KR20160062023A - 소마토스타틴 수용체 작동 활성을 갖는 화합물 및 그 의약 용도 - Google Patents

소마토스타틴 수용체 작동 활성을 갖는 화합물 및 그 의약 용도 Download PDF

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KR20160062023A
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아키하루 이시다
다케시 마츠시타
데츠야 세키구치
야스유키 오카베
다츠야 고마가타
다쿠야 니시오
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오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, 소마토스타틴 수용체 서브타입2 작동약을 제공한다. 본 발명에서 개시되는, 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 염, 그 N-옥시드체 또는 그 용매화물, 또는 그들의 프로드러그는 강력한 소마토스타틴 수용체 서브타입2 작동 활성을 갖는 저분자 화합물이기 때문에 보다 간편한 방법으로 투여 가능하고, 안정성이 높으며, 또 저독성이기 때문에, 선단 거대증이나 소화관 폐색 등의 소마토스타틴 관련 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다:
[화학식 I]
Figure pct00072

[식 중, 모든 기호는 명세서에 기재한 정의와 동일한 의미를 나타냄].

Description

소마토스타틴 수용체 작동 활성을 갖는 화합물 및 그 의약 용도{COMPOUND HAVING AGONISTIC ACTIVITY TO SOMATOSTATIN RECEPTOR AND MEDICINAL USE THEREOF}
본 발명은, 소마토스타틴 수용체, 특히 소마토스타틴 수용체 서브타입2의 작동 활성을 갖는 후술의 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 염, 그 N-옥시드체 또는 그 용매화물, 또는 그들의 프로드러그, 그리고 그들의 의약 용도에 관한 것이다.
선단 거대증(말단 비대증)은, 하수체 선종 등의 원인으로 하수체로부터 성장 호르몬의 과잉 분비가 일어남으로써 초래되는 호르몬 장해이며, 이환한 환자는 머리나 손발의 뼈, 연부 조직의 비대를 초래한다. 선단 거대증은, 유병율이 100만명 당 약 60명 정도로 반드시 높은 유병율을 나타내는 질환이라고는 할 수 없지만, 그 환자는 신체 각부의 이상에 의해 생활에 지장을 받고, 또 환자의 3분의 1에게는 심질환이 발생하는 등, 사망 리스크를 증대시키는 중대한 질환이다.
선단 거대증 환자의 치료로는 현재, 성장 호르몬을 분비하는 선종을 외과적으로 제거하는 수술이나 방사선 치료에 더하여, 성장 호르몬의 분비를 억제하는 호르몬인 소마토스타틴의 유사체를 외적으로 투여하는 약물 치료 등이 실시되고 있다. 이와 같은 소마토스타틴 유사체로는, 노바티스파마슈티컬즈사의 초산 옥트레오티드(등록상표: 산도스타틴)나, 입센 파마 에스아이에스사의 초산 란레오티드(등록상표: 소마툴린)가 있으며, 이들 약제의 유용성은 확실한 것으로 인지되고 있지만, 한편으로, 이들 약제는 펩티드 의약이기 때문에 주사로의 투여가 필요하고, 그 지속성 제제를 수주일에 한 번 근육 내에 주사할 때에는 상당한 통증이 수반된다고 되어 있다. 이 문제점을 해결하기 위해서는, 주사를 필요로 하는 펩티드 의약이 아닌, 비펩티드형으로 경구투여 가능한 저분자 화합물을 얻는 것이 최선의 선택이라고 생각할 수 있다.
한편, 소마토스타틴의 수용체로는 지금까지, SSTR1부터 SSTR5까지의 5개의 서브타입이 존재하는 것이 명확하게 되어 있고, 상기의 초산 옥트레오티드나 초산 란레오티드는 소마토스타틴 수용체 서브타입2(SSTR2)에 높은 친화성을 갖고 결합한다고 되어 있다. 또, 이들의 약물은, 소마토스타틴 수용체 서브타입3(SSTR3)이나 소마토스타틴 수용체 서브타입5(SSTR5)에 대해서는 중간 정도의 친화성으로 결합하고, 소마토스타틴 수용체 서브타입1(SSTR1)이나 소마토스타틴 수용체 서브타입4(SSTR4)에 대해서는 결합하지 않는다는 것도 보고되어 있다.
이와 같이, 초산 옥트레오티드나 초산 란레오티드의 이들 수용체 서브타입에 대한 친화성의 차이가 과학적으로 명확해짐에 따라, 비펩티드형이고 저분자인 소마토스타틴 수용체 작동약이 몇 개인가 합성되어 왔다.
예를 들면, 특허문헌 1에는 일반식 (A)로 표시되는 화합물, 및 그 의약적으로 허용될 수 있는 염, 에스테르, 에난티오머(enantiomer), 디아스테레오머(diastereomer) 또는 혼합물(또한 각 기(基)의 정의는 발췌한 것임.)이 SSTR2 선택적인 아고니스트이며, 당뇨병이나 그 관련 병변(망막증, 신경장애, 신부전 등)의 치료에 유용하다는 취지가 기재되어 있다:
[화학식 1]
Figure pct00001
[식 중, BA 및 DA는 독립하여 탄소 및 질소를 나타내고, AA 및 FA는 독립하여 CH 및 질소를 나타내며, 단 AA, BA, DA, 및 FA 중 2개 이하만이 동시에 질소이고; R1A 및 R1aA는 독립하여 수소, C1-12 알킬 등을 나타내며; R2A는 수소, C1-12 알킬 등을 나타내고; R3A 및 R4A는 독립하여 수소, 할로겐, 또는 C1-12 알킬 등을 나타내며; R5A는(CH2)mAC6-10 아릴, (CH2)mAC5-10 헤테로시클릴을 나타내고; R6A는 수소, 할로겐, CN 등을 나타내며; R7A는 수소, 할로겐, C1-6 알킬 등을 나타내고; mA는 0-6의 정수이며; xA는 1-3의 정수임].
또, 비특허문헌 1에는, 하기 식(B)로 표시되는 화합물이 SSTR2 아고니스트 활성을 갖고, 전신 투여로 성장 호르몬의 분비를 억제하며, 국소 투여로 눈의 혈관 신생병변을 억제한다는 취지가 기재되어 있다:
[화학식 2]
Figure pct00002
게다가, 특허문헌 2에는, 일반식 (C)로 표시되는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용할 수 있는 무기산 또는 유기산과의 부가염(또한 각 기의 정의는 발췌한 것임.)이 소마토스타틴 수용체에 양호한 친화성을 나타내고, 소마토스타틴 수용체가 관여하는 병리학적 상태 또는 병을 치료하는데 특히 유용하다는 취지가 기재되어 있다:
[화학식 3]
Figure pct00003
[식 중, R1C는 직쇄 또는 분기쇄(C1-C16) 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 등을 나타내고; R2C는 -C(YC)NHX1C, -C(O)X2C 또는 -SO2X3C로 나타내어지는 기를 나타내며; YC는 산소 원자 또는 유황 원자를 나타내고; R3C는 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 치환되어 있어도 되는 아랄킬기, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴알킬기 등을 나타내며; X1C는 직쇄 또는 분기쇄(C1-C15) 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 등을 나타내고; X2C는 직쇄 또는 분기쇄(C1-C10) 알킬기, 페닐기로 치환되어 있어도 되는 알케닐기 등을 나타내며; X3C는 직쇄 또는 분기쇄(C1-C10) 알킬기, 페닐기로 치환되어 있어도 되는 알케닐기 등을 나타냄].
그리고, 비특허문헌 2에는, 하기 식(D)로 표시되는 3-티오-1,2,4-트리아졸 화합물이 SSTR2 및 SSTR5의 아고니스트라는 취지가 기재되어 있다.
[화학식 4]
Figure pct00004
또한 특허문헌 3에는, 하기 식(E)로 표시되는 피리딘-피페리딘 골격을 갖는 화합물이, Wnt시그널을 저해하는 화합물이라는 취지가 기재되어 있다:
[화학식 5]
Figure pct00005
[식 중, WE, XE 및 YE는 각각 독립하여 CH, C(R4E) 또는 N을 나타내고; ZE는 C(R6E) 또는 N을 나타내며; R1E 및 R2E는 각각 독립하여 수소 원자 또는 C1-6 알킬을 나타내고; R3E 및 R4E는 각각 독립하여 할로겐, 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 탄소환 및 헤테로환으로부터 선택되는 기로서, 모두 1∼5개의 RaE로 치환되어 있어도 되며; ZE가 C(R6E)인 경우, R5E는 수소 원자, CN, -N(R6E)R7E, -C(O)N(R7E)R8E 등을 나타내고; R6E는 수소 원자, C1-6 알킬 등을 나타내며; R7E 및 R8E는 각각 독립하여 수소 원자 또는 1∼3개의 헤테로원자를 포함하고 있어도 되는 C1-6 알킬, 탄소환 및 헤테로환으로부터 선택되는 기로서, 모두 1∼5개의 RaE로 치환되어 있어도 되며; 각각의 RaE는 독립하여 할로겐, 트리플루오로메틸, 옥소, -N(RbE)RcE, RdE 등을 나타내고; RbE 및 RcE는 각각 독립하여 수소 또는 RdE를 나타내며; RdE는 탄화수소, 탄소환, 탄소환 -C1-6 알킬 또는 헤테로환으로부터 선택되고, 모두 할로겐, 시아노, 히드록시 등으로부터 선택되는 1∼5개의 치환기로 치환되어 있어도 되며; mE 및 nE는 각각 독립하여 1∼3을 나타냄].
그러나, 본 발명에서 개시하는 후술의 화합물, 그의 염, 그 N-옥시드체 또는 그 용매화물, 또는 그들의 프로드러그와, 그들의 의약 용도는, 어떠한 선행 기술에도 기재되지 않고, 또 어떠한 선행 기술의 조합에 의해서도 유도되는 것은 아니다.
국제공개 제2008/051272호 팜플렛 프랑스 특허출원공개 제2802206호 명세서 국제공개 제2010/041054호 팜플렛
저널 오브 메디시날 케미스트리(Journal of Medicinal Chemistry), 2011년, 54권, 2351-2358페이지 바이오 오가닉 앤드 메디시날 케미스트리 레터즈(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters), 2005년, 15권, 3555-3559페이지
본 발명의 과제는, 기존의 소마토스타틴 수용체 작동약과 같은, 투여에 주사를 필요로 하는 펩티드 의약이 아닌, 소마토스타틴 수용체 작동 활성, 특히 SSTR2 아고니스트 활성을 갖는, 보다 간편한 방법으로 투여 가능하며, 안정성이 높은 저독성의 저분자 화합물을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은, 상기의 과제를 해결하기 위해 예의 검토를 거듭한 결과, 후술의 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 염, 그 N-옥시드체 또는 그 용매화물, 또는 그들의 프로드러그가 상기의 과제를 해결하는 것임을 발견하고, 더욱 검토를 거듭함으로써 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명이 개시하는 구체적인 양태(embodiment)로는, 예를 들면,
[A01] 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 염, 그 N-옥시드체 또는 그 용매화물, 또는 그들의 프로드러그:
[화학식 6]
Figure pct00006
[식 중, R1은, (1) 할로겐 원자, (2) 시아노기, (3) C1-4 알킬, (4) C1-4 알콕시, 또는 (5) C3-8 시클로알킬을 나타내고, 여기에서 상기 C1-4 알킬, 상기 C1-4 알콕시, 및 상기 C3-8 시클로알킬은, 각각 독립하여 1-3개의 할로겐 원자 및/또는 시아노기로 치환되어 있어도 되고; p는, 0-2의 정수를 나타내며; p가 2인 경우, 복수의 R1은, 동일해도 상이해도 되며; R2 및 R3은, 각각 독립하여 수소 원자 또는 C1-4 알킬을 나타내고; R4는, 수소 원자를 나타내며; 또는, R2와 R4는, 그들이 결합하는 원자와 합쳐져서 5-8원 질소 함유 포화 복소환을 형성해도 되고; L은 (1) 결합손, (2) -CRA=CRB→, 또는 (3) -C(=O)-NRD→ (각 기(基) 중, 화살표는 피리딘환과의 결합 부위를 나타냄)를 나타내며; RA, RB, 및 RD는, 각각 독립하여 수소 원자 또는 C1-4 알킬을 나타내고; X1 및 X2는 각각 독립하여 할로겐 원자를 나타냄];
[A02] 일반식 (I-1)로 표시되는 화합물, 그의 염, 그 N-옥시드체 또는 그 용매화물, 또는 그들의 프로드러그:
[화학식 7]
Figure pct00007
[식 중, L1은, (1) -CRA=CRB→, 또는 (2) -C(=O)-NRD→ (각 기 중, 화살표는 피리딘환과의 결합 부위를 나타냄)를 나타내고; 그 외의 기호는 상기 [A01]의 기재와 동일한 의미를 나타냄];
[A03] 이하의 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 상기 [A02] 기재의 화합물, 그의 염, 그 N-옥시드체 또는 그 용매화물, 또는 그들의 프로드러그:
(1) N-[4-(4-아미노-1-피페리디닐)-5-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-피리디닐]-3-클로로벤즈아미드;
(2) 1-{3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-[(E)-2-(3-클로로페닐)비닐]-4-피리디닐}-4-피페리딘아민;
(3) 3-{(E)-2-[4-(4-아미노-1-피페리디닐)-5-(3,5-디클로로페닐)-3-피리디닐]비닐}벤조니트릴;
(4) (4aS,8aS)-6-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[(E)-2-(3-플루오로페닐)비닐]-4-피리디닐}옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진;
(5) 1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[(1E)-2-(3-플루오로페닐)-1-프로펜-1-일]-4-피리디닐}-4-피페리딘아민;
(6) 3-[(E)-2-{5-(3,5-디클로로페닐)-4-[4-(에틸아미노)-1-피페리디닐]-3-피리디닐}비닐]벤조니트릴;
(7) 1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[(1E)-2-(3-플루오로페닐)-1-프로펜-1-일]-4-피리디닐}-N-에틸-4-피페리딘아민;
(8) 3-{(1E)-1-[4-(4-아미노-1-피페리디닐)-5-(3,5-디클로로페닐)-3-피리디닐]-1-프로펜-2-일}벤조니트릴;
(9) 3-[(1E)-1-{5-(3,5-디클로로페닐)-4-[4-(에틸아미노)-1-피페리디닐]-3-피리디닐}-1-프로펜-2-일]벤조니트릴; 및
(10) N-[4-(4-아미노-1-피페리디닐)-5-(3,5-디클로로페닐)-3-피리디닐]-5-플루오로-2-메톡시벤즈아미드;
[A04] 이하의 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물, 그의 염, 그 N-옥시드체 또는 그 용매화물, 또는 그들의 프로드러그:
(1) (3S,4R)-4-아미노-1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리디닐}-3-피페리디놀;
(2) rac-(3R,4R)-1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리디닐}-3-메톡시-4-피페리딘아민; 및
(3) rac-(3R,4S)-1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리디닐}-3-메톡시-4-피페리딘아민;
[A05] 화합물이, 1-(4-{5-(3,5-디클로로페닐)-4-[(4aS,8aS)-옥타히드로-6H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-3-피리디닐}페닐)시클로프로판카르보니트릴인 화합물, 그의 염, 그 N-옥시드체 또는 그 용매화물, 또는 그들의 프로드러그;
[A06] 일반식 (I-4)로 표시되는 화합물, 그의 염, 그 N-옥시드체 또는 그 용매화물, 또는 그들의 프로드러그:
[화학식 8]
Figure pct00008
[식 중, R24는, 수소 원자 또는 C1-4 알킬을 나타내고; 그 외의 기호는, 상기[A01]의 기재와 동일한 의미를 나타냄.];
[A07] 이하의 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 상기 [A06] 기재의 화합물, 그의 염, 그 N-옥시드체 또는 그 용매화물, 또는 그들의 프로드러그:
(1) 1-{3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리디닐}-4-피페리딘아민;
(2) 1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리디닐}-4-피페리딘아민;
(3) 1-{3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-4-피리디닐}-4-피페리딘아민;
(4) 1-{4-[4-(4-아미노-1-피페리디닐)-5-(3,5-디클로로페닐)-3-피리디닐]페닐}시클로프로판카르보니트릴;
(5) 1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-4-피리디닐}-4-피페리딘아민;
(6) 1-(4-{5-(3,5-디클로로페닐)-4-[4-(에틸아미노)-1-피페리디닐]-3-피리디닐}페닐)시클로프로판카르보니트릴;
(7) 2-{4-[4-(4-아미노-1-피페리디닐)-5-(3,5-디클로로페닐)-3-피리디닐]페닐}-2-메틸프로판니트릴;
(8) 2-(4-{5-(3,5-디클로로페닐)-4-[4-(에틸아미노)-1-피페리디닐]-3-피리디닐}페닐)-2-메틸프로판니트릴;
(9) 1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리디닐}-N-에틸-4-피페리딘아민; 및
(10) 1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-4-피리디닐}-N-에틸-4-피페리딘아민;
[B01] 이하의 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물, 그의 염, 그 N-옥시드체 또는 그 용매화물, 또는 그들의 프로드러그:
(1) N-[4-(4-아미노-1-피페리디닐)-5-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-피리디닐]-3-클로로벤즈아미드;
(2) 1-{3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-[(E)-2-(3-클로로페닐)비닐]-4-피리디닐}-4-피페리딘아민;
(3) 3-{(E)-2-[4-(4-아미노-1-피페리디닐)-5-(3,5-디클로로페닐)-3-피리디닐]비닐}벤조니트릴;
(4) (4aS,8aS)-6-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[(E)-2-(3-플루오로페닐)비닐]-4-피리디닐}옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진;
(5) 1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[(1E)-2-(3-플루오로페닐)-1-프로펜-1-일]-4-피리디닐}-4-피페리딘아민;
(6) 3-[(E)-2-{5-(3,5-디클로로페닐)-4-[4-(에틸아미노)-1-피페리디닐]-3-피리디닐}비닐]벤조니트릴;
(7) 1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[(1E)-2-(3-플루오로페닐)-1-프로펜-1-일]-4-피리디닐}-N-에틸-4-피페리딘아민;
(8) 3-{(1E)-1-[4-(4-아미노-1-피페리디닐)-5-(3,5-디클로로페닐)-3-피리디닐]-1-프로펜-2-일}벤조니트릴;
(9) 3-[(1E)-1-{5-(3,5-디클로로페닐)-4-[4-(에틸아미노)-1-피페리디닐]-3-피리디닐}-1-프로펜-2-일]벤조니트릴;
(10) N-[4-(4-아미노-1-피페리디닐)-5-(3,5-디클로로페닐)-3-피리디닐]-5-플루오로-2-메톡시벤즈아미드;
(11) (3S,4R)-4-아미노-1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리디닐}-3-피페리디놀;
(12) 1-(4-{5-(3,5-디클로로페닐)-4-[(4aS,8aS)-옥타히드로-6H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-3-피리디닐}페닐)시클로프로판카르보니트릴;
(13) 1-{3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리디닐}-4-피페리딘아민;
(14) 1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리디닐}-4-피페리딘아민;
(15) 1-{3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-4-피리디닐}-4-피페리딘아민;
(16) 1-{4-[4-(4-아미노-1-피페리디닐)-5-(3,5-디클로로페닐)-3-피리디닐]페닐}시클로프로판카르보니트릴;
(17) 1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-4-피리디닐}-4-피페리딘아민;
(18) 1-(4-{5-(3,5-디클로로페닐)-4-[4-(에틸아미노)-1-피페리디닐]-3-피리디닐}페닐)시클로프로판카르보니트릴;
(19) 2-{4-[4-(4-아미노-1-피페리디닐)-5-(3,5-디클로로페닐)-3-피리디닐]페닐}-2-메틸프로판니트릴;
(20) 2-(4-{5-(3,5-디클로로페닐)-4-[4-(에틸아미노)-1-피페리디닐]-3-피리디닐}페닐)-2-메틸프로판니트릴;
(21) 1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리디닐}-N-에틸-4-피페리딘아민;
(22) 1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-4-피리디닐}-N-에틸-4-피페리딘아민;
(23) rac-(3R,4R)-1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리디닐}-3-메톡시-4-피페리딘아민; 및
(24) rac-(3R,4S)-1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리디닐}-3-메톡시-4-피페리딘아민;
[B02] 이하의 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 상기 [B01] 기재의 화합물, 그의 염, 그 N-옥시드체 또는 그 용매화물, 또는 그들의 프로드러그:
(1) N-[4-(4-아미노-1-피페리디닐)-5-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-피리디닐]-3-클로로벤즈아미드;
(2) 3-{(E)-2-[4-(4-아미노-1-피페리디닐)-5-(3,5-디클로로페닐)-3-피리디닐]비닐}벤조니트릴;
(3) 1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[(1E)-2-(3-플루오로페닐)-1-프로펜-1-일]-4-피리디닐}-N-에틸-4-피페리딘아민;
(4) 3-[(1E)-1-{5-(3,5-디클로로페닐)-4-[4-(에틸아미노)-1-피페리디닐]-3-피리디닐}-1-프로펜-2-일]벤조니트릴;
(5) N-[4-(4-아미노-1-피페리디닐)-5-(3,5-디클로로페닐)-3-피리디닐]-5-플루오로-2-메톡시벤즈아미드;
(6) (3S,4R)-4-아미노-1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리디닐}-3-피페리디놀;
(7) 1-(4-{5-(3,5-디클로로페닐)-4-[(4aS,8aS)-옥타히드로-6H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-3-피리디닐}페닐)시클로프로판카르보니트릴;
(8) 1-{4-[4-(4-아미노-1-피페리디닐)-5-(3,5-디클로로페닐)-3-피리디닐]페닐}시클로프로판카르보니트릴; 및
(9) 2-{4-[4-(4-아미노-1-피페리디닐)-5-(3,5-디클로로페닐)-3-피리디닐]페닐}-2-메틸프로판니트릴;
[B03] 이하의 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 상기 [B01] 기재의 화합물, 그의 염, 그 N-옥시드체 또는 그 용매화물, 또는 그들의 프로드러그:
(1) 1-{3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-[(E)-2-(3-클로로페닐)비닐]-4-피리디닐}-4-피페리딘아민;
(2) (4aS,8aS)-6-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[(E)-2-(3-플루오로페닐)비닐]-4-피리디닐}옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진;
(3) 3-[(E)-2-{5-(3,5-디클로로페닐)-4-[4-(에틸아미노)-1-피페리디닐]-3-피리디닐}비닐]벤조니트릴;
(4) 1-{3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리디닐}-4-피페리딘아민;
(5) 1-{3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-4-피리디닐}-4-피페리딘아민;
(6) 1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-4-피리디닐}-4-피페리딘아민;
(7) 1-(4-{5-(3,5-디클로로페닐)-4-[4-(에틸아미노)-1-피페리디닐]-3-피리디닐}페닐)시클로프로판카르보니트릴;
(8) 1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리디닐}-N-에틸-4-피페리딘아민;
(9) 1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-4-피리디닐}-N-에틸-4-피페리딘아민;
(10) rac-(3R,4R)-1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리디닐}-3-메톡시-4-피페리딘아민; 및
(11) rac-(3R,4S)-1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리디닐}-3-메톡시-4-피페리딘아민;
[B04] 이하의 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 상기 [B01] 기재의 화합물, 그의 염, 그 N-옥시드체 또는 그 용매화물, 또는 그들의 프로드러그:
(1) 1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[(1E)-2-(3-플루오로페닐)-1-프로펜-1-일]-4-피리디닐}-4-피페리딘아민;
(2) 3-{(1E)-1-[4-(4-아미노-1-피페리디닐)-5-(3,5-디클로로페닐)-3-피리디닐]-1-프로펜-2-일}벤조니트릴;
(3) 1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리디닐}-4-피페리딘아민; 및
(4) 2-(4-{5-(3,5-디클로로페닐)-4-[4-(에틸아미노)-1-피페리디닐]-3-피리디닐}페닐)-2-메틸프로판니트릴;
[C01] 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 염, 그 N-옥시드체 또는 그 용매화물, 또는 그들의 프로드러그와 약학적으로 허용되는 담체를 함유하여 이루어지는 의약 조성물;
[C02] 소마토스타틴 관련 질환의 예방 및/또는 치료제인 상기 [C01] 기재의 의약 조성물;
[C03] 소마토스타틴 관련 질환이, 선단 거대증, 또는 소화관 폐색에 수반하는 소화기 증상인 상기 [C02] 기재의 의약 조성물;
[D01] 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 염, 그 N-옥시드체 또는 그 용매화물, 또는 그들의 프로드러그와, 페그비소만트, 브로모크립틴, 및 카베르골린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1개의 약물을 조합하여 이루어지는 의약;
[D02] 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 염, 그 N-옥시드체 또는 그 용매화물, 또는 그들의 프로드러그와, 프로클로르페라진, 레보메프로마진, 리스페리돈, 메토클로프라미드, 돔페리돈, 디펜히드라민, 클로르페니라민, 디멘히드리네이트, 프로메타진, 디프로필린, 파모티딘, 시메티딘, 스코포라민, 트로피세트론, 그라니세트론, 온단세트론, 아자세트론, 라모세트론, 인디세트론, 팔로노세트론, 시사프리드, 모사프리드, 덱사메타존, 베타메타존, 프레드니졸론, 아프레피탄트, 올란자핀, 쿼티아핀, 페로스피론, 메틸날트렉손, 및 모르핀으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1개의 약물을 조합하여 이루어지는 의약;
[E01] 소마토스타틴 관련 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 염, 그 N-옥시드체 또는 그 용매화물, 또는 그들의 프로드러그;
[F01] 소마토스타틴 관련 질환의 예방 및/또는 치료제의 제조를 위한 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 염, 그 N-옥시드체 또는 그 용매화물, 또는 그들의 프로드러그의 사용;
[Z01] (1) 1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리디닐}-4-피페리딘아민, (2) 1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[(1E)-2-(3-플루오로페닐)-1-프로펜-1-일]-4-피리디닐}-4-피페리딘아민, (3) 3-{(1E)-1-[4-(4-아미노-1-피페리디닐)-5-(3,5-디클로로페닐)-3-피리디닐]-1-프로펜-2-일}벤조니트릴, (4) 3-[(1E)-1-{5-(3,5-디클로로페닐)-4-[4-(에틸아미노)-1-피페리디닐]-3-피리디닐}-1-프로펜-2-일]벤조니트릴, (5) (3S,4R)-4-아미노-1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리디닐}-3-피페리디놀, 및 (6) 1-{3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리디닐}-4-피페리딘아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물, 그의 염, 그 N-옥시드체 또는 그 용매화물, 또는 그들의 프로드러그;
[Z02] (1) 1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리디닐}-4-피페리딘아민, (2) 1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[(1E)-2-(3-플루오로페닐)-1-프로펜-1-일]-4-피리디닐}-4-피페리딘아민, (3) 3-{(1E)-1-[4-(4-아미노-1-피페리디닐)-5-(3,5-디클로로페닐)-3-피리디닐]-1-프로펜-2-일}벤조니트릴, (4) 3-[(1E)-1-{5-(3,5-디클로로페닐)-4-[4-(에틸아미노)-1-피페리디닐]-3-피리디닐}-1-프로펜-2-일]벤조니트릴, (5) (3S,4R)-4-아미노-1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리디닐}-3-피페리디놀, 및 (6) 1-{3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리디닐}-4-피페리딘아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물, 그의 염, 그 N-옥시드체 또는 그 용매화물, 또는 그들의 프로드러그와, 약학적으로 허용되는 담체를 함유하여 이루어지는 의약 조성물;
[Z03] 소마토스타틴 관련 질환의 예방 및/또는 치료제인 상기 [Z02] 기재의 의약 조성물;
[Z04] 소마토스타틴 관련 질환이, 선단 거대증, 또는 소화관 폐색에 수반하는 소화기 증상인 상기 [Z03] 기재의 의약 조성물;
[Z05] (1) 1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리디닐}-4-피페리딘아민, (2) 1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[(1E)-2-(3-플루오로페닐)-1-프로펜-1-일]-4-피리디닐}-4-피페리딘아민, (3) 3-{(1E)-1-[4-(4-아미노-1-피페리디닐)-5-(3,5-디클로로페닐)-3-피리디닐]-1-프로펜-2-일}벤조니트릴, (4) 3-[(1E)-1-{5-(3,5-디클로로페닐)-4-[4-(에틸아미노)-1-피페리디닐]-3-피리디닐}-1-프로펜-2-일]벤조니트릴, (5) (3S,4R)-4-아미노-1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리디닐}-3-피페리디놀, 및 (6) 1-{3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리디닐}-4-피페리딘아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물, 그의 염, 그 N-옥시드체 또는 그 용매화물, 또는 그들의 프로드러그와, 페그비소만트, 브로모크립틴, 및 카베르골린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1개의 약물을 조합하여 이루어지는 의약;
[Z06] (1) 1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리디닐}-4-피페리딘아민, (2) 1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[(1E)-2-(3-플루오로페닐)-1-프로펜-1-일]-4-피리디닐}-4-피페리딘아민, (3) 3-{(1E)-1-[4-(4-아미노-1-피페리디닐)-5-(3,5-디클로로페닐)-3-피리디닐]-1-프로펜-2-일}벤조니트릴, (4) 3-[(1E)-1-{5-(3,5-디클로로페닐)-4-[4-(에틸아미노)-1-피페리디닐]-3-피리디닐}-1-프로펜-2-일]벤조니트릴, (5) (3S,4R)-4-아미노-1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리디닐}-3-피페리디놀, 및 (6) 1-{3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리디닐}-4-피페리딘아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물, 그의 염, 그 N-옥시드체 또는 그 용매화물, 또는 그들의 프로드러그와, 프로클로르페라진, 레보메프로마진, 리스페리돈, 메토클로프라미드, 돔페리돈, 디펜히드라민, 클로르페니라민, 디멘히드리네이트, 프로메타진, 디프로필린, 파모티딘, 시메티딘, 스코포라민, 트로피세트론, 그라니세트론, 온단세트론, 아자세트론, 라모세트론, 인디세트론, 팔로노세트론, 시사프리드, 모사프리드, 덱사메타존, 베타메타존, 프레드니졸론, 아프레피탄트, 올란자핀, 쿼티아핀, 페로스피론, 메틸날트렉손, 및 모르핀으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1개의 약물을 조합하여 이루어지는 의약;
[Z07] (1) 1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리디닐}-4-피페리딘아민, (2) 1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[(1E)-2-(3-플루오로페닐)-1-프로펜-1-일]-4-피리디닐}-4-피페리딘아민, (3) 3-{(1E)-1-[4-(4-아미노-1-피페리디닐)-5-(3,5-디클로로페닐)-3-피리디닐]-1-프로펜-2-일}벤조니트릴, (4) 3-[(1E)-1-{5-(3,5-디클로로페닐)-4-[4-(에틸아미노)-1-피페리디닐]-3-피리디닐}-1-프로펜-2-일]벤조니트릴, (5) (3S,4R)-4-아미노-1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리디닐}-3-피페리디놀, 및 (6) 1-{3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리디닐}-4-피페리딘아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물, 그의 염, 그 N-옥시드체 또는 그 용매화물, 또는 그들의 프로드러그의 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 특징으로 하는 소마토스타틴 관련 질환의 예방 및/또는 치료 방법;
[Z08] 소마토스타틴 관련 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 (1) 1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리디닐}-4-피페리딘아민, (2) 1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[(1E)-2-(3-플루오로페닐)-1-프로펜-1-일]-4-피리디닐}-4-피페리딘아민, (3) 3-{(1E)-1-[4-(4-아미노-1-피페리디닐)-5-(3,5-디클로로페닐)-3-피리디닐]-1-프로펜-2-일}벤조니트릴, (4) 3-[(1E)-1-{5-(3,5-디클로로페닐)-4-[4-(에틸아미노)-1-피페리디닐]-3-피리디닐}-1-프로펜-2-일]벤조니트릴, (5) (3S,4R)-4-아미노-1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리디닐}-3-피페리디놀, 및 (6) 1-{3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리디닐}-4-피페리딘아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물, 그의 염, 그 N-옥시드체 또는 그 용매화물, 또는 그들의 프로드러그; 및
[Z09] 소마토스타틴 관련 질환의 예방 및/또는 치료제의 제조를 위한 (1) 1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리디닐}-4-피페리딘아민, (2) 1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[(1E)-2-(3-플루오로페닐)-1-프로펜-1-일]-4-피리디닐}-4-피페리딘아민, (3) 3-{(1E)-1-[4-(4-아미노-1-피페리디닐)-5-(3,5-디클로로페닐)-3-피리디닐]-1-프로펜-2-일}벤조니트릴, (4) 3-[(1E)-1-{5-(3,5-디클로로페닐)-4-[4-(에틸아미노)-1-피페리디닐]-3-피리디닐}-1-프로펜-2-일]벤조니트릴, (5) (3S,4R)-4-아미노-1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리디닐}-3-피페리디놀, 및 (6) 1-{3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리디닐}-4-피페리딘아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물, 그의 염, 그 N-옥시드체 또는 그 용매화물, 또는 그들의 프로드러그의 사용; 등이 포함된다.
