UA127355C2 - Спосіб отримання модуляторів соматостатину - Google Patents

Спосіб отримання модуляторів соматостатину Download PDF

Info

Publication number
UA127355C2
UA127355C2 UAA202004625A UAA202004625A UA127355C2 UA 127355 C2 UA127355 C2 UA 127355C2 UA A202004625 A UAA202004625 A UA A202004625A UA A202004625 A UAA202004625 A UA A202004625A UA 127355 C2 UA127355 C2 UA 127355C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
stage
acceptable
difluorophenyl
hydroxybenzonitrile
Prior art date
Application number
UAA202004625A
Other languages
English (en)
Inventor
Джаячандра П. Редді
Джаячандра П. Редди
Махмуд Мірмехрабі
Махмуд Мирмехраби
Мадхукар Кота
Уттам Даш
Цзянь ЧЖАО
Юньфей Чжу
Original Assignee
Крінетікс Фармацеутикалс, Інк.
Кринетикс Фармацеутикалс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Крінетікс Фармацеутикалс, Інк., Кринетикс Фармацеутикалс, Инк. filed Critical Крінетікс Фармацеутикалс, Інк.
Publication of UA127355C2 publication Critical patent/UA127355C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Eye Examination Apparatus (AREA)
  • Optical Communication System (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

В даному документі описані сполуки, які являють собою модулятори соматостатину, способи отримання таких сполук, фармацевтичні композиції і лікарські препарати, які містять такі сполуки, а також способи застосування таких сполук при лікуванні станів, захворювань або порушень, для яких була б ефективною модуляція активності соматостатину.

