, tiene un patrón de XRPD que comprende adicionalmente picos a 20.7° 2-Theta, 23.3° 2-Theta, 23.4° 2-Theta, 23.6° 2-Theta, 27.1° 2-Theta, y 28.0° 2-Theta. En algunas realizaciones, el monoclorhidrato de 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-quinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitrilo cristalino, o solvato del mismo, tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 1. En algunas realizaciones, el monoclorhidrato de 3-[4-(4- amino-piperidin-1 -il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-quinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitrilo cristalino, o solvato del mismo, tiene un termograma de Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) con una endoterma que tiene un inicio en aproximadamente 207 °C y un pico en aproximadamente 220 °C. En algunas realizaciones, el monoclorhidrato de 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-quinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitrilo cristalino, o solvato del mismo, tiene un termograma de Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 2(a). En algunas realizaciones, el monoclorhidrato de 3-[4-(4-amino-piperidin- 1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-quinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitrilo cristalino, o solvato del mismo, tiene un XRPD sin cambios cuando se calienta hasta aproximadamente 200 °C. En algunas realizaciones, el monoclorhidrato de 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-quinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitrilo cristalino, o solvato del mismo, tiene un XRPD sin cambios tras la exposición a más de 90 % de humedad relativa durante 24 horas y tras la exposición a aproximadamente 75 % de RH y 40 °C durante una semana. En algunas realizaciones, el monoclorhidrato de 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)-quinolin-6-il]- 2-hidroxi-benzonitrilo cristalino, o solvato del mismo, tiene un espectro infrarrojo (IR) con picos característicos en 2223 cirr1, 1620 cirr1, 1595 cirr1, 1457 cirr1, 1238 cirr1, 1220 cirr 1, y 1117 cm'1. En algunas realizaciones, el monoclorhidrato de 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-quinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitrilo cristalino, o solvato del mismo, tiene un espectro infrarrojo (IR) sustancialmente igual que el espectro de IR mostrado en la Figura 3.
En otro aspecto, se describe en el presente documento una composición farmacéutica que comprende monoclorhidrato de 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-quinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitrilo, o solvato del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones la composición farmacéutica comprende monoclorhidrato de 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-quinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitrilo cristalino, o solvato del mismo. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se formula para administración a un mamífero mediante administración oral. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica está en la forma de una composición farmacéutica en forma sólida. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica está en la forma de un comprimido, una pastilla, o una cápsula.
En otro aspecto, se describe en el presente documento un método para elaborar monoclorhidrato de 3-[4-(4-aminopiperidin-1 -il)-3-(3,5-difluoro- fenil)-quinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitrilo cristalino, o solvato del mismo, que comprende las etapas de:
(a) suspender diclorhidrato de 3 -[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3 -(3,5-difluoro-fenil)-quinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitrilo en 5 volúmenes de una mezcla de isopropanol:agua (1:1);
(i) calentar la lechada de (a) a aproximadamente 45 °C;
(ii) agregar aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1.2 equivalentes de solución de hidróxido de amonio, solución de bicarbonato de sodio, o solución de hidróxido de sodio a la lechada calentada de la etapa (a)(i) para lograr un pH de aproximadamente 4.0-6.0;
(iii) agregar agua durante aproximadamente 2 horas a la mezcla de la etapa (a)(ii); y
(iv) filtrar la lechada de la etapa (a)(iii) para proporcionar monoclorhidrato de 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-quinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitrilo, o solvato del mismo;
o
(b) agregar un solvente adecuado a 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-quinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitrilo;
(i) agregar aproximadamente 1 equivalente de ácido clorhídrico a la mezcla de solvente y 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-quinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitrilo de (b); y
(ii) filtrar los sólidos resultantes de la etapa (b)(ii) para proporcionar monoclorhidrato de 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-quinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitrilo, o solvato del mismo;
o
(c) agitar el diclorhidrato de 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-quinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitrilo en aproximadamente 20 volúmenes a aproximadamente 50 volúmenes de agua; y
(i) filtrar los sólidos de la etapa (c) para proporcionar monoclorhidrato de 3-[4-(4-amino-piperidin-1 -il)-3-(3,5-difluorofenil)-quinolin-6-il]-2- hidroxi-benzonitrilo, o solvato del mismo.
En algunas realizaciones, la solución de hidróxido de amonio se utiliza en (a)(ii). En algunas realizaciones, la cantidad de la solución de hidróxido de amonio utilizada en (a)(ii) es aproximadamente 0.8 equivalentes y el pH alcanzado es aproximadamente 4.5-4.7.
En algunas realizaciones, el solvente adecuado en (b) es metanol, etanol, alcohol isopropílico, acetona, acetato de metilo, acetato de etilo, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, agua, o combinaciones de los mismos.
También, se describe en el presente documento, pero no se reivindica un proceso para la síntesis de diclorhidrato de 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5- difluoro-fenil)-quinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitrilo:
que comprende la etapa de tratar el Compuesto A-VI:
con acido clorhídrico en un solvente adecuado.
En otro aspecto, se describe en el presente documento un proceso para la síntesis de monoclorhidrato de 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)-quinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitrilo:
que comprende las etapas de:
(1) tratar el Compuesto A-VI:
con ácido clorhídrico en un solvente adecuado para proporcionar diclorhidrato de 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenM)-quinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitrilo; y (2) tratar diclorhidrato de 3-[4-(4-amino-piperidin-1 -il)-3-(3,5-difluorofenil)-quinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitrilo con amoníaco acuoso para proporcionar monoclorhidrato de 3-[4-(4-amino-piperidin- 1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-quinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitrilo.
En algunas realizaciones, el solvente adecuado es alcohol isopropílico, acetato de etilo, o acetato de isopropilo. En algunas realizaciones, el solvente adecuado es alcohol isopropílico.
En otro aspecto, se describe en el presente documento un proceso para la preparación del Compuesto A-VI:
que comprende las etapas de:
(1) hacer reaccionar el Compuesto A-IV:
con el Compuesto 1:
en el que,
B es un ácido borónico, éster de boronato, o trifluoroborato;
en la presencia de un catalizador de acoplamiento, una base adecuada, y en un solvente adecuado, para proporcionar el Compuesto A-V:
y
(2) hacer reaccionar el Compuesto A-V con ácido 3,5-difluorofenilborónico:
en la presencia de un catalizador de acoplamiento, una base adecuada, y en un solvente adecuado, para proporcionar el Compuesto A-VI.
En algunas realizaciones, B es un ácido borónico o trifluoroborato.
En algunas realizaciones, B es un ácido borónico. En algunas realizaciones, B es trifluoroborato.
En algunas realizaciones, el catalizador de acoplamiento de la etapa (1) es un catalizador de paladio; la base adecuada de la etapa (1) es trietilamina, diisopropiletilamina, 1,2,2,6,6-pentametilpiperidina, tributilamina, bicarbonato de sodio, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, NaOAc, k Oac , Ba(OH)2, Na3PO4 o K3PO4; y el solvente adecuado de la etapa (1) es acetonitrilo, dimetilformamida, etanol, tetrahidrofurano, alcohol isopropílico, 1,4-dioxano, agua, o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, la Etapa (1) se realiza a una temperatura de aproximadamente 80 °C. En algunas realizaciones, la Etapa (1) se realiza a una temperatura de aproximadamente 80-85 °C.
En algunas realizaciones, el catalizador de acoplamiento de la etapa (1) es un catalizador de paladio; la base adecuada de la etapa (1) es K2CO3; y el solvente adecuado de la etapa (1) es una mezcla de 1,4-dioxano y agua.
En algunas realizaciones, el catalizador de acoplamiento de la etapa (2) es un catalizador de paladio; la base adecuada de la etapa (2) es trietilamina, diisopropiletilamina, 1,2,2,6,6-pentametilpiperidina, tributilamina, bicarbonato de sodio, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, NaOAc, k Oac , Ba(OH)2, Na3PO4 o K3PO4; y el solvente adecuado de la etapa (2) es acetonitrilo, dimetilformamida, etanol, tetrahidrofurano, alcohol isopropílico, 1,4-dioxano, agua, o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, la Etapa (2) se realiza a una temperatura de aproximadamente 90 °C a aproximadamente 100 °C. En algunas realizaciones, el catalizador de acoplamiento de la etapa (2) es un catalizador de paladio; la base adecuada de la etapa (2) es K2CO3; y el solvente adecuado de la etapa (2) es una mezcla de 1,4-dioxano y agua.
En algunas realizaciones, el Compuesto A-V se aísla antes de la etapa (2).
En algunas realizaciones, el Compuesto A-V no se aísla antes de la etapa (2).
En algunas realizaciones, el proceso comprende adicionalmente recristalizar el Compuesto A-VI a partir de un solvente adecuado. En algunas realizaciones, el solvente adecuado es acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, metanol, etanol, alcohol isopropílico, diclorometano/éter de petróleo, acetonitrilo, tetrahidrofurano/agua, tetrahidrofurano/éter de petróleo, dimetilformamida/agua, diclorometano/éter de metil tert-butilo, metanol/éter de metil tert-butilo, éter de metil tert-butilo, o tolueno. En algunas realizaciones, el solvente adecuado es acetato de etilo o acetato de isopropilo.
En algunas realizaciones, el proceso comprende adicionalmente el tratamiento del Compuesto A-VI recristalizado con un secuestrante de metal. En algunas realizaciones, el secuestrante de metal comprende SO2, carbón vegetal, solución acuosa de L-cisteína, un secuestrante de metal de Silicycle, Si-tiol, SiliaBond DMT o Cisteína de SiliaBond. En otro aspecto, se describe en el presente documento un proceso para la preparación del Compuesto A-IV:
que comprende las etapas de:
(1) clorar el Compuesto A-I:
con un agente de cloración adecuado en un solvente adecuado para proporcionar el Compuesto A-II:
(2) brominar el Compuesto A-II con un agente de brominación adecuado en un solvente adecuado para proporcionar el Compuesto A-III:
y
(3) acoplar 4-(N-Boc amino)piperidina con el Compuesto A-III en la presencia de una base adecuada y en un solvente adecuado para proporcionar el Compuesto A-IV;
o
(i) acoplar 4-(N-Boc amino)piperidina con 6-bromo-4-cloro-quinolina en la presencia de una base adecuada y en un solvente adecuado para proporcionar el Compuesto 4:
y
(ii) clorar el Compuesto 4 con un agente de cloración adecuado en un solvente adecuado para proporcionar el Compuesto A-IV.
En algunas realizaciones, el agente de cloración de la etapa (1) es N-clorosuccinimida, ácido tricloroisocianúrico, cloruro de sulfurilo, cloro, hipoclorito de sodio, hipoclorito de calcio, ácido hipocloroso, o 2,3,4,5,6,6-hexacloro-2,4-ciclohexadien-1-ona; y el solvente adecuado de la etapa (1) es ácido acético, agua, etanol, metanol, tolueno, diclorometano, tetrahidrofurano, dioxano, o N,N-dimetilformamida.
En algunas realizaciones, el agente de cloración de la etapa (1) es N-clorosuccinimida; y el solvente adecuado de la etapa (1) es ácido acético.
En algunas realizaciones, el agente de brominación de la etapa (2) es tribromuro de fósforo, oxibromuro de fósforo, ácido bromhídrico, bromo, o dibromotrifenilfosforano; y el solvente adecuado de la etapa (2) es acetonitrilo, agua, etanol, isopropanol, diclorometano, tolueno, N,N-dimetilformamida, ácido acético, o acetona.
En algunas realizaciones, el agente de brominación de la etapa (2) es tribromuro de fósforo; y el solvente adecuado de la etapa (2) es N,N-dimetilformamida.
En algunas realizaciones, la base adecuada de la etapa (3) es trietilamina, diisopropiletilamina, 1,8-diazabicicloundec-7-eno, 1,2,2,6, 6-pentametilpiperidina, tributilamina, bicarbonato de sodio, Na2CO3, K2CO3, o Cs2CO3; y el solvente adecuado de la etapa (3) es N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dioxano, tetrahidrofurano, tolueno, acetonitrilo, etanol, o isopropanol.
En algunas realizaciones, la base de la etapa (3) es diisopropiletilamina; y el solvente adecuado de la etapa (3) es dimetilsulfóxido.
En algunas realizaciones, la base adecuada de la etapa (i) es trietilamina, diisopropiletilamina, 1,8-diazabicicloundec-7-eno, 1,2,2,6,6-pentametilpiperidina, tributilamina, bicarbonato de sodio, Na2CO3, K2CO3, o Cs2CO3; y el solvente adecuado de la etapa (i) es N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dioxano, tetrahidrofurano, tolueno, acetonitrilo, etanol, o isopropanol.
En algunas realizaciones, la base de la etapa (i) es K2CO3; y el solvente adecuado de la etapa (i) es N,N-dimetilformamida.
En algunas realizaciones, el agente de cloración de la etapa (ii) es N-clorosuccinimida, ácido tricloroisocianúrico, cloruro de sulfurilo, cloro, hipoclorito de sodio, hipoclorito de calcio, ácido hipocloroso, o 2,3,4,5,6,6-hexacloro-2,4-ciclohexadien-1-ona; y el solvente adecuado de la etapa (ii) es ácido acético, agua, etanol, metanol, tolueno, diclorometano, tetrahidrofurano, dioxano, o N,N-dimetilformamida.
En algunas realizaciones, el agente de cloración de la etapa (ii) es N-clorosuccinimida; y el solvente adecuado de la etapa (ii) es tolueno.
También se describe en el presente documento un proceso para la preparación del Compuesto 1:
en el que,
B es un ácido borónico o éster de boronato;
que comprende las etapas de:
(1) proteger el grupo hidroxilo del Compuesto 2:
con un grupo protector adecuado (PG') para proporcionar el Compuesto 2a:
(2) hacer reaccionar el Compuesto 2a con un agente de boración bajo condiciones de reacción adecuadas; y (3) eliminación del grupo protector (PG') para proporcionar el Compuesto 1.
En algunas realizaciones, B es un ácido borónico.
En algunas realizaciones, el proceso comprende adicionalmente convertir B a un trifluoroborato.
En algunas realizaciones, el agente de boración es borato de triisopropilo, borato de trimetilo, tetrahidroxidiboro, pinacolborano, catecolborano, bis(neopentil glicolato)diboro, bis(pinacolato)diboro, bis(hexileno glicolato)diboro, bis(catecolato)diboro, 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, 4,6,6-trimetil-1,3,2-dioxaborinano, diisopropilamina borano, bis(neopentil glicolato)diboro, bis(catecolato)diboro, o bis(pinacolato)diboro.
En algunas realizaciones, las condiciones de reacción adecuadas de (2) comprenden el uso de reactivos de intercambio de halógenos de metal. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción adecuadas de (2) comprenden el uso de reactivos de intercambio de halógenos de metal seleccionados de reactivos de Grignard y reactivos de alquil litio. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción adecuadas de (2) comprenden el uso de cloruro de isopropil magnesio en tetrahidrofurano.
En algunas realizaciones, el agente de boración es borato de triisopropilo y las condiciones de reacción adecuadas de (2) comprenden el uso de cloruro de isopropil magnesio en tetrahidrofurano.
En algunas realizaciones, las condiciones de reacción adecuadas de (2) comprenden el uso de condiciones de reacción mediadas por metales de transición.
En algunas realizaciones, las condiciones de reacción adecuadas de (2) comprenden el uso de condiciones de reacción mediadas por metal de paladio.
En algunas realizaciones, el grupo protector adecuado (PG') es metoximetilo, etoxietilo, metoxipropilo, benciloximetilo, 2-metoxietoximetilo, bencilo, para-metoxibencilo, 2-naftilmetilo, metilo, alilo, tetrahidropiranoilo, acetilo, benzoilo, 2,2,2-tricloroetil carbonilo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropil sililo, tert-butildimetilsililo, o tert-butildifenilsililo.
En algunas realizaciones, el grupo protector adecuado (PG') es metoximetilo, 2-metoxietoximetilo, bencilo, parametoxibencilo, metilo, alilo, tetrahidropirano-2-il, [2-(trimetilsilil)etoxi]metilo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropil sililo, tertbutildimetilsililo, o tert-butildifenilsililo.
En algunas realizaciones, el grupo protector adecuado (PG') es metoximetilo, etoxietilo, metoxipropilo, benciloximetilo, 2-metoxietoximetilo, bencilo, para-metoxibencilo, 2-naftilmetilo, metilo, alilo, o tetrahidropiranoilo. En algunas
realizaciones, el grupo protector adecuado (PG') es metoximetilo, etoxietilo, o 2-metoxietoximetilo. En algunas realizaciones, el grupo protector adecuado (PG') es metoximetilo.
En algunas realizaciones, el grupo protector adecuado (PG') es acetilo, benzoilo, o 2,2,2-tricloroetil carbonilo. En algunas realizaciones, el grupo protector adecuado (PG') es acetilo.
En algunas realizaciones, la eliminación del grupo protector en la etapa (3) se logra mediante el tratamiento con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido paratoluenosulfónico, ZnBr2, hidrógeno sobre Pd/C, 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ), tribromuro de boro, tricloruro de boro, yoduro de trimetilsililo, Pd(PPh3)4, fluoruro de tetra-n-butilamonio (TBAF), o HF-piridina.
En algunas realizaciones, el grupo protector adecuado (PG') es metoximetilo; y eliminación del grupo protector en la etapa (3) se logra mediante el tratamiento con ácido clorhídrico.
Se proporcionan artículos de manufactura, que incluyen material de empaque, un modulador de somatostatina, o una o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe en el presente documento, dentro del material de empaque, y un marcador que indica que el modulador de somatostatina, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se utiliza para modular uno o más subtipos de proteínas receptoras de somatostatina, o para el tratamiento, prevención o mejora de uno o más síntomas de una enfermedad o afección que se beneficiaría de la modulación de uno o más subtipos de proteínas receptoras de somatostatina.
Otros objetos, características y ventajas de los compuestos, métodos y composiciones descritos en el presente documento serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada.
Breve descripción de los dibujos
Figura 1. Patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) del Compuesto A, sal de mono-HCl.
Figura 2(a). Termograma de Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC).
Figura 2(b). Termograma de Análisis Termogravimétrico/Calorimetría de Barrido Diferencial (TGA/DSC) del Compuesto A, sal de mono-HCl.
Figura 3. Espectro infrarrojo (IR) del Compuesto A, sal de mono-HCl.
Figura 4. Patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) del Compuesto A, sal de di-HCl.
Figura 5(a). Termograma de Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) del Compuesto A, sal de di-HCl.
Figura 5(b). Termograma de Análisis Termogravimétrico (TGA) del Compuesto A, sal de di-HCl.
Figura 6. Espectro infrarrojo (IR) del Compuesto A, sal de di-HCl.
Figura 7(a). Patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) A del Compuesto A, base libre.
Figura 8(a). Termograma de Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) del Patrón C del Compuesto A, base libre. Figura 8(b). Termograma de Análisis Termogravimétrico (TGA) del Patrón C del Compuesto A, base libre.
Figura 9. Patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) del Compuesto A, sal de mono-HCl antes (espectros inferiores) y después (espectros superiores) de la prueba de Sorción Dinámica de Vapor (DVS) entre 2 y 95 % de Humedad Relativa ( h R ) .
Figura 10. Patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) del Compuesto A, sal de di-HCl antes (espectros inferiores) y después (espectros superiores) de la prueba de Sorción Dinámica de Vapor (DVS) entre 2 y 95 % de Humedad Relativa (HR).
Descripción detallada de la invención
La somatostatina (SST), también conocida como factor inhibidor de la liberación de somatotropina (SRIF), se aisló inicialmente como un péptido de 14 aminoácidos del hipotálamo ovino (Brazeau et al., Science 179, 77-79, 1973). Posteriormente se aisló un péptido de 28 aminoácidos extendido de terminal N con actividad biológica similar a la
somatostatina de 14 aminoácidos (Pradayrol et, al., FEBSLetters, 109, 55-58, 1980; Esch et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77, 6827-6831, 1980). La SST es un péptido regulador producido por varios tipos de células en respuesta a otros neuropéptidos, neurotransmisores, hormonas, citocinas y factores de crecimiento. La SST actúa a través rutas tanto endocrinas como paracrinas para afectar a sus células objetivo. Muchos de estos efectos están relacionados con la inhibición de la secreción de otras hormonas, sobre todo la hormona del crecimiento (GH). Se producen por una amplia variedad de tipos de células en el sistema nervioso central (SNC) y el intestino, y tienen múltiples funciones, que incluyen la modulación de la secreción de la hormona del crecimiento (GH), insulina, glucagón, así como muchas otras hormonas que son antiproliferativas.
Estas acciones pleotrópicas de las somatostatinas están mediadas por seis proteínas receptoras de somatostatina (SSTR1, SSTR2a, SSTR2b, SSTR3, SSTR4, SSTR5). Las seis proteínas receptoras de somatostatina están codificadas por cinco genes receptores de somatostatina diferentes (Reisine and Bell, Endocr Rev. 16, 427-442, 1995; Patel and Srikant, Trends Endocrinol Metab 8, 398-405, 1997). Todos los receptores son miembros del subgrupo clase A de la superfamilia GPCR. El receptor SST2A es el subtipo que se expresa más ampliamente en los tumores humanos y es el receptor dominante mediante el cual se suprime la secreción de GH. A menos que se indique lo contrario, el término Ss Tr 2 significa SSTR2a.