본 발명에서 개시되는, 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 염, 그 N-옥시드체 또는 그 용매화물, 또는 그들의 프로드러그(이하, 전체적으로 본 발명 화합물로 약기하는 경우가 있다)는 소마토스타틴 수용체 중, 특히 소마토스타틴 수용체 서브타입2(SSTR2)에 대하여 강력한 작동 활성을 갖는 저분자 화합물이며, 경구투여 또는 경피투여가 가능하기 때문에, 초산 옥트레오티드나 초산 란레오티드로 대표되는 기존의 펩티드 의약과 같이 투여 시에 근육 내 주사를 필수로 하는 것이 아니고 용이하게 복용 가능하여 환자의 치료에 수반하는 고통을 경감할 수 있다. 또, 본 발명 화합물은, 저독성이라는 특징을 갖기 때문에, 그 투여를 필요로 하는 소마토스타틴 관련 질환의 환자, 특히 선단 거대증이나 소화관 폐색의 환자는 안전하게 본 발명 화합물을 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 「할로겐 원자」에는, 예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드 원자 등이 포함된다.
본 발명에 있어서, 「C1-4 알킬」에는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 및 이소부틸기가 포함된다.
본 발명에 있어서, 「C1-4 알콕시」에는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 및 이소부톡시기가 포함된다.
본 발명에 있어서, 「C3-8 시클로알킬」에는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸기가 포함된다.
본 발명에 있어서, R2와 R4가, 그들이 결합하는 원자와 합쳐져서 표시되는 「5-8원 질소 함유 포화 복소환」에는, 예를 들면, 옥사졸리딘, 모르폴린, 1,4-옥사제판, 1,4-옥사조칸 등이 포함된다. R2와 R4가, 그들이 결합하는 원자와 합쳐져서 이와 같은 환을 형성하는 경우, 일반식 (I)은, 예를 들면, 일반식 (I-Q) 등으로 표시할 수도 있다:
[화학식 9]
Figure pct00009
[식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄].
또한, 본 발명에 있어서는 특별히 언급하지 않는 한, 당업자에게 있어서 명백한 바와 같이 기호
[화학식 10]
Figure pct00010
는 지면의 반대측(즉 α-배치)에 결합하고 있는 것을 나타내고,
[화학식 11]
Figure pct00011
는 지면의 앞측(즉 β-배치)에 결합하고 있는 것을 나타내며,
[화학식 12]
Figure pct00012
는 α-배치, β-배치 또는 그들의 임의의 혼합물인 것을 나타낸다.
본 발명에 있어서, R1, R2, R3, R4, L, X1, 및 X2로 나타내는 각각의 환, 기, 및 원자는 모두 바람직하고, 그들 바람직한 것의 조합을 포함하는 일반식 (I)로 표시되는 화합물은 보다 바람직하며, 특히 실시예에서 개시하는 그것이 바람직하다. 이하에 바람직한 환, 바람직한 기, 및 바람직한 원자 등을 예로 들지만, 여기에서 이용되는 기호는 모두 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
본 발명에 있어서, R1로는, 예를 들면, 할로겐 원자, 시아노기, 1-3개의 할로겐 원자로 치환된 C1-4 알킬기, 1-3개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시기, 시아노기로 치환된 C3-8 시클로알킬기, 시아노기로 치환된 C1-4 알킬기 등이 바람직하다. 특히, 할로겐 원자, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, 메톡시기, 1-시아노시클로프로필기, 및 2-시아노프로판-2-일기 등이 바람직하다.
본 발명에 있어서, R2 및 R3로는, 수소 원자, 메틸기, 에틸기 등이 바람직하다. 특히, 수소 원자와 수소 원자의 조합, 및 수소 원자와 에틸기의 조합이 바람직하다.
본 발명에 있어서, L로는, 결합손, -CRA=CRB→, 및 -C(=O)-NRD→ 모두 바람직하다. 여기에서, RA, RB, 및 RD로는, 예를 들면, 수소 원자, 메틸기 등이 바람직하고, L로는 특히, 결합손, -C(CH3)=CH→, -CH=CH→, 및 -C(=O)-NH→가 바람직하다.
본 발명에 있어서, X1 및 X2로는, 예를 들면, 염소 원자, 불소 원자, 요오드 원자 등이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 바람직한 양태로는, 예를 들면, 일반식 (I-1)로 표시되는 화합물, 및 일반식 (I-4)로 표시되는 화합물 등을 들 수 있다.
[이성체]
본 발명에 있어서는, 특별히 지시하지 않는 한 이성체는 이것을 모두 포함한다. 예를 들면, 알킬기, 알콕시기 등에는 직쇄인 것 및 분지쇄인 것이 포함된다. 또한 이중결합, 환, 축합환에 있어서의 이성체(E, Z, 시스, 트랜스체), 비대칭 탄소의 존재 등에 의한 이성체(R, S체, α, β체, 에난티오머, 디아스테레오머), 선광성을 갖는 광학활성체(D, L, d, l체), 크로마토그래프 분리에 의한 극성체(고(高)극성체, 저(低)극성체), 평형화합물, 회전이성체, 이들의 임의의 비율의 혼합물, 라세미 혼합물은 모두 본 발명에 포함된다. 또, 본 발명에 있어서는 호변이성에 의한 이성체도 모두 포함된다.
또, 본 명세서에 있어서, 화합물명에 「rac」의 기재를 포함하는 경우가 있다. 이것은, 이러한 화합물이 라세미체라는 취지를 나타내는 기재 방법으로서 잘 알려진 것이다(예를 들면, 퓨어 앤드 어플라이드 케미스트리(Pure and Applied Chemistry), 1996년, 68권, 12호, 2193-2222페이지(특히 2216페이지) 참조).
[염, N-옥시드체, 용매화물]
본 발명에서 개시되는, 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 염에는 약리학적으로 허용되는 것 전부가 포함된다. 약리학적으로 허용되는 염은 독성이 낮은, 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 염으로서 예를 들면, 알칼리 금속(예를 들면, 칼륨, 나트륨, 리튬 등)의 염, 알칼리 토류 금속(예를 들면, 칼슘, 마그네슘 등)의 염, 암모늄염(예를 들면, 테트라메틸암모늄염, 테트라부틸암모늄염 등), 유기 아민(예를 들면, 알킬 아민[예: 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민 등], 복소환식 아민[예: 피리딘, 피콜린, 피페리딘 등], 알카놀아민[예: 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 등], 시클로펜틸아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, 벤질아민, 디벤질아민, 페네틸아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, N-메틸-D-글루카민, 염기성 천연 아미노산[예: 아르기닌, 리신, 오르니틴, 히스티딘 등] 등)의 염, 산부가염(예를 들면, 무기산염[예: 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염 등], 유기산염[예: 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 젖산염, 주석산염, 옥살산염, 푸마르산염, 말레인산염, 안식향산염, 구연산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 이세티온산염, 글루쿠론산염, 글루콘산염 등], 산성 천연 아미노산과의 염[예: 아스파라긴산염, 글루타민산염 등] 등) 등을 들 수 있다.
또한, 염에는 4급 암모늄염도 포함된다. 4급 암모늄염이란, 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 질소 원자가 R0기에 의해 4급화된 것을 나타낸다. 여기에서 R0기는 예를 들면, 페닐기에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-8 알킬기 등을 나타낸다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물의 N-옥시드체란, 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 질소 원자가 산화된 것을 나타낸다. 또, 이러한 N-옥시드체는, 예를 들면, 상기의 알칼리 금속의 염, 알칼리 토류 금속의 염, 암모늄염, 유기 아민의 염, 산부가물 염 등과 같은 염을 형성하고 있어도 된다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 염, 또는 그 N-옥시드체는, 예를 들면, 물이나 알코올계 용매(예를 들면, 에탄올 등) 등과 용매화물을 형성하고 있어도 된다. 용매화물은 저독성이면서 수용성인 것이 바람직하다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물은, 공지의 방법에 의해 상기의 염이나 N-옥시드체, 용매화물로 변환할 수 있다.
[프로드러그]
일반식 (I)로 표시되는 화합물의 프로드러그란, 생체 내에 있어서 효소나 위산 등에 의한 반응에 의해 일반식 (I)로 표시되는 화합물로 변환되는 화합물을 말한다. 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 프로드러그로는, 예를 들면, 일반식 (I)로 표시되는 화합물이 아미노기를 갖는 경우, 해당 아미노기가, 아실화, 알킬화, 인산화된 화합물(예를 들면, 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 아미노기가, 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화, 아세톡시메틸화, tert-부틸화된 화합물 등) 등; 일반식 (I)로 표시되는 화합물이 수산기를 갖는 경우, 해당 수산기가, 아실화, 알킬화, 인산화, 붕산화된 화합물(예를 들면, 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 수산기가, 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화, 디메틸아미노메틸카르보닐화된 화합물 등) 등; 일반식 (I)로 표시되는 화합물이 카르복시기를 갖는 경우, 해당 카르복시기가 에스테르화, 아미드화된 화합물(예를 들면, 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 카르복시기가 메틸에스테르화, 에틸에스테르화, 이소프로필에스테르화, 페닐에스테르화, 카르복시메틸에스테르화, 디메틸아미노메틸에스테르화, 피발로일옥시메틸에스테르화, 프탈리딜에스테르화, 1-{(에톡시카르보닐)옥시}에틸에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸에스테르화, 1-{[(시클로헥실옥시)카르보닐]옥시}에틸에스테르화, 메틸아미드화된 화합물 등) 등을 들 수 있다. 또, 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 프로드러그는, 히로가와쇼텐 「의약품의 개발」 제7권 「분자설계」 163-198페이지(1990년 간행)에 기재되어 있는 바와 같은 생리적 조건에 의해 일반식 (I)로 표시되는 화합물로 변화하는 것이어도 좋다. 이들 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 프로드러그는 자체 공지의 방법에 따라 제조할 수 있다. 또, 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 프로드러그는, 일반식 (I)로 표시되는 화합물과 마찬가지로, 예를 들면, 상기의 알칼리 금속의 염, 알칼리 토류 금속의 염, 암모늄염, 유기 아민의 염, 산부가물 염 등과 같은 염을 형성하고 있어도 되고, 예를 들면, 물이나 알코올계 용매(예를 들면, 에탄올 등) 등과 용매화물을 형성하고 있어도 된다.
[표지화합물]
본 발명에 있어서, 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 염, 그 N-옥시드체 또는 그 용매화물, 또는 그들의 프로드러그는, 그들을 구성하는 각 원자의 일부 또는 전부가 그 동위 원소에 의해서 치환된, 이른바 표지화합물도 포함한다. 이들 표지화합물은, 자체 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다. 표지를 위해서 이용되는 동위 원소로는, 이것에 한정되지 않지만, 예를 들면, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 16N, 17O, 18O, 35S, 36Cl, 77Br, 125I 등을 적합하게 이용할 수 있다.
[제조 방법]
일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 염, 그 N-옥시드체 또는 그 용매화물, 또는 그들의 프로드러그는, 공지의 방법, 예를 들면, 이하에 나타내는 [A1] 내지 [A5]에 기재한 방법, 이들에 준하는 방법, 실시예에 나타내는 방법, 실시예에 준하는 방법, 또는 컴프리헨시브 오가닉 트랜스포메이션즈: 어 가이드 투 펑셔널 그룹 프리퍼레이션즈, 세컨드 에디션[Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations, 2 nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)]에 기재된 방법 등을 적절히 개량하고, 조합함으로써 제조할 수 있지만, 이것에 한정되는 것은 아니다. 또한 이하의 각 제조 방법에 있어서, 원료 화합물은 염을 형성한 것을 이용해도 된다. 이와 같은 염으로는, 상기한 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 염으로서 기재한 것을 들 수 있다.
[A1]
일반식 (I)로 표시되는 본 발명 화합물 중, L이 -C(=O)-NRD→ (기 중, RD는 수소 원자 또는 C1-4 알킬을 나타내고, 화살표는 피리딘환과의 결합 부위를 나타낸다.)를 나타내는 화합물, 즉 일반식 (I-P1)로 표시되는 화합물은:
[화학식 13]
Figure pct00013
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄.)
일반식 (I-P2)로 표시되는 화합물과,:
[화학식 14]
Figure pct00014
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄.)
일반식 (I-P3)으로 표시되는 화합물을 아미드화 반응으로 처리함으로써 제조할 수 있다:
[화학식 15]
Figure pct00015
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄).
또 그때 필요에 따라 관능기의 보호 반응 및/또는 탈보호 반응을 실시해도 된다.
이 아미드화 반응은 공지이며, 예를 들면,
(1) 산 할라이드(halide)를 이용하는 방법,
(2) 혼합 산무수물을 이용하는 방법,
(3) 축합제를 이용하는 방법 등이 알려져 있다.
이들 방법을 구체적으로 설명하면,
(1) 산 할라이드를 이용하는 방법은, 예를 들면, 카르본산을 유기용매(예: 클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 또는 그들의 혼합 용매 등) 중 또는 무용매로, 산 할라이드화제(예: 옥살릴클로라이드, 티오닐클로라이드 등)와 -20℃ 내지 환류 온도에서 반응시키고, 얻어진 산 할라이드를 염기(예: 피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민 등)의 존재 하, 아민과 유기용매(예: 클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 또는 그들의 혼합 용매 등) 중, 0 내지 40℃의 온도에서 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 또, 얻어진 산 할라이드를 유기용매(예: 디옥산, 테트라히드로푸란, 또는 그들의 혼합 용매 등) 중, 알칼리 수용액(예: 중조수 또는 수산화 나트륨 용액 등)을 이용하여 아민과 0 내지 40℃에서 반응시킴으로써 실시할 수도 있다.
(2) 혼합 산무수물을 이용하는 방법은, 예를 들면, 카르본산을 유기용매(예: 클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 또는 그들의 혼합 용매 등) 중 또는 무용매로, 염기(예: 피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민 등)의 존재 하, 산 할라이드(예: 피발로일클로라이드, 토실클로라이드, 메실클로라이드 등), 또는 산유도체(예: 클로로포름산에틸, 클로로포름산이소부틸 등)와 0 내지 40℃에서 반응시키고, 얻어진 혼합 산무수물을 유기용매(예: 클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 또는 그들의 혼합 용매 등) 중, 아민과 0 내지 40℃에서 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
(3) 축합제를 이용하는 방법은, 예를 들면, 카르본산과 아민을, 유기용매(예: 클로로포름, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 또는 그들의 혼합 용매 등) 중, 또는 무용매로, 염기(예: 피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)의 존재하 또는 비존재하, 축합제(예: 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드(EDC), 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI), 2-클로로-1-메틸피리디늄요오드, 1-프로필포스폰산 환상(環狀)무수물(1-propanephosphonic acid cyclic anhydride: PPA), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리지노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(pyBOP) 등)를 이용하고, 1-히드록시벤즈트리아졸(HOBt)을 이용하거나 또는 이용하지 않고, 0 내지 40℃에서 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
이들 (1), (2) 및 (3)의 반응은, 모두 불활성 가스(아르곤, 질소 등) 분위기하, 무수(無水) 조건에서 실시하는 것이 바람직하다.
또, 당업자에게 있어서는 용이하게 생각할 수 있는 것이기는 하지만, 일반식 (I-P1)로 표시되는 본 발명 화합물, 및 일반식 (I-P2) 또는 일반식 (I-P3)로 표시되는 원료 화합물이, 히드록시기, 카르복시기, 아미노기, 또는 메르캅토기를 갖는 경우, 그들의 관능기를 미리 적절히 보호한 후, 상기 아미드화 반응으로 처리하고, 계속해서, 보호기의 탈보호 반응을 실시함으로써 목적으로 하는 본 발명 화합물을 제조할 수 있다.
히드록시기의 보호기로는, 예를 들면, 메틸기, 트리틸기, 메톡시메틸(MOM)기, 1-에톡시에틸(EE)기, 메톡시에톡시메틸(MEM)기, 2-테트라히드로피라닐(THP)기, 트리메틸실릴(TMS)기, 트리에틸실릴(TES)기, t-부틸디메틸실릴(TBDMS)기, t-부틸 디페닐실릴(TBDPS)기, 아세틸(Ac)기, 피발로일기, 벤조일기, 벤질(Bn)기, p-메톡시벤질기, 알릴옥시카르보닐(Alloc)기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐(Troc)기 등을 들 수 있다.
카르복시기의 보호기로는, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, t-부틸기, 알릴기, 페나실기, 벤질기 등을 들 수 있다.
아미노기의 보호기로는, 예를 들면, 벤질옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐(Alloc)기, 1-메틸-1-(4-비페닐)에톡시카르보닐(Bpoc)기, 트리플루오로아세틸기, 9-플루오레닐메톡시카르보닐기, 벤질(Bn)기, p-메톡시벤질기, 벤질옥시메틸(BOM)기, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(SEM)기, 2-니트로벤젠술포닐기 등을 들 수 있다.
메르캅토기의 보호기로는, 예를 들면, 벤질기, 메톡시벤질기, 메톡시메틸(MOM)기, 2-테트라히드로피라닐(THP)기, 디페닐메틸기, 아세틸(Ac)기 등을 들 수 있다.
히드록시기, 카르복시기, 아미노기 또는 메르캅토기의 보호기로는, 상기 이외에도 용이하게 또한 선택적으로 탈리(脫離)할 수 있는 기이면 특별히 한정되지 않는다. 예를 들면, 프로텍티브 그룹스 인 오가닉 신세시스[Protective Groups in Organic Synthesis(T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc, 1999)]에 기재된 것도 이용할 수 있다.
히드록시기, 카르복시기, 아미노기, 또는 메르캅토기의 보호기의 탈보호 반응은 잘 알려져 있고, 예를 들면,
(1) 알칼리 가수분해에 의한 탈보호 반응,
(2) 산성 조건하에 있어서의 탈보호 반응,
(3) 가수소분해에 의한 탈보호 반응,
(4) 금속 착체를 이용하는 탈보호 반응,
(5) 금속을 이용하는 탈보호 반응,
(6) 실릴기의 탈보호 반응 등을 들 수 있다.
이들의 방법을 구체적으로 설명하면,
(1) 알칼리 가수분해에 의한 탈보호 반응(예를 들면, 트리플루오로아세틸기 등의 탈보호 반응)은, 예를 들면, 유기용매(예: 메탄올, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 또는 그들의 혼합 용매 등) 중, 알칼리 금속의 수산화물(예: 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬 등), 알칼리 토류 금속의 수산화물(예: 수산화 바륨, 수산화 칼슘 등), 또는 탄산염(예: 탄산나트륨, 탄산칼륨 등), 또는 그들의 수용액, 또는 그들의 혼합물을 이용하여 0 내지 40℃의 온도에서 실시할 수 있다.
(2) 산 조건 하에서의 탈보호 반응(예를 들면, t-부톡시카르보닐기, 트리틸기 등의 탈보호 반응)은, 예를 들면, 물 또는 유기용매(예: 디클로로메탄, 클로로포름, 1,4-디옥산, 초산에틸, 아니솔, 또는 그들의 혼합 용매 등) 중, 유기산(예: 초산, 트리플루오로 초산, 메탄술폰산 등), 무기산(예: 염산, 황산 등), 또는 그들의 혼합물(예: 불화수소/초산 등) 중, 0 내지 100℃의 온도에서 실시할 수 있다.
(3) 가수소분해에 의한 탈보호 반응(예를 들면, 벤질기, 벤즈히드릴기, 벤질옥시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기 등의 탈보호 반응)은, 예를 들면, 용매(예: 에테르계(예: 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸에테르 등), 알코올계(예: 메탄올, 에탄올 등), 벤젠계(예: 벤젠, 톨루엔 등), 케톤계(예: 아세톤, 메틸에틸케톤 등), 니트릴계(예: 아세토니트릴 등), 아미드계(예: N,N-디메틸포름아미드 등), 물, 초산에틸, 초산, 또는 그들의 혼합 용매 등) 중, 촉매(예: 팔라듐-탄소, 팔라듐흑(黑), 수산화팔라듐, 산화백금, 라니 니켈 등)의 존재 하, 상압 또는 가압 하의 수소 분위기 하 또는 포름산암모늄의 존재 하, 0 내지 200℃의 온도에서 실시할 수 있다.
