KR101303348B1 - 트롬빈 수용체 길항제인 ［6＋5］접합 바이사이클, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

트롬빈 수용체 길항제인 ［6＋5］접합 바이사이클, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 신규한 [6+5]접합 바이사이클 유도체, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성질체, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 화학식 1의 [6+5]접합 바이사이클 유도체는 트롬빈 수용체를 길항하여 단독, 또는 다른 심혈관계 치료제와 병용투여하여 혈전, 혈소판 응집, 동맥경화, 혈관재협착, 혈액 응고, 고혈압, 부정맥, 협심증, 심부전, 염증 및 암의 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112011048055288-pat00646

상기 식에서 A, E, G, R1 내지 R8 및 Het는 명세서에 정의한 바와 같다.

Description

트롬빈 수용체 길항제인 ［6＋5］접합 바이사이클, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 약제학적 조성물 {[6+5] Fused bicycles as a thrombin antagonist, process for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the bicycles}
본 발명은 트롬빈 수용체 길항제인 하기 화학식 1의 신규 [6+5]접합 바이사이클 및 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 PAR-1 (protease receptor antagonist type 1) 길항제로서 알려진 트롬빈 수용체 길항제로서 사용될 수 있으며, 이에 따라, 본 발명의 조성물은 혈전, 혈소판 응집, 동맥경화, 혈관재협착, 혈액 응고, 고혈압, 부정맥, 협심증, 심부전, 염증 및 암의 치료 및 예방에 유용하게 사용될 수 있다.
Figure 112011048055288-pat00001
상기 식에서, A, E, G, Het, R1 내지 R8은 하기에 정의한 바와 같다.
동맥 혈전증은 오늘날 선진국의 가장 큰 사망원인으로서 만성 동맥경화 혈관 환경에서 급성으로 발생하여 심근경색과 뇌졸중을 일으키는 질환이다. 동맥 혈전증 등의 이유로 발생하는 심혈관 질환은 2004년 미국 사망자 240만 명 중 36%의 사망원인으로 나타났다. 또한 미국 전체 인구의 3분의 1에 해당하는 7천9백만 명이 한 가지 혹은 여러 가지 형태의 심혈관 질환을 갖고 있는 것으로 추정되고 그 중 47% 정도에 해당하는 3천7백만 명은 65세 이상의 노인 환자인 것으로 추산되고 있다. 나이가 늘어남에 따른 심혈관 질환에 의한 사망 증가 추이를 확인할 수 있고, 60세 이상의 인구 70% 이상이 심혈관 질환을 보유함을 보이고 있어 인구가 노령화 되어감에 따라 심혈관 질환 관리의 중요성을 확인할 수 있다.
혈소판이 이러한 동맥 혈전증과 심혈관 질환에 매우 중요하다는 것은 잘 알려져 있다. 따라서 혈소판이 다른 어떤 타입의 세포보다도 치료제 개발의 중요한 작용점이 되고 있다. 혈소판의 중요성 인지와 함께 항혈소판제 사용도 증가하는 추세를 보이고 있다. 항혈소판제 중 현재 가장 많이 사용되는 사노피-아벤티스사의 클로피도그렐 (Clopidogrel, Plavix)은 혈소판의 응집을 일으키는 여러 효능물질 중의 하나인 ADP의 수용체 P2Y12의 길항제이며, 블락버스터이지만 환자들 간에 반응성 차이가 크고, 효과 측면에서 개선이 요구된다.
PAR-1은 트롬빈에 의해 N-말단 아미노산 서열이 절단되고, 새로이 나타난 N-말단 아미노산 서열이 PAR-1 스스로와 결합하는 기작으로 활성화되는 수용체로서, 현재까지 알려진 같은 계열의 수용체는 PAR-2, PAR-3, PAR-4가 있다(Nature, 407:258-264, 2000). 그 중에서 PAR-1과 PAR-4가 사람 혈소판 상에 존재하고 PAR-1은 낮은 농도의 트롬빈에 의해서 PAR-4는 높은 농도의 트롬빈에 의해서 활성화되어 혈소판 응집에 관여한다. 트롬빈은 PAR-1을 통한 혈소판 응집, 혈관 수축 등의 세포 효과와, 혈장에 존재하는 피브리노겐을 피브린으로 활성화시켜 피브린의 중합체화 반응을 일으키는 체액 내의 효과(humoral effect)를 통해 혈액의 손실을 막는 생리학적 지혈작용에서 핵심역할을 담당하고 있다(J. Thromb. Haemost. 3(8): 1800-14, 2005). 직접적 트롬빈 저해제 (Direct thrombin inhibitor)의 경우 출혈의 부작용이 많은 것으로 알려져 있는데. PAR-1 길항제의 경우는 직접적 트롬빈 저해제와는 달리 체액내의 효과를 막지 않으므로 출혈 부작용이 적을 것으로 예상하고 있다( Mol. Pharmacol. 67:2-11, 2005).
이러한 계통의 약제로서 현재 쉐링-플라우사의 SCH-530348 (J. Med. Chem, 51: 3061-64, 2008, WO2005118/ WO2003089428, 576/ WO1999026943)이 임상 3상 연구 중에 있고, 에이자이사의 E-5555(WO2006051648)가 임상 2상 연구 중에 있다.
상기 설명한 기술적 배경하에 본 발명자들은 PAR-1의 길항제로서 유용한 화합물을 개발하고자 예의 연구하였으며, 그 결과 화학식 1의 [6+5]접합 바이사이클 유도체가 이러한 목적에 부합됨을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 화학식 1의 [6+5]접합 바이사이클 유도체, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성질체를 제공함을 목적으로 한다.
본 발명은 또한, 화학식 1 화합물의 신규 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 유효성분으로서 화학식 1의 [6+5]접합 바이사이클 유도체, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성질체를 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 함유함을 특징으로 하는 PAR-1 길항제 조성물, 특히, 혈전, 혈소판 응집, 동맥경화, 혈관재협착, 혈액 응고, 고혈압, 부정맥, 협심증, 심부전, 염증 및 암의 치료 및 예방에 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 먼저, 하기 화학식 1의 [6+5]접합 바이사이클 유도체, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성질체에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112011048055288-pat00002
상기 식에서,
Figure 112011048055288-pat00003
은 이중결합 또는 단일 결합을 나타내고,
A, E 및 G는 각각 독립적으로 탄소, 질소 및 산소 원자 중에서 선택되며, 원자 종류에 따라 결합 종류 및 치환기 개수가 결정되며,
R1 및 R2는 각각 독립적으로
수소, 할로겐 또는 시아노를 나타내거나
질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하고 임의로 옥소, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬설포닐 및 C1-C4-알킬카르보닐 중에서 선택된 1 내지2개의 치환체에 의해 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴을 나타내거나
질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하고, 임의로 옥소, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬설포닐 및 C1-C4-알킬카르보닐 중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환되고 포화되거나 부분적으로 불포화된 5 내지 6원 헤테로사이클을 나타내거나
(CH2)mRa, (CH2)mOC(O)Ra, (CH2)mORa, (CH2)mOC(S)Ra, (CH2)mOC(O)NRaRb, (CH2)mOC(S)NRaRb, (CH2)mOS(O)mRa, (CH2)mS(O)mRa, (CH2)mS(O)mNRaRb, (CH2)mOS(O)mNRaRb, C(O)NRaRb, (CH2)mC(O)ORa, (CH2)mC(O)Ra, O(CH2)mRa, NRaRb, N(Ra)C(O)Rb, N(Ra)C(O)NRaRb, (CH2)mN(Ra)C(O)ORb, 또는 (CH2)mN(Ra)S(O)mRb를 나타내고, 여기에서 m은 0 내지 2의 수를 나타내며, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-C4-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 임의로 할로겐-치환된 C6-C10-아릴, C1-C4-알킬카보닐, C1-C4-알킬설포닐, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬 또는 하이드록시-C1-C4-알킬을 나타내거나, 각각 질소 및 산소 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고 각각 임의로 C1-C4-알킬에 의해 치환된 4 내지 7원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 나타내거나, Ra 및 Rb는 이들이 부착된 원자들과 함께 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고 임의로 옥소 또는 C1-C4-알킬에 의해 치환된 4 내지 7원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 나타내거나,
R1 및 R2는 함께 옥소 또는 하이드록시이미노를 나타내거나, 이들이 부착된 원자와 함께 환 B(
Figure 112011048055288-pat00004
) 를 나타내며, 여기에서 환 B는 임의로 옥소, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬설포닐 및 C1-C4-알킬카르보닐 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환되고 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 4 내지 7원 포화 헤테로사이클을 나타내고,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내거나,
R3 및 R4는 함께 옥소를 나타내며,
R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노 또는 아미노를 나타내거나, NRaRb, (CH2)mORa, O(CH2)mRa, (CH2)mC(O)ORa, (CH2)mOC(O)NRaRb, N(Ra)C(O)Rb, N(Ra)C(O)ORb 또는 (CH2)mN(Ra)S(O)mRb (여기에서 m, Ra 및 Rb는 앞에서 정의한 바와 같다)를 나타내거나, 질소 및 산소 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 나타내거나,
R5 및 R6는 함께 디옥솔라닐, 옥소 또는 하이드록시이미노를 나타내며,
R7 및 R8는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, O(CH2)mRa, NRaRb 또는 N(Ra)C(O)ORb를 나타내고, 여기에서 m, Ra 및 Rb는 각각 앞에서 정의한 바와 같거나,
R7 및 R8은 함께 디옥솔라닐을 나타내며,
Het는 임의로 1 내지 4개의 R1에 의해 치환되고 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 일환, 이환 또는 삼환의 5 내지 14원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 나타내며, 여기에서 산소 및 황 원자는 서로 인접하여 선택될 수 없다.
화학식 1의 화합물에서 환
Figure 112011048055288-pat00005
는 바람직하게는
Figure 112011048055288-pat00006
Figure 112011048055288-pat00007
및
Figure 112011048055288-pat00008
의 구조 중에서 선택된다.
치환기 Het는 바람직하게는 임의로 C6-C10-아릴에 의해 치환되고 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 또는 2개 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로아릴을 나타내며, 여기에서 산소 및 황 원자는 서로 인접하여 선택될 수 없고, C6-C10-아릴은 임의로 할로겐에 의해 치환될 수 있다. 더욱 바람직하게는 치환기 Het는 (3-플루오로페닐)피리딘을 나타낸다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 중에서도 가장 바람직한 화합물은
환
Figure 112011048055288-pat00009
는
Figure 112011048055288-pat00010
Figure 112011048055288-pat00011
및
Figure 112011048055288-pat00012
의 구조 중에서 선택되며,
R1 및 R2는 각각 독립적으로
수소, 할로겐 또는 시아노를 나타내거나
질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하고 임의로 옥소, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬설포닐 및 C1-C4-알킬카르보닐 중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴을 나타내거나
질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하고, 임의로 옥소, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬설포닐 및 C1-C4-알킬카르보닐 중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환되고 포화되거나 부분적으로 불포화된 5 내지 6원 헤테로사이클을 나타내거나
(CH2)mRa, (CH2)mOC(O)Ra, (CH2)mORa, (CH2)mOC(S)Ra, (CH2)mOC(O)NRaRb, (CH2)mOC(S)NRaRb, (CH2)mOS(O)mRa, (CH2)mS(O)mRa, (CH2)mS(O)mNRaRb, (CH2)mOS(O)mNRaRb, C(O)NRaRb, (CH2)mC(O)ORa, (CH2)mC(O)Ra, O(CH2)mRa, NRaRb, N(Ra)C(O)Rb, N(Ra)C(O)NRaRb, (CH2)mN(Ra)C(O)ORb, 또는 (CH2)mN(Ra)S(O)mRb를 나타내고, 여기에서 m은 0 내지 2의 수를 나타내며, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-C4-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 임의로 할로겐-치환된 C6-C10-아릴, C1-C4-알킬카보닐, C1-C4-알킬설포닐, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬 또는 하이드록시-C1-C4-알킬을 나타내거나, 각각 질소 및 산소 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고 임의로 C1-C4-알킬에 의해 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 나타내거나, Ra 및 Rb는 이들이 부착된 원자들과 함께 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고 임의로 옥소 또는 C1-C4-알킬에 의해 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 나타내거나,
R1 및 R2는 함께 옥소 또는 하이드록시이미노를 나타내거나, 이들이 부착된 원자와 함께 환 B를 나타내며, 여기에서 환 B는 임의로 옥소, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬설포닐 및 C1-C4-알킬카르보닐 중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환되고 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 6원 포화 헤테로사이클을 나타내고,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내거나,
R3 및 R4는 함께 옥소를 나타내며,
R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노 또는 아미노를 나타내거나, NRaRb, (CH2)mORa, O(CH2)mRa, (CH2)mC(O)ORa, (CH2)mOC(O)NRaRb, N(Ra)C(O)Rb, N(Ra)C(O)ORb 또는 (CH2)mN(Ra)S(O)mRb (여기에서 m, Ra 및 Rb는 각각 앞에서 정의한 바와 같다)를 나타내거나, 질소 및 산소 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 나타내거나,
R5 및 R6는 함께 디옥솔라닐, 옥소 또는 하이드록시이미노를 나타내며,
R7 및 R8는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, ORa, NRaRb 또는 N(Ra)C(O)ORb를 나타내고, 여기에서 Ra 및 Rb는 각각 앞에서 정의한 바와 같거나,
R7 및 R8은 함께 디옥솔라닐을 나타내며,
Het는 임의로 C6-C10-아릴에 의해 치환되고 질소 원자를 1 또는 2개 포함하는 6원 헤테로아릴을 나타내며, 여기에서 C6-C10-아릴은 임의로 할로겐에 의해 치환될 수 있는 화합물이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 [6+5]접합 바이사이클 유도체, 약제학적으로 허용되는 그의 염뿐만 아니라 그로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물 및 수화물을 모두 포함한다.
상기 화학식 1로 표시되는 새로운 [6+5]접합 바이사이클 유도체는 라세믹 혼합물뿐만 아니라 광학 활성 이성체로 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 [6+5]접합 바이사이클　구조에 존재할 수 있는 입체중심 (stereocenter)의 위치는 하기 화학식 1A와 같이 표시할 수 있다. 화학식 1A에서 * 는 키랄 센터를 나타낸다.
[화학식 1A]
Figure 112011048055288-pat00013
상기 화학식 1의 화합물 중 대표적인 화합물은 하기 그룹으로부터 선택된다:
<실시예 1> (±)-5-(3-플루오로페닐)-2-{(E)-2-[(1'S,3a'R,7a'R)-옥타하이드로스파이로[(1,3)-다이옥솔란-2,2'-인덴]-1'-일]바이닐}피리딘;
<실시예 2> (±)-5-(3-플루오로페닐)-2-{(E)-2-[(1'S,3a'S,7a'R)-옥타하이드로스파이로[(1,3)-다이옥솔란-2,2'-인덴]-2-일]바이닐}피리딘;
<실시예 3> (±)-(1S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}헥사하이드로-1H-인덴-2(3H)-온;
<실시예 4> (±)-(1S,3aR,7aR, E)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}헥사하이드로-1H-인덴-2(3H)-온 옥심;
<실시예 5> (±)-(1S,3aR,7aR, Z)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}헥사하이드로-1H-인덴-2(3H)-온 옥심;
<실시예 6> (±)-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2(3H)-올;
<실시예 7> (±)-5-(3-플루오로페닐)-2-{(E)-2-[(1S,2S,3aR,7aR)-2-메톡시옥타하이드로-1H-인덴-1-일]바이닐}피리딘;
<실시예 8> (±)-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일 아세테이트;
<실시예 9> (±)-5-(3-플루오로페닐)-2-{(E)-2-[(1S,2S,3aR,7aR)-2-(벤질옥시)옥타하이드로-1H-인덴-1-일]바이닐}피리딘;
<실시예 10> (±)-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일 메탄설포네이트;
<실시예 11> (±)-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일 페닐카바메이트;
<실시예 12> (±)-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일 다이메틸카바모싸이오에이트;
<실시예 13> (±)-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일 카르복실산;
<실시예 14> {(±)-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}(몰폴린-4-일)메탄온;
<실시예 15> (±)-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-N-메틸옥타하이드로-1H-인덴-2-카복사마이드;
<실시예 16> (±)-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-N,N-다이메틸옥타하이드로-1H-인덴-2-카복사마이드;
<실시예 17> {(±)-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}(피롤리딘-1-일)메탄온;
<실시예 18> {(±)-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}(피페리딘-1-일)메탄온;
<실시예 19> {(±)-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
<실시예 20> (±)-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-N-(메틸설포닐)옥타하이드로-1H-인덴-2-카복사마이드;
<실시예 21> (±)-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-카복사마이드;
<실시예 22> (±)-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-카보니트릴;
<실시예 23> (±)-(1S,2S,3aR,7aR)-메틸-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-카르복실레이트;
<실시예 24> (±)-(1S,2S,3aR,7aR)-에틸-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-카르복실레이트;
<실시예 25> (±)-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-N-(2-하이드록시에틸)옥타하이드로-1H-인덴-2-카복사마이드;
<실시예 26> 2-{(±)-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}-4,5-다이하이드로옥사졸;
<실시예 27> (±)-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-N-하이드록시옥타하이드로-1H-인덴-2-카복사마이드;
<실시예 28> (±)-5-{(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}-1,2,4-옥사다이아졸;
<실시예 29> (±)-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-아민;
<실시예 30> (±)-메틸(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일카바메이트;
<실시예 31> (±)-에틸(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일카바메이트;
<실시예 32> (±)-t-부틸-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일카바메이트;
<실시예 33> (±)-2-{(E)-2-[(1S,2S,3aR,7aR)-2-(1H-테트라졸-5-일)옥타하이드로-1H-인덴-1-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
<실시예 34> (±)-2-{(E)-2-[(1S,2S,3aR,7aR)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)옥타하이드로-1H-인덴-1-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
<실시예 35> (±)-2-{(E)-2-[(1S,2S,3aR,7aR)-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)옥타하이드로-1H-인덴-1-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
<실시예 36> (±)-3-{(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}-5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸;
<실시예 37> (±)-{(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}메탄올;
<실시예 38> (±)-{(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}메틸 아세테이트;
<실시예 39> (±)-{(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}메틸 메탄설포네이트;
<실시예 40> (±)-2-{(E)-2-[(1S,2S,3aR,7aR)-2-(메톡시메틸)옥타하이드로-1H-인덴-1-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
<실시예 41> (±)-O-{(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}메틸 다이메틸카보싸이올레이트;
<실시예 42> (±)-O-{(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}메틸 카보싸이올레이트;
<실시예 43> (±)-O-{(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}메틸 메틸카보싸이올레이트;
<실시예 44> (±)-1-{(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}-3-메틸우레아;
<실시예 45> (±)-3-{(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}-1,1-다이메틸우레아;
<실시예 46> (±)-2-{(E)-2-[(1S,2S,3aR,7aR)-2-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)옥타하이드로-1H-인덴-1-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
<실시예 47> (±)-N-{(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}메탄설폰아마이드;
<실시예 48> (±)-N-{(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}아세트아마이드;
<실시예 49> (±)-N-{(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}-N-메틸아세트아마이드;
<실시예 50> (±)-N-{(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}사이클로프로판카르복사마이드;
<실시예 51> (±)-O-{(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}메틸 아세틸(메틸)카보싸이올레이트;
<실시예 52> (±)-4-{[(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일]메틸}몰폴린;
<실시예 53> (±)-1-{{(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}메틸}-1H-이미다졸;
<실시예 54> (±)-N-{{(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}메틸}메탄설폰아마이드;
<실시예 55> (±)-N-{{(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}메틸}-N-메틸메탄설폰아마이드;
<실시예 56> (±)-N-{{(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}메틸}설탐;
<실시예 57> (±)-2-{(E)-2-[(1S,2S,3aR,7aR)-2-(피롤리딘-1-일메틸)옥타하이드로-1H-인덴-1-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
<실시예 58> (±)-1-{{(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}메틸}-1H-2-메틸이미다졸;
<실시예 59> (±)-2-{(E)-2-[(1S,2S,3aR,7aR)-2-(1H-이미다졸-2-일)옥타하이드로-1H-인덴-1-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
<실시예 60> (±)-2-{(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}-5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸;
<실시예 61> (±)-N-{(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}-N-메틸메탄설폰아마이드;
<실시예 62> (±)-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메틸옥타하이드로-1H-인덴-2-올;
<실시예 63> (±)-(1S,2R,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메틸옥타하이드로-1H-인덴-2-올;
<실시예 64> (±)-2-{(E)-2-[(1S,2S,3aR,7aR)-2-메톡시-2-메틸옥타하이드로-1H-인덴-1-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
<실시예 65> (±)-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메틸옥타하이드로-1H-인덴-2-일카바메이트;
<실시예 66> (±)-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메틸옥타하이드로-1H-인덴-2-카르복실산;
<실시예 67> (±)-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메틸옥타하이드로-1H-인덴-2-카르복사미드;
<실시예 68> (±)-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메틸옥타하이드로-1H-인덴-2-카르보니트릴;
<실시예 69> (±)-2-{(E)-2-[(1S,2S,3aR,7aR)-2-메틸-2-(1H-테트라졸-5-일)옥타하이드로-1H-인덴-1-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
<실시예 70> (±)-2-{(E)-2-[(1S,2S,3aR,7aR)-2-메틸-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)옥타하이드로-1H-인덴-1-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
<실시예 71> (±)-2-{(E)-2-[(1S,2S,3aR,7aR)-2-메틸-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)옥타하이드로-1H-인덴-1-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
<실시예 72> (±)-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메틸옥타하이드로-1H-인덴-2-아민;
<실시예 73> (±)-N-{(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메틸옥타하이드로-1H-인덴-2-일}아세트아마이드;
<실시예 74> (±)-N-{(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메틸옥타하이드로-1H-인덴-2-일}메탄설폰아마이드;
<실시예 75> (±)-2-{(E)-2-[(1S,2S,3aR,7aR)-2-아이소프로폭시옥타하이드로-1H-인덴-1-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
<실시예 76> (±)-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로(인덴-2,5'-옥사졸리딘)-2'-온;
<실시예 77> (±)-(1S,2R,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로(인덴-2,5'-옥사졸리딘)-2'-온;
<실시예 78> (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3a'R,7a'R)-1',3',3a',4',7',7a'-헥사하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-1H-인덴-1'-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
<실시예 79> (±)-(1S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-3a,4,7,7a-테트라하이드로-1H-인덴-2(3H)온;
<실시예 80> (±)-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-1H-인덴-2-올;
<실시예 81> (±)-2-{(E)-2-[(3a'R,4a'R,5'S,7a'R,8a'S)-2',2'-다이메틸옥타하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,6'-인데노(5,6-d)(1,3)다이옥솔]-5'-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
<실시예 82> (±)-(3S,3aR,7aS)-3-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-옥타하이드로-1H-아이소인돌-1-온;
<실시예 83> (±)-(3S,3aR,7aS)-3-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메틸옥타하이드로-1H-아이소인돌-1-온;
<실시예 84> (±)-(1S,3aR,7aS)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-(N-(t)-부틸옥시카르보닐)옥타하이드로-1H-아이소인돌;
<실시예 85> (±)-(1S,3aR,7aS)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-아이소인돌;
<실시예 86> (±)-(1S,3aR,7aS)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-(N-아세틸)옥타하이드로-1H-아이소인돌;
<실시예 87> (±)-1-{(1S,3aR,7aS)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-(메틸설포닐)옥타하이드로-1H-아이소인돌;
<실시예 88> (±)-메틸-2-{(1S,3aR,7aS)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-1H-아이소인돌-2-(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-일}아세테이트;
<실시예 89> (±)-에틸-2-{(1S,3aR,7aS)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-1H-아이소인돌-2-(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-일}아세테이트;
<실시예 90> (±)-2-{(1S,3aR,7aS)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-1H-아이소인돌-2-(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-일}아세트산;
<실시예 91> (±)-1-{(1S,3aR,7aS)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-1H-아이소인돌-2-(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-일}-2,2-다이메틸프로판-1-온;
<실시예 92> (±)-t-부틸 (1S,2S)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-일카바메이트;
<실시예 93> (±)-(1S,2S)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-아민;
<실시예 94> (±)-(1S,2S)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-(N-아세틸)아민;
<실시예 95> (±)-(1S,2S)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-(N-메틸설포닐)아민;
<실시예 96> (±)-(1S,2S)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-(N-메틸-N-메틸설포닐)아민;
<실시예 97> (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3a'S,5'S,7a'R)-5'-플루오로옥타하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-1'-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
<실시예 98> (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3a'S,5'R,7a'R)-5'-플루오로옥타하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-1'-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
<실시예 99> (±)-2-{(E)-2-[(1S,2S,3aR,5R,7aR)-2-메톡시-5-(메톡시메톡시)옥타하이드로-1H-인덴-1-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
<실시예 100> (±)-2-{(E)-2-[(1S,2S,3aR,5R,7aR)-2-메톡시-5-하이드록시옥타하이드로-1H-인덴-1-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
<실시예 101> (±)-(1S,2S,3aR,5R,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메톡시옥타하이드로-1H-인덴-5-일카바메이트;
<실시예 102> (±)-2-{(E)-2-[(1'S,2'S,3a'S,7a'R)-2'-메톡시옥타하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,5'-인덴]-1'-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
<실시예 103> (±)-2-{(E)-2-[(1'S,2'S,3a'R,7a'R)-2'-메톡시옥타하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,5'-인덴]-1'-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
<실시예 104> (±)-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메톡시옥타하이드로-1H-인덴-5(6H)-온;
<실시예 105> (±)-(1S,2S,3aR,7aR,E)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메톡시옥타하이드로-1H-인덴-5(6H)-온 옥심;
<실시예 106> (±)-(1S,2S,3aR,7aR,Z)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메톡시옥타하이드로-1H-인덴-5(6H)-온 옥심;
<실시예 107> (±)-t-부틸-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메톡시옥타하이드로-1H-인덴-5-일카바메이트;
<실시예 108> (±)-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메톡시옥타하이드로-1H-인덴-5-아민;
<실시예 109> (±)-에틸 (1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메톡시옥타하이드로-1H-인덴-5-일카바메이트;
<실시예 110> (±)-N-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메톡시옥타하이드로-1H-인덴-5-일}메탄설폰아마이드;
<실시예 111> (±)-2-{(E)-2-[(1S,2S,3aR,7aR)-2-메톡시-5-(1H-피롤-1-일)옥타하이드로-1H-인덴-1-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
<실시예 112> (±)-2-{(E)-2-[(1S,2S,3aR,7aR)-2-메톡시-5-(피롤리딘-2-온-1-일)옥타하이드로-1H-인덴-1-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
<실시예 113> (±)-t-부틸-(1S,2S,3aR,6S,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메톡시옥타하이드로-1H-인덴-6-일카바메이트;
<실시예 114> (±)-t-부틸-(1S,2S,3aR,6R,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메톡시옥타하이드로-1H-인덴-6-일카바메이트;
<실시예 115> (±)-t-부틸 (1S,2S,3aR,5S,6S,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2,5-다이메톡시옥타하이드로-1H-인덴-6-일카바메이트;
<실시예 116> (±)-(1S,2S,3aR,5S,6S,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2,5-다이메톡시옥타하이드로-1H-인덴-6-아민;
<실시예 117> (±)-(1S,2S,3aR,5S,6S,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2,5-다이메톡시-N,N-다이메틸옥타하이드로-1H-인덴-6-아민;
<실시예 118> (±)-t-부틸 (1S,2S,3aR,5R,6S,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-5-플루오로-2-메톡시옥타하이드로-1H-인덴-6-일카바메이트;
<실시예 119> (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3a'R,7a'R)-1',3',3a',4',7',7a'-헥사하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-1'-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
<실시예 120> (±)-2-{(E)-2-[(1S,2S,3aR,7aR)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-1H-인덴]-1-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
<실시예 121> (±)-2-{(E)-2-[(1S,2R,3aR,7aR)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-1H-인덴]-1-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
<실시예 122> (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3a'R,5'R,7a'R)-5'-메톡시옥타하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-1'-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
<실시예 123> (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3a'R,5'S,7a'R)-5'-메톡시옥타하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-1'-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
<실시예 124> (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3a'R,5'R,7a'R)-5'-하이드록시옥타하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-1'-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
<실시예 125> (±)-4-(1'S,3a'R,5'S,7a'R)-1'-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-5'-일}몰폴린;
<실시예 126> (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3a'R,5'S,7a'R)-5'-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)옥타하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-1'-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
<실시예 127> (±)-4-{2-{(1'S,3a'R,5'R,7a'R)-1'-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-5'-일옥시}에틸}몰폴린;
<실시예 128> (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3a'R,5'S,7a'R)-5'-하이드록시옥타하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-1'-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
<실시예 129> (±)-(1'S,3a'R,5'S,7a'R)-1'-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-5'-카르보니트릴;
<실시예 130> (±)-(1'S,3a'R,5'R,7a'R)-1'-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-5'-아민;
<실시예 131> (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3a'R,5'R,7a'R)-5'-(1H-피롤-1-일)옥타하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-1'-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
<실시예 132> (±)-에틸 (1'S,3a'R,5'R,7a'R)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-5'-일카바메이트;
<실시예 133> (±)-(1S,2S,3aR,5R,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-5-(메톡시메톡시)옥타하이드로-1H-인덴-2-올;
<실시예 134> (±)-(1S,2S,3aR,5R,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-5-(메톡시메톡시)옥타하이드로-1H-인덴-2-일 메탄설포네이트;
<실시예 135> (±)-(1S,2R,3aR,5R,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-5-(메톡시메톡시)옥타하이드로-1H-인덴-2-아민;
<실시예 136> (±)-N-{(1S,2R,3aR,5R,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-5-(메톡시메톡시)옥타하이드로-1H-인덴-2-일}메탄설폰아마이드;
<실시예 137> (±)-N-{(1S,2R,3aR,5R,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-5-하이드록시옥타하이드로-1H-인덴-2-일}메탄설폰아마이드;
<실시예 138> (±)-2-{(E)-2-[(1S,2R,3aS,5R,7aR)-5-(메톡시메톡시)-2-(1H-피롤-1-일)옥타하이드로-1H-인덴-1-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
<실시예 139> (±)-1-{(1S,2R,3aR,5R,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-5-(메톡시메톡시)옥타하이드로-1H-인덴-2-일}피롤리딘-2-온;
<실시예 140> (±)-{(1S,2R,3aR,5R,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-5-(메톡시메톡시)옥타하이드로-1H-인덴-2-일}피발로마이드;
<실시예 141> (±)-1-{(1S,2R,3aR,5R,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-5-(메톡시메톡시)옥타하이드로-1H-인덴-2-일}설탐;
<실시예 142> (±)-(1S,2R,3aR,5R,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-5-(메톡시메톡시)옥타하이드로-1H-인덴-2-올;
<실시예 143> (±)-(1S,2R,3aR,5R,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-5-(메톡시메톡시)옥타하이드로-1H-인덴-2-일 메탄설포네이트;
<실시예 144> (±)-(1S,2S,3aR,5R,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-5-(메톡시메톡시)옥타하이드로-1H-인덴-2-아민;
<실시예 145> (±)-N-{(1S,2S,3aR,5R,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-5-(메톡시메톡시)옥타하이드로-1H-인덴-2-일}메탄설폰아마이드;
<실시예 146> (±)-t-부틸 (1'S,3a'S,7a'R){1'-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-6'-일카바메이트;
<실시예 147> (±)-t-부틸 (1'S,3a'S,7a'R){1'-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-5'-일카바메이트;
<실시예 148> (±)-t-부틸 (1S,3aS,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-옥소옥타하이드로-1H-인덴]-6-일카바메이트;
<실시예 149> (±)-t-부틸 (1S,3aS,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-옥소옥타하이드로-1H-인덴]-5-일카바메이트;
<실시예 150> (±)-t-부틸 (1S,3aS,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-하이드록시-2-메틸옥타하이드로-1H-인덴]-6-일카바메이트;
<실시예 151> (±)-t-부틸 (1S,3aS,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-하이드록시-2-메틸옥타하이드로-1H-인덴]-5-일카바메이트;
<실시예 152> (±)-t-부틸 (1'S,3a'R,7a'R){1'-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-5'-일카바메이트;
<실시예 153> (±)-t-부틸 (1S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-옥소옥타하이드로-1H-인덴]-5-일카바메이트;
<실시예 154> (±)-t-부틸 (1S,2S,3aS,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-하이드록시옥타하이드로-1H-인덴]-5-일카바메이트;
<실시예 155> (±)-t-부틸 (1S,2R,3aS,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-하이드록시옥타하이드로-1H-인덴]-5-일카바메이트;
<실시예 156> (±)-(1S,2S,3aS,7aR)-5-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴]-2-일 메탄설포네이트;
<실시예 157> (±)-(1S,2R,3aS,7aR)-5-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴]-2-일 메탄설포네이트;
<실시예 158> (±)-t-부틸 (1S,2R,3aR,7aR)-2-아미노-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-5-일카바메이트;
<실시예 159> (±)-t-부틸 (1S,2R,3aS,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-(메탄설폰아미도)옥타하이드로-1H-인덴-5-일카바메이트;
<실시예 160> (±)-t-부틸 (1S,2R,3aS,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥타하이드로-1H-인덴-5-일카바메이트;
<실시예 161> (±)-t-부틸 (1S,2R,3aR,7aR)-2-(N-사이클로프로필아미노)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-5-일카바메이트;
<실시예 162> (±)-t-부틸 (1S,2R,3aS,7aR)-2-(N-사이클로프로필-N-메틸설폰아미도)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-5-일카바메이트;
<실시예 163> (±)-1-{(1S,2R,3aS,7aR)-5-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}-설탐;
<실시예 164> (±)-t-부틸 (1S,2S,3aR,7aR)-2-아미노-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-5-일카바메이트;
<실시예 165> (±)-t-부틸 1-{(1S,2S,3aS,7aR)-5-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}-설탐;
<실시예 166> (±)-t-부틸 (1S,2S,3aS,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)-옥타하이드로-1H-인덴-5-일카바메이트;
<실시예 167> (±)-(1S,2S,3aS,7aR)-5-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일 다이메틸설파메이트;
<실시예 168> (±)-(1S,2S,3aS,7aR)-5-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일설파메이트;
<실시예 169> (±)-t-부틸 (1S,2S,3aS,7aR)-2-시아노-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-하이드록시옥타하이드로-1H-인덴-5-일카바메이트;
<실시예 170> (±)-t-부틸 (1S,2R,3aS,7aR)-2-시아노-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-하이드록시옥타하이드로-1H-인덴-5-일카바메이트;
<실시예 171> (±)-5-{(E)-(4aR,5S,7aR)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-6-메틸옥타하이드로사이클로펜타[c]피란-6-올;
<실시예 172> (±)-2-{(E)-2-[(4aS,5S,7aR)-6-(메톡시메톡시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피란-7-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
<실시예 173> (±)-t-부틸 (1S,2R,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-하이드록시옥타하이드로-1H-인덴-5-일카바메이트;
<실시예 174> (±)-(1S,2R,3aR,7aR)-5-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴]-2-일 메탄설포네이트;
<실시예 175> (±)-(1S,2R,3aR,7aR)-5-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴]-2-일 카바메이트;
<실시예 176> (±)-t-부틸 (1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-(메탄설폰아미도)옥타하이드로-1H-인덴-5-일카바메이트;
<실시예 177> (±)-N-{(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-(메탄설폰아미도)옥타하이드로-1H-인덴-5-일}포름아마이드;
<실시예 178> (±)-t-부틸 (1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-(포름아미도)옥타하이드로-1H-인덴-5-일카바메이트;
<실시예 179> (±)-t-부틸 (1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-(2-옥사졸리딘-3-일)옥타하이드로-1H-인덴-5-일카바메이트;
<실시예 180> (±)-1-{(1S,2S,3aR,7aR)-5-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}-설탐;
<실시예 181> (±)-(1S,2R,3aS,7aR)-5-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일설파메이트;
<실시예 182> (±)-t-부틸 (1S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-(하이드록시이미노)옥타하이드로-1H-인덴]-5-일카바메이트;
<실시예 183> (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3a'R,5'R,7a'R)-5'-하이드록시옥타하이드로스파이로[(1,3)-다이옥솔란-2,2'-인덴]-1'-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
<실시예 184> (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3a'S,7a'R)-5'-옥소옥타하이드로스파이로[(1,3)-다이옥솔란-2,2'-인덴]-1'-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
<실시예 185> (±)-메틸 (1'S,3a'S,7a'R){1'-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-5'-일카바메이트;
<실시예 186> (±)-에틸 (1'S,3a'S,7a'R){1'-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-5'-일카바메이트;
<실시예 187> (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3a'R,7a'R)-5',5'-다이플루오로옥타하이드로스파이로[(1,3)-다이옥솔란-2,2'-인덴]-1'-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
<실시예 188> (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3a'R,5'S,7a'R)-5'-하이드록시옥타하이드로스파이로[(1,3)-다이옥솔란-2,2'-인덴]-1'-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
<실시예 189> (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3a'R,5'S,7a'R)-5'-플루오로옥타하이드로스파이로[(1,3)-다이옥솔란-2,2'-인덴]-1'-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
<실시예 190> (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3a'R,5'R,7a'R)-5'-플루오로옥타하이드로스파이로[(1,3)-다이옥솔란-2,2'-인덴]-1'-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
<실시예 191> (±)-(1S,3aR,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[(5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}헥사하이드로-1H-인덴-2(3H)-온;
<실시예 192> (±)-(1S,3aR,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[(5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메틸옥타하이드로-1H-인덴-2-올;
<실시예 193> (±)-(1S,3aR,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[(5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메틸옥타하이드로-1H-인덴-2-일 카바메이트;
<실시예 194> (±)-(1S,2S,3aR,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[(5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-올;
<실시예 195> (±)-(1S,2S,3aR,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[(5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일 메탄설포네이트;
<실시예 196> (±)-(1S,5R,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[(5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-5-하이드록시옥타하이드로-1H-인덴-2-온;
<실시예 197> (±)-(1S,2S,5R,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[(5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2,5-다이하이드록시옥타하이드로-1H-인덴-2-카보니트릴;
<실시예 198> (±)-(1S,2R,5R,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[(5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2,5-다이하이드록시옥타하이드로-1H-인덴-2-카보니트릴;
<실시예 199> (±)-(1S,2S,5R,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[(5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2,5-다이하이드록시옥타하이드로-1H-인덴-2-카르복사미드;
<실시예 200> (±)-(4aR,5S,7aS)-t-부틸-5-{(E)-2-[(5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-6-(메톡시메톡시)헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-2(3H)-카르복실레이트;
<실시예 201> (±)-(1S,3aS,7aR)-5-(t-부틸옥시카르보닐아미노)-1-{(E)-2-[(5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메틸옥타하이드로-1H-인덴-2-일 메탄설포네이트;
<실시예 202> (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3a'S,7a'R)-5',5'-다이플루오로옥타하이드로스파이로[(1,3)-다이옥솔란-2,2'-인덴]-1'-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
<실시예 203> (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3a'S,7a'R)-6',6'-다이플루오로옥타하이드로스파이로[(1,3)-다이옥솔란-2,2'-인덴]-1'-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
<실시예 204> (±)-t-부틸(1S,3aS,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2'-옥소옥타하이드로스파이로[인덴-2,5'-옥사졸리딘]-5-일카바메이트;
<실시예 205> (±)-t-부틸 (1'S,3a'S,7a'R)-1'-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2,5-다이옥소옥타하이드로스파이로[이미다졸리딘-4,2'-인덴]-5'-일카바메이트;
<실시예 206> (±)-(1S,3aS,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로[인덴-2,5'-옥사졸리딘]-2'-온;
<실시예 207> (±)-(1S,3aS,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-3'-메틸옥타하이드로스파이로[인덴-2,5'-옥사졸리딘]-2'-온;
<실시예 208> (±)-(1'S,3'aS,7a'R)-5',5'-다이플루오로-1'-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로[이미다졸리딘-4,2'-인덴]-2,5-다이온;
<실시예 209> (±)-(1'S,3'aS,7a'R)-5',5'-다이플루오로-1'-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로[이미다졸리딘-4,2'-인덴]-2-온;
<실시예 210> (±)-(1'S,3a'S,7a'R)-5',5'-다이플루오로-1'-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-1,3-다이메틸옥타하이드로스파이로[이미다졸리딘-4,2'-인덴]-2-온;
<실시예 211> (±)-(1S,3aR,7aR)-6,6-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메틸옥타하이드로-1H-인덴]-2-올;
<실시예 212> (±)-(1S,2R,3aR,7aR)-6,6-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메틸옥타하이드로-1H-인덴]-2-일 카바메이트;
<실시예 213> (±)-(1S,2S,3aR,7aR)-6,6-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메틸옥타하이드로-1H-인덴]-2-일 카바메이트;
<실시예 214> (±)-N-{(1S,3aR,7aR)-6,6-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메틸옥타하이드로-1H-인덴]-2-일}아세트아마이드;
<실시예 215> (±)-(1S,2R,3aS,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메틸옥타하이드로스파이로-1H-인덴]-2-일카바메이트;
<실시예 216> (±)-(1S,2S,3aS,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메틸옥타하이드로스파이로-1H-인덴]-2-일카바메이트;
<실시예 217> (±)-(1S,3aS,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로[인덴-2,5'-옥사졸리딘]-2'-온;
<실시예 218> (±)-(1S,3aR,7aR)-6,6-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로[인덴-2,5'-옥사졸리딘]-2'-온;
<실시예 219> (±)-N-{(1S,2R,3aR,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메틸옥타하이드로-1H-인덴]-2-일}아세트아마이드;
<실시예 220> (±)-N-{(1S,2S,3aR,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메틸옥타하이드로-1H-인덴]-2-일}아세트아마이드;
<실시예 221> (±)-3-{(1S,2R,3aR,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴]-2-일}옥사졸리딘-2-온;
<실시예 222> (±)-N-{(1S,2R,3aR,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴]-2-일}메탄설폰아마이드;
<실시예 223> (±)-N-{(1S,2R,3aR,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴]-2-일}-N-메틸메탄설폰아마이드;
<실시예 224> (±)-(1S,3aS,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로인덴-2,5'-옥사싸이아졸리딘-2',2'-다이온;
<실시예 225> (±)-(1S,3aS,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로[인덴-2,2'-몰폴린]-5'-온;
<실시예 226> (±)-(1S,3aR,7aR)-2-시아노-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일 메탄설포네이트;
<실시예 227> (±)-N-{(1S,3aR,7aR)-2-시아노-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}메탄설폰아마이드;
<실시예 228> (±)-(1S,3aR,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로-[인덴-2,4'-옥사졸리딘]-2'-온;
<실시예 229> (±)-(1S,3aR,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-3'-메틸옥타하이드로스파이로-[인덴-2,4'-옥사졸리딘]-2'-온;
<실시예 230> (±)-(1'S,3a'R,7a'R)-5',5'-다이플루오로-1'-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-3H-스파이로[퓨란-2,2'-인덴]-5(4H)-온;
<실시예 231> (±)-(1S,3aR,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2',2'-다이메틸-3'-(메틸설포닐)옥타하이드로스파이로[인덴-2,4'-옥사졸리딘]
<실시예 232> (±)-(1S,3aR,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-3'-(메틸설포닐)옥타하이드로스파이로[인덴-2,4'-옥사졸리딘];
<실시예 233> (±)-{(1S,3aR,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-(하이드록시메틸)옥타하이드로-1H-인덴-2-일}메탄설폰아마이드;
<실시예 234> (±)-{(1S,3aR,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-(플루오로메틸)옥타하이드로-1H-인덴-2-일}메탄설폰아마이드;
<실시예 235> (±)-(1S,3aS,5S,6S,7aR)-6-플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-5-하이드록시옥타하이드로스파이로[인덴-2,5'-옥사졸리딘]-2'-온;
<실시예 236> (±)-(1S,3aS,5S,6S,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-5,6-다이하이드록시옥타하이드로스파이로[인덴-2,5'-옥사졸리딘]-2'-온;
<실시예 237> (±)-(1aR,2aR,3S,5aS,6aS)-3-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로[인데노-[5,6-b]옥시렌-4,5'-옥사졸리딘]-2'-온;
<실시예 238> (±)-(1aS,2aR,3S,5aS,6aR)-3-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로[인데노-[5,6-b]옥시렌-4,5'-옥사졸리딘]-2'-온;
<실시예 239> (±)-(1S,3aR,5R,6R,7aR)-5,6-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로[인덴-2,5'-옥사졸리딘]-2'-온;
<실시예 240> (±)-(1'S,3a'S,5'S,6'S,7a'R)-6'-플루오로-1'-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-5'-올;
<실시예 241> (±)-2-{(E)-2-{(3'S,3a'R,5'S,6'S,7a'S)-5'-플루오로-6'-메톡시옥타하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-3'-일}바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
<실시예 242> (±)-(1'S,2S,3a'S,7a'R)-5',5'-다이플루오로-1'-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-3H-스파이로[퓨란-2,2'-인덴]-5(4H)-온;
<실시예 243> (±)-(1'S,2R,3a'S,7a'R)-5',5'-다이플루오로-1'-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-3H-스파이로[퓨란-2,2'-인덴]-5(4H)-온;
<실시예 244> (±)-(1'S,3a'R,5'S,6'S,7a'R)-6'-플루오로-1'-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-5'-올;
<실시예 245> (±)-2-{(E)-2-{(3'S,3a'R,5'S,6'S,7a'R)-5'-플루오로-6'-메톡시옥타하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-3'-일}바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
<실시예 246> (±)-(1'S,3a'R,6'S,7a'R)-6'-플루오로-1'-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-5'(1'H)-온;
<실시예 247> (±)-2-{(E)-2-{(1'S,3a'S,5'R,6'S,7a'R)-5',6'-다이플루오로옥타하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-1'-일}바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
<실시예 248> (-)-(1R,2S,3aS,7aS)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로[인덴-2,5'-옥사졸리딘]-2'-온;
<실시예 249> (-)-(1R,2R,3aS,7aS)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로[인덴-2,5'-옥사졸리딘]-2-온;
<실시예 250> (±)-5-(3-플루오로페닐)-2-{(E)-2-[(3a'R,4a'R,5'S,7a'S,8a'S)- 옥타하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,6'-인데노(5,6-d)(1,3)다이옥솔]-5'-일]바이닐}피리딘;
<실시예 251> (±)-5-(3-플루오로페닐)-2-{(E)-2-[(3a'S,4a'R,5'S,7a'S,8a'R)-옥타하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,6'-인데노(5,6-d)(1,3)다이옥솔]-5'-일]바이닐}피리딘;
<실시예 252> (±)-(1S,3aR,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로[인덴-2,4'-옥사졸리딘]-2'-싸이온;
<실시예 253> (±)-(1S,3aR,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로[인덴-2,4'-옥사졸리딘]-2'-이민;
<실시예 254> (±)-(1S,3aS,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(2-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로[인덴-2,5'-옥사졸리딘]-2'-온;
<실시예 255> (±)-(1S,3aS,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(2-메톡시페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로[인덴-2,5'-옥사졸리딘]-2'-온;
<실시예 256> (±)-(1S,3aR,7aR)-5,5-다이플루오로-1-[(E)-2-(5-하이드록시피리딘-2-일)바이닐]옥타하이드로스파이로[인덴-2,5'-옥사졸리딘]-2'-온;
<실시예 257> (±)-(1S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(벤질옥시)피리딘-2-일]바이닐} -5,5-다이플루오로옥타하이드로스파이로[인덴-2,5'-옥사졸리딘]-2'-온;
<실시예 258> (±)-(1S,3aR,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(2-몰폴리노에톡시)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로[인덴-2,5'-옥사졸리딘]-2'-온;
<실시예 259> (+)-(1S,2R,3aR,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로[인덴-2,5'-옥사졸리딘]-2'-온;
<실시예 260> (+)-에틸 {(1S,3aR,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-하이드록시옥타하이드로스파이로-1H-인덴-2-일}메틸카바메이트;
<실시예 261> (+)-에틸 {(1S,3aR,7aR)-2,5,5-트라이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로-1H-인덴-2-일}메틸카바메이트;
<실시예 262> (±)-(4aR,5S,7aR)-t-부틸-5-{(E)-2-[(5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-6-하이드록시-6-메틸헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-2(3H)-카르복실레이트;
<실시예 263> (±)-(4aR,5S,7aR)-t-부틸 6-(카바모일옥시)-5-{(E)-2-[(5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-6-메틸헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-2(3H)-카르복실레이트;
<실시예 264> (±)-(4aR,5S,7aR)-5-{(E)-2-[(5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-6-메틸옥타하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-6-일 카바메이트
<실시예 265> (±)-(4aR,5S,7aR)-2-카바모일-5-{(E)-2-[(5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-6-메틸옥타하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-6-일 카바메이트;
<실시예 266> (±)-(4aR,5S,7aR)-5-{(E)-2-[(5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-포르밀-6-메틸옥타하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-6-일 카바메이트;
<실시예 267> (±)-(4aR,5S,7aR)-t-부틸 5-{(E)-2-[(5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-5'-옥소옥타하이드로-3'H-스파이로(사이클로펜타[c]피리딘-6,2'-퓨란)-2(1H)-카르복실레이트;
<실시예 268> (±)-(4aR,5S,7aR)-5-{(E)-2-[(5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-6-메틸옥타하이드로사이클로펜타[c]피란-6-일 카바메이트;
<실시예 269> (±)-t-부틸 (1'S,3a'S,7a'R)-1'-{(E)-2-[(5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-5-옥소데카하이드로-3H-스파이로(퓨란-2,2'-인덴)-5'-일카바메이트; 및
<실시예 270> (±)-(1'S,3a'S,7a'R)-5'-아미노-1'-{(E)-2-[(5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-3H-스파이로(퓨란-2,2'-인덴)-5(4H)온.
본 발명에서, 화학식 1의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약제학적으로 허용가능한 유리산 (free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 아황산, 인산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 구연산, 초산, 말레인산, 푸마르산, 글루콘산, 메탄술폰산, 아세트산, 글리콜산, 숙신산, 타르타르산, 4-톨루엔술폰산, 갈락투론산, 엠본산, 글루탐산, 시트르산, 아스파르탄산 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 부가염은 통상의 방법, 예를 들면 화학식 1의 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 동량의 화학식 1의 화합물 및 물 또는 알코올 (예, 글리콜 모노메틸에테르) 중의 산을 가열하고, 이어서 이 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 염기로 인해 형성된 약제학적으로 허용 가능한 금속염일 수도 있다. 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 염은, 예를 들면 화학식 1의 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토금속 수산화물 용액 중에 용해하고 비용해 물질을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻을 수 있다. 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염이 제약상 적당하다. 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 염을 적당한 은염 (예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
본 발명에서는 출발물질로서 대응하는 이성질체를 사용함으로써 화학식 1의 화합물을 각각의 광학 이성질체로서 제조할 수 있다. 또한 출발물질로 광학 이성질체의 혼합물을 사용하여 화학식 1의 화합물을 광학 이성질체의 혼합물 상태로 제조한 다음 혼합물을 분리함으로써 각각의 순수한 광학 이성질체를 얻을 수도 있다. 광학 이성질체의 분리는 통상적인 칼럼 크로마토그래피 또는 재결정 방법을 실시하여 분리할 수 있다.
본 발명에서는 화학식 1의 [6+5]접합 바이사이클 화합물의 제조방법을 제공한다.
구체적으로, 화학식 1의 화합물은 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시키거나, 화학식 4의 화합물을 화학식 5의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 제조할 수 있다.
Figure 112011048055288-pat00014
Figure 112011048055288-pat00015
Figure 112011048055288-pat00016
Figure 112011048055288-pat00017
상기 식에서
A, E, G, Het, R1 내지 R8은 앞에서 정의한 바와 같고,
X는 할로겐을 나타낸다.
구체적으로, Het가 3-(5-플루오로페닐)피리딘을 나타내고, X가 브로모를 나타내는 경우를 예를 들어 구체적인 반응조건과 함께 도시하면 하기 반응식 1과 같다.
[반응식 1]
Figure 112011048055288-pat00018
상기 식에서 A, E, G, R1 내지 R8는 앞에서 정의한 바와 같다.
반응식 1에서, 피리딘 바이닐로 치환된 [6+5]접합 바이사이클 화합물(1)은 피리딘-2-일 메틸포스포네이트와 알데히드 치환기를 갖는 [6+5]접합 바이사이클(2)의 호너-워즈워드-에몬스 반응에 의하여 제조할 수 있다. 호너-워즈워드-에몬스 반응을 위해 염기로 n-BuLi, 리튬다이이소프로필아마이드, 칼륨　t-부톡사이드, KHMDS, LiHMDS 등을 사용할 수 있으며 용매는 THF, 다이에틸에테르 등을 사용한다.
또한 바이닐 틴 치환기를 갖는 [6+5]접합 바이사이클(4)과 화학식 5의 할로 (바람직하게는 브로모 또는 아이오도) 피리딘의 스틸레 반응에 의해서도 화학식 1b의 화합물을 제조할 수 있다.　
이하, 구체적인 화합물을 이용하여 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 제조하는 다양하고 구체적인 방법들을 설명한다.
먼저, 5 환에 알코올 유도체의 치환기를 갖는 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 하기 반응식 2를 통해 설명한다.
[반응식 2]
Figure 112011048055288-pat00019
상기 식에서 E, G, Ra, Rb 및 Het은 앞에서 정의한 바와 같다.
5 환에 알코올 치환기를 갖는 화합물(Ic)는 5환에 케탈 치환기를 갖는 화합물(Ia)를 산으로 처리하여 케톤 치환 화합물(Ib)를 제조한 후 NaBH4 등을 이용하여 환원시킴으로써 제조하거나 t-부틸다이메틸실릴 또는 적당한 보호기를 갖는 알코올 화합물의 보호기를 제거하여 제조할 수 있다. 5환에 알코올 치환기를 갖는 화합물(Ic)로부터 다양한 반응을 사용하여 실시예에 개시된 다양한 알코올 유도체 화합물을 제조한다. 또한 알코올 유도체를 미리 제조한 후 반응식 1의 호너-워즈워드-에몬스 반응이나 스틸레 반응에 의하여 실시예의 알코올 유도체 화합물을 제조할 수도 있다.
5 환에 아민 유도체의 치환기를 갖는 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법은 하기 반응식 3을 통해 설명한다.
[반응식 3]
Figure 112011048055288-pat00020
상기 식에서
E, G, Ra, Rb 및 Het은 특별한 언급이 없는 한 앞에서 정의한 바와 같고,
n은 1 또는 2의 정수를 나타내며,
P는 하이드록시 보호기를 나타낸다.
5 환에 1가 또는 2가 아민 치환기를 갖는 화합물(Ie)는 케톤 치환 화합물(Ib)를 1차 또는 2차 아민과 반응시켜 이민을 생성한 후 NaCNBH3 또는 NaBH(OAc)3 등의 환원제를 사용하는 환원성 아민화 반응에 의해 제조한다. 또한 1차, 2차 또는 3차 아민 치환체를 갖는 화합물은 알코올 화합물(Ic)로부터 메실레이트를 제조한 후 메실레이트를 적당한 염기 존재 하에 1차, 2차 또는 3차 아민으로 치환함으로써 제조할 수 있다. 한편, 본 명세서는 카르복실산 치환 화합물(Id)를 다이페닐포스포릴 아자이드와 트리에틸아민 등의 염기로 처리하여 커티우스 반응을 시킨 후 가수분해하여 아민 화합물 (Ie)을 제조하는 방법도 제공한다. 1차 또는 2차 아민 화합물로부터 설폰 아마이드를 제조할 수 있으며, 1차 아민을 이용하여 실시예에 개시된 다양한 고리화합물을 제조할 수 있다.　
5 환에 스파이로 환이 결합되거나, 5환에 3차 알코올 및 3차 아민 유도체가 치환된 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법은 하기 반응식 4를 통해 설명한다.
[반응식 4]
Figure 112011048055288-pat00021
상기 식에서
E, G, Ra, Rb, Het 및 환 B는 앞에서 정의한 바와 같다.
5 환에 케톤이 치환된 화합물(Ib)를 알킬리튬 또는 알킬 마그네슘 브로마이드로 알킬화하여 3차 알코올 유도체 화합물을 제조한다. 또한 케톤 화합물로부터 시아노히드린, 아미노니트릴, 아미노카르복실레이트, 아미노알코올 등의 화합물을 제조하고 이들 화합물로부터 스파이로환 화합물을 포함하여 실시예에 개시된 다양한 화합물을 제조할 수 있다. 또한, 케톤 치환 화합물 (Ib)로부터 스파이로환 화합물을 직접 제조하는 방법도 있다.　
5 환에 헤테로환이 치환된 화합물 및 4가 탄소화합물 유도체를 제조하는 방법은 하기 반응식 5를 통해 설명한다.
[반응식 5]
Figure 112011048055288-pat00022
상기 식에서
E, G, Ra, Het 및 환 B는 앞에서 정의한 바와 같다.
5 환에 에스터가 치환된 화합물(Ie)로부터 고리화 반응을 실시하여 헤테로환으로 치환된 화합물을 제조할 수 있다. 또한 에스터 치환기의 α탄소의 수소이온을 리튬다이이소프로필 아마이드, NaH, LHMDS 등의 염기를 이용하여 제거한 후 알킬화하여 4가 탄소 화합물을 제조한다. 한편, 에스터로부터 아마이드, 니트릴 화합물을 제조하며 각각으로부터 고리화 반응을 통하여 헤테로환 치환체를 갖는 4가 탄소 화합물을 제조할 수 있다.
6 환에 치환기를 갖는 화합물을 제조하는 방법은 하기 반응식 6을 통해 설명한다.
[반응식 6]
Figure 112011048055288-pat00023
상기 식에서
A, R1, R2, R3 및 R4는 앞에서 정의한 바와 같고,
P는 하이드록시 보호기를 나타낸다.
6 환에 이중결합이 있는 화합물로부터 6 환에 다양한 치환체를 갖는 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다.
한편, 반응식 2 내지 5에 나타낸 바와 같이 아릴 바이닐 화합물을 먼저 제조한 후 5 환 치환체 또는 6환 치환체를 도입할 수 있으며, 5 환 및 6 환 치환체를 먼저 도입한 후 반응식 1의 방법으로 아릴 바이닐 화합물을 제조할 수도 있다.　　　　
6 환에 헤테로 원자를 포함하는 화합물을 제조하는 방법은 하기 반응식 7을 통해 설명한다.
[반응식 7]
Figure 112011048055288-pat00024
상기 식에서
E 및 G는 앞에서 정의한 바와 같고,
P는 하이드록시 보호기를 나타낸다.
헤테로 원자를 포함하는 [6+5]접합 바이사이클은 포슨칸트 반응에 의하여 제조할 수 있으며, 바이사이클을 제조한 후 상기 반응식 2 내지 5의 방법에 의해 5환에 치환체를 도입할 수 있다.
본 발명에서는 상기 화학식 1의 화합물들을 제조한 후 적외선 분광법, 핵자기 공명 스펙트럼, 질량 분광법, 액체 크로마토그래피법, X-선 구조결정법, 선광도 측정법과 대표적인 화합물의 원소 분석 계산치와 실측치의 비교 등을 통해 분자 구조를 확인하였다.
또한, 본 발명은 유효성분으로서 상기 화학식 1로 표시되는 [6+5]접합 바이사이클 유도체, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성질체를 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 함유함을 특징으로 하는 PAR-1의 길항제 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 특히 혈전, 혈소판 응집, 동맥경화, 혈관재협착, 혈액 응고, 고혈압, 부정맥, 협심증, 심부전, 염증 및 암의 치료 및 예방에 유용하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 또한 본 발명의 조성물은 다른 심혈관계 질환 치료제 (Cardiovascular Agents)와의 병용 요법에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 1로 표시되는 [6+5]접합 바이사이클 유도체, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성질체를 유효 성분으로 사용함을 특징으로 하여 혈전, 혈소판 응집, 동맥경화, 혈관재협착, 혈액 응고, 고혈압, 부정맥, 협심증, 심부전, 염증 및 암을 치료하고/하거나 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 1로 표시되는 [6+5]접합 바이사이클 유도체, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성질체를 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 혼합함을 특징으로 하여 PAR-1의 길항제 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명에서 “약제학적 조성물(pharmaceutical composition)”은 본 발명에 따른 활성 화합물에 추가하여 담체, 희석제, 부형제 등과 같은 다른 화학 성분들을 포함할 수 있다. 따라서, 상기 약제학적 조성물에는 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 조합이 필요에 따라 포함될 수 있다. 약제학적 조성물은 생물체 내로 화합물의 투여를 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다양한 기술이 존재하며, 여기에는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구, 및 국소 투여 등이 포함되지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 “담체(carrier)”란 세포 또는 조직 내로 화합물의 부가를 용이하게 하는 화합물을 의미한다. 예를 들어, 디메틸술폭사이드(DMSO)는 생물체의 세포 또는 조직 내로 많은 유기 화합물의 투입을 용이하게 하는 통상의 담체이다.
본 명세서에서 “희석제(diluent)”란 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키는 물에서 희석되는 화합물로 정의된다. 완충액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 통상 사용되는 완충액은 인간 용액의 염 형태를 모방하고 있는 포스페이트 완충 식염수이다. 완충제 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 완충 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형하는 일은 드물다.
본 명세서에서 “약제학적으로 허용되는(pharmaceutically acceptable)”이란 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 성질을 의미한다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 다양한 약제학적 투여형태로 제형화될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 제조함에 있어서, 유효 성분을 제조하고자 하는 제형에 따라 선택될 수 있는 다양한 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 혼합한다. 예를 들어, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제, 경구용 제제 등으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 공지된 제약용 담체와 부형제를 이용하는 공지의 방법으로 제제화되어 단위 용량 형태 또는 다용량 용기에 내입될 수 있다.
주사용 제제의 형태는 오일 또는 수성 매질 중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태일 수 있으며, 통상의 분산제, 현탁제 또는 안정화제를 함유할 수 있다. 예를 들어, 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 또한, 예를 들어, 사용 전에 무균, 발열물질이 제거된 물에 녹여 사용하는 건조 분말의 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (tween)61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 코코아버터, 젤라틴과 같은 통상의 좌약기제를 이용하여 좌약형으로 제제화될 수도 있다.
경구 투여용 고체투여 형태는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 가능하고, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명의 화합물을 수크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제 및 마그네슘 스테아레이트, 탈크와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제, 증량제, 습윤제 등과 같은 담체와 혼합시킴으로써 제조할 수 있다. 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 선택되는데, 이때 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드, 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
필요한 경우, 본 발명에 따른 화합물 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물은, 기타의 약제, 예를 들어, 다른 심혈관 질환 치료제와 조합하여 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에는 활성 성분이 그의 의도된 목적을 달성하기에 유효한 양으로 함유되어 있다. 구체적으로, 치료적 유효량은 치료될 객체의 생존을 연장하거나, 질환의 증상을 방지, 경감 또는 완화시키는데 유효한 화합물의 양을 의미한다. 치료적 유효량의 결정은, 특히, 여기에 제공된 상세한 개시 내용 측면에서, 당업자의 능력 범위 내에 있다.
단위 투여용량 형태로 제형화하는 경우, 활성성분으로서 본 발명에 따른 화합물은 약 0.1 내지 100 mg의 단위 용량으로 함유되는 것이 바람직하다. 화합물의 투여량은 환자의 체중, 나이 및 질병의 특수한 성질과 심각성과 같은 요인에 의거한 의사의 처방에 따른다. 그러나, 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 강도에 따라 하루에 약 0.1 내지 100 mg 범위가 보통이다. 그러나, 일부 환자의 경우 더 높은 일일 투여량이 바람직할 수도 있다.
본 발명은 또한 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 사용하여, 심혈관 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 본 명세서에서 “치료”란 발병 증상을 보이는 객체에 사용될 때 질병의 진행을 중단, 지연 또는 완화시키는 것을 의미하며, “예방”이란 발병 증상을 보이지는 않지만 그러한 위험성이 높은 객체에 사용될 때 발병 징후를 중단, 지연 또는 완화시키는 것을 의미한다.
이하, 본 발명을 하기 제조예 및 실시예에 의거하여 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 제조예 및 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
하기 제조예 및 실시예에서 (±) 부호는 상대적 스테레오 구조 (relative stereochemistry)를 표시하기 위해 도입되었다. 예를 들어, 제조예 1의 표제 (±)-(1'R,3a'R,7a'R)-옥타하이드로스파이로 [[1,3]다이옥솔란-2,2'-인덴]-1'-카르발데히드는 실질적으로 (+)-(1'S,3a'S,7a'S)-옥타하이드로스파이로[[1,3]다이옥솔란-2,2'-인덴]-1'-카르발데히드와 (-)-(1'R,3a'R,7a'R)-옥타하이드로스파이로[[1,3]다이옥솔란-2,2'-인덴]-1'-카르발데히드의 라세믹 혼합물로 화합물이 얻어짐을 나타내며, 이를 본 명세서에서는 (±) 부호를 명명 앞에 도입하는 방식으로 표시하였다. 이하 제조예 및 실시예에서 (±)로 표기된 화합물은 동일한 방식의 라세믹 혼합물을 의미한다.
< 제조예 1> (±)-(1'R,3 a'R ,7 a'R )-옥타하이드로스파이로[[1,3]다이옥솔란-2,2'-인덴]-1'- 카르발데히드의 제조
Figure 112011048055288-pat00025
(단계 1) (±)-(1R, 2S)- 사이클로헥산 -1,2- 다이일 - 다이메탄올의 제조
질소가스 하에서 LiAlH4 5.7 g(0.129 mol)을 무수 THF 60 mL에 녹인 후 0 ℃로 유지하면서 시스-1,2-사이클로헥산다이카르복실 안하이드라이드 5 g(0.129 mol)을 무수 THF 20 mL에 녹인 후 천천히 가하였다. 2시간 환류 교반 후 0 ℃로 식힌 다음 2 N NaOH를 가한 후 한시간 동안 교반시키고 생성된 고체를 셀라이트를 이용하여 여과, 제거한 다음 여액을 감압농축하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에테르)로 정제하여 표제화합물 18.5 g(0.128 mol)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00026