Description

Споріднені заявки
Дана заявка просить пріоритет відповідно до попередньої заявки на патент США Мо 62/618538, поданої 17 січня 2018 р., яка включена в даний документ шляхом посилання у всій своїй повноті.
Область техніки, до якої відноситься даний винахід
В даному документі описані сполуки, які є модуляторами соматостатину, способи отримання таких сполук, фармацевтичні композиції і лікарські препарати, які містять такі сполуки, а також способи застосування таких сполук при лікуванні станів, захворювань або порушень, для яких була б ефективною модуляція активності соматостатину.
Попередній рівень техніки даного винаходу
Соматостатин являє собою пептидний гормон, який регулює ендокринну систему і впливає на нейропередачу і клітинну проліферацію шляхом взаємодії з рецепторами соматостатину, сполученими з О-білком, і інгібування вивільнення багаточисельних вторинних гормонів. Шість підтипів білків-рецепторів соматостатину були ідентифіковані (55ТК1, 55ТІК2а, 55ТК2Б,
З5ІКЗ, 5514, 5ЗІК5) і кодуються п'ятьма різними генами рецепторів соматостатину.
Модуляція певного підтипу рецептора соматостатину або їх комбінації є перспективною для лікування станів, захворювань або порушень, для яких була б корисною модуляція активності соматостатину.
Коротке розкриття даного винаходу
Згідно з одним аспектом в даному винаході описана сполука 3-(4-(4-амінопіперидин-1-іл)-3- (3,5-дифторфеніл)-хінолін-б-іл|-2-гідроксибензонітрилу моногідрохлорид або її сольват наступної структури:
МН»: НС
С чоЗзоа
Ме і й: Е он М
Згідно з іншим аспектом в даному винаході описаний кристалічний 3-(4-(4-амінопіперидин-1- іл)-3-(3,5-дифторфеніл)-хінолін-б-іл|-2-гідроксибензонітрилу моногідрохлорид або його сольват.
Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічний 3-(4-(4-амінопіперидин-1-іл)-3-(3,5- дифторфеніл)-хінолін-б-іл|-2-гідроксибензонітрилу моногідрохлорид або його сольват характеризується: порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО) з піками при 4,5" 2-
Тета, 9,17 2-Тета, 10,27 2-Тета, 16,37 2-Тета, 18,47 2-Тета та 19,17 2-Тета; порошковою
Зо рентгенівською дифрактограмою (ХКРО), яка по суті є такою ж, як показано на фіг. 1; термограмою диференціальної скануючої калориметрії (050) з ендотермою, яка починається при приблизно 207 "С і має пік при приблизно 220 "С; термограмою диференціальної скануючої калориметрії (0502), яка по суті є такою ж, як показано на фіг. 2(а); термограмою термогравіметричного аналізу (ТА), яка по суті є такою ж, як показано на фіг. 2(Б); інфрачервоним спектром (ІК) з піками при 2223 см", 1620 см", 1595 см", 1457 см", 1238 см", 1220 см" та 1117 см"; інфрачервоним спектром (ІК), який по суті є таким же, як показано на фіг. 3; незмінною ХКРО при нагріванні до приблизно 200 "С, при впливі більш ніж 90 95 відносної вологості протягом приблизно 24 годин або при впливі приблизно 75 95 КН і 40 "С протягом одного тижня або їх комбінації; або їх комбінаціями.
Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічний 3-(4-(4-амінопіперидин-1-іл)-3-(3,5- дифторфеніл)-хінолін-6-іл|-2-гідроксибензонітрилу моногідрохлорид або його сольват характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО) з піками при 4,5" 2-
Тета, 9,17 2-Тета, 10,27 2-Тета, 16,37 2-Тета, 18,47 2-Тета та 19,17 2-Тета. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічний 3-(4-(4-амінопіперидин-1-іл)-3-(3,5-дифторфеніл)-хінолін-6б- іл|-2-гідроксибензонітрилу моногідрохлорид або його сольват характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, яка додатково включає піки при 20,77 2-Тета, 23,3" 2-Тета, 23,47 2-Тета, 23,67 2-Тета, 27,17 2-Тета та 28,07 2-Тета. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічний 3-(4-(4-амінопіперидин-1-іл)-3-(3,5-дифторфеніл)-хінолін-б-іл|-2- гідроксибензонітрилу моногідрохлорид або його сольват характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО), яка по суті є такою ж, як показано на фіг. 1. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічний 3-(4-(4-амінопіперидин-1-іл)-3-(3,5-дифторфеніл)- хінолін-б-іл|-2-гідроксибензонітрилу моногідрохлорид або його сольват характеризується термограмою диференціальної скануючої калориметрії (050) з ендотермою, яка починається при приблизно 207 "С і має пік при приблизно 220 "С. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічний 3-(4-(4-амінопіперидин-1-іл)-3-(3,5-дифторфеніл)-хінолін-б-іл|-2- гідроксибензонітрилу моногідрохлорид або його сольват характеризується термограмою диференціальної скануючої калориметрії (0550), яка по суті є такою ж, як показано на фіг. 2(а).
Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічний 3-(4-(4-амінопіперидин-1-іл)-3-(3,5- дифторфеніл)-хінолін-6-іл|-2-гідроксибензонітрилу моногідрохлорид або його сольват характеризується незмінною ХКРО при нагріванні до приблизно 200 "С. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічний 3-(4-(4-амінопіперидин-1-іл)-3-(3,5-дифторфеніл)-хінолін-6б- ілІ-а-гідроксибензонітрилу моногідрохлорид або його сольват характеризується незмінною
ХАКРО при впливі більш ніж 90 95 відносної вологості протягом 24 годин і при впливі до приблизно 75 95 КН і 40 "С протягом одного тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічний 3-(4-(4-амінопіперидин-1-іл)-3-(3,5-дифторфеніл)-хінолін-б-іл|-2- гідроксибензонітрилу моногідрохлорид або його сольват характеризується інфрачервоним спектром (ІК) з характеристичними піками при 2223 см", 1620 см", 1595 см", 1457 см", 1238 см: 1,.1220 см" та 1117 см". Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічний 3-(4-(4- амінопіперидин-1-іл)-3-(3,5-дифторфеніл)-хінолін-б-іл|-2-гідроксибензонітрилу моногідрохлорид або його сольват характеризується інфрачервоним спектром (ІК), який по суті є таким же, що й
ІК спектр, показаний на фіг. 3.
Згідно з іншим аспектом, описаним в даному винаході, представлена фармацевтична композиція, яка містить кристалічний 3-(4-(4-амінопіперидин-1-іл)-3-(3,5-дифторфеніл)-хінолін-6б- іл|І-а-гідроксибензонітрилу моногідрохлорид або його осольват і щонайменше один фармацевтично прийнятний допоміжний засіб. Згідно з деякими варіантами здійснення фармацевтична композиція складена для введення ссавцю пероральним введенням. Згідно з деякими варіантами здійснення фармацевтична композиція знаходиться в формі фармацевтичної композиції в твердому вигляді. Згідно з деякими варіантами здійснення фармацевтична композиція знаходиться в формі таблетки, пілюлі або капсули.
Згідно з іншим аспектом, описаним в даному винаході, представлений спосіб отримання кристалічного 3-(4-(4-амінопіперидин-1-іл)-3-(3,5-дифторфеніл)-хінолін-6-іл|-2- гідроксибензонітрилу моногідрохлориду або його сольвату, який включає стадії, на яких:
Зо (а) переводять у завись 3-(4-(4-амінопіперидин-1-іл)-3-(3,5-дифторфеніл)-хінолін-6-іл|-2- гідроксибензонітрилу дигідрохлорид в 5 об'ємах суміші ізопропанолу:води (11); (ї) нагрівають завись з (а) до приблизно 45 "С; (і) додають від приблизно 0,5 до приблизно 1,2 еквівалентів розчину гідроксиду амонію, розчину бікарбонату натрію або розчину гідроксиду натрію в нагріту завись стадії (аХ(і) з отриманням значення рН приблизно 4,0-6,0; (ії) додають воду протягом приблизно 2 годин до суміші стадії (ах); і (ім) фільтрують завись стадії (аХ(ії) з отриманням 3-І(4-(4-амінопіперидин-1-іл)-3-(3,5- дифторфеніл)-хінолін-6б-іл|-2-гідроксибензонітрилу моногідрохлориду або його сольвату; або (б) додають придатний розчинник до 3-(4-(4-амінопіперидин-1-іл)-3-(3,5-дифторфеніл)- хінолін-б-ілІ|-2-гідроксибензонітрилу; () додають приблизно 1 еквівалент соляної кислоти до суміші розичнника і 3-(4-(4- амінопіперидин-1-іл)-3-(3,5-дифторфеніл)-хінолін-б-іл|-2-гідроксибензонітрилу (Б); і (ії) фільтрують тверді речовини, отримані на стадії (Б)(і), з отриманням 3-(4-(4- амінопіперидин-1-іл)-3-(3,5-дифторфеніл)-хінолін-б-іл|-2-гідроксибензонітрилу моногідрохлориду або його сольвату; або (с) перемішують 3-(4-(4-амінопіперидин-1-іл)-3-(3,5-дифторфеніл)-хінолін-б-іл1|-2- гідроксибензонітрилу дигідрохлорид в від приблизно 20 об'ємах до приблизно 50 об'ємах води; і () фільтрують тверді речовини стадії (с) з отриманням 3-(4-(4-амінопіперидин-1-іл)-3-(3,5- дифторфеніл)-хінолін-6б-іл|-2-гідроксибензонітрилу моногідрохлориду або його сольвату.
Згідно з деякими варіантами здійснення розчин гідроксиду амонію використовували в (а).
Згідно з деякими варіантами здійснення кількість розчину гідроксиду амонію, який використовували в (а)(іїї), становить приблизно 0,8 еквівалента, а значення досягнутого рн становить приблизно 4,5-4,7.
Згідно з деякими варіантами здійснення придатний розчинник в (б) являє собою метанол, етанол, ізопропіловий спирт, ацетон, метилацетат, етилацетат, тетрагідрофуран, тетрагідропіран, воду або їх комбінації.
Згідно з іншим аспектом, описаним в даному винаході, представлений спосіб синтезу 3-(4-(4- бо амінопіперидин-1-іл)-3-(3,5-дифторфеніл)-хінолін-б-іл|-2-гідроксибензонітрилу дигідрохлориду:
МН» гне об
АК
Мо сх Е но -
М з який включає стадію обробки сполуки А-МІ:
МНВос о
АЖ
МС хх Е но -
М
Сполука А-МІ, хлористоводневою кислотою в придатному розчиннику.
Згідно з іншим аспектом, описаним в даному винаході, представлений спосіб синтезу 3-(4-(4- амінопіперидин-1-іл)-3-(3,5-дифторфеніл)-хінолін-б-іл|-2-гідроксибензонітрилу моногідрохлориду:
МН» НС
ЗІ
АХ
Мо сх Е но -
М з який включає стадії, на яких: (1) обробляють сполуку А-МІ:
МНВос
ЗІ
АЖ
Мо хх Е но -
М
Сполука А-МІ, хлористоводневою кислотою в придатному розчиннику з отриманням //3-І(4-(4- амінопіперидин-1-іл)-3-(3,5-дифторфеніл)-хінолін-б-іл|-2-гідроксибензонітрилу дигідрохлориду; і (2) обробляють 3-І(4-(4-амінопіперидин-1-іл)-3-(3,5-дифторфеніл)-хінолін-б-іл|-2- гідроксибензонітрилу дигідрохлорид водним аміаком з отриманням 3-(4-(4-амінопіперидин-1-іл)- 3-(3,5-дифторфеніл)-хінолін-б-іл|-2-гідроксибензонітрилу моногідрохлориду.
Згідно з деякими варіантами здійснення придатний розчинник являє собою ізопропіловий спирт, етилацетат або ізопропілацетат. Згідно з деякими варіантами здійснення придатний розчинник являє собою ізопропіловий спирт.
Згідно з іншим аспектом, описаним в даному винаході, представлений спосіб отримання сполуки А-МІ:
МНВос 3
АХ
Мо сх Е но -
М
Сполука А-МІ,
який включає стадії, на яких: (1) здійснюють взаємодію сполуки А-1ЇМ:
МНВоОс с
ЗСУ
-
М
Сполука А-ІМ, зі сполукою 1: он во
Сполука 1, де
В являє собою боронову кислоту, складний ефір боронової кислоти або трифторборат; в присутності каталізатора сполучення, придатної основи і в придатному розчиннику з отриманням сполуки А-У:
МНВос і Ф
Мо і а но -
М
Сполука А-У, та (2) здійснюють взаємодію сполуки А-М з З3,5-дифторфенілбороновою кислотою: вВ(ОН)» г в присутності каталізатора сполучення, придатної основи і в придатному розчиннику з отриманням сполуки А-МІ.
Згідно з деякими варіантами здійснення В являє собою боронову кислоту або трифторборат.
Згідно з деякими варіантами здійснення В являє собою боронову кислоту. Згідно з деякими варіантами здійснення В являє собою трифторборат.
Згідно з деякими варіантами здійснення каталізатор сполучення стадії (1) являє собою паладієвий каталізатор; придатна основа стадії (1) являє собою триетиламін, діізопропілетиламін, 1,2,2,6,6-пентаметилпіперидин, трибутиламін, бікарбонат натрію, МагСОз,
К»бОз, Сб520Оз, МаОАс, КОАс, Ва(ОН)г, МазРОх або КзРО»; і придатний розчинник стадії (1) являє собою ацетонітрил, диметилформамід, етанол, тетрагідрофуран, ізопропіловий спирт, 1,4-діоксан, воду або їх комбінації. Згідно з деякими варіантами здійснення стадію (1) проводили при температурі приблизно 80 "С. Згідно з деякими варіантами здійснення стадію (1) проводили
Зо при температурі приблизно 80-85 "С.
Згідно з деякими варіантами здійснення каталізатор сполучення стадії (1) являє собою паладієвий каталізатор; придатна основа стадії (1) являє собою К»СОз; і придатний розчинник стадії (1) являє собою суміш 1,4-діоксану і води.
Згідно з деякими варіантами здійснення каталізатор сполучення стадії (2) являє собою паладієвий каталізатор; придатна основа стадії (2) являє собою триеєетиламін, діізопропілетиламін, 1,2,2,6,6-пентаметилпіперидин, трибутиламін, бікарбонат натрію, МагСОз,
К»бОз, Сб520Оз, МаОАс, КОАс, Ва(ОН)г, МазРОх або КзРО»; і придатний розчинник стадії (2) являє собою ацетонітрил, диметилформамід, етанол, тетрагідрофуран, ізопропіловий спирт, 1,4-діоксан, воду або їх комбінації. Згідно з деякими варіантами здійснення стадію (2) проводили при температурі від приблизно 90 до приблизно 100 С. Згідно з деякими варіантами здійснення каталізатор сполучення стадії (2) являє собою паладієвий каталізатор; придатна основа стадії (2) являє собою КгСОз; і придатний розчинник стадії (2) являє собою суміш 1,4- діоксану і води.
Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку А-М виділяли перед стадією (2).
Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку А-М не виділяли перед стадією (2).
Згідно з деякими варіантами здійснення спосіб додатково включає перекристалізацію сполуки А-МІ з придатного розчинника. Згідно з деякими варіантами здійснення придатний розчинник являє собою метилацетат, етилацетат, ізопропілацетат, метанол, етанол, ізопропіловий спирт, дихлорметан/петролейний ефір, ацетонітрил, тетрагідрофуран/воду, тетрагідрофуран/петролейний ефір, диметилформамід/воду, дихлорметан/метил-трет- бутиловий ефір, метанол/метил-трет-бутиловий ефір, метил-трет-бутиловий ефір або толуол.
Згідно з деякими варіантами здійснення придатний розчинник являє собою етилацетат або ізопропілацетат.
Згідно з деякими варіантами здійснення спосіб додатково включає перекристалізацію сполуки А-МІ з поглиначем металів. Згідно з деякими варіантами здійснення поглинач металів містить 5іО», вугілля, водний розчин І -цистеїну, поглинач металів 5іїїсусіє, 5і-тіол, зййаропа ОМТ або цистеїн 5ійавВопа.
Згідно з іншим аспектом, описаним в даному винаході, представлений спосіб отримання сполуки А-ІМ:
МНВоОс с зссу р
М
Сполука А-ІМ, який включає стадії, на яких: (1) хлорують сполуку А-1: о шо
М
Н
Сполука А-Ї, придатним хлоруючим агентом в придатному розчиннику з отриманням сполуки А-1Ї: он шо п
М
Сполука А-ІЇ;
Зо (2) бромують сполуку А-ІЇ придатним бромуючим агентом в придатному розчиннику з отриманням сполуки А-ПІ:
Вг пови ря
М
Сполука А-ПІ; та (3) сполучають 4-(М-Вос-аміно)піперидин зі сполукою А-ІЇ в присутності придатної основи і в придатному розчиннику з отриманням сполуки А-ІМ; або () сполучають 4-(М-Вос-аміно)піперидин з б-бром-4-хлорхіноліном в присутності придатної основи і в придатному розчиннику з отриманням сполуки 4:
МНВос с ес ря
М
Сполука 4; та (ії) хлорують сполуку 4 придатним хлоруючим агентом в придатному розчиннику з отриманням сполуки А-ЇМ.
Згідно з деякими варіантами здійснення хлоруючий агент стадії (1) являє собою М- хлорсукцинімід, трихлорізоціанурову кислоту, сульфурилхлорид, хлор, гіпохлорит натрію, гіпохлорит кальцію, гіпохлористу кислоту або 2,3,4,5,6,6-гексахлор-2,4-циклогексадієн-1-он; і придатний розчинник стадії (1) являє собою оцтову кислоту, воду, етанол, метанол, толуол, дихлорметан, тетрагідрофуран, діоксан або М, М-диметилформамід.
Згідно з деякими варіантами здійснення хлоруючий агент стадії (1) являє собою М- хлорсукцинімід; і придатний розчинник стадії (1) являє собою оцтову кислоту.
Згідно з деякими варіантами здійснення бромуючий агент стадії (2) являє собою трибромід фосфору, оксибромід фосфору, бромистоводневу кислоту, бром або дибромтрифенілфосфоран; і придатний розчинник стадії (2) являє собою ацетонітрил, воду, етанол, ізопропанол, дихлорметан, толуол, М, М-диметилформамід, оцтову кислоту або ацетон.
Згідно з деякими варіантами здійснення бромуючий агент стадії (2) являє собою трибромід фосфору; і придатний розчинник стадії (2) являє собою М, М-диметилформамід.
Згідно з деякими варіантами здійснення придатна основа стадії (3) являє собою триетиламін, діїзопропілетиламін, 1,8-діазабіциклоундец-7-ен, 1,2,2,6,6-пентаметилпіперидин, трибутиламін, бікарбонат натрію, МагСОз, К»гСОз або С52СОз; і придатний розчинник стадії (3) являє собою М, М-диметилформамід, М, М-диметилацетамід, диметилсульфоксид, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид вуглецю, діоксан, тетрагідрофуран, толуол, ацетонітрил, етанол або ізопропанол.
Згідно з деякими варіантами здійснення основа стадії (3) являє собою діїзопропілетиламін; і придатний розчинник стадії (3) являє собою диметилсульфоксид.
Згідно з деякими варіантами здійснення придатна основа стадії (ї) являє собою триєетиламін, діізопропілетиламін, 1,8-діазабіциклоундец-7-ен, 1,2,2,6,6-пентаметилпіперидин, трибутиламін, бікарбонат натрію, МагСОз, КаСОз або С520Оз3; і придатний розчинник стадії (ї) являє собою М,
М-диметилформамід, М, М-диметилацетамід, диметилсульфоксид, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид вуглецю, діоксан, тетрагідрофуран, толуол, ацетонітрил, етанол або ізопропанол.
Згідно з деякими варіантами здійснення основа стадії () являє собою К2гСОЗз; і придатний розчинник стадії (ї) являє собою М, М-диметилформамід.
Згідно з деякими варіантами здійснення хлоруючий агент стадії (ії) являє собою М- хлорсукцинімід, трихлорізоці«анурову кислоту, сульфурилхлорид, хлор, гіпохлорит натрію, гіпохлорит кальцію, гіпохлористу кислоту або 2,3,4,5,6,6-гексахлор-2,4-циклогексадієн-1-он; і придатний розчинник стадії (її) являє собою оцтову кислоту, воду, етанол, метанол, толуол, дихлорметан, тетрагідрофуран, діоксан або М, М-диметилформамід.
Згідно з деякими варіантами здійснення хлоруючий агент стадії (її) являє собою М- хлорсукцинімід; і придатний розчинник стадії (ії) являє собою толуол.
Згідно з іншим аспектом, описаним в даному винаході, представлений спосіб отримання сполуки 1: он сут
Сполука 1, де
В являє собою боронову кислоту або складний ефір боронової кислоти; який включає стадії, на яких: (1) захищають гідроксильну групу сполуки 2:
он зу
Сполука 2; придатною захисною групою (РО) з отриманням сполуки 2а:
ОРОС! зору
Сполука 2а; (2) здійснюють взаємодію сполуки 2а з борилюючим агентом при придатних реакційних умовах; і (3) видаляють захисну групу (РО) з отриманням сполуки 1.
Згідно з деякими варіантами здійснення В являє собою боронову кислоту.
Згідно з деякими варіантами здійснення спосіб додатково включає перетворення В в трифторборат.
Згідно з деякими варіантами здійснення борилюючий агент являє собою триізопропілборат, триметилборат, тетрагідроксидиборон, пінаколборан, катехолборан, біс(неопентилгліколято)диборон, біс(пінаколято)диборон, біс(гексиленгліколято)диборон, біс(катехолято)диборон, 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан, 4,6,6-триметил-1,9,2- діоксаборинан, діззопропіламіну боран, біс(неопентилгліколято)диборон, біс(катехолято)диборон або біс(пінаколято)диборон.
Згідно з деякими варіантами здійснення придатні реакційні умови (2) включають застосування реагентів обміну галоген-метал. Згідно з деякими варіантами здійснення придатні реакційні умови (2) включають застосування реагентів обміну галоген-метал, обраних з реактивів Гріньяра і алкіллітієвих реагентів. Згідно з деякими варіантами здійснення придатні реакційні умови (2) включають застосування хлориду ізопропілмагнію в тетрагідрофурані.
Згідно з деякими варіантами здійснення борилюючий агент являє собою триізопропілборат, а придатні реакційні умови (2) включають застосування хлориду |ізопропілмагнію в тетрагідрофурані.
Згідно з деякими варіантами здійснення придатні реакційні умови (2) включають застосування опосередкованих перехідним металом реакційних умов.
Згідно з деякими варіантами здійснення придатні реакційні умови (2) включають застосування опосередкованих металічним паладієм реакційних умов.
Зо Згідно з деякими варіантами здійснення придатна захисна група (РО) являє собою метоксиметил, етоксіетил, метоксипропіл, бензилоксиметил, 2-метоксіетоксиметил, бензил, пара-метоксибензил, 2-нафтилметил, метил, аліл, тетрагідропіраніл, ацетил, бензоїл, 2,2,2- трихлоретилкарбоніл, триметилсиліл, триетилсиліл, триізопропілсиліл, трет-бутилдиметилсиліл або трет-бутилдифенілсиліл.
Згідно з деякими варіантами здійснення придатна захисна група (РО) являє собою метоксиметил, 2-метоксіетоксиметил, бензил, пара-метоксибензил, метил, аліл, тетрагідропіран-2-іл, (2-«триметилсиліл)етокси|метил, триметилсиліл, триетилсиліл, триізопропілсиліл, трет-бутилдиметилсиліл або трет-бутилдифенілсиліл.
Згідно з деякими варіантами здійснення придатна захисна група (РОС) являє собою метоксиметил, етоксіетил, метоксипропіл, бензилоксиметил, 2-метоксіетоксиметил, бензил, пара-метоксибензил, 2-нафтилметил, метил, аліл або тетрагідропіраніл. Згідно з деякими варіантами здійснення придатна захисна група (РО) являє собою метоксиметил, етоксіетил або 2-метоксіетоксиметил. Згідно з деякими варіантами здійснення придатна захисна група (РО) являє собою метоксиметил.
Згідно з деякими варіантами здійснення придатна захисна група (РО) являє собою ацетил, бензоїл або 2,2,2-трихлоретилкарбоніл. Згідно з деякими варіантами здійснення придатна захисна група (РО) являє собою ацетил.
Згідно з деякими варіантами здійснення видалення захисної групи на стадії (3) виконують обробкою хлористоводневою кислотою, бромистоводневою кислотою, оцтовою кислотою, трифтороцтовою кислотою, пара-толуолсульфоновою кислотою, 2пВгг2, воднем над Ра/сС, 2,3- дихлор-5,6-диціано-1,4-бензохіноном (000), трибромідом бору, трихлоридом бору, триметилсилілйодидом, Ра(РРІз)4, тетра-н-бутиламонію фторидом (ТВАБЕ) або НЕ-піридином.
Згідно з деякими варіантами здійснення придатна захисна група (РОС) являє собою метоксиметил; і видалення захисної групи на стадії (3) виконують обробкою хлористоводневою кислотою.
Представлені вироби, які включають пакувальний матеріал, модулятор соматостатину або його фармацевтично прийнятну сіль або його сольват, як описано в даному винаході, в пакувальному матеріалі і етикетку, на якій вказано, що модулятор соматостатину або його фармацевтично прийнятна сіль або сольват використовується для модуляції одного або декількох підтипів білків-рецепторів соматостатину або для лікування, попередження або полегшення одного або декількох симптомів захворювання або стану, для яких була б ефективною модуляція одного або декількох підтипів білків-рецепторів соматостатину.
Інші цілі, ознаки і переваги сполук, способів і композицій, які описуються в даному документі, стануть зрозумілими з наступного докладного опису. Слід враховувати, однак, що докладний опис і конкретні приклади при тому, що описують конкретні варіанти здійснення, наведені виключно з ілюстративною метою, оскільки різні зміни і модифікації в суті об'ємі даного розкриття стануть очевидними для спеціалістів в даній області з даного докладного опису.
Короткий опис графічних матеріалів
Фігура 1. Порошкова рентгенівська дифрактограма (ХКРО) сполуки А, моно-НСІ солі.
Фігура 2(а). Термограма диференційної скануючої калориметрії (055).
Фігура 2(5). Термограма термогравіметричного аналізу/удиференціальної скануючої калориметрії (ТСА/О5С) сполуки А, моно-НСЇІ солі.
Фігура 3. Інфрачервоний спектр (ІК) сполуки А, моно-НСІ солі.
Фігура 4. Порошкова рентгенівська дифрактограма (ХКРО) сполуки А, ди-НСІ солі.
Фігура 5(а). Термограма диференціальної скануючої калориметрії (05С) сполуки А, ди-НСЇ солі.
Фігура 5(Б5). Термограма термогравіметричного аналізу (ТОА) сполуки А, ди-НСІ солі.
Фігура 6. Інфрачервоний спектр (ІК) сполуки А, ди-НСІ солі.
Фігура 7/(а). Порошкова рентгенівська дифрактограма (ХКРО) А сполуки А, вільної основи.
Фігура 7(Б). Порошкова рентгенівська дифрактограма (ХКРО) В сполуки А, вільної основи.
Фігура 7(с). Порошкова рентгенівська дифрактограма (ХКРО) С сполуки А, вільної основи.
Фігура 8(а). Термограма диференціальної скануючої калориметрії (055) зразка С сполуки А, вільної основи.
Зо Фігура 8(5). Термограма термогравіметричного аналізу (ТОА) зразка С сполуки А, вільної основи.
Фігура 9. Порошкова рентгенівська дифрактограма (ХКРО) сполуки А, моно-НСІ солі, перед (нижні спектри) і після (верхні спектри) дослідження динамічної сорбції парів (ОМ) від 2 до 95 95 відносної вологості (КН).
Фігура 10. Порошкова рентгенівська дифрактограма (ХКРО) сполуки А, ди-НСІ солі, перед (нижні спектри) і після (верхні спектри) дослідження динамічної сорбції парів (ОМ) від 2 до 95 95 відносної вологості (КН).
Докладне розкриття даного винаходу
Соматостатин (55тТ), також відомий як фактор, який інгібує вивільнення соматотропіну (ЗКІЕ), спочатку був виділений в вигляді пептиду з 14 амінокислот з гіпоталамусу вівці (Вга7єай еї аі., Зсієпсе 179, 77-79, 1973). Потім був виділений подовжений на М-кінці пептид з 28 амінокислот з біологічною активністю, яка аналогічна соматостатину з 14 амінокислот (Ргадауго! еї, аі., РЕВ5 І ецег5, 109, 55-58, 1980; Ез5сп еї аї., Ргос. Маї!. Асайд. осі. ОО 5 А, 77, 6827-6831, 1980). 5571 являє собою регуляторний пептид, який утворюється декількома типами клітин у відповідь на інші нейропептиди, нейромедіатори, гормони, цитокіни і фактори росту. 591 діє за допомогою як ендокринних, так і паракринних шляхів з дією на свої цільові клітини. Багато з цих ефектів пов'язані з інгібуванням секреції інших гормонів, переважно гормону росту (СН). Вони продукуються великою кількістю типів клітин в центральній нервовій системі (ЦНС) і кишечнику і мають багаточисельні функції, в тому числі модуляцію секреції гормону росту (СН), інсуліну, глюкагону, а також багатьох інших гормонів, які є антипроліферативними.
Ці плейотропні впливи соматостатинів опосередковані шістьма білками-рецепторами соматостатину (55Т1К1, 55Т1К2а, 5525, 5513, 55184, 55Т5). Шість білків-рецепторів соматостатину кодуються п'ятьма різними генами рецептора соматостатину (Неїзіпе апа Веї,
Епдосг Веу. 16, 427-442, 1995; Раївї апа 5піКапі, Ттепавз Епаостіпо! Меїаб 8, 398-405, 1997). Всі рецептори є членами суперсімейства СРСЕ підгрупи класу А. Рецептор 55Т12А являє собою найбільш широко експресований підтип в пухлинах людини і являє собою домінантний рецептор, за допомогою якого пригнічується секреція СН. Якщо не вказано інше, термін 55ТК2 означає 5571 К2а.
Можливою є селективна модуляція будь-якого з підтипів рецепторів соматостатину або їх 60 комбінації. Згідно з деякими варіантами здійснення селективна модуляція будь-якого з підтипів рецепторів соматостатину відносно інших підтипів рецепторів соматостатину або їх комбінації є придатною в ряді клінічних застосувань. Згідно з деякими варіантами здійснення селективна модуляція будь-якого з підтипів рецепторів соматостатину відносно інших підтипів рецепторів соматостатину знижує небажані побічні ефекти в ряді клінічних застосувань.
Наприклад, модуляція активності 55ТК2 опосередковує інгібування вивільнення гормону росту (СН) з передньої долі гіпофізу і вивільнення глюкагону з підшлункової залози. 55ТК2 також приймає участь у багатьох інших біологічних функціях, таких як без обмеження клітинна проліферація, ноцицепція, запалення і ангіогенез. Згідно з деякими варіантами здійснення селективний модулятор 55Т1К2 використовується при лікуванні акромегалії, нейроендокринних пухлин кишечнику, болю, нейропатій, нефропатій і запалення, а також ретинопатій, які утворюються в результаті патологічного росту кровоносних судин. Згідно з деякими варіантами здійснення селективний модулятор 55ТК2 використовується при лікуванні артриту, болю, раку, запального захворювання кишечнику, синдрому подразненого кишечнику, хвороби Крона, хвороби Кушинга, гострого пошкодження легенів, гострого респіраторного дистрес-синдрому і очних розладів, таких як вікова макулярна дегенерація (АМО), діабетична ретинопатія, діабетичний макулярний набряк і офтальмопатія Грейвса, серед іншого.
Згідно з деякими варіантами здійснення агоністи 55Т1К4 характеризуються протизапальними і антиноцицептивними ефектами.
Згідно з деякими варіантами здійснення агоністи 55ТЕ3 інгібують секрецію інсуліну.
Згідно з деякими варіантами здійснення агоністи 55715 інгібують секрецію інсуліну. Крім того, Х5БТК5 також приймав участь в модуляції вивільнення гормону росту.
Пептид соматостатин і підтипи його рецепторів також широко експресуються в головному мозку, а порушення або зниження його активності потенційно пов'язане з декількома психічними і нейродегенеративними захворюваннями. Наприклад, концентрації соматостатину в корі головного мозку і гіпокампі знижені у шизофреніків, а одним з найбільш узгоджуваних нейропатологічних результатів в цій групі пацієнтів є недостатність коркових інгібуючих інтернейронів, які експресують соматостатин. Соматостатин також експресується на високому рівні в областях головного мозку, асоційованих з судомами, і грає важливу роль в епілепсії.
Рівні соматостатину зменшується в гіпокампах пацієнтів з хворобою Альцгеймера і хворобою
Зо Паркінсона, передбачаючи відновлення передачі сигналу за його участі в якості потенційної лікарської мішені в випадку нейродегенерації.
Згідно з одним аспектом описані в даному винаході сполуки являють собою модулятори
ЗЗТК2. Згідно з деякими варіантами здійснення описані в даному винаході сполуки селективно модулюють активність 55ТК2 відносно інших рецепторів соматостатину.
Згідно з деякими варіантами здійснення описані в даному винаході сполуки підлягають пероральному введенню ссавцю, який потребує лікування модулятором соматостатину.
Згідно з деякими варіантами здійснення модулятори рецепторів соматостатину, описані в даному винаході, придатні в широкому діапазоні терапевтичних застосувань. Згідно з деякими варіантами здійснення модулятори рецепторів соматостатину, описані в даному винаході, використовують для лікування ряду захворювань або станів, таких як без обмеження акромегалія, нейроендокринні пухлини, ретинопатії і інші очні розлади, нейропатія, нефропатія, захворювання дихальної системи, види раку, біль, нейродегенеративні захворювання, запальні захворювання, а також психічні і нейродегенеративні порушення. Згідно з деякими варіантами здійснення модулятори рецепторів соматостатину, описані в даному винаході, використовуються при лікуванні акромегалії у ссавця.
Згідно з деякими варіантами здійснення модулятори рецепторів соматостатину, описані в даному винаході, інгібують секрецію різних гормонів і трофічних факторів у ссавців. Згідно з деякими варіантами здійснення сполуки використовують для пригнічення певних ендокринних секрецій, таких як без обмеження СН, інсуліну, глюкагону і пролактину. Пригнічення певних ендокринних секрецій є корисним при лікуванні порушень, таких як акромегалія; ендокринні пухлини і карциноїди, ВІПоми, інсуліноми і глюкагономи; або цукровий діабет і пов'язані з діабетом патології, в тому числі ретинопатії, нейропатії і нефропатії. Згідно з деякими варіантами здійснення модулятори рецепторів соматостатину, описані в даному винаході, використовують для пригнічення секрецій в підшлунковій залозі, шлунку і кишечнику в випадку лікування порушень, таких як панкреатит, фістули, виразки, які кровоточать, і діарея, асоційована з такими захворюваннями, як СНІД або холера. Порушення, які включають аутокринні або паракринні секреції трофічних факторів, таких як ІЗЕ-1 (а також деяких ендокринних факторів), які можна лікувати шляхом введення сполук, описаних в даному винаході, включають види раку молочної залози, передміхурової залози і легенів (як 60 дрібноклітинні, так і недрібноклітинні епідермоїди), а також гепатоми, нейробластоми,
аденокарциноми товстого кишечнику і підшлункової залози (проточного типу), хондросаркоми і меланоми, діабетичну ретинопатію і атеросклероз, асоційований з судинними імплантатами і рестенозом після ангіопластики.
Згідно з деякими варіантами здійснення модулятори рецепторів соматостатину, описані в даному винаході, використовують для пригнічення медіаторів нейрогенного запалення (наприклад, речовини Р або тахікінінів) і можуть бути використані при лікуванні ревматоїдного артриту; псоріазу; місцевого запалення, наприклад, асоційованого з сонячним опіком, екземою або іншими джерелами свербіння; запального захворювання кишечнику; синдрому подразненого кишечнику; алергій, в тому числі астми і інших захворювань дихальної системи.
Згідно з деякими варіантами здійснення модулятори рецепторів соматостатину, описані в даному винаході, функціонують в якості нейромодуляторів в центральній нервовій системі і придатні при лікуванні хвороби Альцгеймера і інших форм деменції, болю і головних болів.
Згідно з деякими варіантами здійснення модулятори рецепторів соматостатину, описані в даному винаході, забезпечують цитопротекцію при порушеннях, які залучають вісцеральний кровотік, в тому числі цироз і варикозне розширення вен стравоходу.
Сполука А являє собою модулятор соматостатину, який є застосовним в способах лікування, описаних в даному винаході.
Сполука А
Сполука А, яку використовують в даному описі, відноситься до 3-(4-(4-амінопіперидин-1-іл)- 3-(3,5-дифторфеніл)-хінолін-б-іл)-2-гідроксибензонітрилу, який характеризується хімічною структурою, яка показана нижче.
МН» и
АХ
Мо і хх Е но -
М
Сполука А
Згідно з деякими варіантами здійснення сполука А є аморфною.
Згідно з деякими варіантами здійснення сполука А є кристалічною.
Згідно з деякими варіантами здійснення сполука А є кристалічною і характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою з піками при 9,27 2-Тета, 12,37 2-Тета, 14,47 2-
Тета та 24,07 2-Тета. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука А є кристалічною і характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, яка по суті є подібною до
Зо ХЕРО, показаної на фіг. 7 (а).
Згідно з деякими варіантами здійснення сполука А є кристалічною і характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою з піками при 5,97 2-Тета, 13,97 2-Тета, 14,27 2-
Тета, 17,57 2-Тета та 24,67 2-Тета. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука А є кристалічною і характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, яка по суті є подібною до ХКРО, показаної на фіг. 7(Б).
Згідно з деякими варіантами здійснення сполука А є кристалічною і характеризується як така, що має: порошкову рентгенівську дифрактограму (ХКРО) з піками при 7,2" 2-Тета, 8,37 2-
Тета, 10,97 2-Тета та 12,07 2-Тета; порошкову рентгенівську дифрактограму (ХКРБ), яка по суті є такою ж, як показано на фіг. 7(с); термограму диференціальної скануючої калориметрії (055) з ендотермою, яка починається при приблизно 128 "С і має пік при приблизно 145С; термограму диференціальної скануючої калориметрії (055), яка по суті є такою ж, як показано на фіг. в(а); термограму диференціальної скануючої калориметрії (055), яка по суті є такою ж, як показано на фіг. в(а); термограму термогравіметричного аналізу (ТОА), яка по суті є такою ж, як показано на фіг. 8(Б); або їх комбінації.
Згідно з деякими варіантами здійснення сполука А є кристалічною і характеризується як така, що має щонайменше одну з наступних властивостей: а) порошкова рентгенівська дифрактограма (ХКРО) з піками при 7,27 2-Тета, 8,3" 2-Тета, 10,97 2-Тета та 12,07 2-Тета;
БЮ) порошкова рентгенівська дифрактограма (ХКРБ), яка по суті є такою ж, як показано на фіг. 7(с); с) термограма диференціальної скануючої калориметрії (0532) з ендотермою, яка починається при приблизно 128 "С і має пік при приблизно 145 "С; а) термограма диференціальної скануючої калориметрії (0О5С), по суті є такою ж, як показано на фіг. ва).
Згідно з деякими варіантами здійснення сполука А є кристалічною і характеризується як така, що має щонайменше дві властивості, обрані з а) - «4). Згідно з деякими варіантами здійснення сполука А є кристалічною і характеризується як така, що має щонайменше три властивості, обрані з а) - а). Згідно з деякими варіантами здійснення сполука А є кристалічною і характеризується як така, що має властивості а), Б), с) і а).
Згідно з деякими варіантами здійснення сполука А є кристалічною і характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРБ) з піками при 7,27 2-Тета, 8,37 2-Тета, 10,97 2-Тета та 12,07 2-Тета. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука А є кристалічною і характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО), яка по суті є такою ж, як показано на фіг. 7(с). Згідно з деякими варіантами здійснення сполука А є кристалічною і характеризується термограмою диференціальної скануючої калориметрії (05) з ендотермою, яка починається при приблизно 128 С і має пік при приблизно 145 "С. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука А є кристалічною і характеризується термограмою диференціальної скануючої калориметрії (055), яка по суті є такою ж, як показано на фіг. в(а).
Згідно з деякими варіантами здійснення в даному винаході представлена фармацевтично прийнятна сіль сполуки А. Згідно з деякими варіантами здійснення фармацевтично прийнятна сіль сполуки А являє собою моногідрохлоридну сіль (сполука А-НСЇ):
МН» Неї
С Ї
АЖ
МС і сх Е но -
М
Сполука А-НОЇ.
Згідно з деякими варіантами здійснення сполука А-НСІ є аморфною.
Згідно з деякими варіантами здійснення сполука А-НСІ є кристалічною.
Згідно з деякими варіантами здійснення сполука А-НСЇІ є кристалічною і характеризується як така, що має: порошкову рентгенівську дифрактограму (ХКРО) з піками при 4,5" 2-Тета, 9,17 2-
Тета, 10,27 2-Тета, 16,37 2-Тета, 18,47 2-Тета та 19,17 2-Тета; порошкову рентгенівську дифрактограму (ХКРО), яка по суті є такою ж, як показано на фіг. 1; термограму диференціальної скануючої калориметрії (05С) з ендотермою, яка починається при приблизно 207 "С і має пік при приблизно 220 "С; термограму диференціальної скануючої калориметрії (0560), яка по суті є такою ж, як показано на фіг. 2(а); термограму термогравіметричного аналізу