(4) 금속 착체를 이용하는 탈보호 반응(예를 들면, 알릴옥시카르보닐기 등의 탈보호 반응)은, 예를 들면, 유기용매(예: 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 초산에틸, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 에탄올 등), 물, 또는 그들의 혼합 용매 등 중, 트랩 시약(예: 수소화트리부틸주석, 트리에틸실란, 디메돈, 모르폴린, 디에틸아민, 피롤리딘 등), 유기산(예: 초산, 포름산, 2-에틸헥산산 등), 및/또는 유기산염(예: 2-에틸헥산산나트륨, 2-에틸헥산산칼륨 등)의 존재 하, 포스핀계 시약(예: 트리페닐포스핀 등)의 존재 하 또는 비존재 하, 금속 착체(예: 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0), 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 초산 팔라듐(II), 염화트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) 등)를 이용하여 0 내지 40℃의 온도에서 실시할 수 있다.
(5) 금속을 이용하는 탈보호 반응은 예를 들면, 산성 용매(예: 초산, pH4.2 내지 7.2의 완충액, 또는 그들의 용액과 테트라히드로푸란 등의 유기용매와의 혼합액 등) 중, 분말 아연의 존재 하, 필요하다면 초음파를 가하면서 0 내지 40℃의 온도에서 실시할 수 있다.
(6) 실릴기의 탈보호 반응은 예를 들면, 물과 혼화할 수 있는 유기용매(예: 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 또는 그들의 혼합 용매 등) 중, 테트라부틸암모늄플루오리드를 이용하여 0 내지 40℃의 온도에서 실시할 수 있다.
당업자에게는 용이하게 이해할 수 있는 것이기는 하지만, 이들의 탈보호 반응을 구별하여 씀으로써 목적으로 하는 본 발명 화합물을 용이하게 제조할 수 있다.
또한 필요하다면, 이 반응에 계속해서 공지의 방법에 의해, 목적으로 하는 염으로 변환하는 조작을 실시해도 된다.
[A2]
일반식 (I)로 표시되는 본 발명 화합물 중, L이 결합손을 나타내는 화합물, 즉 일반식 (I-P4)로 표시되는 화합물은:
[화학식 16]
Figure pct00016
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄.)
일반식 (I-P5)로 표시되는 화합물과:
[화학식 17]
Figure pct00017
(식 중, [P5]는 탈리기(예: 할로겐 원자, 메실레이트, 또는 트리플레이트 등)를 나타내고, 그 외의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄.)
일반식 (I-P6)으로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써:
[화학식 18]
Figure pct00018
(식 중, [P6]은 보론산기(-B(OH)2), 또는 보론산에스테르기(-B(ORi)(ORii)(기 중, Ri 및 Rii는 각각 독립하여 C1-3 알킬을 나타내거나, 또는 합쳐져서 환을 형성해도 됨.)(예를 들면, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일기 등)를 나타내고, 그 외의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄.),
또는 일반식 (I-P7)로 표시되는 화합물과:
[화학식 19]
Figure pct00019
(식 중, [P7]은 보론산기(-B(OH)2), 또는 보론산에스테르기(-B(ORi)(ORii)(기 중, Ri 및 Rii는 각각 독립하여 C1-3 알킬을 나타내거나, 또는 합쳐져서 환을 형성해도 됨.)(예를 들면, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일기 등)를 나타내고, 그 외의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄.)
일반식 (I-P8)로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
[화학식 20]
Figure pct00020
(식 중, [P8]은 탈리기(예: 할로겐 원자, 메실레이트, 또는 트리플레이트 등)을 나타내고, 그 외의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄).
또 그때 필요에 따라 상기의 관능기의 보호 반응 및/또는 탈보호 반응을 실시해도 된다.
이 반응은 공지이며, 예를 들면, 유기용매(예: 벤젠, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 디옥산, 테트라히드로푸란, 메탄올, 아세토니트릴, 디메톡시에탄, 아세톤, 또는 그들의 혼합 용매 등) 중, 염기(예: 나트륨에틸레이트, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산탈륨, 인산삼칼륨, 불화세슘, 수산화바륨, 불화테트라부틸암모늄 등), 또는 그들의 수용액, 또는 그들의 혼합물과, 촉매(예: 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)((A-taPhos)2PdCl2), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(Pd(PPh3)4), 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(PdCl2(PPh3)2), 초산팔라듐(Pd(OAc)2), 팔라듐흑, 1,1'-비스(디페닐포스피노페로센)디클로로팔라듐(PdCl2(dppf)2), 이염화디알릴팔라듐(PdCl2(알릴)2), 요오드화페닐비스(트리페닐포스핀)팔라듐(PhPdI(PPh3)2) 등) 존재 하, 실온 내지 120℃에서 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
또, 관능기의 보호 반응 및/또는 탈보호 반응은, 상기와 마찬가지의 방법에 의해 실시할 수 있다.
[A3]
일반식 (I)로 표시되는 본 발명 화합물 중, L이 -CRA=CRB→ (기 중, RA 및 RB는 각각 독립하여 수소 원자 또는 C1-4 알킬을 나타내고, 화살표는 피리딘환과의 결합 부위를 나타냄.)를 나타내는 화합물, 즉 일반식 (I-P9)로 표시되는 화합물은:
[화학식 21]
Figure pct00021
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄.)
일반식 (I-P10)으로 표시되는 화합물과:
[화학식 22]
Figure pct00022
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄.)
일반식 (I-P11)로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써:
[화학식 23]
Figure pct00023
(식 중, [P11]은 할로겐 원자를 나타내고, 그 외의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄.),
또는 일반식 (I-P12)로 표시되는 화합물과:
[화학식 24]
Figure pct00024
(식 중, [P12]는 할로겐 원자를 나타내고, 그 외의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄.)
일반식 (I-P13)으로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
[화학식 25]
Figure pct00025
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄).
또 그때 필요에 따라 상기의 관능기의 보호 반응 및/또는 탈보호 반응을 실시해도 된다.
이 반응은 공지이며, 예를 들면, 유기용매(예: 디옥산, 톨루엔, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 니트로메탄, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 또는 그들의 혼합 용매 등) 또는 유기용매와 물의 혼합 용매 중, 염기(예: 디시클로헥실메틸아민, 인산삼칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산은, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 나트륨아세테이트, 탄산세슘, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 수산화리튬 등), 또는 그들의 수용액, 또는 그들의 혼합물과, 촉매(예: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(Pd(PPh3)4), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0)(Pd(tBu3P)2), 팔라듐, 초산팔라듐(Pd(OAc)2), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(Pd(dba)2), 디클로로(1,2-비스(디페닐포스피노)에탄)팔라듐(II)(PdCl2(dppe)), 염화팔라듐(PdCl2), 이염화디알릴팔라듐(PdCl2(알릴)2), 초산동(Cu(OAc)2), 트리부틸포스핀(PBu3), 트리페닐포스핀(PPh3), 트리-o-톨릴포스핀(P(o-톨릴)3), 또는 그들의 혼합 촉매 등 존재 하, 실온 내지 160℃에서 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
또, 관능기의 보호 반응 및/또는 탈보호 반응은, 상기와 같은 방법에 의해 실시할 수 있다.
[A4]
또, 상기 일반식 (I-P9)로 표시되는 화합물은, 일반식 (I-P14)로 표시되는 화합물과:
[화학식 26]
Figure pct00026
(식 중, [P14]는 보론산기(-B(OH)2), 또는 보론산에스테르기(-B(ORi)(ORii)(기 중, Ri 및 Rii는 각각 독립하여 C1-3 알킬을 나타내거나, 또는 합쳐져서 환을 형성해도 됨.)(예를 들면, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일기 등)를 나타내고, 그 외의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄.)
일반식 (I-p15)로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써:
[화학식 27]
Figure pct00027
(식 중, [P15]는 탈리기(예: 할로겐 원자, 메실레이트, 또는 트리플레이트 등)를 나타내고, 그 외의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄.),
또는 일반식 (I-P16)으로 표시되는 화합물과:
[화학식 28]
Figure pct00028
(식 중, [P16]은 탈리기(예: 할로겐 원자, 메실레이트, 또는 트리플레이트 등)를 나타내고, 그 외의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄.)
일반식 (I-P17)로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
[화학식 29]
Figure pct00029
(식 중, [P17]은 보론산기(-B(OH)2), 또는 보론산에스테르기(-B(ORi)(ORii)(기 중, Ri 및 Rii는 각각 독립하여 C1-3 알킬을 나타내거나, 또는 합쳐져서 환을 형성해도 됨.)(예를 들면, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일기 등)을 나타내고, 그 외의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄).
또 그때 필요에 따라서 상기의 관능기의 보호 반응 및/또는 탈보호 반응을 실시해도 된다.
이 반응은, 상기 [A2]에 기재한 반응과 마찬가지의 방법으로 실시할 수 있다.
또, 관능기의 보호 반응 및/또는 탈보호 반응은, 상기와 동일한 방법에 의해 실시할 수 있다.
[A5]
일반식 (I)로 표시되는 본 발명 화합물은, 일반식 (I-P18)로 표시되는 화합물과:
[화학식 30]
Figure pct00030
(식 중, [P18]은 탈리기(예: 할로겐 원자, 메실레이트, 또는 트리플레이트등)이며, 그 외의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄.),
일반식 (I-P19)로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써:
[화학식 31]
Figure pct00031
(식 중, [P19]는 보론산기(-B(OH)2), 또는 보론산에스테르기(-B(ORi)(ORii)(기 중, Ri 및 Rii는 각각 독립하여 C1-3 알킬을 나타내거나, 또는 합쳐져서 환을 형성해도 됨.)(예를 들면, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일기 등)를 나타내고, 그 외의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄.),
또는 일반식 (I-P20)으로 표시되는 화합물과:
[화학식 32]
Figure pct00032
(식 중, [P20]은 보론산기(-B(OH)2), 또는 보론산에스테르기(-B(ORi)(ORii)(기 중, Ri 및 Rii는 각각 독립하여 C1-3 알킬을 나타내거나, 또는 합쳐져서 환을 형성해도 됨.)(예를 들면, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일기 등)을 나타내고, 그 외의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄.)
일반식 (I-P21)로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
[화학식 33]
Figure pct00033
(식 중, [P21]은 탈리기(예: 할로겐 원자, 메실레이트, 또는 트리플레이트 등)을 나타내고, 그 외의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄).
또 그때 필요에 따라 상기의 관능기의 보호 반응 및/또는 탈보호 반응을 실시해도 된다.
이 반응은, 상기 [A2]에 기재한 반응과 마찬가지의 방법으로 실시할 수 있다.
또, 관능기의 보호 반응 및/또는 탈보호 반응은, 상기와 마찬가지의 방법에 의해 실시할 수 있다.
본 발명 화합물 중, 광학 활성을 갖는 화합물은, 광학 활성을 갖는 출발 원료 또는 시약을 이용하여 제조하거나, 라세미체의 제조 중간체를 광학 분할하고, 이어서 본 발명 화합물로 유도하거나, 또는 라세미체의 본 발명 화합물을 광학 분할함으로써 제조할 수 있다.
광학 분할의 방법은 공지이며, 예를 들면, 다른 광학 활성인 화합물과 염·착체 등을 형성시키고, 재결정(再結晶)을 실시한 후, 목적으로 하는 화합물을 단리 하거나, 또는 직접 키랄 컬럼(chiral columm) 등을 이용하여 분리하는 방법 등을 들 수 있다.
원료 화합물로서 이용하는 일반식 (I-P2), (I-P3), (I-P5), (I-P6), (I-P7), (I-P8), (I-P10), (I-P11), (I-P12), (I-P13), (I-P14), (I-P15), (I-P16), (I-P17), (I-P18), (I-P19), (I-P20), 및 (I-P21)로 표시되는 화합물은, 그 자체 공지이거나, 공지의 방법, 예를 들면, 컴프리헨시브 오가닉 트랜스포메이션즈: 어 가이드 투 펑셔널 그룹 프레퍼레이션즈, 세컨드 에디션[Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations, 2 nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)]에 기재된 방법 등을 조합하여 이용함으로써 용이하게 제조할 수 있다.
본 명세서에 예시하는 각 반응에 있어서는, 가열 시에, 수욕(水浴), 유욕(油浴), 사욕(砂浴), 또는 마이크로웨이브 등, 임의의 가열 수법을 이용해도 된다.
본 명세서에 예시하는 각 반응에 있어서는, 적절히 고분자 폴리머(예를 들면, 폴리스티렌, 폴리아크릴아미드, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌글리콜 등)에 담지시킨 고상(固相) 담지 시약을 이용해도 된다.
본 명세서에 예시하는 각 반응의 생성물은, 통상의 정제 수단, 예를 들면, 상압 하 또는 감압 하에서의 증류, 실리카겔, 이온 교환 수지, 스캐빈저 수지, 또는 규산마그네슘을 이용한 각종 크로마토그래피(예를 들면, 고속 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 또는 컬럼 크로마토그래피 등), 또는 세정이나 재결정 등의 방법에 의해 정제할 수 있다. 정제는 반응마다 실시해도 되고, 몇 개의 반응 종료 후에 실시해도 된다.
[독성]
본 발명 화합물의 독성은 낮은 것이기 때문에, 의약품으로서 안전하게 사용할 수 있다.
[의약품에의 적용]
본 발명 화합물은 소마토스타틴 수용체 작동 활성을 가지므로, 포유동물, 특히 사람에 있어서, 소마토스타틴 관련 질환(소마토스타틴 그 자체 또는 소마토스타틴이 조절하는 호르몬이 관여할 수 있는 질환)을 예방 및/또는 치료하기 위한 약제로서 사용할 수 있다.
이와 같은 질환으로는, 예를 들면, 호르몬병[hormonal disease](예: 선단 거대증, 거인증, 하수체성 거인증, 쿠싱병, 그레이브스병, 갑상선 기능 항진증 등), 발육 부전[ateliosis](예: 골격 형성 이상, 누난 증후군, 비만증, 비만에 수반하는 발육 부전, 자궁 발육 부전증, 발육 부전에 수반하는 신부전증, 증후군 X 등), 암 또는 선종[cancer or adenoma](예: 백혈병, 연골육종, 흑색종, 지방종, 수막종, 신경아세포종, 하수체 선종, 하수체 선종에 수반하는 두통, 성장 호르몬 산생(産生) 선종, 성장 호르몬 방출 인자 산생 선종, 고나드트로핀 산생 선종, 프로락틴 산생 선종, 갑상선 자극 호르몬 산생 선종, VIP 산생 선종, ACTH 산생 선종, 갑상선암, 갑상선수질암, 폐암, 유방암, 간암, 위장췌의 신경 내분비선 종양, 가스트린 산생 종양, 카르시노이드 증후군, 결장 직장암, 췌장암, 췌도세포종, 인슐린 산생 종양, 글루카곤 산생 종양, 전립선암, 암성악액질, 대장 혈관 종양 등), 소화관 질환[gastrointestinal disease](예: 소화관 폐색에 수반하는 소화기 증상, 위식도 역류, 위십이지장 역류, 과잉 위산 분비, 소화성 궤양, 졸린거-엘리슨 증후군, 단백 누출성 위장증, 덤핑 증후군, 단소장(短小腸) 증후군, 염증성 장질환, 크론병, 과민성 장증후군, 과민성 결장 증후군, 장피(腸皮) 피스텔(fistel), 기능성 디스펩시아, 구역질, 구토, 복부 팽만감 등), 설사[diarrhea](예: 수성 설사증후군, 만성 속발성 설사, 화학요법 유발 설사, 후천성 면역부전 증후군에 수반하는 난치성의 설사, 과민성 장증후군에 수반하는 설사, 수술 후의 설사 등), 혈관 질환[vascular disease](예: 증식성 망막증, 황반변성증, 가령에 수반하는 황반변성증, 위장의 출혈, 위십이지장 궤양에 수반하는 출혈, 식도정맥류의 출혈, 간경변 환자의 정맥류 출혈, 문맥압항진증, 이식 혈관의 출혈, 재협착, 상처의 반흔화, 건선, 전신성 경화증(강피증), 동종 이식편의 만성 거절반응, 저혈압증, 아테롬성 동맥경화증, PTCA 후의 재협착, 비대성 심근증, 동맥경화증, 심장 판막증, 심근경색 등), 섬유증[fibrosis](예: 피부 섬유증, 중추 신경계 섬유증, 비(鼻)섬유증, 폐섬유증, 간섬유증, 신장 섬유증, 화학요법 유발 섬유증 등), 당뇨병 및 그 합병증[diabetes and diabetic complication](예: 당뇨병, 인슐린 의존성 당뇨병, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 신경장해, 여명현상, 인슐린 불응증, 고인슐린혈증, 고지혈증 등), 염증성 질환[inflammatory disease](예: 관절염, 류머티스 관절염, 건선, 국소 염증, 햇볕에 탐, 습진 등), 중추 신경계 질환[central nervous system disease](예: 인지증, 알츠하이머병, 간질 등), 호흡기질환[respiratory disease](예: 수면시 무호흡 증후군 등), 췌질환[pancreatic disease](예: 췌염, 급성 췌염, 만성 췌염, 췌피(膵皮) 피스텔, 췌위(膵僞)낭포, 복수증, 췌액루, 췌장 외과 수술에 수반하는 증상 등), 간질환[hepatic disease](예: 낭포 간 등), 신장 질환[renal disease](예: 간신증후군, 낭포신, 신증 등), 난소 질환[ovarian disease](예: 다낭포성 난소 증후군 등), 골관절 질환[bone and joint disease](예: 골다공증, 변형성 관절증 등), 동통, 두통 등을 예시할 수 있다. 또한 본 발명 화합물은, 본 발명 화합물에 직접 또는 적절한 스페이서를 개재하여 방사성 물질(예: 123I, 125I, 111In 등)을 도입함으로써, 소마토스타틴 수용체를 갖는 종양의 이메징에 이용할 수 있고, 또, 본 발명 화합물에 직접 또는 적절한 스페이서를 개재하여 제암제(制癌劑)를 도입함으로써, 소마토스타틴 수용체를 갖는 종양의 타겟팅에 이용할 수도 있다.
그 중에서도, 선단 거대증, 거인증, 하수체성 거인증, 하수체 선종, 하수체 선종에 수반하는 두통, 성장 호르몬 산생 선종, 위장췌의 신경 내분비선 종양, 가스트린 산생 종양, 카르시노이드 증후군, 인슐린 산생 종양, 글루카곤 산생 종양, 소화관 폐색에 수반하는 소화기 증상, 낭포신, 낭포간, 식도정맥류의 출혈, 문맥압항진증, 당뇨병성 망막증, 인지증, 알츠하이머 병, 동통, 두통 등의 예방 및/또는 치료에 본 발명 화합물은 유용하고, 특히, 선단 거대증이나, 소화관 폐색에 수반하는 소화기 증상의 예방 및/또는 치료에 본 발명 화합물은 적합하다.
여기에서, 소화관 폐색에 수반하는 소화기 증상에는, 예를 들면, 진행·재발 암 환자의 완화 의료에 있어서의 소화관 폐색에 수반하는 소화기 증상도 포함되고, 본 발명 화합물은 이것을 개선할 수 있다.
본 발명 화합물의 약리 활성을 평가하기 위한, 실시예 기재 이외의 시험 방법으로는, 예를 들면, 래트를 이용한 위산 분비 억제 작용의 평가계가 있다. 예를 들면, 하기의 방법을 이용함으로써, 본 발명 화합물의 위산 분비 억제 작용을 평가할 수 있다.
(래트를 이용한 위산 분비 억제 작용의 평가)
평가 전날부터 하룻밤 절식(絶食)하고, 평가 2시간 전부터 절수시킨 래트(7주령 웅성(雄性) Crl:CD(SD)IGS 래트(일본 찰스·리버 주식회사))의 꼬리부에 이소플루란 마취 하에서 유치침을 유치한다. 래트를 마취에서 각성시킨 후, 유치침을 통하여 매체(생리 식염수(오오츠카생식주, 주식회사 오오츠카 제약 공장)) 또는 매체에 용해한 피험(被驗) 화합물의 정맥 내 지속 투여를 개시한다. 투여 개시 1시간 후, 래트를 이소플루란 마취 하에서 개복하여, 위의 유문부를 실로 결찰한다. 개복부를 닫은 후, 마취에서 회복시킨다. 투여 개시 5시간(유문부 결찰 후 4시간)의 시점에서 재차 이소플루란 마취 하에서 개복하고, 위의 분문부를 겸자로 닫은 후, 방혈 치사시킨다. 위의 내용물을 500×g로 15분간 원심분리하여, 상청을 위액으로서 회수한 후, 체중당 값으로 하여 위액량(mL/100g BW)을 구한다. 또, 위액 중의 산 농도(mmol/mL)를 COM-1600ST 자동 적정(滴定) 장치(히타치 하이테크(히라누마 산업))를 이용한 역적정에 의해 측정한다. 위액량 및 산 농도의 곱을 위산 분비량(mmol/100g BW)으로 하여, 위산 분비의 억제율(％)을 수식{[위산 분비의 억제율(％)]=([매체 투여군의 위산 분비량]-[피험 화합물 투여군의 위산 분비량])/[매체 투여군의 위산 분비량]×100}에 의해 구한다. 본 평가계에 의하면, 예를 들면, 옥트레오티드는 1mcg(microgram)/kg/h의 투여 속도로 39％의 위산 분비 억제율을 나타내는 것이 본 발명자들의 검토 결과에 의해 얻어지고 있다.
또, 본 발명 화합물은, 상기에 열거한 질환 이외에도, 소마토스타틴이 관계하는 여러 가지의 병리학적 질병, 예를 들면, 라이프 사이언시즈(Life Sciences), 1987년, 40권, 419-437페이지나, 유러피언 저널 오브 메디신(The European Journal of Medicine), 1993년, 2권, 97-105페이지 등에 기재한 질환의 예방 및/또는 치료에도 사용할 수 있다.
본 발명 화합물을 의약 적용함에 있어서는, 본 발명 화합물은, 단제(單劑)로서 이용될 뿐만 아니라, 예를 들면, (1) 그 예방, 치료 및/또는 증상 개선 효과의 보완 및/또는 증강, (2) 그 동태·흡수 개선, 투여량의 저감, 및/또는 (3) 그 부작용의 경감을 위해, 다른 유효성분, 예를 들면, 이하에 열거하는 약물 등과 조합하여 병용제로서 이용해도 된다.
본 발명 화합물을 선단 거대증의 예방 및/또는 치료에 이용하는 경우, 본 발명 화합물과 조합하여 이용되는 약물로는, 예를 들면, 소마토스타틴 아날로그, 성장 호르몬 수용체 길항약, 도파민 수용체 작동약 등을 들 수 있다.
또, 선단 거대증의 환자는, 당뇨병, 고혈압, 고지혈증, 비만 등의 생활 습관병이나 그 외의 여러 가지의 질환을 합병하는 경우가 많기 때문에, 본 발명 화합물은 예를 들면, 당뇨병 치료약(예: 인슐린 저항성 개선약, 인슐린 분비 촉진약(예: 술포닐 요소제 등), 비구아나이드약, 인슐린, α-글루코시다아제 저해약, β3아드레날린 수용체 작동약, 디펩티딜 펩티다아제 IV 저해약, 아밀린아고니스트, 포스포티로신 포스파타아제 저해약, 당(糖)신생 저해약, SGLT(sodium-glucose co-transporter) 저해약, 또는 그 외의 당뇨병 치료약 등), 당뇨병 합병증 치료약(예: 알도오스 환원 효소 저해약, 글리케이션 저해약, 프로테인키나아제 C 저해약, 신경 영양 인자, 신경 영양 인자 증가약, 신경 재생 촉진약, 또는 그 외의 당뇨병 합병증 치료약 등), 고혈압 치료약(예: 안지오텐신 변환 효소 저해약, 칼슘 길항약, 칼륨 채널 개구약, 안지오텐신 II 길항약 등), 고지혈증 치료약(예: HMG-CoA 환원 효소 저해약, 피브레이트계 화합물, 스쿠알렌 합성 효소 저해약, 항산화제 등), 항비만약(예: 췌(膵)리파아제 저해약, 중추성 항비만약, 펩티드성 식욕 억제약, 콜레시스토키닌아고니스트, 그 외의 항비만약 등), 관절염 치료약, 항불안약, 항우울약, 골다공증 치료약, 항간질약, 화학요법약, 면역요법약, 항혈전약, 항치매약, 발기부전 개선약, 요실금/빈뇨 치료약, 배뇨 곤란 치료약, 비스테로이드계 항염증약, 국소 마취약, 비타민류 등과 조합하여 이용해도 된다. 또, 다른 성장 호르몬 분비를 촉진하는 호르몬(예: GHRH), GH, IGF-1, 사이토카인류, 또는 사이토카인 작용 증강제 등과 조합할 수도 있다.
또한 본 발명 화합물을 소화관 폐색에 수반하는 소화기 증상의 예방 및/또는 치료에 이용하는 경우, 본 발명 화합물과 조합하여 이용되는 약물로는, 예를 들면, 소마토스타틴 아날로그, 도파민 D2 수용체 길항약, 히스타민 H1 수용체 길항약, 히스타민 H1 수용체 길항약과 PDE 저해약의 배합제, 히스타민 H2 수용체 길항약, 항콜린약, 세로토닌 5HT3 수용체 길항약, 세로토닌 5HT4 수용체 길항약, 코르티코스테로이드, NK1 수용체 길항약, 비정형 항정신병약(MARTA), 오피오이드, 오피오이드 길항약 등을 들 수 있다. 또, 그 외에도, 예를 들면, 프로클로르페라진(prochlorperazine), 레보메프로마진(levomepromazine) 등과 조합해도 된다.
소마토스타틴 아날로그로는, 예를 들면, 옥트레오티드(octreotide), 란레오티드(lanreotide), 파시레오티드(pasireotide) 등을 들 수 있다.
성장 호르몬 수용체 길항약으로는, 예를 들면, 페그비소만트(pegvisomant) 등을 들 수 있다.
도파민 수용체 작동약으로는, 예를 들면, 브로모크립틴(bromocriptine), 카베르골린(cabergoline) 등을 들 수 있다.