Es posible modular selectivamente cualquiera de los subtipos de receptores de somatostatina, o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, la modulación selectiva de cualquiera de los subtipos de receptores de somatostatina en relación con los otros subtipos de receptores de somatostatina, o combinación de los mismos, es útil en una variedad de aplicaciones clínicas. En algunas realizaciones, la modulación selectiva de cualquiera de los subtipos de receptores de somatostatina en relación con los otros subtipos de receptores de somatostatina reduce los efectos secundarios no deseados en una variedad de aplicaciones clínicas.
Por ejemplo, la modulación de la actividad de SSTR2 media la inhibición de la liberación de la hormona del crecimiento (GH) de la hipófisis anterior y la liberación de glucagón del páncreas. La SSTR2 también está implicada en muchas otras funciones biológicas tales como, pero no se limitan a, proliferación celular, nocicepción, inflamación y angiogénesis. En algunas realizaciones, se utiliza un modulador selectivo de SSTR2 en el tratamiento de acromegalia, tumores neuroendocrinos intestinales, dolor, neuropatías, nefropatías e inflamación, así como retinopatías resultantes del crecimiento aberrante de vasos sanguíneos. En algunas otras realizaciones, se utiliza un modulador selectivo de SSTR2 en el tratamiento de artritis, dolor, cáncer, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, enfermedad de Cushing, lesión pulmonar aguda, síndrome de dificultad respiratoria aguda y trastornos oftálmicos tales como degeneración macular relacionada con la edad (AMD), retinopatía diabética, edema macular diabético y oftalmología de Graves, entre otros.
En algunas realizaciones, los agonistas de SSTR4 exhiben efectos antiinflamatorios y antinociceptivos.
En algunas realizaciones, los agonistas de SSTR3 inhiben la secreción de insulina.
En algunas realizaciones, los agonistas de SSTR5 inhiben la secreción de insulina. Además, SSTR5 también se ha implicado en la modulación de la liberación de la hormona del crecimiento.
El péptido de somatostatina y sus subtipos de receptores también se expresan ampliamente en el cerebro y la alteración o disminución de su actividad está potencialmente implicada en varias enfermedades psiquiátricas y neurodegenerativas. Por ejemplo, las concentraciones de somatostatina en la corteza cerebral y el hipocampo están reducidas en esquizofrénicos y uno de los hallazgos neuropatológicos más consistentes en este grupo de pacientes es un déficit en las interneuronas inhibidoras corticales que expresan somatostatina. La somatostatina también se expresa en gran medida en las regiones del cerebro asociadas con las convulsiones y también se ha implicado que tiene una función importante en la epilepsia. Los niveles de somatostatina están disminuidos en el hipocampo de los pacientes con Alzheimer y Parkinson, lo que sugiere que la restauración de su señalización es un posible objetivo farmacológico para la neurodegeneración.
En un aspecto, los compuestos descritos en el presente documento son moduladores de SSTR2. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento modulan selectivamente la actividad de SSTR2 en relación con los otros receptores de somatostatina.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento son susceptibles de administración oral a un mamífero que necesita tratamiento con un modulador de somatostatina.
En algunas realizaciones, los moduladores del receptor de somatostatina descritos en el presente documento tienen utilidad en un amplio rango de aplicaciones terapéuticas. En algunas realizaciones, los moduladores del receptor de somatostatina descritos en el presente documento se utilizan en el tratamiento de una variedad de enfermedades o afecciones tales como, pero no se limitan a, acromegalia, tumores neuroendocrinos, retinopatías y otros trastornos oftálmicos, neuropatía, nefropatía, enfermedades respiratorias, cánceres, dolor, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades inflamatorias, así como trastornos psiquiátricos y neurodegenerativos. En algunas realizaciones, los
moduladores del receptor de somatostatina descritos en el presente documento se utilizan en el tratamiento de la acromegalia en un mamífero.
En algunas realizaciones, los moduladores del receptor de somatostatina descritos en el presente documento inhiben la secreción de varias hormonas y factores tróficos en mamíferos. En algunas realizaciones, los compuestos se utilizan para suprimir ciertas secreciones endocrinas, tales como, pero no se limitan a, GH, insulina, glucagón y prolactina. La supresión de ciertas secreciones endocrinas es útil en el tratamiento de trastornos como la acromegalia; tumores endocrinos tales como carcinoides, VIPomas, insulinomas y glucagonomas; o diabetes y patologías relacionadas con la diabetes, que incluyen retinopatía, neuropatía y nefropatía. En algunas realizaciones, los moduladores del receptor de somatostatina descritos en el presente documento se utilizan para suprimir las secreciones exocrinas en el páncreas, estómago e intestinos, para el tratamiento de trastornos tales como pancreatitis, fístulas, úlceras sangrantes y diarrea asociada con enfermedades tales como el SIDA o el cólera. Los trastornos que involucran secreciones autocrinas o paracrinas de factores tróficos tales como IGF-1 (así como algunos factores endocrinos) que se pueden tratar mediante la administración de los compuestos descritos en el presente documento incluyen cánceres de mama, próstata y pulmón (tanto de epidermoides de células pequeñas como de células no pequeñas), así como hepatomas, neuroblastomas, adenocarcinomas de colon y páncreas (tipo ductal), condrosarcomas y melanomas, retinopatía diabética y aterosclerosis asociada con injertos vasculares y reestenosis después de angioplastia.
En algunas realizaciones, los moduladores de los receptores de somatostatina descritos en el presente documento se utilizan para suprimir los mediadores de la inflamación neurogénica (por ejemplo, la sustancia P o las taquiquininas), y se pueden utilizar en el tratamiento de artritis reumatoide; soriasis; inflamación tópica tal como la asociada con quemaduras solares, eczema u otras fuentes de picazón; enfermedad inflamatoria intestinal; síndrome del intestino irritable; alergias, que incluyen asma y otras enfermedades respiratorias En algunas otras realizaciones, los moduladores del receptor de somatostatina descritos en el presente documento funcionan como neuromoduladores en el sistema nervioso central y son útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia, dolor y dolores de cabeza. En algunas realizaciones, los moduladores del receptor de somatostatina descritos en el presente documento proporcionan citoprotección en trastornos que implican al flujo sanguíneo esplácnico, que incluyen cirrosis y várices esofágicas.
El Compuesto A es un modulador de la somatostatina que es útil en los métodos de tratamiento descritos en el presente documento.
Compuesto A
Como se utiliza en el presente documento, el Compuesto A se refiere a 3-(4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)-quinolin-6-il)-2- hidroxi-benzonitrilo, que tiene la estructura química mostrada a continuación.
En algunas realizaciones, el Compuesto A es amorfo.
En algunas realizaciones, el Compuesto A es cristalino.
En algunas realizaciones, el Compuesto A es cristalino y tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos a 9.2° 2-Theta, 12.3° 2-Theta, 14.4° 2-Theta, y 24.0° 2-Theta. En algunas realizaciones, el Compuesto A es cristalino y tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente similar al XRPD mostrado en la Figura 7(a).
En algunas realizaciones, el Compuesto A es cristalino y tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos a 5.9° 2-Theta, 13.9° 2-Theta, 14.2° 2-Theta, 17.5° 2-Theta, y 24.6° 2-Theta. En algunas realizaciones, el Compuesto A es cristalino y tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente similar al XRPD mostrado en la Figura 7(b).
En algunas realizaciones, el Compuesto A es cristalino y se caracteriza por tener: un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) con picos a 7.2° 2-Theta, 8.3° 2-Theta, 10.9° 2-Theta, y 12.0° 2-Theta; un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 7(c); un termograma de Calorimetría
Diferencial de Barrido (DSC) con una endoterma que tiene un inicio en aproximadamente 128 °C y un pico en aproximadamente 145 °C; un termograma de Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 8(a); un termograma de Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 8(a); un Termograma de Análisis Termogravimétrico (TGA) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 8(b); o combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, el Compuesto A es cristalino y se caracteriza por tener al menos una de las siguientes propiedades:
a) un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) con picos a 7.2° 2-Theta, 8.3° 2-Theta, 10.9° 2-Theta, y 12.0° 2-Theta;
b) un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 7(c);
c) un termograma de Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) con una endoterma que tiene un inicio en aproximadamente 128 °C y un pico en aproximadamente 145 °C;
d) un termograma de Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 8(a).
En algunas realizaciones, el Compuesto A es cristalino y se caracteriza por tener al menos dos de las propiedades seleccionadas de a) a d). En algunas realizaciones, el Compuesto A es cristalino y se caracteriza por tener al menos tres de las propiedades seleccionadas de a) a d). En algunas realizaciones, el Compuesto A es cristalino y se caracteriza por tener las propiedades a), b), c), y d).
En algunas realizaciones, el Compuesto A es cristalino y tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) con picos a 7.2° 2-Theta, 8.3° 2-Theta, 10.9° 2-Theta, y 12.0° 2-Theta. En algunas realizaciones, el Compuesto A es cristalino y tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 7(c). En algunas realizaciones, el Compuesto A es cristalino y tiene un termograma de Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) con una endoterma que tiene un inicio en aproximadamente 128 °C y un pico en aproximadamente 145 °C. En algunas realizaciones, el Compuesto A es cristalino y tiene un termograma de Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 8(a).
Se divulga en el presente documento una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto A. La sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto A de acuerdo con las reivindicaciones es la sal de monoclorhidrato (Compuesto A-HCl):
En algunas realizaciones, el Compuesto A-HCl es amorfo.
En algunas realizaciones, el Compuesto A-HCl es cristalino.
En algunas realizaciones, el Compuesto A-HCl es cristalino y se caracteriza por tener: un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) con picos a 4.5° 2-Theta, 9.1° 2-Theta, 10.2° 2-Theta, 16.3° 2-Theta, 18.4° 2-Theta, y 19.1° 2-Theta; un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 1; un termograma de Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) con una endoterma que tiene un inicio en aproximadamente 207 °C y un pico en aproximadamente 220 °C; un termograma de Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 2(a); un Termograma de Análisis Termogravimétrico (TGA) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 2(b); un espectro infrarrojo (IR) con picos a 2223 cirr1, 1620 cirr 1, 1595 cm-1, 1457 cirr1, 1238 cirr1, 1220 cirr1, y 1117 cirr1; un espectro infrarrojo (IR) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 3; un XRPD sin cambios cuando se calienta hasta aproximadamente 200 °C, tras la exposición a más de 90 % de humedad relativa durante aproximadamente 24 horas, o tras la exposición a aproximadamente 75 % de RH y 40 °C durante una semana, o combinaciones de las mismas; o combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, el Compuesto A-HCl es cristalino y se caracteriza por tener al menos una de las siguientes propiedades:
a) un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) con picos a 4.5° 2-Theta, 9.1° 2-Theta, 10.2° 2-Theta, 16.3° 2-Theta, 18.4° 2-Theta, y 19.1° 2-Theta;
b) un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 1;
c) un termograma de Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) con una endoterma que tiene un inicio en aproximadamente 207 °C y un pico en aproximadamente 220 °C;
d) un termograma de Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 2(a);
e) un espectro infrarrojo (IR) con picos característicos en 2223 cm-1, 1620 cirr1, 1595 cirr1, 1457 cirr1, 1238 cirr1, 1220 cm-1, y 1117 cm-1;
f) un espectro infrarrojo (IR) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 3;
g) absorción de agua reversible (~4.5 % p/p) entre 2 y 95 % de Humedad Relativa (RH);
h) absorción de agua reversible (~2.3%) entre 15 y 75 % de Humedad Relativa (RH);
i) un XRPD sin cambios después del análisis DVS a 90 % de RH y temperatura ambiente durante 24 horas; o
j) un XRPD sin cambios después del análisis DVS a 75 % de RH y 40 °C durante una semana.
En algunas realizaciones, el Compuesto A-HCl es cristalino y se caracteriza por tener al menos dos de las propiedades seleccionadas de a) a j). En algunas realizaciones, el Compuesto A-HCl es cristalino y se caracteriza por tener al menos tres de las propiedades seleccionadas de a) a j). En algunas realizaciones, el Compuesto A-HCl es cristalino y se caracteriza por tener al menos cuatro de las propiedades seleccionadas de a) a j). En algunas realizaciones, el Compuesto A-HCl es cristalino y se caracteriza por tener al menos cinco de las propiedades seleccionadas de a) a j). En algunas realizaciones, el Compuesto A-HCl es cristalino y se caracteriza por tener al menos seis de las propiedades seleccionadas de a) a j). En algunas realizaciones, el Compuesto A-HCl es cristalino y se caracteriza por tener al menos siete de las propiedades seleccionadas de a) a j). En algunas realizaciones, el Compuesto A-HCl es cristalino y se caracteriza por tener al menos ocho de las propiedades seleccionadas de a) a j). En algunas realizaciones, el Compuesto A-HCl es cristalino y se caracteriza por tener al menos nueve de las propiedades seleccionadas de a) a j). En algunas realizaciones, el Compuesto A-HCl es cristalino y se caracteriza por tener las propiedades a), b), c), d), e), f), g), h), i), yj).
En algunas realizaciones, el Compuesto A-HCl es cristalino y tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) con picos a 4.5° 2-Theta, 9.1° 2-Theta, 10.2° 2-Theta, 16.3° 2-Theta, 18.4° 2-Theta, y 19.1° 2-Theta. En algunas realizaciones, el Compuesto A-HCl es cristalino y tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 1. En algunas realizaciones, el Compuesto A-HCl es cristalino y tiene un termograma de Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) con una endoterma que tiene un inicio en aproximadamente 207 °C y un pico en aproximadamente 220 °C. En algunas realizaciones, el Compuesto A-HCl es cristalino y tiene un termograma de Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 2(a). En algunas realizaciones, el Compuesto A-HCl es cristalino y tiene un espectro infrarrojo (IR) con picos característicos en 2223 cm'1, 1620 cm'1, 1595 cm'1, 1457 cm'1, 1238 cm'1, 1220 cm'1, y 1117 cm'1. En algunas realizaciones, el Compuesto A-HCl es cristalino y tiene un espectro infrarrojo (IR) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 3. En algunas realizaciones, el Compuesto A-HCl es cristalino y tiene absorción de agua reversible (~4.5 % p/p) entre 2 y 95 % de Humedad Relativa (RH). En algunas realizaciones, el Compuesto A-HCl es cristalino y tiene absorción de agua reversible (~2.3%) entre 15 y 75 % de Humedad Relativa ( R h ). En algunas realizaciones, el Compuesto A-HCl es cristalino y tiene un XRPD sin cambios después del análisis DVS a 90 % de RH y temperatura ambiente durante 24 horas. En algunas realizaciones, el Compuesto A-HCl es cristalino y tiene un XRPD sin cambios después del análisis DVS a 75 % de RH y 40 °C durante una semana.
También se divulga, pero no se reivindica la sal de diclorhidrato (Compuesto A-2HCI):
En algunas realizaciones, el Compuesto A-2HCl es amorfo.
En algunas realizaciones, el Compuesto A-2HCl es cristalino.
En algunas realizaciones, el Compuesto A-2HCl es cristalino y se caracteriza por tener: un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) con picos a 5.4° 2-Theta, y 7.3° 2-Theta; un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 4; un termograma de Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) con una endoterma que tiene un inicio en aproximadamente 233 °C y un pico en aproximadamente 252 °C; un termograma de Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 5(a); un Termograma de Análisis Termogravimétrico (TGA) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 5(b); un espectro infrarrojo (IR) con picos característicos en 2227 cm-1, 1620 cm-1, 1594 cm-1, 1456 cm-1, 1439 cm-1, 1321 cm-1, y 1122 cm-1; un espectro infrarrojo (IR) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 6; absorción de agua reversible (~18% p/p) entre 2 y 95 % de Humedad Relativa (RH); absorción de agua reversible (~9% p/p) entre 2 y 95 % de Humedad Relativa (RH); un XRPD sin cambios después del análisis DVS a 90 % de RH y temperatura ambiente durante 24 horas; un XRPD sin cambios después del análisis DVS a 75 % de RH y 40 °C durante una semana; o combinaciones de las mismas.
En algunas realizaciones, el Compuesto A-2HCl es cristalino y tiene al menos una de las siguientes propiedades: a) un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) con picos a 5.4° 2-Theta, y 7.3° 2-Theta;
b) un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 4; c) un termograma de Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) con una endoterma que tiene un inicio en aproximadamente 233 °C y un pico en aproximadamente 252 °C;
d) un termograma de Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 5(a);
e) un espectro infrarrojo (IR) con picos característicos en 2227 cm-1, 1620 cm-1, 1594 cm-1, 1456 cm-1, 1439 cm-1, 1321 cm-1, y 1122 cm-1;
f) un espectro infrarrojo (IR) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 6;
g) absorción de agua reversible (~18% p/p) entre 2 y 95 % de Humedad Relativa (RH);
h) absorción de agua reversible (~9% p/p) entre 2 y 95 % de Humedad Relativa (RH);
i) un XRPD sin cambios después del análisis DVS a 90 % de RH y temperatura ambiente durante 24 horas; o j) un XRPD sin cambios después del análisis DVS a 75 % de RH y 40 °C durante una semana.
En algunas realizaciones, el Compuesto A-2HCl es cristalino y se caracteriza por tener al menos dos de las propiedades seleccionadas de a) a j). En algunas realizaciones, el Compuesto A-2HCl es cristalino y se caracteriza por tener al menos tres de las propiedades seleccionadas de a) a j). En algunas realizaciones, el Compuesto A-2HCl es cristalino y se caracteriza por tener al menos cuatro de las propiedades seleccionadas de a) a j). En algunas realizaciones, el Compuesto A-2HCl es cristalino y se caracteriza por tener al menos cinco de las propiedades seleccionadas de a) a j). En algunas realizaciones, el Compuesto A-2HCl es cristalino y se caracteriza por tener al menos seis de las propiedades seleccionadas de a) a j). En algunas realizaciones, el Compuesto A-2HCl es cristalino y se caracteriza por tener al menos siete de las propiedades seleccionadas de a) a j). En algunas realizaciones, el Compuesto A-2HCl es cristalino y se caracteriza por tener al menos ocho de las propiedades seleccionadas de a) a j). En algunas realizaciones, el Compuesto A-2HCl es cristalino y se caracteriza por tener al menos nueve de las
propiedades seleccionadas de a) a j). En algunas realizaciones, el Compuesto A-2HCI es cristalino y se caracteriza por tener las propiedades a), b), c), d), e), f), g), h), i), yj).
En algunas realizaciones, el Compuesto A-2HCl es cristalino y tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) con picos característicos en 5.4° 2-Theta, y 7.3° 2-Theta. En algunas realizaciones, el Compuesto A-2HCl es cristalino y tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 4. En algunas realizaciones, el Compuesto A-2HCl es cristalino y tiene un termograma de Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) con una endoterma que tiene un inicio en aproximadamente 233 °C y un pico en aproximadamente 252 °C. En algunas realizaciones, el Compuesto A-2HCl es cristalino y tiene un termograma de Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 5(a). En algunas realizaciones, el Compuesto A-2HCl es cristalino y tiene un espectro infrarrojo (IR) con picos característicos en 2227 cm-1, 1620 cm-1, 1594 cm-1, 1456 cm-1, 1439 cm-1, 1321 cm-1, y 1122 cm-1. En algunas realizaciones, el Compuesto A-2HCl es cristalino y tiene un espectro infrarrojo (IR) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 6. En algunas realizaciones, el Compuesto A-2HCl es cristalino y tiene absorción de agua reversible (~18% p/p) entre 2 y 95 % de Humedad Relativa (RH). En algunas realizaciones, el Compuesto A-2HCl es cristalino y tiene absorción de agua reversible (~9% p/p) entre 2 y 95 % de Humedad Relativa ( R h ). En algunas realizaciones, el Compuesto A-2HCl es cristalino y tiene un XRPD sin cambios después del análisis DVS a 90 % de RH y temperatura ambiente durante 24 horas. En algunas realizaciones, el Compuesto A-2HCl es cristalino y tiene un X R P d sin cambios después del análisis DVS a 75 % de RH y 40 °C durante una semana.
Síntesis del Compuesto A, Compuesto A-HCl, y Compuesto A-2HCl
Los compuestos descritos en el presente documento se sintetizan utilizando técnicas sintéticas estándar o utilizando métodos conocidos en la técnica en combinación con los métodos descritos en el presente documento. A menos que se indique lo contrario, se emplean métodos convencionales de espectroscopia de masas, RMN, HPLC.
Los compuestos se preparan utilizando técnicas estándar de química orgánica tales como aquellas descritas, por ejemplo, en March's Advanced Organic Chemistry, 6th Edition, John Wiley and Sons, Inc. Se pueden emplear condiciones de reacción alternativas para las transformaciones sintéticas descritas en el presente documento, tales como variación del disolvente, temperatura de reacción, tiempo de reacción, así como diferentes reactivos químicos y otras condiciones de reacción.
En las reacciones descritas, puede ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos, por ejemplo grupos hidroxi o amino, cuando se deseen en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. Una descripción detallada de las técnicas aplicables a la creación de grupos protectores y su eliminación se describen en Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, y Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994.