Зо (ТОА), яка по суті є такою ж, як показано на фіг. 2(Б); інфрачервоний спектр (ІК) з піками при 2223 см", 1620 см", 1595 см", 1457 см", 1238 см", 1220 см" та 1117 см"; інфрачервоний спектр (ІК), який по суті є таким же, як показано на фіг. 3; незмінну ХЕРО при нагріванні до приблизно 200 "С, при впливі більш ніж 90 95 відносної вологості протягом приблизно 24 годин або при впливі до приблизно 75 95 ЕН і 40 "С протягом одного тижня або їх комбінації; або їх комбінації.
Згідно з деякими варіантами здійснення сполука А-НСІ є кристалічною і характеризується як така, що має щонайменше одну з наступних властивостей: а) порошкова рентгенівська дифрактограма (ХКРО) з піками при 4,5" 2-Тета, 9,17 2-Тета, 10,27 2-Тета, 16,37 2-Тета, 18,47 2-Тета та 19,17 2-Тета; р) порошкова рентгенівська дифрактограма (ХКРО), яка по суті є такою ж, як показано на фіг. 1; с) термограма диференціальної скануючої калориметрії (0532) з ендотермою, яка починається при приблизно 207 "С і має пік при приблизно 220 "С; а) термограма диференціальної скануючої калориметрії (0О5С), яка по суті є такою ж, як показано на фіг. 2(а); е) інфрачервоний спектр (ІК) з характеристичними піками при 2223 см", 1620 см", 1595 см", 1457 см", 1238 см", 1220 см" та 1117 см";
У інфрачервоний спектр (ІК), який по суті є таким же, як показано на фіг. З; 9) оборотне поглинання води (74,5 95 маса/маса) від 2 до 95 95 відносної вологості (ЕН);
Р) оборотне поглинання води (2,3 95) від 15 до 75 95 відносної вологості (КН); ї) незмінна ХКРО після аналізу ОМ5 при 90 95 КН і кімнатній температурі протягом 24 годин; або )) незмінна ХЕРО після аналізу ОМ5 при 75 95 КН і 40 "С протягом одного тижня.
ІЇ0094| Згідно з деякими варіантами здійснення сполука А-НСІ є кристалічною і характеризується як така, що має щонайменше дві властивості, обрані з а) - |). Згідно з деякими варіантами здійснення сполука А-НСІ є кристалічною і характеризується як така, що має щонайменше три властивості, обрані з а) - Ї). Згідно з деякими варіантами здійснення сполука А-
НОЇ є кристалічною і характеризується як така, що має щонайменше чотири властивості, обрані з а) - )). Згідно з деякими варіантами здійснення сполука А-НСІ є кристалічною і характеризується як така, що має щонайменше п'ять властивостей, обраних з а) - Ї). Згідно з деякими варіантами здійснення сполука А-НСІ є кристалічною і характеризується як така, що має щонайменше шість властивостей, обраних з а) - |). Згідно з деякими варіантами здійснення сполука А-НСІ є кристалічною і характеризується як така, що має щонайменше сім властивостей, обраних з а) - |). Згідно з деякими варіантами здійснення сполука А-НСІ є кристалічною і характеризується як така, що має щонайменше вісім властивостей, обраних з а) - І). Згідно з деякими варіантами здійснення сполука А-НСЇІ є кристалічною і характеризується як така, що має щонайменше дев'ять властивостей, обраних з а) - Ї). Згідно з деякими варіантами здійснення сполука А-НСЇІ є кристалічною і характеризується як така, що має властивості а), Б), 15. 0),а),е),0,9),п),) 15.
Згідно з деякими варіантами здійснення сполука А-НСІ є кристалічною і характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРБ) з піками при 4,5" 2-Тета, 9,17 2-Тета, 10,27 2-Тета, 16,37 2-Тета, 18,47 2-Тета та 19,17 2-Тета. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука А-НСЇІ є кристалічною і характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХЕРО), яка по суті є такою ж, як показано на фіг. 1. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука А-НСІ є кристалічною і характеризується термограмою диференціальної скануючої калориметрії (050) з ендотермою, яка починається при приблизно 207 "С і має піком при приблизно 220 "С. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука А-НСІ є кристалічною і характеризується термограмою диференціальної скануючої калориметрії (055), яка по суті є такою ж, як показано на фіг. 2(а). Згідно з деякими варіантами здійснення сполука А-НСІ є кристалічною і характеризується інфрачервоним спектром (ІК) з характеристичними піками при 2223 см", 1620 см", 1595 см", 1457 см", 1238 см", 1220 см" та 1117 см". Згідно з деякими варіантами здійснення сполука А-НСІ є кристалічною і характеризується інфрачервоним спектром (ІК), який по суті є таким же, як показано на фіг. 3. Згідно з деякими варіантами
Зо здійснення сполука А-НСІ є кристалічною і характеризується оборотним поглинанням води (74,5 90 маса/маса) від 2 до 9595 відносної вологості (КН). Згідно з деякими варіантами здійснення сполука А-НСІ є кристалічною і характеризується оборотним поглинанням води (у2,3 90) від 15 до 75905 відносної вологості (КН). Згідно з деякими варіантами здійснення сполука А-НСІ є кристалічною і характеризується незмінною ХКРО після аналізу ОМ5 при 90 95
КН ії кімнатній температурі протягом 24 годин. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука
А-НСЇІ є кристалічною і характеризується незмінною ХКРО після аналізу ОМ5 при 7595 КН і "С протягом одного тижня.
Згідно з деякими варіантами здійснення в даному винаході представлена фармацевтично прийнятна сіль сполуки А. Згідно з деякими варіантами здійснення фармацевтично прийнятна 40 сіль сполуки А являє собою дигідрохлоридну сіль (сполука А-2НОЇ):
МНь Неї об
АХ
Мо і хх Е но -
М
Сполука А-2НОЇ.
Згідно з деякими варіантами здійснення сполука А-2НСЇІ є аморфною.
Згідно з деякими варіантами здійснення сполука А-2НСЇ є кристалічною.
Згідно з деякими варіантами здійснення сполука А-2НСЇ є кристалічною і характеризується як така, що має: порошкову рентгенівську дифрактограму (ХКРОБ) з піками при 5,4" 2-Тета і 7,37 2-Тета; порошкову рентгенівську дифрактограму (ХКРО), яка по суті є такою ж, як показано на фіг. 4; термограму диференціальної скануючої калориметрії (050) з ендотермою, яка починається при приблизно 233 "С і має пік при приблизно 252 "С; термограму диференціальної скануючої калориметрії (050), яка по суті є такою ж, як показано на фіг. 5(а); термограму термогравіметричного аналізу (ТА), яка по суті є такою ж, як показано на фіг. 5(Б); інфрачервоний спектр (ІК) з характеристичними піками при 2227 см", 1620 см", 1594 см", 1456 см", 1439 см", 1321 см" та 1122 см"; інфрачервоний спектр (ІК), який по суті є таким же, як показано на фіг. 6; оборотне поглинання води (1895 маса/маса) від 2 до 95 95 відносної вологості (КН); оборотне поглинання води (-9 95 маса/маса) від 2 до 95 95 відносної вологості (КН); незмінну ХКРО після аналізу ОМ5 при 90 95 КН і кімнатній температурі протягом 24 годин; незмінну ХКРО після аналізу ЮМ5 при 7595 КН і 40 С протягом одного тижня; або їх комбінаціями.
Згідно з деякими варіантами здійснення сполука А-2НСЇ є кристалічною і має щонайменше одну з наступних властивостей: а) порошкова рентгенівська дифрактограма (ХКРО) з піками при 5,4" 2-Тета і 7,3" 2-Тета; р) порошкова рентгенівська дифрактограма (ХКРБ), яка по суті є такою ж, як показано на фіг. 4; с) термограма диференціальної скануючої калориметрії (0532) з ендотермою, яка починається при приблизно 233 "С і має пік при приблизно 252 "С; а) термограма диференціальної скануючої калориметрії (0О5С), яка по суті є такою ж, як показано на фіг. 5(а); е) інфрачервоний спектр (ІК) з характеристичними піками при 2227 см", 1620 см", 1594 см", 1456 см", 1439 см", 1321 см" та 1122 см";
У інфрачервоний спектр (ІК), який по суті є таким же, як показано на фіг. 6; 9) оборотне поглинання води (18 95 маса/маса) від 2 до 95 95 відносної вологості (КН);
І) оборотне поглинання води (-9 95 маса/маса) від 2 до 95 95 відносної вологості (КН); ї) незмінна ХКРО після аналізу ОМ5 при 90 95 КН і кімнатній температурі протягом 24 годин; або )) незмінна ХЕРО після аналізу ОМ5 при 75 95 КН і 40 "С протягом одного тижня.
Згідно з деякими варіантами здійснення сполука А-2НСЇ є кристалічною і характеризується як така, що має щонайменше дві властивості, обрані з а) - |). Згідно з деякими варіантами здійснення сполука А-2НСЇІ є кристалічною і характеризується як така, що має щонайменше три властивості, обрані з а) - |). Згідно з деякими варіантами здійснення сполука А-2НСЇІ є кристалічною і характеризується як така, що має щонайменше чотири властивості, обрані з а) - ). Згідно з деякими варіантами здійснення сполука А-2НСЇ є кристалічною і характеризується як така, що має щонайменше п'ять властивостей, обраних з а) - |). Згідно з деякими варіантами
Зо здійснення сполука А-2НСЇ є кристалічною і характеризується як така, що має щонайменше шість властивостей, обраних з а) - |). Згідно з деякими варіантами здійснення сполука А-2НСЇІ є кристалічною і характеризується як така, що має щонайменше сім властивостей, обраних з а) - ). Згідно з деякими варіантами здійснення сполука А-2НСЇ є кристалічною і характеризується як така, що має щонайменше вісім властивостей, обраних з а) - Ї). Згідно з деякими варіантами здійснення сполука А-2НСЇ є кристалічною і характеризується як така, що має щонайменше дев'ять властивостей, обраних з а) - |). Згідно з деякими варіантами здійснення сполука А-2НОЇ є кристалічною і характеризується як така, що має властивості а), Б), с), 4), е), ОО, 9), МУ, Її) і |).
Згідно з деякими варіантами здійснення сполука А-2НСЇ є кристалічною і характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО) з характеристичними піками при 5,4" 2-
Тета і 7,37 2-Тета. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука А-2НСЇ є кристалічною і характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРОБ), яка по суті є такою ж, як показано на фіг. 4. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука А-2НСЇІ є кристалічною і характеризується термограмою диференціальної скануючої калориметрії (0532) з ендотермою, яка починається при приблизно 233 "С і має пік при приблизно 252 "С. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука А-2НСІ є кристалічною і характеризується термограмою диференціальної скануючої калориметрії (0550), яка по суті є такою ж, як показано на фіг. 5(а).
Згідно з деякими варіантами здійснення сполука А-2НСЇІ є кристалічною і характеризується інфрачервоним спектром (ІК) з характеристичними піками при 2227 см", 1620 см", 1594 см", 1456 см", 1439 см", 1321 см" та 1122 см". Згідно з деякими варіантами здійснення сполука А- 2НОЇ є кристалічною і характеризується інфрачервоним спектром (ІК), який по суті є таким же, як показано на фіг. 6. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука А-2НСЇІ є кристалічною і характеризується оборотним поглинанням води (1895 маса/маса) від 2 до 95 95 відносної вологості (КН). Згідно з деякими варіантами здійснення сполука А-2НСІ є кристалічною і характеризується оборотним поглинанням води (995 маса/маса) від 2 до 95 95 відносної вологості (КН). Згідно з деякими варіантами здійснення сполука А-2НСІЇ є кристалічною і характеризується незмінною ХКРО після аналізу ЮОМ5 при 90 95 КН і кімнатній температурі протягом 24 годин. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука А-2НСЇ є кристалічною і характеризується незмінною ХКРО після аналізу ОМ5 при 75 95 КН і 40 "С протягом одного тижня. бо Синтез сполуки А, сполуки А-НСІ і сполуки А-2НОСЇ
Описані в даному винаході сполуки синтезували із застосуванням стандартних методик синтезу або із застосуванням способів, відомих з області техніки, в комбінації зі способами, описаними в даному винаході. Якщо не відмічено інше, використовували традиційні способи мас-спектроскопії, ЯМР, НРІ С.
Сполуки отримували з використанням стандартних методик органічної хімії, таких, які описані, наприклад, в Магсп5 Аамапсей Огдапіс Спетівігу, 6" Едйіоп, допп У/ієу апа 5опв, Іпс.
Можуть бути використані описані в даному винаході альтернативні реакційні умови для перетворень при синтезі, такі як варіації розчинника, температура реакції, час реакції, а також різні хімічні реагенти і інші умови реакцій.
В описаних реакціях може бути необхідним захищати реакційноздатні функціональні групи, наприклад, гідроксі- або аміногрупи, де вони необхідні в кінцевому продукті, щоб уникнути їх небажаної участі в реакціях. Докладний опис методик, які застосовуються для утворення захисних груп і їх видалення, описані в сгеепе апа Умцї5, Ргоїесіїме сСгоимрз іп Огдапіс Зупіпебів,
За Еа., допп УММіеу 5 Боп5, Мем МогК, МУ, 1999, і Косіеп5кКі, Ргоїесіїме Сгоцир5, Тпіете Мепіад,
Мем ХогК, МУ, 1994, які включені в даний опис шляхом посилання.
В даному винаході описані способи синтезу сполуки А, сполуки А-НСІ ії сполуки А-2НСЇ, як зображено на схемі А.
Схема А ти он х
ВІ.
Хлорування Ве хо сі Галогенування ВГ. сі 4-(М-РО-аміно)піперидин
Оу ее ору
М й- Жш-хЕ Основа, розчинник н М М
Ал Алі А-Ша
МН-РО он МН-РО в
ОС о о
С свт АЖ пооди: е во 2 Основа, розчинник но ше Основа, розчинник
А-ІМа А-Ма чно МН, 2НСІ Мн». НС оо о З
АЖ АД
----- --шлукА но МЕ но Фі МЕ но ія 2
А-Ма Сполука А-2НСІ Сполука А-НСІ
Згідно з деякими варіантами здійснення хлорування сполуки А-І дає сполуку А-І.
Здійснюють взаємодію сполуки А-ЇЇ з бромуючим або хлоруючим агентом з отриманням сполуки
А-Ша (де Х являє собою Сі або Вг). Згідно з деякими варіантами здійснення здійснюють взаємодію сполуки А-ЇЇ з бромуючим агентом з отриманням сполуки А-ІПШа, де Х являє собою Вг (тобто сполуки А-ІШ). Сполученням сполуки А-Ша з 4-(М-Ра-аміно)піперидином отримують сполуку А-ІМа (де РО являє собою придатну амінозахисну групу). Сполуку А-ІМа піддають реакції Судзукі зі сполукою 1 з отриманням сполуки А-Ма, яку піддають другій реакції Судзукі з (3,5-дифторфеніл)В (де кожен В незалежно являє собою боронову кислоту, боронатний складний ефір або трифторборат) з отриманням сполуки А-Міа. Згідно з деякими варіантами здійснення кожен В являє собою боронову кислоту. Згідно з деякими варіантами здійснення (3З,5-дифторфеніл)В являє собою (3,5-дифторфеніл)боронову кислоту. Згідно з деякими варіантами здійснення той же Ра каталізатор використовують в обох реакціях Судзукі. Згідно з іншими варіантами здійснення різні Ра каталізатори використовують в кожній реакції Судзукі.
Згідно з деякими варіантами здійснення кожну реакцію Судзукі проводять в тому ж розчиннику.
Згідно з іншими варіантами здійснення кожну реакцію Судзукі проводять в різних розчинниках.
Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку А-Ма виділяють перед другою реакцією Судзукі.
Згідно з іншими варіантами здійснення дві реакції Судзукі виконують в одній реакційній ємності без виділення або очистки сполуки А-Ма. Згідно з деякими варіантами здійснення залишковий паладій видаляють зі сполуки А-Міа за допомогою поглинача паладію, такого як зіО», вугілля, І -
цистеїн, цистеїн зіїїсавВопа, 5і-тіол, зіїсаВопа ОМТ тощо.
Зняттям захисту РО-групи сполуки А-Міа і обробкою НСІ отримують сполуку А-2НСЇ, яку перетворюють на сполуку А-НСІ. Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку А-НСІ або сполуку А-2НСІ обробляють відповідною основою, такою як гідроксид натрію, карбонат натрію, бікарбонат натрію тощо, для отримання сполуки А (форма вільної основи).
Згідно з деякими варіантами здійснення, якщо РО являє собою трет-бутилоксикарбоніл (Вос), тоді сполуку А-Міа обробляють НСІ з отриманням сполуки А-2НСЇ, яку перетворюють на сполуку А-НСІ. Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку А-НСІ або сполуку А-2НОЇ обробляють відповідною основою, такою як гідроксид натрію, карбонат натрію, бікарбонат натрію тощо, для отримання сполуки А (форма вільної основи).
Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічну форму сполуки А, сполуки А-НСІ або сполуки А-2НСЇІ виділяють одразу з реакційної суміші. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна форма сполуки А, сполуки А-НСІ або сполуки А-2НСІЇ утворюється перекристалізацією з придатного розчинника. Придатні розчинники включають без обмеження воду, метанол, етанол, етилацетат, ізопропілацетат, пентан, гексани, гептан або їх комбінації.
Синтез 6-бром-3-хлорхінолін-4-олу (А-ІЇ) о он
Вг ---юйтл - - й
М М
А-Ї А-ІЇ
Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку А-ІЇ отримують хлоруванням сполуки А-1.
Згідно з деякими варіантами здійснення хлорування виконують обробкою сполуки А-Ї хлоруючим агентом, таким як М-хлорсукцинімід (МС5), трихлорізоціанурова кислота (ТСА), сульфурилхлорид, хлор, гіпохлорит натрію, гіпохлорит кальцію, гіпохлориста кислота або 2,3,4,5,6,6-гексахлор-2,4-циклогексадієн-1-он тощо. Згідно з деякими варіантами здійснення хлорування виконують обробкою сполуки А-І М-хлорсукцинімідом (МС).
Згідно з деякими варіантами здійснення хлорування проводять в придатному розчиннику, такому як оцтова кислота, вода, етанол, метанол, толуол, дихлорметан, тетрагідрофуран, діоксан, М, М-диметилформамід тощо.
Згідно з деякими варіантами здійснення хлорування проводять в оцтовій кислоті. Згідно з деякими варіантами здійснення 1 об'єм оцтової кислоти відноситься до кількості, яка є таким же об'ємом, що й реагенти в реакції, тобто А-І та/або МС5. Згідно з деякими варіантами здійснення
Зо реакцію проводять в приблизно 5, 7,5, 10, 12,5, 15 або 20 об'ємах оцтової кислоти. Згідно з деякими варіантами здійснення реакцію проводять в приблизно 10 об'ємах оцтової кислоти.
Згідно з деякими варіантами здійснення реакцію проводять в приблизно 12,5 об'ємах оцтової кислоти. Згідно з деякими варіантами здійснення реакцію проводять в приблизно 20 об'ємах оцтової кислоти.
Згідно з деякими варіантами здійснення хлорування проводять при підвищеній температурі.
Згідно з деякими варіантами здійснення реакційна температура становить від приблизно 40 "С до приблизно 150 "С. Згідно з деякими варіантами здійснення реакційна температура становить від приблизно 40 "С до приблизно 120 "С. Згідно з деякими варіантами здійснення реакційна температура становить від приблизно 40 "С до приблизно 100 "С. Згідно з деякими варіантами здійснення реакційна температура становить від приблизно 40 "С до приблизно 80 "С. Згідно з деякими варіантами здійснення реакційна температура становить від приблизно 40 С до приблизно 60 "С. Згідно з деякими варіантами здійснення реакційна температура становить від приблизно 45 "С до приблизно 55 С. Згідно з деякими варіантами здійснення реакційна температура становить приблизно 40 С, 45", 500, 557С або 60 "С. Згідно з деякими варіантами здійснення реакційна температура становить приблизно 50 "С.
Синтез 4, б-дибром-3-хлорхіноліну (А-ПЇ)
он Х
Вг СІ ху Вг ху СІ ----
М М
Ал А-ІНа
Згідно з деякими варіантами здійснення гідроксильну групу сполуки А-ІЇ перетворюють в атом галогену (Х являє собою Вг або СІ). Згідно з деякими варіантами здійснення галогенування являє собою бромування. Згідно з деякими варіантами здійснення галогенування являє собою хлорування.
Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку А-ІЇ бромують трибромідом фосфору (РВгз), оксибромідом фосфору (РОВГз), бромистоводневою кислотою, бромом, дибромтрифенілфосфораном тощо. Згідно з деяким варіантом здійснення сполуку А-ЇЇ бромують за допомогою РВгз. Згідно з деякими варіантами здійснення, якщо сполуку А-ЇЇ бромують, продукт являє собою сполуку А-ПІ.
Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку А-ІЇ хлорують за допомогою РОС і»з, тіонілхлориду тощо. Згідно з деякими варіантами здійснення А-ЇЇ хлорують за допомогою РОС».
Згідно з деякими варіантами здійснення реакцію галогенування проводять в придатному розчиннику. Згідно з деякими варіантами здійснення придатний розчинник являє собою ацетонітрил, воду, етанол, ізопропанол, дихлорметан, толуол, М, М-диметилформамід, оцтову кислоту, ацетон тощо. Згідно з деякими варіантами здійснення розчинник галогенування являє собою ОМЕ. Згідно з деякими варіантами здійснення температура реакції становить від 0 "С до 30" С. Згідно з деякими варіантами здійснення температура реакції становить від 0 "С до кімнатної температури. Згідно з деякими варіантами здійснення реакція починається при 0 "С і нагрівається до кімнатної температури.
Синтез М-захищеного 1-(6-бром-3-хлорхінолін-4-іл)піперидину (А-ІМа)
Ро ни
Вг ху СІ А((М-Ро)піперидин Вг с сі - основа, розчинник п
М М
А-ІЇ д-Іма
Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку А-ІМа отримують зі сполуки А-ІЇ. Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку А-ІМа отримують зі сполуки А-ІЇЇ шляхом здійснення взаємодії сполуки А-ЇЇ з М-захищеним 4-амінопіперидином в присутності основи в придатному розчиннику.
Згідно з деякими варіантами здійснення амінозахисна група являє собою карбамат (такий як 9-флуоренілметилкарбамат (Етос), трет-бутилкарбамат (Вос), бензилкарбамат (Сб) тощо), амід (такий як ацетил, трифторацетил тощо), фталімід, бензил, тритіл, бензиліденамін, тозіл
Зо тощо. Згідно з деякими варіантами здійснення амінозахисна група являє собою карбамат.
Згідно з деякими варіантами здійснення амінозахисна група являє собою Вос. Згідно з деякими варіантами здійснення, якщо амінозахисна група являє собою Вос, продукт являє собою сполуку А-ІМ.
Згідно з деякими варіантами здійснення основа являє собою ненуклеофільну основу. Згідно з деякими варіантами здійснення основа являє собою амінову основу. Згідно з деякими варіантами здійснення основа являє собою амінову основу, таку як триєтиламін (ТЕА), діззопропілетиламін (ОІРЕА), 1,8-діазабіциклоундец-7-ен (ОВ), 1,2,2,6,6-пентаметилпіперидин, трибутиламін тощо. Згідно з деякими варіантами здійснення основа являє собою ОІРЕА.
Згідно з деякими варіантами здійснення основа являє собою неорганічну основу. Згідно з деякими варіантами здійснення основа являє собою карбонатну (МСОз) або бікарбонатну
(МНОСО») основу, де М являє собою натрій, калій або цезій. Згідно з деякими варіантами здійснення основа являє собою неорганічну основу, таку як бікарбонат натрію, МагСОз, Кг2СОз,
С52СО»з тощо.
Згідно з деякими варіантами здійснення придатний розчинник для реакції являє собою М, М- диметилформамід, М, М-диметилацетамід, диметилсульфоксид, дихлорметан, хлороформ, діоксан, тетрагідрофуран, толуол, ацетонітрил, етанол, ізопропанол тощо. Згідно з деякими варіантами здійснення розчинник для реакції являє собою диметилсульфоксид.
Згідно з деякими варіантами здійснення температура реакції становить від приблизно 0 "С до приблизно 250 "С, від приблизно 50 "С до приблизно 200 "С або від приблизно 100 С до приблизно 180 "С. Згідно з деякими варіантами здійснення температура реакції становить від приблизно 120 "С до приблизно 150 "С. Згідно з деякими варіантами здійснення температура реакції становить приблизно 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175 або 180 С.
Альтернативний синтез М-захищеного 1-(6-бром-3-хлорхінолін-4-іл)упіперидину (сполука А-
ІМа) нм? це "СО 4-(МА-РС)Ппіпе "СО су ридин чх Хлорування ху основа, розчинник
М 4 М
З 4а д-Ма
Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку А-ІМа отримують зі сполуки 3. Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку А-ІМа отримують зі сполуки З шляхом здійснення взаємодії сполуки З з М-захищеним 4-амінопіперидином в присутності основи в придатному розчиннику з отриманням сполуки 4а з наступним хлоруванням сполуки 4а. Згідно з деякими варіантами здійснення, якщо захисною групою є Вос, сполука 4а являє собою сполуку 4.
Згідно з деякими варіантами здійснення амінозахисна група являє собою карбамат (такий як 9-флуоренілметилкарбамат (Етос), трет-бутилкарбамат (Вос), бензилкарбамат (Сб) тощо), амід (такий як ацетил, трифторацетил тощо), фталімід, бензил, тритіл, бензиліденамін, тозіл тощо. Згідно з деякими варіантами здійснення амінозахисна група являє собою карбамат.
Згідно з деякими варіантами здійснення амінозахисна група являє собою Вос. Згідно з деякими варіантами здійснення, якщо захисною групою є Вос, продукт являє собою сполуку А-ІЇМ.
Згідно з деякими варіантами здійснення основа являє собою ненуклеофільну основу. Згідно з деякими варіантами здійснення основа являє собою амінову основу. Згідно з деякими варіантами здійснення основа являє собою амінову основу, таку як триєтиламін (ТЕА), діізопропілетиламін (ПІРЕА), 1 ,8-діазабіциклоундец-7-ен (ОВ), 1,2,2,6,6-пентаметилпіперидин, трибутиламін тощо. Згідно з деякими варіантами здійснення основа являє собою ОІРЕА. Згідно з деякими варіантами здійснення основа являє собою неорганічну основу. Згідно з деякими варіантами здійснення основа являє собою карбонатну (МСО»з) або бікарбонатну (МНСО»з) основу, де М являє собою натрій, калій або цезій. Згідно з деякими варіантами здійснення основа являє собою неорганічну основу, таку як бікарбонат натрію, Маг6СбОз, КгСОз, С52СОз тощо. Згідно з деякими варіантами здійснення придатним розчинником для реакції є М, М- диметилформамід, М, М-диметилацетамід, диметилсульфоксид, дихлорметан, хлороформ, діоксан, тетрагідрофуран, толуол, ацетонітрил, етанол, ізопропанол тощо. Згідно з деякими варіантами здійснення розчинником для реакції є М, М-диметилформамід. Згідно з деякими варіантами здійснення температура реакції становить від приблизно 0 "С до приблизно 250 "С, від приблизно 50 "С до приблизно 200 "С або від приблизно 100 "С до приблизно 180 "С. Згідно з деякими варіантами здійснення температура реакції становить від приблизно 120 С до приблизно 150 "С. Згідно з деякими варіантами здійснення температура реакції становить приблизно 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175 або 180 76.
Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку А-ІМа отримують хлоруванням сполуки 4а.
Згідно з деякими варіантами здійснення хлорування виконують обробкою сполуки 4а хлоруючим агентом, таким як М-хлорсукцинімід (МС5), трихлорізоціанурова кислота (ТСА),
сульфурилхлорид, хлор, гіпохлорит натрію, гіпохлорит кальцію, гіпохлориста кислота або 2,3,4,5,6,6-гексахлор-2,4-циклогексадієн-1-он тощо. Згідно з деякими варіантами здійснення хлорування виконують обробкою сполуки 4а М-хлорсукцинімідом (МС5). Згідно з деякими варіантами здійснення хлорування проводять в придатному розчиннику, такому як оцтова кислота, вода, етанол, метанол, толуол, дихлорметан, тетрагідрофуран, діоксан, М, М- диметилформамід тощо. Згідно з деякими варіантами здійснення хлорування проводять в толуолі. Згідно з деякими варіантами здійснення хлорування проводять при підвищеній температурі. Згідно з деякими варіантами здійснення температура реакції становить від приблизно 40 "С до приблизно 150 "С. Згідно з деякими варіантами здійснення температура реакції становить від приблизно 40 "С до приблизно 120 "С. Згідно з деякими варіантами здійснення температура реакції становить від приблизно 40 "С до приблизно 100 "С. Згідно з деякими варіантами здійснення температура реакції становить від приблизно 50 С до приблизно 80 "С. Згідно з деякими варіантами здійснення температура реакції становить приблизно 70 "С.
Синтез (3-ціано-2-гідроксифеніл)боронової кислоти (сполука 1)
СМ ом он он 1) Введенння ОРС захисних груп 2) Борилювання в СМ -----2-- с -ннннннннтоол її -З 3) Зняття захисних
Вг Вг груп 2 2а 1
Також в даному винаході розкритий двостадійний спосіб синтезу сполуки 1, де В являє собою боронову кислоту або складний ефір боронової кислоти, причому спосіб включає стадії, на яких (1) захищають гідроксильну групу сполуки 2 придатною захисною групою (РО) з утворенням сполуки 2а; (2) здійснюють взаємодію сполуки 2а з борилюючим агентом при придатних реакційних умовах; і (3) видаляють захисну групу (РО) з отриманням сполуки 1.
Згідно з деякими варіантами здійснення придатна захисна група (РО) являє собою метоксиметил (МОМ), етоксіетил (ЕЕ), метоксипропіл (МОР), бензилоксиметил (ВОМ), 2- метоксіетоксиметил (МЕМ), бензил (Вп), пара-метоксибензил (РМВ), 2-нафтилметил (Мар), метил (Ме), аліл, тетрагідропіраніл (ТНР), ацетил (Ас), бензоїл (В27), 2,2,2-трихлоретилкарбоніл (Тс), (2-«триметилсиліл)етокси|метил, триметилсиліл (ТМ5), триєтилсиліл (ТЕ5), триіїзопропілсиліл (ТІР5), трет-бутилдиметилсиліл (ТВОМ5) або трет-бутилдифенілсиліл (ТВОРБ).
Зо Згідно з деякими варіантами здійснення придатна захисна група (РО) являє собою метоксиметил, 2-метоксіетоксиметил, бензил, пара-метоксибензил, метил, аліл, тетрагідропіраніл, (2-«триметилсиліл)етокси|метил, триметилсиліл, триєетилсиліл, триіїзопропілсиліл, трет-бутилдиметилсиліл або трет-бутилдифенілсиліл. Згідно з деякими варіантами здійснення придатна захисна група (РО) являє собою метоксиметил або 2- метоксіетоксиметил. Згідно з деякими варіантами здійснення придатна захисна група (РО) являє собою метоксиметил. Згідно з деякими варіантами здійснення придатна захисна група (РО) являє собою ацетил.
Згідно з деякими варіантами здійснення видалення захисної групи на стадії (3) виконують з різними реагентами в залежності від того, якою є захисна група. Згідно з деякими варіантами здійснення видалення захисної групи на стадії (3) виконують обробкою хлористоводневою кислотою, бромистоводневою кислотою, оцтовою кислотою, трифтороцтовою кислотою, тозіловою кислотою, 2пВгг2, воднем над Ра/С, 2,3-дихлор-5,6-диціано-1,4-бензохіноном (00), трибромідом бору, трихлоридом бору, триметилсилілиодидом, Ра(РРІз)4, тетра-н-бутиламонію фторидом (ТВАЕ) або НЕ-піридином. Згідно з деякими варіантами здійснення видалення захисної групи на стадії (3) виконують обробкою хлористоводневою кислотою, бромистоводневою кислотою, оцтовою кислотою, трифтороцтовою кислотою або тозіловою кислотою. Згідно з деякими варіантами здійснення видалення захисної групи на стадії (3) виконують обробкою хлористоводневою кислотою.
Згідно з деякими варіантами здійснення борилюючий агент являє собою пінаколборан, катехолборан, біс(неопентилгліколято)диборон, біс(пінаколято)диборон, біс(гексиленгліколято)диборон, біс(катехолято)диборон, тетрагідроксидиборон, триметоксибор, триіїзопропоксибор, 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан, 4,6,6-триметил-1,9,2-
діоксаборинан, діізопропіламіноборан, біс(неопентилгліколято)диборон, біс(катехолято)диборон або біс(пінаколято)диборон. Згідно з деякими варіантами здійснення придатні реакційні умови (2) включають застосування реагентів обміну галоген-метал. Згідно з деякими варіантами здійснення придатні реакційні умови (2) включають застосування реагентів обміну галоген- метал, обраних з реактивів Гріньяра і реагентів алкіллітію. Згідно з деякими варіантами здійснення придатні реакційні умови (2) включають застосування хлориду ізопропілмагнію в тетрагідрофурані. Згідно з деякими варіантами здійснення борилюючий агент являє собою триїзопропоксибор, а придатні реакційні умови (2) включають застосування хлориду ізопропілмагнію в тетрагідрофурані. Згідно з деякими варіантами здійснення придатні реакційні умови (2) включають застосування опосередкованих перехідним металом реакційних умов.
Згідно з деякими варіантами здійснення придатні реакційні умови (2) включають застосування опосередкованих металічним паладієм реакційних умов.
Згідно з деякими варіантами здійснення В являє собою боронову кислоту або складний ефір но -о х х в в боронової кислоти. Згідно з деякими варіантами здійснення В являє собою. НО ще,
Мо о в- о, о, о в- 7-9 в-Ї в- Ж. в-ї о , о, о, о або .
Згідно з деякими варіантами здійснення В являє собою боронову кислоту. Згідно з деякими но х в- варіантами здійснення В являє собою но .
Згідно з деякими варіантами здійснення В являє собою складний ефір боронової кислоти. 7-9 та в- о, в- 7-9 в-
Згідно з деякими варіантами здійснення В являє собою -о ; ; о ; о
Фо о в-ї в-і Ж. в- о о , о або ,
Згідно з деякими варіантами здійснення спосіб додатково включає додаткову стадію (4), на якій перетворюють боронову кислоту або складний ефір боронової кислоти в трифторборат. ке в-8В-
Згідно з такими варіантами здійснення В являє собою ГЕ - Згідно з деякими варіантами здійснення такого перетворення досягають обробкою борвмісної сполуки за допомогою КНЕ».
Синтез трет-бутил-(1-(6-(3-ціано-2-гідроксифеніл)-3-(3,5-дифторфеніл)хінолін-4- іл)упіперидин-4-ілукарбамату (сполука А-МІ)
РО Ро ра
Нім он нм
З | І З о З
М М
1
Вг ху СІ - ( - - - --- зн СІ
Ра, ліганд Мо т основа р но й
М М
А-ІМа А-Ма ро в(он), нм сх Ф і і Щі | і ---щжпщ.:ж.
Ра, ліганд Мо сх Е основа но й
М
А-Міа
Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку А-Міа синтезують зі сполуки А-ІМа. Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку А-МіІа отримують шляхом проведення двох послідовних реакцій Судзукі сполуки А-ІМа. Згідно з деякими варіантами здійснення здійснюють взаємодію сполуки А-ІМа в першій реакції Судзукі зі сполукою 1, придатним паладієвим каталізатором, придатним лігандом і придатною основою в придатному розчиннику з отриманням сполуки А-
Ма. Згідно з деякими варіантами здійснення здійснюють взаємодію сполуки А-Ма у другій реакції
Судзукі з 3,5-дифторфенілбороновою кислотою, придатним паладієвим каталізатором, придатним лігандом і придатною основою в придатному розчиннику з отриманням сполуки А-
Ма. Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку А-Ма виділяють перед другою реакцією
Судзукі. Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку А-Ма не виділяють перед другою реакцією Судзукі. Якщо РО являє собою Вос, тоді сполука А-Ма являє собою сполуку А-У.
Згідно з деякими варіантами здійснення придатні основи в реакціях Судзукі включають амінові основи і неорганічні основи. Придатні амінові основи для реакцій Судзукі включають без обмеження триетиламін, діїізопропілетиламін, 1,2,2,6,6-пентаметилпіперидин, трибутиламін, 1,8- діазабіциклоундец-7-ен (ОВО) тощо. Придатні неорганічні основи для реакцій Судзукі включають без обмеження МаОдАс, КОАс, Ва(ОН)г, Гі20Оз, МагСОз, КаСОз, С52С0Оз, МазРОх,
КзРОїх тощо. Згідно з деякими варіантами здійснення основа в кожній реакції Судзукі є однаковою. Згідно з деякими варіантами здійснення основа в кожній реакції Судзукі не є однаковою. Згідно з деякими варіантами здійснення приблизно 1, 2, 3, 4, 5 або 6 еквівалентів основи використовують в реакції(ях) Судзукі. Згідно з деякими варіантами здійснення, якщо сполуку А-Ма не виділяють перед другою реакцією Судзукі, в реакцію не додають додаткову основу.
Згідно з деякими варіантами здійснення кількість паладію для кожної реакції Судзукі менша ніж приблизно 0,05 еквів. Згідно з деякими варіантами здійснення кількість паладію для кожної реакції Судзукі становить від приблизно 0,05 еквів. до приблизно 0,2 еквів. Згідно з деякими варіантами здійснення кількість паладію для кожної реакції Судзукі становить приблизно 0,05, 0,1, 0,15 або 0,2 еквів. Згідно з деякими варіантами здійснення кількість паладію для кожної реакції Судзукі є однаковою. Згідно з деякими варіантами здійснення кількість паладію для кожної реакції Судзукі не є однаковою.
Згідно з деякими варіантами здійснення придатний ліганд використовують для паладієвого каталізатора. Згідно з деякими варіантами здійснення ліганд являє собою фосфіновий ліганд.
Згідно з деякими варіантами здійснення ліганд являє собою аліфатичний фосфіновий ліганд, такий як триметилфосфін, трициклогексилфосфін, три-трет-бутилфосфін тощо. Згідно з деякими варіантами здійснення ліганд являє собою ароматичний фосфін, такий як ХРПо5,
ЗРПОо5, щдоппРпо5, Атрпо5, трифенілфосфін, метилдифенілфосфін тощо. Згідно з деякими варіантами здійснення ліганд являє собою фосфітний ліганд, такий як триметилфосфіт, трифенілфосфіт тощо. Згідно з деякими варіантами здійснення ліганд являє собою біс- фосфіновий ліганд, такий як дифенілфосфінометан (аррт), дифенілфосфіноетан (арре), 1,1 - бісідифенілфосфіно)фероцен (аррі) тощо. Згідно з деякими варіантами здійснення ліганд для кожної реакції Судзукі є однаковим. Згідно з деякими варіантами здійснення ліганд для кожної реакції Судзукі не є однаковим.
Згідно з деякими варіантами здійснення джерелом паладію в одній або обох реакціях
Судзукі є джерело Ра(0), таке як Раг(ара)з, Ра(РРИз). тощо. Згідно з деякими варіантами здійснення джерелом паладію в одній або обох реакціях Судзукі є джерело Рак), таке як Расі»,
РаЯ(ОАс)»г, Расіх(РРИЗз)26, Расігларру ОСМ, РасСІХ(Атрпо5) тощо. Згідно з деякими варіантами здійснення джерело паладію для кожної реакції Судзукі є однаковим. Згідно з деякими варіантами здійснення джерело паладію для кожної реакції Судзукі є різним.
Згідно з деякими варіантами здійснення системою розчинників, яку використовують в одній або обох реакціях Судзукі, є один розчинник. Згідно з деякими варіантами здійснення системою розчинників, яку використовують в одній або обох реакціях Судзукі, є суміш сорозчинників.
Згідно з деякими варіантами здійснення системою розчинників, яку використовують в одній або обох реакціях Судзукі, є толуол, ОМЕ, ацетонітрил, ЕН, ІРА, ТНЕ, діоксан, вода або їх суміші.
Згідно з деякими варіантами здійснення система розчинників, яку використовують в кожній реакції Судзукі, є однаковою. Згідно з деякими варіантами здійснення система розчинників, яку використовують в кожній реакції Судзукі, не є однаковою.
Згідно з деякими варіантами здійснення температура, яку використовують в одній або обох реакціях Судзукі, становить від приблизно 507 до 150 "С, переважно від приблизно 60 "С до 120 "С. Згідно з деякими варіантами здійснення температура, яку використовують в одній або обох реакціях Судзукі, становить від приблизно 80 "С до 85 "С. Згідно з деякими варіантами
Зо здійснення температура, яку використовують в одній або обох реакціях Судзукі, становить від 90 С до 100 "С. Згідно з деякими варіантами здійснення кожну реакцію Судзукі проводять при тій же температурі. Згідно з деякими варіантами здійснення кожну реакцію Судзукі проводять при різних температурах.
Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку А-Ма виділяють між реакціями. Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку А-Ма не виділяють між реакціями. Згідно з деякими варіантами здійснення кожну реакцію Судзукі проводять в одній і тій же реакційній ємності.
Згідно з деякими варіантами здійснення кожну реакцію Судзукі проводять в одній і тій же реакційній ємності без виділення сполуки А-Ма. Згідно з деякими варіантами здійснення кожну реакцію Судзукі проводять в одному й тому ж розчиннику. Згідно з деякими варіантами здійснення кожну реакцію Судзукі проводять з однією і тією ж основою.
