KR20200101470A - 소마토스타틴 조절제의 제조 방법 - Google Patents

소마토스타틴 조절제의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

소마토스타틴 조절제인 화합물, 그러한 화합물의 제조 방법, 그러한 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 의약, 및 소마토스타틴 활성의 조절이 유익한 병태, 질병, 또는 질환의 치료에서 그러한 화합물을 사용하는 방법이 기재되어 있다.

Description

소마토스타틴 조절제의 제조 방법
관련 출원
본 출원은 그 전체 내용이 본 출원에 참고 인용된 2018년 1월 17일 출원된 미국 가특허 출원 제62/618,538호의 이익을 주장한다.
발명의 분야
소마토스타틴 조절제인 화합물, 그러한 화합물의 제조 방법, 그러한 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 제제, 및 소마토스타틴 활성의 조절이 유익한 병태, 질병, 또는 질환의 치료에서 그러한 화합물을 사용하는 방법이 기재되어 있다.
발명의 배경
소마토스타틴은 G 단백질 커플링된 소마토스타틴 수용체와의 상호작용 및 다수의 이차 호르몬 방출의 억제를 통해 신경전달 및 세포 증식에 영향을 미치고, 내분비계를 조절하는 펩타이드 호르몬이다. 6개의 하위유형 소마토스타틴 수용체 단백질(SSTR1, SSTR2a, SSTR2b, SSTR3, SSTR4, SSTR5)은 확인되었고, 5개의 상이한 소마토스타틴 수용체 유전자에 의해 인코딩된다. 특정 하위유형 소마토스타틴 수용체 또는 이의 조합의 조절은 소마토스타틴 활성의 조절이 유익한 병태, 질병, 또는 질환의 치료를 위해 유리하다.
발명의 요약
한 양태에서, 하기 구조를 갖는 화합물 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-2-히드록시-벤조니트릴 모노하이드로클로라이드, 또는 이의 용매화물이 기재되어 있다:
Figure pct00001
.
다른 양태에서, 결정성 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-2-히드록시-벤조니트릴 모노하이드로클로라이드, 또는 이의 용매화물이 기재되어 있다. 몇몇 실시양태에서, 결정성 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-2-히드록시-벤조니트릴 모노하이드로클로라이드, 또는 이의 용매화물은 4.5° 2-쎄타, 9.1° 2-쎄타, 10.2° 2-쎄타, 16.3° 2-쎄타, 18.4° 2-쎄타, 및 19.1° 2-쎄타에서 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; 도 1에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; 약 207℃에서 개시 및 약 220℃에서 피크를 갖는 흡열(endotherm)이 있는 시차 주사 열량법(DSC) 써모그램(thermogram); 도 2(a)에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량법(DSC) 써모그램; 도 2(b)에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 열중량 분석(TGA) 써모그램; 2223 cm-1, 1620 cm-1, 1595 cm-1, 1457 cm-1, 1238 cm-1, 1220 cm-1, 및 1117 cm-1에서 피크를 갖는 적외선(IR) 스펙트럼; 도 3에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 적외선(IR) 스펙트럼; 90% 초과의 상대 습도에 약 24 시간 동안 노출 시, 또는 약 75% RH 및 40℃로 1 주일에 걸쳐 노출 시, 또는 이의 조합에서 최대 약 200℃로 가열되는 경우, 변화되지 않는 XRPD를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 결정성 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-2-히드록시-벤조니트릴 모노하이드로클로라이드, 또는 이의 용매화물은 4.5° 2-쎄타, 9.1° 2-쎄타, 10.2° 2-쎄타, 16.3° 2-쎄타, 18.4° 2-쎄타, 및 19.1° 2-쎄타에서 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정성 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-2-히드록시-벤조니트릴 모노하이드로클로라이드, 또는 이의 용매화물은 20.7° 2-쎄타, 23.3° 2-쎄타, 23.4° 2-쎄타, 23.6° 2-쎄타, 27.1° 2-쎄타, 및 28.0° 2-쎄타에서 피크를 추가로 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정성 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-2-히드록시-벤조니트릴 모노하이드로클로라이드, 또는 이의 용매화물은 도 1에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정성 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-2-히드록시-벤조니트릴 모노하이드로클로라이드, 또는 이의 용매화물은 약 207℃에서 개시 및 약 220℃에서 피크를 갖는 흡열이 있는 시차 주사 열량법(DSC) 써모그램을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정성 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-2-히드록시-벤조니트릴 모노하이드로클로라이드, 또는 이의 용매화물은 도 2(a)에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량법(DSC) 써모그램을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정성 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-2-히드록시-벤조니트릴 모노하이드로클로라이드, 또는 이의 용매화물은 최대 약 200℃로 가열되는 경우 변하지 않는 XRPD를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정성 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-2-히드록시-벤조니트릴 모노하이드로클로라이드, 또는 이의 용매화물은 90% 초과의 상대 습도로 24 시간 동안 노출 시 및 약 75% RH 및 40℃로 1 주일에 걸쳐 노출 시 변하지 않는 XRPD를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정성 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-2-히드록시-벤조니트릴 모노하이드로클로라이드, 또는 이의 용매화물은 2223 cm-1, 1620 cm-1, 1595 cm-1, 1457 cm-1, 1238 cm-1, 1220 cm-1, 및 1117 cm-1에서 특징적인 피크를 갖는 적외선(IR) 스펙트럼을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정성 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-2-히드록시-벤조니트릴 모노하이드로클로라이드, 또는 이의 용매화물은 도 3에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 적외선(IR) 스펙트럼을 갖는다.
다른 양태에서, 본 출원에 결정성 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-2-히드록시-벤조니트릴 모노하이드로클로라이드, 또는 이의 용매화물, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물이 기재된다. 몇몇 실시양태에서, 약학 조성물은 경구 투여에 의해 포유동물에게 투여하기 위해 제제화 된다. 몇몇 실시양태에서, 약학 조성물은 고체 형태의 약학 조성물의 형태이다. 몇몇 실시양태에서, 약학 조성물은 정제, 환제, 또는 캡슐의 형태이다.
다른 양태에서, 결정성 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-2-히드록시-벤조니트릴 모노하이드로클로라이드, 또는 이의 용매화물의 제조 방법이 기재되어 있으며, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 5 부피의 이소프로판올:물(1:1) 혼합물 중에 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-2-히드록시-벤조니트릴 디하이드로클로라이드를 슬러리화하는 단계;
(i) 단계 (a)의 슬러리를 약 45℃로 가열하는 단계;
(ii) 단계 (a)(i)의 가열된 슬러리에 약 0.5 내지 약 1.2 당량의 수산화암모늄 용액, 중탄산나트륨 용액, 또는 수산화나트륨 용액을 첨가하여 약 4.0-6.0의 pH를 달성하는 단계;
(iii) 단계 (a)(ii)의 혼합물에 약 2 시간에 걸쳐 물을 첨가하는 단계; 및
(iv) 단계 (a)(iii)의 슬러리를 여과하여 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-2-히드록시-벤조니트릴 모노하이드로클로라이드, 또는 이의 용매화물을 제공하는 단계;
또는
(b) 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-2-히드록시-벤조니트릴에 적합한 용매를 첨가하는 단계;
(i) 단계 (b)의 용매와 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-2-히드록시-벤조니트릴의 혼합물에 약 1 당량의 염산을 첨가하는 단계;
(ii) 단계 (b)(i)에서 얻은 고체를 여과하여 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-2-히드록시-벤조니트릴 모노하이드로클로라이드, 또는 이의 용매화물을 제공하는 단계;
또는
(c) 약 20 부피 내지 약 50 부피의 물 중에서 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-2-히드록시-벤조니트릴 디하이드로클로라이드를 교반하는 단계; 및
(i) 단계 (c)의 고체를 여과하여 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-2-히드록시-벤조니트릴 모노하이드로클로라이드, 또는 이의 용매화물을 제공하는 단계.
몇몇 실시양태에서, 수산화암모늄 용액이 단계 (a)(ii)에서 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 단계 (a)(ii)에서 사용된 수산화암모늄 용액의 양은 약 0.8 당량이고, 달성된 pH는 약 4.5-4.7이다.
몇몇 실시양태에서, 단계 (b)에서 적합한 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 아세톤, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 물, 또는 이의 조합이다.
다른 양태에서, 하기 화학식의 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-2-히드록시-벤조니트릴 디하이드로클로라이드:
Figure pct00002
의 합성을 위한 방법이 기재되어 있으며, 상기 방법은 적합한 용매 중에서 염산을 이용하여 하기 화합물 A-VI를 처리하는 단계를 포함한다:
Figure pct00003
.
다른 양태에서, 하기 화학식의 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-2-히드록시-벤조니트릴 모노하이드로클로라이드:
Figure pct00004
의 합성을 위한 방법이 기재되어 있으며, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(1) 적합한 용매 중에서 염산을 이용하여 하기 하기 화합물 A-VI를 처리하여 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-2-히드록시-벤조니트릴 디하이드로클로라이드를 제공하는 단계; 및
(2) 수성 암모니아를 이용하여 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-2-히드록시-벤조니트릴 디하이드로클로라이드를 처리하여 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-2-히드록시-벤조니트릴 모노하이드로클로라이드를 제공하는 단계:
Figure pct00005
.
몇몇 실시양태에서, 적합한 용매는 이소프로필 알코올, 에틸 아세테이트, 또는 이소프로필 아세테이트. 몇몇 실시양태에서, 적합한 용매는 이소프로필 알코올이다.
다른 양태에서, 본 출원에 하기 화합물 A-VI:
Figure pct00006
의 제조를 위한 방법이 기재되어 있으며, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(1) 커플링 촉매, 적합한 염기의 존재 하에서 그리고 적합한 용매 중에서 하기 화합물 A-IV와 하기 화합물 1을 반응시켜 하기 화합물 A-V를 제공하는 단계로서, 여기서 화합물 1에서 B는 보론산, 보로네이트 에스테르, 또는 트리플루오로보로네이트인 단계; 및
Figure pct00007
Figure pct00008
(2) 커플링 촉매, 적합한 염기의 존재 하에서 그리고 적합한 용매 중에서 화합물 A-V:
Figure pct00009
와 하기 화학식의 3,5-디플루오로페닐보론산을 반응시켜 화합물 A-VI를 제공하는 단계:
Figure pct00010
.
몇몇 실시양태에서, B는 보론산 또는 트리플루오로보레이트이다.
몇몇 실시양태에서, B는 보론산이다. 몇몇 실시양태에서, B는 트리플루오로보레이트이다.
몇몇 실시양태에서, 단계 (1)의 커플링 촉매는 팔라듐 촉매이고; 단계 (1)의 적합한 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘, 트리부틸아민, 중탄산나트륨, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, NaOAc, KOAc, Ba(OH)2, Na3PO4 또는 K3PO4이고; 및 단계 (1)의 적합한 용매는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 에탄올, 테트라히드로푸란, 이소프로필 알코올, 1,4-디옥산, 물, 또는 이의 조합이다. 몇몇 실시양태에서, 단계 (1)은 약 80℃의 온도에서 수행된다. 몇몇 실시양태에서, 단계 (1)은 약 80-85℃의 온도에서 수행된다.
몇몇 실시양태에서, 단계 (1)의 커플링 촉매는 팔라듐 촉매이고; 단계 (1)의 적합한 염기는 K2CO3이고; 및 단계 (1)의 적합한 용매는 1,4-디옥산과 물의 혼합물이다.
몇몇 실시양태에서, 단계 (2)의 커플링 촉매는 팔라듐 촉매이고; 단계 (2)의 적합한 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘, 트리부틸아민, 중탄산나트륨, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, NaOAc, KOAc, Ba(OH)2, Na3PO4 또는 K3PO4이고; 및 단계 (2)의 적합한 용매는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 에탄올, 테트라히드로푸란, 이소프로필 알코올, 1,4-디옥산, 물, 또는 이의 조합이다. 몇몇 실시양태에서, 단계 (2)는 약 90℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행된다. 몇몇 실시양태에서, 단계 (2)의 커플링 촉매는 팔라듐 촉매이고; 단계 (2)의 적합한 염기는 K2CO3이고; 및 단계 (2)의 적합한 용매는 1,4-디옥산과 물의 혼합물이다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 A-V는 단계 (2) 이전에 단리된다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 A-V는 단계 (2) 이전에 단리되지 않는다.
몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 적합한 용매로부터 화합물 A-VI를 재결정화하는 단계를 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 적합한 용매는 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 디클로로메탄/석유 에테르, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란/물, 테트라히드로푸란/석유 에테르, 디메틸포름아미드/물, 디클로로메탄/메틸 tert-부틸 에테르, 메탄올/메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 또는 톨루엔이다. 몇몇 실시양태에서, 적합한 용매는 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 금속 스캐빈저를 이용하는 결정화된 화합물 A-VI의 처리를 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 금속 스캐빈저는 SiO2, 차콜(charcoal), L-시스테인의 수용액, 실리사이클(Silicycle) 금속 스캐빈저, Si-티올, 실리아본드(SiliaBond) DMT 또는 실리아본드 시스테인을 포함한다.
다른 양태에서, 하기 화합물 A-IV:
Figure pct00011
의 제조를 위한 방법이 기재되어 있으며, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(1) 적합한 용매 중에서 적합한 염소화제를 이용하여 하기 화합물 A-I:
Figure pct00012
을 염소화하여 하기 화합물 A-II를 제공하는 단계;
Figure pct00013
(2) 적합한 용매 중에서 적합한 브롬화제를 이용하여 화합물 A-II를 브롬화하여 화합물 A-III를 제공하는 단계; 및
Figure pct00014
(3) 적합한 염기의 존재 하에서 그리고 적합한 용매 중에서 4-(N-Boc 아미노)피페리딘과 화합물 A-III를 커플링시켜 화합물 A-IV를 제공하는 단계;
또는
(i) 적합한 염기의 존재 하에서 그리고 적합한 용매 중에서 4-(N-Boc 아미노)피페리딘과 6-브로모-4-클로로-퀴놀린을 커플링시켜 화합물 4를 제공하는 단계; 및
Figure pct00015
(ii) 적합 용매 중에서 적합한 염소화제를 이용하여 화합물 4를 염소화하여 화합물 A-VI를 제공하는 단계.
몇몇 실시양태에서, 단계 (1)의 염소화제는 N-클로로석신이미드, 트리클로로이소시아누르산, 설푸릴 클로라이드, 염소, 차아염소산나트륨, 차아염소산칼슘, 차아염소산, 또는 2,3,4,5,6,6-헥사클로로-2,4-시클로헥사디엔-1-온이고; 및 단계 (1)의 적합한 용매는 아세트산, 물, 에탄올, 메탄올, 톨루엔, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 또는 N,N-디메틸포름아미드이다.
몇몇 실시양태에서, 단계 (1)의 염소화제는 N-클로로석신이미드이고; 및 단계 (1)의 적합한 용매는 아세트산이다.
몇몇 실시양태에서, 단계 (2)의 브롬화제는 삼브롬화인, 옥시브롬화인, 브롬화수소산, 브로마인, 또는 디브로모트리페닐포스포란이고; 및 단계 (2)의 적합한 용매는 아세토니트릴, 물, 에탄올, 이소프로판올, 디클로로메탄, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 아세트산, 또는 아세톤이다.
몇몇 실시양태에서, 단계 (2)의 브롬화제는 삼브롬화인이고; 및 단계 (2)의 적합한 용매는 N,N-디메틸포름아미드이다.
몇몇 실시양태에서, 단계 (3)의 적합한 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로운데크-7-엔, 1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘, 트리부틸아민, 중탄산나트륨, Na2CO3, K2CO3, 또는 Cs2CO3이고; 및 단계 (3)의 적합한 용매는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 디클로로메탄, 디클로로포름, 사염화탄소, 디옥산, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 아세토니트릴, 에탄올, 또는 이소프로판올이다.
몇몇 실시양태에서, 단계 (3)의 염기는 디이소프로필에틸아민이고; 및 단계 (3)의 적합한 용매는 디메틸설폭사이드이다.
몇몇 실시양태에서, 단계 (i)의 적합한 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로운데크-7-엔, 1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘, 트리부틸아민, 중탄산나트륨, Na2CO3, K2CO3, 또는 Cs2CO3이고; 및 단계 (i)의 적합한 용매는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 디클로로메탄, 디클로로포름, 사염화탄소, 디옥산, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 아세토니트릴, 에탄올, 또는 이소프로판올이다.
몇몇 실시양태에서, 단계 (i)의 염기는 K2CO3이고, 단계 (i)의 적합한 용매는 N,N-디메틸포름아미드이다.
몇몇 실시양태에서, 단계 (ii)의 염소화제는 N-클로로석신이미드, 트리클로로이소시아누르산, 설푸릴 클로라이드, 염소, 차아염소산나트륨, 차아염소산칼슘, 차아염소산, 또는 2,3,4,5,6,6-헥사클로로-2,4-시클로헥사디엔-1-온이고; 및 단계 (ii)의 적합한 용매는 아세트산, 물, 에탄올, 메탄올, 톨루엔, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 또는 N,N-디메틸포름아미드이다.
몇몇 실시양태에서, 단계 (ii)의 염소화제는 N-클로로석신이미드이고; 및 단계 (ii)의 적합한 용매는 톨루엔이다.
다른 양태에서, 본 출원에 B가 보론산 또는 보로네이트 에스테르인 화합물 1의 제조를 위한 방법이 기재되어 있으며, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
Figure pct00016
(1) 적합한 보호기(PG')를 이용하여 화합물 2의 히드록실기를 보호하여 화합물 2a를 제공하는 단계;
Figure pct00017
Figure pct00018
(2) 적합한 반응 조건 하에서 화합물 2a와 보릴화제를 반응시키는 단계; 및
(3) 보호기(PG')를 제거하여 화합물 1을 제공하는 단계.
몇몇 실시양태에서, B는 보론산이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 B를 트리플루오로보레이트로 전환하는 단계를 추가로 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 보릴화제는 트리이소프로필 보레이트, 트리메틸 보레이트, 테트라히드록시디보론, 피나콜보란, 카테콜보란, 비스(네오펜틸글리콜라토)디보론, 비스(피나콜라토)디보론, 비스(헥실렌글리콜라토)디보론, 비스(카테콜라토)디보론, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란, 4,6,6-트리메틸-1,3,2-디옥사보리난, 디이소프로필아민보란, 비스(네오펜틸글리콜라토)디보론, 비스(카테콜라토)디보론, 또는 비스(피나콜라토)디보론이다.
몇몇 실시양태에서, 단계 (2)의 적합한 반응 조건은 금속 할로겐 교환 시약의 사용을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 단계 (2)의 적합한 반응 조건은 그리나드 시약 및 알킬 리튬 시약으로부터 선택된 금속 할로겐 교환 시약의 사용을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 단계 (2)의 적합한 반응 조건은 테트라히드로푸란 중의 이소프로필 마그네슘 클로라이드의 사용을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 보릴화제는 트리이소프로필 보레이트이고 및 단계 (2)의 적합한 반응 조건은 테트라히드로푸란 중의 이소프로필 마그네슘 클로라이드의 사용을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 단계 (2)의 적합한 반응 조건은 전이금속 매개된 반응 조건의 사용을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 단계 (2)의 적합한 반응 조건은 팔라듐 금속 매개된 반응 조건의 사용을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 적합한 보호기(PG')는 메톡시메틸, 에톡시에틸, 메톡시프로필, 벤질옥시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 벤질, 파라-메톡시벤질, 2-나프틸메틸, 메틸, 알릴, 테트라히드로피라닐, 아세틸, 벤조일, 2,2,2-트리클로로에틸 카르보닐, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필 실릴, tert-부틸디메틸실릴, 또는 tert-부틸디페닐실릴이다.
몇몇 실시양태에서, 적합한 보호기(PG')는 메톡시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 벤질, 파라-메톡시벤질, 메틸, 알릴, 테트라히드로피란-2-일, [2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필 실릴, tert-부틸디메틸실릴, 또는 tert-부틸디페닐실릴이다.
몇몇 실시양태에서, 적합한 보호기(PG')는 메톡시메틸, 에톡시에틸, 메톡시프로필, 벤질옥시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 벤질, 파라-메톡시벤질, 2-나프틸메틸, 메틸, 알릴, 또는 테트라히드로피라닐이다. 몇몇 실시양태에서, 적합한 보호기(PG')는 메톡시메틸, 에톡시에틸, 또는 2-메톡시에톡시메틸이다. 몇몇 실시양태에서, 적합한 보호기(PG')는 메톡시메틸이다.
몇몇 실시양태에서, 적합한 보호기(PG')는 아세틸, 벤조일, 또는 2,2,2-트리클로로에틸 카르보닐이다. 몇몇 실시양태에서, 적합한 보호기(PG')는 아세틸이다.
몇몇 실시양태에서, 단계 (3)에서 보호기의 제거는 염산, 브롬화수소산, 브롬화수소산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 파라-톨루엔설폰산, ZnBr2, Pd/C 상 수소, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ), 삼브롬화붕소, 삼염화붕소, 트리메틸실릴 요오다이드, Pd(PPh3)4, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(TBAF), 또는 HF-피리딘을 이용하는 처리에 의해 수행된다.
몇몇 실시양태에서, 적합한 보호기(PG')는 메톡시메틸이고; 및 단계 (3)에서 보호기의 제거는 브롬화수소산 을 이용하는 처리에 의해 수행된다.
포장재, 포장재 내의 본 출원에 기재된 바와 같은 소마토스타틴 조절제, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 상기 소마토스타틴 조절제, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 하나 이상의 하위유형 소마토스타틴 수용체 단백질을 조절하기 위해, 또는 하나 이상의 하위유형 소마토스타틴 수용체 단백질을 조절하는 것이 유익한 질병 또는 병태의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 완화를 위해 사용되다는 것을 나타내는 라벨을 포함하는 제조 물품이 제공된다.
본 출원에 기재된 화합물, 방법 및 조성물의 다른 목적, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나 본 개시내용의 사상 및 범위 내에서 다양한 변경 및 변형이 이러한 상세한 설명으로부터 통상의 기술자에게 명백하게 될 것이기 때문에, 특정 실시양태를 나타내는 상세한 설명 및 특정 예는 단지 예시의 방식으로 주어진다는 것을 이해하여야 한다.
도 1. 화합물 A, 모노-HCl 염의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴.
도 2(a). 시차 주사 열량법(DSC) 써모그램.
도 2(b). 화합물 A, 모노-HCl 염의 열중량 분석/시차 주사 열량법(TGA/DSC) 써모그램.
도 3. 화합물 A, 모노-HCl 염의 적외선(IR) 스펙트럼.
도 4. 화합물 A, 디-HCl 염의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴.
도 5(a). 화합물 A, 디-HCl 염의 시차 주사 열량법(DSC) 써모그램.
도 5(b). 화합물 A, 디-HCl 염의 열중량 분석(TGA) 써모그램.
도 6. 화합물 A, 디-HCl 염의 적외선(IR) 스펙트럼.
도 7(a). 화합물 A, 유리 염기의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴 A.
도 7(b). 화합물 B, 유리 염기의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴 B.
도 7(c). 화합물 C, 유리 염기의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴 C.
도 8(a). 화합물 A, 유리 염기의 패턴 C의 시차 주사 열량법(DSC) 써모그램.
도 8(b). 화합물 A, 유리 염기 패턴 C의 열중량 분석(TGA) 써모그램.
도 9. 2 내지 95% 상대 습도(RH)에서 테스트한 동적 증기 수착(DVS) 이전(하단 스펙트럼) 및 이후(상단 스펙트럼)의 화합물 A, 모노-HCl 염의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴.
도 10. 2 내지 95% 상대 습도(RH)에서 테스트한 동적 증기 수착(DVS) 이전(하단 스펙트럼) 및 이후(상단 스펙트럼)의 화합물 A, 디-HCl 염의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴.
발명의 상세한 설명
소마토트로핀 방출 억제 인자(SRIF: somatotropin release inhibiting factor)로도 공지된 소마토스타틴(SST: somatostatin)은 양의 시상하부로부터 14-아미노산 펩타이드로서 초기에 단리되었다(Brazeau et al., Science 179, 77-79, 1973). 14-아미노산 소마토스타틴과 유사한 생물학적 활성을 갖는 N-말단 연장된 28-아미노산 펩타이드는 후속적으로 단리되었다(Pradayrol et, al., FEBS Letters, 109, 55-58, 1980; Esch et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U S A, 77, 6827-6831, 1980). SST는 다른 신경펩타이드, 신경전달물질, 호르몬, 사이토카인 및 성장 인자에 반응하여 여러 세포 유형에 의해 생성되는 조절력이 있는 펩타이드이다. SST는 엔도크라인(endocrine) 및 파라크라인(paracrine) 경로 모두를 통해 작용하여 그의 표적 세포에 영향을 미친다. 이들 효과 중 다수는 다른 호르몬, 특히 성장 호르몬(GH)의 분비 억제와 관련이 있다. 그들은 중추 신경계(CNS) 및 장(gut)에서 광범위한 세포 유형에 의해 생성되며 성장 호르몬(GH), 인슐린, 글루카곤뿐만 아니라 항증식성인 다른 많은 호르몬의 분비 조절을 포함하는 다수의 기능을 보유하고 있다.
소마토스타틴의 이러한 다면발현 작용은 6개의 소마토스타틴 수용체 단백질(SSTR1, SSTR2a, SSTR2b, SSTR3, SSTR4, SSTR5)에 의해 매개된다. 6개의 소마토스타틴 수용체 단백질은 5개의 상이한 소마토스타틴 수용체 유전자에 의해 인코딩된다(Reisine and Bell, Endocr Rev. 16, 427-442, 1995; Patel and Srikant, Trends Endocrinol Metab 8, 398-405, 1997). 모든 수용체는 GPCR 수퍼패밀리의 클래스 A 하위그룹의 구성원이다. SST2A 수용체는 인간 종양에서 가장 널리 발현되는 하위유형이며 GH 분비를 억제하는 우성 수용체이다. 달리 언급되지 않으면, 용어 SSTR2는 SSTR2a를 의미한다.
소마토스타틴 수용체 하위유형 중 임의의 하나 또는 이들의 조합을 선택적으로 조절하는 것이 가능하다. 몇몇 실시양태에서, 다른 소마토스타틴 수용체 하위유형에 비해 소마토스타틴 수용체 하위유형 중 임의의 하나를 선택적으로 조절하는 것은 다양한 임상적 응용에 있어서 유용하다. 몇몇 실시양태에서, 다른 소마토스타틴 수용체 하위유형에 비해 소마토스타틴 수용체 하위유형 중 임의의 하나를 선택적으로 조절하는 것은 다양한 임상적 적용에서 원하지 않는 부작용을 감소시킨다.
예를 들어, SSTR2 활성의 선택적 조절은 뇌하수체 전엽에서 성장 호르몬(GH) 방출 및 췌장에서 글루카곤 방출의 억제를 매개한다. 또한, SSTR2는 세포 증식, 통각, 염증 및 혈관신생(이들로 제한되는 것은 아님)과 같은 많은 다른 생물학적 기능과 관련되어 있다. 몇몇 실시양태에서, 선택적 SSTR2 조절제는 말단비대증, 신경내분비 종양, 통증, 신경병증, 신장병증, 및 염증뿐만 아니라 미입 혈관(aberrant blood vessel) 성장으로 인한 망막병증의 치료에 사용된다. 일부 다른 실시양태에서, 선택적 SSTR2 조절제는 관절염, 통증, 암, 염증성 장 질환, 과민성 대장 증후군, 크론병, 쿠싱병(Cushing's disease), 급성 폐 손상, 급성 호흡 곤란 증후군, 및 안과 질환, 그 중에서도 예를 들어 노화 관련 황반 변성(AMD), 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 및 그레이브스 안병증(Graves ophthalmology)의 치료에 사용된다.
몇몇 실시양태에서, SSTR4 작용물질은 항염증성 및 항통각수용성 효과를 나타낸다.
몇몇 실시양태에서, SSTR3 작용물질은 인슐린 분비를 억제한다.
몇몇 실시양태에서, SSTR5 작용물질은 인슐린 분비를 억제한다. 추가적으로, SSTR5는 또한 성장 호르몬의 방출을 조절하는 것으로 생각된다.