También se describen en el presente documento métodos para la síntesis del Compuesto A, Compuesto A-HCl, y Compuesto A-2HCl, como se describe en el Esquema A.
Esquema A
En algunas realizaciones, la cloración del Compuesto A-I produce el compuesto A-II. El Compuesto A-II se hace reaccionar con un agente de brominación o cloración para proporcionar el Compuesto A-IIIa (en el que X es Cl o Br). En algunas realizaciones, el Compuesto A-II se hace reaccionar con un agente de brominación para proporcionar el Compuesto A-IIIa, donde X es Br (es decir el Compuesto A-III). El acoplamiento de AIIIa con 4-(N-PG-amino)piperidina produce el compuesto A-IVa (donde PG es un grupo protector amino adecuado). El Compuesto A-IVa se somete a una reacción de Suzuki con el compuesto 1 para producir el Compuesto A-Va, que se somete a una segunda reacción de Suzuki con (3,5-difluorofenil)B (donde cada B es independientemente un ácido borónico, éster de boronato, o trifluoroborato) para dar el Compuesto A-VIa. En algunas realizaciones, cada B es un ácido borónico. En algunas realizaciones, (3,5-difluorofenil)B es ácido (3,5-difluorofenil)borónico. En algunas realizaciones, el mismo catalizador de Pd se utiliza en ambas reacciones de Suzuki. En otras realizaciones, se utilizan diferentes catalizadores de Pd en cada reacción de Suzuki. En algunas realizaciones, cada reacción de Suzuki se realiza en el mismo solvente. En otras realizaciones, cada reacción de Suzuki se realiza en diferentes solventes. En algunas realizaciones, el Compuesto A Va se aísla antes de las segundas reacciones de Suzuki. En otras realizaciones, las dos reacciones de Suzuki se realizan en un recipiente de reacción sin aislamiento o purificación del Compuesto A-Va. En algunas realizaciones, se elimina el Paladio residual del Compuesto A-VIa a través de un secuestrante de paladio, tal como SiO2, carbón vegetal, L-cisteína, Cisteína de SilicaBond, Si-Tiol, SilicaBond DMT, o similares.
La desprotección del grupo PG del Compuesto A-VIa y el tratamiento con HCl producen el Compuesto A-2HCl, que se convierte al Compuesto A-HCl. En algunas realizaciones, el Compuesto A-HCl o Compuesto A-2HCl se trata con una base apropiada, tal como hidróxido de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, o similares, para producir el Compuesto A (la forma de base libre).
En algunas realizaciones, cuando PG es tert-butiloxicarbonilo (Boc) entonces el compuesto A-VIa se trata con HCl para proporcionar el Compuesto A-2HCl, que se convierte al Compuesto A-HCl. En algunas realizaciones, el Compuesto A-HCl o Compuesto A-2HCl se trata con una base apropiada, tal como hidróxido de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, o similares, para producir el Compuesto A (la forma de base libre).
En algunas realizaciones, la forma cristalina del Compuesto A, Compuesto A-HCl, o Compuesto A-2HCl se aísla directamente desde la mezcla de reacción. En algunas realizaciones, la forma cristalina del Compuesto A, Compuesto AHCl, o Compuesto A-2HCl se forma mediante recristalización a partir de un solvente adecuado. Los solventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, agua, metanol, etanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, pentano, hexanos, heptano, o combinaciones de los mismos.
Síntesis de 6-bromo-3-cloroquinolin-4-ol (A-II)
En algunas realizaciones, el Compuesto A-II se produce mediante cloración de A-I. En algunas realizaciones, la cloración se logra al tratar A-I con un agente de cloración, tal como N-clorosuccinimida (NCS), ácido tricloroisocianúrico (TCA), cloruro de sulfurilo, cloro, hipoclorito de sodio, hipoclorito de calcio, ácido hipocloroso, o 2,3,4,5,6,6-hexacloro-2,4-ciclohexadien-1-ona, o similares. En algunas realizaciones, la cloración se logra al tratar A-I con N-clorosuccinimida (NCS).
En algunas realizaciones, la cloración se realiza en un solvente adecuado tal como ácido acético, agua, etanol, metanol, tolueno, diclorometano, tetrahidrofurano, dioxano, N,N-dimetilformamida, o similares.
En algunas realizaciones, la cloración se realiza en ácido acético. En algunas realizaciones, 1 volumen de ácido acético se refiere a una cantidad que es el mismo volumen que los reactivos en la reacción, es decir, A-I y/o NCS. En algunas realizaciones, la reacción se realiza en aproximadamente 5, 7.5, 10, 12.5, 15, o 20 volúmenes de ácido acético. En algunas realizaciones, la reacción se realiza en aproximadamente 10 volúmenes de ácido acético. En algunas realizaciones, la reacción se realiza en aproximadamente 12.5 volúmenes de ácido acético. En algunas realizaciones, la reacción se realiza en aproximadamente 20 volúmenes de ácido acético.
En algunas realizaciones, la cloración se realiza a temperatura elevada. En algunas realizaciones, la temperatura de reacción está entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 150 °C. En algunas realizaciones, la temperatura de reacción está entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 120 °C. En algunas realizaciones, la temperatura de reacción está entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 100 °C. En algunas realizaciones, la temperatura de reacción está entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 80 °C. En algunas realizaciones, la temperatura de reacción está entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 60 °C. En algunas realizaciones, la temperatura de reacción está entre aproximadamente 45 °C y aproximadamente 55 °C. En algunas realizaciones, la temperatura de reacción es aproximadamente 40 °C, 45 °C, 50 °C, 55 °C, o 60 °C. En algunas realizaciones la temperatura de reacción es aproximadamente 50 °C.
Síntesis de 4,6-dibromo-3-cloroquinolina (A-III)
En algunas realizaciones, el grupo hidroxilo del Compuesto A-II se convierte a un átomo de halógeno (X es Br o Cl). En algunas realizaciones, la halogenación es brominación. En algunas realizaciones, la halogenación es cloración.
En algunas realizaciones, el Compuesto A-II se bromina con tribromuro de fósforo (PBr3), oxibromuro de fósforo (POBr3), ácido bromhídrico, bromo, dibromotrifenilfosforano, o similares. En alguna realización, A-II se bromina con PBr3. En algunas realizaciones, cuando A-II se bromina, el producto es A-III.
En algunas realizaciones, el Compuesto A-II se clora con POCh, cloruro de tionilo, o similares. En algunas realizaciones, A-II se clora con POCh.
En algunas realizaciones, la reacción de halogenación se conduce en un solvente adecuado. En algunas realizaciones, el solvente adecuado es acetonitrilo, agua, etanol, isopropanol, diclorometano, tolueno, N,N-dimetilformamida, ácido acético, acetona, o similares. En algunas realizaciones, el solvente de halogenación es DMF. En algunas realizaciones, la temperatura de reacción está entre 0 °C y 30 °C. En algunas realizaciones, la temperatura de reacción está entre 0 °C y temperatura ambiente. En algunas realizaciones, la reacción inicia a 0 °C y se calienta a temperatura ambiente.
Síntesis de 1-(6-bromo-3-doroquinolin-4-il)piperidina N-protegida (A-IVa)
En algunas realizaciones, el Compuesto A-IVa se prepara a partir del Compuesto A-III. En algunas realizaciones, el Compuesto A-IVa se fabrica a partir del Compuesto A-III al hacer reaccionar el Compuesto A-III con una 4-amino piperidina N-protegida en la presencia de una base en un solvente adecuado.
En algunas realizaciones, el grupo protector amino es un carbamato (tal como carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbamato de t-butilo (Boc), carbamato de bencilo (Cbz), o similares), una amida (tal como acetilo, trifluoroacetilo, o similares), falimida, bencilo, tritilo, bencilidineamina, tosilo, o similares. En algunas realizaciones, el grupo protector amino es un carbamato. En algunas realizaciones, el grupo protector amino es Boc. En algunas realizaciones, cuando el grupo protector es Boc, el producto es el Compuesto A-IV.
En algunas realizaciones, la base es una base no nucleófila. En algunas realizaciones, la base es una base amina. En algunas realizaciones, la base es una base amina tal como trietilamina (TEA), diisopropiletilamina (DIPEA), 1,8-diazabicicloundec-7-eno (DBU), 1,2,2,6,6-pentametilpiperidina, tributilamina, o similares. En algunas realizaciones, la base es DIPEA.
En algunas realizaciones, la base es una base inorgánica. En algunas realizaciones, la base es un carbonato (MCO3) o base bicarbonato (MHCO3), donde M es sodio, potasio, o cesio. En algunas realizaciones, la base es una base inorgánica tal como bicarbonato de sodio, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, o similares.
En algunas realizaciones, el solvente adecuado para la reacción es N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, diclorometano, cloroformo, dioxano, tetrahidrofurano, tolueno, acetonitrilo, etanol, isopropanol, o similares. En algunas realizaciones, el solvente para la reacción es dimetilsulfóxido.
En algunas realizaciones, la temperatura de reacción está entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 250 °C, entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 200 °C, o entre aproximadamente 100 °C y aproximadamente 180 °C. En algunas realizaciones, la temperatura de reacción está entre aproximadamente 120 °C y aproximadamente 150 °C. En algunas realizaciones, la temperatura de reacción es aproximadamente 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, o 180 °C.
Síntesis Alternativa de 1-(6-bromo-3-cloroquinolin-4-il)piperidina N-protegida (Compuesto A-IVa)
En algunas realizaciones, el Compuesto A-IVa se prepara a partir del Compuesto 3. En algunas realizaciones, el Compuesto A-IVa se fabrica a partir del Compuesto 3 al hacer reaccionar el Compuesto 3 con una 4-amino piperidina N-protegida en la presencia de una base en un solvente adecuado para proporcionar el compuesto 4a, seguido por la cloración del Compuesto 4a. En algunas realizaciones, cuando el grupo protector es Boc, el Compuesto 4a es el Compuesto 4.
En algunas realizaciones, el grupo protector amino es un carbamato (tal como carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbamato de t-butilo (Boc), carbamato de bencilo (Cbz), o similares), una amida (tal como acetilo, trifluoroacetilo, o similares), falimida, bencilo, tritilo, bencilidineamina, tosilo, o similares. En algunas realizaciones, el grupo protector
amino es un carbamato. En algunas realizaciones, el grupo protector amino es Boc. En algunas realizaciones, cuando el grupo protector es Boc, el producto es el Compuesto A-lV.
En algunas realizaciones, la base es una base no nucleófila. En algunas realizaciones, la base es una base amina. En algunas realizaciones, la base es una base amina tal como trietilamina (TEA), diisopropiletilamina (DIPEA), 1,8-diazabicicloundec-7-eno (DBU), 1,2,2,6,6-pentametilpiperidina, tributilamina, o similares. En algunas realizaciones, la base es DIPEA. En algunas realizaciones, la base es una base inorgánica. En algunas realizaciones, la base es un carbonato (MCO3) o bicarbonato (MHCO3) base, donde M es sodio, potasio, o cesio. En algunas realizaciones, la base es una base inorgánica tal como bicarbonato de sodio, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 o similares. En algunas realizaciones, el solvente adecuado para la reacción es N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, diclorometano, cloroformo, dioxano, tetrahidrofurano, tolueno, acetonitrilo, etanol, isopropanol, o similares. En algunas realizaciones, el solvente para la reacción es N,N-dimetilformamida. En algunas realizaciones, la temperatura de reacción está entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 250 °C, entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 200 °C, o entre aproximadamente 100 °C y aproximadamente 180 °C. En algunas realizaciones, la temperatura de reacción está entre aproximadamente 120 °C y aproximadamente 150 °C. En algunas realizaciones, la temperatura de reacción es aproximadamente 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, o 180 °C.
En algunas realizaciones, el Compuesto A-IVa se produce mediante cloración del Compuesto 4a. En algunas realizaciones, la cloración se logra al tratar el Compuesto 4a con un agente de cloración, tal como N-clorosuccinimida (NCS), ácido tricloroisocianúrico (TCA), cloruro de sulfurilo, cloro, hipoclorito de sodio, hipoclorito de calcio, ácido hipocloroso, o 2,3,4,5,6,6-hexacloro-2,4-ciclohexadien-1-ona, o similares. En algunas realizaciones, la cloración se logra al tratar el Compuesto 4a con N-clorosuccinimida (NCS). En algunas realizaciones, la cloración se realiza en un solvente adecuado tal como ácido acético, agua, etanol, metanol, tolueno, diclorometano, tetrahidrofurano, dioxano, N,N-dimetilformamida, o similares. En algunas realizaciones, la cloración se realiza en tolueno. En algunas realizaciones, la cloración se realiza a temperatura elevada. En algunas realizaciones, la temperatura de reacción está entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 150 °C. En algunas realizaciones, la temperatura de reacción está entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 120 °C. En algunas realizaciones, la temperatura de reacción está entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 100 °C. En algunas realizaciones, la temperatura de reacción está entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 80 °C. En algunas realizaciones la temperatura de reacción es aproximadamente 70 °C.
Síntesis de ácido (3-ciano-2-hidroxifenil)borónico (Compuesto 1)
También se divulga en el presente documento, un proceso de dos etapas para la síntesis del Compuesto 1, en el que B es un ácido borónico o éster de boronato, el proceso comprende (1) proteger el grupo hidroxilo del Compuesto 2 con un grupo protector adecuado (PG') para generar el Compuesto 2a; (2) hacer reaccionar el Compuesto 2a con un agente de boración bajo condiciones de reacción adecuadas; y (3) eliminación del grupo protector (PG') para proporcionar el Compuesto 1.
En algunas realizaciones, el grupo protector adecuado (PG') es metoximetilo (MOM), etoxietilo (EE), metoxipropilo (MOP), benciloximetilo (BOM), 2-metoxietoximetilo (MEM), bencilo (Bn), para-metoxibencilo (PMB), 2-naftilmetilo (Nap), metilo (Me), alilo, tetrahidropiranoilo (THP), acetilo (Ac), benzoilo (Bz), 2,2,2-tricloroetil carbonilo (Troc), [2-(trimetilsilil)etoxi]metilo, trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), triisopropil sililo ( T i P S ) , tert-butildimetilsililo (TBDMS), o tert-butildifenilsililo (TBDPS).
En algunas realizaciones, el grupo protector adecuado (PG') es metoximetilo, 2-metoxietoximetilo, bencilo, parametoxibencilo, metilo, alilo, tetrahidropiranoilo, [2-(trimetilsilil)etoxi]metilo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropil sililo, tertbutildimetilsililo, o tert-butildifenilsililo. En algunas realizaciones, el grupo protector adecuado (PG') es metoximetilo, o 2-metoxietoximetilo. En algunas realizaciones, el grupo protector adecuado (PG') es metoximetilo. En algunas realizaciones, el grupo protector adecuado (PG') es acetilo.
En algunas realizaciones, la eliminación del grupo protector en la etapa (3) se logra con diferentes reactivos dependiendo de lo que sea el grupo protector. En algunas realizaciones, la eliminación del grupo protector en la etapa (3) se logra mediante el tratamiento con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido tósico, ZnBr2, hidrógeno sobre Pd/C, 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ), tribromuro de boro, tricloruro de boro, yoduro de trimetilsililo, Pd(PPh3)4, fluoruro de tetra-n-butilamonio (TBAF), o HF-piridina. En algunas realizaciones, la eliminación del grupo protector en la etapa (3) se logra mediante el tratamiento con ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, o ácido tósico. En algunas realizaciones, la eliminación del grupo protector en la etapa (3) se logra mediante el tratamiento con ácido clorhídrico.
En algunas realizaciones, el agente de boración es pinacolborano, catecolborano, bis(neopentil glicolato)diboro, bis(pinacolato)diboro, bis(hexileno glicolato)diboro, bis(catecolato)diboro, tetrahidroxidiboro, trimetoxiboro, triisopropoxiboro, 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, 4,6,6-trimetil-1,3,2-dioxaborinano, diisopropilamina borano, bis(neopentil glicolato)diboro, bis(catecolato)diboro, o bis(pinacolato)diboro. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción adecuadas de (2) comprenden el uso de reactivos de intercambio de halógenos de metal. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción adecuadas de (2) comprenden el uso de reactivos de intercambio de halógenos de metal seleccionados de reactivos de Grignard y reactivos de alquil litio. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción adecuadas de (2) comprenden el uso de cloruro de isopropil magnesio en tetrahidrofurano. En algunas realizaciones, el agente de boración es triisopropoxiboro y las condiciones de reacción adecuadas de (2) comprenden el uso de cloruro de isopropil magnesio en tetrahidrofurano. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción adecuadas de (2) comprenden el uso de condiciones de reacción mediadas por metales de transición. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción adecuadas de (2) comprenden el uso de condiciones de reacción mediadas por metal de paladio.
En algunas realizaciones, B es un ácido borónico o un éster borónico. En algunas realizaciones, B
En algunas realizaciones, B es un éster borónico. En algunas realizaciones, B es
En algunas realizaciones, el proceso comprende adicionalmente una etapa adicional de (4) convertir el ácido borónico o éster de boronato a un trifluoroborato. En dichas realizaciones, B es
En algunas realizaciones, esta conversión se logra al tratar el compuesto que contiene boro con KHF2.
Síntesis de (1 -(6-(3-ciano-2-hidroxifenil)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il)piperidin-4-il)carbamato de tert-butilo (Compuesto A-VI)
En algunas realizaciones, el Compuesto A-VIa se sintetiza a partir del Compuesto A-IVa. En algunas realizaciones, el Compuesto A-VIa se prepara al conducir dos reacciones de Suzuki sucesivas de A-IVa. En algunas realizaciones, el Compuesto A-IVa se hace reaccionar en una primera reacción de Suzuki con el Compuesto 1, un catalizador de paladio adecuado, ligando adecuado, y una base adecuada en un solvente adecuado para producir el Compuesto A Va. En algunas realizaciones, el Compuesto A-Va se hace reaccionar en una segunda reacción de Suzuki con ácido 3,5-difluorofenilborónico, un catalizador de paladio adecuado, ligando adecuado, y una base adecuada en un solvente adecuado para producir el Compuesto A-VIa. En algunas realizaciones, el Compuesto A-Va se aísla antes de la segunda reacción de Suzuki. En algunas realizaciones, el Compuesto A-Va no se aísla antes de la segunda reacción de Suzuki. Cuando PG es Boc, entonces Compuesto A-Va es el Compuesto A-V.
En algunas realizaciones, las bases adecuadas en las reacciones de Suzuki incluyen bases amina y bases inorgánicas. Las bases amina adecuadas para las reacciones de Suzuki incluyen, pero no se limitan a, trietilamina, diisopropiletilamina, 1,2,2,6,6-pentametilpiperidina, tributilamina, 1,8-diazabicicloundec-7-eno (DBU), o similares. Las bases inorgánicas adecuadas para las reacciones de Suzuki incluyen, pero no se limitan a, NaOAc, KOAc, Ba(OH)2, Li2CO3, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, Na3PO4, K3PO4, o similares. En algunas realizaciones, la base en cada reacción de Suzuki es la misma. En algunas realizaciones, la base en cada reacción de Suzuki no es la misma. En algunas realizaciones, aproximadamente 1,2, 3, 4, 5, o 6 equivalentes de la base se utiliza en la(s) reacción(es) de Suzuki. En algunas realizaciones, cuando el Compuesto A-Va no se aísla antes de la segunda reacción de Suzuki, no se agrega base adicional a la reacción.
En algunas realizaciones, la cantidad de paladio para cada reacción de Suzuki es menor de aproximadamente 0.05 equiv. En algunas realizaciones, la cantidad de paladio para cada reacción de Suzuki es de aproximadamente 0.05 equiv a aproximadamente 0.2 equiv. En algunas realizaciones, la cantidad de paladio para cada reacción de Suzuki es aproximadamente 0.05, 0.1, 0.15, o 0.2 equiv. En algunas realizaciones, la cantidad de paladio para cada reacción de Suzuki es la misma. En algunas realizaciones, la cantidad de paladio para cada reacción de Suzuki no es la misma.
En algunas realizaciones, un ligando adecuado se utiliza para el catalizador de paladio. En algunas realizaciones, el ligando es un ligando de fosfina. En algunas realizaciones, el ligando es un ligando de fosfina alifático, tal como trimetil fosfina, triciclohexilfosfina, tri-tert-butil-fosfina o similares. En algunas realizaciones, el ligando es una fosfina aromática, tal como XPhos, SPhos, JohnPhos, Amphos, trifenilfosfina, metildifenilfosfina, o similares. En algunas realizaciones, el ligando es un ligando de fosfito, tal como trimetilfosfito, trifenilfosfito, o similares. En algunas realizaciones, el ligando es un ligando de bis-fosfina, tal como difenilfosfinometano (dppm), difenil fosfinoetano (dppe), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf), o similares. En algunas realizaciones, el ligando en cada reacción de Suzuki es la misma. En algunas realizaciones, el ligando para cada reacción de Suzuki no es la misma.
En algunas realizaciones, la fuente de paladio en una o ambas reacciones de Suzuki es una fuente de Pd(0), tal como Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4, o similares. En algunas realizaciones, la fuente de paladio en una o ambas reacciones de Suzuki es una fuente de Pd(II), tal como PdCh, Pd(OAc)2, PdCh(PPh3)2, PdCh(dppfyDCM, PdCl2(Amphos), o similares. En
algunas realizaciones, la fuente de paladio en cada reacción de Suzuki es la misma. En algunas realizaciones, la fuente de paladio en cada reacción de Suzuki es diferente.