(단계 2)　(±)-(1R,2S)- 사이클로헥산 -1,2- 다이메탄올 비스(메탄설포네이트)의 제조
상기 단계 1의 화합물 18 g (0.125 mol)을 무수 CH2Cl2　100 mL에 녹인 후 0℃로 유지하면서 NEt3 52 mL (0.374 mol)과 CH3SO2Cl 23 mL (0.299 mol)를 천천히 가하였다. 실온에서 2시간 교반 후　CH2Cl2로 추출하고 포화 NaCl수용액으로 두번 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과하여, 여액을 농축시킨 다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH=20:1)로 정제하여 표제화합물 9.5 g(0.032 mol)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00027

(단계 3) (±)-2,2'-((1R,2S)- 사이클로헥산 -1,2- 다이일 ) 다이아세토니트릴의 제조
상기 단계 2의 화합물 14 g (0.046 mol)을 DMSO 60 mL에 녹이고, KCN 11.5 g (0.177 mol)을 가한 후 95 ℃에서 12시간 교반한 후 CH2Cl2로 추출하고 포화 소금물로 두 번 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜 여과하고 여액을 농축시킨 다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=3:1)로 정제하여 표제화합물 7.3 g (0.045 mol)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00028

(단계 4) (±)-(1R,3 aR ,7 aR )-2- 옥소옥타하이드로 -1H- 인덴 -1- 카보니트릴의 제조
0 ℃에서 무수 THF 100 mL에 나트륨 하이드리드 7.2 g (0.180 mol)과 N-메틸아닐린 19.5 mL (0.180 mol)을 가하였다. 1시간 환류 교반 후 무수 THF 50 mL에 녹인 상기 단계 3의 화합물 7.3 g(0.045 mol)을 조금씩 가한 다음 3시간 환류교반하여 0℃ 로 식히고 에틸 아세테이트로 추출하고 포화 소금물로 두 번 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜 여과하고 여액을 농축시킨 다음 끓는 에탄올 100 mL에 녹인후 6 N HCl 10mL을 가하고 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류한 다음 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고 포화 소금물로 두 번 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜 여과하여 여액을 농축시킨 다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=5:1)로 정제하여 표제화합물 6.8g (0.041 mmol)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00029

(단계 5)　(±)-(1'R,3 a'R ,7 a'R )-옥타하이드로스파이로[[1,3] 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-1'- 카보니트릴의 제조
상기 단계 4의 화합물 3.0 g (0.018 mol)과 에틸렌 글리콜l2.5 mL (0.046 mol), 파라-톨루엔 설폰산 0.69 g (0.003 mol)을 톨루엔 50 mL에 녹인 후 딘-스탁 장치를 사용하여 4시간 환류교반하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고 포화 소금물로 두번 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜 여과하여 여액을 농축시킨 다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=5:1)로 정제하여　 표제화합물 3.0g (0.014 mol)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00030

(단계 6) (±)-(1'R,3 a'R ,7 a'R )- 시스 -옥타하이드로스파이로[[1,3] 다이옥솔란 -2,2'-인덴]-1'- 카르발데히드의 제조
상기 단계 5의 화합물 3 g (0.014 mol)을 톨루엔에 녹인 후 -78 ℃에서 iBu2AlH4(1.5 M 톨루엔용액) 11.5 mL (0.017 mol)을 천천히 가하였다. 실온에서 2시간 교반 후 0 ℃에서 H2O 5 mL를 천천히 가하고 생성된 고체를 셀라이트를 이용하여 여과하여 제거한 다음 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고 포화 소금물로 두번 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜 여과하고 여액을 농축시킨 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=5:1)로 정제하여 표제화합물 4.2 g (0.019 mmol)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00031

< 제조예 2> (±)-(1'R,3 a'S ,7 a'R )-옥타하이드로스파이로[[1,3] 다이옥솔란 -2,2'- 인 덴]-1'- 카르발데히드의 제조
Figure 112011048055288-pat00032

(단계 1) (±)-(1S, 2S)- 사이클로헥산 --1,2- 다이일 - 다이메탄올의 제조
트랜스-1,2-사이클로헥산카르복실 안하이드라이드 5 g (0.032 mol)을 출발물질로 사용하여 상기 제조예 1의 단계 1과 같이 실험하여 표제화합물 4.8 g (0.033 mol)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00033

(단계 2)　(±)-(1S,2S)- 사이클로헥산 -1,2- 다이메탄올 비스(메탄설포네이트)의 제조
상기 단계 1의 화합물 4.9 g (0.034 mol)을 출발물질로 사용하여 상기 제조예 1의 단계 2와 같이 실험하여 표제화합물 9.5 g(0.032 mol)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00034

(단계 3) (±)-2,2'-((1S,2S)- 사이클로헥산 -1,2- 다이일 ) 다이아세토니트릴의 제조
상기 단계 2의 화합물 9.5 g (0.032 mol)을 사용하여 상기 제조예 1의 단계 3과 같이 실험하여 표제화합물 5.0 g (0.030 mol)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00035

(단계 4) (±)-(1S,3 aS ,7 aR )-2- 옥소옥타하이드로 -1H- 인덴 -1- 카보니트릴의 제조
상기 단계 3의 화합물 5.0 g (0.030 mol)을 사용하여 상기 제조예 1의 단계 4와 같이 실험하여 표제화합물 4.3 g (0.026 mol)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00036

(단계 5)　(±)-(1'S,3 a'S ,7 a'R )-옥타하이드로스파이로[[1,3] 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-1'- 카보니트릴의 제조
상기 단계 4의 화합물 4.3 g (0.026 mol)을 사용하여 상기 제조예 1의 단계 5와 같이 실험하여 표제화합물 5.0 g (0.024 mol)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00037

(단계 6)　(±)-(1'S,3 a'S ,7 a'R )-옥타하이드로스파이로[[1,3] 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-1'- 카르발데히드의 제조
상기 단계 5의 화합물 5.0 g (0.024 mol)을 사용하여 상기 제조예 1의 단계 6과 같이 실험하여 표제화합물 5.0 g (0.024 mol)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00038

< 제조예 3> (±)-(1'R,3 a'S ,7 a'R )-1',3',3 a' ,4',7',7 a' -헥사하이드로스파이로[[1,3] 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-1'- 카르발데히드의 제조
Figure 112011048055288-pat00039

(단계 1) (±)-(1R,2R)- 다이에틸 사이클로헥스 -4-엔-1,2- 다이카르복실레이트의 제조
다이에틸 퓨마레이트 53 g (0.31 mol)을 무수 벤젠 200 mL에 녹이고 0 ℃를 유지하면서 1,3-부타다이엔 29 g을 주입하였다. 반응액을 가압 용기에서 50 ℃를 유지하면서 24시간 반응시키고 용매를 제거하여 잔류물을 얻었다. 이를 진공 증류하여(80-83 ℃ /0.5 mmHg) 흰색 액체상의 표제화합물 28 g (40% 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00040

(단계 2) (±)-(1R,2R)- 사이클로헥스 -4-엔-1,2- 다이일다이메탄올의 제조
건조된 THF 200 mL에 LiAlH4 6 g (0.16 mol)을 서서히 가하고 0 ℃를 유지하면서 상기 단계 1의 화합물 28.6 g (0.127 mol)을 무수 THF 200 mL에 녹인 용액을 서서히 가하였다. 반응액을 12시간 환류/교반시킨 다음 상온으로 냉각하였다. 로첼 포화용액 30 mL를 가하여 준 후 4시간 환류하였다. 반응액을 상온으로 냉각 후 여과하고 여액을 감압 증류하여 잔사를 얻었다. 이를 감압 증류하여 (105-107 ℃/0.25 mmHg) 15 g (84%)의 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00041

(단계 3) (±)-(1R,2R)- 사이클로헥스 -4-엔-1,2- 다이메탄올 비스(메탄설포네이트)의 제조
상기 단계 2의 화합물 25 g (0.17 mol)을 출발물질로 사용하여 상기 제조예 1의 단계 2와 같이 실험하여 표제화합물 43 g(85%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00042

(단계 4)　(±)-2,2'-((1S,2S)- 사이클로헥스 -4-엔-1,2- 다이일 ) 다이아세토니트릴의 제조
상기 단계 3의 화합물 65 g (0.21 mol)을 사용하여 상기 제조예 1의 단계 3과 같이 실험하여 표제화합물 43 g (95%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00043

(단계 5) (±)-2,2-[(1R,2R)- 사이클로헥스 -4-엔-1,2- 다이일 ]- 다이아세트산의 제조
상기 단계 4의 화합물 32 g (0.02 mol)에 6 N KOH 수용액 170 mL를 가하고 24시간 환류시킨 후 반응액을　0 ℃로 냉각시켰다. 진한 염산을 서서히 가하여 흰색 고체물질을 석출시키고 여과하였다. 이 고체물질을 에틸 아세테이트 1 L에 녹인 다음 여과하였다. 여액을 MgSO4로 건조하고 여과하여 여액을 감압 농축하여 흰색 고체물질 25 g (65%)을 얻었다.
mp 145-157℃
(단계 6)　 다이메틸 -(±)-[(1S,2S)- 사이클로헥스 -4-엔-1,2- 다이일 ] 다이아세테이트의 제조
메탄올 250 mL에 상기 단계 5의 화합물 40 g (0.2 mol)을 녹이고 H2SO4 15 mL를 가하여 50 ℃를 유지하면서 12시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축 후 잔사를　포화 NaHCO3 수용액에 서서히 가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소금물로 세척 후 감압 농축시킨 다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 42 g (92%)의 고체상의 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00044

(단계 7)　(±)-(1S,3 aS ,7 aR )- 메틸 -2-옥소-2,3,3a,4,7,7a- 헥사하이드로 -1H- 인덴 -1-카르복실레이트의 제조
무수 THF 100 mL에 상기 단계 6의 화합물 10 g (0.044 mol)을 녹이고 NaH 3.6 g (60%, 2당량)를 서서히 가하여 주고 6시간 환류시켰다. 반응액을 소량의 1N-HCl 수용액에 가하고 에틸 아세테이트로 추출한 다음 유기층을 포화 소금물로 세척하고 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 6.5g (76%)의 고체상의 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00045

(단계 8)　(±)-(1'S,3 a'S ,7 a'R )- 메틸 -2,3,3a,4,7,7a- 헥사하이드로스파이로 -[(1,3)다이옥솔란-2,2'- 인덴 ]-1'- 카르복실레이트의 제조
상기 단계 7의 화합물 (5.00 g, 25.7 mmol)의 사용하여, 상기 제조예 1의 단계 5와 같은 방법으로 실험하여 무색 액체의 표제화합물을 (5.38 g, 88%) 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00046

(단계 9)　(±)-{(1'S,3 a'S ,7 a'R )-2,3,3a,4,7,7a- 헥사하이드로스파이로 -[(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-1'-일}-메탄올의 제조
-30 ℃에서 LiAlH4 (1.29 g, 33.9 mmol)의 THF (30 mL) 용액을 교반하면서, 상기 단계 8의 화합물 (5.38 g, 22.6 mmol)의 THF (20 mL) 용액을 주사기를 사용하여 20분에 걸쳐 가하였다. 1 시간동안 교반한 후, 0 ℃에서 증류수 (5 mL)로 반응을 종결하고 2 N NaOH 수용액 (50 mL)을 가하고 30분간 교반하였다. 유기 층을 분리한 후, 물 층을 EtOAc (3 × 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모두 합쳐서 무수 MgSO4로 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축하였다. 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1 - 2:1)로 분리하여 무색 액체의 표제화합물 (4.09 g, 86%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00047

(단계 10)　(±)-(1'R,3 a'S ,7 a'R )-1',3',3 a' ,4',7',7 a' -헥사하이드로스파이로[[1,3] 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-1'- 카르발데히드의 제조
실온에서 상기 단계 9의 화합물 (30.0 mg, 0.142 mmol)과 NaHCO3 (20 mg)의 CH2Cl2 (2 mL) 용액을 교반하면서, 데스-마틴 퍼아이오디난 (121 mg, 0.286 mmol)을 가하였다. 반응 흰색 혼탁액을 상온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 (1 mL)을 가하여 반응을 종결하였다. 유기 층을 분리한 후, 물 층을 CH2Cl2 (3 × 5 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모두 합쳐서 브린 (5 mL)으로 세척하고, 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축하였다. 농축액을 실리카겔 패드로 Et2O (20 mL)를 이용하여 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 연한 노란색의 표제화합물을 (13 mg)를 얻은 후, 더 이상의 정제과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
< 제조예 4> (±)-(1'R,3 a'R ,7 a'R )-1',3',3 a' ,4',7',7 a' -헥사하이드로스파이로[[1,3] 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-1'- 카르발데히드의 제조
Figure 112011048055288-pat00048
(단계 1) (±)-(1R,2S)- 사이클로헥스 -4-엔-1,2- 다이일다이메탄올의 제조
시스-1,2,3,6-테트라하이드로프탈릭 안하이드리드를 출발물질로 사용하여 제조예 1의 단계 1과 같이 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00049

(단계 2)　(±)-{(1'S,3 a'R ,7 a'R )-2,3,3a,4,7,7a- 헥사하이드로스파이로 -[(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-1'-일}-메탄올의 제조
단계 1의 화합물을 출발물질로 사용하여 상기 제조예 3의 단계 3부터 단계 9까지 7단계의 반응을 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00050

(단계 3)　(±)-(1'R,3 a'R ,7 a'R )-1',3',3 a' ,4',7',7 a' -헥사하이드로스파이로[[1,3]다이옥솔란-2,2'- 인덴 ]-1'- 카르발데히드
단계 2의 화합물을 출발물질로 사용하여 상기 제조예 3의 단계 10과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00051

< 제조예 5> (±)-t-부틸-(1'R,3 a'S ,7 a'R )-1'- 포르밀옥타하이드로스파이로 -[(1,3) 다 이옥솔란-2,2'- 인덴 ]-5'- 일카바메이트의 제조
Figure 112011048055288-pat00052

(단계 1)　(±)-t-부틸-{[(1'R,3 a'S ,7 a'R )-트랜스-1',3',3 a' ,4',7',7 a' - 헥사하이드로스파이로 -[(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-1'-일] 메톡시 } 다이메틸실란의 제조
실온에서 상기 제조예 3의 단계 9 알코올 화합물 (1.43 g, 6.80 mmol)의 DMF (10 mL) 용액을 교반하면서, t-부틸다이메틸실릴 클로라이드 (1.23 g, 8.16 mmol)와 이미다졸 (926 mg, 13.6 mmol)을 가하였다. 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 증류수 (10 mL)를 가하여 반응을 종결하였다. 유기 층을 분리한 후, 물 층을 Et2O (3 × 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모두 합쳐서 브린 (20 mL)으로 세척하고, 유기 층을 무수 MgSO4로 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축하였다. 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 20:1)로 분리하여 무색 액체의 표제화합물 (2.03 g, 92%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00053

(단계 2)　(±)-t-부틸다이메틸{[(2 a'R ,3'R,5 a'S )- 옥타하이드로스파이로 -[(1,3) 다이옥솔란 -2,4'-인데노(5,6-b) 옥시렌 ]-3'-일] 메톡시 } 실란의 제조
실온에서 상기 단계 1 화합물 (2.00 g, 6.61 mmol)의 CH2Cl2 (20 mL) 용액을 교반하면서, m-클로로퍼벤조산 (1.28 g, 7.39 mmol)을 가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 (30 mL)을 가하고 30 분간 교반하였다. 유기 층을 분리한 후, 물 층을 CH2Cl2 (3 × 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모두 합쳐서 포화 소금물 (20 mL)로 세척하고, 유기 층을 무수 MgSO4로 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축하였다. 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 10:1)로 분리하여 무색 액체의 표제화합물 (1.71 g, 81%)를 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00054

(단계 3)　(±)-(1'R,3 a'S ,7 a'R )-1'-[(t- 부틸다이메틸실릴옥시 ) 메틸 ] 옥타하이드로스파이로 -[(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-5'-올의 제조
-30 ℃에서 LiAlH4 (273 mg, 7.19 mmol)의 THF (20 mL) 용액을 교반하면서, 상기 단계 2의 에폭사이드 화합물 (1.63 g, 4.79 mmol)의 THF (10 mL) 용액을 주사기를 사용하여 20분에 걸쳐 가하였다. 1 시간동안 교반한 후, 0 ℃에서 증류수 (5 mL)로 반응을 종결하고 2 N NaOH 수용액 (30 mL)을 가하고 30분간 교반하였다. 유기 층을 분리한 후, 물 층을 에틸 아세테이트 (3 × 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모두 합쳐서 무수 MgSO4로 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축하였다. 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (silica gel, hexanes:EtOAc = 10:1 - 4:1)로 분리하여 보다 극성인 무색 액체의 표제화합물 (930 mg, 57%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00055

(단계 4)　t-부틸 (±)-(1'R,3 a'S ,7 a'R )-1'-[(t- 부틸다이메틸실릴옥시 ) 메틸 ] 옥타하이드로스파이로 [[1,3] 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-5'- 일카바메이트의 제조
실온에서 상기 단계 3 알코올 화합물 (530 mg, 1.55 mmol)의 CH2Cl2 (15 mL) 용액을 교반하면서, 피리듐 클로로크로메이트 (1.00 g, 4.64 mmol)를 가하였다. 진한 갈색의 혼탁액을 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 셀라이트 545 (1 g)를 가하고 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 545 패드로 CH2Cl2 (50 mL)를 이용하여 여과하였다. 여과액을 감압 농축한 후, 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1)로 분리하여 흰색 고체의 케톤 (470 mg)을 얻은 후, 더 이상의 정제과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
실온에서 케톤 (470 mg, 1.38 mmol)의 메탄올 (2 mL) 용액을 교반하면서, NH4OAc (1.06 g, 13.8 mmol)와 NaCNBH3 (106 mg, 1.66 mmol)을 가하였다. 상온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 농축액에 증류수 (5 mL)를 가한 후, 에틸 아세테이트 (5 × 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모두 합쳐서 무수 Na2SO4로 건조, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 연한 노란색의 아민 (430 mg)을 얻은 후, 더 이상의 정제과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
실온에서 아민 (430 mg)의 CH2Cl2 (10 mL) 용액을 교반하면서, t-부틸옥시카보닐 다이카보네이트 (580 μL, 2.52 mmol)와 NEt3 (351 μL, 2.52 mmol)을 가하였다. 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 증류수 (3 mL)를 가하여 반응을 종결하였다. 유기 층을 분리한 후, 물 층을 CH2Cl2 (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모두 합쳐서 브린 (10 mL)으로 세척하고, 유기 층을 무수 MgSO4로 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축하였다. 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 20:1)로 분리하여 365 mg의 연한 노란색 액체의 표제화합물 (3단계 59% 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00056

(단계 5)　t-부틸-(±)-(1'R,3 a'S ,7 a'R )-1'-( 하이드록시메틸 ) 옥타하이드로스파이로 [[1,3] 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-5'- 일카바메이트의 제조
실온에서 상기 단계 4 화합물 (360 mg, 0.815 mmol)의 THF (2 mL) 용액을 교반하면서, n-Bu4NF (2.45 mL, 1.0 M in THF, 2.45 mmol)을 가하였다. 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 (3 mL)을 가하였다. 유기 층을 분리한 후, 물 층을 에틸 아세테이트 (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모두 합쳐서 무수 MgSO4로 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축하였다. 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)로 분리하여 무색 액체의 표제화합물 (228 g, 85%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00057

(단계 6)　t-부틸-(±)-(1'R,3 a'S ,7 a'R )-1'-포르밀옥타하이드로스파이로[[1,3] 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-5'- 일카바메이트의 제조
상기 단계 5의 화합물 (228 mg, 0.696 mmol)을 사용하여 상기 제조예 3의 단계 10과 같은 방법으로 반응시켜 연한 노란색의 표제화합물 (200 mg)을 얻었다.
< 제조예 6> (±)-t-부틸-(1'R,3 a'S ,7 a'R )-1'- 포르밀옥타하이드로스파이로 -[(1,3) 다 이옥솔란-2,2'- 인덴 ]-6'- 일카바메이트의 제조
Figure 112011048055288-pat00058

(단계 1)　(±)-(1'R,3 a'S ,7 a'R )-1'-[(t- 부틸다이메틸실릴옥시 ) 메틸 ] 옥타하이드로스파이로 -[(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-6'-올의 제조
제조예 5의 단계 2 화합물 (1.63 g, 4.79 mmol)을 사용하여 제조예 5의 단계 3과 같이 반응시켜 제조예 5의 단계 3의 화합물보다 비극성 이성체인 무색 액체의 표제화합물 (550 mg, 34%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00059

(단계 2)　t-부틸-(±)-(1'R,3 a'S ,7 a'R )-1'-[(t- 부틸다이메틸실릴옥시 ) 메틸 ] 옥타하이드로스파이로 [[1,3] 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-6'- 일카바메이트의 제조
상기 단계 1의 화합물을 사용하여 제조예 5의 단계 4와 같이 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00060

(단계 3)　t-부틸-(±)-(1'R,3 a'S ,7 a'R )-1'-( 하이드록시메틸 ) 옥타하이드로스파이로 [[1,3] 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-6'- 일카바메이트의 제조
상기 단계 2의 화합물을 사용하여 제조예 5의 단계 5와 같이 반응시켜 표제화합물을 얻었다.　
(단계 4)　t-부틸-(±)-(1'R,3 a'S ,7 a'R )-1'-포르밀옥타하이드로스파이로[[1,3] 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-6'- 일카바메이트의 제조
단계 3의 화합물을 사용하여 상기 제조예 3의 단계 10과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.　
< 제조예 7> (±)-t-부틸-(1S,2R,3 aS ,7 aR )-2-(t- 부틸다이메틸실릴옥시 )-1- 포르밀옥 타하이드로-1H- 인덴 -5- 일카바메이트의 제조
Figure 112011048055288-pat00061

(단계 1)　(±)-(1'R,3 a'S ,7 a'R )-1'-( 벤질옥시메틸 )-1',3',3 a' ,4',7',7 a' - 헥사하이드로스파이로 -[(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]의 제조
실온에서 상기 제조예 3의 단계 9 알코올 화합물 (4.02 mg, 19.1 mmol)의 THF (50 mL) 용액을 교반하면서, NaH (1.15 g, 28.7 mmol)을 세 번에 나누어 가하였다. 노란 현탁액을 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 벤질 브로마이드 (2.74 mL, 22.9 mmol)를 가하고 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 증류수 (20 mL)를 가하여 반응을 종결한 후, 유기 층을 분리하고 물 층을 EtOAc (3 × 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모두 합쳐서 포화 NH4Cl 수용액 (30 mL)과 브린 (30 mL)으로 세척하고, 유기 층을 무수 MgSO4로 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축하였다. 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 20:1)로 분리하여 연한 노란색 액체의 표제화합물 (4.94 g, 86%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00062

(단계 2)　(±)-(2 a'R ,3'R,5 a'S )-3'-( 벤질옥시메틸 )- 옥타하이드로스파이로 -[(1,3)다이옥솔란-2,4'-인데노(5,6-b) 옥시렌 ]의 제조
상기 단계 1의 올레핀 화합물 (4.87 g, 16.2 mmol)을 사용하여, 상기 제조예 5의 단계 2와 같이 반응시켜 무색 액체의 표제화합물 (4.71 g, 92%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00063

(단계 3)　(±)-(1'S,3 a'S ,5'R,7 a'S )-1'-( 벤질옥시메틸 )- 옥타하이드로스파이로 -[(1,3)다 이 옥솔란-2,2'- 인덴 ]-5'-올의 제조
상기 단계 2의 에폭사이드 화합물 (4.71 g, 14.9 mmol)을 사용하여, 상기 제조예 5의 단계 3과 같이 반응시켜 흰색 고체의 표제화합물 (2.84 g, 60%)를 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00064

(단계 4)　(±)-t-부틸 (1'R,3 a'S ,7 a'R )-1'-( 벤질옥시메틸 )-옥타하이드로스파이로[[1,3] 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-5'- 일카바메이트의 제조
실온에서 상기 단계 3의 알코올 (1.72 g, 5.40 mmol)을 출발물질로 사용하여 상기 제조예 5의 단계 4와 같은 방법으로 반응시켜 흰색 고체 표제화합물 (1.17 g, 3단계 46% 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00065

(단계 5)　t-부틸-(±)-(1R,3 aS ,7 aR )-1-( 벤질옥시메틸 )-2- 옥소옥타하이드로 -1H- 인덴 -5-일 카바메이트 의 제조
실온에서 상기 단계 4 아세탈 (364 mg, 0.872 mmol)의 아세톤:물 (10:1, 5 mL) 용액을 교반하면서, p-톨루엔 설폰산 (82.9 mg, 0.436 mmol)을 가하였다. 5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 (15 mL)을 가하였다. 유기 층을 분리한 후, 물 층을 에틸 아세테이트 (3 × 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모두 합쳐서 무수 MgSO4로 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축하였다. 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 10:1)로 분리하여 무색 액체의 표제화합물 (287 mg, 88%)를 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00066

(단계 6) (±)-t-부틸-(1R,2R,3 aS ,7 aR )-1-( 벤질옥시메틸 )-2- 하이드록시옥타하이드로 -1H- 인덴 -5- 일카바메이트의 제조
실온에서 상기 단계 5 케톤 화합물 (287 mg, 0.768 mmol)의 메탄올 (10 mL) 용액을 교반하면서, NaBH4 (145 mg, 3.84 mmol)을 가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 농축액에 증류수 (10 mL)를 가한 후, 에틸 아세테이트 (3 × 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모두 합쳐서 무수 MgSO4로 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축하였다. 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1)로 분리하여 보다 비극성의 이성체 알코올인 무색 액체의 표제화합물 (167 mg, 65%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00067

(단계 7) (±)-t-부틸-(1R,2R,3 aS ,7 aR )-1-( 벤질옥시메틸 )-2-(t- 부틸다이메틸실릴옥시 ) 옥타하이드로 -1H- 인덴 -5- 일카바메이트의 제조
실온에서 상기 단계 6 화합물 (257 mg, 0.684 mmol)의 CH2Cl2 (10 mL) 용액을 교반하면서, t-부틸다이메틸실릴 트라이플루오로메탄설포네이트 (314 μL, 1.37 mmol)와 2,6-루티딘 (318 μL, 2.74 mmol)을 가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 NaHCO3 (5 mL)을 가하여 반응을 종결하였다. 유기 층을 분리한 후, 물 층을 CH2Cl2 (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모두 합쳐서 무수 MgSO4로 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축하였다. 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 20:1)로 분리하여 무색 액체의 표제화합물 (305 mg, 91%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00068

(단계 8) (±)-t-부틸-(1R,2R,3 aS ,7 aR )-2-(t- 부틸다이메틸실릴옥시 )-1-( 하이드록시메틸 ) 옥타하이드로 -1H- 인덴 -5- 일카바메이트의 제조
실온에서 상기 단계 7 화합물 (300 mg, 0.613 mmol)의 메탄올 (3 mL) 용액을 교반하면서, 20 wt% Pd(OH)2/C (30 mg)을 가하였다. 검정색의 혼탁액을 감압 조건에서 반응 용기 안의 공기를 제거한 후, 반응 혼합물을 1 atm의 수소 기체 하에서 50 ℃로 가열하였다. 6 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 545 패드로 메탄올 (20 mL)을 사용하여 여과하였다. 여과액을 감압 농축한 후, 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 10:1)로 분리하여 흰색 고체의 표제화합물 (208 mg, 85%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00069

(단계 9) (±)-t-부틸-(1S,2R,3 aS ,7 aR )-2-(t- 부틸다이메틸실릴옥시 )-1- 포르밀옥타하이드로 -1H- 인덴 -5- 일카바메이트의 제조
상기 단계 8의 화합물　(100 mg, 0.250 mmol)을 사용하여 상기 제조예 3의 단계 10과 같은 방법으로 반응시켜 노란색의 표제화합물 (90 mg)을 얻었다.
< 제조예 8> (±)-t-부틸-(1S,2S,3 aS ,7 aR )-2-(t- 부틸다이메틸실릴옥시 )-1- 포르밀옥 타하이드로-1H- 인덴 -5- 일카바메이트의 제조
Figure 112011048055288-pat00070

(단계 1) (±)-t-부틸-(1R,2S,3 aS ,7 aR )-1-( 벤질옥시메틸 )-2- 하이드록시옥타하이드로 -1H- 인덴 -5- 일카바메이트의 제조
상기 제조예 7의 단계 5 화합물 (287 mg, 0.768 mmol)을 사용하여 제조예 7의 단계 6과 같은 방법으로 반응시켜 제조예 7의 단계 6의 표제 화합물보다 극성의 이성체 알코올인 무색 액체의 표제화합물 (90 mg, 35%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00071