인슐린 저항성 개선약으로는, 예를 들면, 발라글리타존(balaglitazone), 네토글리타존(netoglitazone), 피오글리타존(pioglitazone), 리보글리타존(rivoglitazone), 로시글리타존(rosiglitazone), 파르글리타자르(farglitazar), 무라글리타자르(muraglitazar), 나베글리타자르(naveglitazar), 라가글리타자르(ragaglitazar), 테사글리타자르(tesaglitazar), 레그릭산(reglixane), BM-13.1258, FK-614, KRP-297, LM-4156, LY-510929, MBX-102, MX-6054, R-119702, T-131, THR-0921, 국제공개 제2001/038325호 팜플렛에 기재한 화합물, 국제공개 제1999/058510호 팜플렛에 기재한 화합물(예를 들면, (E)-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐 낙산(酪酸)) 등을 들 수 있다.
술포닐 요소제로는, 예를 들면, 아세토헥사미드(acetohexamide), 클로르프로파미드(chlorpropamide), 글리벤클라미드(glibenclamide), 글리클라지드(gliclazide), 글리메피리드(glimepiride), 글리피자이드(glipizide), 글리부졸(glybuzole), 글리클로피라미드(glyclopyramide), 미티글리니드(mitiglinide), 나테글리니드(nateglinide), 레파글리니드(repaglinide), 세나글리니드(senaglinide), 톨라자미드(tolazamide), 톨부타미드(tolbutamide), JTT-608 등을 들 수 있다.
비구아나이드약으로는, 예를 들면, 부포르민(buformin), 펜포르민(fenformin), 메트포르민(metformin) 등을 들 수 있다.
인슐린으로는, 예를 들면, 소나 돼지의 췌장으로부터 추출된 동물 인슐린, 돼지의 췌장에서 추출한 인슐린으로부터 효소적으로 합성된 반합성 사람 인슐린, 대장균이나 이스트를 이용하여 유전자 공학적으로 합성한 사람 인슐린, 0.45부터 0.9(w/w)％의 아연을 포함하는 인슐린 아연, 염화아연, 황산프로타민 및 인슐린으로부터 제조되는 프로타민 인슐린 아연 등을 들 수 있다. 또, 인슐린은, 그 프래그먼트(fragment) 또는 유도체(예: INS-1 등)여도 되고, 경구 인슐린 제제여도 된다. 또한 인슐린에는, 초속효형, 속효형, 이상형(二相型), 중간형, 지속형 등 여러 가지의 것이 포함되지만, 이것들은 환자의 병태에 따라 적절히 선택할 수도 있다.
α-글루코시다아제 저해약으로는, 예를 들면, 아카르보스(acarbose), 에미글리테이트(emiglitate), 미글리톨(miglitol), 보글리보스(voglibose) 등을 들 수 있다.
β3 아드레날린 수용체 작동약으로는, 예를 들면, AJ-9677, AZ40140 등을 들 수 있다.
디펩티딜 펩티다아제 IV 저해약으로는, 예를 들면, 시타글립틴(sitagliptin), 알로글립틴(alogliptin), 빌다글립틴(vildagliptin), 리나글립틴(linagliptin), 아나글립틴(anagliptin), 삭사글립틴(saxagliptin), 테네리글립틴(teneligliptin), 비세글립틴(bisegliptin), 카르메글립틴(carmegliptin), 에보글립틴(evogliptin), 오마리글립틴(omarigliptin), 데나글립틴(denagliptin), 듀트글립틴(dutogliptin), 제미글립틴(gemigliptin), 고소글립틴(gosogliptin), 멜로글립틴(melogliptin), NVP-DPP-728, PT-100, P32/98, TS-021, TA-6666, KRP-104, DSP-7238, SYR-472(trelagliptin), TAK-100 등을 들 수 있다.
아밀린아고니스트로는, 예를 들면, 프람린티드(pramlintide) 등을 들 수 있다.
포스포티로신 포스파타아제 저해약으로는, 예를 들면, 바나듐산나트륨(sodium vanadate) 등을 들 수 있다.
당신생 저해약으로는, 예를 들면, 글리코겐포스포리라아제 저해약, 글루코오스-6-포스파타아제 저해약, 글루카곤 길항약 등을 들 수 있다.
SGLT(sodium-glucose co-transporter) 저해약으로는, 예를 들면, 이프라글리플로진(ipragliflozin), 루세오글리플로진(luseogliflozin), 토호글리플로진(tofogliflozin), 카나글리플로진(canagliflozin), 다파글리플로진(dapagliflozin) 등을 들 수 있다.
상기 이외의 당뇨병 치료약으로는, 예를 들면, 브로모크립틴(bromocriptine), 렙틴(leptin), BAY-27-9955, GLP-1 수용체 아고니스트(예: GLP-1, GLP-1MR제, 리라글루티드(liraglutide), AC-2993(exendin-4), BIM-51077, Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2, CJC-1131, 엑세나티드(exenatide) 등), GPR40 아고니스트(예: TK-875 등), GPR119 아고니스트, 11β-히드록시스테로이드데히드로게나아제 저해약(예: BVT-3498 등), 아디포넥틴 또는 그 작동약, IKK 저해약(예: AS-2868 등), 렙틴 저항성 개선약, 소마토스타틴 수용체 작동약(예: 국제공개 제2001/025228호 팜플렛, 국제공개 제2003/042204호 팜플렛, 국제공개 제1998/044921호 팜플렛, 국제공개 제1998/045285호 팜플렛, 국제공개 제1999/022735호 팜플렛 기재의 화합물 등), 글루코키나아제 활성화약(예: RO-28-1675 등) 등을 들 수 있다.
알도오스 환원 효소 저해약으로는, 예를 들면, 톨레스타트(tolrestat), 에팔레스타트(epalrestat), 이미레스타트(imirestat), 제나레스타트(zenarestat), 피다레스타트(fidarestat), 조폴레스타트(zopolrestat), 미날레스타트(minalrestat), 라니레스타트(ranirestat), CT-112 등을 들 수 있다.
글리케이션 저해약으로는, 예를 들면, 피마게딘(pimagedine), ALT-946, ALT766, EXO-226 등을 들 수 있다.
프로테인키나아제 C 저해약으로는, 예를 들면, 루복시스타우린 메실레이트(ruboxistaurin mesylate) 등을 들 수 있다.
신경 영양 인자로는, 예를 들면, NGF, NT-3, BDNF 등을 들 수 있다.
신경 영양 인자 증가약으로는, 예를 들면, 국제공개 제2001/014372호 팜플렛에 기재한 뉴로트로핀 산생/분비 촉진약(예: 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(2-메틸페녹시)프로필]옥사졸 등) 등을 들 수 있다.
신경 재생 촉진약으로는, 예를 들면, Y-128, VX-853, 프로사프티드(prosaptide) 등을 들 수 있다.
상기 이외의 당뇨병 합병증 치료약으로는, 예를 들면, 알프로스타딜(alprostadil), 티아프리드(tiapride), 실로스타졸(cilostazol), 멕실레틴(mexiletine), 이코사펜트산에틸(ethyl icosapentate), 메만틴(memantine), 피마게드린(pimagedline), AGE 저해약(예: ALT-946, 알라게브리움(alagebrium), 피리도린(pyridorin), 피리독사민(pyridoxamine) 등), 활성 산소 소거약(예: 티옥트산(thioctic acid) 등), 소마토스타틴 수용체 작동약(예: BIM-23190), 아포토시스시그널레귤레이팅키나아제-1(ASK-1) 저해약 등을 들 수 있다.
안지오텐신 변환 효소 저해약으로는, 예를 들면, 카프토프릴(captopril), 에날라프릴(enalapril), 알라세프릴(alacepril), 델라프릴(delapril), 리시노프릴(lisinopril), 이미다프릴(imidapril), 베나제프릴(benazepril), 실라자프릴(cilazapril), 테모카프릴(temocapril), 트란돌라프릴(trandolapril) 등을 들 수 있다.
칼슘 길항약으로는, 예를 들면, 마니디핀(manidipine), 니페디핀(nifedipine), 암로디핀(amlodipine), 에포니디핀(efonidipine), 니카르디핀(nicardipine) 등을 들 수 있다.
칼륨 채널 개구약으로는, 예를 들면, 레브크로마칼림(levcromakalim), AL0671, NIP-121 등을 들 수 있다.
안지오텐신 II 길항약으로는, 예를 들면, 로사르탄(losartan), 칸데사르탄 실렉세틸(candesartan cilexetil), 에프로사르탄(eprosartan), 발사르탄(valsartan), 이르베사르탄(irbesartan), 올메사르탄 메독소밀(olmesartan medoxomil), E4177, 1-[[2'-(2,5-디히드로-5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸]-2-에톡시-1H-벤즈이미다졸-7-카르본산 등을 들 수 있다.
HMG-CoA 환원 효소 저해약으로는, 예를 들면, 프라바스타틴(pravastatin), 심바스타틴(simvastatin), 아토르바스타틴(atorvastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 피타바스타틴(pitavastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin) 등을 들 수 있다.
피브레이트계 화합물로는, 예를 들면, 베자피브레이트(bezafibrate), 클리노피브레이트(clinofibrate), 클로피브레이트(clofibrate), 심피브레이트(simfibrate), 페노피브레이트(fenofibrate) 등을 들 수 있다.
스쿠알렌 합성 효소 저해약으로는, 예를 들면, 국제공개 제1997/010224호 팜플렛에 기재한 화합물(예: N-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤조옥사제핀-3-일]아세틸]피페리딘-4-초산 등) 등을 들 수 있다.
항산화제로는, 예를 들면, 리포산(lipoic acid), 프로부콜(probucol) 등을 들 수 있다.
췌리파아제 저해약으로는, 예를 들면, 오르리스타트(orlistat), 세틸리스타트(cetilistat) 등을 들 수 있다.
중추성 항비만약으로는, 예를 들면, 마진돌(mazindol), 덱스펜플루라민(dexfenfluramine), 플루옥세틴(fluoxetine), 시부트라민(sibutramine), 펜플루라민(fenfluramine), 펜테르민(phentermine), 암페프라몬(amfepramone), 덱삼페타민(dexamfetamine), 페닐프로판올아민(phenylpropanolamine), 클로벤조렉스(clobenzorex) 등을 들 수 있다.
펩티드성 식욕 억제약으로는, 예를 들면, 렙틴(leptin), CNTF(모양체(毛樣體) 신경 영양 인자) 등을 들 수 있다.
콜레시스토키닌아고니스트로는, 예를 들면, 린티트립트(lintitript), FPL-15849 등을 들 수 있다.
상기 이외의 항비만약으로는, 예를 들면, 립스타틴(lipstatin), MCH 수용체 길항약(예: SB-568849, SNAP-7941, 국제공개 제2001/082925호 팜플렛에 기재한 화합물, 및 국제공개 제2001/087834호 팜플렛에 기재한 화합물 등), 뉴로펩티드 Y 길항약(예: CP-422935 등), 칸나비노이드 수용체 길항약(예: SR-141716, 리모나반트(rimonabant) 등), 그렐린 길항약, 11β-히드록시스테로이드데히드로게나아제 저해약(예: BVT-3498 등), β3 아고니스트(예: AJ-9677, AZ40140 등), 섭식 억제약(예: P-57 등) 등을 들 수 있다.
관절염 치료약으로는, 예를 들면, 이부프로펜(ibuprofen) 등을 들 수 있다.
항불안약으로는, 예를 들면, 클로르디아제폭시드(chlordiazepoxide), 디아제팜(diazepam), 옥사졸람(oxazolam), 메다제팜(medazepam), 클록사졸람(cloxazolam), 브로마제팜(bromazepam), 로라제팜(lorazepam), 알프라졸람(alprazolam), 플루디아제팜(fludiazepam) 등을 들 수 있다.
항우울약으로는, 예를 들면, 플루옥세틴(fluoxetine), 플루복사민(fluvoxamine), 이미프라민(imipramine), 파록세틴(paroxetine), 설트랄린(sertraline) 등을 들 수 있다.
골다공증 치료약으로는, 예를 들면, 알파칼시돌(alfacalcidol), 칼시트리올(calcitriol), 엘카토닌(elcatonin), 살몬 칼시토닌(calcitonin salmon), 에스트리올(estriol), 이프리플라본(ipriflavone), 리세드론산이나트륨(risedronate disodium), 파미드론산이나트륨(pamidronate disodium), 알렌드론산나트륨 수화물(alendronate sodium hydrate), 인카드론산이나트륨(incadronate disodium) 등을 들 수 있다.
항간질약으로는, 예를 들면, 가바펜틴(gabapentin), 트리렙탈(trileptal), 케프라(keppra), 조네그란(zonegran), 프레가발린(pregabalin), 하르코세라이드(harkoseride), 카르바마제핀(carbamazepine) 등을 들 수 있다.
화학요법약으로는, 예를 들면, 알킬화제(예: 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 이포스파미드(ifosfamide) 등), 대사 길항제(예: 메토트렉세이트(methotrexate), 5-플루오로우라실(5-fluorouracil), 5-플루오로우라실 유도체(예: 독시플루리딘(doxifluridine) 등) 등), 항암성 항생 물질(예: 마이토마이신(mitomycin), 독소루비신(doxorubicin) 등), 식물 유래 항암제(예: 빈크리스틴(vincristine), 빈데신(vindesine), 파클리탁셀(paclitaxel) 등), 시스프라틴(cisplatin), 카르보프라틴(carboplatin), 에트포시드(etoposide) 등을 들 수 있다.
면역요법약으로는, 예를 들면, 미생물 또는 세균 성분(예: 무라밀 디펩티드(muramyl dipeptide) 유도체, 피시바닐(picibanil) 등), 면역 증강 활성이 있는 다당류(예: 렌티난(lentinan), 시조피란(sizofiran), 크레스틴(Krestin: 등록상표) 등), 유전자 공학적 수법으로 얻어지는 사이토카인(예: 인터페론(interferon), 인터류킨(interleukin:IL)(예: IL-1, IL-2, IL-12 등) 등), 콜로니 자극인자(예: 과립구 콜로니 자극인자, 에리스로포이에틴(erythropoietin: EPO) 등) 등을 들 수 있다.
항혈전약으로는, 예를 들면, 헤파린(예: 달테파린(dalteparin), 헤파린(heparin) 등), 와르파린(예: 와르파린(warfarin) 등), 항트롬빈약(예: 아르가트로반(argatroban) 등), 혈전 용해약(예: 우로키나아제(urokinase), 티소키나아제(tisokinase), 알테플라제(alteplase), 나테플라제(nateplase), 몬테플라제(monteplase), 파미테플라제(pamiteplase) 등), 혈소판 응집 억제약(예: 티클로피딘(ticlopidine), 실로스타졸(cilostazol), 이코사펜트산에틸(ethyl icosapentate), 베라프로스트(beraprost), 사르포그렐레이트(sarpogrelate) 등) 등을 들 수 있다.
항치매약으로는, 예를 들면, 도네페질(donepezil), 갈란타민(galanthamine), 리바스티그민(rivastigmine), 타크린(tacrine) 등을 들 수 있다.
발기부전 개선약으로는, 예를 들면, 아포모르핀(apomorphine), 실데나필(sildenafil) 등을 들 수 있다.
요실금/빈뇨 치료약으로는, 예를 들면, 플라복세이트(flavoxate), 이미다페나신(imidafenacin), 옥시부티닌(oxybutynin), 프로피베린(propiverine) 등을 들 수 있다.
배뇨 곤란 치료약으로는, 예를 들면, 아세틸콜린에스테라아제 저해약(예: 디스티그민(distigmine) 등) 등을 들 수 있다.
비스테로이드계 항염증약으로는, 예를 들면, 아세트아미노펜(acetaminophen), 아스피린(aspirin), 인도메타신(indometacin) 등을 들 수 있다.
국소 마취약으로는, 예를 들면, 캅사이신(capsaicin), 리도카인(lidocaine) 등을 들 수 있다.
비타민류로는, 예를 들면, 비타민(vitamin) B1, 비타민(vitamin) B12 등을 들 수 있다.
도파민 D2 수용체 길항약으로는, 예를 들면, 프로클로르페라진(prochlorperazine), 레보메프로마진(levomepromazine), 리스페리돈(risperidone), 메토클로프라미드(metoclopramide), 돔페리돈(domperidone) 등을 들 수 있다.
히스타민 H1 수용체 길항약으로는, 예를 들면, 디펜히드라민(diphenhydramine), 클로르페니라민(chlorpheniramine), 디멘히드리네이트(dimenhydrinate), 프로메타진(promethazine) 등을 들 수 있다.
히스타민 H1 수용체 길항약과 PDE 저해약의 배합제로는, 예를 들면, 디펜히드라민/디프로필린(diphenhydramine/diprophylline) 배합제 등을 들 수 있다.
히스타민 H2 수용체 길항약으로는, 예를 들면, 파모티딘(famotidine), 시메티딘(cimetidine) 등을 들 수 있다.
항콜린약으로는, 예를 들면, 스코폴라민(scopolamine) 등을 들 수 있다.
세로토닌 5HT3 수용체 길항약으로는, 예를 들면, 트로피세트론(tropisetron), 그라니세트론(granisetron), 온단세트론(ondansetron), 아자세트론(azasetron), 라모세트론(ramosetron), 인디세트론(indisetron), 팔로노세트론(palonosetron) 등을 들 수 있다.
세로토닌 5HT4 수용체 길항약으로는, 예를 들면, 시사프리드(cisapride), 모사프리드(mosapride) 등을 들 수 있다.
코르티코스테로이드로는, 예를 들면, 덱사메타손(dexamethasone), 베타메타손(betamethasone), 프레드니솔론(prednisolone) 등을 들 수 있다.
NK1 수용체 길항약으로는, 예를 들면, 아프레피탄트(aprepitant), 포스아프레피탄트(fosaprepitant) 등을 들 수 있다.
비정형 항정신병약(MARTA)으로는, 예를 들면, 올란자핀(olanzapine), 쿼티아핀(quetiapine), 페로스피론(perospirone) 등을 들 수 있다.
오피오이드로는, 예를 들면, 모르핀(morphine) 등을 들 수 있다.
오피오이드 길항약으로는, 예를 들면, 메틸날트렉손(methylnaltrexone) 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물과 이들 다른 약제의 병용제는, 1개의 제제 중에 양(兩)성분을 배합한 배합제의 형태로 투여해도 되고, 개개의 제제를 동일 투여 경로 또는 별도 투여경로로 투여하는 형태를 취해도 된다. 개개의 제제를 투여하는 경우는, 반드시 동시 투여일 필요는 없고, 필요에 따라서 투여에 시간차를 두어도 된다. 또, 투여에 시간차를 두는 경우, 투여의 순서에 특별히 제한은 없고, 원하는 약효를 얻을 수 있도록 적절히 조절하면 된다.
본 발명 화합물과 조합하여 이용되는 이들 다른 약제의 투여량은, 그 약제 또는 유사약의 임상상 이용되고 있는 용량을 기준으로 적절히 증감할 수 있다. 또, 본 발명 화합물과 다른 약제와의 배합비는, 투여 대상의 연령이나 체중, 투여 방법, 투여 시간, 대상 질환, 증상 등을 고려하여 적절히 조절할 수 있다. 대개, 1 중량부의 본 발명 화합물에 대하여, 다른 약제를 0.01 내지 100 중량부 조합하면 된다. 다른 약제는 복수의 것을 이용해도 된다. 또, 다른 약제는, 위에 열거한 것 외에, 그것과 동일 매커니즘을 갖는 약물이어도 된다. 이와 같은 약물에는, 현재까지 발견되어 있는 것 뿐만이 아니라, 향후 발견될 것도 포함된다.
본 발명 화합물의 투여량은, 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 따라 다르지만, 통상, 성인 1인당, 1회에, 1mg부터 300mg의 범위에서 1일 1회에서 수회 경구투여하거나, 또는 성인 1인당, 1회에, 0.1mg부터 150mg의 범위에서 1일 1회에서 수회 비경구투여하거나, 또는 1일 1시간부터 24시간의 범위에서 정맥 내에 지속 투여하면 된다.
물론 상기한 바와 같이, 투여량은 여러 가지의 조건에 의해 변동하므로, 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또 범위를 넘어서 투여가 필요한 경우도 있다.
본 발명 화합물을 단제로서, 또는 본 발명 화합물과 다른 약제를 조합한 병용제로서, 상기 질환의 예방 및/또는 치료의 목적으로 이용하려면, 유효성분인 당해 물질을, 통상, 각종 첨가제 또는 용매 등의 약학적으로 허용되는 담체와 함께 제제화한 후에, 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구의 형태로 투여된다. 여기에서, 약학적으로 허용되는 담체란, 일반적으로 의약품의 제제에 이용되는, 유효성분 이외의 물질을 의미한다. 약학적으로 허용되는 담체는, 그 제제의 투여량에 있어서 약리 작용을 나타내지 않고, 무해하며, 유효성분의 치료 효과를 방해하지 않는 것이 바람직하다. 또, 약학적으로 허용되는 담체는, 유효성분 및 제제의 유용성을 높이는, 제제화를 용이하게 하는, 품질의 안정화를 도모하는, 또는 사용성을 향상시키는 등의 목적으로 이용할 수도 있다. 구체적으로는, 약사 일보사 2000년 간행 「의약품 첨가물 사전」(일본 의약품 첨가제 협회 편집) 등에 기재되어 있는 바와 같은 물질을 적절히 목적에 따라 선택하면 된다.
투여에 이용되는 제형으로는, 예를 들면, 경구투여용 제제(예: 정제, 캡슐제, 과립제, 산제(散劑), 경구 액제, 시럽제, 경구 젤리제 등), 구강용 제제(예: 구강용 정제, 구강용 스프레이제, 구강용 반고형제, 함수제(含嗽劑) 등), 주사용 제제(예: 주사제 등), 투석용 제제(예: 투석용제 등), 흡입용 제제(예: 흡입제 등), 안과용 제제(예: 점안제, 안연고제 등), 이과용(耳科用) 제제(예: 점이제 등), 비과용(鼻科用) 제제(예: 점비제 등), 직장용 제제(예: 좌제, 직장용 반고형제, 주장제 등), 질용 제제(예: 질정(膣錠), 질용 좌제 등), 및 피부용 제제(예: 외용 고형제, 외용 액제, 스프레이제, 연고제, 크림제, 겔제, 첩부제 등) 등을 들 수 있다.
[경구투여용 제제]
경구투여용 제제에는, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 경구 액제, 시럽제, 경구 젤리제 등이 포함된다. 또, 경구투여용 제제에는, 제제로부터의 유효성분의 방출성을 특별히 조절하고 있지 않는 속붕성(速崩性) 제제와, 고유의 제제 설계 및 제법에 의해 방출성을 목적에 맞추어 조절한, 예를 들면, 장용성 제제나 서방성 제제 등의 방출 조절 제제가 있다. 장용성 제제는, 유효성분의 위 내에서의 분해를 막거나, 또는 유효성분의 위에 대한 자극 작용을 저감시키는 등의 목적으로, 유효성분을 위 내에서 방출하지 않고, 주로 소장 내에서 방출하도록 설계된 제제를 말하며, 통상, 산(酸)불용성의 장용성 기제(基劑)를 이용하여 피막을 입힘으로써 제조할 수 있다. 서방성 제제는, 투여 회수의 감소 또는 부작용의 저감을 도모하는 등의 목적으로, 제제로부터의 유효성분의 방출속도, 방출시간, 방출부위를 조절한 제제를 말하며, 통상, 적절한 서방화제를 이용함으로써 제조할 수 있다. 경구투여용 제제 중, 캡슐제, 과립제, 정제 등에서는, 복용을 용이하게 하거나, 또는 유효성분의 분해를 막는 등의 목적으로, 당류 또는 당 알코올류, 고분자 화합물 등 적절한 코팅제로 제피(劑皮)를 입힐 수도 있다.
(1) 정제
정제는, 경구적으로 투여되는 일정한 형상을 갖는 고형의 제제이며, 소정(素錠), 필름 코팅정, 당의정, 다층정, 유핵정 등의 일반적으로 정제라고 칭해지는 것 외에, 구강내 속붕정, 츄어블(chewable)정, 발포정, 분산정, 용해정 등이 포함된다. 소정을 제조할 때, 통상, 하기의 (a), (b), 또는 (c)의 수법이 이용된다:
(a) 유효성분에 부형제, 결합제, 붕괴제 등의 첨가제를 첨가하고 혼화하여 균질로 하고, 물 또는 결합제를 포함하는 용액을 이용하여 적절한 방법으로 입상(粒狀)으로 한 후, 활택제 등을 첨가하고 혼화하여 압축 성형한다;
(b) 유효성분에 부형제, 결합제, 붕괴제 등의 첨가제를 첨가하고 혼화하여 균질로 한 것을, 직접 압축 성형하거나, 또는 미리 첨가제로 제조한 과립에 유효성분 및 활택제 등을 첨가하고 혼화하여 균질로 한 후, 압축 성형한다;
(c) 유효성분에 부형제, 결합제 등의 첨가제를 첨가하고 혼화하여 균질로 하고, 용매로 습윤시킨 연합물(練合物)을 일정한 틀(型)에 흘려 넣어 성형한 후, 적절한 방법으로 건조한다.
필름 코팅정은, 통상, 소정에 고분자 화합물 등의 적절한 코팅제로 얇게 제피를 입힘으로써 제조할 수 있다. 당의정은, 통상, 소정에 당류 또는 당 알코올을 포함하는 코팅제로 제피를 입힘으로써 제조할 수 있다. 다층정은, 적절한 방법에 의해, 조성이 다른 분립체를 층상(層狀)으로 겹쳐 쌓아 압축 성형함으로써 제조할 수 있다. 유핵정은, 내핵정을 조성이 다른 외층으로 덮음으로써 제조할 수 있다. 또, 정제는, 공지의 적절한 수법을 이용하여 장용정 또는 서방정으로 할 수도 있다. 구강 내 속붕정, 츄어블정, 발포정, 분산정, 및 용해정은, 첨가제의 적절한 선택에 의해 정제에 독특한 기능을 부여한 것이며, 상기 정제의 제조 수법에 준하여 제조할 수 있다. 또한 구강 내 속붕정이란, 구강 내에서 신속하게 용해 또는 붕괴시켜 복용할 수 있는 정제를; 츄어블정이란, 저작하여 복용하는 정제를; 발포정이란, 물속에서 급속하게 발포하면서 용해 또는 분산하는 정제를; 분산정이란, 물에 분산하여 복용하는 정제를; 용해정이란, 물에 용해하여 복용하는 정제를 말한다. 발포정은, 적절한 산성 물질, 탄산염, 탄산수소염 등을 첨가제로 이용함으로써 제조할 수 있다.