En algunas realizaciones, el sistema de solventes utilizado en una o ambas reacciones de Suzuki es un único solvente. En algunas realizaciones, el sistema de solventes utilizado en una o ambas reacciones de Suzuki es una mezcla de cosolvente. En algunas realizaciones, el sistema de solventes utilizado en una o ambas reacciones de Suzuki es tolueno, DMF, acetonitrilo, EtOH, IPA, THF, dioxano, agua, o mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el sistema de solventes utilizado en cada reacción de Suzuki es el mismo. En algunas realizaciones, el sistema de solventes utilizado en cada reacción de Suzuki no es la misma.
En algunas realizaciones, la temperatura utilizada en una o ambas reacciones de Suzuki está entre aproximadamente 50 ° y 150 °C, preferiblemente entre aproximadamente 60 °C y 120 °C. En algunas realizaciones, la temperatura utilizada en una o ambas reacciones de Suzuki está entre 80 °C y 85 °C. En algunas realizaciones, la temperatura utilizada en una o ambas reacciones de Suzuki está entre 90 °Cy 100 °C. En algunas realizaciones, cada reacción de Suzuki se realiza a la misma temperatura. En algunas realizaciones, cada reacción de Suzuki se realiza a una temperatura diferente.
En algunas realizaciones, el Compuesto A-Va se aísla entre las reacciones. En algunas realizaciones Compuesto A Va no se aísla entre las reacciones. En algunas realizaciones, cada reacción de Suzuki se realiza en el mismo recipiente de reacción. En algunas realizaciones, cada reacción de Suzuki se realiza en el mismo recipiente de reacción sin aislamiento del Compuesto A-Va. En algunas realizaciones, cada reacción de Suzuki se realiza en el mismo solvente. En algunas realizaciones, cada reacción de Suzuki se realiza con la misma base.
En un aspecto, las dos reacciones de Suzuki se realizan sucesivamente en el mismo recipiente de reacción sin aislamiento del intermedio A-Va, y sin eliminación del solvente, en el que, después de que se completa la primera reacción, el recipiente de reacción se deja enfriar antes de la adición del segundo ácido borónico y luego el recipiente de reacción se calienta para la segunda reacción de Suzuki. En algunas realizaciones, se agrega una segunda fuente de paladio y/o ligando con el segundo ácido borónico. En algunas realizaciones, no fuente de paladio y/o ligando adicional con el segundo ácido borónico. En algunas realizaciones, se agrega base adicional a la reacción con el segundo ácido borónico. En algunas realizaciones, no se agrega base adicional a la reacción con el segundo ácido borónico.
En algunas realizaciones, se monitoriza el progreso de una o ambas reacciones de Suzuki mediante HPLC o mediante TLC.
En algunas realizaciones, el sistema de solventes utilizado es 10:1 dioxano:agua. En algunas realizaciones, la base utilizada es K2CO3 y se utilizan 4 equiv de la base. En algunas realizaciones, la primera fuente de paladio es PdCl2(dppf)^CH2Cl2. En algunas realizaciones, la segunda fuente de paladio es PdCl2(Amphos). En algunas realizaciones, la primera reacción de Suzuki procede a aproximadamente 80-85 °C. En algunas realizaciones, la segunda reacción de Suzuki procede a aproximadamente 90-100 °C.
En algunas realizaciones, el Compuesto A-VIa contiene una cantidad detectable de paladio residual como una impureza. Cuando PG es Boc, entonces el Compuesto A-VIa es el Compuesto A-VI.
En algunas realizaciones, el producto aislado del Compuesto A-VI contiene una cantidad detectable de Compuesto A-V sin reaccionar. En algunas realizaciones, una muestra del Compuesto A-VI contiene una cantidad detectable de una impureza seleccionada de:
En algunas realizaciones, el Compuesto A-VI se purifica mediante recristalización. En algunas realizaciones, el Compuesto A-VI se calienta en un solvente adecuado o mezclas de solventes durante un tiempo adecuado. En algunas realizaciones, la pureza del Compuesto A-VI se potencia mediante este proceso (véase Tabla 1 abajo). En algunas realizaciones, este proceso de recristalización/lechada elimina o reduce la cantidad de paladio residual en las muestras de Compuesto A-VI.
Tabla 1:
Debido al hecho de que los métodos sintéticos descritos anteriormente utilizan un catalizador de metal de transición, se realizan las etapas de purificación para reducir la cantidad de paladio en el producto. Las etapas de purificación para reducir la cantidad de paladio en un producto se conducen para que los ingredientes farmacéuticos activos cumplan con las directrices de especificación de paladio. ("Guideline on the Specification Limits for Residues of Metal Catalysts” European Medicines Agency Pre-authorisation Evaluation of Medicines for Human Use, London, January 2007, Doc. Ref. CPMP/SWP/QWP/4446/00 corr.). En algunas realizaciones, las etapas de purificación para reducir la cantidad de paladio en un producto incluyen, pero no se limitan a, tratamiento con trimercaptotriazina (TMT) sólida, TMT unida a poliestireno, TMT unida a mercapto- poliestireno poroso, etilendiamina unida a poliestireno, carbono activado, esponjas de perlas de vidrio, Smopex™, secuestrantes unidos a sílice, gel de sílice derivado con tiol, N-acetilcisteína, n-Bu3P, cristalización, extracción, 1-cisteína, n-Bu3P/ácido láctico (Garrettet al., Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 889-900). En algunas realizaciones, el carbono activado incluye, pero no se limita a DARCO® KB-G, DARCO® KB-WJ. En un aspecto, los secuestrantes unidos a sílice incluyen, pero no se limitan a
dónde
©
denota gel de sílice. En algunas realizaciones, las etapas de purificación para reducir la cantidad de paladio incluyen el uso de carbono activado, gel de sílice derivado (por ejemplo, gel de sílice derivado con tiol) o combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, A-VI se trata adicionalmente con un secuestrante de metal para eliminar el paladio residual. En algunas realizaciones, el secuestrante de metal comprende SiO2, carbón vegetal, solución acuosa de L-cisteína, un secuestrante de metal de Silicycle, Si-tiol, SiliaBond DMT o Cisteína de SiliaBond. En algunas realizaciones, la carga de secuestrante (p/p) es 1:3, 1:2, o 1:1. En algunas realizaciones, el secuestrante de metal es Si-tiol.
En algunas realizaciones, el A-VI crudo que se aísla de la reacción se trata con un secuestrante de metal. En algunas otras realizaciones, el A-VI recristalizado se trata con un secuestrante de metal. En algunas de estas realizaciones, los niveles de paladio se reducen lo suficiente para ser indetectables.
En algunas realizaciones, la presencia de impurezas residuales de metales pesados (por ejemplo, paladio) se determina al utilizar métodos conocidos en la técnica. En algunas realizaciones, la presencia de impurezas residuales de metales pesados (por ejemplo, paladio) se determina mediante el uso de espectrometría de masas de plasma acoplado inductivamente (ICP-MS). En algunas realizaciones, la presencia de impurezas residuales de metales pesados (por ejemplo, paladio) se determina mediante el uso de las técnicas descritas en el capítulo general <231> de metales pesados de la Farmacopea de EE. UU.
Síntesis de 3-(4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-quinolin-6-il)-2-hidroxibenzonitrilo, sal de di-HCl (Compuesto A-2HCl)
En algunas realizaciones, el Compuesto A-VI se trata con ácido clorhídrico en un solvente adecuado para producir el Compuesto A-2HCl. En algunas realizaciones, el solvente adecuado es alcohol isopropílico (IPA), éter de metil tertbutilo (MTBE), tolueno, acetato de etilo, acetato de isopropilo, agua, o mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el solvente adecuado es alcohol isopropílico, acetato de etilo, o acetato de isopropilo. En algunas realizaciones, el solvente adecuado es IPA.
Preparación del Compuesto A-HCl a partir del Compuesto A-2HCl
En algunas realizaciones, el Compuesto A-2HCI se disuelve en un solvente adecuado y se trata con amoníaco acuoso para producir el Compuesto A-HCl. En algunas realizaciones, el solvente adecuado es IPA, agua, acetato de metilo o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el solvente es agua. En algunas realizaciones, el solvente es IPA:agua en una relación de 9:1,8:2, 7:3, 6:4, o 5:5. En algunas realizaciones, el solvente es acetato de metilo:agua en una relación de 9:1, 8:2, 7:3, 6:4, o 5:5. En algunas realizaciones, se agrega bicarbonato de sodio adicional a la reacción. En algunas realizaciones el volumen de solvente es 5, 10, 15, 20, o más de 20 volúmenes.
En algunas realizaciones, la fuente de amoníaco acuoso es cloruro de amonio saturado (28-30 %). En otras realizaciones, la fuente de amoníaco acuoso es 25 %. En algunas realizaciones, se agrega aproximadamente 1 equivalente de amoníaco. En algunas realizaciones, se agrega menos de 1 equivalente de amoníaco, por ejemplo, 0.8 equiv. En algunas realizaciones, se agrega más de un equivalente de amoníaco, por ejemplo, 1.25 equiv. En algunas realizaciones, la cantidad de amoníaco agregada se determina al monitorizar el pH de la solución. En algunas realizaciones, el pH se ajusta a aproximadamente 4-6 con la adición de amoníaco, bicarbonato, o hidróxido. En algunas realizaciones, el pH se ajusta con la adición de amoníaco. En algunas realizaciones, el pH se ajusta a aproximadamente 4.5 a 4.7 con la adición de amoníaco.
En algunas realizaciones, la reacción se calienta a aproximadamente 30, 35, 40, 45, 50, 55, o 60 °C. En algunas realizaciones, la reacción se calienta a aproximadamente 45 °C. En algunas realizaciones, la reacción se calienta antes de la adición del amoníaco.
En algunas realizaciones, se agrega agua a la mezcla de reacción mientras que se calienta. En algunas realizaciones, se agrega agua a la mezcla de reacción al final de la reacción. En algunas realizaciones, se agrega agua durante aproximadamente 2 horas a la mezcla de reacción.
En algunas realizaciones, la lechada se filtra para aislar el Compuesto A-HCl, o solvato del mismo.
En algunas otras realizaciones, no se necesita amoníaco para convertir el Compuesto A-2HCl al Compuesto A-HCl. En algunas realizaciones, el Compuesto A-2HCl se agita en aproximadamente 10, aproximadamente 20, aproximadamente 30, aproximadamente 40, o aproximadamente 50 volúmenes de agua. En algunas realizaciones, el Compuesto A-2HCl se agita en aproximadamente 20 a aproximadamente 50 volúmenes de agua. En algunas realizaciones, se agrega bicarbonato de sodio a la mezcla acuosa para ajustar el pH. En algunas realizaciones, el Compuesto A-HCl se aísla a partir del filtrado de los sólidos de esta mezcla acuosa.
Preparación del Compuesto A-HCL a partir del Compuesto A-2HCl
En algunas realizaciones, la base libre del Compuesto A se fabrica al tratar el Compuesto A-2HCl con una base adecuada en un solvente adecuado. En algunas realizaciones, la base adecuada es hidróxido de sodio, bicarbonato
de sodio, o similares. En algunas realizaciones, el solvente adecuado es agua. En algunas realizaciones, el sólido se filtra de la mezcla para aislar la base libre del Compuesto A.
Preparación del Compuesto A-HCl a partir del Compuesto A
En algunas realizaciones se genera el Compuesto A-HCl al tratar la base libre con aproximadamente 1 equivalente de HCl en un solvente adecuado. En algunas realizaciones, el solvente adecuado es metanol, etanol, alcohol isopropílico, acetona, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, agua, acetona, o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, la fuente de HCl es HCl en IPA, HCl en tolueno, HCl en MTBE, o HCl en agua. En algunas realizaciones, el Compuesto A-HCl se aísla al filtrar los sólidos de la mezcla de reacción.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se sintetizan como se describe en los Ejemplos.
“Farmacéuticamente aceptable”, como se utiliza en el presente documento, se refiere a un material, tal como un portador o diluyente, que no anula la actividad biológica o las propiedades del compuesto, y es relativamente no tóxico, es decir, el material se administra a un individuo sin provocar efectos biológicos indeseables o interactuar de manera nociva con cualquiera de los componentes de la composición en la que está contenido.
El término “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a una forma de un agente terapéuticamente activo que consiste en una forma catiónica del agente terapéuticamente activo en combinación con un anión adecuado, o en realizaciones alternativas, una forma aniónica del agente terapéuticamente activo en combinación con un catión adecuado. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002. S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. P.H. Stahl and C. G. Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zurich:Wiley-VCH/VHCA, 2002. Las sales farmacéuticas normalmente son más solubles y más rápidamente solubles en los jugos estomacales e intestinales que las especies no iónicas y, por lo tanto, son útiles en formas de dosificación sólidas. Adicionalmente, debido a que su solubilidad a menudo es una función del pH, es posible la disolución selectiva en una u otra parte del tracto digestivo y esta capacidad se puede manipular como un aspecto de los comportamientos de liberación retardada y sostenida. También, debido a que la molécula formadora de sal puede estar en equilibrio con una forma neutra, se puede ajustar el paso a través de las membranas biológicas.
En algunas realizaciones, las sales farmacéuticamente aceptables se obtienen al hacer reaccionar un compuesto divulgado en el presente documento con un ácido. En algunas realizaciones, el compuesto divulgado en el presente documento (es decir, en forma de base libre) es básico y se hace reaccionar con un ácido orgánico o un ácido inorgánico. Los ácidos inorgánicos incluyen, pero no se limitan a, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y ácido metafosfórico. Los ácidos orgánicos incluyen, pero no se limitan a, ácido 1 -hidroxi-2-naftoico; ácido 2,2-dicloroacético; ácido 2-hidroxietanosulfónico; ácido 2-oxoglutárico; ácido 4-acetamidobenzoico; ácido 4-aminosalicílico; ácido acético; ácido adípico; ácido ascórbico (L); ácido aspártico (L); ácido bencenosulfónico; ácido benzoico; ácido canfórico (+); ácido alcanfor-10-sulfónico (+); ácido cáprico (ácido decanoico); ácido caproico (ácido hexanoico); ácido caprílico (ácido octanoico); ácido carbónico; ácido cinámico; ácido cítrico; ácido ciclámico; ácido dodecilsulfúrico; ácido etano-1,2-disulfónico; ácido etanosulfónico; ácido fórmico; ácido fumárico; ácido galactárico; ácido gentísico; ácido glucoheptónico (D); ácido glucónico (D); ácido glucurónico (D); ácido glutámico; ácido glutárico; ácido glicerofosfórico; ácido glicólico; ácido hipúrico; ácido isobutírico; ácido láctico (DL); ácido lactobiónico; ácido laurico; ácido maleico; ácido málico (-L); ácido malónico; ácido mandélico (DL); ácido metanosulfónico; ácido naftaleno-1,5-disulfónico; ácido naftaleno-2-sulfónico; ácido nicotínico; Ácido oleico; ácido oxálico; ácido palmítico; ácido pamoico; ácido fosfórico; ácido propiónico; ácido piroglutámico (-L); ácido salicílico; ácido sebácico; ácido esteárico; ácido succínico; ácido sulfúrico; ácido tartárico (+L); ácido tiociánico; ácido toluenosulfónico (p); y ácido undecilénico.
En algunas realizaciones, un compuesto divulgado en el presente documento se prepara como sal de cloruro, sal de sulfato, sal de bromuro, sal de mesilato, sal de maleato, sal de citrato o sal de fosfato.
En algunas realizaciones, las sales farmacéuticamente aceptables se obtienen al hacer reaccionar un compuesto divulgado en el presente documento con una base. En algunas realizaciones, el compuesto divulgado en el presente documento es ácido y se hace reaccionar con una base. En dichas situaciones, un protón ácido del compuesto divulgado en el presente documento se reemplaza por un ión metálico, por ejemplo, litio, sodio, potasio, magnesio, calcio o un ión de aluminio. En algunos casos, los compuestos descritos en el presente documento se coordinan con una base orgánica, tal como, pero no se limitan a, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, meglumina, N-metilglucamina, diciclohexilamina, tris(hidroximetil)metilamina. En otros casos, los compuestos descritos en el presente documento forman sales con aminoácidos tales como, pero no se limitan a, arginina, lisina y similares. Las bases inorgánicas aceptables utilizadas para formar sales con compuestos que incluyen un protón ácido incluyen, pero no se limitan a, hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de litio y similares. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento se preparan como sal de sodio, sal de calcio, sal de potasio, sal de magnesio, sal de meglumina, sal de N-metilglucamina o sal de amonio.
Se debe entender que una referencia a una sal farmacéuticamente aceptable incluye las formas de adición de solvente. En algunas realizaciones, los solvatos contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un solvente y se forman durante el proceso de cristalización con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. Se forman hidratos cuando el solvente es agua, o alcoholatos cuando el solvente es alcohol. Los solvatos de los compuestos descritos en el presente documento se preparan o forman convenientemente durante los procesos descritos en el presente documento. Además, los compuestos proporcionados en el presente documento existen opcionalmente en formas solvatadas y no solvatadas.
Los agentes terapéuticos que son administrables a mamíferos, tales como humanos, se deben preparar siguiendo las directrices regulatorias. Dichas directrices reguladas por el gobierno se conocen como Buenas Prácticas de Fabricación (GMP). Las directrices de GMP describen los niveles de contaminación aceptables de los agentes terapéuticos activos, como, por ejemplo, la cantidad de solvente residual en el producto final. Los solventes preferidos son aquellos que son adecuados para uso en instalaciones GMP y son consistentes con las preocupaciones de seguridad industrial. Las categorías de solventes se definen, por ejemplo, en la Conferencia Internacional sobre Armonización de Requisitos Técnicos para el Registro de Productos Farmacéuticos de Uso Humano (ICH), “Impurezas: Directrices para solventes residuales, Q3C(R3), (noviembre de 2005).
Los solventes se categorizar en tres clases. Los solventes de clase 1 son tóxicos y se deben evitar. Los solventes de clase 2 son solventes de uso limitado durante la fabricación del agente terapéutico. Los solventes de clase 3 son solventes de bajo potencial tóxico y de menor riesgo para la salud humana. Los datos de los solventes de Clase 3 indican que son menos tóxicos en estudios agudos o de corto plazo y negativos en estudios de genotoxicidad.
Los solventes de Clase 1, que se deben evitar, incluyen: benceno; tetracloruro de carbono; 1,2-dicloroetano; 1,1-dicloroeteno; y 1,1,1-tricloroetano.
Ejemplos de solventes de Clase 2 son: acetonitrilo, clorobenceno, cloroformo, ciclohexano, 1,2-dicloroeteno, diclorometano, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, 2-etoxietanol , etilenglicol, formamida, hexano, metanol, 2-metoxietanol, metilbutilcetona, metilciclohexano, N-metilpirrolidina, nitrometano, piridina, sulfolano, tetralina, tolueno, 1,1,2-tricloroeteno y xileno.
Los solventes de Clase 3, que poseen baja toxicidad, incluyen: ácido acético, acetona, anisol, 1-butanol, 2-butanol, acetato de butilo, éter de tert-butilmentilo (MTBE), cumeno, sulfóxido de dimetilo, etanol, acetato de etilo, éter de etilo, formiato de etilo, ácido fórmico, heptano, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de metilo, 3-metil-1-butanol, metiletilcetona, metilisobutilcetona , 2-metil-1-propanol, pentano, 1-pentanol, 1-propanol, 2-propanol, acetato de propilo y tetrahidrofurano.
Los solventes residuales en los ingredientes farmacéuticos activos (API) se originan en la fabricación de API. En algunos casos, los solventes no se eliminan completamente mediante técnicas prácticas de fabricación. La selección adecuada del solvente para la síntesis de API puede mejorar el rendimiento o determinar características tales como la forma cristalina, pureza y solubilidad. Por lo tanto, el solvente es un parámetro crítico en el proceso de síntesis.
En algunas realizaciones, las composiciones que comprenden el Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprenden uno o varios solventes orgánicos. En algunas realizaciones, las composiciones que comprenden el Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyen una cantidad residual de uno o varios solventes orgánicos. En algunas realizaciones, las composiciones que comprenden el Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprenden una cantidad residual de un solvente de Clase 3. En algunas realizaciones, el solvente de Clase 3 se selecciona del grupo que consiste en ácido acético, acetona, anisol, 1-butanol, 2-butanol, acetato de butilo, éter de tert-butilmetilo, cumeno, dimetilsulfóxido, etanol, acetato de etilo, éter de etilo, formiato de etilo, ácido fórmico, heptano, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de metilo, 3-metil-1-butanol, metiletilcetona, metilisobutilcetona, 2- metil-1-propanol, pentano, 1-pentanol, 1-propanol, 2-propanol,
acetato de propilo y tetrahidrofurano. En algunas realizaciones, el solvente de Clase 3 se selecciona de acetato de etilo, acetato de isopropilo, éter de tert-butilmetilo, heptano, isopropanol y etanol.
