JP5829915B2

JP5829915B2 - 複素環式置換基を有するアリール化合物およびそれらの使用

Info

Publication number: JP5829915B2
Application number: JP2011535902A
Authority: JP
Inventors: ミヒャエル・ヘルター; ハルトムート・ベック; ペーター・エリングハウス; ケルスティン・ベルヘルスター; ズザンネ・グレシャト; カール−ハインツ・ティーラウフ; フランク・ジュスマイヤー
Original assignee: Bayer Intellectual Property GmbH
Current assignee: Bayer Intellectual Property GmbH
Priority date: 2008-11-14
Filing date: 2009-10-31
Publication date: 2015-12-09
Anticipated expiration: 2029-10-31
Also published as: GT201100118A; HRP20150341T1; CN102282143A; JP2012508703A; ECSP11011042A; HN2011001280A; TN2011000234A1; DOP2011000132A; ES2538301T3; IL212142A0; KR20110082569A; CU20110102A7; AR074336A1; DK2356113T3; MY160004A; PE20110906A1; TW201031656A; MX2011005025A; US20130196964A1; WO2010054763A1

Description

本願は、複素環式置換基を有する新規アリール化合物、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、疾患の処置および／または予防用、特に、過剰増殖および血管新生疾患および低酸素状態への代謝的適応から生じる疾患の処置および／または予防用の医薬の製造のためのそれらの使用に関する。そのような処置は、単剤療法として、または、他の医薬またはさらなる治療手段と併用して、実施できる。

癌疾患は、最も多岐にわたる組織の制御されない細胞増殖の結果である。多くの場合、新しい細胞は既存の組織に侵入するか（浸潤性増殖）、または、それらは遠くの器官に転移する。癌疾患は、最も多岐にわたる器官で生じ、しばしば、組織特異的な疾患の過程を有する。従って、一般的な用語としての癌の用語は、様々な器官、組織および細胞タイプの定義された疾患の大きいグループを表す。

２００２年に、世界中で４４０万人の人々が、乳房、腸、卵巣、肺または前立腺の腫瘍疾患と診断された。同年に、約２５０万件の死亡が、これらの疾患の結果であると想定された（Globocan 2002 Report）。アメリカ合衆国単独で、２００５年に、１２５万件を超える新しい症例および５００,０００件を超える死亡が癌疾患から予測された。これらの新しい症例の大部分は、腸（〜１００,０００）、肺（〜１７０,０００）、乳房（〜２１０,０００）および前立腺（〜２３０,０００）の癌疾患に関する。次の１０年間にわたり、約１５％のさらなる癌疾患の増加が想定されている（American Cancer Society, Cancer Facts and Figures 2005)。

初期段階の腫瘍は、外科手術および放射性療法の手段でおそらく除去できる。転移した腫瘍は、概して、対症療法的に化学療法によってしか処置できない。ここでの目的は、生活の質の改善と生命の延長の最適な組合せを達成することである。

化学療法は、しばしば、細胞傷害性医薬の組合せからなる。これらの物質の大部分は、作用メカニズムとしてチューブリンに結合するか、または、それらは、核酸の形成および加工と相互作用する化合物である。より最近では、これらは、また、エピジェネティックＤＮＡ修飾または細胞周期の進行を妨害する酵素阻害剤も含む（例えば、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤）。そのような治療剤は毒性であるので、より最近は、高い毒性の負荷を伴わずに、細胞における特定の過程が遮断される標的化治療にますます焦点が当たってきた。これらには、特に、受容体およびシグナル伝達分子のリン酸化を阻害するキナーゼ阻害剤が含まれる。これらの一例は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および胃腸間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）の処置に非常に成功裏に用いられるイマチニブである。さらなる例は、腎臓細胞の癌腫、肝臓の癌腫および進行した段階のＧＩＳＴに用いられる、ＥＧＦＲキナーゼおよびＨＥＲ２を遮断する物質、例えばエルロチニブ、および、ＶＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、例えば、ソラフェニブおよびスニチニブである。

結腸直腸癌患者の平均余命は、ＶＥＧＦに対する抗体により成功裏に延長された。ベバシズマブは、血管の増殖を阻害し、それは、腫瘍の急速な拡大を妨げる。なぜなら、これは、連続的な機能的供給および廃棄のために、血管系への連結を必要とするからである。

血管新生の１つの刺激は低酸素であり、それは、固形腫瘍では、制御されない増殖のために血液供給が不適当であるため、繰り返し起こる。酸素の欠乏があれば、細胞は、細胞内のＡＴＰレベルが安定になるように、それらの代謝を酸化的リン酸化から解糖に切り換える。この過程は、細胞内の酸素含有量に応じて上方調節される転写因子により制御される。「低酸素誘導因子」（ＨＩＦ）と呼ばれるこの転写因子は、通常、翻訳後に急速な分解により除去され、細胞核への移動を妨げられている。これは、酵素プロリルデヒドロゲナーゼおよびＦＩＨ（「ＨＩＦ阻害因子」）による、酸素分解ドメイン（ＯＤＤ）の２つのプロリン単位、および、Ｃ末端近傍のアスパラギン単位のヒドロキシル化により実施される。プロリン単位の修飾後、ＨＩＦは、ヒッペル・リンダウタンパク質（ユビキチン−Ｅ３−リガーゼ複合体の一部）の媒介により、プロテアソームで分解され得る (Maxwell, Wiesener et al, 1999）。酸素欠乏の場合、この分解が起こらず、タンパク質は上方調節され、多数（１００を超える）の他のタンパク質の転写または転写の妨害を導く(Semenza and Wang, 1992; Wang and Semenza, 1995)。

転写因子ＨＩＦは、調節されるα−サブユニットと、構成的に存在するβ−サブユニット（ＡＲＮＴ、アリール炭化水素受容体核輸送体）により形成される。α−サブユニットの３つの異なる種、１α、２αおよび３αがあり、最後のものはむしろ抑制因子と想定されている（Makino, Cao et al, 2001）。ＨＩＦサブユニットは、ｂＨＬＨ（ベーシック・ヘリックス・ループ・ヘリックス）タンパク質であり、それらのＨＬＨおよびＰＡＳ（Ｐｅｒ−Ａｒｎｔ−Ｓｉｍ）ドメインを介して二量体化し、それにより、それらのトランス活性化活性を開始させる（Jiang, Rue et al., 1996）。

最も重要な腫瘍の実体において、ＨＩＦ１αタンパク質の過剰発現は、血管密度の上昇およびＶＥＧＦ発現の増強と相関する (Hirota and Semenza, 2006)。同時に、グルコース代謝は解糖に変化し、細胞単位の産生に好都合に、クレブス回路は低下する。これは、脂質代謝の変化も含意する。そのような変化は、腫瘍の生き残りを保証すると思われる。一方で、ここでＨＩＦの活性が阻害されれば、腫瘍の発達は結果的に抑制され得る。これは、すでに様々な実験モデルで観察された (Chen, Zhao et al., 2003; Stoeltzing, McCarty et al., 2004; Li, Lin et al., 2005; Mizukami, Jo et al., 2005; Li, Shi et al., 2006)。従って、ＨＩＦにより制御される代謝の特異的阻害は、腫瘍の治療剤として適するはずである。

従って、本発明の目的は、転写因子ＨＩＦのトランス活性化作用の阻害剤として作用し、疾患、特に過剰増殖および血管新生疾患、例えば癌疾患の処置および／または予防に用い得る新規化合物を提供することであった。

ピロール、ピラゾールおよび／またはオキサジアゾール部分構造を有する置換された多環式ヘテロアリール化合物、および、様々な疾患の処置のためのこれらの化合物の使用は、特許文献、とりわけ、ＥＰ０９０８４５６−Ａ１、ＷＯ９７／３６８８１−Ａ１、ＷＯ０１／１２６２７−Ａ１、ＷＯ０１／８５７２３−Ａ１、ＷＯ０２／１００８２６−Ａ２、ＷＯ２００４／０１４３７０−Ａ２、ＷＯ２００４／０１４８８１−Ａ２、ＷＯ２００４／０１４９０２−Ａ２、ＷＯ２００４／０３５５６６−Ａ１、ＷＯ２００４／０５８１７６−Ａ２、ＷＯ２００４／０８９３０３−Ａ２、ＷＯ２００４／０８９３０８−Ａ２、ＷＯ２００５／０７０９２５−Ａ１、ＷＯ２００６／１１４３１３−Ａ１、ＷＯ２００７／００２５５９−Ａ１、ＷＯ２００７／０３４２７９−Ａ２、ＷＯ２００８／００４０９６−Ａ１、ＷＯ２００８／０２４３９０−Ａ２およびＷＯ２００８／１１４１５７−Ａ１に多くの形で記載されている。ＷＯ２００５／０３０１２１−Ａ２およびＷＯ２００７／０６５０１０−Ａ２は、腫瘍細胞におけるＨＩＦおよびＨＩＦに調節される遺伝子の発現の阻害のための、ある種のピラゾール誘導体の使用を特許請求している。ＷＯ２００８／１４１７３１−Ａ２は、ヘテロアリールに置換されたＮ−ベンジルピラゾール類を、癌疾患の処置用のＨＩＦ調節経路の阻害剤として記載している。様々な疾患の処置用のカンナビノイド受容体修飾因子としてのヘテロアリールに置換された５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１,２,４−オキサジアゾールは、ＵＳ２００８／０２５５２１１−Ａ１に開示されている。さらに、ジアリールに置換されたイソオキサゾールおよび１,２,４−オキサジアゾール誘導体は、ＷＯ２００９／０２９６３２−Ａ１に、精神疾患の処置用のモノアミンオキシダーゼＢの阻害剤として記載されている。

本発明は、一般式（Ｉ）

［式中、
環

は、フェニルまたはピリジル環を表し、
環

は、置換基Ｒ^３と共に、式

｛式中、
＃は、隣接するＣＨ_２基との結合点を示し、
＃＃は、環

との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、

環

は、式

｛式中、
＊は、環

との結合点を示し、
＊＊は、環

との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
環

は、フェニルまたはピリジル環を表し、
環

は、少なくとも１個のＮ原子を環構成員として含有し、さらに、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび／またはＳ（Ｏ）_２の群から１個または２個のさらなる複素環構成員を含有し得る、飽和４員ないし１０員のアザ−複素環を表し、

Ｘは、結合または◆−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^６）−◆◆、◆−Ｎ（Ｒ^６）−（ＣＨ_２）_ｑ−◆◆、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、◆−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^６）−◆◆または◆−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（＝Ｏ）−◆◆を表し
｛式中、
◆は、環

との結合点を示し、
◆◆は、環

との結合点を示し、
ｑは、０、１または２の数を示し、
Ｒ^６は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルを示す
（ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルおよび（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルは、各々、ヒドロキシルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシにより置換されていてもよい）｝、
Ｒ^１は、フッ素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノおよび（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルの群から選択される、環

の炭素原子に結合している置換基を表し
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは、３個までのフッ素により、そして、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより、置換されていてもよく、
（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルは、フッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
ｍは、０、１、２、３または４の数を表し、
ここで、置換基Ｒ^１が複数個存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよく、

Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルスルホニルおよび（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルの群から選択される、環

の窒素原子に結合している置換基を表し
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニルおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルスルホニルにおけるアルキル基は、３個までのフッ素により、そして、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員の複素環の群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより、置換されていてもよく、
（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルは、フッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
ｎは、０または１の数を表すか、または、アザ−複素環

がさらなるＮ原子を環構成員として含有するならば、２の数を表し、
ここで、置換基Ｒ^２が２個存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ^３は、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルを表し、

Ｒ^４は、水素、または、ハロゲン、シアノ、ペンタフルオロチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、トリ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルシリル、−ＯＲ^７、−ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^８、−Ｎ（Ｒ^７）−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^７Ｒ^８、−ＳＲ^７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ^７、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｒ^７、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）−Ｒ^７、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ_３）−Ｒ^７、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、４員ないし６員の複素環および５員または６員のヘテロアリールの群から選択される置換基を表し
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは、３個までのフッ素により、そして、−ＯＲ^７、−ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^７Ｒ^８、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、４員ないし６員の複素環および５員または６員のヘテロアリールの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより、置換されていてもよく、
シクロアルキルおよび複素環の基は、フッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
ヘテロアリール基は、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく
（ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル置換基は、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノカルボニルまたはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノカルボニルにより、または、３個までのフッ素により、置換されていてもよい）、
Ｒ^７およびＲ^８は、相互に独立して、それぞれ、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルまたは４員ないし６員の複素環を示し
（ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは、３個までのフッ素により、そして、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員の複素環の群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより、置換されていてもよく、
シクロアルキルおよび複素環の基は、フッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい）、
または、
Ｒ^７およびＲ^８は、両方が窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一体となって４員ないし６員の複素環を形成し、これは、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳ（Ｏ）_２の群からさらなる環内ヘテロ原子を含有してもよく、フッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
Ｒ^５は、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチルおよびヒドロキシルの群から選択される置換基を表し、
ｐは、０、１または２の数を表し、
ここで、置換基Ｒ^５が２個存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよい］
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。

上記の本発明の主題の内にある代替的実施態様は、式中、
Ｒ^１が、フッ素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノおよび（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルの群から選択される、環

の炭素原子に結合している置換基を表し
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは、３個までのフッ素により、そして、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより、置換されていてもよく、
（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルは、フッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
ｍが、０、１、２、３または４の数を表し、
ここで、置換基Ｒ^１が複数個存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ^４が、水素、または、ハロゲン、シアノ、ペンタフルオロチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、トリ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルシリル、−ＯＲ^７、−ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^８、−Ｎ（Ｒ^７）−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^７Ｒ^８、−ＳＲ^７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ^７、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｒ^７、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^７Ｒ^８、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、４員ないし６員の複素環および５員または６員のヘテロアリールの群から選択される置換基を表す
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは、３個までのフッ素により、そして、−ＯＲ^７、−ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^７Ｒ^８、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、４員ないし６員の複素環および５員または６員のヘテロアリールの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより、置換されていてもよく、
シクロアルキルおよび複素環の基は、フッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
ヘテロアリール基は、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
ここで、Ｒ^７およびＲ^８は、上記の意味を有する｝、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を含む。

本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含される、下記の式の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、並びに、式（Ｉ）に包含され、実施態様の例として後述される化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である（式（Ｉ）に包含され、後述される化合物が、既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない場合）。

本発明による化合物は、それらの構造によって、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在できる。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの特定の混合物を包含する。立体異性体的に均一な構成分は、そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知方法で単離できる；このために、クロマトグラフィーの方法、特にアキラルまたはキラルのＨＰＬＣクロマトグラフィーを好ましくは使用する。
本発明による化合物が互変異性体で存在できる場合、本発明は全ての互変異性体を包含する

本発明に関して、好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。それら自体は医薬的使用に適さないが、例えば、本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩も包含される。

本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸および４−スルファモイル安息香酸の塩が包含される。

本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、また、常套の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個のＣ原子を有する有機アミン（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩が包含される。

溶媒和物は、本発明に関して、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成する、本発明による化合物の形態として説明される。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。水和物は、本発明に関して好ましい溶媒和物である。

本発明による化合物に含まれるピリジル環および三級環状アミン基のＮ−オキシドは、同様に本発明に包含される。

本発明は、さらに、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。用語「プロドラッグ」は、ここで、それら自体は生物学的に活性であっても非活性であってもよいが、それらの体内滞在時間中に、本発明による化合物に（例えば、代謝的または加水分解的に）変換される化合物を示す。

本発明に関して、断りのない限り、置換基は以下の意味を有する：
（Ｃ _１ −Ｃ _６）−アルキルおよび（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アルキルは、本発明に関して、１個ないし６個、または、１個ないし４個の炭素原子を各々有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを表す。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルが好ましい。例として、そして好ましく言及し得るものは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシルおよび３−ヘキシルである。

（Ｃ _１ −Ｃ _６）−アルキルカルボニルおよび（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アルキルカルボニルは、本発明に関して、カルボニル基［−Ｃ（＝Ｏ）−］を介して結合している、１個ないし６個または１個ないし４個の炭素原子を各々有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを表す。アルキルラジカル中に１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルカルボニル基が好ましい。例として、そして好ましく言及し得るものは、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソ−ブチリル、ｎ−ペンタノイル、ピバロイル、ｎ−ヘキサノイル、および、ｎ−ヘプタノイルである。

（Ｃ _１ −Ｃ _６）−アルキルスルホニルおよび（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アルキルスルホニルは、本発明に関して、スルホニル基［−Ｓ（＝Ｏ）_２−］を介して結合している、１個ないし６個または１個ないし４個の炭素原子を各々有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを表す。アルキルラジカル中に１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルスルホニル基が好ましい。例として、そして好ましく言及し得るものは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニルおよびｎ−ヘキシルスルホニルである。

トリ−（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アルキルシリルは、本発明に関して、各々１個ないし４個の炭素原子を有する３個の同一であるかまたは異なる直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するシリル基を表す。例として、そして好ましく言及し得るものは、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルおよびトリイソプロピルシリルである。

（Ｃ _１ −Ｃ _６）−アルコキシおよび（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アルコキシは、本発明に関して、１個ないし６個または１個ないし４個の炭素原子を各々有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルを表す。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルが好ましい。例として、そして好ましく言及し得るものは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、２−ヘキソキシおよび３−ヘキソキシである。

（Ｃ _１ −Ｃ _６）−アルコキシカルボニルおよび（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アルコキシカルボニルは、本発明に関して、カルボニル基［−Ｃ（＝Ｏ）−］を介して結合している、１個ないし６個または１個ないし４個の炭素原子を各々有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルを表す。アルコキシラジカル中に１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシカルボニル基が好ましい。例として、そして好ましく言及し得るものは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルおよびｎ−ヘキソキシカルボニルである。

モノ−（Ｃ _１ −Ｃ _６）−アルキルアミノおよびモノ−（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アルキルアミノは、本発明に関して、１個ないし６個または１個ないし４個の炭素原子を各々有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のモノアルキルアミノラジカルが好ましい。例として、そして好ましく言及し得るものは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノおよびｎ−ヘキシルアミノである。

ジ−（Ｃ _１ −Ｃ _６）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アルキルアミノは、本発明に関して、１個ないし６個または１個ないし４個の炭素原子を各々有する２個の同一であるかまたは異なる直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。各場合で１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のジアルキルアミノラジカルが好ましい。例として、そして好ましく言及し得るものは、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノである。

モノ−またはジ−（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アルキルアミノカルボニルは、本発明に関して、カルボニル基［−Ｃ（＝Ｏ）−］を介して結合しており、各場合で１個ないし４個の炭素原子を有する１個の直鎖または分枝鎖の、または、２個の同一であるかまたは異なる直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を各々有するアミノ基を表す。例として、そして好ましく言及し得るものは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルである。

（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アルキルカルボニルアミノは、本発明に関して、アルキルラジカル中に１個ないし４個の炭素原子を有し、カルボニル基を介してＮ原子に結合している直鎖または分枝鎖のアルキルカルボニル置換基を有するアミノ基を表す。例として、そして好ましく言及し得るものは、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ｎ−ブチリルアミノ、ｉｓｏ−ブチリルアミノ、ｎ−ペンタノイルアミノおよびピバロイルアミノである。

（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アルキルカルボニルオキシは、本発明に関して、アルキルラジカル中に１個ないし４個の炭素原子を有し、カルボニル基を介してＯ原子に結合している直鎖または分枝鎖のアルキルカルボニル置換基を有するオキシラジカルを表す。例として、そして好ましく言及し得るものは、アセトキシ、プロピオンオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉｓｏ−ブチルオキシ、ｎ−ペンタノイルオキシおよびピバロイルオキシである。

（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アルコキシカルボニルアミノは、本発明に関して、アルコキシラジカル中に１個ないし４個の炭素原子を有し、カルボニル基を介してＮ原子に結合している直鎖または分枝鎖のアルコキシカルボニル置換基を有するアミノ基を表す。例として、そして好ましく言及し得るものは、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ｎ−ブトキシカルボニルアミノおよびｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノである。

（Ｃ _３ −Ｃ _６）−シクロアルキルおよび（Ｃ _３ −Ｃ _５）−シクロアルキルは、本発明に関して、３個ないし６個または３個ないし５個の環内炭素原子を各々有する単環式の飽和シクロアルキル基を表す。例として、そして好ましく言及し得るものは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。

４員ないし６員の複素環および４員または５員の複素環は、本発明に関して、全部で４個ないし６個または４個または５個の環内原子を各々有し、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび／またはＳ（Ｏ）_２の群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含み、環内炭素原子を介して、または、場合により環内窒素原子を介して結合している、単環式の飽和複素環を表す。Ｎ、ＯまたはＳの群から環内ヘテロ原子を有する４員または５員の複素環、および、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群から１個または２個の環内ヘテロ原子を有する６員の複素環が好ましい。例として言及し得るのは、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、１,１−ジオキシドチオラニル、１,３−オキサゾリジニル、１,３−チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１,３−ジオキサニル、１,４−ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよび１,１−ジオキシドチオモルホリニルである。アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルが好ましい。

４員ないし１０員のアザ−複素環は、本発明に関して、少なくとも１個の環内窒素原子を含み、さらにＮ、Ｏ、Ｓおよび／またはＳ（Ｏ）_２の群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含み得、環内炭素原子または場合により環内窒素原子を介して結合している、全部で４個ないし１０個の環内原子を有する単環式または場合により二環式の飽和複素環を表す。少なくとも１個の環内窒素原子を含み、さらにＮ、Ｏ、Ｓおよび／またはＳ（Ｏ）_２の群から環内ヘテロ原子を含み得る、４員ないし１０員のアザ−複素環が好ましい。例として、そして好ましく言及し得るものは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、１,３−オキサゾリジニル、１,３−チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１,１−ジオキシドチオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ヘキサヒドロ−１,４−ジアゼピニル、オクタヒドロアゾシニル、オクタヒドロピロロ［３,４ｂ］ピロリル、オクタヒドロイソインドリル、オクタヒドロピロロ［３,２−ｂ］ピリジル、オクタヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピリジル、オクタヒドロピロロ［３,４−ｃ］ピリジル、オクタヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロピリド［１,２−ａ］ピラジニル、７−アザビシクロ［２.２.１］ヘプチル、３−アザビシクロ［３.２.０］ヘプチル、２−オキサ−６−アザスピロ［３.３］ヘプチル、３−アザビシクロ［３.２.１］オクチル、８−アザビシクロ［３.２.１］オクチル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３.２.１］オクチルおよび９−アザビシクロ［３.３.１］ノニルである。

５員または６員のヘテロアリールは、本発明に関して、全部で５個または６個の環内原子を各々有し、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群から３個までの同一であるかまたは異なる環内ヘテロ原子を有し、環内炭素原子を介して、または、場合により環内窒素原子を介して結合している、芳香族性複素環式ラジカル（複素芳香族）を表す。例として言及し得るものは、フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびトリアジニルである。Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群から２個までの環内ヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールラジカル、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルが好ましい。

ハロゲンは、本発明に関して、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。塩素、フッ素または臭素が好ましく、フッ素または塩素が特に好ましい。
オキソ置換基は、本発明に関して、二重結合を介して炭素原子に結合している酸素原子を表す。

本発明による化合物中のラジカルが置換されている場合、断りのない限り、そのラジカルは一置換または多置換されていてよい。本発明に関して、複数個存在する全てのラジカルについて、その意味は相互に独立している。１個の置換基、または、２個または３個の同一かまたは異なる置換基による置換が好ましい。１個の置換基または２個の同一かまたは異なる置換基による置換が特に好ましい。

本発明は、特に、式中、
環

が、フェニルまたはピリジル環を表し、隣接する基ＸおよびＣＨ_２が、相互に１,３または１,４の関係で環内炭素原子

に結合しており、
環

が、置換基Ｒ^４およびＲ^５と共に、式

｛式中、
＊＊＊は、環

との結合点を示す｝
のフェニル環を表す、一般式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。

本発明に関して好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中、
環

がピリジル環を表し、隣接する基ＸおよびＣＨ_２が、相互に１,３または１,４の関係でこのピリジル環の環内炭素原子に結合しており、
環

が、置換基Ｒ^４およびＲ^５と共に、式

｛式中、
＊＊＊は、環

との結合点を示す｝
のフェニル環を表す、
化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。

好ましい式（Ｉ）の化合物は、また、式中、
環

がフェニル環を表し、隣接する基ＸおよびＣＨ_２が、相互に１,３または１,４の関係でこのフェニル環に結合しており、
環

が、置換基Ｒ^３と共に、式

との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
環

が、置換基Ｒ^４およびＲ^５と共に、式

｛式中、
＊＊＊は、環

同様に好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中、
環

が、置換基Ｒ^３と共に、式

との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
環

が、置換基Ｒ^４およびＲ^５と共に、式

｛式中、
＊＊＊は、環

との結合点を示す｝
のフェニル環を表し、

Ｒ^１が、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、オキソおよび（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルの群から選択される、環

の炭素原子に結合している置換基を表し
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは、３個までのフッ素により、そして、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより、置換されていてもよく、
（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルは、フッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
Ｒ^２が、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルスルホニルおよび（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルの群から選択される、環

の窒素原子に結合している置換基を表し
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニルおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルスルホニルにおけるアルキル基は、３個までのフッ素により、そして、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員の複素環の群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより、置換されていてもよく、
（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルは、フッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
ｍが、０、１、２、３または４の数を表し、
ここで、置換基Ｒ^１が複数個存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよく、
ｎが、０または１の数を表すか、または、アザ−複素環

がさらなるＮ原子を環構成員として含有するならば、２の数を表し、
ここで、置換基Ｒ^２が２個存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよく、
ここで、ｍとｎの合計は０の数ではない、
化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。

直前に記載した実施態様の中の代替的実施態様は、式中、
Ｒ^１が、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、オキソおよび（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルの群から選択される、環

の炭素原子に結合している置換基を表し
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは、３個までのフッ素により、そして、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより、置換されていてもよく、
（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルは、フッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
ｍが、０、１、２、３または４の数を表し、
ここで、置換基Ｒ^１が複数個存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよく、
ｎが、０または１の数を表すか、または、アザ−複素環

がさらなるＮ原子を環構成員として含有するならば、２の数を表し、
ここで、置換基Ｒ^２が２個存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよく、
ここで、ｍとｎの合計は０の数ではない、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を含む。

本発明に関して特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中、
環

が、置換基Ｒ^３と共に、式

との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、

環

が、式

｛式中、
＊は、環

との結合点を示し、
＊＊は、環

との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
環

が、置換基Ｒ^４およびＲ^５と共に、式

｛式中、
＊＊＊は、環

との結合点を示す｝
のフェニル環を表し、
環

が、少なくとも１個のＮ原子を環構成員として含有し、さらに、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび／またはＳ（Ｏ）_２の群からさらなる複素環構成員を含有し得る、飽和４員ないし１０員のアザ−複素環を表し、

Ｘが、結合または◆−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^６）−◆◆、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−または◆−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（＝Ｏ）−◆◆を表し
｛式中、
◆は、環

との結合点を示し、
◆◆は、環

との結合点を示し、
ｑは、０、１または２の数を示し、
Ｒ^６は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルを示す｝、
Ｒ^１が、フッ素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよび（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルの群から選択される、環

の炭素原子に結合している置換基を表し
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノの群から選択されるラジカルにより、そして、３個までのフッ素により、置換されていてもよく、
（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルは、フッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
ｍは、０、１または２の数を表し、
ここで、置換基Ｒ^１が２個存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ^２が、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルホニルおよび（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルの群から選択される、環

の窒素原子に結合している置換基を表し
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルホニルにおけるアルキル基は、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員の複素環の群から選択されるラジカルにより、そして、３個までのフッ素により、置換されていてもよく、
（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルは、フッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
ｎが、０または１の数を表し、
Ｒ^３が、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルを表し、

Ｒ^４が、フッ素、塩素、シアノ、ペンタフルオロチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、トリ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルシリル、−ＯＲ^７、−ＮＲ^７Ｒ^８、−ＳＲ^７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ^７、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｒ^７、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）−Ｒ^７、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ_３）−Ｒ^７、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員の複素環の群から選択される置換基を表し
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは、３個までのフッ素により、そして、−ＯＲ^７、−ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^７Ｒ^８、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、４員ないし６員の複素環および５員または６員のヘテロアリールの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより、置換されていてもよく、
シクロアルキルおよび複素環の基は、フッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニルの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
ヘテロアリール基は、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく
（ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル置換基は、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、アセトキシ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニルまたはジメチルアミノカルボニルにより、または、３個までのフッ素により、置換されていてもよい）、
Ｒ^７およびＲ^８は、相互に独立して、それぞれ、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルまたは４員ないし６員の複素環を示し
（ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、３個までのフッ素により、そして、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員の複素環の群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより、置換されていてもよく、
シクロアルキルおよび複素環の基は、フッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニルの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい）、
または、
Ｒ^７およびＲ^８は、両方が窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一体となって４員ないし６員の複素環を形成し、これは、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳ（Ｏ）_２の群からさらなる環内ヘテロ原子を含有してもよく、フッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、オキソおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニルの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
Ｒ^５が、フッ素、塩素およびメチルの群から選択される置換基を表し、
ｐが、０または１の数を表す、
化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。

直前に記載した実施態様の中の代替的実施態様は、式中、
Ｒ^１が、フッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよび（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルの群から選択される、環

の炭素原子に結合している置換基を表し
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノの群から選択されるラジカルにより、そして、３個までのフッ素により、置換されていてもよく、
（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルは、フッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
ｍが、０、１または２の数を表し、
ここで、置換基Ｒ^１が２個存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ^４が、フッ素、塩素、シアノ、ペンタフルオロチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、トリ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルシリル、−ＯＲ^７、−ＮＲ^７Ｒ^８、−ＳＲ^７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ^７、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｒ^７、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員の複素環の群から選択される置換基を表す
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは、３個までのフッ素により、そして、−ＯＲ^７、−ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^７Ｒ^８、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、４員ないし６員の複素環および５員または６員のヘテロアリールの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
シクロアルキルおよび複素環の基は、フッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニルの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
ヘテロアリール基は、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
Ｒ^７およびＲ^８は、直前に記載したこの実施態様で与えられる意味を有する｝、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を含む。

また特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中、
環

が、置換基Ｒ^３と共に、式

との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、

環

が、式

｛式中、
＊は、環

との結合点を示し、
＊＊は、環

との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
環

が、置換基Ｒ^４およびＲ^５と共に、式

｛式中、
＊＊＊は、環

との結合点を示す｝
のフェニル環を表し、
環

との結合点を示し、
◆◆は、環

Ｒ^４が、フッ素、塩素、シアノ、ペンタフルオロチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、トリ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルシリル、−ＯＲ^７、−ＮＲ^７Ｒ^８、−ＳＲ^７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ^７、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｒ^７、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）−Ｒ^７、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ_３）−Ｒ^７、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員の複素環の群から選択される置換基を表し、
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは、３個までのフッ素により、そして、−ＯＲ^７、−ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^７Ｒ^８、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、４員ないし６員の複素環および５員または６員のヘテロアリールの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
シクロアルキルおよび複素環の基は、フッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニルの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
ヘテロアリール基は、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく
（ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル置換基は、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、アセトキシ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニルまたはジメチルアミノカルボニルにより、または、３個までのフッ素により、置換されていてもよい）、
Ｒ^７およびＲ^８は、相互に独立して、それぞれ、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルまたは４員ないし６員の複素環を示し
（ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、３個までのフッ素により、そして、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員の複素環の群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
シクロアルキルおよび複素環の基は、フッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニルの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい）、
または、
Ｒ^７およびＲ^８は、両方が窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一体となって４員ないし６員の複素環を形成し、これは、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳ（Ｏ）_２の群からさらなる環内ヘテロ原子を含有してもよく、フッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、オキソおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニルの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
Ｒ^５が、フッ素、塩素およびメチルの群から選択される置換基を表し、
ｐが、０または１の数を表す、
化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。

同様に特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中、
環

が、置換基Ｒ^３と共に、式

との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、

環

が、式

｛式中、
＊は、環

との結合点を示し、
＊＊は、環

との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
環

が、置換基Ｒ^４およびＲ^５と共に、式

｛式中、
＊＊＊は、環

との結合点を示す｝
のフェニル環を表し、
環

が、少なくとも１個のＮ原子を環構成員として含有し、さらに、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳ（Ｏ）_２の群からさらなる複素環構成員を含有し得る、飽和４員ないし１０員のアザ−複素環を表し、

との結合点を示し、
◆◆は、環

との結合点を示し、
ｑは、０、１または２の数を示し、
Ｒ^６は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルを示す｝、
Ｒ^１が、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、オキソおよび（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルの群から選択される、環

の炭素原子に結合している置換基を表し
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノの群から選択されるラジカルにより、そして、３個までのフッ素により、置換されていてもよく、
（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルは、フッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
Ｒ^２が、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルホニルおよび（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルの群から選択される、環

の窒素原子に結合している置換基を表し
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルホニルにおけるアルキル基は、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員の複素環の群から選択されるラジカルにより、そして、３個までのフッ素により、置換されていてもよく、
（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルは、フッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
ｍが、０、１または２の数を表し、
ここで、置換基Ｒ^１が２個存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよく、
ｎが、０または１の数を表し、
ここで、ｍとｎの合計は、１、２または３の数であり、
Ｒ^３が、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルを表し、

直前に記載した実施態様の中の代替的実施態様は、式中、
Ｒ^１が、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、オキソおよび（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルの群から選択される、環

の炭素原子に結合している置換基を表し
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノの群から選択されるラジカルにより、そして、３個までのフッ素により、置換されていてもよく、
（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルは、フッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
ｍが、０、１または２の数を表し、
ここで、置換基Ｒ^１が２個存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよく、
ｎが、０または１の数を表し、
ここで、ｍとｎの合計は、１、２または３の数であり、
Ｒ^４が、フッ素、塩素、シアノ、ペンタフルオロチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、トリ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルシリル、−ＯＲ^７、−ＮＲ^７Ｒ^８、−ＳＲ^７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ^７、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｒ^７、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員の複素環の群から選択される置換基を表し
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは、３個までのフッ素により、そして、−ＯＲ^７、−ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^７Ｒ^８、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、４員ないし６員の複素環および５員または６員のヘテロアリールの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより、置換されていてもよく、
シクロアルキルおよび複素環の基は、フッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニルの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
ヘテロアリール基は、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
Ｒ^７およびＲ^８は、直前に記載したこの実施態様で与えられる意味を有する｝、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を含む。

本発明に関して、ことさら特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中、
環

が、式

｛式中、
§は、隣接する基Ｘとの結合点を示し、
§§は、隣接するＣＨ_２基との結合点を示す｝
のピリジル環を表し、
環

が、置換基Ｒ^３と共に、式

との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、

環

が、式

｛式中、
＊は、環

との結合点を示し、
＊＊は、環

との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
環

が、置換基Ｒ^４およびＲ^５と共に、式

｛式中、
＊＊＊は、環

との結合点を示す｝
のフェニル環を表し、
環

Ｘが、結合または◆−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^６）−◆◆、−Ｃ（＝Ｏ）−または◆−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（＝Ｏ）−◆◆を表し
｛式中、
◆は、環

との結合点を示し、
◆◆は、環

との結合点を示し、
ｑは、０、１または２の数を示し、
Ｒ^６は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルを示す｝、
Ｒ^１が、フッ素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、シクロプロピルおよびシクロブチルの群から選択される、環

の炭素原子に結合している置換基を表し
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノの群から選択されるラジカルにより、そして、３個までのフッ素により、置換されていてもよい｝、
ｍが、０または１の数を表し、
Ｒ^２が、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルホニル、シクロプロピルおよびシクロブチルの群から選択される、環

の窒素原子に結合している置換基を表し
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルホニルにおけるアルキル基は、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキルおよび４員または５員の複素環の群から選択されるラジカルにより、そして、３個までのフッ素により、置換されていてもよい｝、
ｎが、０または１の数を表し
Ｒ^３が、メチルを表し、

Ｒ^４が、塩素、ペンタフルオロチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、トリメチルシリル、−ＯＲ^７、−ＳＲ^７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ^７、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｒ^７、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ_３）−ＣＦ_３、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員の複素環の群から選択される置換基を表し
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは、−ＯＲ^７、−ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^７Ｒ^８、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員の複素環の群から選択されるラジカルにより、そして、３個までのフッ素により、置換されていてもよく、
シクロアルキルおよび複素環の基は、フッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびオキソの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく
（ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル置換基は、メトキシ、トリフルオロメトキシまたはエトキシにより置換されていてもよい）、
Ｒ^７およびＲ^８は、相互に独立して、それぞれ、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルを示し、
（ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシおよび（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルの群から選択されるラジカルにより、そして、３個までのフッ素により、置換されていてもよく、
シクロアルキルの基は、フッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい）、
または、
Ｒ^７およびＲ^８は、両方が窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一体となって４員ないし６員の複素環を形成し、これは、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳ（Ｏ）_２の群からさらなる環内ヘテロ原子を含有してもよく、フッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、オキソおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニルの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
Ｒ^５が、フッ素を表し、
ｐが、０または１の数を表す、
化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。

直前に記載した実施態様の中の代替的実施態様は、式中、
Ｒ^１が、フッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、シクロプロピルおよびシクロブチルの群から選択される、環

の炭素原子に結合している置換基を表し
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノの群から選択されるラジカルにより、そして、３個までのフッ素により、置換されていてもよい｝、
ｍが、０または１の数を表し、
Ｒ^４が、塩素、ペンタフルオロチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、トリメチルシリル、−ＯＲ^７、−ＳＲ^７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ^７、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｒ^７、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員の複素環の群から選択される置換基を表し
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは、−ＯＲ^７、−ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^７Ｒ^８、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員の複素環の群から選択されるラジカルにより、そして、３個までのフッ素により、置換されていてもよく、
シクロアルキルおよび複素環の基は、フッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびオキソの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
Ｒ^７およびＲ^８は、直前に記載したこの実施態様で与えられる意味を有する｝、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を含む。

ことさら特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、また、式中、
環

が、置換基Ｒ^３と共に、式

との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、

環

が、式

｛式中、
＊は、環

との結合点を示し、
＊＊は、環

との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
環

が、置換基Ｒ^４およびＲ^５と共に、式

｛式中、
＊＊＊は、環

との結合点を示す｝
のフェニル環を表し、
環

との結合点を示し、
◆◆は、環

の窒素原子に結合している置換基を表し
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルホニルにおけるアルキル基は、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキルおよび４員または５員の複素環の群から選択されるラジカルにより、そして、３個までのフッ素により、置換されていてもよい｝、
ｎが、０または１の数を表し、
Ｒ^３が、メチルを表し、

Ｒ^４が、塩素、ペンタフルオロチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、トリメチルシリル、−ＯＲ^７、−ＳＲ^７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ^７、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｒ^７、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ_３）−ＣＦ_３、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員の複素環の群から選択される置換基を表し
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは、−ＯＲ^７、−ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^７Ｒ^８、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員の複素環の群から選択されるラジカルにより、そして、３個までのフッ素により、置換されていてもよく、
シクロアルキルおよび複素環の基は、フッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびオキソの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく
（ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル置換基は、メトキシ、トリフルオロメトキシまたはエトキシにより置換されていてもよい）、
Ｒ^７およびＲ^８は、相互に独立して、それぞれ、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルを示し
（ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシおよび（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルの群から選択されるラジカルにより、そして、３個までのフッ素により、置換されていてもよく、
シクロアルキル基は、フッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい）、
または、
Ｒ^７およびＲ^８は、両方が窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一体となって４員ないし６員の複素環を形成し、これは、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳ（Ｏ）_２の群からさらなる環内ヘテロ原子を含有してもよく、フッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、オキソおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニルの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
Ｒ^５が、フッ素を表し、
ｐが、０または１の数を表す、
化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。

同様にことさら特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中、
環

が、置換基Ｒ^３と共に、式

との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、

環

が、式

｛式中、
＊は、環

との結合点を示し、
＊＊は、環

との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
環

が、置換基Ｒ^４およびＲ^５と共に、式

｛式中、
＊＊＊は、環

との結合点を示す｝
のフェニル環を表し、
環

との結合点を示し、
◆◆は、環

との結合点を示し、
ｑは、０、１または２の数を示し、
Ｒ^６は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルを示す｝、
Ｒ^１が、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、オキソ、シクロプロピルおよびシクロブチルの群から選択される、環

の炭素原子に結合している置換基を表し
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノの群から選択されるラジカルにより、そして、３個までのフッ素により、置換されていてもよい｝、
Ｒ^２が、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルホニル、シクロプロピルおよびシクロブチルの群から選択される、環

の窒素原子に結合している置換基を表し
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルホニルにおけるアルキル基は、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキルおよび４員または５員の複素環の群から選択されるラジカルにより、そして、３個までのフッ素により、置換されていてもよい｝、
ｍが、０または１の数を表し、
ｎが、０または１の数を表し、
ここで、ｍとｎの合計は１または２の数であり、
Ｒ^３が、メチルを表し、

直前に記載した実施態様の中の代替的実施態様は、式中、
Ｒ^１が、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、オキソ、シクロプロピルおよびシクロブチルの群から選択される、環

の炭素原子に結合している置換基を表し
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノの群から選択されるラジカルにより、そして、３個までのフッ素により、置換されていてもよい｝、
ｍが、０または１の数を表し、
ｎが、０または１の数を表し、
ここで、ｍとｎの合計は１または２の数であり、
Ｒ^４が、塩素、ペンタフルオロチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、トリメチルシリル、−ＯＲ^７、−ＳＲ^７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ^７、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｒ^７、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員の複素環の群から選択される置換基を表し
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは、−ＯＲ^７、−ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^７Ｒ^８、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員の複素環の群から選択されるラジカルにより、そして、３個までのフッ素により、置換されていてもよく、
シクロアルキルおよび複素環の基は、フッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびオキソの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
Ｒ^７およびＲ^８は、直前に記載したこの実施態様で与えられる意味を有する｝、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を含む。

本発明の特別な実施態様は、基Ｘの定義において、ｑが０または１の数を表す式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。

本発明に関して、特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中、
環

が、式

が、置換基Ｒ^３と共に、式

との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、

環

が、式

｛式中、
＊は、環

との結合点を示し、
＊＊は、環

との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
環

が、置換基Ｒ^４およびＲ^５と共に、式

｛式中、
＊＊＊は、環

との結合点を示す｝
のフェニル環を表し、
環

との結合点を示し、
◆◆は、環

との結合点を示し、
ｑは、０または１の数を示し、
Ｒ^６は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルを示す｝、
Ｒ^１が、フッ素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、シクロプロピルおよびシクロブチルの群から選択される、環

の炭素原子に結合している置換基を表し
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノの群から選択されるラジカルにより、そして、３個までのフッ素により、置換されていてもよく、
ｍが、０または１の数を表し、
Ｒ^２が、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルホニル、シクロプロピルおよびシクロブチルの群から選択される、環

Ｒ^４が、塩素、ペンタフルオロチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、トリメチルシリル、−ＯＲ^７、−ＳＲ^７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ^７、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｒ^７、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ_３）−ＣＦ_３、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員の複素環の群から選択される置換基を表し
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは、−ＯＲ^７、−ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^７Ｒ^８、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員の複素環の群から選択されるラジカルにより、そして、３個までのフッ素により、置換されていてもよく、
シクロアルキルおよび複素環の基は、フッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびオキソの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく
（ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル置換基は、メトキシ、トリフルオロメトキシまたはエトキシにより置換されていてもよい）、
Ｒ^７およびＲ^８は、相互に独立して、それぞれ、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルを示し
（ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシおよび（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルの群から選択されるラジカルにより、そして、３個までのフッ素により、置換されていてもよく
シクロアルキルの基は、フッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい）、
または、
Ｒ^７およびＲ^８は、両方が窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一体となって４員ないし６員の複素環を形成し、これは、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳ（Ｏ）_２の群からさらなる環内ヘテロ原子を含有してもよく、フッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、オキソおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニルの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
Ｒ^５が、フッ素を表し、
ｐが、０または１の数を表す、
化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。