또한, 소마토스타틴 펩타이드 및 그의 수용체 하위유형은 뇌에서 광범위하게 발현되고, 그들의 활성의 파괴 또는 감소는 몇몇 정신 질환 및 신경퇴행성 질환과 잠재적으로 관련된다. 예를 들어, 대뇌 피질 및 해마에서 소마토스타틴의 농도는 조현병 환자에서 감소되고, 이러한 환자 그룹에서 가장 일관된 신경병리학적 발견 중 하나는 소마토스타틴을 발현하는 피질 억제성 중간뉴런에서의 결함이다. 또한, 소마토스타틴은 발작과 관련된 뇌 영역에서 높게 발현되고, 또한 뇌전증에서 중요한 역할을 수행하는 것으로 생각된다. 소마토스타틴 레벨은 알츠하이머 환자 및 파킨슨 환자의 해마에서 감소되는데, 이는 신경퇴행을 위한 잠재적인 약물 타겟으로서 그의 신호전달의 회복을 시사한다.
한 양태에서, 본 출원에 기재된 화합물은 SSTR2의 조절제이다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에 기재된 화합물은 다른 소마토스타틴 수용체에 비해 SSTR2 활성을 선택적으로 조절한다.
몇몇 실시양태에서, 본 출원에 기재된 화합물은 소마토스타틴 조절제로 치료할 필요가 있는 포유동물에게 경구 투여하기에 적합하다.
몇몇 실시양태에서, 본 출원에 기재된 소마토스타틴 수용체 조절제는 광범위한 치료적 적용에 유용하다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에 기재된 소마토스타틴 수용체 조절제는 이들로 제한되는 것은 아니지만 말단비대증, 신경내분비 종양, 망막병증 및 다른 안과 질환, 신경병증, 신장병증, 호흡기 질환, 암, 통증, 신경변성 질환, 염증성 질환뿐만 아니라 정신 및 신경변성 질환과 같은 다양한 질환 또는 병태의 치료에 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에 기재된 소마토스타틴 수용체 조절제는 포유동물에서 말단비대증의 치료에 사용된다.
몇몇 실시양태에서, 본 출원에 기재된 소마토스타틴 수용체 조절제는 포유 동물의 다양한 호르몬 및 영양 인자의 분비를 억제한다. 몇몇 실시양태에서, 화합물은 GH, 인슐린, 글루카곤 및 프롤락틴(이들로 제한되는 것은 아님)과 같은 특정 엔도크라인 분비를 억제하기 위해 사용된다. 특정 엔도크라인 분비를 억제하는 것은 말단비대증과 같은 질환; 카르시노이드, 비포마(VIPoma), 인슐린종 및 글루카곤종과 같은 내분비 종양; 또는 당뇨병 및 망막병증, 신경병증 및 신장병증을 포함하는 당뇨병 관련 병리의 치료에 유용하다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에 기재된 소마토스타틴 수용체 조절제는 질환 예를 들어 췌장염, 누공(fistula), 출혈성 궤양 및 AIDS 또는 콜레라와 같은 질환과 관련된 설사의 치료를 위해 췌장, 위 및 창자에서 외분비의 분비를 억제하기 위해 사용된다. 본 출원에 기재된 화합물의 투여에 의해 치료될 수 있는 IGF-1과 같은 영양 인자(및 일부 내분비 인자)의 자가분비 또는 측 분비의 분비를 포함하는 질환은 유방, 전립선, 및 폐(소세포 및 비소세포 표피모양 모두)의 암뿐만 아니라 간암, 신경모세포종, 결장 및 췌장 선암종(도관 형), 연골육종, 및 흑색종, 당뇨병성 망막병증, 및 혈관성형술 후 혈관 이식 및 재협착과 관련된 아테롬성 동맥경화증을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본 출원에 기재된 소마토스타틴 수용체 조절제는 신경성 염증의 매개체(예를 들어, 물질 P 또는 타키키닌)를 억제하기 위해 사용되며, 류마티스 관절염; 건선; 예를 들어 일광화상, 습진, 또는 가려움증의 다른 근원과 관련된 국소 염증; 염증성 장 질환; 과민성 대장 증후군; 천식 및 다른 호흡기 질환을 포함하는 알레르기의 치료에 사용될 수 있다. 일부 다른 실시양태에서, 본 출원에 기재된 소마토스타틴 수용체 조절제는 중추 신경계에서 신경조절제로서 기능하고 알츠하이머병 및 다른 형태의 치매, 통증, 및 두통의 치료에 유용하다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에 기재된 소마토스타틴 수용체 조절제는 간경변 및 식도 정맥류를 포함하는 내장 혈류와 관련된 질환에서 세포 보호를 제공한다.
화합물 A는 본 출원에 기재된 치료 방법에 유용한 소마토스타틴 조절제이다.
화합물 A
본 출원에서 사용된 바와 같이, 화합물 A는 3-(4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일)-2-히드록시-벤조니트릴을 의미하고, 하기 나타낸 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00019
.
몇몇 실시양태에서, 화합물 A는 비결정성이다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 A는 결정성이다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 A는 결정성이고, 9.2° 2-쎄타, 12.3° 2-쎄타, 14.4° 2-쎄타, 및 24.0° 2-쎄타에서 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A는 결정성이고, 도 7(a)에 나타낸 XRPD와 실질적으로 유사한 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 A는 결정성이고, 5.9° 2-쎄타, 13.9° 2-쎄타, 14.2° 2-쎄타, 17.5° 2-쎄타, 및 24.6° 2-쎄타에서 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A는 결정성이고, 도 7(b)에 나타낸 XRPD와 실질적으로 유사한 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 A는 결정성이고, 7.2° 2-쎄타, 8.3° 2-쎄타, 10.9° 2-쎄타, 및 12.0° 2-쎄타에서 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; 도 7(c)에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; 약 128℃에서 개시 및 약 145℃에서 피크를 갖는 흡열이 있는 시차 주사 열량법(DSC) 써모그램; 도 8(a)에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량법(DSC) 써모그램; 도 8(b)에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 열중량 분석(TGA) 써모그램; 또는 이의 조합을 갖는 것을 특징으로 한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 A는 결정성이고, 하기 특성 중 적어도 하나를 갖는 것을 특징으로 한다:
a) 7.2° 2-쎄타, 8.3° 2-쎄타, 10.9° 2-쎄타, 및 12.0° 2-쎄타에서 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
b) 도 7(c)에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
c) 약 128℃에서 개시 및 약 145℃에서 피크를 갖는 흡열이 있는 시차 주사 열량법(DSC) 써모그램;
d) 도 8(a)에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량법(DSC) 써모그램.
몇몇 실시양태에서, 화합물 A는 결정성이고, a) 내지 d)로부터 선택된 특성 중 적어도 2개를 갖는 것을 특징으로 한다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A는 결정성이고, a) 내지 d)로부터 선택된 특성 중 적어도 3개를 갖는 것을 특징으로 한다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A는 결정성이고, 특성 a), b), c), 및 d)를 갖는 것을 특징으로 한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 A는 결정성이고, 7.2° 2-쎄타, 8.3° 2-쎄타, 10.9° 2-쎄타, 및 12.0° 2-쎄타에서 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A는 결정성이고, 도 7(c)에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A는 결정성이고, 약 128℃에서 개시 및 약 145℃에서 피크를 갖는 흡열이 있는 시차 주사 열량법(DSC) 써모그램을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A는 결정성이고, 도 8(a)에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량법(DSC) 써모그램을 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 화합물 A의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A의 약학적으로 허용 가능한 염은 모노하이드로클로라이드 염(화합물 A-HCl)이다:
Figure pct00020
.
몇몇 실시양태에서, 화합물 A-HCl은 비결정성이다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 A-HCl은 결정성이다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 A-HCl은 결정성이고, 4.5° 2-쎄타, 9.1° 2-쎄타, 10.2° 2-쎄타, 16.3° 2-쎄타, 18.4° 2-쎄타, 및 19.1° 2-쎄타에서 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; 도 1에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; 약 207℃에서 개시 및 약 220℃에서 피크를 갖는 흡열이 있는 시차 주사 열량법(DSC) 써모그램; 도 2(a)에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량법(DSC) 써모그램; 도 2(b)에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 열중량 분석(TGA) 써모그램; 2223 cm-1, 1620 cm-1, 1595 cm-1, 1457 cm-1, 1238 cm-1, 1220 cm-1, 및 1117 cm-1에서 피크를 갖는 적외선(IR) 스펙트럼; 도 3에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 적외선(IR) 스펙트럼; 90% 초과의 상대 습도에 약 24 시간 동안 노출 시 또는 약 75% RH 및 40℃에서 1 주일에 걸쳐 노출 시 또는 이의 조합에서 최대 약 200℃로 가열된 경우 변화되지 않는 XRPD; 또는 이의 조합을 갖는 것을 특징으로 한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 A-HCl은 결정성이고, 하기 특성 중 적어도 하나를 갖는 것을 특징으로 한다:
a) 4.5° 2-쎄타, 9.1° 2-쎄타, 10.2° 2-쎄타, 16.3° 2-쎄타, 18.4° 2-쎄타, 및 19.1° 2-쎄타에서 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
b) 도 1에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
c) 약 207℃에서 개시 및 약 220℃에서 피크를 갖는 흡열이 있는 시차 주사 열량법(DSC) 써모그램;
d) 도 2(a)에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량법(DSC) 써모그램;
e) 2223 cm-1, 1620 cm-1, 1595 cm-1, 1457 cm-1, 1238 cm-1, 1220 cm-1, 및 1117 cm-1에서 특징적인 피크를 갖는 적외선(IR) 스펙트럼;
f) 도 3에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 적외선(IR) 스펙트럼;
g) 2 내지 95% 상대 습도(RH) 사이에 가역적인 물 흡수(~4.5% w/w);
h) 15 내지 75% 상대 습도(RH) 사이에 가역적인 물 흡수(~2.3% w/w);
i) 90% RH 및 실온에서 24 시간에 걸쳐 DVS 분석 후 변하지 않는 XRPD; 또는
j) 75% RH 및 40℃에서 1 주일에 걸쳐 DVS 분석 후 변하지 않는 XRPD.
몇몇 실시양태에서, 화합물 A-HCl은 결정성이고, a) 내지 j)로부터 선택된 특성 중 적어도 2개를 갖는 것을 특징으로 한다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A-HCl은 결정성이고, a) 내지 j)로부터 선택된 특성 중 적어도 3개를 갖는 것을 특징으로 한다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A-HCl은 결정성이고, a) 내지 j)로부터 선택된 특성 중 적어도 4개를 갖는 것을 특징으로 한다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A-HCl은 결정성이고, a) 내지 j)로부터 선택된 특성 중 적어도 5개를 갖는 것을 특징으로 한다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A-HCl은 결정성이고, a) 내지 j)로부터 선택된 특성 중 적어도 6개를 갖는 것을 특징으로 한다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A-HCl은 결정성이고, a) 내지 j)로부터 선택된 특성 중 적어도 7개를 갖는 것을 특징으로 한다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A-HCl은 결정성이고, a) 내지 j)로부터 선택된 특성 중 적어도 8개를 갖는 것을 특징으로 한다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A-HCl은 결정성이고, a) 내지 j)로부터 선택된 특성 중 적어도 9개를 갖는 것을 특징으로 한다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A-HCl은 결정성이고, 특성 a), b), c), d), e), f), g), h), i), 및 j)를 갖는 것을 특징으로 한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 A-HCl은 결정성이고, 4.5° 2-쎄타, 9.1° 2-쎄타, 10.2° 2-쎄타, 16.3° 2-쎄타, 18.4° 2-쎄타, 및 19.1° 2-쎄타에서 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A-HCl은 결정성이고, 도 1에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A-HCl은 결정성이고, 약 207℃에서 개시 및 약 220℃에서 피크를 갖는 흡열이 있는 시차 주사 열량법(DSC) 써모그램을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A-HCl은 결정성이고, 도 2(a)에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량법(DSC) 써모그램을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A-HCl은 결정성이고, 2223 cm-1, 1620 cm-1, 1595 cm-1, 1457 cm-1, 1238 cm-1, 1220 cm-1, 및 1117 cm-1에서 피크를 갖는 적외선(IR) 스펙트럼을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A-HCl은 결정성이고, 도 3에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 적외선(IR) 스펙트럼을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A-HCl은 결정성이고, 2 내지 95% 상대 습도(RH) 사이에 가역적인 물 흡수(~4.5% w/w)를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A-HCl은 결정성이고, 2 내지 95% 상대 습도(RH) 사이에 가역적인 물 흡수(~2.3%)를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A-HCl은 결정성이고, 90% RH 및 실온에서 24 시간에 걸쳐 DVS 분석 후 변하지 않는 XRPD를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A-HCl은 결정성이고, 75% RH 및 40℃에서 1 주일에 걸쳐 DVS 분석 후 변하지 않는 XRPD를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 A의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A의 약학적으로 허용 가능한 염은 디하이드로클로라이드 염(화합물 A-2HCl)이다:
Figure pct00021
.
몇몇 실시양태에서, 화합물 A-2HCl은 비결정성이다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 A-2HCl은 결정성이다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 A-2HCl은 결정성이고, 5.4° 2-쎄타, 및 7.3° 2-쎄타에서 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; 도 4에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; 약 233℃에서 개시 및 약 252℃에서 피크를 갖는 흡열이 있는 시차 주사 열량법(DSC) 써모그램; 도 5(a)에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량법(DSC) 써모그램; 도 5(b)에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 열중량 분석(TGA) 써모그램; 2227 cm-1, 1620 cm-1, 1594 cm-1, 1456 cm-1, 1439 cm-1, 1321 cm-1, 및 1122 cm-1에서 특징적인 피크를 갖는 적외선(IR) 스펙트럼; 도 6에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 적외선(IR) 스펙트럼; 2 내지 95% 상대 습도(RH) 사이에 가역적인 물 흡수(~18% w/w); 2 내지 95% 상대 습도(RH) 사이에 가역적인 물 흡수(~9% w/w); 99% RH 및 실온에서 24 시간에 걸쳐 DVS 분석 후 변하지 않는 XRPD; 75% RH 및 40℃에서 1 주일에 걸쳐 DVS 분석 후 변하지 않는 XRPD; 또는 이의 조합을 갖는 것을 특징으로 한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 A-2HCl은 결정성이고, 하기 특성 중 적어도 하나를 갖는다:
a) 5.4° 2-쎄타, 및 7.3° 2-쎄타에서 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
b) 도 4에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
c) 약 233℃에서 개시 및 약 252℃에서 피크를 갖는 흡열이 있는 시차 주사 열량법(DSC) 써모그램;
d) 도 5(a)에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량법(DSC) 써모그램;
e) 2227 cm-1, 1620 cm-1, 1594 cm-1, 1456 cm-1, 1439 cm-1, 1321 cm-1, 및 1122 cm-1에서 특징적인 피크를 갖는 적외선(IR) 스펙트럼;
f) 도 6에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 적외선(IR) 스펙트럼;
g) 2 내지 95% 상대 습도(RH) 사이에 가역적인 물 흡수(~4.5% w/w);
h) 2 내지 95% 상대 습도(RH) 사이에 가역적인 물 흡수(~9% w/w);
i) 99% RH 및 실온에서 24 시간에 걸쳐 DVS 분석 후 변하지 않는 XRPD; 또는
j) 75% RH 및 40℃에서 1 주일에 걸쳐 DVS 분석 후 변하지 않는 XRPD.
몇몇 실시양태에서, 화합물 A-2HCl은 결정성이고, a) 내지 j)로부터 선택된 특성 중 적어도 2개를 갖는 것을 특징으로 한다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A-2HCl은 결정성이고, a) 내지 j)로부터 선택된 특성 중 적어도 3개를 갖는 것을 특징으로 한다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A-2HCl은 결정성이고, a) 내지 j)로부터 선택된 특성 중 적어도 4개를 갖는 것을 특징으로 한다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A-2HCl은 결정성이고, a) 내지 j)로부터 선택된 특성 중 적어도 5개를 갖는 것을 특징으로 한다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A-2HCl은 결정성이고, a) 내지 j)로부터 선택된 특성 중 적어도 6개를 갖는 것을 특징으로 한다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A-2HCl은 결정성이고, a) 내지 j)로부터 선택된 특성 중 적어도 7개를 갖는 것을 특징으로 한다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A-2HCl은 결정성이고, a) 내지 j)로부터 선택된 특성 중 적어도 8개를 갖는 것을 특징으로 한다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A-2HCl은 결정성이고, a) 내지 j)로부터 선택된 특성 중 적어도 9개를 갖는 것을 특징으로 한다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A-2HCl은 결정성이고, 특성 a), b), c), d), e), f), g), h), i), 및 j)를 갖는 것을 특징으로 한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 A-2HCl은 결정성이고, 5.4° 2-쎄타, 및 7.3° 2-쎄타에서 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A-2HCl은 결정성이고, 도 4에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A-2HCl은 결정성이고, 약 233℃에서 개시 및 약 252℃에서 피크를 갖는 흡열이 있는 시차 주사 열량법(DSC) 써모그램을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A-2HCl은 결정성이고, 도 5(a)에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량법(DSC) 써모그램을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A-2HCl은 결정성이고, 2227 cm-1, 1620 cm-1, 1594 cm-1, 1456 cm-1, 1439 cm-1, 1321 cm-1, 및 1122 cm-1에서 피크를 갖는 적외선(IR) 스펙트럼을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A-2HCl은 결정성이고, 도 6에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 적외선(IR) 스펙트럼을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A-2HCl은 결정성이고, 2 내지 95% 상대 습도(RH) 사이에 가역적인 물 흡수(~18% w/w)를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A-2HCl은 결정성이고, 2 내지 95% 상대 습도(RH) 사이에 가역적인 물 흡수(~9%)를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A-2HCl은 결정성이고, 90% RH 및 실온에서 24 시간에 걸쳐 DVS 분석 후 변하지 않는 XRPD를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A-2HCl은 결정성이고, 75% RH 및 40℃에서 1 주일에 걸쳐 DVS 분석 후 변하지 않는 XRPD를 갖는다.
화합물 A, 화합물 A-HCl, 및 화합물 A-2HCl의 합성
본 출원에 기재된 화합물은 표준 합성 기법을 사용하여 또는 본 출원에 기재된 방법과 병용하여 당해 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 합성된다. 달리 명시되지 않는 한, 질량분광법, NMR, HPLC의 종래의 방법이 사용된다.
화합물은, 예를 들어 문헌(참고: March's Advanced Organic Chemistry, 6th Edition, John Wiley and Sons, Inc)에 기재된 것과 같은 표준 유기 화학 기법을 사용하여 제조된다. 본 출원에 기재된 합성 변환을 위한 대안적인 반응 조건, 예를 들어 용매, 반응 온도, 반응 시간뿐만 아니라 상이한 화학 시약 및 다른 반응 조건의 변형이 사용될 수 있다.
기재된 반응에서, 반응성 작용기, 예를 들어 히드록시기 또는 아미노기를 보호할 필요가 있을 수 있는데, 이들은 최종 생성물에는 바람직하지만, 반응에서 그들의 원하지 않는 참여를 회피하기 위한 것이다. 보호기의 생성 및 그들의 제거에 적용할 수 있는 기법에 대한 상세한 설명은 그러한 개시내용이 본 출원에 참고로 인용된 문헌(참고: Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, 및 Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994)에 기재되어 있다.
하기 반응식 A에 개략적으로 나타낸 바와 같이, 본 출원에서 화합물 A, 화합물 A-HCl, 및 화합물 A-2HCl의 합성을 위한 방법이 개시된다.
반응식 A
Figure pct00022
몇몇 실시양태에서, 화합물 A-I의 염소화는 화합물 A-II를 산출한다. 화합물 A-II는 브롬화제 또는 염소화제와 반응되어 화합물 A-IIIa(이때, X는 Cl 또는 Br임)를 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A-II는 브롬화제와 반응되어 화합물 A-IIIa를 제공하는데, 여기서 X는 Br이다(즉, 화합물 A-III). A-IIIa와 4-(N-PG-아미노)피페리딘의 커플링은 화합물 A-IVa(이때, PG는 적합한 아미노 보호기임)를 산출한다. 화합물 A-IVa는 화합물 1과 스즈키 반응이 수행되어 화합물 A-Va를 산출하는데, 이는 (3,5-디플루오로페닐)B(이때, 각각의 B는 독립적으로 보론산, 보로네이트 에스테르, 또는 트리플루오로보레이트임)와 제2 스즈키 반응이 수행되어 화합물 A-VIa를 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 B는 보론산이다. 몇몇 실시양태에서, (3,5-디플루오로페닐)B는 (3,5-디플루오로페닐)보론산이다. 몇몇 실시양태에서, 동일한 Pd 촉매가 둘 다의 스즈키 반응에서 사용된다. 다른 실시양태에서, 상이한 Pd 촉매가 각각의 스즈키 반응에서 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 스즈키 반응은 동일한 용매 중에서 수행된다. 다른 실시양태에서, 각각의 스즈키 반응은 상이한 용매 중에서 수행된다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A-Va는 제2 스즈키 반응 이전에 단리된다. 다른 실시양태에서, 2개의 스즈키 반응은 화합물 A-Va의 단리 또는 정제 없이 하나의 반응 용기 중에서 수행된다. 몇몇 실시양태에서, 잔류 팔라듐은 팔라듐 스캐빈저, 예를 들어 SiO2, 차콜, L-시스테인, 실리아본드 시스테인, Si-티올, 실리아본드 DMT 등을 통해 화합물 A-VIa로부터 제거된다.
화합물 A-VIa의 PG 기의 탈보호 및 HCl을 이용하는 처리는 화합물 A-2HCl을 산출하고, 이는 화합물 A-HCl로 전환된다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A-HCl 또는 화합물 A-2HCl은 화합물 A(유리 염기 형태)를 산출하기 위해 적합한 염기, 예를 들어 수산화나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨 등을 이용하여 처리된다.
몇몇 실시양태에서, PG가 tert-부틸옥시카르보닐(Boc)인 경우, 화합물 A-VIa는 HCl을 이용하여 처리되어 화합물 A-2HCl을 산출하고, 이는 화합물 A-HCl로 전환된다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A-HCl 또는 화합물 A-2HCl은 화합물 A(유리 염기 형태)를 산출하기 위해 적합한 염기, 예를 들어 수산화나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨 등을 이용하여 처리된다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 A, 화합물 A-HCl, 또는 화합물 A-2HCl의 결정성은 반응 혼합물로부터 직접 단리된다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A, 화합물 A-HCl, 또는 화합물 A-2HCl의 결정성은 적합한 용매로부터 재결정화에 의해 형성된다. 적합한 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 펜탄, 헥산, 헵탄, 또는 이의 조합을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
6-브로모-3-클로로퀴놀린-4-올(A-II)의 합성
Figure pct00023
몇몇 실시양태에서, 화합물 A-II는 A-I의 염소화에 의해 생성된다. 몇몇 실시양태에서, 염소화는 염소화제, 예를 들어 N-클로로석신이미드(NCS), 트리클로로이소시아누르산(TCA), 설푸릴 클로라이드, 염소, 차아염소산나트륨, 차아염소산칼슘, 차아염소산, 또는 2,3,4,5,6,6-헥사클로로-2,4-시클로헥사디엔-1-온 등을 이용하여 A-I를 처리함으로써 수행된다. 몇몇 실시양태에서, 염소화는 N-클로로석신이미드(NCS)를 이용하여 A-I를 처리함으로써 수행된다.
몇몇 실시양태에서, 염소화는 적합한 용매, 예를 들어 아세트산, 물, 에탄올, 메탄올, 톨루엔, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드 등 중에서 수행된다.
몇몇 실시양태에서, 염소화는 아세트산 중에서 수행된다. 몇몇 실시양태에서, 1 부피의 아세트산은 상기 반응, 즉 A-I 및/또는 NCS에서의 시약과 동일한 부피인 양을 의미한다. 몇몇 실시양태에서, 반응은 약 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 또는 20 부피의 아세트산 중에서 수행된다. 몇몇 실시양태에서, 반응은 약 10 부피의 아세트산 중에서 수행된다. 몇몇 실시양태에서, 반응은 약 12.5 부피의 아세트산 중에서 수행된다. 몇몇 실시양태에서, 반응은 약 20 부피의 아세트산 중에서 수행된다.
몇몇 실시양태에서, 염소화는 고온에서 수행된다. 몇몇 실시양태에서, 반응 온도는 약 40℃ 내지 약 150℃이다. 몇몇 실시양태에서, 반응 온도는 약 40℃ 내지 약 120℃이다. 몇몇 실시양태에서, 반응 온도는 약 40℃ 내지 약 100℃이다. 몇몇 실시양태에서, 반응 온도는 약 40℃ 내지 약 80℃이다. 몇몇 실시양태에서, 반응 온도는 약 40℃ 내지 약 60℃이다. 몇몇 실시양태에서, 반응 온도는 약 45℃ 내지 약 55℃이다. 몇몇 실시양태에서, 반응 온도는 약 40℃, 45℃, 50℃, 55℃, 또는 60℃이다. 몇몇 실시양태에서, 반응 온도는 약 50℃이다.
4,6-디브로모-3-클로로퀴놀린(A-III)의 합성
Figure pct00024
몇몇 실시양태에서, 화합물 A-II의 히드록실기는 할로겐 원자로 전환된다(X는 Br 또는 Cl임). 몇몇 실시양태에서, 할로겐화는 브롬화이다. 몇몇 실시양태에서, 할로겐화는 염소화이다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 A-II는 삼브롬화인(PBr3), 옥시브롬화인(POBr3), 브롬화수소산, 브로마인, 디브로모트리페닐포스포란 등을 사용하여 브롬화된다. 몇몇 실시양태에서, A-II는 PBr3를 이용하여 브롬화된다. 몇몇 실시양태에서, A-II가 브롬화되는 경우, 생성물은 A-III이다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 A-II는 POCl3, 티오닐 클로라이드 등을 사용하여 염소화된다. 몇몇 실시양태에서, A-II는 POCl3를 사용하여 염소화된다.
몇몇 실시양태에서, 할로겐화 반응은 적합한 용매 중에서 수행된다. 몇몇 실시양태에서, 적합한 용매는 아세토니트릴, 물, 에탄올, 이소프로판올, 디클로로메탄, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 아세트산, 아세톤 등이다. 몇몇 실시양태에서, 할로겐화 용매는 DMF이다. 몇몇 실시양태에서, 반응 온도는 0℃ 내지 30℃이다. 몇몇 실시양태에서, 반응 온도는 0℃ 내지 실온이다. 몇몇 실시양태에서, 반응은 0℃에서 출발되어 실온으로 가온된다.
N -보호된 1-(6-브로모-3-클로로퀴놀린-4-일)피페리딘(A-IVa)의 합성
Figure pct00025
몇몇 실시양태에서, 화합물 A-IVa는 화합물 A-III로부터 제조된다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A-IVa는 적합한 용매 중의 염기의 존재 하에서 화합물 A-III 와 N-보호된 4-아미노 피페리딘을 반응시킴으로써 화합물 A-III로부터 제조된다.