(단계 2) (±)-t-부틸-(1R,2S,3 aS ,7 aR )-1-( 벤질옥시메틸 )-2-(t- 부틸다이메틸실릴옥시 ) 옥타하이드로 -1H- 인덴 -5- 일카바메이트의 제조
상기 단계 1의 화합물을 사용하여 상기 제조예 7의 단계 7과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00072

(단계 3) (±)-t-부틸-(1R,2S,3 aS ,7 aR )-2-(t- 부틸다이메틸실릴옥시 )-1-( 하이드록시메틸 ) 옥타하이드로 -1H- 인덴 -5- 일카바메이트의 제조
상기 단계 2의 화합물을 사용하여 상기 제조예 7의 단계 8과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00073

(단계 4) (±)-t-부틸-(1S,2S,3 aS ,7 aR )-2-(t- 부틸다이메틸실릴옥시 )-1- 포르밀옥타하이드로 -1H- 인덴 -5- 일카바메이트의 제조
상기 단계 3의 화합물을 사용하여 상기 제조예 3의 단계 10과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
< 제조예 9> (±)-(1'R,3 a'R ,5'R,7 a'R )-5'-(t-부틸- 다이메틸실릴옥시 ) 옥타하이드로 스파이로[(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-1'- 카르발데히드의 제조
Figure 112011048055288-pat00074

(단계 1) (±)-(1'R,3 a'R ,7 a'R )-1-( 벤질옥시메틸 )-1',3',3 a' ,4',7',7 a' -헥사하이드로스파이로[(1,3) 다이옥솔란-2,2'-인덴]의 제조
제조예 4의 단계 2 화합물 (2.4 g, 11.41 mmol)의 THF (15 mL) 용액을 0 ℃로 냉각하고 교반하면서 NaH (547 mg, 13.69 mmol)를 천천히 가했다. 1시간 교반 후 벤질 브로마이드 (1.6 mL, 13.69 mmol), 촉매량의 테트라부틸암모늄 아이오다이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을　셀라이트를 이용하여 여과하고 여과액을 감압 농축한 후, 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 3:1)로 분리하여 표제화합물 (3.1 g, 93%)를 얻었다.
(단계 2) (±)-(1'R,3 a'R ,5'R,7 a'R )-1-( 벤질옥시메틸 )-옥타하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,2'- 인덴 ]-5'-올의 제조
단계 1의 화합물 (3.2 g, 10.65 mmol)을 출발물질로 사용하여 제조예 5의 단계 2와 단계 3의 2 단계 반응을 수행하여 표제화합물 (2.2 g, 2단계 65%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00075

(단계 3) (±)-{(1'R,3 a'R ,5'R,7 a'R )-1-( 벤질옥시메틸 )-옥타하이드로스파이로[(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-5'- 일옥시 }(t-부틸) 다이메틸실란의 제조
단계 2의 화합물 (700 mg, 2.19 mmol)을 출발물질로 사용하여 제조예 7의 단계 7과 같은 방법으로 반응시켜　표제화합물 (890 mg, 93%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00076

(단계 4) (±)-{(1'R,3 a'R ,5'R,7 a'R )-5-(t- 부틸다이메틸실릴옥시 ) 옥타하이드로스파이로 [(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-1'-일}메탄올의 제조
상기 단계 3의 화합물 (890 mg, 2.05 mmol)을 출발물질로 시용하여 제조예 7의 단계 8과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (600 mg, 85%)을 얻었다.
(단계 5) (±)-(1'R,3 a'R ,5'R,7 a'R )-5'-(t-부틸- 다이메틸실릴옥시 ) 옥타하이드로스 파이로[(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-1'- 카르발데히드의 제조
상기 단계 4의 화합물을 사용하여 상기 제조예 3의 단계 10과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
< 제조예 10> (±)-(1'R,3 a'R ,5'S,7 a'R )-5'-(t-부틸- 다이메틸실릴옥시 ) 옥타하이드로 스파이로[(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-1'- 카르발데히드의 제조
Figure 112011048055288-pat00077

(단계 1) (±)-(1'R,3 a'R ,5'S,7 a'R )-1-( 벤질옥시메틸 )-옥타하이드로스파이로[(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-5'-올의 제조
제조예 9 단계 2의 화합물 (1.3 g, 4.08 mmol)의 벤젠 (8 mL) 용액을 교반하면서 PPh3 (5.3 g, 20.41 mmol), 4-니트로 벤조산 (3 g, 18.23 mmol), 다이에틸 아조다이카르복실레이트 (3.2 mL, 20.41 mmol)을 가하였다. 실온에서 30분 교반 후 반응 용기에 H2O을 가하여 반응을 종결하였다. 반응 혼합물에서 유기층을 분리한 후, 물층을 Et2O로 추출하고 유기층을 모두 합쳐서 무수 MgSO4로 건조하였다. 유기층을 여과하고, 여과액을 감압 농축한 후, 농축액을 THF:H2O (10 mL)에 교반하였다. 이 화합물을 교반하면서 NaOH (489 mg, 12.24 mmol)를 가하였다. 12시간 동안 교반한 후 반응 혼합물에 H2O을 가하고 반응 혼합물에서 유기층을 분리하였다. 물층을 Et2O로 추출하여 유기층을 모두 합쳐서 무수 MgSO4로 건조하였다. 유기층을 여과하고, 여과액을 감압 농축한 후, 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 2:1)로 분리하여 표제화합물 (1 g, 77%)를 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00078

(단계 2) (±)-(1'R,3 a'R ,5'S,7 a'R )-5'-(t-부틸- 다이메틸실릴옥시 ) 옥타하이드로스파이로 [(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-1'- 카르발데히드의 제조
단계 1의 화합물을 사용하여 상기 제조예 9의 단계 3-5의 3 단계 반응을 같은 방법으로 수행하여 표제화합물을 얻었다.
< 제조예 11> (±)-t-부틸 (1'R,3 a'R ,7 a'R )-1'- 포르밀옥타하이드로스파이로 -[(1,3)다이옥솔란-2,2'- 인덴 ]-5'- 일카바메이트의 제조
Figure 112011048055288-pat00079

(단계 1)　(±)-t-부틸 (1'R,3 a'R ,7 a'R )-1'-( 벤질옥시메틸 ) 옥타하이드로스파이로 [(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-5'- 일카바메이트의 제조
제조예 9 단계 2의 화합물 (300 mg, 0.942 mmol)을 제조예 5 단계 4와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (240 mg, 3 단계 총 수율 70%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00080

(단계 2)　(±)-t-부틸 (1'R,3 a'R ,7 a'R )-1'-( 하이드록시메틸 ) 옥타하이드로스파이로 [(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-5'- 일카바메이트의 제조
상기 단계 1의 화합물 (240 mg, 0.57 mmol)을 출발물질로 시용하여 제조예 7의 단계 8과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (100 mg, 75%)을 얻었다.
(단계 3)　(±)-t-부틸 (1'R,3 a'R ,7 a'R )-1'-포르밀옥타하이드로스파이로[(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-5'- 일카바메이트의 제조
상기 단계 2의 화합물을 출발물질로 사용하여 제조예 3의 단계 10과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
< 제조예 12> (±)-(1S,2S,3 aS ,5R,7 aR )-2-(t-부틸- 다이메틸실릴옥시 )-5-( 메톡시메톡 시) 옥타하이드로스파이로 -1H- 인덴 -1- 카르발데히드의 제조
Figure 112011048055288-pat00081
(단계 1) (1R,3 aR ,7 aR )-1-( 벤질옥시메틸 )-3a,4,7,7a- 테트라하이드로 -1H- 인덴 -2(3H)-온의 제조
제조예 9의 단계 1 화합물을 출발물질로 사용하여 제조예 7의 단계 5와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
(단계 2) (1R,2S,3 aR ,7 aR )-1-( 벤질옥시메틸 )-2,3,3a,4,7,7a- 헥사하이드로 -1H- 인덴 -2-올의 제조
단계 1의 화합물을 출발물질 (2.0 g, 7.8 mmol)로 사용하여 제조예 7의 단계 6과 같은 방법으로 반응시켜 보다 극성의 이성체인 표제화합물 (0.8 g, 40%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00082

(단계 3) [(1R,2S,3 aR ,7 aR )-1-( 벤질옥시메틸 )-2,3,3a,4,7,7a- 헥사하이드로 -1H- 인덴 -2- 일옥시 ](t-부틸) 다이메틸실란의 제조
단계 2의 화합물을 출발물질 (3.4 g, 13 mmol)로 사용하여 제조예 7의 단계 7과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (5.0 g, 100%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00083

(단계 4) (±)-(1R,2S,3 aS ,5R,7 aR )-1-( 벤질옥시메틸 )-2-(t-부틸- 다이메틸실릴옥시 ) 옥타하이드로 -1H- 인덴 -5-올의 제조
단계 3의 화합물을 출발물질로 사용하여 제조예 5의 단계 2 와 단계 3의 2 단계 반응을 수행하여 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00084

(단계 5) (±)-[(1R,2S,3 aS ,5R,7 aR )-1-( 벤질옥시메틸 )-5-( 메톡시메톡시 ) 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2- 일옥시 ](t-부틸) 다이메틸실란의 제조
무수 CH2Cl2 10 mL에 단계 4의 화합물 (0.120 g, 0.307mmol)을 녹이고 0 ℃에서 다이아이소프로필에틸아민 (0.080 mL, 0.467 mmol), 메톡시메틸 클로라이드 (0.035 mL, 0.467 mmol), 다이메틸아미노피리딘 (0.004g, 0.031mmol)을 가하였다. 실온에서 3시간 교반 후 CH2Cl2로 추출하고 포화 소금물로 두 번 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜 여과하여 농축시킨 다음 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하여 표제화합물 (0.100 g, 75%) 을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00085

(단계 6) (±)-[(1S,2S,3 aS ,5R,7 aR )-2-(t-부틸- 다이메틸실릴옥시 )-5-( 메톡시메톡시 ) 옥타하이드로 -1H- 인덴 -1-일]메탄올의 제조
상기 단계 5의 화합물 (100 mg, 0.237 mmol)을 출발물질로 사용하여 제조예 7의 단계 8과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (64 mg, 80%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00086

(단계 7) (±)-(1S,2S,3 aS ,5R,7 aR )-2-(t-부틸- 다이메틸실릴옥시 )-5-( 메톡시메톡시 ) 옥타하이드로 -1H- 인덴 -1- 카르발데히드의 제조
상기 단계 6의 화합물 (40 mg, 0.116 mmol)을 출발물질로 사용하여 제조예 3의 단계 10과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (30 mg, 75%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00087

< 제조예 13> (±)-(1S,2R,3 aS ,5R,7 aR )-2-(t-부틸- 다이메틸실릴옥시 )-5-( 메톡시메톡 시) 옥타하이드로 -1H- 인덴 -1- 카르발데히드의 제조
Figure 112011048055288-pat00088
제조예 12의 단계 2 반응에서 얻은 보다 비극성의 화합물 (0.23 g, 11%)을 출발물질로 사용하여 제조예 12의 단계 3 내지 단계 7과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00089

< 제조예 14> (±)-(1'R,3 a'S ,7 a'R )-5'-(t-부틸- 다이메틸실릴옥시 ) 옥타하이드로스파 이로[(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-1'- 카르발데히드의 제조
Figure 112011048055288-pat00090
제조예 3의 단계 9 화합물을 출발물질로 사용하여　상기 제조예 9와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
< 제조예 15> 다이에틸 [5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일] 메틸포스포네이트의 제조
Figure 112011048055288-pat00091

(단계 1) 6- 메틸피리딘 -3-일 트라이플루오로메탄설포네이트의 제조
6-메틸피리딘-3-올 4 g (36.7 mmol)을 CH2Cl2에 녹인 다음 피리딘 4.4 mL（54.4 mmol, 1.5 당량)를 가하였다. 0 ℃에서 트라이플루오로메탄설폰 안하이드라이드 9.2 mL (54.6 mmol, 1.5 당량)를 천천히 가하였다. 0 ℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음 메탄올 1 mL와 NaHCO3 포화 수용액을 가하였다. CH2Cl2로 추출한 다음 용매를 제거하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 10:1 ~ 4:1)로 정제하여 표제화합물 7 g (79%)을 얻었다.
(단계 2) 5-(3- 플루오로페닐 )-2- 메틸피리딘의 제조
상기 단계 1의 화합물 6.2 g (25.7 mmol)과 3-플루오로벤젠보론산 4.3 g (30.7 mmol), K2CO3 10.7 g (77.4 mmol), Pd(PPh3)4 297 mg (0.26 mmol)을 250 mL 둥근바닥 플라스크에 넣고 톨루엔/에탄올/물 (4/2/1) 혼합용액 60 mL 를 가한 다음 120℃에서 22시간 가열하였다. 실온으로 식힌 다음 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. MgSO4 건조 후, 여과하여 여과액을 감압 농축시키고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하여 표제화합물 4.3 g (수율 97%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00092

(단계 3) 다이에틸 [5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일] 메틸포스포네이트의 제조
무수 THF 5 mL에　단계 2 화합물 0.9 g (4.80 mmol)을 녹인 후 -78 ℃ 에서 Li i Pr2NH (1.8 M in THF) 3.0 mL (4.80 mmol)을 가한 다음 10 분동안 교반하였다. n-BuLi (1.6 M in THF) 6.0 mL (9.61 mmol)과 다이에틸클로로포스포네이트 0.96 mL (4.80 mmol)을 천천히 가하였다. 2 시간 교반 후　에틸 아세테이트로 추출하고 포화 소금물로 두번 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜 여과하여 여액을 농축시킨 다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2:CH3OH=20:1)로 정제하여 표제화합물 0.55g (1.56　 mmol)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00093

< 제조예 16> (-)-(1'R,3 a'R ,7 a'S )- 메틸 -2-옥소-2,3,3a,4,7,7a- 헥사하이드로 -1H- 인 덴-1- 카르복실레이트의 제조
Figure 112011048055288-pat00094

(단계 1) 비스 [(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5- 메틸사이클로헥실 ] 퓨마레이트의 제조
말레익 안하이드리드(37.6 g, 0.384 mol)와 (-)-멘톨 (120 g, 0.768 mol)을 벤젠(400 mL)에 녹이고 p-톨루엔 설폰산(7.3 g)을　가하여 딘-스탁 하에서 하룻밤 가열, 환류시켰다. 반응액을 상온으로 냉각하고 에테르 500 mL를 가한 다음 NaHCO3 용액, NaCl 수용액으로 세척하고 여액을 MgSO4로 건조 후 감압 농축하여 132 g의 고체상 다이-(-)-멘틸 말리에이트를 얻었다. 이 물질 78.4 g을 벤젠 200 mL에 녹이고 몰폴린 1.74 g을 벤젠 20 mL에 녹여 적가해 준 다음 12시간 환류시켰다. 반응액을 냉각 후 에테르 300 mL에 가하고 2M HCl수용액, NaHCO3 용액,　NaCl 수용액으로 세척한 다음 MgSO4로 건조 후 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 젤 상의 표제화합물 75 g을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00095

(단계 2) (-)-(1S,2S)-비스[(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5- 메틸사이클로헥실 ]사이클로헥스-4-엔-1,2- 다이카르복실레이트의 제조
단계 1의 화합물(47 g, 0.12 mol)을 무수 헥산 700 mL에 가하고 -40 ℃로 냉각한 다음 다이이소부틸알루미늄 클로라이드(240 mL, 25% 용액)를 가한 후 30분 교반했다. 반응액에 1,3-부타다이엔 28.5g을 가하고 4시간동안 온도를 유지하여 교반 후 -15 ℃에서　하루 동안 방치했다. 반응액을 HCl 수용액에 가한 후 에테르로 추출하고 NaHCO3 용액,　NaCl 수용액으로 세척하여 MgSO4로 건조 후, 여과하고 여과액을 감압 농축하여 겔 상의 표제화합물 (46 g, 85%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00096

(단계 3) (-)-(1S,2S)- 사이클로헥스 -4-엔-1,2- 다이일다이메탄올
에테르 200 mL에 LiAlH4 6.5g을 가하고 0 ℃를 유지한 다음 단계 2의 화합물(44 g, 0.1 mol)을 에테르 200 mL에 녹여 적가하고 72시간 교반했다. 반응액에 물 1 mL, 3M NaOH 수용액 1 mL, 물 3 mL를 서서히 가하고 2시간 교반한 후 여과하고 감압증류하여 겔 상의 잔류물을 얻었다. 이를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 8.4g (60%)의 고체상의 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00097

(단계 4) (-)-(1R,3 aR ,7 aS )- 메틸 -2-옥소-2,3,3a,4,7,7a- 헥사하이드로 -1H- 인덴 -1-카르복실레이트
상기 단계 3의 화합물 (0.17 mol)을 출발물질로 사용하여 상기 제조예 3의 단계 3부터 단계 7까지의 5단계 반응을 수행하여 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00098
Figure 112011048055288-pat00099

< 실시예 1> (±)-5-(3- 플루오로페닐 )-2-{(E)-2-[(1'S,3 a'R ,7 a'R )-옥타하이드로스파이로[(1,3)- 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-1'-일]바이닐}피리딘의 제조
상기 제조예 15 화합물 (1.4 g, 4.56 mmol)을 무수 THF (15 mL)에 녹이고 0 ℃에서 n-BuLi (2.5M 톨루엔 용액, 1.8 mL)을 천천히 가하였다.　 30 분 교반 후 THF (10 mL)에 녹인 제조예 1의 화합물 (0.5 g, 2.38 mmol)을 천천히 가하였다. 실온에서 2 시간 교반 후　에틸 아세테이트로 추출하고 포화 소금물로 두 번 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜 여과하여 여과액을 농축시킨 다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=10:1)로 정제하여 표제화합물 (0.450 g, 44%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00100

< 실시예 2> (±)-5-(3- 플루오로페닐 )-2-{(E)-2-[(1'S,3 a'S ,7 a'R )-옥타하이드로스파이로[(1,3)- 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-2-일]바이닐}피리딘의 제조
Figure 112011048055288-pat00101
상기 제조예 2의 화합물 0.024 mg (0.114 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 0.008 mg(0.021 mmol)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00102

< 실시예 3> (±)-(1S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}헥사하이드로-1H- 인덴 -2(3H)-온의 제조
실시예 1의 화합물 0.2g (0.572mmol)을 아세톤 2 mL와 H2O 2 mL에 녹인 후　p-톨루엔 설폰산 0.040 g(0.211 mmol)을 가하였다. 50 ℃에서 1 시간 교반 후 용매를 감압 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하여 포화 소금물로 두 번 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜 여과하여 여액을 농축시킨 다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=10:1)로 정제하여 표제화합물 0.100 g(0.298mmol)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00103

< 실시예 4> (±)-(1S,3 aR ,7 aR , E)-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 헥사하이드로 -1H- 인덴 -2(3H)-온 옥심의 제조
실시예 3의 화합물 0.070 g(0.208 mmol)을 에탄올 7 mL에 녹인 후　하이드록실암모늄 클로라이드 0.016 g(0.295 mmol)과 KOH 0.013 g (0.229 mmol)을 가하였다. 실온에서 6시간 교반 후 용매를 감압증류하고 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하여 포화 소금물로 두 번 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜 여과하고 여액을 농축시킨 다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여 표제화합물 0.010 g (0.028 mmol)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00104

<실시예 5> (±)-(1S,3aR,7aR, Z)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐} 헥사하이드로 -1H- 인덴 -2(3H)-온 옥심의 제조
실시예 4와 같은 방법으로 실험하여 표제화합물 0.023g (0.065mmol)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00105

< 실시예 6> (±)-(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2(3H)-올의 제조
실시예 3의 화합물 0.040 g(0.119 mmol)을 에탄올 5 mL에 녹인 후　NaBH4 0.005 g(0.131 mmol)을 가하였다. 실온에서 6 시간 교반 후 용매를 감압 증류하고 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하여 포화 소금물로 두 번 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜 여과하여 여액을 농축시킨 다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 표제화합물 0.008 g(0.023 mmol)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00106

< 실시예 7> (±)-5-(3- 플루오로페닐 )-2-{(E)-2-[(1S,2S,3 aR ,7 aR )-2- 메톡시옥타하이드로 -1H- 인덴 -1-일]바이닐}피리딘의 제조
실시예 6의 화합물 0.034 g(0.101 mmol)을 무수 THF 5 mL에 녹인 후 0 ℃에서 NaH 4.8 mg (0.111 mmol)과 CH3I 0.007 mL (0.111 mmol)을 가하였다. 실온에서 4 시간 교반 후 에틸 아세테이트를 가하고 포화 소금물로 두 번 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜 여과하고 여액을 농축시킨 다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여 표제화합물 0.010 g(0.028 mmol)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00107

< 실시예 8>　 (±)-(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-일 아세테이트의 제조
실시예 6의 화합물 0.015 g(0.044 mmol)을 무수 CH2Cl2 5 mL에 녹인 후 4-다이메틸아미노피리딘 5 mg(0.049 mmol)과 아세틱 안하이드라이드 0.005 mL (0.049 mmol)을 가하였다. 실온에서 2 시간 교반 후 에틸 아세테이트를 가하고 포화 소금물로 두 번 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜 여과하여 여액을 농축시킨 다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여 표제화합물 0.006 g(0.016 mmol)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00108

< 실시예 9> (±)-5-(3- 플루오로페닐 )-2-{(E)-2-[(1S,2S,3 aR ,7 aR )-2-( 벤질옥시 ) 옥타하이드로 -1H- 인덴 -1-일]바이닐}피리딘의 제조
실시예 6의 화합물 0.015 g (0.044 mmol)을 무수 DMF 5 mL에 녹이고 NaH 2 mg (0.049 mmol)과 벤질 브로마이드 0.006 mL (0.049 mmol)을 가하였다. 실온에서 3 시간 교반 후 에틸 아세테이트를 가하고 포화 소금물로 두 번 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜 여과하여 농축시킨 다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=7:1)로 정제하여 표제화합물 0.007 g (0.016 mmol)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00109

< 실시예 10>　(±)-(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-일 메탄설포네이트의 제조
실시예 6의 화합물 0.040 g (0.118mmol)을 무수 CH2Cl2 5 mL에 녹인 후 NEt3 0.024 mL (0.178 mmol)와 CH3SO2Cl 0.011 mL (0.142 mmol)을 가하였다. 실온에서 2 시간 교반 후 에틸 아세테이트를 가하고 포화 소금물로 두 번 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜 여과하여 여액을 농축시킨 다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 표제화합물 0.012 g (0.0029 mmol)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00110

< 실시예 11> (±)-(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-일 페닐카바메이트의 제조
실시예 6의 화합물 0.050 g (0.148 mmol)과 페닐이소시아네이트0.019 mL (0.163 mmol)을 페트롤륨 에테르 7 mL에 녹이고 120 ℃에서 3 시간 교반 후 에틸 아세테이트를 가하여 포화 소금물로 두 번 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜 여과하여 여액을 농축시킨 다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여 표제화합물 0.023 g (0.050 mmol)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00111

< 실시예 12> (±)-(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-일 다이메틸카바모싸이오에이트의 제조
실시예 6의 화합물 0.040 g (0.118mmol)을 무수 DMF 7 mL에 녹인 후 0 ℃에서 NaH　5 mg (0.130 mmol)과 다이메틸아미노싸이오카르보닐 클로라이드0.016 mL (0.130 mmol)을 가하였다. 실온에서 3 시간 교반 후 에틸 아세테이트를 가하고 포화 소금물로 두 번 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜 여과하여 여액을 농축시킨 다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=7:1)로 정제하여 표제화합물 0.028 g (0.069 mmol)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00112

Figure 112011048055288-pat00113

< 실시예 13> (±)-(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-일 카르복실산의 제조
아이소프로필　에스터 화합물 (100 mg, 0.245 mmol)을 메탄올/물/THF (1:1:1, 9 mL)에 녹이고 실온에서 NaOH (1.0 g, 25 mmol)를 가했다. 실온에서 24시간 교반 후 감압농축하여 얻은 잔류물을 2 N HCl 수용액으로 산성화시킨 후 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜 여과하여 여액을 감압농축하여 표제화합물 (78.4 mg, 78%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00114

< 실시예 14> {(±)-(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-일}( 몰폴린 -4-일) 메탄온의 제조
상기 실시예 13 화합물 (20 mg, 0.055 mmol)을 CH2Cl2 (2 mL)에 넣고 0 ℃에서 (COCl)2 (0.009 mL, 0.11 mmol)와 DMF (1~2 방울)를 가하였다. 실온에서 2시간 교반 후 감압농축하여 얻은 잔류물을 다시 무수 CH2Cl2 (2 mL)에 녹였다. 0 ℃에서 몰폴린을 가한 후 실온에서 30 분간 교반하였다. 물을 넣어 반응을 중지시키고 CH2Cl2로 추출했다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후 감압농축하여 얻은 잔류물을 칼럼 크로마토 그래피 (헥산:에틸 아세테이트:디클로로메탄 = 2:1:1)로 정제하여 표제화합물 (20 mg, 84%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00115

< 실시예 15> (±)-(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-N- 메틸옥타하이드로 -1H- 인덴 -2- 카복사마이드의 제조
상기 실시예 13 화합물을 출발물질로 하여 몰폴린 대신 N-메틸아민을 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 14와 같이 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00116

< 실시예 16> (±)-(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-N,N- 다이메틸옥타하이드로 -1H- 인덴 -2- 카복사마이드의 제조
상기 실시예 13 화합물을 출발물질로 하여 몰폴린 대신 N,N-다이메틸아민을 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 14와 같이 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00117

< 실시예 17> {(±)-(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-일}( 피롤리딘 -1-일) 메탄온의 제조
상기 실시예 13 화합물을 출발물질로 하여 몰폴린 대신 피롤리딘을 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 14와 같이 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00118

< 실시예 18> {(±)-(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-일}(피페리딘-1-일) 메탄온의 제조
상기 실시예 13 화합물을 출발물질로 하여 몰폴린 대신 피페리딘을 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 14와 같이 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00119

< 실시예 19> {(±)-(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-일}(4- 메틸피페라진 -1-일) 메탄온의 제조
상기 실시예 13 화합물을 출발물질로 하여 몰폴린 대신 N-메틸피페라진을 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 14와 같이 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00120

< 실시예 20> (±)-(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-N-( 메틸설포닐 ) 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2- 카복사마이드의 제조
상기 실시예 13 화합물 (50 mg, 0.137 mmol)을 CH2Cl2 (5 mL)에 넣고 실온에서 메탄설폰아마이드 (26 mg, 0.274 mmol), 4-N,N-다이메틸아미노피리딘 (1.7 mg, 0.014 mmol), 및 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-2-에틸카르보다이이미드 (32 mg, 0.164 mmol)를 순차적으로 가하였다. 실온에서 2 시간동안 교반 후 물을 넣어 반응을 중지시키고 CH2Cl2로 추출했다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후 감압농축하여 얻은 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1)로 정제하여 표제화합물 (34 mg, 56%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00121

< 실시예 21> (±)-(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2- 카복사마이드의 제조
상기 실시예 13 화합물 (100 mg, 0.274 mmol)을 출발물질로 하여 몰폴린 대신 암모니아수를 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 14와 같이 반응시켜 표제화합물 (75 mg, 75%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00122

< 실시예 22> (±)-(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2- 카보니트릴의 제조
상기 실시예 21의 화합물 (50 mg, 0.137 mmol)을 CH2Cl2 (5 mL)에 넣고 -78 ℃에서 DMSO (0.017 mL, 0.233 mmol)와 (COCl)2 (0.015 mL, 0.178 mmol)를 가했다. -78 ℃에서 15분간 교반 후 NEt3 (0.025 mL, 0.178 mmol)을 가했다. -78 ℃에서 1 시간 동안 교반 후 물을 넣어 반응을 중지시키고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후 감압농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1)로 정제하여 표제화합물 (41 mg, 88%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00123

< 실시예 23> (±)-(1S,2S,3 aR ,7 aR )- 메틸 -1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2- 카르복실레이트의 제조
상기 실시예 13의 화합물 (100mg, 0.274 mmol)을 메탄올 5 mL에 녹이고 진한 염산을 4방울 넣었다. 실온에서 6시간 교반 후 NaHCO3 수용액을 넣어 반응을 중지시키고 CH2Cl2로 추출했다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후 감압농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하여 표제화합물 (97 mg, 93%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00124

< 실시예 24> (±)-(1S,2S,3 aR ,7 aR )-에틸-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2- 카르복실레이트의 제조
상기 실시예 13의 화합물을 출발물질로 사용하여 메탄올 대신 에탄올을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 23과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00125

< 실시예 25> (±)-(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-N-(2-하이드록시에틸) 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2- 카복사마이드의 제조
상기 실시예 13의 화합물 (20 mg, 0.055 mmol)을 출발물질로 사용하여 몰폴린 대신 2-아미노에탄올 (0.007 mL, 0.109 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 14와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (20 mg, 90%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00126

< 실시예 26> 2-{(±)-(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-일}-4,5- 다이하이드로옥사졸의 제조
상기 실시예 25에서 얻은 화합물 (20 mg, 0.049 mmol)을 CH2Cl2 (2 mL)에 넣고 -78 ℃에서 다이에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (0.007 mL, 0.054 mmol)와 K2CO3 (14 mg, 0.098 mmol)를 가했다. 서서히 실온으로 반응온도를 올린 후 4시간 더 교반하였다. 물을 넣어 반응을 중지시키고 CH2Cl2로 추출했다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후 감압농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 표제화합물 (17 mg, 89%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00127

< 실시예 27> (±)-(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-N- 하이드록시옥타하이드로 -1H- 인덴 -2- 카복사마이드의 제조
몰폴린 대신 하이드록실아민을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 13의 화합물을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 14와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00128

< 실시예 28> (±)-5-{(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-일}-1,2,4- 옥사다이아졸의 제조
상기 실시예 21의 화합물 (20 mg, 0.055 mmol)을 다이메틸포름아마이드 다이메틸아세탈 (2 mL)에 넣고 3 시간동안 환류시켰다. 감압농축 후 잔류물을 다이옥산 (2 mL)에 녹이고 하이드록실아민 염산염 (11 mg, 0.164 mmol), 2N NaOH (5 drops), 및 아세트산 (7 drops)을 가했다. 4 시간동안 가열환류시킨 후 감압농축시켰다. 잔류물에 NaHCO3 수용액을 넣고 CH2Cl2로 추출했다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후 감압농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 10:1 -> 2:1)로 정제하여 표제화합물 (13 mg, 59%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00129

< 실시예 29> (±)-(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2- 아민의 제조
상기 실시예 13의 화합물 (200 mg, 0.547 mmol), 다이페닐포스포릴 아자이드 (0.59 mL, 2.735 mmol), 및 NEt3 (0.38 mL, 2.735 mmol)을 벤젠 (5 mL)에 넣고 1 시간동안 가열환류시켰다. 출발물질이 사라진 것을 박층 크로마토그래피로 확인한 후 반응액을 감압농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트:다이클로로메탄 = 5:1:2)로 정제하여 이소시아네이트를 얻었다. 이소시아네이트 (30 mg)와　NaOH (3 당량)를 H2O/아세토니트릴 (1:1, 2 mL) 혼합 용액에 넣고 실온에서 2시간 교반하였다. 반응물을 감압농축한 후 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트:다이클로로메탄 = 5:1:2 -> 다이클로로메탄:메탄올 = 10:1)로 정제하여 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00130

< 실시예 30> (±)- 메틸 (1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2- 일카바메이트의 제조
상기 실시예 13의 화합물 (30 mg, 0.082 mmol), 다이페닐포스포릴 아자이드 (3 equiv), 및 NEt3 (3.5 equiv)을 벤젠 (2 mL)에 넣고 1 시간동안 가열환류시켰다. 출발물질이 사라진 것을 박층 크로마토그래피로 확인한 후 메탄올 (0.5 mL)을 실온에서 넣고 다시 가열환류시켰다. 16시간 후 반응액을 감압농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트:다이클로로메탄 = 7:1:2 -> 5:1:2)로 정제하여 표제화합물 (32 mg, 100%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00131

< 실시예 31> (±)-에틸(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2- 일카바메이트의 제조
상기 실시예 29의 중간체로 얻은 이소시아네이트 (30 mg)와 Cs2CO3 (3 당량)를 에탄올 (2 mL)에 넣고 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응물을 감압농축한 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트:다이클로로메탄 = 5:1:2)로 정제하여 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00132

< 실시예 32> (±)-t-부틸-(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2- 일카바메이트의 제조
상기 실시예 29의 화합물 23 mg (0.07 mmol)을 무수 THF 1.5 mL 에 녹이고 다이-t-부틸 다이카보네이트 0.02 mL (0.08 mmol)와 NEt3 0.01 mL (0.07 mmol) 을 가했다. 1.5 시간동안 교반한 뒤 감압 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트:다이클로로메탄 = 7:1:2)로 정제하여 표제화합물 25 mg (0.06 mmol, 82% 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00133

< 실시예 33> (±)-2-{(E)-2-[(1S,2S,3 aR ,7 aR )-2-(1H- 테트라졸 -5-일) 옥타하이드로 -1H-인덴-1-일]바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
상기 실시예 22의 화합물 (20 mg, 0.058 mmol)을 톨루엔 (2 mL)에 녹이고 n-Bu3SnCl (0.049 mL, 0.182 mmol)와 NaN3 (12 mg, 0.182 mmol)를 가했다. 48 시간동안 환류시킨 후 실온으로 냉각시켰다. 1 N NaOH수용액으로 추출한 후 수층을 6 N HCl로 산성화시켰다. 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 MgSO4로 건조했다. 여과액을 감압농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 2:1 -> 1:1)로 정제하여 표제화합물 (17 mg, 74%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00134

< 실시예 34> (±)-2-{(E)-2-[(1S,2S,3 aR ,7 aR )-2-(1- 메틸 -1H- 테트라졸 -5-일) 옥타하이드로 -1H- 인덴 -1-일]바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
상기 실시예 33의 화합물 (15 mg, 0.038 mmol)을 DMF (1 mL)에 넣고 K2CO3 (10 mg, 0.075 mmol)와 아이오도메탄 (0.005 mL, 0.075 mmol)을 가했다. 5 시간동안 교반시킨 후 물을 넣고 CH2Cl2로 추출한 후 유기층을 MgSO4로 건조했다. 여과액을 감압농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1 -> 2:1)로 정제하여 표제화합물 (6 mg, 40%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00135

< 실시예 35> (±)-2-{(E)-2-[(1S,2S,3 aR ,7 aR )-2-(2- 메틸 -2H- 테트라졸 -5-일) 옥타하이드로 -1H- 인덴 -1-일]바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
상기 실시예 34와 같이 반응시켜 표제화합물 (4 mg, 27%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00136

< 실시예 36> (±)-3-{(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-일}-5- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸의 제조
Figure 112011048055288-pat00137
상기 실시예 22의 화합물 (20 mg, 0.058 mmol)을 에탄올 (8 mL)에 넣고 하이드록실아민 염산염 (8 mg, 0.115 mmol)과 KOH (6 mg, 0.115 mmol)를 가했다. 6시간동안 환류시킨 후 실온으로 냉각시켰다. 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후 감압농축하여 얻은 잔류물에 다이메틸포름아미드 다이메틸아세탈 (2 mL)을 넣고 2 시간동안 가열환류시켰다. 반응액을 감압농축시킨 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1)로 정제하여 표제화합물 (7 mg, 30%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00138

< 실시예 37> (±)-{(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-일}메탄올의 제조
상기 실시예 23의 화합물 (97 mg, 0.256 mmol)을 THF (10 mL)에 녹이고 실온에서 NaBH4 (97 mg, 2.56 mmol)를 가했다. 30 분 교반 후에 물 (2 mL)를 가했다. 5 시간동안 실온에서 교반시킨 후 NaHCO3 수용액을 가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후 감압농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1 -> 2:1)로 정제하여 표제화합물 (76 mg, 84%)를 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00139

< 실시예 38> (±)-{(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-일} 메틸 아세테이트의 제조
상기 실시예 37의 화합물 (15 mg, 0.043 mmol)을 CH2Cl2 (2 mL)에 넣고 0 ℃에서 NEt3 (3 방울), 다이메틸아미노피리딘 (2 결정), 그리고 아세틱 안하이드리드 (2 방울)를 순차적으로 가했다. 실온에서 1 시간동안 교반시킨 후 물 (2~3 방울)을 가했다. 반응액을 감압농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하여 표제화합물 (12 mg, 70%)를 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00140

< 실시예 39> (±)-{(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-일} 메틸 메탄설포네이트의 제조
상기 실시예 37의 화합물 (5 mg, 0.014 mmol)을 CH2Cl2 (2 mL)에 녹이고 0 ℃에서 NEt3 (2 방울), 다이메틸아미노피리딘 (1 결정), 그리고 메탄설포닐 클로라이드 (1 방울)를 순차적으로 가하였다. 실온에서 1 시간동안 교반시킨 후 물 (2~3 방울)을 가했다. 반응액을 감압농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1)로 정제하여 표제화합물 (3 mg, 50%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00141

< 실시예 40> (±)-2-{(E)-2-[(1S,2S,3 aR ,7 aR )-2-( 메톡시메틸 ) 옥타하이드로 -1H- 인덴 -1-일]바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
상기 실시예 37의 화합물 (7 mg, 0.020 mmol)을 THF/DMF (1:1, 2 mL)에 넣고 K2CO3 (8 mg, 0.060 mmol)와 아이오도메탄 (0.004 mL, 0.006 mmol)을 가했다. 50 ℃에서 2 시간동안 교반시킨 후 물을 넣고 CH2Cl2로 추출한 후 유기층을 MgSO4로 건조했다. 여과액을 감압농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1)로 정제하여 표제화합물 (5 mg, 71%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00142

Figure 112011048055288-pat00143

< 실시예 41> (±)-O-{(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-일} 메틸 다이메틸카보싸이올레이트의 제조
상기 실시예 39의 화합물 (20 mg, 0.057 mmol)을 CH2Cl2 (3 mL)에 녹이고 다이메틸아미노피리딘 (1 mg, 0.006 mmol)과 1,1-싸이오카보닐 다이이미다졸 (11 mg, 0.063 mmol)을 가했다. 실온에서 4 시간동안 교반시킨 후 실리카겔 패드를 이용해 여과시켰다. 에틸 아세테이트로 여과물을 세척하였다. 여액을 감압증류한 후 잔류물을 THF (1 mL)에 다시 녹이고 다이메틸아민 (2 M THF 용액, 1 mL)을 가하였다. 30 분 후 반응액을 감압농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하여 표제화합물 (19 mg, 76%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00144

< 실시예 42> (±)-O-{(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-일} 메틸 카보싸이올레이트의 제조
　　　　　　 다이메틸아민 대신 암모니아수를 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 41과 같이 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00145

< 실시예 43> (±)-O-{(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-일} 메틸 메틸카보싸이올레이트의 제조
다이메틸아민 대신 메틸아민을 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 41과 같이 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00146

Figure 112011048055288-pat00147

< 실시예 44> (±)-1-{(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-일}-3- 메틸우레아의 제조
상기 실시예 13의 화합물 (20 mg, 0.055mmol), 다이페닐포스포릴 아자이드 (0.035 mL, 0.164 mmol), 및 NEt3 (0.028 mL, 0.164 mmol)를 벤젠 (2 mL)에 넣고 2시간동안 가열환류시켰다. 출발물질이 사라진 것을 박층 크로마토그래피로 확인한 후 0 ℃에서 메틸아민을 가했다. 2시간동안 더 가열환류시킨 후 실온으로 냉각시켰다. 물을 넣고 CH2Cl2로 추출한 후 유기층을 MgSO4로 건조하였다. 여과액을 감압농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:1 -> 1:4)로 정제하여 표제화합물(18 mg, 82%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00148

< 실시예 45> (±)-3-{(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-일}-1,1- 다이메틸우레아의 제조
메틸아민 대신 다이메틸아민을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 44와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00149

< 실시예 46> (±)-2-{(E)-2-[(1S,2S,3 aR ,7 aR )-2-(4,5- 다이하이드로 -1H- 이미다졸 -2-일) 옥타하이드로 -1H- 인덴 -1-일]바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
Figure 112011048055288-pat00150
(COCl)2 (0.014 mL, 0.171 mmol)를 CH2Cl2 (2 mL)에 녹이고 -78 ℃에서 DMSO (0.022 mL, 0.312 mmol)를 서서히 넣었다. 5분 후 상기 실시예 37의 화합물 (50 mg, 0.142 mmol)을 CH2Cl2 (1 mL)에 녹인 용액을 서서히 가하고, 10분 후 NEt3 (0.099 mL, 0.710 mmol)을 가했다. 물을 넣고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후 여과액을 감압농축하여 얻은 잔류물을 CH2Cl2 (8 mL)에 녹이고 에틸렌다이아민 (0.005 mL, 0.078 mmol)과 N-브로모숙신이마이드 (14 mg, 0.078 mmol)를 가했다. 실온에서 16 시간 교반시킨 후 NaHCO3 수용액을 넣고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후 여과액을 감압농축하여 얻은 잔류물을 칼럼 크로마토 그래피 (다이클로로메탄:메탄올 = 10:1)로 정제하여 표제화합물 (39 mg, 71%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00151

Figure 112011048055288-pat00152
< 실시예 47> (±)-N-{(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-일} 메탄설폰아마이드의 제조
상기 실시예 29의 화합물 (53 mg, 0.16 mmol)을 무수 CH2Cl2 에 녹이고 메탄설포닐 클로라이드 (0.02 mL, 0.24 mmol)와 다이메틸아미노피리딘 (2 mg, 0.02 mmol)을 넣고 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 이를 감압 농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트:다이클로로메탄 =3:1:2)로 분리하여 표제화합물 (41 mg, 62% 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00153

< 실시예 48> (±)-N-{(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-일} 아세트아마이드의 제조
상기 실시예 29의 화합물 (10 mg, 0.030 mmol)을 CH2Cl2 (2 mL)에 녹이고 NEt3 (0.008 mL, 0.059 mmol)과 아세틱 안하이드라이드 (0.004 mL, 0.039 mmol)를 0 ℃에서 가했다. 실온에서 1 시간 교반시킨 후 물을 넣고 CH2Cl2으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후 여과액을 감압농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 표제화합물 (7 mg, 64%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00154

< 실시예 49> (±)-N-{(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-일}-N- 메틸아세트아마이드의 제조
상기 실시예 48의 화합물을 THF (3 mL)에 녹이고 NaH (60% in oil, 4 mg, 0.100 mmol)와 아이오도메탄 (0.006 mL, 0.100 mmol)를 가했다. 16 시간동안 실온에서 교반시킨 후 물을 넣고 CH2Cl2으로 추출했다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후 여과액을 감압농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 2:1 -> 1:1)로 정제하여 표제화합물 (10 mg, 50%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00155

< 실시예 50> (±)-N-{(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-일} 사이클로프로판카르복사마이드의 제조
상기 실시예 29의 화합물 (3 mg, 0.009 mmol)을 CH2Cl2 (2 mL)에 녹이고 NEt3 (0.002 mL, 0.018 mmol)과 사이클로프로판카르보닐 클로라이드 (0.001 mL, 0.012 mmol)를 0 ℃에서 가했다. 1 시간동안 실온에서 교반시킨 후 물을 넣고 CH2Cl2로 추출했다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후 여과액을 감압농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1 -> 2:1)로 정제하여 표제화합물 (2.7 mg, 75%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00156

< 실시예 51> (±)-O-{(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-일} 메틸 아세틸( 메틸 ) 카보싸이올레이트의 제조
Figure 112011048055288-pat00157
상기 실시예 43의 화합물을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 48과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00158

Figure 112011048055288-pat00159
< 실시예 52> (±)-4-{[(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-일] 메틸 } 몰폴린의 제조
상기 실시예 39의 화합물 (13 mg, 0.03 mmol)을 CH3CN (1.5 mL)에 녹이고 몰폴린 (0.005 mL, 0.06 mmol), K2CO3 (0.008 mg, 0.06 mmol)를 가하여 48 시간동안 환류시켰다. 실온으로 식힌 후 감압 농축하여 유기 용매를 제거한 뒤, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트:다이클로로메탄 =3:1:2)으로 정제하여 표제화합물 (12 mg, 95% 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00160

< 실시예 53> (±)-1-{{(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-일} 메틸 }-1H- 이미다졸의 제조
몰폴린 대신 이미다졸을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 52와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00161

< 실시예 54> (±)-N-{{(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-일} 메틸 } 메탄설폰아마이드의 제조
몰폴린 대신 메탄설폰아마이드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 52와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00162

< 실시예 55> (±)-N-{{(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-일} 메틸 }-N- 메틸메탄설폰아마이드의 제조
몰폴린 대신 N-메틸메탄설폰아마이드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 52와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00163

< 실시예 56> (±)-N-{{(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-일} 메틸 } 설탐의 제조
몰폴린 대신 설탐을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 52와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00164

< 실시예 57> (±)-2-{(E)-2-[(1S,2S,3 aR ,7 aR )-2-( 피롤리딘 -1- 일메틸 ) 옥타하이드로 -1H- 인덴 -1-일]바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
몰폴린 대신 피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 52와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00165

< 실시예 58> (±)-1-{{(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-일} 메틸 }-1H-2- 메틸이미다졸의 제조
몰폴린 대신 2-메틸이미다졸을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 52와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00166

< 실시예 59> (±)-2-{(E)-2-[(1S,2S,3 aR ,7 aR )-2-(1H- 이미다졸 -2-일) 옥타하이드로 -1H-인덴-1-일]바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
Figure 112011048055288-pat00167
상기 실시예 46의 화합물 (10 mg, 0.026 mmol)을 DMSO (1 mL)에 녹이고 다이(아세톡시)아이오도벤젠 (9 mg, 0.028 mmol)과 K2CO3 (4 mg, 0.028 mmol)를 넣고 실온에서 16 시간 교반시켰다. NaHCO3 수용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후 여과액을 감압농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄:메탄올 = 10:1)로 정제하여 표제화합물 (5 mg, 50%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00168

< 실시예 60> (±)-2-{(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-일}-5- 메틸 -1,3,4- 옥사다이아졸의 제조
Figure 112011048055288-pat00169
실시예 13에서 얻은 화합물 (10 mg, 0.027 mmol)을 CH2Cl2 (2 mL)에 넣고 0 ℃에서 (COCl)2 (0.005 mL, 0.055 mmol)와 DMF (1 방울)를 가하였다. 실온에서 2 시간 교반 후 감압농축하여 얻은 잔류물을 다시 무수 CH2Cl2 (2 mL)에 녹였다. 0 ℃에서 하이드라진 (0.004 mL, 0.082 mmol)을 가한 후 실온에서 30 분간 교반했다. 물을 넣어 반응을 중지시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후 감압농축하여 얻은 잔류물을 에탄올 (5 mL)에 넣고 아세틱 안하이드라이드 (0.006 mL, 0.052 mmol)와 NEt3 (0.007 mL, 0.052 mmol)을 가했다. 16 시간동안 가열환류시킨 후 물을 넣어 반응을 중지시키고 CH2Cl2로 추출했다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후 감압농축하여 얻은 카르보하이드라자이드를 폴리인산 (0.2 mL)에 녹이고 120 ℃에서 1 시간동안 가열하였다. NaHCO3 수용액을 조심스럽게 가한 후 CH2Cl2로 추출했다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후 감압농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1 -> 2:1)로 정제하여 표제화합물 (2 mg, 26%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00170