Згідно з одним аспектом дві реакції Судзукі проводять послідовно в тій же реакційній ємності без виділення проміжної сполуки А-Ма і без видалення розчинника, причому після завершення першої реакції реакційну ємність залишають охолоджуватися перед додаванням другої боронової кислоти, а потім реакційну ємність нагрівають для другої реакції Судзукі. Згідно з деякими варіантами здійснення друге джерело паладію та/або ліганд додають з другою бороновою кислотою. Згідно з деякими варіантами здійснення жодне додаткове джерело паладію та/або ліганду не додають з другою бороновою кислотою. Згідно з деякими варіантами здійснення додаткову основу додають до реакції з другою бороновою кислотою. Згідно з деякими варіантами здійснення жодну додаткову основу не додають до реакції з другою бороновою кислотою.
Згідно з деякими варіантами здійснення за ходом однієї або обох реакцій Судзукі спостерігають за допомогою НРІ С або за допомогою ТІ С.
Згідно з деякими варіантами здійснення система розчинників, яку використовують, являє собою 10:1 діоксан:вода. Згідно з деякими варіантами здійснення основа, яку використовують, являє собою КСО, і використовують 4 еквів. основи. Згідно з деякими варіантами здійснення перше джерело паладію являє собою Расігх(аррО) СНе2СіІ». Згідно з деякими варіантами здійснення друге джерело паладію являє собою Расіх(Атрво5). Згідно з деякими варіантами здійснення перша реакція Судзукі проходить при приблизно 80-85 С. Згідно з деякими варіантами здійснення друга реакція Судзукі проходить при приблизно 90-100 "С. 60 Згідно з деякими варіантами здійснення сполука А-Міа містить залишковий паладій в вигляді домішки, кількість якої можна визначити. Якщо РО являє собою Вос, тоді сполука А-Міа являє собою сполуку А-МІ.
Згідно з деякими варіантами здійснення виділений продукт сполуки А-МІ містить сполуку А-
М, що не прореагувала, кількість якої можна визначити. Згідно з деякими варіантами здійснення зразок сполуки А-МІ містить домішку, кількість якої можна визначити і яка обрана з:
А
Сх АЛ
МС фі СМ Мо і хх СМ но - но М он
МНВос МН»о
Е Е
Е Е г г веди веди
Е - Е -
М з М з
МН» Е о 4
АЖ '
Е
Е і й: см і ря
М он Е
МНВос Мне» Мне 3 3 ОЗ
М М М но но хх Е йе5 Е 5 о но ія - о но і - -
М з М з М з
МН» МНВос 3 3
АЖ АЖ
НМ НОМ
2 х Е 2 с Е о но - о но -
М ; М ; во. во во
НьМ НОМ 2 хх СІ 2 с СІ МС хх о но - о но - но -
М з М з М з
МН» МНВос У ої й т У АЖ АЙ
Те Ех а Ме ус Зуб но - - но - 5
М з М з М з М з
МНВос МН» МНВос с З о о иИДАХОЮ - їх 2 он
М з М з М з
МС
С7уре
СО г
МС хх МС хх о но - но -
М , М і
Мне 6) Е но воза
Мо сх Е о -
М .
Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку А-МІ очищають перекристалізацією. Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку А-МІ нагрівають в придатному розчиннику або суміші розчинників протягом відповідного періоду часу. Згідно з деякими варіантами здійснення чистоту сполуки А-МІ підвищують таким способом (див. таблицю 1 нижче). Згідно з деякими варіантами здійснення за допомогою такого способу перекристалізації/переведення у завись видаляють або зменшують кількість залишкового паладію в зразках сполуки А-МІ.
Таблиця 1 11111111 | НРС чистота твердої речовини? ді Сполука А-УМ, що не й .
Кристалізація (КС)/завись Чистота (95) Інші домішки (95)
ВС з МТВЕ 96,22
ВС з ІРА 97,10
ВС з ЕА 95,47
ВС з МЕеОН 92,96
Осадження з ОСМ/петр. ефір 96,28
Завись в АСМ 95,61
ВС з ТНЕ/води 93.72
Осадження з ОМЕ/води 94,35 96,36 97,57
З ОСМ/МТВЕ 96,78
Гаряча завись з ІРАс 98,13 711171600777777777171771111111111187
ВС з ТНЕ/ петр. ефіру 98,24
Гаряча завись в МЕеОоН 96,30 аЧистота початкової сполуки А-МІ для всіх досліджень КС/завись становила 96,18 95.
Внаслідок того, що в описаних вище способах синтезу використовують каталізатор на основі перехідного металу, стадії очищення проводять для зменшення кількості паладію в продукті.
Стадії очищення для зниження кількості паладію в продукті проводять таким чином, щоб активні фармацевтичні інгредієнти відповідали вимогам до технічних характеристик паладію. ("зпціаеїїпе оп Ше Бресіїїсайоп І ітіїє ог Невзідицез ої Меїа! Саїаувібє" Еигореап Медісіпез Адепсу Рге- ашпогпізайоп Емаїінайоп ої Медісіпе5 То Нитап Овбте, Іопдоп, Уапиагу 2007, бос. Неї.
СРМР/БУМР/ОУМР/4446/00 со!їт.). Згідно з деякими варіантами здійснення стадії очищення для зниження кількості паладію в продукті включають без обмеження обробку твердим тримеркаптотриазином (ТМТ), полістирол-зв'язаним ТМТ, меркаптопористим полістирол- зв'язаним ТМТ, полістирол-зв'язаним етилендіаміном, активованим вуглецем, губками зі скляним дробом, Зторех"М, поглиначами, що зв'язують кремній, тіол-дериватизованим силікагелем, М-ацетилцистеїном, н-ВизР, кристалізацію, екстракцію, обробку І-цистеїном, н-
ВизР/молочною кислотою (саїтеї еї а!., Аду. Зупій. Саїаї!. 2004, 346, 889-900). Згідно з деякими варіантами здійснення активований вуглець включає без обмеження ООАКСОЄ КВ-СсС, ОАНСОЄ
КВ-МЖКО. Згідно з одним аспектом поглиначі, що зв'язують кремній, включають без обмеження ря: льс МН ву Фут
Н
М
(вт тн,
Н о о он он т
М ТИ
Фут г в и М У М о о чу
Ж
М ї 5 с) Уют б) ско за
Н Н Н . де (8) означає силікагель. Згідно з деякими варіантами здійснення стадії очищення для зниження кількості паладію включають застосування активованого вугілля, дериватизованого силікагелю (наприклад, тіол-дериватизованого силікагелю) або їх комбінацій.
Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку А-МІ додатково обробляють поглиначем металів з видаленням залишкового паладію. Згідно з деякими варіантами здійснення поглинач металів містить 5іО2, вугілля, водний розчин І-цистеїну, поглинач металів 5іїїсусіє, 5і-тіол,
ЗййаВопа ОМТ або цистеїн 5ййаВопа. Згідно з деякими варіантами здійснення завантаження поглинача (маса/маса) становить 1:3, 1:22 або 1:1. Згідно з деякими варіантами здійснення поглинач металів являє собою 5Іі-тіол.
Згідно з деякими варіантами здійснення неочищену сполуку А-МІ, виділену з реакції,
Зо обробляють поглиначем металів. Згідно з деякими варіантами здійснення перекристалізовану сполуку А-МІ обробляють поглиначем металів. Згідно з деякими з таких варіантів здійснення рівні паладію достатнім чином знижують, щоб вони були такими, що не визначаються.
Згідно з деякими варіантами здійснення наявність домішок залишкового важкого металу (наприклад, паладію) визначають із застосуванням способів, відомих з області техніки. Згідно з деякими варіантами здійснення наявність домішок залишкового важкого металу (наприклад, паладію) визначають із застосуванням мас-спектрометрії з індуктивно зв'язаною плазмою (ІСР-
М5). Згідно з деякими варіантами здійснення наявність домішок залишкового важкого металу (наприклад, паладію) визначають із застосуванням методик, описаних в О.5. Рпаппасореїа
Сепега! Спарієг «231» Неаму Меїа!5.
Синтез 3-(4-(4-амінопіперидин-1-іл)-3-(3,5-дифторфеніл)-хінолін-6-іл)-2- гідроксибензонітрилу, ди-НСІ солі (сполука А-2НОЇ)
МНВос МН, 2НеЇ
Ф | Ф і Те її 6 М НСИЙРА і ї її ----- н
Ме У Е 25 9С, 4 год. Ге вк Е но - но -
М М
А-МІ Сполука А-2НСЇІ
Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку А-МІ обробляють хлористоводневою кислотою в придатному розчиннику з отриманням сполуки А-2НСЇ. Згідно з деякими варіантами здійснення придатний розчинник являє собою ізопропіловий спирт (ІРА), метил-трет-бутиловий ефір (МТВЕ), толуол, етилацетат, ізопропілацетат, воду або їх суміші. Згідно з деякими варіантами здійснення придатний розчинник являє собою ізопропіловий спирт, етилацетат або ізопропілацетат. Згідно з деякими варіантами здійснення придатний розчинник являє собою
ІРА.
Отримання сполуки А-НСІ зі сполуки А-2 НОЇ
МН, гені МН, Неї
Ф | З ----о
Ме т Е бос Мо а Е но - но -
М М
Сполука А-2НСІ Сполука А-НСІ
Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку А-2НСІ розчиняють в придатному розчиннику і обробляють водним аміаком з отриманням сполуки А-НСІ. Згідно з деякими варіантами здійснення придатний розчинник являє собою ІРА, воду, метилацетат або їх комбінації. Згідно з деякими варіантами здійснення розчинником є вода. Згідно з деякими варіантами здійснення розчинником є ІРА:вода з співвідношенням 9:1, 8:2, 7:3, 6:4 або 5:5.
Згідно з деякими варіантами здійснення розчинником є метилацетат:вода з співвідношенням 9:1, 8:2, 7:3, 6:4 або 5:5. Згідно з деякими варіантами здійснення до реакційної суміші додають додаткову кількість бікарбонату натрію. Згідно з деякими варіантами здійснення об'єм розчинника становить 5, 10, 15, 20 або більше ніж 20 об'ємів.
Згідно з деякими варіантами здійснення джерело водного аміаку являє собою насичений хлорид амонію (28-30 905). Згідно з іншими варіантами здійснення джерело водного аміаку є 25 95. Згідно з деякими варіантами здійснення додають приблизно 1 еквівалент аміаку. Згідно з деякими варіантами здійснення додають менше ніж 1 еквівалент аміаку, наприклад, 0,8 еквів.
Згідно з деякими варіантами здійснення додають більше ніж один еквівалент аміаку, наприклад, 1,25 еквів. Згідно з деякими варіантами здійснення кількість доданого аміаку визначають спостереженням за значенням рН розчину. Згідно з деякими варіантами здійснення значення рН доводять до приблизно 4-6 додаванням аміаку, бікарбонату або гідроксиду. Згідно з деякими варіантами здійснення значення рН доводять додаванням аміаку. Згідно з деякими варіантами здійснення значення рН доводять до приблизно 4,5-4,7 додаванням аміаку.
Згідно з деякими варіантами здійснення реакційну суміш нагрівають до приблизно 30, 35, 40, 45, 50, 55 або 60 "С. Згідно з деякими варіантами здійснення реакційну суміш нагрівають до приблизно 45 "С. Згідно з деякими варіантами здійснення реакційну суміш нагрівають перед додаванням аміаку.
Згідно з деякими варіантами здійснення воду додають до реакційної суміші при нагріванні.
Згідно з деякими варіантами здійснення воду додають до реакційної суміші в кінці реакції. Згідно з деякими варіантами здійснення воду додають протягом приблизно 2 годин до реакційної суміші.
Згідно з деякими варіантами здійснення завись фільтрують для виділення сполуки А-НСІ або її сольвату.
Згідно з деякими варіантами здійснення аміак непотрібен для перетворення сполуки А-2НОЇ в сполуку А-НСІ. Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку А-2НСІ перемішують в приблизно 10, приблизно 20, приблизно 30, приблизно 40 або приблизно 50 об'ємах води.
Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку А-2НСІ перемішують в від приблизно 20 до приблизно 50 об'ємах води. Згідно з деякими варіантами здійснення бікарбонат натрію додають до водної суміші для регулювання значення рН. Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку А-НСІ виділяють з фільтрації твердих речовин з цієї водної суміші.
Отримання сполуки А зі сполуки А-2НСЇ
МН. гне Мн,
З | З -----7Ч--:
Ме й Е вода Ме сх Е но - но -
М М
Сполука А-2НСІ Сполука А
Згідно з деякими варіантами здійснення вільну основу сполуки А отримують обробкою сполуки А-2НСІ придатною основою в придатному розчиннику. Згідно з деякими варіантами здійснення придатна основа являє собою гідроксид натрію, бікарбонат натрію тощо. Згідно з деякими варіантами здійснення придатний розчинник являє собою воду. Згідно з деякими варіантами здійснення тверду речовину фільтрують з суміші для виділення вільної основи сполуки А.
Отримання сполуки А-НСІ зі сполуки А
Мн, мн, НС
З | З ----:
Мо тх Е розчинник Мо хх Е но - но -
М М
Сполука д Сполука А-НСІ
Згідно з деякими варіантами здійснення сполука А-НСІ утворюється обробкою вільної основи приблизно 1 еквівалентом НСІ в придатному розчиннику. Згідно з деякими варіантами здійснення придатний розчинник являє собою метанол, етанол, ізопропіловий спирт, ацетон, метилацетат, етилацетат, ізопропілацетат, тетрагідрофуран, тетрагідропіран, воду, ацетон або їх комбінації. Згідно з деякими варіантами здійснення джерелом НС є НСІ в ІРА, НСІ в толуолі,
НСІ в МТВЕ або НСЇІ в воді. Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку А-НСІ виділяють фільтрацією твердих часток з реакційної суміші.
Додаткові сполуки
Згідно з іншим аспектом, описаним в даному винаході, представлена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, фармацевтично прийнятний сольват, діастереомерна суміш або енантіомер:
НМ
А о
Б;
ОЗ в Кк
Со пд в' М в Формула (1), де:
В: являє собою Е, СІ або -СНз;
В? являє собою водень, РЕ, СІ, -СНЗз, -СМ, -«ОН або -ОСН 5;
АВ являє собою незаміщений або заміщений феніл або незаміщений або заміщений піридиніл, причому, якщо Ве є заміщеним, тоді ВЗ заміщений Р: і ВУ; де являє собою водень, РЕ, СІ, Вг, -«СНз, -СМ, -ОН, -ОСН»з, -«СХ-МОСН»)Н або -С(-МОН)Н;
ВУ являє собою -ОН або -МН»; і кожен В! являє собою водень або Е.
Згідно з деякими варіантами здійснення представлена сполука формули (І), яка характеризується структурою формули (Іа), або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, діастереомерна суміш, окремі енантіомери або проліки:
НМ
А о ж
Се в Кк
Кк ох шк
М Формула (Іа).
Згідно з деякими варіантами здійснення Е2 описаний в таблиці 2.
Згідно 3 деякими варіантами здійснення описані в даному винаході сполуки характеризуються наступною структурою або їх фармацевтично прийнятна сіль, сольват, діастереомерна суміш або окремі енантіомери: нм
Су да а в
Кк хх во -й-
М з де
Ва, ЕЕ їі ЕВ описані в таблиці 2.
Згідно з деякими варіантами здійснення Ка, Ре і Е? описані в таблиці 2.
В даному описі передбачена будь-яка комбінація описаних вище груп для різних змінних. У всьому описі групи і їх замісники обрані спеціалістом в області із забезпеченням стабільних фрагментів і сполук.
Наведені в якості прикладу сполуки формули (І) включають сполуки, описані в таблиці 2.
Таблиця 2 нм 73 и т Ї
С в
Кк Зх ве в дб
М
Меспол. |В 77777777 18877777 ве т 7777771 й
ДМ
1-1 Нн он Е Е о с
М
1-2 Н Се Е -СНз -
М о
М ра
М
1-4 Нн ос Е -СНз 7
М
Ї
1-5 Н Се СІ Е -
М он де 1-6 Нн Со Е Е
Ж
М
Ї
1-7 Нн ос Е Нн -д-
М
СНз
МН
18 |н Со ? Е н 7
М
Сполуки в таблиці 2 називаються наступним чином: 1-1: 2-4-(4а5, ваб)-октагідро-1Н-піридоЇ3,4-5111,4оксазин-б-іл|-3-(3,5-дифторфеніл)хінолін- б-іл)-6-К1 Е)-(гідроксіїміно)уметилі|іфенол; 1-2: 2-4-((4ав, ваб)-октагідро-1 Н-піридо!3,4-0111,4оксазин-б6-іл|-3-(3-фтор-5- метилфеніл)хінолін-6-іл)-4-К1 Е)-(метоксіїміно)метилі|піридин-3-амін; 1-3: 2-4-((4ав, ваб)-октагідро-1 Н-піридоЇ3,4-5111,4оксазин-б-іл|-3-(З-хлор-5- фторфеніл)хінолін-6-іл)-4-(1 Е)-(метоксіїміно)метил|піридин-3-амін; 1-4: 2-4-((4ав, ваб)-октагідро-1 Н-піридо!3,4-0111,4оксазин-б6-іл|-3-(3-фтор-5- метилфеніл)хінолін-6-ілу-З-амінопіридин-4-карбонітрил; 1-5: 2-4-((4ав, ваб)-октагідро-1 Н-піридоЇ3,4-5111,4оксазин-б-іл|-3-(З-хлор-5- фторфеніл)хінолін-6-ілу-З-амінопіридин-4-карбонітрил; 1-6: 2-4-(4а5, ваб)-октагідро-1Н-піридоЇ3,4-5111,4оксазин-б-іл|-3-(3,5-дифторфеніл)хінолін- б-іл)-4-(1 Е)-(гідроксіїміно)метил|піридин-3-амін; 1-7: 2--А-((4а5, ваб)-октагідро-1 Н-піридо|3,4-Б111,4оксазин-6б-іл|-3-(3З-фторфеніл)хінолін-6б-ілу)-
З-амінопіридин-4-карбонітрил і 1-8: 2-А-(4а5, ваб)-октагідро-1 Н-піридо|3,4-Б111,4оксазин-6б-іл|-3-(3З-фторфеніл)хінолін-6б-ілу)- 4-метилпіридин-З3-амін.
Згідно з деякими варіантами здійснення в даному винаході представлена фармацевтично прийнятна сіль сполуки, описаної в таблиці 2.
Також в даному винаході представлена сполука 1-9: 3-(4-(4-амінопіперидин-1-іл)-5-фтор-3- (З-фтор-5-метилфеніл)хінолін-6б-іл|-2-гідроксибензонітрил або його фармацевтично прийнятна сіль. оо
Да он д
М
Також в даному винаході представлена сполука 1-10: 3-(4-(4-амінопіперидин-1-іл)-7-фтор-3- (З-фтор-5-метилфеніл)хінолін-6б-іл|-2-гідроксибензонітрил або його фармацевтично прийнятна сіль.
АЖ
ОД о -
НЕ м
Згідно з одним аспектом описані в даному винаході сполуки знаходяться в формі
Зо фармацевтично прийнятних солей. Крім того, активні метаболіти таких сполук, які характеризуються тим же типом активності, включені в об'єм даного розкриття. Крім того, описані в даному винаході сполуки можуть існувати в несольватованих, а також в сольватованих формах з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол тощо. Сольватовані форми представлених в даному винаході сполук також розглядаються як розкриті в даному винаході.
Згідно з деякими варіантами здійснення описані в даному винаході сполуки отримують, як описано на схемі В.
Схема В
Р Р
СІ А о І о
Вг. сі чЧЩєЗЮ а С р са СУ - -к М - т» ІМ - --- М -
М Вг сі вв ВА чих У - -
М М
І |! У
Р-захисна група е с, а
Р
Р - су у ' о М -- Ж М ; сі в в от хх тах - -
М М
ІІ М а) циклічний амін, Е(ЦМ; Б)КеВ(ОН),, Ра; с) К"В(ОН), Ра; а) зняття захисних груп; е) біс(пінаколято) диборон, Ра, Хх-Рпо5, КОАс; ВХ, Ра
Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку І перетворюють в сполуку ІЇ нуклеофільним заміщенням хлору відповідним циклічним аміном в присутності ЕЇзМ або СІЕА. Селективними реакціями Судзукі-Міяура з ЕЗВ(ОН)»: або його складним ефіром боронової кислоти отримують сполуку ІМ, яка також може бути отримана двостадійною послідовністю шляхом утворення складного ефіру боронової кислоти (сполука Ії) з наступними селективними реакціями Судзукі -
Міяура з К8Х (ХАСІ, Вг або І). Реакції Судзукі-Міяура з КОН)» або його складним ефіром боронової кислоти з наступним видаленням всіх захисних груп із застосуванням відповідним способів зняття захисних груп, наприклад, кислотних, призводять до утворення сполуки У.
Згідно з деякими варіантами здійснення сполуки, отримані вищевказаними способами, отримують в вигляді рацемічних або діастереомерних сумішей. Згідно з деякими варіантами здійснення рацемічні суміші сполук розділяють з отриманням оптично чистих (або оптично збагачених) ізомерів із застосуванням традиційних способів хірального розділення, таких як хіральна НР'С, хіральна надкритична рідинна хроматографічна система (5ЕС), хроматографія з псевдорухомим шаром (ЗМВ) тощо.
Згідно з деякими варіантами здійснення діастереомерні суміші сполук розділяють з отриманням оптично чистих (або оптично збагачених) ізомерів із застосуванням способів кристалізації або традиційних нехіральних хроматографічних способів, таких як хроматографія на силікагелі, або хіральних хроматографічних способів, таких як хіральна НРІ С, хіральна надкритична рідинна хроматографічна система (ЗЕС), хроматографія з псевдорухомим шаром (З5МВ) тощо.
Згідно з деякими варіантами здійснення описані в даному документі сполуки синтезують, як показано в прикладах.
Зо Використаний в даному описі "фФармацевтично прийнятний" стосується речовини, такої як носій або розріджувач, яка не відміняє біологічну активність або властивості сполуки і є відносно нетоксичною, тобто речовину вводять суб'єкту, не викликаючи небажані біологічні
Зо ефекти або без взаємодії непридатним способом з будь-якими з компонентів композиції, в якій вона міститься.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується форми терапевтично ефективного засобу, що складається з катіонної форми терапевтично активного засобу в комбінації з придатним аніоном, або згідно з альтернативними варіантами здійснення аніонної форми терапевтично активного засобу в комбінації з придатним катіоном. НапабоокК ої Рпагтасеціїсаї зав: Ргорепієв, ЗеІесіоп апа О5е. Іпіегпайопа! Опіоп ої Риге апа Арріїєд Спетівігу, УМПеу-МСН 2002. 5.М. Вегоде, І.О. Відпієу, О.С. МопКпоизе, у. Рпагт. зсі. 1977, 66, 1-19. Р. Н. ай! апа С. п.
МУеєптиій, еййогє, НапарооК ої РНаптасешіса! Зайв: Ргорепієз, ЗеІєсіоп апа Овеє,
УМеіппеїйт/2йгісп: УМієеу-МСНЛ/НСА, 2002. Фармацевтичні солі типово є більш розчинними і швидше розчинними в шлунку і шлунковому соку, ніж неїіонні види, і, таким чином, застосовні в вигляді твердих лікарських форм. Більш того, оскільки їх розчинність часто є функцією рн, можливим є селективне розчинення в одній або іншій частині шлунково-кишкового тракту, і цією здатністю можна керувати як одним аспектом режимів довгострокового і сповільненого вивільнення. Також, оскільки солеутворююча молекула може бути в рівновазі з нейтральною формою, проходження через біологічні мембрани може бути відрегульовано.
Згідно з деякими варіантами здійснення фармацевтично прийнятні солі отримують шляхом здійснення взаємодії сполуки, описаної в даному винаході, з кислотою. Згідно з деякими варіантами здійснення розкрита в даному винаході сполука (тобто форма вільної основи) є основною і реагує з органічною кислотою або неорганічною кислотою. Неорганічні кислоти включають без обмеження хлористоводневу кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, фосфорну кислоту, азотну кислоту і метафосфорну кислоту. Органічні кислоти включають без обмеження 1-гідрокси-2-нафтойну кислоту; 2,2-дихлороцтову кислоту; 2- гідроксіетансульфонову кислоту; 2-оксоглутарову кислоту; 4-ацетамідобензойну кислоту; 4- аміносаліцилову кислоту; оцтову кислоту; адипінову кислоту; аскорбінову кислоту (І); аспарагінову кислоту (І); бензолсульфонову кислоту; бензойну кислоту; камфорну кислоту (жк); камфор-10-сульфонову кислоту (ж); капринову кислоту (деканову кислоту); капроєву кислоту (гексанову кислоту); каприлову кислоту (октанову кислоту); вуглецеву кислоту; коричну кислоту; лимонну кислоту; цикламінову кислоту; додецилсірчану кислоту; етан-1,2-дисульфонову
Зо кислоту; етансульфонову кислоту; мурашину кислоту; фумарову кислоту; галактарову кислоту; гентизинову кислоту; глюкогептонову кислоту (0); глюконову кислоту (0); глюкуронову кислоту (Ф); глутамінову кислоту; глутарову кислоту; гліцерофосфорну кислоту; гліколеву кислоту; гіпурову кислоту; ізомасляну кислоту; молочну кислоту (0); лактобіонову кислоту; лауринову кислоту; малеїнову кислоту; яблучну кислоту (-Ї); малонову кислоту; мигдальну кислоту (01); метансульфонову кислоту; нафталін-1,5-дисульфонову кислоту; нафталін-2-сульфонову кислоту; нікотинову кислоту; масляну кислоту; щавлеву кислоту; пальмітинову кислоту; памову кислоту; фосфорну кислоту; пропіонову кислоту; піроглутамінову кислоту (-І); саліцилову кислоту; себацинову кислоту; стеаринову кислоту; бурштинову кислоту; сірчану кислоту; виннокаменну кислоту (І); тіоціанову кислоту; толуолсульфонову кислоту (пара) і ундеценову кислоту.
Згідно з деякими варіантами здійснення розкриту в даному винаході сполуку отримують в вигляді хлоридної солі, сульфатної солі, бромідної солі, мезилатної солі, малеатної солі, цитратної солі або фосфатної солі.
Згідно з деякими варіантами здійснення фармацевтично прийнятні солі отримують шляхом здійснення взаємодії розкритої в даному винаході сполуки з основою. Згідно з деякими варіантами здійснення розкрита в даному документі сполука є кислотною і реагує з основою. В таких випадках кислотний протон розкритої в даному винаході сполуки замінений іоном металу, наприклад, іоном літію, натрію, калію, магнію, кальцію або алюмінію. В деяких випадках описані в даному винаході сполуки взаємодіють з органічною основою, такою як без обмеження етаноламін, діетаноламін, триетаноламін, трометамін, меглюмін, М-метилглюкамін, дициклогексиламін, трис(гідроксиметил)метиламін. В інших випадках описані в даному винаході сполуки утворюють солі з амінокислотами, такими як без обмеження аргінін, лізин тощо.
Прийнятні неорганічні основи, які використовують для утворення солей зі сполуками, які включають кислотний протон, включають без обмеження гідроксид алюмінію, гідроксид кальцію, гідроксид калію, карбонат натрію, карбонат калію, гідроксид натрію, гідроксид літію тощо. Згідно з деякими варіантами здійснення представлені в даному винаході сполуки отримують в вигляді натрієвої солі, кальцієвої солі, калієвої солі, магнієвої солі, меглюмінової солі, М- метилглюкамінової солі або амонієвої солі.
Слід розуміти, що посилання на фармацевтично прийнятну сіль включає продукти 60 приєднання розчинника. Згідно з деякими варіантами здійснення сольвати містять або стехіометричні, або нестехіометричні кількості розчинника, і вони утворені в процесі кристалізації з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол тощо.
Гідрати утворюються, якщо розчинником є вода, або алкоголяти утворюються, якщо розчинником є спирт. Сольвати описаних в даному винаході сполук для зручності отримують або утворюють в ході описаних в даному винаході способів. Крім того, представлені в даному винаході сполуки необов'язково існують в несольватованих, а також сольватованих формах.
Терапевтичні засоби, які вводять ссавцям, таким як люди, повинні бути отримані, дотримуючись нормативних рекомендацій. Такі інструкції, які регулюються державою, називаються Правила організації виробництва і контролю якості лікарських засобів (ЗМР). В інструкціях ОМР викладені прийнятні рівні забруднення активних терапевтичних засобів, таких як, наприклад, кількість залишкового розчинника в кінцевому продукті. Переважними розчинниками є такі, які підходять для застосування в ЗМР установках і відповідають питанням техніки безпеки. Категорії розчинників визначені, наприклад, в Іпіегпайопа! Сопієгепсе оп
Нагтопігайоп ої Тесппіса! Ведпігетепів Тог Ведівігайоп ої РнаптасеціісаІв ог Нитап Озе (ІСН), "Ітрипйев: Сіцідеїїпез ог Везідца! боїмепів", ОЗС(АЗ), (Мометбрег 2005).
Розчинники розподілені за категоріями на три класи. Розчинники 1 класу є токсичними, і їх слід уникати. Розчинники 2 класу являють собою розчинники, які обмежені в застосуванні при виготовленні терапевтичного засобу. Розчинники З класу являють собою розчинники з низьким токсичним потенціалом і з низьким ризиком відносно здоров'я людини. Дані для розчинників З класу означають, що вони менш токсичні при гострих або короткочасних дослідженнях і негативні при дослідженнях генотоксичності.
Розчинники 1 класу, яких слід уникати, включають: бензол; тетрахлорид вуглецю; 1,2- дихлоретан; 1,1-дихлоретен і 1,1,1-трихлоретан.
Приклади розчинників 2 класу являють собою: ацетонітрил, хлорбензол, хлороформ, циклогексан, 1,2-дихлоретен, дихлорметан, 1,2-диметоксіетан, М, М-диметилацетамід, М, М- диметилформамід, 1,4-діоксан, 2-етоксіетанол, етиленгліколь, формамід, гексан, метанол, 2- метоксіетанол, метилбутилкетон, метилциклогексан, М-метилпіролідин, нітрометан, піридин, сульфолан, тетралін, толуол, 1,1,2-трихлоретен і ксилол.
Розчинники З класу, які мають низьку токсичність, включають: оцтову кислоту, ацетон,
Зо анізол, 1-бутанол, 2-бутанол, бутилацетат, трет-бутилметиловий ефір (МТВЕ), кумол, диметилсульфоксид, етанол, етилацетат, етиловий ефір, етилформіат, мурашину кислоту, гептан, ізобутилацетат, ізопропілацетат, метилацетат, З3-метил-1-бутанол, метилетилкетон, метилізобутилкетон, 2-метил-1-пропанол, пентан, 1-пентанол, 1-пропанол, 2-пропанол, пропілацетат і тетрагідрофуран.
Залишкові розчинники в активних фармацевтичних інгредієнтах (АРІ) виникають при виготовленні АРІ. В деяких випадках розчинники не повністю видаляються практичними технологіями виробництва. Придатний вибір розчинника для синтезу АРІ може посилювати вихід або визначати характеристики, такі як кристалічна форма, чистота і розчинність. Таким чином, розчинник є критичним параметром в процесі синтезу.
Згідно з деякими варіантами здійснення композиції, які містять сполуку А або її фармацевтично прийнятну сіль, включають органічний(ї) розчинник(и). Згідно з деякими варіантами здійснення композиції, які містять сполуку А або її фармацевтично прийнятну сіль, включають залишкову кількість органічного(их) розчинника(ів). Згідно з деякими варіантами здійснення композиції, які містять сполуку А або її фармацевтично прийнятну сіль, включають залишкову кількість розчинника З класу. Згідно з деякими варіантами здійснення розчинник З класу обраний з групи, яка складається з оцтової кислоти, ацетону, анізолу, 1-бутанолу, 2- бутанолу, бутилацетату, трет-бутилметилового ефіру, кумолу, диметилсульфоксиду, етанолу, етилацетату, етилового ефіру, етилформіату, мурашиної кислоти, гептану, ізобутилацетату, ізопропілацетату, метилацетату, З-метил-1-бутанолу, метилетилкетону, метилізобутилкетону, 2- метил-1-пропанолу, пентану, 1-пентанолу, 1-пропанолу, 2-пропанолу, пропілацетату і тетрагідрофурану. Згідно з деякими варіантами здійснення розчинник 3 класу обраний з етилацетату, ізопропілацетату, трет-бутилметилового ефіру, гептану, ізопропанолу і етанолу.
Згідно з деякими варіантами здійснення композиції, які містять сполуку А або її фармацевтично прийнятну сіль, включають органічний розчинник в кількості, яку можна виявити. Згідно з деякими варіантами здійснення фармацевтично прийнятна сіль сполуки А являє собою НеІ-сіль (тобто сполука А-НСЇ). Згідно з деякими варіантами здійснення органічний розчинник являє собою розчинник З класу.
Згідно з іншими варіантами здійснення представлені композиції, які містять сполуку А або її фармацевтично прийнятну сіль, причому композиція містить розчинник в кількості, яку можна бо виявити і яка становить менше ніж приблизно 1 95, причому розчинник обраний з ацетону, 1,2-
диметоксієтану, ацетонітрилу, етилацетату, тетрагідрофурану, метанолу, етанолу, гептану і 2- пропанолу. Згідно з додатковим варіантом здійснення представлені композиції, які містять сполуку А або її фармацевтично прийнятну сіль, причому композиція містить розчинник в кількості, яку можна виявити і яка менша ніж приблизно 5000 частин на мільйон. Згідно з ще одним додатковим варіантом здійснення представлені композиції, які містять сполуку А, де кількість розчинника, яку можна виявити, менша ніж приблизно 5000 частин на мільйон, менша ніж приблизно 4000 частин на мільйон, менша ніж приблизно 3000 частин на мільйон, менша ніж приблизно 2000 частин на мільйон, менша ніж приблизно 1000 частин на мільйон, менша ніж приблизно 500 частин на мільйон або менша ніж приблизно 100 частин на мільйон.
Описані в даному винаході способи і склади включають застосування М-оксидів (за необхідності) або фармацевтично прийнятних солей сполук, які характеризуються структурою, розкритою в даному винаході, а також активних метаболітів таких сполук, які мають один тип активності.
Згідно з деякими варіантами здійснення ділянки на органічних радикалах (наприклад, алкільних групах, ароматичних кільцях) сполук, розкритих в даному винаході, чутливі до різних метаболічних реакцій. Включення відповідних замісників в органічні радикали буде скорочувати, мінімізувати або усувати такий метаболічний шлях. Згідно з конкретними варіантами здійснення відповідним замісником для скорочення або усунення чутливості ароматичного кільця до метаболічних реакцій є, тільки в якості прикладу, галоген, дейтерій, алкільна група, галогеналкільна група або дейтероалкільна група.
Згідно з іншим варіантом здійснення описані в даному винаході сполуки помічені ізотопно (наприклад, радіоїзотопом) або іншими способами, включаючи без обмеження застосування хромофорів або флуоресцентних фрагментів, біолюмінесцентних міток або хемілюмінесцентних міток.
Описані в даному винаході сполуки включають ізотопно мічені сполуки, які є ідентичними сполукам, викладеним в різних формулах і структурах, представлених в даному винаході, але при цьому один або декілька атомів замінені атомом з атомною масою або масовим числом, яке відрізняється від атомної маси або масового числа, яке зазвичай зустрічається в природі.
Приклади ізотопів, які можуть бути включені в сполуки даного винаходу, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, сірки, фтору, хлору, йоду, фосфору, такі як, наприклад, Н, ЗН, 1305, 140, 19М, 180, 170, 555, 18, 360, 129), 124), 125), 191, згр | 33р, Згідно з одним аспектом описані в даному винаході ізотопно мічені сполуки, наприклад, сполуки, в які включені радіоактивні ізотопи, такі як УН і "С, застосовні при аналізах розподілення в тканинах лікарського засобу та/або субстрату. Згідно з одним аспектом заміщення ізотопами, такими як дейтерій, забезпечує певні терапевтичні переваги, отримані в результаті більшої стійкості до інактивації в процесі метаболізму, такі як, наприклад, підвищений іп мімо період напіврозпаду або змінені метаболічні шляхи для скорочення небажаних метаболітів або знижене дозування.
Згідно з деякими варіантами здійснення один або декілька атомів водню на сполуці А замінені дейтерієм. Згідно з деякими варіантами здійснення заміщення дейтерієм дає можливість певним терапевтичним перевагам, які виникають в результаті більшої метаболічної стабільності, такої як, наприклад, збільшений іп мімо період напіврозпаду або вимога в зниженому дозуванні.
Згідно з одним аспектом описана сполука наступної структури: в в МН в
Тв
Кк КЕ
Кз
Кк ЕЕ в в вве
МС (а хх Е но в М в ве
Кк з де кожен К незалежно обраний з водню або дейтерію, або її фармацевтично прийнятна сіль.
Згідно з деякими варіантами здійснення фармацевтично прийнятна сіль сполуки являє собою НОСІ сіль. Згідно з деякими варіантами здійснення фармацевтично прийнятна сіль сполуки являє собою ОСІ сіль.
Згідно з деякими варіантами здійснення розкриті в даному винаході сполуки мають один або декілька стереоцентрів, і кожен стереоцентр існує незалежно в будь-якій з К- або 5- конфігурацій. Наприклад, згідно з деякими варіантами здійснення розкрита в даному винаході сполука існує в К-конфігурації, якщо наявний один стереоцентр. Згідно з іншими варіантами здійснення розкрита в даному винаході сполука існує в 5-конфігурації, якщо наявний один стереоцентр. Згідно з деякими варіантами здійснення розкрита в даному винаході сполука існує в Ке-конфігурації, якщо наявні два стереоцентри. Згідно з деякими варіантами здійснення розкрита в даному винаході сполука існує в К5-конфігурації, якщо наявні два стереоцентри.
Згідно з деякими варіантами здійснення розкрита в даному винаході сполука існує в 55- конфігурації, якщо наявні два стереоцентри. Згідно з деякими варіантами здійснення розкрита в даному винаході сполука існує в ЗК-конфігурації, якщо наявні два стереоцентри.
Представлені в даному винаході сполуки включають всі діастереоізомерні, окремі енантіомерні, атропоіїзомерні і епімерні форми, а також їх відповідні суміші. Представлені в даному винаході сполуки і способи включають всі цис-, транс-, син-, анти-, протилежні (Е) і з однієї сторони (72) ізомери, а також їх відповідні суміші. стереоїзомери отримували, за необхідності, способами, такими як стереоселективний синтез та/або розділення стереоізомерів за допомогою хіральних хроматографічних колонок, або розділення діастереомерів за допомогою або нехіральних, або хіральних хроматографічних колонок, або кристалізація і перекристалізація в відповідному розчиннику або в суміші розчинників. Згідно з певними варіантами здійснення розкриті в даному винаході сполуки отримували в вигляді їх окремих стереоізомерів шляхом здійснення взаємодії рацемічної суміші сполуки з оптично активним розщеплюючим засобом з утворенням пари діастереоізомерних сполук/солей, розділяючи діастереомери і відновлюючи оптично чисті окремі енантіомери.
Згідно з деякими варіантами здійснення розщеплення окремих енантіомерів розкритих в даному винаході сполук проводять із застосуванням ковалентних діастереоіїзомерних похідних, описаних в даному винаході сполук. Згідно з іншим варіантом здійснення діастереомери розкритих в даному винаході сполук розділяють методами розділення/розщеплення на основі відмінностей в розчинності. Згідно з іншими варіантами здійснення розділення стереоізомерів сполук, розкритих в даному винаході, проводили методом хроматографії або шляхом утворення діастереоїзомерних солей і розділенням методом перекристалізації або хроматографії, або
Зо будь-якою їх комбінацією. Уеап дасдиевз, Апаге СоїІеї, Зативї! Н. УММіІеп, "Епапіотегз, Насетаїев апа Везоїшіоп5", допп УУйеу Апа 5опв5, Іпс., 1981. Згідно з деякими варіантами здійснення стереоізомери отримували стереоселективним синтезом.
Відокремлення окремих енантіомерів з рацемічної суміші можливе із застосуванням хіральної надкритичної рідинної хроматографії (ЕС) або хіральної високоефективної рідинної хроматографії (НРІ С). Згідно з деякими варіантами здійснення описані в даному винаході енантіомери відокремлювали один від одного із застосуванням хіральної 5ЕС або хіральної
НРІФ. Згідно з деякими варіантами здійснення розкриті в даному винаході сполуки, які включають один або декілька хіральних центрів (наприклад, сполуки, розкриті в даному винаході, які включають фрагмент транс-октагідро-1 Н-піридо/3,4-б|морфолін-б-іл), розділяли на окремі енантіомери із застосуванням хіральної 5ЕС або хіральної НРІ С. Доступний широкий діапазон умов і придатних колонок.
Полісахаридні хіральні нерухомі фази (С5Р) Оаїсе! присутні в колонках, які використовують для хіральних розділень 5ЕС. Згідно з деякими варіантами здійснення колонки для НРІС
СНІВАЇ РАК ї СНІВАЇГ СЕЇ. з аналітичними нерухомими фазами і покриттям від Оаїсє! можуть бути використані для аналізу 5ЕС.
Згідно з деякими варіантами здійснення відбір для придатності застосування колонки 5ЕС проводили на чотирьох головних нерухомих фазах (СНІВАЇ РАК ІА, ІВ, ІС і ІВ) ї чотирьох головних колонках з покриттям (СНІВАГРАК АО і А5 і СНІВАГЇСЕЇ ОО і 0) зі змінними концентраціями органічного модифікатора. Доступним є ряд фаз колонки, в тому числі без
БО обмеження ОО і 03), ОХ і 07 хлоровані фази, і діапазон додаткових фаз СНІВАЇ СЕЇ на основі целюлози, включаючи ОА, ОВ, "С, "Р, ОС і ОК.
Необмежуючі приклади хіральних селекторів, передбачених для застосування при розділенні енантіомерів, включають амілози трис(3,5-диметилфенілкарбамат), целюлози трис(3,5-диметилфенілкарбамат), целюлози трис(3,5-дихлорфенілкарбамат), амілози трис(3- хлорфенілкарбамат), амілози трис(3,5-дихлорфенілкарбамат), амілози трис(З-хлор, 4- метилфенілкарбамат), амілози трис((5)-альфа-метилбензилкарбамат), амілози трис(5-хлор-2- метилфенілкарбамат), целюлози трис(4-метилбензоат), целюлози трис(4-хлор-3- метилфенілкарбамат) і целюлози трис(З-хлор-4-метилфенілкарбамат).