特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、また、式中、
環

が、置換基Ｒ^３と共に、式

との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、

環

が、式

｛式中、
＊は、環

との結合点を示し、
＊＊は、環

との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
環

が、置換基Ｒ^４およびＲ^５と共に、式

｛式中、
＊＊＊は、環

との結合点を示す｝
のフェニル環を表し、
環

との結合点を示し、
◆◆は、環

特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、また、式中、
環

が、置換基Ｒ^３と共に、式

との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、

環

が、式

｛式中、
＊は、環

との結合点を示し、
＊＊は、環

との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
環

が、置換基Ｒ^４およびＲ^５と共に、式

｛式中、
＊＊＊は、環

との結合点を示す｝
のフェニル環を表し、
環

との結合点を示し、
◆◆は、環

との結合点を示し、
ｑは、０または１の数を示し、
Ｒ^６は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルを示す｝、
Ｒ^１が、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、オキソ、シクロプロピルおよびシクロブチルの群から選択される、環

の窒素原子に結合している置換基を表し
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルホニルにおけるアルキル基は、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキルおよび４員または５員の複素環の群から選択されるラジカルにより、そして、３個までのフッ素により、置換されていてもよい｝、
ｍが、０または１の数を表し、
ｎが、０または１の数を表し、
ｍとｎの合計は１または２の数であり、
Ｒ^３が、メチルを表し、

ラジカルの特定の組合せまたは好ましい組合せにおいて詳細に与えられるラジカルの定義は、また、与えられるラジカルの特定の組合せから独立して、他の組合せのラジカルの定義によって所望により置き換えられる。
上述の好ましい範囲の２つまたはそれ以上の組合せがことさら特に好ましい。

本発明による化合物は、多数の方法で製造できる。下記で方法Ａ、Ｂ、ＣおよびＤと呼ばれ、様々な変法で実施できる主な方法を、ここでは特に使用した。

下記の全ての方法および方法の変法について、環Ｎの窒素原子に結合したラジカルＲ^２が水素を表すならば（即ち、ｎ＝０）、反応のタイプに応じて、この水素原子の代わりにアミノ保護基を用い、反応を実施し終えたら、または、連続反応の最後に、式（Ｉ）の標的化合物を得るために再度除去する。これは、窒素原子に結合している水素原子が、使用する反応条件に適合しない場合、常に該当する。この方法は、対応する反応条件がいつ適合しないかという知識を含めて、そして、このために好都合なアミノ保護基は、それらの導入および除去の方法を含めて、それ自体知られており、当業者に周知のものである。そのようなアミノ保護基の例は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルである。そのような保護基の操作の詳細な説明は、実験の部の出発物質および中間体並びに実施例の製造ための実験の指示中に見出される。簡単な理解のために、このタイプの保護基および保護基の操作は、下記の本発明による化合物を得るための製造方法の説明では、これ以上取り扱わない。

方法Ａ（変法Ａ.１、Ａ.２およびＡ.３がある；式１−３参照）は、式（Ｖ）の化合物（式中、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびｐは、上記の意味を有し、示されている水素原子は、環Ｂの窒素原子に結合している）を、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物｛式中、Ａ、Ｎ、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、ｍおよびｎは、上記の意味を有し、Ｙは、一般的に、それによって結合する基Ｘを形成でき、環Ｎ（その置換基Ｒ^１およびＲ^２を含む）を結合できる原子または基を表し、Ｚは脱離基を表す｝と反応させることを特徴とする。Ｙの例は、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ホルミル、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルである；Ｚの例は、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネート（メシレート）、トリフルオロメタンスルホネート（トリフレート）および４−メチルベンゼンスルホネート（トシレート）である。

式１：方法Ａ.１

式２：方法Ａ.２

式３：方法Ａ.３

式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物と、式（Ｖ）の化合物の反応は、強塩基、例えば、そして好ましくは、カリウムｔｅｒｔ−ブチレートの存在下で、適する溶媒、例えば、そして好ましくは、テトラヒドロフラン中、−１０℃ないし＋５０℃、好ましくは０℃ないし室温の温度範囲で実施する。後続の式（Ｉ）の生成物をもたらす式（ＶＩ）および（ＶＩＩＩ）の中間体の反応は、様々であり、特に基Ｘおよび環Ａの性質によって決まる。これらの後続の反応は、後述する。

方法Ｂでは、環Ｄを形成し、環Ｄは、ここでは１,２,４−オキサジアゾールを表す。方法Ｂは、また、様々な改変形で使用される。方法Ｂの変法（変法Ｂ.１、Ｂ.２およびＢ.３）は、使用する遊離物およびオキサジアゾールへの閉環に続く部分反応に関して、方法Ａの様々な変法と同様である。従って、変法Ｂ.１のみを以下に詳細に記載する（式４）。式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ａ、Ｂ、Ｎ、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｍおよびｎは、上記の意味を有する）を、ここでは式（ＩＸ）（式中、Ｅ、Ｒ^４、Ｒ^５およびｐは上記の意味を有する）のヒドロキシアミジン類と反応させ、式（Ｉ−Ａ）の生成物を得る。

式４：方法Ｂ.１

式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物の反応は、カップリング剤、例えば、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オールおよびＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩の存在下で、三級アミン塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で、適する溶媒、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中で実施する。反応パートナーを、まず相互に室温でしばらく反応させ、その後、混合物を＋８０℃ないし＋１４０℃の範囲の温度に加熱する。あるいは、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、まず、対応するカルボン酸塩化物に変換できる。このために、不活性溶媒、例えば、塩化メチレンまたはクロロホルム中の塩素化剤、例えば、塩化オキサリルまたは塩化チオニルを用いる。この反応は、好ましくは、室温で、触媒量のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で実施する。かくして得られる酸塩化物を、次いで、式（ＩＸ）の化合物と反応させる。次いで、この反応の生成物を、＋８０℃ないし＋１４０℃の範囲の温度に、不活性溶媒、例えば、ジメチルスルホキシドまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中で加熱する。

方法Ｂの残りの変法では、式（ＶＩＩＩ）の化合物の代わりに、式（Ｘ）（方法Ｂ.２）または（ＸＩ）（方法Ｂ.３）のカルボン酸（式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、ＹおよびＲ^３は、各場合で上記の意味を有する）を用いる。

環Ｄが１,３−オキサゾールを表す場合、方法Ｃを使用でき、それは、様々な変法Ｃ.１、Ｃ.２およびＣ.３において、方法ＡおよびＢと同様に実施できる。方法Ｂの場合と同様に、変法Ｃ.１のみを以下でより詳細に説明する（式５）。方法Ｃ.１では、式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＸＩＩ）の化合物と反応させて式（ＸＩＩＩ）の中間体を得、それを、環化の後、酸化して式（Ｉ−Ｂ）の生成物とする。Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｎ、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ｍ、ｎおよびｐは、各場合で上記の意味を有する。

式５：方法Ｃ.１

式（ＶＩＩＩ）の化合物を、式（ＸＩＩ）のアミノアルコールと、カップリング剤、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートの存在下で反応させる。この反応は、室温で、第三級アミン塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で、極性非プロトン溶媒、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中で実施する。式（ＸＩＶ）の化合物をもたらす後続の環化は、環化剤を利用して、例えば、そして好ましくは、バージェス試薬（カルボメトキシスルファモイル−トリエチルアンモニウムヒドロキシド）を用いて達成する。この反応は、適する溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中、溶媒の沸点で実施する。最後の酸化は、様々な酸化剤を用いて実施できる。活性二酸化マンガンによる、テトラヒドロフラン中、溶媒の沸点での酸化が好ましい。

方法Ｃの他の変法では、１,３−オキサゾール環を同様に形成する。式（ＶＩＩＩ）の化合物の代わりに、式（Ｘ）（方法Ｃ.２）または（ＸＩ）（方法Ｃ.３）のカルボン酸（式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、ＹおよびＲ^３は上記の意味を有する）を用いる。

方法Ｄは、環Ｄが１,２,４−オキサジアゾールを表し、それが、方法Ｂに記載のオキサジアゾール誘導体と対照的に、反対の向きで隣接する基に結合している、式（Ｉ）の化合物の製造を記載している。方法Ａ、ＢおよびＣと同様に、方法Ｄは、様々な変法Ｄ.１、Ｄ.２およびＤ.３で実施できる；方法ＢおよびＣと同様に、変法Ｄ.１のみを下記でより詳細に説明する（式６）。式（ＶＩＩＩ）のカルボン酸を、まず、ここで、式（ＸＶ）の第一級アミドに変換し、そこから式（ＸＶＩ）のニトリルを製造する。ヒドロキシルアミンとの反応により、これらを式（ＸＶＩＩ）のヒドロキシアミジンに変換し、そこから、式（ＸＶＩＩＩ）の酸塩化物とのカップリングおよび後続の環化により、式（Ｉ−Ｃ）の生成物を得る。Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｎ、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ｍ、ｎおよびｐは、各場合で上記の意味を有する。

式６：方法Ｄ.１

式（ＸＶ）のアミドを与える式（ＶＩＩＩ）のカルボン酸の反応は２段階で実施する：まず、不活性溶媒、例えば、塩化メチレンまたはクロロホルム中で、塩素化剤、例えば、塩化オキサリルまたは塩化チオニルと反応させ、次いで、かくして得られたカルボン酸塩化物を、メタノールまたは水中のアンモニア溶液と、適する共溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたは１,４−ジオキサン中で反応させる。式（ＸＶＩ）のニトリルを与える式（ＸＶ）の第一級アミドの脱水は、強酸、例えば、そして好ましくは、トリフルオロメタンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸の無水物または塩化物との、過剰の塩基、例えば、トリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、不活性溶媒、例えば塩化メチレン中での反応により実施する。この反応は、好ましくは、０℃ないし室温の温度範囲で実施する。後続のヒドロキシルアミンとの反応は、好ましくは、アルコール性溶媒、例えば、エタノール中、溶媒の沸点で実施する。かくして得られる式（ＸＶＩＩ）のヒドロキシアミジンを、式（ＸＶＩＩＩ）の酸塩化物と、塩基、例えば、トリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、不活性溶媒、例えば、塩化メチレンまたは酢酸エチル中、−１０℃ないし室温の温度で反応させる。かくして得られる中間生成物を、不活性溶媒、例えば、ジメチルスルホキシドまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、＋８０℃ないし＋１６０℃の温度で、式（Ｉ−Ｃ）の生成物に環化する。

式（ＶＩ）（方法Ａ.２、式２）の中間体から式（Ｉ）の生成物を導く反応を、基Ｘおよび環Ａの性質に応じて、以下に説明する。これらの反応を、対応して、方法Ｂ.２、Ｃ.２およびＤ.２にも使用する。

ａ）Ｘが◆−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ^６−◆◆、ＯまたはＳを表し、Ｒ^６、ｑ、◆および◆◆が上記の意味を有し、環Ａがピリジン環を表し、基Ｙがこのピリジン環のピリジン窒素原子のすぐ隣にある炭素原子に結合しており、Ｙがハロゲンまたはスルホネートを表すならば、式７に従い、式（ＶＩ）の化合物を対応する式（ＸＩＸ）の化合物と反応させる。この反応は、過剰の式（ＸＩＸ）の化合物の存在下で、ＸがＯまたはＳを表すならば、さらに塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下で実施する。この反応は、溶媒、例えばジエチレングリコールジメチルエーテルまたはＮ−メチルピロリジノン中で、または、Ｘが◆−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ^６−◆◆を表すならば、第三級アミン塩基、例えばＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン中で、または、式（ＸＩＸ）の化合物自体を溶媒として行う。この反応は、高温で、好ましくは＋８０℃ないし＋２００℃の温度範囲で実施する。上記の温度区間の上方の領域での反応は、好ましくは、密閉した圧力容器中、マイクロ波器具中で実施する。

式７：方法Ａ.２の第２部の工程
［Ｘ＝◆−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ^６−◆◆、ＯまたはＳ；Ｙ＝塩素、臭素、ヨウ素、メシレートまたはトシレート］

ｂ）Ｘが◆−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ^６−◆◆、ＯまたはＳを表し、基Ｙがハロゲンまたはスルホネートを表し、ピリジン環Ａのピリジンの窒素原子に対して任意の位置にある炭素原子に結合しているならば、または、環Ａがフェニル環であるならば、式（ＶＩ）の化合物および式（ＸＩＸ）の化合物を、式７に従って、パラジウム触媒の存在下で相互に反応させる。適するパラジウム源は、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）またはトリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム（０）である。使用できる配位子は、例えば、２,２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１'−ビナフチル、１−［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンまたはビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンである。これらの反応は、塩基、例えば、トリエチルアミンまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブチレートの存在下で進める。適する溶媒は、例えば、トルエン、Ｎ−メチルピロリジノンまたは１,２−ジメトキシエタンである。これらの反応は、通常、＋６０℃ないし溶媒の特定の沸点の温度区間で実施する。

ｃ）Ｘが◆−ＮＲ^６−Ｃ（＝Ｏ）−◆◆を表し、Ｒ^６、◆および◆◆が上記の意味を有するならば、Ｙがアルコキシカルボニル基またはシアノを表す式（ＶＩ）の化合物を、まず、水性アルカリでの処理により対応するカルボン酸に変換し、次いで、これらを式（ＸＸ）の化合物と反応させ、式（Ｉ）の生成物を得る（式８参照）。この反応は、カルボン酸から直接、カップリング剤、例えば、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オールおよびＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩の存在下で、または、カルボン酸を、例えば塩化チオニルまたは塩化オキサリルを利用して、対応する酸塩化物に変換し、次いで、これをアミン成分（ＸＸ）と反応させることにより、実施する。

式８：方法Ａ.２の第２部の工程
［Ｘ＝◆−ＮＲ^６−Ｃ（＝Ｏ）−◆◆；Ｙ＝アルコキシカルボニル、シアノ、カルボキシルまたはクロロカルボニル］

エステル（ＶＩ）［Ｙ＝アルコキシカルボニル］の加水分解は、好ましくは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの水性溶液を用いて、水混和性の不活性溶媒、例えば、メタノール、エタノールまたはテトラヒドロフランの存在下で実施する。この反応は、一般に、室温ないし＋６０℃の温度区間で、好ましくは室温で実施する。ニトリル（ＶＩ）［Ｙ＝シアノ］の加水分解は、同様に、水性アルカリ、好ましくは、水性水酸化カリウムを用いて、エタノール中、溶媒の沸点で実施する。これに続く、かくして得られたカルボン酸の対応する酸塩化物への変換は、塩素化剤、例えば、そして好ましくは、塩化オキサリルまたは塩化チオニルを用いて、不活性溶媒、例えば、塩化メチレン中で実施する。この反応は、０℃ないし溶媒の沸点の温度範囲で、好ましくは室温で実施する。最終的な式（ＸＸ）のアミンと式（ＶＩ）［Ｙ＝クロロカルボニル］の酸塩化物との反応は、塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸カリウムの存在下、不活性溶媒、例えば、塩化メチレンまたは酢酸エチル中で実施する。この反応は、０℃ないし室温の温度範囲で実施する。式（ＸＸ）のアミンと式（ＶＩ）［Ｙ＝カルボキシル］のカルボン酸との反応は、常套のカップリング剤、例えば、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オールおよびＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩を利用して、適する溶媒、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、第三級アミン塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で実施する。この反応は、好ましくは室温で実施する。

ｄ）Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、環Ｎが窒素原子を介してＸに結合しているならば、Ｙがカルボキシルまたはクロロカルボニルを表す式（ＶＩ）の化合物（式８参照）を、示されている水素原子が環Ｎの窒素原子に結合している式（ＸＸＩ）の化合物と反応させ、式（Ｉ）の生成物を得る。

このための反応条件は、セクションｃ）に記載したものと完全に同じである。

ｅ）Ｘが◆−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−◆◆を表し、◆および◆◆が上記の意味を有するならば、Ｙがニトロ基を表す式（ＶＩ）の化合物を、まず、対応するアミン［Ｙ＝ＮＨ_２］に還元し、次いで、これらを式（ＸＸＩＩ）または（ＸＸＩＩＩ）の化合物と反応させ、式（Ｉ）の生成物を得る（式９参照）。この反応は、常套のカップリング剤、例えば、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オールおよびＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩の存在下で、カルボン酸（ＸＸＩＩ）の場合、そして酸塩化物（ＸＸＩＩＩ）の場合、第三級アミン塩基、例えば、トリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で直接、実施する。

式９：方法Ａ.２の第２部の工程
［Ｘ＝◆−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−◆◆；Ｙ＝ニトロまたはアミノ］

ニトロ基の還元は、例えば、触媒的水素化により、貴金属触媒、例えば、パラジウム／炭を利用して、不活性溶媒、例えばエタノール中、水素の存在下、１ないし５０ｂａｒ、好ましくは１ないし５ｂａｒの圧力下で達成する。この反応は、典型的には室温で実施する。これに続くカルボン酸（ＸＸＩＩ）または酸塩化物（ＸＸＩＩＩ）との反応は、既に上記で説明した通り、カップリング剤を利用して、または、第三級アミン塩基の存在下で直接、実施する。

ｆ）Ｘが酸素を表すならば、Ｚが脱離基、例えば、塩素、臭素またはメタンスルホネートを表す式（ＸＸＩＶ）の化合物、および、Ｙがヒドロキシルを表す式（ＶＩ）の化合物を、代替的に、相互に反応させることもできる。後者は、例えば、対応するシリルエーテルを介して得ることができる（式１０参照）。

式１０：方法Ａ.２の第２部の工程
［Ｘ＝Ｏ；Ｙ＝ヒドロキシル］

Ｙがシリルエーテルを表す式（ＶＩ）の化合物の、式（ＶＩ）［Ｙ＝ＯＨ］の遊離ヒドロキシ化合物を与える反応は、例えば、フッ素供給源、例えば、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリドでの、溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、好ましくは０℃ないし室温の温度での処理により実施する。これに続く式（ＸＸＩＶ）の化合物との反応は、不活性溶媒、例えば、そして好ましくは、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、塩基、例えば、水素化ナトリウムまたは炭酸セシウムの存在下、室温ないし＋１４０℃の温度で実施する。

ｇ）ｆ）に記載したものと同様の方法を、ＸがＮＨを表す場合に使用できる。式９に示すＹがＮＨ_２を表す式（ＶＩ）の化合物を、まず、例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートまたはベンジルオキシカルボニルクロリドを用いて対応するカルバメートに変換し、次いで、それをＺが脱離基、例えば塩素、臭素またはメタンスルホネートを表す式（ＸＸＩＶ）の化合物（式１０参照）と反応させる。最後の反応では、ＸがＮＨを表す式（Ｉ）の生成物をこの方法で得るために、カルバメート保護基を再度除去する。カルバメート保護基の導入および除去の方法は、化学の文献に記載されており、当業者に知られている。式（ＸＸＩＶ）の化合物の、式（ＶＩ）［Ｙ＝ＮＨ_２］の化合物から誘導されたカルバメートとの反応は、ｆ）に記載したものと同様の反応条件下で実施する。

ｈ）Ｘが結合を表し、環Ｎが環Ａに環内窒素原子を介して結合しており、環Ａがピリジン環を表し、基Ｙがこのピリジン環のピリジン窒素原子のすぐ隣にある炭素原子に結合しており、Ｙがハロゲンまたはスルホネートを表すならば、式（ＶＩ）の化合物を、示されている水素原子が環Ｎの窒素原子に結合している式（ＸＸＩ）の化合物と反応させる（式１１参照）。この反応は、過剰の式（ＸＸＩ）の化合物の存在下、場合により第三級アミン塩基、例えばＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で実施する。この反応は、溶媒、例えば、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはＮ−メチルピロリジノン中、または、第三級アミン塩基または式（ＸＸＩ）の化合物自体を溶媒として行う。この反応は、高温で、好ましくは＋８０℃ないし＋２００℃の温度範囲で実施する。上記の温度区間の上方の領域での反応は、好ましくは、密閉した圧力容器中、マイクロ波器具中で実施する。

式１１：方法Ａ.２の第２部の工程
［Ｘ＝結合；Ｙ＝塩素、臭素、ヨウ素、メシレートまたはトシレート；環Ｎは、窒素原子を介して結合している］

ｉ）Ｘが結合を表し、環Ｎが環内窒素原子を介して環Ａに結合しており、基Ｙがハロゲンまたはスルホネートを表し、ピリジン窒素原子に対して任意の位置にあるピリジン環Ａの炭素原子に結合しているか、または、環Ａがフェニル環であるならば、式（ＶＩ）の化合物および式（ＸＸＩ）の化合物を、式１１に従い、パラジウム触媒の存在下で相互に反応させる。適するパラジウム供給源は、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）またはトリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム（０）である。使用できる配位子は、例えば、２,２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１'−ビナフチル、１−［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンまたはビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンである。これらの反応は、塩基、例えば、トリエチルアミンまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブチレートの存在下で実施する。適する溶媒は、例えば、トルエン、Ｎ−メチルピロリジノンまたは１,２−ジメトキシエタンである。これらの反応は、通常、＋６０℃ないし溶媒の特定の沸点の温度区間で実施する。

式（ＶＩＩ）（方法Ａ.３、式３）のタイプの中間体から式（Ｉ）の生成物を導く反応を、基ＹおよびＺの性質に応じて、下記に説明する。これらの反応を、方法Ｂ.３、Ｃ.３およびＤ.３でも対応して使用する。

ｊ）Ｙがヒドロキシルを表す式（ＸＸＶ）の化合物を、まず、Ｚが脱離基、例えば、塩素、臭素またはメタンスルホネートを表す式（ＸＸＶＩ）の化合物に変換し、次いで、これらを式（ＸＸ）のアミンと反応させ、Ｘが基◆−ＮＲ^６−ＣＨ_２−◆◆を表す式（Ｉ）の生成物を得る（式１２参照）。

式１２：方法Ａ.３の最終工程
［Ｘ＝◆−ＮＲ^６−ＣＨ_２−◆◆；Ｙ＝ヒドロキシル；Ｚ＝脱離基］

Ｙがヒドロキシルを表す式（ＸＸＶ）の化合物を、例えば臭素と、トリフェニルホスフィンの存在下、適する溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中、室温で反応させることにより、式（ＸＸＶＩ）の化合物に変換し、対応する臭化物（ＸＸＶＩ）［Ｚ＝Ｂｒ］を得る。この変換は、また、例えば、そして好ましくは、トリフルオロメタンスルホン酸無水物またはメタンスルホン酸無水物を利用して、塩基、例えば、トリエチルアミンまたは２,６−ジメチルピリジンの存在下でも実施できる。これらの反応は、好ましくは、塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン中、約−７８℃の低温で実施する。Ｚがトリフルオロメタンスルホネート（トリフレート）またはメタンスルホネート（メシレート）を表す式（ＸＸＶＩ）の化合物は、かくして得られる。次いで、式（ＸＸＶＩ）の化合物を、式（ＸＸ）のアミンと反応させ、反応物を、例えば、塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン中、第三級アミン塩基、例えば、トリエチルアミンまたは２,６−ジメチルピリジンの存在下で、−７８℃ないし室温の温度で反応させることにより、式（Ｉ）の生成物を得る。Ｚがトリフルオロメタンスルホネートまたはメタンスルホネートを表すならば、この連続反応は、式（ＸＸＶ）［Ｙ＝ＯＨ］の化合物から出発して、ワンポットの方法としても実施できる。

式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）および（ＸＸＩＶ）の出発化合物は、購入できるか、または、文献にそれ自体が記載されているか、または、文献で公表された方法と同様に、当業者に明らかな経路で製造できる。従って、例えば、環Ｄが１,２,４−オキサジアゾールまたは１,３−オキサゾールを表す式（Ｖ）の化合物は、上記の方法Ｂ、ＣおよびＤと同様に製造でき、式（ＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）および（ＸＩ）の化合物は、変法Ａ.１、Ａ.２およびＡ.３と同様に、式７−１２に記載した部分工程で得ることができる。

例えば、本発明による式（Ｉ−Ｄ）

（式中、環ＡおよびＥ並びにＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ｍ、ｎおよびｐは、各々上記の意味を有し、
そして、環Ｎ＊は、環Ａに環内窒素原子を介して結合している、上記で定義された通りの環Ｎを表す）
の化合物は、式（ＩＸ）

（式中、環Ｅ並びにＲ^４、Ｒ^５およびｐは、上記の意味を有する）
のＮ'−ヒドロキシアミジンを、
まず、

［Ａ］式（ＸＸＶＩＩ）

（式中、Ｒ^３は上記の意味を有する）
のピラゾールカルボン酸との縮合反応に付し、式（ＸＸＶＩＩＩ）

（式中、環Ｅ並びにＲ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびｐは、上記の意味を有する）
の１,２,４−オキサジアゾール誘導体を得、次いで、これを、塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）

（式中、環Ａは上記の意味を有し、
Ｙは、塩素、臭素またはヨウ素を表し、
Ｚは、塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トリフレートまたはトシレートを表す）
の化合物を用いてアルキル化し、式（ＸＸＩＸ）

（式中、環ＡおよびＥ並びにＲ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ｐおよびＹは、上記の意味を有する）
の化合物を得るか、
または、

［Ｂ］式（ＸＸＸ）

（式中、環ＡおよびＲ^３は、上記の意味を有し、
Ｙは、塩素、臭素またはヨウ素を表す）
のピラゾールカルボン酸との縮合反応に付し、式（ＸＸＩＸ）

（式中、環ＡおよびＥ並びにＲ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ｐおよびＹは、上記の意味を有する）
の化合物を得、
かくして得られた式（ＸＸＩＸ）の化合物を、次いで、場合によりパラジウム触媒および／または塩基の存在下、式（ＸＸＸＩ）

（式中、環Ｎ＊およびＲ^１、Ｒ^２、ｍおよびｎは、上記の意味を有し、示されている水素原子は、環Ｎ＊の窒素原子に結合している）
の化合物と反応させる方法により製造する
（これに関して、上記の方法Ａ.２を、式１１に示す第２部の工程の変法と共に、そして、方法Ｂ.１およびＢ.２を、そこに記載した特定の反応パラメーターと共に参照）。

出発物質の製造についての多数の詳細な指示および文献の情報は、出発化合物および中間体の製造のセクションの実験の部でも見出される。

本発明による化合物は、価値ある薬理特性を有し、ヒトおよび動物の疾患の予防および処置に使用できる。
本発明による化合物は、ＨＩＦ調節経路の非常に強力な阻害剤であり、経口投与後に良好なバイオアベイラビリティーを有する。

それらの作用プロフィールに基づき、本発明による化合物は、特に、一般的にヒトおよび哺乳動物において、過剰増殖疾患の処置に適する。これらの化合物は、細胞増殖および細胞分裂を阻害し、阻止し、低減し、または低下させることができ、他方で、アポトーシスを増加させることができる。

その処置のために本発明による化合物を用いることができる過剰増殖疾患には、とりわけ、乾癬、ケロイド、瘢痕形成および他の皮膚の増殖性疾患、良性疾患、例えば良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、並びに、特に腫瘍疾患の群が含まれる。本発明に関して、これらは特に以下の疾患を意味すると理解されるが、それらに限定されない：乳癌および乳房腫瘍（腺管癌および小葉癌の形態、また、非浸潤性）、呼吸器の腫瘍（小細胞癌および非小細胞癌、気管支癌）、脳腫瘍（例えば、脳幹のものおよび視床下部のもの、星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫並びに神経外胚葉性腫瘍および松果体腫瘍）、消化器官の腫瘍（食道、胃、胆嚢、小腸、大腸、直腸）、肝臓の腫瘍（とりわけ、肝細胞癌、胆管細胞癌および肝細胞癌と胆管細胞癌の混合型）、頭頸部の腫瘍（喉頭、下咽頭、上咽頭、中咽頭、唇および口腔）、皮膚の腫瘍（扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌および非黒色腫皮膚癌）、軟組織の腫瘍（とりわけ、軟部組織肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫）、眼の腫瘍（とりわけ、眼球内黒色腫および網膜芽細胞腫）、内分泌腺および外分泌腺の腫瘍（例えば、甲状腺および副甲状腺、膵臓および唾液腺）、泌尿器の腫瘍（膀胱、陰茎、腎臓、腎盂および尿管の腫瘍）および生殖器官の腫瘍（女性の子宮内膜、子宮頸部、卵巣、膣、外陰部および子宮の癌、男性の前立腺および精巣の癌）。これらには、また、固体形態の循環血細胞としての増殖性血液疾患、例えば、リンパ腫、白血病および骨髄増殖性疾患、例えば、急性骨髄性、急性リンパ芽球性、慢性リンパ性、慢性骨髄性およびヘアリーセル白血病、並びに、エイズ関連リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫および中枢神経系のリンパ腫が含まれる。

これらのヒトの十分に説明された疾患は、匹敵する病因論で他の哺乳動物でも起こり得、そこで本発明の化合物で処置できる。

本発明に関して、用語「処置」または「処置する」は、常套の意味で使用され、疾患または健康の異常と闘い、それを低減し、減弱させ、または緩和し、そしてこの疾患、例えば癌疾患により損なわれた生活条件を改善する目的で、患者に注意し、治療し、看護することを意味する。

本発明による化合物は、ＨＩＦ調節経路の修飾物質として作用し、従って、ＨＩＦ転写因子の有害な発現に関連する疾患の処置にも適する。これは、特に、転写因子ＨＩＦ−１αおよびＨＩＦ−２αに適用される。用語「ＨＩＦの有害な発現」は、ここでは、ＨＩＦタンパク質の正常ではない生理的存在を意味する。これは、タンパク質の過剰合成（ｍＲＮＡまたは翻訳に関連する）、分解の減少または転写因子の機能における不適当な対抗制御に起因し得る。

ＨＩＦ−１αおよびＨＩＦ−２αは、１００を超える遺伝子を調節する。これは、血管新生において役割を果たし、従って腫瘍に対して直接的な意味を持つタンパク質に適用され、また、グルコース、アミノ酸および脂質代謝、並びに、細胞遊走、転移およびＤＮＡ修復に影響を与えるか、または、アポトーシスを抑制することにより腫瘍細胞の生存を改善するものにも適用される。他のものは、より間接的に、免疫反応の阻害および炎症細胞における血管新生因子の上方調節を介して作用する。ＨＩＦは、また、幹細胞、ここでは特にＨＩＦレベルが高いと報告されている腫瘍幹細胞において、重要な役割を果たす。従って、本発明の化合物によるＨＩＦ調節経路の阻害により、増殖速度が高くなく、従って細胞傷害性物質により不適切にしか影響を受けない腫瘍幹細胞も、治療的に影響を受ける（Semenza, 2007; Weidemann and Johnson, 2008 参照）。

ＨＩＦによる細胞代謝の変化は、腫瘍に限られず、慢性でも一過性でも、他の低酸素性の病態生理学的過程でも起こる。例えば、損傷のある細胞は、それらが目的通りに機能しなければさらなる損傷を招き得るので、細胞の低酸素状況への適合によりさらなる損傷が生じることに関して、ＨＩＦ阻害剤（本発明の化合物など）は治療的に有益である。この一例は、卒中後に部分的に破壊された組織におけるてんかん病巣の形成である。同様の状況は、血栓塞栓性事象、炎症、創傷、中毒または他の原因の結果として、虚血過程が心臓または脳で起こる場合に、心血管疾患で見られる。これらは、活動電位の局所的遅れなどの損傷を導き得、それは、今度は不整脈または慢性心不全をもたらし得る。一過的な形態では、例えば、無呼吸のために、ある種の状況下で本態性高血圧症が起こり得、それは、例えば、卒中および心筋梗塞などの既知の二次的疾患を導き得る。

従って、本発明による化合物により達成されるものなどのＨＩＦ調節経路の阻害は、心不全、不整脈、心筋梗塞、無呼吸に誘導される高血圧症、肺高血圧症、移植片の虚血、再灌流傷害、卒中および黄斑変性などの疾患にも、また、外傷性損傷または切断後の神経機能の回復にも有益であり得る。

ＨＩＦは、特に肺および腎臓で重要な、上皮系から間葉系への細胞タイプの移行を制御する因子の１つであるので、本発明による化合物は、ＨＩＦに関連する肺および腎臓の線維症の予防または制御に用いることもできる。

その処置に本発明による化合物を使用できるさらなる疾患は、様々な形態の関節炎などの炎症性の関節の疾患、および、炎症性腸疾患、例えば、クローン病である。

チュガシュ（Chugwash）赤血球増加症は、とりわけ脾臓における赤血球新生中に、ＨＩＦ−２α活性により媒介される。従って、本発明による化合物は、ＨＩＦ調節経路の阻害剤として、過剰な赤血球形成を抑制し、従ってこの疾患の作用を緩和するのにも適する。

本発明の化合物は、さらに、過剰または異常な血管新生に関連する疾患の処置に使用できる。これらには、とりわけ、糖尿病網膜症、虚血性網膜静脈閉塞症および未熟児網膜症(Aiello et al., 1994; Peer et al., 1995参照)、加齢に関連する黄斑変性（ＡＭＤ；Lopex et al., 1996参照)、血管新生緑内障、乾癬、後水晶体線維増殖症、血管線維腫、炎症、リウマチ性関節炎（ＲＡ）、再狭窄、血管移植後のステント内再狭窄が含まれる。

血液供給の増加は、さらに、癌性、新生物性組織に関連し、ここで、腫瘍増殖の加速を導く。新しい血管およびリンパ管の増殖は、さらに、転移形成を助長し、従って、腫瘍の拡散を助長する。新しいリンパ管および血管は、また、眼などの免疫特権組織（immunoprivileged tissues）における同種移植片にも有害であり、それは、例えば、拒絶反応への敏感性を高める。従って、本発明の化合物は、例えば、血管の増殖の阻害または数の減少により、上述の疾患の１つの治療にも用いることができる。これは、上皮細胞増殖の阻害または血管の形成を防止または低減する他のメカニズムにより、そして、アポトーシスによる腫瘍性細胞の減少により、達成できる。

本発明は、さらに、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防のための本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防方法における本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物の有効量を使用する、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防方法を提供する。

本発明による化合物は、それ自体で、または、必要であれば、組合せが望まれず許容し得ない副作用を導かない限り、１種またはそれ以上の他の医薬的に活性な物質と組み合わせて用いることができる。従って、本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物および１種またはそれ以上のさらなる活性化合物を含有する、特に上述の疾患の処置および／または予防のための医薬を提供する。

例えば、本発明の化合物は、癌疾患の処置用の既知の抗過剰増殖物質、細胞分裂阻害物質または細胞傷害性物質と組み合わせることができる。従って、本発明による化合物と、癌治療に常套の他の物質または放射線療法の組合せは、特記される。なぜなら、腫瘍の低酸素領域は、上述の従来の治療に弱くしか応答せず、一方、本発明の化合物はそこで特に活性を示すからである。

例として言及し得る組み合わせに適する活性化合物は、以下のものである:
アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン（alfaferone）、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム（aloprim）、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンズメト（anzmet）、アラネスプ（aranesp）、アルグラビン（arglabin）、三酸化ヒ素、アロマシン、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＣＧまたはタイスＢＣＧ、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、キャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェゾン（cefesone）、セルモロイキン、セルビジン（cerubidine）、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソム（daunoxome）、デカドロン、リン酸デカドロン、デレストロゲン（delestrogen）、デニロイキンジフチトクス、デポメドロール、デスロレリン（deslorelin）、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、ＤＷ−１６６ＨＣ、エリガード、エリテック（elitek）、エレンス（ellence）、イメンド、エピルビシン、エポエチン−アルファ、エポゲン（epogen）、エプタプラチン（eptaplatin）、エルガミゾール（ergamisol）、エストレース（estrace）、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、エチヨール（ethyol）、エチドロン酸、エトポホス（etopophos）、エトポシド、ファドロゾール、フェアストン（farstone）、フィルグラスチム、フィナステリド、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルオキシメステロン、フルタミド、ホルメスタン、ホステアビン（fosteabine）、ホテムスチン、フルベストラント、ガンマガード、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、グラニセトロン塩酸塩、ヒストレリン、ハイカムチン、

ハイドロコートン、エリスロ−ヒドロキシノニルアデニン（eyrthro-hydroxynonyladenine）、ヒドロキシウレア、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−アルファ−２、インターフェロン−アルファ−２α、インターフェロン−アルファ−２Ｂ、インターフェロン−アルファ−ｎ１、インターフェロン−アルファ−ｎ３、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ−１α、インターロイキン−２、イントロンＡ、イレッサ、イリノテカン、カイトリル、硫酸レンチナン、レトロゾール、ロイコボリン、リュープロリド、酢酸リュープロリド、レバミソール、レボフォリン酸（levofolic acid）カルシウム塩、レボスロイド（levothroid）、レボキシル（levoxyl）、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メネスト、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトビックス（metvix）、ミルテホシン、ミノサイクリン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナル（modrenal）、マイオセット（myocet）、ネダプラチン、ニューラスタ（neulasta）、ニューメガ（neumega）、ニューポジェン、ニルタミド、ノルバデックス、ＮＳＣ−６３１５７０、ＯＣＴ−４３、オクトレオチド、オンダンセトロン塩酸塩、オラプレド（orapred）、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペジアプレド（pediapred）、ペグアスパルガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニール、ピロカルピン塩酸塩、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセド、レビフ（rebif）、エチドロン酸レニウム−１８６、リツキシマブ、ロフェロン（roferon）−Ａ、ロムルチド、サラジェン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソルメドロール、ストレプトゾシン、塩化ストロンチウム−８９、シントロイド（synthroid）、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、テストラクトン（tastolactone）、タキソテール、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレド（testred）、チオグアニン、チオテパ、甲状腺刺激ホルモン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トレキサル（trexall）、トリメチルメラミン、トリメトレキサート、酢酸トリプトレリン、パモ酸トリプトレリン、ＵＦＴ、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン（virulizin）、ジネカルド（zinecard）、ジノスタチンスチマラマー、ゾフラン、ＡＢＩ−００７、アコルビフェン（acolbifen）、アクティミューン、アフィニタック（affinitak）、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル、アタメスタン（atamestane）、アトラセンタン、アバスチン、ＢＡＹ４３−９００６（ソラフェニブ）、ＣＣＩ−７７９、ＣＤＣ−５０１、セレブレックス（celebrex）、セツキシマブ、クリスナトール（crisnatol）、酢酸シプロテロン、デシタビン、ＤＮ−１０１、ドキソルビシン−ＭＴＣ、ｄＳＬＩＭ、デュタステリド、エドテカリン（edotecarin）、エフロールニチン、エキサテカン（exatecan）、フェンレチニド、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリンヒドロゲルインプラント、ホルミウム−１６６ＤＯＴＭＰ、イバンドロン酸、インターフェロン−ガンマ、イントロン−ＰＥＧ、イクサベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、Ｌ−６５１５８２、ランレオチド、ラソフォキシフェン、ライブラ（libra）、ロナファーニブ、ミプロキシフェン（miproxifene）、ミノドロン酸、ＭＳ−２０９、リポソームＭＴＰ−ＰＥ、ＭＸ−６、ナファレリン、ネモルビシン（nemorubicin）、ネオバスタット（neovastat）、ノラトレキセド（nolatrexed）、オブリメルセン、オンコ−ＴＣＳ、オシデム（osidem）、ポリグルタミン酸パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、ＰＮ−４０１、ＱＳ−２１、クアゼパム、Ｒ−１５４９、ラロキシフェン、ランピルナーゼ（ranpirnase）、１３−シス−レチノイン酸、サトラプラチン、セオカルシトール（seocalcitol）、Ｔ−１３８０６７、タルセバ、タキソプレキシン（taxoprexin）、チモシン−アルファ−１、チアゾフリン、ティピファニブ、チラパザミン、ＴＬＫ−２８６、トレミフェン、ｔｒａｎｓＭＩＤ−１０７Ｒ、バルスポダル（valspodar）、バプレオチド（vapreotide）、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Ｚ−１００、ゾレドロン酸およびこれらの組み合わせ。

好ましい実施態様では、本発明の化合物を、抗過剰増殖剤と組み合わせることができ、それは、例えば以下のものであり得るが、このリストは決定的なものではない：
アミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジン、ブレオマイシン、ブスルファン、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ（colaspase）、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、２',２'−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、ドキソルビシン（アドリアマイシン（adriamycine））、エピルビシン、エポチロンおよびその誘導体、エリスロ−ヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、エトポシド、リン酸フルダラビン、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、５−フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロン、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、パクリタキセル、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパラギン酸（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、セムスチン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トリメチルメラミン、ウリジン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビン。

本発明による化合物は、また、ＨＩＦシグナル経路の伝達の阻害作用を相加的または相乗的に強化する生物学的治療剤、例えば抗体（例えば、アバスチン、リツキサン、アービタックス、ハーセプチン）および組換えタンパク質と、非常に有望に組み合わせることができる。

本発明による化合物などのＨＩＦ調節経路の阻害剤は、また、例えば、アバスチン、アキシチニブ、ＤＡＳＴ、レセンチン（recentin）、ソラフェニブまたはスニチニブによる、血管新生を対象とする他の治療との組合せで、肯定的な効果を達成できる。プロテアソームおよびｍＴＯＲの阻害剤、および、抗ホルモン薬およびステロイド系代謝酵素阻害剤との組合せは、それらの好都合な副作用のプロフィールのために、特に適する。

一般的に、本発明の化合物と細胞分裂阻害または細胞傷害作用を有する他の物質との組合せにより、以下の目的を達成できる：
・個々の活性化合物による処置と比較して改善された、腫瘍の成長の減速、その大きさの減少またはその完全な除去の活性；
・単剤療法よりも少ない用量で使用される化学療法剤を用いる可能性；
・個別投与と比較して少ない副作用のより耐容される治療の可能性；
・より広い範囲の腫瘍疾患の処置の可能性；
・より高率の治療に対する応答の達成；
・今日の標準的な治療と比較して、より長い患者の生存時間。

本発明による化合物は、さらに、放射線療法および／または外科的介入と組み合わせて用いることもできる。

本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、通常、１種またはそれ以上の不活性、非毒性の医薬的に適する補助物質と共に含む医薬、および、上述の目的のためのそれらの使用を提供する。

本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらを、適する方法で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳に、または、インプラントもしくはステントとして、投与できる。
これらの投与経路のために、本発明による化合物を、適する投与形で投与できる。

先行技術に準じて機能し、本発明による化合物を迅速に、かつ／または、改変された様式で放出し、本発明による化合物を結晶形および／または不定形および／または溶解形で含有する投与形は、経口投与に適し、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、胃液耐性であるか、または、遅れて溶解するか、または、不溶であり、本発明による化合物の放出を制御する被覆を有するもの）、口腔中で迅速に崩壊する錠剤またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤またはカプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤がある。

非経腸投与は、吸収段階を迂回して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または、吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内に）、行い得る。非経腸投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌散剤の形態の注射および点滴用製剤である。

他の投与経路には、例えば、吸入医薬形態（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液またはスプレー、舌に、舌下にまたは頬側に投与するための錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤、インプラントまたはステントが適する。
経口または非経腸投与、特に経口および静脈内投与が好ましい。

本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助物質と混合することにより、それ自体既知の方法で実施できる。これらの補助物質には、とりわけ、担体物質（例えば、結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定化剤（例えば、アスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色料（例えば、酸化鉄などの無機色素）および香味および／または臭気の矯正剤が含まれる。

一般に、非経腸投与の場合、約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を得るために有利であると判明した。経口投与の場合、投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。

それにも拘わらず、特に、体重、投与経路、活性化合物に対する個体の挙動、製剤の性質および投与を行う時点または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり得、一方、上述の上限を超えなければならない場合もある。比較的大量に投与する場合、これらをその日に亘っていくつかの個別投与量に分配するのが望ましいことがある。

下記の実施態様の実施例は、本発明を例示説明する。本発明は実施例に限定されない。
下記の試験および実施例における百分率のデータは、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒の割合、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積に関するものである。

Ａ. 実施例
略号および頭字語：

ＨＰＬＣの方法：
方法Ａ
装置：DAD 検出を備えたHP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：過塩素酸（７０％濃度）５ｍｌ／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→６.５分９０％Ｂ→６.７分２％Ｂ→７.５分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ.

方法Ｂ
装置：DAD 検出を備えたHP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：過塩素酸（７０％濃度）５ｍｌ／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→９分９０％Ｂ→９.２分２％Ｂ→１０分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ.

ＬＣ／ＭＳの方法：
方法Ｃ
器具タイプＭＳ：Micromass ZQ；器具タイプＨＰＬＣ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Gemini 3μ, 30 mm x 3.00 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ.

方法Ｄ
器具タイプＭＳ：Waters Micromass Quattro Micro；器具タイプＨＰＬＣ：Agilent 1100 Series；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ, 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→３.０分１０％Ａ→４.０分１０％Ａ→４.０１分１００％Ａ→５.００分１００％Ａ；オーブン：５０℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ.

方法Ｅ
器具タイプＭＳ：Micromass ZQ；器具タイプＨＰＬＣ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.０１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ.