몇몇 실시양태에서, 아미노 보호기는 카르바메이트(예를 들어, 9-플루오레닐 메틸 카르바메이트(Fmoc), t-부틸 카르바메이트(Boc), 벤질 카르바메이트(Cbz) 등), 아마이드(예를 들어, 아세틸, 트리플루오로아세틸 등), 팔이미드(phalimide), 벤질, 트리틸, 벤질리딘아민, 토실 등이다. 몇몇 실시양태에서, 아미노 보호기는 카르바메이트이다. 몇몇 실시양태에서, 아미노 보호기는 Boc이다. 몇몇 실시양태에서, 보호기는 Boc인 경우, 생성물은 화합물 A-IV이다.
몇몇 실시양태에서, 염기는 비-친핵성 염기이다. 몇몇 실시양태에서, 염기는 아민 염기이다. 몇몇 실시양태에서, 염기는 아민 염기, 예를 들어 트리에틸아민(TEA), 디이소프로필에틸아민(DIPEA), 1,8-디아자비시클로운데크-7-엔(DBU), 1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘, 트리부틸아민 등이다. 몇몇 실시양태에서, 염기는 DIPEA이다.
몇몇 실시양태에서, 염기는 무기 염기이다. 몇몇 실시양태에서, 염기는 탄산염(MCO3) 또는 중탄산염(MHCO3) 염기이며, 여기서 M은 나트륨, 칼륨, 또는 세슘이다. 몇몇 실시양태에서, 염기는 무기 염기, 예를 들어 중탄산나트륨, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 등이다.
몇몇 실시양태에서, 반응을 위해 적합한 용매는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 디클로로메탄, 디클로로포름, 디옥산, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 아세토니트릴, 에탄올, 이소프로판올 등이다. 몇몇 실시양태에서, 반응을 위해 적합한 용매는 디메틸설폭사이드이다.
몇몇 실시양태에서, 반응 온도는 약 0℃ 내지 약 250℃, 약 50℃ 내지 약 200℃, 또는 약 100℃ 내지 약 180℃이다. 몇몇 실시양태에서, 반응 온도는 약 120℃ 내지 약 150℃이다. 몇몇 실시양태에서, 반응 온도는 약 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 또는 180℃이다.
N -보호된 1-(6-브로모-3-클로로퀴놀린-4-일)피페리딘(화합물 A-IVa)의 대안 합성
Figure pct00026
몇몇 실시양태에서, 화합물 A-IVa는 화합물 3으로부터 제조된다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A-IVa는 적합한 용매 중에서 염기의 존재 하에 화합물 3과 N-보호된 4-아미노 피페리딘을 반응시켜 화합물 4a를 제공하고, 이어서 화합물 4a를 염소화함으로써 화합물 3으로부터 제조된다. 몇몇 실시양태에서, 보호기가 Boc인 경우, 화합물 4a는 화합물 4이다.
몇몇 실시양태에서, 아미노 보호기는 카르바메이트(예를 들어, 9-플루오레닐메틸 카르바메이트(Fmoc), t-부틸 카르바메이트(Boc), 벤질 카르바메이트(Cbz) 등), 아미드(예를 들어, 아세틸, 트리플루오로아세틸 등), 팔이미드, 벤질, 트리틸, 벤질리딘아민, 토실 등이다. 몇몇 실시양태에서, 아미노 보호기는 카르바메이트이다. 몇몇 실시양태에서, 아미노 보호기는 Boc이다. 몇몇 실시양태에서, 보호기가 Boc인 경우, 생성물은 화합물 A-IV이다.
몇몇 실시양태에서, 염기는 비-친핵성 염기이다. 몇몇 실시양태에서, 염기는 아민 염기이다. 몇몇 실시양태에서, 염기는 아민 염기, 예를 들어 트리에틸아민(TEA), 디이소프로필에틸아민(DIPEA), 1,8-디아자비시클로운데크-7-엔(DBU), 1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘, 트리부틸아민 등이다. 몇몇 실시양태에서, 염기는 DIPEA이다. 몇몇 실시양태에서, 염기는 무기 염기이다. 몇몇 실시양태에서, 염기는 탄산염(MCO3) 또는 중탄산염(MHCO3) 염기이며, 여기서 M은 나트륨, 칼륨, 또는 세슘이다. 몇몇 실시양태에서, 염기는 무기 염기, 예를 들어 중탄산나트륨, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 등이다. 몇몇 실시양태에서, 반응을 위해 적합한 용매는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 디클로로메탄, 디클로로포름, 디옥산, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 아세토니트릴, 에탄올, 이소프로판올 등이다. 몇몇 실시양태에서, 반응을 위해 적합한 용매는 N,N-디메틸포름아미드이다. 몇몇 실시양태에서, 반응 온도는 약 0℃ 내지 약 250℃, 약 50℃ 내지 약 200℃, 또는 약 100℃ 내지 약 180℃이다. 몇몇 실시양태에서, 반응 온도는 약 120℃ 내지 약 150℃이다. 몇몇 실시양태에서, 반응 온도는 약 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 또는 180℃이다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 A-IVa는 화합물 4a의 염소화에 의해 생성된다. 몇몇 실시양태에서, 염소화는 염소화제, 예를 들어 N-클로로석신이미드(NCS), 트리클로로이소시아누르산(TCA), 설푸릴 클로라이드, 염소, 차아염소산나트륨, 차아염소산칼슘, 차아염소산, 또는 2,3,4,5,6,6-헥사클로로-2,4-시클로헥사디엔-1-온 등을 이용하여 화합물 4a를 처리함으로써 수행된다. 몇몇 실시양태에서, 염소화는 N-클로로석신이미드(NCS)를 이용하여 화합물 4a를 처리함으로써 수행된다. 몇몇 실시양태에서, 염소화는 적합한 용매, 예를 들어 아세트산, 물, 에탄올, 메탄올, 톨루엔, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드 등 중에서 수행된다. 몇몇 실시양태에서, 염소화는 톨루엔 중에서 수행된다. 몇몇 실시양태에서, 염소화는 고온에서 수행된다. 몇몇 실시양태에서, 반응 온도는 약 40℃ 내지 약 150℃이다. 몇몇 실시양태에서, 반응 온도는 약 40℃ 내지 약 120℃이다. 몇몇 실시양태에서, 반응 온도는 약 40℃ 내지 약 100℃이다. 몇몇 실시양태에서, 반응 온도는 약 50℃ 내지 약 80℃이다. 몇몇 실시양태에서, 반응 온도는 약 70℃이다.
(3-시아노-2-히드록시페닐)보론산(화합물 1)의 합성
Figure pct00027
또한, 본 출원에서 화합물 1의 합성을 위한 2단계 방법이 개시되는데, 여기서 B는 보론산 또는 보로네이트 에스테르이고, 상기 방법은 (1) 적합한 보호기(PG')를 이용하여 화합물 2의 히드록실기를 보호하여 화합물 2a를 생성하는 단계; (2) 적합한 반응 조건 하에서 화합물 2a와 보릴화제를 반응시키는 단계; 및 (3) 보호기(PG')를 제거하여 화합물 1을 제공하는 단계를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 적합한 보호기(PG')는 메톡시메틸(MOM), 에톡시메틸(EE), 메톡시프로필(MOP), 벤질옥시메틸(BOM), 2-메톡시에톡시메틸(MEM), 벤질(Bn), 파라-메톡시벤질(PMB), 2-나프틸메틸(Nap), 메틸(Me), 알릴, 테트라히드로피라닐(THP), 아세틸(Ac), 벤조일(Bz), 2,2,2-트리클로로에틸카르보닐(Troc), [2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸, 트리메틸실릴(TMS), 트리에틸실릴(TES), 트리이소프로필실릴(TIPS), tert-부틸디메틸실릴(TBDMS), 또는 tert-부틸디페닐실릴(TBDPS)이다.
몇몇 실시양태에서, 적합한 보호기(PG')는 메톡시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 벤질, 파라-메톡시벤질, 메틸, 알릴, 테트라히드로피라닐, [2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴, 또는 tert-부틸디페닐실릴이다. 몇몇 실시양태에서, 적합한 보호기(PG')는 메톡시메틸, 또는 2-메톡시에톡시메틸이다. 몇몇 실시양태에서, 적합한 보호기(PG')는 메톡시메틸이다. 몇몇 실시양태에서, 적합한 보호기(PG')는 아세틸이다.
몇몇 실시양태에서, 단계 (3)에서 보호기의 제거는 보호기가 무엇이냐에 따라 상이한 시약을 이용하여 수행된다. 몇몇 실시양태에서, 단계 (3)에서 보호기의 제거는 염산, 브롬화수소산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 토식산, ZnBr2, Pd/C 상 수소, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ), 삼브롬화붕소, 삼염화붕소, 트리메틸실릴 요오다이드, Pd(PPh3)4, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(TBAF), 또는 HF-피리딘을 이용하는 처리에 의해 수행된다. 몇몇 실시양태에서, 단계 (3)에서 보호기의 제거는 염산, 브롬화수소산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 또는 토식산을 이용하는 처리에 의해 수행된다. 몇몇 실시양태에서, 단계 (3)에서 보호기의 제거는 브롬화수소산을 이용하는 처리에 의해 수행된다.
몇몇 실시양태에서, 보릴화제는 피나콜보란, 카테콜보란, 비스(네오펜틸 글리콜라토)디보론, 비스(피나콜라토)디보론, 비스(헥실렌 글리콜라토)디보론, 비스(카테콜라토)디보론, 테트라히드록시디보론, 트리메톡시보론, 트리이소프로폭시보론, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란, 4,6,6-트리메틸-1,3,2-디옥사보리난, 디이소프로필아민 보란, 비스(네토펜틸 글리콜라토)디보론, 비스(카테콜라토)디보론, 또는 비스(피나콜라토)디보론이다. 몇몇 실시양태에서, 단계 (2)의 적합한 반응 조건은 금속 할로겐 교환 시약의 사용을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 단계 (2)의 적합한 반응 조건은 그리나드 시약 및 알킬 리튬 시약으로부터 선택된 금속 할로겐 교환 시약의 사용을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 단계 (2)의 적합한 반응 조건은 테트라히드로푸란 중에서 이소프로필 마그네슘 클로라이드의 사용을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 보릴화제는 트리이소프로폭시보론이고, 단계 (2)의 적합한 반응 조건은 테트라히드로푸란 중에서 이소프로필 마그네슘 클로라이드의 사용을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 단계 (2)의 적합한 반응 조건은 금속 매개된 반응 조건의 사용을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 단계 (2)의 적합한 반응 조건은 팔라듐 금속 매개된 반응 조건의 사용을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, B는 보론산 또는 보론산 에스테르이다. 몇몇 실시양태에서, B는
Figure pct00028
또는
Figure pct00029
이다.
몇몇 실시양태에서, B는 보론산이다. 몇몇 실시양태에서, B는
Figure pct00030
이다.
몇몇 실시양태에서, B는 보론산 에스테르이다. 몇몇 실시양태에서, B는
Figure pct00031
이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 과정은 (4) 보론산 또는 보로네이트 에스테르를 트리플루오로 보레이트로 전환시키는 추가적인 단계를 추가로 포함한다. 이러한 실시양태에서, B는
Figure pct00032
이다. 몇몇 실시양태에서, 이러한 전환은 KHF2를 이용하여 붕소 함유 화합물을 처리함으로써 달성된다.
tert -부틸 (1-(6-(3-시아노-2-히드록시페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일)카르바메이트(화합물 A-VI)의 합성
Figure pct00033
몇몇 실시양태에서, 화합물 A-VIa는 화합물 A-IVa로부터 합성된다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A-VIa는 A-IVa의 2회의 연속적인 스즈키 반응을 수행함으로써 제조된다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A-IVa는 적합한 용매 중에서 화합물 1, 적합한 팔라듐 촉매, 적합한 리간드, 및 적합한 염기와의 제1 스즈키 반응에서 반응되어 화합물 A-Va를 산출한다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A-Va는 적합한 용매 중에서 3,5-디플루오로페닐보론산, 적합한 팔라듐 촉매, 적합한 리간드, 및 적합한 염기와의 제2 스즈키 반응에서 반응되어 화합물 A-VIa를 산출한다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A-Va는 제2 스즈키 반응 이전에 단리된다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A-Va는 제2 스즈키 반응 이전에 단리되지 않는다. PG가 Boc인 경우, 화합물 A-Va는 화합물 A-V이다.
몇몇 실시양태에서, 스즈키 반응에서 적합한 염기는 아민 염기 및 무기 염기를 포함한다. 스즈키 반응을 위해 적합한 아민 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘, 트리부틸아민, 1,8-디아자비시클로운데크-7-엔(DBU) 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 스즈키 반응을 위해 적합한 무기 염기는 NaOAc, KOAc, Ba(OH)2, Li2CO3, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, Na3PO4, K3PO4 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 스즈키 반응에서 염기는 동일하다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 스즈키 반응에서 염기는 동일하지 않다. 몇몇 실시양태에서, 약 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 당량의 염기가 스즈키 반응(들)에서 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A-Va가 제2 스즈키 반응 이전에 단리되지 않는 경우, 상기 반응에 추가적인 염기는 첨가되지 않는다.
몇몇 실시양태에서, 스즈키 반응을 위한 팔라듐의 양은 약 0.05 당량 미만이다. 몇몇 실시양태에서, 스즈키 반응을 위한 팔라듐의 양은 약 0.05 당량 내지 약 0.2 당량이다. 몇몇 실시양태에서, 스즈키 반응을 위한 팔라듐의 양은 약 0.05, 0.1, 0.15, 또는 0.2 당량이다. 몇몇 실시양태에서, 스즈키 반응을 위한 팔라듐의 양은 동일하다. 몇몇 실시양태에서, 스즈키 반응을 위한 팔라듐의 양은 동일하지 않다.
몇몇 실시양태에서, 적합한 리간드는 팔라듐 촉매를 위해 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 리간드는 포스핀 리간드이다. 몇몇 실시양태에서, 리간드는 지방족 포스핀 리간드, 예를 들어 트리메틸 포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 트리-tert-부틸-포스핀 등이다. 몇몇 실시양태에서, 리간드는 방향족 포스핀, 예를 들어 XPhos, SPhos, JohnPhos, Amphos, 트리페닐포스핀, 메틸디페닐포스핀 등이다. 몇몇 실시양태에서, 리간드는 포스파이트 리간드, 예를 들어 트리메틸포스파이트, 트리페닐포스파이트 등이다. 몇몇 실시양태에서, 리간드는 비스-포스핀 리간드, 예를 들어 디페닐포스피노메탄(dppm), 디페닐포스피노에탄(dppe), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(dppf) 등이다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 스즈키 반응에서 리간드는 동일하다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 스즈키 반응을 위한 리간드는 동일하지 않다.
몇몇 실시양태에서, 하나 또는 둘 다의 스즈키 반응에서 팔라듐 공급원은 Pd(0) 공급원, 예를 들어 Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4 등이다. 몇몇 실시양태에서, 하나 또는 둘 다의 스즈키 반응에서 팔라듐 공급원은 Pd(II) 공급원, 예를 들어 PdCl2, Pd(OAc)2, PdCl2(PPh3)2, PdCl2(dppf)·DCM, PdCl2(Amphos) 등이다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 스즈키 반응에서 팔라듐 공급원은 동일하다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 스즈키 반응에서 팔라듐 공급원은 상이하다.
몇몇 실시양태에서, 하나 또는 둘 다의 스즈키 반응에서 사용된 용매 시스템은 단일 용매이다. 몇몇 실시양태에서, 하나 또는 둘 다의 스즈키 반응에서 사용된 용매 시스템은 공용매 혼합물이다. 몇몇 실시양태에서, 하나 또는 둘 다의 스즈키 반응에서 사용된 용매 시스템은 톨루엔, DMF, 아세토니트릴, EtOH, IPA, THF, 디옥산, 물, 또는 이의 혼합물이다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 스즈키 반응에서 사용된 용매 시스템은 동일하다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 스즈키 반응에서 사용된 용매 시스템은 동일하지 않다.
몇몇 실시양태에서, 하나 또는 둘 다의 스즈키 반응에서 사용된 온도는 약 50℃ 내지 150℃, 바람직하게는 약 60℃ 내지 120℃이다. 몇몇 실시양태에서, 하나 또는 둘 다의 스즈키 반응에서 사용된 온도는 80℃ 내지 85℃이다. 몇몇 실시양태에서, 하나 또는 둘 다의 스즈키 반응에서 사용된 온도는 90℃ 내지 100℃이다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 스즈키 반응은 동일한 온도에서 수행된다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 스즈키 반응은 상이한 온도에서 수행된다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 A-Va는 반응 사이에 단리된다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A-Va는 반응 사이에 단리되지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 스즈키 반응은 동일한 반응 용기에서 수행된다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 스즈키 반응은 화합물 A-Va의 단리 없이 동일한 반응 용기에서 수행된다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 스즈키 반응은 동일한 용매 중에서 수행된다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 스즈키 반응은 동일한 염기와 함께 수행된다.
한 양태에서, 2회의 스즈키 반응은 중간체 A-Va를 단리하지 않고, 또한 용매를 제거하지 않고 동일한 반응 용기 내에서 연속적으로 수행되는데, 여기서 제1 반응이 완료된 후, 반응 용기는 제2 보론산의 첨가 이전에 냉각되도록 하고, 이어서 반응 용기는 제2 스즈키 반응을 위해 가열된다. 몇몇 실시양태에서, 제2 팔라듐 공급원 및/또는 리간드는 제2 보론산과 함께 첨가된다. 몇몇 실시양태에서, 추가적인 팔라듐 공급원 및/또는 리간드는 제2 보론산과 함께 상기 반응에 첨가되지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 추가적인 염기는 제2 보론산과 함께 첨가된다. 몇몇 실시양태에서, 추가적인 염기는 제2 보론산과 함께 상기 반응에 첨가되지 않는다.
몇몇 실시양태에서, 하나 또는 둘 다의 스즈키 반응의 진행은 HPLC에 의해 또는 TLC에 의해 모니터링된다.
몇몇 실시양태에서, 사용된 용매 시스템은 10:1 디옥산:물이다. 몇몇 실시양태에서, 사용된 염기는 K2CO3이고, 4 당량의 염기가 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 제1 팔라듐 공급원은 PdCl2(dppf)·CH2Cl2이다. 몇몇 실시양태에서, 제2 팔라듐 공급원은 PdCl2(Amphos)이다. 몇몇 실시양태에서, 제1 스즈키 반응은 약 80-85℃에서 진행된다. 몇몇 실시양태에서, 제2 스즈키 반응은 약 90-100℃에서 진행된다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 A-VIa는 불순물로서 검출 가능한 양의 잔류 팔라듐을 함유한다. PG가 Boc인 경우, 화합물 A-VIa는 화합물 A-VI이다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 A-VI의 단리된 생성물은 검출 가능한 양의 미반응된 화합물 A-V를 함유한다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A-VI의 샘플은 하기 화합물로부터 선택된 검출 가능한 양의 불순물을 함유한다:
Figure pct00034
Figure pct00035
몇몇 실시양태에서, 화합물 A-VI는 재결정화에 의해 정제된다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A-VI는 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 적합한 양의 시간 동안 가열된다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A-VI의 순도는 이러한 과정에 의해 개선된다(하기 표 1 참조). 몇몇 실시양태에서, 이러한 재결정화/슬러리화 과정은 화합물 A-VI의 샘플 중에서 잔류 팔라듐의 양을 제거 또는 감소시킨다.
Figure pct00036
상기 기재된 합성 방법이 전이금속 촉매를 이용한다는 사실로 인해, 정제 단계는 생성물 중의 팔라듐 양을 감소시키기 위해 수행된다. 생성물 중의 팔라듐 양을 감소시키기 위한 정제 단계가 수행되어 활성 약학 성분이 팔라듐 사양 가이드라인("Guideline on the Specification Limits for Residues of Metal catalysts" European Medicines Agency Pre-authorisation Evaluation of Medicines for Human Use, London, January 2007, Doc. Ref. CPMP/SWP/QWP/4446/00 corr.)을 충족하도록 한다. 몇몇 실시양태에서, 생성물 중의 팔라듐 양을 감소시키기 위한 정제 단계는 고체 트리머캅토트리아진(TMT), 폴리스티렌-결합된 TMT, 머캅토-다공성 폴리스트렌-결합된 TMT, 폴리스티렌-결합된 에틸렌디아민, 활성탄, 유리 비드 스폰지, SmopexTM, 실리카 결합된 스캐빈저, 티올-유도체화된 실리카 겔, N-아세틸시스테인, n-Bu3P, 결정화, 추출, l-시스테인, n-Bu3P/락트산(Garrett et al., Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 889-900)을 이용하는 처리를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 실시양태에서, 활성탄은 DARCO® KB-G, DARCO® KB-WJ를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 한 양태에서, 실리카 결합된 스캐빈저는 하기를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다:
Figure pct00037
상기 식에서,
Figure pct00038
는 실리카 겔을 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 팔라듐의 양을 감소시키기 위한 정제 단계는 활성탄, 유도체화된 실리카 겔(예를 들어, 티올 유도체화된 실리카 겔), 또는 이의 조합의 사용을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, A-VI는 잔류 팔라듐을 제거하기 위해 금속 스캐빈저를 이용하여 추가로 처리된다. 몇몇 실시양태에서, 금속 스캐빈저는 SiO2, 차콜, L-시스테인의 수용액, 실리사이클 금속 스캐빈저, Si-티올, 실리아본드 DMT 또는 실리아본드 시스테인을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 스캐빈저 로딩(w/w)은 1:3, 1:2, 또는 1:1이다. 몇몇 실시양태에서, 금속 스캐빈저는 Si-티올이다.
몇몇 실시양태에서, 반응으로부터 단리된 미정제 A-VI는 금속 스캐빈저를 이용하여 처리된다. 몇몇 다른 실시양태에서, 재결정화된 A-VI는 금속 스캐빈저를 이용하여 처리된다. 이들 실시양태의 몇몇에서, 팔라듐 레벨은 검출할 수 없을 정도로 충분히 감소된다.
몇몇 실시양태에서, 잔류 중금속(예를 들어, 팔라듐) 불순물의 존재는 당해 기술분야에 공지된 방법을 이용하여 결정된다. 몇몇 실시양태에서, 잔류 중금속(예를 들어, 팔라듐) 불순물의 존재는 유도 결합 플라즈마 질량 분석법(ICP-MS)의 사용에 의해 결정된다. 몇몇 실시양태에서, 잔류 중금속(예를 들어, 팔라듐) 불순물의 존재는 미국 약전 일반 챕터 <231> 중금속에 기재된 기법에 의해 결정된다.
3-(4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일)-2-히드록시-벤조니트릴, 디-HCl 염(화합물 A-2HCl)의 합성
Figure pct00039
몇몇 실시양태에서, 화합물 A-VI는 적합한 용매 중에서 브롬화수소산을 이용하여 처리되어 화합물 A-2HCl을 산출한다. 몇몇 실시양태에서, 적합한 용매는 이소프로필 알코올(IPA), 메틸 tert-부틸에테르(MTBE), 톨루엔, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 물, 또는 이의 혼합물이다. 몇몇 실시양태에서, 적합한 용매는 이소프로필 알코올, 에틸 아세테이트, 또는 이소프로필 아세테이트. 몇몇 실시양태에서, 적합한 용매는 IPA이다.
화합물 A-2HCl로부터 화합물 A-HCl의 제조
Figure pct00040
몇몇 실시양태에서, 화합물 A-2HCl은 적합한 용매 중에 용해되고, 수성 암모니아를 이용하여 처리되어 화합물 A-HCl을 산출한다. 몇몇 실시양태에서, 적합한 용매는 IPA, 물, 메틸 아세테이트 또는 이의 조합이다. 몇몇 실시양태에서, 용매는 물이다. 몇몇 실시양태에서, 용매는 9:1, 8:2, 7:3, 6:4, 또는 5:5 비율의 IPA:물이다. 몇몇 실시양태에서, 용매는 9:1, 8:2, 7:3, 6:4, 또는 5:5 비율의 메틸 아세테이트:물이다. 몇몇 실시양태에서, 추가적인 중탄산나트륨이 상기 반응에 첨가된다. 몇몇 실시양태에서, 용매 부피는 5, 10, 15, 20 부피, 또는 20 부피 초과이다.
몇몇 실시양태에서, 수성 암모니아 공급원은 포화 암모늄 클로라이드(28-30%)이다. 다른 실시양태에서, 수성 암모니아 공급원은 25%이다. 몇몇 실시양태에서, 약 1 당량의 암모니아가 첨가된다. 몇몇 실시양태에서, 1 당량 미만, 예를 들어 0.8 당량의 암모니아가 첨가된다. 몇몇 실시양태에서, 1 당량 초과, 예를 들어 1.25 당량의 암모니아가 첨가된다. 몇몇 실시양태에서, 첨가된 암모니아의 양은 용액의 pH를 모니터링함으로써 결정된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 pH는 암모니아, 중탄산염, 또는 수산화물의 첨가를 이용하여 약 4-6으로 조정된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 pH는 암모니아의 첨가를 이용하여 조정된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 pH는 암모니아의 첨가를 이용하여 약 4.5 내지 4.7로 조정된다.
몇몇 실시양태에서, 반응은 약 30, 35, 40, 45, 50, 55, 또는 60℃로 가열된다. 몇몇 실시양태에서, 반응은 약 45℃로 가열된다. 몇몇 실시양태에서, 반응은 암모니아의 첨가 이전에 가열된다.
몇몇 실시양태에서, 물은 가열하면서 반응 혼합물에 첨가된다. 몇몇 실시양태에서, 물은 반응의 말미에 반응 혼합물에 첨가된다. 몇몇 실시양태에서, 물은 반응 혼합물에 약 2 시간에 걸쳐 첨가된다.
몇몇 실시양태에서, 슬러리는 화합물 A-HCl, 또는 이의 용매화물을 단리하기 위해 여과된다.
몇몇 다른 실시양태에서, 화합물 A-2HCl을 화합물 A-HCl로 전환하기 위해 암모니아는 필요로 하지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A-2HCl은 약 10, 약 20, 약 30, 약 40, 또는 약 50 부피의 물 중에서 교반된다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A-2HCl은 약 20 내지 약 50 부피의 물 중에서 교반된다. 몇몇 실시양태에서, 중탄산나트륨은 pH를 조정하기 위해 물 혼합물에 첨가된다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A-HCl은 물 혼합물로부터 고체를 여과함으로써 단리된다.
화합물 A-2HCl로부터 화합물 A의 제조
Figure pct00041
몇몇 실시양태에서, 화합물 A의 유리 염기는 적합한 용매 중에서 화합물 A-2HCl과 적합한 염기를 반응시킴으로써 제조된다. 몇몇 실시양태에서, 적합한 염기는 수산화나트륨, 중탄산나트륨 등이다. 몇몇 실시양태에서, 적합한 용매는 물이다. 몇몇 실시양태에서, 고체는 화합물 A의 유리염기를 단리하기 위해 상기 혼합물로부터 여과된다.
화합물 A로부터 화합물 A-HCl의 제조
Figure pct00042
몇몇 실시양태에서, 화합물 A-HCl은 적합한 용매 중의 약 1 당량의 HCl을 이용하여 유리 염기를 처리함으로써 생성된다. 몇몇 실시양태에서, 적합한 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 아세톤, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 물, 아세톤, 또는 이의 조합이다. 몇몇 실시양태에서, HCl 공급원은 IPA 중의 HCl, 톨루엔 중의 HCl, MTBE 중의 HCl, 또는 물 중의 HCl이다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A-HCl은 반응 혼합물로부터 고체를 여과함으로써 단리된다.
추가적인 화합물
다른 양태에서, 본 출원에 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 거울상 이성질체가 기재된다:
Figure pct00043
상기 식에서,
Ra는 F, Cl, 또는 -CH3이고;
Rb는 수소, F, Cl, -CH3, -CN, -OH, 또는 -OCH3이고;
RB는 비치환 또는 치환된 페닐 또는 비치환 또는 치환된 피리디닐이며, 여기서 RB가 치환되는 경우, RB는 Rc 및 Rd로 치환되고;
Rc는 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CN, -OH, -OCH3, -C(=NOCH3)H, 또는 -C(=NOH)H이고;
Rd는 OH, 또는 -NH2이며; 및
각각의 Rf는 수소 또는 F이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ia)의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 거울상 이성질체를 갖는다:
Figure pct00044
.
몇몇 실시양태에서, RB는 표 2에 기재된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, 본 출원에 기재된 화합물은 하기 구조, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 거울상 이성질체를 갖는다:
Figure pct00045
상기 식에서,
Ra, Rb, 및 Rc는 표 2에 기재된 바와 같다.
다양한 변수를 위해 상기한 기들의 임의의 조합이 본 출원에서 고려된다. 명세서 전체를 통해, 기 및 이의 치환체는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하기 위해 당해 기술분야의 통상의 기술자에 의해 선택된다.
화학식 (I)의 예시적인 화합물은 표 2에 기재된 화합물이다.
Figure pct00046
Figure pct00047
표 2의 화합물의 명칭은 다음과 같다:
1-1: 2-{4-[(4aS,8aS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-6-[(1E)-(히드록시이미노)메틸]페놀;
1-2: 2-{4-[(4aS,8aS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일}-4-[(1E)-(메톡시이미노)메틸]피리딘-3-아민;
1-3: 2-{4-[(4aS,8aS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4-[(1E)-(메톡시이미노)메틸]피리딘-3-아민;
1-4: 2-{4-[(4aS,8aS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일}-3-아미노피리딘-4-카르보니트릴;
1-5: 2-{4-[(4aS,8aS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-3-아미노피리딘-4-카르보니트릴;
1-6: 2-{4-[(4aS,8aS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4-[(1E)-(히드록시이미노)메틸]피리딘-3-아민;
1-7: 2-{4-[(4aS,8aS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-3-(3-플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-3-아미노피리딘-4-카르보니트릴;
1-8: 2-{4-[(4aS,8aS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-3-(3-플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4-메틸피리딘-3-아민
몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 표 2에 기재된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
또한, 본 출원에서 1-9: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-플루오로-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
Figure pct00048
.
또한, 본 출원에서 1-10: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-7-플루오로-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
Figure pct00049
.
한 양태에서 본 출원에 기재된 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태이다. 또한, 동일한 타입의 활성을 갖는 이들 화합물의 활성 대사산물은 본 개시내용의 범주에 포함된다. 추가적으로, 본 출원에 기재된 화합물은 비용매화된 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 용매, 예를 들어 물, 에탄올 등과 함께 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 또한, 본 출원에 기재된 화합물의 용매화된 형태는 본 출원에 개시되는 것으로 고려된다.
몇몇 실시양태에서, 본 출원에 기재된 화합물은 반응식 B에 기재된 바와 같이 제조된다.
반응식 B
Figure pct00050
몇몇 실시양태에서, 화합물 I은 Et3N 또는 DIEA의 존재 하에서 클로로 상의 상응하는 사이클릭아민을 이용하는 친핵성 치환에 의해 화합물 II로 전환된다. RBB(OH)2 또는 그의 보론산 에스테르를 이용하는 선택적인 스즈키-미야우라 반응은 화합물 IV를 산출하고, 또한 이는 보론산 에스테르(화합물 III)의 형성, 이어서 RBX(X = Cl, Br, 또는 I)를 이용하는 선택적인 스즈키-미야우라 반응을 통한 2-단계 시??스에 의해 제조될 수 있다. RA(OH)2 또는 그의 보론산 에스테르를 이용하는 스즈키-미야우라 반응, 이어서 적합한 탈보호 방법, 예를 들어 산을 이용하는 모든 보호기의 제거는 화합물 V의 형성을 초래한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 언급된 방법으로부터 수득된 화합물은 라세미 또는 부분입체 이성질체 혼합물로서 제조된다. 몇몇 다른 실시양태에서, 화합물의 라세미 혼합물은 통상적인 키랄 분리 방법, 예를 들어 키랄 HPLC, 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 시스템(SFC), 모의 유동층 크로마토그래피(SMB) 등의 사용에 의해 광학적으로 순수한(또는 광학적으로 농후화된) 이성질체를 얻기 위해 분리된다.
몇몇 다른 실시양태에서, 화합물의 부분입체 이성질체의 혼합물은 결정화 방법 또는 통상적인 비-키랄 크로마토그래피 방법, 예를 들어 실리카 겔 크로마토그래피 또는 키랄 크로마토그래피 방법, 예를 들어 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 시스템(SFC), 모의 유동층 크로마토그래피(SMB) 등의 사용에 의해 광학적으로 순수한(또는 광학적으로 농후화된) 이성질체를 얻기 위해 분리된다.
몇몇 실시양태에서, 본 출원에 기재된 화합물은 실시예에서 개괄된 바와 같이 합성된다.
본 출원에서 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용 가능한"은 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 손상시키지 않고 비교적 비독성인 담체 또는 희석제와 같은 물질을 의미한다, 즉, 물질은 그것이 함유된 조성물 내의 임의의 성분과 바람직하지 않은 생물학적 효과를 야기하거나 유해한 방식으로 상호 작용하지 않고 개인에게 투여된다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 적합한 음이온과 함께 치료적 활성제의 양이온 형태, 또는 대안적인 실시양태에서, 적합한 양이온과 함께 치료적 활성제의 음이온 형태로 구성된 치료적 활성제의 형태를 의미한다. 문헌(참고: Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002 S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. P. H. Stahl and C. G. Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zuerich:Wiley-VCH/VHCA, 2002). 약학적 염은 일반적으로 가용성이며 비이온성 종보다 위액 및 장액에서 더 급속하게 가용성이므로 고체 제형에서 유용하다. 더욱이, 이들의 용해도는 종종 pH의 함수이기 때문에, 소화관의 하나 또는 다른 부분에서의 선택적 용해가 가능하며, 이 능력은 지연 및 지속 방출 거동의 한 양상으로서 다룰 수 있다. 또한, 염 형성 분자는 중성 형태와 평형으로 있을 수 있기 때문에, 생물학적 막의 통과는 조정될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 약학적으로 허용 가능한 염은 본 출원에 개시된 화합물과 산을 반응시킴으로써 수득된다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에 개시된 화합물(즉, 유리 염기 형태)은 염기성이며 유기산 또는 무기산과 반응된다. 무기산은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 및 메타인산을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 유기산은 1-히드록시-2-나프토산; 2,2-디클로로아세트산; 2-히드록시에탄설폰산; 2-옥소글루타르산; 4-아세트아미도벤조산; 4-아미노살리실산; 아세트산; 아디프산; 아스코르브산(L); 아스파르트산(L); 벤젠설폰산; 벤조산; 캄포르산(+); 캄포르-10-설폰산(+); 카프르산(데칸산); 카프로산(헥산산); 카프릴산(옥탄산); 카르본산; 신남산; 시트르산; 시클람산; 도데실설푸르산; 에탄-1,2-디설폰산; 에탄설폰산; 포름산; 푸마르산; 갈락타르산; 겐티스산; 글루코헵톤산(D); 글루콘산(D); 글루쿠론산(D); 글루탐산; 글루타르산; 글리세로인산; 글리콜산; 히푸르산; 이소부티르산; 락트산(DL); 락토비온산; 라우르산; 말레산; 말산(-L); 말론산; 만델산(DL); 메탄설폰산; 나프탈렌-1,5-디설폰산; 나프탈렌-2-설폰산; 니코틴산; 올레산; 옥살산; 팔미트산; 파모산; 인산; 프로프리온산; 피로글루탐산(-L); 살리실산; 세바스산; 스테아르산; 숙신산; 황산; 타르타르산(+L); 티오시안산; 톨루엔설폰산(p); 운데실렌산을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
몇몇 실시양태에서, 본 출원에 개시된 화합물은 클로라이드 염, 설페이트 염, 브로마이드 염, 메실레이트 염, 말레에이트 염, 시트레이트 염 또는 포스페이트 염으로서 제조된다.
몇몇 실시양태에서, 약학적으로 허용 가능한 염은 본 출원에 개시된 화합물과 염기를 반응시킴으로써 수득된다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에 개시된 화합물은 산성이며 염기와 반응한다. 이러한 상황에서, 본 출원에 개시된 화합물의 산성 양성자는 금속 이온, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 또는 알루미늄 이온으로 치환된다. 몇몇 경우에서, 본 출원에서 기재된 화합물은 유기 염기, 예를 드러 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 메글루민, N-메틸글루카민, 디시클로헥실아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민(이들로 제한되는 것은 아님)과 배위된다. 다른 경우에, 본 출원에서 기재된 화합물은 아미노산, 예를 들어아르기닌, 리신 등(이들로 제한되는 것은 아님)과 염을 형성한다. 산성 양성자를 포함하는 화합물과 염을 형성하기 위해 사용되는 허용 가능한 무기 염기는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에 제공된 화합물은 나트륨 염, 칼슘 염, 칼륨 염, 마그네슘 염, 메글루민 염, N-메틸글루카민 염 또는 암모늄 염으로서 제조된다.
약학적으로 허용 가능한 염에 대한 언급은 용매 첨가 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 몇몇 실시양태에서, 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하고, 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용 가능한 용매와의 결정화 과정 동안 형성된다. 용매가 물인 경우 수화물이 형성되고, 또는 용매가 알코올인 경우 알코올레이트가 형성된다. 본 출원에 기재된 화합물의 용매화물은 본 출원에 기재된 과정 동안 편리하게 제조되거나 형성된다. 추가적으로, 본 출원에 제공된 화합물은 임의로 비용매화된 형태뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재한다.
포유동물, 예를 들어 인간에게 투여할 수 있는 치료제는 하기 규제 가이드라인에 의해 제조되어야 한다. 그러한 정부 규제 가이드라인은 우수 의약품 제조 관리 기준(Good Manufacturing Practice, GMP)이라고 언급된다. GMP 가이드라인은 활성 치료제의 허용 가능한 오염 레벨, 예를 들어 최종 생성물 내의 잔류 용매의 양과 같은 것을 개괄한다. 바람직한 용매는 GMP 설비에서 사용하기에 적합하고, 산업 안전 기준에 부합되는 것이다. 용매의 카테고리는 예를 들어 Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), Impurities: Guidelines for Residual solvent, Q3C(R3)(2005년 11월)에 관한 국제 회의에서 규정된다.
용매는 3가지 클래스로 분류된다. 클래스 1 용매는 독성이 있고, 회피되어야 한다. 클래스 2 용매는 치료제의 제조 중에 사용이 제한되어야 하는 용매이다. 클래스 3 용매는 잠재 독성의 위험성이 낮고 인간의 건강에 대한 위험이 낮은 용매이다. 클래스 3 용매에 대한 데이터는 이들이 급성 또는 단기 연구에서 저독성이고, 유전독성 연구에서 음성임을 나타낸다.
회피되어야 하는 클래스 1 용매는 벤젠; 카본 테트라클로라이드; 1,2-디클로로에탄; 1,1-디클로로에탄; 및 1,1,1-트리클로로에탄이다.
클래스 2 용매의 예는: 아세토니트릴, 클로로벤젠, 디클로로포름, 시클로헥산, 1,2-디클로로에텐, 디클로로메탄, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 2-에톡시에탄올, 에틸렌글리콜, 포름아미드, 헥산, 메탄올, 2-메톡시에탄올, 메틸부틸 케톤, 메틸시클로헥산, N-메틸피롤리딘, 니트로메탄, 피리딘, 설포란, 테트랄린, 톨루엔, 1,1,2-트리클로로에텐 및 크셀렌이다.
저독성을 갖는 클래스 3 용매는 아세트산, 아세톤, 아니솔, 1-부탄올, 2-부탄올, 부틸 아세테이트, tert-부틸메틸 에테르(MTBE), 큐멘, 디메틸 설폭사이드, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸 에테르, 에틸 포르메이트, 포름산, 헵탄, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 아세테이트, 3-메틸-1-부탄올, 메틸에틸 케톤, 메틸이소부틸 케톤, 2-메틸-1-프로판올, 펜탄, 1-펜탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 프로필 아세테이트, 및 테트라히드로푸란을 포함한다.
활성 약학 성분(API) 중의 잔류 용매는 API의 제조로부터 기인한다. 몇몇 경우에서 상기 용매는 실제 제조 기법에 의해 완전히 제거되지 않는다. API의 합성을 위한 용매의 적합한 선택은 수율을 증가시키고, 특성, 예를 들어 결정성, 순도, 및 용해도를 결정한다. 따라서, 용매는 합성 과정에서 중요한 파라미터이다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물은 유기 용매(들)를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물은 잔류량의 유기 용매(들)를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물은 잔류량의 클래스 3 용매를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 클래스 3 용매는 아세트산, 아세톤, 아니솔, 1-부탄올, 2-부탄올, 부틸 아세테이트, tert-부틸메틸 에테르, 큐멘, 디메틸 설폭사이드, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸 에테르, 에틸 포르메이트, 포름산, 헵탄, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 아세테이트, 3-메틸-1-부탄올, 메틸에틸 케톤, 메틸이소부틸 케톤, 2-메틸-1-프로판올, 펜탄, 1-펜탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 프로필 아세테이트, 및 테트라히드로푸란으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 클래스 3 용매는 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, tert-부틸메틸에테르, 헵탄, 이소프로판올, 및 에탄올로 구성되는 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물은 검출 가능한 양의 유기 용매를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 A의 약학적으로 허용 가능한 염은 HCl 염(즉, 화합물 A-HCl)이다. 몇몇 실시양태에서, 유기 용매는 클래스 3 용매이다.
다른 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물이 제공되는데, 여기서 상기 조성물은 약 1% 미만의 검출 가능한 양의 용매를 포함하고, 용매는 아세톤, 1,2-디메톡시에탄, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 헵탄, 및 2-프로판올로부터 선택된다. 추가의 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물이 제공되는데, 여기서 상기 조성물은 약 5000 ppm 미만인 검출 가능한 양의 용매를 포함한다. 여전히 추가의 실시양태에서, 화합물 A를 포함하는 조성물이 제공되는데, 여기서 용매의 검출 가능한 양은 약 5000 ppm 미만, 약 4000 ppm 미만, 약 3000 ppm 미만, 약 2000 ppm 미만, 약 1000 ppm 미만, 약 500 ppm 미만, 또는 약 100 ppm 미만이다.
본 출원에 기재된 방법 및 제형은 본 출원에 개시된 구조를 갖는 화합물의 N-옥사이드(바람직하다면), 또는 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라 동일한 타입의 활성을 갖는 이들 화합물의 활성 대사산물의 이용을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본 출원에 개시된 화합물의 유기 라디칼(예를 들어, 알킬기, 방향족 고리) 상의 부위는 다양한 대사 반응을 받기 쉽다. 유기 라디칼 상의 적절한 치환기의 혼입은 이러한 대사 경로를 감소, 최소화 또는 제거할 것이다. 구체적인 실시양태에서, 대사 반응에 대한 방향족 고리의 감수성을 감소시키거나 제거하기 위한 적절한 치환기는 단지 예로서 할로겐, 중수소, 알킬기, 할로알킬기 또는 중수소알킬기이다.
다른 실시양태에서, 본 출원에 기재된 화합물은 동위 원소로(예를 들어, 방사성 동위 원소로) 또는 발색단 또는 형광 모이어티, 생물발광 표지 또는 화학발광 표지(이들로 제한되는 것은 아님)의 사용을 포함하는 다른 기타 수단에 의해 표지된다.
본 출원에 기재된 화합물은 하나 이상의 원자가 일반적으로 자연에서 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환된다는 사실 이외에 본 출원에서 제시된 다양한 화학식 및 구조로 나열된 것과 동일한, 동위 원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 황, 불소, 염소, 요오드, 인의 동위 원소, 예를 들어 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, 36Cl, 123I,　124I,　125I, 131I, 32P 및 33P를 포함한다. 한 양태에서, 본 출원에 기재된 동위 원소 표지된 화합물, 예를 들어 3H 및 14C와 같은 방사성 동위 원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 어세이에서 유용하다. 한 양태에서, 중수소와 같은 동위원소를 사용하는 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요건에 기인하는 것과 같은 특정한 치료적 이점을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 A 상의 하나 이상의 수소 원자는 중수소로 대체된다. 몇몇 실시양태에서, 중수소를 사용하는 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요건에 기인하는 것과 같은 특정한 치료적 이점을 제공한다.
한 양태에서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 기재된다:
Figure pct00051
상기 식에서,
각각의 R은 수소 또는 중수소로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 HCl 염이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 DCl 염이다.
몇몇 실시양태에서, 본 출원에 개시된 화합물은 하나 이상의 입체중심을 보유하고, 각각의 입체중심은 R 또는 S 배치로 독립적으로 존재한다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서, 본 출원에 개시된 화합물은 하나의 입체중심의 존재하는 경우 R 배치로 존재한다. 다른 실시양태에서, 본 출원에 개시된 화합물은 하나의 입체중심의 존재하는 경우 S 배치로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에 개시된 화합물은 2개의 입체중심의 존재하는 경우 RR 배치로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에 개시된 화합물은 2개의 입체중심이 존재하는 경우 RS 배치로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에 개시된 화합물은 2개의 입체중심이 존재하는 경우 SS 배치로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에 개시된 화합물은 2개의 입체중심이 존재하는 경우 SR 배치로 존재한다.
본 출원에 제시된 화합물은 모든 부분입체 이성질체, 개별적인 거울상 이성질체, 아트로프 이성질체, 및 에피머 형태뿐만 아니라 이의 적합한 혼합물을 포함한다. 본 출원에 제공된 화합물 및 방법은 모든 cis, trans, syn, anti, E(entgegen), 및 Z(zusammen) 이성질체뿐만 아니라 이의 적합한 혼합물을 포함한다.
개별적인 입체 이성질체는 필요에 따라 방법, 예를 들어 입체선택적 합성 및/또는 키랄 크로마토그래피 컬럼에 의한 입체 이성질체의 분리 또는 비-키랄 또는 키랄 크로마토그래피 컬럼에 의한 부분입체 이성질체의 분리 또는 적합한 용매 또는 용매의 혼합물 중에서 결정화 및 재결정화에 의해 수득된다. 특정 실시양태에서, 본 출원에 개시된 화합물은 한 쌍의 부분입체 이성질체 화합물/염을 형성하기 위해 상기 화합물의 라세미 혼합물과 광학적으로 활성인 분해제를 반응시키고, 부분입체 이성질체를 분리하고, 및 광학적으로 순수한 개별적인 거울상 이성질체를 회수함으로써 그들의 개별적인 입체 이성질체로서 제조된다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에 개시된 화합물의 개별적인 거울상 이성질체의 분해는 본 출원에 기재된 화합물의 공유결합성 부분입체 이성질체 유도체를 이용하여 수행된다. 다른 실시양태에서, 본 출원에 개시된 화합물의 부분입체 이성질체는 용해도 차이에 기초하는 분리/분해 기법에 의해 분리된다. 다른 실시양태에서, 본 출원에 개시된 화합물의 입체 이성질체의 분리는 크로마토그래피 또는 부분입체 이성질체 염의 형성 및 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 분리, 또는 이의 임의의 조합에 의해 수행된다(Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981). 몇몇 실시양태에서, 입체 이성질체는 입체선택적 합성에 의해 수득된다.
라세미 혼합물로부터 개별적인 거울상 이성질체의 분리는 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(SFC) 또는 키랄 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)의 사용에 의해 가능하다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에 기재된 거울상 이성질체는 키랄 SFC 또는 키랄 HPLC의 사용에 의해 서로 분리된다. 몇몇 실시양태에서, 하나 이상의 키랄 중심을 포함하는 본 출원에 개시된 화합물(예를 들어, 모이어티 트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일을 포함하는 본 출원에 개시된 화합물)은 키랄 SFC 또는 키랄 HPLC의 사용에 의해 개별적인 거울상 이성질체로 분리된다. 다양한 조건 및 적합한 컬럼을 사용할 수 있다.
다이셀 다당류 키랄 고정상(CSP)은 키랄 SFC 분리를 위해 사용되는 컬럼 중 하나이다. 몇몇 실시양태에서, 다이셀 분석 고정화된 및 코팅된 CHIRALPAK 및 CHIRALCEL HPLC 컬럼은 SFC 분석을 위해 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, SFC 컬럼을 이용하는 적합성을 위한 스크리닝은 4개의 주 고정화된 상(CHIRALPAK IA, IB, IC 및 ID) 및 4개의 주 코팅된 컬럼(CHIRALPAK AD 및 AS 및 CHIRALCEL OD 및 OJ) 상에서 유기 개질제의 농도를 변화시키면서 수행된다. 다양한 컬럼 상은 가용하고, OD 및 OJ, OX 및 OZ 염소화된 상, 및 OA, OB, OC, OF, OG 및 OK를 포함하는 일정 범위의 상보적인 셀룰로오스 기반 CHIRALCEL을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
거울상 이성질체의 분리에 사용하기 위해 고려된 키랄 셀렉터의 비제한적인 예는 아밀로오스 트리스(3,5-디메틸페닐카르바메이트), 셀룰로오스 트리스(3, 5-디메틸페닐카르바메이트), 셀룰로오스 트리스(3,5-디클로로페닐카르바메이트), 아밀로오스 트리스(3-클로로페닐카르바메이트), 아밀로오스 트리스(3,5-디클로로페닐카르바메이트), 아밀로오스 트리스(3-클로로, 4-메틸페닐카르바메이트), 아밀로오스 트리스((S)-알파-메틸벤질카르바메이트), 아밀로오스 트리스(5-클로로-2-메틸페닐카르바메이트), 셀룰로오스 트리스(4-메틸벤조에이트), 셀룰로오스 트리스(4-클로로-3-메틸페닐카르바메이트), 및 셀룰로오스 트리스(3-클로로-4-메틸페닐카르바메이트)를 포함한다.
거울상 이성질체의 분리에 사용하기 위해 고려된 키랄 컬럼의 비제한적인 예는 CHIRALPAK IA SFC, CHIRALPAK AD-H SFC, CHIRALPAK IB SFC, CHIRALCEL OD-H SFC, CHIRALPAK IC SFC, CHIRALPAK ID SFC, CHIRALPAK IE SFC, CHIRALPAK IF SFC, CHIRALPAK AZ-H SFC, CHIRALPAK AS-H SFC, CHIRALPAK AY-H SFC, CHIRALCEL OJ-H SFC, CHIRALCEL OX-H SFC, 및 CHIRALCEL OZ-H SFC를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본 출원에 기재된 화합물 상의 치환기의 정체 및 배치는 원하지 않는 활성을 최소로 하는 것을 돕는다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서 원하지 않는 활성은 원하지 않는 hERG 억제를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 방향족 고리 상의 히드록실 기 및 인접 시아노 기의 존재는 두 기 모두의 결여, 인접 시아노 기 없이 히드록실 기의 존재 또는 인접 히드록실 기 없이 시아노 기의 존재에 비하여 원하지 않는 hERG 억제를 감소시킨다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서 원하지 않는 hERG 억제의 상당한 감소는 RB가 비치환 또는 치환된 2-히드록시-3-시아노페닐일 때 관찰된다.
추가적인 또는 추가의 실시양태에서, 본 출원에 기재된 화합물은 대사산물의 생성을 필요로 하는 유기체에게 투여 시 대사되어 원하는 치료적 효과를 포함한 원하는 효과를 생성하는데 사용된다.
본원에 개시된 화합물의 "대사산물"은 화합물이 대사될 때 형성되는 화합물의 유도체이다. 용어 "활성 대사산물"은 화합물이 대사될 때 형성되는 화합물의 생물학적 활성 유도체를 의미한다. 본 출원에 사용된 바와 같은 용어 "대사된"은 특정한 물질이 유기체에 의하여 변경되어 (가수분해 반응 및 효소에 의하여 촉매화된 반응을 포함하나 이에 제한되지 않는) 과정의 합을 의미한다. 그래서, 효소는 화합물에 대한 특정한 구조적 변형을 생성할 수 있다. 예를 들어, 시토크롬 P450은 각종 산화성 및 환원성 반응을 촉매화하는 한편, 우리딘 디포스페이트 글루쿠로닐트랜스퍼라제는 활성화된 글루쿠론산 분자를 방향족 알코올, 지방족 알코올, 카르복실산, 아민 및 유리 술프히드릴 기로의 전환을 촉매화한다. 본 출원에 개시된 화합물의 대사산물은 화합물을 숙주에게 투여 및 숙주로부터 조직 샘플의 분석에 의하여 또는 간 세포를 사용한 화합물의 생체 내 인큐베이션 및 생성된 화합물의 분석에 의하여 임의로 확인된다.
달리 언급되지 않으면, 본 출원에 사용된 하기 용어는 하기 제시된 정의를 갖는다. 용어 "포함하는"뿐만 아니라, 다른 형태, 예를 들어 "포함하다", "포함한" 및 "포함된"의 사용은 제한적이 아니다. 본 출원에 사용된 섹션 제목은 단지 구조적 목적을 위한 것이며, 기재된 주제를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
용어 "할로" 또는 대안적으로 "할로겐" 또는 "할라이드"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 몇몇 실시양태에서, 할로는 플루오로, 클로로 또는 브로모이다.
용어 "결합" 또는 "단일 결합"은 결합에 의하여 연결된 원자가 더 큰 하위구조의 일부가 되는 것으로 간주될 때 2개의 원자 또는 2개의 모이어티 사이의 화학적 결합을 의미한다. 한 양태에서, 본 출원에 기재된 기가 결합인 경우, 언급된 기는 존재하지 않아서 결합이 나머지 확인된 기 사이에 형성되도록 한다.
용어 "모이어티"는 분자의 특정한 세그먼트 또는 작용기를 의미한다. 화학적 모이어티는 종종 분자에 매립되거나 또는 이에 매달린 화학적 실체로서 인지된다.
제제, 조성물 또는 성분과 관련하여 용어 "허용 가능한"은 본 출원에서 사용된 바와 같이 처치되는 개체의 일반적인 건강에 지속되는 유해한 효과를 갖지 않는다는 것을 의미한다.
용어 "조절하다(modulate)"는 본 출원에서 사용된 바와 같이 단지 예로서 표적의 활성을 향상시키며, 표적의 활성을 억제하며, 표적의 활성을 제한하거나 또는 표적의 활성을 연장시키는 것을 포함한 표적의 활성을 변경시키도록 직접적으로 또는 간접적으로 표적과 상호작용하는 것을 의미한다.
용어 "조절제(modulator)"는 본 출원에서 사용된 바와 같이 표적과 직접적으로 또는 간접적으로 상호작용하는 분자를 의미한다. 그러한 상호작용은 작용물질, 부분 작용물질, 역작용물질, 길항물질, 분해제(degrader) 또는 이들의 조합의 상호작용을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 실시양태에서, 조절제는 작용물질이다.
본 출원에서 사용된 바와 같이, 용어 "투여하다", "투여하는", "투여" 등은 생물학적 작용의 목적 부위로 화합물 또는 조성물의 전달을 가능하게 하는데 사용될 수 있는 방법을 의미한다. 이들 방법은 경구 경로, 십이지장 내 경로, 비경구 주사(정맥 내, 피하, 복강 내, 근육 내, 혈관 내 또는 주입 포함), 국소 및 직장 투여를 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 통상의 기술자는 본 출원에 사용된 화합물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 투여 기술에 익숙하다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에 기재된 화합물 및 조성물은 경구 투여된다.
본 출원에서 사용된 바와 같이, 용어 "동시-투여" 등은 선택된 치료제를 단일 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 치료제가 투여의 동일하거나 또는 상이한 경로에 의하여 또는 동일하거나 또는 상이한 시간에서 투여되는 치료 레지먼을 포함하는 것으로 의도된다.
본 출원에서 사용된 바와 같이, 용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 치료되는 질병 또는 병태의 증상 중 하나 이상을 어느 정도까지 경감시키는, 투여되는 제제 또는 화합물의 충분한 양을 의미한다. 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화 또는, 생물학적 계의 임의의 기타 원하는 변경을 포함한다. 예를 들어, 치료적 용도를 위한 "유효량"은 질병 증상에서 임상적으로 유의적인 감소를 제공하는데 필요한 본 출원에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개인의 사례에서 적절한 "유효"량은 예를 들어 용량 증가 연구와 같은 기법을 사용하여 임의로 결정된다.
본 출원에서 사용된 바와 같이, 용어 "증가시키다" 또는 "증강시키는"은 효능 또는 지속기간에서 목적하는 효과를 증가 또는 연장시키는 것을 의미한다. 따라서, 치료제의 효과를 증강시키는 것과 관련하여, 용어 "증강시키는"은 효능 또는 지속기간에서 시스템에 대한 기타 치료제의 효과를 증가 또는 연장시키는 능력을 의미한다. 본 출원에서 사용된 바와 같이, "증강 유효량"은 원하는 시스템에서 또 다른 치료제의 효과를 증강시키기에 적절한 양을 지칭한다.
용어 "약학적 조합"은 본 출원에서 사용된 바와 같이 1개 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합을 초래하는 생성물을 의미하며, 이는 활성 성분의 고정된 및 비고정된 조합 둘 다를 포함한다. 용어 "고정된 조합"은 활성 성분, 예를 들어 본 출원에 개시된 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 및 동시 제제가 둘 다 단일 실체 또는 투여의 형태로 환자에게 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비고정된 조합"은 활성 성분, 예를 들어 본 출원에 개시된 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 및 동시 제제가 동시에, 함께 또는 순차적으로 구체적인 중간 시간 제한 없이 별도의 실체로서 환자에게 투여되며, 그러한 투여는 환자의 체내에서 2종의 화합물의 유효 수준을 제공한다. 또한, 후자는 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다
용어 "제조 물품" 및 "키트"는 동의어로서 사용된다
용어 "개체" 또는 "환자"는 포유동물을 포함한다. 포유동물의 예는 포유동물강: 사람, 사람이 아닌 영장류, 예를 들어 침팬지 및 기타 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물, 예를 들어 소, 말, 양, 염소, 돼지; 가축, 예를 들어 토끼, 개 및 고양이; 설치류를 포함한 실험실 동물, 예를 들어 래트, 마우스 및 기니 피그 등의 임의의 구성원을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 한 구체예에서, 포유동물은 사람이다.
용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 본 출원에서 사용된 바와 같이 질병 또는 병태의 하나 이상의 증상의 완화, 약화 또는 개량, 추가의 증상의 예방, 질병 또는 병태의 억제, 예를 들어 질병 또는 병태의 진행의 중지, 질병 또는 병태의 경감, 질병 또는 병태의 퇴행의 유발, 질병 또는 병태에 의하여 야기된 병태의 경감 또는 질병 또는 병태의 증상의 예방적 및/또는 치료적 중지를 포함한다.
약학 조성물
몇몇 실시양태에서, 본 출원에 기재된 화합물은 약학 조성물로 제제화된다. 약학 조성물은 활성 화합물을 약학적으로 사용되는 제제로 가공하는데 도움을 주는 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 불활성 성분을 사용하여 통상의 방식으로 제제화한다. 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 따라 달라진다. 본 출원에 기재된 약학 조성물의 개요는, 예를 들어 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, HA and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins 1999)]에서 확인할 수 있으며, 이들 문헌은 그러한 개시내용을 위해 본 출원에 참고로 인용된다.