Необмежуючі приклади хіральних колонок, передбачених для застосування при розділенні 60 енантіомерів, включають СНІВАІЇ РАК ІА 5ЕС, СНІВАГ РАК А0-Н ЕС, СНІВАГ РАК ІВ 5ЕС,
СНІВАЇ СЕ О0-Н ЕС, СНІВАЇ РАК ІС ЕС, СНІВАГРАК ІО ЕС, СНІВА РАК 1Е ЕС,
СНІВАЇ РАК ІЕЄ 5ЕС, СНІВАГ РАК А?-Н ЕС, СНІВАГ РАК АБ-Н ЕС, СНІВАГ РАК АХ-Н ЕС,
СНІВАЇ СЕЇ. 0-Н 5ЕС, СНІВАЇГ СЕЇ ОХ-Н 5ЕС і СНІВАЇ СЕЇ 02-Н ЗЕ.
Відповідно до деяких варіантів здійснення схожість і положення замісників в сполуках, описаних в даному документі, сприяють зведенню до мінімуму небажаної активності.
Наприклад, відповідно до деяких варіантів здійснення небажана активність включає небажане інгібування ПЕКО. Відповідно до деяких варіантів здійснення наявність гідроксильної групи і прилягаючої ціаногрупи в ароматичному кільці значно послаблює небажане інгібування ПЕКС у порівнянні з відсутністю обох груп, наявністю гідроксильної групи без прилягаючої ціаногрупи або наявністю ціаногрупи без прилягаючої гідроксильної групи. Наприклад, відповідно до деяких варіантів здійснення значне послаблення небажаного інгібування ПЕКС спостерігається, коли
ВВ являє собою заміщений або незаміщений 2-гідрокси-3-ціанофеніл.
Відповідно до допоміжних або додаткових варіантів здійснення сполуки, описані в даному документі, метаболізуються при введенні в організм за необхідності продукування метаболіту, який потім використовується для отримання необхідного ефекту, в тому числі необхідного терапевтичного ефекту.
Термін "метаболіт" сполуки, яку розкривають в даному документі, означає похідне даної сполуки, яке утворюється при метаболізмі сполуки. Термін "активний метаболіт" стосується біологічно активної похідної сполуки, яка утворюється при метаболізмі сполуки. Термін "що метаболізується", який використовують в даному документі, стосується суми процесів (в тому числі без обмеження реакцій гідролізу і реакцій, які каталізуються ферментами), при яких конкретна речовина змінюється організмом. Таким чином, ферменти можуть забезпечувати певні структурні зміни в сполуці. Наприклад, цитохром Р.450 каталізує ряд окислювальних і відновних реакцій, тоді як уридиндифосфат-глюкуронілтрансферази каталізують перенесення активованої молекули глюкуронової кислоти в ароматичні спирти, аліфатичні спирти, карбонові кислоти, аміни і вільні сульфгідрильні групи. Метаболіти сполук, розкритих в даному документі, необов'язково ідентифікують або шляхом введення сполук реципієнту і аналізу зразків тканини від реципієнта, або шляхом інкубації сполук з печінковими клітинами іп міїго і аналізу отриманих в результаті сполук.
Зо Якщо не вказано інше, наступні терміни, які використовуються в даній заявці, характеризуються визначеннями, представленими нижче. Застосування терміну "який включає", а також інших форм, таких як "включати", "включає" і "включений", не обмежене. Заголовки розділів, які використовуються в даному описі, представлені лише з організаційною метою і не розглядаються як такі, що обмежують об'єкт винаходу, який обговорюється.
Термін "гало" або, альтернативно, "галоген" або "галогенід" означає фтор, хлор, бром або йод. Згідно з деякими варіантами здійснення галогеном є фтор, хлор або бром.
Термін "зв'язок" або "простий зв'язок" стосується хімічного зв'язку між двома атомами або двома фрагментами, якщо атоми, з'єднані зв'язком, розглядаються як частина більшої субструктури. Згідно з одним аспектом, якщо описана в даному винаході група являє собою зв'язок, контрольна група відсутня, таким чином дозволяючи утворення зв'язку між встановленими групами, що залишилися.
Термін "фрагмент" стосується конкретного сегмента або функціональної групи молекули.
Хімічні фрагменти часто показані як хімічні структурні одиниці, введені в або приєднані до молекули.
Термін "прийнятний", що використовується в даному винаході відносно складу, композиції або інгредієнта, означає такий, що не показує постійного небажаного ефекту на загальний стан здоров'я суб'єкта, якого лікували.
Термін "модулювати", що використовується в даному винаході, означає взаємодію з ціллю або безпосередньо, або опосередковано зі зміною активності цілі, в тому числі, виключно в якості прикладу, з посиленням активності цілі, з інгібуванням активності цілі, з обмеженням активності цілі або з подовженням активності цілі.
Термін "модулятор", що використовується в даному винаході, стосується молекули, яка взаємодіє з ціллю або безпосередньо, або опосередковано. Взаємодії включають без обмеження взаємодії агоніста, часткового агоніста, зворотного агоніста, антагоніста, деструктора або їх комбінацій. Згідно з деякими варіантами здійснення модулятором є агоніст.
Терміни "вводити", "процес введення", "введення" тощо, що використовуються в даному винаході, стосуються способів, які можуть бути використані для здійснення доставки сполук або композицій в бажану ділянку біологічної дії. Такі способи включають без обмеження пероральні шляхи, інтрадуоденальні шляхи, парентеральну ін'єкцію (в тому числі внутрішньовенну, бо підшкірну, внутрішньобрюшинну, внутрішньом'язову, внутрішньосудинну або інфузію), місцеве і ректальне введення. Спеціалістам даної області відомі методики введення, які можуть бути використані зі сполуками і способами, які описуються в даному документі. Згідно з деякими варіантами здійснення сполуки і композиції, які описуються в даному документі, вводять перорально.
Терміни "спільне введення" або подібні, що використовуються в даному винаході, охоплюють введення обраних терапевтичних засобів одному хворому і передбачають режими лікування, при яких засоби вводять однаковим або різним шляхом введення або одночасно або в різний час.
Терміни "ефективна кількість" або "тнерапевтично ефективна кількість", що використовуються в даному винаході, стосуються достатньої кількості засобу або сполуки, яка підлягає введенню, яке полегшить деякою мірою один або декілька симптомів захворювання або стану, який підлягає лікуванню. Результат включає зменшення та/або послаблення ознак, симптомів або причин захворювання або будь-яку іншу бажану зміну біологічної системи. Наприклад, "ефективною кількістю" для терапевтичних застосувань є кількість композиції, яка містить сполуку, розкриту в даному документі, необхідну для забезпечення клінічно значимого зменшення симптомів захворювання. Відповідну "ефективну" кількість в будь-якому окремому випадку необов'язково визначають із застосуванням методик, таких як дослідження з підвищенням дози.
Терміни "посилювати" або "посилення", що використовуються в даному винаході, означають підвищення або пролонгування або ефективності, або тривалості бажаного ефекту. Таким чином, відносно посилюючого ефекту терапевтичних засобів термін "посилення" стосується здатності підвищувати або пролонгувати або ефективність, або тривалість ефекту інших терапевтичних засобів в системі. Термін "підсилююча ефективна кількість", що використовується в даному винаході, стосується кількості, придатної для посилення ефекту іншого терапевтичного засобу в бажаній системі.
Термін "фармацевтична комбінація" що використовується в даному винаході, означає продукт, який є результатом змішування або поєднання більш ніж одного активного інгредієнта або включає як фіксовані, так і нефіксовані комбінації активних інгредієнтів. Термін "фіксована комбінація" означає, що активні інгредієнти, наприклад, як розкрита в даному винаході сполука
Зо або її фармацевтично прийнятна сіль, так і супутній засіб, вводять хворому одночасно в формі однієї субстанції або дозування. Термін "нефіксована комбінація" означає, що активні інгредієнти, наприклад, як розкрита в даному винаході сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, так і супутній засіб, вводять хворому в вигляді окремих субстанцій або одночасно, паралельно, або послідовно без будь-яких конкретних інтервалів часу, при цьому таке введення забезпечує ефективний вміст двох сполук в організмі хворого. Останнє також відноситься до коктейльної терапії, наприклад, до введення трьох або більше активних інгредієнтів.
Терміни "виріб" і "набір" використовують як синоніми.
Термін "суб'єкт" або "хворий" охоплює ссавців. Приклади ссавців включають без обмеження будь-якого представника класу Ссавців: людей, приматів, які відрізняються від людини, таких як шимпанзе і інші вузьконосі мавпи, а також інші види мавп; сільськогосподарських тварин, таких як крупна рогата худоба, коні, вівці, кози, свині; домашніх тварин, таких як кролі, собаки і кішки; лабораторних тварин, в тому числі гризунів, таких як щури, миші, морські свинки тощо. Згідно з одним аспектом ссавцем є людина.
Терміни "лікувати", "процес лікування" або "лікування", що використовуються в даному винаході, включають зменшення, пом'якшення або полегшення щонайменше одного симптому захворювання або стану, попередження додаткових симптомів, пригнічення захворювання або стану, наприклад, затримку розвитку захворювання або стану, послаблення захворювання або стану, забезпечення регресії захворювання або стану, послаблення стану, викликаного захворюванням або станом, або призупинення симптомів захворювання або стану або профілактично, та/або терапевтично.
Фармацевтичні композиції
Згідно з деякими варіантами здійснення сполуки, описані в даному документі, складають в фармацевтичні композиції. Фармацевтичні композиції складають традиційним способом з використанням одного або декількох фармацевтично прийнятних неактивних інгредієнтів, які полегшують обробку активних сполук в препарати, які використовують фармацевтично.
Відповідний склад залежить від обраного шляху введення. Короткий опис фармацевтичних композицій, які описуються в даному документі, знаходиться, наприклад, в Кетіпдїоп: Те
Зсіепсе апа Ргасіїсе ої Рнпнаптасу, Міпеїеепій Еа (Еавіоп, Ра.: Маск Рибіїзпіпд Сотрапу, 1995);
Ноометг, допп Е., Ветіпдіоп'є Рнаптасешіса! Зсіепсе5, Маск Рибіївпіпуд Со., Еазіоп, Реппзуїмапіа 60 1975; Прептап, Н.А. апа Гасптап, Г., Еа5., Рнаптасешіса! Юозаде Ропт5, Магсе! ОесКег, Мем
Зб
МУОК, М.М., 1980; ії Рпаптасешіса! ЮБозаде РБогпт5 апа Огид Оеїїмегу БЗузіетв5, Земепій Еа. (Сірріпсой УМіПат»е 8 УМІКіп51999), включених в даний документ шляхом посилання для такого розкриття.
Згідно з деякими варіантами здійснення сполуки, описані в даному документі, вводять або окремо, або в комбінації з фФбармацевтично прийнятними носіями, допоміжними засобами або розріджувачами в фармацевтичній композиції. Введення сполук і композицій, описаних в даному документі, може бути здійснено будь-яким способом, який забезпечує доставку сполук на ділянку дії. Ці способи включають без обмеження доставку ентеральними шляхами (в тому числі пероральним, шлунковим або дуоденальним зондом для харчування, ректальним супозиторієм і ректальною клізмою), парентеральними шляхами (ін'єкцією або інфузією, в тому числі внутрішньоартеріальною, внутрішньосерцевою, внутрішньошкірною, інтрадуоденальною, інтрамедулярною, внутрішньом'язовою, внутрішньокістковою, внутрішньобрюшинною, інтратекальною, внутрішньосудинною, внутрішньовенною, інтравітреальною, епідуральною і підшкірною), інгаляційним, крізьшкірним, трансмукозальним, під'язичним, букальним і місцевим (в тому числі нашкірним, шкірним, клізмою, очними краплями, вушними краплями, інтраназальним, вагінальним) введенням, хоча найбільш придатний шлях може залежати, наприклад, від стану і порушення реципієнта. Виключно в якості прикладу, сполуки, описані в даному документі, можуть бути введені локально на ділянку, яка потребує лікування, наприклад, локальною інфузією в ході хірургічного втручання, місцевим нанесенням, наприклад, креми або мазі, ін'єкція, катетер або імплантат. Введення також може здійснюватися безпосередньою ін'єкцією на ділянку хворих тканин або органу.
Згідно з деякими варіантами здійснення фармацевтичні композиції, придатні для перорального введення, представлені в вигляді дискретних одиниць, таких як капсули, саше або таблетки, кожна з яких містить попередньо визначену кількість активного інгредієнта, в вигляді порошку або гранул, в вигляді розчину або суспензії в водному середовищі або неводному середовищі, або в вигляді рідкої емульсії масло-в-воді або рідкої емульсії вода-в- маслі. Згідно з деякими варіантами здійснення активний інгредієнт представлений в вигляді болюсу, електуарію або пасти.
Фармацевтичні композиції, які можуть бути використані перорально, включають таблетки,
Зо тверді капсули, зроблені з желатину, а також м'які, запаяні капсули, зроблені з желатину і пластифікатору, такого як гліцерин або сорбіт. Таблетки можуть бути отримані шляхом пресування або формування необов'язково з одним або декількома допоміжними інгредієнтами.
Пресовані таблетки можуть бути отримані шляхом стискання в придатній машині активного інгредієнта в сипучій формі, такій як порошок або гранули, необов'язково змішаного зі зв'язуючим, інертними розріджувачами або змащуючими, поверхнево-активними або диспергуючими засобами. Формовані таблетки можуть бути отримані шляхом формування в придатній машині суміші порошкоподібної сполуки, зволоженої інертним рідким розріджувачем.
Згідно з деякими варіантами здійснення таблетки покривають або роблять на них насічки і складають так, щоб забезпечити повільне або контрольоване вивільнення активного інгредієнта з них. Всі склади для перорального введення повинні бути в дозах, придатних для такого введення. Тверді капсули можуть містити активні інгредієнти в суміші з наповнювачем, таким як лактоза, зв'язуючими, такими як крохмалі, та/або змащуючими засобами, такими як тальк або стеарат магнію, і необов'язково стабілізаторами. В м'яких капсулах активні сполуки можуть бути розчинені або суспендовані в придатних рідинах, таких як жирні масла, рідкий парафін або рідкі полієтиленгліколі. Згідно з деякими варіантами здійснення додають стабілізатори. Ядра драже забезпечують придатними покриттями. Для цієї мети можуть бути використані концентровані розчини цукрів, які необов'язково можуть містити аравійську камедь, тальк, полівінілпіролідон, гель карбополу, поліетиленгліколь та/або діоксид титану, розчини лаків і придатні органічні розчинники або суміші розчинників. Можуть бути додані барвники або пігменти в таблетки або покриття драже для ідентифікації або характеристики різних комбінацій доз активної сполуки.
Згідно з деякими варіантами здійснення фармацевтичні композиції складають для парентерального введення ін'єкцією, наприклад, болюсною ін'єкцією або безперервною інфузією. Склади для ін'єкції можуть бути представлені в одиничній дозованій формі, наприклад, в ампулах або в контейнерах з декількома дозами, з доданим консервантом.
Композиції можуть приймати такі форми, як суспензії, розчини або емульсії в масляних або водних середовищах-носіях, і можуть містити допоміжні засоби, такі як суспендуючі, стабілізуючі та/або диспергуючі засоби. Композиції можуть бути представлені в контейнерах з однією дозою або декількома дозами, наприклад, запечатані ампули і флакони, і можуть зберігатися в порошковій формі або в висушеному заморожуванням (ліофілізованому) стані, який потребує 60 тільки лише додавання стерильного рідкого носія, наприклад, фізіологічного розчину або стерильної апірогенної води, безпосередньо перед застосуванням. Екстемпоральні ін'єкційні розчини і суспензії можуть бути приготовані зі стерильних порошків, гранул і таблеток раніше описаного виду.
Фармацевтичні композиції для парентерального введення включають водні і неводні (масляні) стерильні ін'єкційні розчини активних сполук, які можуть містити антиоксиданти, буфери, бактеріостатики і розчинені компоненти, які роблять склад ізотонічним з кров'ю ймовірного реципієнта; а також водні і неводні стерильні суспензії, які можуть включати суспендуючі засоби і загущувачі. Придатні ліпофільні розчинники або середовища-носії включають жирні масла, такі як кунжутна олія, або синтетичні складні ефіри жирних кислот, такі як етилолеат або тригліцериди, або ліпосоми. Водні ін'єкційні суспензії можуть містити речовини, які підвищують в'язкість суспензії, такі як карбоксиметилцелюлоза натрію, сорбіт або декстран. Необов'язково суспензія також може містити придатні стабілізатори або засоби, які підвищують розчинність сполук для забезпечення отримання висококонцентрованих розчинів.
Фармацевтичні композиції також можуть бути складені в вигляді депо-препарату. Такі тривалодіючі склади можна вводити шляхом імплантації (наприклад, підшкірно або внутрішньом'язово) або шляхом внутрішньом'язової ін'єкції. Таким чином, наприклад, сполуки можуть бути складені з придатними полімерними або гідрофобними матеріалами (наприклад, в вигляді емульсії в прийнятному маслі), або іонообмінними смолами, або в вигляді помірно розчинних похідних, наприклад, в вигляді помірно розчинної солі.
Для букального або під'язичного введення композиції можуть приймати форму таблеток, льодяників, пастилок або гелів, складених традиційними способами. Такі композиції можуть містити активний інгредієнт у смаковій основі, такій як сахароза і аравійска камедь або трагакантова камедь.
Фармацевтичні композиції можна вводити місцево, тобто шляхом несистемного введення.
Це включає нанесення сполуки відповідно до даного винаходу зовнішньо на епідерміс або в щічну порожнину і закапування такої сполуки у вухо, око і ніс так, що сполука не потрапляє значною мірою в кровотік Напроти, системне введення відноситься до перорального, внутрішньовенного, внутрішньобрюшинного і внутрішньом'язового введення.
Фармацевтичні композиції, придатні для місцевого введення, включають рідкі або напіврідкі
Зо препарати, придатні для просочування через шкіру в ділянку запалення, такі як гелі, лініменти, лосьйони, креми, мазі або пластирі і краплі, придатні для введення в око, вухо або ніс. Для місцевого введення активний інгредієнт може складати від 0,001 95 до 1095 мас./мас., наприклад, від 1 мас. 95 до 2 мас. 95 складу.
Фармацевтичні композиції для введення шляхом інгаляції зручно доставляти інсуфлятором, аерозольними балонами, які знаходяться під тиском, або іншими придатними засобами доставки спрею-аерозолю. Балони, які знаходяться під тиском, можуть містити придатний газ- витискувач, такий як дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторетан, діоксид вуглецю або інший придатний газ. В випадку аерозолю під тиском одиниця дозування може бути визначена шляхом забезпечення клапана для доставки відміряної кількості. В якості альтернативи, для введення шляхом інгаляції або інсуфляції фармацевтичні препарати можуть приймати форму сухої порошкової композиції, наприклад, порошкової суміші сполуки і придатної порошкової основи, такої як лактоза або крохмаль. Порошкова композиція може бути представлена в одиничній дозованій формі, наприклад, в капсулах, картриджах, желатинових або блістерних пакуваннях, з яких порошок може бути введений за допомогою інгалятора або інсуфлятора.
Слід враховувати, що на додаток до інгредієнтів, конкретно вказаних вище, сполуки і композиції, описані в даному документі, можуть включати інші засоби, традиційні в даній області, які мають відношення до типу складу, що розглядається, наприклад, засоби, придатні для перорального введення, можуть включати смакові засоби.
Способи введення дози і режими лікування
Згідно з одним варіантом здійснення розкриті в даному винаході сполуки або їх фармацевтично прийнятну сіль використовують при отриманні медичних препаратів для лікування захворювань або станів у ссавця, для якого була б ефективною модуляція активності соматостатину. Способи лікування будь-якого з захворювань або станів, описаних в даному документі, у ссавця, який потребує такого лікування, включають введення вказаному ссавцю фармацевтичних композицій, які включають щонайменше одну розкриту в даному винаході сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль, активний метаболіт, проліки або фармацевтично прийнятний сольват, в терапевтично ефективних кількостях.
Згідно з певними варіантами здійснення композиції, які містять сполуку(и), описану(ї) в бо даному документі, вводять для профілактичного та/або терапевтичного видів лікування. При деяких терапевтичних застосуваннях композиції вводять хворому, який вже страждає на захворювання або стан, в кількості, достатній для одужання або щонайменше часткового купування щонайменше одного з симптомів захворювання або стану. Кількості, ефективні для такого застосування, залежать від тяжкості і ходу захворювання або стану, попередньої терапії, стану здоров'я хворого, маси і відповіді на лікарські засоби, а також від рішення лікаря.
Терапевтично ефективні кількості необов'язково визначають способами, які включають без обмеження клінічне дослідження з підвищенням дози та/або з варіюванням дози.
При профілактичних застосуваннях композиції, які містять сполуки, описані в даному документі, вводять хворому, схильному до конкретного захворювання, порушення або стану або який іншим чином піддається ризику такого. Таку кількість визначають як "профілактично ефективні кількість або доза". При такому застосуванні точні кількості також залежать від стану здоров'я хворого, маси тощо. При використанні для хворих ефективні кількості для такого застосування будуть залежати від тяжкості і ходу захворювання або стану, попередньої терапії, стану здоров'я хворого, маси і відповіді на лікарські засоби, а також від рішення лікаря. Згідно з одним аспектом профілактичні види лікування включають введення ссавцю, який раніше мав щонайменше один симптом захворювання, яке підлягає лікуванню, і в даний час знаходиться в стані ремісії, фармацевтичної композиції, яка містить розкриту в даному винаході сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль, для попередження повернення симптомів захворювання або стану.
Згідно з певними варіантами здійснення, якщо стан хворого не покращується, тоді на розсуд лікаря введення сполук проводять хронічно, тобто протягом тривалого періоду часу, в тому числі протягом всього життя хворого, для полегшення або іншим чином контролю або обмеження симптомів захворювання або стану хворого.
Після покращення стану хворого за необхідності вводять підтримуючу дозу. Потім згідно з конкретними варіантами здійснення дозування або частоту введення, або й те, й інше знижують як функцію симптомів до рівня, при якому покращення захворювання, порушення або стану зберігається. Згідно з певними варіантами здійснення, однак, необхідним є переривчасте лікування на довгостроковій основі при будь-якому рецидиві симптомів.
Кількість даного засобу, яка відповідає такій кількості, варіює в залежності від факторів, таких як конкретна сполука, стан захворювання і його тяжкість, особливості (наприклад, маса, стать) суб'єкта або реципієнта, який потребує лікування, але тим не менш визначається відповідно до конкретних обставин, зв'язаних з цим випадком, в тому числі, наприклад, з конкретним засобом, який необхідно вводити, шляхом введення, станом, який підлягає лікуванню, і суб'єктом або реципієнтом, якого необхідно лікувати.
Однак зазвичай дози, які використовуються для лікування дорослої людини, як правило, варіюють від 0,01 мг до 2000 мг на добу. Згідно з одним варіантом здійснення бажану дозу традиційно представляють в вигляді однократної дози або окремих доз, які вводять одночасно або з відповідними інтервалами, наприклад, в вигляді двох, трьох, чотирьох або більше піддоз на добу.
Згідно з одним варіантом здійснення добові дозування, придатні для розкритої в даному винаході сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, становлять від приблизно 0,01 до приблизно 50 мг/кг маси тіла. Згідно з деякими варіантами здійснення добові дозування або кількість активного інгредієнта в дозованій формі є нижчими або вищими за діапазони, вказані в даному документі, в залежності від ряду змінних в індивідуальному режимі лікування. Згідно з різними варіантами здійснення добові і одиничні дозування змінюються в залежності від ряду змінних, в тому числі без обмеження активність сполуки, що використовується, захворювання або стан, який необхідно лікувати, спосіб введення, вимоги окремого суб'єкта, тяжкість захворювання або стану, який необхідно лікувати, і думка практикуючого спеціаліста.
Токсичність і терапевтичну ефективність таких терапевтичних режимів визначають стандартними фармацевтичними процедурами на клітинних культурах або експериментальних тваринах, в тому числі без обмеження визначення І ЮО5о і ЕОхо. Відношення дози до токсичних і терапевтичних ефектів являє собою терапевтичний індекс і виражається як відношення І О5о до
ЕО»во. Згідно з певними варіантами здійснення дані, отримані з аналізів на клітинних культурах і дослідженнях на тваринах, використовують при складанні діапазону терапевтично ефективних добових дозувань та/або терапевтично ефективної кількості одиничних дозувань для застосування у ссавців, в тому числі у людей. Згідно з деякими варіантами здійснення величина добового дозування сполук, описаних в даному документі, знаходиться в діапазоні циркулюючих концентрацій, які включають ЕЮвзо з мінімальною токсичністю. Згідно з певними варіантами здійснення діапазон добового дозування та/або кількість одиничних дозувань варіює бо в цьому діапазоні в залежності від використаної форми дозування і шляху введення, який застосовують.
Згідно з будь-яким з вищевказаних аспектів представлені додаткові варіанти здійснення, в яких ефективну кількість розкритої в даному винаході сполуки або її фармацевтично прийнятної солі: (а) вводять ссавцю системно; та/або (Б) вводять ссавцю перорально; та/або (с) вводять ссавцю внутрішньовенно; та/або (4) вводять ссавцю ін'єкцією; та/або (е) вводять ссавцю місцево; та/або (Її) вводять ссавцю несистемно або локально.
Згідно з будь-яким з вищевказаних аспектів представлені додаткові варіанти здійснення, які включають однократні введення ефективної кількості сполуки, в тому числі додаткові варіанти здійснення, в яких (ї) сполуку вводять один раз на добу; або (ії) сполуку вводять ссавцю декілька разів протягом однієї доби.
Згідно з будь-яким з вищевказаних аспектів представлені додаткові варіанти здійснення, які включають декілька введень ефективної кількості сполуки, в тому числі додаткові варіанти здійснення, в яких (ї) сполуку вводять постійно або періодично в вигляді однократної дози; (ії) інтервали часу між декількома введеннями складають 6 годин; (ії) сполуку вводять ссавцю кожні 8 годин; (ім) сполуку вводять ссавцю кожні 12 годин; (м) сполуку вводять ссавцю кожні 24 години. Згідно з додатковими або альтернативними варіантами здійснення спосіб включає лікарські канікули, при яких введення сполуки тимчасово зупиняють або дозу сполуки, яку необхідно вводити, тимчасово знижують; в кінці лікарських канікул введення дози сполуки поновлюють. Згідно з одним варіантом здійснення тривалість лікарських канікул варіює від 2 діб до 1 року.
Комплексне лікування
В деяких випадках доцільно вводити щонайменше одну розкриту в даному винаході сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль в комбінації з одним або декількома іншими терапевтичними засобами.
Згідно з одним варіантом здійснення терапевтична ефективність однієї зі сполук, описаних в даному документі, підвищується шляхом введення допоміжної речовини (тобто сама по собі допоміжна речовина має мінімальну терапевтичну користь, але в комбінації з іншим терапевтичним засобом загальна терапевтична користь для хворого посилюється). Або згідно з деякими варіантами здійснення користь, яку відчуває хворий, посилюють шляхом введення однієї зі сполук, описаних в даному документі, з іншим засобом (що також включає терапевтичний режим), який також має терапевтичну користь.
Згідно з одним конкретним варіантом здійснення розкриту в даному винаході сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль вводять разом з другим терапевтичним засобом, при цьому розкрита в даному винаході сполука або її фармацевтично прийнятна сіль і другий терапевтичний засіб модулюють різні аспекти захворювання, порушення або стану, який необхідно лікувати, забезпечуючи тим самим більшу загальну користь, ніж введення будь-якого терапевтичного засобу окремо.
В будь-якому випадку незалежно від захворювання, порушення або стану, який необхідно лікувати, загальна користь, яку відчуває хворий, просто підсумовується з двох терапевтичних засобів або хворий відчуває синергічний ефект.
Для комбінованих терапевтичних засобів, описаних в даному документі, дозування сполук, які вводять разом, варіюють в залежності від типу лікарського засобу, який використовують разом, від конкретного використаного лікарського засобу, від захворювання або стану, який необхідно лікувати, тощо. Згідно з додатковими варіантами здійснення при введенні разом з одним або декількома іншими терапевтичними засобами сполуку, представлену в даному документі, вводять або одночасно з одним або декількома іншими терапевтичними засобами, або послідовно.
В випадку комбінованих терапевтичних засобів декілька терапевтичних засобів (одним з яких є одна зі сполук, описаних в даному документі) вводять в будь-якому порядку або навіть одночасно. Якщо введення є одночасним, тоді декілька терапевтичних засобів, виключно в якості прикладу, забезпечують в однократній уніфікованій формі або в декількох формах (наприклад, в вигляді однієї пілюлі або в вигляді двох окремих пілюль).
Розкриті в даному винаході сполуки або їх фармацевтично прийнятну сіль, а також комбіновані терапевтичні засоби вводять до, під час або після виникнення захворювання або стану, і час введення композиції, яка містить сполуку, варіює. Таким чином, згідно 3 одним варіантом здійснення сполуки, описані в даному документі, використовують як профілактичні і вводять постійно суб'єктам зі схильністю до розвитку станів або захворювань для попередження виникнення захворювання або стану. Згідно з іншим варіантом здійснення сполуки і композиції вводять суб'єкту під час або як можна швидше після прояву симптомів. Згідно з конкретними 60 варіантами здійснення сполуку, описану в даному документі, вводять, як тільки можливо після прояву захворювання або стану, виявленого або передбачуваного, і протягом проміжку часу, необхідного для лікування захворювання. Згідно з деякими варіантами здійснення проміжок часу, необхідний для лікування, варіює, і тривалість лікування встановлюють для задоволення конкретних потреб кожного суб'єкта.
Приклади
Абревіатури:
ВІМАР: (2,2-бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил);
ОСЕ: 1,2-дихлоретан;
ОСМ: дихлорметан;
Д.І.: деіонізована;
РІЕА або ОІРЕА: діїзопропілетиламін;
КОАс: етилацетат;
ЕЮОН: етанол;
Еквів.: еквіваленти, типово молярні еквіваленти;
НАТИ: 1-Ібіс(диметиламіно)метилені-1 Н-1,2,3-триазолої|4,5-5|піридинію З-оксиду гексафторфосфат;
ІРА: ізопропіловий спирт;
ІРАс: ізопропілацетат;
МеоАс: метилацетат;
МВ: М-бромсукцинімід;
МОБ: М-хлорсукцинімід;
ОРА: ортофосфорна кислота;
РТ5: пара-толуолсульфонова кислота;
РА(Атрпоз) Сі»: біс(ди-трет-бутил(4-диметиламінофеніл)фосфін)дихлорпаладій (ІІ);
Рагавраз: трис(ідибензиліденацетон)дипаладій (0);
Ра(арріосСі»: 1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладій (ІІ); (ріпВ)»: біс(пінаколято)диборон; к. т. або К. Т.: кімнатна температура;
ЕЕ час утримання;
Зо ЗЕС: надкритична рідинна хроматографія;
З5Т: соматостатин;
ЗЗТЕК: рецептор соматостатину;
ТЕА: триметиламін;
ТЕА: трифтороцтова кислота;
ТНЕ: тетрагідрофуран;
Об.: об'єм, який типово використовують для реакції, або співвідношення розчинників;
Хрпов: 2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триізопропілбіфеніл; години: години; г. або год.: година.
Наступні приклади представлені лише з ілюстративною метою і не обмежують об'єм представленої в даному документі формули винаходу.
Приклад 1: Синтез 3-бром-2-(метоксиметокси)бензонітрилу (сполука 25) см см
ОН С МОМСі, ОІРАЕОСМ омМоМ -----365--- 259С, 4 год.
Вг Вг 2 го
Діїзопропілетиламін (114 мл, 1,3 еквів.) повільно додавали до розчину нітрильної сполуки 2 (100 г, 1 еквів) в СНоСі» (1 л, 10 06.) при 09С і перемішували протягом 30 хв.
Хлорметилметиловий ефір (МОМСІ) (46 мл, 1,2 еквів.) потім повільно додавали при підтриманні внутрішньої температури при від 0 до 52С. Реакційну суміш потім залишали нагріватися док. т. і перемішували протягом 4 год., поки за допомогою ТІ С не спостерігали завершення реакції.
Реакційну суміш охолоджували до 09С і гасили Ді-водою (300 мл, З об.), а шари розділяли.
Водний шар екстрагували СНесСі» (300 мл, З об.), а об'єднаний органічний шар промивали водою і сольовим розчином, концентрували на роторному вакуумному випарнику з отриманням 115 г неочищеного продукту в вигляді коричневого масла. Неочищений продукт очищали на пробці
ЗО і елюювали 1095 етилацетатом і петролейним ефіром (20 об.). Збирали тільки одну фракцію, випаровували під вакуумом і сушили під високим вакуумом з отриманням 86 г (70 95) сполуки 25 в вигляді безбарвного масла, чистота якого становила 99,96 95 (НРІ С-АШС).
Приклад 2: Синтез (3-ціано-2-гідроксифеніл)боронової кислоти (сполука Та) оМОоМ он
Вг СМ ї) 'РГМОСІ, ТНЕ
Від вдобос,1охв. ОВ що ------1-1- ії) (РгО)» В відбоС до к.т., 16 год. ії) Зн НСІ, відо С до к.т., 4 год. 26 1а
Розчин "РгМОСсІі в ТНЕ (2 М в ТНЕ, 340 мл, 2,2 еквів.) додавали повільно до розчину сполуки 2Б (75 г, 1 еквів.) в ТНЕ (1,12 л, 15 об.) при підтриманні внутрішньої температури при від -5 до 59С і перемішували протягом 10 хв. Потім додавали триіїзопропілборат (180 мл, 2,5 еквів.) при підтриманні внутрішньої температури при від -5 до З32С. Реакційну суміш потім залишали нагріватися до кімнатної температури і перемішували протягом 18 год., поки за допомогою ТІ С не спостерігали завершення реакції. Реакційну суміш потім охолоджували до -109С і гасили повільним додаванням З н НСІ (620 мл, 6 еквів.) при -109С. Суміш перемішували протягом З год. при к. т. і екстрагували етилацетатом (525 мл, 5 об.) і водний шар екстрагували етилацетатом (225 мл, 3 об.). Об'єднаний органічний шар послідовно промивали Ді-водою (3 х З об.),, сольовим розчином (525 мл, З об.) і концентрували в вакуумі з отриманням неочищеної речовини в вигляді клейкої твердої речовини. Неочищену речовину перемішували в петролейному ефірі (525 мл, 5 об.) протягом 30 хв. і отримані тверді речовини фільтрували, промивали петролейним ефіром (150 мл, 2 об.) і сушили під вакуумом з отриманням 35 г (70 9) сполуки 1а боронової кислоти в вигляді брудно-білої твердої речовини, чистота якої становила 97,91 95 (НРІ С-АШС).
Приклад 3: Синтез 2-бром-6-ціанофенілацетату (сполука 2с) см КОАс см АСОЛОМАР М
Е ; ОН -- А 4 ---З-----5-- ОАс рмМи5о 25-30"
Ве 950-957 Вг Вг 45 год. 2 2с
СМ ст СМ й КОдс ОН АсО/ОМАР Одс - А з» ---2 рмМзо 25-30 96 90-95 90
Ве 48 год. Вг Вг 2 26
З-Бром-2-фтор-бензонітрил (25 г, 1,0 еквів.), ацетат калію (5 еквів.) змішували в ОМ5О (7 об.) і нагрівали до 90-95 "С протягом 48 год. За допомогою ІРС спостерігали 0,38 95 З3-бром-2- фторбензонітрилу і 96,5 95 сполуки 2. Реакційну суміш охолоджували до 25-30 С і гасили очищеною водою (25 об. води). Потім значення рН доводили до 3-4 за допомогою 6 н розчину
НОСІ. Отриману реакційну суміш розводили за допомогою МТВЕ (10 об.). Органічний шар відокремлювали і водний шар екстрагували за допомогою 10 об. МТВЕ. Об'єднані органічні шари промивали водою (10 об.х3) і концентрували до рівня об. 2, пропускали через ОСМ (З об.)
Зо і концентрували знову до 2 об. перед розведенням за допомогою ЮСМ (8 об.) з отриманням неочищеного розчину сполуки 2. Цей розчин використовували в наступному способі без додаткового очищення.
Неочищений розчин сполуки 2 змішували з оцтовим ангідридом (1,3 еквів.), ОМАР (0,1 еквів.) при 25-302С протягом 2 год. при перемішуванні. За допомогою ІРС спостерігали 0,8 95 сполуки 2 і 94,895 сполуки 2с. Реакційну масу розводили очищеною водою (10 об.),, перемішували протягом 30 хв. Органічний шар відокремлювали. Водний шар екстрагували за допомогою 2 об. ОСМ. Об'єднаний органічний шар промивали водою (8 об.х2). Вугілля (10 9)
додавали до органічного шару і перемішували протягом 1 год. перед фільтруванням через целітний шар. Фільтрат потім концентрували до рівня об. 2, пропускали через З об. ії 2 об. н- гептану послідовно перед охолодженням до к. т. і перемішували протягом 1 год. при 5-10 76.
Продукт виділяли фільтрацією в вигляді твердої речовини (25,5 г, 85 95 вихід за дві стадії, НРІ С чистота 96,8 Об).
Приклад 4: Альтернативний синтез 2-гідрокси-3-ціанокалію фенілтрифторборату (сполука 1с)
СМ см СМ
Се КОАС/РаСІг(йррдДОСМ ОН СС ---н--я Ш» 1 ж
Вг Діоксан в-7о ВЕК 26 о І о 1с о7 ви ще о 16
Сполуку 2с (20 г, 1,0 еквів.) змішували з КОАс (3,0 еквів.), біс(пінаколято)дибороном (1,2 еквів.) в 2-метил-ТНЕ. Суміш перемішували і дегазували барботуванням М2 перед додаванням
Ра(арр)СІ2.ОСМ (0,025 еквів.). Отриману суміш нагрівали до 80-85 С протягом 16 год. За допомогою ІРС спостерігали 0,3 96 початкової речовини і 92 956 сполуки 16. Реакційну суміш охолоджували до 25-30 "С і фільтрували через шар целіту. Целітний шар промивали за допомогою МТВЕ (5 об.). Об'єднаний фільтрат концентрували до 2 об. і пропускали через МТІВЕ до 2 об. Отриманий розчин розводили МТВЕ (10 об.) і перемішували протягом 1 год. при температурі навколишнього середовища. Суспензію знову фільтрували через шар целіту і целітний шар промивали за допомогою МТВЕ. Об'єднаний фільтрат промивали водою (500 мл, 5 об.). Водний шар екстрагували за допомогою МТВЕ. Об'єднані органічні шари двічі промивали 595 розчином М-ацетил-і! -цистеїну (кожний раз 300 мл, З об.) і водою (300 мл, З об.). Потім органічний шар відокремлювали, обробляли 10 95 активним вугіллям, фільтрували через шар целіту. Целітний шар промивали за допомогою МТВЕ. Об'єднаний фільтрат концентрували до рівня 2 об., пропускали через метанол двічі (2х4 об.) до З об. і охолоджували до температури навколишнього середовища перед використанням на наступній стадії.