方法Ｆ
装置：Waters UPLC Acquity を備えた Micromass Quattro Premier；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ, 50 mm x 1 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→１.５分１０％Ａ→２.２分１０％Ａ；流速：０.３３ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ.

方法Ｇ
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Platform LCZ；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ, 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ.

方法Ｈ
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ.

方法Ｉ
装置：Waters Acquity SQD UPLC System；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μm, 50 mm x 1 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋９９％濃度ギ酸０.２５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋９９％濃度ギ酸０.２５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→１.２分５％Ａ→２.０分５％Ａ；流速：０.４０ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ.

方法Ｊ
装置ＭＳ：Waters ZQ 2000；装置ＨＰＬＣ：Agilent 1100, 2-カラム回路; オートサンプラー: HTC PAL；カラム：YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 μm；溶離剤Ａ：水＋０.１％ギ酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ギ酸；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分９５％Ａ→１.８分２５％Ａ→１.９分１０％Ａ→２.０分５％Ａ→３.２分５％Ａ→３.２１分１００％Ａ→３.３５分１００％Ａ；オーブン：４０℃；流速：３.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ.

方法Ｋ
装置ＭＳ：Waters SQD；装置ＨＰＬＣ：Waters UPLC；カラム：Zorbax SB-Aq (Agilent), 50 mm x 2.1 mm, 1.8 μm；溶離剤Ａ：水＋０.０２５％ギ酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０.０２５％ギ酸；グラジエント：０.０分９８％Ａ→０.９分２５％Ａ→１.０分５％Ａ→１.４分５％Ａ→１.４１分９８％Ａ→１.５分９８％Ａ；オーブン：４０℃；流速：０.６０ｍｌ／分；ＵＶ検出：ＤＡＤ、２１０ｎｍ.

ＧＣ／ＭＳの方法：
方法Ｌ
装置：Micromass GCT, GC 6890; カラム: Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm; ヘリウムの一定流速：０.８８ｍｌ／分；オーブン：７０℃；入口：２５０℃；グラジエント：７０℃、３０℃／分→３１０℃（３分間維持）。

方法Ｍ
装置：Micromass GCT, GC 6890; カラム: Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm; ヘリウムの一定流速：０.８８ｍｌ／分；オーブン：７０℃；入口：２５０℃；グラジエント：７０℃、３０℃／分→３１０℃（１２分間維持）。

分取ＨＰＬＣの方法：
方法Ｎ
カラム：GROM-SIL 120 ODS-4 HE, 10 μm, 250 mm x 30 mm；移動相およびグラジエントのプログラム：アセトニトリル／０.１％水性ギ酸１０：９０（０−３分）、アセトニトリル／０.１％水性ギ酸１０：９０→９５：５（３−２７分）、アセトニトリル／０.１％ａｑ.ギ酸９５：５（２７−３４分）、アセトニトリル／０.１％ａｑ.ギ酸１０：９０（３４−３８分）；流速：５０ｍｌ／分；温度：２２℃；ＵＶ検出：２５４ｎｍ.

方法Ｏ
カラム：Reprosil C18, 10 μm, 250 mm x 30 mm；移動相およびグラジエントのプログラム：アセトニトリル／０.１％水性トリフルオロ酢酸１０：９０（０−２分）、アセトニトリル／０.１％水性トリフルオロ酢酸１０：９０→９０：１０（２−２３分）、アセトニトリル／０.１％水性トリフルオロ酢酸９０：１０（２３−２８分）、アセトニトリル／０.１％水性トリフルオロ酢酸１０：９０（２８−３０分）；流速：５０ｍｌ／分；温度：２２℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ.

方法Ｐ
カラム：Reprosil C18, 10 μm, 250 mm x 30 mm；移動相およびグラジエントのプログラム：アセトニトリル／０.１％ａｑ.アンモニア２０：８０（０−３分）、アセトニトリル／０.１％ａｑ.アンモニア２０：８０→９８：２（３−３５分）、アセトニトリル／０.１％ａｑ.アンモニア９８：２（３５−４０分）；流速：５０ｍｌ／分；温度：２２℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ.

ＬＣ／ＭＳ方法：
方法Ｑ
器具タイプＭＳ：Waters ZQ；器具タイプＨＰＬＣ：Agilent 1100 Series; UV DAD；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ, 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→３.０分１０％Ａ→４.０分１０％Ａ→４.１分１００％Ａ（流速２.５ｍｌ／分）；オーブン：５５℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ.

以下に製法を明記しない全ての反応物または試薬について、それらは、一般的に利用できる供給源から購入した。同様に以下に製法を記載せず、購入できないか、または、一般的に利用可能ではない供給源から得られた全ての他の反応物または試薬について、それらの製法が記載されている公表された文献を参照する。

出発化合物および中間体：
実施例１Ａ
Ｎ'−ヒドロキシ−４−（１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンゼンカルボキシイミドアミド

工程１：２−（４−ブロモフェニル）−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール

ヘプタン／塩化メチレン混合物中のジクロロ（ジメチル）チタンの懸濁液を、まず、以下の通りに製造した：塩化メチレン中の１Ｍ四塩化チタン溶液１００ｍｌ（１００ｍｍｏｌ）を−３０℃に冷却し、ヘプタン中の１Ｍジメチル亜鉛溶液１００ｍｌ（１００ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、続いて、混合物を−３０℃で３０分間撹拌した。次いで、この懸濁液を−４０℃に冷却し、塩化メチレン５０ｍｌ中の１−（４−ブロモフェニル）−２,２,２−トリフルオロエタノン１０ｇ（３９.５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。続いて、混合物を−４０℃で５分間撹拌し、次いで、温度を室温にさせ、混合物を室温でさらに２時間撹拌した。水５０ｍｌを氷冷しながら、ゆっくりと滴下して添加し、次いで、混合物をさらに３００ｍｌの水で希釈した。それを塩化メチレンで２回抽出し、合わせた塩化メチレン相を水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル８５：１５）で精製した。表題化合物１０.５ｇ（理論値の１００％）を得た。それは、^１Ｈ−ＮＭＲによると、依然として溶媒の残渣を含有した。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.52 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 1.76 (s, 3H).
LC/MS (方法 C, ESIpos): R_t = 2.27 分, m/z = 268 [M+H]⁺.

工程２：２−（４−ブロモフェニル）−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イルメタンスルホネート

水素化ナトリウム３.１２ｇ（７８.０５ｍｍｏｌ、６０％濃度、鉱油中）を、まず、ＴＨＦ４５ｍｌにアルゴン下で導入し、ＴＨＦ２０ｍｌ中の実施例１Ａ／工程１で得られた化合物１０.５ｇ（３９.０３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で滴下して添加した。混合物を室温で１時間および４０℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ４５ｍｌ中のメタンスルホニルクロリド８.９４ｇ（７８.０５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、反応混合物を４０℃でさらに６０分間撹拌した。次いで、水５０ｍｌを混合物にゆっくりと滴下して添加し、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をヘキサンに撹拌し、得られた固体を濾過し、真空で乾燥させた。表題化合物１２.４ｇ（理論値の９２％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.58 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
LC/MS (方法 D, ESIpos): R_t = 2.32 分, m/z = 364 [M+NH₄]⁺.

工程３：１−ブロモ−４−（１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンゼン

実施例１Ａ／工程２で得られた化合物１２.４ｇ（３５.７２ｍｍｏｌ）を、まず、塩化メチレン２５０ｍｌに導入し、混合物を０℃に冷却した。次いで、２Ｍトリメチルアルミニウム溶液３５.７ｍｌ（７１.４４ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら０℃でゆっくりと滴下して添加し、次いで、混合物を室温にし、続いて室温でさらに１.５時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液１２０ｍｌを、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液４０ｍｌを、混合物にゆっくりと滴下して添加した。混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土を塩化メチレンで２回すすいだ。合わせた塩化メチレン相を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。表題化合物８.６９ｇ（理論値の８７％）を、９５％の純度で得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.49 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 1.55 (s, 6H).
LC/MS (方法 E, ESIpos): R_t = 2.54 分, イオン化なし。
GC/MS (方法 L, EI): R_t = 3.48 分, m/z = 266 [M]⁺.

工程４：４−（１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンゼンカルボニトリル

実施例１Ａ／工程３で得られた化合物３.３４ｇ（１２.５０ｍｍｏｌ）を、まず、脱気ＤＭＦ２.５ｍｌにアルゴン下で導入し、シアン化亜鉛８８１ｍｇ（７.５０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）８６７ｍｇ（０.７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、固体成分を濾過した。濾液を２Ｎアンモニア水溶液で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル８５：１５）。表題化合物２.０８ｇ（理論値の７８％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.68 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 1.60 (s, 6H).
GC/MS (方法 L, EI): R_t = 3.83 分, m/z = 213 [M]⁺.

工程５：Ｎ'−ヒドロキシ−４−（１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンゼンカルボキシイミドアミド

エタノール６０ｍｌ中の実施例１Ａ／工程４の化合物２.４０ｇ（１１.２６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩１.７２ｇ（２４.７７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３.４５ｍｌ（２４.７７ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で１時間撹拌した。室温に冷却後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。酢酸エチルを残渣に添加し、存在する固体を濾過した。酢酸エチル溶液を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。溶媒の除去後、得られた油状物を石油エーテルでトリチュレートした。得られた固体を吸引濾過し、高真空下で乾燥させた後、表題化合物２.６５ｇ（理論値の９６％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.0 (s, 幅広い, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 4.88 (s, 幅広い, 2H), 1.60 (s, 6H).
LC/MS (方法 D, ESIpos): R_t = 1.34 分, m/z = 247 [M+H]⁺.

実施例２Ａ
４−（２−フルオロプロパン−２−イル）−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド

工程１：４−（２−フルオロプロパン−２−イル）ベンゼンカルボニトリル

三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）１.２０ｇ（７.４４ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン２０ｍｌ中の４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンゼンカルボニトリル［４−（プロパン−２−イル）ベンゼンカルボニトリルから、J.L. Tucker et al., Synth. Comm. 2006, 36 (15), 2145-2155に従って得た］１.００ｇ（６.２０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃の温度で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、ＭＰＬＣ（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル９５：５）により残渣を精製した。表題化合物６７５ｍｇ（理論値の６７％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.57 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.68 (s, 3H).
LC/MS (方法 D, ESIpos): R_t = 2.12 分, m/z = 163 [M+H]⁺.

工程２：４−（２−フルオロプロパン−２−イル）−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド

実施例１Ａ／工程５に記載した方法により、実施例２Ａ／工程１の化合物６７５ｍｇ（４.１４ｍｍｏｌ）から、表題化合物７５６ｍｇ（理論値の９３％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.62 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 4.89 (s, 幅広い, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.68 (s, 3H).
LC/MS (方法 D, ESIpos): R_t = 1.04 分, m/z = 197 [M+H]⁺.

実施例３Ａ
Ｎ'−ヒドロキシ−４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ベンゼンカルボキシイミドアミド

実施例１Ａ／工程５に記載した方法により、４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ベンゼンカルボニトリル［W. Su, Tetrahedron. Lett. 1994, 35 (28), 4955-4958］４.６０ｇ（１９.５６ｍｍｏｌ）から、表題化合物５.０８ｇ（理論値の９７％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 10.26 (s, 1H), 8.13 (dd, 4H), 6.12 (s, 2H).
LC/MS (方法 D, ESIpos): R_t = 1.57 分, m/z = 269 [M+H]⁺.

実施例４Ａ
Ｎ'−ヒドロキシ−４−（３−メチルオキセタン−３−イル）ベンゼンカルボキシイミドアミド

工程１：［４−（ジベンジルアミノ）フェニル］ボロン酸

Ｎ,Ｎ−ジベンジル−４−ブロモアニリン［T. Saitoh et al., J. Am. Chem. Soc. 2005, 127 (27), 9696-9697］６０ｇ（１７.０３ｍｍｏｌ）の溶液を、まず、無水ジエチルエーテル７５ｍｌおよび無水ＴＨＦ７５ｍｌのに混合物に不活性条件下で導入した。ヘキサン中の１.６Ｍ溶液ｎ−ブチルリチウム１３.９ｍｌ（２２.１４ｍｍｏｌ）をこの溶液に−７８℃で滴下して添加した。添加終了時に、混合物を−７８℃で６０分間撹拌し、その後ホウ酸トリイソプロピルエステル６.３ｍｌ（２７.２５ｍｍｏｌ）を同じ温度で滴下して添加した。−７８℃でさらに１５分後、反応混合物を室温にした。室温で３時間撹拌した後、２Ｍ塩酸１８ｍｌを添加し、得られた混合物を室温で２０分間激しく撹拌した。水約２００ｍｌで希釈した後、混合物を各回約２００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた油状の残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル５０ｍｌおよびペンタン５０ｍｌの混合物でトリチュレートした。得られた固体を吸引濾過し、高真空下で乾燥させた後、表題化合物３.９１ｇ（理論値の７２％、純度９０％）を得、これをさらに精製せずに次の段階に用いた。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.58 (d, 2H), 7.32-7.30 (m, 4H), 7.27-7.23 (m, 6H), 6.66 (d, 2H), 4.70 (s, 4H).
HPLC (方法 A): R_t = 4.35 分.
MS (ESIpos): m/z = 318 [M+H]⁺.

工程２：エチル｛３−［４−（ジベンジルアミノ）フェニル］オキセタン−３−イル｝アセテート

１.５Ｍ水酸化カリウム溶液１０.７ｍｌ（１６.０ｍｍｏｌ）を、１,４−ジオキサン３０ｍｌ中の（１,５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）クロリドダイマー３０４ｍｇ（０.６１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、１,４−ジオキサン１ｍｌ中のエチルオキセタン−３−イリデンアセテート［G. Wuitschik et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2006, 45 (46), 7736-7739］１.７５ｇ（１２.３１ｍｍｏｌ）の溶液および１,４−ジオキサン６０ｍｌ中の実施例４Ａ／工程１の化合物３.９１ｇ（１２.３１ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。次いで、それを水約２００ｍｌで希釈し、各回約２００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた粗生成物をＭＰＬＣ（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１,→５：１）で精製した。表題化合物３.５１ｇ（理論値の６７％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.33-7.30 (m, 4H), 7.27-7.23 (m, 6H), 6.97 (d, 2H), 6.69 (d, 2H), 4.94 (d, 2H), 4.81 (d, 2H), 4.62 (s, 4H), 4.00 (quart, 2H), 3.04 (s, 2H), 1.11 (t, 3H).
LC/MS (方法 E, ESIpos): R_t = 2.57 分, m/z = 416 [M+H]⁺.

工程３：２−｛３−［４−（ジベンジルアミノ）フェニル］オキセタン−３−イル｝エタノール

ＴＨＦ中の１Ｍリチウムアルミニウムヒドリド溶液４.９ｍｌ（４.８８ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ１４５ｍｌ中の実施例４Ａ／工程２の化合物２.９０ｇ（６.９８ｍｍｏｌ）の溶液に、不活性条件下で、０℃の温度で滴下して添加した。滴下による添加の終了時に、反応混合物を０℃で１.５時間撹拌した。次いで、珪藻土２ｇおよび水２ｍｌを注意深く添加した。不均一な混合物を濾紙で吸引濾過した。濾液を水約２５０ｍｌで希釈し、各回約２５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた粗生成物をＭＰＬＣ（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）で精製した。表題化合物２.３４ｇ（理論値の８７％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.36-7.31 (m, 4H), 7.27-7.22 (m, 6H), 6.88 (d, 2H), 6.71 (d, 2H), 4.93 (d, 2H), 4.71 (d, 2H), 4.63 (s, 4H), 3.55 (quart, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.12 (t, 1H).
HPLC (方法 B): R_t = 3.98 分.
MS (DCI, NH₃): m/z = 374 [M+H]⁺.
LC/MS (方法 E, ESIpos): R_t = 2.15 分, m/z = 374 [M+H]⁺.

工程４：｛３−［４−（ジベンジルアミノ）フェニル］オキセタン−３−イル｝アセトアルデヒド

無水ＤＭＳＯ８０７μｌを、無水塩化メチレン５ｍｌ中の塩化オキサリル４９６μｌ（５.６８ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で不活性条件下に滴下して添加した。２０分後、無水塩化メチレン５ｍｌ中の実施例４Ａ／工程３の化合物１.９３ｇ（５.１７ｍｍｏｌ）の溶液を、同じ温度でゆっくりと滴下して添加した。−７８℃で６０分間撹拌した後、無水トリエチルアミン３,７ｍｌ（２６.８７ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。さらにこの温度で１０分後、反応混合物を室温に温まらせた。次いで、混合物をシリカゲルで満たした吸引フィルターに導入し、溶出をまずシクロヘキサンで、次いでシクロヘキサン／酢酸エチル７：１→１：１で実施した。生成物画分を合わせ、蒸発乾固し、残渣を酢酸エチルに取る。飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄を実施した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。表題化合物１.８１ｇ（理論値の９２％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 9.69 (t, 1H), 7.34-7.31 (m, 4H), 7.28-7.23 (m, 6H), 6.97 (d, 2H), 6.70 (d, 2H), 5.00 (d, 2H), 4.72 (d, 2H), 4.63 (s, 4H), 3.18 (d, 2H).
HPLC (方法 B): R_t = 4.61 分.
MS (DCI, NH₃): m/z = 372 [M+H]⁺.
LC/MS (方法 F, ESIpos): R_t = 1.43 分, m/z = 372 [M+H]⁺.

工程５：Ｎ,Ｎ−ジベンジル−４−（３−メチルオキセタン−３−イル）アニリン

トルエン２４０ｍｌ中の実施例４Ａ／工程４の化合物１.８１ｇ（４.８７ｍｍｏｌ）およびトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド１３.５７ｇ（１４.６２ｍｍｏｌ）の溶液を、還流下で、不活性条件下に１時間加熱した。室温に冷却後、不溶性成分を濾過した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をＭＰＬＣ（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１→５：１）で精製した。表題化合物１.３６ｇ（理論値の７３％、純度約９０％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.35-7.31 (m, 4H), 7.27-7.24 (m, 6H), 7.07 (d, 2H), 6.72 (d, 2H), 4.90 (d, 2H), 4.64 (s, 4H), 4.55 (d, 2H), 1.96 (s, 3H).
LC/MS (方法 F, ESIpos): R_t = 1.55 分, m/z = 344 [M+H]⁺.

工程６：４−（３−メチルオキセタン−３−イル）アニリン

エタノール１３５ｍｌ中の実施例４Ａ／工程５の化合物１.３５ｇ（３.９３ｍｍｏｌ）の溶液を、フロースルー型水素化器具（ThalesNano, Budapest, Hungaryの"H-Cube") 中で水素化した（条件：１０％Ｐｄ／Ｃ触媒、「フルＨ_２」モード、１ｍｌ／分、５０℃）。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、粗生成物をＭＰＬＣ（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル４：１→２：１）で精製した。表題化合物３８６ｍｇ（理論値の６０％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.03 (d, 2H), 6.69 (d, 2H), 4.92 (d, 2H), 4.58 (d, 2H), 3.63 (s, 幅広い, 2H), 1.69 (s, 3H).
LC/MS (方法 D, ESIpos): R_t = 0.77 分, m/z = 164 [M+H]⁺.

工程７：４−（３−メチルオキセタン−３−イル）ベンゼンカルボニトリル

まず、濃塩酸１.７ｍｌ（２０.７ｍｍｏｌ）を、次いで、滴下して、水５ｍｌ中の亜硝酸ナトリウム１５９ｍｇ（２.３０ｍｍｏｌ）の溶液を、水１７ｍｌ中の実施例４Ａ／工程６の化合物３７５ｍｇ（２.３０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後固体炭酸ナトリウム１.１ｇ（１０.３ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。かくして得られた溶液を、トルエン／水（２：１）１６ｍｌ中のシアン化銅（Ｉ）２５７ｍｇ（２.８７ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム４６４ｍｇ（７.１２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下して添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を室温に温まらせた。次いで、有機相を分離し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。溶媒をロータリーエバポレーターで分離した後、粗生成物をＭＰＬＣ（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→２：１）で精製した。表題化合物３９０ｍｇ（理論値の８３％、純度約８４％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.66 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 4.92 (d, 2H), 4.68 (d, 2H), 1.73 (s, 3H).
GC/MS (方法 L, EIpos): R_t = 5.45 分, m/z = 173 (M)⁺.

工程８：Ｎ'−ヒドロキシ−４−（３−メチルオキセタン−３−イル）ベンゼンカルボキシイミドアミド

実施例１Ａ／工程５に記載した方法により、実施例４Ａ／工程７の化合物３７５ｍｇ（１.８３ｍｍｏｌ）から、表題化合物２９７ｍｇ（理論値の７４％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 9.59 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 5.79 (s, 幅広い, 2H), 4.80 (d, 2H), 4.53 (d, 2H), 1.62 (s, 3H).
HPLC (方法 A): R_t = 2.74 分.
MS (DCI, NH₃): m/z = 207 [M+H]⁺.

実施例５Ａ
４−（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド

工程１：４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ベンゼンカルボニトリル

ジエチルエーテル中の２Ｍイソプロピルマグネシウムクロリド溶液１１ｍｌ（２１.８ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ１００ｍｌ中の４−ヨードベンゾニトリル５.０ｇ（２１.８ｍｍｏｌ）の溶液に、−４０℃で、不活性条件下で滴下して添加した。混合物を同じ温度で１.５時間撹拌した後、それを−７８℃に冷却し、同様に−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ１００ｍｌ中の３−オキソオキセタン［G. Wuitschik et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2006, 45 (46), 7736-7739］の溶液２.９５ｇ（３２.７ｍｍｏｌ、塩化メチレン中８０％）に、カニューレを利用してゆっくりと添加した。添加終了時に、反応混合物をまず−７８℃で１０分間、次いで０℃で２時間、最後に室温で３０分撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液数ｍｌを添加した。次いで、溶媒をロータリーエバポレーターでほとんど除去した。得られた残渣を水２００ｍｌで希釈し、各回約２００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた粗生成物をシクロヘキサン／酢酸エチル１０：１からの結晶化により精製した。表題化合物２.４２ｇ（理論値の６３％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.88 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.79 (d, 2H), 4.65 (d, 2H).
HPLC (方法 A): R_t = 3.09 分.
MS (DCI, NH₃): m/z = 193 [M+NH₄]⁺.

工程２：４−（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）ベンゼンカルボニトリル

塩化メチレン５ｍｌ中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）６６２ｍｇ（４.１１ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化メチレン５５ｍｌ中の実施例５Ａ／工程１の化合物６００ｍｇ（３.４３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、−７８℃で、不活性条件下で滴下して添加した。−７８℃で３０分後、氷／水浴を利用して反応混合物を非常に急速に−２０℃に温めた。約３０秒後、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液２０ｍｌを添加し、混合物を室温に温まらせた。水１５０ｍｌで希釈した後、混合物を各回約５０ｍｌのジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。粗生成物をＭＰＬＣ（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル８：１）で精製した。表題化合物４９５ｍｇ（理論値の８２％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.76 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 5.15 (dd, 2H), 4.81 (dd, 2H).
LC/MS (方法 D, ESIpos): R_t = 1.59 分, m/z = 178 [M+H]⁺.

工程３：４−（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド

実施例１Ａ／工程５に記載した方法により、実施例５Ａ／工程２の化合物４５０ｍｇ（２.５４ｍｍｏｌ）から、表題化合物４７０ｍｇ（理論値の８６％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 9.71 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 5.87 (幅広い s, 2H), 4.97 (dd, 2H), 4.91 (dd, 2H).
HPLC (方法 A): R_t = 2.64 分.
MS (DCI, NH₃): m/z = 211 [M+H]⁺.
LC/MS (方法 D, ESIpos): R_t = 0.80 分, m/z = 211 [M+H]⁺.

実施例６Ａ
Ｎ'−ヒドロキシ−４−（３−メトキシオキセタン−３−イル）ベンゼンカルボキシイミドアミド

工程１：４−（３−メトキシオキセタン−３−イル）ベンゼンカルボニトリル

鉱油中の水素化ナトリウムの６０％濃度分散物１５１ｍｇ（３.７７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ１２.５ｍｌ中の実施例５Ａ／工程１の化合物６００ｍｇ（３.４３ｍｍｏｌ）の溶液に５℃で添加した。混合物を５℃で１時間撹拌し、その後、ヨウ化メチル２５６μｌ（４.１１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温にした。１５時間撹拌した後、水１５０ｍｌを添加し、混合物を各回約１５０ｍｌのジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過およびロータリーエバポレーターでの溶媒の除去後、得られた残渣をＭＰＬＣ（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１→４：１）で精製した。表題化合物５６６ｍｇ（理論値の８７％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.92 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 4.81 (d, 2H), 4.74 (d, 2H), 3.07 (s, 3H).
HPLC (方法 A): R_t = 3.63 分.
MS (DCI, NH₃): m/z = 207 [M+NH₄]⁺.
LC/MS (方法 D, ESIpos): R_t = 1.50 分, m/z = 190 [M+H]⁺.

工程２：Ｎ'−ヒドロキシ−４−（３−メトキシオキセタン−３−イル）ベンゼンカルボキシイミドアミド

実施例１Ａ／工程５に記載した方法により、実施例６Ａ／工程１の化合物５００ｍｇ（２.６４ｍｍｏｌ）から、表題化合物５２０ｍｇ（理論値の８９％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 9.67 (s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 5.83 (幅広い s, 2H), 4.77 (m, 4H), 3.03 (s, 3H).
HPLC (方法 A): R_t = 2.54 分.
MS (DCI, NH₃): m/z = 223 [M+H]⁺.

実施例７Ａ
４−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド

工程１：４−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンカルボニトリル

実施例５Ａ／工程１に記載の方法により、４−ヨードベンゾニトリル２５.０ｇ（１０９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン１６.４ｇ（１６４ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物７.５６ｇ（理論値の３４％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.80 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 5.30 (s, 1H), 3.81-3.70 (m, 4H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.51-1.48 (m, 2H).
HPLC (方法 A): R_t = 3.35 分.
MS (DCI, NH₃): m/z = 204 [M+H]⁺, 221 [M+NH₄]⁺.

工程２：４−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンカルボニトリル

実施例５Ａ／工程２に記載の方法により、実施例７Ａ／工程１の化合物６.５ｇ（３１.９８ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物３.７３ｇ（理論値の５７％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.68 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 3.98-3.83 (m, 4H), 2.23-2.05 (m, 2H), 1.91-1.85 (m, 2H).
HPLC (方法 A): R_t = 4.04 分.
MS (DCI, NH₃): m/z = 223 [M+NH₄]⁺.

工程３：４−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド

実施例１Ａ／工程５に記載した方法により、実施例７Ａ／工程２の化合物３.５ｇ（１７.０５ｍｍｏｌ）から、表題化合物３.５７ｍｇ（理論値の８８％）を得た。
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 9.64 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 5.81 (s, 2H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.73-3.67 (m, 2H), 2.23-2.06 (m, 2H), 1.87-1.81 (m, 2H).
HPLC (方法 A): R_t = 3.06 分.
MS (DCI, NH₃): m/z = 239 [M+H]⁺.
LC/MS (方法 F, ESIpos): R_t = 0.40 分, m/z = 239 [M+H]⁺.

実施例８Ａ
Ｎ'−ヒドロキシ−４−（４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンカルボキシイミドアミド

工程１：４−（４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンカルボニトリル

実施例６Ａ／工程１に記載の方法により、実施例７Ａ／工程１の化合物３００ｍｇ（１.４８ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル１１１μｌ（１.７７ｍｍｏｌ）から、表題化合物２３８ｍｇ（理論値の７４％）を得た。
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.68 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 3.89-3.82 (m, 4H), 2.99 (s, 3H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.94-1.91 (m, 2H).
HPLC (方法 A): R_t = 3.99 分.
MS (DCI, NH₃): m/z = 235 [M+NH₄]⁺.
GC/MS (方法 L, EIpos): R_t = 6.57 分, m/z = 217 (M)⁺.

工程２：Ｎ'−ヒドロキシ−４−（４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンカルボキシイミドアミド

実施例１Ａ／工程５に記載した方法により、実施例８Ａ／工程１の化合物２００ｍｇ（０.９２１ｍｍｏｌ）から、表題化合物２２９ｍｇ（理論値の９９％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 9.63 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 5.80 (s, 2H), 3.71-3.67 (m, 4H), 2.88 (m, 2H), 1.93-1.89 (m, 4H).
HPLC (方法 B): R_t = 2.95 分.
MS (DCI, NH₃): m/z = 251 [M+H]⁺.
LC/MS (方法 D, ESIpos): R_t = 0.93 分, m/z = 251 [M+H]⁺.

実施例１Ａ／工程５に記載した方法と同様に、下表に挙げるＮ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド類を、対応する購入できるベンゾニトリル類から製造した。購入できないベンゾニトリル類は、以下の文献の指示に従って製造した：４−シクロヘキシルベンゼンカルボニトリル［E. Riguet et al., J. Organomet. Chem. 2001, 624 (1-2), 376-379］、４−（ピペリジン−１−イル）ベンゼンカルボニトリル［A.-H. Kuthier et al., J. Org. Chem. 1987, 52 (9), 1710-1713］、４−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）ベンゼンカルボニトリル［P.J. Crowley et al., Chimia 2004, 58 (3), 138-142]。

実施例２４Ａ
Ｎ'−ヒドロキシ−４−（１−ヒドロキシシクロブチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド

工程１：４−（１−ヒドロキシシクロブチル）ベンゼンカルボニトリル

実施例５Ａ／工程１に記載の方法と同様に、４−ヨードベンゾニトリル１５.０ｇ（６５.５ｍｍｏｌ）、イソプロピルマグネシウムクロリド溶液３４.４ｍｌ（６８.８ｍｍｏｌ）（２Ｍ、ジエチルエーテル中）およびシクロブタノン７.４ｍｌ（９８.２ｍｍｏｌ）から、表題化合物９.４７ｇ（理論値の８３％）を得た。生成物の精製は、ＭＰＬＣ（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１,→４：１）で実施した。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.67 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 2.58-2.51 (m, 2H), 2.44-2.37 (m, 2H), 2.23-2.04 (m, 2H), 1.83-1.72 (m, 1H).
HPLC (方法 A): R_t = 3.47 分.
MS (DCI, NH₃): m/z = 191 [M+NH₄]⁺.

工程２：Ｎ'−ヒドロキシ−４−（１−ヒドロキシシクロブチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド

実施例１Ａ／工程５に記載した方法と同様に、実施例２４Ａ／工程１の化合物１.０ｇ（５.７７ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物１.１ｇ（理論値の９２％）を得た。しかしながら、実施例１Ａ／工程５に記載したものと対照的に、溶媒の除去後に、水約５０ｍｌを残渣に添加し、混合物を各回約５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をＭＰＬＣ（シリカゲル、移動相：塩化メチレン／メタノール５０：１→１０：１）で精製した。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 9.57 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 5.79 (s, 幅広い, 2H), 5.50 (s, 1H), 2.42-2.33 (m, 2H), 2.30-2.22 (m, 2H), 1.97-1.60 (m, 1H), 1.70-1.59 (m, 1H).
HPLC (方法 A): R_t = 2.26 分.
MS (EIpos): m/z = 207 [M+H]⁺.
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 0.25 分, m/z = 207 [M+H]⁺.

実施例２５Ａ
Ｎ'−ヒドロキシ−４−（１−メトキシシクロブチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド

工程１：４−（１−メトキシシクロブチル）ベンゼンカルボニトリル

実施例６Ａ／工程１に記載の方法と同様に、実施例２４Ａ／工程１の化合物２.０ｇ（１１.５ｍｍｏｌ）、鉱油中の水素化ナトリウムの６０％濃度分散物５０８ｍｇ（１２.７ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル８６３μｌ（１３.９ｍｍｏｌ）から、表題化合物１.２７ｇ（理論値の５９％）を得た。生成物の精製は、ＭＰＬＣ（シリカゲル；移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１,→４：１）で実施した。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.68 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.46-2.32 (m, 4H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.76-1.63 (m, 1H).
MS (DCI, NH₃): m/z = 205 [M+NH₄]⁺.

工程２：Ｎ'−ヒドロキシ−４−（１−メトキシシクロブチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド

実施例１Ａ／工程５に記載した方法と同様に、実施例２５Ａ／工程１の化合物１.１ｇ（５.８７ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物１.２８ｇ（理論値の９８％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 9.62 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 5.80 (s, 幅広い, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.37-2.24 (m, 4H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.65-1.53 (m, 1H).
HPLC (方法 A): R_t = 3.02 分.
MS (DCI, NH₃): m/z = 221 [M+H]⁺.

実施例２６Ａ
４−（１−フルオロシクロブチル）−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド

工程１：４−（１−フルオロシクロブチル）ベンゼンカルボニトリル

実施例５Ａ／工程２に記載の方法と同様に、実施例２４Ａ／工程１の化合物２.０ｇ（１１.５ｍｍｏｌ）および三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）１.８ｍｌ（１３.９ｍｍｏｌ）から、表題化合物１.３９ｇ（理論値の６９％）を得た。生成物の精製は、ＭＰＬＣ（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１,→５：１）で実施した。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.69 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 2.78-2.62 (m, 2H), 2.58-2.48 (m, 2H), 2.20-2.09 (m, 1H), 1.87-1.75 (m, 1H).
GC/MS (方法 L, EIpos): R_t = 4.71 分, m/z = 155 [M-HF]⁺.

工程２：４−（１−フルオロシクロブチル）−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド

実施例１Ａ／工程５に記載した方法と同様に、実施例２６Ａ／工程１の化合物１.２５ｇ（７.１３ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物１.１６ｇ（理論値の７８％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.67 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 4.87 (s, 幅広い, 2H), 2.72-2.52 (m, 5H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.82-1.71 (m, 1H).
HPLC (方法 A): R_t = 3.17 分.
MS (DCI, NH₃): m/z = 209 [M+H]⁺.

実施例２７Ａ
２−アミノ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタノール

水素化ホウ素リチウム８３４ｍｇ（３８.３ｍｍｏｌ）および濃硫酸１ｍｌ（１９.１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１ｍｌに溶解して、ＴＨＦ２０ｍｌ中のラセミの４−（トリフルオロメトキシ）フェニルグリシン３.０ｇ（１２.８ｍｍｏｌ）の溶液に連続的に添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで、メタノール１５ｍｌを添加し、澄んだ溶液が形成されるまで混合物を撹拌した。次いで、４Ｍ水酸化ナトリウム溶液２０ｍｌをこの溶液に滴下して添加した。それにより析出した沈殿を吸引濾過し、廃棄した。濾液からロータリーエバポレーターで有機溶媒を除去した。残渣を各回約２０ｍｌのトルエンで３回抽出した。合わせた有機抽出物をロータリーエバポレーターで濃縮した。表題化合物２.２５ｇ（理論値の８０％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.48 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 5.63 und 5.51 (each 幅広い, tog. 2H), 4.91 (幅広い, 1H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.66-3.59 (m, 2H).
MS (DCI, NH₃): m/z = 222 [M+H]⁺.

実施例２８Ａ
５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール

ＥＤＣ２３.３ｇ（０.１２１ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ１６.４ｇ（０.１２１ｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンカルボキシイミドアミド２６.７ｇ（０.１２１ｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ６００ｍｌ中の５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸１５.３ｇ（０.１２１ｍｏｌ）の溶液に、室温で連続的に添加した。混合物をまず室温で２時間、次いで１４０℃で５時間撹拌した。冷却後、混合物を水２ｌで希釈し、各回１ｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水と飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた粗生成物を、シリカゲルを満たした吸引フィルターでの吸引濾過により精製した（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１→１：１）。生成物画分を合わせ、生成物がちょうど析出し始める程度に、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。沈殿を室温で完了させた。濾過し、母液をさらに濃縮することにより、２つの固体画分を得、それを合わせ、高真空下で乾燥させた。かくして、全部で表題化合物１９.７ｇ（理論値の５２％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 10.75 (幅広い, 1H), 8.24 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 2.46 (s, 3H).
HPLC (方法 A): R_t = 4.72 分.
MS (DCI, NH₃): m/z = 311 [M+H]⁺.
LC/MS (方法 F, ESIpos): R_t = 1.27 分, m/z = 311 [M+H]⁺.

下表に挙げる化合物は、実施例２８Ａに記載の方法により、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸または２−メチル−−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸水和物および対応するＮ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミドから製造した。まず室温で撹拌を実施する反応時間は、バッチのサイズに応じて、０.５ないし４時間であった。続いて、混合物を１４０℃で１ないし１５時間加熱した。得られた生成物の極性に応じて、反応終了後の水の添加によりこれは既に析出し、次いでそれを洗浄し、高真空下で乾燥させた。あるいは、上記の通り、混合物を抽出により後処理し、次いで、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した；様々な移動相をクロマトグラフィーに使用した。いくつかの場合では、クロマトグラフィーを省略し、塩化メチレン、酢酸エチル、アセトニトリルまたはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中で撹拌することによる抽出により、生成物を直接精製することも可能であった。実施例４１Ａの化合物は、分取ＨＰＬＣ（方法Ｎ）で精製した。

実施例４２Ａ
３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

酢酸エチル４３ｍｌ中の実施例３９Ａの化合物３４２ｍｇ（１.０ｍｍｏｌ）の溶液を、フロースルー型水素化器具（"H-Cube"、ThalesNano, Budapest, Hungaryより）（条件：１０％Ｐｄ／Ｃ触媒、１ｂａｒのＨ_２、２５℃、１ｍｌ／分）で水素化した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、粗生成物をＭＰＬＣ（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）で精製した。表題化合物３２２ｍｇ（理論値の９３％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.49 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 5.93 (s, 1H), 5.44 (s, 2H).
MS (DCI, NH₃): m/z = 312 [M+H]⁺.
LC/MS (方法 E, ESIpos): R_t = 1.76 分, m/z = 312 [M+H]⁺.

実施例４３Ａ
２−クロロ−４−（クロロメチル）ピリジン

（２−クロロピリジン−４−イル）メタノール１.００ｇ（６.９７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン４０ｍｌに溶解し、塩化チオニル１０ｍｌをゆっくりと室温で添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を塩化メチレンと重炭酸ナトリウム水溶液の混合物中で撹拌した。相を分離し、塩化メチレン相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。表題化合物１.１０ｇ（理論値の９７％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.49 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 4.52 (s, 2H).
LC/MS (方法 E, ESIpos): R_t = 1.43 分, m/z = 162 [M+H]⁺.

実施例４４Ａ
２−（クロロメチル）−５−ヨードピリジン

工程１：２−（ヒドロキシメチル）−５−ヨードピリジン

ヘキサン中の１.６Ｍｎ−ブチルリチウム溶液５.７ｍｌ（９.０７ｍｍｏｌ）を、トルエン９０ｍｌ中の２,５−ジヨードピリジン２.５０ｇ（７.５６ｍｍｏｌ）の溶液に、不活性条件下で、−７８℃の温度で滴下して添加した。混合物を−７８℃で２.５時間撹拌し、次いで、無水ＤＭＦ７５６μｌを同じ温度で添加した。−７８℃でさらに６０分後、反応混合物を−１０℃に温まらせ、固体の水素化ホウ素ナトリウム５７２ｍｇ（１５.１１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を０℃で３０分間継続した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液２５ｍｌを添加し、混合物を室温に温めた。有機相を分離し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。表題化合物８９０ｍｇ（理論値の５０％）（分析データについて、下記参照）および異性体の５−（ヒドロキシメチル）−２−ヨードピリジン２４３ｍｇ（理論値の１４％）を得た［分取ＨＰＬＣ条件：カラム：Sunfire C18 OBD 5 μm, 19 mm x 150 mm；温度：４０℃；移動相：水／アセトニトリル／１％濃度水性ＴＦＡ７６：５：１９；流速：２５ｍｌ／分；粗生成物１.３ｇを、１％濃度水性ＴＦＡ８ｍｌおよびアセトニトリル４ｍｌの混合物に溶解した；注入量：１ｍｌ］。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.87 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 5.43 (幅広い, 1H), 4.85 (s, 2H).
HPLC (方法 A): R_t = 0.87 分.
MS (DCI, NH₃): m/z = 236 [M+H]⁺.
LC/MS (方法 E, ESIpos): R_t = 0.85 分, m/z = 236 [M+H]⁺.

工程２：２−（クロロメチル）−５−ヨードピリジン

塩化チオニル３５７μｌ（４.８８ｍｍｏｌ）を、無水塩化メチレン１２ｍｌ中の実施例４４Ａ／工程１の化合物７６５ｍｇ（３.２６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下して添加した。次いで、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液約５０ｍｌを添加し、混合物を各回約５０ｍｌの塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。表題化合物５４１ｍｇ（理論値の６６％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.79 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.61 (s, 2H).
MS (ESIpos): m/z = 254/256 (³⁵Cl/³⁷Cl) [M+H]⁺.
LC/MS (方法 D, ESIpos): R_t = 1.87 分, m/z = 254/256 (³⁵Cl/³⁷Cl) [M+H]⁺.

実施例４５Ａ
５−（クロロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル塩酸塩

塩化チオニル２７２μｌ（３.７３ｍｍｏｌ）を、無水塩化メチレン５ｍｌ中の５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボニトリル［A. Ashimori et al., Chem. Pharm. Bull. 1990, 38 (9), 2446-2458］２５０ｍｇ（１.８６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で６時間撹拌した。次いで、全ての揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣を高真空下で乾燥させた。表題化合物２６３ｍｇ（理論値の７５％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.73 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 4.63 (s, 2H).
MS (ESIpos): m/z = 153/155 (³⁵Cl/³⁷Cl) [M+H]⁺.
LC/MS (方法 F, ESIpos): R_t = 0.75 分, m/z = 153/155 (³⁵Cl/³⁷Cl) [M+H]⁺.

実施例４６Ａ
（６−シアノピリジン−３−イル）メチルメタンスルホネート

Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３.５１ｍｌ（２７.１４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸クロリド２.８７ｍｌ（２５.０５ｍｍｏｌ）を、無水塩化メチレン５０ｍｌ中の５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボニトリル［A. Ashimori et al., Chem. Pharm. Bull. 1990, 38 (9), 2446-2458］２.８ｇ（２０.８７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で連続的に添加した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、水１０ｍｌを添加し、相を分離し、水相を各回約１０ｍｌの塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。得られた残渣を、ＭＰＬＣ（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）でその成分に分離した。表題化合物２.１２ｇ（理論値の４８％）（分析データについて、下記を参照）および実施例４５Ａに記載の化合物１.５１ｇ（理論値の４７％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.76 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.10 (s, 3H).
MS (DCI, NH₃): m/z = 213 [M+H]⁺, 230 [M+NH₄]⁺.
LC/MS (方法 F, ESIpos): R_t = 0.57 分, m/z = 213 [M+H]⁺.

実施例４７Ａ
［３−（ブロモメチル）フェノキシ］（トリプロパン−２−イル）シラン

工程１：エチル３−［（トリプロパン−２−イルシリル）オキシ］ベンゼンカルボキシレート

トリイソプロピルシリルクロリド５.９８ｇ（３０.９９ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ２０ｍｌ中の３−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル５.０ｇ（３０.０９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール２.４１ｇ（３５.３５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、水約１００ｍｌを添加し、混合物を各回約１００ｍｌのジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた残渣を、シリカゲルで、シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→１：１を移動相として吸引濾過することにより精製した。表題化合物９.７０ｇ（理論値の１００％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.62 (dd, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.06 (dd, 1H), 4.37 (quart, 2H), 1.39 (t, 3H), 1.28 (sept, 3H), 1.10 (d, 18H).
GC/MS (方法 L, EI): R_t = 6.62 分, m/z = 322 (M)⁺, 279 (M-C₃H₇)⁺.

工程２：｛３−［（トリプロパン−２−イルシリル）オキシ］フェニル｝メタノール

不活性条件下で、ＴＨＦ中の１Ｍ水素化リチウムアルミニウム溶液５０ｍｌ（４９.６１ｍｍｏｌ）を無水ジエチルエーテル５０ｍｌで希釈し、次いで、無水ジエチルエーテル５０ｍｌ中の実施例４７Ａ／工程１の化合物８.０ｇ（２４.８０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下して添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、過剰の水素化物を加溶媒分解するために、まずメタノール数ｍｌを添加し、次いで０.１Ｍ塩酸約１５０ｍｌを添加した。有機相を迅速に分離し、水相を各回約５０ｍｌのジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、続いて濾過した後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた残渣を吸引濾過によりシリカゲルで、シクロヘキサン／酢酸エチル５：１→１：１を移動相として精製した。表題化合物６.６９ｇ（理論値の９６％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.20 (dd, 1H), 6.93-6.90 (m, 2H), 6.80 (dd, 1H), 4.64 (d, 2H), 1.61 (t, 3H), 1.26 (sept, 3H), 1.09 (d, 18H).
GC/MS (方法 L, EI): R_t = 6.38 分, m/z = 280 (M)⁺, 237 (M-C₃H₇)⁺.

