CN111868049A

CN111868049A - 制备促生长素抑制素调节剂的方法

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Publication number: CN111868049A
Application number: CN201980019970.7A
Authority: CN
Inventors: 贾亚钱德拉·P·雷迪; 穆罕默德·米尔梅拉比; 马杜卡·科塔; 乌塔姆·达什; 赵坚; 朱云飞
Original assignee: Crinetics Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Crinetics Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2018-01-17
Filing date: 2019-01-16
Publication date: 2020-10-30
Anticipated expiration: 2039-01-16
Also published as: US10464918B2; JP7113900B2; BR112020014462A2; JP2022166016A; KR20200101470A; EP3740475A1; KR102462586B1; AU2019209469B2; MA51625B1; MA51625A; AU2019209469A1; MD3740475T2; ZA202004497B; DK3740475T3; US20190218202A1; ES2923529T3; TW201934551A; LT3740475T; CA3088658A1; HUE059184T2

Abstract

本文描述了作为促生长素抑制素调节剂的化合物，制备此类化合物的方法，包含此类化合物的药物组合物和药物，以及使用此类化合物治疗将会受益于促生长素抑制素活性调节的病况、疾病或病症的方法。

Description

制备促生长素抑制素调节剂的方法

相关申请

本申请要求2018年1月17日提交的第62/618,538号美国临时专利申请的权益，该美国临时申请通过引用整体并入本文。

技术领域

本文描述了作为促生长素抑制素(somatostatin)调节剂的化合物，制备此类化合物的方法，包含此类化合物的药物组合物和药物，以及使用此类化合物治疗将会受益于调节促生长素抑制素活性的病况、疾病或病症的方法。

背景技术

促生长素抑制素是一种肽激素，其通过与G蛋白偶联的促生长素抑制素受体相互作用以及抑制许多次级激素的释放来调节内分泌系统并影响神经传递和细胞增殖。已经鉴定了六种亚型促生长素抑制素受体蛋白质(SSTR1、SSTR2a、SSTR2b、SSTR3、SSTR4、SSTR5)，它们由五种不同的促生长素抑制素受体基因编码。调节特定亚型促生长素抑制素受体或其组合对于治疗将会受益于调节促生长素抑制素活性的病况、疾病或病症是有吸引力的。

发明内容

在一个方面，本文描述了化合物3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐，或其溶剂化物，其具有以下结构：

在另一方面，本文描述了结晶的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐，或其溶剂化物。在一些实施方案中，所述结晶的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物具有：在4.5°2-θ、9.1°2-θ、10.2°2-θ、16.3°2-θ、18.4°2-θ和19.1°2-θ处具有峰的X射线粉末衍射(XRPD)图；与图1所示的基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；在约207℃处开始吸热并在约220℃处具有吸热峰的差示扫描量热法(DSC)热谱图；与图2(a)所示的基本相同的差示扫描量热法(DSC)热谱图；与图2(b)所示的基本相同的热重分析(TGA)热谱图；在2223cm^-1、1620cm^-1、1595cm^-1、1457cm^-1、1238cm^-1、1220cm^-1和1117cm^-1处具有峰的红外(IR)光谱；与图3所示的基本相同的红外(IR)光谱；当加热至约200℃时，当暴露于超过90％相对湿度约24小时，或当暴露于约75％RH和40℃超过1周时，或其组合，其XRPD保持不变；或其组合。

在一些实施方案中，所述结晶的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物的X射线粉末衍射(XRPD)图在4.5°2-θ、9.1°2-θ、10.2°2-θ、16.3°2-θ、18.4°2-θ和19.1°2-θ处具有峰。在一些实施方案中，所述结晶的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物的XRPD图进一步包含在20.7°2-θ、23.3°2-θ、23.4°2-θ、23.6°2-θ、27.1°2-θ和28.0°2-θ处的峰。在一些实施方案中，所述结晶的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物具有与图1所示的基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图。在一些实施方案中，所述结晶的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物具有在约207℃处开始吸热并在约220℃处具有吸热峰的差示扫描量热法(DSC)热谱图。在一些实施方案中，所述结晶的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物具有与图2(a)所示的基本相同的差示扫描量热法(DSC)热谱图。在一些实施方案中，所述结晶的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物当加热至约200℃时，其XRPD保持不变。在一些实施方案中，所述结晶的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物当暴露于超过90％相对湿度24小时以及当暴露于约75％RH和40℃超过1周时，其XRPD保持不变。在一些实施方案中，所述结晶的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物的红外(IR)光谱在2223cm^-1、1620cm^-1、1595cm^-1、1457cm^-1、1238cm^-1、1220cm^-1和1117cm^-1处具有特征峰。在一些实施方案中，所述结晶的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物具有与图3所示的IR光谱基本相同的红外(IR)光谱。

在另一方面，本文描述了一种药物组合物，其包含结晶的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐，或其溶剂化物，和至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，该药物组合物被配制用于通过口服给药而施用于哺乳动物。在一些实施方案中，该药物组合物为固体形式药物组合物的形式。在一些实施方案中，该药物组合物为片剂、丸剂或胶囊的形式。

在另一方面，本文描述了一种制备结晶的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物的方法，其包括以下步骤：

(a)在5倍体积的异丙醇:水(1:1)混合物中浆化3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈二盐酸盐；

(i)将(a)的浆液加热至约45℃；

(ii)向步骤(a)(i)的加热的浆液中加入约0.5至约1.2当量的氢氧化铵溶液、碳酸氢钠溶液或氢氧化钠溶液，以达到约4.0-6.0的pH；

(iii)在约2小时内向步骤(a)(ii)的混合物中加水；以及

(iv)过滤步骤(a)(iii)的浆液，得到3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐，或其溶剂化物；

或者

(b)向3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈中添加合适的溶剂；

(i)向(b)的溶剂和3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈的混合物中添加约1当量的盐酸；以及

(iv)过滤由步骤(b)(ii)得到的固体，得到3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐，或其溶剂化物；

或者

(c)在约20倍体积至约50倍体积的水中搅拌3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈二盐酸盐；以及

(i)过滤步骤(c)的固体，得到3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐，或其溶剂化物。

在一些实施方案中，在(a)(ii)中使用氢氧化铵溶液。在一些实施方案中，在(a)(ii)中使用的氢氧化铵溶液的量约为0.8当量，并且达到的pH约为4.5-4.7。

在一些实施方案中，(b)中的合适的溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、四氢呋喃、四氢吡喃、水或其组合。

在另一方面，本文描述了一种合成3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈二盐酸盐的方法：

其包括在合适的溶剂中用盐酸处理化合物A-VI的步骤：

在另一方面，本文描述了一种合成3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐的方法：

其包括以下步骤：

(1)在合适的溶剂中用盐酸处理化合物A-VI：

得到3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈二盐酸盐；以及

(2)用氨水处理3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈二盐酸盐，得到3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐。

在一些实施方案中，所述合适的溶剂是异丙醇、乙酸乙酯或乙酸异丙酯。在一些实施方案中，所述合适的溶剂是异丙醇。

在另一方面，本文描述了一种制备化合物A-VI的方法：

其包括以下步骤：

(1)在偶合催化剂、合适的碱的存在下并且在合适的溶剂中，使化合物A-IV：

与化合物1反应：

其中，

B为硼酸、硼酸酯或三氟硼酸酯；

得到化合物A-V：

以及

(2)在偶合催化剂、合适的碱的存在下并且在合适的溶剂中，使化合物A-V与3,5-二氟苯基硼酸反应：

得到化合物A-VI。

在一些实施方案中，B为硼酸或三氟硼酸酯。

在一些实施方案中，B为硼酸。在一些实施方案中，B为三氟硼酸酯。

在一些实施方案中，步骤(1)的偶合催化剂是钯催化剂；步骤(1)的合适的碱是三乙胺、二异丙基乙胺、1,2,2,6,6-五甲基哌啶、三丁胺、碳酸氢钠、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃、NaOAc、KOAc、Ba(OH)₂、Na₃PO₄或K₃PO₄；并且步骤(1)的合适的溶剂是乙腈、二甲基甲酰胺、乙醇、四氢呋喃、异丙醇、1,4-二氧杂环己烷、水或其组合。在一些实施方案中，步骤(1)在约80℃的温度下进行。在一些实施方案中，步骤(1)在约80-85℃的温度下进行。

在一些实施方案中，步骤(1)的偶合催化剂是钯催化剂；步骤(1)的合适的碱是K₂CO₃；并且步骤(1)的合适的溶剂是1,4-二氧杂环己烷和水的混合物。

在一些实施方案中，步骤(2)的偶合催化剂是钯催化剂；步骤(2)的合适的碱是三乙胺、二异丙基乙胺、1,2,2,6,6-五甲基哌啶、三丁胺、碳酸氢钠、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃、NaOAc、KOAc、Ba(OH)₂、Na₃PO₄或K₃PO₄；并且步骤(2)的合适的溶剂是乙腈、二甲基甲酰胺、乙醇、四氢呋喃、异丙醇、1,4-二氧杂环己烷、水或其组合。在一些实施方案中，步骤(2)在约90℃至约100℃的温度下进行。在一些实施方案中，步骤(2)的偶合催化剂是钯催化剂；步骤(2)的合适的碱是K₂CO₃；并且步骤(2)的合适的溶剂是1,4-二氧杂环己烷和水的混合物。

在一些实施方案中，化合物A-V在步骤(2)之前分离。

在一些实施方案中，化合物A-V在步骤(2)之前不分离。

在一些实施方案中，所述方法进一步包括从合适的溶剂中重结晶化合物A-VI。在一些实施方案中，所述合适的溶剂是乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷/石油醚、乙腈、四氢呋喃/水、四氢呋喃/石油醚、二甲基甲酰胺/水、二氯甲烷/甲基叔丁基醚、甲醇/甲基叔丁基醚、甲基叔丁基醚或甲苯。在一些实施方案中，所述合适的溶剂是乙酸乙酯或乙酸异丙酯。

在一些实施方案中，所述方法进一步包括用金属清除剂处理重结晶的化合物A-VI。在一些实施方案中，所述金属清除剂包括SiO₂、炭、L-半胱氨酸的水溶液、Silicycle金属清除剂、Si-硫醇、SiliaBond DMT或SiliaBond半胱氨酸。

在另一方面，本文描述了一种制备化合物A-IV的方法：

其包括以下步骤：

(1)在合适的溶剂中用合适的氯化剂氯化化合物A-I：

得到化合物A-II：

(2)在合适的溶剂中用合适的溴化剂溴化化合物A-II，得到化合物

A-III：

以及

(3)在合适的碱的存在下并在合适的溶剂中将4-(N-Boc氨基)哌啶与化合物A-III偶合，得到化合物A-IV；

或者

(i)在合适的碱的存在下并在合适的溶剂中将4-(N-Boc氨基)哌啶与6-溴-4-氯-喹啉偶合，得到化合物4：

以及

(ii)在合适的溶剂中用合适的氯化剂氯化化合物4，得到化合物A-IV。

在一些实施方案中，步骤(1)的氯化剂是N-氯代琥珀酰亚胺、三氯异氰尿酸、硫酰氯、氯、次氯酸钠、次氯酸钙、次氯酸或2,3,4,5,6,6-六氯-2,4-环己二烯-1-酮；并且步骤(1)的合适的溶剂是乙酸、水、乙醇、甲醇、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧杂环己烷或N,N-二甲基甲酰胺。

在一些实施方案中，步骤(1)的氯化剂是N-氯代琥珀酰亚胺；并且步骤(1)的合适的溶剂是乙酸。

在一些实施方案中，步骤(2)的溴化剂是三溴化磷、氧溴化磷、氢溴酸、溴或二溴三苯基磷烷；并且步骤(2)的合适的溶剂是乙腈、水、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸或丙酮。

在一些实施方案中，步骤(2)的溴化剂是三溴化磷；并且步骤(2)的合适的溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。

在一些实施方案中，步骤(3)的合适的碱是三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯、1,2,2,6,6-五甲基哌啶、三丁胺、碳酸氢钠、Na₂CO₃、K₂CO₃或Cs₂CO₃；并且步骤(3)的合适的溶剂是N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氧杂环己烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈、乙醇或异丙醇。

在一些实施方案中，步骤(3)的碱是二异丙基乙胺；并且步骤(3)的合适的溶剂是二甲基亚砜。

在一些实施方案中，步骤(i)的合适的碱是三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯、1,2,2,6,6-五甲基哌啶、三丁胺、碳酸氢钠、Na₂CO₃、K₂CO₃或Cs₂CO₃；并且步骤(i)的合适的溶剂是N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氧杂环己烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈、乙醇或异丙醇。

在一些实施方案中，步骤(i)的碱是K₂CO₃；并且步骤(i)的合适的溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。

在一些实施方案中，步骤(ii)的氯化剂是N-氯代琥珀酰亚胺、三氯异氰尿酸、硫酰氯、氯、次氯酸钠、次氯酸钙、次氯酸或2,3,4,5,6,6-六氯-2,4-环己二烯-1-酮；并且步骤(ii)的合适的溶剂是乙酸、水、乙醇、甲醇、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧杂环己烷或N,N-二甲基甲酰胺。

在一些实施方案中，步骤(ii)的氯化剂是N-氯代琥珀酰亚胺；并且步骤(ii)的合适的溶剂是甲苯。

在另一方面，本文描述了一种制备化合物1的方法：

其中，

B为硼酸或硼酸酯；

其包括以下步骤：

(1)用合适的保护基(PG′)保护化合物2的羟基：

得到化合物2a：

(2)在合适的反应条件下使化合物2a与硼化剂反应；以及

(3)除去保护基(PG′)，得到化合物1。

在一些实施方案中，B为硼酸。

在一些实施方案中，所述方法进一步包括将B转化为三氟硼酸酯。

在一些实施方案中，所述硼化剂是硼酸三异丙酯、硼酸三甲酯、四羟基二硼、频哪醇硼烷、儿茶酚硼烷、双(新戊二醇)二硼、双(频哪醇)二硼、双(己二醇)二硼、双(邻苯二酚)二硼、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷、4,6,6-三甲基-1,3,2-二氧硼杂环己烷、二异丙胺硼烷、双(新戊二醇)二硼、双(邻苯二酚)二硼或双(频哪醇)二硼。

在一些实施方案中，(2)的合适的反应条件包括使用金属卤素交换试剂。在一些实施方案中，(2)的合适的反应条件包括使用选自格氏试剂(Grignard reagents)和烷基锂试剂的金属卤素交换试剂。在一些实施方案中，(2)的合适的反应条件包括使用在四氢呋喃中的异丙基氯化镁。

在一些实施方案中，所述硼化剂是硼酸三异丙酯，并且(2)的合适的反应条件包括使用在四氢呋喃中的异丙基氯化镁。

在一些实施方案中，(2)的合适的反应条件包括使用过渡金属介导的反应条件。

在一些实施方案中，(2)的合适的反应条件包括使用钯金属介导的反应条件。

在一些实施方案中，所述合适的保护基(PG′)为甲氧基甲基、乙氧基乙基、甲氧基丙基、苄氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、苄基、对甲氧基苄基、2-萘基甲基、甲基、烯丙基、四氢吡喃基、乙酰基、苯甲酰基、2,2,2-三氯乙基羰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基。

在一些实施方案中，所述合适的保护基(PG′)为甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、苄基、对甲氧基苄基、甲基、烯丙基、四氢吡喃-2-基、[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基。

在一些实施方案中，所述合适的保护基(PG′)为甲氧基甲基、乙氧基乙基、甲氧基丙基、苄氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、苄基、对甲氧基苄基、2-萘基甲基、甲基、烯丙基或四氢吡喃基。在一些实施方案中，所述合适的保护基(PG′)为甲氧基甲基、乙氧基乙基或2-甲氧基乙氧基甲基。在一些实施方案中，所述合适的保护基(PG′)为甲氧基甲基。

在一些实施方案中，所述合适的保护基(PG′)为乙酰基、苯甲酰基或2,2,2-三氯乙基羰基。在一些实施方案中，所述合适的保护基(PG′)为乙酰基。

在一些实施方案中，步骤(3)中保护基的去除是通过用盐酸、氢溴酸、乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、ZnBr₂、Pd/C上的氢、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)、三溴化硼、三氯化硼、三甲基甲硅烷基碘、Pd(PPh₃)₄、四正丁基氟化铵(TBAF)或HF-吡啶处理而完成的。

在一些实施方案中，所述合适的保护基(PG′)为甲氧基甲基；并且步骤(3)中保护基的去除是通过用盐酸处理而完成的。

提供了这样的制品，其包括包装材料，在该包装材料内的如本文所述的促生长素抑制素调节剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及标签，该标签指示该促生长素抑制素调节剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于调节一种或多种亚型促生长素抑制素受体蛋白质，或用于治疗、预防或改善将会受益于调节一种或多种亚型促生长素抑制素受体蛋白质的疾病或病况的一种或多种症状。

通过以下详细描述，本文所述的化合物、方法和组合物的其他目的、特征和优点将变得显而易见。然而，应当理解，详细描述和具体实施例尽管说明了具体实施方案，但仅以说明性方式给出，因为在本公开的精神和范围内的各种变化和修改将通过该详细描述而对本领域技术人员变得明显。

附图说明

图1.化合物A单HCl盐的X射线粉末衍射(XRPD)图。

图2(a).差示扫描量热法(DSC)热谱图。

图2(b).化合物A单HCl盐的热重分析/差示扫描量热法(TGA/DSC)热谱图。

图3.化合物A单HCl盐的红外(IR)光谱。

图4.化合物A二HCl盐的X射线粉末衍射(XRPD)图。

图5(a).化合物A二HCl盐的差示扫描量热法(DSC)热谱图。

图5(b).化合物A二HCl盐的热重分析(TGA)热谱图。

图6.化合物A二HCl盐的红外(IR)光谱。

图7(a).化合物A游离碱的X射线粉末衍射(XRPD)图A。

图7(b).化合物A游离碱的X射线粉末衍射(XRPD)图B。

图7(c).化合物A游离碱的X射线粉末衍射(XRPD)图C。

图8(a).化合物A游离碱的谱图(图案)C的差示扫描量热法(DSC)热谱图。

图8(b).化合物A游离碱的谱图C的热重分析(TGA)热谱图。

图9.在2％至95％之间的相对湿度(RH)下动态气相吸附(DVS)测试之前(下方的图谱)和之后(上方的图谱)，化合物A单HCl盐的X射线粉末衍射(XRPD)图。

图10.在2％至95％之间的相对湿度(RH)下动态气相吸附(DVS)测试之前(下方的图谱)和之后(上方的图谱)，化合物A二HCl盐的X射线粉末衍射(XRPD)图。

具体实施方式

促生长素抑制素(SST)，也称为促生长素释放抑制因子(SRIF)，最初作为14个氨基酸的肽从绵羊下丘脑中分离出来(Brazeau等人,Science179,77-79,1973)。随后分离出N-末端延伸的28个氨基酸的肽，它与14个氨基酸的促生长素抑制素具有相似的生物活性(Pradayrol等人,FEBS Letters,109,55-58,1980；Esch等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U S A,77,6827–6831,1980)。SST是由几种细胞类型响应于其他神经肽、神经递质、激素、细胞因子和生长因子而产生的调节肽。SST通过内分泌和旁分泌途径起作用以影响其靶细胞。这些效应中的许多与其他激素的分泌抑制有关，最显著的是生长激素(GH)。它们由中枢神经系统(CNS)和肠中的多种细胞类型产生，并具有多种功能，包括调节生长激素(GH)、胰岛素、胰高血糖素以及许多其他抗增殖激素的分泌。