En algunas realizaciones, las composiciones que comprenden el Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyen una cantidad detectable de un solvente orgánico. En algunas realizaciones, la sal farmacéuticamente aceptable de Compuesto A es una sal de HCl (es decir, Compuesto A-HCl). En algunas realizaciones, el solvente orgánico es un solvente de Clase 3.
En otras realizaciones hay composiciones que comprenden el Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que la composición comprende una cantidad detectable de solvente que es menor de aproximadamente 1 %, en la que el solvente se selecciona de acetona, 1,2-dimetoxietano, acetonitrilo, acetato de etilo, tetrahidrofurano, metanol, etanol, heptano, y 2-propanol. En una realización adicional hay composiciones que comprenden el Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que la composición comprende una cantidad detectable de solvente que es menor de aproximadamente 5000 ppm. En todavía una realización adicional hay composiciones que comprenden el Compuesto A, en la que la cantidad detectable de solvente es menor de aproximadamente 5000 ppm, menor de aproximadamente 4000 ppm, menor de aproximadamente 3000 ppm, menor de aproximadamente 2000 ppm, menor de aproximadamente 1000 ppm, menor de aproximadamente 500 ppm, o menor de aproximadamente 100 ppm.
Los métodos y formulaciones descritos en el presente documento incluyen el uso de N-óxidos (si corresponde), o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos que tienen la estructura divulgada en el presente documento, así como metabolitos activos de estos compuestos que tienen el mismo tipo de actividad.
Se divulgan sitios en los radicales orgánicos (por ejemplo, grupos alquilo, anillos aromáticos) de los compuestos divulgados en el presente documento que son susceptibles a diversas reacciones metabólicas. La incorporación de sustituyentes apropiados sobre los radicales orgánicos reducirá, minimizará o eliminará esta ruta metabólica. En realizaciones específicas, el sustituyente apropiado para disminuir o eliminar la susceptibilidad del anillo aromático a las reacciones metabólicas es, solo a modo de ejemplo, un halógeno, deuterio, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo o un grupo deuteroalquilo.
También se divulgan los compuestos descritos en el presente documento marcados isotópicamente (por ejemplo, con un radioisótopo) o por otros medios, que incluyen, pero no se limitan a, el uso de cromóforos o fracciones fluorescentes, marcadores bioluminiscentes o marcadores quimioluminiscentes.
También se divulgan compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a aquellos enumerados en las diversas fórmulas y estructuras presentadas en el presente documento, no obstante, el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que normalmente se encuentra en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los presentes compuestos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, azufre, flúor, cloro, yodo, fósforo, tales como, por ejemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 124I 125I, 131I, 32P y 33P. En un aspecto, se incorporan los compuestos marcados con isótopos descritos en el presente documento, por ejemplo, aquellos en los que se encuentran isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución en tejidos de fármacos y/o sustratos. En un aspecto, la sustitución con isótopos tales como el deuterio proporciona ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, tal como por ejemplo, vida media in-vivo mayor o rutas metabólicas alteradas para reducir los metabolitos indeseables o requisitos de dosificación reducidos.
En algunas realizaciones, uno o más átomos de hidrógeno en el Compuesto A se reemplazan con deuterio. En algunas realizaciones, la sustitución con deuterio proporciona ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, tal como, por ejemplo, una de vida media in vivo mayor o requisitos de dosificación reducida. De esta manera, también se describe un compuesto con la siguiente estructura:
en la que,
cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o deuterio,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se divulga una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto que es una sal de DCl.
También se divulgan que los compuestos divulgados en el presente documento poseen uno o más estereocentros y cada estereocentro existe independientemente en ya sea la configuración R o S. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el compuesto divulgado en el presente documento existe en la configuración R cuando está presente un estereocentro. En otras realizaciones, el compuesto divulgado en el presente documento existe en la configuración S cuando está presente un estereocentro. En algunas realizaciones, el compuesto divulgado en el presente documento existe en la configuración RR cuando están presentes dos estereocentros. En algunas realizaciones, el compuesto divulgado en el presente documento existe en la configuración RS cuando están presentes dos estereocentros. En algunas realizaciones, el compuesto divulgado en el presente documento existe en la configuración SS cuando están presentes dos estereocentros. En algunas realizaciones, el compuesto divulgado en el presente documento existe en la configuración SR cuando están presentes dos estereocentros.
Los compuestos presentados en el presente documento incluyen todos los diastereoisómeros, enantiómeros individuales, atropisómeros y formas epímeras, así como las mezclas apropiadas de los mismos. Los compuestos y métodos proporcionados en el presente documento incluyen todos los isómeros cis, trans, syn, anti, entgegen (E) y zusammen (Z), así como las mezclas apropiadas de los mismos.
Los estereoisómeros individuales se obtienen, si se desea, mediante métodos tales como síntesis estereoselectiva y/o separación de estereoisómeros mediante columnas cromatográficas quirales o separación de diastereómeros mediante columnas cromatográficas quirales o no quirales o cristalización y recristalización en un solvente adecuado o en una mezcla de solventes. En ciertas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento se preparan como sus estereoisómeros individuales al hacer reaccionar una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos/sales diastereoisómeros, separar los diastereómeros y recuperar los enantiómeros individuales ópticamente puros. En algunas realizaciones, la resolución de enantiómeros individuales de los compuestos divulgados en el presente documento se lleva a cabo utilizando derivados diastereoméricos covalentes de los compuestos descritos en el presente documento. En otra realización, los diastereoisómeros de los compuestos divulgados en el presente documento se separan mediante técnicas de separación/resolución basadas en las diferencias de solubilidad. En otras realizaciones, la separación de los estereoisómeros de los compuestos divulgados en el presente documento se realiza mediante cromatografía o mediante la formación de sales diastereoméricas y la separación mediante recristalización, cromatografía o cualquier combinación de los mismos. Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley Y Sons, Inc., 1981. En algunas realizaciones, los estereoisómeros se obtienen mediante síntesis estereoselectiva.
La separación de enantiómeros individuales de una mezcla racémica es posible mediante el uso de cromatografía de fluidos supercríticos quirales (SFC) o cromatografía de líquidos de alta resolución quiral (HPLC). En algunas realizaciones, los enantiómeros descritos en el presente documento se separan entre sí mediante el uso de SFC quiral o HPLC quiral. En algunas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento que incluyen uno o más centros quirales (por ejemplo, los compuestos divulgados en el presente documento que incluyen la fracción trans-octahidro-1H-pirido[3.4-b]morfolin-6-ilo) se separan en enantiómeros individuales utilizando SFC o HPLC quiral. Hay disponible una amplia variedad de condiciones y columnas adecuadas.
Las fases estacionarias quirales (CSP) de polisacáridos de Daicel se encuentran entre las columnas utilizadas para las separaciones de SFC quirales. En algunas realizaciones, se pueden utilizar las columnas analíticas de HPLC CHIRALPAK y CHIRALCEL inmovilizadas y recubiertas de Daicel para el análisis de SFC.
En algunas realizaciones, el cribado de la idoneidad de utilizar una columna de SFC se realiza en las cuatro fases inmovilizadas principales (CHIRALPAK IA, IB, IC e ID) y las cuatro columnas recubiertas principales (CHIRALPAK AD y AS y CHIRALCEL OD y OJ), con concentraciones variables de modificador orgánico. Hay disponible una variedad de fases de columna, que incluyen, pero no se limitan a, las fases cloradas OD y OJ, OX y OZ, y un rango de fases CHIRALCEL complementarias a base de celulosa que incluyen OA, OB, OC, OF, OG y OK.
Los ejemplos no limitantes de selectores quirales contemplados para uso en la separación de enantiómeros incluyen amilosa tris (3,5-dimetilfenilcarbamato), celulosa tris (3,5-dimetilfenilcarbamato), celulosa tris (3,5-diclorofenilcarbamato), amilosa tris (3-clorofenilcarbamato), amilosa tris (3,5-diclorofenilcarbamato), amilosa tris (3-cloro, 4-metilfenilcarbamato), amilosa tris ((S)-alfa-metilbencilcarbamato), amilosa tris (5-cloro-2-metilfenilcarbamato), celulosa tris (4-metilbenzoato), celulosa tris (4-cloro-3-metilfenilcarbamato), y celulosa tris (3-cloro-4-metilfenilcarbamato).
Los ejemplos no limitantes de columnas quirales contempladas para uso en la separación de enantiómeros incluyen CHIRALPAK IA SFC, CHIRALPAK AD-H SFC, CHIRALPAK IB SFC, CHIRALCEL OD-H SFC, CHIRALPAK IC SFC,
CHIRALPAK ID SFC, CHIRALPAK IE SFC, CHIRALPAK IF SFC, CHIRALPAK AZ-H SFC, CHIRALPAK AS-H SFC, CHIRALPAK AY-H SFC, CHIRALCEL OJ-H SFC, CHIRALCEL OX-H SFC, y CHIRALCEL OZ-H SFC.
La identidad y la ubicación de los sustituyentes en los compuestos descritos en el presente documento ayudan a minimizar la actividad no deseada. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la actividad no deseada incluye la inhibición de hERG no deseada. En algunas realizaciones, la presencia de un grupo hidroxilo y un grupo ciano adyacente sobre un anillo aromático reduce significativamente la inhibición no deseada de hERG en comparación con la carencia de ambos grupos, la presencia de un grupo hidroxilo sin un grupo ciano adyacente o la presencia de un grupo ciano sin un grupo hidroxilo adyacente.
También se divulga, pero no se reivindica, que los compuestos descritos en el presente documento se metabolizan tras la administración a un organismo que necesita producir un metabolito que luego se utiliza para producir un efecto deseado, que incluye un efecto terapéutico deseado.
Un “metabolito” de un compuesto divulgado en el presente documento es un derivado de ese compuesto que se forma cuando se metaboliza el compuesto. El término “metabolito activo” se refiere a un derivado biológicamente activo de un compuesto que se forma cuando se metaboliza el compuesto. El término “metabolizado”, como se utiliza en el presente documento, se refiere a la suma de los procesos (que incluyen, pero no se limitan a, reacciones de hidrólisis y reacciones catalizadas por enzimas) mediante los cuales un organismo cambia una sustancia particular. Por lo tanto, las enzimas pueden producir alteraciones estructurales específicas en un compuesto. Por ejemplo, el citocromo P450 cataliza una variedad de reacciones oxidativas y reductoras, mientras que las uridina difosfato glucuroniltransferasas catalizan la transferencia de una molécula de ácido glucurónico activado a alcoholes aromáticos, alcoholes alifáticos, ácidos carboxílicos, aminas y grupos sulfhidrilo libres. Los metabolitos de los compuestos divulgados en el presente documento se identifican opcionalmente mediante la administración de compuestos a un anfitrión y el análisis de muestras de tejido del anfitrión, o mediante la incubación de compuestos con células hepáticas in vitro y el análisis de los compuestos resultantes.
A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos utilizados en esta solicitud tienen las definiciones que se dan a continuación. El uso del término “que incluye”, así como otras formas, como “incluyen”, “incluye” e “ incluido”, no es limitante. Los encabezados de las secciones que se utilizan en el presente documento tienen únicamente fines organizativos y no se deben interpretar como una limitación de la materia objeto descrita.
El término “halo” o, alternativamente, “halógeno” o “haluro” significa flúor, cloro, bromo o yodo. En algunas realizaciones, halo es fluoro, cloro o bromo.
El término “enlace” o “enlace sencillo” se refiere a un enlace químico entre dos átomos, o dos fracciones cuando los átomos unidos por el enlace se consideran parte de una subestructura más grande. En un aspecto, cuando un grupo descrito en el presente documento es un enlace, el grupo al que se hace referencia está ausente, lo que permite que se forme un enlace entre los grupos identificados restantes.
El término “fracción” se refiere a un segmento o grupo funcional específico de una molécula. Las fracciones químicas a menudo son entidades químicas reconocidas incorporadas o adjuntas a una molécula.
El término “aceptable” con respecto a una formulación, composición o ingrediente, como se utiliza en el presente documento, significa que no tiene un efecto perjudicial persistente sobre la salud general del sujeto que se va a tratar.
El término “modular”, como se utiliza en el presente documento, significa interactuar con un objetivo, ya sea directa o indirectamente, para alterar la actividad del objetivo, lo que incluye, solo a modo de ejemplo, potenciar la actividad del objetivo, inhibir la actividad de objetivo, limitar la actividad del objetivo o ampliar la actividad del objetivo.
El término “modulador”, como se utiliza en el presente documento, se refiere a una molécula que interactúa con un objetivo ya sea directa o indirectamente. Las interacciones incluyen, pero no se limitan a, las interacciones de un agonista, agonista parcial, un agonista inverso, antagonista, degradadoro combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, un modulador es un agonista.
Los términos “administrar”, “que administra”, “administración” y similares, como se utilizan en el presente documento, se refieren a los métodos que se pueden utilizar para permitir el suministro de compuestos o composiciones al sitio deseado de acción biológica. Estos métodos incluyen, pero no se limitan a, rutas orales, rutas intraduodenales, inyección parenteral (que incluyen intravenosa, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular, intravascular o infusión), administración tópica y rectal. Aquellos expertos en la técnica están familiarizados con las técnicas de administración que se pueden emplear con los compuestos y métodos descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, los compuestos y composiciones descritos en el presente documento se administran por vía oral.
Los términos “coadministración” o similares, como se utiliza en el presente documento, pretenden abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y pretenden incluir regímenes de
tratamiento en los que los agentes se administran por la misma o diferente ruta de administración o en el mismo o diferente momento.
Los términos “cantidad eficaz” o “cantidad terapéuticamente eficaz”, como se utilizan en el presente documento, se refieren a una cantidad suficiente de un agente o compuesto que se administra, que aliviará en cierta medida uno o más de los síntomas de la enfermedad o afección que se va a tratar. El resultado incluye la reducción y/o el alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una “cantidad eficaz” para usos terapéuticos es la cantidad de la composición que comprende un compuesto como se divulga en el presente documento requerida para proporcionar una disminución clínicamente significativa de los síntomas de la enfermedad. Una cantidad “efectiva” apropiada en cualquier caso individual se determina opcionalmente utilizando técnicas, tales como un estudio de escalada de dosis.
Los términos “potenciar” o “que potencia”, tal como se utilizan en el presente documento, significan aumentar o prolongar ya sea la potencia o la duración de un efecto deseado. Por tanto, con respecto a potenciar el efecto de los agentes terapéuticos, el término potenciar se refiere a la capacidad de aumentar o prolongar, ya sea en potencia o duración, el efecto de otros agentes terapéuticos en un sistema. Una “cantidad potenciadora eficaz”, tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a una cantidad adecuada para potenciar el efecto de otro agente terapéutico en un sistema deseado.
El término “combinación farmacéutica”, como se utiliza en el presente documento, significa un producto que resulta de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo e incluye combinaciones tanto fijas como no fijas de los ingredientes activos. El término “combinación fija” significa que los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un coagente, se administran a un paciente simultáneamente en forma de una sola entidad o dosificación. El término “combinación no fija” significa que los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un coagente, se administran a un paciente como entidades separadas, ya sea de forma simultánea, concurrente o secuencial, sin límites de tiempo intermedios específicos, en el que dicha administración proporciona niveles efectivos de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a la terapia de cócteles, por ejemplo, la administración de tres o más principios activos.
Los términos “artículo de fabricación” y “kit” se utilizan como sinónimos.
El término “sujeto” o “paciente” abarca a los mamíferos. Los ejemplos de mamíferos incluyen, pero no se limitan a, cualquier miembro de la clase Mamíferos: humanos, primates no humanos tales como chimpancés y otras especies de simios y monos; animales de granja tales como vacas, caballos, ovejas, cabras, cerdos; animales domésticos tales como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio que incluyen roedores, tales como ratas, ratones y conejillos de india, y similares. En un aspecto, el mamífero es un humano.
Los términos “que trata”, “tratar” o “tratamiento”, como se utilizan en el presente documento, incluyen aliviar, reducir o mejorar al menos un síntoma de una enfermedad o afección, prevenir síntomas adicionales, inhibir la enfermedad o afección, por ejemplo, detener el desarrollo de la enfermedad o afección, aliviar la enfermedad o afección, provocar la regresión de la enfermedad o afección, aliviar una afección causada por la enfermedad o afección, o detener los síntomas de la enfermedad o afección de forma profiláctica y/o terapéutica.
Composiciones farmacéuticas
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se formulan en composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas se formulan de manera convencional utilizando uno o más ingredientes inactivos farmacéuticamente aceptables que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que se utilizan farmacéuticamente. La formulación adecuada depende de la ruta de administración elegida. Un resumen de las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se encuentra, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999).
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se administran solos o en combinación con portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables, en una composición farmacéutica. La administración de los compuestos y composiciones descritos en el presente documento se puede efectuar mediante cualquier método que permita el suministro de los compuestos al sitio de acción. Estos métodos incluyen, aunque no se limitan a, el suministro por vía de rutas enterales (que incluyen las sondas de alimentación oral, gástrica o duodenal, el supositorio rectal y el enema rectal), rutas parenterales (inyección o infusión, incluidas las vías intraarterial, intracardíaca, intradérmica, intraduodenal, intramedular, intramuscular, intraósea, intraperitoneal, intratecal, intravascular, intravenosa, intravítrea, epidural y subcutánea), administración inhalatoria, transdérmica, transmucosa, sublingual, bucal y tópica (que incluye epicutánea, dérmica, enema, gotas para los ojos, gotas para los oídos, intranasal, vaginal), aunque la ruta más adecuada puede depender, por ejemplo, de la afección y trastorno del receptor.
Solo a modo de ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento se pueden administrar localmente en el área que necesita tratamiento, por ejemplo, mediante infusión local durante la cirugía, aplicación tópica tal como cremas o ungüentos, inyección, catéter o implante. La administración también puede ser por inyección directa en el sitio de un tejido u órgano enfermo.
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración oral se presentan como unidades discretas tales como cápsulas, sellos o comprimidos, cada uno de los cuales contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como polvo o gránulos; como solución o suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. En algunas realizaciones, el ingrediente activo se presenta como un bolo, electuario o pasta.
Las composiciones farmacéuticas que se pueden utilizar por vía oral incluyen comprimidos, cápsulas de ajuste a presión fabricadas de gelatina, así como cápsulas blandas selladas fabricadas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Los comprimidos se pueden fabricar por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos en compresión se pueden preparar al comprimir en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma de flujo libre tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con aglutinantes, diluyentes inertes o agentes lubricantes, tensioactivos o dispersantes. Los comprimidos moldeados se pueden fabricar al moldear en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. En algunas realizaciones, los comprimidos están recubiertos o ranurados y se formulan para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo que contienen. Todas las formulaciones para administración oral deben estar en dosificaciones adecuadas para dicha administración. Las cápsulas de ajuste a presión pueden contener los ingredientes activos mezclados con relleno tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En cápsulas blandas, los compuestos activos se pueden disolver o suspender en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. En algunas realizaciones, se agregan estabilizadores. Los núcleos de grageas están provistos de recubrimientos adecuados. Para ello, se pueden utilizar soluciones concentradas de azúcar, que opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y solventes orgánicos o mezclas de solventes adecuados. Se pueden agregar colorantes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de grageas para identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuesto activo.
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se formulan para administración parenteral mediante inyección, por ejemplo, mediante inyección en bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación única, por ejemplo, en ampollas o en contenedores de múltiples dosis, con un conservante agregado. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Las composiciones se pueden presentar en contenedores de dosis única o múltiples dosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y se pueden almacenar en forma de polvo o en un secado por congelación (liofilizado) que solo requiere la adición del portador líquido estéril, para ejemplo, solución salina o agua estéril libre de pirógenos, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporánea se pueden preparar a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles del tipo descrito anteriormente.
Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas (oleosas) de los compuestos activos que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Los solventes o vehículos lipofílicos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores o agentes adecuados que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas.
Las composiciones farmacéuticas también se pueden formular como una preparación de depósito. Dichas formulaciones de acción prolongada se pueden administrar por implantación (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. Por tanto, por ejemplo, los compuestos se pueden formular con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como una sal escasamente soluble.
Para la administración bucal o sublingual, las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos, pastillas, tabletas o geles formulados de manera convencional. dichas composiciones pueden comprender el ingrediente activo en una base aromatizada tal como sacarosa y acacia o tragacanto.
Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar por vía tópica, es decir, mediante administración no sistémica. Esto incluye la aplicación de un compuesto de la presente invención externamente a la epidermis o la cavidad bucal y la instilación de dicho compuesto en el oído, el ojo y la nariz, de modo que el compuesto no entre
significativamente en el torrente sanguíneo. Por el contrario, la administración sistémica se refiere a la administración oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas adecuadas para la penetración a través de la piel hasta el sitio de la inflamación tales como geles, linimentos, lociones, cremas, ungüentos o pastas y gotas adecuadas para la administración en los ojos, oídos o nariz. El ingrediente activo puede comprender, para administración tópica, de 0.001 % a 10 % p/p, por ejemplo de 1 % a 2 % en peso de la formulación.