工程３：［３−（ブロモメチル）フェノキシ］（トリプロパン−２−イル）シラン

実施例４７Ａ／工程２の化合物１.０ｇ（３.５７ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ２０ｍｌに溶解し、トリフェニルホスフィン１.１２ｇ（４.２８ｍｍｏｌ）を添加した。これが溶解した後、テトラブロモメタン１.４２ｇ（４.２８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで、析出した沈殿を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。粗生成物をＭＰＬＣ（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル５０：１）で精製した。表題化合物１.１０ｇ（理論値の９０％、純度約９０％）を得、これをさらに精製せずに使用した。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.18 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.80 (dd, 1H), 4.43 (s, 2H), 1.25 (sept, 3H), 1.10 (d, 18H).
HPLC (方法 B): R_t = 6.17 分.
GC/MS (方法 L, EI): R_t = 6.56 分, m/z = 342/344 (⁷⁹Br/⁸¹Br) (M)⁺.

実施例４８Ａ
エチル（４−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝フェニル）アセテート

無水ＴＨＦ１０ｍｌ中の［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］酢酸エチルエステル［G. Biagi et al., Farmaco Ed. Sci. 1988, 43 (7/8), 597-612］１.１ｇ（５.６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１.０３ｍｌ（７.３６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。次いで、無水ＴＨＦ５ｍｌ中のメタンスルホン酸クロリド５２６μｌ（６.８０ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下して添加した。０℃で１５分後、混合物を室温に温めた。さらに１時間後、水約６０ｍｌを添加し、混合物を各回約５０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。粗生成物をＭＰＬＣ（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル７：３）で精製した。表題化合物１.１９ｇ（理論値の５６％、純度約７３％）を得、これをさらに精製せずに使用した。
MS (DCI, NH₃): m/z = 290 [M+NH₄]⁺.
LC/MS (方法 C, ESIpos): R_t = 1.96 分, m/z = 177 (M-CH₃SO₂O)⁺.

実施例４９Ａ
１−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸

工程１：エチル１−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート

カリウムｔｅｒｔ−ブチレート９.４６ｇ（８４.３ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ１６２ｍｌ中のエチル３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート１０.０ｇ（６４.９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン１３.６６ｇ（８４.３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。混合物を室温にさせ、室温でさらに１８時間撹拌した。次いで、それを酢酸エチル２００ｍｌおよび水３５０ｍｌで希釈し、相を徹底的に混合し、分離した水相を各回２００ｍｌの酢酸エチルでもう２回抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１→２：１）。真空で乾燥させた後、表題化合物１２.４ｇ（理論値の６５％）を純度９５％で得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 8.30 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.24 (quart, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.27 (t, 3H).
LC/MS (方法 C, ESIpos): R_t = 1.88 分, m/z = 280 [M+H]⁺.

工程２：１−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸

水１００ｍｌに溶解した水酸化ナトリウム３.３９ｇ（８４.７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１００ｍｌ中の実施例４９Ａ／工程１の化合物１１.８５ｇ（４２.３６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、混合物を水１５０ｍｌで希釈し、酢酸エチル１００ｍｌで１回洗浄した。水相を１Ｎ塩酸でｐＨ約３に調節し、各回１５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。後者の酢酸エチル相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を真空で乾燥させた後、表題化合物９.７２ｇ（理論値の９１％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.60 (s, 幅広い, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 2.28 (s, 3H).
LC/MS (方法 F, ESIpos): R_t = 0.75 分, m/z = 252 [M+H]⁺.

実施例５０Ａ
１−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸

工程１：メチル２−（ヒドロキシメチリデン）−４−オキソペンタノエート

鉱油中の水素化ナトリウムの６０％濃度懸濁液７.６３ｇ（１９０.７ｍｍｏｌ）を、不活性条件下で、ペンタンで脱油した。次いで、無水ジエチルエーテル１５０ｍｌおよび、０℃で、メタノール１３８μｌ（３.４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、混合物を再度０℃に冷却し、ギ酸メチルエステル１２.６ｍｌ（２０４.３ｍｍｏｌ）およびメチル４,４−ジメトキシペンタノエート［C. Meister et al., Liebigs Ann. Chem. 1983 (6), 913-921］３０.０ｇ（１７０.２ｍｍｏｌ）の混合物をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、氷水約６０ｍｌを添加し、混合物をジエチルエーテル１００ｍｌで抽出した。有機抽出物を廃棄し、水相を３Ｍ塩酸でｐＨ２−３にした。それを各回約５０ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで４回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。表題化合物４.２ｇ（理論値の１３％、純度８５％）を得、これをさらに精製せずに用いた。
GC/MS (方法 L, EI): R_t = 3.33 分, m/z = 158 (M)⁺, 140 (M-H₂O)⁺.

工程２：メチル１−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート

メタノール４２ｍｌ中の実施例５０Ａ／工程１の化合物４.２０ｇ（２２.７３ｍｍｏｌ、純度８５％）および５−（アミノメチル）−２−クロロピリジン３.２４ｇ（２２.７３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３日間撹拌した。次いで、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、粗生成物をＭＰＬＣ（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）で精製した。表題化合物３.３７ｇ（理論値の５６％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.19 (d, 1H), 7.30-7.20 (m, 3H), 6.38 (d, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
HPLC (方法 A): R_t = 4.10 分.
MS (DCI, NH₃): m/z = 265 [M+H]⁺.

工程３：１−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸

１Ｍ水酸化ナトリウム溶液１４.５ｍｌ（１４.５ｍｍｏｌ）を、メタノール３８ｍｌ中の実施例５０Ａ／工程２の化合物１.９３ｇ（７.２９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加した。反応混合物を還流下で１５時間加熱した。室温に冷却後、メタノールをロータリーエバポレーターでほとんど除去した。残渣をまず水１００ｍｌで希釈し、次いで２Ｍ塩酸で酸性化した。析出した沈殿を濾過し、水ですすぎ、高真空下で乾燥させた。表題化合物１.４１ｇ（理論値の７６％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 11.67 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 6.18 (d, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.07 (s, 3H).
HPLC (方法 A): R_t = 3.59 分.
MS (ESIpos): m/z = 251 [M+H]⁺.

実施例５１Ａ
２−クロロ−５−［（２−メチル−４−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］ピリジン

塩化オキサリル４１８μｌ（４.７９ｍｍｏｌ）を、無水塩化メチレン２０ｍｌ中の実施例５０Ａの化合物４００ｍｇ（１.６０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、不活性条件下で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、全ての揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、かくして得られた残渣を高真空下で２０分間乾燥させた。続いて、残渣を再度塩化メチレン４ｍｌに溶解し、この溶液を、塩化メチレン１６ｍｌ中の４−（トリフルオロメトキシ）−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド５２７ｍｇ（２.３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン４４５μｌ（３.１９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で滴下して添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、全ての揮発性成分を再度ロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をＤＭＳＯ３０ｍｌに溶解した。次いで、この溶液を１４０℃で、マイクロ波オーブン中で３０分間加熱した（CEM Discover、初期照射力２５０Ｗ）。室温に冷却後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｎ）で精製した。表題化合物１９６ｍｇ（理論値の２８％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.24 (d, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.32-7.27 (m, 4H), 6.60 (d, 1H), 5.10 (s, 2H), 2.20 (s, 3H).
LC/MS (方法 C, ESIpos): R_t = 3.01 分, m/z = 435 [M+H]⁺.

実施例５２Ａ
２−クロロ−５−［（３−｛３−［４−（２−フルオロプロパン−２−イル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン

ＥＤＣ５０８ｍｇ（２.６５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ３５８ｍｇ（２.６５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ１０ｍｌ中の実施例４９Ａの化合物６６７ｍｇ（２.６５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。３０分後、ＤＭＦ５ｍｌに溶解した実施例２Ａの化合物５２０ｍｇ（２.６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をまず室温で１時間、次いで１４０℃で１時間撹拌した。冷却後、溶媒の大部分をロータリーエバポレーターで除去した。各５０ｍｌの水および酢酸エチルを添加した。相の分離後、有機相を各５０ｍｌの１０％濃度水性クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた粗生成物をＭＰＬＣ（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）で精製した。表題化合物４１８ｍｇ（理論値の３６％、純度９３％）を得、これをさらに精製せずに用いた。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 8.39 (d, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.68 (dd, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.52 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.86 (s, 3H).
LC/MS (方法 F, ESIpos): R_t = 1.43 分, m/z = 412 [M+H]⁺.

下表の化合物は、実施例５１Ａおよび５２Ａに記載の方法の１つと同様の対応する手順で製造した。用いたＮ'−ヒドロキシカルボキシイミドアミド類（ヒドロキシアミジン類）の殆どの製造は、上記で説明した；非常に小数のものは、購入できるものであったか、または、それらの製造は文献に記載されている。

実施例７５Ａ
２−ブロモ−６−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン

固体のカリウムｔｅｒｔ−ブチレート０.７３ｇ（６.４９ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ５０ｍｌ中の実施例２８Ａの化合物１.８３ｇ（５.９０ｍｍｏｌ）および（６−ブロモピリジン−２−イル）メチルメタンスルホネート［T. Kawano et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 2003, 76 (4), 709-720］２.０４ｇ（７.６７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。続いて、反応混合物を室温にした。１.５時間後、水約１００ｍｌを添加し、混合物を各回約１００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた残渣を塩化メチレン３０ｍｌで撹拌した。濾過およびフィルター上での残渣の乾燥の後、最初の量の表題化合物１.２１ｇ（理論値の４３％）を得た。母液から溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をＭＰＬＣ（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル４：１→１：１）で精製した。かくして、さらに表題化合物０.４２ｇ（理論値の１６％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 7.78 (t, 1H), 7.63-7.58 (m, 3H), 7.18 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).
LC/MS (方法 F, ESIpos): R_t = 1.53 分, m/z = 480/482 (⁷⁹Br/⁸¹Br) [M+H]⁺.

実施例７６Ａ
５−ヨード−２−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン

固体カリウムｔｅｒｔ−ブチレート２１９ｍｇ（１.９５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ２０ｍｌ中の実施例２８Ａの化合物５０４ｍｇ（１.６２ｍｍｏｌ）および実施例４４Ａの化合物５３５ｍｇ（２.１１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。続いて、反応混合物を室温にさせた。１５時間後、水約１００ｍｌを添加し、混合物を各回約１００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。表題化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｎ）で単離した。６５７ｍｇ（理論値の７７％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.79 (d, 1H), 8.24 (d, 2H), 7.97 (dd, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 2.36 (s, 3H).
HPLC (方法 B): R_t = 5.25 分.
MS (ESIpos): m/z = 528 [M+H]⁺.

実施例７５Ａおよび７６Ａに記載の方法と同様に、対応する遊離物から、下表の化合物を製造した。化合物の極性に応じて、塩化メチレン、酢酸エチル、アセトニトリルまたはジエチルエーテルによる抽出により、分取ＨＰＬＣにより、または、シリカゲルでのシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を移動相として用いるＭＰＬＣにより、それらを単離した。遊離物として使用したアリールメチルクロリド、ブロミドまたはメタンスルホネートは、購入できたか、または、それらは上記の通りに製造したか、または、それらの製造は文献に記載されている：（６−クロロピリジン−３−イル）メチルメタンスルホネート［K.C. Iee et al., J. Org. Chem. 1999, 64 (23), 8576-8581]。

実施例９１Ａ
５−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−カルボアルデヒド

ヘプタン中の１Ｍジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）溶液３.５ｍｌ（３.５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ３０ｍｌ中の実施例７７Ａの化合物９８０ｍｇ（２.３０ｍｍｏｌ）の溶液に、不活性条件下で、−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で３時間撹拌した後、１Ｍ塩酸２２ｍｌを添加した。混合物を撹拌しながら室温に温まらせた。次いで、それを酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。粗生成物をＭＰＬＣ（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）で精製した。表題化合物３００ｍｇ（理論値の３０％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.25 (d, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.34 (d, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 2.35 (s, 3H).
MS (DCI, NH₃): m/z = 430 [M+H]⁺.
LC/MS (方法 C, ESIpos): R_t = 2.66 分, m/z = 430 [M+H]⁺.

実施例９２Ａ
５−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−カルボン酸

３０％濃度水酸化カリウム水溶液５ｍｌを、エタノール５ｍｌ中の実施例７７Ａの化合物５００ｍｇ（１.１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を還流下で１時間加熱した。室温に冷却後、水約２０ｍｌを添加し、生成物を濃塩酸で析出させた。これを濾過し、水で中性で洗浄し、高真空下で乾燥させた。表題化合物４４８ｍｇ（理論値の８６％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.52 (d, 1H), 8.24 (d, 2H), 8.22 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 2.36 (s, 3H).
MS (DCI, NH₃): m/z = 446 [M+H]⁺.
LC/MS (方法 F, ESIpos): R_t = 1.22 分, m/z = 446 [M+H]⁺.

実施例９３Ａ
３−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ベンゼンカルボン酸

１Ｍ水酸化ナトリウム溶液８９ｍｌ（８８.７ｍｍｏｌ）を、メタノール１２０ｍｌ中の実施例８２Ａの化合物８.１３ｇ（１７.７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、混合物を還流下で１時間加熱した。次いで、メタノールをロータリーエバポレーターで殆ど除去した。残った水性溶液を１Ｍ塩酸１００ｍｌで、撹拌しながら酸性化した。それにより析出した生成物を吸引濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。表題化合物７.５１ｇ（理論値の９５％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 13.07 (s, 幅広い, 1H), 8.20 (d, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 2.34 (s, 3H).
LC/MS (方法 C, ESIpos): R_t = 2.68 分, m/z = 445 [M+H]⁺.

実施例９Ａに記載の方法と同様に、対応するエステルの加水分解により下表の化合物を得た：

実施例９５Ａ
３−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−フェノール

固体のカリウムｔｅｒｔ−ブチレート１９９ｍｇ（１.７７ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ１０ｍｌ中の実施例２８Ａの化合物５００ｍｇ（１.６１ｍｍｏｌ）および実施例４７Ａの化合物７１９ｍｇ（２.１０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。続いて、反応混合物を室温にさせた。１５時間後、水約１００ｍｌを添加し、混合物を各回約１００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。かくして得られた残渣をＴＨＦ２０ｍｌに再度溶解し、ＴＨＦ中の１Ｍテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド溶液３.２ｍｌ（３.２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、バッチを数ｍｌのメタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法Ｎ）で直接その成分に分離した。表題化合物２１８ｍｇ（理論値の３２％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.11 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.20 (t, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 2.06 (s, 3H).
HPLC (方法 A): R_t = 4.81 分.
MS (DCI, NH₃): m/z = 417 [M+H]⁺.
LC/MS (方法 E, ESIpos): R_t = 2.34 分, m/z = 417 [M+H]⁺.

実施例９５Ａに記載の方法と同様に、下表の化合物を対応する遊離物から得た：

実施例９７Ａ
４−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−アニリン

エタノール２５ｍｌおよび酢酸エチル２５ｍｌの混合物中の実施例８５Ａの化合物４００ｍｇ（０.８９８ｍｍｏｌ）の溶液を、フロースルー型水素化器具（"H-Cube" ThalesNano, Budapest, Hungaryより）（条件：１０％Ｐｄ／Ｃ触媒、「フルＨ_２」モード、１ｍｌ／分、２５℃）で水素化した。溶媒の除去後、残渣を数ｍｌのエタノールに取り、未溶解の物質を濾過した。この未溶解の物質は、遊離物であり、続いてそれをもう一度上記の通りに水素化した。これらの２回の水素化で得られる粗生成物を合わせ、分取ＨＰＬＣ（方法Ｎ）により精製した。表題化合物２２９ｍｇ（理論値の６２％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.63 (d, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.69 (幅広い, 2H), 2.27 (s, 3H).
LC/MS (方法 C, ESIpos): R_t = 2.57 分, m/z = 416 [M+H]⁺.

下表の化合物は、対応するニトロ化合物から、実施例９７Ａに記載の方法と同様の水素化により製造した：

実施例９９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝カルバメート

トリエチルアミン１３４μｌ（０.９６３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ３ｍｇ（０.０２４ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ１０ｍｌ中の実施例９７Ａの化合物２００ｍｇ（０.４８１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を０℃に冷却し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート１３２ｍｇ（０.６０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温でさらに１６時間撹拌した。その後、それをメタノール５ｍｌで希釈し、生成物を２回に分けて分取ＨＰＬＣ（方法Ｎ）で単離した。表題化合物７４ｍｇ（理論値の３０％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.26 (d, 2H), 7.33 (2 d, tog. 4H), 7.12 (d, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.49 (s, 幅広い, 1H), 5.39 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).
LC/MS (方法 E, ESIpos): R_t = 2.74 分, m/z = 516 [M+H]⁺.

実施例１００Ａ
２−ブロモ−５−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン

プロピオニトリル０.５ｍｌ中の実施例７９Ａの化合物１.９５ｇ（４.４７ｍｍｏｌ）およびブロモ（トリメチル）シラン１.３７ｇ（８.９５ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で、マイクロ波器具中、７０分間、撹拌しながら加熱した（CEM Discover, 初期照射力２５０Ｗ）。この操作の間に、比較的顕著な圧力と温度の増加が最初の１０分で観察された。室温に冷却後、さらに３５０ｍｇ（２.２９ｍｍｏｌ）のブロモ（トリメチル）シランを添加し、混合物を１２０℃で、マイクロ波オーブン中、さらに６０分間加熱した。この操作の間に、比較的顕著な圧力と温度の増加が最初の１０分で再度観察された。室温に冷却後、混合物を水１００ｍｌおよび酢酸エチル１００ｍｌで希釈し、相を分離した。合わせた有機相を水１００ｍｌで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル３：２）。表題化合物１.４５ｇ（理論値の６５％）を、ＬＣ−ＭＳによると純度８６％で得た。１０％の遊離物（実施例７９Ａの化合物）を不純物として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.31 (d, 1H), 8.23 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 2.32 (s, 3H).
LC/MS (方法 E, ESIpos): R_t = 2.54 分, m/z = 480 [M+H]⁺.

実施例１０１Ａ
２−ヨード−５−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン

ヨウ化ナトリウム１０３ｍｇ（０.６８８ｍｍｏｌ）およびクロロ（トリメチル）シラン２７ｍｇ（０.２５２ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応容器中、プロピオニトリル０.５ｍｌ中の実施例７９Ａの化合物１００ｍｇ（０.２２９ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加し、その後、反応混合物は迅速に固体の粘稠度をおびた。次いで、この混合物を１２０℃で、マイクロ波器具中、１時間加熱した（CEM Discover, 初期照射力２５０Ｗ）。室温に冷却後、反応混合物をアセトニトリル２ｍｌおよび水１ｍｌで希釈した。２つの液相が形成され、それを相互に分離した。有機相をさらに処理せずに分取ＨＰＬＣ（方法Ｏ）で直接精製した。表題化合物６１ｍｇ（理論値の５０％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.29 (d, 1H), 8.24 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.18 (dd, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 2.31 (s, 3H).
LC/MS (方法 F, ESIpos): R_t = 1.52 分, m/z = 528 [M+H]⁺.

実施例１０２Ａ
４−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−カルボニトリル

実施例８１Ａの化合物２００ｍｇ（０.４５９ｍｍｏｌ）を、まず、ジメチルアセトアミド３.４ｍｌに導入し、シアン化亜鉛３１ｍｇ（０.２６６ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）トリフルオロアセテート６.７ｍｇ（０.０２０ｍｍｏｌ）、ラセミの２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１,１'−ビナフチル１６ｍｇ（０.０４０ｍｍｏｌ）および亜鉛粉末（９７.５％、３２５メッシュ）６ｍｇ（０.０９２ｍｍｏｌ）を連続的に室温で添加し、混合物を９０℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、さらに６.７ｇ（０.０２０ｍｍｏｌ）のパラジウム（ＩＩ）トリフルオロアセテートを添加し、混合物を９０℃でさららに２４時間撹拌した。室温に冷却後、パラジウム（ＩＩ）トリフルオロアセテート６.７ｍｇ（０.０２０ｍｍｏｌ）、ラセミの２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１,１'−ビナフチル１６ｍｇ（０.０４０ｍｍｏｌ）および亜鉛粉末（９７.５％、３２５メッシュ）６ｍｇ（０.０９２ｍｍｏｌ）を再度添加し、混合物を再度９０℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、次いで、固体成分を濾過し、残った混合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｏ）で精製した。合わせた生成物含有画分をロータリーエバポレーターで小さい残存体積に濃縮し、次いで重炭酸ナトリウムを添加し、その後、固体が析出した。これを濾過し、真空で乾燥させた。かくして表題化合物２１ｍｇ（理論値の１１％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.71 (d, 1H), 8.24 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 2.32 (s, 3H).
LC/MS (方法 D, ESIpos): R_t = 2.52 分, m/z = 427 [M+H]⁺.

実施例１０３Ａ
１−（２−フルオロエチル）ピペラジン二塩酸塩

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート

アセトニトリル１５ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート１.００ｇ（５.３７ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−フルオロエタン９３７μｌ（８.０５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１.８６ｇ（１３.４ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１６時間加熱した。室温に冷却後、未溶解の物質を濾過し、濾液からロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。得られた残渣をＭＰＬＣ（シリカゲル；移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１：２）で精製した。表題化合物１.１２ｇ（理論値の８９％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 4.58 (td, 2H), 3.46 (t, 4H), 2.71 (td, 2H), 2.48 (t, 4H), 1.46 (s, 9H).
GC/MS (方法 L, EI): R_t = 4.74 分, m/z = 232 [M]⁺.

工程２：１−（２−フルオロエチル）ピペラジン二塩酸塩

１,４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液３０ｍｌを、実施例１０３Ａ／工程１の化合物１.１０ｇ（４.７２ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、全ての揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。得られた残渣をジエチルエーテルで撹拌し、吸引濾過し、ジエチルエーテルですすいだ。高真空下で乾燥させた後、表題化合物９３８ｍｇ（理論値の９７％）を得た。
MS (DCI, NH₃): m/z = 133 [M+H]⁺.

実施例１０４Ａ
１−（２,２−ジフルオロエチル）ピペラジン二塩酸塩

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２,２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート

無水トリエチルアミン１.３５ｍｌ（９.６６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物１.２７ｍｌ（７.５２ｍｍｏｌ）を、無水塩化メチレン１０ｍｌ中の２,２−ジフルオロエタノール４０８μｌ（６.４４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。０℃で３０分間撹拌した後、無水塩化メチレン１０ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート１.０ｇ（５.３７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。次いで、反応混合物を室温に温まらせた。１６時間後、水約２０ｍｌを添加し、相を分離した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をＭＰＬＣ（シリカゲル；移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１：２）で精製した。表題化合物５３８ｍｇ（理論値の４５％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 5.88 (tt, 1H), 3.43 (t, 4H), 2.75 (dt, 2H), 2.53 (t, 4H), 1.45 (s, 9H).
GC/MS (方法 L, EI): R_t = 4.41 分, m/z = 250 [M]⁺.

工程２：１−（２,２−ジフルオロエチル）ピペラジン二塩酸塩

実施例１０３Ａ／工程２に記載の方法と同様に、実施例１０４Ａ／工程１の化合物３１４ｍｇ（１.２６ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物２５７ｍｇ（理論値の９２％）を得た。
MS (DCI, NH₃): m/z = 151 [M+H]⁺.

実施例１０５Ａ
５−メチル−１−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸

工程１：エチル１−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート

固体カリウムｔｅｒｔ−ブチレート１.９０ｇ（１７.０ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ５０ｍｌ中のエチル５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート２.３８ｇ（１５.４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル−３−（ブロモメチル）ベンゼンカルボキシレート４.６０ｇ（１７.０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、水約２５０ｍｌを添加し、混合物を各回約１５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた残渣をＭＰＬＣ（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→２：１）で精製した。表題化合物４.４５ｇ（理論値の８４％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.90 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.42 (quart, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.58 (s, 9H), 1.40 (t, 3H).
MS (DCI, NH₃): m/z = 345 [M+H]⁺.

工程２：３−｛［３−（エトキシカルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ベンゼンカルボン酸

トリフルオロ酢酸１０ｍｌを、塩化メチレン５０ｍｌ中の実施例１０５Ａ／工程１の化合物４.４７ｇ（１３.０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した後、全ての揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。得られた残渣をジエチルエーテルで撹拌し、吸引濾過した。高真空下で乾燥させた後、表題化合物３.１９ｇ（理論値の８５％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 13.05 (s, 幅広い, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.25 (quart, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.27 (t, 3H).
HPLC (方法 A): R_t = 3.71 分.
MS (ESIpos): m/z = 289 [M+H]⁺.
LC/MS (方法 F, ESIpos): R_t = 0.94 分, m/z = 289 [M+H]⁺.

工程３：エチル５−メチル−１−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート

不活性条件下で、実施例１０５Ａ／工程２の化合物３.１５ｇ（１０.９ｍｍｏｌ）を、無水塩化メチレン１００ｍｌに溶解し、塩化オキサリル４.８ｍｌ（５４.６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ１滴を添加した。混合物を室温で約２.５時間撹拌した後、それをロータリーエバポレーターで乾燥するまで濃縮した。得られた残渣を高真空下で約１時間乾燥させ、次いで無水ＴＨＦ４０ｍｌに溶解した。この溶液を無水ＴＨＦ６０ｍｌ中の１−メチルピペラジン２.１９ｇ（２１.９ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５.７ｍｌ（３２.８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加した。室温で１６時間後、反応混合物を水約４００ｍｌで希釈し、各回約１００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。表題化合物４.０４ｇ（理論値の９９％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.36 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.40 (quart, 2H), 3.77 (幅広い, 2H), 3.36 (幅広い, 2H), 2.46 (幅広い, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.30 (幅広い, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.40 (t, 3H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 0.61 分, m/z = 371 [M+H]⁺.

工程４：５−メチル−１−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸

１Ｍ水酸化ナトリウム溶液２１.６ｍｌ（２１.６ｍｍｏｌ）を、エタノール７０ｍｌ中の実施例１０５Ａ／工程３の化合物４.０ｇ（１０.８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加し、混合物を７０℃で２時間加熱した。次いで、エタノールをロータリーエバポレーターで殆ど除去した。ｐＨ約４に達するまで、３Ｍ塩酸を０℃で残っていた水性溶液に撹拌しながら添加した。それにより固体が析出し、それを吸引濾過により除去した。濾液をロータリーエバポレーターで蒸発乾固し、次いで、固体残渣を塩化メチレンで終夜撹拌した。濾過後、濾液からロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。表題化合物２.３５ｇ（理論値の６３％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.43 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.57 (幅広い, 2H), 3.24 (幅広い, 2H), 2.34 (幅広い, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.20 (幅広い, 2H), 2.18 (s, 3H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 0.33 分, m/z = 343 [M+H]⁺.

実施例１０６Ａ
５−メチル−１−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸

工程１：３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンゼンカルボニトリル

塩化メチレン１００ｍｌ中の３−シアノ安息香酸クロリドの溶液を、塩化メチレン１００ｍｌ中の１−メチルピペラジン４.５７ｇ（４５.６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン８.５ｍｌ（６０.８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下して添加した。次いで、混合物を室温で６時間撹拌した。次いで、水２００ｍｌを添加し、相を分離し、有機相を水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。表題化合物６.９ｇ（理論値の９９％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.72 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 3.80 (幅広い, 2H), 3.40 (幅広い, 2H), 2.50 (幅広い, 2H), 2.37 (幅広い, 2H), 2.34 (s, 3H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 0.21 分, m/z = 230 [M+H]⁺.
GC/MS (方法 L, ESIpos): R_t = 7.36 分, m/z = 229 [M]⁺.

工程２：［３−（アミノメチル）フェニル］（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン

エタノール１００ｍｌ中の実施例１０６Ａ／工程１の化合物１.０ｇ（４.３６ｍｍｏｌ）の溶液を、フロースルー型水素化器具（"H-Cube" ThalesNano, Budapest, Hungaryより；ラネーニッケル触媒「フルＨ_２」モード、０.５ｍｌ／分、５０℃）で水素化した。溶媒を蒸発させた後、表題化合物１.０ｇ（理論値の９９％）を得た。
LC/MS (方法 D, ESIpos): R_t = 0.19 分, m/z = 234 [M+H]⁺.

工程３：メチル５−メチル−１−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート

実施例１０６Ａ／工程２の化合物１.０ｇ（４.４１ｍｍｏｌ）を、メタノール１０ｍｌに溶解し、実施例５０Ａ／工程１の化合物６９８ｍｇ（４.４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、溶媒をロータリーエバポレーターで再度除去し、残渣をＭＰＬＣ（シリカゲル；移動相：塩化メチレン／メタノール１０：１）で精製した。表題化合物１.０７ｇ（理論値の６８％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.37 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (幅広い, 2H), 3.36 (幅広い, 2H), 2.48 (幅広い, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.95 (幅広い, 2H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 0.63 分, m/z = 356 [M+H]⁺.

工程４：５−メチル−１−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸

実施例１０６Ａ／工程３の化合物０.９０ｇ（２.５３ｍｍｏｌ）を、メタノール１７.５ｍｌに溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液５ｍｌ（５.０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、数回に分けて、マイクロ波オーブン中、８０℃で各回３０分間反応させた（CEM Discover, 初期照射力２５０Ｗ）。続いて、反応混合物を６Ｍ塩酸の添加によりｐＨ約４−５に調節し、次いで数回にわけて分取ＨＰＬＣ（方法Ｎ）で精製した。表題化合物３４４ｍｇ（理論値の３９％）を得た。
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 0.53 分, m/z = 342 [M+H]⁺.

実施例１０７Ａ
Ｎ'−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンカルボキシイミドアミド

工程１：４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾニトリル

ヨウ化ニッケル（ＩＩ）１８６ｍｇ（０.５９４ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩９０ｍｇ（０.５９４ｍｍｏｌ）およびナトリウムヘキサメチルジシラジド３.６３ｇ（１９.８ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール２０ｍｌ中の４−シアノフェニルボロン酸２.９１ｇ（１９.８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した [M. Nishimura et al., Tetrahedron 2002, 58 (29), 5779-5788］。かくして得られた懸濁液を室温でアルゴン雰囲気下で５分間撹拌した。次いで、４−ヨードテトラヒドロピラン [Heuberger et al., J. Chem. Soc. 1952, 910] ２.１ｇ（９.９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃の温度で１５時間撹拌し、それを室温に冷却し、シリカゲル約５０ｇで濾過することにより、塩化メチレンを含む無機塩を大部分除去した。粗生成物をＭＰＬＣ（シリカゲル、移動相：塩化メチレン）により精製した。かくして、表題化合物９８６ｍｇ（理論値の５３％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.60 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 4.12-4.07 (m, 2H), 3.56-3.50 (m, 2H), 2.87-2.79 (m, 1H), 1.86-1.73 (m, 4H).
GC/MS (方法 L, EIpos): R_t = 5.97 分, m/z = 187 [M]⁺.

工程２：Ｎ'−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンカルボキシイミドアミド

実施例１Ａ／工程５に記載した方法と同様に、実施例１０７Ａ／工程１の化合物４８０ｍｇ（２.５６ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物５２５ｍｇ（理論値の９３％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.58 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 6.79 (幅広い, 1H), 4.82 (s, 幅広い, 2H), 4.11-4.05 (m, 2H), 3.57-3.50 (m, 2H), 2.83-2.74 (m, 1H), 1.87-1.73 (m, 4H).
LC/MS (方法 D, ESIpos): R_t = 0.92 分, m/z = 221 [M+H]⁺.

実施例１０８Ａ
Ｎ'−ヒドロキシ−３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンカルボキシイミドアミド

工程１：３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾニトリル

実施例１０７Ａ、工程１に記載の方法と同様に、４−シアノ−２−メチルフェニルボロン酸 [D. Stones et al., Chem. Eur. J. 2004, 10 (1), 92-100] ４.１７ｇ（２５.９ｍｍｏｌ）および４−ヨードテトラヒドロピラン [Heuberger et al., J. Chem. Soc. 1952, 910] ２.７５ｇ（１３.０ｍｍｏｌ）から、表題化合物４８１ｍｌ（理論値の１８％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.49 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 4.12-4.09 (m, 2H), 3.59-3.52 (m, 2H), 3.05-2.97 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.86-1.75 (m, 2H), 1.69-1.64 (m, 2H).
GC/MS (方法 L, EIpos): R_t = 6.31 分, m/z = 201 [M]⁺.

工程２：Ｎ'−ヒドロキシ−３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンカルボキシイミドアミド

実施例１Ａ／工程５に記載した方法と同様に、実施例１０８Ａ／工程１の化合物５００ｍｇ（２.４８ｍｍｏｌ）から、表題化合物４９２ｍｇ（理論値の８４％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 9.49 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 5.69 (s, 幅広い, 2H), 3.97-3.93 (m, 2H), 3.50-3.43 (m, 2H), 3.00-2.92 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.72-1.57 (m, 4H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 0.49 分, m/z = 235 [M+H]⁺.

実施例１０９Ａ
エチル１−［４−（Ｎ'−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル］シクロブタンカルボキシレート

工程１：エチル１−（４−ブロモフェニル）シクロブタンカルボキシレート

ＴＨＦ中の１Ｍリチウムヘキサメチルジシラジド溶液４５ｍｌ（４５.２ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ２５０ｍｌ中の４−ブロモフェニル酢酸エチルエステル１０.０ｇ（４１.１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。１５分後、１,３−ジブロモプロパン５.４ｍｌ（５３.５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温まらせ、続いてこの温度で１時間撹拌した。次いで、それを再度０℃に冷却し、さらに４５ｍｌ（４５.２ｍｍｏｌ）のリチウムヘキサメチルジシラジド溶液（１Ｍ、ＴＨＦ中）を添加した。その後、混合物を再度室温に温めた。１時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液約１０ｍｌの添加により反応を終わらせた。ＴＨＦをロータリーエバポレーターで大部分除去した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、濾液からロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。かくして得られた粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル３：１を移動相とする、シリカゲル約３００ｇでの吸引濾過により粗く精製した。表題化合物７.１ｇ（理論値の４４％、純度７３％）を得、これをこの形態でさらに反応させた。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.44 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 4.10 (quart, 2H), 2.85-2.79 (m, 2H), 2.49-2.41 (m, 2H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.18 (t, 3H).
MS (DCI, NH₃): m/z = 300/302 [M+NH₄]⁺.
LC/MS (方法 D, ESIpos): R_t = 2.70 分, m/z = 283/285 [M+H]⁺.

工程２：エチル１−（４−シアノフェニル）シクロブタンカルボキシレート

ＤＭＦ／水（９９：１）６ｍｌ中の実施例１０９Ａ／工程１の化合物１６０ｍｇ（０.５６５ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛７６ｍｇ（０.６４４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム２６ｍｇ（０.０２８ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル−（２',６'−ジメトキシビフェン−２−イル）ホスファン２３ｍｇ（０.０５７ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で、無酸素条件下で、１時間加熱した。室温に冷却後、混合物を水約３０ｍｌで希釈し、各回約２０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた残渣を、まず、ＭＰＬＣ（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）で予精製した。次いで、生成物を純粋な形態で、分取ＨＰＬＣ（方法Ｎ）で単離した。表題化合物１１０ｍｇ（理論値の８５％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.62 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 4.10 (quart, 2H), 2.90-2.83 (m, 2H), 2.52-2.44 (m, 2H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.17 (t, 3H).
LC/MS (方法 D, ESIpos): R_t = 2.32 分, m/z = 230 [M+H]⁺.

工程３：エチル１−［４−（Ｎ'−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル］シクロブタンカルボキシレート

実施例１Ａ／工程５に記載した方法と同様に、表題化合物１２２ｍｇ（理論値の９１％、純度９０％）を、実施例１０９Ａ／工程２の化合物１０５ｍｇ（０.４５８ｍｍｏｌ）から得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.59 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 4.84 (幅広い, 2H), 4.10 (quart, 2H), 2.88-2.80 (m, 2H), 2.53-2.46 (m, 2H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.17 (t, 3H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 0.67 分, m/z = 263 [M+H]⁺.

実施例１１０Ａ
Ｎ'−ヒドロキシ−４−［１−（メトキシメチル）シクロブチル］ベンゼンカルボキシイミドアミド

工程１：［１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル］メタノール

実施例１０９Ａ／工程１の化合物７.２０ｇ（２５.４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ１５０ｍｌに溶解し、ＴＨＦ中の１Ｍ水素化リチウムアルミニウム溶液２５ｍｌ（２５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。添加終了時に、氷／水浴を除去し、撹拌を室温で継続した。１時間後、最初は注意深く飽和塩化アンモニウム水溶液約４５０ｍｌを添加することにより、反応を終了させた。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、続いて濾過した後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。表題化合物６.０４ｇ（理論値の８８％、純度約９０％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.43 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 3.72 (d, 2H), 2.33-2.20 (m, 4H), 2.13-2.01 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H).
MS (DCI, NH₃): m/z = 258/260 [M+NH₄]⁺.
GC/MS (方法 L, ESIpos): R_t = 5.77 分, m/z = 240/242 [M]⁺.

工程２：１−ブロモ−４−［１−（メトキシメチル）シクロブチル］ベンゼン

鉱油中の水素化ナトリウムの６０％濃度懸濁液１.２８ｇ（３１.９ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ１２０ｍｌ中の実施例１１０Ａ／工程１の化合物７.０ｇ（２９.０ｍｍｏｌ）の溶液に約５℃で添加した。混合物をこの温度で１時間撹拌し、ヨウ化メチル２.２ｍｌ（３４.８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温まらせ、撹拌を１５時間継続した。次いで、反応混合物をロータリーエバポレーターで約２０ｍｌの体積に濃縮した。水約５００ｍｌを添加し、混合物を各回約２００ｍｌのジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、得られた粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル５０：１を移動相とするシリカゲル約２００ｇでの吸引濾過で精製した。表題化合物４.９２ｇ（理論値の６６％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.41 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.32-2.22 (m, 4H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H).
MS (DCI, NH₃): m/z = 272/274 [M+NH₄]⁺.
GC/MS (方法 L, ESIpos): R_t = 5.25 分, m/z = 254/256 [M]⁺.

工程３：４−［１−（メトキシメチル）シクロブチル］ベンゾニトリル

実施例１０９Ａ／工程２に記載の方法と同様に、実施例１１０Ａ／工程２の化合物４.８０ｇ（１８.８ｍｍｏｌ）から、表題化合物１.８２ｇ（理論値の４８％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.58 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.34-2.24 (m, 4H), 2.16-2.03 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 1H).
LC/MS (方法 F, ESIpos): R_t = 1.22 分, m/z = 202 [M+H]⁺.

工程４：Ｎ'−ヒドロキシ−４−［１−（メトキシメチル）シクロブチル］ベンゼンカルボキシイミドアミド

実施例１Ａ／工程５に記載した方法と同様に、実施例１１０Ａ／工程３の化合物１.８２ｇ（９.０４ｍｍｏｌ）から、表題化合物２.０４ｇ（理論値の９６％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.55 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.10 (幅広い, 1H), 4.83 (幅広い, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.36-2.25 (m, 4H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.90-1.81 (m, 1H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 0.61 分, m/z = 235 [M+H]⁺.

実施例１１１Ａ
Ｎ'−ヒドロキシ−４−（１,１,１−トリフルオロ−２−メトキシプロパン−２−イル）ベンゼンカルボキシイミドアミド（ラセミ体）

工程１：４−（１,１,１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンゾニトリル（ラセミ体）

４−ヨードベンゾニトリル５.０ｇ（２１.８ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ１００ｍｌに溶解し、溶液を−４０℃に冷却した。ジエチルエーテル中の２Ｍイソプロピルマグネシウムクロリド溶液１１.５ｍｌ（２２.９ｍｍｏｌ）を、反応混合物の温度が−３０℃ないし−４０℃の範囲に留まるように、滴下して添加した。添加終了時に、さらに、混合物をこの温度でさらに１５時間撹拌し、その後それを−７８℃に冷却した。次いで、１,１,１−トリフルオロアセトン１１.２ｇ（１００ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を数時間かけて室温にし、室温でさらに約５時間撹拌した。次いで、約５ｍｌの水を注意深く添加した。次いで、溶媒の大部分を、約５０ｍｌの残存体積が残されるまでロータリーエバポレーターで除去した。０.５Ｍ塩酸約１００ｍｌをこの残渣に添加し、混合物を各回約１００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水と飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をＭＰＬＣ（シリカゲル約２００ｇ、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１→５：１）により精製した。表題化合物３.６３ｇ（理論値の７３％、純度約９５％）を得た。
LC/MS (方法 I, ESIneg): R_t = 0.89 分, m/z = 214 [M-H]^＋, 260 [M-H+HCO₂H]^＋.

工程２：４−（１,１,１−トリフルオロ−２−メトキシプロパン−２−イル）ベンゾニトリル（ラセミ体）

実施例１１０Ａ／工程２に記載の方法と同様に、表題化合物１.０１ｇ（理論値の５９％）を実施例１１１Ａ／工程１の化合物１.６ｇ（７.４４ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル５５５μｌ（８.９２ｍｍｏｌ）から得た。クロマトグラフィーによる精製を、シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→２０：１を移動相として実施した。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.71 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.80 (s, 3H).
HPLC (方法 A): R_t = 4.01 分.
GC/MS (方法 L, EIpos): R_t = 4.13 分, m/z = 214 [M-CH₃]⁺, 160 [M-CF₃]⁺.

工程３：Ｎ'−ヒドロキシ−４−（１,１,１−トリフルオロ−２−メトキシプロパン−２−イル）ベンゼンカルボキシイミドアミド（ラセミ体）

実施例１Ａ／工程５に記載した方法と同様に、表題化合物１.０７ｇ（理論値の８９％、９４％純度）を、実施例１１１Ａ／工程２の化合物９９０ｍｇ（４.３２ｍｍｏｌ）から得た。
LC/MS (方法 D, ESIpos): R_t = 1.23 分, m/z = 263 [M+H]⁺.

実施例１１２Ａ
３−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンカルボキシイミドアミド

工程１：（４−シアノ−２−フルオロフェニル）ボロン酸

ジエチルエーテル中の２Ｍイソプロピルマグネシウムクロリド溶液２４.３ｍｌ（４８.６ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ１２０ｍｌおよび無水ジエチルエーテル１２０ｍｌの混合物中の３−フルオロ−４−ヨードベンゾニトリル１０.０ｇ（４０.５ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で滴下して添加した。添加終了時に、さらに、混合物を−７８℃でさらに７５分間撹拌した。次いで、トリイソプロピルボレート１５ｍｌ（６４.８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。次いで、混合物を−７８℃でさらに１５分間撹拌し、その後冷却浴を除去し、反応混合物を室温に温まらせた。室温で３時間後、２Ｍ塩酸８０ｍｌを添加し、混合物を室温で２０分間激しく撹拌した。その後、それを水約４００ｍｌで希釈した。相を分離し、水相を各回約１５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで乾燥するまで濃縮した。表題化合物３.６８ｇ（理論値の５５％）を得、これをさらに精製せずに後続の反応に用いた。
LC/MS (方法 F, ESIneg): R_t = 0.53 分, m/z = 164 [M-H]^＋.

工程２：４−ブロモ−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン

臭素４.７９ｇ（３０.０ｍｍｏｌ）を、無水塩化メチレン７８ｍｌ中のトリフェニルホスフィン８.５２ｇ（２７.５ｍｍｏｌ）の溶液に−６０℃で滴下して添加した。トリエチルアミン４.５ｍｌ（３２.５ｍｍｏｌ）の添加後、塩化メチレン２ｍｌ中のテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン２.５ｇ（２５.０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。反応混合物をゆっくりと（約５時間かけて）室温に温まらせ、撹拌を室温でさらに約１０時間継続した。次いで、全ての揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣を、シリカゲル約１００ｇで塩化メチレンを移動相として吸引濾過することにより、粗くクロマトグラフィーした。溶媒を新たに蒸発させ、バルブチューブ蒸留（圧力：８ｍｂａｒ；温度：１２０℃まで）により生成物を単離した。表題化合物２.５１ｇ（理論値の６２％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 6.07 (m, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 2.55-2.50 (m, 2H).
GC/MS (方法 L, ESIpos): R_t = 2.32 分, m/z = 162/164 [M]⁺.