До розчину сполуки 16 додавали КНР» (5,0 еквів.), очищену воду (2,6 об.) і МеОнН (1 об.) перед нагріванням до 65 "С протягом 1 год. Реакційну суміш розводили за допомогою МТВЕ (15 об.) перед охолодженням до 1025 "С. Отриману суспензію перемішували протягом 1 год. перед фільтрацією. Тверду речовину переносили в реакційну ємність, додавали 20 об. ацетону, перемішували при 25:25 "С протягом 1 год., обробляли 10 95 вугіллям і перемішували протягом
Зо ще 1 год. Отриману реакційну суміш потім фільтрували через шар целіту. Фільтрат концентрували до об'єму 2 об., пропускали через МТВЕ (З об.х2), концентрували до рівня об. 2 і розводили за допомогою МТВЕ (4 об.). Суспензію перемішували протягом 1 год. при 25ж5 "С перед фільтрацією з отриманням необхідного продукту сполуки їс в вигляді брудно-білої твердої речовини (11,5 г, 49,5 95, НРІ С чистота 97,8 95). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): 5 8,2 (5, 1Н), 7,41 (т, 1Н), 7,34 (т, 1Н), 6,80 (т, 1Н); ЗС-ЯМР (100 МГц, ОМ5О-ав): 161,8, 138,0, 138,0, 130,8, 119,4, 118,0, 96,6.
Приклад 5: Синтез 6-бром-3-хлорхінолін-4-олу (А-ІЇ) о он
Ве МС, АСОН Ве сі - Ж 2 2 - - т й 50 С, 8 - 10 год.
М и 2
Н М в А-І
М-хлорсукцинімід (377 г, 1,05 еквів.) додавали до суспензії б-бромхінолін-4(1Н)-ону (сполука
А-І, 600 г, 1 еквів.) в оцтовій кислоті (12 л, 20 об.) при к. т. Реакційну суміш потім нагрівали до "С і перемішували протягом 8 год. Реакцію охолоджували до 202С, фільтрували, послідовно промивали АСОН (1,8 л, З об.), водою (2,4 л, 4 об.) і МТВЕ (1,2 л, 2 об.) і сушили під вакуумом на фільтрі з отриманням неочищеної сполуки А-ІЇ. Неочищену речовину перемішували в МТВЕ (7,2 л, 12 об.) протягом 2 год., фільтрували, промивали за допомогою МТВЕ (0,6 л, 1 об.) і сушили під вакуумом з отриманням 541 г (78 95) сполуки А-ІІ в вигляді брудно-білої твердої речовини, яка була на 97,35 95 чистою (НРІ С-АШОС).
Приклад 6: Синтез 4,6-дибром-3-хлорхіноліну (А-П) он
Вг ----ят-;-'ио4--3-. відбосС до к.т., 5 год. ща д д д -
М
АЛІ А-ІЇ
Трибромід фосфору (317 мл, 1,6 еквів.) повільно додавали до розчину сполуки А-ЇЇ (540 г, 1 еквів.) в ЮОМЕ (7 л, 13 об.) при 0-57С. Реакційну суміш залишали нагріватися до к. т.і перемішували протягом 4 год. Реакцію охолоджували до 02С і гасили нас. водним розчином
МансСоОз до значення рН-8 (10,8 л, 20 об.) і розводили водою (5,4 л, 10 об.). Суміш перемішували протягом 2 год. при к. т. і тверді речовини фільтрували, промивали водою (2,7 л, 5 об.) і сушили на фільтрі під вакуумом. Вологий кек переводили у завись в воді (5,4 л, 10 об.) протягом 2 год. і фільтрували, промивали водою (980 мл, 2 об.) і сушили на фільтрі під вакуумом з отриманням неочищеної сполуки А-ІШ в вигляді твердої речовини. Неочищену речовину перемішували в МТВЕ (2,7 л, 5 об.) протягом 2 год., фільтрували, промивали за допомогою МТВЕ (980 мл, 2 об.) і сушили під вакуумом з отриманням 434 г (65 95) сполуки А-ІЇЇ в вигляді брудно-білої твердої речовини, яка була на на 97,95 95 чистою (НРІ С-АС).
Приклад 7: Синтез трет-бутил(1-(6-бром-3-хлорхінолін-4-іл)упіперидин-4-іл)укарбамату (А-ІМ)
МНВос
Ве х сі 4-(М-Вос-аміно)піперидин Вг ху СІ
ПБІРЕА, ОМ5О
М 140 9С, 6 год. п
М
А-ПІ
А-ІМ
Діїзопропілетиламін (932 мл, 4 еквів.) ї 4-(М-Вос-аміно)піперидин (430 г, 1,6 еквів.) послідовно додавали до розчину сполуки А-ПЇ (430 г, 1 еквів;) в ОМ5О (4,3 л, 10 об.) при к. т.
Суспензію потім нагрівали до 1402С і перемішували протягом З год. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до к. т., розводили водою (12,9 л, 30 об.) і перемішували протягом 2 год.
Отримані тверді речовини фільтрували і сушили на фільтрі. Вологий кек розчиняли в ОСМ (З л, 7 об.) і водний шар екстрагували за допомогою ЮСМ (860 мл, 2 об.). Об'єднаний органічний шар промивали водою (2 х 2,1 л, 5 об. кожної), сольовим розчином (2,1 л, 5 об.) і сушили під вакуумом з отриманням неочищеної сполуки А-ІМ в вигляді твердої речовини. Неочищену речовини перемішували в МТВЕ (2,21 л, 5 об.) протягом 1 год., фільтрували, промивали за
Зо допомогою МТВЕ (860 мл, 2 об.) і сушили під вакуумом з отриманням 412 г (70 95) сполуки А-ІМ в вигляді брудно-білої твердої речовини, яка була на 98,26 95 чистою (НРІ С-АШС).
Приклад 8: Альтернативний синтез трет-бутил-(1-(6-бром-3-хлорхінолін-4-іл)упіперидин-4- ілукарбамату (А-ІМ)
ХК
МАВос Нм о ЖЖ о З Ф
Фо Н м ПІРЕ, МС5 М коСОу/ОМЕ Вг
М обо | - Топусл Вг ху СІ год. .
ЕЕ 4 год | я
М
З ' А-ІМ
Суміш б-бром-4-хлорхіноліну (25 г, 1,0 еквів), ОМЕ (6,0 об6.), 4-(трет- бутоксикарбоніламіно)піперидину (2,0 еквів.), КаСОз (2,5 еквів.) перемішували і нагрівали до 105 "С протягом 16 год. За реакцією спостерігали за допомогою ІРС-НРІ С і спостерігали 93,5 95 сполуки 4 і 0,12 95 сполуки 3. Потім реакційну суміш охолоджували до 25-30 С, додавали очищену воду (30 06.) і перемішували протягом 2 год. Тверду речовину фільтрували і промивали очищеною водою. Неочищену тверду речовину переводили у завись з н-гептаном (5 об.), фільтрували і промивали н-гептаном (2 о06б.). Тверду речовину сушили при 55"7С з отриманням необхідного продукту-сполуки 4 (35,3 г, 84 95 вихід). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): б 8,69 (а, 1Нн), 8,02 (й, 1Н), 7,88 (т, 1Н), 7,80 (т, 1Н), 7,02 (а, 1Н), 6,97 (0, 1Н), 3,44 (т, ЗН), 2,87 (т, 2Н), 1,94 (й, 2Н), 1,68 (т, 2Н), 1,38 (5, 9Н).
Сполуку 4 (25 г, 1 еквів.), ОІРА (0,078 еквів.), МОЗ (1,5 еквів.), толуол (10 об.) змішували і нагрівали при 70 "С протягом 4 год. Реакційну суміш концентрували до рівня З об. при 45:55 "С, охолоджували до к. т., розводили за допомогою МТВЕ (10 об.), промивали очищеною водою (10 об.). Після відокремлення шару водний шар екстрагували за допомогою МТВЕ (5,0 об..
Об'єднані органічні шари промивали двічі очищеною водою (2х5 0б.), а потім сольовим розчином. Органічний шар сушили над сульфатом натрію, концентрували до рівня 2 об., пропускали двічі через МТВЕ (2х2 об.). Потім його охолоджували і додавали МТВЕ (1 об.) перед нагріванням до 50:25 "С і перемішували протягом 1 години. Отриману суспензію охолоджували до 5:55 "С і перемішували протягом 1 год. Тверду речовину збирали фільтрацією і промивали попередньо охолодженим МТВЕ (1 об.). Вищевказану тверду речовину переносили в МТВЕ (2 об.) і знову нагрівали до 55245 "С, перемішували протягом 1 год., охолоджували до 5:55 "С і перемішували протягом ще 1 год. Тверду речовину збирали фільтрацією і промивали попередньо охолодженим МТВЕ (1 об.). Зібрану тверду речовину сушили під зниженим тиском при 45:25 "С протягом 8 год. з отриманням продукту-сполуки А-ІМ з чистотою 98,9 95 за НРІС і виділеним виходом 66 95 (18 г). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): б 8,65 (5, 1Н), 8,25 (й, 1Н), 7,92 (т, 1Н), 7,73 (т, 1Н), 3,76 (5, 1Н), 3,51 (т, 2Н), 3,37 (й, 2Н), 2,14 (9, 2Н), 1,69 (т, 2Н), 1,46 (5, 9Н).
Приклад 9: Синтез трет-бутил-(1-(6-(3-ціано-2-гідроксифеніл)-3-(3,5-дифторфеніл)хінолін-4-
Зо іл)упіперидин-4-ілукарбамату (А-МІ)
МНВос он МНВос
З (НО) ' / СМ З
М М
1а
Вг СІ ---- 33333333333---- 3 СІ сх Расі, (дррОСМ Ме та
КСО, - 1,А - діоксан - Н.О, 85 "С но -
М М
А-ІМ А-М вен),
МНВос
Е
Е Е
----ЛЯ -«шЖЖЛ - ят -т юлятл -ззь. М рРасіД(атрров5) 100 єс Ме сх Е но -
М
А-МІ
Хінолін А-ІМ (350 г, 1 еквів.), (3-ціано-2-гідроксифеніл)боронову кислоту (сполука Та) (155 г, 1,2 еквів.) і К»СОз (438 г, 4 еквів.) завантажували в круглодонну колбу. 1,4-діоксан (3,5 л, 10 об.) і Ді-воду (350 мл, 1 об.) додавали в колбу і отриману реакційну суміш дегазували аргоном протягом 30 хв. РасСіІхарру:СНесі» (32,5 г, 0,05 еквів.) додавали до реакції в атмосфері аргону і суміш дегазували додатково протягом 10 хв. Реакційну суміш перемішували при 80-852С і спостерігали за допомогою ТІ С і НРІ С. Після завершення реакції (б год.) суміш залишали охолоджуватися до 25-302С і додавали 3,5-дифторфенілборонову кислоту (346 г, З еквів.) до реакційної суміші, яку потім дегазували аргоном протягом 10 хв. РасіІхатрво5) (25,9 г, 0,05 еквів.) додавали в колбу в атмосфері аргону і реакційну суміш дегазували додатково протягом 10 хв. Реакційну суміш потім нагрівали до 90-10092С і перемішували протягом 19 год. (спостерігали за допомогою ТІ С і НРІ С). За допомогою НРІ С спостерігали 82,04 95 сполуки А-
МІ разом з 1,95 95 сполуки А-М, що не прореагувала, і 0,94 95 іншої домішки при 8,2 хв. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до 25-302С і фільтрували через шар Сеїйе і промивали етилацетатом (1350 мл, З об.). Фільтрат концентрували під вакуумом до «10 95 залишку розчинника і отриманий залишок розводили етилацетатом (6,3 л, 18 об.), промивали водою (2 х 3,5 л, 10 об. кожного), сольовим розчином (3,5 л, 10 об.) і сушили над безводним Маг50О.
Органічний шар концентрували під вакуумом досуха і потім переводили у завись в етилацетаті (2,1 л, 6 об.) протягом 4 год. при к. т. (через 2,5 год. перемішування при к. т. спостерігали утворення вільної твердої речовини). Отримані вільні тверді речовини фільтрували, промивали етилацетатом (700 мл, 2 об.) і сушили під вакуумом, поки постійна маса не досягала 200 г (45 95) сполуки А-МІ в вигляді брудно-білої твердої речовини, яка була на 98,4 95 чистою (НРІ С-
АЦШС) з прибл. 3500 частинами на мільйон слідів паладію.
Приклад 10: Альтернативний синтез трет-бутил-(1-(6-(3-ціано-2-гідроксифеніл)-3-(3,5- дифторфеніл)хінолін-4-іл)упіперидин-4-іл)укарбамату (А-МІ)
МНВос СМ МНВоОс он о сс |до он
М ВЕК ії М 1с
Вг СІ -------- СІ а Ра (РРПз); / КСО» М:
Су Діоксан, 85 оС, 2 6 -12 год. -
М М
А-ІМ А-М вон),
МНВос сх СМ Е
Е Е он ж М
Ра (атрпов) СІ, її її
Діоксан Фф ху Е 85 906 6-12 год. -
М
А-МІ
Сполуку А-ІМ (25,0 г, 1 еквів.), сполуку 1с (1,2 еквів.), К»СОз (3,0 еквів.), 1,4-діоксан (9 об.) і очищену воду (0,75 об.) додавали в реакційну ємність. Суміш дегазували барботуванням Ме перед додаванням Ра(РРз). (0,017 еквів.). Потім реакційну суміш нагрівали до 80-85" протягом 12 год. За допомогою ІРС через 12 год. спостерігали «1 95 сполуки А-ІМ. Потім додавали 3,5-дифторфенілборонову кислоту (2,0 еквів.), Ра(атрпо5) Сі» (0,03 еквів.) і реакційну суміш знову дегазували перед нагріванням при 90-95 протягом б год. За допомогою ІРС спостерігали, що залишилося «295 сполуки А-М. Зразок чистої сполуки А-М виділяли і характеризували за допомогою "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав): б 8,63 (5, 1Н), 8,27 (р5, 1Н), 7,94 (т, 2Н), 7,53 (й, 1Н, 9У-7,2 Гц), 7,47 (а, 1Н, У-6,0 Гц), 6,99 (а, 1Н, 9У-7,6 Гц), 6,77 (р5, 1Н), 3,50 (т, 1Н), 3,41 (т, 2Н), 3,34 (т, 2Н), 1,687 (т, 2Н), 1,65 (т, 2Н), 1,39 (5, 9Н).
Обробка і видалення Ра: Реакційну суміш охолоджували до 25-30 "С, фільтрували через шар целіту. Целітний шар промивали за допомогою ІРАс (2,0 об.). Фільтрат об'єднували, концентрували до З об., двічі пропускали через ІРАс (5 об.) до 4 об. Отриманий розчин розводили за допомогою ІРАс (8 об.) і промивали водою (2х10 о0б.). Органічний шар відокремлювали і промивали 1 95 М-ацетил-їЇ -цистеїном (2х10 об.) перед концентруванням до 6 об. Отриману суспензію перемішували зі зворотним холодильником протягом 2 год. і охолоджували до температури навколишнього середовища. Суспензію додатково охолоджували до 1025 "7С, перемішували протягом 2 год. і фільтрували. Фільтраційний кек промивали за допомогою 1 об. ІРАс і сушили з отриманням необхідного неочищеного продукту в вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
Виділену неочищену тверду сполуку А-МІ розчиняли в 2-метил-ТНЕ (15 об.), додавали
ЗІАМЕТ 5 ТНІОЇ (02595 мабс./мас.) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З год. Суспензію фільтрували через целітний шар, промивали за допомогою 2-метил-ТНЕ (2 об.). Вищевказаний процес знову повторювали. Кінцевий фільтрат концентрували до 2 об., пропускали двічі через н-гептан (2х3 о0об.). Отриману суспензію фільтрували. Тверду речовину сушили під вакуумом при 45245 "С з отриманням неочищеної сполуки А-МІ в вигляді твердої речовини (НРІ С чистота 96 95 з рівнем Ра 13 частин на мільйон).
Зо Приклад 11: Додаткове очищення сполуки А-МІ
Сполуку А-МІ (200 г, 98,40 95 чистоти) переносили в ІРАс (1 л, 5 об.) і нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1 год. Суміш потім залишали охолоджуватися до к. т., а потім охолоджували до 152С, фільтрували, промивали за допомогою ІРАс (600 мл, З об.) і сушили з отриманням 170 г сполуки А-МІ в вигляді брудно-білої твердої речовини, яка була на 98,71 95 чистою (НРІ/С-АШС) з прибл. 50 частинами на мільйон слідів паладію.
Приклад 12: Видалення залишкового паладію зі сполуки А-МІ
Сполуку А-МІ (150 г, 98,71 95 чистоти) розчиняли в ТНЕ (3,4 л, 20 об.). Додавали 5і-тіол (240 г) ії розчин перемішували всю ніч при к. т. Суміш фільтрували через шар Сеїйе, промивали ТНЕ (510 мл, 3 об.) і концентрували під вакуумом з отриманням твердої речовини. Неочищену тверду речовину потім розводили за допомогою ІРАс (1 л, 5 об.) і завись нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 год. Суміш потім залишали охолоджуватися до к. т., потім охолоджували до 15 "С, фільтрували, промивали за допомогою ІРАс (510 мл, З об.) і сушили з отриманням 150 г сполуки А-МІ в вигляді брудно-білої твердої речовини, яка була на 100 95 чистою (НРІС-АС) без залишкового паладію, який можна визначити.
Приклад 13: 3-(4-(4-амінопіперидин-1-іл)-3-(3,5-дифторфеніл)-хінолін-6-іл)-2- гідроксибензонітрил, ди-НСІ сіль (сполука А-2НОЇ)
МНВос мн, 2Нс
ЩІ м і Ом, м 259С, 4 год. і с оо Я но М но 2
А-МІ Сполука А-2НСЇІ успензію сполуки А-МІ (150 г, 269,5 ммоль) в 6 М НСЇІ-ІРА (1,45 л, 10 об.) перемішували при к. т. протягом 4 год. За допомогою ТС спостерігали завершення реакції (спостерігали густу суспензію). Реакційну суміш розводили за допомогою МТВЕ (2,17 л, 15 об.), перемішували протягом 2 год. і отримані тверді речовини фільтрували, промивали за допомогою МТВЕ (290 мл, 2 об.) і сушили під вакуумом з отриманням 130 г (91 95) сполуки А-2НСЇІ солі в вигляді блідо- жовтої твердої речовини, яка була на 100 95 чистою (НРІ С-АШС) без залишкового паладію, який можна визначити. При титруванні хлориду спостерігали 15,8 мас. 95 хлориду.
Приклад 14: 3-(4-(4-амінопіперидин-1-іл)-3-(3,5-дифторфеніл)-хінолін-6-іл)-2- гідроксибензонітрил, НСІ сіль (сполука А-НСЇ)
МНВос мн, 2Нс 1) НСИРАСс 2) Водн. МН, ДіІ-вода
ЖАХ К ТТ СЮ оо Я но ся но М
А-МІ Сполука А-НСІ
В суспензію сполуки А-МІ (120,0 г) в ІРАс (5 об.) додавали 6 М НСЇІ в ізопропілацетаті (10 об.) при к. т. Отриману суміш перемішували протягом 2 год. при к. т. Після завершення реакції
Зо (виявлений вміст сполуки А-МІ становив «1,0 9о за допомогою НРІ С) густу суспензію розводили за допомогою ІРАс (0,6 л, 5 об.), перемішували протягом 1 год. і фільтрували. Фільтраційний кек промивали за допомогою ІРАс (240,0 мл, 2 об.) і висмоктували під вакуумом протягом 2 год. з отриманням сполуки А-2НСІ в вигляді жовтої твердої речовини. Вихід неочищеної сполуки: 110,0 г (96 Об).
Розчин сполуки А-2НСІ (110,0 г) в очищеній воді (18 об.) нагрівали до 452592 перед повільним додаванням водн. МНЗз (25 9», 2,4 еквів.) і перемішували протягом 1 год. при 45:-520.
Значення рН кінцевої реакційної суміші становило 5-5,5. Потім повільно додавали очищену воду (550,0 мл, 5 об.) при тій же температурі протягом 2 год. Отриману суспензію охолоджували до к. т., потім до 102522 і перемішували протягом 1 год. Суміш фільтрували і промивали холодною очищеною водою (2 об.) (102522). Вологий кек висмоктували протягом години і сушили при 552522 протягом 24 год. під вакуумом з отриманням сполуки А-НСІ в вигляді від яскраво-жовтої до золотого кольору твердої речовини (88,0 г, 83 95 виділеного виходу з чистотою 99,4 95 за
НРІ С).
Приклад 15: Отримання сполуки А-НСІ зі сполуки А-2НОСЇ мн, гне мн, НС м о бдеМ м вода
Ме то Е 0-5 Ме ТЗ Е но - но -
М М
Сполука А-2НСІ Сполука А-НСІ
Суспензію сполуки А-2НСЇІ (118 г) в Д.6І.-воді (2,4 л, 20 об.) перемішували при 40-4596.
Водний аміак (25 95, 35,4 мл, 0,3 мл/г) повільно додавали до гарячої суспензії для доведення значення рн--5-6 і перемішували протягом 1 год. Д.І.-воду (590 мл, 5 об.) додавали при тій же температурі протягом 2 год. і суспензію залишали охолоджуватися до 252С, потім додатково охолоджували до 5-102С із застосуванням крижаної води. Вільні тверді речовини потім фільтрували і промивали Д.І.-водою (З х 500 мл). Вологий кек сушили в вакуумній печі при 55960 протягом 18 год. з отриманням постійної маси 101 г (92 95) сполуки А-НСІ в вигляді блідо- жовтого порошку, який був на 100 95 чистим (НРІ С-АШС) без залишкового паладію, який можна визначити. При титруванні хлориду спостерігали 8,1 мас. 95 хлориду.
Приклад 16: Альтернативне отримання сполуки А-НСІ зі сполуки А-2НОЇ мн, 2Нсї мн. НС!
М Мн,оНн М
ІРА: вода
Ме й Е 4576 Ме сх Е но - но -
М М
Сполука А-2НСІ Сполука А-НСІ
Суспензію сполуки А-2НСЇ (2,1 г) в 1:1 ІРА:воді (10 мл, 5 об.) перемішували при 452С.
Повільно додавали концентрований гідроксид амонію (28-30 90, 0,8 еквів.) і гарячу суспензію перемішували протягом 1 год. Д.І-воду (20 мл, 10 об.) додавали при тій же температурі протягом 2 год. і суспензію охолоджували до 102С протягом 2 год. Отриману рідку завись потім фільтрували і промивали 15:85 ІРА:водою (2 х З об.). Вологий кек сушили під вакуумом при 459С протягом 18 год. з отриманням постійної маси 1,42 г (78 95) сполуки А-НСІ в вигляді блідо- жовтого порошку. При титруванні хлориду спостерігали 8,0 мас. 95 хлориду.
Приклад 17: Альтернативне отримання сполуки А-НСІ зі сполуки А-2НСЇІ без застосування основи мн, 2Нсї мн. НС!
М ж М розчинник
Ме й: Е Ме те Е но - но -
М М
Сполука А-2НСІ Сполука А-НСІ
Приблизно 80 мг солі сполуки А-2НСЇІ розчиняли в різних розчинниках (див. таблицю нижче).
Реакційні суміші нагрівали до 50 "С протягом 30 хвилин, охолоджували протягом 2 год. до Кк. Т.,
витримували при к. т. протягом 1 год., потім тверді речовини фільтрували і сушили під вакуумом при 50 "С. Розчинник випаровували з отриманням сполуки А-НСІ і досліджували отриману порошкову рентгенівську дифрактограму. Кожна система розчинників, за виключенням 9:1 метилацетат:вода, давала порошкову рентгенівську дифрактограму як на фіг. 1. дифрактограма
ІРА:вода (8:2) Фігура 1
ІРА:вода (7:3) Фігура 1 метилацетат:вода (9:1) Дди-НеЇ метилацетат:вода (8:2) Фігура 1 7857 |вода777777777777/ | 6 |Фігура!
Фігура 1 вода я 0,5 еквів. МАаНСОз Фігура 1
Приклад 18: Отримання сполуки А зі сполуки А-2НСЇ мн, гне Мн, м ло» м вода
Ме й Е Ме ох Е но - но -
М М
Сполука А-2НСІ Сполука А
Приблизно 1,2 г сполуки А-2НСІ переводили у завись в 15 об'ємах нас. бікарбонату натрію протягом 30 хвилин. Тверду речовину фільтрували і сушили при 40-45 "С під вакуумом з отриманням 730 мг (77 95) сполуки А в вигляді вільної основи.
Приклад 19: Отримання сполуки А-НСІ зі сполуки А
МН, мн, НОЇ
М НСІЙРА М розчинник
Ме Щі й: Е Ме Щі Тхе Е но - но -
М М
Сполука А Сполука А-НСІ
Приблизно 17 мг сполуки А, вільної основи, розчиняли в різних розчинниках (500 мкл кожного, див. таблицю нижче) з наступним додаванням 1,0 еквів. ЗМ розчину НСІИРА. Тверді речовини фільтрували з отриманням сполуки А-НСІ і досліджували отриману порошкову рентгенівську дифрактограму. Кожен розчинник, за виключенням МТВЕ, давав порошкову рентгенівську дифрактограму як на фіг. 1. дифрактограма
Фігура 1
Фігура 1
Фігура 1
ЕЮОН:вода (911) Фігура 1
Ацетон:вода (9:1) Фігура 1
МТВЕ
5О0
Приклад 20. Порошкова рентгенівська дифракція (ХКРО)
Порошкову рентгенівську дифракцію проводили із застосуванням КідаКи Міпігіех 600.
Зразки отримували на 5і пластинах з поверненням на нуль. Типовий скан становить від 26 от 4 до 30 градусів з величиною кроку 0,05 градусів протягом п'яти хвилин з 40 кВ і 15 мА. Типові параметри ХКРО викладені нижче.
Параметри для режиму відбиття
Довжина хвилі рентгенівського випромінювання
Характеристика кристалічної сполуки А-НСЇІ
Порошкова рентгенівська дифрактограма для сполуки А-НСІ зображена на фіг. 1. Ця порошкова рентгенівська дифрактограма показує кристалічну форму сполуки А-НСІ. Піки включають піки, показані в наступній таблиці.
Характеристика кристалічної сполуки А-2НОЇ
Порошкова рентгенівська дифрактограма для сполуки А-2НСІ показана на фіг. 4. Ця порошкова рентгенівська дифрактограма показує кристалічну форму сполуки А-2НСЇ. Піки включають піки, показані в наступній таблиці.
Характеристика зразка А кристалічної сполуки А
Порошкова рентгенівська дифрактограма для зразка А сполуки А показана на фігурі 7(а). Ця порошкова рентгенівська дифрактограма показує кристалічну форму сполуки А. Піки включають піки, показані в наступній таблиці.
Характеристика зразка В кристалічної сполуки А
Порошкова рентгенівська дифрактограма для зразка В сполуки А показана на фігурі 7(Б6). Ця порошкова рентгенівська дифрактограма показує кристалічну форму сполуки А. Піки включають піки, показані в наступній таблиці.
Характеристика зразка С кристалічної сполуки А
Порошкова рентгенівська дифрактограма для зразка С сполуки А показана на фігурі 7(с). Ця порошкова рентгенівська дифрактограма показує кристалічну форму сполуки А. Піки включають піки, показані в наступній таблиці.
Приклад 21. Розчинність в воді, Газа і Баззіє
Сольові форми переводили у завись в воді, штучному шлунковому соку натщесерце (РГазбоЕ) і штучному кишковому соку натщесерце (Развінє) при 37 "С протягом 2 діб. Частину зависі фільтрували із застосування 0,4 мкМ шприцевого фільтра для відновлення супернатанта для вимірювання розчинності, а залишок фільтрували для відновлення твердої речовини, що залишилася, для аналізу ХКРО.
Калібрувальна крива була побудована для вимірювання концентрації за допомогою НРІ б.
Сполуку А додавали в мірну колбу об'ємом 100 мл, а потім заповнювали до об'єму етанолом зі ступенем чистоти для НРІ С. В таблиці З показані калібрувальні концентрація і відповідна АС.
Використовували спосіб 30-хвилинного градієнта з розчинником А в вигляді води з 0,1 95 ТРА і розчинником В в вигляді метанолу:ацетонітрилу (1:1).
Таблиця З
Кореляцію калібрування використовували для вимірювання розчинності сольових форм. З прозорого насиченого розчину 0,1 мл рідини переносили в ємність об'ємом 10 мл, а потім заповнювали об'єм метанолом. Розчин потім одразу вводили в НРІ С.
Результати вивчень розчинності представлені в таблиці 4.
Таблиця 4
Розчинність є чіткою функцією значення рН. Також було виявлено, що сполуки залишалися в вигляді НСІ солі в РЕаз5оОг, що стимулює шлунковий сік.
Зо Приклад 22: Динамічна сорбція парів (0М5)
Динамічну сорбцію парів (0М5) проводили із застосуванням ЮМ5 Іпігіпбіс 1. Зразок завантажували в чашу для зразка і знімали з мікровагів. Типова маса зразка для вимірювання рм5 становить 25 мг. Газоподібний азот барботували через дистильовану воду, забезпечуючи необхідну відносну вологість.
Типове вимірювання включає стадії, на яких: 1 - Врівноважували при 50 95 ВН 2-50 95 до 2 Фо (50 Фо, 40 90, ЗО о, 20 90, 10 90 і 2 У) а. Мінімум утримання 5 хв і максимум 60 хвилин при кожній вологості. Критерій проходження - зміна менше ніж 0,002 90 3-2 95 до 95 9 (2 95, 10 У, 20 У, ЗО 90, 40 У, 50 90, 60 У, 70 У, 80 9, 90 У, 95 95) а. Мінімум утримання 5 хв і максимум 60 хвилин при кожній вологості. Критерій проходження - зміна менше ніж 0,002 95 4-95 95 до 2 9 (95 У, 80 У, 70 У, 60 90, 50 У, 40 Зо, 30 90, 20 У, 10 У, 2 Зо) а. Мінімум утримання 5 хв і максимум 60 хвилин при кожній вологості. Критерій проходження - зміна менше ніж 0,002 95 5-2 96 до 50 95 (2 то, 10 то, 20 то, Зо то, 40 то, 50 Фо) а. Мінімум утримання 5 хв і максимум 60 хвилин при кожній вологості. Критерій проходження - зміна менше ніж 0,002 95
Як відмічено нижче, сполука А-НСІ вбирає набагато менше вологи, ніж сполука А-2НСЇ.
Сполука А-НСЇ
При дослідженні моно-НСЇІ солі сполуки А (сполука А-НСЇІ) спостерігали зворотне поглинання води (74,5 95 мас./мас.) від 2 до 95 95 КН і зворотне поглинання води (-2,3 95 мас./мас.) від 15 до 75 95 КЕН. ХЕРО була незмінною після аналізу ОМ5 (фіг. 9).
Сполука А-2НСЇ
При дослідженні ди-НСІ солі сполуки А (сполуки А-2НСЇ) спостерігали зворотне поглинання води (18 95 мас./мас.) від 2 до 95 95 КН і зворотне поглинання води (-9 95 мас./мас.) від 15 до 75 95 КН. ХЕРО була незмінною після аналізу ОУ5 (фіг. 10).
Приклад 23: Термічний аналіз сполуки А-НСЇІ
Диференціальну скануючу калориметрію (05С) проводили із застосуванням Мешег ТоїЇедо рЗСОСЗ. Використовували алюмінієвий тигель з притиснутим закріпленим ковпачком. Швидкості нагрівання зазвичай становили 10 "С за хвилину від 30 до 250 "С.
Термогравіметричний аналіз (ТОА) проводили із застосуванням МешШег Тоїедо ТОА/О5СЗ ж.
Використовували алюмінієвий тигель з притиснутим закріпленим ковпачком. Швидкості нагрівання зазвичай становили 10 "С за хвилину від 30 до 250 "С.
Газом для захисту і продування є азот (20-30 мл/хв і 50-100 мл/хв). Типові параметри для
ОБС/ТОА показані нижче.
Параметри вимірювання
Сполука А-НСЇ
Як показано на фіг. 2(а) і фіг. 2(Б5), сполука А-НСІ має багато піків на своїй термограмі. Ці піки оцінювали із застосуванням термічного аналізу і методик ХКРО. Сполуку А-НСІ нагрівали до різних температур із застосуванням ТОЗА/0О5С з наступним охолодженням до кімнатної температури і аналізом із застосуванням ХКРО. Тверду речовину аналізували титруванням за методом Карла-Фішера, і було показано 5,9 95 води в зразку. Виконували наступні температурні обробки:
Зразок 1: нагрівали сіль до 100 "С і охолоджували до к. т. з наступною ХКРО;
Зразок 2: нагрівали сіль до 150 "С і охолоджували до к. т. з наступною ХКРО;
Зразок 3: нагрівали сіль до 200 "С і охолоджували до к. т. з наступною ХКРО;
Зразок 4: нагрівали сіль до 250 "С і охолоджували до к. т. з наступною ХКРО; і
Зразок 5: нагрівали сіль до 295 "С і охолоджували до к. т. з наступною ХКРО.
Спостерігали, що тверда речовина знаходиться в твердій формі до 200 "С і плавиться при 220 "С, в цій точці сполука втрачає свою хімічну і кристалічну цілісність. Таким чином, піки вище 220 "С не є релевантними.
Оскільки тверда речовина містить приблизно 5,9 95 води, початковий ендотермічний пік зумовлений втратою води.
Термограма О5С для сполуки А-2НСЇІ показана на фігурі 5(а).
Термограма ТОА для сполуки А-2НСЇ показана на фігурі 5(Б).
Термограма О5С для зразка С сполуки А, вільної основи, показана на фігурі 8(а).
Термограма ТОА для зразка С сполуки А, вільної основи, показана на фігурі 8(Б).
Приклад 24: Інфрачервона (ІК) спектроскопія 200 мг свіжхевисушеного броміду калію зважували і переносили в ступку і подрібнювали в дрібний порошок. До нього додавали 2,0 мг сполуки, яку досліджують, і тверді речовини ретельно змішували. Невелику кількість порошку перетворювали на тонку напівпрозору пелету.
Зпітаа?и ІК Ргезіїде 21 використовували для утворення ІК спектрів сполук, які досліджують, з 60 сканами від 4000 см" до 400 см". Повітря використовували в якості еталону.
Характеристика кристалічної форми сполуки А-НСЇІ
ІК спектр для сполуки А-НСІ показаний на фіг. 3. Характеристичні піки включають піки при: 2223 см", 1620 см", 1595 см", 1457 см", 1238 см", 1220 см" і 1117 см".
Характеристика кристалічної форми сполуки А-2НОСЇ
ІК спектр для сполуки А-2НСІ показаний на фігурі 6. Характеристичні піки включають піки при: 2227 см", 1620 см", 1594 см", 1456 см", 1439 см", 1321 см" і 1122 см".
Приклад 25: Способи високоефективної рідинної хроматографії (НРІ С)
Спосіб А
Нізасвпі НРІ С, обладнаний детектором ВАВ, використовували для досліджень розчинності і чистоти. Колонка НРІС, яку використовували, була С18 5 мкм 100А, 4, мм х 250 мм.
Хроматографічні умови представлені в наступних таблицях.
Го г1111111111119811Ї111111111112гс а 1111111171160 11111112 980 28 1111117119 11111112 11111111 980 77411122 111111111111111171981 11111112 51111125 | 17717171717171717171798 11111112
Спосіб В
УмМаїег5 АйШапсе НРІ С (або еквівалент), обладнаний детектором БАО, використовували для дослідження чистоти. Колонка НРІ С, яку використовували, була С18 5 мкм 110А, 4,6 мм х 250 мм. Хроматографічні умови представлені в наступних таблицях. 1 мя Ї11111112сС 22 1171111117105. Її 177171717171717171798111 11111112 ниЕнишжинниннижининннншни ши шини жинниннижининншннши шишшш 51211119 Ї111111112с1 76 171177711125Ї7111111111111981111Ї1111112с1
Приклад 26: 2-4-(4а5, ваб)-октагідро-1 Н-піридоЇ3,4-5111,4|оксазин-б-іл|-3-(3-
Зо фторфеніл)хінолін-6-іл)-4-метилпіридин-3-амін (1-8)
НМУ сна С зм фі Хе Е -
М
Стадія 1-1. Отримання бензил-(4ав5, вабз)-6-ІЗ-хлор-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)хінолін-4-іл|-октагідро-1 Н-піридоЇ3,4-5111,4оксазин-1-карбоксилату: До розчину діоксану (3,0 мл) з бензил-(4аб5, Ваб)-6-(6-бром-3-хлорхінолін-4-іл)-октагідро-1 Н- піридоЇ3,4-5111,4оксазин-1-карбоксилатом (1,0 еквів., 0,29 ммоль, 150 мг) додавали 4,4,5,5- тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,3,2-діоксаборолан (2,0 еквів., 0,58 ммоль, 147 мг), КОАс (3,0 еквів., 0,87 ммоль, 85 мг) і Ра(арросі» (0,06 еквів., 0,02 ммоль, 12 мг) в атмосфері М2. Отриману суміш нагрівали при 902 протягом 1 год., а потім температуру знижували до температури навколишнього середовища. Реакційний розчин концентрували під вакуумом з отриманням 170 мг неочищеного продукту. Цю речовину використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 1-2. Отримання бензил-(4а5, вВаз)-6-(6-(3З-аміно-4-метилпіридин-2-іл)-3-хлорхінолін-4- іл|-октагідро-1Н-піридоїЇ3,4-5111,4оксазин-1-карбоксилату: До розчину діоксану (4,0 мл) з неочищеним бензил-(4аб5, ваб)-6-(З-хлор-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)хінолін- 4-іл|-октагідро-1Н-піридоЇ3,4-5111,4оксазин-1-карбоксилатом (1,0 еквів., 0,29 ммоль, 170 мг) додавали 2-бром-4-метилпіридин-3-амін (1,0 еквів., 0,29 ммоль, 56 мг), Ра(Атрпо5)СіІ2 (0,10 еквів., 0,029 ммоль, 21 мг), КгСОз (3,0 еквів., 0,90 ммоль, 125 мг) і воду (0,4 мл) в атмосфері М».
Отриману суміш нагрівали при 909С протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і концентрували під вакуумом. Отриманий залишок очищали методом хроматографії на силікагелі з елююванням етилацетатом/петролейним ефіром (3:1) з отриманням 70 мг необхідного продукту в вигляді жовтого масла. М5 (Мен): - 544,2.
Стадія 1-3. Отримання бензил-(4а5, Ваб)-6-І6-(З-аміно-4-метилпіридин-2-іл)-3-(3- фторфеніл)хінолін-4-іл|-октагідро-1 Н-піридо/3,4-5111,4оксазин-1-карбоксилату: До розчину толуолу (3,0 мл) з бензил-(4а5, 8ваб)-6-(6-(З-аміно-4-метилпіридин-2-іл)-З-хлорхінолін-4-іл|- октагідро-1Н-піридоЇ3,4-5111,оксазин-1-карбоксилатом (1,0 еквів., 0,13 ммоль, 70 мг) додавали (З-фторфеніл)боронову кислоту (2,0 еквів., 0,26 ммоль, 36 мг), РД(Атрпо5) Сі» (0,10 еквів., 0,013 ммоль, 9 мг), КаСОз (3,0 еквів., 0,38 ммоль, 53 мг) і воду (0,3 мл) в атмосфері М». Отриману суміш нагрівали при 1109 протягом 1 год. Реакційну суміш охолоджували до температури
Зо навколишнього середовища і концентрували під вакуумом. Отриманий залишок очищали методом хроматографії на силікагелі з елююванням етилацетатом/петролейним ефіром (1:1) з отриманням 50 мг необхідного продукту в вигляді жевтого масла. М5 (МН): - 604.3.
Стадія 1-4. Отримання 2-4-((4аб5, 8аб)-октагідро-1 Н-піридоЇ3,4-5111,4|оксазин-б-іл|-3-(3- фторфеніл)хінолін-6-іл)-4-метилпіридин-3-аміну: Бензил-(4ав5, ваб5)-6-(6-(3-аміно-4- метилпіридин-2-іл)-3-(3-фторфеніл)хінолін-4-іл|-октагідро-1 Н-піридо/3,4-5111,4оксазин-1- карбоксилат (1,0 еквів., 0,08 ммоль, 50 мг) об'єднували з трифтоцтовою кислотою (2,0 мл) і отриману суміш нагрівали при 809С протягом 2 год. Реакційний розчин охолоджували до температури навколишнього середовища і концентрували під вакуумом. Отриманий залишок очищали методом преп.-НРІ С за наступних умов (преп.-НРІ С-007): колонка, колонка 5!йипРїге
Ргер С18 ОВО, 19х150 мм, 5 мкм, 10 нм; рухома фаза, вода (0,1 95 ТЕА) і АСМ (2,0 95 АСМ до 20,0 95 за 6 хв, витримування при 95 90 протягом 1 хв, опускали до 2,0 9о за 1 хв, витримування при 2,0 95 протягом 1 хв); детектор, УФ 220 нм. Це давало 11,4 мг (27 95) солі мурашиної кислоти і 2-4-((4а5, ваб)-октагідро-1Н-піридоЇ3,4-5111,4оксазин-6б-іл|-3-(3-фторфеніл)хінолін-б- іл)у-4-метилпіридин-3-аміну в вигляді жовтої твердої речовини. М5 (М.Н): - 470,2.
Наступні сполуки отримували подібно до прикладу 25 з відповідним заміщенням реагентів і субстратів на різних стадіях і додатковими модифікаціями функціональної групи добре відомою хімією з відповідними реагентами, як необхідно. Різні солі, такі як з НСІ або мурашиною кислотою, можуть бути отримані традиційними способами.
Приклад А-1: Парентеральна фармацевтична композиція
Для отримання парентеральної фармацевтичної композиції, придатної для введення за допомогою ін'єкції (підшкірної, внутрішньовенної), 1-100 мг розчинної в воді солі розкритої в даному винаході сполуки або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату розчиняли в стерильній воді, а потім змішували з 10 мл 0,9 96 стерильного сольового розчину. Придатний буфер необов'язково додавали, а також необов'язкову кислоту або основу для регулювання значення рН. Суміш включали в одиничну лікарську форму, придатну для введення шляхом ін'єкції.
Приклад А-2: Пероральний розчин
Для отримання фармацевтичної композиції для пероральної доставки достатню кількість розкритої в даному винаході сполуки або її фармацевтично прийнятної солі додавали до води (з необов'язковим(и) солюбілізатором(рами), необов'язковим(и) буфером(ами) і маскуючими смак допоміжними речовинами) з отриманням 20 мг/мл розчину.
Приклад А-3: Пероральна таблетка
Таблетку отримували змішуванням 20-50 мас. 95 розкритої в даному винаході сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, 20-50 мабс.9о мікрокристалічної целюлози, 1-10 мас. 95 низькозаміщеної гідроксипропілцелюлози і 1-10 мас. 95 стеарату магнію або інших придатних допоміжних речовин. Таблетки отримували прямим пресуванням. Загальна маса пресованих таблеток підтримувалася на рівні 100-500 мг.
Приклад А-4: Пероральна капсула
Для отримання фармацевтичної композиції для пероральної доставки 10-500 мг розкритої в даному винаході сполуки або її фармацевтично прийнятної солі змішували з крохмалем або іншими придатними порошкоподібними сумішами. Суміш включали в одиницю дозування для пероральної доставки, таку як тверда желатинова капсула, яка придатна для перорального введення.
Згідно з іншим варіантом здійснення 10-500 мг розкритої в даному винаході сполуки або її фармацевтично прийнятної солі поміщали в капсулу 4 розміру або капсулу 1 розміру (гіпромелоза або твердий желатин) і капсулу закривали.
Зо Приклад А-5: Гелева композиція для місцевого нанесення
Для отримання фармацевтичної гелевої композиції для місцевого нанесення розкриту в даному винаході сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль змішували з гідроксипропілцелюлозою, пропіленгліколем, ізопропілміристатом і очищеним спиртом згідно фармакопеї США. Отриману гелеву суміш потім включали в контейнери, такі як тюбики, які придатні для місцевого нанесення.
Приклад В-1: Аналізи 551 Кк
Функціональний аналіз відносно агоністів ХЗТК2
Загальний огляд: всі п'ять підтипів ХЗ3ТК являють собою рецептори, сполучені з (і-білком (СРСК), які призводять до зниження внутрішньоклітинної циклічної АМР (САМР) при активації агоністом. Таким чином, вимірювання внутрішньоклітинних рівнів САМР можна використовувати для визначення того, чи є сполуки даного винаходу агоністами підтипів 5Х5ТК (доНп КепПу, Тгтоу
Зіємепв5, М. Уозерп Тпотрзоп, апа Ноїапа Зеїїенй, Ситепі Ргоїюосої!в іп Рпаптасоіоду, 2005, 2,2,1- 2,2). Аналіз внутрішньоклітинної САМР у зв'язку з «5ТК2 людини описаний нижче. Аналізи 55Т1К 1, 3, 4 і 5 людини слідують тому ж самому протоколу, що й 55712.
Протокол аналізу САМР
За чотири дні до аналізу 5000 клітин яєчників китайських хом'яків (СНО-КІ, АТСС Мессі - 61), які стабільно експресують 55Т1К2 людини, поміщали в кожну лунку 96-лункового планшета, обробленого для культивування тканин в середовищі для вирощування Хема Е12 (ТептоРів5пег
Ме10-080-СМ) з додаванням 10 95 донорської бичачої сироватки (Сетіпі Віо-Ргодисів Ме100- 506), 100 од./мл пеніциліну; 100 мкг/мл стрептоміцину; 2 ММ Г-глутаміну (Сетіпі Віо-Ргодисів
Мо400-110) і 0,2 мг/мл гігроміцину В (соїаВіо Ме31282-04-9). Клітини культивували при 37 "С, 5 95
Со» і 95 95 вологості. В день аналізу середовище аспірували і клітини обробляли 50 мкл 1,6 мкМ
МКНА77 (Зідта МеМ3290) разом з різними розведеннями сполук даного винаходу в буфері для аналізу (їх збалансований сольовий розчин Хенкса (ТпептпоРізпйег МоЗзНЗО58802), 0,5 мМ
НЕРЕЗ5 рН 7,4, 0,1 95 альбуміну бичачої сироватки, 0,2 мМ З3-ізобутил-1-метиксантину (ІВМХ,
ММК Ме200002-790)). Клітини інкубували протягом 20 хвилин при 37 "С (кінцева концентрація сполук даного винаходу в типовому випадку становить 0-10000 нМ). Клітини обробляли 50 мкл буфера для лізису (набір НЕТЕ для визначення САМР, Сівбіо). Лізат переносили в 384-лункові планшети, додавали антитіла для детекції і визуалізації САМР і інкубували протягом 1-24 годин при кімнатній температурі. Флуоресцентний сигнал з часовою роздільністю зчитували за допомогою багатопланшетного рідера Тесап М'І1000Рго. Концентрації внутрішньоклітинного
СсАМР розраховували на основі регресії за допомогою стандартної кривої і відкладали на графіку в залежності від концентрації сполук даного винаходу і ЕСз5о сполук розраховували за допомогою стандартних способів. Всі маніпуляції з даними виконували в сгарпРаа Ргіхт мб.
Ілюстративну біологічну активність сполук демонстрували в наступній таблиці шляхом оцінювання інгібування активностей САМР за допомогою 5512К людини, при цьому А означає «10 нм; В означає 210 НМ їі «100 нм; С означає 2100 нМ їі «1000 нм; О означає 21000 нм.
Приклади і варіанти здійснення, які описуються в даному документі, слугують виключно для ілюстрації, ії різні модифікації або зміни, запропоновані спеціалістами в даній області, охоплюються сутністю і областю даної заявки і об'ємом доданої формули винаходу.