(2) 캡슐제
캡슐제는, 캡슐에 충전 또는 캡슐 기제로 피포(被包) 성형한 제제이며, 경캡슐제, 연캡슐제 등이 포함된다. 경캡슐제는, 유효성분에 부형제 등의 첨가제를 첨가하고 혼화하여 균질로 한 것, 또는 적절한 방법으로 입상 또는 성형물로 한 것을, 캡슐에 그대로, 또는 가볍게 성형해 충전함으로써 제조할 수 있다. 연캡슐제는, 유효성분에 첨가제를 첨가한 것을, 글리세린, D-소르비톨 등을 첨가하여 소성을 증가시킨 젤라틴 등이 적절한 캡슐 기제로, 일정한 형상으로 피포 성형함으로써 제조할 수 있다. 캡슐제는, 공지의 적절한 수법을 이용하여 장용성 캡슐제 또는 서방성 캡슐제로 할 수도 있고, 또, 캡슐 기제에 착색제 또는 보존제 등을 첨가할 수도 있다.
(3) 과립제
과립제는, 입상으로 조립한 제제이며, 일반적으로 과립제라고 칭해지는 것 외에, 발포성 과립제 등도 포함된다. 과립제를 제조할 때, 통상, 하기의 (a), (b), 또는 (c)의 수법이 이용된다:
(a) 분말상의 유효성분에 부형제, 결합제, 붕괴제, 또는 그 외의 첨가제를 첨가하고 혼화하여 균질로 한 후, 적절한 방법에 의해 입상으로 한다;
(b) 미리 입상으로 제조한 유효성분에 부형제 등의 첨가제를 첨가하고 혼화하여, 균질로 한다;
(c) 미리 입상으로 제조한 유효성분에 부형제 등의 첨가제를 첨가하고 혼화하여, 적절한 방법에 의해 입상으로 한다.
과립제에는, 필요에 따라 제피를 입힐 수도 있고, 또, 공지의 적절한 수법을 이용하여 장용성 과립제 또는 서방성 과립제로 할 수도 있다. 발포 과립제는, 적절한 산성 물질, 탄산염, 탄산수소염 등을 첨가제로 이용함으로써 제조할 수 있다. 또한 발포 과립제란, 물속에서 급속하게 발포하면서 용해 또는 분산하는 과립제를 말한다. 과립제는, 입자의 크기를 조절함으로써, 세립제로 할 수도 있다.
(4) 산제
산제는 분말상의 제제이며, 통상, 유효성분에 부형제 또는 그 외의 첨가제를 첨가하고 혼화하여, 균질로 함으로써 제조할 수 있다.
(5) 경구 액제
경구 액제는 액상 또는 유동성이 있는 점조한 겔상의 제제이고, 일반적으로 경구 액제라고 칭해지는 것 외, 엘릭시르제, 현탁제, 유제, 레모네이드제 등이 포함된다. 경구 액제는, 통상, 유효성분에 첨가제 및 정제수를 첨가하고, 혼화하여 균질로 용해, 또는 유화 또는 현탁하며, 필요에 따라 여과함으로써 제조할 수 있다. 엘릭시르제란, 감미 및 방향(芳香)이 있는 에탄올을 포함하는 맑고 깨끗한 액상의 경구 액제을 말하며, 통상, 고형의 유효성분 또는 그 침출액에, 에탄올, 정제수, 착향제, 및 백당, 그 외의 당류, 또는 감미제를 첨가하여 녹이고, 여과 또는 그 외의 방법에 의해 맑고 깨끗한 액으로 함으로써 제조할 수 있다. 현탁제란, 유효성분을 미세 균질로 현탁한 경구 액제을 말하고, 통상, 고형의 유효성분에 현탁화제 또는 그 외의 첨가제와 정제수 또는 기름을 첨가하고, 적절한 방법으로 현탁하여 전체를 균질로 함으로써 제조할 수 있다. 유제란, 유효성분을 미세 균질로 유화한 경구 액제을 말하고, 통상, 액상의 유효성분에 유화제와 정제수를 첨가하고, 적절한 방법으로 유화하여, 전체를 균질로 함으로써 제조할 수 있다. 또한 레모네이드제란, 감미 및 산미가 있는 맑고 깨끗한 액상의 경구 액제을 말한다.
(6) 시럽제
시럽제는, 당류 또는 감미제를 포함하는 점조성이 있는 액상 또는 고형의 제제이며, 시럽용제 등이 포함된다. 시럽제는, 통상, 백당, 그 외의 당류, 또는 감미제의 용액, 또는 단(單)시럽에 유효성분을 첨가하여 용해, 혼화, 현탁, 또는 유화하고, 필요에 따라 혼액을 자비(煮沸)한 후, 열시여과(熱時濾過; hot filtration)함으로써 제조할 수 있다. 시럽용제란, 물을 첨가하면 시럽제가 되는 과립상 또는 분말상의 제제를 말하며, 드라이 시럽제라고도 칭해지는 경우가 있다. 시럽용제는, 통상, 당류 또는 감미제를 첨가제로서 이용하여, 상기 과립제 또는 산제의 제조 수법에 준하여 제조할 수 있다.
(7) 경구 젤리제
경구 젤리제는, 유동성이 없는 성형한 겔상의 제제이며, 통상, 유효성분에 첨가제 및 고분자 겔 기제를 첨가하고 혼화하여, 적절한 방법으로 겔화시켜 일정한 형상으로 성형함으로써 제조할 수 있다.
[구강용 제제]
(1) 구강용 정제
구강용 정제는, 구강 내에 적용하는 일정한 형상의 고형의 제제이며, 트로키제, 설하정, 박칼정, 부착정, 검제 등이 포함된다. 구강용 정제는, 통상, 상기 정제의 제조 수법에 준하여 제조할 수 있다. 또한 트로키제란, 구강 내에서 서서히 용해 또는 붕괴시켜, 구강, 인두 등의 국소에 적용하는 구강용 정제를; 설하정이란, 유효성분을 설하에서 신속하게 용해시켜, 구강 점막으로부터 흡수시키는 구강용 정제를; 박칼정이란, 유효성분을 어금니와 볼의 사이에서 서서히 용해시켜, 구강 점막으로부터 흡수시키는 구강용 정제를; 부착정이란, 구강 점막에 부착시켜 이용하는 구강용 정제를; 검제란, 저작에 의해 유효성분을 방출하는 구강용 정제를 말한다.
(2) 구강용 스프레이제
구강용 스프레이제는, 유효성분을 미스트상, 분말상, 포말상, 또는 페이스트상 등으로서 분무하는 제제이며, 통상, 용제 등에 유효성분 및 첨가제를 용해 또는 현탁시키고, 필요에 따라 여과한 후, 액화 가스 또는 압축가스와 함께 용기에 충전하거나, 또는, 유효성분 및 첨가제를 이용하여 용액 또는 현탁액을 조제하여 용기에 충전 후, 스프레이용 펌프를 장착함으로써 제조할 수 있다.
(3) 구강용 반고형제
구강용 반고형제는, 구강 점막에 적용하는 제제이며, 크림제, 겔제, 연고제 등이 포함된다. 구강용 반고형제는, 통상, 유효성분을 첨가제와 함께 정제수 및 바셀린 등의 유성 성분으로 유화하거나, 또는 고분자 겔 또는 유지를 기제로서 유효성분 및 첨가제와 함께 혼화하여 균질로 함으로써 제조할 수 있다. 크림제란, 수중유형(水中油型) 또는 유중수형(油中水型)으로 유화한 반고형의 제제를 말하고, 유중수형으로 유화한 친유성의 제제에 대해서는 유성 크림제라고도 불리는 경우가 있다. 크림제는, 통상, 바셀린, 고급 알코올 등을 그대로, 또는 유화제 등의 첨가제를 첨가하여 유상(油相)으로 하고, 별도로, 정제수를 그대로, 또는 유화제 등의 첨가제를 첨가하여 수상(水相)으로 하며, 그 어느 것인가의 상에 유효성분을 첨가하여, 각각 가온하고, 유상 및 수상을 합쳐 전체가 균질이 될 때까지 뒤섞어서 유화함으로써 제조할 수 있다. 겔제란, 겔상(狀)의 제제를 말하고, 수성 겔제, 유성 겔제 등이 포함된다. 수성 겔제는, 유효성분에 고분자 화합물, 그 외의 첨가제 및 정제수를 첨가하여 용해 또는 현탁시키고, 가온 및 냉각, 또는 겔화제를 첨가하여 가교시킴으로써 제조할 수 있다. 유성 겔제는, 유효성분에 글리콜류, 고급 알코올 등의 액상의 유성 기제 및 그 외의 첨가제를 첨가하여 혼화함으로써 제조할 수 있다. 연고제란, 유효성분을 기제에 용해 또는 분산시킨 반고형의 제제를 말하고, 유지성 연고제, 수용성 연고제 등이 포함된다. 유지성 연고제는, 통상, 유지류, 밀납류, 파라핀 등의 탄화수소류 등의 유지성 기제를 가온하여 융해하고, 유효성분을 첨가하고 혼화하여 용해 또는 분산시키고, 전체가 균질이 될 때까지 섞어서 함께 갬으로써 제조할 수 있다. 수용성 연고제는, 통상, 마크로골 등의 수용성 기제를 가온하여 융해하고, 유효성분을 첨가하여, 전체가 균질이 될 때까지 섞어서 함께 갬으로써 제조할 수 있다.
(4) 함수제
함수제는, 구강, 인두 등의 국소에 적용하는 액상의 제제이며, 사용시 용해하여 이용하는 고형의 제제 등도 포함된다. 함수제는, 통상, 유효성분에 용제 및 첨가제를 첨가하고 혼화하여 균질로 용해하고, 필요에 따라 여과함으로써 제조할 수 있다. 사용시 용해하여 이용하는 고형 제제의 경우는, 통상, 상기 정제 또는 과립제 등의 제조 수법에 준하여 제조할 수 있다.
[주사용 제제]
(1) 주사제
주사제는, 피하, 근육 내, 또는 혈관 등의 체내 조직이나 기관에 직접 투여하는, 용액, 현탁액, 또는 유탁액, 또는 사용시 용해 또는 사용시 현탁하여 이용하는 고형의 무균 제제이며, 일반적으로 주사제라고 칭해지는 것 외, 동결 건조 주사제, 분말 주사제, 충전된 실린지제, 카트리지제, 수액제, 매입(埋入) 주사제, 및 지속성 주사제 등이 포함된다. 주사제를 제조할 때에는, 통상, 하기의 (a) 또는 (b)의 수법이 이용된다:
(a) 유효성분을 그대로, 또는 유효성분에 첨가제를 첨가한 것을 주사용수, 다른 수성 용제, 또는 비수성 용제 등에 용해, 현탁, 또는 유화하여 균질로 한 것을 주사제용의 용기에 충전해 밀봉하고, 멸균한다;
(b) 유효성분을 그대로, 또는 유효성분에 첨가제를 첨가한 것을 주사용수, 다른 수성 용제, 또는 비수성 용제 등에 용해, 현탁, 또는 유화하여 균질로 한 것을 무균 여과하거나, 무균적으로 조제하여 균질로 한 것을 주사제용의 용기에 충전하여 밀봉한다.
동결 건조 주사제는, 통상, 유효성분을 그대로, 또는 유효성분 및 부형제 등의 첨가제를 주사용수에 용해하고, 무균 여과하여, 주사제용의 용기에 충전한 후에 동결 건조하거나, 또는 전용 용기에서 동결 건조한 후에 직접 용기에 충전함으로써 제조할 수 있다. 분말 주사제는, 통상, 무균 여과에 의해 처리한 후, 정석(晶析)에 의해 얻은 분말 또는 그 분말에 멸균 처리한 첨가제를 첨가하여 주사제용의 용기에 충전함으로써 제조할 수 있다. 충전된 실린지제는, 통상, 유효성분을 그대로, 또는 유효성분 및 첨가제를 이용하여 용액, 현탁액, 또는 유탁액을 조제하여 주사통에 충전함으로써 제조할 수 있다. 카트리지제란, 약액이 충전된 카트리지를 전용 주사기에 넣어서 이용하는 주사제를 말하고, 약액이 충전된 카트리지는, 통상, 유효성분을 그대로, 또는 유효성분 및 첨가제를 이용하여 용액, 현탁액, 또는 유탁액을 조제하여 카트리지에 충전함으로써 제조할 수 있다. 수액제란, 정맥 내에 투여되는 통상 100mL 이상의 주사제를 말한다. 매입 주사제란, 장기에 걸친 유효성분의 방출을 목적으로 하여, 피하, 근육 내 등에 매입용 기구를 이용하여 또는 수술에 의해 적용하는 고형 또는 겔상의 주사를 말한다. 매입 주사제는, 통상, 생분해성 고분자 화합물을 이용하고, 펠릿, 마이크로스페어, 또는 겔상으로 함으로써 제조할 수 있다. 지속성 주사제란, 장기에 걸친 유효성분의 방출을 목적으로 하여, 근육 내 등에 적용하는 주사제를 말하고, 통상, 유효성분을 식물유 등에 용해 또는 현탁하거나, 또는 생분해성 고분자 화합물을 이용한 마이크로스페어의 현탁액으로 함으로써 제조할 수 있다.
[투석용 제제]
(1) 투석용제
투석용제는, 복막 투석 또는 혈액 투석에 이용하는 액상 또는 사용시 용해하는 고형의 제제이며, 복막 투석용제, 혈액 투석용제가 포함된다. 복막 투석용제란, 복막 투석에 이용하는 무균의 투석용제를 말하고, 통상, 유효성분에 첨가제를 첨가하고, 용제에 용해하여 일정 용량으로 한 것, 또는 유효성분에 첨가제를 첨가한 것을 용기에 충전하고, 밀봉하여, 필요에 따라 멸균 처리를 실시함으로써 제조할 수 있다. 사용시 용해하는 고형 제제의 경우는, 통상, 상기 정제 또는 과립제 등의 제조 수법에 준하여 제조할 수 있다. 혈액 투석용제란, 혈액 투석에 이용하는 투석용제를 말하고, 통상, 유효성분에 첨가제를 첨가하고, 용제에 용해하여 일정 용량으로 한 것, 또는 유효성분에 첨가제를 첨가한 것을 용기에 충전함으로써 제조할 수 있다. 사용시 용해하는 고형 제제의 경우는, 통상, 상기 정제 또는 과립제 등의 제조 수법에 준하여 제조할 수 있다.
[흡입용 제제]
(1) 흡입제
흡입제는, 유효성분을 에어졸로서 흡입하고, 기관지 또는 폐에 적용하는 제제이며, 분말 흡입제, 흡입액제, 흡입 에어졸제 등이 포함된다. 분말 흡입제란, 흡입량이 일정하게 되도록 조제된, 고체 입자의 에어졸로서 흡입하는 제제를 말하고, 통상, 유효성분을 미세한 입자로 하며, 필요에 따라 유당 등의 첨가제와 혼화하여 균질로 함으로써 제조할 수 있다. 흡입액제란, 네블라이저 등에 의해 적용하는 액상의 흡입제를 말하고, 통상, 유효성분에 용제 및 적절한 등장화제, pH조절제등을 첨가하고 혼화하여 균질로 용해 또는 현탁하고, 필요에 따라 여과함으로써 제조할 수 있다. 흡입 에어졸제란, 용기에 충전한 분사제와 함께, 일정량의 유효성분을 분무하는 정량 분무식 흡입제를 말한다. 흡입 에어졸제는, 통상, 유효성분에 용제 및 적절한 분산제, 안정화제 등을 첨가하여, 용액 또는 현탁액으로 하고, 액상의 분사제와 함께 내압성의 용기에 충전하고, 정량 밸브를 장착함으로써 제조할 수 있다.
[안과용 제제]
(1) 점안제
점안제는, 결막낭 등의 안(眼)조직에 적용하는, 액상, 또는 사용시 용해 또는 사용시 현탁하여 이용하는 고형의 무균 제제이다. 점안제는, 통상, 유효성분에 첨가제를 첨가하고, 용제 등에 용해 또는 현탁하여 일정 용량으로 한 것, 또는 유효성분에 첨가제를 첨가한 것을 용기에 충전함으로써 제조할 수 있다.
(2) 안연고제
안연고제는, 결막낭 등의 안조직에 적용하는 반고형의 무균 제제이며, 통상, 바셀린 등의 기제와 유효성분의 용액 또는 미세한 분말을 혼화하여 균질로 하고, 용기에 충전함으로써 제조할 수 있다.
[이과용 제제]
(1) 점이제
점이제는, 외이 또는 중이에 투여하는, 액상, 반고형, 또는 사용시 용해 또는 사용시 현탁하여 이용하는 고형의 제제이다. 점이제는, 통상, 유효성분에 첨가제를 첨가하고, 용제 등에 용해 또는 현탁하여 일정 용량으로 한 것, 또는 유효성분에 첨가제를 첨가한 것을 용기에 충전함으로써 제조할 수 있다.
[비과용 제제]
(1) 점비제
점비제는, 비강 또는 비점막에 투여하는 제제이며, 점비분말제, 점비액제 등이 포함된다. 점비분말제란, 비강에 투여하는 미분상의 점비제를 말하고, 통상, 유효성분을 적절하게 미세한 입자로 하고, 필요에 따라 첨가제와 혼화하여 균질로 함으로써 제조할 수 있다. 점비액제이란, 비강에 투여하는 액상, 또는 사용시 용해 또는 사용시 현탁하여 이용하는 고형의 점비제를 말하고, 통상, 유효성분에 용제 및 첨가제 등을 첨가하여 용해 또는 현탁하고, 필요에 따라 여과함으로써 제조할 수 있다. 점비액제의 첨가제로는 등장화제, pH조절제 등을 이용할 수 있다.
[직장용 제제]
(1) 좌제
좌제는, 직장 내에 적용하는, 체온에 의해 용융하거나, 또는 물에 서서히 용해 또는 분산함으로써 유효성분을 방출하는 일정한 형상의 반고형의 제제이다. 좌제는, 통상, 유효성분에 분산제, 유화제 등의 첨가제를 첨가하고 혼화하여 균일하게 한 것을, 가열하는 등 하여 액상화시킨 기제 중에 용해 또는 균일하게 분산시키고, 용기에 일정량 충전하고, 고화/성형함으로써 제조할 수 있다. 좌제의 기제로는, 통상, 유지성 기제 또는 친수성 기제가 이용된다.
(2) 직장용 반고형제
직장용 반고형제는, 항문 주위 또는 항문 내에 적용하는 제제이며, 직장용 크림제, 직장용 겔제, 직장용 연고제 등이 포함된다. 직장용 반고형제는, 통상, 유효성분을 첨가제와 함께 정제수 및 바셀린 등의 유성 성분으로 유화하거나, 또는 고분자 겔 또는 유지를 기제로서 유효성분 및 첨가제와 함께 혼화하여 균질로 함으로써 제조할 수 있다. 직장용 크림제는, 통상, 바셀린, 고급 알코올 등을 그대로, 또는 유화제 등의 첨가제를 첨가하여 유상으로 하고, 별도로, 정제수를 그대로, 또는 유화제 등의 첨가제를 첨가하여 수상으로 하며, 그 중 어느 것인가의 상에 유효성분을 첨가하여, 각각 가온하고, 유상 및 수상을 합쳐 전체가 균질이 될 때까지 뒤섞어서 유화함으로써 제조할 수 있다. 직장용 겔제란, 겔상의 제제를 말하고, 수성 겔제, 유성 겔제 등이 포함된다. 수성 겔제는, 유효성분에 고분자 화합물, 그 외의 첨가제 및 정제수를 첨가하여 용해 또는 현탁시키고, 가온 및 냉각, 또는 겔화제를 첨가하여 가교시킴으로써 제조할 수 있다. 유성 겔제는, 유효성분에 글리콜류, 고급 알코올 등의 액상의 유성 기제 및 그 외의 첨가제를 첨가하여 혼화함으로써 제조할 수 있다. 직장용 연고제란, 유효성분을 기제에 용해 또는 분산시킨 반고형의 제제를 말하고, 유지성 연고제, 수용성 연고제 등이 포함된다. 유지성 연고제는, 통상, 유지류, 밀납류, 파라핀 등의 탄화수소류 등의 유지성 기제를 가온하여 융해하며, 유효성분을 첨가하고, 혼화하여 용해 또는 분산시켜, 전체가 균질이 될 때까지 섞어서 함께 갬으로써 제조할 수 있다. 수용성 연고제는, 통상, 마크로골 등의 수용성 기제를 가온하여 융해하고, 유효성분을 첨가하여 전체가 균질이 될 때까지 섞어서 함께 갬으로써 제조할 수 있다.
(3) 주장제
주장제는, 항문을 통해 적용하는 액상 또는 점조한 겔상의 제제이며, 통상, 정제수 또는 적절한 수성 용제를 이용하고, 유효성분을 용제 등에 용해 또는 현탁하여 일정 용량으로 하며, 용기에 충전함으로써 제조할 수 있다. 주장제의 첨가제로는, 분산제, 안정화제, pH조절제 등을 이용할 수 있다.
[질용 제제]
(1) 질정
질정은, 질에 적용하는, 물에 서서히 용해 또는 분산함으로써 유효성분을 방출하는 일정한 형상의 고형 제제이며, 통상, 상기 정제의 제조 수법에 준하여 제조할 수 있다.
(2) 질용좌제
질용좌제는, 질에 적용하는, 체온에 의해 용해하거나, 또는 물에 서서히 용해 또는 분산함으로써 유효성분을 방출하는 일정한 형상의 반고형 제제이며, 통상, 상기 직장용 좌제 등의 제조 수법에 준하여 제조할 수 있다.
[피부용 제제]
(1) 외용 고형제
외용 고형제는, 두피를 포함하는 피부 또는 손톱에, 도포 또는 산포하는 고형 제제이며, 외용 산제 등이 포함된다. 외용 산제란, 분말상의 외용 고형제를 말하고, 통상, 유효성분에 부형제 등의 첨가제를 첨가하고 혼화하여 균질로 한 후, 분말상으로 함으로써 제조할 수 있다.
(2) 외용 액제
외용 액제는, 두피를 포함하는 피부 또는 손톱에 도포하는 액상 제제이며, 리니먼트제, 로션제 등이 포함된다. 외용 액제는 통상, 유효성분에 용제, 첨가제 등을 첨가하고, 용해, 유화, 또는 현탁하여, 필요에 따라 여과함으로써 제조할 수 있다. 리니먼트제란, 피부에 문질러 발라 이용하는 액상 또는 이상(泥狀)의 외용 액제을 말한다. 로션제란, 유효성분을 수성의 액에 용해 또는 유화 또는 미세하게 분산시킨 외용 액제을 말하고, 통상, 유효성분, 첨가제, 및 정제수를 이용하여, 용액, 현탁액, 또는 유탁액으로서 전체를 균질로 함으로써 제조할 수 있다.
(3) 스프레이제
스프레이제는, 유효성분을 미스트상, 분말상, 포말상, 또는 페이스트상 등으로 하여 피부에 분무하는 제제이며, 외용 에어졸제, 펌프 스프레이제 등이 포함된다. 스프레이제는, 통상, 유효성분의 용액 또는 현탁액을 조제하고, 필요에 따라 여과한 후, 용기에 충전함으로써 제조할 수 있다. 외용 에어졸제란, 용기에 충전한 액화 가스 또는 압축 가스와 함께 유효성분을 분무하는 스프레이제를 말한다. 외용 에어졸제는, 통상, 유효성분의 용액 또는 현탁액을 조제하고, 액상의 분사제와 함께 내압성의 용기에 충전하고, 연속 분사 밸브를 장착함으로써 제조할 수 있다. 외용 에어졸제에는, 필요에 따라, 분산제, 안정화제 등의 첨가제를 첨가할 수도 있다. 펌프 스프레이제란, 펌프에 의해 용기 내의 유효성분을 분무하는 스프레이제를 말한다. 펌프 스프레이제는, 통상, 유효성분 및 첨가제를 용해 또는 현탁하고, 충전 후의 용기에 펌프를 장착하여 제조할 수 있다.
(4) 연고제
연고제는, 피부에 도포하는, 유효성분을 기제에 용해 또는 분산시킨 반고형의 제제이며, 유지성 연고제, 수용성 연고제 등이 포함된다. 유지성 연고제는, 통상, 유지류, 밀납류, 파라핀 등의 탄화수소류 등의 유지성 기제를 가온하여 융해하고, 유효성분을 첨가하며, 혼화하여 용해 또는 분산시켜, 전체가 균질이 될 때까지 섞어서 함께 갬으로써 제조할 수 있다. 수용성 연고제는, 통상, 마크로골 등의 수용성 기제를 가온하여 융해하고, 유효성분을 첨가하여 전체가 균질이 될 때까지 섞어서 함께 갬으로써 제조할 수 있다.
(5) 크림제
크림제는, 피부에 도포하는, 수중유형 또는 유중수형으로 유화한 반고형의 제제이고, 유중수형으로 유화한 친유성의 제제에 대해서는 유성 크림제라고도 불리는 경우도 있다. 크림제는, 통상, 바셀린, 고급 알코올 등을 그대로, 또는 유화제 등의 첨가제를 첨가하여 유상으로 하고, 별도로, 정제수를 그대로, 또는 유화제 등의 첨가제를 첨가하여 수상으로 하며, 그 중 어느 것인가의 상에 유효성분을 첨가하여, 각각 가온하고, 유상 및 수상을 합쳐서 전체가 균질이 될 때까지 뒤섞어서 유화함으로써 제조할 수 있다.
(6) 겔제
겔제는, 피부에 도포하는 겔상의 제제이고, 수성 겔제, 유성 겔제 등이 포함된다. 수성 겔제는, 유효성분에 고분자 화합물, 그 외의 첨가제 및 정제수를 첨가하여 용해 또는 현탁시키고, 가온 및 냉각, 또는 겔화제를 첨가하여 가교시킴으로써 제조할 수 있다. 유성 겔제는, 유효성분에 글리콜류, 고급 알코올 등의 액상의 유성 기제 및 그 외의 첨가제를 첨가하여 혼화함으로써 제조할 수 있다.