工程３：４−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−フルオロベンゾニトリル

無水ＴＨＦ４ｍｌ中の実施例１１２Ａ／工程２の化合物３００ｍｇ（１.８４ｍｍｏｌ）、実施例１１２Ａ／工程１の化合物３３４ｍｇ（２.０２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）８ｍｇ（０.０３７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム１.１７ｇ（５.５２ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィン−２',２',６'−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）４４ｍｇ（０.０９２ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、８０℃でアルゴン下にマイクロ波オーブン（CEM Discover, 初期照射力２５０Ｗ）中で１時間撹拌した。室温に冷却後、全ての揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。生成物を残渣からＭＰＬＣ（シリカゲル約５０ｇ、移動相：シクロヘキサン／塩化メチレン１００：０,→５：５０→５：９５）で単離した。表題化合物１６０ｍｇ（理論値の４３％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.42 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.18 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.92 (t, 2H), 2.52-2.48 (m, 2H).
GC/MS (方法 L, ESIpos): R_t = 5.79 分, m/z = 203 [M]⁺.

工程４：３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾニトリル

実施例１１２Ａ／工程３の化合物３３０ｍｇ（１.６２ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル２２ｍｌとエタノール２２ｍｌの混合物に溶解した。フロースルー型水素化器具（"H-Cube"、Thales Nano, Budapest, Hungaryより；条件：５％パラジウム／炭を含むカートリッジ、水素圧１０ｂａｒ、温度２０℃、流速１ｍｌ／分）で水素化を実施した。反応が完了するまで、溶液を全部で４回器具に通した。次いで、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。表題化合物２１１ｍｇ（理論値の６３％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.43 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 4.11-4.07 (m, 2H), 3.59-3.53 (m, 2H), 3.21-3.13 (m, 1H), 1.88-1.72 (m, 4H).
GC/MS (方法 L, EIpos): R_t = 5.59 分, m/z = 205 [M]⁺.

工程５：３−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンカルボキシイミドアミド

実施例１Ａ／工程５に記載した方法と同様に、実施例１１２Ａ／工程４の化合物１７５ｍｇ（０.８５３ｍｍｏｌ）から、表題化合物１７２ｍｇ（理論値の８５％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.40-7.24 (m, 3H), 7.08 (幅広い, 1H), 4.81 (幅広い, 2H), 4.10-4.06 (m, 2H), 3.59-3.52 (m, 2H), 3.17-3.10 (m, 1H), 1.89-1.71 (m, 4H).
LC/MS (方法 F, ESIpos): R_t = 0.46 分, m/z = 239 [M+H]⁺.

実施例１１３Ａ
４−［１−（２−フルオロエチル）シクロブチル］−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド

工程１：エチル｛１−［４−（ジベンジルアミノ）フェニル］シクロブチル｝アセテート

ビス［（１,５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）クロリド］４４０ｍｇ（０.８９２ｍｍｏｌ）を、まず、１,４−ジオキサン２０ｍｌに導入し、１.５Ｍ水酸化カリウム溶液１５.５ｍｌ（２３.２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、１,４−ジオキサン１ｍｌ中のシクロブチリデン−酢酸エチルエステル [M. Afzal et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1999 (5), 937-946］２.５ｇ（１７.８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１,４−ジオキサン１００ｍｌ中の実施例４Ａ／工程１の化合物５.６６ｇ（１７.８ｍｍｏｌ）の溶液を、次いで添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、それをロータリーエバポレーターで乾燥するまで濃縮した。得られた残渣を少量の塩化メチレンに溶解し、約１００ｇで塩化メチレンを移動相とする吸引濾過により予精製した。生成物をＭＰＬＣ（シリカゲル約３００ｇ、移動相：シクロヘキサン／塩化メチレン１００：０,→５０：５０）により純粋な形態で単離した。表題化合物４.０２ｇ（理論値の５４％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.32-7.30 (m, 4H), 7.26-7.21 (m, 6H), 6.97 (d, 2H), 6.67 (d, 2H), 4.61 (s, 4H), 3.93 (quart, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.43-2.28 (m, 4H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H).
HPLC (方法 A): R_t = 4.74 分.
MS (DCI, NH₃): m/z = 414 [M+H]⁺.

工程２：２−｛１−［４−（ジベンジルアミノ）フェニル］シクロブチル｝エタノール

ＴＨＦ３６.３ｍｌ（３６.３ｍｍｏｌ）中の１Ｍ水素化リチウムアルミニウム溶液を、無水ＴＨＦ５００ｍｌ中の実施例１１３Ａ／工程１の化合物１５.０ｇ（３６.３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下して添加した。添加終了時に、反応混合物を室温に温まらせ、撹拌を２時間継続した。次いで、珪藻土２０ｇおよび水２０ｍｌの添加により、反応を０℃で注意深く終了させた。混合物を濾紙で吸引濾過し、残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルですすいだ。濾液からロータリーエバポレーターで溶媒を殆ど除去した。残渣を酢酸エチル約４００ｍｌに取り、混合物を水と飽和塩化ナトリウム溶液で１回ずつ洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、溶媒を再度真空で蒸発させた。粗生成物を、吸引濾過により、シリカゲル約２５０ｇでシクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→３：１を移動相として精製した。表題化合物１１.６ｇ（理論値の８５％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.33-7.30 (m, 4H), 7.26-7.22 (m, 6H), 6.93 (d, 2H), 6.69 (d, 2H), 4.61 (s, 4H), 3.49-3.43 (m, 2H), 2.35-2.28 (m, 2H), 2.12-2.00 (m, 5H), 1.85-1.78 (m, 1H).
HPLC (方法 A): R_t = 4.81 分.
MS (DCI, NH₃): m/z = 372 [M+H]⁺.

工程３：Ｎ,Ｎ−ジベンジル−４−［１−（２−フルオロエチル）シクロブチル］アニリン

三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）１.３ｍｌ（９.６９ｍｍｏｌ）を、無水塩化メチレン１５０ｍｌ中の実施例１１３Ａ／工程２の化合物３.０ｇ（８.０７ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃の温度で滴下して添加した。−７８℃で３０分後、反応混合物を約−２０℃に約３０秒間温め、次いで、反応容器を冷却浴に−７８℃で再度沈めた。１Ｍ水酸化ナトリウム溶液２０ｍｌの添加後、混合物を室温に温めた。それを水７５ｍｌで希釈し、各回約７５ｍｌの塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。生成物をＭＰＬＣ（シリカゲル約３００ｇ、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０,→２０：１）で単離した。表題化合物１.４８ｇ（理論値の４９％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.41-7.37 (m, 4H), 7.34-7.30 (m, 6H), 7.00 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 4.69 (s, 4H), 4.30 (td, 2H), 2.44-2.37 (m, 2H), 2.26-2.07 (m, 5H), 1.93-1.84 (m, 1H).
HPLC (方法 A): R_t = 5.31 分.
MS (DCI, NH₃): m/z = 374 [M+H]⁺.

工程４：４−［１−（２−フルオロエチル）シクロブチル］アニリン

実施例４Ａ／工程６に記載の方法と同様に、表題化合物４６０ｍｇ（理論値の６２％）を、実施例１１３Ａ／工程３の化合物１.４３ｇ（３.８３ｍｍｏｌ）から得た。この場合、エタノールと酢酸エチル（３：１）の混合物１８０ｍｌを溶媒として使用した。溶媒の蒸発後に得られた粗生成物を、さらにクロマトグラフィーにより精製せずに後続の反応で用いた。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 6.93 (d, 2H), 6.64 (d, 2H), 4.23 (td, 2H), 3.60 (幅広い, 2H), 2.38-2.31 (m, 2H), 2.20-2.01 (m, 5H), 1.88-1.78 (m, 1H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 0.77 分, m/z = 194 [M+H]⁺.

工程５：４−［１−（２−フルオロエチル）シクロブチル］ベンゾニトリル

実施例４Ａ／工程７に記載の方法と同様に、実施例１１３Ａ／工程４の化合物４４０ｍｇ（２.２８ｍｍｏｌ）から、表題化合物２５９ｍｇ（理論値の５６％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.61 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 4.23 (td, 2H), 2.44-2.36 (m, 2H), 2.31-2.10 (m, 5H), 1.91-1.82 (m, 1H).
GC/MS (方法 L, EIpos): R_t = 5.63 分, m/z = 203 [M]⁺.

工程６：４−［１−（２−フルオロエチル）シクロブチル］−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド

実施例１Ａ／工程５に記載した方法と同様に、実施例１１３Ａ／工程５の化合物２５０ｍｇ（１.２３ｍｍｏｌ）から、表題化合物１０２ｍｇ（理論値の３５％）を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｎ）により精製した。
LC/MS (方法 D, ESIpos): R_t = 1.37 分, m/z = 237 [M+H]⁺.

実施例１１４Ａ
Ｎ'−ヒドロキシ−４−（１,１,１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンゼンカルボキシイミドアミド（ラセミ体）

実施例１Ａ／工程５に記載した方法と同様に、実施例１１１Ａ／工程１の化合物１.０ｇ（４.６５ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物１.１２ｇ（理論値の８３％、純度８５％）を得た。
LC/MS (方法 F, ESIpos): R_t = 0.36 分, m/z = 249 [M+H]⁺.

実施例１１５Ａ
｛１−［４−（Ｎ'−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル］シクロブチル｝メチルアセテート

工程１：［１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル］メチルアセテート

無水酢酸２３６μｌ（２.５０ｍｍｏｌ）を、ピリジン６ｍｌ中の実施例１１０Ａ／工程１の化合物４０２ｍｇ（１.６７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、全ての揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。得られた残渣からＭＰＬＣ（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）で生成物を単離した。表題化合物４５０ｍｇ（理論値の９１％、純度約９５％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.42 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 4.21 (s, 2H), 2.38-2.30 (m, 2H), 2.29-2.21 (m, 2H), 2.16-2.03 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.93-1.83 (m, 1H).
MS (DCI, NH₃): m/z = 300/302 [M+NH₄]⁺.

工程２：［１−（４−シアノフェニル）シクロブチル］メチルアセテート

実施例１０９Ａ／工程２に記載の方法と同様に、実施例１１５Ａ／工程１の化合物４４０ｍｇ（１.５５ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物３１４ｍｇ（理論値の８４％、純度９５％）を得た。粗生成物の精製を分取ＨＰＬＣ（方法Ｎ）により直接実施した。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.60 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 4.26 (s, 2H), 2.42-2.26 (m, 4H), 2.20-2.09 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.98-1.87 (m, 1H).
MS (DCI, NH₃): m/z = 247 [M+NH₄]⁺.

工程３：｛１−［４−（Ｎ'−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル］シクロブチル｝メチルアセテート

実施例１Ａ／工程５に記載した方法と同様に、実施例１１５Ａ／工程２の化合物２６０ｍｇ（１.１３ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物３１２ｍｇ（理論値の９４％、純度９０％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.57 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 4.84 (幅広い, 2H), 4.24 (s, 2H), 2.44-2.34 (m, 2H), 2.32-2.24 (m, 2H), 2.17-2.07 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.94-1.86 (m, 1H).
MS (DCI, NH₃): m/z = 263 [M+NH₄]⁺.
LC/MS (方法 F, ESIpos): R_t = 0.74 分, m/z = 263 [M+H]⁺.

実施例１１６Ａ
Ｎ'−ヒドロキシ−４−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロブチル］ベンゼンカルボキシイミドアミド

工程１：２−｛１−［４−（ジベンジルアミノ）フェニル］シクロブチル｝酢酸エチル

実施例１１５Ａ／工程１に記載の方法と同様に、表題化合物３.６４ｇ（理論値の８７％）を実施例１１３Ａ／工程２の化合物３.５０ｇ（９.４２ｍｍｏｌ）から得た。最後のシリカゲルでの吸引濾過は、シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１を移動相として実施した。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.35-7.30 (m, 4H), 7.28-7.22 (m, 6H), 6.91 (d, 2H), 6.67 (d, 2H), 4.62 (s, 4H), 3.86-3.82 (m, 2H), 2.37-2.29 (m, 2H), 2.15-2.00 (m, 5H), 1.94 (s, 3H), 1.86-1.77 (m, 1H).
HPLC (方法 A): R_t = 5.22 分.
MS (DCI, NH₃): m/z = 414 [M+H]⁺.
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 1.51 分, m/z = 414 [M+H]⁺.

工程２：２−［１−（４−アミノフェニル）シクロブチル］酢酸エチル

実施例４Ａ／工程６に記載の方法と同様に、表題化合物１.７９ｇ（理論値の８５％、純度９４％）を、実施例１１６Ａ／工程１の化合物３.５０ｇ（８.４６ｍｍｏｌ）から得た。この場合、エタノールと酢酸エチル（３：１）の混合物３００ｍｌを溶媒として使用した。溶媒の蒸発後に得られた粗生成物を、さらにクロマトグラフィーにより精製せずに後続の反応に用いた。
LC/MS (方法 D, ESIpos): R_t = 1.46 分, m/z = 467 [2M+H]⁺, 234 [M+H]⁺.

工程３：２−［１−（４−シアノフェニル）シクロブチル］酢酸エチル

実施例４Ａ／工程７に記載の方法と同様に、実施例１１６Ａ／工程２の化合物５００ｍｇ（２.１４ｍｍｏｌ）から表題化合物１５２ｍｇ（理論値の２９％）を製造した。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.60 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 3.83 (t, 2H), 2.42-2.33 (m, 2H), 2.27-2.21 (m, 2H), 2.17 (t, 2H), 2.15-2.08 (m, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.89 (s, 3H).
MS (DCI, NH₃): m/z = 461 [M+NH₄]⁺.

工程４：Ｎ'−ヒドロキシ−４−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロブチル］ベンゼンカルボキシイミドアミド

実施例１Ａ／工程５に記載の方法と同様に、表題化合物の対応するアセテート（２−｛１−［４−（Ｎ'−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル］シクロブチル｝酢酸エチル）との混合物１６４ｍｇを、実施例１１６Ａ／工程３の化合物１５０ｍｇ（０.６１７ｍｍｏｌ）から得た。この混合物を分離せず、そのまま後続の反応に用いた。
LC/MS (方法 I, ESIpos): title 化合物: R_t = 0.52 分, m/z = 234 [M+H]⁺; 対応するアセテート: R_t = 0.70 分, m/z = 277 [M+H]⁺.

実施例１１７Ａ
２−｛１−［４−（Ｎ'−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル］シクロブチル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド

工程１：｛１−［４−（ジベンジルアミノ）フェニル］シクロブチル｝酢酸

１Ｍ水酸化ナトリウム溶液４３.５ｍｌ（４３.５ｍｍｏｌ）を、エタノール９０ｍｌ中の実施例１１３Ａ／工程１の化合物６.０ｇ（１４.５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を還流下で３時間加熱した。室温に冷却後、混合物を１Ｍ塩酸で中和し、エタノールをロータリーエバポレーターで殆ど除去した。得られた水性溶液を各回約１００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。粗生成物を、シリカゲル約２００ｇでシクロヘキサン／酢酸エチル４：１を移動相とする吸引濾過により粗く精製した。かくして、表題化合物５.３５ｇ（理論値の８６％、純度９０％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 10.97 (very 幅広い, 1H), 7.33-7.28 (m, 4H), 7.25-7.22 (m, 6H), 6.99 (d, 2H), 6.66 (d, 2H), 4.60 (s, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.43-2.27 (m, 4H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H).
HPLC (方法 A): R_t = 4.76 分.
MS (DCI, NH₃): m/z = 386 [M+H]⁺.
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 1.35 分, m/z = 386 [M+H]⁺.

工程２：２−｛１−［４−（ジベンジルアミノ）フェニル］シクロブチル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド

不活性条件下で、実施例１１７Ａ／工程１の化合物２.６５ｇ（６.８７ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン７０ｍｌに溶解し、塩化オキサリル３ｍｌ（３４.４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ１滴を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、それをロータリーエバポレーターで乾燥するまで濃縮した。得られた残渣を高真空下で約１時間乾燥させ、次いで無水ＴＨＦ３０ｍｌに溶解した。この溶液を、ＴＨＦ中の２Ｍジメチルアミン溶液１０.３ｍｌ（２０.６ｍｍｏｌ）の混合物（事前にＴＨＦ３０ｍｌで希釈した）に滴下して添加し、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３.６ｍｌ（２０.６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物から全ての揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。得られた残渣を酢酸エチル３００ｍｌに取り、混合物を各約１００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。表題化合物１.９３ｇ（理論値の６８％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.33-7.29 (m, 4H), 7.26-7.22 (m, 6H), 6.94 (d, 2H), 6.65 (d, 2H), 4.61 (s, 4H), 2.69 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.47-2.31 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 1H).
LC/MS (方法 F, ESIpos): R_t = 1.53 分, m/z = 413 [M+H]⁺.

工程３：２−［１−（４−アミノフェニル）シクロブチル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド

実施例４Ａ／工程６に記載の方法と同様に、表題化合物１.１ｇ（理論値の９９％、純度９８％）を、実施例１１７Ａ／工程２の化合物１.９３ｇ（４.６８ｍｍｏｌ）から得た。この場合、エタノールと酢酸エチル（３：１）の混合物２５０ｍｌを溶媒として使用した。溶媒の蒸発後に得られた生成物を、さらにクロマトグラフィーにより精製せずに、後続の反応に用いた。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 6.96 (d, 2H), 6.62 (d, 2H), 3.58 (幅広い, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.72 (s, 2H), 2.50-2.43 (m, 2H), 2.39-2.32 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.17-2.03 (m, 1H), 1.87-1.78 (m, 1H).
LC/MS (方法 F, ESIpos): R_t = 0.55 分, m/z = 233 [M+H]⁺.

工程４：２−［１−（４−シアノフェニル）シクロブチル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド

実施例４Ａ／工程７に記載の方法と同様に、表題化合物７７６ｍｇ（理論値の７４％）を、実施例１１７Ａ／工程３の化合物１.０ｇ（４.３０ｍｍｏｌ）から得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｎ）で精製した。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.57 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.51-2.39 (m, 4H), 2.19-2.07 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 1H).
MS (DCI, NH₃): m/z = 260 [M+NH₄]⁺, 243 [M+H]⁺.
GC/MS (方法 L, EIpos): R_t = 7.39 分, m/z = 242 [M]⁺.

工程５：２−｛１−［４−（Ｎ'−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル］シクロブチル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド

実施例１Ａ／工程５に記載した方法と同様に、表題化合物６６９ｍｇ（理論値の７３％、純度９１％）を、実施例１１７Ａ／工程４の化合物７３０ｍｇ（３.０１ｍｍｏｌ）から得た。最後の生成物の撹拌は、ここでは石油エーテル中ではなく、エタノール中で実施した。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 9.53 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 5.73 (s, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.41-2.23 (m, 2H), 2.32-2.25 (m, 2H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 1H).
HPLC (方法 A): R_t = 3.27 分.
MS (DCI, NH₃): m/z = 551 [2M+H]⁺, 276 [M+H]⁺.

実施例１１８Ａ
４−［（ジイソプロピルアミノ）メチル］−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド

工程１：４−［（ジイソプロピルアミノ）メチル］ベンゾニトリル

トルエン４０ｍｌ中の４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル４.０ｇ（２０.４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン６.１９ｇ（６１.２ｍｍｏｌ）の混合物を、２回に分けて、１５０℃で、マイクロ波器具（CEM Discover, 初期照射力２５０Ｗ）中、各場合で３時間加熱した。室温に冷却後、形成された固体を濾過し、濾液を濃縮し、かくして表題化合物４.５２ｇ（理論値の９２％、９０％純度）を得た。
LC/MS (方法 F, ESIpos): R_t = 0.30 分, m/z = 217 [M+H]⁺.

工程２：４−［（ジイソプロピルアミノ）メチル］−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド

実施例１Ａ／工程５に記載した方法と同様に、表題化合物４.９３ｇ（理論値の７０％）を、実施例１１８Ａ／工程１の化合物６.８０ｇ（２８.３ｍｍｏｌ、純度９０％）で得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.52 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 4.84 (s, 幅広い, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.05-2.95 (m, 2H), 1.01 (d, 12H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 0.18 分, m/z = 250 [M+H]⁺.

実施例１１９Ａ
Ｎ'−ヒドロキシ−４−［Ｎ−メチル−Ｓ−（トリフルオロメチル）スルホンイミドイル］ベンゼンカルボキシイミドアミド（ラセミ体）

工程１：４−［Ｓ−（トリフルオロメチル）スルホンイミドイル］ベンゾニトリル（ラセミ体）

１−フルオロ−４−［Ｓ−（トリフルオロメチル）スルホンイミドイル］ベンゼン［N.V. Kondratenko, Zhurnal Organicheskoi Khimii 1986, 22 (8), 1716-1721; ibid. 1984, 20 (10), 2250-2252］１５０ｍｇ（０.６６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ２０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１１５ｍｇ（０.８３ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム１４０ｍｇ（０.８４ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム１３０ｍｇ（２.０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌しながら１１０℃で終夜加熱した。室温に冷却後、水約１０ｍｌを混合物に添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相の濃縮後、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題化合物５０ｍｇ（理論値の３３％）を得た。

工程２：４−［Ｎ−メチル−Ｓ−（トリフルオロメチル）スルホンイミドイル］ベンゾニトリル（ラセミ体）

実施例１１９Ａ／工程１の化合物４００ｍｇ（１.６０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ８ｍｌにアルゴン下で溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブチレート２２４ｍｇ（２.０ｍｍｏｌ）を添加した。まず、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、ヨードメタン２８３ｍｇ（２.０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに室温で終夜撹拌した。次いで、水をバッチに添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題化合物２９８ｍｇ（理論値の７０％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.22 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 3.10 (s, 3H).
LC/MS (方法 D, ESIpos): R_t = 2.17 分, m/z = 249 [M+H]⁺.

工程３：Ｎ'−ヒドロキシ−４−［Ｎ−メチル−Ｓ−（トリフルオロメチル）スルホンイミドイル］ベンゼンカルボキシイミドアミド（ラセミ体）

実施例１１９Ａ／工程２の化合物１.００ｇ（４.０３ｍｍｏｌ）を、まず、エタノール２０ｍｌに導入した。ヒドロキシルアミン塩酸塩６１６ｍｇ（８.８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１.２ｍｌ（８.８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で１時間加熱した。次いで、それを濃縮し、残渣を酢酸エチルと水の混合物に取った。相を分離し、水相を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた酢酸エチル相を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル７：３）により精製した。合わせた生成物画分を濃縮し、残渣をペンタンで撹拌した。得られた固体を濾過し、真空で乾燥させた。表題化合物７７５ｍｇ（理論値の６６％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.12 (d, 2H), 8.04 (s, 幅広い, 1H), 7.87 (d, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.10 (s, 3H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 0.76 分, m/z = 282 [M+H]⁺.

実施例１２０Ａ
３−クロロ−Ｎ'−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンカルボキシイミドアミド

実施例１Ａ／工程５に記載した方法と同様に、表題化合物８４２ｍｇ（理論値の７３％）を３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル１.００ｇ（４.５１ｍｍｏｌ）から得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.77 (d, 1H), 7.58-7.55 (dd, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 4.82 (s, 幅広い, 1H).
LC/MS (方法 D, ESIpos): R_t = 1.64 分, m/z = 255/257 [M+H]⁺.

実施例１２１Ａ
Ｎ'−ヒドロキシ−４−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ベンゼンカルボキシイミドアミド

工程１：１−ブロモ−４−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ベンゼン

活性化臭化亜鉛／モンモリロナイトを、まず、次の通りに調製した：臭化亜鉛１.４０ｇ（６.２２ｍｍｏｌ）を、まず、メタノール５６ｍｌに導入し、５.６４ｇのモンモリロナイトＫ１０を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。メタノールの除去後、残った粉末を、浴温度２００℃の砂浴中で１時間加熱し、次いでアルゴン下で冷却させた。

次いで、表題化合物を以下の通りに製造した：１−フェニル−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパン１０.０ｇ（５３.７ｍｍｏｌ）を、まず、ペンタン５０ｍｌに導入した。上記で得た活性化臭化亜鉛／モンモリロナイト６.１ｇ（５.３７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、臭素２７.７ｍｌ（５３７ｍｍｏｌ）をゆっくりと暗所で撹拌しながら滴下して添加した。次いで、混合物をさらに室温で、暗所で終夜撹拌した。続いて、飽和水性亜硫酸ナトリウム溶液１５０ｍｌをゆっくりと氷冷しながら滴下して添加し、混合物を、それが脱色されるまで、室温でさらに約３０分間撹拌した。固体を濾過し、ペンタンで２回すすいだ。濾液の相の分離後、水相を各回２００ｍｌのペンタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、穏やかな条件下で濃縮した（有意な標的化合物の不安定性）。かくして表題化合物１７.１ｇ（理論値の＞１００％）を得、それは、^１Ｈ−ＮＭＲによると依然としてペンタンを含有した。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.47 (d, 2H), 7.32 (s, 2H), 1.39-1.30 (m, 2H), 1.04-0.95 (m, 2H).
GC/MS (方法 L, ESIpos): R_t = 3.45 分, m/z = 264/266 [M+H]⁺.

工程２：４−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ベンゾニトリル

実施例１２１Ａ／工程１の化合物６.００ｇ（２２.６ｍｍｏｌ）を、まず、アルゴン下で、ＤＭＦ３０ｍｌに導入し、シアン化亜鉛１.８６ｇ（１５.８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１.５７ｇ（１.３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、さらに４.０ｇ（３４.１ｍｍｏｌ）のシアン化亜鉛および３.０ｇ（２.５６ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加し、混合物を再度１２０℃で撹拌しながら５時間加熱した。室温に冷却後、存在する固体を濾過し、ＤＭＦで１回洗浄した。洗浄液と合わせた濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチル２００ｍｌに取り、得られた溶液を２Ｍアンモニア水溶液で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した後、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４０：１）により精製した。真空で短時間乾燥させた後、表題化合物３.４６ｇ（理論値の７２％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.66 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 1.47-1.41 (m, 2H), 1.09-1.03 (m, 2H).
GC/MS (方法 L, ESIpos): R_t = 3.81 分, m/z = 212 [M+H]⁺.

工程３：Ｎ'−ヒドロキシ−４−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ベンゼンカルボキシイミドアミド

実施例１Ａ／工程５に記載した方法と同様に、実施例１２１Ａ／工程２の化合物３.４０ｇ（１６.１ｍｍｏｌ）から、表題化合物３.８２ｇ（理論値の９８％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.62 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 4.88 (s, 幅広い, 2H), 1.42-1.36 (m, 2H), 1.06-1.00 (m, 2H).
LC/MS (方法 F, ESIpos): R_t = 0.81 分, m/z = 245 [M+H]⁺.

実施例１２２Ａ
３−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンカルボキシイミドアミド

実施例１Ａ／工程５に記載した方法と同様に、表題化合物５.７ｇ（理論値の９９％、純度９８％）を、３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル５.０ｇ（２３.９ｍｍｏｌ、純度９８％）から得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.53-7.49 (dd, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.37-7.31 (t, 1H), 4.87 (s, 幅広い, 2H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 0.74 分, m/z = 239 [M+H]⁺.

実施例１２３Ａ
４−［４−（フルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド

工程１：エチル４−（４−ブロモフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート

エチル４−ブロモフェニルアセテート６.０ｇ（２４.７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ１２０ｍｌにアルゴン下で溶解し、水素化ナトリウム１.４８ｇ（３７.０ｍｍｏｌ、６０％濃度）を添加し、氷浴で冷却しながら、混合物を３０分間撹拌した。次いで、ビス（２−ブロモエチル）エーテル５.７２ｇ（２４.７ｍｍｏｌ）を添加し、常に氷浴で冷却しながら、混合物を約０℃で１時間撹拌した。新たに６０％濃度水素化ナトリウム１.４８ｇを添加した後、氷浴で冷却しながら、混合物を再度１時間撹拌した。次いで、飽和水性塩化アンモニウムを添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）。表題化合物２.６２ｇ（理論値の３３％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.47 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 4.14 (q, 2H), 3.93 (dt, 2H), 3.56 (td, 2H), 2.59 (dd, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.19 (t, 3H).
MS (DCI, NH₃): m/z = 329 [M+NH₄]⁺.
LC/MS (方法 F, ESIpos): R_t = 1.33 分, イオン化なした。

工程２：［４−（４−ブロモフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノール

実施例１２３Ａ／工程１の化合物１.１４ｇ（３.６４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１８ｍｌに溶解し、ＴＨＦ中の１Ｍ水素化リチウムアルミニウム溶液３.６４ｍｌ（３.６４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、氷浴で冷却しながら混合物を１時間撹拌した。続いて、飽和塩化アンモニウム水溶液を滴下して添加し、次いで、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を真空で乾燥させた後、表題化合物７８０ｍｇ（理論値の７９％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.51 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.59 (d, 2H), 3.54 (t, 2H), 2.09 (d, 2H), 1.91 (m, 2H).
GC/MS (方法 L): R_t = 7.09 分, m/z = 252 [M-H₂O]⁺.

工程３：４−（４−ブロモフェニル）−４−（フルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン

ＴＨＦ中の三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄の５０％濃度溶液０.６３ｍｌを、塩化メチレン４.０ｍｌ中の実施例１２３Ａ／工程２の化合物４００ｍｇ（１.４７ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で滴下して添加し、次いで、混合物を室温で終夜撹拌した。続いて、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液をバッチに添加し、混合物を塩化メチレンで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ｐ）により精製した。表題化合物１３１ｍｇ（理論値の３３％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.50 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.49 (td, 2H), 2.92 (d, 2H), 1.79-1.62 (m, 2H), 1.54 (t, 2H).
GC/MS (方法 L): R_t = 6.03 分, m/z = 272 [M]⁺.

工程４：４−［４−（フルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾニトリル

実施例１２３Ａ／工程３で得られた化合物３６０ｍｇ（１.３２ｍｍｏｌ）を、まず、脱気ＤＭＦ２.１ｍｌにアルゴン下で導入し、シアン化亜鉛９３ｍｇ（０.７９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）９１ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃でマイクロ波オーブン中、１時間撹拌した。室温に冷却後、固体を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（方法Ｐ）で直接精製した。表題化合物１９５ｍｇ（理論値の６７％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.78 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.48 (td, 2H), 3.05 (d, 2H), 1.81-1.65 (m, 2H), 1.54 (t, 2H).
GC/MS (方法 L): R_t = 6.32 分, m/z = 199 [M-HF]⁺.

工程５：４−［４−（フルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド

エタノール９.１ｍｌ中の実施例１２３Ａ／工程４の化合物４１０ｍｇ（１.８４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩２８６ｍｇ（４.１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.５７ｍｌ（４.１１ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、溶媒をロータリーエバポレーターで事実上完全に除去した。残渣を少量の水に超音波照射下で懸濁した。白色固体を濾過し、少量の冷水で洗浄し、次いでペンタンと撹拌した。固体を再度濾過し、真空で乾燥させた。かくして表題化合物３２０ｍｇ（理論値の６５％）を得た。
LC/MS (方法 I): R_t = 0.47 分, m/z = 253 [M+H]⁺.

実施例１２４Ａ
５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール

実施例２８Ａに記載の方法と同様に、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸４６９ｍｇ（３.７２ｍｍｏｌ）および実施例１０７Ａの化合物８２０ｍｇ（３.７２ｍｍｏｌ）から、アセトニトリル中で撹拌することによる粗生成物の抽出の後に表題化合物４５０ｍｇを得、母液の分取ＨＰＬＣ（方法Ｎ）による精製後に、さらに９７ｍｇの表題化合物を得た（全部で理論値の４７％の収率）。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 13.52 (s, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 6.79 (s, 1H), 3.99-3.95 (m, 2H), 3.49-3.42 (m, 2H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.77-1.65 (m, 4H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 0.98 分, m/z = 311 [M+H]⁺.

実施例１２５Ａ
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１,２,４−オキサジアゾール

実施例２８Ａに記載の方法と同様に、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸２.５０ｇ（１９.８ｍｍｏｌ）および４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド４.１９ｇ（２１.８ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物２.６０ｇ（理論値の４６％）を得る。ここで反応混合物をまず室温で１時間、次いで１４０℃で３０分間撹拌した。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 11.08 (幅広い, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 1.21 分, m/z = 283 [M+H]⁺, 565 [2M+H]⁺.

実施例１２６Ａ
３−｛４−［１−（メトキシメチル）シクロブチル］フェニル｝−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１,２,４−オキサジアゾール

実施例２８Ａに記載の方法と同様に、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸１.０８ｇ（８.５２ｍｍｏｌ）および実施例１１０Ａの化合物２.０ｇ（８.５２ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物１.８７ｇ（理論値の４６％）を得た。ここで、反応混合物をまず室温で１時間、次いで１４０℃で３０分間撹拌した。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 11.57 (幅広い, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.41-2.28 (m, 4H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.93-1.84 (m, 1H).
LC/MS (方法 F, ESIpos): R_t = 1.28 分, m/z = 325 [M+H]⁺.

実施例１２７Ａ
５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール

実施例２８Ａに記載の方法と同様に、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸１８０ｍｇ（１.４３ｍｍｏｌ）および実施例１０８Ａの化合物３３５ｍｇ（１.４３ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物１８９ｍｇ（理論値の３９％）を得た。ここで、反応混合物をまず室温で１６時間、次いで１４０℃で３０分間撹拌した。生成物の精製は、分取ＨＰＬＣ（方法Ｎ）で実施した。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 10.63 (幅広い, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.13-4.10 (m, 2H), 3.61-3.54 (m, 2H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.73-1.68 (m, 2H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 1.02 分, m/z = 325 [M+H]⁺.

実施例１２８Ａ
３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１,２,４−オキサジアゾール

実施例２８Ａに記載の方法と同様に、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸６３１ｍｇ（５.００ｍｍｏｌ）および実施例１２０Ａの化合物１.２７ｇ（５.００ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物１.０８ｇ（理論値の６０％、純度９５％）を得た。ここで、反応混合物をまず室温で約３０分間、次いで１５０℃で約１時間撹拌した。生成物は、反応終了後に、水の添加後に析出した固体を濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥させる手順で得た。
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 1.20 分, m/z = 345/347 [M+H]⁺.

実施例１２９Ａ
５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール

実施例２８Ａに記載の方法と同様に、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸１.１９ｇ（９.４２ｍｍｏｌ）および実施例１２１Ａの化合物２.３０ｇ（９.４２ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物１.０５ｇ（理論値の６２％）を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｏ）で精製した。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 11.0-10.5 (s, 幅広い, 1H), 8.16 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 6.82 (s, 1H), 1.43-1.39 (m, 2H), 1.12-1.08 (m, 2H).
LC/MS (方法 I): R_t = 1.17 分, m/z = 335 [M+H]⁺.

実施例１３０Ａ
５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［Ｎ−メチル−Ｓ−（トリフルオロメチル）スルホンイミドイル］フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール（ラセミ体）

実施例２８Ａに記載の方法と同様に、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸８９ｍｇ（０.７０９ｍｍｏｌ）および実施例１１９Ａの化合物２０６ｍｇ（０.７０９ｍｍｏｌ、純度９７％）を反応させ、表題化合物１０３ｍｇ（理論値の３９％）を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｏ）により精製した。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 10.59 (s, 幅広い, 1H), 8.42 (d, 2H), 8.22 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 3.12 (d, 3H), 2.47 (s, 3H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 1.10 分, m/z = 372 [M+H]⁺.

実施例１３１Ａ
３−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１,２,４−オキサジアゾール

実施例２８Ａに記載の方法と同様に、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸２.０ｇ（１５.９ｍｍｏｌ）および実施例１２２Ａの化合物３.７８ｇ（１５.９ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物３.１５ｇ（理論値の５６％、純度９２％）を得た。この場合、クロマトグラフィーで精製するのではなく、粗生成物を水およびペンタンで洗浄し、続いて真空で乾燥させることにより精製して、生成物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 12.0-9.5 (s, 幅広い, 1H), 8.10-7.97 (m, 2H), 7.46-7.41 (t, 1H), 6.81 (s, 1H), 2.47 (s, 3H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 1.16 分, m/z = 329 [M+H]⁺.

実施例１３２Ａ
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−｛４−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝プロパン−２−アミン

実施例２８Ａに記載の方法と同様に、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸２.００ｇ（１５.９ｍｍｏｌ）および実施例１１８Ａの化合物３.９５ｇ（１５.９ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物１.４９ｇ（理論値の２６％、純度９３％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 11.50 (s, 幅広い, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.10-2.98 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.02 (d, 12H).
LC/MS (方法 F, ESIpos): R_t = 0.73 分, m/z = 340 [M+H]⁺.

実施例１３３Ａ
２−ブロモ−４−（ブロモメチル）ピリジン

実施例４７Ａ／工程３に記載の方法と同様に、２−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン１.５０ｇ（７.６６ｍｍｏｌ）から、表題化合物１.８３ｍｇ（理論値の９５％）を製造した。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.36 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.32 (s, 2H).
HPLC (方法 A): R_t = 3.47 分.
MS (DCI, NH₃): m/z = 250/252/254 [M+H]⁺.

実施例１３４Ａ
３−（ブロモメチル）ベンゼンスルホニルクロリド

Ｎ−ブロモスクシンイミド５.１３ｇ（２８.８ｍｍｏｌ）および２,２'−アゾビス−２−メチルプロパンニトリル４３ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル５０ｍｌ中のｍ−トルエンスルホン酸クロリド５.０ｇ（２６.２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を還流下で終夜加熱した。次いで、バッチをロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をＭＰＬＣ（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）で直接精製した。表題化合物４.５８ｇ（理論値の６５％）を得た。
GC/MS (方法 L): R_t = 6.14 分, m/z = 189 [M-Br]⁺.

実施例１３５Ａ
１−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］−４−シクロプロピルピペラジン

工程１：［２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル］メタノール

ピペラジン１２０ｇ（１.３９ｍｏｌ）を、（２−クロロピリジン−４−イル）メタノール１０.０ｇ（６９.６ｍｍｏｌ）にアルゴン下で添加した。混合物を撹拌しながら１５０℃で終夜加熱した。室温に冷却後、反応容器の上部に沈着した過剰のピペラジンの一部を除去し、樹脂性のフラスコの内容物を塩化メチレン７００ｍｌに取り、混合物を室温で３０分間撹拌した。存在する固体を濾過し、塩化メチレンですすぎ、固体を廃棄し、濾液を濃縮した。残渣を真空で乾燥させた。表題化合物１３.３ｇ（理論値の約９９％）を得、それは、^１Ｈ−ＮＭＲによると、依然としてピペラジンを含有した。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.14 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.58 (d, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.55-3.45 (m, 4H), 3.01-2.94 (m, 4H).
LC/MS (方法 D, ESIpos): R_t = 0.19 分, m/z = 194 [M+H]⁺.

工程２：［２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル］メタノール

実施例１３５Ａ／工程１の化合物１３.１ｇ（６７.９ｍｍｏｌ）を、メタノール５３５ｍｌおよび酢酸３９ｍｌ（６７９ｍｍｏｌ）の混合物に溶解した。モレキュラー・シーブ（３Å）９.２ｇおよび［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］（トリメチル）シラン８２ｍｌ（４０７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム１２.８ｇ（２０３ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌しながら混合物を還流下で２時間加熱した。室温に冷却後、存在する固体を濾過し、各回２０ｍｌのメタノールで２回すすいだ。濾液を濃縮し、残渣を塩化メチレン５５０ｍｌに取った。混合物を各回５００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液５００ｍｌで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：塩化メチレン／メタノール９５：５）で精製した。真空で乾燥させた後、表題化合物９.５９ｇ（理論値の６１％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.13 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.57 (d, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.58-3.46 (m, 4H), 2.77-2.66 (m, 4H), 1.70-1.60 (m, 1H), 0.55-0.41 (m, 4H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 0.17 分, m/z = 234 [M+H]⁺.

工程３：１−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］−４−シクロプロピルピペラジン

実施例１３５Ａ／工程２の化合物９.５９ｇ（４１.１ｍｍｏｌ）を、まず、塩化メチレン６０ｍｌに導入した。塩化チオニル１５ｍｌ（２０５ｍｍｏｌ）をゆっくりと室温で添加し、混合物をまず室温で１０分間、次いで還流下で４.５時間撹拌した。室温に冷却後、水４０ｍｌを混合物に添加し、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にし、各回５００ｍｌの塩化メチレンで３回抽出した。合わせた塩化メチレン相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル７：３）で精製した。真空で乾燥させた後、表題化合物５.４７ｇ（理論値の５３％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.16 (d, 1H), 6.68-6.56 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.61-3.45 (m, 4H), 2.79-2.67 (m, 4H), 1.69-1.62 (m, 1H), 0.58-0.35 (m, 4H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 0.43 分, m/z = 252/254 [M+H]⁺.

実施例１３６Ａ
１−｛［３−（ブロモメチル）フェニル］スルホニル｝−４−ヒドロキシピペリジン

４−ヒドロキシピペリジン５０ｍｇ（０.５ｍｍｏｌ）を、まず、ＴＨＦ２ｍｌに導入し、実施例１３４Ａの化合物１３３ｍｇ（０.５ｍｍｏｌ）、次いで、氷浴で冷却しながら、トリエチルアミン６９μｌ（０.５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、バッチを酢酸エチル５ｍｌで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。得られた残渣（ＨＰＬＣによると純度約７０％）を、さらに精製せずに後続の反応に用いた。

実施例１３７Ａ
１−｛［３−（ブロモメチル）フェニル］スルホニル｝−４−メチルピペラジン

１−メチルピペラジン０.１１ｍｌ（１.０ｍｍｏｌ）を、まず、ＴＨＦ２ｍｌに導入し、氷浴で冷却しながら、実施例１３４Ａの化合物２６９ｍｇ（１.０ｍｍｏｌ）、次いで、トリエチルアミン１３９μｌ（１.０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、沈殿を濾過し、濾液をＴＨＦ中の表題化合物の溶液としてさらに直接反応させた。

実施例１３８Ａ
１−（２,２,２−トリフルオロエチル）ピペラジン二塩酸塩

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２,２,２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート

実施例１０４Ａ／工程１に記載の方法と同様に、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート１.０ｇ（５.３７ｍｍｏｌ）、２,２,２−トリフルオロエタノール３９１μｌ（５.３７ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物１ｍｌ（６.４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１.２ｍｌ（８.０５ｍｍｏｌ）から、表題化合物８０５ｍｇ（理論値の５６％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 3.44 (dd, 4H), 2.98 (quart, 2H), 2.61 (dd, 4H), 1.47 (s, 9H).
MS (DCI, NH₃): m/z = 269 [M+H]⁺.
GC/MS (方法 L, EIpos): R_t = 3.87 分, m/z = 212 [M-C₄H₉+H]⁺.

工程２：１−（２,２,２−トリフルオロエチル）ピペラジン二塩酸塩

実施例１０３Ａ／工程２に記載の方法と同様に、実施例１３８Ａ／工程１の化合物７９０ｍｇ（２.９４ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物２４１ｍｇ（理論値の９３％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 9.14 (幅広い, 2H), 3.30 (quart, 2H), 3.08-3.03 (m, 4H), 2.87-2.83 (m, 4H).
MS (DCI, NH₃): m/z = 169 [M+H]⁺.

実施例１３９Ａ
２−ブロモ−４−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−６−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン

実施例７６Ａに記載の方法と同様に、実施例１３３Ａの化合物１.０５ｇ（４.１９ｍｍｏｌ）を、実施例２８Ａの化合物１.０ｇ（３.２２ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物０.７１ｇ（理論値の４５％）を得た。生成物をＭＰＬＣ（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）により精製した。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.35 (d, 1H), 8.24 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.22 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 2.31 (s, 3H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 1.32 分, m/z = 480/482 [M+H]⁺.

実施例１４０Ａ
２−クロロ−４−［（５−メチル−３−｛３−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン

無水ＴＨＦ１０ｍｌ中の固体カリウムｔｅｒｔ−ブチレート１１９ｍｇ（１.０６ｍｍｏｌ）を、実施例４３Ａの化合物２０４ｍｇ（１.２６ｍｍｏｌ）および実施例１２４Ａの化合物３００ｍｇ（０.９６７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。次いで、反応混合物をまず室温で１５時間撹拌し、次いで溶媒の沸点で４.５時間撹拌した。室温に冷却後、水約１ｍｌおよび澄んだ溶液が形成される量のメタノールを添加した。これを直接分取ＨＰＬＣ（方法Ｎ）でその成分に分離した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、合わせた生成物各群から表題化合物２２０ｍｇ（理論値の５２％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.37 (d, 1H), 8.14 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.58-3.52 (m, 2H), 2.88-2.79 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.92-1.79 (m, 4H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 1.16 分, m/z = 436 [M+H]⁺.