< 실시예 61> (±)-N-{(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-일}-N- 메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure 112011048055288-pat00171
상기 실시예 47의 화합물 (24 mg, 0.06 mmol)을 아세톤 (2 mL)에 녹이고 K2CO3 (16 mg, 0.12 mmol)와 아이오도메탄 (0.006 mL, 0.09 mmol) 을 가하였다. 2 시간동안 가열 환류한 후 감압농축했다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트:다이클로로메탄 = 5:1:2)로 분리하여 표제화합물 (3.2 mg, 13% 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00172

Figure 112011048055288-pat00173

< 실시예 62> (±)-(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2- 메틸옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-올의 제조
(단계 1) (±)-(1R,3 aR ,7 aR )-1-[(t- 부틸다이메틸실릴옥시 ) 메틸 ] 헥사하이드로 -1H-인덴-2(3H)-온의 제조
무수 DMF 50 mL에 (±)-(1R,3aR,7aR)-1-(하이드록시메틸)헥사하이드로-1H-인덴-2(3H)-온 (3.0 g, 0.018 mol)을 녹인 후 t-부틸클로로다이메틸실란　(4.03 g, 0.027 mol)과 이미다졸 (2.67 g, 0.039 mol)을 가한 후 실온에서 2 시간 교반하여 CH2Cl2로 추출하고 포화 소금물로 두 번 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜 여과하여 여액을 농축시키고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=30:1)로 정제하여 표제화합물 (4.5 g, 0.016 mol)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00174

(단계 2) (±)-(1R,3 aR ,7 aR )-1-[(t- 부틸다이메틸실릴옥시 ) 메틸 ]-2- 메틸옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-올의 제조
무수 에테르 (20 mL)에 단계 1의 화합물 (0.5 g, 1.77 mmol)을 녹인 후 -20 ℃에서 메틸 리튬 (1.6 M 에테르 용액, 1.77 mL 2.83 mmol)을 가하고 1 시간 교반 후 에틸 아세테이트로 추출하여 포화 소금물로 두 번 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜 여과하여 여액을 농축시키고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 30:1)로 정제하여 표제화합물 (0.180 g, 0.603 mmol)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00175

(단계 3) (±)-(1R,3 aR ,7 aR )-1-( 하이드록시메틸 )-2- 메틸옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-올의 제조
무수 THF (10 mL)에 단계 2의 화합물 (0.18 g, 0.603 mmol)을 녹인 후 -40 ℃ 에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.0 M THF 용액, 2.83 mmol)을 가하고 실온에서 2 시간 교반 후 에틸 아세테이트로 추출하여 포화 소금물로 두 번 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜 여과하여 여액을 농축시키고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH = 20:1)로 정제하여 표제화합물 (0.110 g, 0.543 mmol)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00176

(단계 4) (±)-(1S,3 aR ,7 aR )-2- 하이드록시 -2- 메틸옥타하이드로 -1H- 인덴 -1- 카발데하이드의 제조
상기 단계 3의 화합물 (0.1 g, 0.543 mmol)을 출발물질로 사용하여 상기 제조예 3의 단계 10과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (0.070 g, 71% 수율) 을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00177

(단계 5) (±)-(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2- 메틸옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-올의 제조
제조예 15의 화합물과 상기 단계 4의 화합물 (0.070 mg, 0.384 mmol)을 사용하여 실시예 1과 같이 반응시켜 보다 비극성 이성체인 표제화합물　 (40 mg, 29% 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00178

< 실시예 63> (±)-(1S,2R,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2- 메틸옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-올의 제조
상기 실시예 62와 같이 반응시켜 보다 극성 이성체인 표제화합물　 (15 mg, 11% 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00179

< 실시예 64> (±)-2-{(E)-2-[(1S,2S,3 aR ,7 aR )-2- 메톡시 -2- 메틸옥타하이드로 -1H-인덴-1-일]바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
무수 DMF (50 mL)에 실시예 62의 화합물 (0.024 g, 0.068 mmol)을 녹이고 0 ℃ 에서 NaH (0.003 g, 0.082 mmol)와 CH3I (0.0046 mL, 0.075 mmol)을 가하여 실온에서 12 시간 교반 후 CH2Cl2로 추출하여 포화 소금물로 두 번 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜 여과하여 여액을 농축시킨 다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=10:1)로 정제하여 표제화합물 (1.00 mg 0.003mmol)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00180

< 실시예 65> (±)-(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2- 메틸옥타하이드로 -1H- 인덴 -2- 일카바메이트의 제조
실시예 62의 화합물 (0.05 g, 0.142 mmol)을 녹인 무수 THF (5 mL) 용액에 트라이클로로아세틸 아이소시아네이트 (0.033 mL, 0.284 mmol)를 가한다음 실온에서 2 시간 교반하고 휘발성물질을 감압 제거한 후 메탄올 (2 mL), H2O (0.1　mL), K2CO3 (0.038 g, 0.245 mmol)을 가하였다. 반응 종결 후 에틸 아세테이트로 추출하여 포화 소금물로 두 번 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜 여과하여 여액을 농축시킨 다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 표제화합물 (0.052 g, 0.132 mmol)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00181

Figure 112011048055288-pat00182
< 실시예 66> (±)-(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2- 메틸옥타하이드로 -1H- 인덴 -2- 카르복실산의 제조
다이이소프로필아민 (0.077mL, 0.550 mmol)을 THF (2 mL)에 녹인 후 0 ℃에서 n-BuLi (2.5 M 헥산용액, 0.2 mL, 0.500 mmol)을 가하여 리튬 다이이소프로필아마이드를 제조하였다. 20 분 후에 실시예 23의 화합물 (95 mg, 0.250mmol)을 THF (2 mL)에 녹인 용액을 -78 ℃에서 리튬 다이이소프로필아마이드 용액에 천천히 적가하였다. 반응온도를 0 ℃로 올린 후 아이오도메탄 (0.031 mL, 0.500 mmol)을 가했다. 0 ℃에서 3 시간 교반한 후 물을 넣고 에테르로 추출했다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후 여과액을 감압농축하여 얻은 잔류물을 메탄올 (4 mL)에 녹이고 6N NaOH 용액 (4 mL)을 가했다. 70 ℃에서 5 시간 가열한 후 실온으로 냉각했다. 반응물을 감압농축한 후 묽은 염산으로 산성화시켰다. 에틸아세테이트로 추출하고 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후 여과액을 감압농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 7:1 -> 4:1)로 정제하여 표제화합물 (87 mg, 96%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00183

< 실시예 67> (±)-(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2- 메틸옥타하이드로 -1H- 인덴 -2- 카르복사미드의 제조
상기 실시예 66의 화합물 (45 mg, 0.119 mmol)을 CH2Cl2 (3 mL)에 넣고 0 ℃에서 (COCl)2 (0.020 mL, 0.237 mmol)와 DMF (0.009 mL, 0.118 mmol)를 가하였다. 실온에서 2 시간 교반 후 감압농축하여 얻은 잔류물을 다시 THF (2 mL)에 녹였다. 0 ℃에서 암모니아수 (1 mL)를 가한 후 실온에서 2시간동안 교반한 후 CH2Cl2로 추출했다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후 감압농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 2:1 -> 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제화합물 (40 mg, 89%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00184

< 실시예 68> (±)-(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2- 메틸옥타하이드로 -1H- 인덴 -2- 카르보니트릴의 제조
실시예 67의 화합물 (40 mg, 0.106 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 22와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (33 mg, 87%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00185

< 실시예 69> (±)-2-{(E)-2-[(1S,2S,3 aR ,7 aR )-2- 메틸 -2-(1H- 테트라졸 -5-일) 옥타하이드로 -1H- 인덴 -1-일]바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
실시예 68의 화합물 (30 mg, 0.083 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 33과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (20 mg, 60%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00186

< 실시예 70> (±)-2-{(E)-2-[(1S,2S,3 aR ,7 aR )-2- 메틸 -2-(1- 메틸 -1H- 테트라졸 -5-일) 옥타하이드로 -1H- 인덴 -1-일]바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
실시예 69의 화합물 (15 mg, 0.037 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 34와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (2 mg, 13%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00187

< 실시예 71> (±)-2-{(E)-2-[(1S,2S,3 aR ,7 aR )-2- 메틸 -2-(2- 메틸 -2H- 테트라졸 -5-일) 옥타하이드로 -1H- 인덴 -1-일]바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
실시예 69의 화합물 (15 mg, 0.037 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 34와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (9 mg, 58%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00188

< 실시예 72> (±)-(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2- 메틸옥타하이드로 -1H- 인덴 -2- 아민의 제조
실시예 66의 화합물 (20 mg, 0.053 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 29와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (15 mg, 83%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00189

< 실시예 73> (±)-N-{(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2- 메틸옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-일} 아세트아마이드의 제조
실시예 72의 화합물 (11 mg, 0.031 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 48과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (10 mg, 81%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00190

< 실시예 74> (±)-N-{(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2- 메틸옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-일} 메탄설폰아마이드의 제조
실시예 72의 화합물 (15 mg, 0.043 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 47과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (10 mg, 56%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00191

< 실시예 75> (±)-2-{(E)-2-[(1S,2S,3 aR ,7 aR )-2- 아이소프로폭시옥타하이드로 -1H-인덴-1-일]바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
Figure 112011048055288-pat00192

(단계 1) (±)-(1R,2S,3 aR ,7 aR )-1-( 벤질옥시메틸 )-2- 아이소프로폭시옥타하이드로 -1H-인덴의 제조
인덴-2-올 화합물 (300 mg, 1.152 mmol)을 CH2Cl2 (4 mL)에 녹이고 아이소프로필 트리클로로아세트이미데이트 (707 mg, 3.456 mmol)와 트리플루오로메탄설폰산 (0.005 mL, 0.058 mmol)을 0 ℃에서 가했다. 실온에서 16시간 교반시킨 후 NaHCO3 수용액을 넣고 CH2Cl2로 추출했다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후 여과액을 감압농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 =10:1)로 정제하여 표제화합물 (70 mg, 20%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00193

(단계 2) (±)-(1R,2S,3 aR ,7 aR )-1-( 하이드록시메틸 )-2- 아이소프로폭시옥타하이드로 -1H-인덴의 제조
단계 1의 화합물 (70 mg, 0.231 mmol)을 에탄올 (5 mL)에 녹이고 10% Pd/C (10 mg)을 넣고 수소풍선의 압력 하에서 16 시간동안 실온에서 교반시켰다. 반응물을 셀라이트 패드를 이용하여 여과하고 에틸 아세테이트로 Pd/C 케이크를 세척하였다. 여과액을 감압농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 =2:1)로 정제하여 표제화합물 (49 mg, 100%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00194

(단계 3) (±)-(1S,2S,3 aR ,7 aR )-2- 아이소프로폭시옥타하이드로 -1H- 인덴 -1- 카발데하이드의 제조
단계 2의 화합물 (24 mg, 0.113 mmol)을 출발물질로 사용하여 제조예 3의 단계 10과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (24 mg, 100%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00195

(단계 4) (±)-2-{(E)-2-[(1S,2S,3 aR ,7 aR )-2- 아이소프로폭시옥타하이드로 -1H- 인덴 -1-일]바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
단계 3의 화합물 (24 mg, 0.113 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (15 mg, 35%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00196

< 실시예 76> (±)-(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로스파이로 ( 인덴 -2,5'- 옥사졸리딘 )-2'-온의 제조
Figure 112011048055288-pat00197

(단계 1) (±)-(1S,2S,3 aR ,7 aR )-2'-옥소-옥타하이드로스파이로( 인덴 -2,5'- 옥사졸리딘 )-1- 카발데하이드의 제조
(±)-(1R,2S,3aR,7aR)-2'-옥소-옥타하이드로스파이로(인덴-2,5'-옥사졸리딘)-1-메탄올 화합물 (70 mg, 0.311 mmol)을 출발물질로 사용하여 제조예 3의 단계 10과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (69 mg, 100%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00198

(단계 2) (±)-(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로스파이로 ( 인덴 -2,5'- 옥사졸리딘 )-2'-온의 제조
단계 1의 화합물 (69 mg, 0.311mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (40 mg, 33%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00199

< 실시예 77> (±)-(1S,2R,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로스파이로 ( 인덴 -2,5'- 옥사졸리딘 )-2'-온의 제조
Figure 112011048055288-pat00200

(단계 1) (±)-(1S,2R,3 aR ,7 aR )-2'-옥소-옥타하이드로스파이로( 인덴 -2,5'- 옥사졸리딘 )-1- 카발데하이드의 제조
(±)-(1R,2R,3aR,7aR)-2'-옥소-옥타하이드로스파이로(인덴-2,5'-옥사졸리딘)-1-메탄올 화합물 (62 mg, 0.275 mmol)을 출발물질로 사용하여 제조예 3의 단계 10과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (61 mg, 100%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00201

(단계 2) (±)-(1S,2R,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로스파이로 ( 인덴 -2,5'- 옥사졸리딘 )-2'-온의 제조
단계 1의 화합물 (61 mg, 0.275 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (55 mg, 51%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00202

< 실시예 78> (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3 a'R ,7 a'R )-1',3',3 a' ,4',7',7 a' -헥사하이드로스파이로[(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-1H- 인덴 -1'-일]바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
Figure 112011048055288-pat00203
제조예 4의 화합물 (144 mg, 0.68 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (119 mg, 46%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00204

< 실시예 79> (±)-(1S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-3a,4,7,7a-테 트 라하이드로-1H- 인덴 -2(3H)온의 제조
Figure 112011048055288-pat00205
실시예 78의 화합물 (93 mg, 0.25 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 3과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (12 mg, 14%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00206

< 실시예 80> (±)-(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2,3,3a,4,7,7a- 헥사하이드로 -1H- 인덴 -2-올의 제조
Figure 112011048055288-pat00207
실시예 79의 화합물 (8 mg, 0.02 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 6과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (2 mg, 30%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00208

< 실시예 81> (±)-2-{(E)-2-[(3 a'R ,4 a'R ,5'S,7 a'R ,8 a'S )-2',2'-다이메틸옥타하이드로스파이로[(1,3) 다이옥솔란 -2,6'-인데노(5,6-d)(1,3) 다이옥솔 ]-5'-일]바이닐}-5-(3-플 루오로페 닐)피리딘의 제조
Figure 112011048055288-pat00209

(단계 1) (±)-(1'R,3 a'R ,5'S,6'R,7 a'R )-5',6'-다이하이드록시옥타하이드로스파이로[(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-1'- 카르보니트릴의 제조
(1'R,3a'R,7a'R)-1',3',3a',4',7',7a'-헥사하이드로스파이로[[1,3]다이옥솔란-2,2'-인덴]-1'-카르보니트릴 (502 mg, 2.45 mmol)을 t-부탄올 2.5 mL, 물 2.5 mL 에 녹이고 N-메틸몰폴린 (344 mg, 2.94 mmol) 과 OsO4 (2.5 wt 부탄올 용액) 0.04 mL (0.12 mmol)을 차례대로 가했다. 10.5 시간 뒤 감압 농축하여 t-BuOH 을 제거하고 에틸 아세테이트로 추출하고 NaHCO3 수용액으로 씻어준 뒤 유기층을　MgSO4로 건조했다. 여액을 감압 농축한 뒤 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트:다이클로로메탄=1:1:2)로 분리하여 표제화합물 (499 mg, 85% 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00210

(단계 2) (±)-(3 a'R ,4 a'R ,5'R,7 a'R ,8 a'S )-2',2'-다이메틸옥타하이드로스파이로[(1,3) 다이옥솔란 -2,6'-인데노(5,6-d)(1,3) 다이옥솔 ]-5'- 카르보니트릴의 제조
단계 1의 화합물 (254 mg, 1.00 mmol)을 아세톤 15 mL 에 녹이고 2,2-다이메톡시프로판 (0.38 mL, 3.00 mmol) 과 p-톨루엔설폰산 (0.02 mg, 0.10 mmol)을 가했다. 실온에서 70 분 동안 교반하여 박층 크로마토그래피에서 출발물질이 사라짐을 확인하고 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트:다이클로로메탄=7:1:2)로 분리하여 표제화합물 (248 mg, 88% 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00211
(단계 3) (±)-(3 a'R ,4 a'R ,5'R,7 a'R ,8 a'S )-2',2'-다이메틸옥타하이드로스파이로[[1,3] 다이옥솔란 -2,6'-인데노(5,6-d)(1,3) 다이옥솔 ]-5'- 카르발데히드의 제조
단계 2의 화합물 (204 mg, 0.73 mmol)을 출발물질로 사용하여 제조예 1의 단계 6과 같은 방법으로 반응시켜 흰색 고체의 표제화합물 (144 mg, 70%)을 얻었다.
(단계 4) (±)-2-{(E)-2-[(3 a'R ,4 a'R ,5'S,7 a'R ,8 a'S )-2',2'-다이메틸옥타하이드로스파이로[(1,3) 다이옥솔란 -2,6'-인데노(5,6-d)(1,3) 다이옥솔 ]-5'-일]바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
단계 3의 화합물 (1444 mg, 0.51 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 흰색 고체의 표제화합물 (167 mg, 73%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00212

< 실시예 82> (±)-(3S,3 aR ,7 aS )-3-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-옥타하이드로-1H- 아이소인돌 -1-온의 제조
Figure 112011048055288-pat00213

(단계 1) (±)-(3S,3 aR ,7 aS )-3-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2-(4-메톡시벤질) 옥타하이드로 -1H- 아이소인돌 -1-온의 제조
(±)-(1S,3aS,7aS)-2-(4-메톡시벤질)-3-옥소옥타하이드로-1H-아이소인돌-1-카르발데히드 (205 mg, 0.71 mmol)를 출발물질로 사용하여 실시예 1과 같이 반응시켜 표제화합물 (260 mg, 80% 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00214

(단계 2) (±)-(3S,3 aR ,7 aS )-3-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-옥타하이드로-1H- 아이소인돌 -1-온의 제조
단계 1의 화합물 (120 mg, 0.26 mmol)을 아세토니트릴 3 mL 에 녹이고 물 1.5 mL을 가했다. 0 ℃에서 Ce4NH4(NO3)5 (360 mg, 0.65 mmol)를 넣고 교반하다가, 10 분 뒤 실온에서 반응시켰다. 24 시간 후에 감압 농축하여 유기용매를 제거한 다음 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 MgSO4 로 건조했다. 여과액을 감압 농축한 뒤 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트:다이클로로메탄 =1:1:2)로 분리하여 표제화합물 (32 mg, 0.09 mmol, 36% 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00215

< 실시예 83> (±)-(3S,3 aR ,7 aS )-3-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2-메 틸옥타하이드 로-1H- 아이소인돌 -1-온의 제조
Figure 112011048055288-pat00216
실시예 82의 화합물 (6.7 mg, 0.02 mmol)을 THF 1 mL 에 녹이고 NaH 를 과량 처리했다. 5 분 뒤, CH3I (0.02 mL, 2.3 mmol)를 가하여 1.5 시간동안 교반한 다음 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 MgSO4 로 건조했다. 이를 감압 농축한 뒤 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트:다이클로로메탄 =1:1:2)로 분리하여 표제화합물 (7 mg, 100% 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00217

< 실시예 84> (±)-(1S,3 aR ,7 aS )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2-(N-(t)- 부틸옥시카르보닐 ) 옥타하이드로 -1H- 아이소인돌의 제조
Figure 112011048055288-pat00218
(±)-(1R,3aS,7aR)-t-부틸 1-포르밀헥사하이드로-1H-아이소인돌-2(3H)-카르복실레이트를 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
< 실시예 85> (±)-(1S,3 aR ,7 aS )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H- 아이소인돌의 제조
Figure 112011048055288-pat00219
실시예 84의 화합물 (520 mg, 1.23 mmol)을 CH2Cl2 (3 mL)에 녹이고 트라이플루오로아세트산 (1 mL, 13.5 mmol)을 0 ℃에서 가했다. 실온에서 7 시간 교반시킨 후 NaHCO3 수용액을 넣고 CH2Cl2로 추출했다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후 여과액을 감압농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2:CH3OH = 10:1)로 정제하여 표제화합물 (320 mg, 81%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00220

< 실시예 86> (±)-(1S,3 aR ,7 aS )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2-(N-아세틸) 옥타하이드로 -1H- 아이소인돌의 제조
Figure 112011048055288-pat00221
실시예 85의 화합물 (20 mg, 0.062 mmol)을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 48과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (18 mg, 80%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00222

< 실시예 87> (±)-1-{(1S,3 aR ,7 aS )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2-( 메틸설포닐 ) 옥타하이드로 -1H- 아이소인돌의 제조
Figure 112011048055288-pat00223
실시예 85의 화합물 (20 mg, 0.062 mmol)을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 47과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (16.4 mg, 66%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00224

< 실시예 88> (±)- 메틸 -2-{(1S,3 aR ,7 aS )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-1H- 아이소인돌 -2-(3H,3 aH ,4H,5H,6H,7H,7 aH )-일}아세테이트의 제조
Figure 112011048055288-pat00225
실시예 85의 화합물 (20 mg, 0.062 mmol)을 THF (3 mL)에 녹이고 NaH (60% in oil, 5 mg, 0.124 mmol)를 0 ℃에서 가하여 5 분동안 교반 후 메틸 브로모아세테이트 (0.012 mL, 0.124 mmol)를 가했다. 실온에서 2 시간 교반시킨 후 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후 여과액을 감압농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1)로 정제하여 표제화합물 (18 mg, 73%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00226

< 실시예 89> (±)-에틸-2-{(1S,3 aR ,7 aS )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-1H- 아이소인돌 -2-(3H,3 aH ,4H,5H,6H,7H,7 aH )-일}아세테이트의 제조
Figure 112011048055288-pat00227
메틸 브로모아세테이트 대신 에틸 브로모아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 88과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00228

< 실시예 90> (±)-2-{(1S,3 aR ,7 aS )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-1H- 아이소인돌 -2-(3H,3 aH ,4H,5H,6H,7H,7 aH )-일}아세트산의 제조
Figure 112011048055288-pat00229
실시예 89의 화합물 (15 mg, 0.037 mmol)을 메탄올/물 (3:1, 4 mL)에 녹이고 2 N NaOH (2 mL)을 가했다. 3 시간동안 실온에서 교반한 후에 감압농축했다. 잔류물을 묽은 염산 수용액으로 산성화시킨 후 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 MgSO4으로 건조한 후 여과액을 감압농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2:CH3OH = 10:1)하여 표제화합물 (10 mg, 71%)를 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00230

< 실시예 91> (±)-1-{(1S,3 aR ,7 aS )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-1H- 아이소인돌 -2-(3H,3 aH ,4H,5H,6H,7H,7 aH )-일}-2,2- 다이메틸프로판 -1-온의 제조
Figure 112011048055288-pat00231
실시예 85의 화합물　 (20 mg, 0.062 mmol)을 CH2Cl2 (3 mL)에 녹이고 NEt3 (0.017 mL, 0.124 mmol), 다이메틸아미노피리딘 (1 mg, 0.006 mmol), 및 피발로일 클로라이드 (0.015 mL, 0.124 mmol)를 순차적으로 가했다. 1 시간동안 실온에서 교반시킨 후 물을 넣고 CH2Cl2로 추출했다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후 여과액을 감압농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 표제화합물(20 mg, 80%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00232

< 실시예 92> (±)-t-부틸 (1S,2S)-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -2- 일카바메이트의 제조
Figure 112011048055288-pat00233

(단계 1) (±)-t-부틸 (1S,2S)-1-[(E)-2-( 트라이부틸스타닐 )바이닐]-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -2- 일카바메이트의 제조
t-부틸 (1S,2S)-1-에타이닐-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-일 카바메이트 (880 mg, 3.42 mmol)과 트라이부틸틴 하이드라이드 (1.09 mL, 4.10 mmol)을 무수 THF (11 mL)에 녹이고 0 ℃에서 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (480 mg, 0.68 mmol)를 넣고 1 시간동안 교반시켰다. 출발물질이 사라진 것을 박층 크로마토그래피로 확인한 후 반응액을 감압농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트:다이클로로메탄 = 10:1:2)로 정제하여 표제화합물 (1.456 g, 78%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00234

(단계 2) (±)-t-부틸 (1S,2S)-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -2- 일카바메이트의 제조
단계 1의 화합물 (1.456 g, 2.655 mmol)을 톨루엔 (13 mL)에 녹이고 2-브로모-5-(3-플루오로페닐)-피리딘 (669 mg, 2.655 mmol)과 Pd(PPh3)4 (307 mg, 0.266 mmol)를 넣고 100 ℃에서 16시간 교반하였다. 반응물을 감압농축한 후 실리카겔 칼럼 크로마토 그래피 (헥산:에틸 아세테이트:다이클로로메탄 = 10:1:2)로 정제하여 표제화합물 (500 mg, 44%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00235

< 실시예 93> (±)-(1S,2S)-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2,3-다이하이드로-1H- 인덴 -2- 아민의 제조
Figure 112011048055288-pat00236
실시예 92의 화합물 (300 mg, 0.697 mmol)을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 85와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (145 mg, 63%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00237

< 실시예 94> (±)-(1S,2S)-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2,3-다이하이드로-1H- 인덴 -2-(N-아세틸) 아민의 제조
Figure 112011048055288-pat00238
실시예 93의 화합물 (22 mg, 0.067 mmol)을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 48과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (23 mg, 85%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00239

< 실시예 95> (±)-(1S,2S)-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2,3-다이하이드로-1H- 인덴 -2-(N- 메틸설포닐 ) 아민의 제조
Figure 112011048055288-pat00240
실시예 93의 화합물 (22 mg, 0.067 mmol)을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 47과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (23 mg, 85%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00241

< 실시예 96> (±)-(1S,2S)-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2,3-다이하이드로-1H- 인덴 -2-(N- 메틸 -N- 메틸설포닐 ) 아민의 제조
Figure 112011048055288-pat00242
실시예 95의 화합물 (10 mg, 0.025 mmol)을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 49와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (6 mg, 58%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00243

< 실시예 97> (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3 a'S ,5'S,7 a'R )-5'-플루오로옥타하이드로스파이로[(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-1'-일]바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
Figure 112011048055288-pat00244
(단계 1)　(±)-(1'R,3 a'R ,7 a'R )-1'-[(t- 부틸다이메틸실릴옥시 ) 메틸 ] 옥타하이드로스파이로 -[(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-5'-올의 제조
제조예 4 단계 2의 화합물을 출발물질로 사용하여 제조예 5 단계 1-3까지의 3단계 반응을 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00245

(단계 2)　(±)-t-부틸-{[(1'R,3 a'S ,5'S,7 a'R )-5'-플루오로옥타하이드로스파이로[(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-1'-일] 메톡시 } 다이메틸실란의 제조
단계 1의 화합물 (0.28 g, 0.817 mmol)을 무수 CH2Cl2　20 mL 에 녹이고 -78 ℃ 로 유지하면서 (다이에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드 (0.857 mL, 6.54 mmol)를 가한 다음 실온에서 1 시간 교반 후　NaHCO3 수용액을 넣고 CH2Cl2로 추출하여 포화 소금물로 두 번 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜 여과하여 여과액을 농축시키고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 30:1)로 정제하여 표제화합물 (0.110 g , 39%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00246

(단계 3)　(±)-(1'R,3 a'S ,5'S,7 a'R )-5'-플루오로옥타하이드로스파이로[(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-1'- 카르발데히드의 제조
단계 2의 화합물을 출발물질로 사용하여 제조예 5의 단계 5와 6의 2단계 반응을 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00247

(단계 4)　(±)-2-{(E)-2-[(1'S,3 a'S ,5'S,7 a'R )-5'-플루오로옥타하이드로스파이로[(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-1'-일]바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
단계 3의 화합물을 출발물질 (0.068 g, 0.210 mmol)로 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (32 mg, 38%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00248

< 실시예 98> (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3 a'S ,5'R,7 a'R )-5'-플루오로옥타하이드로스파이로[(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-1'-일]바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
Figure 112011048055288-pat00249
상기 실시예 97의 단계 2의 보다 비극성 이성체를 출발물질로 사용하여 실시예 97의 단계 3과 단계 4와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00250

< 실시예 99> (±)-2-{(E)-2-[(1S,2S,3 aR ,5R,7 aR )-2- 메톡시 -5-( 메톡시메톡시 ) 옥타하 이드로-1H- 인덴 -1-일]바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
Figure 112011048055288-pat00251
(단계 1)　(±)- 메틸 2-[(1S,2S,3 aR ,7 aR )-2- 하이드록시 -2,3,3a,4,7,7a- 헥사하이드로 -1H-인덴-1-일]아세테이트의 제조
메틸 2-[(1S,3aR,7aR)-2-옥소-2,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-1H-인덴-1-일]아세테이트 (5.0 g, 0.025 mol)을 무수 THF 150 mL 에 녹이고 0 ℃ 로 유지하면서 LiAlH4 (1.95 g, 0.051 mol)을 소량씩 가한 후 2 시간동안 실온에서 교반시켰다. 반응이 종결된 후 0 ℃ 에서 소량의 물을 넣어준 후 생성된 고체를 셀라이트를 이용하여 여과하여 제거하였다. 여액을 감압농축하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 표제화합물 (2.0 g, 0.012 mmol)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00252

(단계 2) (±)-[(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-[(t- 부틸다이메틸실릴옥시 ) 메틸 ]-2,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-1H- 인덴 -2-올의 제조
무수 DMF 50 mL에 단계1의 화합물 (2.0 g, 0.012 mol)을 녹이고 t-부틸클로로다이메틸실란　(1.79 g, 0.012mol), 이미다졸 (0.97 g, 0.014 mol)을 가하여 실온에서 2 시간 교반 후 CH2Cl2로 추출하고 포화 소금물로 두 번 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜 여과하여 여액을 농축시킨 다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하여 표제화합물 (2.0 g, 55%) 을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00253

(단계 3) (±)-[(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-[(t- 부틸다이메틸실릴옥시 ) 메틸 ]-2,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-2- 메톡시 -1H- 인덴의 제조
단계 2의 화합물 (0.85 g, 3.37 mmol)을 무수 에테르 50 mL 에 녹이고 NaH (1.35 g, 33.68 mmol), 메틸 설페이트 (3.2 mL, 33.68 mmol)를 가하여 24 시간 환류교반 후 포화 소금물로 두 번 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜 여과하여 여과액을 농축시킨 다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하여 표제화합물 (0.75 g, 2.53 mmol)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00254

(단계 4) (±)-[(1R,2S,3 aR ,5R,7 aR )-1-[(t- 부틸다이메틸실릴옥시 ) 메틸 ]-2- 메톡시옥타하이드로 -1H- 인덴 -5-올의 제조
단계 3의 화합물을 출발물질로 사용하여 상기 제조예 5의 단계 2, 단계 3과 같은 방법으로 2단계의 반응을 시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00255

(단계 5) (±)-[(1R,2S,3 aR ,5R,7 aR )-1-[(t- 부틸다이메틸실릴옥시 ) 메틸 ]-2- 메톡시 -5-(메 톡시메 톡시) 옥타하이드로 -1H- 인덴의 제조
무수 CH2Cl2 20 mL에 단계 4의 화합물 (0.180 g, 0.572 mmol)을 녹이고 0 ℃에서 NEt3 (0.120 mL, 0.858 mmol), 메톡시메틸 클로라이드 (0.065 mL, 0.858 mmol)를 가하여 실온에서 3 시간 교반 후 포화 소금물로 두 번 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜 여과하여 여액을 농축시킨 다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하여 표제화합물 (0.045 g, 22%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00256

(단계 6) (±)-[(1R,2S,3 aR ,5R,7 aR )-2- 메톡시 -5-( 메톡시메톡시 ) 옥타하이드로 -1H-인덴-1- 카르발데히드의 제조
단계 5의 화합물을 상기 제조예 5의 단계 5및 단계 6과 같은 방법으로 2 단계 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00257

(단계 7) (±)-2-{(E)-2-[(1S,2S,3 aR ,5R,7 aR )-2- 메톡시 -5-( 메톡시메톡시 ) 옥타하이드로 -1H- 인덴 -1-일]바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
단계 6의 화합물 (0.017 mg, 0.070 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (20 mg, 69%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00258

< 실시예 100> (±)-2-{(E)-2-[(1S,2S,3 aR ,5R,7 aR )-2- 메톡시 -5- 하이드록시옥타하이드로 -1H- 인덴 -1-일]바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
Figure 112011048055288-pat00259
메탄올 2 mL 에 실시예 99의 화합물 (20 mg 0.048 mmol)을 녹이고 진한 염산 1 방울을 가하여 1 시간 교반 환류한 다음　용매를 감압 증류하였다. CH2Cl2로 추출하고 NaHCO3 수용액과　포화 소금물로 두 번 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜 여과하여 여액을 농축시킨 다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 표제화합물 (10 mg, 56%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00260

< 실시예 101> (±)-(1S,2S,3 aR ,5R,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2- 메톡시옥타하이드로 -1H- 인덴 -5- 일카바메이트의 제조
Figure 112011048055288-pat00261
실시예 100의 화합물 (9 mg, 0.024 mmol)을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 65와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (10 mg, 0.024 mmol) 을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00262

< 실시예 102> (±)-2-{(E)-2-[(1'S,2'S,3 a'S ,7 a'R )-2'-메톡시옥타하이드로스파이로[(1,3) 다이옥솔란 -2,5'- 인덴 ]-1'-일]바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
Figure 112011048055288-pat00263

(단계 1) (±)-[(1R,2S,3 aR ,7 aR )-1-[(t- 부틸다이메틸실릴옥시 ) 메틸 ]-2- 메톡시옥타하이드로 -1H- 인덴 -5(6H)-온의 제조
실시예 99 단계 4의 화합물 (0.10 g, 0.318 mmol)을 무수 CH2Cl2　30 mL 에 녹이고 0 ℃ 로 유지하면서 피리듐 클로로크로메이트 (0.103 g, 0.479 mmol)을 가하여 실온에서 3 시간 교반하였다.　 CH2Cl2로 희석하고 포화 소금물로 두 번 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜 여과하여 여액을 농축시킨 다음 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하여 표제화합물 (0.085 g, 0.272 mmol)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00264

(단계 2) (±)-{(1'R,2'S,3 a'S ,7 a'R )-2'-메톡시옥타하이드로스파이로[(1,3) 다이옥솔란 -2,5'- 인덴 ]-1'-일}메탄올의 제조
단계 1의 화합물 (130 mg, 0.416 mmol)을 출발물질로 사용하여 상기 제조예 1의 단계 5와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (62 mg, 62%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00265

(단계 3) (±)-(1'R,2'S,3 a'S ,7 a'R )-2'-메톡시옥타하이드로스파이로[(1,3) 다이옥솔란 -2,5'- 인덴 ]-1'- 카르발데히드의 제조
단계 2의 화합물 (100 mg, 0.413 mmol)을 출발물질로 사용하여 상기 제조예 3의 단계 10과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (60 mg, 63%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00266

(단계 4) (±)-2-{(E)-2-[(1'S,2'S,3 a'S ,7 a'R )-2'-메톡시옥타하이드로스파이로[(1,3) 다이옥솔란 -2,5'- 인덴 ]-1'-일]바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
단계 3의 화합물 (84 mg, 0.349 mmol)을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 보다 극성인 이성체의 표제화합물 (110 mg, 77%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00267

< 실시예 103> (±)-2-{(E)-2-[(1'S,2'S,3 a'R ,7 a'R )-2'-메톡시옥타하이드로스파이로[(1,3) 다이옥솔란 -2,5'- 인덴 ]-1'-일]바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
Figure 112011048055288-pat00268
실시예 102와 같이 반응시켜 보다 비극성인 이성체의 표제화합물 (10 mg, 7%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00269

< 실시예 104> (±)-(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2- 메톡시옥타하이드로 -1H- 인덴 -5(6H)-온의 제조
Figure 112011048055288-pat00270
실시예 102의 화합물 (30 mg, 0.073 mmol)을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 3과 같은 방법으로 반응시켜 보다 극성인 이성체의 표제화합물 (14 mg, 52%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00271

< 실시예 105> (±)-(1S,2S,3 aR ,7 aR ,E)-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2- 메톡시옥타하이드로 -1H- 인덴 -5(6H)-온 옥심의 제조
Figure 112011048055288-pat00272
실시예 104의 화합물 (14 mg, 0.038 mmol)을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 4와 같은 방법으로 반응시켜 보다 비극성인 E-옥심 이성체의 표제화합물 (1.6 mg, 11%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00273

< 실시예 106> (±)-(1S,2S,3 aR ,7 aR ,Z)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2- 메톡시옥타하이드로 -1H- 인덴 -5(6H)-온 옥심의 제조
Figure 112011048055288-pat00274
실시예 104의 화합물 (14 mg, 0.038 mmol)을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 4와 같은 방법으로 반응시켜 보다 극성인 Z-옥심 이성체의 표제화합물 (5.2 mg, 37%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00275

< 실시예 107> (±)-t-부틸-(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2- 메톡시옥타하이드로 -1H- 인덴 -5- 일카바메이트의 제조
Figure 112011048055288-pat00276

(단계 1) t-부틸-(±)-(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1- 포르밀 -2- 메톡시옥타하이드로 -1H- 인덴 -5-일 카바메이트 의 제조
실시예 99 단계 4의 화합물을 출발물질로 사용하여 상기 제조예 5의 단계 4 내지 6과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00277

(단계 2) (±)-t-부틸-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2- 메톡시옥타하이드로 -1H- 인덴 -5- 일카바메이트의 제조
단계 1의 화합물 (70 mg, 0.234 mmol)을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (70 mg, 64%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00278

< 실시예 108> (±)-(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2- 메톡시옥타하이드로 -1H- 인덴 -5- 아민의 제조
Figure 112011048055288-pat00279
실시예 107의 화합물 (70 mg, 0.150 mmol)을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 85와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (35 mg, 63%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00280

< 실시예 109> (±)-에틸 (1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2- 메톡시옥타하이드로 -1H- 인덴 -5- 일카바메이트의 제조
Figure 112011048055288-pat00281
CH2Cl2 3 mL에 실시예 108 화합물 (11 mg, 0.030 mmol)을 녹이고 NEt3 (0.005 mL, 0.036 mmol)와　에틸 클로로포르메이트 (0.003 mL,　 0.036 mmol), 다이메틸아미노피리딘 (0.4 mg, 0.003 mmol)을 가한 후 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. CH2Cl2로 희석하여 포화 소금물로 두 번 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜 여과하여 여액을 농축시킨 다음 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2:CH3OH = 20:1)로 정제하여 표제화합물 (8 mg, 60%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00282

< 실시예 110> (±)-N-(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2- 메톡시옥타하이드로 -1H- 인덴 -5-일} 메탄설폰아마이드의 제조
Figure 112011048055288-pat00283
실시예 109의 화합물 (10 mg, 0.027 mmol)을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 47과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (6 mg, 48%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00284

< 실시예 111> (±)-2-{(E)-2-[(1S,2S,3 aR ,7 aR )-2- 메톡시 -5-(1H-피롤-1-일) 옥타하이드로 -1H- 인덴 -1-일]바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
Figure 112011048055288-pat00285
실시예 108의 화합물 (0.020 g, 0.054 mmol)에 아세트산 2 mL 를 가하고 2,5-다이메톡시테트라하이드로퓨란 (0.010 g, 0.082 mmol)을 가한 후 60 ℃ 에서 2 시간동안 교반시켰다. 반응종결 후 NaHCO3 수용액을 가하고, CH2Cl2로 추출하여 포화 소금물로 두 번 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜 여과하여 여액을 농축시킨 다음 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 표제화합물 (0.004 g, 17%) 을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00286

< 실시예 112> (±)-2-{(E)-2-[(1S,2S,3 aR ,7 aR )-2- 메톡시 -5-( 피롤리딘 -2-온-1-일)옥타하이드로-1H- 인덴 -1-일]바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
Figure 112011048055288-pat00287
무수 THF 3 mL 에　실시예 108의 화합물 (0.020 g, 0.054 mmol)을 녹이고 NEt3 (0.015 mL, 0.109 mmol)와 4-클로로부타노일 클로라이드 (0.007 mL, 0.065 mmol)을 실온에서 가하였다. 1 시간 교반 후 30% NaOMe 0.020 mL을 가하고 실온에서 1 시간 교반시켰다. 반응이 종결되면 에틸 아세테이트로 희석하여 포화 소금물로 두 번 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜 여과하여 여액을 농축시킨 다음 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2:CH3OH = 20:1)로 정제하여 표제화합물 (0.012 g, 50%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00288

< 실시예 113> (±)-t-부틸-(1S,2S,3 aR ,6S,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2- 메톡시옥타하이드로 -1H- 인덴 -6- 일카바메이트의 제조
Figure 112011048055288-pat00289
t-부틸-(±)-(1S,2S,3aR,6S,7aR)-1-포르밀-2-메톡시옥타하이드로-1H-인덴-6-일카바메이트 (48 mg, 0.161 mmol)를 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (30 mg, 39%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00290

< 실시예 114> (±)-t-부틸-(1S,2S,3 aR ,6R,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2- 메톡시옥타하이드로 -1H- 인덴 -6- 일카바메이트의 제조
Figure 112011048055288-pat00291
t-부틸-(±)-(1S,2S,3aR,6R,7aR)-1-포르밀-2-메톡시옥타하이드로-1H-인덴-6-일카바메이트 (20 mg, 0.067 mmol)를 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (23 mg, 73%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00292

< 실시예 115> (±)-t-부틸 (1S,2S,3 aR ,5S,6S,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2,5- 다이메톡시옥타하이드로 -1H- 인덴 -6- 일카바메이트의 제조
Figure 112011048055288-pat00293

(단계 1) (±)-(1R,2S,3 aR ,5S,6S,7 aR )-6- 아지도 -1-( 벤질옥시메틸 )-2- 메톡시옥타하이드로 -1H- 인덴 -5-올의 제조
(1aR,2aR,3R,4S,5aS,6aS)-3-(벤질옥시메틸)-4-메톡시옥타하이드로-1aH-인데노[5,6-b]옥시렌 (1.3 g, 4.50 mmol)을 무수 DMF (7 mL)에 녹이고, 교반하면서 NaN3 (2.9 g, 45 mmol)를 가한 후 100 ℃에서 교반하였다. 20 시간 동안 교반한 후　H2O을 가하여 반응을 종결하였다. 반응 혼합물에서 유기층을 분리한 후, 물층을 에테르로 추출하고 유기층을 모두 합쳐서 무수 MgSO4로 건조하였다. 유기층을 여과하고, 여과액을 감압 농축한 후, 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)로 분리하여 표제화합물 (1.2 g, 85%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00294

(단계 2) (±)-(1R,2S,3 aR ,5S,6S,7 aR )-6-아미노-1-( 벤질옥시메틸 )-2- 메톡시옥타하이드로 -1H- 인덴 -5-올의 제조
단계 1의 화합물 (800 mg, 0.241 mmol)의 THF (5 mL) 용액을 0 ℃로 냉각하고 교반하면서 LiAlH4 (109 mg, 2.89 mmol)를 가하였다. 10 분 동안 교반한 후 반응 용기에 H2O을 가하여 반응을 종결하였다. 반응 혼합물을　셀라이트를 이용하여 여과한 다음 여과액을 감압 농축하여 불순한 화합물 (630 mg, 85%)을 얻었다. 이 생성물을 더 이상 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
(단계 3) (±)-t-부틸 (1R,2S,3 aR ,5S,6S,7 aR )-5- 하이드록시 -1-( 벤질옥시메틸 )-2- 메톡시옥타하이드로 -1H- 인덴 -6- 일카바메이트의 제조
단계 2 화합물 (210 mg, 0.687 mmol)의 CH2Cl2 (5 mL) 용액을 0 ℃로 냉각하고 교반하면서 NEt3 (114 μL, 0.82 mmol)와 다이-t-부틸다이카보네이트 (173 μL, 0.75 mmol), 다이메틸아미노피리딘 (16 mg, 0.137 mmol)을 가하였다. 실온에서 40 분 동안 교반한 후 반응 용기에 H2O을 가하여 반응을 종결하였다. 반응 혼합물에서 유기층을 분리한 후, 물층을 CH2Cl2로 추출하고 유기층을 모두 합쳐서 무수 MgSO4로 건조하였다. 유기층을 여과하고, 여과액을 감압 농축한 후, 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)로 분리하여 표제화합물 (240 mg, 86%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00295

(단계 4) (±)-t-부틸 (1R,2S,3 aR ,5S,6S,7 aR )-5- 메톡시 -1-( 벤질옥시메틸 )-2- 메톡시옥타하이드로 -1H- 인덴 -6- 일카바메이트의 제조
단계 3 화합물 (360 mg, 0.887 mmol)의 DMF (7 mL) 용액을 0 ℃로 냉각하고 교반하면서 NaH (42 mg, 1.064 mmol), CH3I (61 μL, 0.975 mmol)를　천천히 가했다. 실온에서 12시간 교반 후 반응 용기에 H2O을 가하여 반응을 종결하였다. 반응 혼합물에서 유기층을 분리한 후, 물층을 에테르로 추출하고 유기층을 모두 합쳐서 무수 MgSO4로 건조하였다. 유기층을 여과하고, 여과액을 감압 농축한 후, 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)로 분리하여 표제화합물 (300 mg, 81%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00296

(단계 5) (±)-t-부틸 (1R,2S,3 aR ,5S,6S,7 aR )-5- 메톡시 -1-( 하이드록시메틸 )-2- 메톡시옥타하이드로 -1H- 인덴 -6- 일카바메이트의 제조
단계 4 화합물 (300 mg, 0.715 mmol)의 에탄올 (7 mL) 용액에 수소가스 하에서 10% Pd/C를 소량 가한 다음 24 시간 교반시켰다. 용매를 감압 농축한 후, 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)로 분리하여 표제화합물 (200 mg, 85%)을 얻었다.
(단계 6) (±)-t-부틸 (1R,2S,3 aR ,5S,6S,7 aR )-1- 포르밀 -5- 메톡시 -2- 메톡시옥타하이드로 -1H- 인덴 -6- 일카바메이트의 제조
단계 5 화합물을 출발물질로 사용하여 상기 제조예 3의 단계 10과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
(단계 7) (±)-t-부틸 (1S,2S,3 aR ,5S,6S,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2,5- 다이메톡시옥타하이드로 -1H- 인덴 -6- 일카바메이트의 제조
단계 6 화합물 (100 mg, 0.303 mmol)을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (110 mg, 72%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00297

< 실시예 116> (±)-(1S,2S,3 aR ,5S,6S,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2,5- 다이메톡시옥타하이드로 -1H- 인덴 -6- 아민의 제조
Figure 112011048055288-pat00298
실시예 115의 화합물 (71 mg, 0.142 mmol)을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 85와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (40 mg, 71%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00299

< 실시예 117> (±)-(1S,2S,3 aR ,5S,6S,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2,5- 다이메톡시 -N,N- 다이메틸옥타하이드로 -1H- 인덴 -6- 아민의 제조
Figure 112011048055288-pat00300
실시예 116 화합물 (40 mg, 0.100 mmol)의 CH2Cl2 (4 mL) 용액을 교반하면서 포름알데히드 (9 μL, 0.3 mmol), NaCNBH3 (19 mg, 0.3 mmol), 아세트산 소량을 첨가하였다. 24 시간 동안 교반한 후 반응 혼합물에 NaHCO3 포화 수용액을 가하여 반응을 종결하였다. 반응 혼합물에서 유기층을 분리한 후, 물층을 CH2Cl2로 추출하고 유기층을 모두 합쳐서 무수 MgSO4로 건조하였다. 유기층을 여과하고, 여과액을 감압 농축한 후, 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 : MeOH = 10:1)로 분리하여 표제화합물 (31 mg, 73%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00301