Claims (63)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука, яка являє собою 3-(4-(4-амінопіперидин-1-іл)-3-(3,5-дифторфеніл)-хінолін-6-іл|-2- гідроксибензонітрилу моногідрохлорид, яка характеризується наступною структурою: 25 Мне: НС ЖК Мо Фе Хе Е он 2
М .
2. Сполука за п. 1, яка являє собою кристалічний 3-(4-(4-амінопіперидин-1-іл)-3-(3,5- дифторфеніл)-хінолін-6-іл|-2-гідроксибензонітрилу моногідрохлорид, яка характеризується Зо порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО) з піками при 4,5" 2-Тета, 9,17 2-Тета, 10,27 2-Тета, 16,37 2-Тета, 18,47 2-Тета і 19,17 2-Тета, або порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХЕРОБ), по суті такою, як показано на фіг. 1, або обома дифрактограмами.
3. Кристалічний 3-(4-(4-амінопіперидин-1-іл)-3-(3,5-дифторфеніл)-хінолін-6-іл|-2- гідроксибензонітрилу моногідрохлорид за п. 2, який характеризується: - термограмою диференціальної скануючої калориметрії (05(с) з ендотермою, яка починається при приблизно 207 "С і має пік при приблизно 220 "С; - термограмою диференціальної скануючої калориметрії (055), яка по суті є такою, як показано на фіг. 2(а); - термограмою термогравіметричного аналізу (ТОА), яка по суті є такою, як показано на фіг. 2(Б);
- інфрачервоним спектром (ІК) з піками при 2223 см", 1620 см", 1595 см", 1457 см", 1238 см", 1220 см і 1117 см"; - інфрачервоним спектром (ІК), який по суті є таким, як показано на фіг. З; - незмінною ХКРО при нагріванні до приблизно 200 "С, при впливі більш ніж 90 95 відносної вологості протягом приблизно 24 годин або при впливі приблизно 75 95 ЕН ії 40 "С протягом одного тижня, або їхніми комбінаціями; або - їхніми комбінаціями.
4. Кристалічний 3-(4-(4-амінопіперидин-1-іл)-3-(3,5-дифторфеніл)-хінолін-6-іл|-2- гідроксибензонітрилу моногідрохлорид за п. 2, який характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРО) з піками при 4,57 2-Тета, 9,17 2-Тета, 10,27 2-Тета, 16,37 2-Тета, 18,47 2-Тета і 19,17 2-Тета.
5. Кристалічний 3-(4-(4-амінопіперидин-1-іл)-3-(3,5-дифторфеніл)-хінолін-6-іл|-2- гідроксибензонітрилу моногідрохлорид за п. 2, який характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ХКРОБ), яка по суті є такою, як показано на фіг. 1.
б. Кристалічний 3-(4-(4-амінопіперидин-1-іл)-3-(3,5-дифторфеніл)-хінолін-6-іл|-2- гідроксибензонітрилу моногідрохлорид за будь-яким з пп. 2-5, який характеризується термограмою диференціальної скануючої калориметрії (050) з ендотермою, яка починається при приблизно 207 "С і має пік при приблизно 220 "С.
7. Кристалічний 3-(4-(4-амінопіперидин-1-іл)-3-(3,5-дифторфеніл)-хінолін-6-іл|-2- гідроксибензонітрилу моногідрохлорид за будь-яким 3 пп. 2-5, який характеризується термограмою диференціальної скануючої калориметрії (055), яка по суті є такою, як показано на фіг. 2(а).
8. Кристалічний 3-(4-(4-амінопіперидин-1-іл)-3-(3,5-дифторфеніл)-хінолін-6-іл|-2- гідроксибензонітрилу моногідрохлорид за будь-яким з пп. 2-7, який характеризується незмінною ХЕРО при нагріванні до приблизно 200 "С.
9. Кристалічний 3-(4-(4-амінопіперидин-1-іл)-3-(3,5-дифторфеніл)-хінолін-6-іл|-2- гідроксибензонітрилу моногідрохлорид за будь-яким з пп. 2-8, який характеризується незмінною ХЕРО при впливі більш ніж 90 95 відносної вологості протягом 24 годин і при впливі приблизно 75 9о КН і 40 "С протягом одного тижня. Зо
10. Кристалічний 3-(4-(4-амінопіперидин-1-іл)-3-(3,5-дифторфеніл)-хінолін-6-іл|-2- гідроксибензонітрилу моногідрохлорид за будь-яким з пп. 2-9, який характеризується інфрачервоним спектром (ІК) з характеристичними піками при 2223 см", 1620 см", 1595 см", 1457 см", 1238 см", 1220 см" і 1117 см".
11. Кристалічний 3-(4-(4-амінопіперидин-1-іл)-3-(3,5-дифторфеніл)-хінолін-6-іл|-2- гідроксибензонітрилу моногідрохлорид за будь-яким 3 пп. 2-9, який характеризується інфрачервоним спектром (ІК), який по суті є таким самим, як ІК-спектр, показаний на фіг. 3.
12. Сполука за п. 1, де сполука являє собою аморфний 3-(4-(4-амінопіперидин-1-іл)-3-(3,5- дифторфеніл)-хінолін-6-іл|-2-гідроксибензонітрилу моногідрохлорид, який характеризується наступною структурою: МН»: НС Фе Ї АЖ Мо (Я хе Е он М
13. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-12 і щонайменше одну фармацевтично прийняту допоміжну речовину.
14. Фармацевтична композиція за п. 13, де фармацевтична композиція складена для введення ссавцю шляхом перорального введення.
15. Фармацевтична композиція за п. 13 або 14, де фармацевтична композиція знаходиться в формі твердої фармацевтичної композиції.
16. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 13-15, де фармацевтична композиція знаходиться в формі таблетки, пілюлі або капсули.
17. Спосіб отримання кристалічного 3-(4-(4-амінопіперидин-1-іл)-3-(3,5-дифторфеніл)-хінолін-6- ілІ-2-гідроксибензонітрилу моногідрохлориду, причому спосіб включає стадії, на яких: (а) переводять у завись 3-(4-(4-амінопіперидин-1-іл)-3-(3,5-дифторфеніл)-хінолін-6б-іл|-2-
гідроксибензонітрилу дигідрохлорид в 5 об'ємах суміші ізопропанол:вода (1:1); (ї) нагрівають завись з (а) до приблизно 45 "С; (ії) додають від приблизно 0,5 до приблизно 1,2 еквівалента розчину гідроксиду амонію, розчину бікарбонату натрію або розчину гідроксиду натрію в нагріту завись стадії (ах) з отриманням значення рН приблизно 4,0-6,0; (ії) додають воду протягом приблизно 2 годин до суміші стадії (ах); і (ім) фільтрують суспензію стадії (а)(її) з отриманням 3-(4-(4-амінопіперидин-1-іл)-3-(3,5- дифторфеніл)-хінолін-6б-іл|-2-гідроксибензонітрилу моногідрохлориду; або (Б) додають прийнятний розчинник до 3-(4-(4-амінопіперидин-1-іл)-3-(3,5-дифторфеніл)-хінолін- б-ілІ-2-гідроксибензонітрилу; () додають приблизно 1 еквівалент соляної кислоти до суміші розчинника і 3-(4-(4- амінопіперидин-1-іл)-3-(3,5-дифторфеніл)-хінолін-б-іл|-2-гідроксибензонітрилу (б); і (і) фільтрують тверді речовини, отримані на стадії (Б)(і), з отриманням 3-(4-(4-амінопіперидин- 1-іл)-3-(3,5-дифторфеніл)-хінолін-б-іл|-2-гідроксибензонітрилу моногідрохлориду; або (с) перемішують 3-(4-(4-амінопіперидин-1-іл)-3-(3,5-дифторфеніл)-хінолін-б-іл|-2- гідроксибензонітрилу дигідрохлорид в від приблизно 20 об'ємах до приблизно 50 об'ємах води; і () фільтрують тверді речовини стадії (с) з отриманням 3-|(4-(4-амінопіперидин-1-іл)-3-(3,5- дифторфеніл)-хінолін-6б-іл|-2-гідроксибензонітрилу моногідрохлориду.
18. Спосіб за п. 17, який відрізняється тим, що розчин гідроксиду амонію використовують в (ах).
19. Спосіб за п. 17 або 18, який відрізняється тим, що кількість розчину гідроксиду амонію, який використовували в (а)(і), становить приблизно 0,8 еквівалента, а значення отриманого рн становить приблизно 4,5-4,7.
20. Спосіб отримання за п. 17, який відрізняється тим, що прийнятний розчинник в (Б) являє собою метанол, етанол, ізопропіловий спирт, ацетон, метилацетат, етилацетат, тетрагідрофуран, тетрагідропіран, воду або їхні комбінації.
21. Спосіб отримання 3-(4-(4-амінопіперидин-1-іл)-3-(3,5-дифторфеніл)-хінолін-6-іл|-2- гідроксибензонітрилу дигідрохлориду:
мн. гне З АЖ Мо сх Е но - М з який включає стадію обробки сполуки А-МІ МНВос об АЖ Мо хх Е но - М сполука А-МІ соляною кислотою в прийнятному розчиннику.
22. Спосіб отримання 3-(4-(4-амінопіперидин-1-іл)-3-(3,5-дифторфеніл)-хінолін-6-іл|-2- гідроксибензонітрилу моногідрохлориду:
МН» НСІ З АК МС хх Е но - М з який включає стадії, на яких: (1) обробляють сполуку А-МІ: МНВос об АХ Мо сх Е но - М сполука А-МІ соляною кислотою в прийнятному розчиннику з отриманням 3-(4-(4-амінопіперидин-1-іл)-3-(3,5- дифторфеніл)-хінолін-б-іл|-2-гідроксибензонітрилу дигідрохлориду; і (2) обробляють 3-(4-(4-амінопіперидин-1-іл)-3-(3,5-дифторфеніл)-хінолін-6-іл|-2- гідроксибензонітрилу дигідрохлорид водним аміаком з отриманням 3-(4-(4-амінопіперидин-1-іл)- 3-(3,5-дифторфеніл)-хінолін-б-іл|-2-гідроксибензонітрилу моногідрохлориду.
23. Спосіб за п. 21 або 22, який відрізняється тим, що прийнятним розчинником є ізопропіловий спирт, етилацетат або ізопропілацетат.
24. Спосіб за будь-яким з пп. 21-23, який відрізняється тим, що прийнятним розчинником є ізопропіловий спирт.
25. Спосіб отримання сполуки А-МІ: МНВос об АЖ Мо хх Е но - М ; сполука А-МІ який включає стадії, на яких: (1) здійснюють взаємодію сполуки А-1ЇМ: ой М шов -- М сполука А-ЇМ зі сполукою 1:
он во , сполука 1 де В являє собою боронову кислоту, складний ефір боронової кислоти або трифторборат; в присутності каталізатора приєднання, прийнятної основи і в прийнятному розчиннику з отриманням сполуки А-У: МНВос і с те ро но і - М ; сполука А-У та (2) здійснюють взаємодію сполуки А-М з 3,5-дифторфенілбороновою кислотою: В(ОН)» г в присутності каталізатора приєднання, прийнятної основи і в прийнятному розчиннику з отриманням сполуки А-МІ.
26. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що В являє собою боронову кислоту або трифторборат.
27. Спосіб за п. 25 або 26, який відрізняється тим, що: каталізатор приєднання стадії (1) являє собою паладієвий каталізатор; прийнятна основа стадії (1) являє собою триетиламін, діїзопропілетиламін, 1,2,2,6,6- пентаметилпіперидин, трибутиламін, бікарбонат натрію, МагСОз, КгСОз, С52С0Оз, МабАс, КОАс, Ва(ОН)», МазРО» або КзРО»; і прийнятний розчинник стадії (1) являє собою ацетонітрил, диметилформамід, етанол, тетрагідрофуран, ізопропіловий спирт, 1,4-діоксан, воду або їхні комбінації.
28. Спосіб за п. 27, який відрізняється тим, що: стадію (1) проводять при температурі приблизно 80-85 "С.
29. Спосіб за будь-яким з пп. 25-28, який відрізняється тим, що: каталізатор приєднання стадії (1) являє собою паладієвий каталізатор; прийнятна основа стадії (1) являє собою КСО»; і прийнятний розчинник стадії (1) являє собою суміш 1,4-діоксану і води. Зо
30. Спосіб за будь-яким з пп. 25-29, який відрізняється тим, що: каталізатор приєднання стадії (2) являє собою паладієвий каталізатор; прийнятна основа стадії (2) являє собою триетиламін, діїзопропілетиламін, 1,2,2,6,6- пентаметилпіперидин, трибутиламін, бікарбонат натрію, МагСОз, КгСОз, С52С0Оз, МабАс, КОАс, Ва(ОнН)», МазРОх або КзРО»; і прийнятний розчинник стадії (2) являє собою ацетонітрил, диметилформамід, етанол, тетрагідрофуран, ізопропіловий спирт, 1,4-діоксан, воду або їхні комбінації.
31. Спосіб за будь-яким з пп. 25-30, який відрізняється тим, що: стадію (2) проводять при температурі від приблизно 90 "С до приблизно 100 "С.
32. Спосіб за будь-яким з пп. 25-31, який відрізняється тим, що: каталізатор приєднання стадії (2) являє собою паладієвий каталізатор; прийнятна основа стадії (2) являє собою КСО»; і прийнятний розчинник стадії (2) являє собою суміш 1,4-діоксану і води.
33. Спосіб за будь-яким з пп. 25-32, який відрізняється тим, що сполуку А-М виділяють перед стадією (2).
34. Спосіб за будь-яким з пп. 25-32, в якому сполуку А-М не виділяють перед стадією (2).
35. Спосіб за будь-яким з пп. 25-34, причому спосіб додатково включає перекристалізацію сполуки А-МІ з прийнятного розчинника.
36. Спосіб за п. 35, який відрізняється тим, що: прийнятний розчинник являє собою метилацетат, етилацетат, ізопропілацетат, метанол, етанол, ізопропіловий спирт, дихлорметан/петролейний ефір, ацетонітрил, тетрагідрофуран/воду, тетрагідрофуран/петролейний ефір, диметилформамід/воду, дихлорметан/метил-трет-бутиловий ефір, метанол/метил-трет-бутиловий ефір, метил-трет- бутиловий ефір або толуол.
37. Спосіб за п. 35, який відрізняється тим, що: прийнятний розчинник являє собою етилацетат або ізопропілацетат.
38. Спосіб за будь-яким з пп. 35-37, причому спосіб додатково включає обробку перекристалізованої сполуки А-МІ поглиначем металів.
39. Спосіб за п. 38, який відрізняється тим, що: поглинач металів містить 51іО»5, вугілля, водний розчин І -цистеїну, поглинач металів 5ійїїсусіє, 5і- тіол, 5іїаВопа ОМТ або цистеїн 5ійавВопа.
40. Спосіб отримання сполуки А-ЇМ: ой М Вг ж СІ - М ; сполука А-ІЇМ який включає стадії, на яких: (1) хлорують сполуку А-І о М Н сполука А-І прийнятним хлоруючим агентом в прийнятному розчиннику з отриманням сполуки А-1Ї: он
Вг. с СІ -- М ; сполука А-ІЇ (2) бромують сполуку А-Ї прийнятним бромуючим агентом в прийнятному розчиннику з отриманням сполуки А-ПІ: Вг
Вг. с СІ - М ; сполука А-ПЇ та Зо (3) піддають 4-(М-Вос-аміно)піперидин реакції сполучення зі сполукою А-ПШ в присутності прийнятної основи і в прийнятному розчиннику з отриманням сполуки А-ІМ; або () піддають 4-(М-Вос-аміно)піперидин реакції сполучення з б-бром-4-хлорхіноліном в присутності прийнятної основи і в прийнятному розчиннику з отриманням сполуки 4:
МНВос с - М ; сполука 4 та (ії) хлорують сполуку 4 прийнятним хлоруючим агентом в прийнятному розчиннику з отриманням сполуки А-ІМ.
41. Спосіб за п. 40, який відрізняється тим, що: хлоруючий агент стадії (1) являє собою М-хлорсукцинімід, трихлорізоціанурову кислоту, сульфурилхлорид, хлор, гіпохлорит натрію, гіпохлорит кальцію, гіпохлористу кислоту або 2,3,4,5,6,6-гексахлор-2,4-циклогексадієн-1-он; і прийнятний розчинник стадії (1) являє собою оцтову кислоту, воду, етанол, метанол, толуол, дихлорметан, тетрагідрофуран, діоксан або М,М-диметилформамід.
42. Спосіб за п. 40 або 41, який відрізняється тим, що: хлоруючий агент стадії (1) являє собою М-хлорсукцинімід; і прийнятний розчинник стадії (1) являє собою оцтову кислоту.
43. Спосіб за будь-яким з пп. 40-42, який відрізняється тим, що: бромуючий агент стадії (2) являє собою трибромід фосфору, оксибромід фосфору, бромистоводневу кислоту, бром або дибромтрифенілфосфоран; і прийнятний розчинник стадії (2) являє собою ацетонітрил, воду, етанол, ізопропанол, дихлорметан, толуол, М,М-диметилформамід, оцтову кислоту або ацетон.
44. Спосіб за будь-яким з пп. 40-43, який відрізняється тим, що: бромуючий агент стадії (2) являє собою трибромід фосфору; і прийнятний розчинник стадії (2) являє собою М,М-диметилформамід.
45. Спосіб за будь-яким з пп. 40-44, який відрізняється тим, що: прийнятна основа стадії (3) являє собою триетиламін, дііззопропілетиламін, 1,8-діазабіцикло- ундец-7-ен, 1,2,2,6,6-пентаметилпіперидин, трибутиламін, бікарбонат натрію, МагСОз, К»СОз або С52СО5; і прийнятний розчинник стадії (3) являє собою М,М-диметилформамід, М,М-диметилацетамід, диметилсульфоксид, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид вуглецю, діоксан, тетрагідрофуран, толуол, ацетонітрил, етанол або ізопропанол.
46. Спосіб за будь-яким з пп. 40-45, який відрізняється тим, що: основа стадії (3) являє собою діїзопропілетиламін; і прийнятний розчинник стадії (3) являє собою диметилсульфоксид.
47. Спосіб за будь-яким з пп. 40-46, який відрізняється тим, що: прийнятна основа стадії () являє собою триетиламін, діїзопропілетиламін, 1,8-діазабіцикло- ундец-7-ен, 1,2,2,6,6-пентаметилпіперидин, трибутиламін, бікарбонат натрію, МагСОз, К»СОз або С520О5;і прийнятний розчинник стадії () являє собою М,М-диметилформамід, М,М-диметилацетамід, диметилсульфоксид, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид вуглецю, діоксан, тетрагідрофуран, толуол, ацетонітрил, етанол або ізопропанол.
48. Спосіб за будь-яким з пп. 40-46, який відрізняється тим, що: основа стадії (ї) являє собою КСО»; і прийнятний розчинник стадії (ї) являє собою М,М-диметилформамід.
49. Спосіб за будь-яким з пп. 40-48, який відрізняється тим, що: хлоруючий агент стадії (ії) являє собою М-хлорсукцинімід, трихлорізоціанурову кислоту, сульфурилхлорид, хлор, гіпохлорит натрію, гіпохлорит кальцію, гіпохлористу кислоту або 2,3,4,5,6,6-гексахлор-2,4-циклогексадієн-1-он; і прийнятний розчинник стадії (її) являє собою оцтову кислоту, воду, етанол, метанол, толуол, дихлорметан, тетрагідрофуран, діоксан або М,М-диметилформамід.
50. Спосіб за будь-яким з пп. 40-48, який відрізняється тим, що хлоруючий агент стадії (ії) являє собою М-хлорсукцинімід; і прийнятний розчинник стадії (ії) являє собою толуол.
51. Спосіб отримання сполуки 1:
он во , сполука 1 де В являє собою боронову кислоту або складний ефір боронової кислоти; який включає стадії, на яких: (1) захищають гідроксильну групу сполуки 2: он зо сполука 2 прийнятною захисною групою (РО!) з отриманням сполуки 2а: ОРОС! зо ,; сполука 2а (2) здійснюють взаємодію сполуки 2а з борилюючим агентом при прийнятних реакційних умовах, і (3) видаляють захисну групу (РО) з отриманням сполуки 1.
52. Спосіб за п. 51, який відрізняється тим, що В являє собою боронову кислоту.
53. Спосіб за п. 51, який додатково включає стадію, на якій (4) перетворюють В в трифторборат.
54. Спосіб за будь-яким з пп. 51-53, який відрізняється тим, що: борилюючий агент являє собою триізопропілборат, триметилборат, тетрагідроксидиборон, пінаколборан, катехолборан, біс(неопентилгліколято)диборон, біс(пінаколято)диборон, біс(гексиленгліколято)диборон, біс(катехолято)диборон, 4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан, 4,6,6-триметил-1,3,2-діоксаборинан, діізопропіламінборан, біс(неопентилгліколято)диборон, біс(катехолято)диборон або біс(пінаколято)диборон.
55. Спосіб за будь-яким з пп. 51-54, який відрізняється тим, що прийнятні реакційні умови стадії (2) включають застосування реагентів обміну галоген-метал.
56. Спосіб за будь-яким з пп. 51-55, який відрізняється тим, що прийнятні реакційні умови стадії (2) включають застосування реагентів обміну галоген-метал, вибраних з реактивів Гріньяра і алкіллітієвих реагентів.
57. Спосіб за будь-яким з пп. 51-56, який відрізняється тим, що прийнятні реакційні умови стадії (2) включають застосування хлориду ізопропілмагнію в тетрагідрофурані.
58. Спосіб за будь-яким з пп. 51-57, який відрізняється тим, що борилюючий агент являє собою триїзопропілборат, а прийнятні реакційні умови стадії (2) включають застосування Зо хлориду ізопропілмагнію в тетрагідрофурані.
59. Спосіб за п. 51, який відрізняється тим, що прийнятні реакційні умови стадії (2) включають застосування опосередкованих перехідним металом реакційних умов.
60. Спосіб за п. 51, який відрізняється тим, що прийнятні реакційні умови стадії (2) включають застосування опосередкованих металічним паладієм реакційних умов.
61. Спосіб за будь-яким з пп. 51-60, який відрізняється тим, що прийнятна захисна група (РО) являє собою метоксиметил, етоксіетил, метоксипропіл, бензилоксиметил, 2- метоксіетоксиметил, бензил, пара-метоксибензил, 2-нафтилметил, метил, аліл, тетрагідропіраніл, ацетил, бензоїл, 2,2,2-трихлоретилкарбоніл, триметилсиліл, триетилсиліл, триізопропілсиліл, трет-бутилдиметилсиліл або трет-бутилдифенілсиліл.
62. Спосіб за п. 56, який відрізняється тим, що видалення захисної групи на стадії (3) виконують обробкою соляною кислотою, бромистоводневою кислотою, оцтовою кислотою, трифтороцтовою кислотою, пара-толуолсульфоновою кислотою, 2пВгг2, воднем над Ра/сС, 2,3- дихлор-5,6-диціано-1,4-бензохіноном (000), трибромідом бору, трихлоридом бору, триметилсилілйодидом, Ра(РРІз)4, тетра-н-бутиламонію фторидом (ТВАБЕ) або НЕ-піридином.
63. Спосіб за п. 51, який відрізняється тим, що прийнятна захисна група (РО) являє собою метоксиметил; і видалення захисної групи на стадії (3) виконують шляхом обробки соляною кислотою.
: х : «шик ї : ФАК : сх, : : ш Не : че їх : не НЕ ї : г НУ х : ш засни ХЕ Х : Е СКМ Е ї і Е :Е з : Е 1 - ВК : ж їх 1 В : : Ж їх їх ВЕ : ї : - їх ї К і ї : ні хх п ї : ж її ГНН : же 1: ЕНН : а ІК Ки ! «В ІК ї : Е ІВ 5 3 З : і Ж ІК їх їх 3 Е: :
Е . КЕ ж . 12 3 і : ; здат В Е : 32 її : ОН Ж НЕ ої : Е : ОЇ Хі : : ї ЩЕ ІЕЕ ВОЗ : : с 13 Кот х ЗЕ В І 5 : - ІВ що ХЕ ВИ т ч: : - іі ї ЕМ: їх й : НН Ії Б НМ Ба 53 5 ТЯ : Кі ПІ: я ОО НЕ ОРЕ ОБР ТЕ і : Ні пі ОБО Я Є, ЕВ і НН її ОВО ЗЕ ЩЕ ОЇ: і : ТЕО ОРЕ Б БЕ Ат х і -ї СЯ 2351 ж Я Я 5 М ФО ПЕВ Я, МТМ : й бити Пи ММ юними МЛМ кТТУХ 3 «ух шк ї їй « в Ба атріум луєко У к зх кутом ко чу вове КЕ, ск се КК ЖИ ВИК узго укоую ес. ЖАВ кута Зеров ова реву евінська ефек ва КВ аю х бе хащя ЩЕ со зах : З : : : : -Ї і т : 1 : 1 і я : ч ві ха. г туя М ин хух ФО ей «є 1 : леурах ОРЗ а 0 Клурих «ЗВІХ ле мкм ТП МАМИЖ ек і ї - тв. 2 кину доречно КОД Мом зах ах "зле ЯОЖі даті ї ї : мифенялімимией: Сл Джекі знжедаліхоювцхня ЗБК щи захамахемеманя зх АбБ І кх ; і ОЗ бПихожех зе Моманох ЖЕО Хот. АТ Її З х зу же уж, їх ета ли сце с А В ОД Енх БІЛКИ Км Іа Мдх мас. : ЕК : ів я ; і В Ва ї З Іще Я ж : ї г НА а і т сідлі - 7 Я і З рі тку ин пн їх ї ї рі зжаженихя х І і : : ! що і : З НИ че : є : ї х г ї Н х т ї : ї їх і : ОБ Н : хі ! хг : хі : чі Ї : Є : : ї ше КЕ Ж м пе ше У БУ п ще їх БУ Ж к- не о Ж Ех же ВКМ Кк ЕмАЗЕ те В КЕ СЕКСУ вена З УВА вам ВАН ЕМЯЛНК ЗЕКЕКЕ ДНЗ ЕВКННЯК вазах воловаунеан еВ СЕК в'вмахиювяя лу засув ЕК валі чик Ток, ї Між ЯК Що сх слі реполлттнеки цу ДЖ Коко спо Кають Хрок ЕК я і Пряні . Зір «МІЖ ми їі її. «оненннтннн и МТМ КК фекдтттітиттт МЕМ : - НЯ : ЕК і 1 ДЛ в гг А Кодуднттнн. Н Кві ? чи ї і СЕ Б : 1 п : їі и : рі в Н р Тк : ! | я : і І Б і принт ' ж х. я жк -к - хх Ук» п т М хе хо хе хе мох Кк Звуки «МИ лих : ' « : нан мети ї а нкдими хащі ЯМ Ов : КОТ дини Ярова дИЖЯ : НЕ пи Янко ЗІВЖЕ ; ТІ мм : г 1; ут : р: ПАК ДКЮД нянжн г. :
ГГ. Пжум, я ож і ит НН ' т Мних нн р р п р п р в ї З х Ж ще хе т що п їх ще Я хх п Я І доти ЗУ си м Дервнину ук; кер рн ет к Мк» ПЕВ КК ДВ ВКА ЕК Кохмаду на Ко рН КТК ВОНИ ло ВКМ БЕК хохнЕ тріг. 265 ни дна тук нання Андах р Аа А Ан А Ак ання куки Анна анняяААн Ану н нання нттнннння щі : їх ї ї : ї ї : : : ' З : х : ї : : я : : г ' їх щі ї з ї ї ї ї т й ї ї ї З : ї : : : : : : : : ! Ж : з : ї : : : : : : Н д : : Н : : : : : : : ' п т : : ї : ї ї : : : Н З : ' : ї : : : : : : і ри : ї : ї одних : : подо х я : : щі Ж 1 ї Роди ОТ : : с ИЙ ОА ЦО : 1 З її : цей ї Ко ак ох сві МАМ ІМК дай ЖІ, хни ут сумне ниви нти В нн МОХ ВИ оку хх т шт У Е : ї с м п Олі Ж: х ф З 1 : їх : х ї : - ЖІ ОЇ т5 р М ШО. : ' г І Мт : : ї : Ор ІН ХО Пп шо : ' Пі шо ло : ї : ТОЖ сх Я ї ШО ЖІ : і п ї т, : 7 : : : Ех вх т к І І Її З М х х : : : А М ї : т : : : і Пи ше : ї : Рол? Я ї : : : І з : У : ї : НІ 148 : : : : ! І с .. ж, : : : ТУ КН ї : : ї ' й - у : : : хх : : : : ! Б : У : Е : ї ї : : : ' щі : х : : : : : : : Н З : ї : : : : ї : : : Н пі 1 т : ї : : ї : : : : З : : : я : : : : : гі Щ : : : ї : : : : і : ! ЖЕУУ Дуже тує ку рук ЖК КК КЕКВ ДИКУ УК КК ЕК АК КК КУМ НКУ у М У Ку Кит Юм КК Куди ку Ж ЖЕ КЕ ЗК У хх щи УМА ВО Я кЕ ВІКАХ п» Ефрккпоелеченії кменчр ВКА ків екк ой мих КЕ тая
UAA202004625A 2018-01-17 2019-01-16 Спосіб отримання модуляторів соматостатину UA127355C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862618538P 2018-01-17 2018-01-17
PCT/US2019/013844 WO2019143718A1 (en) 2018-01-17 2019-01-16 Process of making somatostatin modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA127355C2 true UA127355C2 (uk) 2023-07-26