実施例１４１Ａ
４−（｛３−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）−２−クロロピリジン

固体カリウムｔｅｒｔ−ブチレート５９６ｍｇ（５.３１ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ３０ｍｌ中の実施例４３Ａの化合物１.１５ｇ（７.０８ｍｍｏｌ）および実施例１２５Ａの化合物１.００ｇ（３.５４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。次いで、反応混合物をまず室温で１５時間、次いで溶媒の沸点で４時間撹拌した。室温に冷却後、水約１２０ｍｌを添加し、混合物を各回約６０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過および蒸発の後、得られた粗生成物をＭＰＬＣ（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１→１：２）により精製した。表題化合物５７８ｍｇ（理論値の４０％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.37 (d, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
LC/MS (方法 F, ESIpos): R_t = 1.55 分, m/z = 408/410 [M+H]⁺.

実施例１４２Ａ
２−クロロ−４−｛［３−（３−｛４−［１−（メトキシメチル）シクロブチル］フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ピリジン

固体カリウムｔｅｒｔ−ブチレート５１９ｍｇ（４.６２ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ２２.５ｍｌ中の実施例４３Ａの化合物７４９ｍｇ（４.６２ｍｍｏｌ）および実施例１２６Ａの化合物７５０ｍｇ（２.３１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。次いで、反応混合物を溶媒の沸点で５時間撹拌した。室温に冷却後、約３滴の水を添加し、全ての揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。得られた残渣をＭＰＬＣ（シリカゲル約１００ｇ、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）で精製した。さらに精製するために、次いで、合わせた濃縮生成物画分をエタノール１ｍｌと撹拌し、固体を吸引濾過した。表題化合物４４７ｍｇ（理論値の４３％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.37 (d, 1H), 8.13 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.41-2.28 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.16-2.04 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 1.34 分, m/z = 450/452 [M+H]⁺.

実施例１４３Ａ
２−クロロ−４−［（５−メチル−３−｛３−［３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン

固体カリウムｔｅｒｔ−ブチレート７１ｍｇ（０.６３４ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ６ｍｌ中の実施例１２７Ａの化合物１８７ｍｇ（０.５７６ｍｍｏｌ）および実施例４３Ａの化合物１２１ｍｇ（０.７４９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。変換が完全ではなかったので、混合物をさらに還流下でさらに８時間加熱した。室温に冷却後、水１ｍｌおよび澄んだ溶液が形成される量のメタノールを添加した。次いで、この溶液を分取ＨＰＬＣ（方法Ｎ）でその成分に直接分離した。生成物画分を合わせ、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。表題化合物１５０ｍｇ（理論値の５８％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.37 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.13-4.09 (m, 2H), 3.61-3.53 (m, 2H), 3.07-2.99 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.74-1.69 (m, 2H).
LC/MS (方法 F, ESIpos): R_t = 1.34 分, m/z = 448 [M+H]⁺.

実施例１４４Ａ
２−クロロ−４−［（３−｛３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン

実施例７５Ａに記載の方法と同様に、実施例１２８Ａの化合物５００ｍｇ（１.３８ｍｍｏｌ、純度９５％）および実施例４３Ａの化合物２９０ｍｇ（１.７９ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物３８６ｍｇ（理論値の５７％、純度９６％）を得、この場合の反応成分は、相互に還流下で１４時間撹拌した。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.40-8.37 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.31 (s, 3H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 1.36 分, m/z = 469 [M+H]⁺.

実施例１４５Ａ
２−クロロ−４−｛［５−メチル−３−（３−｛４−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ピリジン

ＴＨＦ１２ｍｌ中の実施例１２９Ａの化合物４５０ｍｇ（１.３５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−（クロロメチル）ピリジン２８４ｍｇ（１.７５ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブチレート１６６ｍｇ（１.４８ｍｍｏｌ）の混合物を、撹拌しながら還流下で終夜加熱した。室温に冷却後、酢酸エチルおよび水を混合物に添加した。相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル７：３）で精製した。真空で乾燥した後、表題化合物３５２ｍｇ（理論値の５７％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.37 (d, 1H), 8.19 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.48-1.33 (m, 2H), 1.09 (s, 幅広い, 2H).
LC/MS (方法 F, ESIpos): R_t = 1.48 分, m/z = 460/462 [M+H]⁺.

実施例１４６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−３',６'−ジヒドロ−２,４'−ビピリジン−１'（２'Ｈ）−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−３,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート［P.R. Eastwood, Tetrahedron Lett. 2000, 41 (19), 3705-3708］４６４ｍｇ（１.５０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド７０ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液１.５ｍｌ（３.０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ７.５ｍｌ中の実施例１３９Ａの化合物４８０ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を還流下で１３時間加熱した後、それを室温に冷まし、水約５０ｍｌで希釈した。混合物を各回約２０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルの吸引濾過により精製した（移動相：塩化メチレン／酢酸エチル１００：１→１：１）。表題化合物３１８ｍｇ（理論値の５４％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.52 (d, 1H), 8.25 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.58-6.55 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.13-4.10 (m, 2H), 3.63-3.60 (m, 1H), 2.61-2.56 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
LC/MS (方法 D, ESIpos): R_t = 2.88 分, m/z = 583 [M+H]⁺.

実施例１４７Ａ
３−［（５−メチル−３−｛３−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］安息香酸

工程１：メチル３−［（５−メチル−３−｛３−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ベンゾエート

実施例７６Ａに記載の方法と同様に、３−（ブロモメチル）安息香酸メチルエステル１６８ｍｇ（０.７３３ｍｍｏｌ）および実施例１２４Ａの化合物１７５ｍｇ（０.５６４ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物２０８ｍｇ（理論値の８０％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.15 (d, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.42 (t, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.55 (dt, 2H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.92-1.77 (m, 4H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 1.24 分, m/z = 459 [M+H]⁺.

工程２：３−［（５−メチル−３−｛３−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］安息香酸

実施例９３Ａに記載の方法と同様に、実施例１４７Ａ／工程１の化合物１００ｍｇ（０.２１８ｍｍｏｌ）から、表題化合物８５ｍｇ（理論値の８７％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 13.07 (幅広い, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.53-7.44 (m, 4H), 6.93 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 3.99-3.94 (m, 2H), 3.47 (dt, 2H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.77-1.66 (m, 4H).
LC/MS (方法 F, ESIpos): R_t = 1.22 分, m/z = 445 [M+H]⁺.

実施例１４８Ａ
Ｎ'−ヒドロキシ−５−メチル−１−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミド

工程１：５−メチル−１−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド

塩化オキサリル３４.４ｍｌ（０.３９４ｍｏｌ）を、塩化メチレン１００ｍｌ中の実施例１０５Ａの化合物２７.０ｇ（７８.９ｍｍｏｌ）および数滴のＤＭＦの混合物に室温でゆっくりと滴下して添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を、数回に分けて、０℃に冷却した３３％濃度アンモニア水溶液３００ｍｌに導入した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、形成された固体を濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥させた後、最初の表題化合物のバッチを得た。母液を乾燥するまで濃縮し、トルエンを残渣に添加し、再度混合物を乾燥するまで濃縮した。この手順を２回繰り返した後、残渣をメタノールで撹拌し、固体を濾過し、メタノールで洗浄し、真空で乾燥させた。かくして得られた第２の表題化合物のバッチを、最初のものと合わせた。全部で表題化合物３３.０ｇ（理論値の９４％、純度７７％）を得た。
LC/MS (方法 D, ESIpos): R_t = 0.88 および 0.93 分、各場合で、m/z = 342 [M+H]⁺.

工程２：５−メチル−１−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル

トリフルオロ酢酸無水物１０.９ｍｌ（７６.９ｍｍｏｌ）を、実施例１４８Ａ／工程１の化合物２１.０ｇ（３０.７ｍｍｏｌ、純度５０％）に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：塩化メチレン／メタノール９５：５）で精製した。生成物画分の濃縮および乾燥の後、表題化合物２.５０ｇ（理論値の２５％）を得た。
LC/MS (方法 D, ESIpos): R_t = 1.07 分, m/z = 324 [M+H]⁺.

工程３：Ｎ'−ヒドロキシ−５−メチル−１−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミド

実施例１４８Ａ／工程２の化合物８.００ｇ（２４.７ｍｍｏｌ）を、エタノール３２０ｍｌに溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩３.７８ｇ（５４.４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン７.６ｍｌ（５４.４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で５時間加熱した。室温に冷却後、混合物を濃縮した。残渣を塩化メチレンとメタノールの混合物（８：１）と撹拌し、形成された固体を吸引濾過した。乾燥後、表題化合物の最初のバッチをかくして得た。母液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：塩化メチレン／メタノール８：２）で精製した。生成物画分の濃縮および乾燥の後、第２の表題化合物のバッチを得た。合わせて、表題化合物６.７０ｇ（理論値の６８％、純度９０％）を得た。
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 0.81 分, m/z = 357 [M+H]⁺.

実施態様の例：
実施例１
（４−メチルピペラジン−１−イル）｛５−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝メタノン

不活性条件下で、実施例９２Ａの化合物８５ｍｇ（０.１９１ｍｍｏｌ）を、無水塩化メチレン３ｍｌに溶解し、塩化オキサリル８３μｌ（０.９５４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦの小さい１滴を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、それをロータリーエバポレーターで乾燥するまで濃縮した。得られた残渣を高真空下で約１時間乾燥させ、次いで無水ＴＨＦ２ｍｌに溶解した。この溶液を、無水ＴＨＦ１ｍｌ中の１−メチルピペラジン２９ｍｇ（０.２８６ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６６μｌ（０.３８２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加した。室温で１６時間撹拌した後、水３ｍｌを反応混合物に添加し、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｎ）でその成分に分離した。生成物画分を合わせ、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。残渣をメタノール数ｍｌに再溶解し、溶液を重炭酸塩のカートリッジ（Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO₃ MP SPE, 容量０.９ｍｍｏｌ）に通した。新たに溶媒を蒸発させた後、表題化合物９３ｍｇ（理論値の９３％）をかくして得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.45 (d, 1H), 8.24 (d, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.82 (dd, 2H), 3.60 (dd, 2H), 2.51 (dd, 2H), 2.40 (dd, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
HPLC (方法 B): R_t = 4.32 分.
MS (ESIpos): m/z = 528 [M+H]⁺.

実施例２
１−メチル−４−［（｛５−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）メチル］ピペリジン−４−オール

実施例７９Ａの化合物１００ｍｇ（０.２２９ｍｍｏｌ）および４−（アミノメチル）−１−メチルピペリジン−４−オール２４９ｍｇ（１.１５ｍｍｏｌ）の混合物を、１８０℃で、マイクロ波オーブン（CEM Discover, 初期照射力２５０Ｗ）中、撹拌しながら３時間加熱した。室温に冷却後、存在する液体を固体からデカンタした。次いで、固体をアセトニトリル２ｍｌおよび水１ｍｌの混合物に溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法Ｏ）で精製した。合わせた生成物含有画分をロータリーエバポレーターで残留量に濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、形成された固体を濾過した。真空で乾燥させた後、表題化合物１５ｍｇ（理論値の１２％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.26 (d, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.37-7.32 (m, 3H), 6.77 (s, 1H), 6.43 (d, 1H), 5.36 (s, 幅広い, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.84 (t, 1H), 3.40 (d, 2H), 2.66-2.60 (m, 2H), 2.45-2.36 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 1.75-1.58 (m, 4H).
LC/MS (方法 F, ESIpos): R_t = 1.01 分, m/z = 544 [M+H]⁺.

実施例３
（３Ｒ）−１−｛５−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピロリジン−３−アミン

エチレングリコールジメチルエーテル１ｍｌ中の実施例７９Ａの化合物１５０ｍｇ（０.３４４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバメート６４１ｍｇ（３.４４ｍｍｏｌ）の混合物を、１８０℃で、マイクロ波器具（CEM Discover, 初期照射力２５０Ｗ）中、３時間、撹拌しながら加熱した。室温に冷却後、混合物をアセトニトリル３ｍｌおよび水１ｍｌで希釈し、次いで分取ＨＰＬＣ（方法Ｏ）で精製した。生成物含有画分を合わせ、塩基性ｐＨを重炭酸ナトリウムで確立し、いくらかの量の液体をロータリーエバポレーターで除去した。次いで、抽出を各回３０ｍｌの酢酸エチルで３回実施した。合わせた酢酸エチル相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ｏの改変：０.１％水性ＴＦＡの代わりに、０.１％アンモニア水溶液を使用した）で再度精製した。表題化合物４９ｍｇ（理論値の２９％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 8.07 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.40 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.56-3.42 (m, 3H), 3.38-3.28 (m, 1H), 3.02 (dd, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.81-1.65 (m, 3H).
LC/MS (方法 D, ESIpos): R_t = 1.69 分, m/z = 486 [M+H]⁺.

下表の化合物を、実施例７９Ａの化合物および対応するアミン成分から、実施例２および３に記載の方法のいずれかと同様に製造した：

実施例１５
１−メチル−４−｛４−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン

エチレングリコールジメチルエーテル１ｍｌ中の実施例８１Ａの化合物１５０ｍｇ（０.３４４ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン６９０ｍｇ（６.８８ｍｍｏｌ）の混合物を、１８０℃で、マイクロ波器具（CEM Discover, 初期照射力２５０Ｗ）中、３時間、撹拌しながら加熱した。室温に冷却後、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｏ）で直接精製した。合わせた生成物含有画分をロータリーエバポレーターで少量の液体の残留量まで濃縮し、重炭酸ナトリウムでわずかに塩基性のｐＨに調節し、次いで各回３０ｍｌの塩化メチレンで３回抽出した。合わせた塩化メチレン相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。ヘキサンからの結晶化後、表題化合物１１４ｍｇ（理論値の６６％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.27 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.36-6.32 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.55-3.48 (m, 4H), 2.55-2.45 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
LC/MS (方法 F, ESIpos): R_t = 0.97 分, m/z = 500 [M+H]⁺.

実施例１６
Ｎ,Ｎ−ジメチル−１−｛４−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−アミン

Ｎ,Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン２９４ｍｇ（２.２９ｍｍｏｌ）を、実施例８１Ａの化合物２００ｍｇ（０.４５９ｍｍｏｌ）に、室温で、アルゴン下で添加した。次いで、混合物を１５０℃の浴温度で終夜撹拌した。室温に冷却後、混合物をアセトニトリルに取り、分取ＨＰＬＣ（方法Ｏ）で精製した。合わせた生成物含有画分を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、ロータリーエバポレーターで、溶媒の残留量が少なくなるまで濃縮した。それにより形成された固体を濾過し、水で２回、ペンタンで２回洗浄し、真空で乾燥させた。表題化合物１３７ｍｇ（理論値の５７％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.26 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.32 (d, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.51 (t, 4H), 2.76-2.67 (m, 1H), 2.62 (t, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.08 (d, 6H).
LC/MS (方法 F, ESIpos): R_t = 1.12 分, m/z = 528 [M+H]⁺.

下表の化合物は、実施例８１Ａの化合物および対応するアミン成分から、実施例１５および１６に記載の方法のいずれかと同様に製造した：

実施例３２
（４−メチルピペラジン−１−イル）｛３−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メタノン

不活性条件下で、実施例９３Ａの化合物８０ｍｇ（０.１８０ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン２ｍｌに溶解し、塩化オキサリル７９μｌ（０.９０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦの小さい１滴を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、それをロータリーエバポレーターで乾燥するまで濃縮した。得られた残渣を高真空下で約１時間乾燥させ、次いで無水ＴＨＦ１ｍｌに溶解した。この溶液を、無水ＴＨＦ１ｍｌ中の１−メチルピペラジン３６ｍｇ（０.３６０ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン９４μｌ（０.５４０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加した。室温で１６時間撹拌した後、水３ｍｌを反応混合物に添加し、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｎ）でその成分に分離した。生成物画分を合わせ、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。残渣を数ｍｌのメタノールに再溶解し、溶液を重炭酸塩のカートリッジ（Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO₃ MP SPE, 容量０.９ｍｍｏｌ）に通した。新たに溶媒を蒸発させた後、表題化合物７８ｍｇ（理論値の８２％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.41-7.33 (m, 4H), 7.20 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.76 (幅広い, 2H), 3.37 (幅広い, 2H), 2.44 (幅広い, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.29 (幅広い, 2H), 2.26 (s, 3H).
HPLC (方法 B): R_t = 4.45 分.
MS (DCI, NH₃): m/z = 527 [M+H]⁺.
LC/MS (方法 C, ESIpos): R_t = 1.71 分, m/z = 527 [M+H]⁺.

下表の化合物を、実施例９３Ａの化合物および対応するアミンから、実施例３２に記載の方法と同様に得た。これらのアミンは、購入できるか、または、それらの製造は上記または文献に記載された：１−シクロプロピルピペラジン［F. Zaragoza et al., J. Med. Chem. 2004, 47 (11), 2833-2838］、１−（２,２,２−トリフルオロエチル）ピペラジン［H.-L. Wang et al., J. Med. Chem. 2007, 50 (15), 3528-3539］。アミンをそれらの塩酸塩または二塩酸塩の形態で用いる場合、使用する塩基（Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の量を各場合で対応する当量だけ増やした。

実施例３８
｛３−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝（ピペラジン−１−イル）メタノン

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛３−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート

実施例３２に記載の方法と同様に、実施例９３Ａの化合物８０ｍｇ（０.１８０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート６７ｍｇ（０.３６０ｍｍｏｌ）から、表題化合物１１０ｍｇ（理論値の９６％）を得た。実施例３２に記載の方法と異なり、ここでは重炭酸ナトリウムカートリッジ（ＨＰＬＣ精製後）での濾過を省略した。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.33 (2 d, tog. 3H), 7.22 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.70 (幅広い, 2H), 3.49 (幅広い, 2H), 3.35 (幅広い, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.13 (s, 9H).
HPLC (方法 B): R_t = 5.22 分.
MS (DCI, NH₃): m/z = 613 [M+H]⁺.
LC/MS (方法 C, ESIpos): R_t = 2.98 分, m/z = 613 [M+H]⁺.

工程２：｛３−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝（ピペラジン−１−イル）メタノン

１,４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液５ｍｌを、実施例３８／工程１の化合物７０ｍｇ（０.１１４ｍｍｏｌ）に室温で添加し、混合物を室温で１５時間撹拌した。次いで、生成物の沈殿を、ジエチルエーテル１０ｍｌの添加により完了させた。固体を吸引濾過し、少量の冷ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。次いで、固体をメタノール数ｍｌに溶解し、塩基を遊離させるために、溶液を重炭酸塩のカートリッジ（Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO₃ MP SPE, 容量０.９ｍｍｏｌ）に通した。新たに溶媒を蒸発させ、高真空下で乾燥させた後、表題化合物４０ｍｇ（理論値の６８％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.24 (d, 2H), 7.41-7.33 (m, 4H), 7.20 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.73 (幅広い, 2H), 3.33 (幅広い, 2H), 2.92 (幅広い, 2H), 2.77 (幅広い, 2H), 2.30 (s, 3H).
HPLC (方法 B): R_t = 4.40 分.
LC/MS (方法 C, ESIpos): R_t = 1.68 分, m/z = 513 [M+H]⁺.

下表の化合物は、実施例９３Ａの化合物および対応するモノ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−保護ジアミン成分から、実施例３８に記載の２工程の方法と同様に製造した：

実施例４１
４−メチルピペラジン−１−イル）（３−｛［５−メチル−３−（３−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メタノン

塩化オキサリル７６μｌ（０.８７６ｍｍｏｌ）を、無水塩化メチレン３ｍｌ中の実施例１０５Ａの化合物１００ｍｇ（０.２９２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、不活性条件下で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、全ての揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、かくして得られた残渣を高真空下で２０分間乾燥させた。続いて、残渣を無水塩化メチレン２ｍｌに再度溶解し、この溶液を、塩化メチレン１ｍｌ中の実施例３Ａの化合物９４ｍｇ（０.３５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン８１μｌ（０.５８４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下して添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、全ての揮発性成分をロータリーエバポレーターで再度除去し、残渣をＤＭＳＯ４ｍｌに溶解した。次いで、この溶液を１２０℃でマイクロ波オーブン中、３０分間加熱した（CEM Discover, 初期照射力２５０Ｗ）。室温に冷却後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｎ）で直接精製した。生成物画分をロータリーエバポレーターで蒸発乾固した。残渣をメタノール約５ｍｌに溶解し、溶液を重炭酸塩のカートリッジに通した（Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO₃ MP SPE, 容量 0.9 mmol）。新たに溶媒を蒸発させた後、かくして表題化合物４７ｍｇ（理論値の２８％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.52 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.76 (幅広い, 2H), 3.37 (幅広い, 2H), 2.45 (幅広い, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.29 (幅広い, 2H), 2.27 (s, 3H).
HPLC (方法 A): R_t = 4.28 分.
MS (DCI, NH₃): m/z = 575 [M+H]⁺.

実施例４１に記載の方法と同様に、下表の化合物を実施例１０５Ａの化合物または実施例１０６Ａの化合物および対応するＮ'−ヒドロキシカルボキシイミドアミド類（ヒドロキシアミジン類）から製造した。

実施例５３
１−シクロプロピル−４−｛５−［（５−メチル−３−｛３−［４−（１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン

メタノール約５０ｍｌ中の１−シクロプロピルピペラジン二塩酸塩４３１ｍｇ（２.１７ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム７２９ｍｇ（８.６８ｍｍｏｌ）の分散物を、室温で２時間激しく撹拌した。次いで、未溶解の物質を濾過し、濾液を蒸発乾固した。かくして得られた１−シクロプロピルピペラジンの半量をエチレングリコールジメチルエーテル０.５ｍｌに溶解し、もう半量をＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド０.５ｍｌに溶解した。実施例７８Ａの化合物５０ｍｇ（０.１０８ｍｍｏｌ）を２つの溶液の各々に添加し、次いで混合物を別々に１５０℃で３６時間加熱した。この時間の後、変換は２つのバッチでほぼ同じであった（ＬＣ／ＭＳ制御）。従って、反応混合物を合わせ、アセトニトリル約２ｍｌで希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法Ｎ）でそれらの成分に直接分離した。表題化合物３１ｍｇ（理論値の２６％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.19 (d, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.41 (dd, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.52-3.49 (m, 5H), 2.71-2.68 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.62 (s, 6H), 0.49-0.44 (m, 4H).
LC/MS (方法 F, ESIpos): R_t = 1.22 分, m/z = 552 [M+H]⁺.

実施例５４
１−｛５−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリメチルシリル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン

実施例８７Ａの化合物２００ｍｇ（０.４７２ｍｍｏｌ）およびピペラジン８１３ｍｇ（９.４３ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃の温度で、アルゴン下で１６時間撹拌した。冷却後、水約５０ｍｌを添加し、混合物を各回約５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、濾液からロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｎ）で単離した。表題化合物１３３ｍｇ（理論値の５９％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.17 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.41 (dd, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.52-3.49 (m, 4H), 2.99-2.95 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 0.32 (s, 9H).
LC/MS (方法 F, ESIpos): R_t = 1.23 分, m/z = 474 [M+H]⁺.

実施例５５
１−シクロプロピル−４−｛５−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリメチルシリル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン

氷酢酸１２１μｌ（２.１１ｍｍｏｌ）、乾燥させ、粉末化したモレキュラー・シーブ（３Å）３０ｍｇおよび１−エトキシ−１−（トリメチルシリル）オキシシクロプロパン２５５μｌ（１.２７ｍｍｏｌ）を、メタノール２ｍｌ中の実施例５４の化合物１００ｍｇ（０.２１１ｍｍｏｌ）の溶液に連続的に添加した。室温で１０分間撹拌した後、固体シアノ水素化ホウ素ナトリウム４０ｍｇ（０.６３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で２時間加熱した。室温に冷却後、まず固体を吸引濾過し、メタノールですすぎ、全ての揮発性成分を濾液からロータリーエバポレーターで除去した。半−飽和重炭酸ナトリウム溶液約５０ｍｌを得られた残渣に添加し、混合物を各回約５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、濾液からロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。生成物をＭＰＬＣ（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１：１→１：３）で単離した。表題化合物５７ｍｇ（理論値の５３％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.17 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.40 (dd, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.52-3.49 (m, 4H), 2.71-2.68 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.66-1.61 (m, 1H), 0.49-0.43 (m, 4H), 0.30 (s, 9H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 1.08 分, m/z = 514 [M+H]⁺.

実施例５６
５−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン

実施例７９Ａの化合物２００ｍｇ（０.４５９ｍｍｏｌ）およびピロリジン２ｍｌ（２３.９ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０℃で、マイクロ波オーブン（CEM Discover, 初期照射力２５０Ｗ）中、３時間撹拌した。次いで、過剰のピロリジンをロータリーエバポレーターで除去した。かくして得られた粗生成物をＭＰＬＣ（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→２：１）で精製した。表題化合物５３ｍｇ（理論値の２４％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.09 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.31 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.45-3.40 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.02-1.97 (m, 4H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 1.00 分, m/z = 471 [M+H]⁺.

実施例５７
１−シクロプロピル−４−｛５−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン

実施例５３に記載の方法と同様に、１−シクロプロピルピペラジン二塩酸塩４５７ｍｇ（２.２９ｍｍｏｌ）から遊離塩基を製造し、次いで、１５０℃で実施例７９Ａの化合物１００ｍｇ（０.２２９ｍｍｏｌ）と共に４日間加熱した。室温に冷却後、凝固した融解物をアセトニトリル約４ｍｌに溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法Ｎ）でその成分に分離した。生成物画分を合わせ、ロータリーエバポレーターで乾燥するまで濃縮した。得られた生成物をメタノール約５ｍｌに溶解し、ＨＰＬＣ精製由来の付着しているギ酸を除去するために、溶液を重炭酸塩のカートリッジ（Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO₃ MP SPE, 容量 0.9 mmol）に通した。かくして、表題化合物４２ｍｇ（理論値の３５％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.52-3.49 (m, 4H), 2.71-2.68 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.66-1.60 (m, 1H), 0.49-0.44 (m, 4H).
HPLC (方法 A): R_t = 4.12 分.
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 1.03 分, m/z = 526 [M+H]⁺.

実施例５８
１−｛５−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン

実施例５４に記載の方法と同様に、実施例８８Ａの化合物２００ｍｇ（０.４７６ｍｍｏｌ）およびピペラジン８２１ｍｇ（９.５３ｍｍｏｌ）から、表題化合物１４９ｍｇ（理論値の６７％）を得た。生成物をＭＰＬＣ（シリカゲル、移動相：塩化メチレン／メタノール２０：１→５：１）で単離した。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.33 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.41 (dd, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.53-3.49 (m, 4H), 2.99-2.96 (m, 4H), 2.32 (s, 3H).
LC/MS (方法 F, ESIpos): R_t = 1.09 分, m/z = 470 [M+H]⁺.

実施例５９
１−シクロプロピル−４−｛５−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン

実施例５５に記載の方法と同様に、実施例５８の化合物１００ｍｇ（０.２１３ｍｍｏｌ）および１−エトキシ−１−（トリメチルシリル）オキシシクロプロパン２５７μｌ（１.２８ｍｍｏｌ）から、表題化合物４３ｍｇ（理論値の３９％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.33 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.41 (dd, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.52-3.49 (m, 4H), 2.72-2.68 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.67-1.60 (m, 1H), 0.49-0.43 (m, 4H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 0.96 分, m/z = 510 [M+H]⁺.

実施例６０
５−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン

実施例５６に記載の方法と同様に、表題化合物１５４ｍｇ（理論値の６９％）を、実施例７９Ａの化合物２００ｍｇ（０.４５９ｍｍｏｌ）およびピペリジン２.３ｍｌ（２２.９ｍｍｏｌ）から製造した。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.09 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.53-3.50 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.64-1.60 (m, 6H).
HPLC (方法 A): R_t = 4.39 分.
MS (DCI, NH₃): m/z = 485 [M+H]⁺.
LC/MS (方法 F, ESIpos): R_t = 1.33 分, m/z = 485 [M+H]⁺.

実施例６１
２−（アゼチジン−１−イル）−５−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン

実施例１６に記載の方法と同様に、実施例７９Ａの化合物２００ｍｇ（０.４９５ｍｍｏｌ）およびアゼチジン３１０μｌ（４.５９ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物８１ｍｇ（理論値の３９％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.07 (d, 1H), 7.41-7.29 (m, 3H), 6.77 (s, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.03 (t, 4H), 2.42-2.37 (m, 2H), 2.31 (s, 3H).
LC/MS (方法 D, ESIpos): R_t = 2.00 分, m/z = 457 [M+H]⁺.

実施例６２
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート

メタノール３０ｍｌ中の実施例１４６Ａの化合物３０１ｍｇ（０.５１７ｍｍｏｌ）の溶液を、フロースルー型水素化器具［"H-Cube" Thales Nano, Budapest, Hungaryより；条件：Ｐｄカートリッジ（１０％、炭上）、１０ｂａｒのＨ_２、２５℃、流速１ｍｌ／分］で水素化した。最初の通過では反応が完全ではなかったので、反応混合物を再度カートリッジに通した。溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させた後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｎ）で精製した。表題化合物１６５ｍｇ（理論値の５３％、純度９７％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.50 (d, 1H), 8.25 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 6.87-6.83 (m, 3H), 5.43 (s, 2H), 4.28-4.17 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.88-1.82 (m, 2H), 1.72-1.62 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 1.34 分, m/z = 585 [M+H]⁺.

実施例６３
４−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−２−（ピペリジン−４−イル）ピリジン塩酸塩

ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液６４１μｌ（２.５７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン１ｍｌ中の実施例６２の化合物１５０ｍｇ（０.２５７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、それをロータリーエバポレーターで乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をペンタン／ジオキサン（１０：１）約５ｍｌでトリチュレートした。高真空下で乾燥させた後、表題化合物１４３ｍｇ（理論値の９７％、純度９１％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 8.96 (s, 幅広い, 1H), 8.70 (s, 幅広い, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.20 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.38-3.32 (m, 2H), 3.14-3.06 (m, 1H), 3.03-2.93 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.03-1.86 (m, 4H).
LC/MS (方法 F, ESIpos): R_t = 1.06 分, m/z = 485 [M+H]⁺.

実施例６４
１−｛４−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン

実施例８１Ａの化合物９１.５ｇ（０.２１０ｍｏｌ）およびピペラジン３６２ｇ（４.２０ｍｏｌ）を、１５０℃で１６時間、溶媒を添加せずに加熱した。溶解物を室温に冷却した後、水６ｌおよび酢酸エチル４ｌを添加し、混合物を激しく撹拌した。有機相を分離した後、これを各場合で約２.５ｌの水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、次いで、濾液からロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲル（０.０４−０.０６ｍｍ）約３ｋｇでクロマトグラフィーした（移動相：塩化メチレン／メタノール９：１、１２ｌ→８：２、１２ｌ→７：３、１６ｌ→６：１、８ｌ）。生成物画分を合わせ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。表題化合物６７.１ｇ（理論値の６６％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.13 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.48-3.45 (m, 4H), 2.97-2.94 (m, 4H), 2.30 (s, 3H).
LC/MS (方法 D, ESIpos): R_t = 1.89 分, m/z = 486 [M+H]⁺.

実施例６５
１−シクロプロピル−４−｛４−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン

氷酢酸６６ｍｌ（１.１５ｍｍｏｌ）、乾燥させ、粉末化したモレキュラー・シーブ（３Å）１３.９ｇおよび１−エトキシ−１−（トリメチルシリル）オキシシクロプロパン１３９ｍｌ（０.６９２）を、メタノール１.１３ｌ中の実施例６４の化合物５６.０ｇ（０.１１５ｍｏｌ）の溶液に連続的に添加した。室温で１０分間撹拌した後、固体シアノ水素化ホウ素ナトリウム２１.７ｇ（０.３４６ｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を還流下で１時間加熱した。室温に冷却後、未溶解の物質を吸引濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル１ｌに取り、混合物を各回約７５０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液約７５０ｍｌで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、濾液からロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。残渣（５３ｇ）を、沸騰しているエタノール２９３ｍｌと水５９ｍｌの混合物から再結晶した。結晶化が完了したとき（室温で約２０時間後）、混合物を吸引濾過した。固体をエタノール／水（５：１）３６ｍｌで洗浄し、次いで高真空下で乾燥させた。かくして、表題化合物２６.４ｇを第１のバッチとして得た。結晶化の母液をロータリーエバポレーターで濃縮した。さらに生成物２０.３ｇを、分取ＨＰＬＣ（方法Ｎ）でギ酸塩の形態で得た。塩基の遊離のために、このギ酸塩の酢酸エチル１ｌ中の懸濁液を、各約２００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、混合物を濾過し、濾液からロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。残渣（１３ｇ）を沸騰しているエタノール８０ｍｌおよび水１６ｍｌの混合物から再結晶した。結晶化が完了したとき（室温で約４時間後）、混合物を吸引濾過し、固体を高真空下で乾燥させた。かくして、さらに１１.２ｇの表題化合物を得た（全部で３７.６ｇの収量、理論値の６２％）。
融点: 140 ℃
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.26 (d, 2H), 8.13 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.47 (dd, 4H), 2.69 (dd, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.65-1.60 (m, 1H), 0.48-0.42 (m, 4H).
LC/MS (方法 D, ESIpos): R_t = 1.91 分, m/z = 526 [M+H]⁺.

実施例６６
１−シクロプロピル−４−｛４−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン塩酸塩

１Ｍ塩酸６９０μｌを、ＴＨＦ５０ｍｌ中の実施例６５の化合物３６２ｍｇ（０.６９０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物をロータリーエバポレーターで乾燥するまで完全に濃縮した。得られた残渣を、沸騰しているイソプロパノール１１.５ｍｌおよびエタノール５ｍｌの混合物から再結晶した。高真空下で乾燥させた後、表題化合物３３０ｍｇ（理論値の８５％）を得、これは、結晶中に１当量のイソプロパノールを有する溶媒和物として存在した。
融点: 206-210 ℃
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 10.40 (幅広い, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.41-4.31 (m, 2H), 3.77 (sept, 1H), 3.60-3.53 (幅広い, 2H), 3.30-3.20 (幅広い, 4H), 2.90 (幅広い, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.12-1.08 (幅広い, 2H), 1.03 (d, 6H), 0.84-0.79 (m, 2H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 0.97 分, m/z = 526 [M+H]⁺.

実施例６７
１−シクロプロピル−４−｛４−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピペラジンメタンスルホネート

メタンスルホン酸９１.５ｍｇ（０.９５２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ３０ｍｌ中の実施例６５の化合物５００ｍｇ（０.９５２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、それを乾燥するまでロータリーエバポレーターで完全に濃縮した。残渣を高真空下で乾燥させた後、表題化合物５００ｍｇ（理論値の８５％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 9.12 (幅広い, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.13 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.41 (d, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.44-4.36 (m, 2H), 3.63-3.56 (m, 2H), 3.32-3.23 (m, 2H), 3.14-3.03 (m, 2H), 2.96 (幅広い, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.00-0.97 (幅広い, 2H), 0.89-0.82 (m, 2H).

実施例６８
１−シクロプロピル−４−｛４−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン４−スルファモイルベンゾエート

４−スルファモイル安息香酸２０６ｍｇ（０.９９４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２０ｍｌ中の実施例６５の化合物５２２ｍｇ（０.９９４ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を乾燥するまでロータリーエバポレーターで完全に濃縮した。残渣を高真空下で乾燥させた後、表題化合物６３２ｍｇ（理論値の８８％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 13.37 (幅広い, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.11 (d, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.53 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.27 (d, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.44-3.40 (m, 4H), 2.62-2.58 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.67-1.61 (m, 1H), 0.47-0.41 (m, 2H), 0.37-0.33 (m, 2H).

実施例６９
１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−｛４−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン

実施例８１Ａの化合物６５ｍｇ（０.１４９ｍｍｏｌ）および実施例１０４Ａの化合物１６６ｍｇ（０.７４６ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２６０μｌ（１.４９ｍｍｏｌ）と共に１６０℃で、マイクロ波オーブン（CEM Discover, 初期照射力２５０Ｗ）中、３時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をメタノール約３ｍｌで希釈し、反応混合物をその成分に分取ＨＰＬＣ（方法Ｎ）で直接分離した。生成物画分を合わせ、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。残渣をメタノール約５ｍｌに再度溶解し、ＨＰＬＣ精製由来の付着しているギ酸を除去するために、溶液を重炭酸塩のカートリッジ（Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO₃ MP SPE, 容量０.９ｍｍｏｌ）に通した。表題化合物６５ｍｇ（理論値の７８％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.90 (tt, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.50 (dd, 4H), 2.77 (dt, 2H), 2.66 (dd, 4H), 2.29 (s, 3H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 1.19 分, m/z = 550 [M+H]⁺.

実施例７０
１−｛４−［（５−メチル−３−｛３−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピペラジンホルメート

実施例１４０Ａの化合物２２０ｍｇ（０.５０５ｍｍｏｌ）およびピペラジン８６９ｍｇ（１０.１ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０℃で１６時間、溶媒を添加せずに撹拌した。融解物を室温に冷却した後、水約５０ｍｌを添加し、混合物を各回約２０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ｎ）で精製した。表題化合物１７８ｍｇ（理論値の６６％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.33 (s, 1H), 8.15 (2d, 2H+1H), 7.35 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.70-3.67 (m, 4H), 3.58-3.52 (m, 2H), 3.15-3.11 (m, 4H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.92-1.78 (m, 4H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 0.83 分, m/z = 486 [M+H]⁺.

実施例７１
１−シクロプロピル−４−｛４−［（５−メチル−３−｛３−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン

氷酢酸２０６μｌ（３.６０ｍｍｏｌ）、乾燥させ、粉末化したモレキュラー・シーブ（３Å）５１ｍｇおよび１−エトキシ−１−（トリメチルシリル）オキシシクロプロパン４３５μｌ（２.１７ｍｍｏｌ）を、メタノール５ｍｌ中の実施例７０の化合物１７５ｍｇ（０.３６０ｍｍｏｌ）の溶液に連続的に添加した。室温で１０分間撹拌した後、固体シアノ水素化ホウ素ナトリウム６８ｍｇ（１.０８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を還流下で２時間加熱した。室温に冷却後、未溶解の物質を吸引濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。生成物を残渣からＭＰＬＣ（シリカゲル、移動相：塩化メチレン／メタノール３０：１）で単離した。ペンタンでトリチュレートすることにより、得られた粘性の油状物を、固体に変換し、それをアセトニトリル／メタノール（１０：１）と撹拌した。高真空下で乾燥させた後、表題化合物３０ｍｇ（理論値の１５％、純度９５％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.15 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.59-3.52 (m, 2H), 3.49-3.44 (m, 4H), 2.88-2.79 (m, 1H), 2.71-2.66 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.92-1.78 (m, 4H), 1.67-1.58 (m, 1H), 0.49-0.42 (m, 4H).
LC/MS (方法 F, ESIpos): R_t = 0.83 分, m/z = 526 [M+H]⁺.

実施例７２
１−｛４−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−４−（２,２,２−トリフルオロエチル）ピペラジン

実施例８１Ａの化合物１００ｍｇ（０.２２９ｍｍｏｌ）および実施例１３８Ａの化合物２７７ｍｇ（１.１５ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４００μｌ（２.３０ｍｍｏｌ）と共に１６０℃で、マイクロ波オーブン（CEM Discover, 初期照射力２５０Ｗ）中、３時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をメタノール約３ｍｌで希釈し、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｎ）でその成分に直接分離した。生成物画分を合わせ、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。残渣をメタノール約５ｍｌに再度溶解し、ＨＰＬＣ精製由来の付着しているギ酸を除去するために、溶液を重炭酸塩のカートリッジ（Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO₃ MP SPE, 容量０.９ｍｍｏｌ）に通した。表題化合物６４ｍｇ（理論値の４９％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.24 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.51 (dd, 4H), 3.00 (quart, 2H), 2.73 (dd, 4H), 2.29 (s, 3H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 1.31 分, m/z = 568 [M+H]⁺.

実施例７３
１−シクロブチル−４−｛４−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン

実施例６４の化合物２００ｍｇ（０.４１２ｍｍｏｌ）およびシクロブタノン３７μｌ（０.４９４ｍｍｏｌ）を無水エタノール５ｍｌに溶解し、溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、固体の水素化ホウ素ナトリウム４７ｍｇ（１.２４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、水２５ｍｌを添加し、混合物を各回約２０ｍｌの塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｎ）で精製した。得られた生成物をメタノール約５ｍｌで再度溶解し、ＨＰＬＣ精製由来の付着しているギ酸を除去するために、溶液を重炭酸塩のカートリッジ（Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO₃ MP SPE, 容量０.９ｍｍｏｌ）に通した。表題化合物７４ｍｇ（理論値の３１％、純度約９５％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.50 (dd, 4H), 2.73 (quint, 1H), 2.39 (dd, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.77-1.65 (m, 2H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 0.93 分, m/z = 540 [M+H]⁺.

実施例７４
１−［４−（｛３−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン

エタノール１２ｍｌ中の実施例１４１Ａの化合物４００ｍｇ（０.９８１ｍｍｏｌ）およびピペラジン１.６９ｇ（１０.６ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波器具（Biotage Initiator 2.5）中で自動的に１４０℃に制御し、次いで、３分間かけて手動で１９０℃に加熱した。１９０℃で１時間後、反応混合物を室温に冷ました。水１００ｍｌを添加し、混合物を各回約５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過および蒸発後、粗生成物を得、それをＭＰＬＣ（シリカゲル約３０ｇ、移動相：塩化メチレン／メタノール１０：１）により精製した。表題化合物３３９ｍｇ（理論値の７６％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.12 (2d, 2H+1H), 7.51 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.50-3.47 (m, 4H), 2.98-2.95 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 0.96 分, m/z = 458 [M+H]⁺.

実施例７５
１−［４−（｛３−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］−４−シクロプロピルピペラジン

実施例５５に記載の方法と同様に、実施例７４の化合物１３５ｍｇ（０.２９５ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物６０ｍｇ（理論値の４０％、純度９８％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.13 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.48-3.45 (m, 4H), 2.70-2.67 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.65-1.60 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 0.48-0.43 (m, 4H).
LC/MS (方法 D, ESIpos): R_t = 2.04 分, m/z = 498 [M+H]⁺.

実施例７６
１−（４−｛［３−（３−｛４−［１−（メトキシメチル）シクロブチル］フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）ピペラジンホルメート

実施例７４に記載の方法と同様に、ピペラジン７６６ｍｇ（８.８９ｍｍｏｌ）および実施例１４２Ａの化合物２００ｍｇ（０.４４４ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物１９８ｍｇ（理論値の８２％）を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｎ）で精製した。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.39 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.71-3.69 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.15-3.12 (m, 4H), 2.42-2.29 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.16-2.03 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H).
LC/MS (方法 D, ESIpos): R_t = 1.86 分, m/z = 500 [M+H]⁺.

実施例７７
１−シクロプロピル−４−（４−｛［３−（３−｛４−［１−（メトキシメチル）シクロブチル］フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）ピペラジン

実施例５５に記載の方法と同様に、実施例７６の化合物１００ｍｇ（０.１８３ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物６５ｍｇ（理論値の６５％、純度９８％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.13 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.30 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.48-3.45 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 2.70-2.67 (m, 4H), 2.44-2.29 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.16-2.03 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.65-1.60 (m, 1H), 0.49-0.43 (m, 4H).
LC/MS (方法 F, ESIpos): R_t = 1.15 分, m/z = 540 [M+H]⁺.

実施例７８
１−［４−（｛３−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］−４−（２,２,２−トリフルオロエチル）ピペラジン

トリエチルアミン７６μｌ（０.５４６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物７４μｌ（０.４３７ｍｍｏｌ）を、まず、無水塩化メチレン２ｍｌ中の２,２,２−トリフルオロエタノール３２μｌ（０.４３７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。０℃で２時間撹拌した後、塩化メチレン１ｍｌ中の実施例７４の化合物１００ｍｇ（０.２１９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。撹拌を室温で継続した。１５時間後、水約２０ｍｌを添加し、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｎ）で単離した。表題化合物３４ｍｇ（理論値の２８％、純度約９８％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.13 (2d, 2H+1H), 7.52 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.53-3.50 (m, 4H), 3.00 (quart, 2H), 2.76-2.73 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
LC/MS (方法 Q, ESIpos): R_t = 2.70 分, m/z = 540 [M+H]⁺.