(7) 첩부제
첩부제는, 피부에 붙이는 제제이고, 테이프제, 파프제 등이 포함된다. 첩부제는, 통상, 고분자 화합물 또는 이들의 혼합물을 기제로 하고, 유효성분을 기제와 혼화하여 균질로 하며, 지지체 또는 라이너(박리체)에 전연(展延)하여 성형함으로써 제조할 수 있다. 또, 방출 조절막을 이용하여 경피 흡수형 제제로 할 수도 있다. 첩부제에는, 필요에 따라, 점착제나 흡수 촉진제 등의 첨가제를 이용할 수도 있다. 테이프제란, 거의 물을 포함하지 않는 기제를 이용하는 첩부제를 말하고, 플라스터제, 경고제(硬膏劑) 등이 포함된다. 테이프제는, 통상, 수지, 플라스틱, 고무 등의 비수용성의 천연 또는 합성 고분자 화합물을 기제로 하고, 유효성분을 그대로, 또는 유효성분에 첨가제를 첨가하고, 전체를 균질로 하여, 직물에 전연 또는 플라스틱제 필름 등에 전연 또는 봉입하여 성형함으로써 제조할 수 있다. 또, 유효성분과 기제 또는 그 외의 첨가제로 이루어지는 혼합물을 방출 조절막, 지지체 및 라이너(박리체)로 된 방출체에 봉입하여 성형함으로써 제조할 수도 있다. 파프제란, 물을 포함하는 기제를 이용하는 첩부제를 말하고, 통상, 유효성분을 정제수, 글리세린 등의 액상의 물질과 혼화하며, 전체를 균질로 하거나, 수용성 고분자, 흡수성 고분자 등의 천연 또는 합성 고분자 화합물을 정제수와 섞어서 함께 개고, 유효성분을 첨가하여 전체를 균질로 하고, 직물 등에 전연하여 성형함으로써 제조할 수 있다.
그 밖에 정의되지 않는 한, 본 명세서 중에서 사용되는 모든 기술적, 과학적 용어, 및 약어는 본 발명의 분야에 속하는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 마찬가지의 의미를 가진다.
또, 본 명세서에 있어서, 명시적으로 인용되는 모든 특허 문헌 및 비특허 문헌 또는 참고 문헌의 내용은 모두 본 명세서의 일부로서 여기에 인용할 수 있다.
실시예
이하, 실시예 및 생물학적 실시예에 의해 본 발명을 상술하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 화합물명 및 실시예에 나타내는 화합물명은, ACD/Name(버전 6.00, Advanced Chemistry Development Inc.사 제조), 또는 Chemdraw Ultra(버전 12.0, Cambridge Soft사 제조)에 의해 명명했다.
크로마토그래피에 의한 분리의 개소 및 TLC에 나타내어져 있는 괄호 내의 용매는 사용한 용출 용매 또는 전개 용매를 나타내고, 비율은 체적비를 나타낸다. 또, NH실리카의 기재는 후지실리시아 제조 CHROMATOREX NH TLC PLATE(카탈로그 번호: 3800003)를 사용한 취지를 나타낸다.
중압 분취(分取) 액체 크로마토그래피의 개소에 나타내어져 있는 괄호 내의 Hi-flash SI 또는 Hi-flash NH의 기재는 각각, 이용한 컬럼의 종별(Hi-flash SI: 실리카겔(야마젠 주식회사 제조), Hi-flash NH: 아미노 프로필기 담지형 실리카겔(야마젠 주식회사 제조))을 나타낸다.
LC-MS/ELSD는 하기 조건 (1)로 실시하고:
조건(1) {컬럼: Waters Xterra MS C18(입자 지름: 5 x 10-6m; 컬럼 길이: 50 x 4.6mm I.D.); 유속: 1.5mL/min; 컬럼 온도: 40℃; 이동상(移動相)(A): 0.1％ 트리플루오로초산 수용액; 이동상(B): 0.1％ 트리플루오로초산-메탄올 용액; 그레이디언트(이동상(A):이동상(B)의 비율을 기재): [0분] 95:5; [1분] 95:5; [4분] 0:100; [4.5분] 0:100; [4.51분] 95:5; [6분] 95:5; 검출기: UV(PDA), ELSD, MS},
UPLC-MS/ELSD는 하기 조건 (2)로 실시했다:
조건(2) {컬럼: Waters ACQUITY C18(입자 지름: 1.7 x 10-6m; 컬럼 길이: 30 x 2.1mm I.D.); 유속: 1.0mL/min; 컬럼 온도: 40℃; 이동상(A): 0.1％ 트리플루오로초산 수용액; 이동상(B): 0.1％ 트리플루오로초산-아세토니트릴 용액; 그레이디언트(이동상(A):이동상(B)의 비율을 기재): [0분] 95:5; [0.1분] 95:5; [1.2분] 5:95; [1.4분] 5:95; [1.41분] 95:5; [1.5분] 95:5; 검출기: UV(PDA), ELSD, MS}.
NMR의 개소에 나타낸 수치는 기재한 측정 용매를 이용했을 때의 1H-NMR의 측정치이다.
또한 구조식 중에서, 기호, 약호를 이용하여 특정의 관능기를 나타내는 경우가 있다. 예를 들면, 「Boc」는 「tert-부톡시카르보닐기」를 나타낸다.
또, 후술의 생물학적 실시예 2는 선단 거대증에 대한 본 발명 화합물의 유용성을 나타내는 시험의 일례로서 든 것이지만, 본 발명 화합물이 대상으로 하는 질환은 이에 한정되지 않는다. 본 발명 화합물이 소마토스타틴 그 자체 또는 소마토스타틴이 조절하는 호르몬이 관여할 수 있는 질환 전반의 예방 및/또는 치료에 유용한 것은 상기와 같다.
참고예 A1:
메틸 5-브로모-4-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-피페리디닐]피리딘-3-카르복실레이트
5-브로모-4-요오드피리딘-3-카르본산(CAS#491588-98-8)과 트리메틸실릴디아조메탄을 반응시켜 제조한 메틸 5-브로모-4-요오드피리딘-3-카르복실레이트(3.0g)의 디메틸포름아미드(20mL) 용액에, 트리에틸아민(1.84mL) 및 4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리딘(CAS#73874-95-0)(2.63g)을 첨가하고, 70℃에서 5시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 초산에틸로 희석한 후, 물 및 포화 식염수로 세정했다. 유기층을 건조 후, 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 액체 크로마토그래피(야마젠 주식회사 제조, YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash SI)(n-헥산:초산에틸=1:1)로 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(2.47g)을 얻었다.
성상: 담황백색분말;
TLC(Rf치): 0.26(n-헥산:초산에틸=1:2);
NMR(300MHz, CHLOROFORM-d): δ 8.65 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 4.54 (br.s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.76-3.63 (m, 1H), 3.36-3.25 (m, 2H), 3.16-3.03 (m, 2H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.71-1.59 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
참고예 A2:
메틸 4-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-피페리디닐]-5-페닐피리딘-3-카르복실레이트
참고예 A1에서 제조한 화합물(207mg)의 1,4-디옥산(8mL) 용액에, 인산삼칼륨(425mg), 페닐붕산(CAS#98-80-6)(122mg), 및 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)(7.1mg)을 첨가하고, 90℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 초산에틸로 희석한 후, 물 및 포화 식염수로 세정했다. 유기층을 건조 후, 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 액체 크로마토그래피(야마젠 주식회사 제조, YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash SI)(n-헥산:초산에틸=1:1)로 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(206mg)을 얻었다.
성상: 담황백색유상물;
TLC(Rf치): 0.31(n-헥산:초산에틸=1:2); MASS(APCI, Pos.): 412(M＋H)＋.
참고예 A3:
tert-부틸 N-(1-{3-[(3,5-디메틸페닐)카르바모일]-5-페닐-4-피리딜}-4-피페리디닐)카르바메이트
아르곤 분위기 하, 3,5-디메틸아닐린(CAS#108-69-0)(194mg)의 탈수 테트라히드로푸란(10mL) 용액을 0℃로 냉각하고, n-부틸리튬(1.6mol)의 헥산(2.0mL) 용액을 첨가한 후, 실온으로 되돌리고, 10분간 교반했다. 반응액을 -78℃로 냉각하고, 참고예 A2에서 제조한 화합물(206mg)인 테트라히드로푸란(10mL) 용액을 첨가했다. 반응액을 3시간 이상에 걸쳐 실온으로 되돌리고, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조 후, 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 액체 크로마토그래피(야마젠 주식회사 제조, YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash SI)(n-헥산:초산에틸=3:1)로 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(52mg)을 얻었다.
성상: 담황백색분말;
TLC(Rf치): 0.33(n-헥산:초산에틸=1:1);
MASS(APCI, Pos.): 501(M＋H)＋.
참고예 B1:
4-(4-아미노-1-피페리디닐)-N-(3,5-디메틸페닐)-5-페닐-피리딘-3-카르복사미드
참고예 A3에서 제조한 화합물(52mg)의 디클로로메탄(2mL) 용액에, 트리플루오로초산(2mL)을 실온에서 첨가하고, 30분간 교반한 후, 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 액체 크로마토그래피(야마젠 주식회사 제조, YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash NH)(초산에틸:메탄올=95:5)로 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(26mg)을 얻었다.
성상: 베이지색 아몰퍼스;
순도(LC-MS/ELSD): 100％(유지시간: 3.45분);
TLC(Rf치): 0.24(초산에틸:메탄올=9:1, NH실리카);
NMR(300MHz, CHLOROFORM-d): δ 8.94 (br.s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.53-7.28 (m, 7H), 6.81 (s, 1H), 3.21-3.05 (m, 2H), 2.83-2.56 (m, 3H), 2.34 (s, 6H), 1.74-1.59 (m, 2H), 1.48 (br.s, 2H), 1.35-1.18 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.): 401(M＋H)＋.
참고예 1:
tert-부틸 N-[1-(3-브로모-5-니트로-4-피리딜)-4-피페리디닐]카르바메이트
[화학식 34]
Figure pct00034
3-브로모-4-클로로-5-니트로피리딘(CAS#31872-63-6)(39.18g)의 테트라히드로푸란(200mL) 용액에, 트리에틸아민(46mL) 및 4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리딘(CAS#73874-95-0)(36.35g)을 첨가하여 빙랭 하 1시간 교반했다. 반응액을 교반 하면서 물(800mL)에 담그고 물(700mL)로 세정했다. 석출한 황색 화합물을 여취(濾取)하고, 건조시켜, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(59.78g)을 얻었다.
성상: 황색분말;
TLC(Rf치): 0.23(n-헥산:초산에틸=4:1).
참고예 1(1)-참고예 1(3):
4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리딘 대신에 (4aS,8aS)-tert-부틸 옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-1-카르복실레이트(CAS#1391733-55-3), tert-부틸(rac-(3R,4R)-3-메톡시피페리딘-4-일)카르바메이트(CAS#1033748-33-2), 또는 tert-부틸(rac-(3R,4S)-3-메톡시피페리딘-4-일)카르바메이트(CAS#808739-28-8)를 이용하여, 참고예 1과 마찬가지의 조작을 함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
참고 예 1(1):
(4aS,8aS)-tert-부틸 6-(3-브로모-5-니트로피리딘-4-일)옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-1-카르복실레이트
[화학식 35]
Figure pct00035
NMR(300MHz, CHLOROFORM-d): δ 8.73 (d, J=0.4Hz, 1H), 8.72 (d, J=0.4Hz, 1), 4.01-3.81 (m, 2H), 3.81-3.60 (m, 2H), 3.42 (ddd, J=11.9, 4.5, 2.6Hz, 1H), 3.38-3.19 (m, 3H), 3.06 (td, J=12.6, 2.3Hz, 1H), 2.95 (dd, J=11.9, 10.1Hz, 1H), 2.75-2.64 (m, 1H), 2.20-2.03 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
참고예 1(2):
tert-부틸 (rac-(3R,4R)-1-(3-브로모-5-니트로피리딘-4-일)-3-메톡시피페리딘-4-일)카르바메이트
[화학식 36]
Figure pct00036
TLC(Rf치): 0.46(n-헥산:초산에틸=3:1);
NMR(300MHz, CHLOROFORM-d): δ 8.74 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 4.63 (br.s, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.33 (td, J=9.1, 4.4Hz, 1H), 3.23-3.04 (m, 2H), 2.85 (dd, J=12.2, 9.1Hz, 1H), 2.38-2.22 (m, 1H), 1.79-1.61 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
참고예 1(3):
tert-부틸 (rac-(3R,4S)-1-(3-브로모-5-니트로피리딘-4-일)-3-메톡시피페리딘-4-일)카르바메이트
[화학식 37]
Figure pct00037
TLC(Rf치): 0.64(n-헥산:초산에틸=2:1);
NMR(300MHz, CHLOROFORM-d): δ 8.74 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 4.99 (d, J=5.7Hz, 1H), 3.87 (br.s, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.47 (q, J=3.3Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.16-2.98 (m, 3H), 2.21 (s, 1H), 1.92-1.76 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
참고예 2:
tert-부틸 N-{1-[3-(3,5-디클로로페닐)-5-니트로-4-피리딜]-4-피페리디닐}카르바메이트
[화학식 38]
Figure pct00038
참고예 1에서 제조한 화합물(128.35g)의 1,4-디옥산(1283mL) 용액에, 2M인산삼칼륨 수용액(39.72mL), 3,5-디클로로페닐보론산(CAS#67492-50-6)(64.08g), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.84g)을 첨가하고, 100℃에서 5시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 초산에틸로 희석한 후, 물 및 포화 식염수로 세정했다. 유기층을 건조 후, 농축하고, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 포함하는 잔사(168g)를 얻었다. 얻어진 잔사는 정제하는 일 없이 다음 반응에 이용했다.
성상: 황색 분말;
TLC(Rf치): 0.40(n-헥산:초산에틸=4:1);
MASS(ESI, Pos.): 467(M＋H)＋.
참고예 3:
tert-부틸 N-{1-[3-아미노-5-(3,5-디클로로페닐)-4-피리딜]-4-피페리디닐}카르바메이트
[화학식 39]
Figure pct00039
철(3.58g)의 초산(80mL) 현탁액을 80℃로 가열하고, 참고예 2에서 제조한 화합물(6.00g)의 초산 용액(10mL)을 적하(滴下) 깔때기를 이용하여 첨가하고, 2시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 셀라이트 여과로 불용물을 제거했다. 여액을 농축하고, 빙랭하면서 tert-부틸메틸에테르, 5N 수산화나트륨 수용액으로 희석하고, 염기성으로 했다. 혼합액을 재차, 셀라이트 여과하여 불용물을 제거한 후, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정했다. 유기층을 건조 후, 농축하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 포함하는 잔사(4.40g)를 얻었다. 얻어진 잔사는 정제하는 일 없이 다음 반응에 이용했다.
성상: 갈색 아몰퍼스;
TLC(Rf치): 0.51(초산에틸, NH실리카);
MASS(ESI, Pos.): 437(M＋H)＋.
참고예 3(1):
tert-부틸 N-{1-[3-아미노-5-(3-클로로-5-플루오로페닐)-4-피리딜]-4-피페리디닐}카르바메이트
[화학식 40]
Figure pct00040
3,5-디클로로페닐보론산 대신에 3-클로로-5-플루오로페닐보론산(CAS#328956-61-2)을 이용하여 참고예 2→3과 마찬가지의 조작을 함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
NMR(300MHz, CHLOROFORM-d): δ 8.09 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.16-6.86 (m, 3H), 3.91 (brs, 2H), 3.45 (brs, 1H), 2.96-2.91 (m, 2H), 2.55-2.47 (m, 2H), 1.94-1.91 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.47-1.22 (m, 4H);
MASS(ESI, Pos.): 421(M＋H)＋.
참고예 4:
tert-부틸 N-{1-[3-(3,5-디클로로페닐)-5-요오드-4-피리딜]-4-피페리디닐}카르바메이트
[화학식 41]
Figure pct00041
참고예 3에서 제조한 화합물(1.00g)의 아세토니트릴 현탁액을 빙랭하고, 실린지를 이용하여 3불화 붕소 디에틸에테르 착체(BF3-Et2O)(649mg), 아초산아밀(0.68mL)을 첨가하고, 빙랭 하, 1시간 교반했다. 반응액에 요오드화나트륨(CAS#7681-82-5)(1.02g)의 아세톤(5.00mL) 용액을 첨가하고, 실온까지 승온하여, 1시간 교반했다. 반응액에 1M 수산화나트륨 수용액, 포화 아황산 나트륨 수용액을 첨가하고, 석출한 목적물을 여취하여 감압 하 실온에서 건조시켰다. 건조 후의 잔사는, 아세톤, 물을 이용한 재결정법에 의해 정제하고, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(0.85g)을 얻었다.
성상: 베이지 분말;
TLC(Rf치): 0.44(n-헥산:초산에틸=4:1).
실시예 1:
1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리디닐}-4-피페리딘아민
[화학식 42]
Figure pct00042
참고예 1에서 제조한 화합물 대신에 참고예 4에서 제조한 화합물을 이용하고, 3,5-디클로로페닐보론산 대신에 4-(트리플루오로메틸)페닐보론산(CAS#128796-39-4)을 이용하여 참고예 2→참고예 B1과 마찬가지의 조작을 함으로써, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
성상: 백색 분말;
순도(UPLC-MS/ELSD): 99.9％(유지시간: 0.58분);
TLC(Rf치): 0.71(초산에틸:메탄올=9:1, NH실리카);
NMR(300MHz, METHANOL-d4): δ 8.20 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.80 (d, J=8. 1Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.43 (d, J=1.8Hz, 2H), 2.91 (br.d, J=13.0Hz, 2H), 2.52-2.35 (m, 3H), 1.49-1.37 (m, 2H), 1.06-0.88 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.): 466(M＋H)＋.
실시예 2:
1-{3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리디닐}-4-피페리딘아민
[화학식 43]
Figure pct00043
3,5-디클로로페닐보론산 대신에 3-클로로-5-플루오로페닐보론산(CAS#328956-61-2)을 이용하여, 참고예 2→참고예 3→참고예 4→실시예 1과 마찬가지의 조작을 함으로써, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
성상: 백색 분말;
TLC(Rf치): 0.32(초산에틸, NH실리카);
NMR(300MHz, CHLOROFORM-d): δ 8.27 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.14 (dt, J=8.4, 2.1Hz, 1H), 7.03 (ddd, J=9.0, 2.1, 1.5Hz, 1H), 2.85 (d, J=13.0Hz, 2H), 2.52 (s, 1H), 2.46-2.35 (m, 2H), 1.45 (dd, J=11.6, 2.7Hz, 2H), 0.94 (qd, J=11.6, 3.9Hz, 2H);
MASS(ESI, Pos.): 450(M＋H)＋.
실시예 2(1)-실시예 2(7):
참고예 1에서 제조한 화합물은 그대로 이용하거나 또는 그 대신에 참고예 1(1), 참고예 1(2) 또는 참고예 1(3)에서 제조한 화합물을 이용하고, 3,5-디클로로페닐보론산은 그대로 이용하거나 또는 그 대신에 3-클로로-5-플루오로페닐보론산을 이용하며, 4-(트리플루오로메틸)페닐보론산은 그대로 이용하거나 또는 그 대신에 상당하는 보론산 화합물을 이용하여 참고예 2→참고예 3→참고예 4→실시예 1과 마찬가지의 조작을 함으로써, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 2(1):
1-{3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-4-피리디닐}-4-피페리딘아민
[화학식 44]
Figure pct00044
성상: 황색 점성 유상물;
순도(UPLC-MS/ELSD): 99.3％(유지시간: 0.53분);
NMR(300MHz, CHLOROFORM-d): δ 8.26 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 3H), 7.16-7.10 (m, 1H), 7.06-6.99 (m, 1H), 6.59 (t, J=73.6Hz, 1H), 2.85 (br.d, J=13.0Hz, 2H), 2.58-2.32 (m, 3H), 1.52-1.32 (m, 2H), 1.04-0.86 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.): 448(M＋H)＋.
실시예 2(2):
1-{4-[4-(4-아미노-1-피페리디닐)-5-(3,5-디클로로페닐)-3-피리디닐]페닐}시클로프로판카르보니트릴
[화학식 45]
Figure pct00045
성상: 황색 분말;
순도(UPLC-MS/ELSD): 99.8％(유지시간: 0.55분);
TLC(Rf치): 0.51(초산에틸, NH실리카);
NMR(300MHz, CHLOROFORM-d): δ 8.27-8.20 (m, 2H), 7.43-7.24 (m, 7H), 2.84 (br.d, J=13.0Hz, 2H), 2.69-2.51 (m, 1H), 2.48-2.30 (m, 2H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.55-1.42 (m, 4H), 1.12-0.93 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.): 449(M＋H)＋.
실시예 2(3):
1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-4-피리디닐}-4-피페리딘아민
[화학식 46]
Figure pct00046
순도(UPLC-MS/ELSD): 100％(유지시간: 0.54분);
TLC(Rf치): 0.57(초산에틸:메탄올=9:1, NH실리카);
NMR(300MHz, CHLOROFORM-d): δ 8.26 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.41-7.30 (m, 5H), 7.26-7.19 (m, 2H), 6.58 (t, J=73.6Hz, 1H), 2.89-2.78 (m, 2H), 2.57-2.34 (m, 3H), 1.47-1.38 (m, 2H), 1.03-0.86 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.): 464(M＋H)＋.
실시예 2(4):
2-{4-[4-(4-아미노-1-피페리디닐)-5-(3,5-디클로로페닐)-3-피리디닐]페닐}-2-메틸프로판니트릴
[화학식 47]
Figure pct00047
성상: 아이보리 아몰퍼스 분말;
순도(UPLC-MS/ELSD): 94.6％(유지시간: 0.70분);
TLC(Rf치): 0.74(초산에틸:메탄올=9:1, NH실리카);
NMR(300MHz, CHLOROFORM-d): δ 8.27 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.57 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.41-7.31 (m, 5H), 2.89-2.79 (m, 2H), 2.60-2.32 (m, 3H), 1.79 (s, 6H), 1.50-1.41 (m, 2H), 1.03-0.84 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.): 465(M＋H)＋.
실시예 2(5):
1-(4-{5-(3,5-디클로로페닐)-4-[(4aS,8aS)-옥타히드로-6H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-3-피리디닐}페닐)시클로프로판카르보니트릴
[화학식 48]
Figure pct00048
성상: 담황색 분말;
NMR(300MHz, CHLOROFORM-d): δ 8.27 (s, 2H), 7.42-7.20 (m, 7H), 3.75 (dd, J=11.1, 2.1Hz, 1H), 3.47 (ddd, J=11.1, 11.1, 2.7Hz, 1H), 3.00-2.75 (m, 5 H), 2.53 (ddd, J=12.6, 12.6, 2.7Hz, 1H), 2.30-2.18 (m, 2H), 1.84-1.76 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 2H), 1.30 (m, 1H), 1.02 (m, 1H).
실시예 2(6):
rac-(3R,4R)-1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리디닐}-3-메톡시-4-피페리딘아민
[화학식 49]
Figure pct00049
성상: 백색 분말;
순도(UPLC-MS/ELSD): 100％(유지시간: 0.62분);
TLC(Rf치): 0.68(n-헥산:초산에틸=1:1, NH실리카);
NMR(300MHz, CHLOROFORM-d): δ 8.29 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.42 (d, J=1.8Hz, 2H), 7.39 (t, J=1.8Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.04-2.90 (m, 2H), 2.83-2.67 (m, 2H), 2.59 (s, 1H), 2.24 (dd, J=12.7, 2.1Hz, 1H), 1.33-1.11 (m, 2H).
실시예 2(7):
rac-(3R,4S)-1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리디닐}-3-메톡시-4-피페리딘아민
[화학식 50]
Figure pct00050
성상: 백색 분말;
순도(UPLC-MS/ELSD): 100％(유지시간: 0.63분);
TLC(Rf치): 0.68(n-헥산:초산에틸=1:1, NH실리카);
NMR(300MHz, CHLOROFORM-d): δ 8.30 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.76 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.49 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.42 (t, J=1.8Hz, 1H), 7.28 (d, J=1.8Hz, 2H), 3.16-3.29 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.74-2.61 (m, 1H), 2.45-2.14 (m, 4H), 1.58-1.48 (m, 1H), 1.22-1.03 (m, 1H).
참고예 5:
2-[(E)-2-(3-플루오로페닐)-1-프로페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란
반응 용기를 가열 건조시켜 아르곤 치환하고, 염화제일동(206mg), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(1.2g), 및 비스(피나콜라토)디보론(11.1g)을 첨가했다. 탈수 테트라히드로푸란(107mL)을 첨가하고, 실온에서 교반하여, 나트륨t-부톡시드의 테트라히드로푸란 용액(1M)(43mL)을 첨가했다. 여기에 1-에티닐-3-플루오로-벤젠(5.0g) 및 요오드화 메틸(10.4mL)을 첨가하여 35℃에서 18시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼(n-헥산:초산에틸=100:0→96:4)으로 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(7.3g)을 얻었다.
성상: 담황색 유상물;
TLC(Rf치): 0.37(n-헥산:초산에틸=12:1).
실시예 3:
1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[(1E)-2-(3-플루오로페닐)-1-프로펜-1-일]-4-피리디닐}-4-피페리딘아민
[화학식 51]
Figure pct00051
참고예 1에서 제조한 화합물 대신에 참고예 4에서 제조한 화합물을 이용하고, 3,5-디클로로페닐보론산 대신에 참고예 5에서 제조한 화합물을 이용하여, 참고예 2→참고예 B1과 마찬가지의 조작을 함으로써, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
성상: 백색 분말;
순도(UPLC-MS/ELSD): 99.8％(유지시간: 0.77분);
TLC(Rf치): 0.19(n-헥산:초산에틸=2:1, NH실리카);
NMR(300MHz, METHANOL-d4): δ 8.26 (d, J=0.9Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.39 (m, 5H), 7.09-7.00 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.19-3.09 (m, 2H), 2.73-2.53 (m, 3H), 2.22 (d, J=1.3Hz, 3H), 1.73-1.62 (m, 2H), 1.34-1.18 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.): 456(M＋H)＋.
실시예 3(1)-실시예 3(2):
참고예 1에서 제조한 화합물은 그대로 이용하거나 또는 그 대신에 참고예 1(1)에서 제조한 화합물을 이용하고, 3,5-디클로로페닐보론산은 그대로 이용하거나 또는 그 대신에 3-클로로-5-플루오로페닐보론산을 이용하고, 참고예 5에서 제조한 화합물 대신에 상당하는 보론산에스테르를 이용하여 참고예 2→참고예 3→참고예 4→실시예 3과 마찬가지의 조작을 함으로써, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 3(1):
1-{3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-[(E)-2-(3-클로로페닐)비닐]-4-피리디닐}-4-피페리딘아민
[화학식 52]
Figure pct00052
성상: 담황색 분말;
순도(UPLC-MS/ELSD): 99.9％(유지시간: 0.60분);
TLC(Rf치): 0.65(초산에틸:메탄올=9:1, NH실리카);
NMR(300MHz, METHANOL-d4): δ 8.61 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.42-7.05 (m, 6H), 3.23 (br.d, J=13.4Hz, 2H), 3.15-3.02 (m, 1H), 2.80-2.65 (m, 2H), 1.91 (br.d, J=12.1Hz, 2H), 1.73-1.54 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.): 442(M＋H)＋.