Family

ID=67213594

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202004625A UA127355C2 (uk) 2018-01-17 2019-01-16 Спосіб отримання модуляторів соматостатину

Country Status (26)

Country Link
US (3) US10464918B2 (uk)
EP (2) EP4092018A1 (uk)
JP (2) JP7113900B2 (uk)
KR (1) KR102462586B1 (uk)
CN (1) CN111868049B (uk)
AU (1) AU2019209469B2 (uk)
CA (1) CA3088658A1 (uk)
DK (1) DK3740475T3 (uk)
EA (1) EA202091559A1 (uk)
ES (1) ES2923529T3 (uk)
HR (1) HRP20220852T1 (uk)
HU (1) HUE059184T2 (uk)
IL (1) IL276029B2 (uk)
LT (1) LT3740475T (uk)
MA (1) MA51625B1 (uk)
MD (1) MD3740475T2 (uk)
MX (1) MX2020007586A (uk)
PL (1) PL3740475T3 (uk)
PT (1) PT3740475T (uk)
RS (1) RS63387B1 (uk)
SG (1) SG11202006838VA (uk)
SI (1) SI3740475T1 (uk)
TW (1) TWI823891B (uk)
UA (1) UA127355C2 (uk)
WO (1) WO2019143718A1 (uk)
ZA (1) ZA202004497B (uk)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109715612B (zh) 2016-07-14 2022-09-16 克林提克斯医药股份有限公司 促生长素抑制素调节剂及其用途
WO2019023278A1 (en) 2017-07-25 2019-01-31 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. MODULATORS OF SOMATOSTATIN AND USES THEREOF
HRP20220852T1 (hr) 2018-01-17 2022-10-14 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Postupak za izradu modulatora somatostatina
MX2023002761A (es) * 2020-09-09 2023-04-03 Crinetics Pharmaceuticals Inc Formulaciones de un modulador de somatostatina.
CN113214050B (zh) * 2021-05-15 2022-07-19 宁夏忠同生物科技有限公司 一种合成2,3,5,6-四氟苯酚的方法
IL314054A (en) * 2022-01-11 2024-09-01 Crinetics Pharmaceuticals Inc Uses of a somatostatin modulator to treat carcinoid syndrome
WO2023238112A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of paltusotine and process for preparation thereof

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1035154A (en) 1910-05-16 1912-08-13 Ernest G Clark Machine for rectifying perforated music and masters.
US1046491A (en) 1910-08-24 1912-12-10 Alfred Randolph Gas-engine.
FR2802206B1 (fr) 1999-12-14 2005-04-22 Sod Conseils Rech Applic Derives de 4-aminopiperidine et leur utilisation en tant que medicament
WO2003045920A1 (en) 2001-11-27 2003-06-05 Merck & Co., Inc. 4-aminoquinoline compounds
PL372295A1 (en) 2002-02-04 2005-07-11 F.Hoffmann-La Roche Ag Quinoline derivatives as npy antagonists
WO2005024416A1 (en) 2003-09-05 2005-03-17 Binghe Wang Water soluble boronic acid fluorescent reporter compounds and methods of use thereof
EP1773343A4 (en) 2004-07-13 2009-05-13 Glaxo Group Ltd ANTIBACTERIAL AGENTS
AU2007309708A1 (en) 2006-03-13 2008-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Somatostatin agonists
GB0818241D0 (en) 2008-10-06 2008-11-12 Cancer Res Technology Compounds and their use
CA2806332C (en) 2010-07-30 2017-11-14 Oncotherapy Science, Inc. Quinoline derivatives and melk inhibitors containing the same
US9884828B2 (en) 2011-05-23 2018-02-06 Imago Pharmaceuticals, Inc. Substituted cinnolines as inhibitors of LRRK2 kinase activity
US20140228417A1 (en) * 2011-10-05 2014-08-14 Mapi Pharma Ltd. Process and intermediates for the preparation of substituted 2-arylthiazole carboxylic acids
EP2871179A4 (en) 2012-07-03 2016-03-16 Ono Pharmaceutical Co CONNECTION WITH AGONISTIC EFFECT ON THE SOMATOSTATIN RECEPTOR AND ITS USE FOR MEDICAL PURPOSES
AU2013331505A1 (en) 2012-10-16 2015-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of ROR-gamma-t
CA2925651A1 (en) * 2013-09-30 2015-04-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having somatostatin receptor agonistic activity and pharmaceutical use thereof
TWI659021B (zh) 2013-10-10 2019-05-11 亞瑞克西斯製藥公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑
US10011600B2 (en) 2014-09-25 2018-07-03 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of Ras
WO2017003723A1 (en) 2015-07-01 2017-01-05 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
WO2017003724A1 (en) * 2015-07-01 2017-01-05 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
CN109715612B (zh) 2016-07-14 2022-09-16 克林提克斯医药股份有限公司 促生长素抑制素调节剂及其用途
HRP20220852T1 (hr) 2018-01-17 2022-10-14 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Postupak za izradu modulatora somatostatina

Also Published As

Publication number Publication date
EP3740475A1 (en) 2020-11-25
US20190218202A1 (en) 2019-07-18
IL276029A (en) 2020-08-31
JP2022166016A (ja) 2022-11-01
HUE059184T2 (hu) 2022-10-28
EP4092018A1 (en) 2022-11-23
HRP20220852T1 (hr) 2022-10-14
KR20200101470A (ko) 2020-08-27
SG11202006838VA (en) 2020-08-28
KR102462586B1 (ko) 2022-11-03
DK3740475T3 (da) 2022-07-11
US20200048219A1 (en) 2020-02-13
MA51625B1 (fr) 2022-07-29
US10464918B2 (en) 2019-11-05
CN111868049B (zh) 2023-06-30
ES2923529T3 (es) 2022-09-28
US10889561B2 (en) 2021-01-12
BR112020014462A2 (pt) 2020-12-01
RS63387B1 (sr) 2022-08-31
AU2019209469B2 (en) 2022-09-08
AU2019209469A1 (en) 2020-08-06
JP7113900B2 (ja) 2022-08-05
CN111868049A (zh) 2020-10-30
MD3740475T2 (ro) 2022-09-30
JP2021511303A (ja) 2021-05-06
SI3740475T1 (sl) 2022-09-30
EP3740475A4 (en) 2021-06-09
US20210087165A1 (en) 2021-03-25
PT3740475T (pt) 2022-07-18
WO2019143718A1 (en) 2019-07-25
TW201934551A (zh) 2019-09-01
ZA202004497B (en) 2023-01-25
EA202091559A1 (ru) 2020-12-15
IL276029B1 (en) 2024-03-01
EP3740475B1 (en) 2022-04-20
MA51625A (fr) 2021-04-21
MX2020007586A (es) 2020-09-03
LT3740475T (lt) 2022-08-25
IL276029B2 (en) 2024-07-01
TWI823891B (zh) 2023-12-01
PL3740475T3 (pl) 2022-08-16
CA3088658A1 (en) 2019-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA127355C2 (uk) Спосіб отримання модуляторів соматостатину
CN110072860B (zh) 可用作免疫调节剂的化合物
EP3601258B1 (en) Substituted isoquionline derivatives as immunomudulators
KR102520543B1 (ko) 피리딘 화합물
TW202019913A (zh) 細胞壞死抑制劑及其製備方法和用途
US20220267295A1 (en) Crystalline forms of somatostatin modulators
AU2016274961A1 (en) Adipate forms and compositions of biaryl inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
TW201733992A (zh) 製備經取代５，６－二氫－６－苯基苯并［ｆ］異喹啉－２－胺之方法
AU2016327603B2 (en) Deuterated CFTR potentiators
JP2017523978A (ja) フマレート類似体および自己免疫疾患または炎症性疾患の治療におけるその使用
KR102467444B1 (ko) 이소-엑시구아민 A(iso-exiguamine A) 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 IDO-1 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EA042196B1 (ru) Способ получения модуляторов соматостатина
WO2010132663A1 (en) Pegylated azapeptide derivatives as hiv protease inhibitors
CN115572294B (zh) 一种氘代氮杂吲哚联吡唑类化合物、药物组合物和用途
BR112020014462B1 (pt) Compostos, composição farmacêutica, método e processo de produção de moduladores de somatostatina
WO2019070698A1 (en) NEW FORMS OF IBRUTINIB
CN115996930A (zh) 氨基嘧啶基衍生物
CN115677831A (zh) 拟肽类stat降解药物、组合物及应用