Las composiciones farmacéuticas para la administración por inhalación se suministran convenientemente desde un insuflador, paquetes presurizados con nebulizador u otros medios convenientes para suministrar un pulverizador de aerosol. Los paquetes presurizados pueden comprender un propelente adecuado tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar al proporcionar una válvula para suministrar una cantidad medida. Alternativamente, para la administración por inhalación o insuflación, las preparaciones farmacéuticas pueden adoptar la forma de una composición de polvo seco, por ejemplo, una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuada, tal como lactosa o almidón. La composición en polvo se puede presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en cápsulas, cartuchos, gelatina o empaques tipo blíster desde los que se puede administrar el polvo con la ayuda de un inhalador o insuflador.
Se debe entender que además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, los compuestos y composiciones descritos en el presente documento pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, aquellos adecuados para administración oral pueden incluir agentes saborizantes.
Métodos de dosificación y regímenes de tratamiento
Las referencias en el presente documento a un método para tratar una enfermedad o afección utilizando un compuesto se deben interpretar como una referencia al compuesto para uso en un método para tratar dicha enfermedad o afección médica.
En una realización, los compuestos divulgados en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se utilizan en la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades o afecciones en un mamífero que se beneficiaría de la modulación de la actividad de la somatostatina. Se divulgan, pero no se reivindican, métodos para tratar cualquiera de las enfermedades o afecciones descritas en el presente documento en un mamífero en necesidad de dicho tratamiento, cuyos métodos implican la administración de composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en cantidades terapéuticamente eficaces para dicho mamífero.
En ciertas realizaciones, las composiciones que contienen los compuestos descritos en el presente documento se administran para tratamientos profilácticos y/o terapéuticos. En ciertas aplicaciones terapéuticas, las composiciones se administran a un paciente que ya padece una enfermedad o afección, en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente al menos uno de los síntomas de la enfermedad o afección. Las cantidades eficaces para este uso dependen de la gravedad y el curso de la enfermedad o afección, terapia previa, el estado de salud del paciente, el peso y la respuesta a los fármacos, y el juicio del médico tratante. Las cantidades terapéuticamente efectivas se determinan opcionalmente mediante métodos que incluyen, pero no se limitan a, un ensayo clínico de escalada de dosis y/o rango de dosis.
En aplicaciones profilácticas, las composiciones que contienen los compuestos descritos en el presente documento se administran a un paciente susceptible o en riesgo de padecer una enfermedad, trastorno o afección particular. Dicha cantidad se define como una “cantidad o dosis profilácticamente eficaz”. En este uso, las cantidades precisas también dependen del estado de salud, peso y similares del paciente. Cuando se utiliza en pacientes, las cantidades efectivas para este uso dependerán de la gravedad y el curso de la enfermedad, trastorno o afección, terapia previa, el estado de salud del paciente y la respuesta a los medicamentos, y el juicio del médico tratante. En un aspecto, los tratamientos profilácticos incluyen administrar a un mamífero, que experimentó previamente al menos un síntoma de la enfermedad que se va a tratar y actualmente está en remisión, una composición farmacéutica que comprende un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para prevenir un retorno de los síntomas de la enfermedad o afección.
En determinadas realizaciones en las que la afección del paciente no mejora, según el criterio del médico, la administración de los compuestos se administra de forma crónica, es decir, durante un período de tiempo prolongado, que incluye a lo largo de la vida del paciente con el fin de mejorar o de otro modo controlar o limitar los síntomas de la enfermedad o afección del paciente.
Una vez que se ha producido la mejoría de las condiciones del paciente, se administra una dosis de mantenimiento si es necesario. Posteriormente, en realizaciones específicas, la dosificación o la frecuencia de administración, o ambas,
se reducen, en función de los síntomas, hasta un nivel en el que se conserva la mejora en la enfermedad, trastorno o afección. En ciertas realizaciones, sin embargo, el paciente requiere un tratamiento intermitente a largo plazo ante cualquier recurrencia de los síntomas.
La cantidad de un agente dado que corresponde a dicha cantidad varía según factores como el compuesto particular, condición de la enfermedad y su gravedad, la identidad (por ejemplo, peso, sexo) del sujeto o anfitrión que necesita tratamiento, pero no obstante se determina de acuerdo con las circunstancias particulares que rodean el caso, que incluyen, por ejemplo, el agente específico que se administra, la ruta de administración, la afección que se trata y el sujeto o anfitrión que se trata.
En general, sin embargo, las dosis empleadas para el tratamiento de humanos adultos están normalmente en el rango de 0.01 mg a 2000 mg por día. En una realización, la dosis deseada se presenta convenientemente en una sola dosis o en dosis divididas administradas simultáneamente o a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis por día.
En una realización, las dosificaciones diarias apropiadas para el compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, descritas en el presente documento son de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 mg/kg por peso corporal. En algunas realizaciones, la dosificación diaria o la cantidad de sustancia activa en la forma de dosificación son menores o mayores que los rangos indicados en el presente documento, en base a una serie de variables con respecto a un régimen de tratamiento individual. En varias realizaciones, las dosis diarias y unitarias se modifican dependiendo de una serie de variables que incluyen, pero no se limitan a, la actividad del compuesto utilizado, la enfermedad o afección que se va a tratar, el modo de administración, los requisitos del sujeto individual, la gravedad de la enfermedad o afección que trata y el juicio del médico.
La toxicidad y la eficacia terapéutica de dichos regímenes terapéuticos se determinan mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales de experimentación, que incluyen, pero no se limitan a, la determinación de la LD50 y la ED50. La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y se expresa como la relación entre LD50 y ED50. En ciertas realizaciones, los datos obtenidos de ensayos de cultivos celulares y estudios en animales se utilizan para formular el rango de dosificación diaria terapéuticamente efectiva y/o la cantidad de dosificación unitaria terapéuticamente efectiva para uso en mamíferos, que incluyen humanos. En algunas realizaciones, la cantidad de dosificación diaria de los compuestos descritos en el presente documento se encuentra dentro de un rango de concentraciones circulantes que incluyen el ED50 con mínima toxicidad. En ciertas realizaciones, el rango de dosificación diaria y/o la cantidad de dosificación unitaria varía dentro de este rango dependiendo de la forma de dosificación empleada y la ruta de administración utilizada.
En cualquiera de los aspectos anteriormente mencionados hay realizaciones adicionales en las que la cantidad efectiva del compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se: (a) administra sistémicamente al mamífero; y/o (b) administra por vía oral al mamífero; y/o (c) se administra por vía intravenosa al mamífero; y/o (d) administra por inyección al mamífero; y/o (e) administra por vía tópica al mamífero; y/o (f) administra por vía no sistémica o local al mamífero.
En cualquiera de los aspectos anteriormente mencionados hay realizaciones adicionales que comprenden administraciones únicas de la cantidad eficaz del compuesto, que incluyen las realizaciones adicionales en las que (i) el compuesto se administra una vez al día; o (ii) el compuesto se administra al mamífero varias veces en el transcurso de un día.
En cualquiera de los aspectos anteriormente mencionados hay realizaciones adicionales que comprenden administraciones múltiples de la cantidad eficaz del compuesto, que incluyen las realizaciones adicionales en las que (i) el compuesto se administra de forma continua o intermitente: como en una sola dosis; (ii) el tiempo entre múltiples administraciones es cada 6 horas; (iii) el compuesto se administra al mamífero cada 8 horas; (iv) el compuesto se administra al mamífero cada 12 horas; (v) el compuesto se administra al mamífero cada 24 horas. En realizaciones adicionales o alternativas, el método comprende un descanso del fármaco, en el que la administración del compuesto se suspende temporalmente o la dosis del compuesto que se administra se reduce temporalmente; al final del descanso del fármaco, se reanuda la dosificación del compuesto. En una realización, la duración del descanso del fármaco varía de 2 días a 1 año.
Tratamientos combinados
En ciertos casos, es apropiado administrar al menos un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más agentes terapéuticos.
En una realización, la eficacia terapéutica de uno de los compuestos descritos en el presente documento se potencia mediante la administración de un adyuvante (es decir, por sí solo, el adyuvante tiene un beneficio terapéutico mínimo, pero en combinación con otro agente terapéutico, se potencia el beneficio terapéutico general para el paciente). O, en algunas realizaciones, el beneficio experimentado por un paciente aumenta mediante la administración de uno de los
compuestos descritos en el presente documento con otro agente (que también incluye un régimen terapéutico) que también tiene un beneficio terapéutico.
En una realización específica, un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministra con un segundo agente terapéutico, en el que el compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el segundo agente terapéutico modulan diferentes aspectos del enfermedad, trastorno o afección que se trata, proporcionando de esta manera un mayor beneficio general que la administración de cualquier agente terapéutico solo.
En cualquier caso, independientemente de la enfermedad, trastorno o afección que se esté tratando, el beneficio general experimentado por el paciente es simplemente una suma de los dos agentes terapéuticos o el paciente experimenta un beneficio sinérgico.
Para las terapias de combinación descritas en el presente documento, las dosificaciones de los compuestos coadministrados varían dependiendo del tipo de cofármaco empleado, del fármaco específico empleado, de la enfermedad o afección que se esté tratando, y así sucesivamente. En las realizaciones adicionales, cuando se coadministra con uno o más agentes terapéuticos, el compuesto proporcionado en el presente documento se administra simultáneamente con uno o más agentes terapéuticos, o secuencialmente.
En las terapias de combinación, los múltiples agentes terapéuticos (uno de los cuales es uno de los compuestos descritos en el presente documento) se administran en cualquier orden o incluso simultáneamente. Si la administración es simultánea, los agentes terapéuticos múltiples se proporcionan, solo a modo de ejemplo, en una sola forma unificada o en formas múltiples (por ejemplo, como una sola píldora o como dos píldoras separadas).
Los compuestos divulgados en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, así como las terapias combinadas, se administran antes, durante o después de la ocurrencia de una enfermedad o afección, y varía el tiempo de administración de la composición que contiene un compuesto. Por lo tanto, en una realización, los compuestos descritos en el presente documento se utilizan como profilácticos y se administran continuamente a sujetos con propensión a desarrollar afecciones o enfermedades para prevenir la aparición de la enfermedad o afección. En otra realización, los compuestos y composiciones se administran a un sujeto durante o tan pronto como sea posible después del inicio de los síntomas. En realizaciones específicas, un compuesto descrito en el presente documento se administra tan pronto como sea posible después de detectar o sospechar la aparición de una enfermedad o afección, y durante el tiempo necesario para el tratamiento de la enfermedad. En algunas realizaciones, la duración requerida para el tratamiento varía y la duración del tratamiento se ajusta para adaptarse a las necesidades específicas de cada sujeto.
Ejemplos
Abreviaturas:
BINAP: (2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo);
DCE: 1,2-dicloroetano;
DCM: diclorometano;
DI: desionizado;
DIEA o DIPEA: diisopropiletilamina;
EtOAc: acetato de etilo;
EtOH: etanol;
equiv: equivalentes, normalmente equivalentes molares;
HATU: hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio;
IPA: alcohol isopropílico;
IPAc: acetato de isopropilo;
MeOAc: acetato de metilo;
NBS: N-bromosuccinimida;
NCS: N-clorosuccinimida;
OPA: ácido ortofosfórico;
PTS: ácido p-toluenosulfónico;
Pd(Anfos)Ch: bis(di-tert-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio(N);
PD2dba3: tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0);
Pd(dppf)Cl2: [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N);
(pinB)2: bis(pinacolato)diboron;
t.amb. o T.Aamb.: temperatura ambiente;
Rt: tiempo de retención;
SFC: cromatografía de fluidos supercríticos;
SST: somatostatina;
SSTR: receptor de somatostatina;
TEA: trimetilamina;
TFA: ácido trifluoroacético;
THF: tetrahidrofurano;
vol: volumen, normalmente utilizado para volumen de reacción o relación de solventes;
Xfos: 2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenilo;
horas: horas;
h o hr: hora.
Los siguientes ejemplos se proporcionan solo con fines ilustrativos y no para limitar el alcance de las reivindicaciones proporcionadas en el presente documento.
Ejemplo 1: Síntesis de 3-Bromo-2-(metoximetoxi)benzonitrilo (Compuesto 2b)
Se agregó lentamente diisoproiletilamina (114 ml, 1.3 equivalentes) a una solución del Compuesto de nitrilo 2 (100 g, 1 equiv) en CH2cl2 (1 l, 10 vol) a 0 °C y se agitó durante 30 min. A continuación, se agregó lentamente éter de clorometil metilo (MOMCl) (46 ml, 1.2 equivalentes) mientras se mantenía la temperatura interna a 0 y 5 °C. Luego, la reacción se dejó calentar a T.Amb. y se agitó durante 4 h, hasta que la TLC mostró que se completó la reacción. La reacción se enfrió a 0 °C y se inactivó con agua DI (300 ml, 3 vol) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH2cl2 (300 ml, 3 vol) y la capa orgánica combinada se lavó con agua y solución salina, se concentró sobre un evaporador rotativo para proporcionar 115 g de producto crudo como un aceite marrón. El producto bruto se purificó en un tapón de SiO2 y se eluyó con acetato de etilo al 10 % y éter de petróleo (20 vol). Solo se recolectó una fracción, se evaporó bajo vacío y se secó a alto vacío para proporcionar 86 g (70 %) del Compuesto 2b como aceite incoloro, que tenía una pureza del 99.96 % (HPLC-Au C).
Ejemplo 2: Síntesis de ácido (3-ciano-2-hidroxifenil)borónico (Compuesto 1a)
Se agregó lentamente una solución de PrMgCl en THF (2 M en THF, 340 ml, 2.2 equivalentes) a una solución del Compuesto 2b (75 g, 1 equiv) en THF (1.12 L, 15 vol) mientras se mantenía la temperatura interna en -5 a 5 °C y se agitó durante 10 min. Luego se agregó borato de triisopropilo (180 ml, 2.5 equivalentes) mientras se mantenía la temperatura interna entre -5 a 3 °C. Después, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h hasta que la TLC mostró que la reacción se había completado. A continuación, la reacción se enfrió a -10 °C y se inactivó mediante la adición lenta de HCl 3 N (620 ml, 6 equivalentes) a -10 °C. La mezcla se agitó durante 3 h a T.Amb. y se extrajo con acetato de etilo (525 ml, 5 vol) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (225 ml, 3 vol). La capa orgánica combinada se lavó sucesivamente con agua DI (3 * 3 vol), solución salina (525 ml, 3 vol) y se concentró bajo vacío para producir el material crudo como un sólido gomoso. El crudo se agitó en éter de petróleo (525 ml, 5 vol) durante 30 min y los sólidos resultantes se filtraron, se lavaron con éter de petróleo (150 ml, 2 vol) y se secaron bajo vacío para producir 35 g (70 %) del Compuesto de ácido borónico 1a como un sólido blancuzco, que tenía era 97.91 % puro (HPLC-AUC).
Ejemplo 3: Síntesis de acetato de 2-Bromo-6-cianofenilo (Compuesto 2c)
Se mezcló 3-bromo-2-fluoro-benzonitrilo (25 g, 1.0 equiv), acetato de potasio (5 equiv) en DMSO (7 vol) y se calentó a 90-95 °C durante 48 h. La IPC mostró 0.38 % de 3-bromo-2-fluoro-benzonitrilo y 96.5 % del Compuesto 2. La mezcla de reacción se enfrió a 25-30 °C y se inactivó con agua purificada (25 vol de agua). Luego se ajustó el pH a 3-4 utilizando una solución de HCl 6N. La mezcla resultante obtenida se diluyó con MTBE (10 vol). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con 10 vol de MTBE. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 vol x 3) y se concentraron a un nivel de 2 vol, se siguieron con DCM (3 vol) y se concentraron hasta 2 vol nuevamente antes de diluirse con DCM (8 vol) para producir una solución cruda del Compuesto 2. Esta solución se utilizó en el proceso posterior sin purificación adicional.
La solución bruta del Compuesto 2 se mezcló con anhídrido acético (1.3 equiv), DMAP (0.1 equiv) a 25-30 °C durante 2 h con agitación. La IPC mostró 0.8 % del Compuesto 2 y 94.8 % del Compuesto 2c. La masa de reacción se diluyó con agua purificada (10 vol), se agitó durante 30 min. Se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con 2 vol de DCM. La capa orgánica combinada se lavó con agua (8 vol x 2). Se agregó carbón vegetal (10 %) a la capa orgánica y se agitó durante 1 h antes de filtrar a través de un lecho de celita. Luego, el filtrado se concentró a un nivel de 2 vol, se siguió con 3 vol y 2 vol de n-heptano posteriormente antes de enfriar a T.Amb. y se agitó durante 1 h a 5 10 °C. El producto se aisló a través filtración como sólido (25.5 g, 85 % de rendimiento en dos etapas, pureza HPLC 96.8 %).
Ejemplo 4: Síntesis alternativa de feniltrifluoroborato de 2-hidroxi-3-ciano-potasio (Compuesto 1c)
El Compuesto 2c (20 g, 1.0 equiv) se mezcló con KOAc (3.0 equiv), bis(pinacolato)diboro (1.2 equiv) en 2-metil-THF. La mezcla se agitó y se desgasificó con burbujeo de N2 antes de la adición de Pd(dppf)Cl2^ DCM (0.025 equivalentes). La mezcla resultante se calentó a 80-85 °C durante 16 h. La IPC mostró 0.3 % de material de partida y 92 % del Compuesto 1b. La mezcla de reacción se enfrió a 25-30 °C y se filtró a través de una almohadilla de celita. La almohadilla de celita se lavó con MTBE (5 vol). El filtrado combinado se concentró a 2 vol y se siguió con MTBE a 2 vol. La solución resultante se diluyó con MTBE (10 vol) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La suspensión se filtró de nuevo a través de una almohadilla de celita y la almohadilla de celita se enjuagó con MTBE. El filtrado combinado se lavó con agua (500 ml, 5 vol). La capa acuosa se extrajo con MTBE. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de N-acetil-L-cisteína al 5 % dos veces (cada vez 300 ml, 3 vol) y agua (300 ml, 3 vol). Luego se separó la capa orgánica, se trató con carbón vegetal activo al 10 %, se filtró a través de una almohadilla de celita. La almohadilla de celita se enjuagó con MTBE. El filtrado combinado se concentró a un nivel de 2 vol, se siguió con metanol dos veces ( 2x 4 vol) hasta 3 vol y se enfrió a temperatura ambiente antes de utilizarlo en la siguiente etapa.
Se agregó solución del Compuesto 1b con KHF2 (5.0 equiv), agua purificada (2.6 vol) y MeOH (1 vol) antes de calentar a 65 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con MTBE (15 vol) antes de enfriarse a 10 ± 5 °C. La suspensión resultante se agitó durante 1 h antes de la filtración. El sólido se transfirió al matraz de reacción, se le agregó 20 vol de acetona, se agitó a 25 ± 5 °C durante 1 h, se trató con carbón vegetal vegetal al 10 % y se agitó durante otra 1 h. A continuación, la mezcla de reacción resultante se filtró a través de una almohadilla de celita. El filtrado se concentró a un nivel de 2 vol, se siguió con MTBE (3 vol x 2), se concentró a un nivel de 2 vol y se diluyó con MTBE (4 vol). La suspensión se agitó durante 1 h a 25 ± 5 °C antes de filtrar para obtener el producto deseado Compuesto 1c como un sólido blancuzco (11.5 g, 49.5 %, pureza HPLC 97.8 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 58.2 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 6.80 (m, 1H); RMN 13C (100 MHz, DMSO-de): 161.8, 138.0, 138.0, 130.8, 119.4, 118.0, 96.6.
Ejemplo 5: Síntesis de 6-Bromo-3-cloroquinolin-4-ol (A-II)
Se agregó N-clorosuccinimida (377 g, 1.05 equivalentes) a una suspensión de 6-bromoquinolin-4(1H)-ona (compuesto A-I, 600 g, 1 equiv) en ácido acético (12 L, 20 vol) a T.Amb. Luego, la reacción se calentó a 50 °C y se agitó durante 8 h. La reacción se enfrió a 20 °C, se filtró, se lavó sucesivamente con AcOH (1.8 l, 3 vol), agua (2.4 l, 4 vol) y MTBE (1.2 l, 2 vol) y se secó bajo vacío sobre un filtro para producir el Compuesto A-II crudo. El material crudo se agitó en MTBE (7.2 l, 12 vol) durante 2 h, se filtró, se lavó con MTBE (0.6 l, 1 vol) y se secó bajo vacío para proporcionar 541 g (78 %) del compuesto A-II como un sólido blancuzco, que se determinó tenía una pureza del 97.35 % (HPLC-AUC).
Ejemplo 6: Síntesis de 4,6-Dibromo-3-cloroquinolina (A-III)
Se agregó lentamente tribromuro de fósforo (317 ml, 1.6 equivalentes) a una solución de A-II (540 g, 1 equiv) en DMF (7 L, 13 vol) a 0-5 °C. La reacción se dejó calentar a T.Amb. y se agitó durante 4 h. La reacción se enfrió a 0 °C y se inactivó mediante solución acuosa sat. de NaHCO3 a pH~8 (10.8 L, 20 vol) y se diluyó con agua (5.4 l, 10 vol). La mezcla se agitó durante 2 h a T.Amb. y los sólidos se filtraron, se lavaron con agua (2.7 l, 5 vol) y se secaron bajo vacío sobre el filtro. La torta húmeda se suspendió en agua (5.4 l, 10 vol) durante 2 h y se filtró, se lavó con agua (980 ml, 2 vol) y se secó sobre el filtro bajo vacío para producir el compuesto A-III crudo como un sólido. El material crudo se agitó en MTBE (2.7 l, 5 vol) durante 2 h, se filtró, se lavó con MTBE (980 ml, 2 vol) y se secó bajo vacío para proporcionar 434 g (65 %) del compuesto A-III como un sólido blancuzco, que se determinó tenía una pureza del 97.95 % (HPLC-AUC).