促生长素抑制素的这些多效性作用由六种促生长素抑制素受体蛋白质(SSTR1、SSTR2a、SSTR2b、SSTR3、SSTR4、SSTR5)介导。这六种促生长素抑制素受体蛋白质由五种不同的促生长素抑制素受体基因编码(Reisine和Bell,Endocr Rev.16,427-442,1995；Patel和Srikant,Trends Endocrinol Metab 8,398-405,1997)。所有这些受体都是GPCR超家族的A类亚组的成员。SST2A受体是人类肿瘤中最广泛表达的亚型，并且是借此抑制GH分泌的主要受体。除非另有说明，否则术语SSTR2表示SSTR2a。

可以选择性地调节任何一种促生长素抑制素受体亚型或其组合。在一些实施方案中，相对于其他促生长素抑制素受体亚型选择性地调节任何一种促生长素抑制素受体亚型，或其组合，可用于多种临床应用。在一些实施方案中，相对于其他促生长素抑制素受体亚型选择性地调节任何一种促生长素抑制素受体亚型减少了在多种临床应用中不希望的副作用。

例如，SSTR2活性的调节介导了对从垂体前叶释放生长激素(GH)和从胰腺释放胰高血糖素的抑制。SSTR2还参与许多其他生物学功能，例如但不限于细胞增殖、伤害感受、炎症和血管生成。在一些实施方案中，选择性SSTR2调节剂用于治疗肢端肥大症、肠神经内分泌肿瘤、疼痛、神经病、肾病和炎症，以及由异常血管生长引起的视网膜病。在一些其他实施方案中，选择性SSTR2调节剂用于治疗关节炎、疼痛、癌症、炎性肠病、肠易激综合征、克罗恩病(Crohn’s disease)、库欣病(Cushing’s disease)、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征和眼科病症如年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水肿和格雷夫斯眼病等。

在一些实施方案中，SSTR4激动剂表现出抗炎和抗伤害感受作用。

在一些实施方案中，SSTR3激动剂抑制胰岛素分泌。

在一些实施方案中，SSTR5激动剂抑制胰岛素分泌。另外，SSTR5还参与调节生长激素的释放。

促生长素抑制素肽及其受体亚型也在脑中广泛表达，并且其活性的破坏或降低可能与若干精神病和神经变性疾病有关。例如，精神分裂症患者的大脑皮层和海马体中的促生长素抑制素浓度降低，并且该患者组中最一致的神经病理学发现之一是表达促生长素抑制素的皮质抑制性中间神经元的缺陷。促生长素抑制素还在与癫痫发作相关的大脑区域中高度表达，并且还被认为在癫痫中具有重要作用。促生长素抑制素水平在阿尔茨海默症和帕金森病患者的海马体中降低，提示其信号传导的恢复作为神经变性的潜在药物靶点。

在一个方面，本文所述的化合物是SSTR2的调节剂。在一些实施方案中，本文所述的化合物相对于其他促生长素抑制素受体选择性地调节SSTR2的活性。

在一些实施方案中，本文所述的化合物适于口服施用于需要用促生长素抑制素调节剂治疗的哺乳动物。

在一些实施方案中，本文所述的促生长素抑制素受体调节剂可用于广泛的治疗应用。在一些实施方案中，本文所述的促生长素抑制素受体调节剂用于治疗多种疾病或病况，例如但不限于肢端肥大症、神经内分泌肿瘤、视网膜病和其他眼科病症、神经病、肾病、呼吸系统疾病、癌症、疼痛、神经变性疾病、炎性疾病，以及精神科病症和神经变性病症。在一些实施方案中，本文所述的促生长素抑制素受体调节剂用于治疗哺乳动物的肢端肥大症。

在一些实施方案中，本文所述的促生长素抑制素受体调节剂抑制哺乳动物中各种激素和营养因子的分泌。在一些实施方案中，所述化合物用于抑制某些内分泌分泌，例如但不限于GH、胰岛素、胰高血糖素和催乳素。某些内分泌分泌的抑制可用于治疗诸如肢端肥大症等病症；内分泌肿瘤，如类癌、VIP瘤(VIPomas)、胰岛素瘤和胰高血糖素瘤；或糖尿病和糖尿病相关的病理，包括视网膜病、神经病和肾病。在一些实施方案中，本文所述的促生长素抑制素受体调节剂用于抑制胰腺、胃和肠中的外分泌分泌，以用于治疗与诸如AIDS或霍乱等疾病相关的病症，如胰腺炎、瘘、出血性溃疡和腹泻。可通过施用本文所述化合物治疗的涉及营养因子如IGF-1(以及一些内分泌因子)的自分泌或旁分泌分泌的病症包括乳腺癌、前列腺癌和肺癌(小细胞和非小细胞表皮样瘤)，以及肝细胞瘤、神经母细胞瘤、结肠和胰腺腺癌(导管型)、软骨肉瘤和黑素瘤、糖尿病视网膜病变，以及与血管移植和血管成形术后再狭窄相关的动脉粥样硬化。

在一些实施方案中，本文所述的促生长素抑制素受体调节剂用于抑制神经原性炎症的介质(例如P物质或速激肽)，并且可用于治疗类风湿性关节炎；银屑病；局部炎症，如与晒伤、湿疹或其他瘙痒源有关的；炎性肠病；肠易激综合征；变态反应，包括哮喘和其他呼吸系统疾病。在一些其他实施方案中，本文所述的促生长素抑制素受体调节剂在中枢神经系统中起神经调节剂的作用，并且可用于治疗阿尔茨海默病和其他形式的痴呆、疼痛和头痛。在一些实施方案中，本文所述的促生长素抑制素受体调节剂在涉及内脏血流的病症中提供细胞保护，该病症包括肝硬化和食管静脉曲张。

化合物A是在本文所述的治疗方法中有用的促生长素抑制素调节剂。

化合物A

如本文所用的，化合物A是指3-(4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基)-2-羟基-苄腈，其具有如下所示的化学结构。

在一些实施方案中，化合物A是无定形的。

在一些实施方案中，化合物A是结晶的。

在一些实施方案中，化合物A是结晶的，并且其X射线粉末衍射图在9.2°2-θ、12.3°2-θ、14.4°2-θ和24.0°2-θ处具有峰。在一些实施方案中，化合物A是结晶的，并且其X射线粉末衍射图与图7(a)中显示的XRPD基本相似。

在一些实施方案中，化合物A是结晶的，并且其X射线粉末衍射图在5.9°2-θ、13.9°2-θ、14.2°2-θ、17.5°2-θ和24.6°2-θ处具有峰。在一些实施方案中，化合物A是结晶的，并且其X射线粉末衍射图与图7(b)中显示的XRPD基本相似。

在一些实施方案中，化合物A是结晶的，并且被表征为具有：在7.2°2-θ、8.3°2-θ、10.9°2-θ和12.0°2-θ处具有峰的X射线粉末衍射(XRPD)图；与图7(c)所示的基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；在约128℃处开始吸热并在约145℃处具有吸热峰的差示扫描量热法(DSC)热谱图；与图8(a)所示的基本相同的差示扫描量热法(DSC)热谱图；与图8(a)所示的基本相同的差示扫描量热法(DSC)热谱图；与图8(b)所示的基本相同的热重分析(TGA)热谱图；或其组合。

在一些实施方案中，化合物A是结晶的，并且被表征为具有至少一个以下性质：

a)在7.2°2-θ、8.3°2-θ、10.9°2-θ和12.0°2-θ处具有峰的X射线粉末衍射(XRPD)图；

b)与图7(c)所示的基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；

c)在约128℃处开始吸热并在约145℃处具有吸热峰的差示扫描量热法(DSC)热谱图；

d)与图8(a)所示的基本相同的差示扫描量热法(DSC)热谱图。

在一些实施方案中，化合物A是结晶的，并且被表征为具有至少两个选自a)到d)的性质。在一些实施方案中，化合物A是结晶的，并且被表征为具有至少三个选自a)到d)的性质。在一些实施方案中，化合物A是结晶的，并且被表征为具有性质a)、b)、c)和d)。

在一些实施方案中，化合物A是结晶的，并且其X射线粉末衍射(XRPD)图在7.2°2-θ、8.3°2-θ、10.9°2-θ和12.0°2-θ处具有峰。在一些实施方案中，化合物A是结晶的，并且具有与图7(c)所示的基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图。在一些实施方案中，化合物A是结晶的，并且具有在约128℃处开始吸热并在约145℃处具有吸热峰的差示扫描量热法(DSC)热谱图。在一些实施方案中，化合物A是结晶的，并且具有与图8(a)所示的基本相同的差示扫描量热法(DSC)热谱图。

在一些实施方案中，本文提供了化合物A的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，化合物A的药学上可接受的盐是单盐酸盐(化合物A-HCl)：

在一些实施方案中，化合物A-HCl是无定形的。

在一些实施方案中，化合物A-HCl是结晶的。

在一些实施方案中，化合物A-HCl是结晶的，并且被表征为具有：在4.5°2-θ、9.1°2-θ、10.2°2-θ、16.3°2-θ、18.4°2-θ和19.1°2-θ处具有峰的X射线粉末衍射(XRPD)图；与图1所示的基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；在约207℃处开始吸热并在约220℃处具有吸热峰的差示扫描量热法(DSC)热谱图；与图2(a)所示的基本相同的差示扫描量热法(DSC)热谱图；与图2(b)所示的基本相同的热重分析(TGA)热谱图；在2223cm^-1、1620cm^-1、1595cm^-1、1457cm^-1、1238cm^-1、1220cm^-1和1117cm^-1处具有峰的红外(IR)光谱；与图3所示的基本相同的红外(IR)光谱；当加热至约200℃时，当暴露于超过90％相对湿度约24小时，或当暴露于约75％RH和40℃超过1周时，或其组合，其XRPD保持不变；或其组合。

在一些实施方案中，化合物A-HCl是结晶的，并且被表征为具有至少一个以下性质：

a)在4.5°2-θ、9.1°2-θ、10.2°2-θ、16.3°2-θ、18.4°2-θ和19.1°2-θ处具有峰的X射线粉末衍射(XRPD)图；

b)与图1所示的基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；

c)在约207℃处开始吸热并在约220℃处具有吸热峰的差示扫描量热法(DSC)热谱图；

d)与图2(a)所示的基本相同的差示扫描量热法(DSC)热谱图；

e)在2223cm^-1、1620cm^-1、1595cm^-1、1457cm^-1、1238cm^-1、1220cm^-1和1117cm^-1处具有特征峰的红外(IR)光谱；

f)与图3所示的基本相同的红外(IR)光谱；

g)在2％至95％相对湿度(RH)下的可逆吸水率(约4.5％w/w)；

h)在15％至75％相对湿度(RH)下的可逆吸水率(约2.3％)；

i)在90％RH和室温下进行DVS分析超过24小时后，其XRPD保持不变；或者

j)在75％RH和40℃下进行DVS分析超过一周后，其XRPD保持不变。

在一些实施方案中，化合物A-HCl是结晶的，并且被表征为具有至少两个选自a)到j)的性质。在一些实施方案中，化合物A-HCl是结晶的，并且被表征为具有至少三个选自a)到j)的性质。在一些实施方案中，化合物A-HCl是结晶的，并且被表征为具有至少四个选自a)到j)的性质。在一些实施方案中，化合物A-HCl是结晶的，并且被表征为具有至少五个选自a)到j)的性质。在一些实施方案中，化合物A-HCl是结晶的，并且被表征为具有至少六个选自a)到j)的性质。在一些实施方案中，化合物A-HCl是结晶的，并且被表征为具有至少七个选自a)到j)的性质。在一些实施方案中，化合物A-HCl是结晶的，并且被表征为具有至少八个选自a)到j)的性质。在一些实施方案中，化合物A-HCl是结晶的，并且被表征为具有至少九个选自a)到j)的性质。在一些实施方案中，化合物A-HCl是结晶的，并且被表征为具有性质a)、b)、c)、d)、e)、f)、g)、h)、i)和j)。

在一些实施方案中，化合物A-HCl是结晶的，并且其X射线粉末衍射(XRPD)图在4.5°2-θ、9.1°2-θ、10.2°2-θ、16.3°2-θ、18.4°2-θ和19.1°2-θ处具有峰。在一些实施方案中，化合物A-HCl是结晶的，并且具有与图1所示的基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图。在一些实施方案中，化合物A-HCl是结晶的，并且具有在约207℃处开始吸热并在约220℃处具有吸热峰的差示扫描量热法(DSC)热谱图。在一些实施方案中，化合物A-HCl是结晶的，并且具有与图2(a)所示的基本相同的差示扫描量热法(DSC)热谱图。在一些实施方案中，化合物A-HCl是结晶的，并且其红外(IR)光谱在2223cm^-1、1620cm^-1、1595cm^-1、1457cm^-1、1238cm^-1、1220cm^-1和1117cm^-1处具有特征峰。在一些实施方案中，化合物A-HCl是结晶的，并且具有与图3所示的基本相同的红外(IR)光谱。在一些实施方案中，化合物A-HCl是结晶的，并且具有在2％至95％相对湿度(RH)下的可逆吸水率(约4.5％w/w)。在一些实施方案中，化合物A-HCl是结晶的，并且具有在15％至75％相对湿度(RH)下的可逆吸水率(约2.3％)。在一些实施方案中，化合物A-HCl是结晶的，并且在90％RH和室温下进行DVS分析超过24小时后，其XRPD保持不变。在一些实施方案中，化合物A-HCl是结晶的，并且在75％RH和40℃下进行DVS分析超过一周后，其XRPD保持不变。

在一些实施方案中，本文提供了化合物A的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，化合物A的药学上可接受的盐是二盐酸盐(化合物A-2HCl)：

在一些实施方案中，化合物A-2HCl是无定形的。

在一些实施方案中，化合物A-2HCl是结晶的。

在一些实施方案中，化合物A-2HCl是结晶的，并且被表征为具有：在5.4°2-θ和7.3°2-θ处具有峰的X射线粉末衍射(XRPD)图；与图4所示的基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；在约233℃处开始吸热并在约252℃处具有吸热峰的差示扫描量热法(DSC)热谱图；与图5(a)所示的基本相同的差示扫描量热法(DSC)热谱图；与图5(b)所示的基本相同的热重分析(TGA)热谱图；在2227cm^-1、1620cm^-1、1594cm^-1、1456cm^-1、1439cm^-1、1321cm^-1和1122cm^-1处具有特征峰的红外(IR)光谱；与图6所示的基本相同的红外(IR)光谱；在2％至95％相对湿度(RH)下的可逆吸水率(约18％w/w)；在2％至95％相对湿度(RH)下的可逆吸水率(约9％w/w)；在90％RH和室温下进行DVS分析超过24小时后，其XRPD保持不变；在75％RH和40℃下进行DVS分析超过一周后，其XRPD保持不变；或其组合。

在一些实施方案中，化合物A-2HCl是结晶的，并且具有至少一个以下性质：

a)在5.4°2-θ和7.3°2-θ处具有峰的X射线粉末衍射(XRPD)图；

b)与图4所示的基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；

c)在约233℃处开始吸热并在约252℃处具有吸热峰的差示扫描量热法(DSC)热谱图；

d)与图5(a)所示的基本相同的差示扫描量热法(DSC)热谱图；

e)在2227cm^-1、1620cm^-1、1594cm^-1、1456cm^-1、1439cm^-1、1321cm^-1和1122cm^-1处具有特征峰的红外(IR)光谱；

f)与图6所示的基本相同的红外(IR)光谱；

g)在2％至95％相对湿度(RH)下的可逆吸水率(约18％w/w)；

h)在2％至95％相对湿度(RH)下的可逆吸水率(约9％w/w)；

j)在75％RH和40℃下进行DVS分析超过一周后，其XRPD保持不变。

在一些实施方案中，化合物A-2HCl是结晶的，并且被表征为具有至少两个选自a)到j)的性质。在一些实施方案中，化合物A-2HCl是结晶的，并且被表征为具有至少三个选自a)到j)的性质。在一些实施方案中，化合物A-2HCl是结晶的，并且被表征为具有至少四个选自a)到j)的性质。在一些实施方案中，化合物A-2HCl是结晶的，并且被表征为具有至少五个选自a)到j)的性质。在一些实施方案中，化合物A-2HCl是结晶的，并且被表征为具有至少六个选自a)到j)的性质。在一些实施方案中，化合物A-2HCl是结晶的，并且被表征为具有至少七个选自a)到j)的性质。在一些实施方案中，化合物A-2HCl是结晶的，并且被表征为具有至少八个选自a)到j)的性质。在一些实施方案中，化合物A-2HCl是结晶的，并且被表征为具有至少九个选自a)到j)的性质。在一些实施方案中，化合物A-2HCl是结晶的，并且被表征为具有性质a)、b)、c)、d)、e)、f)、g)、h)、i)和j)。

在一些实施方案中，化合物A-2HCl是结晶的，并且其X射线粉末衍射(XRPD)图在5.4°2-θ和7.3°2-θ处具有特征峰。在一些实施方案中，化合物A-2HCl是结晶的，并且具有与图4所示的基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图。在一些实施方案中，化合物A-2HCl是结晶的，并且具有在约233℃处开始吸热并在约252℃处具有吸热峰的差示扫描量热法(DSC)热谱图。在一些实施方案中，化合物A-2HCl是结晶的，并且具有与图5(a)所示的基本相同的差示扫描量热法(DSC)热谱图。在一些实施方案中，化合物A-2HCl是结晶的，并且其红外(IR)光谱在2227cm^-1、1620cm^-1、1594cm^-1、1456cm^-1、1439cm^-1、1321cm^-1和1122cm^-1处具有特征峰。在一些实施方案中，化合物A-2HCl是结晶的，并且具有与图6所示的基本相同的红外(IR)光谱。在一些实施方案中，化合物A-2HCl是结晶的，并且具有在2％至95％相对湿度(RH)下的可逆吸水率(约18％w/w)。在一些实施方案中，化合物A-2HCl是结晶的，并且具有在2％至95％相对湿度(RH)下的可逆吸水率(约9％w/w)。在一些实施方案中，化合物A-2HCl是结晶的，并且在90％RH和室温下进行DVS分析超过24小时后，其XRPD保持不变。在一些实施方案中，化合物A-2HCl是结晶的，并且在75％RH和40℃下进行DVS分析超过一周后，其XRPD保持不变。

化合物A、化合物A-HCl和化合物A-2HCl的合成

本文所述的化合物使用标准合成技术或使用本领域已知的方法结合本文描述的方法进行合成。除非另有说明，否则采用质谱法、NMR、HPLC的常规方法。

化合物使用标准有机化学技术如在例如March’s Advanced Organic Chemistry,第6版,John Wiley and Sons,Inc.中描述的技术来制备。可以使用用于本文所述的合成转化的替代反应条件，如溶剂、反应温度、反应时间的变化以及不同化学试剂和其他反应条件。