< 실시예 118> (±)-t-부틸 (1S,2S,3 aR ,5R,6S,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-5- 플루오로 -2- 메톡시옥타하이드로 -1H- 인덴 -6- 일카바메이트의 제조
Figure 112011048055288-pat00302

(단계 1) (±)-t-부틸 (1R,2S,3 aR ,5R,6S,7 aR )-5- 플루오로 -1-( 벤질옥시메틸 )-2- 메톡시옥타하이드로 -1H- 인덴 -6- 일카바메이트의 제조
실시예 115 단계 3의 화합물을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 97의 단계 2와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00303

(단계 2) (±)-t-부틸 (1S,2S,3 aR ,5R,6S,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-5- 플루오로 -2- 메톡시옥타하이드로 -1H- 인덴 -6- 일카바메이트의 제조
단계 1의 화합물을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 115의 단계 5에서 단계 7까지의 3 단계 반응을 같은 방법으로 수행하여 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00304

< 실시예 119> (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3 a'R ,7 a'R )-1',3',3 a' ,4',7',7 a' -헥사하이드로스파이로[(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-1'-일]바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
Figure 112011048055288-pat00305
제조예 3의 화합물을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00306

< 실시예 120> (±)-2-{(E)-2-[(1S,2S,3 aR ,7 aR )-2-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-1H- 인덴 ]-1-일]바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
Figure 112011048055288-pat00307

(단계 1) (±)-(1R,2R,3 aS ,7 aR )-1-( 하이드록시메틸 )-2,3,3a,4,7,7a- 헥사하이드로 -1H-인덴-2-올의 제조
제조예 3 단계 7의 화합물 (2.00 g, 10.3 mmol)을　실시예 99의 단계 1과 같이 반응시켜 보다 비극성의 이성체인 무색 액체의 표제화합물 (805 mg, 46%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00308

(단계 2) (±)-(1R,2R,3 aS ,7 aR )-1-( 벤질옥시메틸 )-2,3,3a,4,7,7a- 헥사하이드로 -1H-인덴-2-올의 제조
실온에서 단계 1 화합물 (805 mg, 4.78 mmol)의 THF (20 mL) 용액을 교반하면서, NaH (287 mg, 7.18 mmol)을 가하였다. 노란 현탁액을 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 벤질 브로마이드 (686 μL, 5.73 mmol)를 가하고 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 증류수 (10 mL)를 가하여 반응을 종결한 후, 유기 층을 분리하고 물 층을 EtOAc (3 × 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모두 합쳐서 포화 NH4Cl 수용액 (20 mL)과 포화 소금물 (20 mL)로 세척하고, 유기 층을 무수 MgSO4로 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축하였다. 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 10:1)로 분리하여 무색 액체의 표제화합물 (612 mg, 50%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00309

(단계 3) (±)-(1R,2R,3 aS ,7 aR )-1-( 벤질옥시메틸 )-2,3,3a,4,7,7a- 헥사하이드로 -1H-인덴-2-일 메탄설포네이트의 제조
단계 2의 화합물 (306 mg, 1.18 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 10과 같이 반응시켜 연한 노란색 액체의 표제화합물 (353 mg, 89%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00310

(단계 4) (±)-1-[(1S,2S,3 aS ,7 aR )-1-( 벤질옥시메틸 )-2,3,3a,4,7,7a- 헥사하이드로 -1H- 인덴 -2-일]-1H-1,2,4- 트리아졸의 제조
실온에서 1H-1,2,4-트리아졸 (21.1 mg, 0.297 mmol)의 DMF (1 mL) 용액을 교반하면서, NaH (12.2 mg, 0.297 mmol)와 촉매양의 18-크라운-6을 가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃로 1시간 동안 가열한 후, 단계 3 화합물 (50.2 mg, 0.149 mmol)의 DMF (1 mL) 용액을 가하였다. 갈색 혼합액을 120 ℃로 가열하여 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 증류수 (1 mL)를 가한 후, 유기 층을 분리하고 물 층을 에틸 아세테이트 (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모두 합쳐서 포화 NaHCO3 수용액 (10 mL)과 포화 소금물 (10 mL)로 세척하고, 유기 층을 무수 MgSO4로 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축하였다. 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)로 분리하여 무색 액체의 표제화합물 (37 mg, 82%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00311

(단계 5) (±)-1-[(1S,2S,3 aS ,7 aR )-1-( 하이드록시메틸 )-2,3,3a,4,7,7a- 헥사하이드로 -1H- 인덴 -2-일]-1H-1,2,4- 트리아졸의 제조
0 ℃ 아르곤 분위기 하에서 리튬 파우더 (9.49 mg, 1.33 mmol)의 THF (1 mL) 용액을 교반하면서, 나프탈렌 (1.70 mg, 0.0133 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물이 진한 녹색이 될 때까지 교반한 후, -78 ℃로 냉각하고 단계 4 화합물 (41 mg, 0.133 mmol)의 THF (1 mL) 용액을 가하였다. 갈색 혼합액을 얼음수조를 사용하여 반응 온도를 0 ℃로 올려서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 증류수 (1 mL)를 가한 후, 유기 층을 분리하고 물 층을 에틸 아세테이트 (5 × 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모두 합쳐서 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축하였다. 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:2 -> 에틸 아세테이트)로 분리하여 흰색 고체의 표제화합물 (22 mg, 76%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00312

(단계 6) (±)-[(1S,2S,3 aS ,7 aR )-2-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2,3,3a,4,7,7a- 헥사하이드로 -1H- 인덴 -1-일]- 카르발데히드의 제조
단계 5의 화합물 (20.2 mg, 0.092 mmol)을 출발물질로 사용하여 제조예 3의 단계 10과 같이 반응시켜 노란색의 표제화합물 (19 mg)를 얻었다.
(단계 7) (±)-2-{(E)-2-[(1S,2S,3 aR ,7 aR )-2-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-1H- 인덴 ]-1-일]바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
단계 6의 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 1과 같이 반응시켜 흰색 고체의 표제화합물 (24 mg, 58%)를 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00313

< 실시예 121> (±)-2-{(E)-2-[(1S,2R,3 aR ,7 aR )-2-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-1H- 인덴 ]-1-일]바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
Figure 112011048055288-pat00314
실시예 120의 단계 1 반응의 보다 극성인 생성물 (783 mg, 45%)을 출발물질로 사용하여 실시예 120과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00315

< 실시예 122> (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3 a'R ,5'R,7 a'R )-5'-메톡시옥타하이드로스파이로[(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-1'-일]바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
Figure 112011048055288-pat00316

(단계 1)　(±)-t-부틸 {[(1'R,3 a'R ,5'R,7 a'R )-5'-메톡시옥타하이드로스파이로[(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-1'-일] 메톡시 } 다이메틸실란의 제조
무수 DMF 10 mL에 실시예 97 단계 1의 화합물 (0.100 g, 0.292 mmol)을 녹이고 0 ℃ 에서 NaH (0.014 g, 0.350 mmol), CH3I (0.022 mL,　0.350 mmol)을 가하여 실온에서 12시간 교반 후 CH2Cl2로 희석하고 포화 소금물로 두 번 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜 여과하여 여액을 농축시킨 다음 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 표제화합물 (0.095 g, 91%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00317

(단계 2)　(±)-2-{(E)-2-[(1'S,3 a'R ,5'R,7 a'R )-5'-메톡시옥타하이드로스파이로[(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-1'-일]바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
단계 1의 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 97의 단계 3과 단계 4의 2단계 반응을 수행하여 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00318

< 실시예 123> (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3 a'R ,5'S,7 a'R )-5'-메톡시옥타하이드로스파이로[(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-1'-일]바이닐}-5-(3- 플루오로페 닐)피리딘의 제조
Figure 112011048055288-pat00319

(단계 1) (±)-(1'R,3 a'R ,5'S,7 a'R )-1'-( 벤질옥시메틸 )-5'-메톡시옥타하이드로스파이로[(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]의 제조
제조예 10 단계 1의 화합물을 출발물질 (250 mg, 0.785 mmol)로 사용하여 실시예 122의 단계 1과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (95 mg, 34%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00320

(단계 2) (±)-(1'R,3 a'R ,5'S,7 a'R )-5'-메톡시옥타하이드로스파이로[(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-1'- 카르발데히드의 제조
단계 1의 화합물을 출발물질로 사용하여 제조예 7의 단계 8와 단계 9의 2 단계 반응을 수행하여 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00321

(단계 3) (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3 a'R ,5'S,7 a'R )-5'-메톡시옥타하이드로스파이로[(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-1'-일]바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
단계 2의 화합물을 출발물질 (60 mg, 0.249 mmol)로 사용하여 실시예 1과 같이 반응시켜 흰색 고체의 표제화합물 (54 mg, 53%)를 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00322

< 실시예 124> (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3 a'R ,5'R,7 a'R )-5'-하이드록시옥타하이드로스파이로[(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-1'-일]바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
Figure 112011048055288-pat00323

(단계 1) (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3 a'R ,5'R,7 a'R )-5'-(t- 부틸다이메틸실릴옥시 ) 옥타하이드로스파이로 [(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-1'-일]바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
제조예 9 화합물 (700 mg, 2.04 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 1과 같이 반응시켜 표제화합물 (700 mg, 70%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00324

(단계 2) (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3 a'R ,5'R,7 a'R )-5'-하이드록시옥타하이드로스파이로[(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-1'-일]바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
단계 1의 화합물 (350 mg, 0.68 mmol)을 출발물질로 사용하여 제조예 5의 단계 5와 같이 반응시켜 표제화합물 (210 mg, 77%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00325

< 실시예 125> (±)-4-(1'S,3 a'R ,5'S,7 a'R )-1'-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로스파이로 [(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-5'-일} 몰폴린의 제조
Figure 112011048055288-pat00326

(단계 1) (±)-(1'S,3 a'R ,5'R,7 a'R )-1'-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로스파이로 [(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-5'-일} 메탄설포네이트의 제조
실시예 124의 화합물 (130 mg, 0.328 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 10과 같이 반응시켜 표제화합물 (100 mg, 65%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00327

(단계 2) (±)-4-(1'S,3 a'R ,5'S,7 a'R )-1'-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로스파이로 [(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-5'-일} 몰폴린의 제조
단계 1 화합물 (20 mg, 0.042 mmol)의 DMF (2 mL) 용액을 교반하면서 몰폴린 (18 μL, 0.21 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 (27 mg, 0.21 mmol)을 가하고 교반하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 12시간 동안 교반한 후 반응 혼합물에 H2O을 가하여 반응을 종결하였다. 반응 혼합물에서 유기층을 분리한 후, 물층을 Et2O로 추출하고 유기층을 모두 합쳐서 무수 MgSO4로 건조하였다. 유기층을 여과하고, 여과액을 감압 농축한 후, 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피　(에틸 아세테이트)로 분리하여 표제화합물 (10 mg, 53%)를 얻었다.　
Figure 112011048055288-pat00328

< 실시예 126> (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3 a'R ,5'S,7 a'R )-5'-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일) 옥타하이드로스파이로 [(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-1'-일]바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
Figure 112011048055288-pat00329
실시예 125 단계 1의 화합물 (20 mg, 0.042 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 120의 단계 4와 같이 반응시켜 표제화합물 (10 mg, 56%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00330

< 실시예 127> (±)-4-{2-{(1'S,3 a'R ,5'R,7 a'R )-1'-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로스파이로 [(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-5'- 일옥시 }에틸}몰폴린의 제조
Figure 112011048055288-pat00331
무수 톨루엔 10 mL에 실시예 124의 화합물 (0.020 g, 0.050 mmol)을 녹이고 NaH (0.0024 g, 0.060 mmol)을 가한다음 100 ℃에서 1시간 교반 후 4-(2-클로로에틸)몰폴린을 가하였다. 100 ℃에서 12시간 교반 후 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 소금물로 두 번 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜 여과하여 여액을 농축시키고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하여 표제화합물 (12.0 mg, 46%) 을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00332

< 실시예 128> (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3 a'R ,5'S,7 a'R )-5'-하이드록시옥타하이드로스파이로[(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-1'-일]바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
Figure 112011048055288-pat00333

(단계 1) (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3 a'R ,5'S,7 a'R )-5'-(t- 부틸다이메틸실릴옥시 ) 옥타하이드로스파이로 [(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-1'-일]바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
제조예 10 화합물 (860 mg, 2.52 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 1과 같이 반응시켜 표제화합물 (1g, 83%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00334

(단계 2) (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3 a'R ,5'S,7 a'R )-5'-하이드록시옥타하이드로스파이로[(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-1'-일]바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
단계 1의 화합물 (1 g, 1.96 mmol)을 출발물질로 사용하여 제조예 5의 단계 5와 같이 반응시켜 표제화합물 (700 mg, 90%)을 얻었다.
< 실시예 129> (±)-(1'S,3 a'R ,5'S,7 a'R )-1'-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로스파이로 [(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-5'- 카르보니트릴의 제조
Figure 112011048055288-pat00335
(단계 1) (±)-(1'S,3 a'R ,5'S,7 a'R )-1'-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로스파이로 [(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-5'-일} 메탄설포네이트의 제조
실시예 128의 화합물 (800 mg, 2.02 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 10과 같이 반응시켜 표제화합물 (850 mg, 89%)을 얻었다.
(단계 2) (±)-(1'S,3 a'R ,5'S,7 a'R )-1'-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로스파이로 [(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-5'- 카르보니트릴의 제조
KCN (27 mg, 0.42 mmol), 촉매량의 18-크라운-6의 DMSO (3 mL)용액을 30 ℃에서 30분간 교반하였다. 이 화합물을 교반하면서 단계 1의 화합물 (100 mg, 0.21 mmol)을 DMSO (2 mL)용액에 녹여 가한 후　60 ℃에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O을 가하여 반응을 종결하였다. 반응 혼합물에서 유기층을 분리한 후, 물층을 CH2Cl2로 추출하고 유기층을 모두 합쳐서 무수 MgSO4로 건조하였다. 유기층을 여과하고, 여과액을 감압 농축한 후, 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)로 분리하여 표제화합물 (70 mg, 82%)를 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00336

< 실시예 130> (±)-(1'S,3 a'R ,5'R,7 a'R )-1'-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로스파이로 [(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-5'- 아민의 제조
Figure 112011048055288-pat00337

(단계 1) (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3 a'R ,5'R,7 a'R )-5'-아지도옥타하이드로스파이로[(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-1'-일]바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
실시예 129 단계 1의 화합물 (100 mg, 0.21 mmol)을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 115의 단계 1과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (84 mg, 95%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00338

(단계 2) (±)-(1'S,3 a'R ,5'R,7 a'R )-1'-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로스파이로 [(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-5'- 아민의 제조
단계 1의 화합물 (90 mg, 0.21 mmol)의 THF (3 mL) 용액을 교반하면서 PPh3 (61 mg, 0.25 mmol)을 가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용기에 소량의 H2O을 가한 후 반응 용기의 온도를 80 ℃로 하여 14시간 동안 교반한 후 감압 농축하였다. 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH = 10:1)로 분리하여 표제화합물 (71 mg, 84%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00339

< 실시예 131> (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3 a'R ,5'R,7 a'R )-5'-(1H-피롤-1-일) 옥타하이드로 스파이로[(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-1'-일]바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
Figure 112011048055288-pat00340
실시예 130의 화합물 (20 mg, 0.05 mmol)을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 111과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (18 mg, 81%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00341

< 실시예 132> (±)-에틸 (1'S,3 a'R ,5'R,7 a'R )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로스파이로 [(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-5'- 일카바메이트의 제조
Figure 112011048055288-pat00342
실시예 130의 화합물 (23 mg, 0.058 mmol)을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 109와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (19 mg, 70%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00343

< 실시예 133> (±)-(1S,2S,3 aR ,5R,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-5-( 메톡시메톡시 ) 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-올의 제조
Figure 112011048055288-pat00344

(단계 1) 2-{(E)-2-[(1S,2R,3 aR ,5R,7 aR )-2-(t- 부틸다이메틸실릴옥시 )-5-( 메톡시메톡시 ) 옥타하이드로 -1H- 인덴 -1-일]바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
제조예 12 화합물 (10 mg, 0.029 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 1과 같이 반응시켜 표제화합물 (9 mg, 62%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00345

(단계 2) (±)-(1S,2S,3 aR ,5R,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-5-( 메톡시메톡시 ) 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-올의 제조
단계 1의 화합물 (130 mg, 0.263 mmol)을 출발물질로 사용하여 제조예 5의 단계 5와 같이 반응시켜 표제화합물 (102 mg, 97%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00346

< 실시예 134> (±)-(1S,2S,3 aR ,5R,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-5-( 메톡시메톡시 ) 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-일 메탄설포네이트의 제조
Figure 112011048055288-pat00347
실시예 133의 화합물 (100 mg, 0.263 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 10과 같이 반응시켜 표제화합물 (110 mg, 88%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00348

< 실시예 135> (±)-(1S,2R,3 aR ,5R,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-5-( 메톡시메톡시 ) 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2- 아민의 제조
Figure 112011048055288-pat00349
(단계 1) (±)-2-{(E)-2-[(1S,2R,3 aS ,5R,7 aR )-2- 아지도 -5-( 메톡시메톡시 ) 옥타하이드로 -1H- 인덴 ]-1-일]바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
실시예 134의 화합물 (65 mg, 0.136 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 115의 단계 1과 같이 반응시켜 표제화합물 (54 mg, 94%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00350

(단계 2) (±)-(1S,2R,3 aR ,5R,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-5-( 메톡시메톡시 ) 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2- 아민의 제조
단계 1의 화합물 (50 mg, 0.118 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 130 단계 2와 같이 반응시켜 표제화합물 (40 mg, 85%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00351

< 실시예 136> (±)-N-{(1S,2R,3 aR ,5R,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-5-( 메톡시메톡시 ) 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-일} 메탄설폰아마이드의 제조
Figure 112011048055288-pat00352
실시예 135의 화합물 (40 mg, 0.100 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 47과 같이 반응시켜 표제화합물 (32 mg, 67%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00353

< 실시예 137> (±)-N-{(1S,2R,3 aR ,5R,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-5- 하이드록시옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-일} 메탄설폰아마이드의 제조
Figure 112011048055288-pat00354
실시예 136의 화합물 (10 mg, 0.021 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 100과 같이 반응시켜 표제화합물 (8 mg, 86%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00355

< 실시예 138> (±)-2-{(E)-2-[(1S,2R,3 aS ,5R,7 aR )-5-( 메톡시메톡시 )-2-(1H-피롤-1-일) 옥타하이드로 -1H- 인덴 -1-일]바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
Figure 112011048055288-pat00356
실시예 135의 화합물 (25 mg, 0.063 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 111과 같이 반응시켜 표제화합물 (18 mg, 63%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00357

< 실시예 139> (±)-1-{(1S,2R,3 aR ,5R,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-5-( 메톡시메톡시 ) 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-일} 피롤리딘 -2-온의 제조
Figure 112011048055288-pat00358
실시예 135의 화합물 (25 mg, 0.063 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 112와 같이 반응시켜 표제화합물 (18 mg, 62%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00359

< 실시예 140> (±)-{(1S,2R,3 aR ,5R,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-5-( 메톡시메톡시 ) 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-일} 피발로마이드의 제조
Figure 112011048055288-pat00360
실시예 135 화합물 (0.010g, 0.025 mmol)을 무수 CH2Cl2　5 mL에 녹이고　NEt3 0.004 mL (0.030 mmol)과 피발로일 클로라이드 (0.004 mL, 0.030 mmol)를 천천히 가하였다. 실온에서 1시간 교반 후　CH2Cl2로 희석하여 포화 소금물로 두 번 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜 여과하여 농축시킨 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마도그래피 (헥산:에틸 아세테이트 =1 :1)로 정제하여 표제화합물 (0.007 g, 56%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00361

< 실시예 141> (±)-1-{(1S,2R,3 aR ,5R,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-5-( 메톡시메톡시 )옥타하이드로-1H- 인덴 -2-일} 설탐의 제조
Figure 112011048055288-pat00362
실시예 135 화합물 (0.025g, 0.063 mmol)을 무수 CH2Cl2 5 mL에 녹인 후 NEt3 (0.010 mL, 0.075 mmol)과 3-클로로프로판설포닐 클로라이드 (0.009 mL, 0.075 mmol)을 가하였다. 실온에서 2시간 교반 후 용매를 감압증류하고 잔류물을 무수 THF 3 mL 에 녹이고 NaH (0.003g, 0.075 mmol)을 가한 후 4시간동안 환류교반시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 소금물로 두 번 세척한 다음 유기층을 MgSO4로 건조시켜 여과하여 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 표제화합물 (0.010 g, 0.020 mmol)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00363

< 실시예 142> (±)-(1S,2R,3 aR ,5R,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-5-( 메톡시메톡시 ) 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-올의 제조
Figure 112011048055288-pat00364
(단계 1) 2-{(E)-2-[(1S,2R,3 aR ,5R,7 aR )-2-(t- 부틸다이메틸실릴옥시 )-5-( 메톡시메톡시 ) 옥타하이드로 -1H- 인덴 -1-일]바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
제조예 13 화합물 (29 mg, 0.084 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 1과 같이 반응시켜 표제화합물 (24 mg, 57%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00365

(단계 2) (±)-(1S,2R,3 aR ,5R,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-5-( 메톡시메톡시 ) 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-올의 제조
단계 1의 화합물 (24 mg, 0.046 mmol)을 출발물질로 사용하여 제조예 5의 단계 5와 같이 반응시켜 표제화합물 (9 mg, 41%)을 얻었다.
< 실시예 143> (±)-(1S,2R,3 aR ,5R,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-5-( 메톡시메톡시 ) 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-일 메탄설포네이트의 제조
Figure 112011048055288-pat00366
실시예 142의 화합물 (9 mg, 0.018 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 10과 같이 반응시켜 표제화합물 (7 mg, 82%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00367

< 실시예 144> (±)-(1S,2S,3 aR ,5R,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-5-( 메톡시메톡시 ) 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2- 아민의 제조
Figure 112011048055288-pat00368

(단계 1) (±)-2-{(E)-2-[(1S,2S,3 aS ,5R,7 aR )-2- 아지도 -5-( 메톡시메톡시 ) 옥타하이드로 -1H- 인덴 ]-1-일]바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
실시예 143의 화합물 (7 mg, 0.014 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 115의 단계 1과 같이 반응시켜 표제화합물 (6 mg, 96%)을 얻었다.
(단계 2) (±)-(1S,2S,3 aR ,5R,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-5-( 메톡시메톡시 ) 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2- 아민의 제조
단계 1의 화합물 (6 mg, 0.014 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 130 단계 2와 같이 반응시켜 표제화합물 (5 mg, 90%)을 얻었다.
< 실시예 145> (±)-N-{(1S,2S,3 aR ,5R,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-5-( 메톡시메톡시 ) 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-일} 메탄설폰아마이드의 제조
Figure 112011048055288-pat00369
실시예 144의 화합물 (5 mg, 0.012 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 47과 같이 반응시켜 표제화합물 (265 mg, 53%)을 얻었다.
< 실시예 146> (±)-t-부틸 (1'S,3 a'S ,7 a'R ){1'-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 [(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-6'- 일카바메이트의 제조
Figure 112011048055288-pat00370
제조예 6의 화합물 (200 mg, 0.615 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 1과 같이 반응시켜 표제화합물 (3 mg, 87%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00371

< 실시예 147> (±)-t-부틸 (1'S,3 a'S ,7 a'R ){1'-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 [(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-5'- 일카바메이트의 제조
Figure 112011048055288-pat00372
제조예 5의 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00373

< 실시예 148> (±)-t-부틸 (1S,3 aS ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2- 옥소옥타하이드로 -1H- 인덴 ]-6- 일카바메이트의 제조
Figure 112011048055288-pat00374
실온에서 실시예 146 화합물 (235 mg, 0.475 mmol)의 아세톤:물 (10:1, 5 mL) 용액을 교반하면서, p-톨루엔 설폰산 (27.1 mg, 0.143 mmol)을 가하였다. 12 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 (5 mL)을 가하였다. 유기 층을 분리한 후, 물 층을 EtOAc (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모두 합쳐서 무수 MgSO4로 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축하였다. 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1)로 분리하여 무색 액체의 표제화합물 (107 mg, 50%)를 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00375

< 실시예 149> (±)-t-부틸 (1S,3 aS ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2- 옥소옥타하이드로 -1H- 인덴 ]-5- 일카바메이트의 제조
Figure 112011048055288-pat00376
실시예 147의 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 148과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00377

< 실시예 150> (±)-t-부틸 (1S,3 aS ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2- 하이드록시 -2- 메틸옥타하이드로 -1H- 인덴 ]-6- 일카바메이트의 제조
Figure 112011048055288-pat00378
-78 ℃ 질소 하에서 실시예 148의 화합물 (110 mg, 0.244 mmol)의 Et2O (5 mL) 용액을 교반하면서, 메틸리튬 (305 μL, 1.6 M Et2O 용액, 0.488 mmol)을 가하였다. 이 주황색의 반응 혼합물을 0 ℃로 반응 온도를 올려서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NH4Cl 수용액 (1 mL)을 가하고 유기 층을 분리한 후, 물 층을 에틸 아세테이트 (3 × 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모두 합쳐서 무수 MgSO4로 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축하였다. 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)로 분리하여 연한 노란색 액체의 표제화합물 (82 mg, 72%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00379

< 실시예 151> (±)-t-부틸 (1S,3 aS ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2- 하이드록시 -2- 메틸옥타하이드로 -1H- 인덴 ]-5- 일카바메이트의 제조
Figure 112011048055288-pat00380
실시예 149의 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 150과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00381

< 실시예 152> (±)-t-부틸 (1'S,3 a'R ,7 a'R ){1'-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 [(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-5'- 일카바메이트의 제조
Figure 112011048055288-pat00382
제조예 11의 화합물 (97 mg, 0.29 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (90 mg, 65%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00383

< 실시예 153> (±)-t-부틸 (1S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2- 옥소옥타하이드로 -1H- 인덴 ]-5- 일카바메이트의 제조
Figure 112011048055288-pat00384
실시예 152의 화합물 (114 mg, 0.23 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 148과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (50 mg, 49%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00385

< 실시예 154> (±)-t-부틸 (1S,2S,3 aS ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2- 하이드록시옥타하이드로 -1H- 인덴 ]-5- 일카바메이트의 제조
Figure 112011048055288-pat00386

(단계 1) (±)-t-부틸 (1S,2S,3 aS ,7 aR )-2-(t- 부틸다이메틸실릴옥시 )-1-{(E)-2-[5-(3-플 루오 로페닐)피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 ]-5- 일카바메이트의 제조
제조예 7의 화합물 (90 mg, 0.23 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (92 mg, 71%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00387

(단계 2) (±)-t-부틸 (1S,2S,3 aS ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2- 하이드록시옥타하이드로 -1H- 인덴 ]-5- 일카바메이트의 제조
단계 1의 화합물 (92.1 mg, 0.162 mmol)을 출발물질로 사용하여 제조예 5의 단계 5와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (52.1 mg, 71%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00388

< 실시예 155> (±)-t-부틸 (1S,2R,3 aS ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2- 하이드록시옥타하이드로 -1H- 인덴 ]-5- 일카바메이트의 제조
Figure 112011048055288-pat00389

(단계 1) (±)-t-부틸 (1S,2R,3 aS ,7 aR )-2-(t- 부틸다이메틸실릴옥시 )-1-{(E)-2-[5-(3-플 루오 로페닐)피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 ]-5- 일카바메이트의 제조
제조예 8의 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00390

(단계 2) (±)-t-부틸 (1S,2R,3 aS ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2- 하이드록시옥타하이드로 -1H- 인덴 ]-5- 일카바메이트의 제조
단계 1의 화합물을 출발물질로 사용하여 제조예 5의 단계 5와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00391

< 실시예 156> (±)-(1S,2S,3 aS ,7 aR )-5-(t- 부톡시카르보닐아미노 )-1-{(E)-2-[5-(3-플 루오로페 닐)피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 ]-2-일 메탄설포네이트의 제조
Figure 112011048055288-pat00392
실시예 154의 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 10과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00393

< 실시예 157> (±)-(1S,2R,3 aS ,7 aR )-5-(t- 부톡시카르보닐아미노 )-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 ]-2-일 메탄설포네이트의 제조
Figure 112011048055288-pat00394
실시예 155의 화합물 (52.1 mg, 0.115 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 10과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (47.2 mg, 87%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00395

< 실시예 158> (±)-t-부틸 (1S,2R,3 aR ,7 aR )-2-아미노-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -5- 일카바메이트의 제조
Figure 112011048055288-pat00396

(단계 1) (±)-t-부틸 (1S,2R,3 aS ,7 aR )-2- 아지도 -1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -5- 일카바메이트의 제조
실시예 156의 화합물 (40 mg, 0.0857 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 115의 단계 1과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (37 mg, 90%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00397

(단계 2) (±)-t-부틸 (1S,2R,3 aR ,7 aR )-2-아미노-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -5- 일카바메이트의 제조
단계 1의 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 130의 단계 2와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
< 실시예 159> (±)-t-부틸 (1S,2R,3 aS ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2-( 메탄설폰아미도 ) 옥타하이드로 -1H- 인덴 -5- 일카바메이트의 제조
Figure 112011048055288-pat00398
실시예 158의 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 47과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00399

< 실시예 160> (±)-t-부틸 (1S,2R,3 aS ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2-(1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 옥타하이드로 -1H- 인덴 -5- 일카바메이트의 제조
Figure 112011048055288-pat00400
실온에서 실시예 158 단계 1의 아자이드 (17.0 mg, 0.0356 mmol)의 톨루엔 (2 mL) 용액을 교반하면서, (트리페닐포스포라닐리덴)아세탈데히드 (32.0 mg, 0.107 mmol)을 가하였다. 갈색의 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 용기를 냉각한 후, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:1 - 1:2)로 분리하여 연한 노란색 고체의 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00401

Figure 112011048055288-pat00402

< 실시예 161> (±)-t-부틸 (1S,2R,3 aR ,7 aR )-2-(N- 사이클로프로필아미노 )-1-{(E)-2-[5-(3-플 루 오로페닐)피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -5- 일카바메이트의 제조
실온에서 실시예 156 화합물 (20.0 mg, 0.0429 mmol)의 CH3CN (2 mL) 용액을 교반하면서, 사이클로프로필아민 (9.00 μL, 0.129 mmol)과 K2CO3 (18.2 mg, 0.129 mmol)을 가하였다. 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 얼음물 (1 mL)을 가하여 반응을 종결하였다. 유기 층을 분리한 후, 물 층을 EtOAc (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모두 합쳐서 무수 MgSO4로 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축하였다. 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)로 분리하여 연한 노란색 액체의 표제화합물 (7 mg, 33%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00403

< 실시예 162> (±)-t-부틸 (1S,2R,3 aS ,7 aR )-2-(N- 사이클로프로필 -N- 메틸설폰아미도 )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -5- 일카바메이트의 제조
실온에서 실시예 161 화합물 (7.00 mg, 0.0142 mmol)의 CH2Cl2 (1 mL) 용액을 교반하면서, 메탄설포닐 클로라이드 (2.00 μL, 0.0284 mmol)와 NEt3 (4.00 μL, 0.0284 mmol)을 가하였다. 10 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 (1 mL)을 가하여 반응을 종결하였다. 유기 층을 분리한 후, 물 층을 CH2Cl2 (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모두 합쳐서 무수 MgSO4로 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축하였다. 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)로 분리하여 연한 노란색 액체의 표제화합물 (5.6 mg, 70%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00404

< 실시예 163> (±)-1-{(1S,2R,3 aS ,7 aR )-5-(t- 부톡시카르보닐아미노 )-1-{(E)-2-[5-(3-플 루오 로페닐)피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-일}- 설탐의 제조
Figure 112011048055288-pat00405
실온에서 실시예 158 화합물 (40 mg)의 CH2Cl2 (2 mL) 용액을 교반하면서, 3-클로로프로판설포닐 클로라이드 (10.0 μL, 0.0797 mmol)와 NEt3 (11.2 μL, 0.0797 mmol)을 가하였다. 9 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 (1 mL)을 가하여 반응을 종결하였다. 유기 층을 분리한 후, 물 층을 CH2Cl2 (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모두 합쳐서 무수 MgSO4로 건조, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 연한 노란색의 설폰아마이드 (18 mg)를 얻은 후, 더 이상의 정제과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
실온에서 설폰아마이드 화합물 (18 mg)의 DMF (2 mL) 용액을 교반하면서, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔 (20.0 μL, 0.0535 mmol)을 가하였다. 16 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물에 EtOAc (3 mL)을 가하여 희석한 후, 1 N HCl (2 × 5 mL)과 브린 (5 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4로 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축하였다. 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)로 분리하여 연한 노란색 액체의 표제화합물 (10 mg)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00406

< 실시예 164> (±)-t-부틸 (1S,2S,3 aR ,7 aR )-2-아미노-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페 닐)피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -5- 일카바메이트의 제조
Figure 112011048055288-pat00407
실시예 157의 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 158과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00408

< 실시예 165> (±)-t-부틸 1-{(1S,2S,3 aS ,7 aR )-5-(t- 부톡시카르보닐아미노 )-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-일}- 설탐의 제조
Figure 112011048055288-pat00409
실시예 164의 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 163과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00410

< 실시예 166> (±)-t-부틸 (1S,2S,3 aS ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2-(2- 옥소옥사졸리딘 -3-일)- 옥타하이드로 -1H- 인덴 -5- 일카바메이트의 제조
Figure 112011048055288-pat00411
실온에서 실시예 158의 화합물 (30 mg, 0.066 mmol)의 CH2Cl2 (2 mL) 용액을 교반하면서, 2-클로로에틸 클로로포르메이트 (20.6 μL, 0.199 mmol)와 NEt3 (27.7 μL, 0.199 mmol)을 가하였다. 6 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 (1 mL)을 가하여 반응을 종결하였다. 유기 층을 분리한 후, 물 층을 CH2Cl2 (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모두 합쳐서 무수 MgSO4로 건조, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 연한 노란색의 아마이드를 얻은 후, 더 이상의 정제과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
실온에서 아마이드의 에탄올 (1 mL) 용액을 교반하면서, 2 N NaOH 수용액 (1 mL)을 가하였다. 12 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (3 mL)을 가하여 희석한 후, 1 N HCl (2 × 5 mL)과 포화 소금물 (5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4로 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축하였다. 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)로 분리하여 연한 노란색 액체의 표제화합물 (19 mg, 55%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00412

< 실시예 167> (±)-(1S,2S,3aS,7aR)-5-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-일 다이메틸설파메이트의 제조
Figure 112011048055288-pat00413
실온에서 실시예 154 화합물 (25.0 mg, 0.0552 mmol)의 THF (1 mL) 용액을 교반하면서, NaH (6.64 mg, 0.166 mmol)을 가하였다. 노란 현탁액을 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 다이메틸설파모일 클로라이드 (178 μL, 0.166 mmol)를 가하고 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 증류수 (1 mL)를 가하여 반응을 종결한 후, 유기 층을 분리하고 물 층을 에틸 아세테이트 (3 × 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모두 합쳐서 무수 MgSO4로 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축하였다. 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1-2:1)로 분리하여 무색 액체의 표제화합물 (19 mg, 62%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00414

< 실시예 168> (±)-(1S,2S,3 aS ,7 aR )-5-(t- 부톡시카르보닐아미노 )-1-{(E)-2-[5-(3-플 루오로페 닐)피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2- 일설파메이트의 제조
Figure 112011048055288-pat00415
0 ℃에서 반응 용기에 포름산 (3.34 μL, 0.0884 mmol)과 클로로설포닐 아이소시아네이트 (7.69 μL, 0.0884 mmol)를 가하고 빠르게 교반하였다. 점성의 현탁액이 흰색 고체가 될 때까지 교반한 후, 반응 혼합물에 CH2Cl2 (1 mL)를 가하고 1 시간 동안 교반한 후에 반응 용기를 실온으로 옮겨 교반하였다. 11 시간 동안 교반한 후, 반응 용기를 0 ℃로 냉각하고 실시예 154의 화합물 (20.0 mg, 0.0442 mmol)과 피리딘 (7.15 μL, 0.0884 mmol)의 CH2Cl2 (1 mL) 용액을 가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 증류수 (1 mL)을 가하여 반응을 종결하였다. 유기 층을 분리한 후, 물 층을 CH2Cl2 (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모두 합쳐서 포화 소금물 (5 mL)로 세척하고, 유기 층을 무수 MgSO4로 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축하였다. 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)로 분리하여 흰색 고체의 표제화합물 (9 mg, 38%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00416

Figure 112011048055288-pat00417

< 실시예 169> (±)-t-부틸 (1S,2S,3 aS ,7 aR )-2- 시아노 -1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2- 하이드록시옥타하이드로 -1H- 인덴 -5- 일카바메이트의 제조
실온에서 실시예 149 화합물 (94.0 mg, 0.209 mmol)의 CH2Cl2 (2 mL) 용액을 교반하면서, NaCN (30.7 mg, 0.627 mmol)와 촉매량의 18-크라운-6를 가하였다. 30 분간 교반한 후, 반응 혼합물에 트리메틸실릴 시아나이드 (52.3 μL, 0.418 mmol)을 가하였다. 12 시간동안 교반한 후에 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 0 ℃에서 농축액을 THF (1 mL)로 희석한 후, 1 N HCl (1 mL)를 가하고 20 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 (2 mL)을 가하여 반응을 종결하였다. 유기 층을 분리한 후, 물 층을 에틸 아세테이트 (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모두 합쳐서 포화 NaHCO3 (3 mL)와 브린 (3 mL)으로 세척하고, 유기 층을 무수 MgSO4로 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축하였다. 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)로 분리하여 실시예 170 화합물보다 비극성의 이성체인 표제화합물 (27 mg, 27%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00418

< 실시예 170> (±)-t-부틸 (1S,2R,3 aS ,7 aR )-2- 시아노 -1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2- 하이드록시옥타하이드로 -1H- 인덴 -5- 일카바메이트의 제조
실시예 169와 같은 방법으로 반응시켜 실시예 169 화합물보다 극성의 이성질체인 표제화합물 (56 mg, 56%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00419

< 실시예 171> (±)-5-{(E)-(4 aR ,5S,7 aR )-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-6- 메틸옥타하이드로사이클로펜타[c]피란 -6-올의 제조
Figure 112011048055288-pat00420

(단계 1) 3-( 프로프 -2- 아이닐옥시 )프로판-1-올의 제조
프로파질 브로마이드 (20g, 168.12mmol)와 1,3-프로판 다이올 (25.5g, 336.24 mmol)을　0 ℃에서 넣고 교반 후 NaOH (8g, 201.74mmol)을 갈아서 넣어주었다. 실온에서 24시간 반응시킨 후 CHCl3으로 추출하고 포화 소금물로 두 번 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜 여과하여 여액을 농축시키고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 표제화합물 (14g, 73%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00421

(단계 2) 3-( 프로프 -2- 아이닐옥시 ) 프로파날의 제조
무수 CH2Cl2 400 mL에 단계 1의 화합물 (14 g, 122.65 mmol)을 녹인 후 몰리큘러 시브, 나트륨 아세테이트 (50.3g, 613.25mmol), 피리디늄 클로로크로메이트 (65.8g, 306.66mmol)을 0 ℃에서 가하였다. 셀라이트 패드를 이용해 여과하고 에테르로 추출하였다. 여과액을 농축시켜　실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 표제화합물 (6g, 44%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00422

(단계 3) (E)- 메틸 5-( 프로프 -2- 아이닐옥시 ) 펜트 -2- 에노에이트의 제조
무수 CH2Cl2에 단계 2의 화합물 (9 0mg, 0.80 mmol)을 녹이고 메틸 (트라이페닐포스포라닐리덴)아세테이트 (576 mg, 1.72 mmol)을 환류 교반하였다. 반응액을 감압 농축시킨 후 잔류물을 실리카겔 패드를 이용하여 여과하고 헥산과　헥산:에틸 아세테이트 = 7:1 혼합용액으로 추출하였다. 여과액을 감압 농축하여 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하여 표제화합물 (80 mg, 0.47 mmol)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00423

(단계 4) (E)-5-( 프로프 -2- 아이닐옥시 ) 펜트 -2-엔-1-올의 제조
무수 톨루엔 3 mL 에 단계 3의 화합물 (150 mg, 0.89 mmol)을 녹이고 -78 ℃에서 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드 (2.67 mL, 1.0 M 톨루엔 용액)을 가하였다. 7시간 후 메탄올로 희석하여 실리카겔 패드를 이용, 여과하였다. 여과액을 감압농축하여 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 표제화합물 (100 mg, 80%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00424

(단계 5) (E)-t-부틸다이메틸[5-( 프로프 -2- 아이닐옥시 ) 펜트 -2- 엔일옥시 ]실란의 제조
단계 4의 화합물 (50mg, 0.356 mmol)을 출발물질로 사용하여 제조예 5의 단계 1과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (42mg, 45%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00425

(단계 6) (±)-(4 aR ,5S)-5-(t- 부틸다이메틸실릴옥시메틸 )-3,4,4a,5- 테트라하이드로사이클로펜타[c]피란 -6(1H)-온의 제조
무수 CH2Cl2 19.6 mL에 단계 5의 화합물 (500 mg, 1.96 mmol)을 녹이고 Co2(CO)8 (671mg, 1.96 mmol)을 넣었다. 화합물과 Co가 복합체를 이루면 (2~3시간 후)　0 ℃에서 N-메틸몰폴린-N-옥사이드 (1.37g, 11.766 mmol)을 넣어 주었다. 1시간 후 실리카겔 패드를 이용하여 여과한 후 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 표제화합물 (250 mg, 45%) 을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00426

(단계 7) (±)-(4 aR ,5S,7 aR )-5-(t- 부틸다이메틸실릴옥시메틸 ) 헥사하이드로사이클로펜타 [ c]피란 -6(1H)-온의 제조
무수 에탄올 3 mL에 단계 6의 화합물 (250 mg, 0.88 mmol)을 넣고 Pd/C를 수소 기류 하에서 넣어 주었다. 24 시간 교반시켜준 후 실리카겔 패드를 이용하여 여과하였다. 여과액을 감압농축시켜 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4.5:1)로 정제하여 표제화합물 (110 mg, 44%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00427

(단계 8) (±)-(4 aR ,5S,7 aR )-5-(t- 부틸다이메틸실릴옥시메틸 )-6- 메틸옥타하이드로사이클로펜타[c]피란 -6-올의 제조
단계 7의 화합물 (50 mg, 0.17 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 62의 단계 2와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (10 mg, 18%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00428

(단계 9) (±)-(4 aR ,5S,7 aR )-5-( 하이드록시메틸 )-6- 메틸옥타하이드로사이클로펜타[c]피란 -6-올의 제조
단계 8의 화합물 (15 mg, 0.045 mmol)을 출발물질로 사용하여 제조예 5의 단계 5와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (7 mg, 82%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00429

(단계 10) (±)-(4 aR ,5S,7 aR )-6- 하이드록시 -6- 메틸옥타하이드로사이클로펜타[c]피란 -5- 카르발데히드의 제조
단계 9의 화합물 (12 mg, 0.064 mmol)을 출발물질로 사용하여 제조예 3의 단계 10과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (7 mg, 59%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00430

(단계 11) (±)-5-{(E)-(4 aR ,5S,7 aR )-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-6-메 틸옥타하이드로사이클로펜타[c]피 란-6-올의 제조
단계 10의 화합물 (7 mg, 0.037 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (1 mg, 6%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00431

< 실시예 172> (±)-2-{(E)-2-[(4 aS ,5S,7 aR )-6-( 메톡시메톡시 ) 옥타하이드로사이클로펜타 [ c]피란 -7-일]바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
Figure 112011048055288-pat00432
(단계 1) (E)- 부트 -2-엔-1,4- 다이올의 제조
무수 THF 500mL에 LiAlH4 (17 g, 453.0 mmol)을 0 ℃에서 천천히 가하였다. 무수 THF 200 mL에 녹인 부트-2-아인-1,4-다이올 (30 g, 348.4 mmol)을 서서히 가해 주었다. 4시간 동안 환류 교반한 후에 H2O와 2 N NaOH를 넣어주었다. 실리카겔 패드를 이용하여 여과한 후에 여과액을 농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 표제화합물 (30 g, 75%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00433

(단계 2) (E)-4-(t- 부틸다이메틸실릴옥시 ) 부트 -2-엔-1-올의 제조
무수 THF 580 mL에 NaH (19.2 g, 408.5 mmol)을 넣고, 무수 THF 100 mL에 녹인 단계 1의 화합물 (30g, 340 mmol)을 가하였다.　 실온에서 1시간 교반 후에 t-부틸다이메틸실릴 클로라이드 (51.3g, 340 mmol)을 가한 후 24시간 교반하였다. 포화 NH4Cl수용액을 가하고 에테르로 추출하여 포화 소금물로 두 번 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜 여과하여 여액을 농축시킨 다음 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 표제화합물 (40 g, 58%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00434

(단계 3) (E)-(4- 브로모부트 -2- 엔일옥시 )(t-부틸) 다이메틸실란의 제조
무수 CH2Cl2 5 mL에 단계 2의 화합물 (100 mg, 0.49 mmol)을 녹이고0 ℃에서 CBr4 (327 mg, 0.98 mmol) 과 PPh3 (194 mg, 0.74 mmol)을 넣어주었다. 실온에서 3시간 교반 후에 헥산으로 희석하고 실리카겔 패드를 이용하여 여과하였다. 여과액을 농축시킨 다음 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하여 표제화합물 (60 mg, 45%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00435

(단계 4) (E)-[4-( 부트 -3- 아인일옥시 ) 부트 -2- 엔일옥시 ](t-부틸) 다이메틸실란의 제조
무수 THF 1 mL에 NaH (18mg, 0.45 mmol)와 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (촉매량)을 가하고, 무수 THF에 녹인 단계 3의 화합물 (60mg,　0.22 mmol)과 3-부타인올 (0.03mL, 0.45 mmol)을 넣어주었다. 실온에서 2시간 교반시켜 준 후 포화 NH4Cl 수용액을 가하고 에틸 아세테이트로 추출하여 포화 소금물로 두 번 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜 여과하여 여액을 농축시킨 다음 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 8:1)로 정제하여 표제화합물 (45 mg, 38%) 을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00436

(단계 5) (±)-(7R,7 aS )-7-[(t- 부틸다이메틸실릴옥시 ) 메틸 ]-3,5,7,7a- 테트라하이드로사이클로펜타[c]피란 -6(1H)-온의 제조
단계 4의 화합물 (800 mg, 3.01 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 171의 단계 6과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (100 mg, 12%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00437

(단계 6) (±)-(4 aR ,7R,7 aS )-7-[(t- 부틸다이메틸실릴옥시 ) 메틸 ] 헥사하이드로사이클로펜타 [ c]피란 -6(1H)-온의 제조
단계 5의 화합물 (90 mg, 0.31 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 171의 단계 7과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (80 mg, 90%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00438