몇몇 실시양태에서, 본 출원에 기재된 화합물은 약학 조성물 중에서 단독으로 또는 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 투여된다. 본 출원에 기재된 화합물 및 조성물의 투여는 화합물을 작용 부위로 전달할 수 있는 임의의 방법에 의하여 실시될 수 있다. 그러한 방법은 장관 경로(경구, 위장 또는 십이지장 영양관, 직장 좌제 및 직장 관장제 포함), 비경구 투여(동맥 내, 심장 내, 피 내, 십이지장 내, 척수 내, 근육 내, 골 내, 복강 내, 척수강 내, 혈관 내, 정맥 내, 유리체 내, 경막 외 및 피하를 포함하는 주사 또는 주입), 흡입, 경피, 경점막, 설하, 협측 및 국소(경피(epicutaneous), 피부, 관장, 점안제, 점이제, 비내, 질 포함) 투여를 통한 전달을 포함하나 이들로 제한되는 것은 아니고, 가장 적절한 경로는 예를 들어 수용체의 병태 및 질병에 따라 달라질 수 있다. 단지 예로서, 본 출원에 기재된 화합물은 치료를 필요로 하는 부위에 예를 들어 수술 중 국소 주입, 국소 적용, 예를 들어 크림 또는 연고, 주사, 카테터 또는 이식체에 의하여 국소 투여될 수 있다. 또한, 투여는 질병이 발생한 조직 또는 기관의 부위에서 직접 주사에 의할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 경구 투여에 적절한 약학 조성물은 별개의 단위, 예를 들어 각각 사전 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카세제 또는 정제; 산제 또는 과립제로서; 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 액제 또는 현탁제로서; 또는 수중유 액체 에멀젼제 또는 유중수 액체 에멀젼제로서 제시된다. 몇몇 실시양태에서, 활성 성분은 볼루스제, 연질약 또는 페이스트제로서 제시된다.
경구로 사용될 수 있는 약학 조성물은 정제, 젤라틴으로 생성된 푸쉬핏 캡슐뿐 아니라, 젤라틴 및 가소제, 예를 들어 글리세롤 또는 소르비톨로 생성된 연질의 밀봉된 캡슐을 포함한다. 정제는 임의로 1종 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의하여 생성될 수 있다. 압축된 정제는 적절한 기기 내에서 결합제, 불활성 희석제 또는 윤활제, 표면 활성제 또는 분산제와 임의로 혼합된, 활성 성분을 자유 유동 형태, 예를 들어 분말 또는 과립의 형태로 압축시켜 생성될 수 있다. 성형된 정제는 적절한 기기 내에서 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말 화합물의 혼합물을 성형하여 생성될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 정제는 코팅 또는 스코어링되며, 본 출원의 활성 성분의 느린 또는 제어된 방출을 제공하도록 제제화된다. 경구 투여를 위한 모든 제제는 상기 투여에 적절한 복용량으로 존재하여야 한다. 푸쉬핏 캡슐은 충전제, 예를 들어 락토오스, 결합제, 예를 들어 전분 및/또는 윤활제, 예를 들어 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트 및 임의로 안정화제와 혼합된 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적절한 액체, 예를 들어 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해 또는 현탁될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 안정화제가 첨가된다. 당의정 코어는 적절한 코팅을 구비한다. 이러한 목적을 위해, 농축된 당 용액이 사용될 수 있는데, 이는 경우에 따라 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 젤, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 염료 또는 안료는 활성 화합물 투여의 상이한 조합을 확인하거나 또는 특성 규명하기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 약학 조성물은 주사에 의한, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위해 제제화된다. 주사용 제제는 단위 투여 형태로, 예를 들어 앰플로 또는 다중 투여 용기로, 첨가된 보존제와 함께 제시될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 액제 또는 에멀젼으로서 상기 형태를 취할 수 있으며, 제제, 예를 들어 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산화제를 함유할 수 있다. 조성물은 단위 투여 또는 복수 투여 용기, 예를 들어 밀봉된 앰풀 및 바이알로 제시될 수 있으며, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 염수 또는 멸균 주사용 증류수의 첨가만을 필요로 하는 냉동-건조된(동결건조된) 상태로 또는 분말 형태로 보관할 수 있다. 임시 주사 용액 및 현탁액은 상기 기재된 유형의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 생성될 수 있다.
비경구 투여를 위한 약학 조성물은 제제가 의도한 수용체의 혈액과 등장성이 되도록 하는 항산화제, 완충제, 정균제 및 용질을 함유할 수 있는 활성 화합물의 수성 및 비수성(유성) 멸균 주사액; 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 적절한 친유성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예를 들어 참깨유 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들어 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드 또는 리포좀을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 경우에 따라, 현탁액은 또한 고도로 농축된 액제의 제조를 가능하도록 하기 위해 화합물의 용해도를 증가시키는 적절한 안정화제 또는 제제를 함유할 수 있다.
또한, 약학 조성물은 데포 제제로서 제제화될 수 있다. 그러한 장시간 작용 제제는 이식(예를 들어, 피하 또는 근육 내)에 의하여 또는 근육 내 주사에 의하여 투여될 수 있다. 그래서, 예를 들어 화합물은 적절한 중합체 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용 가능한 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지를 사용하여 또는 난용성 유도체로서, 예를 들어 난용성 염으로서 제제화될 수 있다.
협측 또는 설하 투여의 경우, 조성물은 통상의 방식으로 제제화된 정제, 로젠지제, 향정제 또는 겔제의 형태를 취할 수 있다. 상기 조성물은 풍미에 기초한 활성 성분, 예를 들어 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸스를 포함할 수 있다.
약학 조성물은 국소, 즉 비전신 투여에 의하여 투여될 수 있다. 이는 화합물이 혈류에 상당하게 투입되지 않도록 본 발명의 화합물의 표피 또는 협강에 외용 및 상기 화합물의 귀, 눈 및 코로의 점적 주입을 포함한다. 대조적으로, 전신 투여는 경구, 정맥 내, 복강 내 및 근육 내 투여를 의미한다.
국소 투여를 위한 약학 조성물은 피부를 통하여 염증 부위로의 투과에 적절한 액상 또는 반액상 제제, 예를 들어 겔제, 리니먼트제, 로션제, 크림제, 연고제 또는 페이스트제 및, 눈, 귀 또는 코로의 투여에 적절한 점적제를 포함한다. 활성 성분은 국소 투여의 경우 제제의 0.001% 내지 10% w/w, 예를 들어 1 중량% 내지 2 중량%를 포함할 수 있다.
흡입 투여를 위한 약학 조성물은 취입기, 분무기 가압 팩 또는 에어로졸 분무를 전달하는 기타 간편 수단으로부터 편리하게 전달된다. 가압 팩은 적절한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적절한 기체를 포함할 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계측된 양을 전달하기 위해 밸브를 제공하여 결정될 수 있다. 대안적으로, 흡입 또는 취입에 의한 투여의 경우, 약학적 제제는 건조 분말 조성물, 예를 들어 화합물 및 적절한 분말 베이스, 예를 들어 락토오스 또는 전분의 분말 믹스의 형태를 취할 수 있다. 분말 조성물은 단위 투여 형태로, 예를 들어 분말이 흡입기 또는 취입기의 도움으로 투여될 수 있는 캡슐, 카트리지, 젤라틴 또는 블리스터 팩의 형태로 제시될 수 있다.
구체적으로 상기 언급된 성분 이외에, 본 출원에 기재된 화합물 및 조성물은 문제의 제형 타입에 관하여 당해 기술분야에서 통상적인 기타 제제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 경구 투여에 적절한 것은 풍미제를 포함할 수 있는 것으로 이해하여야 한다.
투여 방법 및 치료 계획
한 실시양태에서, 본 출원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 소마토스타틴 활성의 조절로부터 이득을 얻는 포유동물에서 질병 또는 병태의 치료를 위한 의약의 제조에 사용된다. 치료를 필요로 하는 포유동물에서 본 출원에 기재된 임의의 질병 또는 병태의 치료 방법은 본 출원에 개시된 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 활성 대사산물, 프로드러그 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 치료적 유효량으로 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 출원에 기재된 화합물(들)을 함유하는 조성물은 예방적 및/또는 치료적 처치를 위해 투여된다. 특정 치료적 적용에서, 상기 조성물은 이미 질병 또는 병태를 앓고 있는 환자에게 질병 또는 병태의 증상 중 하나 이상을 치유하거나 또는 적어도 부분적으로 중지시키기에 충분한 양으로 투여된다. 이러한 용도를 위한 유효량은 질병 또는 병태의 중증도 및 과정, 이전의 요법, 환자의 건강 상태, 체중 및 약물에 대한 반응 및 주치의의 판단에 따라 달라진다. 치료 유효량은 용량 증가 및/또는 용량 탐색(dose ranging) 임상 시험을 포함하나 이들로 제한되는 것은 아닌 방법에 의하여 임의로 결정된다.
예방적 적용예에서, 본 출원에 기재된 화합물을 함유하는 조성물은 특정 질병, 질병 또는 병태에 걸리기 쉽거나 또는 그렇지 않으면 그러한 위험이 있는 환자에게 투여된다. 그러한 양은 "예방적 유효량 또는 용량"으로 정의된다. 이러한 용도에서, 정확한 양은 또한 환자의 건강 상태, 체중 등에 따라 달라진다. 환자에서 사용되는 경우, 이러한 용도를 위한 유효량은 질병, 질병 또는 병태의 중증도 및 과정, 이전의 요법, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 주치의의 판단에 따라 달라질 것이다. 한 양태에서, 예방적 처치는 질병 또는 병태의 증상의 재발을 방지하기 위해 본 출원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 치료되는 질병의 적어도 하나의 증상을 이미 경험하며, 현재 차도가 있는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
환자의 병태가 호전되지 않는 특정 실시양태에서, 주치의의 판단에 의존하여 화합물의 투여는 만성적으로, 즉 환자의 질병 또는 병태의 증상을 개선 또는 그렇지 않으면 조절 또는 제한하기 위해 환자 수명의 지속 기간 전체를 포함하는 연장된 기간 동안 투여된다.
일단 환자의 병태의 호전이 발생하면, 필요할 경우 유지 용량이 투여된다. 그 후, 특정 실시양태에서, 용량 또는 투여 빈도 또는 둘 다는 호전된 질병, 질병 또는 병태가 유지되는 수준으로 증상에 따라 감소된다. 그러나, 특정 실시양태에서, 환자는 증상의 임의의 재발에 대하여 장기간에 걸쳐 간헐적 치료를 필요로 한다.
그러한 양에 상응하는 주어진 제제의 양은 예를 들어 특정 화합물, 질병, 병태 및 그의 중증도, 치료를 필요로 하는 개체 또는 숙주의 정체(예를 들어, 체중, 성별)와 같은 요인에 따라 가변적이지만, 그럼에도 불구하고, 예를 들어 투여되는 구체적인 제제, 투여 경로, 치료되는 병태 및 치료되는 개체 또는 호스트를 포함하는 케이스를 둘러싸는 특정 환경에 따라 결정된다.
그러나, 일반적으로, 성인 인간 치료에 사용되는 용량은 통상적으로 1일당 0.01 ㎎-2,000 ㎎ 범위 내이다. 한 실시양태에서, 원하는 용량은 단일 투여로 또는, 동시에 또는 적절한 간격으로, 예를 들어 1일 2, 3, 4회 이상의 하위용량으로 투여되는 분할된 투여로 간편하게 제시된다.
한 실시양태에서, 본 출원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 적절한 1일 용량은 체중 1 ㎏당 약 0.01 내지 약 50 ㎎이다. 몇몇 실시양태에서, 1일 용량 또는 투여 형태로 활성제의 양은 개개의 치료 계획에 관하여 다수의 변수에 의존하여 본 출원에 나타낸 범위보다 적거나 또는 많다. 다양한 실시양태에서, 1일 및 단위 용량은 사용된 화합물의 활성, 치료되는 질병 또는 병태, 투여의 방식, 개개의 개체의 요건, 치료되는 질병 또는 병태의 중증도 및 주치의의 판단을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌 다수의 변수에 따라 변경된다.
그러한 치료 계획의 독성 및 치료적 효능은 LD50 및 ED50의 측정을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준 약학적 절차에 의해 결정된다. 독성 및 치료적 효과 사이의 투여 비는 치료 지수이며, 이는 LD50 및 ED50 사이의 비로서 나타낸다. 특정 실시양태에서, 세포 배양 어세이 및 동물 실험으로부터 얻은 데이터는 인간을 포함한 포유동물에 사용하기 위한 치료적 유효 1일 용량 범위 및/또는 치료적 유효한 단위 용량을 제제화하는데 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에 기재된 화합물의 1일 용량은 최소 독성을 갖는 ED50을 포함하는 다양한 순환 농도 범위 내에 포함된다. 특정 실시양태에서, 1일 용량 범위 및/또는 단위 용량은 사용되는 투여 형태 및 사용되는 투여 경로에 의존하여 상기 범위 내에서 변경된다.
임의의 전술한 양태에서, 유효량의 본 출원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 (a) 포유동물에게 전신 투여되고/되거나; (b) 포유동물에게 경구 투여되고/되거나; (c) 포유동물에게 정맥 내 투여되고/되거나; (d) 포유동물에게 주사에 의하여 투여되고/되거나; (e) 포유동물에게 국소 투여되고/되거나; (f) 포유동물에게 비전신 또는 국소 투여되는 추가의 실시양태가 제공된다.
임의의 전술한 양태에서, (i) 화합물이 1일 1회 투여되거나; 또는 (ii) 화합물을 포유동물에게 1일의 기간에 걸쳐 수회 투여되는 추가의 실시양태를 포함하는, 화합물의 유효량을 단일 투여하는 것을 포함하는 추가의 실시양태가 제공된다.
임의의 전술한 양태에서, (i) 화합물이 단일 투여에서와 같이 연속적으로 또는 간헐적으로 투여되고; (ii) 복수 투여 사이의 시간은 6 시간 마다이며; (iii) 화합물은 포유동물에게 8 시간마다 투여되며; (iv) 화합물은 포유동물에게 12 시간마다 투여되며; (v) 화합물은 포유동물에게 24 시간마다 투여되는 추가의 실시양태를 포함하는, 유효량의 화합물의 복수 투여를 포함하는 추가의 실시양태가 제공된다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, 상기 방법은 휴약기를 포함하는데, 여기서 상기 화합물의 투여는 일시적으로 중단되거나 또는 투여되는 화합물의 용량은 일시적으로 감소되며; 휴약기의 종료 시, 상기 화합물 투여가 재개한다. 한 실시양태에서, 휴약기의 길이는 2일에서부터 1년까지 가변적이다.
병용 치료
특정 경우에서, 본 출원에 개시된 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 하나 이상의 다른 치료제와 함께 투여하는 것이 적절하다.
한 실시양태에서, 본 출원에 기재된 화합물 중 하나의 치료적 유효성은 아쥬반트의 투여에 의하여 증강된다(즉, 그 자체로 아쥬반트는 최소의 치료적 이득을 갖지만, 다른 치료제와 병용하는 경우 환자에서의 전체적인 치료적 이점이 증강된다). 또는, 몇몇 실시양태에서, 환자가 경험하는 이점은 본 출원에 기재된 화합물 중 하나를 또한 치료적 이점을 갖는 다른 치료제(또한, 치료 계획을 포함함)와 함께 투여함으로써 증가된다.
하나의 구체적인 실시양태에서, 본 출원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 제2 치료제와 동시 투여되며, 여기서 본 출원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 제2 치료제는 치료되는 질병, 질병 또는 병태의 상이한 측면을 조절하여 치료제 단독의 투여보다 더 큰 전체적인 이점을 제공한다.
임의의 경우에서, 치료되는 질병, 질병 또는 병태와는 무관하게 환자가 경험하는 전체적인 이점은 단순히 2종의 치료제의 상가 이득이거나 또는 환자는 상승적 이점을 경험한다.
본 출원에 기재된 병용 요법의 경우, 동시 투여된 화합물의 용량은 사용되는 동시 약물의 유형, 사용된 특정 약물, 치료되는 질병 또는 병태 등에 따라 가변적이다. 추가의 실시양태에서, 하나 이상의 다른 치료제와 동시 투여시, 본 출원에서 제공된 화합물은 하나 이상의 다른 치료제와 동시에 또는 순차적으로 투여된다.
병용 요법에서, 복수의 치료제(본 출원에 기재된 화합물 중 하나인 것)는 임의의 순서로 또는 심지어 동시에 투여된다. 투여가 동시에 이루어지는 경우, 복수의 치료제는 단지 예로서 단일의 통일된 형태로 또는 복수의 형태로(예를 들어, 단일 환제로서 또는 2개의 별도의 환제로서) 제공된다.
본 출원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라, 병용 요법은 질병 또는 병태의 발생 이전에, 도중에 또는 이후에 투여되며, 화합물을 함유하는 조성물의 투여 타이밍은 가변적이다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 출원에 기재된 화합물은 예방적으로 사용되며, 질병 또는 병태의 발생을 방지하기 위해 병태 또는 질병을 발생시킬 성향을 갖는 개체에게 연속적으로 투여된다. 다른 실시양태에서, 상기 화합물 및 조성물은 개체에게 증상의 개시 도중에 또는 개시 후 가능한 한 빨리 투여된다. 구체적인 실시양태에서, 본 출원에 기재된 화합물은 질병 또는 병태의 개시가 검출되거나 또는 의심되는 이후에 질병의 치료에 필요한 시간 길이 동안 실시 가능하다면 가능한 한 빨리 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 치료에 필요한 시간은 가변적이며, 치료 길이는 각각의 개체의 구체적인 필요에 적합하게 조절된다.
실시예
약어:
BINAP: (2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸);
DCE: 1,2-디클로로에탄;
DCM: 디클로로메탄;
DI: 탈이온화된;
DIEA 또는 DIPEA: 디이소프로필에틸아민;
EtOAc: 에틸 아세테이트;
equiv.: 당량, 전형적으로 몰 당량;
HATU: 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트;
IPA: 이소프로필 알코올;
IPAc: 이소프로필 아세테이트;
MeOAc: 메틸 아세테이트;
NBS: N-브로모숙신이미드;
NCS: N-클로로숙신이미드;
OPA: 오르토인산;
PTS: p-톨루엔 설폰산;
Pd(Amphos)Cl2: 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II);
Pd2dba3: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0);
Pd(dppf)Cl2: [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II);
(pinB)2: 비스(피나콜라토)디보론;
rt 또는 RT: 실온;
Rt: 체류 시간;
SFC: 초임계 유체 크로마토그래피;
SST: 소마토스타틴;
SSTR: 소마토스타틴 수용체;
TEA: 트리메틸아민;
TFA: 트리플루오로아세트산;
THF: 테트라히드로푸란;
vol: 부피, 전형적으로 반응 부피 또는 용매의 비에 대해 사용됨;
Xphos: 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐;
hrs: 시간;
h 또는 hr: 시간.
후술하는 실시예는 단지 예시를 위해 제공되며, 본 출원에 제공된 청구범위의 범주를 제한하지 않는다.
실시예 1: 3-브로모-2-(메톡시메톡시)벤조니트릴(화합물 2b)의 합성
Figure pct00052
디이소프로필에틸아민(114 mL, 1.3 당량)은 0℃에서 CH2Cl2(1 L, 10 vol) 중의 니트릴 화합물 2(100 g, 1 당량) 용액에 서서히 첨가되었고, 30분 동안 교반되었다. 이어서, 클로로메틸 메틸 에테르(MOMCl)(46 mL, 1.2 당량)은 내부 온도를 0 내지 5℃로 유지하면서 서서히 첨가되었다. 이어서, 반응 혼합물은 RT로 가온되었고, TLC가 완전한 반응을 나타낼 때까지 4 h 동안 교반되었다. 반응은 0℃로 냉각되었고, 탈이온수(300 mL, 3 vol)로 켄칭되었으며, 층들은 분리되었다. 수성 층은 CH2Cl2(300 mL, 3 vol)로 추출되었고, 조합된 유기 층은 물 및 염수로 세척되었고, 회전증발농축기에서 농축되어 갈색 유상물질로 미정제 생성물 115 g을 얻었다. 미정제 생성물은 SiO2의 플러그 상에서 정제되었고, 10% 에틸 아세테이트 및 석유-에테르(20 vol)를 이용하여 용출되었다. 단지 하나의 분획만이 수집되었고, 진공 하에서 증발되었고, 고압 하에서 건조되어 99.96% 순수한(HPLC-AUC) 무색 유상물질로 86 g(70%)의 화합물 2b를 얻었다.
실시예 2: (3-시아노-2-히드록시페닐)보론산(화합물 1a)의 합성
Figure pct00053
THF 중의 i PrMgCl(THF 중의 2 M, 340 mL, 2.2 당량) 용액은 내부 온도를 -5 내지 5℃로 유지하면서 THF(1.12 L, 15 vol) 중의 화합물 2b(75 g, 1 당량) 용액에 서서히 첨가되었고, 10분 동안 교반되었다. 이어서 트리이소프로필 보레이트(180 mL, 2.5 당량)는 내부 온도를 -5 내지 3℃로 유지하면서 첨가되었다. 이어서 반응은 실온으로 가온되었고, TLC가 완전한 반응을 나타낼 때까지 18시간 동안 교반되었다. 이어서 반응은 -10℃로 냉각되었고, -10℃에서 3N HCl(620 mL, 6 당량)을 서서히 첨가함으로써 켄칭되었다. 혼합물은 RT에서 3 h 동안 교반되었고, 에틸 아세테이트(525 ml, 5 vol)로 추출되었고, 수성 층은 에틸 아세테이트(225 mL, 3 vol)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 탈이온수(3 × 3 vol), 염수(525 mL, 3 vol)로 연속하여 세척되었고, 진공 하에서 농축되어 검상 고체로서 미정제 물질을 얻었다. 미정제 물질은 석유-에테르(525 mL, 5 vol) 중에서 30분 동안 교반되었고, 생성된 고체는 여과되었고, 석유-에테르(150 mL, 2 vol)로 세척되었고, 진공 하에서 건조되어 회백색 고체로서 97.91% 순수한(HPLC-AUC) 35 g(70%)의 보론산 화합물 1a를 얻었다.
실시예 3: 2-브로모-6-시아노페닐 아세테이트(화합물 2c)의 합성
Figure pct00054
3-브로모-2-플루오로-벤조니트릴(25g, 1.0 당량), 아세트산칼륨(5 당량)은 DMSO(7 vol) 중에서 혼합되었고, 90-95℃에서 48 h 동안 가열되었다. IPC는 0.38%의 3-브로모-2-플루오로-벤조니트릴 및 96.5%의 화합물 2를 나타냈다. 반응 혼합물은 25-30℃로 냉각되었고, 정제수(25 vol 물)로 켄칭되었다. 이어서, pH는 6N HCl 용액을 이용하여 pH 3-4로 조정되었다. 수득된 생성 혼합물은 MTBE(10 vol)로 희석되었다. 유기 층은 분리되었고, 수성 층은 10 vol의 MTBE로 추출되었다. 조합된 유기 층은 물(10 vol × 3)로 세척되었고, 2 vol 레벨로 농축되었고, DCM(3 vol)으로 체이싱(chasing)되었고, DCM(8 vol)으로 희석되기 이전에 다시 2 vol로 농축되어 화합물 2의 미정제 용액을 얻었다. 이 용액은 추가 정제 없이 후속 과정에서 사용되었다.
화합물 2의 미정제 용액은 25-30℃에서 2 h 동안 교반하면서 아세트산 무수물(1.3 당량), DMAP(0.1 당량)와 혼합되었다. IPC는 0.8% 화합물 2 및 94.8% 화합물 2c를 나타냈다. 반응물(reaction mass)은 정제수(10 vol)로 희석되고, 30분 동안 교반되었다. 유기 층은 분리되었다. 수성 층은 2 vol의 DCM으로 추출되었다. 조합된 유기 층은 물(8 vol × 2)로 세척되었다. 차콜(10%)은 유기 층에 첨가되었고, 규조토 베드를 통해 여과되기 이전에 1 h 동안 교반되었다. 이어서, 여과물은 2 vol 레벨로 농축되었고, RT로 냉각되기 이전에 3 vol 및 2 vol의 n-헵탄으로 후속적으로 체이싱되었고, 5-10℃에서 1 h 동안 교반되었다. 생성물은 여과를 통해 고체로서 단리되었다(25.5g, 2 단계에 걸쳐 85% 수율, HPLC 순도 96.8%).
실시예 4: 2-히드록시-3-시아노-칼륨 페닐트리플루오로 보레이트(화합물 1c)의 대안 합성
Figure pct00055
화합물 2c(20 g, 1.0 당량)는 2-메틸-THF 중에서 KOAc(3.0 당량), 비스(피나콜라토)디보론(1.2 당량)과 혼합되었다. 혼합물은 교반되었고, Pd(dppf)Cl2·DCM(0.025 당량)의 첨가 이전에 N2 버블링을 이용하여 탈기되었다. 생성 혼합물은 80-85℃로 16 h 동안 가열되었다. IPC는 0.3%의 출발 물질 및 92% 화합물 1b를 나타냈다. 반응 혼합물은 25-30℃로 냉각되었고, 규조토 패드를 통해 여과되었다. 규조토 패드는 MTBE(5vol)로 세척되었다. 조합된 여과물은 2 vol으로 농축되었고, MTBE를 이용하여 2 vol으로 체이싱되었다. 생성 용액은 MTBE(10 vol)로 희석되었고, 주위 온도에서 1 h 동안 교반되었다. 현탁액은 다시 규조토 패드를 통해 여과되었고, 규조토 패드는 MTBE로 세정되었다. 조합된 여과물은 물(500 ml, 5 vol)로 세척되었다. 수성 층은 MTBE로 추출되었다. 조합된 유기 층은 5% N-아세틸-L-시스테인 용액으로 2회(매회 300 ml, 3 vol) 및 물(300ml, 3 vol)로 세척되었다. 이어서, 유기층은 분리되었고, 10% 활성탄으로 처리되었고, 규조토 패드를 통해 여과되었다. 규조토 패드는 MTBE로 세정되었다. 조합된 여과물은 2 vol 레벨로 농축되었고, 메탄올로 2회(2 × 4 vol) 3 vol으로 체이싱되었고, 다음 단계에서 사용되기 이전에 주위 온도로 냉각되었다.
화합물 1b 용액은 65℃로 1 h 동안 가열되기 이전에 KHF2(5.0 당량), 정제수(2.6 vol), 및 MeOH(1 vol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 10±5℃로 냉각되기 이전에 MTBE(15 vol)로 희석되었다. 생성된 현탁액은 여과 이전에 1 h 동안 교반되었다. 고체는 반응 플라스크에 이전되었고, 20 vol의 아세톤이 첨가되었고, 25±5℃에서 1 h 동안 교반되었고, 10% 차콜로 처리되었고, 다시 1 h 동안 교반되었다. 이어서, 생성된 반응 혼합물은 규조토 패드를 통해 여과되었다. 여과물은 2 vol 레벨로 농축되었고, MTBE(3 vol × 2)를 이용하여 체이싱되었고, 2 vol 레벨로 농축되었고, MTBE(4 vol)로 희석되었다. 현탁액은 여과되기 이전에 25±5℃에서 1 h 동안 교반되어 회백색 고체로서 목적 화합물 1c(11.5g, 49.5%, HPLC 순도 97.8%)를 얻었다.
Figure pct00056
실시예 5: 6-브로모-3-클로로퀴놀린-4-올(A-II)의 합성
Figure pct00057
N-클로로석신이미드(377 g, 1.05 당량)는 RT에서 아세트산(12 L, 20 vol) 중의 6-브로모퀴놀린-4(1H)-온(화합물 A-I, 600 g, 1 당량)의 현탁액에 첨가되었다. 이어서 반응은 50℃로 가열되었고, 8 h 동안 교반되었다. 반응은 20℃로 냉각되었고, 여과되었고, AcOH(1.8 L, 3 vol), 물(2.4 L, 4 vol), 및 MTBE(1.2 L, 2 vol)를 이용하여 연속적으로 세척되었고, 필터 상에서 진공 하에 건조되어 미정제 화합물 A-II를 얻었다. 미정제 물질은 MTBE(7.2 L, 12 vol) 중에서 2 h 동안 교반되었고, 여과되었고, MTBE(0.6 L, 1 vol)로 세척되었고, 진공 하에서 건조되어 97.35% 순수한(HPLC-AUC) 것으로 결정된 회백색 고체로서 541 g(78%)의 화합물 A-II를 얻었다.
실시예 6: 4,6-디브로모-3-클로로퀴놀린(A-III)의 합성
Figure pct00058
삼브롬화인(317 mL, 1.6 당량)은 0-5℃에서 DMF(7 L, 13 vol) 중의 A-II(540 g, 1 당량) 용액에 서서히 첨가되었다. 반응은 RT로 가온되도록 하였고, 4 h 동안 교반되었다. 반응은 0℃로 냉각되었고, NaHCO3의 포화 수용액(10.8 L, 20 vol)에 의해 pH~8로 켄칭되었고, 물(5.4 L, 10 vol)로 희석되었다. 혼합물은 RT에서 2 h 동안 교반되었고, 고체는 여과되었고, 물(2.7 L, 5 vol)로 세척되었고, 필터 상에서 진공 하에 건조되었다. 습윤 케이크는 물(5.4 L, 10 vol) 중에서 2 h 동안 슬러리화되었고, 여과되었고, 물(980 mL, 2 vol)로 세척되었고, 필터 상에서 진공 하에 건조되어 고체로서 미정제 화합물 A-III를 얻었다. 미정제 물질은 MTBE(2.7 L, 5 vol) 중에서 2 h 동안 교반되었고, 여과되었고, MTBE(980 mL, 2 vol)로 세척되었고, 진공 하에서 건조되어 97.95% 순수한(HPLC-AUC) 것으로 결정된 회백색 고체로서 미정제의 434 g(65%)의 화합물 A-III를 얻었다.
실시예 7: tert -부틸 (1-(6-브로모-3-클로로퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일)카르바메이트(A-IV)의 합성
Figure pct00059
디이소프로필에틸아민(932 mL, 4 당량) 및 4-(N-Boc-아미노)피페리딘(430 g, 1.6 당량)은 RT에서 DMSO(4.3 L, 10 vol) 중의 화합물 A-III(430 g, 1 당량) 용액에 연속적으로 첨가되었다. 이어서, 현탁액은 140℃로 가열되었고, 3 h 동안 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되도록 하였고, 물(12.9 L, 30 vol)로 희석되었고, 2 h 동안 교반되었다. 생성된 고체는 필터 상에서 여과 및 건조되었다. 습윤 케이크는 DCM(3 L, 7 vol) 중에 용해되었고, 수성 층은 DCM(860 mL, 2 vol)으로 추출되었다. 조합된 유기 층은 물(2 × 2.1 L, 각각 5 vol), 염수(2.1 L, 5 vol)로 세척되었고, 진공 하에서 건조되어 고체로서 미정제 화합물 A-IV를 얻었다. 미정제 물질은 MTBE(2.21 L, 5 vol) 중에서 1 h 시간 동안 교반되었고, 여과되었고, MTBE(860 mL, 2 vol)로 세척되었고, 진공 하에서 건조되어 98.26% 순수한(HPLC-AUC) 것으로 결정된 회백색 고체로서 412 g(70%)의 화합물 A-IV를 얻었다.
실시예 8: tert -부틸 (1-(6-브로모-3-클로로퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일)카르바메이트(A-IV)의 대안 합성
Figure pct00060
6-브로모-4-클로로-퀴놀린(25g, 1.0 당량), DMF(6.0 vol), 4-(tert-부톡시 카르보닐아미노)피페리딘(2.0 당량), K2CO3(2.5 당량)의 혼합물은 16 h 동안 교반되었고, 105℃로 가열되었다. 반응은 IPC-HPLC로 모니터링되었고, 93.5%의 화합물 4 및 0.12%의 화합물 3을 나타냈다. 이어서, 반응 혼합물은 25-30℃로 냉각되었고, 정제수(30 vol)가 첨가되었고, 2 h 동안 교반되었다. 고체는 여과되었고, 정제수로 세척되었다. 미정제 고체는 n-헵탄(5 vol)으로 슬러리화되었고, 여과되었고, n-헵탄(2 vol)으로 세척되었다. 고체는 55℃에서 건조되어 화합물 4(35.3g, 84% 수율)가 제공되었다.
Figure pct00061
화합물 4(25g, 1 당량), DIPA(0.078 당량), NCS(1.5 당량), 톨루엔(10 vol)은 혼합되었고, 70℃에서 4 h 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 45±5℃에서 3 vol 레벨로 농축되었고, RT로 냉각되었고, MTBE(10 vol)로 희석되었고, 정제수(10 vol)로 세척되었다. 층 분리 후, 수성 층은 MTBE(5.0 vol)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 정제수로 2회(2x5 vol) 이어서 염수로 세척되었다. 유기 층은 황산나트륨 상에서 건조되었고, 2 vol 레벨로 농축되었고, MTBE로 2회(2x2 vol) 체이싱되었다. 이어서, 이는 50±5℃로 가온되고 1 hr 동안 교반되기 이전에 냉각되고 MTBE(1 vol)가 첨가되었다. 생성된 현탁액은 5±5℃로 냉각되었고, 1 h 동안 교반되었다. 고체는 여과에 의해 수집되었고, 예비 냉각된 MTBE(1 vol)에 의해 세척되었다. 상기 고체는 MTBE(2 vol) 중에서 취했고, 다시 55±5℃로 가열되었고, 1 h 동안 교반되었고, 5±5℃로 냉각되었고, 다시 1 h 동안 교반되었다. 고체는 여과에 의해 수집되었고, 예비 냉각된 MTBE(1 vol)로 세척되었다. 수집된 고체는 45±5℃ 및 감압 하에서 8 h 동안 건조되어 생성된 화합물 A-IV를 98.9% HPLC 순도 및 66%(18 g) 단리된 수율로 얻었다.