在本文所述的反应中，当在最终产物中希望有反应性官能团时，可能有必要保护这些反应性官能团，例如，羟基或氨基，以便避免其不必要地参与反应。关于保护基的创建及其去除的适用技术的详细描述在Greene和Wuts,Protective Groups in OrganicSynthesis,第3版,John Wiley&Sons,New York,NY,1999以及Kocienski,ProtectiveGroups,Thieme Verlag,New York,NY,1994中描述，它们通过引用其公开内容而并入本文。

本文公开了合成化合物A、化合物A-HCl和化合物A-2HCl的方法，如方案A中所概述。

方案A

在一些实施方案中，化合物A-I的氯化产生化合物A-II。使化合物A-II与溴化剂或氯化剂反应，得到化合物A-IIIa(其中X为Cl或Br)。在一些实施方案中，化合物A-II与溴化剂反应，得到化合物A-IIIa，其中X为Br(即，化合物A-III)。将A-IIIa与4-(N-PG-氨基)哌啶偶合产生化合物A-IVa(其中PG是合适的氨基保护基)。化合物A-IVa经历与化合物1的Suzuki反应，生成化合物A-Va，化合物A-Va经历与(3,5-二氟苯基)B(其中每个B独立地为硼酸、硼酸酯或三氟硼酸酯)的第二Suzuki反应，得到化合物A-VIa。在一些实施方案中，每个B为硼酸。在一些实施方案中，(3,5-二氟苯基)B为(3,5-二氟苯基)硼酸。在一些实施方案中，在两个Suzuki反应中使用相同的Pd催化剂。在其他实施方案中，在每个Suzuki反应中使用不同的Pd催化剂。在一些实施方案中，每个Suzuki反应在相同的溶剂中进行。在其他实施方案中，每个Suzuki反应在不同的溶剂中进行。在一些实施方案中，化合物A-Va在第二Suzuki反应之前分离。在其他实施方案中，这两个Suzuki反应在一个反应容器中进行，而无需分离或纯化化合物A-Va。在一些实施方案中，通过诸如SiO₂、炭、L-半胱氨酸、SilicaBond半胱氨酸、Si-硫醇、SilicaBond DMT等钯清除剂从化合物A-VIa中除去残留的钯。

将化合物A-VIa的PG基团脱保护并用HCl处理，生成化合物A-2HC1，将其转化为化合物A-HCl。在一些实施方案中，用适当的碱如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠等处理化合物A-HCl或化合物A-2HC1，以产生化合物A(游离碱形式)。

在一些实施方案中，当PG为叔丁氧羰基(Boc)时，用HCl处理化合物A-VIa以得到化合物A-2HC1，将其转化为化合物A-HCl。在一些实施方案中，用适当的碱如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠等处理化合物A-HCl或化合物A-2HC1，以产生化合物A(游离碱形式)。

在一些实施方案中，化合物A、化合物A-HCl或化合物A-2HC1的结晶形式直接从反应混合物中分离。在一些实施方案中，化合物A、化合物A-HCl或化合物A-2HC1的结晶形式通过从合适的溶剂中重结晶而形成。合适的溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、戊烷、己烷、庚烷或其组合。

6-溴-3-氯喹啉-4-醇(A-II)的合成

在一些实施方案中，化合物A-II通过A-I的氯化而产生。在一些实施方案中，通过用诸如N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、三氯异氰尿酸(TCA)、硫酰氯、氯、次氯酸钠、次氯酸钙、次氯酸或2,3,4,5,6,6-六氯-2,4-环己二烯-1-酮等氯化剂处理A-I来完成氯化。在一些实施方案中，通过用N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)处理A-I来完成氯化。

在一些实施方案中，氯化在诸如乙酸、水、乙醇、甲醇、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧杂环己烷、N,N-二甲基甲酰胺等合适的溶剂中进行。

在一些实施方案中，氯化在乙酸中进行。在一些实施方案中，1倍体积的乙酸是指与反应中的试剂即A-I和/或NCS为相同体积的量。在一些实施方案中，反应在约5、7.5、10、12.5、15或20倍体积的乙酸中进行。在一些实施方案中，反应在约10倍体积的乙酸中进行。在一些实施方案中，反应在约12.5倍体积的乙酸中进行。在一些实施方案中，反应在约20倍体积的乙酸中进行。

在一些实施方案中，氯化在升高的温度下进行。在一些实施方案中，反应温度为约40℃至约150℃。在一些实施方案中，反应温度为约40℃至约120℃。在一些实施方案中，反应温度为约40℃至约100℃。在一些实施方案中，反应温度为约40℃至约80℃。在一些实施方案中，反应温度为约40℃至约60℃。在一些实施方案中，反应温度为约45℃至约55℃。在一些实施方案中，反应温度为约40℃、45℃、50℃、55℃或60℃。在一些实施方案中，反应温度为约50℃。

4,6-二溴-3-氯喹啉(A-III)的合成

在一些实施方案中，化合物A-II的羟基被转化为卤素原子(X为Br或Cl)。在一些实施方案中，卤化是溴化。在一些实施方案中，卤化是氯化。

在一些实施方案中，化合物A-II用三溴化磷(PBr₃)、氧溴化磷(POBr₃)、氢溴酸、溴、二溴三苯基膦烷等溴化。在一些实施方案中，A-II用PBr₃溴化。在一些实施方案中，当A-II被溴化时，产物是A-III。

在一些实施方案中，化合物A-II用POCl₃、亚硫酰氯等氯化。在一些实施方案中，A-II用POCl₃氯化。

在一些实施方案中，卤化反应在合适的溶剂中进行。在一些实施方案中，合适的溶剂是乙腈、水、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸、丙酮等。在一些实施方案中，该卤化溶剂为DMF。在一些实施方案中，反应温度为0℃至30℃。在一些实施方案中，反应温度为0℃至室温。在一些实施方案中，反应在0℃下开始并升温至室温。

N-保护的1-(6-溴-3-氯喹啉-4-基)哌啶(A-IVa)的合成

在一些实施方案中，化合物A-IVa由化合物A-III制备。在一些实施方案中，化合物A-IVa通过在合适的溶剂中在碱的存在下使化合物A-III与N-保护的4-氨基哌啶反应而由化合物A-III制备。

在一些实施方案中，氨基保护基是氨基甲酸酯(如氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc)、氨基甲酸叔丁酯(Boc)、氨基甲酸苄酯(Cbz)等)、酰胺(如乙酰基、三氟乙酰基等)、苯邻二甲酰亚胺(phalimide)、苄基、三苯甲基、苯亚甲基胺、甲苯磺酰基等。在一些实施方案中，氨基保护基是氨基甲酸酯。在一些实施方案中，氨基保护基是Boc。在一些实施方案中，当保护基为Boc时，产物是化合物A-IV。

在一些实施方案中，所述碱是非亲核碱。在一些实施方案中，该碱是胺碱。在一些实施方案中，该碱是胺碱，如三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIPEA)、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯(DBU)、1,2,2,6,6-五甲基哌啶、三丁胺等。在一些实施方案中，该碱是DIPEA。

在一些实施方案中，所述碱是无机碱。在一些实施方案中，该碱是碳酸盐(MCO₃)或碳酸氢盐(MHCO₃)碱，其中M为钠、钾或铯。在一些实施方案中，该碱是无机碱，如碳酸氢钠、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃等。

在一些实施方案中，用于所述反应的合适的溶剂是N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、二氧杂环己烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈、乙醇、异丙醇等。在一些实施方案中，用于所述反应的溶剂是二甲基亚砜。

在一些实施方案中，反应温度为约0℃至约250℃、约50℃至约200℃或约100℃至约180℃。在一些实施方案中，反应温度为约120℃至约150℃。在一些实施方案中，反应温度为约100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175或180℃。

N-保护的1-(6-溴-3-氯喹啉-4-基)哌啶(化合物A-IVa)的备选合成

在一些实施方案中，化合物A-IVa由化合物3制备。在一些实施方案中，化合物A-IVa由化合物3制备，包括在合适的溶剂中在碱的存在下使化合物3与N-保护的4-氨基哌啶反应，得到化合物4a，随后对化合物4a进行氯化。在一些实施方案中，当保护基为Boc时，化合物4a是化合物4。

在一些实施方案中，所述碱是非亲核碱。在一些实施方案中，该碱是胺碱。在一些实施方案中，该碱是胺碱，如三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIPEA)、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯(DBU)、1,2,2,6,6-五甲基哌啶、三丁胺等。在一些实施方案中，该碱是DIPEA。在一些实施方案中，该碱是无机碱。在一些实施方案中，该碱是碳酸盐(MCO₃)或碳酸氢盐(MHCO₃)碱，其中M为钠、钾或铯。在一些实施方案中，该碱是无机碱，如碳酸氢钠、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃等。在一些实施方案中，用于所述反应的合适的溶剂是N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、二氧杂环己烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈、乙醇、异丙醇等。在一些实施方案中，用于所述反应的溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，反应温度为约0℃至约250℃、约50℃至约200℃或约100℃至约180℃。在一些实施方案中，反应温度为约120℃至约150℃。在一些实施方案中，反应温度为约100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175或180℃。

在一些实施方案中，化合物A-IVa通过化合物4a的氯化而产生。在一些实施方案中，通过用诸如N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、三氯异氰尿酸(TCA)、硫酰氯、氯、次氯酸钠、次氯酸钙、次氯酸或2,3,4,5,6,6-六氯-2,4-环己二烯-1-酮等氯化剂处理化合物4a来完成氯化。在一些实施方案中，通过用N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)处理化合物4a来完成氯化。在一些实施方案中，氯化在诸如乙酸、水、乙醇、甲醇、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧杂环己烷、N,N-二甲基甲酰胺等合适的溶剂中进行。在一些实施方案中，该氯化在甲苯中进行。在一些实施方案中，该氯化在升高的温度下进行。在一些实施方案中，反应温度为约40℃至约150℃。在一些实施方案中，反应温度为约40℃至约120℃。在一些实施方案中，反应温度为约40℃至约100℃。在一些实施方案中，反应温度为约50℃至约80℃。在一些实施方案中，反应温度为约70℃。

(3-氰基-2-羟基苯基)硼酸(化合物1)的合成

本文还公开了一种合成化合物1的两步法，其中B为硼酸或硼酸酯，该方法包括(1)用合适的保护基(PG′)保护化合物2的羟基，以生成化合物2a；(2)在合适的反应条件下使化合物2a与硼化剂反应；以及(3)除去保护基(PG′)，得到化合物1。

在一些实施方案中，合适的保护基(PG′)为甲氧基甲基(MOM)、乙氧基乙基(EE)、甲氧基丙基(MOP)、苄氧基甲基(BOM)、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、2-萘基甲基(Nap)、甲基(Me)、烯丙基、四氢吡喃基(THP)、乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、2,2,2-三氯乙基羰基(Troc)、[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)或叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)。

在一些实施方案中，合适的保护基(PG′)为甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、苄基、对甲氧基苄基、甲基、烯丙基、四氢吡喃基、[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基。在一些实施方案中，合适的保护基(PG′)为甲氧基甲基或2-甲氧基乙氧基甲基。在一些实施方案中，合适的保护基(PG′)为甲氧基甲基。在一些实施方案中，合适的保护基(PG′)为乙酰基。

在一些实施方案中，根据保护基为何保护基，用不同的试剂完成步骤(3)中的保护基的去除。在一些实施方案中，通过用盐酸、氢溴酸、乙酸、三氟乙酸、甲基苯磺酸、ZnBr₂、Pd/C上的氢、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)、三溴化硼、三氯化硼、三甲基甲硅烷基碘、Pd(PPh₃)₄、四正丁基氟化铵(TBAF)或HF-吡啶处理来完成步骤(3)中保护基的去除。在一些实施方案中，通过用盐酸、氢溴酸、乙酸、三氟乙酸或甲基苯磺酸处理来完成步骤(3)中的保护基的去除。在一些实施方案中，通过用盐酸处理来完成步骤(3)中保护基的去除。

在一些实施方案中，所述硼化剂是频哪醇硼烷、儿茶酚硼烷、双(新戊二醇)二硼、双(频哪醇)二硼、双(己二醇)二硼、双(邻苯二酚)二硼、四羟基二硼、三甲氧基硼、三异丙基硼、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷、4,6,6-三甲基-1,3,2-二氧硼杂环己烷、二异丙胺硼烷、双(新戊二醇)二硼、双(邻苯二酚)二硼或双(频哪醇)二硼。在一些实施方案中，(2)的合适的反应条件包括使用金属卤素交换试剂。在一些实施方案中，(2)的合适的反应条件包括使用选自格氏试剂(Grignard reagents)和烷基锂试剂的金属卤素交换试剂。在一些实施方案中，(2)的合适的反应条件包括使用在四氢呋喃中的异丙基氯化镁。在一些实施方案中，所述硼化剂是三异丙基硼，并且(2)的合适的反应条件包括使用在四氢呋喃中的异丙基氯化镁。在一些实施方案中，(2)的合适的反应条件包括使用过渡金属介导的反应条件。在一些实施方案中，(2)的合适的反应条件包括使用钯金属介导的反应条件。

在一些实施方案中，B为硼酸或硼酸酯。在一些实施方案中，B为

在一些实施方案中，B为硼酸。在一些实施方案中，B为

在一些实施方案中，B为硼酸酯。在一些实施方案中，B为

在一些实施方案中，所述方法进一步包括(4)将所述硼酸或硼酸酯转化为三氟硼酸酯的额外步骤。在这类实施方案中，B为

在一些实施方案中，该转化是通过用KHF₂处理含硼化合物而完成的。

(1-(6-(3-氰基-2-羟基苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物A-VI)的合成

在一些实施方案中，化合物A-VIa由化合物A-IVa合成。在一些实施方案中，化合物A-VIa通过进行A-IVa的两个连续的Suzuki反应来制备。在一些实施方案中，化合物A-IVa在第一Suzuki反应中与化合物1、合适的钯催化剂、合适的配体和合适的碱在合适的溶剂中反应，以产生化合物A-Va。在一些实施方案中，化合物A-Va在第二Suzuki反应中与3,5-二氟苯基硼酸、合适的钯催化剂、合适的配体和合适的碱在合适的溶剂中反应，以产生化合物A-VIa。在一些实施方案中，化合物A-Va在第二Suzuki反应之前分离。在一些实施方案中，化合物A-Va在第二Suzuki反应之前不分离。当PG为Boc时，化合物A-Va为化合物A-V。

在一些实施方案中，Suzuki反应中合适的碱包括胺碱和无机碱。适用于Suzuki反应的胺碱包括但不限于三乙胺、二异丙基乙胺、1,2,2,6,6-五甲基哌啶、三丁胺、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯(DBU)等。适用于Suzuki反应的无机碱包括但不限于NaOAc、KOAc、Ba(OH)₂、Li₂CO₃、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃、Na₃PO₄、K₃PO₄等。在一些实施方案中，每个Suzuki反应中的碱是相同的。在一些实施方案中，每个Suzuki反应中的碱是不相同的。在一些实施方案中，在Suzuki反应中使用约1、2、3、4、5或6当量的碱。在一些实施方案中，当化合物A-Va在第二Suzuki反应之前不分离时，不向反应中添加额外的碱。

在一些实施方案中，每个Suzuki反应的钯的量小于约0.05当量。在一些实施方案中，每个Suzuki反应的钯的量为约0.05当量至约0.2当量。在一些实施方案中，每个Suzuki反应的钯的量为约0.05、0.1、0.15或0.2当量。在一些实施方案中，每个Suzuki反应的钯的量是相同的。在一些实施方案中，每个Suzuki反应的钯的量是不相同的。

在一些实施方案中，合适的配体用于钯催化剂。在一些实施方案中，该配体是膦配体。在一些实施方案中，该配体是脂族膦配体，如三甲基膦、三环己基膦、三叔丁基膦等。在一些实施方案中，该配体是芳族膦，如XPhos、SPhos、JohnPhos、Amphos、三苯基膦、甲基二苯基膦等。在一些实施方案中，该配体是亚磷酸酯配体，如亚磷酸三甲酯、亚磷酸三苯酯等。在一些实施方案中，该配体是双膦配体，如二苯基膦基甲烷(dppm)、二苯基膦基乙烷(dppe)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)等。在一些实施方案中，每个Suzuki反应中的配体是相同的。在一些实施方案中，每个Suzuki反应中的配体是不相同的。

在一些实施方案中，一个或两个Suzuki反应中的钯源是Pd(0)源，如Pd₂(dba)₃、Pd(PPh₃)₄等。在一些实施方案中，一个或两个Suzuki反应中的钯源是Pd(II)源，如PdCl₂、Pd(OAc)₂、PdCl₂(PPh₃)₂、PdCl₂(dppf)·DCM、PdCl₂(Amphos)等。在一些实施方案中，每个Suzuki反应中的钯源是相同的。在一些实施方案中，每个Suzuki反应中的钯源是不同的。

在一些实施方案中，在一个或两个Suzuki反应中使用的溶剂体系是单一溶剂。在一些实施方案中，在一个或两个Suzuki反应中使用的溶剂体系是共溶剂混合物。在一些实施方案中，在一个或两个Suzuki反应中使用的溶剂体系是甲苯、DMF、乙腈、EtOH、IPA、THF、二氧杂环己烷、水或其混合物。在一些实施方案中，在每个Suzuki反应中使用的溶剂体系是相同的。在一些实施方案中，在每个Suzuki反应中使用的溶剂体系是不相同的。

在一些实施方案中，在一个或两个Suzuki反应中使用的温度是约50℃至150℃，优选约60℃至120℃。在一些实施方案中，在一个或两个Suzuki反应中使用的温度是80℃至85℃。在一些实施方案中，在一个或两个Suzuki反应中使用的温度是90℃至100℃。在一些实施方案中，每个Suzuki反应在相同的温度下进行。在一些实施方案中，每个Suzuki反应在不同的温度下进行。

在一些实施方案中，化合物A-Va在反应之间分离。在一些实施方案中，化合物A-Va在反应之间不分离。在一些实施方案中，每个Suzuki反应在相同的反应容器中进行。在一些实施方案中，每个Suzuki反应在相同的反应容器中进行，而不分离化合物A-Va。在一些实施方案中，每个Suzuki反应在相同的溶剂中进行。在一些实施方案中，每个Suzuki反应用相同的碱进行。

在一方面，两个Suzuki反应在相同的反应容器中依次进行，而不分离中间体A-Va，并且不去除溶剂，其中，在第一反应完成后，使反应容器冷却，之后添加第二硼酸，然后加热反应容器以进行第二Suzuki反应。在一些实施方案中，第二钯源和/或配体与第二硼酸一起添加。在一些实施方案中，不与第二硼酸一起添加额外的钯源和/或配体。在一些实施方案中，将额外的碱与第二硼酸一起加入到反应中。在一些实施方案中，不将额外的碱与第二硼酸一起加入到反应中。

在一些实施方案中，通过HPLC或通过TLC监测一个或两个Suzuki反应的进程。

在一些实施方案中，使用的溶剂体系是10:1的二氧杂环己烷:水。在一些实施方案中，使用的碱是K₂CO₃，并且使用4当量的碱。在一些实施方案中，第一钯源是PdCl₂(dppf)·CH₂Cl₂。在一些实施方案中，第二钯源是PdCl₂(Amphos)。在一些实施方案中，第一Suzuki反应在约80-85℃下进行。在一些实施方案中，第二Suzuki反应在约90-100℃下进行。