실시예 3(2):
(4aS,8aS)-6-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[(E)-2-(3-플루오로페닐)비닐]-4-피리디닐}옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진
[화학식 53]
Figure pct00053
성상: 황색 분말;
순도(UPLC-MS/ELSD): 99.7％(유지시간: 0.78분);
TLC(Rf치): 0.20(n-헥산:초산에틸=2:1, NH실리카);
NMR(300MHz, METHANOL-d4): δ 8.61 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.47-7.33 (m, 5H), 7.30 (d, J=16.5Hz, 1H), 7.17 (d, J=16.5Hz, 1H), 7.09-6.99 (m, 1H), 3.82-3.74 (m, 1H), 3.67-3.55 (m, 1H), 3.23-3.14 (m, 1H), 3.12-3.03 (m, 1H), 3.00-2.70 (m, 3H), 2.47-2.30 (m, 2H), 1.71-1.52 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.): 484(M＋H)＋.
참고예 6:
3-에티닐벤조니트릴
3-요오드벤조니트릴(3.115g) 및 요오드화 동(銅)(103mg)을 혼합하고, 테트라히드로푸란(13mL) 및 트리에틸아민(3.0mL)을 첨가하여 실온에서 교반했다. 탈기·아르곤 치환한 후, 디클로로팔라듐; 트리페닐포스핀(191mg)을 첨가하여 탈기·아르곤 치환했다. 여기에 에티닐(트리메틸)실란(2.38mL)을 적하하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 초산에틸 및 물을 첨가하여 유기층을 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 염화암모늄 수용액 및 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 농축했다. 얻어진 잔사(3.11g)를 메탄올(20mL)에 용해하고, 탄산칼륨(1.8g)을 첨가하여 실온에서 30분 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과하여 메틸 tert-부틸에테르로 세정하고, 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼(n-헥산:초산에틸=100:0→95:5)으로 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(1.22g)을 얻었다.
성상: 연갈색 액체;
TLC(Rf치): 0.40(n-헥산:초산에틸=13:1).
참고예 7:
3-[(E)-1-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)비닐]벤조니트릴
1-에티닐-3-플루오로-벤젠 대신에 참고예 6에서 제조한 화합물을 이용하여 참고예 5와 마찬가지의 조작을 함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
성상: 담황색 유상물;
TLC(Rf치): 0.32(n-헥산:초산에틸=13:1).
참고예 8:
tert-부틸 N-(1-{3-[(E)-2-(3-시아노페닐)-1-프로페닐]-5-(3,5-디클로로페닐)-4-피리딜}-4-피페리디닐)카르바메이트
참고예 1에서 제조한 화합물 대신에 참고예 4에서 제조한 화합물을 이용하고, 3,5-디클로로페닐보론산 대신에 참고예 7에서 제조한 화합물을 이용하여 참고예 2와 마찬가지의 조작을 함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC(Rf치): 0.14(n-헥산:초산에틸=4:1).
실시예 4:
3-{(1E)-1-[4-(4-아미노-1-피페리디닐)-5-(3,5-디클로로페닐)-3-피리디닐]-1-프로펜-2-일}벤조니트릴
[화학식 54]
Figure pct00054
참고예 A3에서 제조한 화합물 대신에 참고예 8에서 제조한 화합물을 이용하고, 참고예 B1과 마찬가지의 조작을 함으로써, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
성상: 백색 분말;
순도(UPLC-MS/ELSD): 100％(유지시간: 0.58분);
TLC(Rf치): 0.31(n-헥산:초산에틸=1:1, NH실리카);
NMR(300MHz, METHANOL-d4): δ 8.30 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.97-7.92 (m, 2H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.64-7.57 (m, 1H), 7.53 (t, J=1.9Hz, 1H), 7.38 (d, J=2.0Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 3.23-3.13 (m, 2H), 2.90-2.76 (m, 1H), 2.75-2.63 (m, 2H), 2.25 (d, J=1.1Hz, 3H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.41-1.25 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.): 463(M＋H)＋.
실시예 4(1):
3-{(E)-2-[4-(4-아미노-1-피페리디닐)-5-(3,5-디클로로페닐)-3-피리디닐]비닐}벤조니트릴
[화학식 55]
Figure pct00055
참고예 7에서 제조한 화합물 대신에 상당하는 보론산에스테르를 이용하고, 참고예 8→실시예 4와 마찬가지의 조작을 함으로써, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
성상: 황색 분말;
순도(UPLC-MS/ELSD): 97.7％(유지시간: 0.59분);
TLC(Rf치): 0.51(초산에틸, NH실리카);
NMR(300MHz, CHLOROFORM-d): δ 8.62 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.83-7.74 (m, 2H), 7.63-7.46 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.27 (d, J=16.1Hz, 1H), 7.19 (d, J=1.8Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 3.08 (br.d, J=13.0Hz, 2H), 2.87-2.71 (m, 1H), 2.70-2.58 (m, 2H), 1.85-1.72 (m, 2H), 1.50-1.30 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.): 449(M＋H)＋.
참고예 9:
tert-부틸 N-(1-{3-[(E)-2-(3-시아노페닐)-1-프로페닐]-5-(3,5-디클로로페닐)-4-피리딜}-4-피페리디닐)-N-에틸카르바메이트
참고예 8에서 제조한 화합물(82mg)의 무수 디메틸포름아미드(1mL) 용액을, 아르곤 분위기 하, 0℃에서 교반했다. 여기에 요오드화 에틸(171microL) 및 수소화나트륨(17mg)을 첨가하고, 0℃에서 교반했다. 수소화나트륨을 적절히 추가하여 반응을 완결시킨 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가했다. 반응 용액에 초산에틸 및 물을 첨가하여 유기층을 추출했다. 얻어진 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼(n-헥산:초산에틸=90:10→70:30)으로 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(10 mg)을 얻었다.
TLC(Rf치): 0.18(n-헥산:초산에틸=4:1).
실시예 5:
3-[(1E)-1-{5-(3,5-디클로로페닐)-4-[4-(에틸아미노)-1-피페리디닐]-3-피리디닐}-1-프로펜-2-일]벤조니트릴
[화학식 56]
Figure pct00056
참고예 A3에서 제조한 화합물 대신에 참고예 9에서 제조한 화합물을 이용하고, 참고예 B1과 마찬가지의 조작을 함으로써, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
성상: 갈색 분말;
순도(UPLC-MS/ELSD): 97.1％(유지시간: 0.62분);
TLC(Rf치): 0.27(n-헥산:초산에틸=1:1, NH실리카);
NMR(300MHz, METHANOL-d4): δ 8.30 (d, J=0.7Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99-7.93 (m, 2H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 3.24-3.14 (m, 2H), 2.77-2.58 (m, 5H), 2.25 (d, J=1.3Hz, 3H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.39-1.27 (m, 2H), 1.12 (t, J=7.2Hz, 3H);
MASS(ESI, Pos.): 491(M＋H)＋.
실시예 5(1)-실시예 5(6):
참고예 8에서 제조한 화합물 대신에 상당하는 화합물을 이용하고, 참고예 9→실시예 5와 마찬가지의 조작을 함으로써, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 5(1):
1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리디닐}-N-에틸-4-피페리딘아민
[화학식 57]
Figure pct00057
성상: 백색 아몰퍼스 분말;
순도(UPLC-MS/ELSD): 100％(유지시간: 0.67분);
TLC(Rf치): 0.63(n-헥산:초산에틸=1:1, NH실리카);
NMR(300MHz, CHROLOFORM-d): δ 8.26 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.40 (t, J=1.8Hz, 1H), 7.29 (d, J=1.8 Hz, 2H), 2.86 (d, J=12.6Hz, 2H), 2.56 (q, J=7.0Hz, 2H), 2.40 (dt, J=12.6, 3.2Hz, 2H), 2.37-2.25 (m, 1H), 1.53-1.41 (m, 2H), 1.05 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.02-0.89 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.): 494(M＋H)＋.
실시예 5(2):
1-(4-{5-(3,5-디클로로페닐)-4-[4-(에틸아미노)-1-피페리디닐]-3-피리디닐}페닐)시클로프로판카르보니트릴
[화학식 58]
Figure pct00058
성상: 황색 아몰퍼스 분말;
순도(UPLC-MS/ELSD): 88.2％(유지시간: 0.74분);
TLC(Rf치): 0.75(초산에틸, NH실리카);
NMR(300MHz, CHLOROFORM-d): δ 8.26-8.21 (m, 2H), 7.44-7.25 (m, 7H), 2.87 (br.d, J=12.8Hz, 2H), 2.58 (q, J=7.1Hz, 2H), 2.51-2.28 (m, 3H), 1.84-1.76 (m, 2H), 1.59-1.42 (m, 4H), 1.12-0.93 (m, 5H);
MASS(ESI, Pos.): 491(M＋H)＋.
실시예 5(3):
1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-4-피리디닐}-N-에틸-4-피페리딘아민
[화학식 59]
Figure pct00059
순도(UPLC-MS/ELSD): 99.9％(유지시간: 0.57분);
TLC(Rf치): 0.60(초산에틸:메탄올=9:1, NH실리카);
NMR(300MHz, CHLOROFORM-d): δ 8.25 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.40-7.33 (m, 3H), 7.30-7.28 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 2H), 6.59 (t, J=73.7Hz, 1H), 2.93-2.81 (m, 2H), 2.56 (q, J=7.1Hz, 2H), 2.47-2.25 (m, 3H), 1.51-1.43 (m, 2H), 1.05 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.01-0.86 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.): 492(M＋H)＋.
실시예 5(4):
2-(4-{5-(3,5-디클로로페닐)-4-[4-(에틸아미노)-1-피페리디닐]-3-피리디닐}페닐)-2-메틸프로판니트릴
[화학식 60]
Figure pct00060
성상: 담황색 아몰퍼스 분말;
순도(UPLC-MS/ELSD): 99.4％(유지시간: 0.59분);
TLC(Rf치): 0.42(n-헥산:초산에틸=1:1, NH실리카);
NMR(300MHz, CHLOROFORM-d): δ 8.25 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.57 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.42-7.29 (m, 5H), 2.87 (br.d, J=13.0Hz, 2H), 2.56 (q, J=7.1Hz, 2H), 2.47-2.24 (m, 3H), 1.79 (s, 6H), 1.58-1.47 (m, 2H), 1.05 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.01-0.88 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.): 493(M＋H)＋.
실시예 5(5):
1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[(1E)-2-(3-플루오로페닐)-1-프로펜-1-일]-4-피리디닐}-N-에틸-4-피페리딘아민
[화학식 61]
Figure pct00061
성상: 황색 분말;
순도(UPLC-MS/ELSD): 100％(유지시간: 0.65분);
TLC(Rf치): 0.30(n-헥산:초산에틸=3:1, NH실리카);
NMR(300MHz, CHLOROFORM-d): δ 8.36 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.44-7.33 (m, 3H), 7.24-7.19 (m, 3H), 7.08-6.95 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.16-3.05 (m, 2H), 2.75-2.54 (m, 5H), 2.24 (s, 3H), 1.85-1.74 (m, 2H), 1.43-1.31 (m, 2H), 1.11 (t, J=7.1Hz, 3H);
MASS(ESI, Pos.): 484(M＋H)＋.
실시예 5(6):
3-[(E)-2-{5-(3,5-디클로로페닐)-4-[4-(에틸아미노)-1-피페리디닐]-3-피리디닐}비닐]벤조니트릴
[화학식 62]
Figure pct00062
성상: 황색 분말;
순도(UPLC-MS/ELSD): 100％(유지시간: 0.66분);
TLC(Rf치): 0.52(n-헥산:초산에틸=2:1, NH실리카);
NMR(300MHz, CHLOROFORM-d): δ 8.62 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.86-7.79 (m, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.42 (t, J=1.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J=16.5Hz, 1H), 7.18 (d, J=1.8Hz, 2H), 7.02 (d, J=16.5Hz, 1H), 3.17-3.04 (m, 2H), 2.73 (q, J=7.1Hz, 2H), 2.68-2.56 (m, 3H), 1.93-1.82 (m, 2H), 1.58-1.41 (m, 2H), 1.15 (t, J=7.1Hz, 3H);
MASS(ESI, Pos.): 477(M＋H)＋.
참고예 10:
벤질(3R,4R)-4-[벤질(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 N-벤질-N-[(3R,4R)-3-히드록시-4-피페리디닐]카르바메이트(Synlett, 2013, 24, 0305-0312; Organic Process Research and Development, 2012, 16, 1558-1565)(5.8g)의 염화메틸렌(47mL) 용액에 트리에틸아민(7.9mL)을 첨가하고, 아르곤 분위기 하, -5℃에서 교반했다. 여기에 클로로포름산벤질(3.6g)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 염화메틸렌으로 추출하고, 얻어진 유기층을 식염수로 세정했다. 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼(n-헥산:초산에틸=84:16→63:37)으로 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(6.7g)을 얻었다.
성상: 연보라색 유상물;
TLC(Rf치): 0.68(n-헥산:초산에틸=1:1).
참고예 11:
벤질(3R,4R)-4-[벤질(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메틸술포닐옥시-피페리딘-1-카르복실레이트
참고예 10에서 제조한 화합물(6.51g)의 염화메틸렌(50mL) 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민(7.7mL)을 첨가하고, 0℃에서 교반했다. 메탄술포닐클로리드(1.7mL)를 첨가하고, 실온에서 30분 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 염화메틸렌으로 추출했다. 얻어진 유기층을 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼(n-헥산:초산에틸=90:10→75:25)으로 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(5.4g)을 얻었다.
성상: 무색 유상물;
TLC(Rf치): 0.51(n-헥산:초산에틸=3:2).
참고예 12:
벤질(3aS,7aR)-1-벤질-2-옥소-4,6,7,7a-테트라히드로-3aH-옥사졸로[5,4-c]피리딘-5-카르복실레이트
참고예 11에서 제조한 화합물(3.4g)의 톨루엔(20mL) 용액을, 100℃에서 30분간 교반했다. 반응액을 실온으로 방랭하고, 물을 첨가하여 초산에틸로 추출했다. 얻어진 유기층을 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼(n-헥산:초산에틸=75:25→50:50)으로 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(1.2g)을 얻었다.
성상: 무색 유상물;
TLC(Rf치): 0.21(n-헥산:초산에틸=1:1).
참고예 13:
(3aS,7aR)-1-벤질-3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-온
참고예 12에서 제조한 화합물(1.2g)의 에탄올(10mL) 용액에, 수산화팔라듐/탄소(Pd 20％)(약 50％ 수습윤품(水濕潤品))(230mg)를 첨가하고, 수소 분위기 하, 실온에서 6시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과한 후 용매를 유거(留去; 증류하여 제거)함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(0.78g)을 얻었다.
성상: 담황색 고체;
TLC(Rf치): 0.19(초산에틸:메탄올:28％암모늄수=80:20:2).
참고예 14:
(3aS,7aR)-1-벤질-5-(3-브로모-5-니트로-4-피리딜)-4,6,7,7a-테트라히드로-3aH-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-온
4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리딘 대신에 참고예 13에서 제조한 화합물을 이용하여, 참고예 1과 마찬가지의 조작을 함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
성상: 황색 분말;
TLC(Rf치): 0.25(n-헥산:초산에틸=2:1).
참고예 15:
(3aS,7aR)-1-벤질-5-[3-(3,5-디클로로페닐)-5-요오드-4-피리딜]-4,6,7,7a-테트라히드로-3aH-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-온
참고예 1에서 제조한 화합물 대신에 참고예 14에서 제조한 화합물을 이용하여 참고예 2→참고예 3→참고예 4와 마찬가지의 조작을 함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
성상: 황색 분말;
TLC(Rf치): 0.46(n-헥산:초산에틸=2:1).
참고예 16:
(3aS,7aR)-1-벤질-5-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리딜}-4,6,7,7a-테트라히드로-3aH-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-온
참고예 1에서 제조한 화합물 대신에 참고예 15에서 제조한 화합물을 이용하고, 3,5-디클로로페닐보론산 대신에 4-(트리플루오로메틸)페닐보론산(CAS#128796-39-4)을 이용하여, 참고예 2와 마찬가지의 조작을 함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
성상: 황색 유상물;
유지시간(UPLC): 0.99분.
참고예 17:
(3S,4R)-4-(벤질아미노)-1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리딜}피페리딘-3-올
참고예 16에서 제조한 화합물(108mg)의 에탄올(2mL) 용액에, 5N 수산화나트륨 수용액(0.3mL)을 첨가하고, 90℃에서 24시간 교반했다. 반응액을 실온에 방랭하고, 물을 첨가하여 염화메틸렌으로 추출했다. 얻어진 유기층을 건조 후, 농축하고, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 포함하는 잔사(100mg)를 얻었다. 얻어진 잔사는 정제하는 일 없이 다음 반응에 이용했다.
유지시간(UPLC): 0.72분.
실시예 6:
(3S,4R)-4-아미노-1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리디닐}-3-피페리디놀
[화학식 63]
Figure pct00063
참고예 17에서 제조한 화합물(100mg)의 톨루엔(2mL) 용액에, 이소프로필 (NE)-N-이소프로폭시카르보닐이미노카르바메이트(38microL)를 첨가하고, 110℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 실온에 방랭하고, 1N 염산(1mL)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 0℃로 냉각하여 1N 수산화나트륨 수용액으로 중화하고, 포화 중층수를 첨가하여 초산에틸로 추출했다. 얻어진 유기층을 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 농축했다. 얻어진 잔사를 아미노 실리카겔 컬럼(n-헥산:초산에틸=75:25→0:100, 초산에틸:메탄올=100:0→95:5)으로 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(30mg)을 얻었다.
성상: 담황색 분말;
순도(UPLC-MS/ELSD): 100％(유지시간: 0.60분);
TLC(Rf치): 0.69(n-헥산:초산에틸=1:4, NH실리카);
NMR(300MHz, CHLOROFORM-d): δ 8.29 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.74 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.47 (d, J=1.8Hz, 2H), 7.43-7.39 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.05-2.94 (m, 1H), 2.80-2.59 (m, 3H), 2.26 (dd, J=12.6, 2.2Hz, 1H), 1.19-1.07 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.): 482(M＋H)＋.
참고예 18:
tert-부틸 {1-[3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-(3-클로로벤즈아미드)피리딘-4-일]피페리딘-4-일}카르바메이트
[화학식 64]
Figure pct00064
참고예 3(1)에서 제조한 화합물(150mg)의 디클로로메탄(2mL) 용액에, 0℃에서 피리딘(0.5mL), 3-클로로벤조일클로리드(72microL)를 첨가하고, 실온에서 1시간교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출한 후, 포화 식염수로 세정했다. 유기층을 건조하고, 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 액체 크로마토그래피(야마젠 주식회사 제조, YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash SI)(n-헥산:초산에틸=1:1)로 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(198 mg)을 얻었다.
TLC(Rf치): 0.58(초산에틸, NH실리카);
MASS(ESI, Pos.): 559(M＋H)＋.
실시예 7:
N-[4-(4-아미노-1-피페리디닐)-5-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-피리디닐]-3-클로로벤즈아미드
[화학식 65]
Figure pct00065
참고예 A3에서 제조한 화합물 대신에 참고예 18에서 제조한 화합물을 이용하고, 참고예 B1과 마찬가지의 조작을 함으로써, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
성상: 연황색 분말;
순도(LC-MS/ELSD): 100％(유지시간: 0.50분);
TLC(Rf치): 0.56(초산에틸:메탄올=10:1, NH실리카);
NMR(300MHz, CHLOROFORM-d): δ 9.68 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.95 (t, J=1.8Hz, 1H), 7.85-7.77 (m, 1H), 7.64-7.44 (m, 2H), 7.23-7.16 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 1H), 6.99-6.89 (m, 1H), 2.99-2.87 (m, 2H), 2.78-2.51 (m, 3H), 1.93-1.77 (m, 2H), 1.48-1.19 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.): 459(M＋H)＋.
실시예 7(1):
N-[4-(4-아미노-1-피페리디닐)-5-(3,5-디클로로페닐)-3-피리디닐]-5-플루오로-2-메톡시벤즈아미드
[화학식 66]
Figure pct00066
참고예 3(1)에서 제조한 화합물 대신에 참고예 3에서 제조한 화합물을 이용하고, 3-클로로벤조일클로리드 대신에 5-플루오로-2-메톡시벤조일클로리드(CAS#704-03-0)를 이용하여 참고예 180→실시예 76과 마찬가지의 조작을 실시함으로써 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
순도(LC-MS/ELSD): 99.9％(유지시간: 0.54분);
TLC(Rf치): 0.64(초산에틸:메탄올=9:1, NH실리카);
NMR(300MHz, METHANOL-d4): δ 8.84 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.55 (dd, J=2.00, 1.80Hz, 1H), 7.41 (d, J=1.83Hz, 2H), 7.39-7.24 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.14-3.02 (m, 2H), 2.76-2.64 (m, 2H), 2.63-2.51 (m, 1H), 1.75-1.64 (m, 2H), 1.35-1.16 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.): 489(M＋H)＋.
생물학적 실시예 1:
사람 SSTR2 발현 세포를 이용한 SSTR2 작동 활성의 평가
[조작]
(1) 사람 SSTR2 유전자의 단리(單離)
사람 뇌 cDNA는, Ambion(카탈로그 번호: 7962; 로트 번호: 040200121)으로부터 구입했다. PCR 프라이머인, hSSTR2＿F1＿XhoI:5'-CACCCTCGAGGACATGGCGGATGAGCCACTCAAT-3'(서열 번호 1), 및 hSSTR2＿R1＿EcoRI:5'-CCTTGAATTCGATACTGGTTTGGAGGTCTCCATT-3'(서열 번호 2)는 GenBank NM＿001050의 서열에 따라 설계했다.
사람 뇌 cDNA를 주형으로 하고, KOD-plus-(도요보)를 이용하여 PCR 반응(95℃에서 2분→[98℃에서 10초, 60℃에서 30초, 68℃에서 90초]×30회)을 실시했다. 증폭한 PCR 산물을, 1％ 아가로오스겔 전기영동 후, QIAquick Gel Extraction Kit(QIAGEN)를 이용하여 정제하고, 제한 효소 XhoI 및 EcoRI로 절단했다. 절단한 단편을, 발현 벡터(pIRESneo-Myc)에 DNA Ligation Kit Ver.2(Takara)를 이용하여 연결하고, 대장균 DH5a로 형질 전환했다. 이 플라스미드 pIRESneo-Myc/hSSTR2를 조제하고, DNA 서열을 확인했다.
(2) CHO-K1 세포의 배양
CHO-K1(-)는 Ham's F-12 배지(소 태아 혈청(10％), 페니실린(100U/mL), 스트렙토마이신(0.1mg/mL) 함유)를 이용하여 배양했다. 또, 형질 도입한 세포는 상기 배지에 게네티신(1mg/mL)을 첨가하여 배양했다.
(3) CHO-K1 세포에의 형질 도입
Lipofectamine 2000(인비트로젠)을 이용하여 플라스미드 pIRESneo-Myc/hSSTR2를 CHO-K1(-) 세포에 형질 도입했다. 48시간 후, 1mg/mL의 게네티신을 포함하는 배지로 교환하여 선택을 실시하고, 안정 과잉 발현 세포(SSTR2-CHO-K1)를 수립했다.
(4) SSTR2 작동 활성의 평가
피험 화합물의 사람 SSTR2 작동 활성은, 포르스콜린 자극에 의한 세포 내 사이클릭 AMP(cAMP) 산생에 대한 억제 작용을 지표로 하여, 이하의 순서에 의해 평가했다. 0.25mg/mL의 게네티신을 포함하는 Ham's F-12 배지(소 태아 혈청(10％), 페니실린(100U/mL), 스트렙토마이신(0.1mg/mL) 함유)에 현탁한 SSTR2-CHO-K1 세포를, 1 웰당 4.0×104cells/0.1mL의 밀도로 96웰 플레이트에 파종했다. 다음날, 배지를 제거하고, 0.1mL의 워시버퍼(wash buffer)[0.1％ 소 혈청 알부민(BSA), 20mmol/L 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산(HEPES) 함유 항크스(Hank's) 평형염 용액(HBSS)]로 2회 세정했다. 어세이버퍼(assay buffer)[500nmol/L 3-이소부틸-1- 메틸크산틴(IBMX), 0.1％ BSA, 20mmol/L HEPES 함유 HBSS]를, 1웰당 0.06mL 첨가하고, 5％ 이산화탄소, 37℃의 조건하에서 15분간 인큐베이션했다. 계속해서, 종농도(終濃度)의 2배 농도의 피험 화합물과 0.02mmol/L의 포르스콜린을 함유하는 어세이버퍼를, 1웰당 0.06mL 첨가하고, 5％ 이산화탄소, 37℃의 조건하에서 30분간 인큐베이션했다. 그 후, cAMP-Screen(등록상표) 키트(어플라이드 바이오시스템즈사 제조)에 부속한 Assay/Lysis buffer를, 1웰당 0.12mL 첨가하고, 5％ 이산화탄소, 37℃의 조건하에서 30분간 인큐베이션했다. 샘플 중의 cAMP 농도는, 키트에 부속의 설명서에 따라, ELISA법으로 측정했다. 사람 SSTR2에 대한 아고니스트 작용의 50％ 유효 농도(EC50치)는, 포르스콜린 자극에 의한 cAMP 산생에 대한 억제 작용의 반응율(％)을, 1000nmol/L의 옥트레오티드의 반응율을 100％로 하여 각 샘플마다 구하고, 피험 화합물의 상용대수 농도를 독립변수, 대응하는 농도의 반응율을 종속변수로서 비선형 회귀 분석에 의해 산출했다.
[결과]
본 발명 화합물은 강력한 SSTR2 작동 활성을 나타냈다. 화합물과 EC50치의 대응을 이하에 나타낸다.