実施例７９
１−｛４−［（５−メチル−３−｛３−［３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン

実施例５４に記載の方法と同様に、実施例１４３Ａの化合物１４５ｍｇ（０.３２２ｍｍｏｌ）およびピペラジン５５５ｍｇ（６.４５ｍｍｏｌ）から、表題化合物１６０ｍｇ（理論値の９５％、純度９５％）を得た。この場合、粗生成物を分取ＨＰＬＣではなく、ペンタンでトリチュレートすることにより精製した。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.12 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.36 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.13-4.10 (m, 2H), 3.67-3.54 (m, 4H), 3.64 (dd, 4H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.94 (dd, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.91-1.81 (m, 2H).
LC/MS (方法 D, ESIpos): R_t = 1.72 分, m/z = 500 [M+H]⁺.

実施例８０
１−｛４−［（３−｛３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン

実施例１６に記載の方法と同様に、実施例１４４Ａの化合物３４０ｍｇ（０.７２３ｍｍｏｌ）およびピペラジン１.２４ｇ（１４.５ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物１１４ｍｇ（理論値の３０％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 8.04 (d, 1H), 8.01-7.93 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.26 (d, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.10 (s, 幅広い, 1H), 3.35-3.25 (t, 4H), 2.80-2.70 (t, 4H), 2.32 (s, 3H).
LC/MS (方法 D, ESIpos): R_t = 1.27 分, m/z = 520/522 [M+H]⁺.

実施例８１
１−シクロプロピル−４−｛４−［（５−メチル−３−｛３−［３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン

実施例７１に記載の方法と同様に、実施例７９の化合物１５０ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）および１−エトキシ−１−（トリメチルシリル）オキシシクロプロパン３６２μｌ（１.８０ｍｍｏｌ）から、表題化合物２３ｍｇ（理論値の１３％、純度９３％）を得た。粗生成物の精製は、分取ＨＰＬＣ（方法Ｎ）で実施した。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.12 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.15-4.09 (m, 2H), 3.60-3.53 (m, 2H), 3.50-3.44 (m, 4H), 3.08-2.99 (m, 1H), 2.70-2.67 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.75-1.69 (m, 2H), 1.65-1.59 (m, 1H), 0.50-0.42 (m, 4H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 0.93 分, m/z = 540 [M+H]⁺.

実施例８２
Ｎ−｛４−［５−（１−｛［２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン

実施例１３２Ａの化合物３６５ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ、純度９３％）を、まず、実施例１３５Ａの化合物２７７ｍｇ（１.１０ｍｍｏｌ）と共に、ＴＨＦ１０ｍｌに導入した。混合物を０℃に冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブチレート１４６ｍｇ（１.３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をまず室温で１時間、次いで還流下で２４時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で１回洗浄し、水相を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ｏ）で精製した。合わせた生成物画分を残留量の水まで濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を最終的に真空で乾燥させた。表題化合物２５９ｍｇ（理論値の４７％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.13-8.10 (m, 3H), 7.50 (d, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.36-6.30 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.45 (s, 幅広い, 4H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.69 (s, 幅広い, 4H), 3.30 (s, 3H), 1.67-1.60 (m, 1H), 1.05 (d, 12H), 0.50-0.45 (m, 4H).
LC/MS (方法 D, ESIpos): R_t = 1.19 分, m/z = 555 [M+H]⁺.

実施例８３
４−｛４−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝モルホリン

実施例５６に記載の方法と同様に、表題化合物１５６ｍｇ（理論値の６９％、純度９８％）を、実施例８１Ａの化合物２００ｍｇ（０.４５９ｍｍｏｌ）およびモルホリン２.１ｍｌ（２３.９ｍｍｏｌ）から得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｎ）で精製した。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.26 (d, 2H), 8.14 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.78 (dd, 4H), 3.46 (dd, 4H), 2.30 (s, 3H).
LC/MS (方法 D, ESIpos): R_t = 2.25 分, m/z = 587 [M+H]⁺.

実施例８４
１−｛４−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−オール

実施例５６に記載の方法と同様に、実施例８１Ａの化合物２００ｍｇ（０.４５９ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシピペリジン４６４ｍｇ（４.５９ｍｍｏｌ）から、表題化合物３３ｍｇ（理論値の１４％）を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｎ）で精製した。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.32 (d, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.02-3.96 (m, 2H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.17-3.10 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.59-1.51 (m, 2H).
LC/MS (方法 D, ESIpos): R_t = 2.25 分, m/z = 501 [M+H]⁺.

実施例８５
１−｛４−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−カルボニトリル

実施例８１Ａの化合物１２０ｍｇ（０.２７５ｍｍｏｌ）および４−シアノピペリジン６０６ｍｇ（５.５１ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０℃で、マイクロ波オーブン（CEM Discover, 初期照射力２５０Ｗ）中、３時間撹拌した。次いで、メタノール約４ｍｌを添加し、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｎ）で直接精製した。生成物画分を合わせ、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。残渣をシクロヘキサン／酢酸エチル（２０：１）約５ｍｌでトリチュレートした。高真空下で乾燥させた後、表題化合物１０３ｍｇ（理論値の７３％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.13 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.80-3.73 (m, 2H), 3.48-3.41 (m, 2H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.00-1.93 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 2H).
LC/MS (方法 F, ESIpos): R_t = 1.28 分, m/z = 510 [M+H]⁺.

実施例８６
１−メチル−４−｛４−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−２−オン

実施例５６に記載の方法と同様に、実施例８１Ａの化合物２００ｍｇ（０.４５９ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン−２−オン［H. R. Buerki et al., Eur. J. Med. Chem. 1978 (13), 479-485］５２４ｍｇ（４.５９ｍｍｏｌ）から、表題化合物１５４ｍｇ（理論値の６５％）を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｎ）で精製した。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.13 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.90 (dd, 2H), 3.43 (dd, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
LC/MS (方法 F, ESIpos): R_t = 1.24 分, m/z = 514 [M+H]⁺.

実施例８７
１−（４−｛４−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）エタノン

トリエチルアミン１２８μｌ（０.９２７ｍｍｏｌ）および塩化アセチル４４μｌ（０.６１８ｍｍｏｌ）を、無水塩化メチレン５０ｍｌ中の実施例６４の化合物３００ｍｇ（０.６１８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃添加した。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液５０ｍｌを添加した。振盪により抽出した後、分離した有機相を水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｎ）で精製した。得られた生成物をエタノール３ｍｌで撹拌した。濾過し、高真空下で乾燥させた後、表題化合物２３４ｍｇ（理論値の７２％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.14 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.73-3.70 (m, 2H), 2.60-2.53 (m, 4H), 3.49-3.46 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
LC/MS (方法 Q, ESIpos): R_t = 2.14 分, m/z = 528 [M+H]⁺.

実施例８８
２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−４−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン

実施例５６に記載の方法と同様に、実施例８１Ａの化合物２００ｍｇ（０.４５９ｍｍｏｌ）および４−メチルピペリジン２.８ｍｌ（２３.９ｍｍｏｌ）から、表題化合物１３６ｍｇ（理論値の５９％）を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｎ）で精製した。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.28 (d, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.22-4.15 (m, 2H), 2.82-2.74 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.72-1.67 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, 1H), 1.22-1.13 (m, 2H), 0.95 (d, 3H).
LC/MS (方法 D, ESIpos): R_t = 2.27 分, m/z = 499 [M+H]⁺.

実施例８９
１−（シクロプロピルメチル）−４−｛４−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン

実施例７３に記載の方法と同様に、実施例６４の化合物２００ｍｇ（０.４１２ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボアルデヒド３７μｌ（０.４９４ｍｍｏｌ）から、表題化合物５２ｍｇ（理論値の２３％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.52 (dd, 4H), 2.60 (dd, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.28 (d, 2H), 0.93-0.83 (m, 1H), 0.54-0.51 (m, 2H), 0.13-0.10 (m, 2H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 0.99 分, m/z = 540 [M+H]⁺.

実施例９０
１−（４−｛［５−メチル−３−（３−｛４−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）ピペラジン

実施例１４５Ａの化合物１７５ｍｇ（０.３８１ｍｍｏｌ）およびピペラジン６５６ｍｇ（７.６１ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃の浴温度で、アルゴン下で終夜撹拌した。室温に冷却後、酢酸エチルおよび水を添加し、相を分離した。水相を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた酢酸エチル相を濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、かくして表題化合物１９５ｍｇ（理論値の９８％、純度９７％）を得た。
LC/MS (方法 F, ESIpos): R_t = 1.10 分, m/z = 510 [M+H]⁺.

実施例９１
１−シクロプロピル−４−（４−｛［５−メチル−３−（３−｛４−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）ピペラジン

実施例９０の化合物１９５ｍｇ（０.３７１ｍｍｏｌ、純度９７％）を、まず、メタノール５５ｍｌおよび酢酸２１３μｌ（３.７１ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、アルゴン下で導入し、モレキュラー・シーブ（３Å）５０ｍｇおよび［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］（トリメチル）シラン４４８μｌ（２.２３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム７０ｍｇ（１.１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で２時間加熱した。室温に冷却後、存在する固体を濾過し、メタノールで１回すすぎ、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ｏ）で精製した。合わせた生成物画分を残存量の水相まで濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をジエチルエーテルから再結晶した。真空で乾燥させた後、表題化合物８６ｍｇ（理論値の４２％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.18 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.50-3.42 (m, 4H), 2.72-2.66 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.68-1.58 (m, 1H), 1.47-1.36 (m, 2H), 1.09 (s, 2H), 0.50-0.40 (m, 4H).
LC/MS (方法 F, ESIpos): R_t = 1.17 分, m/z = 550 [M+H]⁺.

実施例９２
１−シクロプロピル−４−（４−｛［５−メチル−３−（３−｛４−［Ｎ−メチル−Ｓ−（トリフルオロメチル）スルホンイミドイル］フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）ピペラジン

実施例１３０Ａの化合物８０ｍｇ（０.２１５ｍｍｏｌ）を、まず、実施例１３５Ａの化合物５４ｍｇ（０.２１５ｍｍｏｌ）と共に、ＴＨＦ１ｍｌに導入した。混合物を０℃に冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブチレート３１ｍｇ（０.２８０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をまず室温で１時間、次いで還流下で２４時間撹拌した。続いてそれを濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ｏ）により２回精製した。合わせた生成物画分を残存量の水に濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。形成された固体を濾過し、水で２回洗浄し、真空で乾燥させた。かくして、表題化合物２８ｍｇ（理論値の２２％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.44 (s, 幅広い, 2H), 8.30-8.00 (m, 3H), 6.86 (s, 幅広い, 1H), 6.34 (s, 幅広い, 2H), 5.36 (s, 幅広い, 2H), 3.50 (s, 幅広い, 4H), 3.12 (s, 幅広い, 3H), 2.70 (s, 幅広い, 4H), 2.30 (s, 幅広い, 3H), 1.60 (s, 幅広い, 1H), 0.50 (s, 幅広い, 4H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 0.97 分, m/z = 587 [M+H]⁺.

実施例９３
１−シクロプロピル−４−｛４−［（３−｛３−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン

カリウムｔｅｒｔ−ブチレート１４６ｍｇ（１.３０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１０ｍｌ中の実施例１３１Ａの化合物３５７ｍｇ（１.０ｍｍｏｌ、純度９２％）および実施例１３５Ａの化合物２７７ｍｇ（１.１０ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、混合物を還流下で終夜、撹拌しながら加熱した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で１回洗浄した。水相を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ｏ）で精製した。合わせた生成物画分を残存量の水相まで濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を真空で乾燥させた後、表題化合物２６９ｍｇ（理論値の４９％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.11 (d, 1H), 8.10-8.01 (m, 2H), 7.46-7.41 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.32 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.49-3.44 (m, 4H), 2.71-2.66 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.68-1.60 (m, 1H), 0.50-0.40 (m, 4H).
LC/MS (方法 D, ESIpos): R_t = 1.97 分, m/z = 544 [M+H]⁺.

実施例９４
４−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン

実施例５６に記載の方法と同様に、実施例８１Ａの化合物２００ｍｇ（０.４５９ｍｍｏｌ）およびピロリジン７７０μｌ（９.１８ｍｍｏｌ）から、表題化合物６３ｍｇ（理論値の２８％）を得た。後処理に、反応終了時に、反応混合物をまずロータリーエバポレーターで乾燥するまで濃縮し、次いで、残渣をアセトニトリルで撹拌した。それにより得た固体を濾過した。生成物を濾液から分取ＨＰＬＣ（方法Ｎ）により単離した。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.26 (d, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.27 (d, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.41-3.36 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.99-1.97 (m, 4H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 0.99 分, m/z = 471 [M+H]⁺.

実施例９５
２−（アゼチジン−１−イル）−４−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン

実施例１６に記載の方法と同様に、実施例８１Ａの化合物１５０ｍｇ（０.３４４ｍｍｏｌ）およびアゼチジン２３２μｌ（３.４４ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物６６ｍｇ（理論値の４２％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.09 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.31 (d, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.03-3.98 (m, 4H), 2.42-2.31 (m, 2H), 2.28 (s, 3H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 0.96 分, m/z = 457 [M+H]⁺.

実施例９６
４−［（５−メチル−３−｛３−［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン

実施例５６に記載の方法と同様に、実施例８１Ａの化合物２００ｍｇ（０.４５９ｍｍｏｌ）およびピロリジン７７０μｌ（９.１８ｍｍｏｌ）から、表題化合物８９ｍｇ（理論値の４０％）を得た。後処理に、反応終了時に、反応混合物をまずロータリーエバポレーターで乾燥するまで濃縮し、次いで、残渣をアセトニトリルと撹拌した。それにより生成物は未溶解の形態で残った。それを分離し、高真空下で乾燥させた。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.09 (d, 1H), 8.04 (d, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.60 (d, 2H), 6.27 (d, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.40-3.34 (m, 8H), 2.27 (s, 3H), 2.05-2.01 (m, 4H), 1.99-1.95 (m, 4H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 0.99 分, m/z = 456 [M+H]⁺.

実施例９７
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル）−４−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン

実施例５６に記載の方法と同様に、実施例８１Ａの化合物１２０ｍｇ（０.２７５ｍｍｏｌ）および４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン７７８ｍｇ（５.５１ｍｍｏｌ）から、表題化合物９９ｍｇ（理論値の６５％、純度９８％）を得た。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｎ）で単離し、最終的にペンタン／ジエチルエーテル（２０：１）と撹拌した。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.28 (d, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.31-4.26 (m, 2H), 2.72-2.65 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.77-1.72 (m, 2H), 1.31-1.14 (m, 3H), 0.86 (s, 9H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 1.33 分, m/z = 541 [M+H]⁺.

実施例９８
１−｛４−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−４−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１,４−ジアゼパン

実施例８１Ａの化合物１００ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）および１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１,４−ジアゼパン２０９ｍｇ（１.１５ｍｍｏｌ）を、マイクロ波オーブン中、１６０℃で３時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｐ）により直接精製した。合わせた生成物画分をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を真空で乾燥させた後、表題化合物９２ｍｇ（理論値の６５％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.92 (d, 2H), 2.75 (d, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.80 (m, 2H).
LC/MS (方法 D, ESIpos): R_t = 2.26 分, m/z = 581 [M+H]⁺.

実施例９９
２−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−４−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン

実施例６３の化合物１３０ｍｇ（０.２５０ｍｍｏｌ）を、メタノール約１０ｍｌに溶解し、重炭酸塩のカートリッジ（Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO₃ MP SPE, 容量０.９ｍｍｏｌ）で濾過することにより遊離塩基に変換した。溶媒を蒸発させた後、残渣を再度メタノール３.５ｍｌに取り、氷酢酸１４３μｌ（２.４９ｍｍｏｌ）、１−エトキシ−１−（トリメチルシリルオキシ）シクロプロパン３０１μｌ（１.５０ｍｍｏｌ）、および、乾燥させ、粉末化したモレキュラー・シーブ（３Å）４０ｍｇを添加した。室温で１０分間撹拌した後、固体シアノ水素化ホウ素ナトリウム４７ｍｇ（０.７４９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を還流下で４時間加熱した。室温に冷却後、混合物を塩化メチレン約１０ｍｌで希釈し、未溶解の物質を濾過した。濾液を乾燥するまでロータリーエバポレーターで濃縮し、次いで、残渣を再度メタノール約４ｍｌに溶解した。生成物の予精製を分取ＨＰＬＣ（方法Ｎ）で実施した。生成物画分を合わせ、溶媒を除去した。得られた残渣から、重炭酸塩のカートリッジ（Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO₃ MP SPE, 容量０.９ｍｍｏｌ）での濾過により、分取ＨＰＬＣに由来するギ酸を除去した。最終的な入念な精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→１：１）で実施した。かくして、表題化合物７４ｍｇ（理論値の５４％、純度９６％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.48 (d, 1H), 8.25 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.17-3.11 (m, 2H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.33-2.27 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.92-1.87 (m, 2H), 1.74-1.63 (m, 2H), 1.62-1.58 (m, 1H), 0.48-0.39 (m, 4H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 0.97 分, m/z = 525 [M+H]⁺.

実施例１００
｛３−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝（１,２−オキサゾリジン−２−イル）メタノン

実施例３２に記載の方法と同様に、実施例９３Ａの化合物１００ｍｇ（０.２２５ｍｍｏｌ）および１,２−オキサゾリジン塩酸塩４９ｍｇ（０.４５０ｍｍｏｌ）から、表題化合物６８ｍｇ（理論値の６０％）を得た。上記の指示とは異なり、ここではさらに１当量のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを塩基として用いた。最終的な重炭酸塩のカートリッジによる濾過を省略した。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 2.33 (quint, 2H), 2.29 (s, 3H).
HPLC (方法 A): R_t = 4.58 分.
MS (DCI, NH₃): m/z = 500 [M+H]⁺, 517 [M+NH₄]⁺.
LC/MS (方法 F, ESIpos): R_t = 1.39 分, m/z = 500 [M+H]⁺.

実施例１０１
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）｛３−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メタノン

実施例３２に記載の方法と同様に、実施例９３Ａの化合物１００ｍｇ（０.２２５ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシピペリジン４６ｍｇ（０.４５０ｍｍｏｌ）から、表題化合物１１７ｍｇ（理論値の９８％）を得た。ここでは最終的な重炭酸塩のカートリッジによる濾過を省略した。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.33 (2d, 2H+1H), 7.20 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.15 (幅広い, 1H), 3.95 (幅広い, 1H), 3.59 (幅広い, 1H), 3.37 (幅広い, 1H), 3.14 (幅広い, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.95 (幅広い, 1H), 1.79 (幅広い, 1H), 1.59 (幅広い, 2H), 1.45 (幅広い, 1H).
HPLC (方法 A): R_t = 4.41 分.
MS (DCI, NH₃): m/z = 528 [M+H]⁺, 545 [M+NH₄]⁺.
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 1.12 分, m/z = 528 [M+H]⁺.

実施例１０２
｛３−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝（モルホリン−４−イル）メタノン

実施例３２に記載の方法と同様に、表題化合物７６ｍｇ（理論値の６６％）を、実施例９３Ａの化合物１００ｍｇ（０.２２５ｍｍｏｌ）およびモルホリン４０μｌ（０.４５０ｍｍｏｌ）から得た。この場合、分取ＨＰＬＣによる精製および最終的な重炭酸塩のカートリッジによる濾過を省略した；生成物は、反応混合物に水を添加した際に析出した。それを吸引濾過し、高真空下で乾燥させた。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.24 (d, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.33 (2d, 2H+1H), 7.21 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.74 (幅広い, 4H), 3.60 (幅広い, 2H), 3.39 (幅広い, 2H), 2.31 (s, 3H).
HPLC (方法 A): R_t = 4.54 分.
MS (DCI, NH₃): m/z = 514 [M+H]⁺, 531 [M+NH₄]⁺.
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 1.19 分, m/z = 514 [M+H]⁺.

実施例１０３
｛３−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝（ピロリジン−１−イル）メタノン

実施例３２に記載の方法と同様に、実施例９３Ａの化合物１００ｍｇ（０.２２５ｍｍｏｌ）およびピロリジン３８μｌ（０.４５０ｍｍｏｌ）から、表題化合物７２ｍｇ（理論値の６４％）を得た。ここでは、最終的な重炭酸塩のカートリッジによる濾過を省略した。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.94 (quint, 2H), 1.85 (quint, 2H).
HPLC (方法 A): R_t = 4.68 分.
MS (ESIpos): m/z = 498 [M+H]⁺, 995 [2M+H]⁺.
LC/MS (方法 F, ESIpos): R_t = 1.43 分, m/z = 498 [M+H]⁺.

実施例１０４
アゼチジン−１−イル｛３−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メタノン

実施例３２に記載の方法と同様に、実施例９３Ａの化合物１００ｍｇ（０.２２５ｍｍｏｌ）およびアゼチジン７９μｌ（０.４５０ｍｍｏｌ）から、表題化合物８４ｍｇ（理論値の７８％）を得た。ここでは、最終的な重炭酸塩のカートリッジによる濾過を省略した。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.24 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.24-4.18 (m, 4H), 2.32 (quint, 2H), 2.29 (s, 3H).
HPLC (方法 A): R_t = 4.62 分.
MS (DCI, NH₃): m/z = 484 [M+H]⁺, 501 [M+NH₄]⁺.
LC/MS (方法 F, ESIpos): R_t = 1.39 分, m/z = 484 [M+H]⁺.

実施例１０５
（３−フルオロアゼチジン−１−イル）｛３−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メタノン

実施例３２に記載の方法と同様に、実施例９３Ａの化合物１００ｍｇ（０.２２５ｍｍｏｌ）および３−フルオロアゼチジン塩酸塩［B. Hulin et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15 (21), 4770-4773］５０ｍｇ（０.４５０ｍｍｏｌ）から、表題化合物９５ｍｇ（理論値の８４％）を得た。上記の指示とは異なり、ここではさらに１当量のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを塩基として用いた。最終的な重炭酸塩のカートリッジによる濾過を省略した。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.24 (d, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.41-5.22 (m, 1H), 4.50-4.39 (m, 2H), 4.38-4.24 (m, 2H), 2.30 (s, 3H).
HPLC (方法 A): R_t = 4.59 分.
MS (ESIpos): m/z = 502 [M+H]⁺, 1003 [2M+H]⁺.
LC/MS (方法 F, ESIpos): R_t = 1.40 分, m/z = 502 [M+H]⁺.

実施例１０６
（３−メトキシアゼチジン−１−イル）｛３−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メタノン

実施例３２に記載の方法と同様に、表題化合物７２ｍｇ（理論値の６０％、純度９６％）を実施例９３Ａの化合物１００ｍｇ（０.２２５ｍｍｏｌ）および３−メトキシアゼチジン塩酸塩［L. Provins et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17 (11), 3077-3080］５６ｍｇ（０.４５０ｍｍｏｌ）から得た。上記の指示とは異なり、ここではさらに１当量のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを塩基として用いた。最終的な重炭酸塩のカートリッジによる濾過を省略した。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.37-4.29 (m, 2H), 4.22-4.17 (m, 1H), 4.10-4.01 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
HPLC (方法 A): R_t = 4.58 分.
MS (ESIpos): m/z = 514 [M+H]⁺, 1027 [2M+H]⁺.
LC/MS (方法 F, ESIpos): R_t = 1.38 分, m/z = 514 [M+H]⁺.

実施例１０７
（３−メチルアゼチジン−１−イル）｛３−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メタノン

実施例３２に記載の方法と同様に、表題化合物７２ｍｇ（理論値の６０％、純度９６％）を、実施例９３Ａの化合物１００ｍｇ（０.２２５ｍｍｏｌ）および３−メチルアゼチジン塩酸塩［L. Provins et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17 (11), 3077-3080］４８ｍｇ（０.４５０ｍｍｏｌ）から得た。上記の指示とは異なり、ここではさらに１当量のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを塩基として用いた。最終的な重炭酸塩のカートリッジによる濾過を省略した。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.32-4.27 (m, 2H), 3.79-3.71 (m, 2H), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.23 (d, 3H).
LC/MS (方法 F, ESIpos): R_t = 1.45 分, m/z = 498 [M+H]⁺.

実施例１０８
エチル１−｛４−［５−（５−メチル−１−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝シクロブタンカルボキシレート

ＥＤＣ８６ｍｇ（０.４５０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ６９ｍｇ（０.４５０ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ２ｍｌ中の実施例１０５Ａの化合物の塩酸塩１５５ｍｇ（０.４０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、無水ＤＭＦ２ｍｌ中の実施例１０９Ａの化合物１１８ｍｇ（０.４５０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、撹拌を室温で１５時間継続した。この時間の後、反応バッチを予め１４０℃に加熱した油浴に沈め、この中で１時間静置した。室温に冷却後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｎ）でその成分に直接分離した。生成物画分を合わせ、乾燥するまでロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた残渣をメタノール約５ｍｌに溶解し、ＨＰＬＣ精製由来の付着しているギ酸を除去するために、溶液を重炭酸塩のカートリッジ（Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO₃ MP SPE, 容量０.９ｍｍｏｌ）に通した。濃縮および乾燥の後、表題化合物５８ｍｇ（理論値の２４％、純度９５％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.15 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.12 (quart, 2H), 3.76 (幅広い, 2H), 3.37 (幅広い, 2H), 2.91-2.83 (m, 2H), 2.58-2.50 (m, 2H), 2.43 (幅広い, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.28 (幅広い, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.13-2.02 (m, 1H), 1.94-1.85 (m, 1H), 1.17 (t, 3H).
LC/MS (方法 F, ESIpos): R_t = 1.13 分, m/z = 569 [M+H]⁺.

実施例１０９
（４−メチルピペラジン−１−イル）（３−｛［５−メチル−３−（３−｛４−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メタノン

ＥＤＣ８９ｍｇ（０.４６５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ７１ｍｇ（０.４６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン５９μｌ（０.４２２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ２ｍｌ中の実施例１０５Ａの化合物の塩酸塩１６０ｍｇ（０.４２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、無水ＤＭＦ２ｍｌ中の実施例１５Ａの化合物１２０ｍｇ（０.５０７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、撹拌を室温で１時間継続した。.この時間の後、反応バッチを予め１４０℃に加熱した油浴に沈め、この中で１時間静置した。室温に冷却後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｎ）でその成分に直接分離した。生成物画分を合わせ、ロータリーエバポレーターでもとの体積の約半量に濃縮した。次いで、固体重炭酸ナトリウムの添加により約８−９のｐＨを確立した。混合物を、各回約２０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。表題化合物４８ｍｇ（理論値の２１％、純度約９５％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 8.21 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.55 (幅広い, 2H), 3.24 (幅広い, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.32 (幅広い, 2H), 2.18 (幅広い, 2H), 2.11 (s, 3H).
LC/MS (方法 D, ESIpos): R_t = 2.00 分, m/z = 543 [M+H]⁺.

実施例１１０
（３−｛［３−（３−｛４−［１−（メトキシメチル）シクロブチル］フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン

ＥＤＣ１００ｍｇ（０.５２３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ８０ｍｇ（０.５２３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ３ｍｌ中の実施例１０５Ａの化合物の塩酸塩１８０ｍｇ（０.４７５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、無水ＤＭＦ２ｍｌ中の実施例１１０Ａの化合物１２２ｍｇ（０.５２３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、撹拌を室温で１５時間継続した。この時間の後、反応バッチを予め１４０℃に加熱した油浴に沈め、この中で３０分間静置した。室温に冷却後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｎ）でその成分に直接分離した。生成物画分を合わせ、ロータリーエバポレーターで乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をメタノール約５ｍｌに溶解し、ＨＰＬＣ精製由来の付着しているギ酸を除去するために、溶液を重炭酸塩のカートリッジ（Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO₃ MP SPE, 容量０.９ｍｍｏｌ）に通した。濃縮および乾燥の後、表題化合物６７ｍｇ（理論値の２５％、純度９５％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.13 (d, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.75 (幅広い, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.36 (幅広い, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.50-2.25 (m, 8H), 2.29 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 1.01 分, m/z = 541 [M+H]⁺.

実施例１１１
｛３−［（３−｛３−［４−（１−フルオロシクロブチル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン

実施例４１に記載の方法と同様に、実施例１０５Ａの化合物１００ｍｇ（０.２９２ｍｍｏｌ）および実施例２６Ａの化合物７３ｍｇ（０.３５０ｍｍｏｌ）から、表題化合物５７ｍｇ（理論値の３８％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.23 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.76 (幅広い, 2H), 3.36 (幅広い, 2H), 2.77-2.55 (m, 4H), 2.44 (幅広い, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.28 (幅広い, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.19-2.07 (m, 1H), 1.87-1.75 (m, 1H).
HPLC (方法 A): R_t = 4.24 分.
MS (DCI, NH₃): m/z = 515 [M+H]⁺.

実施例１１２
（４−メチルピペラジン−１−イル）｛３−［（５−メチル−３−｛３−［４−（１,１,１−トリフルオロ−２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メタノン（ラセミ体）

実施例１１０に記載の方法と同様に、実施例１０５Ａの化合物の塩酸塩５００ｍｇ（１.３２ｍｍｏｌ）および実施例１１１Ａの化合物３８１ｍｇ（１.４５ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物１９０ｍｇ（理論値の２４％、純度９５％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.23 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.75 (幅広い, 2H), 3.36 (幅広い, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.44 (幅広い, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.29 (幅広い, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.82 (s, 3H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 0.95 分, m/z = 569 [M+H]⁺.

実施例１１３
（４−メチルピペラジン−１−イル）｛３−［（５−メチル−３−｛３−［４−（１,１,１−トリフルオロ−２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メタノン（エナンチオマー１）

ラセミの実施例１１２の化合物１６０ｍｇ（０.２８１ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール４ｍｌおよびイソヘキサン１１ｍｌの混合物に溶解し、キラル相のクロマトグラフィー［カラム材料：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；注入量：０.３ｍｌ；流速：１５ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；移動相：５０％イソヘキサン、４９.８％イソプロパノール、０.２％ジエチルアミン］により、エナンチオマーに分離した。表題化合物（エナンチオマー１）７２ｍｇ（理論値の９０％、ｅｅ＞９８.５％）および他方のエナンチオマー（実施例１１４）７６ｍｇ（理論値の９５％、ｅｅ＞９９.０％）を得た。
分析ＨＰＬＣ［Daicel Chiracel AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm；移動相：４０％イソヘキサン、５９.８％イソプロパノール、０.２％ジエチルアミン；流速：１ｍｌ／分；温度：４０℃］：Ｒ_ｔ＝５.２７分.

実施例１１４
（４−メチルピペラジン−１−イル）｛３−［（５−メチル−３−｛３−［４−（１,１,１−トリフルオロ−２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メタノン（エナンチオマー２）

ラセミの実施例１１２の化合物１６０ｍｇ（０.２８１ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール４ｍｌおよびイソヘキサン１１ｍｌの混合物に溶解し、キラル相のクロマトグラフィー［カラム材料：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；注入量：０.３ｍｌ；流速：１５ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；移動相：５０％イソヘキサン、４９.８％イソプロパノール、０.２％ジエチルアミン］により、エナンチオマーに分離した。表題化合物（エナンチオマー２）７６ｍｇ（理論値の９５％、ｅｅ＞９９.０％）および他方のエナンチオマー（実施例１１３）７２ｍｇ（理論値の９０％、ｅｅ＞９８.５％）を得た。
分析ＨＰＬＣ［Daicel Chiracel AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm；移動相：４０％イソヘキサン、５９.８％イソプロパノール、０.２％ジエチルアミン；流速：１ｍｌ／分；温度：４０℃］：Ｒ_ｔ＝５.６８分.

実施例１１５
｛３−［（３−｛３−［３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン

実施例１１０に記載の方法と同様に、実施例１０５Ａの化合物の塩酸塩２３０ｍｇ（０.６０７ｍｍｏｌ）および実施例１１２Ａの化合物１５９ｍｇ（０.６６８ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物４３ｍｇ（理論値の１３％、純度９８％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.96 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.41-7.33 (m, 3H), 7.20 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.76 (幅広い, 2H), 3.61-3.54 (m, 2H), 3.36 (幅広い, 2H), 3.22-3.14 (m, 1H), 2.43 (幅広い, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.28 (幅広い, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.93-1.76 (m, 4H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 0.89 分, m/z = 545 [M+H]⁺.

実施例１１６
［３−（｛３−［３−（４−クロロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）フェニル］（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン

実施例１０９に記載の方法と同様に、表題化合物４０ｍｇ（理論値の２０％、純度９８％）を、実施例１０５Ａの化合物の塩酸塩１６０ｍｇ（０.４２２ｍｍｏｌ）および４−クロロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン８６ｍｇ（０.５０７ｍｍｏｌ）から得た。分取ＨＰＬＣによる精製後、付着しているギ酸を除去するために、生成物をメタノール約５ｍｌに溶解し、溶液を重炭酸塩のカートリッジ（Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO₃ MP SPE, 容量０.９ｍｍｏｌ）に通した。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 8.07 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.46 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.56 (幅広い, 2H), 3.23 (幅広い, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.30 (幅広い, 2H), 2.18 (幅広い, 2H), 2.11 (s, 3H).
LC/MS (方法 D, ESIpos): R_t = 1.82 分, m/z = 477 [M+H]⁺.

実施例１１７
（４−メチルピペラジン−１−イル）｛３−［（５−メチル−３−｛３−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メタノン

実施例１１０に記載の方法と同様に、実施例１０５Ａの化合物の塩酸塩１２５ｍｇ（０.３３０ｍｍｏｌ）および実施例１１３Ａの化合物８０ｍｇ（０.３６３ｍｍｏｌ）から、表題化合物２７ｍｇ（理論値の１５％、純度９６％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.04 (d, 2H), 7.40-7.30 (m, 4H), 7.20 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.75 (幅広い, 2H), 3.58-3.52 (m, 2H), 3.36 (幅広い, 2H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.43 (幅広い, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.28 (幅広い, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.91-1.77 (m, 4H).
LC/MS (方法 F, ESIpos): R_t = 0.97 分, m/z = 527 [M+H]⁺.

実施例１１８
（３−｛［３−（３−｛４−［１−（２−フルオロエチル）シクロブチル］フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン

実施例１１０に記載の方法と同様に、表題化合物３６ｍｇ（理論値の１７％、純度９５％）を、実施例１０５Ａの化合物の塩酸塩１４０ｍｇ（０.３７０ｍｍｏｌ）および実施例１１３Ａの化合物９６ｍｇ（０.４０６ｍｍｏｌ）から得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.14 (d, 2H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.31 (td, 2H), 3.75 (幅広い, 2H), 3.37 (幅広い, 2H), 2.50-2.40 (m, 4H), 2.33-2.09 (m, 7H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.93-1.84 (m, 1H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 1.01 分, m/z = 543 [M+H]⁺.

実施例１１９
（４−メチルピペラジン−１−イル）｛３−［（５−メチル−３−｛３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メタノン塩酸塩

ＥＤＣ８９ｍｇ（０.４６５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ７１ｍｇ（０.４６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン５９μｌ（０.４２２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ２ｍｌ中の実施例１０５Ａの化合物の塩酸塩１６０ｍｇ（０.４２２ｍｍｏｌ）の溶液に連続的に添加した。室温で３０分間撹拌した後、無水ＤＭＦ２ｍｌ中の３−トリフルオロメトキシ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン１１２ｍｇ（０.５０７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物をまず室温で１時間、次いで１４０℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｎ）でその成分に直接分離した。生成物画分を合わせ、蒸発乾固した。得られた残渣をメタノール約３ｍｌに溶解し、重炭酸塩のカートリッジ（Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO₃ MP SPE, 容量０.９ｍｍｏｌ）での濾過により、付着しているギ酸を溶液から除去した。次いで、生成物を吸引濾過（シリカゲル、移動相：塩化メチレン／メタノール２０：１）で再度精製した。生成物画分の蒸発後、残渣を塩化メチレン約２ｍｌに溶解し、ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液約５ｍｌを添加した。蒸発乾固の後、残渣を塩化メチレンに再度溶解し、ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液を再度添加した。新たに蒸発させ、高真空下で乾燥させた後、表題化合物６１ｍｇ（理論値の２６％、純度９０％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 10.38 (幅広い, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.73-3.64 (m, 4H), 3.50-3.44 (m, 2H), 3.41-3.28 (m, 2H), 3.12-3.01 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
LC/MS (方法 D, ESIpos): R_t = 1.92 分, m/z = 527 [M+H]⁺.

実施例１２０
｛３−［（５−メチル−３−｛３−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝（モルホリン−４−イル）メタノン

実施例３２に記載の方法と同様に、表題化合物８１ｍｇ（理論値の８８％）を、実施例１４７Ａの化合物８０ｍｇ（０.１８０ｍｍｏｌ）およびモルホリン３１μｌ（０.３６０ｍｍｏｌ）から得た。ここでは、最終的な重炭酸塩のカートリッジによる濾過を省略した。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.14 (d, 2H), 7.41-7.32 (m, 4H), 7.21 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.80-3.70 (幅広い, 4H), 3.61 (幅広い, 2H), 3.54 (dt, 2H), 3.40 (幅広い, 2H), 2.87-2.79 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.92-1.78 (m, 4H).
LC/MS (方法 F, ESIpos): R_t = 1.20 分, m/z = 514 [M+H]⁺.

実施例１２１
（４−メチルピペラジン−１−イル）｛３−［（５−メチル−３−｛３−［４−（１,１,１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メタノン（ラセミ体）

実施例１１０に記載の方法と同様に、実施例１０５Ａの化合物の塩酸塩５００ｍｇ（１.３２ｍｍｏｌ）および実施例１１４Ａの化合物３６０ｍｇ（１.４５ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物７２ｍｇ（理論値の１０％、純度９７％）を得た。上記の指示とは異なり、反応混合物を以下の通りに後処理した：溶媒のＤＭＦをまずロータリーエバポレーターで殆ど除去した。水約５０ｍｌを残渣に添加し、混合物を各回約５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過および溶媒の蒸発の後、粗生成物をＭＰＬＣ（シリカゲル約１００ｇ、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）で予精製した。生成物画分を合わせ、溶媒を除去し、次いで、上記の通りに分取ＨＰＬＣにより続いて精製した。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.23 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.76 (幅広い, 2H), 3.37 (幅広い, 2H), 2.78 (幅広い, 1H), 2.43 (幅広い, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.29 (幅広い, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.82 (s, 3H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 0.85 分, m/z = 555 [M+H]⁺.

実施例１２２
（４−メチルピペラジン−１−イル）｛３−［（５−メチル−３−｛３−［４−（１,１,１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メタノン（エナンチオマー１）

ラセミの実施例１２１の化合物６２ｍｇ（０.１０８ｍｍｏｌ）を、エタノール１ｍｌに溶解し、キラル相のクロマトグラフィーによりエナンチオマーに分離した［カラム材料：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；注入量：０.５ｍｌ；流速：１５ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；移動相：５０％イソヘキサン、４９.８％エタノール、０.２％ジエチルアミン］。表題化合物（エナンチオマー１）２４ｍｇ（理論値の８０％、ｅｅ＞９９.５％）および他方のエナンチオマー（実施例１２３）２７ｍｇ（理論値の９０％、ｅｅ＞９９.５％）を得た。
分析ＨＰＬＣ［Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm；移動相：４０％イソヘキサン、５９.８％エタノール、０.２％ジエチルアミン；流速：１ｍｌ／分；温度：４０℃］：Ｒ_ｔ＝７.２０分.

実施例１２３
（４−メチルピペラジン−１−イル）｛３−［（５−メチル−３−｛３−［４−（１,１,１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メタノン（エナンチオマー２）

ラセミの実施例１２１の化合物６２ｍｇ（０.１０８ｍｍｏｌ）を、エタノール１ｍｌに溶解し、キラル相のクロマトグラフィーによりエナンチオマーに分離した［カラム材料：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；注入量：０.５ｍｌ；流速：１５ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；移動相：５０％イソヘキサン、４９.８％エタノール、０.２％ジエチルアミン］。表題化合物（エナンチオマー２）２７ｍｇ（理論値の９０％、ｅｅ＞９９.５％）および他方のエナンチオマー（実施例１２２）２４ｍｇ（理論値の８０％、ｅｅ＞９９.５％）を得た。
分析ＨＰＬＣ［Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm；移動相：４０％イソヘキサン、５９.８％エタノール、０.２％ジエチルアミン；流速：１ｍｌ／分；温度：４０℃］：Ｒ_ｔ＝９.２６分.

実施例１２４
｛３−［（３−｛３−［４−（１−メトキシシクロブチル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン

実施例４１に記載の方法と同様に、実施例１０５Ａの化合物１００ｍｇ（０.２９２ｍｍｏｌ）および実施例２５Ａの化合物７７ｍｇ（０.３５０ｍｍｏｌ）から、表題化合物６６ｍｇ（理論値の４３％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.21 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.76 (幅広い, 2H), 3.37 (幅広い, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.47-2.38 (m, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (幅広い, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.78-1.67 (m, 1H).
HPLC (方法 A): R_t = 4.14 分.
MS (DCI, NH₃): m/z = 527 [M+H]⁺.

実施例１２５
［３−（｛５−メチル−３−［３−（４−メチルフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）フェニル］（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン

実施例１１９に記載の方法と同様に、実施例１０５Ａの化合物の塩酸塩１６０ｍｇ（０.４２２ｍｍｏｌ）および４−メチル−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン７６ｍｇ（０.５０７ｍｍｏｌ）から表題化合物４８ｍｇ（理論値の２５％、純度９７％）を得た。上記の指示とは異なり、重炭酸塩のカートリッジによる濾過の後、後続のシリカゲルのクロマトグラフィーおよび対応する塩酸塩への変換を省略した。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.96 (d, 2H), 7.46 (t, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.56 (幅広い, 2H), 3.23 (幅広い, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.30 (幅広い, 2H), 2.18 (幅広い, 2H), 2.11 (s, 3H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 0.87 分, m/z = 457 [M+H]⁺.

実施例１２６
［３−（｛３−［３−（４−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）フェニル］（４メチルピペラジン−１−イル）メタノン

実施例１１９に記載の方法と同様に、表題化合物４５ｍｇ（理論値の２３％、純度９８％）を、実施例１０５Ａの化合物の塩酸塩１６０ｍｇ（０.４２２ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン７８ｍｇ（０.５０７ｍｍｏｌ）から得た。上記の指示とは異なり、ここでは重炭酸塩のカートリッジによる濾過の後、後続のシリカゲルのクロマトグラフィーおよび対応する塩酸塩への変換を省略した。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 8.12 (dd, 2H), 7.47-7.41 (m, 3H), 7.32 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.55 (幅広い, 2H), 3.26 (幅広い, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.29 (幅広い, 2H), 2.21 (幅広い, 2H), 2.12 (s, 3H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 0.85 分, m/z = 461 [M+H]⁺.

実施例１２７
（１−｛４−［５−（５−メチル−１−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝シクロブチル）メチルアセテートホルメート

実施例１１０に記載の方法と同様に、実施例１０５Ａの化合物の塩酸塩３００ｍｇ（０.７９２ｍｍｏｌ）および実施例１１５Ａの化合物２８７ｍｇ（０.８７１ｍｍｏｌ）から、表題化合物１３１ｍｇ（理論値の２６％、純度９５％）を得た。この場合、最後の重炭酸塩のカートリッジによる濾過を実施しなかった。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.18 (s, 1H), 8.13 (d, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.86 (幅広い, 2H), 3.51 (幅広い, 2H), 2.69 (幅広い, 2H), 2.47-2.38 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.33-2.27 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.22-2.08 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.97-1.88 (m, 1H).
LC/MS (方法 D, ESIpos): R_t = 1.90 分, m/z = 569 [M+H]⁺.

実施例１２８
（３−｛［３−（３−｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロブチル］フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン

ＥＤＣ１１１ｍｇ（０.５８１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ８９ｍｇ（０.５８１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１１０μｌ（０.７９２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ５ｍｌ中の実施例１０５Ａの化合物の塩酸塩２００ｍｇ（０.５２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、無水ＤＭＦ２ｍｌ中の実施例１１６Ａの化合物１６０ｍｇ（０.５８１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、撹拌を室温で１時間継続した。この時間の後、反応バッチを予め１４０℃に加熱した油浴に沈め、この中で１時間静置した。室温に冷却後、溶媒をロータリーエバポレーターで殆ど除去した。水５０ｍｌを得られた残渣に添加し、混合物を各回約５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ｎ）でその成分に分離した。わずかに混入のある表題化合物（１３ｍｇ）の画分および対応するアセテート（２７ｍｇ）の画分を得た。後者の画分をエタノール１ｍｌに溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液１００μｌを添加した。室温で１時間濾過した後、混合物を１Ｍ塩酸９０μｌで中和し、ロータリーエバポレーターで乾燥するまで濃縮した。残渣を上記で得られた生成物画分１３ｍｇと合わせ、次いで、混合物を再度ＭＰＬＣ（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１→１：１）で精製した。かくして、表題化合物２６ｍｇ（理論値の９％、９３％純度）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.13 (d, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.75 (幅広い, 2H), 3.47 (t, 2H), 3.36 (幅広い, 2H), 2.47-2.39 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.28 (幅広い, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.24 (幅広い, 2H), 2.19-2.10 (m, 1H), 2.14 (t, 2H), 1.92-1.83 (m, 1H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 0.86 分, m/z = 541 [M+H]⁺.