在一些实施方案中，化合物A-VIa含有可检测量的残留钯作为杂质。当PG为Boc时，化合物A-VIa为化合物A-VI。

在一些实施方案中，化合物A-VI的分离的产物含有可检测量的未反应的化合物A-V。在一些实施方案中，化合物A-VI的样品含有可检测量的选自以下的杂质：

在一些实施方案中，化合物A-VI通过重结晶来纯化。在一些实施方案中，将化合物A-VI在合适的溶剂或溶剂混合物中加热适当的时间长度。在一些实施方案中，通过该过程提高了化合物A-VI的纯度(参见以下表1)。在一些实施方案中，该重结晶/浆化过程去除或减少化合物A-VI样品中残留的钯量。

表1：

^a所有RC/浆化研究的起始A-VI的纯度均为96.18％。

由于上述合成方法采用了过渡金属催化剂，因此进行纯化步骤以减少产物中钯的量。进行减少产物中钯量的纯化步骤，以使活性药物成分符合钯规格指南。(“Guideline onthe Specification Limits for Residues of Metal Catalysts”European MedicinesAgency Pre-authorisation Evaluation of Medicines for Human Use,London,2007年1月,Doc.Ref.CPMP/SWP/QWP/4446/00corr.)。在一些实施方案中，减少产物中钯量的纯化步骤包括但不限于用固体三巯基三嗪(TMT)、聚苯乙烯结合的TMT、巯基多孔聚苯乙烯结合的TMT、聚苯乙烯结合的乙二胺、活性炭、玻璃珠海绵、Smopex^TM、与二氧化硅结合的清除剂、硫醇衍生的硅胶、N-乙酰基半胱氨酸、n-Bu₃P、结晶、萃取、l-半胱氨酸、n-Bu₃P/乳酸处理(Garrett等人,Adv.Synth.Catal.2004,346,889-900)。在一些实施方案中，活性炭包括但不限于

KB-G、

KB-WJ。在一方面，二氧化硅结合的清除剂包括但不限于

其中

表示硅胶。在一些实施方案中，减少钯量的纯化步骤包括使用活性炭、衍生化的硅胶(例如，硫醇衍生的硅胶)或其组合。

在一些实施方案中，将A-VI进一步用金属清除剂处理以除去残留的钯。在一些实施方案中，该金属清除剂包括SiO₂、炭、L-半胱氨酸的水溶液、Silicycle金属清除剂、Si-硫醇、SiliaBond DMT或SiliaBond半胱氨酸。在一些实施方案中，清除剂载量(w/w)为1:3、1:2或1:1。在一些实施方案中，该金属清除剂为Si-硫醇。

在一些实施方案中，用金属清除剂处理从反应中分离的粗A-VI。在一些其他实施方案中，用金属清除剂处理重结晶的A-VI。在这些实施方案的一些实施方案中，将钯水平充分降低到不可检测。

在一些实施方案中，通过利用本领域已知的方法确定残留的重金属(例如钯)杂质的存在。在一些实施方案中，通过使用电感耦合等离子体质谱法(ICP-MS)确定残留的重金属(例如钯)杂质的存在。在一些实施方案中，通过使用“美国药典总章<231>重金属”中描述的技术来确定残留的重金属(例如钯)杂质的存在。

3-(4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基)-2-羟基-苄腈二HCl盐(化合物A-2HCl)的合成

在一些实施方案中，在合适的溶剂中用盐酸处理化合物A-VI，以产生化合物A-2HC1。在一些实施方案中，合适的溶剂是异丙醇(IPA)、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、水或其混合物。在一些实施方案中，合适的溶剂是异丙醇、乙酸乙酯或乙酸异丙酯。在一些实施方案中，合适的溶剂是IPA。

从化合物A-2HCl制备化合物A-HCl

在一些实施方案中，将化合物A-2HCl溶解在合适的溶剂中，并用氨水处理以产生化合物A-HCl。在一些实施方案中，合适的溶剂是IPA、水、乙酸甲酯或其组合。在一些实施方案中，该溶剂是水。在一些实施方案中，该溶剂是比例为9:1、8:2、7:3、6:4或5:5的IPA:水。在一些实施方案中，该溶剂是比例为9:1、8:2、7:3、6:4或5:5的乙酸甲酯:水。在一些实施方案中，将额外的碳酸氢钠添加到反应中。在一些实施方案中，溶剂体积为5、10、15、20或大于20倍体积。

在一些实施方案中，氨水源是饱和氯化铵(28-30％)。在其他实施方案中，氨水源为25％。在一些实施方案中，添加约1当量的氨。在一些实施方案中，添加少于1当量的氨，例如0.8当量。在一些实施方案中，添加多于1当量的氨，例如1.25当量。在一些实施方案中，通过监测溶液的pH来确定添加的氨的量。在一些实施方案中，通过添加氨、碳酸氢盐或氢氧化物将pH调节至约4-6。在一些实施方案中，通过添加氨调节pH。在一些实施方案中，通过添加氨将pH调节至约4.5至4.7。

在一些实施方案中，将反应加热至约30、35、40、45、50、55或60℃。在一些实施方案中，将反应加热至约45℃。在一些实施方案中，在添加氨之前加热反应。

在一些实施方案中，在加热的同时向反应混合物中添加水。在一些实施方案中，在反应结束时向反应混合物中添加水。在一些实施方案中，在约2小时内向反应混合物中添加水。

在一些实施方案中，过滤浆液以分离化合物A-HCl或其溶剂化物。

在一些其他实施方案中，将化合物A-2HCl转化为化合物A-HCl不需要氨。在一些实施方案中，将化合物A-2HCl在约10、约20、约30、约40或约50倍体积的水中搅拌。在一些实施方案中，将化合物A-2HCl在约20至约50倍体积的水中搅拌。在一些实施方案中，将碳酸氢钠添加至水混合物中以调节pH。在一些实施方案中，通过从该水混合物中过滤固体来分离化合物A-HCl。

从化合物A-2HCl制备化合物A

在一些实施方案中，通过在合适的溶剂中用合适的碱处理化合物A-2HCl来制备化合物A的游离碱。在一些实施方案中，合适的碱是氢氧化钠、碳酸氢钠等。在一些实施方案中，合适的溶剂为水。在一些实施方案中，从混合物中过滤固体以分离化合物A的游离碱。

从化合物A制备化合物A-HCl

在一些实施方案中，通过在合适的溶剂中用约1当量的HCl处理游离碱来生成化合物A-HCl。在一些实施方案中，合适的溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、四氢吡喃、水、丙酮或其组合。在一些实施方案中，HCl源是IPA中的HCl、甲苯中的HCl、MTBE中的HCl或水中的HCl。在一些实施方案中，通过从反应混合物中过滤固体来分离化合物A-HCl。

另外的化合物

在另一方面，本文描述了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、非对映体混合物或对映体：

其中：

R^a为F、Cl或-CH₃；

R^b为氢、F、Cl、-CH₃、-CN、-OH或-OCH₃；

R^B为未取代的或取代的苯基或者未取代的或取代的吡啶基，其中如果R^B被取代，则R^B被R^c和R^d取代；

R^c为氢、F、Cl、Br、-CH₃、-CN、-OH、-OCH₃、-C(＝NOCH₃)H或-C(＝NOH)H；

R^d为-OH或–NH₂；且

每个R^f为氢或F。

在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(Ia)的结构，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映体混合物、单独的对映体或前药：

在一些实施方案中，R^B如表2所述。

在一些实施方案中，本文所述的化合物具有以下结构，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映体混合物或单独的对映体：

其中，

R^a、R^b和R^B如表2所述。

在一些实施方案中，R^a、R^b和R^B如表2所述。

本文涉及以上针对各个变量描述的基团的任意组合。在整篇说明书中，基团及其取代基由本领域技术人员选择，以提供稳定的部分和化合物。

示例性的式(I)化合物包括表2中描述的化合物。

表2：

表2中的化合物被命名为：

1-1：2-{4-[(4aS,8aS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-6-[(1E)-(羟基亚氨基)甲基]苯酚；

1-2：2-{4-[(4aS,8aS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-4-[(1E)-(甲氧基亚氨基)甲基]吡啶-3-胺；

1-3：2-{4-[(4aS,8aS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-3-(3-氯-5-氟苯基)喹啉-6-基}-4-[(1E)-(甲氧基亚氨基)甲基]吡啶-3-胺；

1-4：2-{4-[(4aS,8aS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-3-氨基吡啶-4-甲腈；

1-5：2-{4-[(4aS,8aS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-3-(3-氯-5-氟苯基)喹啉-6-基}-3-氨基吡啶-4-甲腈；

1-6：2-{4-[(4aS,8aS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-[(1E)-(羟基亚氨基)甲基]吡啶-3-胺；

1-7：2-{4-[(4aS,8aS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-3-(3-氟苯基)喹啉-6-基}-3-氨基吡啶-4-甲腈；和

1-8：2-{4-[(4aS,8aS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-3-(3-氟苯基)喹啉-6-基}-4-甲基吡啶-3-胺。

在一些实施方案中，本文提供了表2所述化合物的药学上可接受的盐。

本文还提供了1-9：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-氟-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-2-羟基苄腈，或其药学上可接受的盐。

本文还提供了1-10：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-氟-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-2-羟基苄腈，或其药学上可接受的盐。

在一个方面，本文所述的化合物为药学上可接受的盐的形式。同样地，具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢物也包括在本公开的范围内。另外，本文所述的化合物可以以非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等形成的溶剂化形式存在。本文提出的化合物的溶剂化形式也被认为在本文中公开。

在一些实施方案中，本文所述的化合物如方案B所述制备。

方案B

a)环胺,Et₃N；b)R^BB(OH)₂,Pd；c)R^AB(OH)₂,Pd；d)脱保护；e)双(频哪醇)二硼,Pd,X-Phos,KOAc；f)R^BX,Pd

在一些实施方案中，通过在Et₃N或DIEA的存在下，在氯上用相应的环胺进行亲核替代，将化合物I转化为化合物II。与R^BB(OH)₂或其硼酸酯的选择性Suzuki–Miyaura反应产生化合物IV，其也可以通过如下的两步序列制备：形成硼酸酯(化合物III)，随后与R^BX(X＝Cl、Br或I)进行选择性Suzuki–Miyaura反应。与R^A(OH)₂或其硼酸酯进行Suzuki–Miyaura反应，随后使用适当的脱保护方法如酸除去所有保护基，导致形成化合物V。

在一些实施方案中，将由上述方法获得的化合物制备为外消旋或非对映体混合物。在一些其他实施方案中，通过使用诸如手性HPLC、手性超临界流体色谱系统(SFC)、模拟移动床色谱法(SMB)等常用手性分离方法分离这些化合物的外消旋混合物，以获得光学纯的(或光学富集的)异构体。

在一些其他实施方案中，通过使用结晶方法或常用的非手性色谱方法，如硅胶色谱法或手性色谱法，如手性HPLC、手性超临界流体色谱系统(SFC)、模拟移动床色谱法(SMB)等，分离这些化合物的非对映体混合物，以获得光学纯的(或光学富集的)异构体。

在一些实施方案中，本文所述的化合物如实施例所概述地合成。

如本文所用的“药学上可接受的”是指诸如载体或稀释剂的物质，其不消除化合物的生物活性或性质并且是相对无毒的，即，该物质施用于个体时不会引起不期望的生物效应或不会与其中所含的组合物的任何组分以有害的方式相互作用。

术语“药学上可接受的盐”是指一种形式的治疗活性剂，其由治疗活性剂的阳离子形式与合适的阴离子组合而组成，或者在替代实施方案中，由治疗活性剂的阴离子形式与合适的阳离子组合而组成。Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selectionand Use.International Union of Pure and Applied Chemistry,Wiley-VCH 2002。S.M.Berge,L.D.Bighley,D.C.Monkhouse,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。P.H.Stahl和C.G.Wermuth编著,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection andUse,Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA,2002。相比于非离子型物质，药用盐一般在胃液和肠液中溶解度更大且溶解更迅速，因此其固体剂型是有用的。此外，因为其溶解度通常为pH的函数，所以在消化道的一个或另一个部分中的选择性溶出是可能的，并且这种能力可作为延迟和持续释放性质的一个方面而被操控。同样，因为成盐分子可以与中性形式平衡，所以可以调节生物膜通过。

在一些实施方案中，通过使本文公开的化合物与酸反应而获得药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文公开的化合物(即，游离碱形式)是碱性的，并且与有机酸或无机酸反应。无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸和偏磷酸。有机酸包括但不限于1-羟基-2-萘甲酸；2,2-二氯乙酸；2-羟基乙磺酸；2-氧代戊二酸；4-乙酰胺基苯甲酸；4-氨基水杨酸；乙酸；己二酸；抗坏血酸(L)；天冬氨酸(L)；苯磺酸；苯甲酸；樟脑酸(+)；樟脑-10-磺酸(+)；羊蜡酸(癸酸)；羊油酸(己酸)；羊脂酸(辛酸)；碳酸；肉桂酸；柠檬酸；环拉酸；十二烷基硫酸；乙烷-1,2-二磺酸；乙磺酸；甲酸；富马酸；半乳糖二酸；龙胆酸；葡庚糖酸(D)；葡糖酸(D)；葡糖醛酸(D)；谷氨酸；戊二酸；甘油磷酸；乙醇酸；马尿酸；异丁酸；乳酸(DL)；乳糖酸；月桂酸；马来酸；苹果酸(-L)；丙二酸；扁桃酸(DL)；甲磺酸；萘-1,5-二磺酸；萘-2-磺酸；烟酸；油酸；草酸；棕榈酸；帕莫酸；磷酸；丙酸；焦谷氨酸(-L)；水杨酸；癸二酸；硬脂酸；琥珀酸；硫酸；酒石酸(+L)；硫氰酸；甲苯磺酸(对位)；和十一碳烯酸。

在一些实施方案中，将本文公开的化合物制备成氯化物盐、硫酸盐、溴化物盐、甲磺酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐。

在一些实施方案中，通过使本文公开的化合物与碱反应而获得药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文公开的化合物是酸性的，并且与碱反应。在此类情况下，本文公开的化合物的酸性质子被金属离子如锂、钠、钾、镁、钙或铝离子所替代。在一些情况下，本文所述的化合物与有机碱配位，该有机碱例如是但不限于乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇(tromethamine)、葡甲胺、N-甲基葡糖胺、二环己胺、三(羟甲基)甲胺。在其他情况下，本文所述的化合物与诸如但不限于精氨酸、赖氨酸等氨基酸形成盐。用来与包含酸性质子的化合物形成盐的可接受的无机碱包括但不限于氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化锂等。在一些实施方案中，将本文提供的化合物制备为钠盐、钙盐、钾盐、镁盐、葡甲胺盐、N-甲基葡糖胺盐或铵盐。

应当理解，提及药学上可接受的盐包括溶剂加成形式。在一些实施方案中，溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且在与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等结晶的过程中形成。当溶剂为水时形成水合物，或者当溶剂为醇时形成醇化物。本文所述化合物的溶剂化物在本文所述的过程中方便地制备或形成。另外，本文提供的化合物任选地以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在。

向诸如人的哺乳动物施用的治疗剂必须按照下列法规准则来制备。这类政府监管的准则被称为优质生产规范(GMP)。GMP准则概述了活性治疗剂的可接受的污染水平，例如，在最终产品中的残留溶剂的量。优选的溶剂为适合在GMP设施中使用并符合工业安全考虑的那些溶剂。溶剂的类别例如在国际人用药物注册技术要求协调会议(ICH),“Impurities:Guidelines for Residual Solvents,Q3C(R3),(2005年11月)中定义。

溶剂分类为三类。第一类溶剂是有毒的并且应当避免。第二类溶剂是在治疗剂的生产过程中限制使用的溶剂。第三类溶剂是对人类健康具有低毒潜力和较低危险性的溶剂。第三类溶剂的数据表明它们在急性或短期研究中具有较低毒性，并且在遗传毒性研究中是阴性的。

应当避免的第一类溶剂包括：苯、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烯和1,1,1-三氯乙烷。

第二类溶剂的实例是：乙腈、氯苯、氯仿、环己烷、1,2-二氯乙烯、二氯甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧杂环己烷、2-乙氧基乙醇、乙二醇、甲酰胺、己烷、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基环己烷、N-甲基吡咯烷、硝基甲烷、吡啶、环丁砜、四氢化萘、甲苯、1,1,2-三氯乙烯和二甲苯。

具有低毒性的第三类溶剂包括:乙酸、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚(MTBE)、枯烯、二甲基亚砜、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯和四氢呋喃。

在活性药物成分(API)中残留的溶剂源自API的制备。在一些情况下，实际制备技术没有完全除去溶剂。用于合成API的溶剂的适当选择可提高产率或确定诸如晶形、纯度和溶解度等特性。因此，溶剂是合成过程中的关键参数。

在一些实施方案中，包含化合物A或其药学上可接受的盐的组合物包含有机溶剂。在一些实施方案中，包含化合物A或其药学上可接受的盐的组合物包含残余量的有机溶剂。在一些实施方案中，包含化合物A或其药学上可接受的盐的组合物包含残余量的第三类溶剂。在一些实施方案中，该第三类溶剂选自乙酸、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、枯烯、二甲基亚砜、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯和四氢呋喃。在一些实施方案中，该第三类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、叔丁基甲基醚、庚烷、异丙醇和乙醇。

在一些实施方案中，包含化合物A或其药学上可接受的盐的组合物包含可检测量的有机溶剂。在一些实施方案中，化合物A的药学上可接受的盐是HCl盐(即，化合物A-HCl)。在一些实施方案中，该有机溶剂是第三类溶剂。

在其他实施方案中是包含化合物A或其药学上可接受的盐的组合物，其中该组合物包含小于约1％的可检测量的溶剂，其中该溶剂选自丙酮、1,2-二甲氧基乙烷、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇、乙醇、庚烷和2-丙醇。在进一步的实施方案中是包含化合物A或其药学上可接受的盐的组合物，其中该组合物包含小于约5000ppm的可检测量的溶剂。在更进一步的实施方案中是包含化合物A的组合物，其中溶剂的可检测量小于约5000ppm、小于约4000ppm、小于约3000ppm、小于约2000ppm、小于约1000ppm、小于约500ppm或小于约100ppm。

本文所述的方法和制剂包括使用具有本文公开的结构的化合物的N-氧化物(如果合适的话)或药学上可接受的盐，以及这些化合物的具有相同类型活性的活性代谢物。

在一些实施方案中，本文公开的化合物的有机基团(例如，烷基基团、芳香环)上的位点易发生各种代谢反应。在有机基团上并入合适的取代基将减少、最小化或消除该代谢途径。在具体的实施方案中，仅举例而言，用于减少或消除芳香环对代谢反应的敏感性的合适取代基为卤素、氘、烷基、卤代烷基或氘代烷基。

在另一个实施方案中，本文所述的化合物通过同位素(例如，采用放射性同位素)或通过另外其他手段标记，包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记物或化学发光标记物。

本文所述的化合物包括同位素标记的化合物，除了一个或多个原子被原子质量或质量数与通常在自然界中发现的原子质量或质量数不同的原子替代之外，该同位素标记的化合物与在本文提出的各个通式和结构中描述的那些化合物相同。可以并入到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、硫、氟、氯、碘、磷的同位素，例如，²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I、¹³¹I、³²P和³³P。在一个方面，本文所述的同位素标记的化合物，例如其中并入放射性同位素如³H和¹⁴C的那些化合物，在药物和/或底物组织分布测定中是有用的。在一个方面，用同位素如氘取代提供了由更高的代谢稳定性导致的某些治疗优势，例如，延长的体内半衰期或改变的代谢途径以减少不希望的代谢物，或降低的剂量需求。