Figure pct00062
실시예 9: tert -부틸 (1-(6-(3-시아노-2-히드록시페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일)카르바메이트(A-VI)의 합성
Figure pct00063
퀴놀린 A-IV(350 g, 1 당량), (3-시아노-2-히드록시페닐)보론산(화합물 1a)(155 g, 1.2 당량), 및 K2CO3(438 g, 4 당량)는 둥근 바닥 플라스크에 장입되었다. 1,4-디옥산(3.5 L, 10 vol) 및 탈이온수(350 mL, 1 vol)는 상기 플라스크에 첨가되었고, 생성된 반응 혼합물은 아르곤을 이용하여 30분 동안 탈기되었다. PdCl2(dppf)·CH2Cl2(32.5 g, 0.05 당량)는 아르곤 하에서 상기 반응에 첨가되었고, 혼합물은 추가로 10분 동안 탈기되었다. 반응은 80-85℃에서 교반되었고, TLC 및 HPLC에 의해 모니터링되었다. 완전한 반응 후(6 h), 25-30℃로 냉각되도록 하였고, 3,5-디플루오로페닐보론산(346 g, 3 당량)이 반응 혼합물에 첨가되었고, 이어서 아르곤을 이용하여 10분 동안 탈기되었다. PdCl2(amphos)(25.9 g, 0.05 당량)는 아르곤 대기 하에서 상기 플라스크에 첨가되었고, 반응 혼합물은 추가로 10분 동안 탈기되었다. 이어서, 반응은 90-100℃로 가열되었고, 19 h 동안 교반되었다(TLC 및 HPLC에 의해 모니터링됨). HPLC는 1.95%의 미반응된 화합물 A-V와 함께 82.04%의 화합물 A-VI 및 8.2분에서 0.94%의 다른 불순물을 나타냈다. 반응은 25-30℃로 냉각되도록 하였고, 규조토 패드를 통해 여과되었고, 에틸 아세테이트(1350 mL, 3 vol)로 세척되었다. 여과물은 진공 하에서 ~10%의 용매가 잔류할 때까지 농축되었고, 생성된 잔류물은 에틸 아세테이트(6.3 L, 18 vol)로 희석되었고, 물(2 × 3.5 L, 각각 10 vol), 염수(3.5 L, 10 vol)로 세척되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었다. 유기 층은 진공 하에서 건조물로 농축되었고, 이어서 RT에서 4 h 동안 에틸 아세테이트(2.1 L, 6 vol) 중에서 슬러리화되었다(RT에서 2.5 h 교반 후, 유리 고체(free solid) 형성이 관찰되었다). 생성된 유리 고체는 여과되었고, 에틸 아세테이트(700 mL, 2 vol)로 세척되었고, 일정한 중량까지 진공 하에서 건조되어 대략 3500 ppm의 미량의 팔라듐을 갖는 98.4% 순수한(HPLC-AUC) 회백색 고체로서 200 g(45%)의 화합물 A-VI를 얻었다.
실시예 10: tert -부틸 (1-(6-(3-시아노-2-히드록시페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일)카르바메이트(A-VI)의 대안 합성
Figure pct00064
화합물 A-IV(25.0 g, 1 당량), 화합물 1c(1.2 당량), K2CO3(3.0 당량), 1,4-디옥산(9 vol), 및 정제수(0.75 vol)는 반응 플라스크에 첨가되었다. 혼합물은 Pd(PPh3)4(0.017 당량)의 첨가 이전에 N2 버블링을 이용하여 탈기되었다. 이어서, 반응 혼합물은 80-85℃로 12 h 동안 가열되었다. 12 h에서 IPC 는 <1%의 화합물 A-IV를 나타냈다. 이어서, 3,5 디플루오로페닐보론산(2.0 당량), Pd(amphos)Cl2(0.03 당량)가 첨가되었고, 반응 혼합물은 90-95℃에서 6 h 동안 가열되기 이전에 다시 탈기되었다. IPC는 <2%의 잔류 화합물 A-V를 나타냈다. 순수한 화합물 A-V 샘플은 단리되었고, 특성 규명되었다.
Figure pct00065
처리 및 Pd 제거: 반응 혼합물은 25-30℃로 냉각되었고, 규조토 패드를 통해 여과되었다. 규조토 패드는 IPAc(2.0 vol)로 세척되었다. 여과물은 조합되었고, 3 vol으로 농축되었고, IPAc(5 vol)를 이용하여 2회 4 vol으로 체이싱되었다. 생성된 용액은 IPAc(8 vol)로 희석되었고, 물(2x10 vol)로 세척되었다. 유기 층은 분리되었고, 6 vol으로 농축되기 이전에 1% N-아세틸 L-시스테인(2x10 vol)으로 세척되었다. 생성된 현탁액은 환류 하에 2 h 동안 교반되었고, 주위 온도로 냉각되었다. 현탁액은 10±5℃로 추가로 냉각되었고, 2 h 동안 교반되었고, 여과되었다. 필터 케이크는 1 vol IPAc로 세척되었고, 건조되어 담황색 고체로서 목적하는 미정제 생성물을 얻었다.
단리된 화합물 A-VI 미정제 고체는 2-메틸THF(15 vol) 중에 용해되었고, SILIAMET S THIOL(0.25%w/w)이 첨가되었고, 주위 온도에서 3 h 동안 교반되었다. 현탁액은 규조토 베드를 통해 여과되었고, 2-메틸THF(2 vol)로 세척되었다. 상기 과정은 다시 반복되었다. 최종 여과물은 2 vol으로 농축되었고, n-헵탄을 이용하여 2회 체이싱되었다(2x3 vol). 생성된 현탁액은 여과되었다. 고체는 45±5℃에서 진공 하에 건조되어 고체(13 ppm의 Pd 레벨을 갖는 HPLC 순도 96%)로서 정제된 화합물 A-VI을 얻었다.
실시예 11: A-VI의 추가적인 정제
화합물 A-VI(200 g, 98.40% 순수함)는 IPAc(1 L, 5 vol) 중에서 취하고 1 h 동안 환류되었다. 이어서, 혼합물은 RT로 냉각되도록 하였고, 이어서 15℃로 냉각되었고, 여과되었고, IPAc(600 mL, 3 vol)로 세척되었고, 건조되어 대략 50 ppm의 미량의 팔라듐을 갖는 98.71% 순수한(HPLC-AUC) 회백색 고체로서 170 g의 화합물 A-VI를 얻었다.
실시예 12: A-VI로부터 잔류 팔라듐의 제거
화합물 A-VI(150 g, 98.71% 순수함)는 THF(3.4 L, 20 vol) 중에 용해되었다. Si-티올(240 g)이 첨가되었고, 용액은 RT에서 하룻밤 교반되었다. 혼합물은 규조토 베드를 통해 여과되었고, THF(510 mL, 3 vol)로 세척되었고, 진공 하에서 농축되어 고체를 얻었다. 이어서, 미정제 고체는 IPAc(1 L, 5 vol)로 희석되었고, 슬러리는 2 h 동안 환류되었다. 이어서, 혼합물은 RT로 냉각되도록 하였고, 이어서 15℃로 냉각되었고, 여과되었고, IPAc(510 mL, 3 vol)로 세척되었고, 건조되어 검출 가능한 잔류 팔라듐을 보유하지 않는 100% 순수한(HPLC-AUC) 회색 고체로서 150 g의 화합물 A-VI를 얻었다.
실시예 13: 3-(4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일)-2-히드록시-벤조니트릴, 디-HCl 염(화합물 A-2HCl)
Figure pct00066
6 M HCl-IPA(1.45 L, 10 vol) 중의 화합물 A-VI(150 g, 269.5 mmol)의 현탁액은 RT에서 4 h 동안 교반되었다. TLC는 완전한 반응을 나타냈다(농후한 현탁액이 관찰되었다). 반응은 MTBE(2.17 L, 15 vol)로 희석되었고, 2 h 동안 교반되었고, 생성된 고체는 여과되었고, MTBE(290 mL, 2 vol)로 세척되었고, 진공 하에서 건조되어 검출 가능한 잔류 팔라듐을 보유하지 않는 100% 순수한(HPLC-AUC) 담황색 고체로서 130 g(91%)의 화합물 A-2HCl 염을 얻었다. 염화물 적정은 15.8 wt%의 염화물을 나타냈다.
실시예 14: 3-(4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일)-2-히드록시-벤조니트릴, HCl 염(화합물 A-HCl)
Figure pct00067
IPAc(5 vol) 중의 화합물 A-VI(120.0 g)의 현탁액은 RT에서 이소프로필 아세테이트(10 vol)에 첨가되었다. 생성된 혼합물은 rt에서 2 h 동안 교반되었다. 반응의 완료 후(화합물 A-VI 함량은 HPLC에 의해 <1.0%로 확인되었다), 농후한 현탁액은 IPAc(0.6 L, 5 vol)로 희석되었고, 1 h 동안 교반되었고, 여과되었다. 필터 케이크는 IPAc(240.0 mL, 2 vol)로 세척되었고, 진공 하에서 2 h 동안 흡인 건조되어 황색 고체로서 화합물 A-2HCl을 얻었다. 미정제물질 수득량: 110.0 g(96%).
정제수(18 vol) 중의 화합물 A-2HCl(110.0 g) 용액은 수성 NH3(25%, 2.4 당량)가 서서히 첨가되기 이전에 45±5℃로 가열되었고, 45±5℃에서 1 h 동안 교반되었다. 최종 반응 혼합물의 pH는 5-5.5였다. 이어서, 정제수(550.0 mL, 5 vol)는 동일한 온도에서 2 h에 걸쳐 서서히 첨가되었다. 생성된 현탁액은 RT로, 이어서 10±5℃로 냉각되었고, 1 h 동안 교반되었다. 혼합물은 여과되었고, 냉 정제수(2 vol)(10±5℃)로 세척되었다. 습윤 케이크는 1 시간 동안 흡인 건조되었고, 진공 하의 55±5℃에서 24 h 동안 건조되어 밝은 황색 내지 금색 고체로서 화합물 A-HCl 을 얻었다(88.0 g, 99.4% HPLC 순도를 갖는 83% 단리된 수득량).
실시예 15: 화합물 A-2HCl로부터 화합물 A-HCl의 제조
Figure pct00068
탈이온수(2.4 L, 20 vol) 중의 화합물 A-2HCl(118 g)의 현탁액은 40-45℃에서 교반되었다. 수성 암모니아(25%, 35.4 mL, 0.3 mL/g)는 고온 현탁액에 서서히 첨가되어 pH ~5-6으로 조정하고, 1 h 동안 교반되었다. 탈이온수(590 mL, 5 vol)는 동일한 온도에서 2 h에 걸쳐 첨가되었고, 현탁액은 25℃로 냉각되도록 하였고, 이어서 냉수를 이용하여 5-10℃로 추가로 냉각되었다. 이어서, 유리 고체는 여과되었고, 탈이온수(3 × 500 mL)로 세척되었다. 습윤 케이크는 55℃의 진공 오븐 내에서 18 h 동안 건조되어 검출 가능한 잔류 팔라듐을 보유하지 않는 100% 순수한(HPLC-AUC) 담황색 분말로서 일정한 중량의 101 g(92%)의 화합물 A-HCl을 얻었다. 염화물 적정은 8.1 wt%의 염화물을 나타냈다.
실시예 16: 화합물 A-2HCl로부터 화합물 A-HCl의 대안 제조
Figure pct00069
1:1 IPA:물(10 mL, 5 vol) 중의 화합물 A-2HCl(2.1 g)의 현탁액은 45℃에서 교반되었다. 농축된 수산화암모늄(28-30%, 0.8 당량)은 서서히 첨가되었고, 고온 현탁액은 1 h 동안 교반되었다. 탈이온수(20 mL, 10 vol)는 동일한 온도에서 2 h에 걸쳐 첨가되었고, 현탁액은 2 h에 걸쳐 10℃로 냉각되었다. 이어서, 생성된 유동성 슬러리는 여과되었고, 15:85 IPA:물 (2 × 3 vol)로 세척되었다. 습윤 케이크는 진공 하의 45℃에서 18 h 동안 건조되어 담황색 분말로 일정한 중량의 1.42 g(78%)의 화합물 A-HCl을 얻었다. 염화물 적정은 8.0 wt%의 염화물을 나타냈다.
실시예 17: 염기를 사용하지 않고 화합물 A-2HCl로부터 화합물 A-HCl의 대안 제조
Figure pct00070
약 80 mg의 화합물 A-2HCl 염은 다양한 용매(하기 표 참조) 중에 용해되었다. 반응은 50℃로 30분 동안 가열되었고, 2 h에 걸쳐 RT으로 냉각되었고, RT에서 1 h 동안 유지되었고, 이어서 고체는 여과되었고, 진공 하의 50℃에서 건조되었다. 용매는 증발되어 화합물 A-HCl을 산출하였고, 결과적인 XRPD 패턴이 평가되었다. 9:1 메틸 아세테이트:물을 제외한 각각의 용매 시스템은 도 1에서와 같은 XRPD 패턴을 나타냈다.
Figure pct00071
실시예 18: 화합물 A-2HCl로부터 화합물 A의 제조
Figure pct00072
약 1.2 g의 화합물 A-2HCl은 15 부피의 포화 중탄산나트륨 중에서 30분 동안 슬러리화되었다. 고체는 여과되었고, 진공 하의 40-45℃에서 건조되어 유리 염기로서 730 mg(77%)의 화합물 A를 산출하였다.
실시예 19: 화합물 A로부터 화합물 A-HCl의 제조
Figure pct00073
약 17 mg의 화합물 A, 유리 염기는 다양한 용매(각각 500 uL, 하기 표 참조) 중에 용해되었고, 이어서 1.0 당량의 3 M HCl/IPA 용액이 첨가되었다. 고체는 여과되어 화합물 A-HCl을 산출하였고, 결과적인 XRPD 패턴은 평가되었다. MTBE를 제외한 각각의 용매는 도 1에서와 같은 XRPD 패턴을 나타냈다.
Figure pct00074
실시예 20. X선 분말 회절(XRPD)
X선 분말 회절은 리가쿠 미니플렉스(Rigaku MiniFlex) 600을 이용하여 수행되었다. 샘플은 Si 제로-리턴 웨이퍼 상에서 제조되었다. 전형적인 스캔은 40 kV 및 15 mA를 이용하여 5분에 걸쳐 0.05°의 단계 크기로 4 내지 30°의 2θ로부터의 것이다. XRPD를 위한 전형적인 파라미터는 다음과 같다.
Figure pct00075
결정성 화합물 A-HCl의 특성 규명
화합물 A-HCl에 대한 X선 분말 회절 패턴은 도 1에 도시되어 있다. 이 XRPD 패턴은 화합물 A-HCl의 결정성을 나타낸다. 피크는 하기 표에 목록화된 피크를 포함한다:
Figure pct00076
결정성 화합물 A-2HCl의 특성 규명
화합물 A-2HCl에 대한 X선 분말 회절 패턴은 도 4에 도시되어 있다. 이 XRPD 패턴은 화합물 A-2HCl의 결정성을 나타낸다. 피크는 하기 표에 목록화된 피크를 포함한다:
Figure pct00077
결정성 화합물 A의 패턴 A의 특성 규명
화합물 A에 대한 X선 분말 회절 패턴은 도 7(a)에 도시되어 있다. 이 XRPD 패턴은 화합물 A의 결정성을 나타낸다. 피크는 하기 표에 목록화된 피크를 포함한다:
Figure pct00078
결정성 화합물 A의 패턴 B의 특성 규명
화합물 A의 패턴 B에 대한 X선 분말 회절 패턴은 도 7(b)에 도시되어 있다. 이 XRPD 패턴은 화합물 A의 결정성을 나타낸다. 피크는 하기 표에 목록화된 피크를 포함한다:
Figure pct00079
결정성 화합물 A의 패턴 C의 특성 규명
화합물 A의 패턴 C에 대한 X선 분말 회절 패턴은 도 7(c)에 도시되어 있다. 이 XRPD 패턴은 화합물 A의 결정성을 나타낸다. 피크는 하기 표에 목록화된 피크를 포함한다:
Figure pct00080
실시예 21. 물, FaSSGF, 및 FaSSIF에서의 용해도
염 형태는 37℃에서 2일 동안 물, 공복 상태 모의 위액(Fasted State Simulated Gastric Fluid, FaSSGF), 및 공복 상태 모의 장액(Fasted State Simulated Intestinal Fluid, FaSSIF) 중에서 슬러리화되었다. 슬러리의 일부분은 0.4 uM 주사기 필터를 이용하여 여과되어 용해도 측정을 위한 상등액을 회수하였고, 나머지는 여과되어 XRPD 분석을 위한 잔류 고체를 회수하였다.
보정 곡선을 HPLC를 통해 농도 측정을 위해 개발되었다. 화합물 A는 100 mL 부피의 플라스크에 첨가되었고, 이어서 상기 부피는 HPLC 등급 에탄올로 충전되었다. 표 3은 보정 곡선 및 상응하는 AUC를 나타낸다. 0.1% TFA를 갖는 물로서 용매 A 및 메탄올:아세토니트릴(1:1)로서 용매 B를 이용하는 30분 구배법이 사용되었다.
Figure pct00081
보정 상관관계는 염 형태의 용해도를 측정하기 위해 사용되었다. 투명한 포화용액으로부터 0.1 mL 액체는 10 mL 바이알 내로 이전되었고, 이어서 상기 부피는 메탄올로 충전되었다. 이어서, 용액은 HPLC로 직접 주입되었다.
용해도 연구 결과는 표 4에 기재되어 있다.
Figure pct00082
용해도는 명백하게 pH의 함수이다. 또한, 화합물은 위액을 모의하는 FaSSGF 중에서 HCl로서 잔류하는 것이 확인되었다.
실시예 22: 동적 증기 수착(DVS)
동적 증기 수착(DVS)은 DVS 인트린식 1을 이용하여 수행되었다. 샘플은 샘플 팬 내로 로딩되었고, 미량천칭으로부터 서스펜딩되었다. DVS 측정을 위한 전형적인 샘플 질량은 25 mg이다. 증류수를 통해 버블링된 질소 가스는 목적하는 상대 습도를 제공한다.
전형적인 측정은 하기 단계를 포함한다:
1-　　　　 50% RH에서 평형화
2-　　　　 50% 내지 2%. (50%, 40%, 30%, 20%, 10% 및 2%)
a.　각각의 습도에서 최소 5분 및 최대 60분 유지. 통과 기준은 0.002% 미만의 변화임
3-　　　　 2% 내지 95% (2%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%)
a. 각각의 습도에서 최소 5분 및 최대 60분 유지. 통과 기준은 0.002% 미만의 변화임
4-　　　　 95% 내지 2% (95%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 2%)
a.　각각의 습도에서 최소 5분 및 최대 60분 유지. 통과 기준은 0.002% 미만의 변화임
5-　　　　 2% 내지 50% (2%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%)
a. 각각의 습도에서 최소 5분 및 최대 60분 유지. 통과 기준은 0.002% 미만의 변화임
하기 언급한 바와 같이, 화합물 A-HCl은 화합물 A-2HCl보다 훨씬 더 적은 수분을 흡수(pick up)하였다.
화합물 A-HCl
화합물 A의 모노-HCl 염(화합물 A-HCl)의 테스트는 2 내지 95% RH 사이에 가역적인 물 흡수(~4.5% w/w); 및 15 내지 75% RH 사이에 가역적인 물 흡수(~2.3% w/w)를 나타냈다. XRPD는 DVS 분석 후에 변화되지 않았다(도 9).
화합물 A-2HCl
화합물 A의 디-HCl 염(화합물 A-HCl)의 테스트는 2 내지 95% RH 사이에 가역적인 물 흡수(~18% w/w); 및 15 내지 75% RH 사이에 가역적인 물 흡수(~9% w/w)를 나타냈다. XRPD는 DVS 분석 후에 변화되지 않았다(도 10).
실시예 23: 화합물 A-HCl의 열적 연구
시차 주사 열량법(DSC)은 메틀러 토레도(Mettler Toledo) DSC3+를 이용하여 수행되었다. 좁은 핀으로 고정된 뚜껑을 가진 알루미늄 도가니가 사용되었다. 가열 속도는 통상 1분당 10℃이고, 30로부터 250℃까지이다.
열중량 분석(TGA)은 메틀러 토레도 TGA/DSC3+를 이용하여 수행되었다. 좁은 핀으로 고정된 뚜껑을 가진 알루미늄 도가니가 사용되었다. 가열 속도는 통상 1분당 10℃이고, 30로부터 250℃까지이다.
보호성 퍼지 가스는 질소(20-30 mL/분 및 50-100 mL/분)이다. DSC/TGA를 위한 전형적인 파라미터는 다음과 같다.
Figure pct00083
화합물 A-HCl
도 2(a) 및 도 2(b)에 나타낸 바와 같이, 화합물 A-HCl은 그의 써모그램에서 다중 피크를 나타낸다. 이들 피크는 열 분석 및 XRPD 기법을 이용하여 평가되었다. 화합물 A-HCl은 TGA/DSC를 이용하여 다양한 온도로 가열되었고, 이어서 실온으로 냉각되었고, XRPD를 이용하여 분석되었다. 고체는 칼 피셔 적정에 의해 분석되었고, 샘플 내에 5.9% 물을 나타냈다. 하기 열처리가 수행되었다:
샘플 1: 염을 100℃로 가열하고 RT로 냉각한 후 XRPD;
샘플 2: 염을 150℃로 가열하고 RT로 냉각한 후 XRPD;
샘플 3: 염을 200℃로 가열하고 RT로 냉각한 후 XRPD;
샘플 4: 염을 250℃로 가열하고 RT로 냉각한 후 XRPD; 및
샘플 5: 염을 295℃로 가열하고 RT로 냉각한 후 XRPD.
고체는 최대 200℃까지 온전하고, 화합물이 그의 화학적 및 결정 완전성을 상실하는 지점인 220℃에서 용융되는 것이 관찰되었다. 따라서, 220℃를 초과하는 피크는 관련이 없다.
고체는 약 5.9% 물을 함유하였기 때문에, 초기 흡열 피크는 물 소실에 기인한다.
화합물 A-2HCl에 대한 DSC 써모그램은 도 5(a)에 나타낸다.
화합물 A-2HCl에 대한 TGA 써모그램은 도 5(b)에 나타낸다.
패턴 C 화합물 A, 유리 염기에 대한 DSC 써모그램은 도 8(a)에 나타낸다.
패턴 C 화합물 A, 유리 염기에 대한 TGA 써모그램은 도 8(b)에 나타낸다.
실시예 24: 적외선(IR) 분광법
200 mg의 새롭게 건조된 브롬화칼륨은 칭량되었고, 모르타르 내로 이전되었고, 미세분말로 그라인딩되었다. 여기에 2.0 mg의 테스트 화합물이 첨가되었고, 고체는 철저히 혼합되었다. 소량의 분말은 얇은 반투명 펠렛으로 형성되었다. 시마즈 IR 프리스티지 21은 4000 cm-1로부터 400 cm-1까지 60 스캔을 이용하여 테스트 화합물의 IR 스펙트럼을 획득하기 위해 사용되었다. 공기는 참조물질로 사용되었다.
화합물 A-HCl의 결정형의 특성 규명
화합물 A-HCl에 대한 IR 스펙트럼은 도 3에 나타낸다. 특징적인 피크는 2223 cm-1, 1620 cm-1, 1595 cm-1, 1457 cm-1, 1238 cm-1, 1220 cm-1, 및 1117 cm-1에서 피크를 포함한다.
화합물 A-2HCl의 결정형의 특성 규명
화합물 A-2HCl에 대한 IR 스펙트럼은 도 6에 나타낸다. 특징적인 피크는 2227 cm-1, 1620 cm-1, 1594 cm-1, 1456 cm-1, 1439 cm-1, 1321 cm-1, 및 1122 cm-1에서 피크를 포함한다.
실시예 25: 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 방법
방법 A.
DAD 검출기가 장착된 히타치 HPLC는 용해도 및 순도 테스트를 위해 사용되었다. 사용된 HPLC 컬럼은 C18 5μ 100A, 4.6mm × 250 mm였다. 크로마토그래피 조건은 하기 표에 기재된 바와 같다:
Figure pct00084
방법 B.
DAD 검출기가 장착된 워터스 얼라이언스 HPLC(또는 등가물)는 순도 테스트를 위해 사용되었다. 사용된 HPLC 컬럼은 C18 5μ 110A, 4.6mm × 250 mm였다. 크로마토그래피 조건은 하기 표에 기재된 바와 같다:
Figure pct00085
실시예 26: 2-{4-[(4aS,8aS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-3-(3-플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4-메틸피리딘-3-아민(1-8))
Figure pct00086
단계 1-1. 벤질 (4aS,8aS)-6-[3-클로로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린-4-일]-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-1-카르복실레이트의 제조: 공중 질소 하에서 벤질(4aS,8aS)-6-(6-브로모-3-클로로퀴놀린-4-일)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-1-카르복실레이트(1.0 당량, 0.29 mmol, 150 mg)의 디옥산 용액(3.0 mL)에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(2.0 당량, 0.58 mmol, 147 mg), KOAc(3.0 당량, 0.87 mmol, 85 mg), 및 Pd(dppf)Cl2(0.06 당량, 0.02 mmol, 12 mg)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 90℃에서 1 h 동안 가열되었고, 이어서 주위 온도로 냉각되었다. 반응 용액은 진공 하에서 농축되어 170 mg의 미정제 생성물을 얻었다. 이 물질은 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용되었다.
단계 1-2. 벤질 (4aS,8aS)-6-[6-(3-아미노-4-메틸피리딘-2-일)-3-클로로퀴놀린-4-일]-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-1-카르복실레이트의 제조: 공중 질소 하에서 미정제 벤질(4aS,8aS)-6-[3-클로로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린-4-일]-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-1-카르복실레이트(1.0 당량, 0.29 mmol, 170 mg)의 디옥산 용액(4.0 mL)에 2-브로모-4-메틸피리딘-3-아민(1.0 당량, 0.29 mmol, 56 mg), Pd(Amphos)Cl2(0.10 당량, 0.029 mmol, 21 mg), K2CO3(3.0 당량, 0.90 mmol, 125 mg), 및 물(0.4 mL)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 90℃에서 2 h 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 주위 온도로 냉각되었고, 진공 하에서 농축되었다. 수득된 잔류물은 에틸 아세테이트/석유 에테르(3:1)를 이용하여 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제되어 70 mg의 황색 유상물질을 얻었다. MS(M+H)+ = 544.2.
단계 1-3. 벤질 (4aS,8aS)-6-[6-(3-아미노-4-메틸피리딘-2-일)-3-(3-플루오로페닐)퀴놀린-4-일]-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-1-카르복실레이트의 제조: 공중 질소 하에서 벤질 (4aS,8aS)-6-[6-(3-아미노-4-메틸피리딘-2-일)-3-클로로퀴놀린-4-일]-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-1-카르복실레이트(1.0 당량, 0.13 mmol, 70 mg)의 톨루엔 용액(3.0 mL)에 (3-플루오로페닐)보론산(2.0 당량, 0.26 mmol, 36 mg), Pd(Amphos)Cl2(0.10 당량, 0.013 mmol, 9 mg), K2CO3(3.0 당량, 0.38 mmol, 53 mg), 및 물(0.3 mL)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 110℃에서 1 h 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 주위 온도로 냉각되었고, 진공 하에서 농축되었다. 수득된 잔류물은 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)를 이용하여 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제되어 황색 유상물질로 50 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS(M+H)+ = 604.3.
단계 1-4. 2-{4-[(4aS,8aS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-3-(3-플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4-메틸피리딘-3-아민의 제조: 벤질 (4aS,8aS)-6-[6-(3-아미노-4-메틸피리딘-2-일)-3-(3-플루오로페닐)퀴놀린-4-일]-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-1-카르복실레이트(1.0 당량, 0.08 mmol, 50 mg)는 트리플루오로아세트산(2.0 mL)과 조합되었고, 생성된 혼합물은 80℃에서 2 h 동안 가열되었다. 반응 용액은 주위 온도로 냉각되었고, 진공 하에서 농축되었다. 수득된 잔류물은 하기 조건을 이용하는 프렙-HPLC에 의해 정제되었다(프렙-HPLC-007): 컬럼, 선파이어 프렙(SunFire Prep) C18 OBD 컬럼, 19*150 mm, 5 um, 10 nm; 이동상, 물(0.1% TFA) 및 ACN(2.0% ACN 6분 내에 최대 20.0%, 95%에서 1분 동안 유지, 1분 내에 2.0%로 감소, 2.0%에서 1분 동안 유지); 검출기, UV 220 nm. 이는 황색 고체로서 11.4 mg(27%)의 2-{4-[(4aS,8aS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-3-(3-플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4-메틸피리딘-3-아민의 포름산 염이라는 결과를 나타냈다. MS(M+H)+ = 470.2.
하기 화합물은 필요에 따라 상이한 단계에서 시약 및 기질의 적합한 치환 및 적합한 시약을 이용하는 널리 알려진 화학을 통한 추가적인 작용기 변형을 이용하여 실시예 25와 유사하게 제조되었다. 상이한 염, 예를 들어 HCl 또는 포름산은 종래의 방법을 통해 수득될 수 있다.
Figure pct00087
실시예 A-1: 비경구 약학 조성물
주사(피하, 정맥 내)에 의한 투여를 위해 적합한 비경구 약학 조성물을 제조하기 위해, 본 출원에 개시된 화합물의 수용성 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 1-100 mg은 멸균수 중에 용해되고, 이어서 10 mL의 0.9% 멸균 염수와 혼합된다. 적합한 완충용액은 필요에 따라 첨가되고, 뿐만 아니라 임의의 산 또는 염기는 pH를 조정하기 위해 첨가된다. 혼합물은 주사에 의한 투여를 위해 적합한 단위 투여 형태 내로 혼입된다.
실시예 A-2: 경구 용액
경구 전달을 위한 약학 조성물을 제조하기 위해, 본 출원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 충분량은 (임의의 가용화제(들), 임의의 완충용액(들) 및 맛 차폐 부형제와 함께) 물에 첨가되어 20 mg/mL 용액을 제공한다.
실시예 A-3: 경구 정제
정제는 20-50 중량%의 본 출원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 20-50 중량%의 미세결정성 셀룰로오스, 1-10 중량%의 저치환된 히드록시프로필 셀룰로오스, 및 1-10 중량%의 마그네슘 스테아레이트 또는 다른 적합한 부형제를 혼합함으로써 제조된다. 정제는 직접 압착에 의해 제조된다. 압착된 정체의 총 중량은 100 -500 mg으로 유지된다.
실시예 A-4: 경구 캡슐
경구 전달을 위한 약학 조성물을 제조하기 위해, 10-500 mg의 본 출원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 필요에 따라 전분 또는 다른 적합한 분말 블렌드와 혼합된다. 혼합물은 경구 투여 유닛, 예를 들어 경구 투여를 위해 적합한 경질 젤라틴 캡슐 내로 혼입된다.
다른 실시양태에서, 10-500 mg의 본 출원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 사이즈 4 캡슐 또는 사이즈 1 캡슐(히프로멜로오스 또는 경질 젤라틴) 내로 위치되고, 캡슐은 밀폐된다.
실시예 A-5: 국소 젤 조성물
약학적 국소 젤 조성물을 제조하기 위해, 본 출원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 히드로시프로필 셀룰로오스, 프로필렌 글리콜, 이소프로필 미리스테이트 및 정제된 알코올 USP와 혼합된다. 이어서, 생성된 젤 혼합물은 용기, 예를 들어 국소 투여를 위해 적합한 튜브 내로 혼입된다.
실시예 B-1: SSTR 어세이
SSTR2 작용물질에 대한 기능적 어세이
일반적인 개요: 모두 5개의 SSTR 하위유형은 작용물질에 의해 활성화되는 경우 세포 내 사이클릭 AMP(cAMP)의 감소를 유도하는 Gi 커플링된 G-단백질 커플링된 수용체(GPCR)이다. 따라서, 세포 내 cAMP 레벨의 측정은 본 발명의 화합물이 SSTR 하위유형의 작용물질인지 여부를 평가하기 위해 사용될 수 있다(John Kelly, Troy Stevens, W. Joseph Thompson, 및 Roland Seifert, Current Protocols in Pharmacology, 2005,2.2.1-2.2). 인간 SSTR2 세포 내 cAMP 어세이는 후술된다. 인간 SSTR1, 3, 4 및 5 어세이는 SSTR2의 동일한 프로토콜을 따른다.
cAMP 어세이 프로토콜:
어세이 4일 전에, 인간 SSTR2를 안정적으로 발현하는 5,000 마리의 차이니즈 햄스터 난소 세포(CHO-K1, ATCC #CCL-61)는 10% 공여체 소 혈청(Gemini Bio-Products #100-506), 100 U/mL 페니실린; 100 ug/mL 스트렙토마이신; 2 mM L-글루타민(Gemini Bio-Products #400-110) 및 0.2 mg/mL 하이그로마이신 B(GoldBio #31282-04-9)로 보충된 햄의 F12 성장 배지(ThermoFisher #10-080-CM) 내의 96웰 조직 배양 처리된 플레이트의 각각의 웰 내에 플레이팅된다. 상기 세포는 37℃, 5% CO2 및 95% 습도에서 배양된다. 어세이 당일, 배지는 통기되고, 세포는 50 μL의 1.6 μM NKH477(Sigma #N3290) 및 어세이 완충용액[lx 행크의 평형 염 용액(ThermoFisher #SH3058802), 0.5 mM HEPES pH 7.4, 0.1% 소 혈청 알부민, 0.2 mM 3-이소부틸-1-메틸잔틴(IBMX, VWR #200002-790)] 중의 본 발명의 화합물의 다양한 희석액으로 처리된다. 세포는 37℃에서 20분 동안 항온처리된다(본 발명의 화합물의 최종 농도는 전형적으로 0-10,000 nM이다). 세포는 50 μL의 용해 완충용액(HRTF cAMP kit, Cisbio)으로 처리된다. 용해물은 384웰 플레이트로 이전되고, cAMP 검출 및 시각화 항체가 첨가되고, 실온에서 1-24 시간 동안 항온처리된다. 시분해 형광 신호는 테칸 M1000Pro 멀티플레이트 리더를 이용하여 판독된다. 세포 내 cAMP 농도는 표준 곡선으로 회귀에 의해 계산되고, 본 발명의 화합물의 농도에 대해 플롯되고, 화합물의 EC50은 표준 방법을 이용하여 계산된다. 모든 데이터 작업은 GraphPad Prism v6으로 수행된다.
화합물의 예시적인 생물학적 활성은 인간 SST2R를 통한 cAMP 활성의 억제를 평가함으로써 하기 표에서 입증되는데, 여기서 A는 < 10 nM를 의미하고; B는 ≥ 10nM 및 <100 nM를 의미하고; C는 ≥100nM 및 <1000nM를 의미하고; D는 ≥1000nM를 의미한다.
Figure pct00088
본 출원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시를 위한 것이며, 통상의 기술자에게 시사되는 다양한 변형 또는 변경은 본 출원의 사상 및 범위 및 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함되는 것으로 한다.