(단계 7) (±)-(4 aR ,7R,7 aS )-7-[(t- 부틸다이메틸실릴옥시 ) 메틸 ] 헥사하이드로사이클로펜타 [ c]피란 -6-올의 제조
무수 메탄올에 단계 6의 화합물 (0.28 mmol)을 녹이고 0 ℃에서 NaBH4를 넣어주었다. 0 ℃에서 30분 교반시킨 후 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 소금물로 두 번 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜 여과하여 여액을 농축시킨 다음 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하여 표제화합물 (69 mg, 86%) 을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00439

(단계 8) (±)-t-부틸 {[(4 aR ,7R,7 aS )-6-( 메톡시메톡시 ) 옥타하이드로사이클로펜타 [ c]피란 -7-일] 메톡시 } 다이메틸실란의 제조
무수 CH2Cl2 0.5 mL 에 단계 7의 화합물 (10mg, 0.034mmol)을 녹이고 메톡시메틸 클로라이드 (0.008mL, 0.10mmol)와 다이이소프로필에틸아민　 (0.036mL, 0.20 mmol)을 가하였다. 실온에서 24시간 교반 후 감압농축시킨 다음 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하여 표제화합물 (10 mg, 0.03 mmol) 을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00440

(단계 9) (±)-[(4 aR ,7R,7 aR )-6-( 메톡시메톡시 ) 옥타하이드로사이클로펜타 [c]피란-7-일]메탄올의 제조
단계 8의 화합물 (20 mg, 0.06 mmol)을 출발물질로 사용하여 제조예 5의 단계 5와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (7 mg, 62%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00441

(단계 10) (±)-(4 aR ,7S,7 aR )-6-( 메톡시메톡시 ) 옥타하이드로사이클로펜타 [c]피란-7-카 르발데히드 의 제조
단계 9의 화합물 (7 mg, 0.037 mmol)을 출발물질로 사용하여 제조예 3의 단계 10과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (2 mg, 24%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00442

(단계 11) (±)-2-{(E)-2-[(4 aS ,5S,7 aR )-6-( 메톡시메톡시 ) 옥타하이드로사이클로펜타 [c]피란-7-일]바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
단계 10의 화합물 (7 mg, 0.037 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (1 mg, 6%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00443

< 실시예 173> (±)-t-부틸 (1S,2R,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2- 하이드록시옥타하이드로 -1H- 인덴 -5- 일카바메이트의 제조
Figure 112011048055288-pat00444

(단계 1) (±)-t-부틸-(1S,2R,3 aR ,7 aR )-2-(t- 부틸다이메틸실릴옥시 )-1-( 하이드록시메틸 ) 옥타하이드로 -1H- 인덴 -5- 일카바메이트의 제조
(±)-{(1'S,3a'R,7aR)-2,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로스파이로-[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-1'-일}-메탄올을 출발물질로 사용하여 상기 제조예 7의 단계 1부터 단계 8까지와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00445

(단계 2) (±)-t-부틸-(1S,2R,3 aR ,7 aR )-2-(t- 부틸다이메틸실릴옥시 )-1- 포르밀옥타하이드로 -1H- 인덴 -5- 일카바메이트의 제조
단계 1의 화합물 (600 mg, 1.44 mmol)을 출발물질로 사용하여 상기 제조예 3의 단계 10과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻고 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
(단계 3) (±)-t-부틸-(1S,2R,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2-(t- 부틸다이메틸실릴옥시 ) 옥타하이드로 -1H- 인덴 -5- 일카바메이트의 제조
단계 2의 화합물 (540 mg, 1.30 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (700 mg, 95%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00446

(단계 4) (±)-t-부틸-(1S,2R,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2- 하이드록시옥타하이드로 -1H- 인덴 -5- 일카바메이트의 제조
단계 3의 화합물 (700 mg, 1.23 mmol)을 출발물질로 사용하여 제조예 5의 단계 5와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (500 mg, 89%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00447

< 실시예 174> (±)-(1S,2R,3 aR ,7 aR )-5-(t- 부톡시카르보닐아미노 )-1-{(E)-2-[5-(3-플 루오로페 닐)피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 ]-2-일 메탄설포네이트의 제조
Figure 112011048055288-pat00448

실시예 173의 화합물 (230 mg, 0.508 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 10과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (220 mg, 81% 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00449

< 실시예 175> (±)-(1S,2R,3 aR ,7 aR )-5-(t- 부톡시카르보닐아미노 )-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 ]-2-일 카바메이트의 제조
Figure 112011048055288-pat00450
실시예 173의 화합물 (15 mg, 0.033 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 65와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (5.2 mg, 34% 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00451

< 실시예 176> (±)-t-부틸 (1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2-( 메탄설폰아미도 ) 옥타하이드로 -1H- 인덴 -5- 일카바메이트의 제조
Figure 112011048055288-pat00452

(단계 1) (±)-t-부틸 (1S,2S,3 aR ,7 aR )-2- 아지도 -1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -5- 일카바메이트의 제조
실시예 174의 화합물 (200 mg, 0.377 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 115의 단계 1과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (130 mg, 72% 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00453

(단계 2) (±)-t-부틸 (1S,2S,3 aR ,7 aR )-2-아미노-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -5- 일카바메이트의 제조
단계 1의 화합물 (120 mg, 0.251 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 130과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (90 mg, 79% 수율)을 얻었다.
(단계 3) (±)-t-부틸 (1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2-( 메탄설폰아미도 ) 옥타하이드로 -1H- 인덴 -5- 일카바메이트의 제조
단계 2의 화합물 (50 mg, 0.110 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 47과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (22 mg, 38% 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00454

< 실시예 177> (±)-N-{(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2-( 메탄설폰아미도 ) 옥타하이드로 -1H- 인덴 -5-일} 포름아마이드의 제조
Figure 112011048055288-pat00455

(단계 1) (±)-N-{(1S,2S,3 aR ,7 aR )-5-아미노-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-일} 메탄설폰아마이드의 제조
실시예 176의 화합물 (60 mg, 0.111 mmol)을 무수　CH2Cl2 (10 mL) 에 녹이고 0 ℃에서 트리플루오로아세트산 1 방울을 가하여 실온에서 3시간 교반시켰다. NaHCO3 용액을 조심스럽게 가하여 중화시키고, CH2Cl2로 추출하여 포화 소금물로 두 번 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜 여과하고 여액을 농축시켜 표제화합물(35 mg, 86% 수율)을 얻었다.
(단계 2) (±)-N-{(1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2-( 메탄설폰아미도 ) 옥타하이드로 -1H- 인덴 -5-일} 포름아마이드의 제조
아세틱 안하이드리드 (0.005 mL, 0.046 mmol)와 포름산 (0.002 mL, 0.046 mmol)을 55 ℃에서 2시간 동안 교반하여 아세틱 포르믹 안하이드리드를 얻었다. 단계 1의 화합물(10 mg, 0.023 mmol)을 무수 다이에틸에테르 (2 mL)에 녹인 후 아세틱 포르믹 안하이드리드를 가하고 실온에서 4시간 교반 후 에틸 아세테이트로 추출하여 포화소금물로 두번 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과하여 여액을 농축시킨 다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:2)로 정제하여 표제화합물(7 mg, 65% 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00456

< 실시예 178> (±)-t-부틸 (1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2-( 포름아미도 ) 옥타하이드로 -1H- 인덴 -5- 일카바메이트의 제조
Figure 112011048055288-pat00457
실시예 176의 단계 2의 화합물 (0.015g, 0.033 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 177과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (12 mg, 76% 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00458

< 실시예 179> (±)-t-부틸 (1S,2S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2-(2- 옥사졸리딘 -3-일) 옥타하이드로 -1H- 인덴 -5- 일카바메이트의 제조
Figure 112011048055288-pat00459
실시예 176의 단계 2의 화합물 (40 mg, 0.088 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 166과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (23 mg, 50% 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00460

< 실시예 180> (±)-1-{(1S,2S,3 aR ,7 aR )-5-(t- 부톡시카르보닐아미노 )-1-{(E)-2-[5-(3-플 루오로페 닐)피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-일}- 설탐의 제조
Figure 112011048055288-pat00461
실시예 176의 단계 2의 화합물 (40 mg, 0.088 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 163과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (30 mg, 61% 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00462

< 실시예 181> (±)-(1S,2R,3 aS ,7 aR )-5-(t- 부톡시카르보닐아미노 )-1-{(E)-2-[5-(3-플 루오로페 닐)피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2- 일설파메이트의 제조
Figure 112011048055288-pat00463
실시예 155의 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 168과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00464

< 실시예 182> (±)-t-부틸 (1S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2-( 하이드록시이미노 ) 옥타하이드로 -1H- 인덴 ]-5- 일카바메이트의 제조
Figure 112011048055288-pat00465
실시예 153의 화합물 (12 mg, 0.027 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 4와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (6 mg, 48% 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00466

Figure 112011048055288-pat00467

< 실시예 183> (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3 a'R ,5'R,7 a'R )-5'-하이드록시옥타하이드로스파이로[(1,3)- 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-1'-일]바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
(단계 1) (±)-{(1'R,3 a'S ,5'R,7 a'R )-1'-( 벤질옥시메틸 ) 옥타하이드로스파이로 [(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-5'- 일옥시 }-t-부틸- 다이메틸실란의 제조
제조예 7 단계 3의 화합물 (700 mg, 2.19 mmol)을 출발물질로 사용하여 제조예 7의 단계 7과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (890 mg, 93% 수율)을 얻었다.
(단계 2) (±)-{(1'R,3 a'S ,5'R,7 a'R )-5'-(t- 부틸다이메틸실릴옥시 ) 옥타하이드로스파이로 -[(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-1'-일}메탄올의 제조
상기 단계 1의 화합물 (890 mg, 2.05 mmol)을 출발물질로 사용하여 제조예 7의 단계 8과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (600 mg, 85% 수율)을 얻었다.
(단계 3) (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3 a'R ,5'R,7 a'R )-5'-(t- 부틸다이메틸실릴옥시 ) 옥타하이드로스파이로 [(1,3)- 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-1'-일]바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
상기 단계 2의 화합물 (870 mg, 2.53 mmol)을 출발물질로 사용하여 제조예 3의 단계 10및 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (1.0 g, 83% 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00468

(단계 4) (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3 a'R ,5'R,7 a'R )-5'-하이드록시옥타하이드로스파이로[(1,3)- 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-1'-일]바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
상기 단계 3의 화합물 (1.0 g, 1.96 mmol)을 출발물질로 사용하여 제조예 5의 단계 5와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (700 mg, 90% 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00469

< 실시예 184> (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3 a'S ,7 a'R )-5'-옥소옥타하이드로스파이로[(1,3)- 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-1'-일]바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
실시예 183의 화합물 (45 mg, 0.11 mmol)을 CH2Cl2 (3 mL)에 녹이고 0 ℃로 냉각하여 교반하면서 데스마틴 퍼아이오디난 (71 mg, 0.16 mmol)을 가하였다. 1시간 교반 후 반응 혼합물에 NaHCO3 포화 수용액을 가하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물에서 유기층을 분리한 후, 물층을 CH2Cl2로 추출하고 유기층을 모두 합하여 무수 MgSO4로 건조시켰다. 유기층을 여과하고, 여과액을 감압 농축한 후, 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 표제화합물 (36 mg, 81%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00470

< 실시예 185> (±)- 메틸 (1'S,3 a'S ,7 a'R ){1'-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 [(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-5'- 일카바메이트의 제조
(단계 1) (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3 a'S ,7 a'R )-5'-아미노옥타하이드로스파이로[(1,3)- 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-1'-일]바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
실온에서 실시예 184의 화합물 (32 mg, 0.08 mmol)의 메탄올(2 mL) 용액을 교반하면서, NH4OAc (62 mg, 0.81 mmol)와 NaCNBH3 (6 mg, 0.097 mmol)을 가하였다. 상온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 농축하고, 더 이상의 정제과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
(단계 2) (±)- 메틸 (1'S,3 a'S ,7 a'R ){1'-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 [(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-5'- 일카바메이트의 제조
단계 1의 화합물 (3 mg, 0.007 mmol)을 CH2Cl2 (2 mL)에 녹이고, 다이이소프로필에틸아민 (2 μL, 0.014 mmol)과 메틸 클로로포르메이트 (1 μL, 0.014 mmol), 촉매량의 4-다이메틸아미노피리딘을 교반하면서 가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 가하여 반응을 종결하였다. 유기 층을 분리한 후, 물 층을 CH2Cl2로 추출하고 유기 층을 모두 합쳐서 무수 MgSO4로 건조, 여과하고 여과액을 감압 농축하였다. 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)로 분리하여 표제화합물 (2.1 mg, 70% 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00471

< 실시예 186> (±)-에틸 (1'S,3 a'S ,7 a'R ){1'-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 [(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-5'- 일카바메이트의 제조
실시예 185의 단계 1 화합물 (3 mg, 0.007 mmol)을 출발물질로 사용하여 메틸 클로로포르메이트 대신 에틸 클로로포르메이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 185의 단계 2와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (2.4 mg, 80% 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00472

< 실시예 187> (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3 a'R ,7 a'R )-5',5'-다이플루오로옥타하이드로스파이로[(1,3)- 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-1'-일]바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
실시예 184의 화합물 (700 mg, 1.779 mmol)을 CH2Cl2 (4 mL)에 녹이고, 다이에틸아미노 설퍼 트리플루오라이드 (466 μL, 3.55 mmol)를 교반하면서 가하였다. 60 ℃로 가열하여 2시간 동안 교반한 후 반응 혼합물에 NaHCO3포화 수용액을 가하여 반응을 종결하였다. 반응 혼합물에서 유기층을 분리한 후, 물층을 CH2Cl2로 추출하고 유기층을 모두 합쳐서 무수 MgSO4로 건조하였다. 유기층을 여과하고, 여과액을 감압 농축한 후, 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1)로 정제하여 표제화합물 (600 mg, 81% 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00473

< 실시예 188> (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3 a'R ,5'S,7 a'R )-5'-하이드록시옥타하이드로스파이로[(1,3)- 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-1'-일]바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
실시예 183의 화합물 (70 mg, 0.177 mmol)을 벤젠 (3 mL)에 녹이고 4-니트로벤조산 (133 mg, 0.8 mmol)과 트리페닐포스핀 (232 mg, 0.88 mmol), 다이이소프로필 아조다이카르복실레이트 (139 mg, 0.88 mmol)를 교반하면서 가하였다. 3시간 동안 교반한 후 반응 혼합물에 NaHCO3포화 수용액을 가하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물에서 유기층을 분리한 후, 물층을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 모두 합쳐서 무수 MgSO4로 건조하였다. 유기층을 여과하고, 여과액을 감압 농축한 후, 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 벤조산을 얻었다.
이 벤조산에 THF (1 mL)와 물 (1 mL)을 넣고 NaOH (21 mg, 0.53 mmol)를 가하였다. 6시간 동안 교반한 후 반응 혼합물에서 유기층을 분리하고, 물층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모두 합쳐서 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하여 여과액을 감압 농축한 후, 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 표제화합물 (55 mg, 78% 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00474

Figure 112011048055288-pat00475

< 실시예 189> (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3 a'R ,5'S,7 a'R )-5'-플루오로옥타하이드로스파이로[(1,3)- 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-1'-일]바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
실시예 183의 화합물 (6 mg, 0.015 mmol)을 CH2Cl2 (1 mL)에 녹이고 -78 ℃로 냉각하였다. 반응액에 다이에틸아미노 설퍼 트리플루오라이드 (15 mg, 0.12 mmol)를 교반하면서　가하였다. 15분 동안 교반한 후 반응 혼합물에 NaHCO3 포화 수용액을 가하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물에서 유기층을 분리한 후, 물층을 CH2Cl2로 추출하고 유기층을 모두 합쳐서 무수 MgSO4로 건조하였다. 유기층을 여과하고, 여과액을 감압 농축한 후, 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하여 표제화합물 (3.7 mg, 74%)을 얻었다.
< 실시예 190> (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3 a'R ,5'R,7 a'R )-5'-플루오로옥타하이드로스파이로[(1,3)- 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-1'-일]바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
실시예 188의 화합물 (6 mg, 0.015 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 189와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (3.7 mg, 74% 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00476

Figure 112011048055288-pat00477

< 실시예 191> (±)-(1S,3 aR ,7 aR )-5,5- 다이플루오로 -1-{(E)-2-[(5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 헥사하이드로 -1H- 인덴 -2(3H)-온의 제조
실시예 187의 화합물 (600 mg, 1.44 mmol)을 THF (3 mL)에 녹이고,　con HCl (300 μL)을 교반하면서 가하였다. 3시간 동안 교반한 후 반응 용기에 NaHCO3포화 수용액을 가하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물에서 유기층을 분리한 후, 물층을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 모두 합쳐서 무수 MgSO4로 건조하였다. 유기층을 여과하고, 여과액을 감압 농축한 후, 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테아트 = 4:1)로 정제하여 표제화합물 (480 mg, 89% 수율)을 얻었다.
< 실시예 192> (±)-(1S,3 aR ,7 aR )-5,5- 다이플루오로 -1-{(E)-2-[(5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2- 메틸옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-올의 제조
실시예 191의 화합물 (100 mg, 0.269 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 62의 단계 2와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (90 mg, 86% 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00478

< 실시예 193> (±)-(1S,3 aR ,7 aR )-5,5- 다이플루오로 -1-{(E)-2-[(5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2- 메틸옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-일 카바메이트의 제조
실시예 192의 화합물 (10 mg, 0.025 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 65와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (9 mg, 86% 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00479

< 실시예 194> (±)-(1S,2S,3 aR ,7 aR )-5,5- 다이플루오로 -1-{(E)-2-[(5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-올의 제조
실시예 191의 화합물 (600 mg, 1.61 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 6과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (530 mg, 87% 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00480

< 실시예 195> (±)-(1S,2S,3 aR ,7 aR )-5,5- 다이플루오로 -1-{(E)-2-[(5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-일 메탄설포네이트의 제조
실시예 194의 화합물 (330 mg, 0.883 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 10과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (280 mg, 85% 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00481

Figure 112011048055288-pat00482

< 실시예 196> (±)-(1S,5R,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[(5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-5- 하이드록시옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-온의 제조
실시예 183의 화합물 (200 mg, 0.392 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 191과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (70 mg, 51% 수율)을 얻었다.
< 실시예 197> (±)-(1S,2S,5R,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[(5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2,5- 다이하이드록시옥타하이드로 -1H- 인덴 -2- 카보니트릴의 제조
실시예 196의 화합물 (65 mg, 0.185 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 169와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (43 mg, 61% 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00483

< 실시예 198> (±)-(1S,2R,5R,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[(5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2,5- 다이하이드록시옥타하이드로 -1H- 인덴 -2- 카보니트릴의 제조
실시예 196의 화합물 (65 mg, 0.185 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 169와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (6 mg, 8% 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00484

< 실시예 199> (±)-(1S,2S,5R,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[(5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2,5- 다이하이드록시옥타하이드로 -1H- 인덴 -2- 카르복사미드의 제조
실시예 197의 화합물 (35 mg, 0.092 mmol)을 0 ℃의 c-H2SO4:H2O(9:1) 3 mL에 녹이고 한시간 동안 교반하였다. 용액을 2N NaOH 용액으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하여 포화 소금물로 두번 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과하여 여액을 농축시킨 다음 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 표제화합물 (8 mg, 22% 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00485

< 실시예 200> (±)-(4 aR ,5S,7 aS )-t-부틸-5-{(E)-2-[(5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-6-( 메톡시메톡시 ) 헥사하이드로 -1H- 사이클로펜타[c]피리딘 -2(3H)- 카르복 실레이트의 제조
Figure 112011048055288-pat00486

(단계 1) t-부틸 3,3- 다이에톡시프로필카바메이트의 제조
2,2-다이에톡시프로판-1-아민 (302 mg, 1.49 mmol)을 무수 다이옥산 (3 mL)에 녹이고 NEt3 (0.2 mL, 1.49 mmol)와 다이-t-부틸 다이카보네이트를 0℃ 에서 가하였다. 실온에서 2시간 교반 후 농축시키고 잔류물에 물과 1N HCl을 넣고 에틸 아세테이트로 추출하여 포화 소금물로 두 번 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜 여과하여 여과액을 농축시킨 다음 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하여 표제화합물 (320 mg, 87% 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00487

(단계 2) t-부틸 3- 옥소프로필카바메이트의 제조
단계 1의 화합물 (320 mg, 1.29 mmol)에 아세트산 (2.25 mL)과 H2O (0.75 mL)를 가하여 실온에서 24시간 교반하였다. Na2CO3 수용액을 넣고 에테르로 추출하여 포화 소금물로 두 번 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시켜 여과하여 여과액을 농축시킨 다음 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 표제화합물 (200 mg, 82% 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00488

(단계 3) (E)- 메틸 5-(t- 부톡시카르보닐아미노 ) 펜트 -2- 에노에이트의 제조
단계 2의 화합물 (150 mg, 0.61 mmol)을 무수 CH2Cl2 (3 mL)에 녹이고 메틸(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트 (446 mg, 1.85 mmol)을 가하여 가열환류시켰다. 용매를 제거한 후 실리카겔 패드를 이용하여 헥산/에틸 아세테이트 (3:1) 용액으로 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하여 표제화합물 (60 mg, 48% 수율)을 얻었다.　
Figure 112011048055288-pat00489

(단계 4) (E)-t-부틸 5- 하이드록시펜트 -3- 에닐카바메이트의 제조
단계 3의 화합물 (150 mg, 0.61 mmol)을 무수 THF (3 mL)에 녹였다. -78℃에서　다이이소부틸 알루미늄 하이드라이드 (0.3 mL, 1 M/톨루엔)를 가하고 7시간 교반시켰다. 메탄올을 가하여 반응을 종결시킨 후 실리카겔 패드를 통과하여 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 표제화합물 (90 mg, 72% 수율)을 얻었다.　
Figure 112011048055288-pat00490

(단계 5) (E)-t-부틸 5-(t- 부틸다이메틸실릴옥시 ) 펜트 -3- 에닐카바메이트의 제조
무수 THF 2 mL에 NaH (26 mg, 0.71 mmol)를 넣고, 무수 THF에 녹인 단계 4의 화합물 (90 mg, 0.44 mmol)을 가한 후, t-부틸다이메틸실릴 클로라이드 (107 mg, 0.71 mmol)을 넣어주었다. 실온에서 24시간 교반시키고, NH4Cl 수용액을 가하여 반응을 종결시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소금물로 2 번 세척하고, MgSO4로 건조시켜 여과하고 여과액을 감압 농축시킨 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 8:1)로 정제하여 표제화합물 (106 mg, 76% 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00491

(단계 6) (E)-t-부틸 5-(t- 부틸다이메틸실릴옥시 ) 펜트 -3- 에닐(프로프-2-이닐)카바메이트의 제조
무수 THF (15 mL)에 NaH (285 mg, 7.13 mmol)과 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (173 mg, 0.47 mmol)를 넣고, 무수 THF에 녹인 단계 5의 화합물 (1.5 g, 4.75 mmol)을 가한 후, 프로파질 브로마이드 (0.7 mL, 0.51 mmol)을 넣어주었다. 5시간 환류 교반시키고, NH4Cl 수용액을 가하여 반응을 종결시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소금물로 2 번 세척하고, MgSO4로 건조시켜 여과하고 여과액을 감압 농축시킨 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 8:1)로 정제하여 표제화합물 (600 mg, 35% 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00492

(단계 7) (±)-(4 aS ,5R)-t-부틸 5-[(t- 부틸다이메틸실릴옥시 ) 메틸 ]-6-옥소-4,4a,5,6-테 트라 하이드로-1H- 사이클로펜타[c]피리딘 -2(3H)- 카르복실레이트의 제조
단계 6의 화합물 (600 mg, 1.67 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 171의 단계 6과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (320 mg, 51% 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00493

(단계 8) (±)-(4 aS ,5R,7 aR )-t-부틸 5-[(t- 부틸다이메틸실릴옥시 ) 메틸 ]-6- 옥소헥사하이드로 -1H- 사이클로펜타[c]피리딘 -2(3H)- 카르복실레이트의 제조
단계 7의 화합물 (320 mg, 0.86 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 171의 단계 7과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (240 mg, 72% 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00494

(단계 9) (±)-(4 aS ,5R,7 aR )-t-부틸 5-[(t- 부틸다이메틸실릴옥시 ) 메틸 ]-6- 하이드록시헥사하이드로 -1H- 사이클로펜타[c]피리딘 -2(3H)- 카르복실레이트의 제조
단계 8의 화합물 (240 mg, 0.62 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 172의 단계 7과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (200 mg, 87% 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00495

(단계 10) (±)-(4 aS ,5R,7 aR )-t-부틸 5-[(t- 부틸다이메틸실릴옥시 ) 메틸 ]-6-( 메톡시메톡시 ) 헥사하이드로 -1H- 사이클로펜타[c]피리딘 -2(3H)- 카르복실레이트의 제조
단계 9의 화합물 (20 mg, 0.05 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 172의 단계 8과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (24 mg, 100% 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00496

(단계 11) (±)-(4 aR ,5S,7 aS )-t-부틸-5-{(E)-2-[(5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-6-( 메톡시메톡시 ) 헥사하이드로 -1H- 사이클로펜타[c]피리딘 -2(3H)- 카르복실레이트의 제조
단계 10 화합물 (16.5 mg, 0.052 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 172의 단계 9, 제조예 3의　단계 10 및 실시예 1의 3 단계 반응을 동일하게 수행하여 표제화합물 (20 mg, 79% 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00497

< 실시예 201> (±)-(1S,3 aS ,7 aR )-5-(t- 부틸옥시카르보닐아미노 )-1-{(E)-2-[(5-(3-플 루오로페 닐)피리딘-2-일]바이닐}-2- 메틸옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-일 메탄설포네이트의 제조
Figure 112011048055288-pat00498
실시예 151의 화합물 (19 mg, 0.040 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 10과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (17 mg, 80% 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00499

< 실시예 202> (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3 a'S ,7 a'R )-5',5'-다이플루오로옥타하이드로스파이로[(1,3)- 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-1'-일]바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
Figure 112011048055288-pat00500

< 실시예 203> (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3 a'S ,7 a'R )-6',6'-다이플루오로옥타하이드로스파이로[(1,3)- 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-1'-일]바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
Figure 112011048055288-pat00501

Figure 112011048055288-pat00502

< 실시예 204> (±)-t-부틸(1S,3 aS ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2'-옥소옥타하이드로스파이로[ 인덴 -2,5'- 옥사졸리딘 ]-5- 일카바메이트의 제조
(단계 1) (±)-t-부틸 (1R,3 aS ,7 aR )-1-( 벤질옥시메틸 )-2- 시아노 -2- 하이드록시옥타하이드로 -1H- 인덴 -5-일 카바메이트의 제조
제조예 7, 단계 5의 화합물 (200 mg, 0.535 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 169와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (178mg, 83% 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00503

(단계 2) (±)-t-부틸 (1R,3 aS ,7 aR )-1-( 벤질옥시메틸 )-2'-옥소옥타하이드로스파이로[ 인덴 -2,5'- 옥사졸리딘 ]-5- 일카바메이트의 제조
실온에서 단계 1 화합물 (121 mg, 0.302 mmol)의 메탄올 (5 mL) 용액을 교반하면서 코발트(II) 클로라이드 6수화물 (1.44 g, 6.04 mmol)을 가한 후 5분간 교반하였다. 진한 남색의 혼합물에 NaBH4 (114 mg, 3.02 mmol)를 세 번에 나누어 가하였다. 5시간동안 교반한 후, H2O (10 mL)로 희석하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(5 × 20 mL)로 추출하고, 유기 층을 무수 MgSO4로 건조, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 연한 녹색의 아미노알코올 (140 mg)를 얻은 후, 더 이상의 정제과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
실온에서 아미노알코올 (140 mg)의 THF (2 mL) 용액을 교반하면서 카르보닐 다이이미다졸 (245 mg, 1.51 mmol)을 가하였다. 12시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 흰색 고체의 표제화합물 (73 mg, 56% 2단계 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00504

(단계 3) (±)-t-부틸 (1R,3 aS ,7 aR )-1-( 하이드록시메틸 )-2'-옥소옥타하이드로스파이로[ 인덴 -2,5'- 옥사졸리딘 ]-5- 일카바메이트의 제조
실온에서 단계 2 화합물 (72.7 mg, 0.169 mmol)의 메탄올 (3 mL) 용액을 교반하면서, 20 wt% Pd(OH)2/C (15 mg)을 가하였다. 검정색의 혼탁액에 대해 감압 조건에서 반응 용기 안의 공기를 제거한 후, 반응 혼합물을 1 기압의 수소 기체 하에서 50 ℃로 가열하였다. 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 545 패드로 메탄올 (40 mL)을 사용하여 여과하였다. 여과액을 감압 농축한 후, 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하여 흰색 고체의 표제화합물 (42 mg, 73%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00505

(단계 4) (±)-t-부틸 (1S,3 aS ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2'-옥소옥타하이드로스파이로[ 인덴 -2,5'- 옥사졸리딘 ]-5- 일카바메이트의 제조
실온에서 단계 3 화합물 (30.0 mg, 0.0881 mmol)의 DMSO (2 mL) 용액을 교반하면서, o-아이오독시벤조산 (73.9 mg, 0.264 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 얼음물 (1 mL)을 가하여 반응을 종결하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 　(3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모두 합쳐서 포화 소금물(2 × 5 mL)로 세척하고, 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 무색의 알데하이드 (43 mg)를 얻은 후, 더 이상의 정제과정 없이 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 흰색 고체의 표제화합물 (15 mg, 34% 2단계 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00506

< 실시예 205> (±)-t-부틸 (1'S,3 a'S ,7 a'R )-1'-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2,5-다이옥소옥타하이드로스파이로[ 이미다졸리딘 -4,2'- 인덴 ]-5'-일카바메이트의 제조
(단계 1) (±)-t-부틸 (1'S,3 a'S ,7 a'R )-1'-( 벤질옥시메틸 )-2,5-다이옥소옥타하이드로스파이로[ 이미다졸리딘 -4,2'- 인덴 ]-5'- 일카바메이트의 제조
실온에서 제조예 7, 단계 5의 화합물 (220 mg, 0.589 mmol)의 EtOH/H2O (1:1, v/v, 5 mL) 용액을 교반하면서, KCN (76.7 mg, 1.18 mmol)과 (NH4)2CO3 (283 mg, 2.95 mmol)를 가하였다. 반응 용기를 60 ℃로 가열하고 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (3 mL)를 가하여 희석한 후에 에틸 아세테이트 (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모두 합쳐서 포화 소금물 (5 mL)로 세척하고, 유기 층을 모두 합쳐서 무수 MgSO4로 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축하였다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 흰색 고체의 표제화합물 (130 mg, 50%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00507

(단계 2) (±)-t-부틸 (1'S,3 a'S ,7 a'R )-1'-( 하이드록시메틸 )-2,5-다이옥소옥타하이드로스파이로[ 이미다졸리딘 -4,2'- 인덴 ]-5'- 일카바메이트의 제조
단계 1의 화합물 (120 mg, 0.270 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 204의 단계 3과 같은 방법으로 반응시켜 흰색 고체의 표제화합물 (71mg, 75% 수율)을 얻었다.
(단계 3) (±)-t-부틸 (1'S,3 a'S ,7 a'R )-1'-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2,5-다이옥소옥타하이드로스파이로[ 이미다졸리딘 -4,2'- 인덴 ]-5'- 일카바메이트 의 제조
단계 2의 화합물 (47 mg, 0.132 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 204의 단계 4와 같은 방법으로 반응시켜 흰색 고체의 표제화합물 (37mg, 55% 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00508

< 실시예 206> (±)-(1S,3 aS ,7 aR )-5,5- 다이플루오로 -1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로스파이로 [ 인덴 -2,5'- 옥사졸리딘 ]-2'-온의 제조
Figure 112011048055288-pat00509
(±)-(1R,3aR,7aR)-1-(벤질옥시메틸)-5,5-다이플루오로헥사하이드로-1H-인덴-2(3H)-온 (47 mg, 0.132 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 204와 같은 방법으로 반응시켜 흰색 고체의 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00510

< 실시예 207> (±)-(1S,3 aS ,7 aR )-5,5- 다이플루오로 -1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-3'-메틸옥타하이드로스파이로[ 인덴 -2,5'- 옥사졸 리딘]-2'-온의 제조
Figure 112011048055288-pat00511
실온에서 실시예 206 화합물 (10.0 mg, 0.0233 mmol)의 THF (1 mL) 용액을 교반하면서 NaH (1.87 mg, 0.0466 mmol)를 가하였다. 30분간 교반한 후, 아이오도메탄 (2.90 μL, 0.0466 mmol)을 가하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O (1 mL)를 가하여 반응을 종결하였다. 유기 층을 분리한 후, 물 층을 에틸 아세테이트 (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모두 합쳐서 무수 MgSO4로 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축하였다. 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 연한 노란색 고체의 표제화합물 (7 mg, 69%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00512

Figure 112011048055288-pat00513

< 실시예 208> (±)-(1'S,3' aS ,7 a'R )-5',5'- 다이플루오로 -1'-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로스파이로 [ 이미다졸리딘 -4,2'- 인덴 ]-2,5-다이온의 제조
(단계 1) (±)-(1'S,3 a'R ,7 a'R )-1'-( 벤질옥시메틸 )-5',5'-다이플루오로옥타하이드로스파이로[ 이미다졸리딘 -4,2'- 인덴 ]-2,5- 다이온의 제조
(±)-(1R,3aR,7aR)-1-(벤질옥시메틸)-5,5-다이플루오로헥사하이드로-1H-인덴-2(3H)-온 (200 mg, 0.682 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 205 단계 1과 같은 방법으로 반응시켜 흰색 고체의 표제화합물 (136 mg, 55%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00514

(단계 2) (±)-(1'S,3a'R,7a'R)-1'-(하이드록시메틸)-5',5'-다이플루오로옥타하이드로스파이로[이 미다졸리딘 -4,2'- 인덴 ]-2,5- 다이온의 제조
단계 1의 화합물 (86 mg, 0.236 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 204의 단계 3과 같은 방법으로 반응시켜 흰색 고체의 표제화합물 (53mg, 82% 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00515

(단계 3) (±)-(1'S,3 a'S ,7 a'R )-5',5'- 다이플루오로 -1'-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로스파이로 [ 이미다졸리딘 -4,2'- 인덴 ]-2,5- 다이온의 제조
단계 2의 화합물 (46 mg, 0.168 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 204의 단계 4와 같은 방법으로 반응시켜 흰색 고체의 표제화합물 (34mg, 47% 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00516

< 실시예 209> (±)-(1'S,3' aS ,7 a'R )-5',5'- 다이플루오로 -1'-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로스파이로 [ 이미다졸리딘 -4,2'- 인덴 ]-2-온의 제조
(단계 1) (±)-(1'S,3 a'R ,7 a'R )-1'-( 벤질옥시메틸 )-5',5'-다이플루오로옥타하이드로스파이로[ 이미다졸리딘 -4,2'- 인덴 ]-2-온의 제조
0 ℃에서 실시예 208 단계 1의 화합물 (103 mg, 0.283 mmol)의 THF (3 mL) 용액을 교반하면서, LiAlH4 (53.6 mg, 1.41 mmol)를 가하고, 4시간 동안 환류 교반하였다. 0 ℃에서 증류수(1 mL)를 가하여 반응을 종결하고 2 N NaOH 수용액 (10 mL)을 가하고 30분간 교반하였다. 유기 층을 분리한 후, 물 층을 에틸 아세테이트 (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모두 합쳐서 무수 MgSO4로 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축하였다. 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:2 ? 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 액체의 표제화합물 (80 mg, 81%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00517

(단계 2) (±)-(1'S,3 a'R ,7 a'R )-1'-( 하이드록시메틸 )-5',5'-다이플루오로옥타하이드로스파이로[ 이미다졸리딘 -4,2'- 인덴 ]-2-온의 제조
단계 1의 화합물 (80 mg, 0.228 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 204의 단계 3과 같은 방법으로 반응시켜 흰색 고체의 표제화합물 (49mg, 83% 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00518

(단계 3) (±)-(1'S,3 a'S ,7 a'R )-5',5'- 다이플루오로 -1'-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로스파이로 [ 이미다졸리딘 -4,2'- 인덴 ]-2-온의 제조
단계 2의 화합물 (47 mg, 0.181 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 204의 단계 4와 같은 방법으로 반응시켜 흰색 고체의 표제화합물 (26mg, 34% 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00519

< 실시예 210> (±)-(1'S,3 a'S ,7 a'R )-5',5'- 다이플루오로 -1'-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-1,3-다이메틸옥타하이드로스파이로[ 이미다졸리딘 -4,2'-인덴]-2-온의 제조
실온에서 실시예 209 화합물 (11.0 mg, 0.0257 mmol)의 THF (1 mL) 용액을 교반하면서 NaH (3.08 mg, 0.0771 mmol)를 가하였다. 30분간 교반한 후, CH3I (4.80 μL, 0.0771 mmol)를 가하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O (1 mL)를 가하여 반응을 종결하였다. 유기 층을 분리한 후, 물 층을 에틸 아세테이트 (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모두 합쳐서 무수 MgSO4로 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축하였다. 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 연한 노란색 고체의 표제화합물 (9 mg, 74%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00520

Figure 112011048055288-pat00521

< 실시예 211> (±)-(1S,3 aR ,7 aR )-6,6- 다이플루오로 -1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2- 메틸옥타하이드로 -1H- 인덴 ]-2-올의 제조
(±)-(1R,3aR,7aR)-1-(벤질옥시메틸)-6,6-다이플루오로헥사하이드로-1H-인덴-2(3H)-온을 출발물질로 사용하여 실시예 62의 단계 2, 제조예 7의 단계 8 및 실시예 204의 단계 4와 같은 방법으로 순차적으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00522

< 실시예 212> (±)-(1S,2R,3 aR ,7 aR )-6,6- 다이플루오로 -1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2- 메틸옥타하이드로 -1H- 인덴 ]-2-일 카바메이트의 제조
실시예 211의 화합물 (13 mg, 0.033 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 65와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (3.4 mg, 24% 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00523

< 실시예 213> (±)-(1S,2S,3 aR ,7 aR )-6,6- 다이플루오로 -1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2- 메틸옥타하이드로 -1H- 인덴 ]-2-일 카바메이트의 제조
실시예 211의 화합물 (13 mg, 0.033 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 65와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (6.2 mg, 42% 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00524

< 실시예 214> (±)-N-{(1S,3 aR ,7 aR )-6,6- 다이플루오로 -1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2- 메틸옥타하이드로 -1H- 인덴 ]-2-일} 아세트아마이드의 제조
무수 CH3CN (1 mL)에　실시예 211의 화합물 (30 mg, 0.077 mmol)을 녹이고 -78 ℃ 에서 진한 황산 (0.015 mL, 0.154 mmol)을 천천히 가하였다. 실온에서 한 시간 교반 후 2 N NaOH로 중화시킨 다음 CH2Cl2로 추출하고 포화 소금물로 두 번 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과하여 여과액을 농축시킨 다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 표제화합물 (0.4 mg, 12% 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00525

< 실시예 215> (±)-(1S,2R,3 aS ,7 aR )-5,5- 다이플루오로 -1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2- 메틸옥타하이드로스파이로 -1H- 인덴 ]-2- 일카바메이트의 제조
Figure 112011048055288-pat00526

(단계 1) (±)-(1S,3 aS ,7 aR )-5,5- 다이플루오로 -1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2- 메틸옥타하이드로스파이로 -1H- 인덴 ]-2-올의 제조
(±)-(1R,3aS,7aR)-1-(벤질옥시메틸)-5,5-다이플루오로헥사하이드로-1H-인덴-2(3H)-온을 출발물질로 사용하여 실시예 62의 단계 2, 제조예 7의 단계 8 및 실시예 204의 단계 4와 같은 방법으로 순차적으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00527

(단계 2) (±)-(1S,2R,3 aS ,7 aR )-5,5- 다이플루오로 -1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2- 메틸옥타하이드로스파이로 -1H- 인덴 ]-2- 일카바메이트의 제조
단계 1의 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 65와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00528

< 실시예 216> (±)-(1S,2S,3 aS ,7 aR )-5,5- 다이플루오로 -1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2- 메틸옥타하이드로스파이로 -1H- 인덴 ]-2- 일카바메이트의 제조
Figure 112011048055288-pat00529
실시예 215와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00530

< 실시예 217> (±)-(1S,3 aS ,7 aR )-5,5- 다이플루오로 -1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로스파이로 [ 인덴 -2,5'- 옥사졸리딘 ]-2'-온의 제조
Figure 112011048055288-pat00531
(±)-(1R,3aS,7aR)-1-(벤질옥시메틸)-5,5-다이플루오로헥사하이드로-1H-인덴-2(3H)-온을 출발물질로 사용하여 실시예 204와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00532

< 실시예 218> (±)-(1S,3 aR ,7 aR )-6,6- 다이플루오로 -1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로스파이로 [ 인덴 -2,5'- 옥사졸리딘 ]-2'-온의 제조
Figure 112011048055288-pat00533
(±)-(1R,3aR,7aR)-1-(벤질옥시메틸)-6,6-다이플루오로헥사하이드로-1H-인덴-2(3H)-온을 출발물질로 사용하여 실시예 204와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00534

< 실시예 219> (±)-N-{(1S,2R,3 aR ,7 aR )-5,5- 다이플루오로 -1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2- 메틸옥타하이드로 -1H- 인덴 ]-2-일} 아세트아마이드의 제조
Figure 112011048055288-pat00535
실시예 192 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 214와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00536

< 실시예 220> (±)-N-{(1S,2S,3 aR ,7 aR )-5,5- 다이플루오로 -1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로 페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2- 메틸옥타하이드로 -1H- 인덴 ]-2-일} 아세트아마이드의 제조
Figure 112011048055288-pat00537
실시예 219와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00538

Figure 112011048055288-pat00539

< 실시예 221> (±)-3-{(1S,2R,3 aR ,7 aR )-5,5- 다이플루오로 -1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 ]-2-일} 옥사졸리딘 -2-온의 제조
실시예 195 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 115 단계 1, 실시예 130, 실시예 166과 같은 방법으로 순차적으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00540

< 실시예 222> (±)-N-{(1S,2R,3 aR ,7 aR )-5,5- 다이플루오로 -1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 ]-2-일} 메탄설폰아마이드의 제조
실시예 195 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 176과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00541

< 실시예 223> (±)-N-{(1S,2R,3 aR ,7 aR )-5,5- 다이플루오로 -1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 ]-2-일}-N- 메틸메탄설폰아마이드의 제조
실시예 222 화합물 (18 mg, 0.039 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 49와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (15 mg, 83% 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00542

Figure 112011048055288-pat00543

< 실시예 224> (±)-(1S,3 aS ,7 aR )-5,5- 다이플루오로 -1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로스파이로인덴 -2,5'- 옥사싸이아졸리딘 -2',2'-다이온의 제조
(단계 1) (±)-(1S,3 aS ,7 aR )-5,5- 다이플루오로 -1-( 벤질옥시메틸 ) 옥타하이드로스파이로인덴 -2,5'- 옥사싸이아졸리딘 -2',2'- 다이온의 제조
아미노알코올 화합물 (200 mg 0.615 mmol)을 무수 CH2Cl2 (5 mL)에 녹이고　0 ℃에서 트리에틸아민 (0.128 mL, 0.922 mmol)과 SO2Cl2 (0.074 mL, 0.922 mmol)을 가하였다. 실온에서 2 시간 교반 후 CH2Cl2로 추출하여 유기층을 포화 소금물로 두 번 세척하고 MgSO4로 건조, 여과하여 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하여 표제화합물 (80 mg, 33% 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00544

(단계 2) (±)-(1S,3 aS ,7 aR )-5,5- 다이플루오로 -1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로스파이로인덴 -2,5'- 옥사싸이아졸리딘 -2',2'- 다이온의 제조
단계 1의 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 204의 단계 3 및 단계 4와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00545

< 실시예 225> (±)-(1S,3 aS ,7 aR )-5,5- 다이플루오로 -1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로스파이로 [ 인덴 -2,2'- 몰폴린 ]-5'-온의 제조
(단계 1) (±)-(1S,3 aS ,7 aR )-5,5- 다이플루오로 -1-( 벤질옥시메틸 ) 옥타하이드로스파이로 [ 인덴 -2,2'- 몰폴린 ]-5'-온의 제조
아미노알코올 화합물 (200 mg, 0.615 mmol)을 무수 CH2Cl2 (5 mL)에 녹이고 0 ℃에서　NEt3 (0.128 mL, 0.922 mmol)과 클로로아세틸 클로라이드 (0.073 mL, 0.922 mmol)를 가하였다. 실온에서 4시간 교반후 CH2Cl2로 추출하고 포화 소금물로 두 번 세척한 다음 유기층을 MgSO4로 건조시켜 여과하여 여과액을 농축시키고, 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
잔류물을 무수 DMF (3 mL) 에 녹이고 0 ℃에서 NaH　 (37 mg, 92 mmol)을 가한 후 실온에서 12 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 포화 소금물로 두 번 세척한다음 MgSO4로 건조시켜 여과하고 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH = 20:1)로 정제하여 표제화합물 (200 mg, 89% 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00546

(단계 2) (±)-(1S,3 aS ,7 aR )-5,5- 다이플루오로 -1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로스파이로 [ 인덴 -2,2'- 몰폴린 ]-5'-온의 제조
단계 1의 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 204의 단계 3 및 단계 4와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00547

Figure 112011048055288-pat00548

< 실시예 226> (±)-(1S,3 aR ,7 aR )-2- 시아노 -5,5- 다이플루오로 -1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-일 메탄설포네이트의 제조
(단계 1) (±)-(1S,3 aR ,7 aR )-5,5- 다이플루오로 -1-(p- 메톡시벤질옥시메틸 ) 헥사하이드로 -1H- 인덴 -2(3H)-온의 제조
실온에서 (±)-(1S,3aR,7aR)-5,5-다이플루오로-1-(하이드록시메틸)헥사하이드로-1H-인덴-2(3H)-온 (701 mg, 3.43 mmol)의 DMF (10 mL) 용액을 교반하면서, NaH (206 mg, 5.15 mmol)을 가하였다. 노란 현탁액을 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 p-메톡시벤질 클로라이드 (558 μL, 4.12 mmol)를 가하고 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 증류수 (2 mL)를 가하여 반응을 종결한 후, 유기 층을 분리하고 물 층을 Et2O (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모두 합쳐서 포화 NH4Cl 수용액 (5 mL)과 포화 소금물 (5 mL)로 세척하고, 유기 층을 무수 MgSO4로 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축하였다. 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하여 무색 액체의 표제화합물 (1.11 g, 83%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00549

(단계 2) (±)-(1S,3 aR ,7 aR )-2- 하이드록시 -5,5- 다이플루오로 -1-(p- 메톡시벤질옥시메틸 ) 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2- 카르보니트릴의 제조
실온에서 단계 1의 화합물 (302 mg, 0.931 mmol)의 CH2Cl2 (3 mL) 용액을 교반하면서, KCN (2.79 mmol)과 촉매량의 18-크라운-6를 가하였다. 30 분간 교반한 후, 반응 혼합물에 트리메틸실릴 시아나이드을 가하였다. 12시간동안 교반한 후에 반응 혼합물에 진한 염산 (1 mL)를 가하고 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 수용액 (5 mL)을 가하였다. 유기 층을 분리한 후, 물 층을 CH2Cl2 (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모두 합쳐서 포화 NaHCO3 수용액 (3 mL)로 세척하고, 유기 층을 무수 MgSO4로 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축하였다. 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 10:1→4:1)로 정제하여 연한 노란색 액체의 표제화합물 (243 mg, 74%)를 혼합물로 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00550