在一些实施方案中，化合物A上的一个或多个氢原子被氘所替代。在一些实施方案中，用氘取代提供了由更高的代谢稳定性导致的某些治疗优势，例如，延长的体内半衰期或降低的剂量需求。

在一个方面，描述了具有以下结构的化合物：

其中，

每个R独立地选自氢或氘。

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述化合物的药学上可接受的盐是HCl盐。在一些实施方案中，所述化合物的药学上可接受的盐是DCl盐。

在一些实施方案中，本文公开的化合物具有一个或多个立体中心，并且每个立体中心独立地以R或S构型存在。例如，在一些实施方案中，当存在一个立体中心时，本文公开的化合物以R构型存在。在其他实施方案中，当存在一个立体中心时，本文公开的化合物以S构型存在。在一些实施方案中，当存在两个立体中心时，本文公开的化合物以RR构型存在。在一些实施方案中，当存在两个立体中心时，本文公开的化合物以RS构型存在。在一些实施方案中，当存在两个立体中心时，本文公开的化合物以SS构型存在。在一些实施方案中，当存在两个立体中心时，本文公开的化合物以SR构型存在。

本文提出的化合物包括所有非对映体、单独的对映体、阻转异构体和差向异构形式及其合适的混合物。本文提供的化合物和方法包括所有顺式(cis)、反式(trans)、顺(syn)、反(anti)、entgegen(E)和zusammen(Z)异构体及其合适的混合物。

如果需要，通过诸如立体选择性合成和/或经由手性色谱柱分离立体异构体或通过非手性或手性色谱柱分离非对映体或者在适当溶剂或溶剂混合物中结晶和重结晶等方法来获得单独的立体异构体。在某些实施方案中，通过使化合物的外消旋混合物与旋光性拆分剂反应以形成一对非对映异构化合物/盐，分离非对映体并回收光学纯的单独的对映体，从而将本文公开的化合物制备成其单独的立体异构体。在一些实施方案中，采用本文所述化合物的共价非对映异构衍生物进行本文公开的化合物的单独对映体的拆分。在另一个实施方案中，本文公开的化合物的非对映体通过基于溶解度差异的分离/拆分技术来分离。在其他实施方案中，通过色谱法或通过形成非对映体盐并通过重结晶或色谱法或其任意组合分离来进行本文公开的化合物的立体异构体的分离。Jean Jacques,Andre Collet,Samuel H.Wilen,“Enantiomers,Racemates and Resolutions”,John Wiley And Sons,Inc.,1981。在一些实施方案中，立体异构体通过立体选择性合成获得。

通过使用手性超临界流体色谱法(SFC)或手性高效液相色谱法(HPLC)，可以从外消旋混合物中分离单独的对映体。在一些实施方案中，通过使用手性SFC或手性HPLC将本文所述的对映体彼此分离。在一些实施方案中，使用手性SFC或手性HPLC将包含一个或多个手性中心的本文公开的化合物(例如，包含反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基部分的本文公开的化合物)分离成单独的对映体。多种条件和合适的柱是可以获得的。

Daicel多糖手性固定相(CSP)是用于手性SFC分离的柱之一。在一些实施方案中，Daicel分析型固定化和包被CHIRALPAK和CHIRALCEL HPLC柱可用于SFC分析。

在一些实施方案中，采用不同浓度的有机改性剂，在四个主要固定化相(CHIRALPAKIA、IB、IC和ID)和四个主要包被柱(CHIRALPAK AD和AS以及CHIRALCEL OD和OJ)上针对使用SFC柱的适合性进行筛选。可以获得多种柱相，包括但不限于OD和OJ，OX和OZ氯化相，以及一系列基于互补纤维素的CHIRALCEL相，包括OA、OB、OC、OF、OG和OK。

设想用于分离对映体的手性选择剂的非限制性实例包括直链淀粉三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)、纤维素三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)、纤维素三(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)、直链淀粉三(3-氯苯基氨基甲酸酯)、直链淀粉三(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)、直链淀粉三(3-氯,4-甲基苯基氨基甲酸酯)、直链淀粉三((S)-α-甲基苄基氨基甲酸酯)、直链淀粉三(5-氯-2-甲基苯基氨基甲酸酯)、纤维素三(4-甲基苯甲酸酯)、纤维素三(4-氯-3-甲基苯基氨基甲酸酯)和纤维素三(3-氯-4-甲基苯基氨基甲酸酯)。

设想用于分离对映体的手性柱的非限制性实例包括CHIRALPAK IASFC、CHIRALPAKAD-H SFC、CHIRALPAK IB SFC、CHIRALCEL OD-H SFC、CHIRALPAK IC SFC、CHIRALPAK IDSFC、CHIRALPAK IE SFC、CHIRALPAK IF SFC、CHIRALPAK AZ-H SFC、CHIRALPAK AS-H SFC、CHIRALPAK AY-H SFC、CHIRALCEL OJ-H SFC、CHIRALCEL OX-H SFC和CHIRALCEL OZ-H SFC。

在一些实施方案中，本文所述化合物上的取代基的身份和布置有助于使不希望的活性减至最小。例如，在一些实施方案中，不希望的活性包括不希望的hERG抑制。在一些实施方案中，与芳环上缺乏羟基和相邻氰基两者、存在羟基而不存在相邻氰基或者存在氰基而不存在相邻羟基相比，芳环上存在羟基和相邻氰基显著降低了不希望的hERG抑制。例如，在一些实施方案中，当R^B为取代的或未取代的2-羟基-3-氰基苯基时，观察到不希望的hERG抑制的显著降低。

在另外或进一步的实施方案中，本文所述的化合物在向有需要的生物体施用后被代谢，以产生代谢物，该代谢物随后用来产生期望的效果，包括期望的治疗效果。

本文公开的化合物的“代谢物”是在该化合物被代谢时形成的该化合物的衍生物。术语“活性代谢物”是指在化合物被代谢时形成的该化合物的生物活性衍生物。如本文所用的，术语“代谢”是指以下过程(包括但不限于水解反应和被酶催化的反应)的总和，通过这些过程，特定的物质被生物体改变。因此，酶可产生化合物的特定结构变化。例如，细胞色素P450催化多种氧化和还原反应，而尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶催化活化的葡萄糖醛酸分子向芳香醇、脂肪醇、羧酸、胺和游离巯基的转移。本文公开的化合物的代谢物任选地通过将化合物施用于宿主并分析来自该宿主的组织样品，或通过将化合物与肝细胞在体外孵育并分析所得化合物来进行鉴定。

除非另有说明，否则本申请中使用的以下术语具有以下给定的定义。术语“包括”以及其他形式如“包含”、“含有”和“具有”的使用不是限制性的。本文所用的章节标题仅用于组织编排的目的，而不应解释为限制所描述的主题。

术语“卤代”或者“卤素”或“卤化物”意指氟代、氯代、溴代或碘代。在一些实施方案中，卤代是氟代、氯代或溴代。

术语“键”或“单键”是指两个原子之间的化学键，或者当由键连接的原子被视作更大亚结构的一部分时，指两个部分之间的化学键。在一个方面，当本文所述的基团是键时，所提及的基团是不存在的，从而允许在剩余的确定的基团之间形成键。

术语“部分”是指分子的特定区段或官能团。化学部分通常是嵌入分子中或附于分子上的公认的化学实体。

如本文所用的，与制剂、组合物或成分有关的术语“可接受的”意指对所治疗的受试者的一般健康没有持续的有害影响。

如本文所用的术语“调节”意指与靶标直接或间接地相互作用，以改变该靶标的活性，仅举例而言，包括增强靶标的活性、抑制靶标的活性、限制靶标的活性或延伸靶标的活性。

如本文所用的术语“调节剂”是指与靶标直接或间接地相互作用的分子。该相互作用包括但不限于激动剂、部分激动剂、反向激动剂、拮抗剂、降解剂或其组合的相互作用。在一些实施方案中，调节剂是激动剂。

如本文所用的，术语“施用”、“给药”及类似用语是指可用于使化合物或组合物能够递送至所需生物作用部位的方法。这些方法包括但不限于口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌肉内、血管内或输注)、局部和直肠给药。本领域技术人员熟悉可以与本文所述的化合物和方法一起使用的给药技术。在一些实施方案中，口服施用本文所述的化合物和组合物。

如本文所用的，术语“共同施用”或类似用语意在包括选定治疗剂向单个患者的施用，并且旨在包括通过相同或不同的给药途径或在相同或不同的时间施用药剂的治疗方案。

如本文所用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指所施用的药剂或化合物的足够量，该量将在一定程度上减轻所治疗的疾病或病况的一种或多种症状。结果包括疾病的指征、症状或病因的减轻和/或缓解，或生物系统的其他任何期望的变化。例如，用于治疗用途的“有效量”是包含如本文公开的化合物的组合物的量，该量是提供疾病症状的临床上显著的减少所需要的。在任何单独的情况下，适当的“有效”量任选地使用诸如剂量递增研究等技术来确定。

如本文所用的，术语“增强”意指增加或延长所需效果的效力或持续时间。因此，就增强治疗剂的效果而言，术语“增强”是指在效力或持续时间方面增加或延长其他治疗剂对系统的效果的能力。如本文所用的，“增强有效量”是指足以在所需的系统中增强另一种治疗剂的效果的量。

如本文所用的术语“药物组合”意指通过混合或组合超过一种活性成分而得到的产物，并且包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”意指活性成分，例如本文公开的化合物，或其药学上可接受的盐以及助剂(co-agent)均以单个实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”意指活性成分，例如本文公开的化合物，或其药学上可接受的盐以及助剂作为分开的实体同时、共同或者在没有特定间隔时间限制的情况下依次施用于患者，其中这样的施用在患者体内提供这两种化合物的有效水平。后者还适用于鸡尾酒疗法，例如，三种或更多种活性成分的施用。

术语“制品”和“试剂盒”作为同义词使用。

术语“受试者”或“患者”包括哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳纲的任何成员：人，非人灵长类动物，如黑猩猩以及其他猿和猴物种；农畜，如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜，如兔、狗和猫；实验动物，包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠，等等。在一个方面，该哺乳动物是人。

如本文所用的术语“治疗”或“处理”包括预防性地和/或治疗性地缓解、缓和或改善疾病或病况的至少一种症状，预防另外的症状，抑制疾病或病况，例如阻止疾病或病况的发展、减轻疾病或病况、引起疾病或病况的消退、减轻疾病或病况引起的状况，或者停止疾病或病况的症状。

药物组合物

在一些实施方案中，本文所述的化合物被配制成药物组合物。使用一种或多种有利于将活性化合物加工成药学上使用的制品的药学上可接受的非活性成分以常规方式配制药物组合物。适当的制剂取决于选定的给药途径。本文所述药物组合物的概述见于例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第19版(Easton,Pa.:MackPublishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；和PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems,第7版(Lippincott Williams&Wilkins,1999)，这些文献的公开内容通过引用并入本文。

在一些实施方案中，本文所述的化合物单独施用，或在药物组合物中与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合施用。本文所述的化合物和组合物的施用可通过使化合物能够递送至作用部位的任意方法来实现。这些方法包括但不限于通过肠途径(包括口服、胃或十二指肠饲管、直肠栓剂和直肠灌肠剂)、肠胃外途径(注射或输注，包括动脉内、心脏内、皮内、十二指肠内、髓内、肌肉内、骨内、腹膜内、鞘内、血管内、静脉内、玻璃体内、硬膜外和皮下)、吸入、经皮、经粘膜、舌下、经颊和局部(包括皮表、真皮、灌肠剂、滴眼剂、滴耳剂、鼻内、阴道)给药来递送，但最合适的途径可能取决于例如接受者的状况和病症。仅举例而言，本文所述的化合物可以通过例如手术期间的局部输注、局部应用如乳膏或软膏、注射、导管或植入物而局部施用于需要治疗的区域。施用还可以通过在病变组织或器官的部位直接注射来进行。

在一些实施方案中，适于口服给药的药物组合物作为各自含有预定量的活性成分的离散单元如胶囊、扁囊剂或片剂；作为粉末或颗粒；作为在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或者作为水包油液体乳液或油包水液体乳液而呈现。在一些实施方案中，该活性成分作为大丸剂、药糖剂或糊剂而呈现。

可口服使用的药物组合物包括片剂、由明胶制成的推入配合式(push-fit)胶囊以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的密封软胶囊。片剂可以通过任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模制而制成。压制的片剂可以通过在合适的机器中将任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式如粉末或颗粒的活性成分进行压制来制备。模制的片剂可通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物进行模制来制备。在一些实施方案中，对片剂进行包衣或刻痕并且配制，以便提供其中活性成分的缓慢或控制释放。所有用于口服给药的制剂应该是适合于这种给药的剂量。推入配合式胶囊可含有与诸如乳糖等填充剂、诸如淀粉等粘合剂和/或诸如滑石或硬脂酸镁等润滑剂以及可选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮于合适的液体如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。在一些实施方案中，添加稳定剂。糖锭芯设有合适的包衣。为达到该目的，可使用浓缩的糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆(carbopol)凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加至片剂或糖锭包衣中，以用于标识或表征活性化合物剂量的不同组合。

在一些实施方案中，药物组合物被配制用于通过注射，例如通过团注或连续输注来胃肠外施用。用于注射的制剂可以以单位剂型呈现于例如添加有防腐剂的安瓿或多剂量容器中。该组合物可以采取诸如在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可含有调配剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。该组合物可以呈现于单位剂量或多剂量容器例如密封的安瓿和小瓶中，并且可以以粉末形式或在冷冻干燥(冻干)的条件下储存，仅需要在临使用前添加无菌液体载体，例如盐水或无菌无热原的水。临时注射溶液和悬浮液可以由前面描述的这类无菌粉末、颗粒和片剂制备。

用于肠胃外给药的药物组合物包括活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射溶液，该溶液可含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂以及使该制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，该悬浮液可包含悬浮剂和增稠剂。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，悬浮液还可含有合适的稳定剂或增加化合物的溶解度的试剂，以允许制备高度浓缩的溶液。

药物组合物还可配制为贮库型(depot)制品。此类长效制剂可通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌肉内注射而施用。因此，例如，化合物可以用合适的聚合材料或疏水材料(例如，在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂来配制，或者配制为微溶的衍生物，例如，配制为微溶的盐。

对于经颊或舌下给药，所述组合物可以采取以常规方式配制的片剂、锭剂、软锭剂或凝胶的形式。这类组合物可以包含在调味基质如蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中的活性成分。

药物组合物可以局部施用，即通过非全身性给药而施用。这包括将本发明的化合物外部施用于表皮或颊腔，以及将这样的化合物滴注到耳朵、眼睛和鼻子中，使得该化合物不会显著地进入血流。相比之下，全身施用是指口服、静脉内、腹膜内和肌肉内施用。

适合于局部给药的药物组合物包括适合于通过皮肤渗透到炎症部位的液体或半液体制品，如凝胶、搽剂、洗剂、乳膏、软膏或糊剂，以及适合于向眼睛、耳朵或鼻子施用的滴剂。对于局部给药，活性成分可构成制剂的0.001％至10％w/w，例如1％至2％(重量)。

用于通过吸入施用的药物组合物从吹入器、喷雾器加压包装或递送气雾喷雾剂的其他方便的装置方便地递送。加压包装可包含合适的推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在加压的气雾剂的情况下，剂量单位可通过设置用于递送计量的量的阀门来确定。或者，对于吸入或吹入给药，药物制剂可采取干粉组合物的形式，例如化合物与合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。粉末组合物可以以单位剂型呈现于例如可在吸入器或吹入器的帮助下从中施用粉末的胶囊、药筒、明胶或泡罩包装中。

应当理解，除了上文特别提及的成分外，本文所述的化合物和组合物还可包含本领域中关于所讨论的制剂类型的其他常规试剂，例如，适合于口服给药的那些试剂可包括调味剂。

给药方法和治疗方案

在一个实施方案中，使用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐制备用于治疗哺乳动物中将会受益于促生长素抑制素活性调节的疾病或病况的药物。用于在需要这类治疗的哺乳动物中治疗本文所述的任何疾病或病况的方法包括以治疗有效量向所述哺乳动物施用包含至少一种本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、活性代谢物、前药或药学上可接受的溶剂化物的药物组合物。

在某些实施方案中，施用含有本文所述化合物的组合物以用于预防性和/或治疗性处理。在某些治疗性应用中，将组合物以足以治愈或至少部分阻止疾病或病况的至少一种症状的量施用于已患有该疾病或病况的患者。对于这种用途有效的量取决于疾病或状况的严重程度和病程，既往治疗，患者的健康状态、体重和对药物的反应以及主治医师的判断。治疗有效量任选地通过包括但不限于剂量递增和/或剂量范围确定临床试验的方法来确定。

在预防性应用中，将含有本文所述化合物的组合物施用于易患特定疾病、病症或病况或处于其风险下的患者。这样的量被定义为“预防有效量或剂量”。在该用途中，精确的量还取决于患者的健康状态、体重等。当在患者中使用时，对于这种用途有效的量将取决于疾病、病症或病况的严重程度和病程，既往治疗，患者的健康状态和对药物的反应以及主治医师的判断。在一个方面，预防性处理包括向之前经历过所治疗的疾病的至少一种症状并且目前正在缓解中的哺乳动物施用包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以便预防疾病或病况的症状的复发。

在患者的状况没有改善的某些实施方案中，经医生判断，需长期进行化合物的给药，即持续延长的一段时间，包括患者的整个生命期，以便改善或以其他方式控制或限制患者的疾病或病况的症状。

一旦患者的状况已发生改善，如有必要，施用维持剂量。随后，在特定实施方案中，根据症状，将给药剂量或频率或两者降低至疾病、病症或病况的改善得以保持的水平。然而，在某些实施方案中，在任何症状复发时，患者需要长期的间歇治疗。

对应于这样的量的给定药剂的量根据诸如具体化合物、疾病状况及其严重性、需要治疗的受试者或宿主的特征(例如，体重、性别)等因素而不同，然而其仍根据与该病例有关的具体情况来确定，该具体情况包括例如所施用的具体药剂、给药途径、所治疗的病况以及所治疗的受试者或宿主。

然而，通常，针对成年人治疗而采用的剂量一般在每天0.01mg-2000mg的范围内。在一个实施方案中，所需的剂量方便地以单剂量或以分剂量呈现，该分剂量同时施用或以适当的间隔施用，例如每天2、3、4个或更多个亚剂量。

在一个实施方案中，适于本文所述的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐的每日剂量为约0.01至约50mg/kg体重。在一些实施方案中，基于与单独的治疗方案有关的多个变量，每日剂量或在剂型中的活性物质的量比本文指出的范围更低或更高。在各个实施方案中，每日剂量和单位剂量根据多个变量而改变，这些变量包括但不限于所用的化合物的活性、待治疗的疾病或病况、给药模式、受试个体的需求、所治疗的疾病或病况的严重程度以及执业医生的判断。