Claims (66)

  1. 하기 구조식을 갖는 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-2-히드록시-벤조니트릴 모노하이드로클로라이드, 또는 이의 용매화물:
    Figure pct00089
    .
  2. 결정성 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-2-히드록시-벤조니트릴 모노하이드로클로라이드, 또는 이의 용매화물.
  3. 제2항에 있어서,
    - 4.5° 2-쎄타, 9.1° 2-쎄타, 10.2° 2-쎄타, 16.3° 2-쎄타, 18.4° 2-쎄타, 및 19.1° 2-쎄타에서 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
    - 도 1에 나타낸 바와 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
    - 약 207℃에서 개시 및 약 220℃에서 피크를 갖는 흡열(endotherm)이 있는 시차 주사 열량법(DSC) 써모그램;
    - 도 2(a)에 나타낸 바와 실질적으로 동일한 시차 주사 열량법(DSC) 써모그램;
    - 도 2(b)에 나타낸 바와 실질적으로 동일한 열중량 분석(TGA) 써모그램;
    - 2223 cm-1, 1620 cm-1, 1595 cm-1, 1457 cm-1, 1238 cm-1, 1220 cm-1, 및 1117 cm-1에서 피크를 갖는 적외선(IR) 스펙트럼;
    - 도 3에 나타낸 바와 실질적으로 동일한 적외선(IR) 스펙트럼;
    - 90% 초과의 상대 습도에 약 24 시간 동안 노출 시 또는 약 75% RH 및 40℃에서 1 주일에 걸쳐 노출 시 또는 이의 조합에서 최대 약 200℃로 가열한 경우에서의 변화되지 않는 XRPD; 또는
    - 이의 조합
    을 갖는 결정성 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-2-히드록시-벤조니트릴 모노하이드로클로라이드, 또는 이의 용매화물.
  4. 제2항에 있어서, 4.5° 2-쎄타, 9.1° 2-쎄타, 10.2° 2-쎄타, 16.3° 2-쎄타, 18.4° 2-쎄타, 및 19.1° 2-쎄타에서 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 결정성 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-2-히드록시-벤조니트릴 모노하이드로클로라이드, 또는 이의 용매화물.
  5. 제2항에 있어서, 도 1에 나타낸 바와 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 결정성 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-2-히드록시-벤조니트릴 모노하이드로클로라이드, 또는 이의 용매화물.
  6. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 약 207℃에서 개시 및 약 220℃에서 피크를 갖는 흡열이 있는 시차 주사 열량법(DSC) 써모그램을 갖는 결정성 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-2-히드록시-벤조니트릴 모노하이드로클로라이드, 또는 이의 용매화물.
  7. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 도 2(a)에 나타낸 바와 실질적으로 동일한 시차 주사 열량법(DSC) 써모그램을 갖는 결정성 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-2-히드록시-벤조니트릴 모노하이드로클로라이드, 또는 이의 용매화물.
  8. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 최대 약 200℃로 가열된 경우에 변하지 않는 XRPD를 갖는 결정성 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-2-히드록시-벤조니트릴 모노하이드로클로라이드, 또는 이의 용매화물.
  9. 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 90% 초과의 상대 습도에 24 시간 동안 노출 시 및 약 75% RH 및 40℃에 1 주일에 걸쳐 노출 시 변하지 않는 XRPD를 갖는 결정성 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-2-히드록시-벤조니트릴 모노하이드로클로라이드, 또는 이의 용매화물.
  10. 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 2223 cm-1, 1620 cm-1, 1595 cm-1, 1457 cm-1, 1238 cm-1, 1220 cm-1, 및 1117 cm-1에서 특징적인 피크를 갖는 적외선(IR) 스펙트럼을 갖는 결정성 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-2-히드록시-벤조니트릴 모노하이드로클로라이드, 또는 이의 용매화물.
  11. 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 도 3에 나타낸 IR 스펙트럼과 실질적으로 동일한 적외선(IR) 스펙트럼을 갖는 결정성 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-2-히드록시-벤조니트릴 모노하이드로클로라이드, 또는 이의 용매화물.
  12. 제2항 내지 제11항 중 어느 한 항의 결정성 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-2-히드록시-벤조니트릴 모노하이드로클로라이드, 또는 이의 용매화물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 약학 조성물은 경구 투여에 의해 포유동물에게 투여하기 위해 제제화되는 약학 조성물.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 약학 조성물은 고체 형태 약학 조성물의 형태인 약학 조성물.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물은 정제, 환제, 또는 캡슐의 형태인 약학 조성물.
  16. 결정성 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-2-히드록시-벤조니트릴 모노하이드로클로라이드, 또는 이의 용매화물의 제조 방법으로서, 상기 방법은
    (a) 5 부피의 이소프로판올:물(1:1) 혼합물 중에 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-2-히드록시-벤조니트릴 디하이드로클로라이드를 슬러리화하는 단계;
    (i) 단계 (a)의 슬러리를 약 45℃로 가열하는 단계;
    (ii) 단계 (a)(i)의 가열된 슬러리에 약 0.5 내지 약 1.2 당량의 수산화암모늄 용액, 중탄산나트륨 용액, 또는 수산화나트륨 용액을 첨가하여 약 4.0-6.0의 pH를 달성하는 단계;
    (iii) 단계 (a)(ii)의 혼합물에 약 2 시간에 걸쳐 물을 첨가하는 단계; 및
    (iv) 단계 (a)(iii)의 슬러리를 여과하여 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-2-히드록시-벤조니트릴 모노하이드로클로라이드, 또는 이의 용매화물을 제공하는 단계;
    또는
    (b) 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-2-히드록시-벤조니트릴에 적합한 용매를 첨가하는 단계;
    (i) 단계 (b)의 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-2-히드록시-벤조니트릴와 용매의 혼합물에 약 1 당량의 염산을 첨가하는 단계; 및
    (ii) 단계 (b)(i)에서 얻은 고체를 여과하여 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-2-히드록시-벤조니트릴 모노하이드로클로라이드, 또는 이의 용매화물을 제공하는 단계;
    또는
    (c) 약 20 부피 내지 약 50 부피의 물 중에서 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-2-히드록시-벤조니트릴 디하이드로클로라이드를 교반하는 단계; 및
    (i) 단계 (c)의 고체를 여과하여 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-2-히드록시-벤조니트릴 모노하이드로클로라이드, 또는 이의 용매화물을 제공하는 단계
    를 포함하는 결정성 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-2-히드록시-벤조니트릴 모노하이드로클로라이드, 또는 이의 용매화물의 제조 방법.
  17. 제16항에 있어서, 수산화암모늄 용액이 단계 (a)(ii)에서 사용되는 제조 방법.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 단계 (a)(ii)에서 사용된 수산화암모늄 용액의 양은 약 0.8 당량이고, 달성된 pH는 약 4.5-4.7인 제조 방법.
  19. 제16항에 있어서, 단계 (b)에서 적합한 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 아세톤, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 물, 또는 이의 조합인 제조 방법.
  20. 적합한 용매 중에서 염산을 이용하여 하기 화합물 A-VI를 처리하는 단계를 포함하는,
    Figure pct00090