실시예 1에서 제조한 화합물: 0.031nmol/L
실시예 2에서 제조한 화합물: 0.083nmol/L
실시예 2(1)에서 제조한 화합물: 0.041nmol/L
실시예 2(2)에서 제조한 화합물: 0.013nmol/L
실시예 2(3)에서 제조한 화합물: 0.021nmol/L
실시예 2(4)에서 제조한 화합물: 0.024nmol/L
실시예 2(5)에서 제조한 화합물: 0.050nmol/L
실시예 2(6)에서 제조한 화합물: 0.47nmol/L
실시예 2(7)에서 제조한 화합물: 0.17nmol/L
실시예 3에서 제조한 화합물: 0.040nmol/L
실시예 3(1)에서 제조한 화합물: 0.11nmol/L
실시예 3(2)에서 제조한 화합물: 0.097nmol/L
실시예 4에서 제조한 화합물: 0.034nmol/L
실시예 4(1)에서 제조한 화합물: 0.038nmol/L
실시예 5에서 제조한 화합물: 0.047nmol/L
실시예 5(1)에서 제조한 화합물: 0.045nmol/L
실시예 5(2)에서 제조한 화합물: 0.036nmol/L
실시예 5(3)에서 제조한 화합물: 0.028nmol/L
실시예 5(4)에서 제조한 화합물: 0.021nmol/L
실시예 5(5)에서 제조한 화합물: 0.071nmol/L
실시예 5(6)에서 제조한 화합물: 0.048nmol/L
실시예 6에서 제조한 화합물: 0.027nmol/L
실시예 7에서 제조한 화합물: 0.34nmol/L
실시예 7(1)에서 제조한 화합물: 0.26nmol/L
또, 본 평가계에 따르면, 예를 들면, 옥트레오티드의 EC50치는 0.24nmol/L, 국제공개 제2008/051272호 팜플렛에 기재한 하기 식 (M)으로 표시되는 화합물은 0.06nmol/L의 EC50치를 나타냈다:
[화학식 67]
Figure pct00067
한편, 특허문헌 3에 기재한 화합물은 본 평가계에 있어서 10μM의 농도라도 SSTR2 작동 활성을 나타내지 않았다.
생물학적 실시예 2:
래트를 이용한 성장 호르몬(GH) 분비 억제 작용의 평가
[조작(A): 피험 화합물 30분 전 투여]
래트(7주령 웅성 Crl:CD(SD)IGS 래트(일본 찰스·리버 주식회사))에게 매체(증류수(오오츠카 증류수, 주식회사 오오츠카 제약공장)) 또는 매체에 용해한 피험 화합물을 경구투여하고, 27분 후에 50mg/kg의 펜토바르비탈나트륨(솜노펜틸(somnopentyl), 교리츠 제약 주식회사)을 꼬리 정맥으로부터 투여하여 마취했다. 펜토바르비탈나트륨 투여 3분 후, 0.01mg/kg의 성장 호르몬 방출 호르몬(GHRH, Bachem)을 꼬리 정맥으로부터 투여하여, GH 분비를 야기했다. 혈중 GH농도를 측정하기 위해, GHRH 투여 5분 후에 경(頸)정맥으로부터 0.2mL의 혈액을 채취했다. 채취한 혈액을 4℃, 13,000×g로 5분간 원심분리하여 혈장을 얻었다. 혈중 GH농도는, Rat/Mouse Growth Hormone ELISA(Millipore)를 이용하고, 키트의 순서서에 따라 측정했다. GH분비의 억제율(％)은, 얻어진 혈중 GH농도의 값을 이용하여 수식 {[GH분비의 억제율(％)]=([매체 투여군의 혈중 GH농도]-[피험 화합물 투여군의 혈중 GH농도])/[매체 투여군의 혈중 GH농도]×100}에 의해 구했다. 또한 식 중의 매체 투여군이란, 매체를 투여한 동물군을 가리키고, 피험 화합물 투여군이란, 매체에 용해한 피험 화합물을 투여한 동물군을 가리킨다.
[조작(B): 피험 화합물 8시간 전 투여]
래트(7주령 웅성 Crl:CD(SD)IGS 래트(일본 찰스·리버 주식회사))에게 매체(증류수(오오츠카 증류수, 주식회사 오오츠카 제약공장)) 또는 매체에 용해한 피험 화합물을 경구투여하고, 7시간 57분 후에 50mg/kg의 펜토바르비탈나트륨(솜노펜틸, 교리츠 제약 주식회사)을 꼬리 정맥으로부터 투여하여 마취했다. 펜토바르비탈나트륨 투여 3분 후, 0.01mg/kg의 성장 호르몬 방출 호르몬(GHRH, Bachem)을 꼬리 정맥으로부터 투여하여 GH분비를 야기했다. 그 후의 실험 순서는 상기의 [조작(A)]와 마찬가지이다.
[결과]
본 발명 화합물은 강력한 GH분비 억제 작용을 나타냈다. 화합물과 억제율(조작법; 투여량)의 대응을 이하에 나타낸다.
실시예 1에서 제조한 화합물: 93％(조작(B); 1mg/kg)
실시예 2에서 제조한 화합물: 93％(조작(B); 1mg/kg)
실시예 2(1)에서 제조한 화합물: 91％(조작(B); 1mg/kg)
실시예 2(2)에서 제조한 화합물: 93％(조작(B); 1mg/kg)
실시예 2(3)에서 제조한 화합물: 88％(조작(B); 1mg/kg)
실시예 2(4)에서 제조한 화합물: 88％(조작(B); 1mg/kg)
실시예 2(5)에서 제조한 화합물: 85％(조작(B); 1mg/kg)
실시예 3에서 제조한 화합물: 88％(조작(B); 1mg/kg)
실시예 3(1)에서 제조한 화합물: 86％(조작(B); 1mg/kg)
실시예 3(2)에서 제조한 화합물: 84％(조작(B); 1mg/kg)
실시예 4에서 제조한 화합물: 84％(조작(B); 1mg/kg)
실시예 4(1)에서 제조한 화합물: 84％(조작(B); 1mg/kg)
실시예 5에서 제조한 화합물: 90％(조작(B); 1mg/kg)
실시예 5(1)에서 제조한 화합물: 90％(조작(B); 1mg/kg)
실시예 5(2)에서 제조한 화합물: 90％(조작(B); 1mg/kg)
실시예 5(3)에서 제조한 화합물: 96％(조작(B); 1mg/kg)
실시예 5(4)에서 제조한 화합물: 89％(조작(B); 1mg/kg)
실시예 5(5)에서 제조한 화합물: 85％(조작(B); 1mg/kg)
실시예 5(6)에서 제조한 화합물: 89％(조작(B); 1mg/kg)
실시예 6에서 제조한 화합물: 89％(조작(B); 1mg/kg)
실시예 7에서 제조한 화합물: 93％(조작(B); 10mg/kg)
실시예 7(1)에서 제조한 화합물: 88％(조작(B); 3mg/kg)
또, 본 평가계에 따르면, 예를 들면, 옥트레오티드는 0.003mg/kg의 투여량(다만, 피하 투여에 의한다)으로 98％(조작(A))의 GH분비 억제율을 나타냈다.
생물학적 실시예 3:
배양 사람 간세포를 이용한 세포 독성의 평가
[조작]
부착 가능한 동결 사람 간세포를 해동하고, 론자(Lonza)사로부터 입수한 간세포 배양액(HCM)에 현탁 후, 콜라겐 코팅한 96웰 플레이트에 파종했다. 배양기(5％ 이산화탄소, 95％ 공기, 37℃) 속에서 하룻밤 배양한 간세포는, 그 배양액을 피험 화합물을 0, 12.5, 25, 50, 100, 200, 또는 400(×10-6mol/L)의 농도로 포함하는 것으로 교환한 후, 추가로 24시간 배양 처리했다. 세포 독성은, 세포 중의 ATP 농도를 측정함으로써 평가했다. 구체적으로는, 프로메가(Promega)사의 Promega Celltiter-Glo luminescent assay kit를 이용하고, 키트 부속의 어세이버퍼에 의해 세포를 용해하고, 세포로부터 방출된 ATP의 농도를 루시페린-루시페라아제 효소 활성에 의한 발광을 지표로 측정했다. 발광은 몰레큘러·디바이스(Molecular device)사의 SpectraMax plate reader로 측정했다. 피험 화합물의 세포 독성의 정도는 발광을 50％ 억제하는 화합물 농도(IC50)로 나타냈다.
[결과]
본 발명 화합물은 배양 사람 간세포에 대하여 저독성이었다. 화합물과 IC50치의 대응을 이하에 나타낸다.
실시예 1에서 제조한 화합물: 0.019mmol/L
실시예 2에서 제조한 화합물: 0.010mmol/L
실시예 2(1)에서 제조한 화합물: 0.019mmol/L
실시예 2(2)에서 제조한 화합물: 0.011mmol/L
실시예 2(3)에서 제조한 화합물: 0.009mmol/L
실시예 2(4)에서 제조한 화합물: 0.013mmol/L
실시예 2(5)에서 제조한 화합물: 0.019mmol/L
실시예 3에서 제조한 화합물: 0.036mmol/L
실시예 3(1)에서 제조한 화합물: 0.019mmol/L
실시예 3(2)에서 제조한 화합물: 0.017mmol/L
실시예 4에서 제조한 화합물: 0.017mmol/L
실시예 4(1)에서 제조한 화합물: 미실험
실시예 5에서 제조한 화합물: 0.018mmol/L
실시예 5(1)에서 제조한 화합물: 0.018mmol/L
실시예 5(2)에서 제조한 화합물: 0.022mmol/L
실시예 5(3)에서 제조한 화합물: 0.010mmol/L
실시예 5(4)에서 제조한 화합물: 0.017mmol/L
실시예 5(5)에서 제조한 화합물: 0.017mmol/L
실시예 5(6)에서 제조한 화합물: 0.018mmol/L
실시예 7에서 제조한 화합물: 0.074mmol/L
실시예 7(1)에서 제조한 화합물: 0.034mmol/L
또, 본 평가계에 따르면, 상기의 식(M)으로 표시되는 화합물은 0.013mmol/L의 IC50치를 나타냈다. 생물학적 실시예 1에서 얻어진 SSTR2 작동 활성의 값과, 생물학적 실시예 3에서 얻어진 세포 독성의 결과로부터, 본 발명 화합물은 활성과 독성의 괴리가 뛰어난 화합물인 것을 알 수 있었다.
생물학적 실시예 4:
사람 간 미크로솜 안정성 시험
[조작]
수욕(水浴) 속에서 미리 37℃로 가온한 반응용 용기에, 사람 간 미크로솜(1mg/mL, Xenotech사)과 NADPH-Co-factor(NADP＋ 1.3mmol/L, BD-Bioscience사)를 포함하는 인산 완충액(0.1mol/L, pH7.4)을 0.392mL 첨가하고, 5분간 프리인큐베이션했다. 거기에, 0.05mmol/L의 피험 물질을 포함하는 50％ 아세토니트릴 용액을 0.008mL 첨가하고, 효소 반응을 개시했다(피험 물질의 최종 농도: 0.001mmol/L). 반응 개시 직후 및 60분 후의 시점에서, 0.050mL의 반응액을 채취하고, 즉시 내부 표준물질(45nmol/L, 1-[3-(3,5-디메틸페닐)-4-퀴놀리닐]-4-피페리딘아민)을 포함하는 아세토니트릴 용액(0.2mL)에 첨가함으로써 효소 반응을 정지시켰다.
피험 물질의 안정성의 지표인 잔존율(％)은, 상기 조작에 의해 얻어진 샘플을 필터 여과한 후, LC/MS/MS(TSQ Quantum Discovery MAX, Thermo) 분석 처리하여 구한 피험 물질과 내부 표준물질의 피크 에어리어 비(比)를 이용하여 수식{[잔존율(％)=[반응 개시 후 60분 시점에서의 검체 중의 피험 물질의 피크 에어리어/내부 표준물질의 피크 에어리어]/[반응 개시 직후의 검체 중의 피험 물질의 피크 에어리어/내부 표준물질의 피크 에어리어]×100}에 의해 산출했다.
[결과]
본 발명 화합물은 사람 간 미크로솜 안정성 시험에 있어서 안정적이었다. 화합물과 잔존율의 대응을 이하에 나타낸다.
실시예 1에서 제조한 화합물: 94.6(％)
실시예 2에서 제조한 화합물: 88.0(％)
실시예 2(1)에서 제조한 화합물: 100.0(％)
실시예 2(2)에서 제조한 화합물: 100.0(％)
실시예 2(3)에서 제조한 화합물: 96.4(％)
실시예 2(4)에서 제조한 화합물: 94.0(％)
실시예 2(5)에서 제조한 화합물: 53.1(％)
실시예 3에서 제조한 화합물: 85.2(％)
실시예 3(1)에서 제조한 화합물: 50.3(％)
실시예 3(2)에서 제조한 화합물: 48.4(％)
실시예 4에서 제조한 화합물: 100.0(％)
실시예 4(1)에서 제조한 화합물: 49.9(％)
실시예 5에서 제조한 화합물: 79.7(％)
실시예 5(1)에서 제조한 화합물: 57.6(％)
실시예 5(2)에서 제조한 화합물: 80.3(％)
실시예 5(3)에서 제조한 화합물: 67.7(％)
실시예 5(4)에서 제조한 화합물: 74.9(％)
실시예 5(5)에서 제조한 화합물: 88.6(％)
실시예 5(6)에서 제조한 화합물: 83.9(％)
실시예 6에서 제조한 화합물: 89.9(％)
실시예 7에서 제조한 화합물: 100.0(％)
실시예 7(1)에서 제조한 화합물: 92.9(％)　
또, 본 평가계에 따르면, 예를 들면, 국제출원 제PCT/JP2013/068084호 명세서의 실시예 21(1)에 기재한 하기 식 (P)로 표시되는 화합물은 1.2％의 잔존율을 나타냈다:
[화학식 68]
Figure pct00068
제제예 1:
1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리디닐}-4-피페리딘아민 5mg함유 정
이하의 각 성분을 상법(常法)에 의해 혼합한 후, 타정하여, 1정 중에 5mg의 활성 성분을 함유하는 정제 1만정을 얻었다.
·1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리디닐}-4-피페리딘아민: 50g
·카복시메틸셀룰로오스칼슘(붕괴제): 20g
·스테아린산마그네슘(윤활제): 10g
·미결정 셀룰로오스: 920g
제제예 2:
1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리디닐}-4-피페리딘아민 20mg 함유 주사제
이하의 각 성분을 상법에 의해 혼합한 후, 용액을 상법에 의해 멸균하고, 5mL씩 앰플에 충전하고, 상법에 의해 동결 건조하여 1앰플 중 20mg의 활성 성분을 함유하는 앰플 1만개를 얻었다.
·1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리디닐}-4-피페리딘아민: 200g
·만니톨: 20g
·증류수: 50L
산업상의 이용 가능성
본 발명 화합물은, 소마토스타틴 수용체, 특히 소마토스타틴 수용체 서브타입2에 대해서 강력한 작동 활성을 갖는 화합물이기 때문에, 소마토스타틴 그 자체 또는 소마토스타틴이 조절하는 호르몬이 관여할 수 있는 각종 질환, 특히 선단 거대증이나, 소화관 폐색에 수반하는 소화기 증상의 예방 및/또는 치료약으로서 유용하다.
<110> ONO PHARMACEUTICAL CO., LTD. <120> NEW COMPOUNDS HAVING SSTR2 AGONISTIC ACTIVITY AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF <130> P14-125 <150> JP 2013-205027 <151> 2013-09-30 <150> JP 2013-268902 <151> 2013-12-26 <160> 2 <170> PatentIn Ver. 3.5.1 <210> 1 <211> 34 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Forward primer hSSTR2_F1_XhoI <400> 1 caccctcgag gacatggcgg atgagccact caat 34 <210> 2 <211> 34 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Reverse primer hSSTR2_R1_EcoRI <400> 2 ccttgaattc gatactggtt tggaggtctc catt 34

Claims (14)

  1. 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 염, 그 N-옥시드체 또는 그 용매화물, 또는 그들의 프로드러그:
    [화학식 1]
    Figure pct00069

    [식 중, R1은, (1) 할로겐 원자, (2) 시아노기, (3) C1-4 알킬, (4) C1-4 알콕시, 또는 (5) C3-8 시클로알킬을 나타내고, 여기에서 상기 C1-4 알킬, 상기 C1-4 알콕시, 및 상기 C3-8 시클로알킬은, 각각 독립하여 1-3개의 할로겐 원자 및/또는 시아노기로 치환되어 있어도 되고; p는, 0-2의 정수를 나타내며; p가 2인 경우, 복수의 R1은, 동일해도 상이해도 되며; R2 및 R3은, 각각 독립하여 수소 원자 또는 C1-4 알킬을 나타내고; R4는, 수소 원자를 나타내며; 또는, R2와 R4는, 그들이 결합하는 원자와 합쳐져서 5-8원 질소 함유 포화 복소환을 형성해도 되고; L은 (1) 결합손, (2) -CRA=CRB→, 또는 (3) -C(=O)-NRD→ (각 기(基) 중, 화살표는 피리딘환과의 결합 부위를 나타냄)를 나타내며; RA, RB, 및 RD는, 각각 독립하여 수소 원자 또는 C1-4 알킬을 나타내고; X1 및 X2는 각각 독립하여 할로겐 원자를 나타냄].
  2. 제 1 항에 있어서,
    일반식 (I-1)로 표시되는 화합물, 그의 염, 그 N-옥시드체 또는 그 용매화물, 또는 그들의 프로드러그:
    [화학식 2]
    Figure pct00070

    [식 중, L1은, (1) -CRA=CRB→, 또는 (2) -C(=O)-NRD→ (각 기 중, 화살표는 피리딘환과의 결합 부위를 나타냄)를 나타내고; 그 외의 기호는 제 1 항의 기재와 동일한 의미를 나타냄].
  3. 제 1 항에 있어서,
    일반식 (I-4)로 표시되는 화합물, 그의 염, 그 N-옥시드체 또는 그 용매화물, 또는 그들의 프로드러그:
    [화학식 3]
    Figure pct00071

    [식 중, R24는, 수소 원자 또는 C1-4 알킬을 나타내고; 그 외의 기호는, 제 1 항의 기재와 동일한 의미를 나타냄].
  4. 제 1 항에 있어서,
    이하의 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물, 그의 염, 그 N-옥시드체 또는 그 용매화물, 또는 그들의 프로드러그:
    (1) N-[4-(4-아미노-1-피페리디닐)-5-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-피리디닐]-3-클로로벤즈아미드;
    (2) 1-{3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-[(E)-2-(3-클로로페닐)비닐]-4-피리디닐}-4-피페리딘아민;
    (3) 3-{(E)-2-[4-(4-아미노-1-피페리디닐)-5-(3,5-디클로로페닐)-3-피리디닐]비닐}벤조니트릴;
    (4) (4aS,8aS)-6-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[(E)-2-(3-플루오로페닐)비닐]-4-피리디닐}옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진;
    (5) 1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[(1E)-2-(3-플루오로페닐)-1-프로펜-1-일]-4-피리디닐}-4-피페리딘아민;
    (6) 3-[(E)-2-{5-(3,5-디클로로페닐)-4-[4-(에틸아미노)-1-피페리디닐]-3-피리디닐}비닐]벤조니트릴;
    (7) 1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[(1E)-2-(3-플루오로페닐)-1-프로펜-1-일]-4-피리디닐}-N-에틸-4-피페리딘아민;
    (8) 3-{(1E)-1-[4-(4-아미노-1-피페리디닐)-5-(3,5-디클로로페닐)-3-피리디닐]-1-프로펜-2-일}벤조니트릴;
    (9) 3-[(1E)-1-{5-(3,5-디클로로페닐)-4-[4-(에틸아미노)-1-피페리디닐]-3-피리디닐}-1-프로펜-2-일]벤조니트릴;
    (10) N-[4-(4-아미노-1-피페리디닐)-5-(3,5-디클로로페닐)-3-피리디닐]-5-플루오로-2-메톡시벤즈아미드;
    (11) 1-(4-{5-(3,5-디클로로페닐)-4-[(4aS,8aS)-옥타히드로-6H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-3-피리디닐}페닐)시클로프로판카르보니트릴;
    (12) 1-{3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리디닐}-4-피페리딘아민;
    (13) 1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리디닐}-4-피페리딘아민;
    (14) 1-{3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-4-피리디닐}-4-피페리딘아민;
    (15) 1-{4-[4-(4-아미노-1-피페리디닐)-5-(3,5-디클로로페닐)-3-피리디닐]페닐}시클로프로판카르보니트릴;
    (16) 1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-4-피리디닐}-4-피페리딘아민;
    (17) 1-(4-{5-(3,5-디클로로페닐)-4-[4-(에틸아미노)-1-피페리디닐]-3-피리디닐}페닐)시클로프로판카르보니트릴;
    (18) 2-{4-[4-(4-아미노-1-피페리디닐)-5-(3,5-디클로로페닐)-3-피리디닐]페닐}-2-메틸프로판니트릴;
    (19) 2-(4-{5-(3,5-디클로로페닐)-4-[4-(에틸아미노)-1-피페리디닐]-3-피리디닐}페닐)-2-메틸프로판니트릴;
    (20) 1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리디닐}-N-에틸-4-피페리딘아민; 및
    (21) 1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-4-피리디닐}-N-에틸-4-피페리딘아민.
  5. 제 2 항에 있어서,
    이하의 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물, 그의 염, 그 N-옥시드체 또는 그 용매화물, 또는 그들의 프로드러그:
    (1) N-[4-(4-아미노-1-피페리디닐)-5-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-피리디닐]-3-클로로벤즈아미드;
    (2) 1-{3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-[(E)-2-(3-클로로페닐)비닐]-4-피리디닐}-4-피페리딘아민;
    (3) 3-{(E)-2-[4-(4-아미노-1-피페리디닐)-5-(3,5-디클로로페닐)-3-피리디닐]비닐}벤조니트릴;
    (4) (4aS,8aS)-6-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[(E)-2-(3-플루오로페닐)비닐]-4-피리디닐}옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진;
    (5) 1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[(1E)-2-(3-플루오로페닐)-1-프로펜-1-일]-4-피리디닐}-4-피페리딘아민;
    (6) 3-[(E)-2-{5-(3,5-디클로로페닐)-4-[4-(에틸아미노)-1-피페리디닐]-3-피리디닐}비닐]벤조니트릴;
    (7) 1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[(1E)-2-(3-플루오로페닐)-1-프로펜-1-일]-4-피리디닐}-N-에틸-4-피페리딘아민;
    (8) 3-{(1E)-1-[4-(4-아미노-1-피페리디닐)-5-(3,5-디클로로페닐)-3-피리디닐]-1-프로펜-2-일}벤조니트릴;
    (9) 3-[(1E)-1-{5-(3,5-디클로로페닐)-4-[4-(에틸아미노)-1-피페리디닐]-3-피리디닐}-1-프로펜-2-일]벤조니트릴; 및
    (10) N-[4-(4-아미노-1-피페리디닐)-5-(3,5-디클로로페닐)-3-피리디닐]-5-플루오로-2-메톡시벤즈아미드.
  6. 제 3 항에 있어서,
    이하의 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물, 그의 염, 그 N-옥시드체 또는 그 용매화물, 또는 그들의 프로드러그:
    (1) 1-{3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리디닐}-4-피페리딘아민;
    (2) 1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리디닐}-4-피페리딘아민;
    (3) 1-{3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-4-피리디닐}-4-피페리딘아민;
    (4) 1-{4-[4-(4-아미노-1-피페리디닐)-5-(3,5-디클로로페닐)-3-피리디닐]페닐}시클로프로판카르보니트릴;
    (5) 1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-4-피리디닐}-4-피페리딘아민;
    (6) 1-(4-{5-(3,5-디클로로페닐)-4-[4-(에틸아미노)-1-피페리디닐]-3-피리디닐}페닐)시클로프로판카르보니트릴;
    (7) 2-{4-[4-(4-아미노-1-피페리디닐)-5-(3,5-디클로로페닐)-3-피리디닐]페닐}-2-메틸프로판니트릴;
    (8) 2-(4-{5-(3,5-디클로로페닐)-4-[4-(에틸아미노)-1-피페리디닐]-3-피리디닐}페닐)-2-메틸프로판니트릴;
    (9) 1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리디닐}-N-에틸-4-피페리딘아민; 및
    (10) 1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-4-피리디닐}-N-에틸-4-피페리딘아민.
  7. 제 1 항에 기재한 화합물, 그의 염, 그 N-옥시드체 또는 그 용매화물, 또는 그들의 프로드러그와 약학적으로 허용되는 담체를 함유하여 이루어지는 의약 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    소마토스타틴 관련 질환의 예방 및/또는 치료제인 의약 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    소마토스타틴 관련 질환이, 선단 거대증, 또는 소화관 폐색에 수반하는 소화기 증상인 의약 조성물.
  10. 제 1 항에 기재한 화합물, 그의 염, 그 N-옥시드체 또는 그 용매화물, 또는 그들의 프로드러그와, 페그비소만트, 브로모크립틴, 및 카베르골린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1개의 약물을 조합하여 이루어지는 의약.
  11. 제 1 항에 기재한 화합물, 그의 염, 그 N-옥시드체 또는 그 용매화물, 또는 그들의 프로드러그와, 프로클로르페라진, 레보메프로마진, 리스페리돈, 메토클로프라미드, 돔페리돈, 디펜히드라민, 클로르페니라민, 디멘히드리네이트, 프로메타진, 디프로필린, 파모티딘, 시메티딘, 스코포라민, 트로피세트론, 그라니세트론, 온단세트론, 아자세트론, 라모세트론, 인디세트론, 팔로노세트론, 시사프리드, 모사프리드, 덱사메타존, 베타메타존, 프레드니졸론, 올란자핀, 쿼티아핀, 페로스피론, 메틸날트렉손, 및 모르핀으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1개의 약물을 조합하여 이루어지는 의약.
  12. 제 1 항에 기재한 화합물, 그의 염, 그 N-옥시드체 또는 그 용매화물, 또는 그들의 프로드러그의 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 특징으로 하는 소마토스타틴 관련 질환의 예방 및/또는 치료 방법.
  13. 제 1 항에 있어서,
    소마토스타틴 관련 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 화합물, 그의 염, 그 N-옥시드체 또는 그 용매화물, 또는 그들의 프로드러그.
  14. 제 1 항에 있어서,
    소마토스타틴 관련 질환의 예방 및/또는 치료제의 제조를 위한 화합물, 그의 염, 그 N-옥시드체 또는 그 용매화물, 또는 그들의 프로드러그의 사용.
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