此类治疗方案的毒性和治疗功效通过在细胞培养物或实验动物中的标准药学程序来确定，包括但不限于LD₅₀和ED₅₀的确定。毒性效果与治疗效果之间的剂量比为治疗指数，并且将其表示为LD₅₀与ED₅₀之间的比值。在某些实施方案中，使用从细胞培养试验和动物研究中获得的数据来制定用于包括人类在内的哺乳动物的治疗有效的每日剂量范围和/或治疗有效的单位剂量。在一些实施方案中，本文所述化合物的每日剂量处于具有最小毒性的包括ED₅₀的循环浓度的范围内。在某些实施方案中，每日剂量范围和/或单位剂量根据采用的剂型和使用的给药途径在该范围内变化。

上述方面中的任何方面是进一步的实施方案，其中将有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐：(a)全身施用于哺乳动物；和/或(b)口服施用于哺乳动物；和/或(c)静脉内施用于哺乳动物；和/或(d)通过注射施用于哺乳动物；和/或(e)局部施用于哺乳动物；和/或(f)非全身性地或局部施用于哺乳动物。

上述方面中的任何方面是包括单次施用有效量的所述化合物的进一步的实施方案，包括这样的进一步的实施方案，其中(i)所述化合物每日施用一次；或(ii)所述化合物在一天的跨度内多次施用于哺乳动物。

上述方面中的任何方面是包括多次施用有效量的所述化合物的进一步的实施方案，包括这样的进一步的实施方案，其中(i)所述化合物连续或间歇地施用：如以单剂量施用；(ii)多次施用之间的时间为每6小时；(iii)每8小时向哺乳动物施用所述化合物；(iv)每12小时向哺乳动物施用所述化合物；(v)每24小时向哺乳动物施用所述化合物。在进一步的或备选的实施方案中，所述方法包括休药期，其中暂时中止所述化合物的给药或者暂时减少所施用的化合物的剂量；在休药期结束时，恢复所述化合物的给药。在一个实施方案中，休药期的长度在2天到1年之间不等。

联合治疗

在某些情况下，将至少一种本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种其他治疗剂联合施用是合适的。

在一个实施方案中，佐剂的施用增强了一种本文所述化合物的治疗有效性(即，该佐剂本身具有最小的治疗益处，但与另一种治疗剂联合时对患者的总体治疗益处得到增强)。或者，在一些实施方案中，将一种本文所述的化合物与同样具有治疗益处的另一种药剂(也包括治疗方案)一起施用增强了患者所经历的益处。

在一个具体的实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与第二治疗剂共同施用，其中本文公开的化合物或其药学上可接受的盐以及第二治疗剂调节所治疗的疾病、病症或病况的不同方面，由此提供比单独施用任一治疗剂更大的总体益处。

在任何情况下，无论所治疗的疾病、病症或病况如何，患者所经历的总体益处仅仅是两种治疗剂的累加，或者患者经历协同益处。

对于本文所述的联合疗法，共同施用的化合物的剂量根据所使用的联合药物的类型、所使用的具体药物、所治疗的疾病或病况等而不同。在另外的实施方案中，当与一种或多种其他治疗剂共同施用时，本文提供的化合物或者与一种或多种其他治疗剂同时施用或者顺序施用。

在联合疗法中，多种治疗剂(其中之一是本文所述的化合物之一)以任何顺序或甚至同时施用。如果同时施用，则仅举例而言，所述多种治疗剂以单一的统一形式提供，或以多种形式(例如，作为单个丸剂或作为两个单独的丸剂)提供。

本文公开的化合物或其药学上可接受的盐以及联合疗法在疾病或病况发生之前、期间或之后施用，并且施用含有化合物的组合物的时机不同。因此，在一个实施方案中，本文所述的化合物用作预防药，并且连续地施用于具有发生病况或疾病的倾向的受试者，以便防止该疾病或病况的发生。在另一个实施方案中，所述化合物和组合物在症状发作期间或在症状发作之后尽可能快地施用于受试者。在具体的实施方案中，在检测到或怀疑疾病或病况发作之后，在可行的情况下尽可能快地施用本文所述的化合物，并持续对于治疗该疾病所必需的时长。在一些实施方案中，治疗所需的时长不等，并且调整治疗时长以适应每个受试者的具体需求。

实施例

缩写：

BINAP：(2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘)；

DCE：1,2-二氯乙烷；

DCM：二氯甲烷；

DI：去离子的；

DIEA或DIPEA：二异丙基乙胺；

EtOAc：乙酸乙酯；

EtOH：乙醇；

equiv：当量，一般为摩尔当量；

HATU：1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐；

IPA：异丙醇；

IPAc：乙酸异丙酯；

MeOAc：乙酸甲酯；

NBS：N-溴代琥珀酰亚胺；

NCS：N-氯代琥珀酰亚胺；

OPA：正磷酸；

PTS：对甲苯磺酸；

Pd(Amphos)Cl₂：双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)；

Pd₂dba₃：三(二亚芐基丙酮)二钯(0)；

Pd(dppf)Cl₂：[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)；

(pinB)₂：双(频哪醇)二硼；

rt或RT：室温；

Rt：保留时间；

SFC：超临界流体色谱法；

SST：促生长素抑制素；

SSTR：促生长素抑制素受体；

TEA：三甲胺；

TFA：三氟乙酸；

THF：四氢呋喃；

vol：体积，一般用于反应体积或溶剂比；

Xphos：2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯；

hrs：小时；

h或hr：小时。

提供以下实施例只是为了说明目的，而非限制本文提供的权利要求的范围。

实施例1：3-溴-2-(甲氧基甲氧基)苄腈(化合物2b)的合成

在0℃下，将二异丙基乙胺(114mL，1.3当量)缓慢加入到腈化合物2(100g，1当量)的CH₂Cl₂(1L，10vol)溶液中，并搅拌30min。然后缓慢添加氯甲基甲基醚(MOMC1)(46mL，1.2当量)，同时保持内部温度为0至5℃。然后使反应升温至室温并搅拌4h，直到TLC显示完全反应。将反应冷却至0℃，并用去离子水(300mL，3vol)猝灭，并分离各层。将水层用CH₂Cl₂(300mL，3vol)萃取，并将合并的有机层用水和盐水洗涤，在旋转蒸发仪上浓缩，得到115g呈棕色油状物的粗产物。将粗产物在SiO₂塞上纯化，并用10％乙酸乙酯和石油醚(20vol)洗脱。仅收集一个级分，在真空下蒸发，并在高真空下干燥，得到86g(70％)呈无色油状物的化合物2b，其纯度为99.96％(HPLC-AUC)。

实施例2：(3-氰基-2-羟基苯基)硼酸(化合物1a)的合成

将ⁱPrMgCl的THF溶液(在THF中2M，340mL，2.2当量)缓慢添加至化合物2b(75g，1当量)的THF(1.12L，15vol)溶液中，同时保持内部温度为-5至5℃，并搅拌10min。然后添加硼酸三异丙酯(180mL，2.5当量)，同时保持内部温度为-5至3℃。然后使反应升温至室温并搅拌18h，直到TLC显示完全反应。然后将反应冷却至-10℃，并通过缓慢添加-10℃的3N HCl(620mL，6当量)猝灭。将混合物在室温下搅拌3h，并用乙酸乙酯(525ml，5vol)萃取，水层用乙酸乙酯(225mL，3vol)萃取。合并的有机层依次用去离子水(3×3vol)、盐水(525mL，3vol)洗涤，并在真空下浓缩，得到呈胶状固体的粗物质。将粗品在石油醚(525mL，5vol)中搅拌30min，过滤所得固体，用石油醚(150mL，2vol)洗涤，并在真空下干燥，得到35g(70％)呈灰白色固体的硼酸化合物1a，其纯度为97.91％(HPLC-AUC)。

实施例3：2-溴-6-氰基苯基乙酸酯(化合物2c)的合成

将3-溴-2-氟-苄腈(25g，1.0当量)、乙酸钾(5当量)在DMSO(7vol)中混合并加热至90-95℃持续48h。IPC显示0.38％的3-溴-2-氟-苄腈和96.5％的化合物2。将反应混合物冷却至25-30℃，并用净化水(25vol水)猝灭。然后使用6N HCl溶液将pH调节至pH 3-4。将获得的所得混合物用MTBE(10vol)稀释。分离有机层，并用10vol的MTBE萃取水层。合并的有机层用水(10vol×3)洗涤，浓缩至2vol水平，追加DCM(3vol)，并再次浓缩至2vol，之后用DCM(8vol)稀释，得到化合物2的粗溶液。该溶液不经进一步纯化而用于后续过程中。

在搅拌下，将化合物2的粗溶液与乙酸酐(1.3当量)、DMAP(0.1当量)在25-30℃下混合2h。IPC显示0.8％的化合物2和94.8％的化合物2c。将反应物质用净化水(10vol)稀释，搅拌30min。分离有机层。用2vol的DCM萃取水层。用水(8vol×2)洗涤合并的有机层。将炭(10％)加入到有机层中并搅拌1h，之后通过celite床过滤。然后将滤液浓缩至2vol水平，随后追加3vol和2vol的正庚烷，之后冷却至室温，并在5-10℃下搅拌1hr。通过过滤将产物分离为固体(25.5g，两步产率为85％，HPLC纯度为96.8％)。

实施例4：2-羟基-3-氰基-苯基三氟硼酸钾(化合物1c)的备选合成

将化合物2c(20g，1.0当量)与KOAc(3.0当量)、双(频哪醇)二硼(1.2当量)在2-甲基-THF中混合。将混合物搅拌并用N₂鼓泡脱气，之后添加Pd(dppf)Cl₂·DCM(0.025当量)。将所得混合物加热至80-85℃持续16h。IPC显示0.3％的起始材料和92％的化合物1b。将反应混合物冷却至25-30℃，并通过celite垫过滤。celite垫用MTBE(5vol)洗涤。将合并的滤液浓缩至2vol，并追加MTBE至2vol。将所得溶液用MTBE(10vol)稀释，并在环境温度下搅拌1h。再次将悬浮液通过celite垫过滤，并将celite垫用MTBE漂洗。合并的滤液用水(500ml，5vol)洗涤。用MTBE萃取水层。将合并的有机层用5％N-乙酰基-L-半胱氨酸溶液洗涤两次(每次300ml，3vol)，并用水(300ml，3vol)洗涤。然后分离有机层，用10％活性炭处理，通过celite垫过滤。celite垫用MTBE漂洗。将合并的滤液浓缩至2vol水平，追加甲醇两次(2×4vol)至3vol，并冷却至环境温度，之后用于下一步。

向化合物1b溶液中添加KHF₂(5.0当量)、净化水(2.6vol)和MeOH(1vol)，之后加热至65℃持续1h。将反应混合物用MTBE(15vol)稀释，然后冷却至10±5℃。将所得悬浮液搅拌1h，然后过滤。将固体转移到反应烧瓶中，加入20vol丙酮，在25±5℃下搅拌1h，用10％炭处理，再搅拌1h。然后将所得反应混合物通过celite垫过滤。将滤液浓缩至2vol水平，追加MTBE(3vol×2)，浓缩至2vol水平，并用MTBE(4vol)稀释。将悬浮液在25±5℃下搅拌1h，然后过滤，得到呈灰白色固体的所需产物化合物1c(11.5g，49.5％，HPLC纯度97.8％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.2(s,1H),7.41(m,1H),7.34(m,1H),6.80(m,1H)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆):161.8,138.0,138.0,130.8,119.4,118.0,96.6。

实施例5：6-溴-3-氯喹啉-4-醇(A-II)的合成

在室温下将N-氯代琥珀酰亚胺(377g，1.05当量)添加到6-溴喹啉-4(1H)-酮(化合物A-I，600g，1当量)在乙酸(12L，20vol)中的悬浮液中。然后将反应加热至50℃并搅拌8h。将反应冷却至20℃，过滤，依次用AcOH(1.8L，3vol)、水(2.4L，4vol)和MTBE(1.2L，2vol)洗涤，并在过滤器上真空干燥，得到粗化合物A-II。将粗物质在MTBE(7.2L，12vol)中搅拌2h，过滤，用MTBE(0.6L，1vol)洗涤，并在真空下干燥，得到541g(78％)呈灰白色固体的化合物A-II，经测定其纯度为97.35％(HPLC-AUC)。

实施例6：4,6-二溴-3-氯喹啉(A-III)的合成

在0-5℃下，将三溴化磷(317mL，1.6当量)缓慢加入到A-II(540g，1当量)的DMF(7L，13vol)溶液中。使反应升温至室温，并搅拌4h。将反应冷却至0℃，并用饱和NaHCO₃水溶液猝灭至pH约为8(10.8L，20vol)，并用水(5.4L，10vol)稀释。将混合物在室温下搅拌2h，并将固体过滤，用水(2.7L，5vol)洗涤，并在过滤器上真空干燥。将湿滤饼在水(5.4L，10vol)中浆化2h，过滤，用水(980mL，2vol)洗涤，并在过滤器上真空干燥，得到呈固体的粗化合物A-III。将粗物质在MTBE(2.7L，5vol)中搅拌2h，过滤，用MTBE(980mL，2vol)洗涤，并在真空下干燥，得到434g(65％)呈灰白色固体的化合物A-III，经测定其纯度为97.95％(HPLC-AUC)。

实施例7：(1-(6-溴-3-氯喹啉-4-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(A-IV)的合成

在室温下，将二异丙基乙胺(932mL，4当量)和4-(N-Boc-氨基)哌啶(430g，1.6当量)依次添加至化合物A-III(430g，1当量)的DMSO(4.3L，10vol)溶液中。然后将悬浮液加热至140℃并搅拌3h。使反应冷却至室温，用水(12.9L，30vol)稀释，并搅拌2h。将所得固体过滤并在过滤器上干燥。将湿滤饼溶解于DCM(3L，7vol)中，并用DCM(860mL，2vol)萃取水层。合并的有机层用水(2×2.1L，各5vol)、盐水(2.1L，5vol)洗涤，并真空干燥，得到呈固体的粗化合物A-IV。将粗物质在MTBE(2.21L，5vol)中搅拌1h，过滤，用MTBE(860mL，2vol)洗涤，并在真空下干燥，得到412g(70％)呈灰白色固体的化合物A-IV，经测定其纯度为98.26％(HPLC-AUC)。

实施例8：(1-(6-溴-3-氯喹啉-4-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(A-IV)的备选合成

将6-溴-4-氯喹啉(25g，1.0当量)、DMF(6.0vol)、4-(叔丁氧羰基氨基)哌啶(2.0当量)、K₂CO₃(2.5当量)的混合物搅拌并加热至105℃持续16h。通过IPC-HPLC监测反应，显示93.5％的化合物4和0.12％的化合物3。然后将反应混合物冷却至25-30℃，添加净化水(30vol)，并搅拌2h。过滤固体，并用净化水洗涤。将粗固体用正庚烷(5vol)浆化，过滤，并用正庚烷(2vol)洗涤。将固体在55℃下干燥，得到所需产物化合物4(35.3g，84％产率)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.69(d,1H),8.02(d,1H),7.88(m,1H),7.80(m,1H),7.02(d,1H),6.97(d,1H),3.44(m,3H),2.87(m,2H),1.94(d,2H),1.68(m,2H),1.38(s,9H)。

将化合物4(25g，1当量)、DIPA(0.078当量)、NCS(1.5当量)、甲苯(10vol)混合并在70℃下加热4h。将反应混合物在45±5℃下浓缩至3vol水平，冷却至室温，用MTBE(10vol)稀释，用净化水(10vol)洗涤。分层后，用MTBE(5.0vol)萃取水层。合并的有机层用净化水洗涤两次(2x5 vol)，随后用盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，浓缩至2vol水平，追加MTBE两次(2x2 vol)。然后将其冷却并添加MTBE(1vol)，然后升温至50±5℃并搅拌1小时。将所得悬浮液冷却至5±5℃并搅拌1h。通过过滤收集固体，并用预冷的MTBE(1vol)洗涤。将上述固体溶于MTBE(2vol)中，并再次加热至55±5℃，搅拌1h，冷却至5±5℃，再搅拌1h。通过过滤收集固体，并用预冷的MTBE(1vol)洗涤。将收集的固体在45±5℃下减压干燥8h，得到具有98.9％的HPLC纯度和66％(18g)分离产率的产物化合物A-IV。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.65(s,1H),8.25(d,1H),7.92(m,1H),7.73(m,1H),3.76(s,1H),3.51(m,2H),3.37(d,2H),2.14(d,2H),1.69(m,2H),1.46(s,9H)。

实施例9：(1-(6-(3-氰基-2-羟基苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(A-VI)的合成

将喹啉A-IV(350g，1当量)、(3-氰基-2-羟基苯基)硼酸(化合物1a)(155g，1.2当量)和K₂CO₃(438g，4当量)装入圆底烧瓶中。将1,4-二氧杂环己烷(3.5L，10vol)和去离子水(350mL，1vol)加入烧瓶中，并将所得反应混合物用氩气脱气30min。在氩气下将PdCl₂(dppf)·CH₂Cl₂(32.5g，0.05当量)加入反应中，并将混合物进一步脱气10min。将反应在80-85℃下搅拌并通过TLC和HPLC监测。完全反应(6h)后，使其冷却至25-30℃，并将3,5-二氟苯基硼酸(346g，3当量)加入反应混合物中，然后将其用氩气脱气10min。在氩气气氛下将PdCl₂(amphos)(25.9g，0.05当量)加至烧瓶中，并将反应混合物进一步脱气10min。然后将反应加热至90-100℃并搅拌19h(通过TLC和HPLC监测)。HPLC显示在8.2min时有82.04％的化合物A-VI以及1.95％的未反应的化合物A-V和0.94％的另一种杂质。使反应冷却至25-30℃，并通过Celite垫过滤，并用乙酸乙酯(1350mL，3vol)洗涤。将滤液在真空下浓缩，直至剩余约10％的溶剂，并将所得残余物用乙酸乙酯(6.3L，18vol)稀释，用水(2×3.5L，各10vol)、盐水(3.5L，10vol)洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥。将有机层在真空下浓缩至干，然后在室温下于乙酸乙酯(2.1L，6vol)中浆化4h(在室温下搅拌2.5h后，观察到游离固体形成)。将所得游离固体过滤，用乙酸乙酯(700mL，2vol)洗涤，并真空干燥至恒重，得到200g(45％)呈灰白色固体的化合物A-VI，其纯度为98.4％(HPLC-AUC)，含有约3500ppm的痕量钯。

实施例10：(1-(6-(3-氰基-2-羟基苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(A-VI)的备选合成

将化合物A-IV(25.0g，1当量)、化合物1c(1.2当量)、K₂CO₃(3.0当量)、1,4-二氧杂环己烷(9vol)和净化水(0.75vol)添加至反应烧瓶中。将混合物用N₂鼓泡脱气，之后添加Pd(PPh₃)₄(0.017当量)。然后将反应混合物加热至80-85℃持续12h。12h时的IPC显示<1％的化合物A-IV。然后添加3,5-二氟苯基硼酸(2.0当量)、Pd(amphos)Cl₂(0.03当量)，并将反应混合物再次脱气，然后在90-95℃下加热6h。IPC显示<2％的剩余化合物A-V。分离纯化合物A-V样品，其被表征为¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.63(s,1H),8.27(bs,1H),7.94(m,2H),7.53(d,1H,J＝7.2Hz),7.47(d,1H,J＝6.0Hz),6.99(d,1H,J＝7.6Hz),6.77(bs,1H),3.50(m,1H),3.41(m,2H),3.34(m,2H),1.87(m,2H),1.65(m,2H),1.39(s,9H)。