(단계 3) (±)-(1S,3 aR ,7 aR )-2- 시아노 -5,5- 다이플루오로 -1-( 하이드록시메틸 ) 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-일 메탄설포네이트의 제조
실온에서 단계 2 화합물 (243 mg, 0.692 mmol)의 CH2Cl2 (3 mL) 용액을 교반하면서, CH3SO2Cl (107 μL, 1.38 mmol), 피리딘(139 μL, 2.77 mmol), N,N,-다이메틸아미노피리딘 (42.3 mg, 0.346 mmol)을 가하였다. 72시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 증류수 (1 mL)를 가하여 반응을 종결하였다. 유기 층을 분리한 후, 물 층을 CH2Cl2 (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모두 합쳐서 포화 소금물 (5 mL)로 세척하고, 유기 층을 무수 MgSO4로 건조, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 노란색 액체의 표제화합물 (256 mg)을 얻었다. 더 이상의 정제과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
실온에서 메실레이트 (256 mg)의 CH2Cl2/H2O (10:1, 5 mL) 용액을 교반하면서, 2,3-다이클로로-5,6-다이시아노-1,4-벤조퀴논 (677 mg, 2.98 mmol)을 가하였다. 12시간동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 수용액 (3 mL)를 가하여 반응을 종결하였다. 유기 층을 분리한 후, 물 층을 CH2Cl2 (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모두 합쳐서 포화 소금물 (5 mL)로 세척하고, 유기 층을 무수 MgSO4로 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축하였다. 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 흰색 고체의 표제화합물 (107 mg, 50% 2 단계 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00551

(단계 4) (±)-(1S,3 aR ,7 aR )-2- 시아노 -5,5- 다이플루오로 -1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-일 메탄설포네이트의 제조
단계 3 화합물 (72.0 mg, 0.233 mmol)을 출발물질로 사용하여 제조예 3의 단계 10과 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 20 mg의 연한 노란색 액체의 표제화합물 (18% 2 단계 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00552

< 실시예 227> (±)-N-{(1S,3 aR ,7 aR )-2- 시아노 -5,5- 다이플루오로 -1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-일} 메탄설폰아마이드의 제조
(단계 1) (±)-(1S,3 aR ,7 aR )-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -1-(p- 메톡시벤질옥시메틸 ) 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2- 카르보니트릴의 제조
실온에서 실시예 226의 단계 1 화합물 (624 mg, 1.92 mmol)의 MeOH (3 mL) 용액을 교반하면서, KCN (376 mg, 5.77 mmol), NH4Cl (293 mg, 5.77 mmol), NH4OH (3 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (3 mL)를 가하여 희석한 후에 에틸 아세테이트 (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모두 합쳐서 포화 소금물 (2 × 5 mL)로 세척하고, 유기 층을 모두 합쳐서 무수 MgSO4로 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축하였다. 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하여 연한 노란색 액체의 표제화합물 (511 mg, 76%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00553

(단계 2) (±)-N-[(1S,3 aR ,7 aR )-2- 시아노 -5,5- 다이플루오로 -(1- 하이드록시메틸 )옥타하이드로-1H- 인덴 -2-일] 메탄설폰아마이드의 제조
단계 1 화합물을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 226의 단계 3과 같은 방법으로 반응시켜 흰색 고체의 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00554

(단계 3) (±)-N-{(1S,3 aR ,7 aR )-2- 시아노 -5,5- 다이플루오로 -1-{(E)-2-[5-(3- 플루오 로페닐)피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-일} 메탄설폰아마이드의 제조
옥살릴 클로라이드 (48.5 μL, 0.556 mmol)의 CH2Cl2 (2 mL) 용액을 -78 ℃에서 교반하면서, 무수 DMSO (72.5 μL, 1.02 mmol)의 CH2Cl2 (1 mL) 용액을 가하였다. 20분간 교반한 후, 반응 혼합물에 단계 2 화합물 (143 mg, 0.464 mmol)의 CH2Cl2 (1 mL) 용액을 가하고 30분간 -78 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물에 Et3N (323 μL, 2.32 mmol)을 가하고, 0 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NH4Cl 수용액 (3 mL)을 가하여 반응을 종결하였다. 유기 층을 분리한 후, 물 층을 CH2Cl2 (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모두 합쳐서 브린 (5 mL)으로 세척하고, 유기 층을 무수 Na2SO4로 여과한 후 여과액을 감압 농축하였다. 이 농축액을 실리카겔 패드로 Et2O (50 mL)를 이용하여 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 연한 노란색의 알데하이드 (52 mg)를 얻은 후, 더 이상의 정제과정 없이 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 연한 노란색 액체의 표제화합물 (46 mg, 21% 2단계 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00555

Figure 112011048055288-pat00556

< 실시예 228> (±)-(1S,3 aR ,7 aR )-5,5- 다이플루오로 -1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로스파이로 -[ 인덴 -2,4'- 옥사졸리딘 ]-2'-온의 제조
(단계 1) (±)-(1S,3 aR ,7 aR )-2- 아지도 -1-( 벤질옥시메틸 )-5,5- 다이플루오로옥타하이드로 -1H- 인덴 -2- 카르보나이트릴의 제조
0 ℃에서 NaN3 (1.64 g, 25.1 mmol)의 톨루엔/물(1:1, 8.2 mL) 용액을 교반하면서 트리플릭 안하이드리드 (2.69 mL, 12.6 mmol)를 천천히 가하였다. 30분간 교반한 후, 반응 용기를 상온으로 옮겨 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 수용액 (5 mL)를 가한 후, 가스가 발생하지 않을 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔 (2 × 4.1 mL)으로 추출한 후에 유기 층을 모두 합쳐서 트리플릭 아자이드를 제조하였다.
실온에서 아민 (573 mg, 1.79 mmol)의 H2O (2.32 mL) 용액을 교반하면서, NaHCO3 (601 mg, 7.16 mmol)와 CuSO4(II)·5수화물 (22.3 mg, 0.0895 mmol)을 가하였다. 5분간 교반한 후, 트리플릭 아자이드 (3.94 mL, 1.0 M 톨루엔 용액, 3.94 mmol)와 메탄올 (15.5 mL)을 가하였다. 반응 혼합물이 파란색에서 녹색으로 변할 때까지 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 농축액에 에틸 아세테이트 (3 mL)을 가하여 희석한 후에 에틸 아세테이트 (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모두 합쳐서 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축하였다. 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하여 무색 액체의 표제화합물 (440 mg, 71%)를 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00557

(단계 2) (±)-(1S,3 aR ,7 aR )-1-( 벤질옥시메틸 )-5,5- 다이플루오로옥타하이드로스파이로 -[ 인덴 -2,4'- 옥사졸리딘 ]-2'-온의 제조
-78 ℃에서 단계 1 화합물 (440 mg, 1.27 mmol)의 THF (3 mL) 용액을 교반하면서 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드 (2.54 mL, 1.0 M 헥산용액, 2.54 mmol)을 가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 용기를 실온으로 옮겨 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O (1 mL)를 가하여 반응을 종결한 후, 진한 황산 (200 μL)와 H2O (1 mL)를 가하고 30분간 상온에서 교반하였다. 유기 층을 분리한 후, 물 층을 CH2Cl2 (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모두 합쳐서 포화 소금물 (5 mL)로 세척하고, 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 무색 액체의 알데히드 (368 mg)를 얻은 후, 더 이상의 정제과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
0 ℃에서 알데히드 (368 mg)의 THF (3 mL) 용액을 교반하면서 LiAlH4 (96.3 mg, 2.54 mmol)을 천천히 가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O (1 mL)을 가하여 반응을 종결한 후, 2 N NaOH 수용액 (2 mL)을 가하고 30분간 교반하였다. 유기 층을 분리한 후, 물 층을 에틸 아세테이트 (5 × 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모두 합쳐서 무수 Na2SO4로 건조, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 연한 노란색 액체의 아미노알코올 (26 mg)을 얻은 후, 더 이상의 정제과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
실온에서 반응 용기에 아미노알코올 (256 mg), 다이에틸 카르보네이트 (1.53 mL, 11.2 mmol), K2CO3 (877 mg, 6.35 mmol)을 가하고 140 ℃로 가열하였다. 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 CH2Cl2 (3 mL)와 H2O (2 mL)를 가하여 희석하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (3 × 10 mL)로 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축하였다. 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 무색 액체의 표제화합물 (87 mg, 20% 3단계 수율)을 얻었다.　
Figure 112011048055288-pat00558

(단계 3) (±)-(1S,3 aR ,7 aR )-5,5- 다이플루오로 -1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로스파이로 -[ 인덴 -2,4'- 옥사졸리딘 ]-2'-온의 제조
단계 2 화합물 (56.1 mg, 0.214 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 204의 단계 4와 같은 방법으로 반응시켜 흰색 고체의 표제화합물 (43 mg, 47% 2 단계 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00559

< 실시예 229> (±)-(1S,3 aR ,7 aR )-5,5- 다이플루오로 -1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-3'- 메틸옥타하이드로스파이로 -[ 인덴 -2,4'- 옥사졸리딘 ]-2'-온의 제조
실시예 228 화합물 (20.1 mg, 0.0467 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 207과 같은 방법으로 반응시켜 연한 노란색 고체의 표제화합물 (15 mg, 77% 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00560

< 실시예 230> (±)-(1'S,3 a'R ,7 a'R )-5',5'- 다이플루오로 -1'-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -3H-스파이로[ 퓨란 -2,2'- 인덴 ]-5(4H)-온의 제조
Figure 112011048055288-pat00561

(단계 1) (±)-(1S,3 aR ,7 aR )-2-알릴-1-( 벤질옥시메틸 )-5,5- 다이플루오로옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-올의 제조
-78 ℃에서 키톤 (310 mg, 1.05 mmol)의 THF (3 mL) 용액을 교반하면서 알릴마그네슘 브로마이드(2.10 mL, 1.0 M in Et2O, 2.10 mmol)를 가하였다. 10분간 교반한 후, 반응 용기를 0 ℃로 옮겨 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NH4Cl 수용액 (3 mL)를 가하여 반응을 종결하였다. 유기 층을 분리한 후, 물 층을 에틸 아세테이트 (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모두 합쳐서 무수 MgSO4로 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축하였다. 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하여 무색 액체의 표제화합물(276 mg, 78%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00562

(단계 2) (±)-(1S,3 aR ,7 aR )-1-( 벤질옥시메틸 )-5,5- 다이플루오로 -2-( 하이드록시프로필 ) 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-올의 제조
0 ℃에서 단계 1 화합물 (276 mg, 0.820 mmol)의 THF (2 mL) 용액을 교반하면서 보란-메틸 설파이드 복합체 (1.23 mL, 2.0 M in THF, 2.46 mmol)를 천천히 가하였다. 10분간 교반한 후, 반응 용기를 실온으로 옮겨 2시간 동안 교반하였다. 반응 용기에 EtOH (1 mL)를 가하여 반응을 종결하였다. 반응 혼합물에 3 N NaOH (2 mL)와 30% H2O2 (2 mL)를 가하고 2시간 동안 환류 교반하였다. 유기 층을 분리한 후, 물 층을 에틸 아세테이트 (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모두 합쳐서 무수 MgSO4로 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축하였다. 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 무색 액체의 표제화합물 (206 mg, 71%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00563

(단계 3) (±)-(1'S,3 a'R ,7 a'R )-1'-( 벤질옥시메틸 )-5',5'- 다이플루오로옥타하이드로 -3H-스파이로[ 퓨란 -2,2'- 인덴 ]-5(4H)-온의 제조
실온에서 단계 2 화합물 (206 mg, 0.581 mmol)의 CH2Cl2 (5 mL) 용액을 교반하면서, 피리듐 클로로크로메이트 (376 mg, 1.74 mmol)를 가하였다. 진한 갈색의 혼탁액을 6시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 셀라이트 545 (200 mg)를 가하고 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 545 패드로 CH2Cl2 (30 mL)를 이용하여 여과하였다. 여과액을 감압 농축한 후, 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하여 흰색 고체의 표제화합물 (156 mg, 76%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00564

(단계 4) (±)-(1'S,3 a'R ,7 a'R )-5',5'- 다이플루오로 -1'-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -3H-스파이로[ 퓨란 -2,2'- 인덴 ]-5(4H)-온의 제조
단계 3의 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 204의 단계 3과 단계 4와 같은 방법으로 반응시켜 노란색 고체의 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00565

Figure 112011048055288-pat00566

< 실시예 231> (±)-(1S,3 aR ,7 aR )-5,5- 다이플루오로 -1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2',2'- 다이메틸 -3'-( 메틸설포닐 ) 옥타하이드로스파이로 [ 인덴 -2,4'- 옥사졸리딘 ]의 제조
(단계 1) (±)-(1R,3 aR ,7 aR )-1-( 벤질옥시메틸 )-5,5- 다이플루오로 -2-{ 트리클로로메틸 ) 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-올의 제조
실온에서 케톤 (232 mg, 0.788 mmol)의 THF (3 mL) 용액을 교반하면서 CHCl3 (159 μL, 1.97 mmol)을 가하였다. 5분간 교반한 후, 반응 용기를 -78 ℃로 냉각하고 리튬 헥사메틸다이실라자이드 (1.58 mL, 1.0 M THF 용액, 1.58 mmol)을 가하고 30분 동안 교반하였다. 반응 용기를 0 ℃로 옮기고, 반응 혼합물에 포화 NH4Cl 수용액 (1 mL)를 가하여 반응을 종결하였다. 유기 층을 분리한 후, 물 층을 에틸 아세테이트 (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모두 합쳐서 포화 소금물 (3 mL)로 세척하고, 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축하였다. 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 40:1)로 정제하여 무색 액체의 표제화합물 (264 mg, 81%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00567

(단계 2) (±)-(1S,3 aR ,7 aR )- 메틸 -2- 아지도 -1-( 벤질옥시메틸 )-5,5- 다이플루오로옥타하이드로 -1H- 인덴 -2- 카르복실레이트의 제조
실온에서 단계 1 화합물 (264 mg, 0.638 mmol)의 MeOH (3 mL) 용액을 교반하면서, NaN3 (124 mg, 1.91 mmol)와 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔 (477 μL, 3.19 mmol)을 가하였다. 24시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 증류수 (1 mL)를 가하여 반응을 종결하였다. 유기 층을 분리한 후, 물 층을 에틸 아세테이트 (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모두 합쳐서 무수 MgSO4로 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축하였다. 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 40:1)로 정제하여 연한 노란색 액체의 표제화합물 (203 mg, 84%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00568

(단계 3) (±)-(1S,3 aR ,7 aR )- 메틸 -1-( 벤질옥시메틸 )-5,5- 다이플루오로 -2-( 메틸설폰아미도 ) 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2- 카르복실레이트의 제조
실온에서 단계 2 화합물 (203 mg, 0.535 mmol)의 THF/H2O (10:1, 3 mL) 용액을 교반하면서, PPh3 (702 mg, 2.67 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃로 가열하여 24시간 동안 교반하였다. 반응 용기를 냉각한 후, 증류수 (1 mL)와 에틸 아세테이트 (2 mL)를 가하였다. 유기 층을 분리하고 물 층을 에틸 아세테이트 (5 × 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모두 합쳐서 무수 Na2SO4로 건조, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 연한 노란색의 아민 (232 mg)을 얻은 후, 더 이상의 정제과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
0 ℃에서 아민 (232 mg)의 CH2Cl2 (2 mL) 용액을 교반하면서, 메탄설포닐 클로라이드 (82.8 μL, 1.07 mmol)와 NEt3 (149 μL, 1.07 mmol)을 가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 증류수 (1 mL)를 가하여 반응을 종결하였다. 유기 층을 분리한 후, 물 층을 CH2Cl2 (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모두 합쳐서 무수 MgSO4로 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축하였다. 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 연한 노란색 액체의 표제화합물 (185 mg, 76% 2단계 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00569

(단계 4) (±)-(1S,3 aR ,7 aR )-1-( 벤질옥시메틸 )-5,5- 다이플루오로 -2',2'- 다이메틸 -3'-(메 틸설 포닐) 옥타하이드로스파이로 [ 인덴 -2,4'- 옥사졸리딘 ]의 제조
0 ℃에서 단계 3 화합물 (92.5 mg, 0.203 mmol)의 THF (2 mL) 용액을 교반하면서 LiAlH4 (15.4 mg, 0.406 mmol)을 천천히 가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O (1 mL)을 가하여 반응을 종결하였다. 유기 층을 분리한 후, 물 층을 EtOAc (5 × 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모두 합쳐서 무수 MgSO4로 건조, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 연한 노란색 액체의 아미노알코올 (63 mg)을 얻은 후, 더 이상의 정제과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
실온에서 반응 용기에 아미노알코올 (63 mg)의 CH2Cl2 (2 mL) 용액을 교반하면서, 2,2-다이메톡시프로판 (49.7 μL, 0.406 mmol)과 촉매량의 p-톨루엔설폰산을 가하였다. 6시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 수용액 (1 mL)를 가하여 중화하였다. 유기 층을 분리한 후, 물 층을 CH2Cl2 (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모두 합쳐서 무수 MgSO4로 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축하였다. 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하여 연한 노란색 액체의 표제화합물 (47 mg, 52% 2단계 수율)을 얻었다.　
Figure 112011048055288-pat00570

(단계 5) (±)-(1S,3 aR ,7 aR )-1-( 하이드록시메틸 )-5,5- 다이플루오로 -2',2'- 다이메틸 -3'-( 메틸설포닐 ) 옥타하이드로스파이로 [ 인덴 -2,4'- 옥사졸리딘 ]의 제조
단계 4의 화합물 (47.2 mg, 0.106 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 204의 단계 3과 같은 방법으로 반응시켜 흰색 고체의 표제화합물 (35 mg, 83%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00571

(단계 6) (±)-(1S,3 aR ,7 aR )-5,5- 다이플루오로 -1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2',2'- 다이메틸 -3'-( 메틸설포닐 ) 옥타하이드로스파이로 [ 인덴 -2,4'-옥 사졸 리딘]의 제조
실온에서 단계 5 화합물 (35.0 mg, 0.0990 mmol)의 CH2Cl2 (1 mL) 용액을 교반하면서, NEt3 (41.4 μL, 0.2,97 mmol)을 가하였다. 반응 용기를 0 ℃로 냉각하고 설퍼 트리옥사이드-피리딘 복합체 (47.3 mg, 0.297 mmol)의 DMSO (1 mL) 용액을 가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 찬 포화 소금물 (1 mL)을 가하여 반응을 종결하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모두 합쳐서 브린 (2 × 5 mL)으로 세척하고, 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 무색의 알데하이드 (33 mg)를 얻은 후, 더 이상의 정제과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
0 ℃ 질소 분위기하에서 제조예 15 화합물 (64.0 mg, 0.198 mmol)의 THF (1 mL) 용액을 교반하면서, n-BuLi (79.2 μL, 2.5 M in hexanes, 0.198 mmol)을 가하였다. 진한 갈색의 반응 혼합물을 20분간 교반한 후, 알데하이드 (33 mg)의 THF (1 mL) 용액을 반응 혼합물에 가하였다. 진한 노란색의 반응 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 NH4Cl 수용액 (1 mL)를 가하여 반응을 종결하였다. 유기 층을 분리한 후, 물 층을 에틸 아세테이트 (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모두 합쳐서 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축하였다. 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 무색 액체의 표제화합물 (37 mg, 72% 2단계 수율)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00572

< 실시예 232> (±)-(1S,3 aR ,7 aR )-5,5- 다이플루오로 -1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-3'-( 메틸설포닐 ) 옥타하이드로스파이로 [ 인덴 -2,4'- 옥사졸리딘 ]의 제조
실시예 231의 단계 4에서 2,2-다이메톡시프로판 대신에 다이메톡시메탄을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 231과 동일하게 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
< 실시예 233> (±)-{(1S,3 aR ,7 aR )-5,5- 다이플루오로 -1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2-( 하이드록시메틸 ) 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-일} 메탄설폰아마이드의 제조
실온에서 실시예 231 화합물 (34.1 mg, 0.0653 mmol)의 THF (1 mL) 용액을 교반하면서 진한 염산(1 mL)을 가하였다. 6시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 수용액 (5 mL)을 가하여 중화하였다. 유기 층을 분리한 후, 물 층을 에틸 아세테이트 (5 × 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모두 합쳐서 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축하였다. 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 무색 액체의 표제화합물 (21 mg, 68%)를 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00573

< 실시예 234> (±)-{(1S,3 aR ,7 aR )-5,5- 다이플루오로 -1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2-( 플루오로메틸 ) 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-일} 메탄설폰아마이드의 제조
0 ℃에서 실시예 233 화합물 (18.2 mg, 0.0379 mmol)의 CH2Cl2 (1 mL) 용액을 교반하면서 다이에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (10.0 μL, 0.0757 mmol)을 가하였다. 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 수용액 (1 mL)을 가하여 반응을 종결하였다. 유기 층을 분리한 후, 물 층을 CH2Cl2 (3 × 5 mL)로 추출하고 무수 MgSO4로 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축하였다. 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여　 연한 노란색 액체의 표제화합물 (12 mg, 65%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00574

< 실시예 235> (±)-(1S,3 aS ,5S,6S,7 aR )-6- 플루오로 -1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-5-하이드록시옥타하이드로스파이로[ 인덴 -2,5'- 옥사졸리딘 ]-2'-온의 제조
Figure 112011048055288-pat00575

(단계 1) (±)-(1R,3 aS ,5S,6S,7 aR )-1-( 벤질옥시메틸 )-6- 플루오로 -5- 하이드록시헥사하이드로 -1H- 인덴 -2-(3H)-온의 제조
실온에서 에폭사이드 (447 mg, 1.64 mmol)의 THF (3 mL) 용액을 교반하면서 HF-피리딘 복합체 (1 mL)를 가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 수용액 (15 mL)을 가해서 중화하였다. 유기 층을 분리한 후, 물 층을 에틸 아세테이트 (3 × 15 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모두 합쳐서 무수 MgSO4로 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축하였다. 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 무색 액체의 표제화합물 (182 mg, 38%)를 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00576

(단계 2) (±)-(1S,3 aS ,5S,6S,7 aR )-6- 플루오로 -1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-5-하이드록시옥타하이드로스파이로[ 인덴 -2,5'- 옥사졸리딘 ]-2'-온의 제조
단계 1의 화합물을 출발물질로 사용하여 제조예 7의 단계 7,　실시예 204, 제조예 5의 단계 5와 같은 방법으로 순차적으로 반응시켜 흰색 고체의 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00577

Figure 112011048055288-pat00578

< 실시예 236> (±)-(1S,3aS,5S,6S,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-5,6- 다이하 이드록시옥타하이드로스파이로[ 인덴 -2,5'- 옥사졸리딘 ]-2'-온의 제조
(단계 1) (±)-(1'R,3 a'S ,5'S,6'S,7 a'R )-1'-( 벤질옥시메틸 ) 옥타하이드로스파이로 [(1,2) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-5',6'- 다이올의 제조
실온에서 에폭사이드 (1.00 g, 3.16 mmol)의 CH2Cl2 (10 mL) 용액을 교반하면서 HF (1 mL)를 가하였다. 6시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 수용액 (10 mL)을 가해서 중화하였다. 유기 층을 분리한 후, 물 층을 CH2Cl2 (3 × 15 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모두 합쳐서 무수 MgSO4로 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축하였다. 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 무색 액체의 표제화합물 (740 mg, 70%)를 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00579

(단계 2) (±)-(1S,3 aS ,5S,6S,7 aR )-1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-5,6-다이하이드록시옥타하이드로스파이로[ 인덴 -2,5'- 옥사졸리딘 ]-2'-온의 제조
단계 1의 화합물을 출발물질로 사용하여 제조예 7의 단계 7,　실시예 204, 제조예 5의 단계 5와 같은 방법으로 순차적으로 반응시켜 흰색 고체의 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00580

< 실시예 237> (±)-(1 aR ,2 aR ,3S,5 aS ,6 aS )-3-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로스파이로 [ 인데노 -[5,6-b] 옥시렌 -4,5'- 옥사졸리딘 ]-2'-온의 제조
0 ℃에서 실시예 236 화합물 (15.1 mg, 0.0353 mmol)의 CH2Cl2 (1 mL) 용액을 교반하면서 다이에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (46.7 μL, 0.353 mmol)을 가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 수용액 (2 mL)을 가하여 반응을 종결하였다. 유기 층을 분리한 후, 물 층을 CH2Cl2 (3 × 5 mL)로 추출하고 무수 MgSO4로 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축하였다. 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:1 → 2:1)로 정제하여 무색 액체의 표제화합물 (3.1 mg, 21%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00581

< 실시예 238> (±)-(1 aS ,2 aR ,3S,5 aS ,6 aR )-3-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로스파이로 [ 인데노 -[5,6-b] 옥시렌 -4,5'- 옥사졸리딘 ]-2'-온의 제조
실시예 236 화합물을 실시예 237과 같이 반응시켜 무색 액체의 표제화합물 (6.5 mg, 33%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00582

< 실시예 239> (±)-(1S,3 aR ,5R,6R,7 aR )-5,6- 다이플루오로 -1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로스파이로 [ 인덴 -2,5'- 옥사졸리딘 ]-2'-온의 제조
실시예 236 화합물을 실시예 237과 같이 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00583

< 실시예 240> (±)-(1'S,3 a'S ,5'S,6'S,7 a'R )-6'- 플루오로 -1'-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로스파이로 [(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-5'-올의 제조
제조예 3의 단계 7 화합물을 출발물질로 사용하여 제조예 5의 단계 2, 실시예 235의 단계 1, 제조예 3의 단계 8, 제조예 5의 단계 5, 제조예 3의 단계 9, 10 및 실시예 1의 반응을 순차적으로 진행하여 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00584

< 실시예 241> (±)-2-{(E)-2-{(3'S,3 a'R ,5'S,6'S,7 a'S )-5'- 플루오로 -6'-메톡시옥타하이드로스파이로[(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-3'-일}바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
실시예 240의 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 7과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00585

< 실시예 242> (±)-(1'S,2S,3 a'S ,7 a'R )-5',5'- 다이플루오로 -1'-{(E)-2-[5-(3- 플루 오로페닐)피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -3H-스파이로[ 퓨란 -2,2'- 인덴 ]-5(4H)-온의 제조
Figure 112011048055288-pat00586
(±)-(1R,3aS,7aR)-1-(벤질옥시메틸)-5,5-다이플루오로헥사하이드로-1H-인덴-2(3H)-온을 출발물질로 사용하여 실시예 230과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00587

< 실시예 243> (±)-(1'S,2R,3 a'S ,7 a'R )-5',5'- 다이플루오로 -1'-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -3H-스파이로[ 퓨란 -2,2'- 인덴 ]-5(4H)-온의 제조
Figure 112011048055288-pat00588
실시예 242와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00589

Figure 112011048055288-pat00590

< 실시예 244> (±)-(1'S,3 a'R ,5'S,6'S,7 a'R )-6'- 플루오로 -1'-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로스파이로 [(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-5'-올의 제조
(±)-(3aR,7aR)-메틸 2-옥소-2,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-1H-인덴-1-카르복실레이트를 출발물질로 사용하여 상기 실시예 240과 같이 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
< 실시예 245> (±)-2-{(E)-2-{(3'S,3 a'R ,5'S,6'S,7 a'R )-5'- 플루오로 -6'-메톡시옥타하이드로스파이로[(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-3'-일}바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
실시예 244의 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 7과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
< 실시예 246> (±)-(1'S,3 a'R ,6'S,7 a'R )-6'- 플루오로 -1'-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로스파이로 [(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-5'(1'H)-온의 제조
실시예 244의 화합물을 출발물질로 사용하여 제조예 5의 단계 4와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
< 실시예 247> (±)-2-{(E)-2-{(1'S,3 a'S ,5'R,6'S,7 a'R )-5',6'-다이플루오로옥타하이드로스파이로[(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-1'-일}바이닐}-5-(3- 플루오로페닐 )피리딘의 제조
실시예 244의 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 189와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
< 실시예 248> (-)-(1R,2S,3 aS ,7 aS )-5,5- 다이플루오로 -1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페 닐)피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로스파이로 [ 인덴 -2,5'- 옥사졸리딘 ]-2'-온의 제조
Figure 112011048055288-pat00591
제조예 16의 화합물에 대해 제조예 3의 단계 8 및 9, 제조예 7의 단계 1, 제조예 5의 단계 3, 실시예 184 및 실시예 187과 같은 일련의 방법을 적용하여 얻은 (-)-(1S,3aS,7aS)-1-(벤질옥시메틸)-5,5-다이플루오로헥사하이드로-1H-인덴-2(3H)-온을 출발물질로 사용하여 실시예 204와 같은 방법으로 반응시켜 흰색 고체의 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00592

< 실시예 249> (-)-(1R,2R,3 aS ,7 aS )-5,5- 다이플루오로 -1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페 닐)피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로스파이로 [ 인덴 -2,5'-옥 사졸 리딘]-2'-온의 제조
Figure 112011048055288-pat00593
상기 실시예 248과 같은 방법으로 반응시켜 흰색 고체의 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00594

Figure 112011048055288-pat00595

< 실시예 250> (±)-5-(3- 플루오로페닐 )-2-{(E)-2-[(3 a'R ,4 a'R ,5'S,7 a'S ,8 a'S )- 옥타하이드로스파이로[(1,3) 다이옥솔란 -2,6'-인데노(5,6-d)(1,3) 다이옥솔 ]-5'-일]바이닐}피리딘의 제조
(단계 1) (±)-(1'S,3 a'S ,5'S,6'R,7 a'R )- 메틸 5',6'- 다이하이드록시옥타하이드로스파이로[(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-1'- 카르복실레이트의 제조
제조예 3의 단계 7 화합물 (2.5 g, 10.5 mmol)을 t-부탄올 : 아세톤 : 물 (12.5 mL : 5 mL : 5 mL)의 혼합용액에 녹이고 N-메틸몰폴린-N-옥사이드 (3.6 g, 31.47 mmol)를 가한 후 OsO4 (0.16 mL, 0.41 mmol)을 넣어 주었다. 실온에서 1시간 교반 후 Na2SO3로 반응을 종결시켰다. 용매를 감압하에 제거한 후 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고 포화소금물로 두 번 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과하여 여과액을 감압 농축하였다. 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하여 표제화합물 (350 mg, 12%)을 얻었다.
(단계 2) (±)-(1'S,3 a'S ,5'S,6'R,7 a'R )-1'-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로스파이로 [(1,3) 다이옥솔란 -2,2'- 인덴 ]-5',6'- 다이올의 제조
단계 1의 화합물을 사용하여 제조예 5의 단계 5, 제조예 3의 단계 9, 10 및 실시예 1, 실시예 62의 단계 3 반응을 순차적으로 진행하여 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00596

(단계 3) (±)-5-(3- 플루오로페닐 )-2-{(E)-2-[(3 a'R ,4 a'R ,5'S,7 a'S ,8 a'S )- 옥타하이드로스파이로[(1,3) 다이옥솔란 -2,6'-인데노(5,6-d)(1,3) 다이옥솔 ]-5'-일]바이닐}피리딘의 제조
단계 2의 화합물 (30 mg, 0.07 mmol)을 무수 DMF (2 mL)에 녹이고, NaH (7.29 mg, 0.28 mmol)를 가한 후 실온에서 1 시간 교반하였다. CH2Br2 (0.01 mL, 0.16 mmol)을 가하고 실온에서 1 시간 더 교반한 후 NH4Cl을 가하여 반응을 종결시켰다. 에테르로 추출하여 포화소금물로 2 회 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 여과하여 여과액을 감압 농축하였다. 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 표제화합물 (10 mg, 29%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00597

< 실시예 251> (±)-5-(3- 플루오로페닐 )-2-{(E)-2-[(3 a'S ,4 a'R ,5'S,7 a'S ,8 a'R )-옥타하이드로스파이로[(1,3) 다이옥솔란 -2,6'-인데노(5,6-d)(1,3) 다이옥솔 ]-5'-일]바이닐}피리딘의 제조
(±)-(1'S,3a'S,5'R,6'S,7a'R)-메틸 5',6'-다이하이드록시옥타하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-1'-카르복실레이트를 출발물질로 사용하여 실시예 250의 단계 2및 단계 3과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00598

Figure 112011048055288-pat00599

< 실시예 252> (±)-(1S,3 aR ,7 aR )-5,5- 다이플루오로 -1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로스파이로 [ 인덴 -2,4'- 옥사졸리딘 ]-2'- 싸이온의 제조
(단계 1) (±)-{(1S,3 aR ,7 aR )-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -1H- 인덴 -2-일}메탄올의 제조
(±)-(1S,3aR,7aR)-t-부틸5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2',2'-다이메틸옥타하이드로스파이로[인덴-2,4'-옥사졸리딘]-3'-카르복실레이트 (41.4 mg, 0.0763 mmol)의 CH2Cl2 (1 mL) 용액을 교반하면서 CF3COOH (113 μL, 1.53 mmol)를 가하였다. 1.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 수용액 (3 mL)를 가하여 중화하였다. 유기 층을 분리한 후, 물 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 모두 합쳐서 포화 NaHCO3 수용액 (2 × 3 mL)으로 세척하고, 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축하였다. 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH = 5:1)로 정제하여 표제화합물 (17.3 mg, 56%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00600

(단계 2) (±)-(1S,3 aR ,7 aR )-5,5- 다이플루오로 -1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로스파이로 [ 인덴 -2,4'- 옥사졸리딘 ]-2'- 싸이온의 제조
단계 1에서 얻은 아미노알코올 (4.40 mg, 0.0109 mmol)의 THF (100 μL) 용액을 실온에서 교반하면서 1,1'-싸이오카르보닐다이이미다졸 (5.84 mg, 0.0327 mmol)을 가하였다. 18시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 흰색 고체의 표제화합물 (3.3 mg, 69%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00601

< 실시예 253> (±)-(1S,3 aR ,7 aR )-5,5- 다이플루오로 -1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로스파이로 [ 인덴 -2,4'- 옥사졸리딘 ]-2'-이민의 제조
실시예 252의 단계 1에서 얻은 아미노알코올 (5.60 mg, 0.0139 mmol)의 THF (200 μL) 용액을 실온에서 교반하면서 K2CO3(3.04 mg, 0.0278 mmol)을 가하였다. 반응액을 0 ℃로 냉각하여 BrCN (2.95 mg, 0.0278 mmol)의 THF (200 μL) 용액을 가하고 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 한 후, 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 무색 액체의 표제화합물 (3.2 mg, 54%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00602

< 실시예 254> (±)-(1S,3 aS ,7 aR )-5,5- 다이플루오로 -1-{(E)-2-[5-(2- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로스파이로 [ 인덴 -2,5'- 옥사졸리딘 ]-2'-온의 제조
(±)-(1S,3aR,7aR)-5,5-다이플루오로-2'-옥소옥타하이드로스파이로[인덴-2,5'-옥사졸리딘]-1-카르발데하이드와 다이에틸 [5-(2-플루오로페닐)피리딘-2-일]메틸포스포네이트를 출발물질로 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00603

< 실시예 255> (±)-(1S,3 aS ,7 aR )-5,5- 다이플루오로 -1-{(E)-2-[5-(2- 메톡시페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로스파이로 [ 인덴 -2,5'- 옥사졸리딘 ]-2'-온의 제조
(±)-(1S,3aR,7aR)-5,5-다이플루오로-2'-옥소옥타하이드로스파이로[인덴-2,5'-옥사졸리딘]-1-카르발데하이드와 다이에틸 [5-(2-메톡시페닐)피리딘-2-일]메틸포스포네이트를 출발물질로 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00604

Figure 112011048055288-pat00605

< 실시예 256> (±)-(1S,3 aR ,7 aR )-5,5- 다이플루오로 -1-[(E)-2-(5- 하이드록시피리딘 -2-일)바이닐] 옥타하이드로스파이로 [ 인덴 -2,5'- 옥사졸리딘 ]-2'-온의 제조
(±)-(1S,3aR,7aR)-5,5-다이플루오로-2'-옥소옥타하이드로스파이로[인덴-2,5'-옥사졸리딘]-1-카르발데하이드와 다이에틸 [5-(트라이이소프로필실릴옥시)피리딘-2-일]메틸포스포네이트를 출발물질로 사용하여 실시예 1 및 실시예 62의 단계 3과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00606

< 실시예 257> (±)-(1S,3 aR ,7 aR )-1-{(E)-2-[5-( 벤질옥시 )피리딘-2-일]바이닐} -5,5-다이플루오로옥타하이드로스파이로[ 인덴 -2,5'- 옥사졸리딘 ]-2'-온의 제조
무수 THF (1 mL)에 실시예 256 화합물 (7 mg, 0.018 mmol)을 녹이고 K2CO3 (3 mg, 0.021 mmol)와 벤질 브로마이드 (0.002 mL, 0.019 mmol)를 가한 후 50 ℃ 에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결된 후 에틸 아세테이트로 추출하고 포화 소금물로 두번 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과하여 농축시킨 다음 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:2)로 정제하여 표제화합물 (2.3 mg, 29%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00607

< 실시예 258> (±)-(1S,3 aR ,7 aR )-5,5- 다이플루오로 -1-{(E)-2-[5-(2- 몰폴리노에톡시 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로스파이로 [ 인덴 -2,5'- 옥사졸리딘 ]-2'-온의 제조
무수 THF (1 mL)에 실시예 256 화합물 (10 mg, 0.026 mmol)을 녹이고 K2CO3 (16 mg, 0.116 mmol), NaI(5 mg, 0.039 mmol), 클로로에틸 몰폴린 염산염 (7 mg, 0.039 mmol)를 가한 후 60 ℃ 에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결된 후 에틸 아세테이트로 추출하고 포화 소금물로 두번 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과하여 농축시킨 다음 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:2)로 정제하여 표제화합물 (3.8 mg, 32%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00608

< 실시예 259> (+)-(1S,2R,3 aR ,7 aR )-5,5- 다이플루오로 -1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로스파이로 [ 인덴 -2,5'- 옥사졸리딘 ]-2'-온의 제조
(+)-(1R,3aR,7aR)-1-(벤질옥시메틸)-5,5-다이플루오로헥사하이드로-1H-인덴-2(3H)-온을 출발물질로 사용하여 실시예 248과 같은 방법으로 반응시켜 흰색 고체의 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00609

Figure 112011048055288-pat00610

< 실시예 260> (+)-에틸 {(1S,3 aR ,7 aR )-5,5- 다이플루오로 -1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2- 하이드록시옥타하이드로스파이로 -1H- 인덴 -2-일} 메틸카바메이트의 제조
(+)-에틸[(1S,3aR,7aR)-5,5-다이플루오로-1-포르밀-2-하이드록시옥타하이드로-1H-인덴-2-일]메틸카바메이트를 출발물질로 사용하여 실시예 1 과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00611

< 실시예 261> (+)-에틸 {(1S,3 aR ,7 aR )-2,5,5- 트라이플루오로 -1-{(E)-2-[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로스파이로 -1H- 인덴 -2-일} 메틸카바메이트의 제조
실시예 260 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 189 와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00612

Figure 112011048055288-pat00613

< 실시예 262> (±)-(4 aR ,5S,7 aR )-t-부틸-5-{(E)-2-[(5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-6- 하이드록시 -6- 메틸헥사하이드로 -1H- 사이클로펜타[c]피리딘 -2(3H)-카르복실레이트의 제조
실시예 200의 단계 8 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 171의 단계 8 ~ 단계 11과 같은 방법으로 일련의 반응을 진행하여 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00614

< 실시예 263> (±)-(4 aR ,5S,7 aR )-t-부틸 6-( 카바모일옥시 )-5-{(E)-2-[(5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-6- 메틸헥사하이드로 -1H- 사이클로펜타[c]피리딘 -2(3H)-카 르복실레 이트의 제조
실시예 262 화합물 (48 mg, 0.106 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 65 와 같은 방법으로 일련의 반응을 진행하여 노란색 고체의 표제화합물 (50 mg, 91%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00615

< 실시예 264> (±)-(4 aR ,5S,7 aR )-5-{(E)-2-[(5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-6- 메틸옥타하이드로 -1H- 사이클로펜타[c]피리딘 -6-일 카바메이트의 제조
실시예 263 화합물 (50 mg, 0.101 mmol)을 CH2Cl2 (2 mL)에 녹이고, 0 ℃에서 CF3COOH (50㎕)를 가한 후 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 1 N NaOH로 중화시킨 후 CH2Cl2로 추출하고 포화 소금물로 2회 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하여 농축시킨 다음 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH = 10:1)로 정제하여 연한 노란색 고체의 표제화합물 (36 mg, 90%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00616

< 실시예 265> (±)-(4 aR ,5S,7 aR )-2- 카바모일 -5-{(E)-2-[(5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-6- 메틸옥타하이드로 -1H- 사이클로펜타[c]피리딘 -6-일 카바메이트의 제조
실시예 264의 화합물 (10 mg, 0.025mmol)을 CH2Cl2 (1 mL)에 녹이고, NEt3 (5 ㎕, 0.038mmol)과 트리에틸실릴 아이소시아네이트를 넣고, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. CH2Cl2로 희석하여 포화 소금물로 두 번 세척한 후 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하여 농축시켰다. 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH = 15:1)로 정제하여 흰색 고체의 표제화합물 (10 mg, 90%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00617

< 실시예 266> (±)-(4 aR ,5S,7 aR )-5-{(E)-2-[(5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-2- 포르밀 -6- 메틸옥타하이드로 -1H- 사이클로펜타[c]피리딘 -6-일 카바메이트의 제조
(CH3CO)2O (3.6㎕, 0.038mmol), HCOOH (1.5㎕, 0.038mmol)를 50 ℃의 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 실시예 264 화합물 (10㎎, 0.025mmol)의 THF (1㎖) 용액에 가하였다. 상온에서 20분 동안 교반한 후, CH2Cl2로 희석하고, 포화 소금물로 두 번 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하여 농축시킨 다음 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH = 12:1)로 정제하여 흰색 고체의 표제화합물 (10 mg, 90%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00618

Figure 112011048055288-pat00619

< 실시예 267> (±)-(4 aR ,5S,7 aR )-t-부틸 5-{(E)-2-[(5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-5'- 옥소옥타하이드로 -3'H-스파이로( 사이클로펜타[c]피리딘 -6,2'- 퓨란 )-2(1H)-카 르복실레 이트의 제조
실시예 200의 단계 8 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 230의 단계 1~단계3및 실시예 171의 단계 9~단계 11과 같은 방법으로 일련의 반응을 진행하여 연노란색 오일 형태의 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00620

< 실시예 268> (±)-(4 aR ,5S,7 aR )-5-{(E)-2-[(5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-6- 메틸옥타하이드로사이클로펜타[c]피란 -6-일 카바메이트의 제조
실시예 171 화합물 (3 mg, 0.0084 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 65 와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (1.2 mg, 36%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00621

Figure 112011048055288-pat00622

< 실시예 269> (±)-t-부틸 (1'S,3 a'S ,7 a'R )-1'-{(E)-2-[(5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐}-5- 옥소데카하이드로 -3H-스파이로( 퓨란 -2,2'- 인덴 )-5'- 일카바메이트의 제조
(±)-t-부틸 (1'R,3a'S,7a'R)-1'-(벤질옥시메틸)-5-옥소옥타하이드로-3H-스파이로(퓨란-2,2'-인덴)-5'-일카바메이트를 출발물질로 사용하여 실시예 230과 같은 방법으로 일련의 반응을 진행하여 표제화합물을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00623

< 실시예 270> (±)-(1'S,3 a'S ,7 a'R )-5'-아미노-1'-{(E)-2-[(5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일]바이닐} 옥타하이드로 -3H-스파이로( 퓨란 -2,2'- 인덴 )-5(4H)온의 제조
실시예 269 화합물 (100 mg, 0.197 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 264 와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물 (65 mg, 82%)을 얻었다.
Figure 112011048055288-pat00624
Figure 112011048055288-pat00625
Figure 112011048055288-pat00626

Figure 112011048055288-pat00627

Figure 112011048055288-pat00628

Figure 112011048055288-pat00629

Figure 112011048055288-pat00630

한편, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물에 대하여 하기와 같은 실험을 실시하여 약리작용을 조사하였다.
< 실험예 > 트롬빈 수용체 길항작용
(1) 혈소판막의 제조
혈소판 농축액 (대전 충남 적십자 혈액원) 20 유니트를 100 g로 20 분간 원심분리하여 적혈구를 제거하였다. 상층액을 취해서 15분간 원심분리하여 (3,000 g) 침전물을 얻고 버퍼 A (10 mM Tris Cl, pH 7.5, 5 mM EDTA, 150 mM NaCl) 200 mL로 잘 섞어준 다음 4400 g로 10분간 원심분리하여 침전물을 얻은 후 버퍼 A 200 mL로 잘 섞어주었다. 다시 4400 g로 10분간 원심분리하여 침전물을 얻고 버퍼 B　(10 mM Tris Cl, pH 7.5, 5 mM EDTA) 30 mL로 잘 섞어주었다. 그 다음 다운스 (Dounce) 호모게나이저를 사용하여 20회 호모게나이즈하고 41000 g로 20분간 원심분리하여 침전물을 얻은 후 버퍼 C (20 mM Tris Cl, pH 7.5, 1 mM EDTA, (0.1 mM DTT)) 40 mL로 잘 섞어주었다. 이것을 5 mL씩 분주하여 액체 질소로 급냉시킨 후 -80 ℃에 보관하였다.
-80 ℃에 있던 분주액을 녹인 후 다운스 호모게나이저를 사용하여 5회 호모게나이즈하였다.　 41000 g로 20 분간 원심분리하여 침전물을 얻고 버퍼 D (10 mM 트리스에탄올아민 HCl, pH 7.4, 5 mM EDTA) 20 mL로 잘 섞어준 후 41000 g로 20 분간 원심분리하였다 (3회 반복). 그 후 침전물을 버퍼 E (50 mM Tris Cl, pH 7.5, 10 mM MgCl2 , 1 mM EGTA, (1% DMSO)) 20 mL로 잘 섞어주고, 250 ㎕씩 분주하여 액체 질소로 급냉시킨 후 -80 ℃에 보관하였다.
채혈 후 48 시간 이내의 혈액을 사용하며 버퍼 A로 세척한 이후에는 4 ℃를 유지해야 한다.
(2) 길항효과 측정
먼저 결합반응용 버퍼 39 ㎕를 반응 플레이트 (Nunc 96 웰 플레이트 # 269620)에 분주하였다. 사람 혈소판 막을 결합반응용 버퍼 (50 mM Tris HCl, pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.1% BSA)로 희석하여 2배 농도로 준비하고 (최종 1배 농축농도: 0.15 mg/mL) 50 ㎕씩 반응 플레이트에 넣었다. 실시예의 화합물을 DMSO로 10배 용액으로 희석하여 준비하고 10 ㎕씩 반응 플레이트에 넣고 파이페팅하여 섞어주었다. 이때 양성 대조군에는 DMSO 10 ㎕를 넣어주고 비선택적 결합 대조군에는 10배 비표지 haTRAP 10 ㎕ (헥사아미노산 트롬빈 수용체 길항 펩타이드; 최종농도 100 μM)을 넣어주었다. 방사선표지 리간드([3H]-haTRAP)를 DMSO로 100배 농도로 희석하여 준비하고 1 ㎕씩 반응 플레이트에 넣고 파이페팅하여 섞어주었다 (최종 방사선표지 리간드의 농도는 포화 실험에서 Bmax의 60% 결합을 나타내는 농도로 결정하여 사용하였다). 그 후 R반응 플레이트를 플레이트 교반기 (Heidolph, Titramax 1000)에서 900 rpm으로 15초 동안 섞어준 후 30 ℃에서 60 분 인큐베이션하였다. 인큐베이션 중 유니필터(unifilter) GF/C 플레이트 (Perkin Elmer, # 6005174)를 0.1% 폴리에틸렌이민 100 ㎕로 미리 적시도록 하였다. 반응이 끝난 후 밀리포어 진공 메니폴드에 유니필터 GF/C 플레이트를 놓고 반응 혼합물을 피펫을 사용하여 옮겨 모은 다음 냉각 세척용 버퍼 (50 mM Tris HCl, pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA) 100 ㎕로 6회 세척하고 유니필터 GF/C 플레이트를 상온에서 건조시켰다. Microscint-20 신틸레이션 칵테일 용액 (Perkin Elmer, # 6013621) 40 ㎕를 각 웰에 넣고 패카드 (Packard) TOPCOUNT 신틸레이션 계수기에서 방사능을 측정하여, IC50를 구하였다.
화학식 1의 화합물에 대하여 PAR-1 수용체에 대한 길항효과를 측정 결과, 실시예 1, 37, 39, 46, 49, 53, 55, 61, 62, 65, 67, 71, 72, 73, 74, 76, 77, 87, 96, 98, 122, 147, 152, 156, 157, 159, 162, 165, 166, 167, 168, 179, 180, 181, 193, 203, 204, 206, 212, 213, 214, 215, 216, 218, 230, 232, 238, 243, 248, 254, 255 및 269의 화합물은 0.050 μM 이하의 IC50를 나타내어 매우 우수한 PAR-1 길항효과를 보여주었다. 개별적인 화합물의 구체적인 IC50 값은 하기 표 2에 나타낸 바와 같다.
Figure 112011048055288-pat00631