Ejemplo 7: Síntesis de (1-(6-bromo-3-doroquinolin-4-il)doropiperidin-4-il)carbamato de tert-butilo (A-IV)
Se agregaron diisopropiletilamina (932 ml, 4 equiv) y 4-(N-Boc-amino)piperidina (430 g, 1.6 equiv) sucesivamente a una solución del Compuesto A-III (430 g, 1 equiv) en DMSO (4.3 l, 10 vol) a T.amb. A continuación, la suspensión se calentó a 140 °C y se agitó durante 3 h. La reacción se dejó enfriar a T.Amb., se diluyó con agua (12.9 l, 30 vol) y se agitó durante 2 h. Los sólidos resultantes se filtraron y secaron sobre un filtro. La torta húmeda se disolvió en DCM (3 l, 7 vol) y la capa acuosa se extrajo con DCM (860 ml, 2 vol). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x 2.1 l, 5 vol cada uno), solución salina (2.1 l, 5 vol) y se secó bajo vacío para proporcionar el Compuesto A-IV crudo como un sólido. El material crudo se agitó en MTBE (2.21 l, 5 vol) durante 1 h, se filtró, se lavó con MTBE (860 ml, 2 vol) y se secó bajo vacío para proporcionar 412 g (70 %) del Compuesto A-IV como un sólido blancuzco, que se determinó era 98.26 % (HPLC-AUC).
Ejemplo 8: Síntesis alternativa de (1-(6-bromo-3-cloroquinolin-4-il)piperidin-4-il)carbamato de tert-butilo (A-IV)
Una mezcla de 6-bromo-4-cloro-quinolina (25 g, 1.0 equiv), DMF (6.0 vol), 4-(tert-butoxicarbonilamino)piperidina (2.0 equiv), K2CO3 (2.5 equiv), se agitó y se calentó a 105 °C durante 16 h. La reacción se monitorizó mediante IPC-HPLC y mostró un 93.5 % del Compuesto 4 y un 0.12 % del Compuesto 3. Luego, la mezcla de reacción se enfrió a 25-30 °C, se agregó agua purificada (30 vol) y se agitó durante 2 h. El sólido se filtró y se lavó con agua purificada. El sólido crudo se suspendió con n-heptano (5 vol), se filtró y lavó con n-heptano (2 vol). El sólido se secó a 55 °C proporcionando el producto deseado Compuesto 4 (35.3 g, 84 % de rendimiento). r Mn 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8.69 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 3.44 (m, 3H), 2.87 (m, 2H), 1.94 (d, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
Se mezclaron el Compuesto 4 (25 g, 1 equiv), DIPA (0.078 equiv), NCS (1.5 equiv), tolueno (10 vol) y se calentaron a 70 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a un nivel de 3 vol a 45 ± 5 °C, se enfrió a t.amb., se diluyó con MTBE (10 vol), se lavó con agua purificada (10 vol). Después de la separación de las capas, la capa acuosa se extrajo con MTBE (5.0 vol). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua purificada dos veces ( 2 x 5 vol) seguido por solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se concentró a un nivel de 2 vol, se siguió con MTBE dos veces (2x2 vol). Luego se enfrió y se le agregó MTBE (1 vol) antes de calentar a 50 ± 5 °C y se agitó durante 1 hora. La suspensión resultante se enfrió a 5 ± 5 °C y se agitó durante 1 h. El sólido se recolectó por filtración y se lavó con MTBE preenfriado (1 vol). El sólido anterior se tomó en MTBE (2 vol) y se calentó a 55 ± 5 °C nuevamente, se agitó durante 1 hora, se enfrió a 5 ± 5 °C y se agitó durante otra hora. El sólido se recolectó por filtración y se lavó con MTBE enfriado previamente (1 vol). El sólido recolectado se secó bajo presión reducida a 45 ± 5 °C durante 8 h para proporcionar el producto Compuesto A-IV con 98.9 % de pureza de HPLC y un rendimiento aislado del 66 % (18 g). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88.65 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.37 (d, 2H), 2.14 (d, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
Ejemplo 9: Síntesis de (1-(6-(3-ciano-2-hidroxifenil)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il)piperidin-4-il)carbamato de tertbutilo (A-VI)
Se cargaron quinolina A IV (350 g, 1 equiv), ácido (3-ciano-2-hidroxifenil)borónico (Compuesto 1a) (155 g, 1.2 equivalentes), y K2CO3 (438 g, 4 equiv) en el matraz de fondo redondo. Se agregaron al matraz 1,4-dioxano (3.5 l, 10 vol) y agua DI (350 ml, 1 vol) y la mezcla de reacción resultante se desgasificó con argón durante 30 min. Se agregó PdC¡2(dppf)^CH2cl2 (32.5 g, 0.05 equiv.) a la reacción bajo argón y la mezcla se desgasificó durante 10 min adicionales. La reacción se agitó a 80-85 °C y se controló por TLC y HPLC. Después de completar la reacción (6 h), se dejó enfriar a 25-30 °C y se agregó ácido 3,5-difluorofenilborónico (346 g, 3 equivalentes) a la mezcla de reacción que luego se desgasificó con argón durante 10 min. Se agregó PdCl2(amphos) (25.9 g, 0.05 equiv) al matraz bajo atmósfera de argón y la mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min adicionales. Luego, la reacción se calentó a 90-100 °C y se agitó durante 19 h (se monitorizó mediante TLC y HPLC). La HPLC mostró 82.04 % del Compuesto A-VI junto con 1.95 % del Compuesto A-V sin reaccionar y 0.94 % de otra impureza a los 8.2 min. La reacción se dejó enfriar a 25 30 °C y se filtró a través de una capa de Celite y se lavó con acetato de etilo (1350 ml, 3 vol). El filtrado se concentró bajo vacío hasta que quedó ~10 % de solvente y el residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (6.3 l, 18 vol), se lavó con agua (2 * 3.5 l, 10 vol cada uno), solución salina (3.5 l, 10 vol), y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La capa orgánica se concentró bajo vacío hasta sequedad y luego se suspendió en acetato de etilo (2.1 l, 6 vol) durante 4 h a T.Amb. (después de 2.5 h de agitación a T.Amb., se observó la formación de sólidos libres). Los sólidos libres resultantes se filtraron, se lavaron con acetato de etilo (700 ml, 2 vol) y se secaron bajo vacío hasta peso constante para proporcionar 200 g (45 %) del Compuesto A-VI como un sólido blancuzco, que era 98.4 % puro (HPLC -AUC) con aprox. 3500 ppm de trazas de paladio.
Ejemplo 10: Síntesis alternativa de (1-(6-(3-ciano-2-hidroxifenil)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il)piperidin-4-il)carbamato de tert-butilo (A-VI)
Se agregaron el Compuesto A IV (25.0 g, 1 equivalente), Compuesto 1c (1.2 equivalente), K2CO3 (3.0 equiv), 1.4-dioxano (9 vol) y agua purificada (0.75 vol) al matraz de reacción. La mezcla se desgasificó con burbujeo de N2 antes de la adición de Pd (PPh3)4 (0.017 equivalentes). Luego, la mezcla de reacción se calentó a 80-85 °C durante 12 h. La IPC a las 12 h mostró <1 % del Compuesto A IV. Luego, se agregó ácido 3,5 difluorofenilborónico (2.0 equiv), Pd (amphos)Cl2 (0.03 equiv) y la mezcla de reacción se desgasificó de nuevo antes de calentar hasta 90-95 °C durante 6 h. La IPC mostró <2 % del Compuesto A-V restante. Se aíslo una muestra del Compuesto A-V puro y se caracterizó por RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 88.63 (s, 1H), 8.27 (bs, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.53 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 6.99 ( d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.77 (bs, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.65 (m, 2H)), 1.39 (s, 9H).
Tratamiento y eliminación de Pd: La mezcla de reacción se enfrió a 25-30 °C, se filtró a través de una almohadilla de celita. La almohadilla de celita se lavó con IPAc (2.0 vol). El filtrado se combinó, se concentró a 3 vol, se siguió con IPAc (5 vol) dos veces a 4 vol. La solución resultante se diluyó con IPAc (8 vol) y se lavó con agua (2x10 vol). La capa orgánica se separó y se lavó con N-acetil L-cisteína al 1 % (2 x 10 vol) antes de concentrar a 6 vol. La suspensión resultante se agitó a reflujo durante 2 h y se enfrió a temperatura ambiente. La suspensión se enfrío adicionalmente a 10 ± 5 °C, se agitó durante 2 horas y se filtró. La torta del filtro se lavó con 1 vol de IPAc y se secó para proporcionar el producto crudo deseado como un sólido de color amarillo pálido.
El sólido bruto aislado del Compuesto A-VI se disolvió en 2-metilTHF (15 vol), se agregó SILIAMET S THIOL (0.25 % p/p) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La suspensión se filtró a través de lecho de celita, se lavó con 2-metilTHF (2 vol). El proceso anterior se repitió de nuevo. El filtrado final se concentró a 2 vol, se siguió con n-heptano dos veces ( 2 x 3 vol). La suspensión resultante se filtró. El sólido se secó bajo vacío a 45 ± 5 °C para proporcionar el Compuesto A-VI purificado como sólido (96 % de pureza por HPLC con un nivel de Pd de 13 ppm).
Ejemplo 11: Purificación adicional de A-VI
El Compuesto A-VI (200 g, 98.40 % puro) se tomó en IPAc (1 l, 5 vol) y se calentó a reflujo durante 1 h. Luego, la mezcla se dejó enfriar a T.Amb. y luego se enfrió a 15 °C, se filtró, se lavó con IPAc (600 ml, 3 vol) y se secó para proporcionar 170 g del Compuesto A-VI como un sólido blancuzco, que era 98.71 % puro (HPLC-AUC) con aprox. 50 ppm de trazas de paladio.
Ejemplo 12: Eliminación de paladio residual de A-VI
El Compuesto A-VI (150 g, 98.71 % puro) se disolvió en THF (3.4 l, 20 vol). Se agregó Si-Tiol (240 g) y la solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite, se lavó con THF (510 ml, 3 vol) y se concentró bajo vacío para proporcionar un sólido. El sólido crudo luego se diluyó con IPAc (1 l, 5 vol) y la lechada se calentó a reflujo durante 2 h. Luego, la mezcla se dejó enfriar a T.Amb., luego se enfrió a 15 °C, se filtró, se lavó con IPAc (510 ml, 3 vol) y se secó para producir 150 g del Compuesto A-VI como un sólido blancuzco, que era 100 % puro (HPLC-AUC) sin paladio residual detectable.
Ejemplo 13: 3-(4-(4-Amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenM)-guinolin-6-il)-2-hidroxi-benzonitrilo, sal di-HCl (Compuesto A- 2HCl)
Una suspensión del Compuesto A-VI (150 g, 269.5 mmol) en HCl-IPA 6 M (1.45 l, 10 vol) se agitó a T.Amb. durante 4 h. La TLC mostró una reacción completa (se observó una suspensión espesa). La reacción se diluyó con MTBE (2.17 l, 15 vol), se agitó durante 2 h y los sólidos resultantes se filtraron, se lavaron con MTBE (290 ml, 2 vol) y se secaron bajo vacío para proporcionar 130 g (91 %) de sal del Compuesto A-2HCl como un sólido amarillo pálido, que era 100 % puro (HPLC-AUC), sin paladio residual detectable. La titulación de cloruro mostró 15.8 % en peso de cloruro.
Ejemplo 14: 3-(4-(4-Amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-quinolin-6-il)-2-hidroxi-benzonitrilo, sal HCl (Compuesto A-HCl)
Se agregó una suspensión del Compuesto A-VI (120.0 g) en IPAc (5 vol) con HCl 6 M en acetato de isopropilo (10 vol) a t.amb. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a t.amb. Después de completar la reacción (se encontró que el contenido del Compuesto A-VI era <1.0 % mediante HPLC), la suspensión espesa se diluyó con IPAc (0.6 l, 5 vol), se agitó durante 1 hora y se filtró. La torta del filtro se lavó con IPAc (240.0 ml, 2 vol) y se secó por succión bajo vacío durante 2 h para producir el Compuesto A-2HCl como un sólido amarillo. Rendimiento crudo: 110.0 g (96 %)
La solución del Compuesto A-2HCl (110.0 g) en agua purificada (18 vol) se calentó a 45 ± 5 °C antes se agregó lentamente NH3 ac. (25 %, 2.4 equiv) y se agitó durante 1 hora a 45 ± 5 °C. El pH de la mezcla de reacción final fue 5-5.5. Luego, se agregó lentamente agua purificada (550.0 ml, 5 vol) a la misma temperatura durante 2 h. La suspensión resultante se enfrió a t.amb. y luego a 10 ± 5 °C y se agitó durante 1 h. La mezcla se filtró y se lavó con agua purificada fría (2 vol) (10±5 °C). La torta húmeda se secó por succión durante una hora y se secó a 55 ± 5 °C durante 24 h bajo vacío para producir el Compuesto A-HCl como un sólido de color amarillo brillante a dorado (88.0 g, 83 % de rendimiento aislado con 99.4 % de pureza por HPLC).
Ejemplo 15: Preparación del Compuesto A-HCl a partir del Compuesto A-2HCl
Una suspensión del Compuesto A-2HCl (118 g) en agua DI (2.4 l, 20 vol) se agitó a 40-45 °C. Se agregó lentamente amoníaco acuoso (25 %, 35.4 ml, 0.3 ml/g) a la suspensión caliente para ajustar el pH ~5-6 y se agitó durante 1 h. Se
agregó agua DI (590 ml, 5 vol) a la misma temperatura durante 2 h y la suspensión se dejó enfriar a 25 °C, luego se enfrió más a 5-10 °C utilizando agua helada. Luego, los sólidos libres se filtraron y lavaron con agua DI (3 * 500 ml). La torta húmeda se secó en un horno de vacío a 55 °C durante 18 h para obtener un peso constante de 101 g (92 %) de Compuesto A-HCl como un polvo de color amarillo pálido, que era 100 % puro (HPLC-AUC), sin paladio residual detectable. La titulación de cloruro mostró 8.1 % en peso de cloruro.
Ejemplo 16: Preparación alternativa del compuesto A-HCl a partir del compuesto A-2HCl
Una suspensión del Compuesto A-2HCl (2.1 g) en IPA: agua 1:1 (10 ml, 5 vol) se agitó a 45 °C. Se agregó lentamente hidróxido de amonio concentrado (28-30 %, 0.8 equiv.) y la suspensión caliente se agitó durante 1 h. Se agregó agua DI (20 ml, 10 vol) a la misma temperatura durante 2 h y la suspensión se enfrió a 10 °C durante 2 h. A continuación, la lechada fluida resultante se filtró y se lavó con IPA:agua 15:85 (2 x 3 vol). La torta húmeda se secó bajo vacío a 45 °C durante 18 h para proporcionar un peso constante de 1.42 g (78 %) del Compuesto A-HCl como un polvo amarillo pálido. La titulación de cloruro mostró 8.0 % en peso de cloruro.
Ejemplo 17: Preparación alternativa del Compuesto A-HCl a partir del Compuesto A-2HCl, sin el uso de una base
Compuesto A-2HCI Compuesto A-HCl
Aproximadamente 80 mg de la sal del Compuesto A-2HCl se disolvió en varios solventes (vease la tabla a continuación). Las reacciones se calentaron a 50 °C durante 30 minutos, se enfriaron durante 2 h a T.Amb., se mantuvieron a T.Amb. durante 1 h, luego los sólidos se filtraron y se secaron bajo vacío a 50 °C. El solvente se evaporó para producir el Compuesto A-HCl y se evaluó el patrón de XRPD resultante. Cada sistema de solvente, excepto acetato de metilo:agua 9:1, dio como resultado el patrón de XRPD como en la Figura 1.
Ejemplo 18: Preparación del Compuesto A a partir del Compuesto A-2HCl
Aproximadamente 1.2 g de Compuesto A-2HCI se suspendió en 15 volúmenes de bicarbonato de sodio sat. durante 30 minutos. El sólido se filtró y se secó a 40-45 °C bajo vacío para producir 730 mg (77 %) del Compuesto A como base libre.
Ejemplo 19: Preparación del Compuesto A-HCl a partir del Compuesto A
Aproximadamente 17 mg del Compuesto A, base libre, se disolvió en varios solventes (500 ul cada uno, véase la tabla a continuación) seguido por la adición de 1.0 equivalentes de solución de HCl 3M/IPA. Los sólidos se filtraron para producir el Compuesto A-HCl y se evaluó el patrón de XRPD resultante. Cada solvente, excepto MTBE, dio como resultado el patrón XRPD como en la Figura 1.
Ejemplo 20. Difracción de rayos X en polvo (XRPD)
La difracción de rayos X en polvo se realizó utilizando un Rigaku MiniFlex 600. Las muestras se prepararon en obleas de retorno cero de Si. Un escaneo típico es de 20 de 4 a 30 grados, con un tamaño de etapa de 0.05 grados durante cinco minutos con 40 kV y 15 mA. Los parámetros típicos para XRPD se enumeran a continuación.
Parámetros para el modo de reflexión
Longitud de onda de rayos X Con Ka1, 1.540598 A,
Configuración del tubo de rayos X 40 kV, 15 mA
Condición de hendidura Variable Sistema de hendidura fija
Modo de escaneo Continuo
Rango de escaneo (°2TH) 4 - 30
Tamaño de etapa (°2TH) 0.05
Velocidad de escaneo (°/min) 5
Caracterización del compuesto cristalino A-HCl
El patrón de difracción de rayos X en polvo para el Compuesto A-HCl se muestra en la Figura 1. Este patrón de XRPD muestra una forma cristalina de Compuesto A-HCl. Los picos incluyen los picos enumerados en la siguiente tabla:
Caracterización del Compuesto Cristalino A-2HCI
El patrón de difracción de rayos X en polvo para el Compuesto A-2HCI se muestra en la Figura 4. Este patrón de XRPD muestra una forma cristalina del Compuesto A-2HCl. Los picos incluyen los picos enumerados en la siguiente tabla:
Caracterización del Patrón A del Compuesto A Cristalino
El patrón de difracción de rayos X en polvo para el Patrón A del Compuesto A se muestra en la Figura 7(a). Este patrón de XRPD muestra una forma cristalina del Compuesto A. Los picos incluyen los picos enumerados en la siguiente tabla:
Caracterización del Patrón B del Compuesto A Cristalino
El patrón de difracción de rayos X en polvo para el Patrón B del Compuesto A se muestra en la Figura 7(b). Este patrón de XRPD muestra una forma cristalina del Compuesto A. Los picos incluyen los picos enumerados en la siguiente tabla:
Caracterización del Patrón C del Compuesto A Cristalino
El patrón de difracción de rayos X en polvo para el Patrón C del Compuesto A se muestra en la Figura 7(c). Este patrón de XRPD muestra una forma cristalina del Compuesto A. Los picos incluyen los picos enumerados en la siguiente tabla:
Ejemplo 21. Solubilidad en agua, FaSSGF y FaSSIF
Las formas de sal se suspendieron en agua, Fluido Gástrico Simulado en Estado De Ayuno (FaSSGF) y Fluido Intestinal Simulado en Estado De Ayuno (FaSSIF) a 37 °C durante 2 días. Parte de la lechada se filtró utilizando un
filtro de jeringa de 0.4 uM para recuperar el sobrenadante para medición de la solubilidad y el resto se filtró para recuperar el sólido restante para el análisis de XRPD.
Se desarrolló una curva de calibración para medir la concentración a través de HPLC. Se agregó el Compuesto A a un matraz volumétrico de 100 ml y luego se llenó al volumen con etanol de grado HPLC. La Tabla 3 muestra la concentración de calibración y el AUC correspondiente. Se utilizó un método de gradiente de 30 minutos con el Solvente A como agua con TFA al 0.1 % y el solvente B como metanol:acetonitrilo (1:1).
Tabla 3:
La correlación de calibración se utilizó para medir la solubilidad de las formas de sal. A partir de la solución saturada transparente, se transfirieron 0.1 ml de líquido a un vial de 10 ml y luego se llenó al volumen con metanol. Luego, la solución se inyectó directamente en la HPLC.
Los resultados de los estudios de solubilidad están en Tabla 4.
Tabla 4:
La solubilidad es claramente una función del pH. También se encontró que los compuestos permanecieron como una sal de HCl en FaSSGF que simula el fluido estomacal.
Ejemplo 22: Sorción Dinámica de Vapor (DVS)
La Sorción Dinámica de Vapor (DVS) se realizó utilizando un DVS Intrinsic 1. La muestra se carga en una bandeja de muestra y se suspende de una microbalanza. Una masa de muestra típica para la medición de DVS es de 25 mg. El gas nitrógeno burbujeado a través del agua destilada proporciona la humedad relativa deseada.