后处理(workup)和Pd去除：将反应混合物冷却至25-30℃，通过celite垫过滤。celite垫用IPAc(2.0vol)洗涤。合并滤液，浓缩至3vol，追加IPAc(5vol)两次至4vol。将所得溶液用IPAc(8vol)稀释，并用水(2×10vol)洗涤。分离有机层，并用1％N-乙酰基L-半胱氨酸(2×10vol)洗涤，然后浓缩至6vol。将所得悬浮液在回流下搅拌2h，并冷却至环境温度。将悬浮液进一步冷却至10±5℃，搅拌2h，并过滤。滤饼用1vol IPAc洗涤，并干燥，得到呈浅黄色固体的所需粗产物。

将分离的化合物A-VI粗固体溶解于2-甲基THF(15vol)中，添加SILIAMET S THIOL(0.25％w/w)，并在环境温度下搅拌3h。将悬浮液通过celite床过滤，用2-甲基THF(2vol)洗涤。再次重复上述过程。将最终滤液浓缩至2vol，追加正庚烷两次(2×3vol)。将所得悬浮液过滤。将固体在45±5℃下真空干燥，得到呈固体的纯化化合物A-VI(HPLC纯度为96％，Pd水平为13ppm)。

实施例11：A-VI的额外纯化

将化合物A-VI(200g，纯度98.40％)溶于IPAc(1L，5vol)中并回流1h。然后让混合物冷却至室温，然后冷却至15℃，过滤，用IPAc(600mL，3vol)洗涤，并干燥，得到170g呈灰白色固体的化合物A-VI，其纯度为98.71％(HPLC-AUC)，含有约50ppm的痕量钯。

实施例12：从A-VI中去除残留的钯

将化合物A-VI(150g，纯度98.71％)溶解于THF(3.4L，20vol)中。添加Si-硫酸(240g)，并将溶液在室温下搅拌过夜。将混合物通过Celite床过滤，用THF(510mL，3vol)洗涤，并在真空下浓缩以得到固体。然后将粗固体用IPAc(1L，5vol)稀释，并将浆液回流2h。然后让混合物冷却至室温，然后冷却至15℃，过滤，用IPAc(510mL，3vol)洗涤，并干燥，得到150g呈灰白色固体的化合物A-VI，其纯度为100％(HPLC-AUC)，没有可检测的残留钯。

实施例13：3-(4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基)-2-羟基-苄腈二HCl盐(化合物A-2HCl)

将化合物A-VI(150g，269.5mmol)在6M HC1-IPA(1.45L，10vol)中的悬浮液在室温下搅拌4h。TLC显示完全反应(观察到稠悬浮液)。将反应用MTBE(2.17L，15vol)稀释，搅拌2h，并将所得固体过滤，用MTBE(290mL，2vol)洗涤，并在真空下干燥，得到130g(91％)呈浅黄色固体的化合物A-2HCl盐，其纯度为100％(HPLC-AUC)，没有可检测的残留钯。氯化物滴定显示15.8wt％的氯化物。

实施例14：3-(4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基)-2-羟基-苄腈 HCl盐(化合物A-HCl)

在室温下，向化合物A-VI(120.0g)在IPAc(5vol)中的悬浮液中加入6M HCl的乙酸异丙酯溶液(10vol)。将所得混合物在室温下搅拌2h。反应完成后(通过HPLC发现化合物A-VI含量<1.0％)，将稠悬浮液用IPAc(0.6L，5vol)稀释，搅拌1h并过滤。滤饼用IPAc(240.0mL，2vol)洗涤，并在真空下吸干2h，得到呈黄色固体的化合物A-2HCl。粗品产率：110.0g(96％)

将化合物A-2HC1(110.0g)在净化水(18vol)中的溶液加热至45±5℃，然后缓慢添加NH₃水(25％，2.4当量)，并在45±5℃下搅拌1h。最终反应混合物的pH为5-5.5。然后，在相同温度下经2h缓慢添加净化水(550.0mL，5vol)。将所得悬浮液冷却至室温，然后冷却至10±5℃，并搅拌1h。将混合物过滤，并用冷的净化水(2vol)(10±5℃)洗涤。将湿滤饼吸干一小时，并在55±5℃下真空干燥24h，得到呈亮黄色至金色固体的化合物A-HCl(88.0g，83％的分离产率，HPLC纯度为99.4％)。

实施例15：从化合物A-2HCl制备化合物A-HCl

将化合物A-2HCl(118g)在去离子水(2.4L，20vol)中的悬浮液在40-45℃下搅拌。将氨水(25％，35.4mL，0.3mL/g)缓慢添加至该热悬浮液中，以将pH调节至约5-6，并搅拌1h。在相同温度下经2h添加去离子水(590mL，5vol)，并让悬浮液冷却至25℃，然后使用冰水进一步冷却至5-10℃。然后将游离固体过滤，并用去离子水(3×500mL)洗涤。将湿滤饼在真空烘箱中于55℃干燥18h，得到101g恒重(92％)的呈浅黄色粉末的化合物A-HCl，其纯度为100％(HPLC-AUC)，没有可检测到的残留钯。氯化物滴定显示8.1wt％的氯化物。

实施例16：从化合物A-2HCl制备化合物A-HCl的备选制备

将化合物A-2HCl(2.1g)在1:1IPA:水(10mL，5vol)中的悬浮液在45℃下搅拌。缓慢添加浓氢氧化铵(28-30％，0.8当量)，并将热悬浮液搅拌1h。在相同温度下经2h添加去离子水(20mL，10vol)，并经2h将悬浮液冷却至10℃。然后将所得的可流动浆液过滤，并用15:85IPA:水(2×3vol)洗涤。将湿滤饼在45℃下真空干燥18h，得到1.42g恒重(78％)的呈浅黄色粉末的化合物A-HCl。氯化物滴定显示8.0wt％的氯化物。

实施例17：不使用碱，从化合物A-2HCl制备化合物A-HCl的备选制备

将约80mg化合物A-2HC1盐溶解于各种溶剂(参见下表)中。将反应加热至50℃保持30分钟，经2h冷却至室温，在室温下保持1h，然后将固体过滤并在50℃下真空干燥。蒸发溶剂，产生化合物A-HCl，并评价所得的XRPD图。除9:1的乙酸甲酯:水以外的每种溶剂体系均导致如图1所示的XRPD图。

实施例18：从化合物A-2HCl制备化合物A

将约1.2g化合物A-2HC1在15倍体积的饱和碳酸氢钠中浆化30分钟。过滤固体，并在40-45℃下真空干燥，得到730mg(77％)为游离碱的化合物A。

实施例19：从化合物A制备化合物A-HCl

将约17mg的化合物A游离碱溶解于各种溶剂(各500uL，见下表)中，随后添加1.0当量的3M HCl/IPA溶液。过滤固体，得到化合物A-HCl，并评价所得的XRPD图。除MTBE以外的每种溶剂均导致如图1所示的XRPD图。

游离碱，mg	HCl/IPA，当量	溶剂	XRPD图
				18.5	1	MeOAc	图1
17.9	1	乙腈	图1
				17.9	1	THF	图1
16.1	1	EtOH:水(9:1)	图1
				17.1	1	丙酮:水(9:1)	图1
17.2	1	MTBE	无定形的

实施例20.X射线粉末衍射(XRPD)

使用Rigaku MiniFlex 600进行X射线粉末衍射。在Si归零晶片上制备样品。典型的扫描为在40kV和15mA下，4到30度的2θ，五分钟内的步长为0.05度。XRPD的典型参数如下所示。

结晶化合物A-HC1的表征

图1示出了化合物A-HC1的X射线粉末衍射图。该XRPD图显示化合物A-HCl的结晶形式。峰包括下表中列出的峰：

角度2-θ(°)	相对强度(％)
		4.5	50
9.1	50
		10.2	100
16.3	52
		18.4	57
19.1	55
		20.7	42
23.3	43
		23.4	42
23.6	47
		27.1	40
28.0	34

结晶化合物A-2HC1的表征

图4示出了化合物A-2HC1的X射线粉末衍射图。该XRPD图显示化合物A-2HCl的结晶形式。峰包括下表中列出的峰：

角度2-θ(°)	相对强度(％)
		5.4	33
7.3	100

结晶化合物A的谱图A的表征

图7(a)示出了化合物A的谱图A的X射线粉末衍射图。该XRPD图显示化合物A的结晶形式。峰包括下表中列出的峰：

角度2-θ(°)	峰相对强度，％
		9.2	100
12.3	35
		14.4	31
24.0	29

结晶化合物A的谱图B的表征

图7(b)示出了化合物A的谱图B的X射线粉末衍射图。该XRPD图显示化合物A的结晶形式。峰包括下表中列出的峰：

角度2-θ(°)	峰相对强度，％
		5.9	34
13.9	22
		14.2	20
17.5	100
		24.6	30

结晶化合物A的谱图C的表征

图7(c)示出了化合物A的谱图C的X射线粉末衍射图。该XRPD图显示化合物A的结晶形式。峰包括下表中列出的峰：

角度2-θ(°)	峰相对强度，％
		7.2	41
8.3	100
		10.9	26
12.0	77

实施例21.在水、FaSSGF和FaSSIF中的溶解度

将盐形式在水、禁食状态模拟胃液(FaSSGF)和禁食状态模拟肠液(FaSSIF)中于37℃浆化2天。使用0.4uM注射器过滤器过滤部分浆液，以回收上清液进行溶解度测量，并过滤剩余的浆液，以回收剩余的固体进行XRPD分析。

建立了用于通过HPLC测量浓度的校准曲线。将化合物A添加到100mL容量瓶中，然后用HPLC级乙醇定容至该体积。表3显示了校准浓度和相应的AUC。使用30分钟梯度方法，其中溶剂A为含有0.1％TFA的水，溶剂B为甲醇:乙腈(1:1)。

表3：

浓度，mg/mL	AUC(在261nM时)
		0.12	1096.75
0.087	787.02
		0.034	427.95
0.0063	55.46
		0.00013	1.99

使用校准相关性来测量盐形式的溶解度。从澄清的饱和溶液中，将0.1mL液体转移到10mL小瓶中，然后用甲醇定容至该体积。然后将溶液直接注入HPLC中。

溶解度研究的结果示于表4中。

表4：

溶解度显然是pH的函数。还发现这些化合物以HCl盐的形式保留在模拟胃液的FaSSGF中。

实施例22：动态气相吸附(DVS)

动态气相吸附(DVS)使用DVS Intrinsic 1进行。将样品加载到样品盘中并从微量天平上悬垂下来。用于DVS测量的典型样品质量为25mg。通过蒸馏水鼓泡的氮气提供所需的相对湿度。

典型的测量包括以下步骤：

1-在50％RH下平衡

2-50％至2％。(50％、40％、30％、20％、10％和2％)

a.在每种湿度下保持最少5分钟，最多60分钟。通过标准为小于0.002％变化

3-2％至95％(2％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％)

4-95％至2％(95％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％、2％)

5-2％至50％(2％、10％、20％、30％、40％、50％)

如下所述，化合物A-HCl所吸收的水分比化合物A-2HC1少得多。

化合物A-HCl

测试化合物A的单HCl盐(化合物A-HCl)显示出2％至95％RH下的可逆吸水率(约4.5％w/w)；以及在15％至75％RH下的可逆吸水率(约2.3％w/w)。DVS分析后，XRPD保持不变(图9)。

化合物A-2HCl

测试化合物A的二HCl盐(化合物A-2HCl)显示出2％至95％RH下的可逆吸水率(约18％w/w)；以及在15％至75％RH下的可逆吸水率(约9％w/w)。DVS分析后，XRPD保持不变(图10)。

实施例23：化合物A-HCl的热研究

差示扫描量热法(DSC)使用Mettler Toledo DSC3+进行。使用带有钳夹钉销盖的铝制坩埚。加热速率通常为从30至250℃每分钟10℃。

热重分析(TGA)使用Mettler Toledo TGA/DSC3+进行。使用带有钳夹钉销盖的铝制坩埚。加热速率通常为从30至250℃每分钟10℃。

保护气体和吹扫气体是氮气(20-30mL/min和50-100mL/min)。DSC/TGA的典型参数如下所示。

化合物A-HCl

如图2(a)和图2(b)所示，化合物A-HCl在其热谱图中显示多个峰。使用热分析和XRPD技术评价这些峰。使用TGA/DSC将化合物A-HCl加热至各种温度，随后冷却至室温并使用XRPD进行分析。通过Karl Fischer滴定来分析固体，并且显示样品中含有5.9％的水。进行了以下热处理：

样品1：将盐加热至100℃，冷却至室温，随后进行XRPD；

样品2：将盐加热至150℃，冷却至室温，随后进行XRPD；

样品3：将盐加热至200℃，冷却至室温，随后进行XRPD；

样品4：将盐加热至250℃，冷却至室温，随后进行XRPD；以及

样品5：将盐加热至295℃，冷却至室温，随后进行XRPD。

观察到，固体在高达200℃时保持完整，并在220℃时熔化，此时该化合物失去其化学和晶体完整性。因此，高于220℃的峰不相关。

由于固体含有约5.9％的水，因此初始吸热峰是由于失水所致。

化合物A-2HC1的DSC热谱图在图5(a)中示出。

化合物A-2HC1的TGA热谱图在图5(b)中示出。

化合物A游离碱的谱图C的DSC热谱图在图8(a)中示出。

化合物A游离碱的谱图C的TGA热谱图在图8(b)中示出。

实施例24：红外(HR)光谱法

称取200mg新鲜干燥的溴化钾，转移到研钵中，并研磨成细粉。向其中加入2.0mg测试化合物，并将固体充分混合。少量粉末形成薄的半透明丸粒。使用Shimadzu IR Prestige21通过从4000cm^-1至400cm^-1的60次扫描获得测试化合物的IR光谱。使用空气作为参考。

化合物A-HC1的结晶形式的表征

图3示出了化合物A-HC1的IR光谱。特征峰包括在2223cm^-1、1620cm^-1、1595cm^-1、1457cm^-1、1238cm^-1、1220cm^-1和1117cm^-1处的峰。

化合物A-2HC1的结晶形式的表征

图6示出了化合物A-2HC1的IR光谱。特征峰包括在2227cm^-1、1620cm^-1、1594cm^-1、1456cm^-1、1439cm^-1、1321cm^-1和1122cm^-1处的峰。

实施例25：高效液相色谱法(HPLC)

方法A.

配备有DAD检测器的Hitachi HPLC用于溶解度和纯度测定。所用的HPLC柱是C18 5μ100A，4.6mm×250mm。色谱条件如下表所示：

流动相(A)	1L Milli Q水中的0.1％TFA
		流动相(B)	乙腈
样品温度	25℃
		流速	0.8mL/min
检测波长	232nm
		注入体积	5uL
运行时间	25min
		注入延迟	5min

步骤	时间(min)	流动相A(％)	流动相B(％)
				1	0.1	98	2
2	16	2	98
				3	19	2	98
4	22	98	2
				5	25	98	2

方法B.

配备有DAD检测器的Waters Alliance HPLC(或等效产品)用于纯度测定。所用的HPLC柱是C18 5μ110A，4.6mm×250mm。色谱条件如下表所示：

步骤	时间(min)	流动相A(％)	流动相B(％)
				1	0.1	98	2
2	0.5	98	2
				3	7	2	98
4	17	2	98
				5	21	98	2
6	25	98	2

实施例26：2-{4-[(4aS,8aS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-3-(3-氟苯基)喹啉-6-基}-4-甲基吡啶-3-胺(1-8)

步骤1-1.(4aS,8aS)-6-[3-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2- 基)喹啉-4-基]-八氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯的制备：在N₂气氛下，向(4aS,8aS)-6-(6-溴-3-氯喹啉-4-基)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯(1.0当量，0.29mmol，150mg)的二氧杂环己烷溶液(3.0mL)中加入4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.0当量，0.58mmol，147mg)、KOAc(3.0当量，0.87mmol，85mg)和Pd(dppf)Cl₂(0.06当量，0.02mmol，12mg)。将所得混合物在90℃下加热1h，然后冷却至环境温度。将反应溶液在真空下浓缩，得到170mg粗产物。该物质不经进一步纯化而用于下一步。

步骤1-2.(4aS,8aS)-6-[6-(3-氨基-4-甲基吡啶-2-基)-3-氯喹啉-4-基]-八氢- 1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯的制备：在N₂气氛下，向粗(4aS,8aS)-6-[3-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹啉-4-基]-八氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯(1.0当量，0.29mmol，170mg)的二氧杂环己烷溶液(4.0mL)中加入2-溴-4-甲基吡啶-3-胺(1.0当量，0.29mmol，56mg)、Pd(Amphos)Cl₂(0.10当量，0.029mmol，21mg)、K₂CO₃(3.0当量，0.90mmol，125mg)和水(0.4mL)。将所得混合物在90℃下加热2h。将反应混合物冷却至环境温度并真空浓缩。获得的残余物通过硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(3:1)洗脱，得到70mg呈黄色油状物的所需产物。MS(M+H)⁺＝544.2。

步骤1-3.(4aS,8aS)-6-[6-(3-氨基-4-甲基吡啶-2-基)-3-(3-氟苯基)喹啉-4- 基]-八氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯的制备：在N₂气氛下，向(4aS,8aS)-6-[6-(3-氨基-4-甲基吡啶-2-基)-3-氯喹啉-4-基]-八氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯(1.0当量，0.13mmol，70mg)的甲苯溶液(3.0mL)中加入(3-氟苯基)硼酸(2.0当量，0.26mmol，36mg)、Pd(Amphos)Cl₂(0.10当量，0.013mmol，9mg)、K₂CO₃(3.0当量，0.38mmol，53mg)和水(0.3mL)。将所得混合物在110℃下加热1h。将反应混合物冷却至环境温度并真空浓缩。获得的残余物通过硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱，得到50mg呈黄色油状物的所需产物。MS(M+H)⁺＝604.3。

步骤1-4.2-{4-[(4aS,8aS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-3-(3-氟苯基)喹啉-6-基}-4-甲基吡啶-3-胺的制备：将(4aS,8aS)-6-[6-(3-氨基-4-甲基吡啶-2-基)-3-(3-氟苯基)喹啉-4-基]-八氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯(1.0当量，0.08mmol，50mg)与三氟乙酸(2.0mL)合并，并将所得混合物在80℃下加热2h。将反应溶液冷却至环境温度并真空浓缩。通过采用以下条件的制备型HPLC(Prep-HPLC-007)纯化获得的残余物：柱，SunFire Prep C18 OBD Column，19*150mm，5um，10nm；流动相，水(0.1％TFA)和ACN(在6min内2.0％ACN升至20.0％，在95％下保持1min，在1min内降至2.0％，在2.0％下保持1min)；检测器，UV 220nm。这产生11.4mg(27％)呈黄色固体的2-{4-[(4aS,8aS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-3-(3-氟苯基)喹啉-6-基}-4-甲基吡啶-3-胺的甲酸盐。MS(M+H)⁺＝470.2。

与实施例25类似地制备以下化合物，其中在不同步骤适当替换试剂和底物，并根据需要通过公知的化学方法用合适的试剂进行额外的官能团修饰。可以通过常规方法获得不同的盐，如HCl或甲酸盐。