Claims (11)

  1. 화학식 1의 [6+5]접합 바이사이클 유도체, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성질체:
    [화학식 1]
    Figure 112011048055288-pat00632

    상기 식에서,
    Figure 112011048055288-pat00633
    은 이중결합 또는 단일 결합을 나타내고,
    A, E 및 G는 각각 독립적으로 탄소, 질소 및 산소 원자 중에서 선택되며, 원자 종류에 따라 결합 종류 및 치환기 개수가 결정되며,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로
    수소, 할로겐 또는 시아노를 나타내거나
    질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하고 임의로 옥소, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬설포닐 및 C1-C4-알킬카르보닐 중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴을 나타내거나
    질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하고, 임의로 옥소, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬설포닐 및 C1-C4-알킬카르보닐 중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환되고 포화되거나 부분적으로 불포화된 5 내지 6원 헤테로사이클을 나타내거나
    (CH2)mRa, (CH2)mOC(O)Ra, (CH2)mORa, (CH2)mOC(S)Ra, (CH2)mOC(O)NRaRb, (CH2)mOC(S)NRaRb, (CH2)mOS(O)mRa, (CH2)mS(O)mRa, (CH2)mS(O)mNRaRb, (CH2)mOS(O)mNRaRb, C(O)NRaRb, (CH2)mC(O)ORa, (CH2)mC(O)Ra, O(CH2)mRa, NRaRb, N(Ra)C(O)Rb, N(Ra)C(O)NRaRb, (CH2)mN(Ra)C(O)ORb, 또는 (CH2)mN(Ra)S(O)mRb를 나타내고, 여기에서 m은 0 내지 2의 수를 나타내며, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-C4-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 임의로 할로겐-치환된 C6-C10-아릴, C1-C4-알킬카보닐, C1-C4-알킬설포닐, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬 또는 하이드록시-C1-C4-알킬을 나타내거나, 각각 질소 및 산소 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고 각각 임의로 C1-C4-알킬에 의해 치환된 4 내지 7원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 나타내거나, Ra 및 Rb는 이들이 부착된 원자들과 함께 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고 임의로 옥소 또는 C1-C4-알킬에 의해 치환된 4 내지 7원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 나타내거나,
    R1 및 R2는 함께 옥소 또는 하이드록시이미노를 나타내거나, 이들이 부착된 원자와 함께 환 B(
    Figure 112011048055288-pat00634
    ) 를 나타내며, 여기에서 환 B는 임의로 옥소, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬설포닐 및 C1-C4-알킬카르보닐 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환되고 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 4 내지 7원 포화 헤테로사이클을 나타내고,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내거나,
    R3 및 R4는 함께 옥소를 나타내며,
    R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노 또는 아미노를 나타내거나, NRaRb, (CH2)mORa, O(CH2)mRa, (CH2)mC(O)ORa, (CH2)mOC(O)NRaRb, N(Ra)C(O)Rb, N(Ra)C(O)ORb 또는 (CH2)mN(Ra)S(O)mRb (여기에서 m, Ra 및 Rb는 앞에서 정의한 바와 같다)를 나타내거나, 질소 및 산소 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 나타내거나,
    R5 및 R6는 함께 디옥솔라닐, 옥소 또는 하이드록시이미노를 나타내며,
    R7 및 R8는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, O(CH2)mRa, NRaRb 또는 N(Ra)C(O)ORb를 나타내고, 여기에서 m, Ra 및 Rb는 각각 앞에서 정의한 바와 같거나,
    R7 및 R8은 함께 디옥솔라닐을 나타내며,
    Het는 임의로 1 내지 4개의 R1에 의해 치환되고 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 일환, 이환 또는 삼환의 5 내지 14원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 나타내며, 여기에서 산소 및 황 원자는 서로 인접하여 선택될 수 없다.
  2. 제1항에 있어서, 환
    Figure 112011048055288-pat00635
    가
    Figure 112011048055288-pat00636

    Figure 112011048055288-pat00637
    및
    Figure 112011048055288-pat00638
    의 구조 중에서 선택되는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Het가 임의로 C6-C10-아릴에 의해 치환되고 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 또는 2개 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로아릴을 나타내며, 여기에서 산소 및 황 원자는 서로 인접하여 선택될 수 없고, C6-C10-아릴은 임의로 할로겐에 의해 치환될 수 있는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, Het가 (3-플루오로페닐)피리딘을 나타내는 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    환
    Figure 112011048055288-pat00639
    는
    Figure 112011048055288-pat00640

    Figure 112011048055288-pat00641
    및
    Figure 112011048055288-pat00642
    의 구조 중에서 선택되며,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로
    수소, 할로겐 또는 시아노를 나타내거나
    질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하고 임의로 옥소, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬설포닐 및 C1-C4-알킬카르보닐 중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴을 나타내거나
    질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하고, 임의로 옥소, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬설포닐 및 C1-C4-알킬카르보닐 중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환되고 포화되거나 부분적으로 불포화된 5 내지 6원 헤테로사이클을 나타내거나
    (CH2)mRa, (CH2)mOC(O)Ra, (CH2)mORa, (CH2)mOC(S)Ra, (CH2)mOC(O)NRaRb, (CH2)mOC(S)NRaRb, (CH2)mOS(O)mRa, (CH2)mS(O)mRa, (CH2)mS(O)mNRaRb, (CH2)mOS(O)mNRaRb, C(O)NRaRb, (CH2)mC(O)ORa, (CH2)mC(O)Ra, O(CH2)mRa, NRaRb, N(Ra)C(O)Rb, N(Ra)C(O)NRaRb, (CH2)mN(Ra)C(O)ORb, 또는 (CH2)mN(Ra)S(O)mRb를 나타내고, 여기에서 m은 0 내지 2의 수를 나타내며, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-C4-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 임의로 할로겐-치환된 C6-C10-아릴, C1-C4-알킬카보닐, C1-C4-알킬설포닐, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬 또는 하이드록시-C1-C4-알킬을 나타내거나, 각각 질소 및 산소 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고 임의로 C1-C4-알킬에 의해 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 나타내거나, Ra 및 Rb는 이들이 부착된 원자들과 함께 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고 임의로 옥소 또는 C1-C4-알킬에 의해 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 나타내거나,
    R1 및 R2는 함께 옥소 또는 하이드록시이미노를 나타내거나, 이들이 부착된 원자와 함께 환 B를 나타내며, 여기에서 환 B는 임의로 옥소, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬설포닐 및 C1-C4-알킬카르보닐 중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환되고 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 6원 포화 헤테로사이클을 나타내고,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내거나,
    R3 및 R4는 함께 옥소를 나타내며,
    R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노 또는 아미노를 나타내거나, NRaRb, (CH2)mORa, O(CH2)mRa, (CH2)mC(O)ORa, (CH2)mOC(O)NRaRb, N(Ra)C(O)Rb, N(Ra)C(O)ORb 또는 (CH2)mN(Ra)S(O)mRb (여기에서 m, Ra 및 Rb는 각각 앞에서 정의한 바와 같다)를 나타내거나, 질소 및 산소 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 나타내거나,
    R5 및 R6는 함께 디옥솔라닐, 옥소 또는 하이드록시이미노를 나타내며,
    R7 및 R8는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, ORa, NRaRb 또는 N(Ra)C(O)ORb를 나타내고, 여기에서 Ra 및 Rb는 각각 앞에서 정의한 바와 같거나,
    R7 및 R8은 함께 디옥솔라닐을 나타내며,
    Het는 임의로 C6-C10-아릴에 의해 치환되고 질소 원자를 1 또는 2개 포함하는 6원 헤테로아릴을 나타내며, 여기에서 C6-C10-아릴은 임의로 할로겐에 의해 치환될 수 있는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 하기 그룹으로부터 선택되는 화합물:
    <실시예 1> (±)-5-(3-플루오로페닐)-2-{(E)-2-[(1'S,3a'R,7a'R)-옥타하이드로스파이로[(1,3)-다이옥솔란-2,2'-인덴]-1'-일]바이닐}피리딘;
    <실시예 2> (±)-5-(3-플루오로페닐)-2-{(E)-2-[(1'S,3a'S,7a'R)-옥타하이드로스파이로[(1,3)-다이옥솔란-2,2'-인덴]-2-일]바이닐}피리딘;
    <실시예 3> (±)-(1S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}헥사하이드로-1H-인덴-2(3H)-온;
    <실시예 4> (±)-(1S,3aR,7aR, E)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}헥사하이드로-1H-인덴-2(3H)-온 옥심;
    <실시예 5> (±)-(1S,3aR,7aR, Z)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}헥사하이드로-1H-인덴-2(3H)-온 옥심;
    <실시예 6> (±)-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2(3H)-올;
    <실시예 7> (±)-5-(3-플루오로페닐)-2-{(E)-2-[(1S,2S,3aR,7aR)-2-메톡시옥타하이드로-1H-인덴-1-일]바이닐}피리딘;
    <실시예 8> (±)-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일 아세테이트;
    <실시예 9> (±)-5-(3-플루오로페닐)-2-{(E)-2-[(1S,2S,3aR,7aR)-2-(벤질옥시)옥타하이드로-1H-인덴-1-일]바이닐}피리딘;
    <실시예 10> (±)-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일 메탄설포네이트;
    <실시예 11> (±)-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일 페닐카바메이트;
    <실시예 12> (±)-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일 다이메틸카바모싸이오에이트;
    <실시예 13> (±)-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일 카르복실산;
    <실시예 14> {(±)-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}(몰폴린-4-일)메탄온;
    <실시예 15> (±)-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-N-메틸옥타하이드로-1H-인덴-2-카복사마이드;
    <실시예 16> (±)-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-N,N-다이메틸옥타하이드로-1H-인덴-2-카복사마이드;
    <실시예 17> {(±)-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}(피롤리딘-1-일)메탄온;
    <실시예 18> {(±)-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}(피페리딘-1-일)메탄온;
    <실시예 19> {(±)-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
    <실시예 20> (±)-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-N-(메틸설포닐)옥타하이드로-1H-인덴-2-카복사마이드;
    <실시예 21> (±)-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-카복사마이드;
    <실시예 22> (±)-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-카보니트릴;
    <실시예 23> (±)-(1S,2S,3aR,7aR)-메틸-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-카르복실레이트;
    <실시예 24> (±)-(1S,2S,3aR,7aR)-에틸-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-카르복실레이트;
    <실시예 25> (±)-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-N-(2-하이드록시에틸)옥타하이드로-1H-인덴-2-카복사마이드;
    <실시예 26> 2-{(±)-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}-4,5-다이하이드로옥사졸;
    <실시예 27> (±)-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-N-하이드록시옥타하이드로-1H-인덴-2-카복사마이드;
    <실시예 28> (±)-5-{(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}-1,2,4-옥사다이아졸;
    <실시예 29> (±)-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-아민;
    <실시예 30> (±)-메틸(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일카바메이트;
    <실시예 31> (±)-에틸(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일카바메이트;
    <실시예 32> (±)-t-부틸-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일카바메이트;
    <실시예 33> (±)-2-{(E)-2-[(1S,2S,3aR,7aR)-2-(1H-테트라졸-5-일)옥타하이드로-1H-인덴-1-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
    <실시예 34> (±)-2-{(E)-2-[(1S,2S,3aR,7aR)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)옥타하이드로-1H-인덴-1-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
    <실시예 35> (±)-2-{(E)-2-[(1S,2S,3aR,7aR)-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)옥타하이드로-1H-인덴-1-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
    <실시예 36> (±)-3-{(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}-5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸;
    <실시예 37> (±)-{(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}메탄올;
    <실시예 38> (±)-{(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}메틸 아세테이트;
    <실시예 39> (±)-{(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}메틸 메탄설포네이트;
    <실시예 40> (±)-2-{(E)-2-[(1S,2S,3aR,7aR)-2-(메톡시메틸)옥타하이드로-1H-인덴-1-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
    <실시예 41> (±)-O-{(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}메틸 다이메틸카보싸이올레이트;
    <실시예 42> (±)-O-{(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}메틸 카보싸이올레이트;
    <실시예 43> (±)-O-{(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}메틸 메틸카보싸이올레이트;
    <실시예 44> (±)-1-{(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}-3-메틸우레아;
    <실시예 45> (±)-3-{(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}-1,1-다이메틸우레아;
    <실시예 46> (±)-2-{(E)-2-[(1S,2S,3aR,7aR)-2-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)옥타하이드로-1H-인덴-1-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
    <실시예 47> (±)-N-{(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}메탄설폰아마이드;
    <실시예 48> (±)-N-{(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}아세트아마이드;
    <실시예 49> (±)-N-{(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}-N-메틸아세트아마이드;
    <실시예 50> (±)-N-{(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}사이클로프로판카르복사마이드;
    <실시예 51> (±)-O-{(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}메틸 아세틸(메틸)카보싸이올레이트;
    <실시예 52> (±)-4-{[(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일]메틸}몰폴린;
    <실시예 53> (±)-1-{{(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}메틸}-1H-이미다졸;
    <실시예 54> (±)-N-{{(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}메틸}메탄설폰아마이드;
    <실시예 55> (±)-N-{{(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}메틸}-N-메틸메탄설폰아마이드;
    <실시예 56> (±)-N-{{(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}메틸}설탐;
    <실시예 57> (±)-2-{(E)-2-[(1S,2S,3aR,7aR)-2-(피롤리딘-1-일메틸)옥타하이드로-1H-인덴-1-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
    <실시예 58> (±)-1-{{(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}메틸}-1H-2-메틸이미다졸;
    <실시예 59> (±)-2-{(E)-2-[(1S,2S,3aR,7aR)-2-(1H-이미다졸-2-일)옥타하이드로-1H-인덴-1-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
    <실시예 60> (±)-2-{(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}-5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸;
    <실시예 61> (±)-N-{(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}-N-메틸메탄설폰아마이드;
    <실시예 62> (±)-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메틸옥타하이드로-1H-인덴-2-올;
    <실시예 63> (±)-(1S,2R,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메틸옥타하이드로-1H-인덴-2-올;
    <실시예 64> (±)-2-{(E)-2-[(1S,2S,3aR,7aR)-2-메톡시-2-메틸옥타하이드로-1H-인덴-1-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
    <실시예 65> (±)-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메틸옥타하이드로-1H-인덴-2-일카바메이트;
    <실시예 66> (±)-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메틸옥타하이드로-1H-인덴-2-카르복실산;
    <실시예 67> (±)-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메틸옥타하이드로-1H-인덴-2-카르복사미드;
    <실시예 68> (±)-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메틸옥타하이드로-1H-인덴-2-카르보니트릴;
    <실시예 69> (±)-2-{(E)-2-[(1S,2S,3aR,7aR)-2-메틸-2-(1H-테트라졸-5-일)옥타하이드로-1H-인덴-1-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
    <실시예 70> (±)-2-{(E)-2-[(1S,2S,3aR,7aR)-2-메틸-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)옥타하이드로-1H-인덴-1-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
    <실시예 71> (±)-2-{(E)-2-[(1S,2S,3aR,7aR)-2-메틸-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)옥타하이드로-1H-인덴-1-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
    <실시예 72> (±)-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메틸옥타하이드로-1H-인덴-2-아민;
    <실시예 73> (±)-N-{(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메틸옥타하이드로-1H-인덴-2-일}아세트아마이드;
    <실시예 74> (±)-N-{(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메틸옥타하이드로-1H-인덴-2-일}메탄설폰아마이드;
    <실시예 75> (±)-2-{(E)-2-[(1S,2S,3aR,7aR)-2-아이소프로폭시옥타하이드로-1H-인덴-1-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
    <실시예 76> (±)-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로(인덴-2,5'-옥사졸리딘)-2'-온;
    <실시예 77> (±)-(1S,2R,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로(인덴-2,5'-옥사졸리딘)-2'-온;
    <실시예 78> (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3a'R,7a'R)-1',3',3a',4',7',7a'-헥사하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-1H-인덴-1'-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
    <실시예 79> (±)-(1S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-3a,4,7,7a-테트라하이드로-1H-인덴-2(3H)온;
    <실시예 80> (±)-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-1H-인덴-2-올;
    <실시예 81> (±)-2-{(E)-2-[(3a'R,4a'R,5'S,7a'R,8a'S)-2',2'-다이메틸옥타하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,6'-인데노(5,6-d)(1,3)다이옥솔]-5'-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
    <실시예 82> (±)-(3S,3aR,7aS)-3-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-옥타하이드로-1H-아이소인돌-1-온;
    <실시예 83> (±)-(3S,3aR,7aS)-3-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메틸옥타하이드로-1H-아이소인돌-1-온;
    <실시예 84> (±)-(1S,3aR,7aS)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-(N-(t)-부틸옥시카르보닐)옥타하이드로-1H-아이소인돌;
    <실시예 85> (±)-(1S,3aR,7aS)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-아이소인돌;
    <실시예 86> (±)-(1S,3aR,7aS)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-(N-아세틸)옥타하이드로-1H-아이소인돌;
    <실시예 87> (±)-1-{(1S,3aR,7aS)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-(메틸설포닐)옥타하이드로-1H-아이소인돌;
    <실시예 88> (±)-메틸-2-{(1S,3aR,7aS)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-1H-아이소인돌-2-(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-일}아세테이트;
    <실시예 89> (±)-에틸-2-{(1S,3aR,7aS)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-1H-아이소인돌-2-(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-일}아세테이트;
    <실시예 90> (±)-2-{(1S,3aR,7aS)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-1H-아이소인돌-2-(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-일}아세트산;
    <실시예 91> (±)-1-{(1S,3aR,7aS)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-1H-아이소인돌-2-(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-일}-2,2-다이메틸프로판-1-온;
    <실시예 92> (±)-t-부틸 (1S,2S)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-일카바메이트;
    <실시예 93> (±)-(1S,2S)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-아민;
    <실시예 94> (±)-(1S,2S)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-(N-아세틸)아민;
    <실시예 95> (±)-(1S,2S)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-(N-메틸설포닐)아민;
    <실시예 96> (±)-(1S,2S)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-(N-메틸-N-메틸설포닐)아민;
    <실시예 97> (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3a'S,5'S,7a'R)-5'-플루오로옥타하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-1'-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
    <실시예 98> (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3a'S,5'R,7a'R)-5'-플루오로옥타하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-1'-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
    <실시예 99> (±)-2-{(E)-2-[(1S,2S,3aR,5R,7aR)-2-메톡시-5-(메톡시메톡시)옥타하이드로-1H-인덴-1-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
    <실시예 100> (±)-2-{(E)-2-[(1S,2S,3aR,5R,7aR)-2-메톡시-5-하이드록시옥타하이드로-1H-인덴-1-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
    <실시예 101> (±)-(1S,2S,3aR,5R,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메톡시옥타하이드로-1H-인덴-5-일카바메이트;
    <실시예 102> (±)-2-{(E)-2-[(1'S,2'S,3a'S,7a'R)-2'-메톡시옥타하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,5'-인덴]-1'-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
    <실시예 103> (±)-2-{(E)-2-[(1'S,2'S,3a'R,7a'R)-2'-메톡시옥타하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,5'-인덴]-1'-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
    <실시예 104> (±)-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메톡시옥타하이드로-1H-인덴-5(6H)-온;
    <실시예 105> (±)-(1S,2S,3aR,7aR,E)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메톡시옥타하이드로-1H-인덴-5(6H)-온 옥심;
    <실시예 106> (±)-(1S,2S,3aR,7aR,Z)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메톡시옥타하이드로-1H-인덴-5(6H)-온 옥심;
    <실시예 107> (±)-t-부틸-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메톡시옥타하이드로-1H-인덴-5-일카바메이트;
    <실시예 108> (±)-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메톡시옥타하이드로-1H-인덴-5-아민;
    <실시예 109> (±)-에틸 (1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메톡시옥타하이드로-1H-인덴-5-일카바메이트;
    <실시예 110> (±)-N-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메톡시옥타하이드로-1H-인덴-5-일}메탄설폰아마이드;
    <실시예 111> (±)-2-{(E)-2-[(1S,2S,3aR,7aR)-2-메톡시-5-(1H-피롤-1-일)옥타하이드로-1H-인덴-1-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
    <실시예 112> (±)-2-{(E)-2-[(1S,2S,3aR,7aR)-2-메톡시-5-(피롤리딘-2-온-1-일)옥타하이드로-1H-인덴-1-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
    <실시예 113> (±)-t-부틸-(1S,2S,3aR,6S,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메톡시옥타하이드로-1H-인덴-6-일카바메이트;
    <실시예 114> (±)-t-부틸-(1S,2S,3aR,6R,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메톡시옥타하이드로-1H-인덴-6-일카바메이트;
    <실시예 115> (±)-t-부틸 (1S,2S,3aR,5S,6S,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2,5-다이메톡시옥타하이드로-1H-인덴-6-일카바메이트;
    <실시예 116> (±)-(1S,2S,3aR,5S,6S,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2,5-다이메톡시옥타하이드로-1H-인덴-6-아민;
    <실시예 117> (±)-(1S,2S,3aR,5S,6S,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2,5-다이메톡시-N,N-다이메틸옥타하이드로-1H-인덴-6-아민;
    <실시예 118> (±)-t-부틸 (1S,2S,3aR,5R,6S,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-5-플루오로-2-메톡시옥타하이드로-1H-인덴-6-일카바메이트;
    <실시예 119> (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3a'R,7a'R)-1',3',3a',4',7',7a'-헥사하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-1'-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
    <실시예 120> (±)-2-{(E)-2-[(1S,2S,3aR,7aR)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-1H-인덴]-1-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
    <실시예 121> (±)-2-{(E)-2-[(1S,2R,3aR,7aR)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-1H-인덴]-1-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
    <실시예 122> (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3a'R,5'R,7a'R)-5'-메톡시옥타하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-1'-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
    <실시예 123> (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3a'R,5'S,7a'R)-5'-메톡시옥타하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-1'-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
    <실시예 124> (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3a'R,5'R,7a'R)-5'-하이드록시옥타하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-1'-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
    <실시예 125> (±)-4-(1'S,3a'R,5'S,7a'R)-1'-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-5'-일}몰폴린;
    <실시예 126> (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3a'R,5'S,7a'R)-5'-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)옥타하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-1'-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
    <실시예 127> (±)-4-{2-{(1'S,3a'R,5'R,7a'R)-1'-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-5'-일옥시}에틸}몰폴린;
    <실시예 128> (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3a'R,5'S,7a'R)-5'-하이드록시옥타하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-1'-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
    <실시예 129> (±)-(1'S,3a'R,5'S,7a'R)-1'-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-5'-카르보니트릴;
    <실시예 130> (±)-(1'S,3a'R,5'R,7a'R)-1'-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-5'-아민;
    <실시예 131> (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3a'R,5'R,7a'R)-5'-(1H-피롤-1-일)옥타하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-1'-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
    <실시예 132> (±)-에틸 (1'S,3a'R,5'R,7a'R)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-5'-일카바메이트;
    <실시예 133> (±)-(1S,2S,3aR,5R,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-5-(메톡시메톡시)옥타하이드로-1H-인덴-2-올;
    <실시예 134> (±)-(1S,2S,3aR,5R,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-5-(메톡시메톡시)옥타하이드로-1H-인덴-2-일 메탄설포네이트;
    <실시예 135> (±)-(1S,2R,3aR,5R,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-5-(메톡시메톡시)옥타하이드로-1H-인덴-2-아민;
    <실시예 136> (±)-N-{(1S,2R,3aR,5R,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-5-(메톡시메톡시)옥타하이드로-1H-인덴-2-일}메탄설폰아마이드;
    <실시예 137> (±)-N-{(1S,2R,3aR,5R,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-5-하이드록시옥타하이드로-1H-인덴-2-일}메탄설폰아마이드;
    <실시예 138> (±)-2-{(E)-2-[(1S,2R,3aS,5R,7aR)-5-(메톡시메톡시)-2-(1H-피롤-1-일)옥타하이드로-1H-인덴-1-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
    <실시예 139> (±)-1-{(1S,2R,3aR,5R,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-5-(메톡시메톡시)옥타하이드로-1H-인덴-2-일}피롤리딘-2-온;
    <실시예 140> (±)-{(1S,2R,3aR,5R,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-5-(메톡시메톡시)옥타하이드로-1H-인덴-2-일}피발로마이드;
    <실시예 141> (±)-1-{(1S,2R,3aR,5R,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-5-(메톡시메톡시)옥타하이드로-1H-인덴-2-일}설탐;
    <실시예 142> (±)-(1S,2R,3aR,5R,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-5-(메톡시메톡시)옥타하이드로-1H-인덴-2-올;
    <실시예 143> (±)-(1S,2R,3aR,5R,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-5-(메톡시메톡시)옥타하이드로-1H-인덴-2-일 메탄설포네이트;
    <실시예 144> (±)-(1S,2S,3aR,5R,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-5-(메톡시메톡시)옥타하이드로-1H-인덴-2-아민;
    <실시예 145> (±)-N-{(1S,2S,3aR,5R,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-5-(메톡시메톡시)옥타하이드로-1H-인덴-2-일}메탄설폰아마이드;
    <실시예 146> (±)-t-부틸 (1'S,3a'S,7a'R){1'-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-6'-일카바메이트;
    <실시예 147> (±)-t-부틸 (1'S,3a'S,7a'R){1'-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-5'-일카바메이트;
    <실시예 148> (±)-t-부틸 (1S,3aS,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-옥소옥타하이드로-1H-인덴]-6-일카바메이트;
    <실시예 149> (±)-t-부틸 (1S,3aS,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-옥소옥타하이드로-1H-인덴]-5-일카바메이트;
    <실시예 150> (±)-t-부틸 (1S,3aS,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-하이드록시-2-메틸옥타하이드로-1H-인덴]-6-일카바메이트;
    <실시예 151> (±)-t-부틸 (1S,3aS,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-하이드록시-2-메틸옥타하이드로-1H-인덴]-5-일카바메이트;
    <실시예 152> (±)-t-부틸 (1'S,3a'R,7a'R){1'-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-5'-일카바메이트;
    <실시예 153> (±)-t-부틸 (1S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-옥소옥타하이드로-1H-인덴]-5-일카바메이트;
    <실시예 154> (±)-t-부틸 (1S,2S,3aS,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-하이드록시옥타하이드로-1H-인덴]-5-일카바메이트;
    <실시예 155> (±)-t-부틸 (1S,2R,3aS,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-하이드록시옥타하이드로-1H-인덴]-5-일카바메이트;
    <실시예 156> (±)-(1S,2S,3aS,7aR)-5-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴]-2-일 메탄설포네이트;
    <실시예 157> (±)-(1S,2R,3aS,7aR)-5-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴]-2-일 메탄설포네이트;
    <실시예 158> (±)-t-부틸 (1S,2R,3aR,7aR)-2-아미노-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-5-일카바메이트;
    <실시예 159> (±)-t-부틸 (1S,2R,3aS,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-(메탄설폰아미도)옥타하이드로-1H-인덴-5-일카바메이트;
    <실시예 160> (±)-t-부틸 (1S,2R,3aS,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥타하이드로-1H-인덴-5-일카바메이트;
    <실시예 161> (±)-t-부틸 (1S,2R,3aR,7aR)-2-(N-사이클로프로필아미노)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-5-일카바메이트;
    <실시예 162> (±)-t-부틸 (1S,2R,3aS,7aR)-2-(N-사이클로프로필-N-메틸설폰아미도)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-5-일카바메이트;
    <실시예 163> (±)-1-{(1S,2R,3aS,7aR)-5-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}-설탐;
    <실시예 164> (±)-t-부틸 (1S,2S,3aR,7aR)-2-아미노-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-5-일카바메이트;
    <실시예 165> (±)-t-부틸 1-{(1S,2S,3aS,7aR)-5-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}-설탐;
    <실시예 166> (±)-t-부틸 (1S,2S,3aS,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)-옥타하이드로-1H-인덴-5-일카바메이트;
    <실시예 167> (±)-(1S,2S,3aS,7aR)-5-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일 다이메틸설파메이트;
    <실시예 168> (±)-(1S,2S,3aS,7aR)-5-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일설파메이트;
    <실시예 169> (±)-t-부틸 (1S,2S,3aS,7aR)-2-시아노-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-하이드록시옥타하이드로-1H-인덴-5-일카바메이트;
    <실시예 170> (±)-t-부틸 (1S,2R,3aS,7aR)-2-시아노-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-하이드록시옥타하이드로-1H-인덴-5-일카바메이트;
    <실시예 171> (±)-5-{(E)-(4aR,5S,7aR)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-6-메틸옥타하이드로사이클로펜타[c]피란-6-올;
    <실시예 172> (±)-2-{(E)-2-[(4aS,5S,7aR)-6-(메톡시메톡시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피란-7-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
    <실시예 173> (±)-t-부틸 (1S,2R,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-하이드록시옥타하이드로-1H-인덴-5-일카바메이트;
    <실시예 174> (±)-(1S,2R,3aR,7aR)-5-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴]-2-일 메탄설포네이트;
    <실시예 175> (±)-(1S,2R,3aR,7aR)-5-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴]-2-일 카바메이트;
    <실시예 176> (±)-t-부틸 (1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-(메탄설폰아미도)옥타하이드로-1H-인덴-5-일카바메이트;
    <실시예 177> (±)-N-{(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-(메탄설폰아미도)옥타하이드로-1H-인덴-5-일}포름아마이드;
    <실시예 178> (±)-t-부틸 (1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-(포름아미도)옥타하이드로-1H-인덴-5-일카바메이트;
    <실시예 179> (±)-t-부틸 (1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-(2-옥사졸리딘-3-일)옥타하이드로-1H-인덴-5-일카바메이트;
    <실시예 180> (±)-1-{(1S,2S,3aR,7aR)-5-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}-설탐;
    <실시예 181> (±)-(1S,2R,3aS,7aR)-5-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일설파메이트;
    <실시예 182> (±)-t-부틸 (1S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-(하이드록시이미노)옥타하이드로-1H-인덴]-5-일카바메이트;
    <실시예 183> (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3a'R,5'R,7a'R)-5'-하이드록시옥타하이드로스파이로[(1,3)-다이옥솔란-2,2'-인덴]-1'-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
    <실시예 184> (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3a'S,7a'R)-5'-옥소옥타하이드로스파이로[(1,3)-다이옥솔란-2,2'-인덴]-1'-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
    <실시예 185> (±)-메틸 (1'S,3a'S,7a'R){1'-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-5'-일카바메이트;
    <실시예 186> (±)-에틸 (1'S,3a'S,7a'R){1'-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-5'-일카바메이트;
    <실시예 187> (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3a'R,7a'R)-5',5'-다이플루오로옥타하이드로스파이로[(1,3)-다이옥솔란-2,2'-인덴]-1'-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
    <실시예 188> (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3a'R,5'S,7a'R)-5'-하이드록시옥타하이드로스파이로[(1,3)-다이옥솔란-2,2'-인덴]-1'-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
    <실시예 189> (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3a'R,5'S,7a'R)-5'-플루오로옥타하이드로스파이로[(1,3)-다이옥솔란-2,2'-인덴]-1'-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
    <실시예 190> (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3a'R,5'R,7a'R)-5'-플루오로옥타하이드로스파이로[(1,3)-다이옥솔란-2,2'-인덴]-1'-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
    <실시예 191> (±)-(1S,3aR,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[(5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}헥사하이드로-1H-인덴-2(3H)-온;
    <실시예 192> (±)-(1S,3aR,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[(5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메틸옥타하이드로-1H-인덴-2-올;
    <실시예 193> (±)-(1S,3aR,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[(5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메틸옥타하이드로-1H-인덴-2-일 카바메이트;
    <실시예 194> (±)-(1S,2S,3aR,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[(5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-올;
    <실시예 195> (±)-(1S,2S,3aR,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[(5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일 메탄설포네이트;
    <실시예 196> (±)-(1S,5R,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[(5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-5-하이드록시옥타하이드로-1H-인덴-2-온;
    <실시예 197> (±)-(1S,2S,5R,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[(5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2,5-다이하이드록시옥타하이드로-1H-인덴-2-카보니트릴;
    <실시예 198> (±)-(1S,2R,5R,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[(5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2,5-다이하이드록시옥타하이드로-1H-인덴-2-카보니트릴;
    <실시예 199> (±)-(1S,2S,5R,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[(5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2,5-다이하이드록시옥타하이드로-1H-인덴-2-카르복사미드;
    <실시예 200> (±)-(4aR,5S,7aS)-t-부틸-5-{(E)-2-[(5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-6-(메톡시메톡시)헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-2(3H)-카르복실레이트;
    <실시예 201> (±)-(1S,3aS,7aR)-5-(t-부틸옥시카르보닐아미노)-1-{(E)-2-[(5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메틸옥타하이드로-1H-인덴-2-일 메탄설포네이트;
    <실시예 202> (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3a'S,7a'R)-5',5'-다이플루오로옥타하이드로스파이로[(1,3)-다이옥솔란-2,2'-인덴]-1'-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
    <실시예 203> (±)-2-{(E)-2-[(1'S,3a'S,7a'R)-6',6'-다이플루오로옥타하이드로스파이로[(1,3)-다이옥솔란-2,2'-인덴]-1'-일]바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
    <실시예 204> (±)-t-부틸(1S,3aS,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2'-옥소옥타하이드로스파이로[인덴-2,5'-옥사졸리딘]-5-일카바메이트;
    <실시예 205> (±)-t-부틸 (1'S,3a'S,7a'R)-1'-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2,5-다이옥소옥타하이드로스파이로[이미다졸리딘-4,2'-인덴]-5'-일카바메이트;
    <실시예 206> (±)-(1S,3aS,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로[인덴-2,5'-옥사졸리딘]-2'-온;
    <실시예 207> (±)-(1S,3aS,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-3'-메틸옥타하이드로스파이로[인덴-2,5'-옥사졸리딘]-2'-온;
    <실시예 208> (±)-(1'S,3'aS,7a'R)-5',5'-다이플루오로-1'-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로[이미다졸리딘-4,2'-인덴]-2,5-다이온;
    <실시예 209> (±)-(1'S,3'aS,7a'R)-5',5'-다이플루오로-1'-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로[이미다졸리딘-4,2'-인덴]-2-온;
    <실시예 210> (±)-(1'S,3a'S,7a'R)-5',5'-다이플루오로-1'-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-1,3-다이메틸옥타하이드로스파이로[이미다졸리딘-4,2'-인덴]-2-온;
    <실시예 211> (±)-(1S,3aR,7aR)-6,6-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메틸옥타하이드로-1H-인덴]-2-올;
    <실시예 212> (±)-(1S,2R,3aR,7aR)-6,6-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메틸옥타하이드로-1H-인덴]-2-일 카바메이트;
    <실시예 213> (±)-(1S,2S,3aR,7aR)-6,6-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메틸옥타하이드로-1H-인덴]-2-일 카바메이트;
    <실시예 214> (±)-N-{(1S,3aR,7aR)-6,6-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메틸옥타하이드로-1H-인덴]-2-일}아세트아마이드;
    <실시예 215> (±)-(1S,2R,3aS,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메틸옥타하이드로스파이로-1H-인덴]-2-일카바메이트;
    <실시예 216> (±)-(1S,2S,3aS,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메틸옥타하이드로스파이로-1H-인덴]-2-일카바메이트;
    <실시예 217> (±)-(1S,3aS,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로[인덴-2,5'-옥사졸리딘]-2'-온;
    <실시예 218> (±)-(1S,3aR,7aR)-6,6-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로[인덴-2,5'-옥사졸리딘]-2'-온;
    <실시예 219> (±)-N-{(1S,2R,3aR,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메틸옥타하이드로-1H-인덴]-2-일}아세트아마이드;
    <실시예 220> (±)-N-{(1S,2S,3aR,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-메틸옥타하이드로-1H-인덴]-2-일}아세트아마이드;
    <실시예 221> (±)-3-{(1S,2R,3aR,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴]-2-일}옥사졸리딘-2-온;
    <실시예 222> (±)-N-{(1S,2R,3aR,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴]-2-일}메탄설폰아마이드;
    <실시예 223> (±)-N-{(1S,2R,3aR,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴]-2-일}-N-메틸메탄설폰아마이드;
    <실시예 224> (±)-(1S,3aS,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로인덴-2,5'-옥사싸이아졸리딘-2',2'-다이온;
    <실시예 225> (±)-(1S,3aS,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로[인덴-2,2'-몰폴린]-5'-온;
    <실시예 226> (±)-(1S,3aR,7aR)-2-시아노-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일 메탄설포네이트;
    <실시예 227> (±)-N-{(1S,3aR,7aR)-2-시아노-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-1H-인덴-2-일}메탄설폰아마이드;
    <실시예 228> (±)-(1S,3aR,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로-[인덴-2,4'-옥사졸리딘]-2'-온;
    <실시예 229> (±)-(1S,3aR,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-3'-메틸옥타하이드로스파이로-[인덴-2,4'-옥사졸리딘]-2'-온;
    <실시예 230> (±)-(1'S,3a'R,7a'R)-5',5'-다이플루오로-1'-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-3H-스파이로[퓨란-2,2'-인덴]-5(4H)-온;
    <실시예 231> (±)-(1S,3aR,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2',2'-다이메틸-3'-(메틸설포닐)옥타하이드로스파이로[인덴-2,4'-옥사졸리딘]
    <실시예 232> (±)-(1S,3aR,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-3'-(메틸설포닐)옥타하이드로스파이로[인덴-2,4'-옥사졸리딘];
    <실시예 233> (±)-{(1S,3aR,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-(하이드록시메틸)옥타하이드로-1H-인덴-2-일}메탄설폰아마이드;
    <실시예 234> (±)-{(1S,3aR,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-(플루오로메틸)옥타하이드로-1H-인덴-2-일}메탄설폰아마이드;
    <실시예 235> (±)-(1S,3aS,5S,6S,7aR)-6-플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-5-하이드록시옥타하이드로스파이로[인덴-2,5'-옥사졸리딘]-2'-온;
    <실시예 236> (±)-(1S,3aS,5S,6S,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-5,6-다이하이드록시옥타하이드로스파이로[인덴-2,5'-옥사졸리딘]-2'-온;
    <실시예 237> (±)-(1aR,2aR,3S,5aS,6aS)-3-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로[인데노-[5,6-b]옥시렌-4,5'-옥사졸리딘]-2'-온;
    <실시예 238> (±)-(1aS,2aR,3S,5aS,6aR)-3-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로[인데노-[5,6-b]옥시렌-4,5'-옥사졸리딘]-2'-온;
    <실시예 239> (±)-(1S,3aR,5R,6R,7aR)-5,6-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로[인덴-2,5'-옥사졸리딘]-2'-온;
    <실시예 240> (±)-(1'S,3a'S,5'S,6'S,7a'R)-6'-플루오로-1'-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-5'-올;
    <실시예 241> (±)-2-{(E)-2-{(3'S,3a'R,5'S,6'S,7a'S)-5'-플루오로-6'-메톡시옥타하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-3'-일}바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
    <실시예 242> (±)-(1'S,2S,3a'S,7a'R)-5',5'-다이플루오로-1'-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-3H-스파이로[퓨란-2,2'-인덴]-5(4H)-온;
    <실시예 243> (±)-(1'S,2R,3a'S,7a'R)-5',5'-다이플루오로-1'-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-3H-스파이로[퓨란-2,2'-인덴]-5(4H)-온;
    <실시예 244> (±)-(1'S,3a'R,5'S,6'S,7a'R)-6'-플루오로-1'-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-5'-올;
    <실시예 245> (±)-2-{(E)-2-{(3'S,3a'R,5'S,6'S,7a'R)-5'-플루오로-6'-메톡시옥타하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-3'-일}바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
    <실시예 246> (±)-(1'S,3a'R,6'S,7a'R)-6'-플루오로-1'-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-5'(1'H)-온;
    <실시예 247> (±)-2-{(E)-2-{(1'S,3a'S,5'R,6'S,7a'R)-5',6'-다이플루오로옥타하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,2'-인덴]-1'-일}바이닐}-5-(3-플루오로페닐)피리딘;
    <실시예 248> (-)-(1R,2S,3aS,7aS)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로[인덴-2,5'-옥사졸리딘]-2'-온;
    <실시예 249> (-)-(1R,2R,3aS,7aS)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로[인덴-2,5'-옥사졸리딘]-2'-온;
    <실시예 250> (±)-5-(3-플루오로페닐)-2-{(E)-2-[(3a'R,4a'R,5'S,7a'S,8a'S)-옥타하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,6'-인데노(5,6-d)(1,3)다이옥솔]-5'-일]바이닐}피리딘;
    <실시예 251> (±)-5-(3-플루오로페닐)-2-{(E)-2-[(3a'S,4a'R,5'S,7a'S,8a'R)-옥타하이드로스파이로[(1,3)다이옥솔란-2,6'-인데노(5,6-d)(1,3)다이옥솔]-5'-일]바이닐}피리딘;
    <실시예 252> (±)-(1S,3aR,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로[인덴-2,4'-옥사졸리딘]-2'-싸이온;
    <실시예 253> (±)-(1S,3aR,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로[인덴-2,4'-옥사졸리딘]-2'-이민;
    <실시예 254> (±)-(1S,3aS,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(2-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로[인덴-2,5'-옥사졸리딘]-2'-온;
    <실시예 255> (±)-(1S,3aS,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(2-메톡시페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로[인덴-2,5'-옥사졸리딘]-2'-온;
    <실시예 256> (±)-(1S,3aR,7aR)-5,5-다이플루오로-1-[(E)-2-(5-하이드록시피리딘-2-일)바이닐]옥타하이드로스파이로[인덴-2,5'-옥사졸리딘]-2'-온;
    <실시예 257> (±)-(1S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(벤질옥시)피리딘-2-일]바이닐} -5,5-다이플루오로옥타하이드로스파이로[인덴-2,5'-옥사졸리딘]-2'-온;
    <실시예 258> (±)-(1S,3aR,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(2-몰폴리노에톡시)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로[인덴-2,5'-옥사졸리딘]-2'-온;
    <실시예 259> (+)-(1S,2R,3aR,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로[인덴-2,5'-옥사졸리딘]-2'-온;
    <실시예 260> (+)-에틸 {(1S,3aR,7aR)-5,5-다이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-하이드록시옥타하이드로스파이로-1H-인덴-2-일}메틸카바메이트;
    <실시예 261> (+)-에틸 {(1S,3aR,7aR)-2,5,5-트라이플루오로-1-{(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로스파이로-1H-인덴-2-일}메틸카바메이트;
    <실시예 262> (±)-(4aR,5S,7aR)-t-부틸-5-{(E)-2-[(5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-6-하이드록시-6-메틸헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-2(3H)-카르복실레이트;
    <실시예 263> (±)-(4aR,5S,7aR)-t-부틸 6-(카바모일옥시)-5-{(E)-2-[(5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-6-메틸헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-2(3H)-카르복실레이트;
    <실시예 264> (±)-(4aR,5S,7aR)-5-{(E)-2-[(5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-6-메틸옥타하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-6-일 카바메이트
    <실시예 265> (±)-(4aR,5S,7aR)-2-카바모일-5-{(E)-2-[(5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-6-메틸옥타하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-6-일 카바메이트;
    <실시예 266> (±)-(4aR,5S,7aR)-5-{(E)-2-[(5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-2-포르밀-6-메틸옥타하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-6-일 카바메이트;
    <실시예 267> (±)-(4aR,5S,7aR)-t-부틸 5-{(E)-2-[(5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-5'-옥소옥타하이드로-3'H-스파이로(사이클로펜타[c]피리딘-6,2'-퓨란)-2(1H)-카르복실레이트;
    <실시예 268> (±)-(4aR,5S,7aR)-5-{(E)-2-[(5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-6-메틸옥타하이드로사이클로펜타[c]피란-6-일 카바메이트;
    <실시예 269> (±)-t-부틸 (1'S,3a'S,7a'R)-1'-{(E)-2-[(5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}-5-옥소데카하이드로-3H-스파이로(퓨란-2,2'-인덴)-5'-일카바메이트; 및
    <실시예 270> (±)-(1'S,3a'S,7a'R)-5'-아미노-1'-{(E)-2-[(5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]바이닐}옥타하이드로-3H-스파이로(퓨란-2,2'-인덴)-5(4H)온.
  7. 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시키거나, 화학식 4의 화합물을 화학식 5의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 제1항에 정의된 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 2]
    Figure 112011048055288-pat00643

    [화학식 3]
    Figure 112011048055288-pat00644

    [화학식 4]
    Figure 112011048055288-pat00645

    [화학식 5]
    X-Het
    상기 식에서
    A, E, G, Het, R1 내지 R8은 제1항에서 정의한 바와 같고,
    X는 할로겐을 나타낸다.
  8. 제1항에 정의된 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성질체를 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 함유하는 것을 특징으로 하는, 혈전, 혈소판 응집, 동맥경화, 혈관재협착, 혈액 응고, 고혈압, 부정맥, 협심증, 심부전, 염증 및 암의 예방 및 치료용 조성물.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제1항에 정의된 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성질체를 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 혼합하는 것을 특징으로 하는, 제8항의 조성물을 제조하는 방법.
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