    상기 화학식의 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-2-히드록시-벤조니트릴 디하이드로클로라이드의 합성 방법:
    Figure pct00091
    .
  21. (1) 적합한 용매 중에서 염산을 이용하여 하기 화합물 A-VI를 처리하여 하기 화학식의 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-2-히드록시-벤조니트릴 디하이드로클로라이드를 제공하는 단계:
    Figure pct00092
    ; 및
    (2) 수성 암모니아를 이용하여 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-2-히드록시-벤조니트릴 디하이드로클로라이드를 처리하여 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-2-히드록시-벤조니트릴 모노하이드로클로라이드를 제공하는 단계
    를 포함하는, 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-2-히드록시-벤조니트릴 디하이드로클로라이드의 합성 방법:
    Figure pct00093
    .
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 적합한 용매는 이소프로필 알코올, 에틸 아세테이트, 또는 이소프로필 아세테이트인 합성 방법.
  23. 제20항 또는 제21항에 있어서, 적합한 용매는 이소프로필 알코올인 합성 방법.
  24. 하기 화합물 A-IV의 제조 방법으로서,
    Figure pct00094

    (1) 커플링 촉매, 적합한 염기의 존재 하에서 그리고 적합한 용매 중에서 하기 하기 화합물 A-IV와 하기 화합물 1을 반응시켜 하기 화합물 A-V를 제공하는 단계로서,
    Figure pct00095

    Figure pct00096

    Figure pct00097

    상기 식에서, B는 보론산, 보로네이트 에스테르, 또는 트리플루오로보로네이트인 단계; 및
    (2) 커플링 촉매, 적합한 염기의 존재 하에서 그리고 적합한 용매 중에서 상기 화합물 A-V와 하기 화학식의 3,5-디플루오로페닐보론산을 반응시켜 화합물 A-VI를 제공하는 단계:
    Figure pct00098

    를 포함하는, 화합물 A-VI의 제조 방법.
  25. 제24항에 있어서, B는 보론산 또는 트리플루오로보로네이트인 제조 방법.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서,
    단계 (1)의 커플링 촉매는 팔라듐 촉매이고;
    단계 (1)의 적합한 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘, 트리부틸아민, 중탄산나트륨, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, NaOAc, KOAc, Ba(OH)2, Na3PO4 또는 K3PO4이고; 그리고
    단계 (1)의 적합한 용매는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 에탄올, 테트라히드로푸란, 이소프로필 알코올, 1,4-디옥산, 물, 또는 이의 조합인 제조 방법.
  27. 제26항에 있어서, 단계 (1)은 약 80-85℃의 온도에서 수행되는 제조 방법.
  28. 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (1)의 커플링 촉매는 팔라듐 촉매이고;
    단계 (1)의 적합한 염기는 K2CO3이며; 그리고
    단계 (1)의 적합한 용매는 1,4-디옥산과 물의 혼합물인 제조 방법.
  29. 제24항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (2)의 커플링 촉매는 팔라듐 촉매이고;
    단계 (2)의 적합한 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘, 트리부틸아민, 중탄산나트륨, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, NaOAc, KOAc, Ba(OH)2, Na3PO4 또는 K3PO4이며; 그리고
    단계 (2)의 적합한 용매는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 에탄올, 테트라히드로푸란, 이소프로필 알코올, 1,4-디옥산, 물, 또는 이의 조합인 제조 방법.
  30. 제24항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (2)는 약 90℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행되는 제조 방법.
  31. 제24항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (2)의 커플링 촉매는 팔라듐 촉매이고;
    단계 (2)의 적합한 염기는 K2CO3이며; 그리고
    단계 (1)의 적합한 용매는 1,4-디옥산과 물의 혼합물인 제조 방법.
  32. 제24항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A-V는 단계 (2) 이전에 단리되는 제조 방법.
  33. 제24항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A-V는 단계 (2) 이전에 단리되지 않는 제조 방법.
  34. 제24항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 적합한 용매로부터 화합물 A-VI를 재결정화하는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법.
  35. 제34항에 있어서, 적합한 용매는 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 디클로로메탄/석유 에테르, 디메틸포름아미드/물, 디클로로메탄/메틸 tert-부틸 에테르, 메탄올/메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 또는 톨루엔인 제조 방법.
  36. 제34항에 있어서, 적합한 용매는 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트인 제조 방법.
  37. 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 금속 스캐빈저를 이용하여 재결정화된 화합물 A-VI를 처리하는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법.
  38. 제37항에 있어서, 금속 스캐빈저는 SiO2, 차콜, L-시스테인의 수용액, 실리사이클(Silicycle) 금속 스캐빈저, Si-티올, 실리아본드(SiliaBond) DMT 또는 실리아본드 시스테인을 포함하는 제조 방법.
  39. 하기 화합물 A-IV의 제조 방법으로서,
    Figure pct00099

    (1) 적합한 용매 중에서 적합한 염소화제를 이용하여 하기 화합물 A-I를 염소화하여 하기 화합물 A-II를 제공하는 단계;
    Figure pct00100

    Figure pct00101

    (2) 적합한 용매 중에서 적합한 브롬화제를 이용하여 화합물 A-II를 브롬화하여 하기 하기 화합물 A-III를 제공하는 단계; 및
    Figure pct00102

    (3) 적합한 염기의 존재 하에서 그리고 적합한 용매 중에서 4-(N-Boc 아미노)피페리딘과 화합물 A-III를 커플링시켜 화합물 A-IV를 제공하는 단계;
    또는
    (i) 적합한 염기의 존재 하에서 그리고 적합한 용매 중에서 4-(N-Boc 아미노)피페리딘과 6-브로모-4-클로로-퀴놀린을 커플링시켜 하기 화합물 4를 제공하는 단계; 및
    Figure pct00103

    (ii) 적합 용매 중에서 적합한 염소화제를 이용하여 화합물 4를 염소화하여 화합물 A-VI를 제공하는 단계
    를 포함하는, 화합물 A-IV의 제조 방법.
  40. 제39항에 있어서,
    단계 (1)의 염소화제는 N-클로로석신이미드, 트리클로로이소시아누산, 설퍼릴 클로라이드, 염소, 차아염소산나트륨, 차아염소산칼슘, 차아염소산, 또는 2,3,4,5,6,6-헥사클로로-2,4-시클로헥사디엔-1-온이고; 그리고
    단계 (1)의 적합한 용매는 아세트산, 물, 에탄올, 메탄올, 톨루엔, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 또는 N,N-디메틸포름아미드인 제조 방법.
  41. 제39항 또는 제40항에 있어서,
    단계 (1)의 염소화제는 N-클로로석신이미드이고; 그리고
    단계 (1)의 적합한 용매는 아세트산인 제조 방법.
  42. 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (2)의 브롬화제는 삼브롬화인, 옥시브롬화인, 브롬화수소산, 브롬, 또는 디브로모트리페닐포스포란이고; 그리고
    단계 (2)의 적합한 용매는 아세토니트릴, 물, 에탄올, 이소프로판올, 디클로로메탄, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 아세트산, 또는 아세톤인 제조 방법.
  43. 제39항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (2)의 브롬화제는 삼브롬화인이고; 그리고
    단계 (2)의 적합한 용매는 N,N-디메틸포름아미드인 제조 방법.
  44. 제39항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (3)의 적합한 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로운데크-7-엔, 1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘, 트리부틸아민, 중탄산나트륨, Na2CO3, K2CO3, 또는 Cs2CO3이고; 그리고
    단계 (3)의 적합한 용매는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디옥산, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 아세토니트릴, 에탄올, 또는 이소프로판올인 제조 방법.
  45. 제39항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (3)의 적합한 염기는 디이소프로필에틸아민이고; 그리고
    단계 (3)의 적합한 용매는 디메틸설폭사이드인 제조 방법.
  46. 제39항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (i)의 적합한 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 1,8-디아자비시클로운데크-7-엔, 1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘, 트리부틸아민, 중탄산나트륨, Na2CO3, K2CO3, 또는 Cs2CO3이고; 그리고
    단계 (i)의 적합한 용매는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디옥산, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 아세토니트릴, 에탄올, 또는 이소프로판올인 제조 방법.
  47. 제39항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (i)의 적합한 염기는 K2CO3이고; 그리고
    단계 (i)의 적합한 용매는 N,N-디메틸포름아미드인 제조 방법.
  48. 제39항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (ii)의 염소화제는 N-클로로석신이미드, 트리클로로이소시아누산, 설퍼릴 클로라이드, 염소, 차아염소산나트륨, 차아염소산칼슘, 차아염소산, 또는 2,3,4,5,6,6-헥사클로로-2,4-시클로헥사디엔-1-온이고; 그리고
    단계 (ii)의 적합한 용매는 아세트산, 물, 에탄올, 메탄올, 톨루엔, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 또는 N,N-디메틸포름아미드인 제조 방법.
  49. 제39항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (ii)의 염소화제는 N-클로로석신이미드이고; 그리고
    단계 (ii)의 적합한 용매는 톨루엔인 제조 방법.
  50. 하기 화합물 1의 제조 방법으로서,
    Figure pct00104

    상기 식에서, B가 보론산 또는 보로네이트 에스테르이며,
    (1) 적합한 보호기(PG')를 이용하여 하기 화합물 2의 히드록실기를 보호하여 하기 화합물 2a를 제공하는 단계;
    Figure pct00105

    Figure pct00106

    (2) 적합한 반응 조건 하에서 화합물 2a와 보릴화제를 반응시키는 단계; 및
    (3) 보호기(PG')를 제거하여 화합물 1을 제공하는 단계
    를 포함하는, 화합물 1의 제조 방법.
  51. 제50항에 있어서, B가 보론산인 제조 방법.
  52. 제50항에 있어서,
    (4) B를 트리플루오로보레이트로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법.
  53. 제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 보릴화제는 트리이소프로필 보레이트, 트리메틸 보레이트, 테트라히드록시디보론, 피나콜보란, 카테콜보란, 비스(네오펜틸 글리콜라토)디보론, 비스(피나콜라토)디보론, 비스(헥실렌 글리콜라토)디보론, 비스(카테콜라토)디보론, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란, 4,6,6-트리메틸-1,3,2-디옥보리난, 디이소프로필아민 보란, 비스(네오펜틸 글리콜라토)디보론, 비스(카테콜라토)디보론, 또는 비스(피나콜라토)디보론인 제조 방법.
  54. 제50항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (2)의 적합한 반응 조건은 금속 할로겐 교환 시약의 사용을 포함하는 제조 방법.
  55. 제50항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (2)의 적합한 반응 조건은 그리나드 시약 및 알킬 리튬 시약으로부터 선택된 금속 할로겐 교환 시약의 사요을 포함하는 제조 방법.
  56. 제50항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (2)의 적합한 반응 조건은 테트라히드로푸란 중의 이소프로필 마그네슘 클로라이드의 사용을 포함하는 제조 방법.
  57. 제50항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 보릴화제는 트리이소프로필 보레이트이고, 단계 (2)의 적합한 반응 조건은 테트라히드로푸란 중의 이소프로필 마그네슘 클로라이드의 사용을 포함하는 제조 방법.
  58. 제50항에 있어서, 단계 (2)의 적합한 반응 조건은 전이 금속 매개된 반응 조건의 사용을 포함하는 제조 방법.
  59. 제50항에 있어서, 단계 (2)의 적합한 반응 조건은 팔라듐 금속 매개된 반응 조건의 사용을 포함하는 제조 방법.
  60. 제50항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 적합한 보호기(PG')는 메톡시메틸, 에톡시에틸, 메톡시프로필, 벤질옥시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 벤질, 파라-메톡시벤질, 2-나프틸메틸, 메틸, 알릴, 테트라히드로피라닐, 아세틸, 벤조일, 2,2,2-트리클로로에틸 카르보닐, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필 실릴, tert-부틸디메틸실릴, 또는 tert-부틸디페닐실릴인 제조 방법.
  61. 제55항에 있어서, 단계 (3)에서 보호기의 제거는 염산, 브롬화수소산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 파라-톨루엔설폰산, ZnBr2, Pd/C 상 수소, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ), 삼브롬화붕소, 삼염화붕소, 트리메틸실릴 요오다이드, Pd(PPh3)4, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(TBAF), 또는 HF-피리딘을 이용하는 처리에 의해 수행되는 제조 방법.
  62. 제50항에 있어서,
    적합한 보호기(PG')는 메톡시메틸이고; 그리고
    단계 (3)에서 보호기의 제거는 염산을 이용하는 처리에 의해 수행되는 제조 방법.
  63. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 거울상 이성질체:
    Figure pct00107

    상기 식에서,
    Ra는 F, Cl, 또는 -CH3이고;
    Rb는 수소, F, Cl, -CH3, -CN, -OH, 또는 -OCH3이고;
    RB는 비치환 또는 치환된 페닐 또는 비치환 또는 치환된 피리디닐이며, 여기서 RB가 치환되는 경우, RB는 Rc 및 Rd로 치환되고;
    Rc는 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CN, -OH, -OCH3, -C(=NOCH3)H, 또는 -C(=NOH)H이고;
    Rd는 OH, 또는 -NH2이며; 그리고
    각각의 Rf는 수소 또는 F이다.
  64. 제63항에 있어서, 상기 화합물이,
    2-{4-[(4aS,8aS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-6-[(1E)-(히드록시이미노)메틸]페놀;
    2-{4-[(4aS,8aS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일}-4-[(1E)-(메톡시이미노)메틸]피리딘-3-아민;
    2-{4-[(4aS,8aS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4-[(1E)-(메톡시이미노)메틸]피리딘-3-아민;
    2-{4-[(4aS,8aS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일}-3-아미노피리딘-4-카르보니트릴;
    2-{4-[(4aS,8aS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-3-아미노피리딘-4-카르보니트릴;
    2-{4-[(4aS,8aS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4-[(1E)-(히드록시이미노)메틸]피리딘-3-아민;
    2-{4-[(4aS,8aS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-3-(3-플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-3-아미노피리딘-4-카르보니트릴;
    2-{4-[(4aS,8aS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-3-(3-플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4-메틸피리딘-3-아민
    인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 거울상 이성질체.
  65. 하기 화합물 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-플루오로-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00108
    .
  66. 하기 화합물 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-7-플루오로-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00109
    .
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