化合物编号	MS(M+H)<sup>+</sup>
		1-1	517.2
1-2	527.3
		1-3	547.1
1-4	495.2
		1-5	515.2
1-6	517.2
		1-7	481.2
1-9	471.2
		1-10	471.2

实施例A-1：肠胃外药物组合物

为了制备适于通过注射(皮下、静脉内)给药的肠胃外药物组合物，将1-100mg本文公开的化合物的水溶性盐或其药学上可接受的盐或溶剂化物溶解于无菌水中，然后与10mL的0.9％无菌盐水混合。任选地添加合适的缓冲液以及可选的酸或碱来调节pH。将该混合物引入适于通过注射施用的单位剂型中。

实施例A-2：口服溶液

为了制备用于口服递送的药物组合物，将足量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐添加至水(含有可选的增溶剂、可选的缓冲液和掩味赋形剂)中，得到20mg/mL的溶液。

实施例A-3：口服片剂

通过将20-50重量％的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、20-50重量％的微晶纤维素、1-10重量％的低取代羟丙基纤维素和1-10重量％的硬脂酸镁或其他合适的赋形剂混合来制备片剂。通过直接压制法制备片剂。压制的片剂的总重量保持在100-500mg。

实施例A-4：口服胶囊

为了制备用于口服递送的药物组合物，将10-500mg本文公开的化合物或其药学上可接受的盐任选地与淀粉或其他合适的粉末掺合物混合。将该混合物引入适于口服给药的口服剂量单位如硬明胶胶囊中。

在另一个实施方案中，将10-500mg本文公开的化合物或其药学上可接受的盐置于4号胶囊或1号胶囊(羟丙甲纤维素或硬明胶)中，并将该胶囊封闭。

实施例A-5：局部凝胶组合物

为了制备药用局部凝胶组合物，将本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与羟丙基纤维素、丙二醇、肉豆蔻酸异丙酯和纯化的醇USP混合。然后将所得凝胶混合物引入适于局部给药的容器如管中。

实施例B-1：SSTR测定

SSTR激动剂的功能测定

总体概述：所有五种SSTR亚型均为Gi偶联的G蛋白偶联受体(GPCR)，当其被激动剂激活时，导致细胞内环AMP(cAMP)的减少。因此，细胞内cAMP水平的测量可用来评价本发明化合物是否是SSTR亚型的激动剂(John Kelly,Troy Stevens,W.Joseph Thompson和Roland Seifert,Current Protocols in Pharmacology,2005,2.2.1-2.2)。人SSTR2细胞内cAMP测定如下所述。人SSTR1、3、4和5测定遵循与SSTR2相同的方案。

cAMP测定方案：

在测定前4天，将5,000个稳定表达人SSTR2的中国仓鼠卵巢细胞(CHO-K1，ATCC#CCL-61)接种在96孔组织培养处理板的每个孔中补充有10％供体牛血清(Gemini Bio-Products#100-506)、100U/mL青霉素、100ug/mL链霉素、2mM L-谷氨酰胺(Gemini Bio-Products#400-110)和0.2mg/mL潮霉素B(GoldBio#31282-04-9)的Ham’s F12生长培养基(ThermoFisher#10-080-CM)中。将细胞在37℃、5％CO₂和95％湿度下培养。在测定当天，吸出培养基，并用50μL在测定缓冲液[1x Hank’s平衡盐溶液(ThermoFisher#SH3058802)、0.5mM HEPES pH 7.4、0.1％牛血清白蛋白、0.2mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX，VWR#200002-790)]中的1.6μM NKH477(Sigma#N3290)加本发明化合物的各种稀释液来处理细胞。将细胞在37℃下孵育20分钟(本发明化合物的终浓度一般为0-10,000nM)。用50μL裂解缓冲液(HRTF cAMP试剂盒，Cisbio)处理细胞。将裂解物转移至384孔板中，并添加cAMP检测和可视化抗体，并在室温下孵育1-24小时。使用Tecan M1000Pro多孔板读取仪读取时间分辨荧光信号。通过向标准曲线进行回归来计算细胞内cAMP浓度，并相对于本发明化合物的浓度作图，并使用标准方法计算化合物的EC₅₀。所有数据操作均以GraphPad Prism v6进行。

通过评价经由人SST2R的cAMP活性的抑制，在下表中显示了化合物的说明性生物活性，其中A表示<10nM；B表示≥10nM且<100nM；C表示≥100nM且<1000nM；D表示≥1000nM。

本文所述的实施例和实施方案仅用于说明性目的，并且对本领域技术人员而言为提示性的各种修改或变化都将包含在本申请的精神和范围以及所附权利要求书的范围内。

Claims

1.3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐，或其溶剂化物，其具有以下结构：

2.结晶的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐，或其溶剂化物。

3.根据权利要求2所述的结晶的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐，或其溶剂化物，其具有：

-在4.5°2-θ、9.1°2-θ、10.2°2-θ、16.3°2-θ、18.4°2-θ和19.1°2-θ处具有峰的X射线粉末衍射(XRPD)图；

-与图1所示的基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；

-在约207℃处开始吸热并在约220℃处具有吸热峰的差示扫描量热法(DSC)热谱图；

-与图2(a)所示的基本相同的差示扫描量热法(DSC)热谱图；

-与图2(b)所示的基本相同的热重分析(TGA)热谱图；

-在2223cm^-1、1620cm^-1、1595cm^-1、1457cm^-1、1238cm^-1、1220cm^-1和1117cm^-1处具有峰的红外(IR)光谱；

-与图3所示的基本相同的红外(IR)光谱；

-当加热至约200℃时，当暴露于超过90％相对湿度约24小时，或当暴露于约75％RH和40℃超过1周时，或其组合，其XRPD保持不变；

或者

-其组合。

4.根据权利要求2所述的结晶的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐，或其溶剂化物，其X射线粉末衍射(XRPD)图在4.5°2-θ、9.1°2-θ、10.2°2-θ、16.3°2-θ、18.4°2-θ和19.1°2-θ处具有峰。

5.根据权利要求2所述的结晶的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐，或其溶剂化物，其X射线粉末衍射(XRPD)图与图1所示的基本相同。

6.根据权利要求2-5中任一项所述的结晶的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐，或其溶剂化物，其具有在约207℃处开始吸热并在约220℃处具有吸热峰的差示扫描量热法(DSC)热谱图。

7.根据权利要求2-5中任一项所述的结晶的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐，或其溶剂化物，其差示扫描量热法(DSC)热谱图与图2(a)所示的基本相同。

8.根据权利要求2-7中任一项所述的结晶的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐，或其溶剂化物，当加热至约200℃时，其XRPD保持不变。

9.根据权利要求2-8中任一项所述的结晶的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐，或其溶剂化物，当暴露于超过90％相对湿度24小时以及当暴露于约75％RH和40℃超过1周时，其XRPD保持不变。

10.根据权利要求2-9中任一项所述的结晶的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐，或其溶剂化物，其红外(IR)光谱在2223cm^-1、1620cm^-1、1595cm^-1、1457cm^-1、1238cm^-1、1220cm^-1和1117cm^-1处具有特征峰。

11.根据权利要求2-9中任一项所述的结晶的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐，或其溶剂化物，其红外(IR)光谱与图3所示的IR光谱基本相同。

12.一种药物组合物，其包含权利要求2-11中任一项的结晶的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐，或其溶剂化物，和至少一种药学上可接受的赋形剂。

13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于通过口服给药施用于哺乳动物。

14.根据权利要求12或权利要求13所述的药物组合物，其中所述药物组合物为固体形式药物组合物的形式。

15.根据权利要求12-14中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物为片剂、丸剂或胶囊的形式。

16.一种制备结晶的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物的方法，其包括以下步骤：

(i)将(a)的浆液加热至约45℃；

(iii)在约2小时内向步骤(a)(ii)的混合物中加水；以及

(iv)过滤步骤(a)(iii)的浆液，得到3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐，或其溶剂化物；或者

或者

17.根据权利要求16所述的方法，其中在(a)(ii)中使用氢氧化铵溶液。

18.根据权利要求16或权利要求17所述的方法，其中在(a)(ii)中使用的氢氧化铵溶液的量约为0.8当量，并且达到的pH约为4.5-4.7。

19.根据权利要求16所述的制备方法，其中(b)中的合适的溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、四氢呋喃、四氢吡喃、水或其组合。

20.一种合成3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈二盐酸盐的方法：

其包括在合适的溶剂中用盐酸处理化合物A-VI的步骤：

21.一种合成3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐的方法：

其包括以下步骤：

(1)在合适的溶剂中用盐酸处理化合物A-VI：

22.根据权利要求20或权利要求21所述的方法，其中所述合适的溶剂是异丙醇、乙酸乙酯或乙酸异丙酯。

23.根据权利要求20-21中任一项所述的方法，其中所述合适的溶剂是异丙醇。

24.一种制备化合物A-VI的方法：

其包括以下步骤：

与化合物1反应：

其中，

B为硼酸、硼酸酯或三氟硼酸酯；

得到化合物A-V：

以及

得到化合物A-VI。

25.根据权利要求24所述的方法，其中B为硼酸或三氟硼酸酯。

26.根据权利要求24或权利要求25所述的方法，其中：

步骤(1)的偶合催化剂是钯催化剂；

步骤(1)的合适的碱是三乙胺、二异丙基乙胺、1,2,2,6,6-五甲基哌啶、三丁胺、碳酸氢钠、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃、NaOAc、KOAc、Ba(OH)₂、Na₃PO₄或K₃PO₄；并且

步骤(1)的合适的溶剂是乙腈、二甲基甲酰胺、乙醇、四氢呋喃、异丙醇、1,4-二氧杂环己烷、水或其组合。

27.根据权利要求26所述的方法，其中：

步骤(1)在约80-85℃的温度下进行。

28.根据权利要求24-27中任一项所述的方法，其中：

步骤(1)的偶合催化剂是钯催化剂；

步骤(1)的合适的碱是K₂CO₃；并且

步骤(1)的合适的溶剂是1,4-二氧杂环己烷和水的混合物。

29.根据权利要求24-28中任一项所述的方法，其中：

步骤(2)的偶合催化剂是钯催化剂；

步骤(2)的合适的碱是三乙胺、二异丙基乙胺、1,2,2,6,6-五甲基哌啶、三丁胺、碳酸氢钠、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃、NaOAc、KOAc、Ba(OH)₂、Na₃PO₄或K₃PO₄；并且

步骤(2)的合适的溶剂是乙腈、二甲基甲酰胺、乙醇、四氢呋喃、异丙醇、1,4-二氧杂环己烷、水或其组合。

30.根据权利要求24-29中任一项所述的方法，其中：

步骤(2)在约90℃至约100℃的温度下进行。

31.根据权利要求24-30中任一项所述的方法，其中：

步骤(2)的偶合催化剂是钯催化剂；

步骤(2)的合适的碱是K₂CO₃；并且

步骤(2)的合适的溶剂是1,4-二氧杂环己烷和水的混合物。

32.根据权利要求24-31中任一项所述的方法，其中：

化合物A-V在步骤(2)之前分离。

33.根据权利要求24-31中任一项所述的方法，其中：

化合物A-V在步骤(2)之前不分离。

34.根据权利要求24-33中任一项所述的方法，其进一步包括从合适的溶剂中重结晶化合物A-VI。

35.根据权利要求34所述的方法，其中：

所述合适的溶剂是乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷/石油醚、乙腈、四氢呋喃/水、四氢呋喃/石油醚、二甲基甲酰胺/水、二氯甲烷/甲基叔丁基醚、甲醇/甲基叔丁基醚、甲基叔丁基醚或甲苯。

36.根据权利要求34所述的方法，其中：

所述合适的溶剂是乙酸乙酯或乙酸异丙酯。

37.根据权利要求34-36中任一项所述的方法，其进一步包括用金属清除剂处理重结晶的化合物A-VI。

38.根据权利要求37所述的方法，其中：

所述金属清除剂包括SiO₂、炭、L-半胱氨酸的水溶液、Silicycle金属清除剂、Si-硫醇、SiliaBond DMT或SiliaBond半胱氨酸。

39.一种制备化合物A-IV的方法：

其包括以下步骤：

(1)在合适的溶剂中用合适的氯化剂氯化化合物A-I：

得到化合物A-II：

(2)在合适的溶剂中用合适的溴化剂溴化化合物A-II，得到化合物A-III：

以及

或者

以及

40.根据权利要求39所述的方法，其中：

步骤(1)的氯化剂是N-氯代琥珀酰亚胺、三氯异氰尿酸、硫酰氯、氯、次氯酸钠、次氯酸钙、次氯酸或2,3,4,5,6,6-六氯-2,4-环己二烯-1-酮；并且

步骤(1)的合适的溶剂是乙酸、水、乙醇、甲醇、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧杂环己烷或N,N-二甲基甲酰胺。

41.根据权利要求39或权利要求40所述的方法，其中：

步骤(1)的氯化剂是N-氯代琥珀酰亚胺；并且

步骤(1)的合适的溶剂是乙酸。

42.根据权利要求39-41中任一项所述的方法，其中：

步骤(2)的溴化剂是三溴化磷、氧溴化磷、氢溴酸、溴或二溴三苯基磷烷；并且

步骤(2)的合适的溶剂是乙腈、水、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸或丙酮。

43.根据权利要求39-42中任一项所述的方法，其中：

步骤(2)的溴化剂是三溴化磷；并且

步骤(2)的合适的溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。

44.根据权利要求39-43中任一项所述的方法，其中：

步骤(3)的合适的碱是三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯、1,2,2,6,6-五甲基哌啶、三丁胺、碳酸氢钠、Na₂CO₃、K₂CO₃或Cs₂CO₃；并且

步骤(3)的合适的溶剂是N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氧杂环己烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈、乙醇或异丙醇。

45.根据权利要求39-44中任一项所述的方法，其中：

步骤(3)的碱是二异丙基乙胺；并且

步骤(3)的合适的溶剂是二甲基亚砜。

46.根据权利要求39-45中任一项所述的方法，其中：

步骤(i)的合适的碱是三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯、1,2,2,6,6-五甲基哌啶、三丁胺、碳酸氢钠、Na₂CO₃、K₂CO₃或Cs₂CO₃；并且

步骤(i)的合适的溶剂是N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氧杂环己烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈、乙醇或异丙醇。

47.根据权利要求39-45中任一项所述的方法，其中：

步骤(i)的碱是K₂CO₃；并且

步骤(i)的合适的溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。

48.根据权利要求39-47中任一项所述的方法，其中：

步骤(ii)的氯化剂是N-氯代琥珀酰亚胺、三氯异氰尿酸、硫酰氯、氯、次氯酸钠、次氯酸钙、次氯酸或2,3,4,5,6,6-六氯-2,4-环己二烯-1-酮；并且

步骤(ii)的合适的溶剂是乙酸、水、乙醇、甲醇、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧杂环己烷或N,N-二甲基甲酰胺。

49.根据权利要求39-47中任一项所述的方法，其中：

步骤(ii)的氯化剂是N-氯代琥珀酰亚胺；并且

步骤(ii)的合适的溶剂是甲苯。

50.一种制备化合物1的方法：

其中，

B为硼酸或硼酸酯；

其包括以下步骤：

(1)用合适的保护基(PG′)保护化合物2的羟基：

得到化合物2a：

(2)在合适的反应条件下使化合物2a与硼化剂反应；以及

(3)除去保护基(PG′)，得到化合物1。

51.根据权利要求50所述的方法，其中B为硼酸。

52.根据权利要求50所述的方法，其进一步包括以下步骤：

(4)将B转化为三氟硼酸酯。

53.根据权利要求50-52中任一项所述的方法，其中：

所述硼化剂是硼酸三异丙酯、硼酸三甲酯、四羟基二硼、频哪醇硼烷、儿茶酚硼烷、双(新戊二醇)二硼、双(频哪醇)二硼、双(己二醇)二硼、双(邻苯二酚)二硼、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷、4,6,6-三甲基-1,3,2-二氧硼杂环己烷、二异丙胺硼烷、双(新戊二醇)二硼、双(邻苯二酚)二硼或双(频哪醇)二硼。

54.根据权利要求50-53中任一项所述的方法，其中：

(2)的合适的反应条件包括使用金属卤素交换试剂。

55.根据权利要求50-54中任一项所述的方法，其中：

(2)的合适的反应条件包括使用选自格氏试剂和烷基锂试剂的金属卤素交换试剂。

56.根据权利要求50-55中任一项所述的方法，其中：

(2)的合适的反应条件包括使用在四氢呋喃中的异丙基氯化镁。

57.根据权利要求50-56中任一项所述的方法，其中：

所述硼化剂是硼酸三异丙酯，并且(2)的合适的反应条件包括使用在四氢呋喃中的异丙基氯化镁。

58.根据权利要求50所述的方法，其中：

(2)的合适的反应条件包括使用过渡金属介导的反应条件。

59.根据权利要求50所述的方法，其中：

(2)的合适的反应条件包括使用钯金属介导的反应条件。

60.根据权利要求50-59中任一项所述的方法，其中：

所述合适的保护基(PG′)是甲氧基甲基、乙氧基乙基、甲氧基丙基、苄氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、苄基、对甲氧基苄基、2-萘基甲基、甲基、烯丙基、四氢吡喃基、乙酰基、苯甲酰基、2,2,2-三氯乙基羰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基。

61.根据权利要求55所述的方法，其中：

步骤(3)中保护基的去除是通过用盐酸、氢溴酸、乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、ZnBr₂、Pd/C上的氢、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)、三溴化硼、三氯化硼、三甲基甲硅烷基碘、Pd(PPh₃)₄、四正丁基氟化铵(TBAF)或HF-吡啶处理而完成的。

62.根据权利要求50所述的方法，其中：

所述合适的保护基(PG')是甲氧基甲基；并且

步骤(3)中保护基的去除是通过用盐酸处理而完成的。

63.式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、非对映体混合物或对映体：

其中：

R^a为F、Cl或-CH₃；

R^b为氢、F、Cl、-CH₃、-CN、-OH或-OCH₃；

R^d为-OH或–NH₂；且

每个R^f为氢或F。

64.根据权利要求63所述的化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、非对映体混合物或对映体，其中所述化合物为：

2-{4-[(4aS,8aS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-6-[(1E)-(羟基亚氨基)甲基]苯酚；

2-{4-[(4aS,8aS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-4-[(1E)-(甲氧基亚氨基)甲基]吡啶-3-胺；

2-{4-[(4aS,8aS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-3-(3-氯-5-氟苯基)喹啉-6-基}-4-[(1E)-(甲氧基亚氨基)甲基]吡啶-3-胺；

2-{4-[(4aS,8aS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-3-氨基吡啶-4-甲腈；

2-{4-[(4aS,8aS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-3-(3-氯-5-氟苯基)喹啉-6-基}-3-氨基吡啶-4-甲腈；

2-{4-[(4aS,8aS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-[(1E)-(羟基亚氨基)甲基]吡啶-3-胺；

2-{4-[(4aS,8aS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-3-(3-氟苯基)喹啉-6-基}-3-氨基吡啶-4-甲腈；

2-{4-[(4aS,8aS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-3-(3-氟苯基)喹啉-6-基}-4-甲基吡啶-3-胺。

65.化合物3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-氟-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-2-羟基苄腈：

或其药学上可接受的盐。

66.化合物3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-氟-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-2-羟基苄腈：

或其药学上可接受的盐。