Una medición típica incluye las etapas:
1- Equilibrar al 50 % de RH
2- 50 % a 2 %. (50 %, 40 %, 30 %, 20 %, 10 % y 2 %)
a. Mantener un mínimo de 5 minutos y un máximo de 60 minutos en cada humedad. El criterio de aprobación es menos del 0.002 % de cambio
3- 2 % a 95 % (2 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %)
a. Mantener un mínimo de 5 minutos y un máximo de 60 minutos en cada humedad. El criterio de aprobación es menos del 0.002 % de cambio
4- 95 % a 2 % (95 %, 80 %, 70 %, 60 %, 50 %, 40 %, 30 %, 20 %, 10 %, 2 %)
a. Mantener un mínimo de 5 minutos y un máximo de 60 minutos en cada humedad. El criterio de aprobación es menos del 0.002 % de cambio
5- 2 % a 50 % (2 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %)
a. Mantener un mínimo de 5 minutos y un máximo de 60 minutos en cada humedad. El criterio de aprobación es menos del 0.002 % de cambio
Como se indica a continuación, el Compuesto A-HCl absorbió mucha menos humedad que el Compuesto A-2HCl. Compuesto A-HCl
La prueba de la sal mono-HCl del Compuesto A (Compuesto A-HCl) mostró una absorción de agua reversible (~4.5 % p/p) entre 2 y 95 % de RH; y una absorción de agua reversible (~2.3 % p/p) entre 15 y 75 % de RH. El XRPD no cambió después del análisis de DVS (Figura 9).
Compuesto A-2HCl
La prueba de la sal di-HCl de Compuesto A (Compuesto A-2HCl) mostró una absorción de agua reversible (~18 % p/p) entre 2 y 95 % de RH; y una absorción de agua reversible (~9% p/p) entre 15 y 75 % de RH. El XRPD no cambió después del análisis de DVS (Figura 10).
Ejemplo 23: Estudio Térmico del Compuesto A-HCl
La calorimetría diferencial de barrido (DSC) se realizó utilizando un Mettler Toledo DSC3+. Se utilizaron crisoles de aluminio con tapa apretada con pasadores. Las tasas de calentamiento suelen ser de 10 °C por minuto de 30 a 250 °C.
El análisis termogravimétrico (TGA) se realizó utilizando un Mettler Toledo TGA/DSC3+. Se utilizaron crisoles de aluminio con tapa apretada con pasadores. Las tasas de calentamiento suelen ser de 10 °C por minuto de 30 a 250 °C.
Los gases protectores y de purga son nitrógeno (20 - 30 ml/min y 50 - 100 ml/min). Los parámetros típicos para DSC/TGA se enumeran a continuación.
Parámetros
Método Rampa
Tamaño de la muestra 5-10 mg
Velocidad de calentamiento 10.0 °C/min
Rango de temperatura 30 a 250 °C
Compuesto A-HCl
Como se muestra en la Figura 2(a) y Figura 2(b), el Compuesto A-HCl muestra múltiples picos en su termograma. Estos picos se evaluaron utilizando técnicas de análisis térmico y XRPD. El Compuesto A-HCl se calentó a varias temperaturas utilizando TGA/DSC seguido de enfriamiento a temperatura ambiente y análisis utilizando XRPD. El sólido se analizó por valoración de Karl Fischery mostró un 5.9 % de agua en la muestra. Se realizaron los siguientes tratamientos térmicos:
Muestra 1: se calentó la sal a 100 °C y se enfrió a T.Amb. seguido de XRPD;
Muestra 2: se calentó la sal a 150 °C y se enfrió a T.Amb. seguido de XRPD;
Muestra 3: se calentó la sal a 200 °C y se enfrió a T.Amb. seguido de XRPD;
Muestra 4: se calentó la sal a 250 °C y se enfrió a T.Amb. seguido de XRPD; y
Muestra 5: se calentó la sal a 295 °C y se enfrió a T.Amb. seguido de XRPD.
Se observó que el sólido está intacto hasta los 200 °C y funde a los 220 °C, punto en el que el compuesto pierde su integridad química y cristalina. Por lo tanto, los picos por encima de 220 °C no son relevantes.
Dado que el sólido contiene aproximadamente un 5.9 % de agua, el pico endotérmico inicial se debe a la pérdida de agua.
Un termograma DSC para el Compuesto A-2HCl se muestra en la Figura 5(a).
Un termograma TGA para el Compuesto A-2HCl se muestra en la Figura 5(b).
Un termograma DSC para el Patrón C del Compuesto A, la base libre se muestra en la Figura 8(a).
Un termograma TGA para el Patrón C del Compuesto A, la base libre se muestra en la Figura 8(b).
Ejemplo 24: Espectroscopia infrarroja (IR)
Se pesaron 200 mg de bromuro de potasio recién secado y se transfirieron a un mortero y se molieron hasta obtener un polvo fino. A esto, se agregaron 2.0 mg del compuesto de prueba y los sólidos se mezclaron completamente. Se formó una pequeña cantidad del polvo en un gránulo delgado semitransparente. Se utilizó un Shimadzu IR Prestige
21 para adquirir los espectros IR de los compuestos de prueba con 60 escaneos desde 4000 cm-1 hasta 400 cm-1. El aire se utilizó como referencia.
Caracterización de la Forma Cristalina del Compuesto A-HCl
El espectro IR para el Compuesto A-HCl se muestra en la Figura 3. Los picos característicos incluyen picos en: 2223 cm-1, 1620 cm-1, 1595 cm-1, 1457 cm-1, 1238 cm-1, 1220 cm-1, y 1117 cm-1.
Caracterización de la Forma Cristalina del Compuesto A-2HCl
El espectro IR para el Compuesto A-2HCl se muestra en la Figura 6. Los picos característicos incluyen picos en: 2227 cm-1, 1620 cm-1, 1594 cm-1, 1456 cm-1, 1439 cm-1, 1321 cm-1,y1122 cm-1.
Ejemplo 25: Métodos de cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC)
Método A.
Se utilizó un Hitachi HPLC equipado con detector DAD para las pruebas de solubilidad y pureza. La columna de HPLC utilizada fue C185 p 100A, 4.6 mm * 250 mm. Las condiciones cromatográficas fueron como en las siguientes tablas:
Método B.
Se utilizó un HPLC Waters Alliance (o equivalente) equipado con un detector DAD para las pruebas de pureza. La columna de HPLC utilizada fue C18 5 p 110A, 4.6 mm * 250 mm. Las condiciones cromatográficas fueron como en las siguientes tablas:
Ejemplo A-1: Composición farmacéutica parenteral
Para preparar una composición farmacéutica parenteral adecuada para la administración por inyección (subcutánea, intravenosa), se disuelven en agua estéril 1-100 mg de una sal soluble en agua de un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y luego se mezclan. con 10 mL de solución salina estéril al 0.9%. Se agrega opcionalmente un tampón adecuado así como un ácido o una base opcionales para ajustar el pH. La mezcla se incorpora en una forma de unidad de dosificación adecuada para la administración por inyección.
Ejemplo A-2: Solución Oral
Para preparar una composición farmacéutica para suministro oral, se agrega al agua una cantidad suficiente de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (con solubilizadores opcionales, tampones opcionales y excipientes que enmascaran el sabor) para proporcionar una solución de 20 mg/ml. Ejemplo A-3: Comprimido oral
Se prepara un comprimido al mezclar 20-50 % en peso de un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 20-50 % en peso de celulosa microcristalina, 1-10 % en peso de hidroxipropilcelulosa de baja sustitución y 1 -10 % en peso de estearato de magnesio u otros excipientes apropiados. Los comprimidos se preparan por compresión directa. El peso total de los comprimidos se mantiene entre 100 y 500 mg.
Ejemplo A-4: cápsula oral
Para preparar una composición farmacéutica para suministro oral, se mezclan opcionalmente 10-500 mg de un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con almidón u otras mezclas de polvo adecuadas. La mezcla se incorpora a una unidad de dosificación oral, tal como una cápsula de gelatina dura, que es adecuada para la administración oral.
En otra realización, se colocan 10-500 mg de un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cápsula de Tamaño 4 o una cápsula de tamaño 1 (hipromelosa o gelatina dura) y se cierra la cápsula.
Ejemplo A-5: Composición de gel tópico
Para preparar una composición farmacéutica de gel tópica, se mezcla un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con hidroxipropilcelulosa, propilenglicol, miristato de isopropilo y alcohol purificado USP. A continuación, la mezcla de gel resultante se incorpora en recipientes, tales como tubos, que son adecuados para la administración tópica.
Ejemplo B-1: Ensayos SSTR
Ensayo funcional para agonistas de SSTR2
Descripción general: Los cinco subtipos de SSTR son receptores acoplados a proteína G acoplados a Gi (GPCR) que conducen a disminuciones en el AMP cíclico intracelular (cAMP) cuando son activados por un agonista. Por lo tanto, la medición de los niveles de AMPc intracelular se puede utilizar para evaluar si los compuestos de la invención son agonistas de los subtipos de SSTR (John Kelly, Troy Stevens,W. Joseph Thompson, y Roland Seifert, Current Protocols in Pharmacology, 2005,2.2.1-2.2). El ensayo de AMPc intracelular de SSTR2 humano se describe a continuación. Los ensayos humanos SSTR1, 3, 4 y 5 siguen el mismo protocolo de SSTR2.
Protocolo de ensayo cAMP:
Cuatro días antes del ensayo, se sembraron 5000 células de ovario de hámster chino (CHO-K1, ATCC No. CCL-61) que expresan de forma estable el SSTR2 humano en cada pocillo de una placa tratada con cultivo de tejido de 96 pocillos en medio de crecimiento Ham's F12 (ThermoFisher#10-080-CM) suplementado con suero bovino de donante al 10 % (Gemini Bio-Products #100-506), 100 U/ml de penicilina; 100 ug/ml de estreptomicina; L-glutamina 2 mM (Gemini Bio-Products #400-110) y 0.2 mg/ml de higromicina B (GoldBio #31282-04-9). Las células se cultivan a 37 °C, CO2 al 5 %y 95 % de humedad. El día del ensayo, se aspira el medio y las células se tratan con 50 j l de NKH477 1.6 |jM (Sigma n.° N3290) más varias diluciones de compuestos de la invención en tampón de ensayo [1x solución salina equilibrada de Hank (ThermoFisher #SH3058802), HEPES 0.5 mM pH 7.4, albúmina sérica bovina al 0.1 %, 3-isobutil-1-metilxantina 0.2 mM (IBMX, VWR No. 200002-790)]. Las células se incuban durante 20 minutos a 37 °C (la concentración final de los compuestos de la invención suele ser de 0 a 10.000 nM). Las células se tratan con 50 j l de tampón de lisis (kit HRTF cAMP, Cisbio). El lisado se transfiere a placas de 384 pocillos y se agregan anticuerpos de detección y visualización de cAMP y se incuban durante 1-24 horas a temperatura ambiente. La señal fluorescente resuelta en el tiempo se lee con un lector multiplaca Tecan M1000Pro. Las concentraciones de AMPc intracelular se calculan por regresión a una curva estándar y se representan frente a la concentración de los compuestos de la
invención y la EC50 de los compuestos se calculan utilizando métodos estándar. Todas las manipulaciones de datos están en GraphPad Prism v6.
La actividad biológica ilustrativa de los compuestos se demuestra en la siguiente tabla al evaluar la inhibición de las actividades de AMPc a través del SST2R humano, donde A significa < 10 nM; B significa > 10 nM y <100 nM; C significa > 100 nM y <1000 nM; D significa 1000 nM.
Claims (17)
3. El monoclorhidrato de 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-quinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitrilo cristalino, o solvato del mismo, de la reivindicación 2 que tiene:
- un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) con picos a 4.5° 2-Theta, 9.1° 2-Theta, 10.2° 2-Theta, 16.3° 2-Theta, 18.4° 2-Theta, y 19.1° 2-Theta, medidos utilizando radiación Cu Ka1;
- un termograma de Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) con una endoterma que tiene un inicio en 207 °C y un pico en 220 °C, medido con una tasa de calentamiento de 10.0 °C/min;
- un espectro infrarrojo (IR) con picos a 2223 cm-1, 1620 cirr1, 1595 cirr1, 1457 cirr1, 1238 cirr1, 1220 cirr1, y 1117 cirr
- un XRPD sin cambios cuando se calienta hasta 200 °C, tras la exposición a más de 90 % de humedad relativa durante 24 horas, o tras la exposición a 75 % de RH y 40 °C durante una semana, o combinaciones de los mismos; o
- combinaciones de los mismos.
4. El monoclorhidrato de 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-quinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitrilo cristalino, o solvato del mismo, de la reivindicación 2 o reivindicación 3, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) con picos a 4.5° 2-Theta, 9.1° 2-Theta, 10.2° 2-Theta, 16.3° 2-Theta, 18.4° 2-Theta, y 19.1° 2-Theta, medidos utilizando radiación Cu Ka1.
5. El monoclorhidrato de 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-quinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitrilo cristalino, o solvato del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 2-4 - 4 que tiene un termograma de Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) con una endoterma que tiene un inicio en 207 °C y un pico en 220 °C, medido con una tasa de calentamiento de 10.0 °C/min.
6. El monoclorhidrato de 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-quinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitrilo cristalino, o solvato del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 2-5 que tiene un XRPD sin cambios cuando se calienta hasta 200 °C.
7. El monoclorhidrato de 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-quinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitrilo cristalino, o solvato del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 2-6 que tiene un XRPD sin cambios tras la exposición a más de 90 % de humedad relativa durante 24 horas y tras la exposición a 75 % de RH y 40 °C durante una semana.
8. El monoclorhidrato de 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-quinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitrilo cristalino, o solvato del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 2-7 que tiene un espectro infrarrojo (IR) con picos característicos en 2223 cirr1, 1620 cirr1, 1595 cirr1, 1457 cirr1, 1238 cirr1, 1220 cirr1, y 1117 cirr1.
10. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable;
opcionalmente en la que la composición farmacéutica se formula para administración a un mamífero mediante administración oral.
11. La composición farmacéutica de la reivindicación 10 en la que la composición farmacéutica está en la forma de una composición farmacéutica en forma sólida.
12. La composición farmacéutica de la reivindicación 10 o reivindicación 11, en la que la composición farmacéutica está en la forma de un comprimido, una pastilla, o una cápsula.
13. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o la composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 10-12, para uso en el tratamiento de acromegalia o un tumor neuroendocrino, o combinaciones de los mismos.
14. Un método para elaborar monoclorhidrato de 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-quinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitrilo cristalino, o solvato del mismo, que comprende las etapas de:
(a) suspender diclorhidrato de 3-[4-(4-amino-piperidin-1 -il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-quinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitrilo en 5 volúmenes de una mezcla de isopropanol:agua (1:1);
(i) calentar la lechada de (a) a 45 °C;
(ii) agregar 0.5 a 1.2 equivalentes de solución de hidróxido de amonio, solución de bicarbonato de sodio, o solución de hidróxido de sodio a la lechada calentada de la etapa (a)(i) para lograr un pH de 4.0-6.0;
(iii) agregar agua durante 2 horas a la mezcla de la etapa (a)(ii); y
(iv) filtrar la lechada de la etapa (a)(iii) para proporcionar monoclorhidrato de 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-quinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitrilo, o solvato del mismo;
o
(b) agregar un solvente adecuado a 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-quinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitrilo;
(i) agregar 1 equivalente de ácido clorhídrico a la mezcla de solvente y 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5- difluorofenil)-quinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitrilo de (b); y
(ii) filtrar los sólidos resultantes de la etapa (b)(ii) para proporcionar monoclorhidrato de 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-quinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitrilo, o solvato del mismo;
o
(c) agitar el diclorhidrato de 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenM)-quinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitrMo en 20 volúmenes a 50 volúmenes de agua; y
(i) filtrar los sólidos de la etapa (c) para proporcionar monoclorhidrato de 3-[4-(4-amino-piperidin-1 -il)-3-(3,5-difluorofenil)-quinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitrilo, o solvato del mismo;
opcionalmente en el que:
la solución de hidróxido de amonio utilizada en (a)(ii); y
el solvente adecuado en (b) es metanol, etanol, alcohol isopropílico, acetona, acetato de metilo, acetato de etilo, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, agua, o combinaciones de los mismos.
15. Un proceso para la síntesis de monoclorhidrato de 3-[4-(4-amino-piperidin-1 -il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-quinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitrilo:
que comprende las etapas de:
(1) tratar el Compuesto A-VI:
con ácido clorhídrico en un solvente adecuado para proporcionar diclorhidrato de 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-quinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitrilo; y (2) tratar diclorhidrato de 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)-quinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitrilo con amoníaco acuoso para proporcionar monoclorhidrato de 3-[4-(4-aminopiperidin- 1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-quinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitrilo;
opcionalmente en el que el solvente adecuado es alcohol isopropílico, acetato de etilo, o acetato de isopropilo.
16. El proceso de la reivindicación 15, en el que el Compuesto A-VI se prepara al:
(1) hacer reaccionar el Compuesto A-IV:
con el Compuesto 1:
Compuesto ]
en el que,
B es un ácido borónico, éster de bononato, o trifluoroborato;
en la presencia de un catalizador de acoplamiento, una base adecuada, y en un solvente adecuado, para proporcionar el Compuesto A-V:
y
(2) hacer reaccionar el Compuesto A-V con ácido 3,5-difluorofenilborónico:
en la presencia de un catalizador de acoplamiento, una base adecuada, y en un solvente adecuado, para proporcionar el Compuesto A-VI;
opcionalmente en el que:
B es un ácido borónico o trifluoroborato;
el catalizador de acoplamiento de la etapa (1) es un catalizador de paladio;
la base adecuada de la etapa (1) es trietilamina, diisopropiletilamina, 1,2,2,6,6-pentametilpiperidina, tributilamina, bicarbonato de sodio, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, NaOAc, KOAc, Ba(OH)2, Na3PO4 o K3PO4;
el solvente adecuado de la etapa (1) es acetonitrilo, dimetilformamida, etanol, tetrahidrofurano, alcohol isopropílico, 1.4- dioxano, agua, o combinaciones de los mismos.
el catalizador de acoplamiento de la etapa (2) es un catalizador de paladio;
la base adecuada de la etapa (2) es trietilamina, diisopropiletilamina, 1,2,2,6,6-pentametilpiperidina, tributilamina, bicarbonato de sodio, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, NaOAc, KOAc, Ba(OH)2, Na3PO4 o K3PO4; y
el solvente adecuado de la etapa (2) es acetonitrilo, dimetilformamida, etanol, tetrahidrofurano, alcohol isopropílico, 1.4- dioxano, agua, o combinaciones de los mismos.
17. El proceso de la reivindicación 16, en el que el Compuesto A-IV se prepara al:
(1) clorar el Compuesto A-I
con un agente de cloración adecuado en un solvente adecuado para proporcionar el Compuesto A-II
(2) brominar el Compuesto A-II con un agente de brominación adecuado en un solvente adecuado para proporcionar el Compuesto A-III:
y
(3) acoplar 4-(N-Boc amino)piperidina con el Compuesto A-III en la presencia de una base adecuada y en un solvente adecuado para proporcionar el Compuesto A-IV;
o
(i) acoplar 4-(N-Boc amino)piperidina con 6-bromo-4-cloro-quinolina en la presencia de una base adecuada y en un solvente adecuado para proporcionar el Compuesto 4;
y
(ii) clorar el Compuesto 4 con un agente de cloración adecuado en un solvente adecuado para proporcionar el Compuesto A-IV;
opcionalmente en el que:
el agente de cloración de la etapa (1) es N-clorosuccinimida, ácido tricloroisocianúrico, cloruro de sulfurilo, cloro, hipoclorito de sodio, hipoclorito de calcio, ácido hipocloroso, o 2,3,4,5,6,6-hexacloro-2,4-ciclohexadien- 1-ona; y
el solvente adecuado de la etapa (1) es ácido acético, agua, etanol, metanol, tolueno, diclorometano, tetrahidrofurano, dioxano, o N,N-dimetilformamida.
el agente de brominación de la etapa (2) es tribromuro de fósforo, oxibromuro de fósforo, ácido bromhídrico, bromo, o dibromotrifenilfosforano;
el solvente adecuado de la etapa (2) es acetonitrilo, agua, etanol, isopropanol, diclorometano, tolueno, N,N-dimetilformamida, ácido acético, o acetona.
la base adecuada de la etapa (3) es trietilamina, diisopropiletilamina, 1,8-diazabicicloundec-7-eno, 1,2,2,6,6 pentametilpiperidina, tributilamina, bicarbonato de sodio, Na2CO3, K2CO3, o Cs2CO3; y
el solvente adecuado de la etapa (3) es N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dioxano, tetrahidrofurano, tolueno, acetonitrilo, etanol, o isopropanol; y/o el agente de cloración de la etapa (ii) es N-clorosuccinimida, ácido tricloroisocianúrico, cloruro de sulfurilo, cloro, hipoclorito de sodio, hipoclorito de calcio, ácido hipocloroso, o 2,3,4,5,6,6-hexacloro-2,4-ciclohexadien-1-ona; y el solvente adecuado de la etapa (ii) es ácido acético, agua, etanol, metanol, tolueno, diclorometano, tetrahidrofurano, dioxano, o N,N-dimetilformamida.
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