実施例１２９
（３−｛［３−（３−｛４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン

１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０.５ｍｌを、エタノール５ｍｌ中の実施例１２７の化合物１２５ｍｇ（０.２０３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｎ）でその成分に直接分離した。生成物画分を合わせ、ロータリーエバポレーターで乾燥するまで濃縮した。残渣をメタノール約５ｍｌに溶解し、ＨＰＬＣ精製由来の付着しているギ酸を除去するために、溶液を重炭酸塩のカートリッジ（Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO₃ MP SPE, 容量０.９ｍｍｏｌ）に通した。濃縮および乾燥の後、表題化合物９３ｍｇ（理論値の８５％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.16 (d, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.80 (d, 2H), 3.77 (幅広い, 2H), 3.35 (幅広い, 2H), 2.49-2.33 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.28 (幅広い, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.17-2.06 (m, 1H), 1.97-1.88 (m, 1H), 1.29 (t, 1H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 0.84 分, m/z = 527 [M+H]⁺.

実施例１３０
｛３−［（５−メチル−３−｛３−［３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン

実施例１１０に記載の方法と同様に、実施例１０５Ａの化合物の塩酸塩２２０ｍｇ（０.５８１ｍｍｏｌ）および実施例１０８Ａの化合物１５０ｍｇ（０.６３９ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物５７ｍｇ（理論値の１７％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.02-8.00 (m, 2H), 7.41-7.33 (m, 3H), 7.20 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.13-4.10 (m, 2H), 3.77 (幅広い, 2H), 3.60-3.54 (m, 2H), 3.37 (幅広い, 2H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.45 (幅広い, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.29 (幅広い, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.73-1.69 (m, 2H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 0.89 分, m/z = 541 [M+H]⁺.

実施例１３１
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−（１−｛４−［５−（５−メチル−１−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝シクロブチル）アセトアミド

実施例１２１に記載の方法と同様に、実施例１０５Ａの化合物の塩酸塩３００ｍｇ（０.７９２ｍｍｏｌ）および実施例１１７Ａの化合物３００ｍｇ（０.８７１ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物６８ｍｇ（理論値の１５％）を得た。重炭酸塩のカートリッジで濾過してＨＰＬＣ精製由来の付着しているギ酸を除去した後、生成物を最終的にエタノールと撹拌することにより精製した。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.11 (d, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.76 (幅広い, 2H), 3.36 (幅広い, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.60-2.52 (m, 2H), 2.51-2.40 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.28 (幅広い, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.22-2.10 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 0.85 分, m/z = 582 [M+H]⁺.

実施例１３２
（３−｛［３−（３−｛４−［（ジイソプロピルアミノ）メチル］フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン

実施例４１に記載の方法と同様に、実施例１０５Ａの化合物１００ｍｇ（０.２９２ｍｍｏｌ）および実施例１１８Ａの化合物７３ｍｇ（０.２９２ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物４５ｍｇ（理論値の２８％）を得た。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｏ）により精製する前に、混合物中に含まれるＤＭＳＯを凍結乾燥により除去した。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.03 (d, 2H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.33-7.23 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.75-3.60 (m, 幅広い, 4H), 3.35-3.25 (m, 幅広い, 2H), 3.06-2.93 (m, 幅広い, 2H), 2.42-2.30 (m, 幅広い, 2H), 2.30-2.18 (m, 幅広い, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.08-0.89 (m, 12H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 0.62 分, m/z = 556 [M+H]⁺.

実施例１３３
（４−メチルピペラジン−１−イル）｛３−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メタノン

実施例４１に記載の方法と同様に、実施例１０５Ａの化合物１００ｍｇ（０.２９２ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−ベンゼンカルボキサミドアミド６０ｍｇ（０.２９２ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物５６ｍｇ（理論値の３８％）を得た。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｏ）で精製する前に、混合物中に含まれるＤＭＳＯを凍結乾燥により除去した。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.32 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.77 (s, 幅広い, 2H), 3.37 (s, 幅広い, 2H), 2.43 (s, 幅広い, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.33-2.23 (m, 2H), 2.28 (s, 3H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 0.93 分, m/z = 511 [M+H]⁺.

実施例１３４
（４−メチルピペラジン−１−イル）｛３−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリメチルシリル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メタノン

実施例１０５Ａの化合物１００ｍｇ（０.２９２ｍｍｏｌ）を、まず、塩化メチレン３ｍｌに０℃で導入し、ＤＭＦ１滴を添加し、次いで、塩化オキサリル７６μｌ（０.８７６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、続いて濃縮し、残渣を真空で乾燥させた。次いで、残渣を再度塩化メチレン２ｍｌに溶解し、塩化メチレン１ｍｌ中の実施例１７Ａの化合物６８ｍｇ（０.２９２ｍｍｏｌ、純度９０％）およびトリエチルアミン８１μｌ（０.５８４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で混合物に添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、再度濃縮し、残渣を真空で乾燥させた。次いで、残渣をＤＭＳＯ３ｍｌに溶解し、溶液を１２０℃でマイクロ波器具（CEM Discover, 初期照射力２５０Ｗ）で３０分間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｏ）で直接精製した。生成物画分を合わせ、残留量の水まで濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を真空で乾燥させ、表題化合物７６ｍｇ（理論値の５０％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.18 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.41-7.32 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.78 (s, 幅広い, 2H), 3.38 (s, 幅広い, 2H), 2.45 (s, 幅広い, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.33-2.23 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 0.31 (s, 9H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 1.03 分, m/z = 515 [M+H]⁺.

実施例１３５
（３−｛［５−メチル−３−（３−｛４−［Ｎ−メチル−Ｓ−（トリフルオロメチル）スルホンイミドイル］フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（ラセミ体）

実施例１０５Ａの化合物１６２ｍｇ（０.４２７ｍｍｏｌ）を、まず、塩化メチレン４ｍｌに導入し、塩化オキサリル０.７４ｍｌ（８.５３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。続いて、混合物を濃縮し、残渣を真空で乾燥させた。次いで、残渣を塩化メチレン２ｍｌに溶解し、塩化メチレン１ｍｌ中の実施例１１９Ａの化合物１２０ｍｇ（０.４２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.１８ｍｌ（１.２８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣を真空で乾燥させた。次いで、残渣をＤＭＳＯ３ｍｌに溶解し、溶液を１２０℃で撹拌しながら１.５時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｏ）で直接精製した。合わせた生成物画分を、水相の残留量が少なくなるまで濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を乾燥させた後、表題化合物４８ｍｇ（理論値の１９％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.44 (d, 2H), 8.21 (d, 2H), 7.44-7.30 (m, 2H), 7.23-7.13 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.76 (s, 幅広い, 2H), 3.37 (s, 幅広い, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.50-2.36 (m, 2H), 2.35-2.25 (m, 幅広い, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 0.94 分, m/z = 588 [M+H]⁺.

実施例１３６
｛３−［（３−｛３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン

実施例４１に記載の方法と同様に、実施例１０５Ａの化合物２００ｍｇ（０.５２８ｍｍｏｌ）および実施例１２０Ａの化合物１３４ｍｇ（０.５２８ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物１１.２ｍｇ（理論値の４％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.37 (d, 1H), 8.19-8.05 (m, 1H), 7.49-7.30 (m, 3H), 7.23-7.11 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.80 (s, 幅広い, 2H), 3.42 (s, 幅広い, 2H), 2.60-2.30 (m, 幅広い, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 1.01 分, m/z = 561/563 [M+H]⁺.

実施例１３７
（４−メチルピペラジン−１−イル）（３−｛［５−メチル−３−（３−｛４−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メタノン

実施例１０５Ａの化合物４５０ｍｇ（１.１９ｍｍｏｌ）を、まず、塩化メチレン１２ｍｌに０℃で導入し、ＤＭＦ１滴を添加し、次いで、塩化オキサリル３１１μｌ（３.５６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、続いて濃縮し、残渣を真空で乾燥させた。次いで、残渣を塩化メチレン８ｍｌに取り、この溶液を、塩化メチレン４ｍｌ中の実施例１２１Ａの化合物２９０ｍｇ（１.１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３３１μｌ（２.３８ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮し、残渣を真空で乾燥させた。次いで、残渣をＤＭＳＯ１２ｍｌに溶解し、混合物をマイクロ波器具（CEM Discover, 初期照射力２５０Ｗ）中で１２０℃で３０分間加熱した。冷却後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｏ）で直接精製した。合わせた生成物画分を残留量の水相に濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を真空で乾燥させ、表題化合物１０９ｍｇ（理論値の１７％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.10 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.38-7.23 (m, 2H), 7.18-7.05 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.70 (s, 幅広い, 2H), 3.30 (s, 幅広い, 2H), 2.49-2.07 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.34 (s, 幅広い, 2H), 1.02 (s, 幅広い, 2H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 0.97 分, m/z = 551 [M+H]⁺.

実施例１３８
［３−（｛３−［５−（４−シクロプロピルフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）フェニル］（４メチルピペラジン−１−イル）メタノン

４−シクロプロピル安息香酸６８ｍｇ（０.４２１ｍｍｏｌ）を、まず、塩化メチレン２ｍｌに導入し、ＤＭＦ１滴を添加し、混合物を０℃に冷却した。次いで、塩化オキサリル１６０ｍｇ（１.２６ｍｍｏｌ）をこの温度で添加し、続いて混合物を４０℃で２０分間撹拌した。次いで、塩化メチレン５ｍｌを添加し、混合物を濃縮し、残渣を真空で乾燥させた。残渣を塩化メチレン３ｍｌに取り、混合物を、塩化メチレン５ｍｌ中の実施例１４８Ａの化合物１５０ｍｇ（０.４２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１４０μｌの混合物に室温で添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、再度濃縮し、残渣を真空で乾燥させた。次いで、残渣を乾燥ＤＭＳＯ２ｍｌに溶解し、溶液を１４０℃で、マイクロ波器具（CEM Discover, 初期照射力２５０Ｗ）中で１時間加熱した。室温に冷却後、水６０ｍｌを添加し、混合物を各回３０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をアセトニトリルに取り、分取ＨＰＬＣ（方法Ｏ）で精製した。合わせた生成物画分を残留量の水相まで濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を各回約３０ｍｌの塩化メチレンで３回抽出した。合わせた塩化メチレン相を水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を真空で乾燥させ、表題化合物６５ｍｇ（理論値の３２％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.13 (d, 2H), 7.44-7.30 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 3H), 7.12 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.82-3.58 (m, 4H), 3.45-3.28 (s, 幅広い, 2H), 2.54-2.34 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.04-1.90 (m, 1H), 1.14-1.01 (m, 2H), 0.85-0.74 (m, 2H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 0.91 分, m/z = 483 [M+H]⁺.

実施例１３９
（３−｛［３−（３−｛４−［４−（フルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン

トリエチルアミン７４μｌ（０.５３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ５１ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ４０ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２.６ｍｌ中の実施例１０５Ａの化合物の塩酸塩１００ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）の連続的に添加した。室温で１０分間撹拌した後、実施例１２３Ａの化合物６６ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をまず室温でさらに１０分間撹拌し、次いで１４０℃で３０分間加熱した。冷却後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｐ）で直接精製した。表題化合物７.０ｍｇ（理論値の５％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 8.01 (d, 2H), 7.44 (m, 3H), 7.32 (t, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.72 (d, 幅広い, 2H), 3.62-3.45 (m, 幅広い, 4H), 3.24 (m, 幅広い, 2H), 3.05 (d, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.37-2.12 (m, 幅広い, 4H), 2.12 (s, 3H), 1.84-1.65 (m, 2H), 1.59 (t, 2H).
LC/MS (方法 D, ESIpos): R_t = 1.75 分, m/z = 559 [M+H]⁺.

実施例１４０
１−（｛３−［（５−メチル−３−｛３−［４−（１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝スルホニル）ピペリジン−４−オール

ＴＨＦ１ｍｌ中の実施例１３６Ａの化合物１６２ｍｇ（０.３４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ３ｍｌ中の実施例２９Ａの化合物９５ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブチレート３５ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、氷浴で冷却しながら、混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、酢酸エチルで希釈し、硫酸マグネシウムを添加した。濾過後、濾液から溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ｐ）で精製した。表題化合物７７ｍｇ（理論値の３８％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 8.09 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.70-7.60 (m, 3H), 7.49 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.65 (d, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.61 (s, 6H), 1.40 (m, 2H).
LC/MS (方法 I): R_t = 1.24 分, m/z = 590 [M+H]⁺.

実施例１４１
１−メチル−４−（｛３−［（５−メチル−３−｛３−［４−（１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝スルホニル）ピペラジン

実施例１４０に記載の方法と同様に、表題化合物１２６ｍｇ（理論値の４３％）を、実施例２９Ａの化合物１４０ｍｇ（０.４２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中の実施例１３７Ａで得られた中間体溶液１.０ｍｌ（約０.５ｍｍｏｌ）から得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 8.09 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 2.84 (s, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (s, 4H), 2.07 (s, 3H), 1.61 (s, 6H).
LC/MS (方法 I): R_t = 1.02 分, m/z = 589 [M+H]⁺.

実施例１４２
１−メチル−４−（｛３−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝スルホニル）ピペラジン

実施例１４０に記載の方法と同様に、表題化合物７５ｍｇ（理論値の２７％）を、実施例２８Ａの化合物１２９ｍｇ（０.４２ｍｍｏｌ）および実施例１３７Ａで得られたＴＨＦ中の中間体溶液１.０ｍｌ（約０.５ｍｍｏｌ）から得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.53 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 2.84 (s, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.29 (s, 4H), 2.07 (s, 3H).
LC/MS (方法 I): R_t = 0.98 分, m/z = 563 [M+H]⁺.

実施例１４３
［３−（｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル｝メチル）フェニル］（４メチルピペラジン−１−イル）メタノン

鉱物エタノール中のナトリウムエタノラートの２１％濃度溶液１００ｍｇ（０.３０９ｍｍｏｌ）を、エタノール３ｍｌ中の実施例１０６Ａ／工程３の化合物および４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ'−ヒドロキシベンズアミジン６０ｍｇ（０.３０９ｍｍｏｌ）の懸濁液１００ｍｇ（０.２８１ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を１６０℃でマイクロ波オーブン（CEM Discover, 初期照射力２５０Ｗ）中で３０分間加熱した。室温に冷却後、反応バッチを分取ＨＰＬＣ（方法Ｎ）でその成分に直接分離した。生成物画分を合わせ、ロータリーエバポレーターで乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をメタノール約５ｍｌに溶解し、ＨＰＬＣ精製由来の付着しているギ酸を除去するために、溶液を重炭酸塩のカートリッジ（Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO₃ MP SPE, 容量０.９ｍｍｏｌ）に通した。濃縮および乾燥の後、表題化合物６.４ｍｇ（理論値の５％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.03 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.76 (幅広い, 2H), 3.37 (幅広い, 2H), 2.44 (幅広い, 2H), 2.28 (幅広い, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 1.06 分, m/z = 498 [M+H]⁺.

実施例１４４
（４−メチルピペラジン−１−イル）｛３−［（２−メチル−４−｛３−［４−（１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］フェニル｝メタノン

実施例４１に記載の方法と同様に、実施例１０６Ａの化合物１００ｍｇ（０.２９３ｍｍｏｌ）および実施例１Ａの化合物７９ｍｇ（０.３２２ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物２１ｍｇ（理論値の１３％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.10 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.77 (幅広い, 2H), 3.37 (幅広い, 2H), 2.44 (幅広い, 2H), 2.28 (幅広い, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.62 (s, 6H).
LC/MS (方法 F, ESIpos): R_t = 1.21 分, m/z = 552 [M+H]⁺.

実施例１４５
（４−メチルピペラジン−１−イル）｛３−［（２−メチル−４−｛３−［４−（トリメチルシリル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］フェニル｝メタノン

実施例４１に記載の方法と同様に、実施例１０６Ａの化合物１００ｍｇ（０.２９３ｍｍｏｌ）および実施例１７Ａの化合物６７ｍｇ（０.３２２ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物１１ｍｇ（理論値の７.４％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.08 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.76 (幅広い, 2H), 3.37 (幅広い, 2H), 2.43 (幅広い, 2H), 2.29 (幅広い, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 0.30 (s, 9H).
LC/MS (方法 F, ESIpos): R_t = 1.27 分, m/z = 514 [M+H]⁺.

実施例１４６
｛３−［（４−｛３−［４−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］フェニル｝（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン

実施例４１に記載の方法と同様に、実施例１０６Ａの化合物１２０ｍｇ（０.３５１ｍｍｏｌ）および実施例７Ａの化合物９２ｍｇ（０.３８７ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物２０ｍｇ（理論値の１０％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.14 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.99-3.86 (m, 4H), 3.76 (幅広い, 2H), 3.37 (幅広い, 2H), 2.44 (幅広い, 2H), 2.29 (幅広い, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.23-2.10 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.97-1.91 (m, 2H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 0.90 分, m/z = 544 [M+H]⁺.

実施例１４７
（４−メチルピペラジン−１−イル）｛３−［（２−メチル−４−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］フェニル｝メタノン

実施例４１に記載の方法と同様に、実施例１０６Ａの化合物１２０ｍｇ（０.３５１ｍｍｏｌ）および４−トリフルオロメチル−Ｎ'−ヒドロキシベンズアミジン７９ｍｇ（０.３８７ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物１５ｍｇ（理論値の８.４％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.77 (幅広い, 2H), 3.37 (幅広い, 2H), 2.43 (幅広い, 2H), 2.29 (幅広い, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 0.99 分, m/z = 510 [M+H]⁺.

実施例１４８
１−メチル−４−｛３−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝ピペリジン

まず、４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン３０ｍｇ（０.２６４ｍｍｏｌ）および、５分後に、実施例９５Ａの化合物１００ｍｇ（０.２４０ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ３ｍｌ中のトリフェニルホスフィン６９ｍｇ（０.２６４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）５２μｌ（０.２６４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、同量のＤＩＡＤを再度添加した。室温でさらに５日後、さらに３０ｍｇ（０.２６４ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジンを添加した。１６時間後、再度室温で水１ｍｌおよびＤＭＦ約３ｍｌを反応混合物に添加した。この溶液をその成分に分取ＨＰＬＣ（方法Ｎ）で直接分離した。生成物画分を合わせ、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。かくして得られた生成物を続いてＭＰＬＣ（シリカゲル、移動相：塩化メチレン／メタノール１０：１）で再度精製した。表題化合物３２ｍｇ（理論値の２６％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.22 (t, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.31-4.24 (m, 1H), 2.69 (幅広い, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.29 (幅広い, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.98 (幅広い, 2H), 1.81 (幅広い, 2H).
HPLC (方法 A): R_t = 4.41 分.
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 0.99 分, m/z = 514 [M+H]⁺.

実施例１４９
２−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−４−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン

４−（メトキシメチル）ピリジン４４５ｍｇ（３.４４ｍｍｏｌ）および実施例８１Ａの化合物１００ｍｇ（０.２２９ｍｍｏｌ）を１６０℃で、マイクロ波オーブン（Biotage Initiator 2.5, 照射力の自動制御）中で３時間、溶媒を添加せずに加熱した。室温に冷却後、反応混合物をメタノール約２ｍｌに取った。この溶液をその成分に分取ＨＰＬＣ（方法Ｎ）で直接分離した。生成物画分を合わせ、溶媒を除去し、残渣をペンタンと撹拌した。表題化合物７７ｍｇ（理論値の６０％、純度約９４％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.29 (d, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.26-4.20 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.23 (d, 2H), 2.83-2.77 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.88-1.77 (m, 3H), 1.29-1.18 (m, 2H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 1.09 分, m/z = 529 [M+H]⁺.

実施例１５０
２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−４−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン

４−メトキシピリジン１.０６ｇ（９.１８ｍｍｏｌ）および実施例８１Ａの化合物２００ｍｇ（０.２２９ｍｍｏｌ）を、１６０℃で、マイクロ波オーブン（Biotage Initiator 2.5, 照射力の自動制御）中で３時間、溶媒を添加せずに加熱した。室温に冷却後、水約５０ｍｌを反応混合物に添加し、混合物を各回約５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水と飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、濾液からロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。粗生成物をＭＰＬＣ（シリカゲル約５０ｇ、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル３：１→１：１）で精製した。表題化合物１６７ｍｇ（理論値の７０％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.26 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.31 (d, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.93-3.87 (m, 2H), 3.44-3.38 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.21-3.14 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.63-1.54 (m, 2H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 1.10 分, m/z = 515 [M+H]⁺.

実施例１５１
６−｛４−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−２−オキサ−６−アザスピロ［３.３］ヘプタン

２−オキサ−６−アザスピロ［３.３］ヘプタンヘミオキサレート［M. Roger-Evans et al., Angew. Chem. Intl. Ed. Engl. 2008, 47 (24), 4512-4515］６６２ｍｇ（２.３０ｍｍｏｌ）、実施例８１Ａの化合物１００ｍｇ（０.２２９ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.８ｍｌ（４.５９ｍｍｏｌ）をメタノール２.５ｍｌに溶解し、まず、溶液をマイクロ波オーブン（Biotage Initiator 2.5, 照射力の自動制御）中で１４０℃に自動制御した。この温度に達したとき、温度を手動で１６０℃に高めた。１６０℃で１５時間後、混合物を室温に冷ました。反応混合物をさらに約３ｍｌのメタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法Ｎ）によりその成分に直接分離した。生成物画分を合わせ、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。次いで、さらなる精製のために、残渣をChromabond カートリッジでクロマトグラフィーした（シリカゲル１.５ｇ、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１：１→１：５）。かくして、表題化合物２２ｍｇ（理論値の１９％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.09 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.81 (s, 4H), 4.13 (s, 4H), 2.28 (s, 3H).
LC/MS (方法 D, ESIpos): R_t = 1.89 分, m/z = 499 [M+H]⁺.

実施例１５２
２−（１−｛４−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール

実施例１４９に記載の方法と同様に、２−（ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール４９３ｍｇ（３.４４ｍｍｏｌ）および実施例８１Ａの化合物１００ｍｇ（０.２２９ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物４０ｍｇ（理論値の３２％）を得た。分取ＨＰＬＣによる精製後に得られた生成物を、最終的にエタノールと撹拌した（ペンタンの代わりに）。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.30 (d, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.36-4.30 (m, 2H), 2.77-2.70 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.87-1.80 (m, 2H), 1.53-1.47 (m, 1H), 1.38-1.28 (m, 2H), 1.23 (s, 幅広い, 1H), 1.18 (s, 6H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): R_t = 1.03 分, m/z = 543 [M+H]⁺.

Ｂ. 薬理活性の評価
本発明による化合物の薬理活性を、当業者に知られているものなどのインビトロおよびインビボの研究で立証できる。本発明による物質の有用性を、例えば、下記のものなどのインビトロ（腫瘍）細胞実験およびインビボ腫瘍モデルにより例示説明できる。ＨＩＦ転写活性の阻害と腫瘍増殖の阻害の関係は、文献に記載の多数の研究により立証される（例えば、Warburg, 1956; Semenza, 2007 参照）。

Ｂ−１. ＨＩＦ−ルシフェラーゼアッセイ
ＨＣＴ１１６細胞を、ＨＩＦ応答配列の制御下にルシフェラーゼレポーターを含むプラスミドで安定に形質移入した。これらの細胞をマイクロタイタープレートに融かした［細胞２０,０００個／穴、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）およびハイグロマイシン１００μｇ／ｍｌを含むＲＰＭＩ１６４０培地中］。インキュベーションを、終夜、標準的な条件下で実施した（５％ＣＯ_２、２１％Ｏ_２、３７℃、加湿）。翌朝、低酸素チャンバー（１％Ｏ_２）内で、様々な濃度の試験物質（０−１０μｍｏｌ／ｌ）と共に細胞をインキュベートした。２４時間後、Bright Glo 試薬（Promega, Wisconsin, USA) を製造業者の指示に従って添加し、５分後、発光を測定した。正常酸素圧下でインキュベートした細胞を、バックグラウンドの対照として供した。

このアッセイからのＩＣ_５０値を、代表的な実施態様の実施例について下表に挙げる：

Ｂ−２. インビトロでのＨＩＦ標的遺伝子の抑制：
ヒト気管支癌細胞（Ｈ４６０およびＡ５４９）を、様々な濃度の試験物質（１ｎＭないし１０μＭ）と、正常酸素圧条件下および１％酸素分圧下で１６時間インキュベートした（ＨＩＦ−ルシフェラーゼアッセイ参照）。総ＲＮＡを細胞から単離し、ｃＤＮＡに転写し、ＨＩＦ標的遺伝子のｍＲＮＡ発現をリアルタイムＰＣＲで分析した。活性試験物質は、正常酸素圧条件下の非処理細胞と比較してＨＩＦ標的遺伝子のｍＲＮＡ発現を既に低下させるが、とりわけ低酸素条件下で低下させる。

Ｂ−３. ヒト異種移植およびシンジェニック（syngenic）腫瘍モデル：
免疫不全マウスにおけるヒト腫瘍異種移植モデルおよびシンジェニック腫瘍マウスモデルを物質の評価に使用した。このために、腫瘍細胞をインビトロで培養し、皮下に移植するか、または、腫瘍異種移植片をさらに皮下に移植した。腫瘍が確立された後、これらの動物を経口、皮下または腹腔内治療で処置した。試験物質の活性を、単剤療法および他の医薬活性物質との併用療法で分析した。進行したサイズ（約１００ｍｍ^２）の腫瘍に対する試験物質の腫瘍阻害効力をさらに特徴解析した。動物の健康状態を毎日確認し、動物保護規制に従って処置を実施した。スライドゲージ（slide gauges）で腫瘍の面積を測定した（長さＬ、幅Ｂ＝短い方の寸法）。式（ＬｘＢ^２）／２から腫瘍の体積を算出した。腫瘍増殖の阻害は、研究の終わりに、腫瘍面積および腫瘍の重量のＴ／Ｃ比として、そして、ＴＧＩ値（腫瘍増殖阻害、式［１−（Ｔ／Ｃ）］ｘ１００から算出）（Ｔ＝処置群の腫瘍サイズ；Ｃ＝非処置対照群の腫瘍サイズ）として測定した。
腫瘍血管構造および腫瘍内の血流に対する試験物質の影響を、処置および非処置腫瘍保有マウスのコンピューター微小断層撮影法および超音波微小研究（microstudies）を利用して同定した。

Ｂ−４. 静脈内および経口投与後の薬物動態パラメーターの測定：
試験する物質を動物（例えば、マウスまたはラット）に、液剤（例えば、少量のＤＭＳＯを添加した対応する血漿またはＰＥＧ／エタノール／水混合物中）として静脈内に投与し、経口投与は、液剤（例えば、Solutol／エタノール／水またはＰＥＧ／エタノール／水混合物中）として、または懸濁剤（例えば、チロース（tylose））として、各場合で胃管を通して行った。物質の投与後、血液を動物から特定の時点で採取した。これをヘパリン化し、次いで、そこから遠心分離により血漿を得た。血漿中の物質をＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析的に定量した。かくして測定した血漿濃度／時間のプロットから、ＡＵＣ（濃度／時間曲線下の面積）、Ｃ_ｍａｘ（最大血漿濃度）、Ｔ_１／２（半減期）、Ｖ_ＳＳ（分布容積）およびＣＬ（クリアランス）などの薬物動態パラメーター、並びに、絶対および相対バイオアベイラビリティー（ｉ.ｖ.／ｐ.ｏ.の比較またはｐ.ｏ.投与後の懸濁剤の液剤に対する比較）を、内部標準を使用して、有効なコンピュータープログラムを利用して算出した。

Ｃ. 医薬組成物の実施態様の実施例
本発明による化合物を、以下の通りに医薬製剤に変換できる。
錠剤：
組成：
本発明による化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）１０ｍｇ（BASF, Ludwigshafen, Germanyより）およびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明による化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、５％濃度ＰＶＰ水溶液（ｗ／ｗ）で造粒する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を通常の打錠機で打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。打錠のための推奨値として、打錠力１５ｋＮを使用する。

経口投与用の懸濁剤：
組成：
本発明による化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel^{（登録商標）} (FMC社, Pennsylvania, USAのキサンタンガム) ４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁剤１０ｍｌは、本発明による化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明による化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が終わるまで、混合物を約６時間撹拌する。

経口投与用の液剤：
組成：
本発明による化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明による化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
本発明による化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁する。本発明による化合物の溶解が完了するまで、撹拌操作を継続する。

ｉ.ｖ.液剤：
本発明による化合物を、生理的に適合する溶媒（例えば、等張食塩溶液、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌に付し、無菌のパイロジェンを含まない注射容器に移す。

Ｄ. 参照文献
・Globocan 2002 Report
IARC International Agency for Research on Cancer: Globocan 2002,
http://www-dep.iarc.fr/globocan/downloads.htm
・American Cancer Society, Cancer Facts and Figures 2005
American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2007,
http://www.cancer.org/docroot/STT/content/STT_1x_Cancer_Facts_Figures_2007.asp
・Gibbs JB, 2000
Gibbs JB: Mechanism-based target identification and drug discovery in cancer research,
Science 2000, 287 (5460), 1969-1973.
・Semenza and Wang, 1992
Semenza GL, Wang GL: A nuclear factor induced by hypoxia via de novo protein synthesis binds to the human erythropoietin gene enhancer at a site required for transcriptional activation,
Mol. Cell. Biol. 1992, 12 (12), 5447-5454.
・Wang and Semenza, 1995
Wang GL, Semenza GL: Purification and characterization of hypoxia-inducible factor 1,
J. Biol. Chem. 1995, 270 (3), 1230-1237.
・Wang, Jiang et al., 1995
Wang GL, Jiang BH, Rue EA, Semenza GL: Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O₂ tension, PNAS 1995, 92 (12), 5510-5514.
・Jiang, Rue et al., 1996
Jiang BH, Rue E, Wang GL, Roe R, Semenza GL: Dimerization, DNA binding, and transactivation properties of hypoxia-inducible factor 1, J. Biol. Chem. 1996, 271 (30), 17771-17778.
・Makino, Cao et al., 2001
Makino Y, Cao R, Svensson K, Bertilsson G, Asman M, Tanaka H, Cao Y, Poellinger L:
Nature 2001, 414 (6863), 550-554.
・Jiang, Semenza et al., 1996
Jiang BH, Semenza GL, Bauer C, Marti HH: Hypoxia-inducible factor 1 levels vary exponentially over a physiologically relevant range of O₂ tension, Am. J. Physiol. 1996, 271, 1172-1180.
・Maxwell, Wiesener et al., 1999
Maxwell PH, Wiesener MS, Chang GW, Clifford SC, Vaux EC, Cockman ME, Wykoff CC, Ratcliffe PJ: The tumour suppressor protein VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygen-dependent proteolysis, Nature 1999, 399 (6733), 271-275.

・Hirota and Semenza, 2006
Hirota K, Semenza GL: Regulation of angiogenesis by hypoxia-inducible factor 1,
Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2006, 59 (1), 15-26.
・Chen, Zhao et al., 2003
Chen J, Zhao S, Nakada K, Kuge Y, Tamaki N, Okada F, Wang J, Shindo M, Higashino F, Takeda K, Asaka M, Katoh H, Sugiyama T, Hosokawa M, Kobayashi M: Dominant-negative hypoxia-inducible factor-1alpha reduces tumorigenicity of pancreatic cancer cells through the suppression of glucose metabolism, Am. J. Pathol. 2003, 162 (4), 1283-1291.
・Stoeltzing, McCarty et al., 2004
Stoeltzing O, McCarty MF, Wey JS, Fan F, Liu W, Belcheva A, Bucana CD, Semenza GL, Ellis LM: Role of hypoxia-inducible factor-1alpha in gastric cancer cell growth, angiogenesis, and vessel maturation, J. Natl. Cancer Inst. 2004, 96 (12), 946-956.
・Li, Lin et al., 2005
Li L, Lin X, Staver M, Shoemaker A, Semizarov D, Fesik SW, Shen Y: Evaluating hypoxia-inducible factor-1alpha as a cancer therapeutic target via inducible RNA interference in vivo,
Cancer Res. 2005, 65 (16), 7249-7258.
・Mizukami, Jo et al., 2005
Mizukami Y, Jo WS, Duerr EM, Gala M, Li J, Zhang X, Zimmer MA, Iliopoulos O, Zukerberg LR, Kohgo Y, Lynch MP, Rueda BR, Chung DC: Induction of interleukin-8 preserves the angiogenic response in HIF-1alpha-deficient colon cancer cells, Nat. Med. 2005, 11 (9), 992-997.
・Li, Shi et al., 2006
Li J, Shi M, Cao Y, Yuan W, Pang T, Li B, Sun Z, Chen L, Zhao RC: Knockdown of hypoxia-inducible factor-1alpha in breast carcinoma MCF-7 cells results in reduced tumor growth and increased sensitivity to methotrexate, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006, 342, 1341-1351.
・Semenza, 2007
Semenza GL: Drug Discov. Today 2007, 12 (19-20), 853-859.
・Weidemann und Johnson, 2008
Weidemann A, Johnson RS: Cell Death and Differentiation 2008, 15, 621-627.
・Aiello et al., 1994
Aiello et al.: New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480.
・Peer et al., 1995
Peer et al.: Lab. Invest. 1995, 72, 638.
・Lopez et al., 1996
Lopez et al.: Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855.
・Warburg, 1956
Warburg O: Science 1956, 123 (3191), 309-314.

Claims

式（Ｉ）

［式中、
環

は、フェニルまたはピリジル環を表し、
環

は、置換基Ｒ^３と共に、式

｛式中、
＃は、隣接するＣＨ_２基との結合点を示し、
＃＃は、環

との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
環

は、式

｛式中、
＊は、環

との結合点を示し、
＊＊は、環

との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
環

は、フェニルまたはピリジル環を表し、
環

は、少なくとも１個のＮ原子を環構成員として含有し、さらに、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび／またはＳ（Ｏ）_２の群から１個または２個のさらなる複素環構成員を含有し得る、飽和４員ないし１０員のアザ−複素環を表し、
Ｘは、結合または◆−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^６）−◆◆、◆−Ｎ（Ｒ^６）−（ＣＨ_２）_ｑ−◆◆、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、◆−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^６）−◆◆または◆−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（＝Ｏ）−◆◆を表し
｛式中、
◆は、環

との結合点を示し、
◆◆は、環

との結合点を示し、
ｑは、０、１または２の数を示し、
Ｒ^６は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルを示す｝、
Ｒ^１は、フッ素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノおよび（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルの群から選択される、環

の炭素原子に結合している置換基を表し
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは、３個までのフッ素により、そして、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより、置換されていてもよい｝、
ｍは、０、１、２、３または４の数を表し、
ここで、置換基Ｒ^１が複数個存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルスルホニルおよび（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルの群から選択される、環

の窒素原子に結合している置換基を表し
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニルおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルスルホニルにおけるアルキル基は、３個までのフッ素により、そして、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、および、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび／またはＳ（Ｏ）_２の群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含み、環内炭素原子または環内窒素原子を介して結合している４員ないし６員の単環式の飽和複素環の群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより、置換されていてもよい｝、
ｎは、０または１の数を表すか、または、アザ−複素環

がさらなるＮ原子を環構成員として含有するならば、２の数を表し、
ここで、置換基Ｒ^２が２個存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ^３は、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ^４は、ハロゲン、ペンタフルオロチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、トリ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルシリル、−ＯＲ^７、−ＳＲ^７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ^７、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｒ^７、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）−Ｒ^７、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ_３）−Ｒ^７、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、および、ＮおよびＯの群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含み、環内炭素原子または環内窒素原子を介して結合している４員ないし６員の単環式の飽和複素環の群から選択される置換基を表し
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは、３個までのフッ素により、または−ＯＲ ^７、または−ＮＲ ^７Ｒ ^８により、置換されていてもよく、
シクロアルキルおよび複素環の基は、フッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、および（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
（ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル置換基は、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノカルボニルまたはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノカルボニルにより、または、３個までのフッ素により、置換されていてもよい）
Ｒ^７およびＲ^８は、相互に独立して、それぞれ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルを示し
（ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは、３個までのフッ素により置換されていてもよい）
または、
Ｒ^７およびＲ^８は、両方が窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一体となって４員ないし６員の複素環を形成し、これは、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳ（Ｏ）_２の群からさらなる環内ヘテロ原子を含有してもよく、フッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
Ｒ^５は、フッ素、塩素、メチルおよびヒドロキシルの群から選択される置換基を表し、
ｐは、０、１または２の数を表し、
ここで、置換基Ｒ^５が２個存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよい］
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
式中、
環

が、フェニルまたはピリジル環を表し、隣接する基ＸおよびＣＨ_２が、相互に１,３または１,４の関係で

の環内炭素原子に結合しており、
環

が、置換基Ｒ^４およびＲ^５と共に、式

｛式中、
＊＊＊は、環

との結合点を示す｝
のフェニル環を表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
式中、
環

がピリジル環を表し、隣接する基ＸおよびＣＨ_２が、相互に１,３または１,４の関係でこのピリジル環の環内炭素原子に結合しており、
環

が、置換基Ｒ^４およびＲ^５と共に、式

｛式中、
＊＊＊は、環

との結合点を示す｝
のフェニル環を表す、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
式中、
環

がフェニル環を表し、隣接する基ＸおよびＣＨ_２が、相互に１,３または１,４の関係でこのフェニル環に結合しており、
環

が、置換基Ｒ^３と共に、式

｛式中、
＃は、隣接するＣＨ_２基との結合点を示し、
＃＃は、環

との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
環

が、置換基Ｒ^４およびＲ^５と共に、式

｛式中、
＊＊＊は、環

との結合点を示す｝
のフェニル環を表す、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
式中、
環

がフェニル環を表し、隣接する基ＸおよびＣＨ_２が、相互に１,３または１,４の関係でこのフェニル環に結合しており、
環

が、置換基Ｒ^３と共に、式

｛式中、
＃は、隣接するＣＨ_２基との結合点を示し、
＃＃は、環

との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
環

が、置換基Ｒ^４およびＲ^５と共に、式

｛式中、
＊＊＊は、環

との結合点を示す｝
のフェニル環を表し、
Ｒ^１が、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、オキソおよび（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルの群から選択される、環

の炭素原子に結合している置換基を表し
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは、３個までのフッ素により、そして、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより、置換されていてもよい｝、
Ｒ^２が、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルスルホニルおよび（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルの群から選択される、環

の窒素原子に結合している置換基を表し
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニルおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルスルホニルにおけるアルキル基は、３個までのフッ素により、そして、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、および、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび／またはＳ（Ｏ）_２の群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含み、環内炭素原子または環内窒素原子を介して結合している４員ないし６員の単環式の飽和複素環の群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより、置換されていてもよい｝、
ｍが、０、１、２、３または４の数を表し、
ここで、置換基Ｒ^１が複数個存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよく、
ｎが、０または１の数を表すか、または、アザ−複素環

がさらなるＮ原子を環構成員として含有するならば、２の数を表し、
ここで、置換基Ｒ^２が２個存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよく、
ここで、ｍとｎの合計は０の数ではない、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
式中、
環

がピリジル環を表し、隣接する基ＸおよびＣＨ_２が、相互に１,３または１,４の関係でこのピリジル環の環内炭素原子に結合しており、
環

が、置換基Ｒ^３と共に、式

｛式中、
＃は、隣接するＣＨ_２基との結合点を示し、
＃＃は、環

との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
環

が、式

｛式中、
＊は、環

との結合点を示し、
＊＊は、環

との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
環

が、置換基Ｒ^４およびＲ^５と共に、式

｛式中、
＊＊＊は、環

との結合点を示す｝
のフェニル環を表し、
環

が、少なくとも１個のＮ原子を環構成員として含有し、さらに、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび／またはＳ（Ｏ）_２の群からさらなる複素環構成員を含有し得る、飽和４員ないし１０員のアザ−複素環を表し、
Ｘが、結合または◆−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^６）−◆◆、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−または◆−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（＝Ｏ）−◆◆を表し
｛式中、
◆は、環

との結合点を示し、
◆◆は、環

との結合点を示し、
ｑは、０、１または２の数を示し、
Ｒ^６は、水素、または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを示す｝、
Ｒ^１が、フッ素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよび（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルの群から選択される、環

の炭素原子に結合している置換基を表し
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノの群から選択されるラジカルにより、そして、３個までのフッ素により、置換されていてもよい｝、
ｍは、０、１または２の数を表し、
ここで、置換基Ｒ^１が２個存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ^２が、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルホニルおよび（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルの群から選択される、環

の窒素原子に結合している置換基を表し
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルホニルにおけるアルキル基は、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、および、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび／またはＳ（Ｏ）_２の群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含み、環内炭素原子または環内窒素原子を介して結合している４員ないし６員の単環式の飽和複素環の群から選択されるラジカルにより、そして、３個までのフッ素により、置換されていてもよい｝、
ｎが、０または１の数を表し、
Ｒ^３が、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ^４が、フッ素、塩素、ペンタフルオロチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、トリ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルシリル、−ＯＲ^７、−ＳＲ^７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ^７、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｒ^７、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）−Ｒ^７、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ_３）−Ｒ^７、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、および、ＮおよびＯの群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含み、環内炭素原子または環内窒素原子を介して結合している４員ないし６員の単環式の飽和複素環の群から選択される置換基を表し
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは、３個までのフッ素により、または−ＯＲ^７または−ＮＲ^７Ｒ^８により、置換されていてもよく、
シクロアルキルおよび複素環の基は、フッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、および（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
（ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル置換基は、メトキシ、エトキシ、アセトキシ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニルまたはジメチルアミノカルボニルにより、または、３個までのフッ素により、置換されていてもよい）、
Ｒ^７およびＲ^８は、相互に独立して、それぞれ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを示し
（ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、３個までのフッ素により置換されていてもよい）、
または、
Ｒ^７およびＲ^８は、両方が窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一体となって４員ないし６員の複素環を形成し、これは、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳ（Ｏ）_２の群からさらなる環内ヘテロ原子を含有してもよく、フッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、オキソおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニルの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
Ｒ^５が、フッ素、塩素およびメチルの群から選択される置換基を表し、
ｐが、０または１の数を表す、
請求項１、請求項２または請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
式中、
環

がフェニル環を表し、隣接する基ＸおよびＣＨ_２が、相互に１,３または１,４の関係でこのフェニル環に結合しており、
環

が、置換基Ｒ^３と共に、式

｛式中、
＃は、隣接するＣＨ_２基との結合点を示し、
＃＃は、環

との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
環

が、式

｛式中、
＊は、環

との結合点を示し、
＊＊は、環

との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
環

が、置換基Ｒ^４およびＲ^５と共に、式

｛式中、
＊＊＊は、環

との結合点を示す｝
のフェニル環を表し、
環

が、少なくとも１個のＮ原子を環構成員として含有し、さらに、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび／またはＳ（Ｏ）_２の群からさらなる複素環構成員を含有し得る、飽和４員ないし１０員のアザ−複素環を表し、
Ｘが、結合または◆−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^６）−◆◆、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−または◆−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（＝Ｏ）−◆◆を表し
｛式中、
◆は、環

との結合点を示し、
◆◆は、環

との結合点を示し、
ｑは、０、１または２の数を示し、
Ｒ^６は、水素、または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを示す｝、
Ｒ^１が、フッ素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよび（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルの群から選択される、環

の炭素原子に結合している置換基を表し
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノの群から選択されるラジカルにより、そして、３個までのフッ素により、置換されていてもよい｝、
ｍは、０、１または２の数を表し、
ここで、置換基Ｒ^１が２個存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ^２が、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルホニルおよび（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルの群から選択される、環

の窒素原子に結合している置換基を表し
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルホニルにおけるアルキル基は、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、および、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび／またはＳ（Ｏ）_２の群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含み、環内炭素原子または環内窒素原子を介して結合している４員ないし６員の単環式の飽和複素環の群から選択されるラジカルにより、そして、３個までのフッ素により、置換されていてもよい｝、
ｎが、０または１の数を表し、
Ｒ^３が、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ^４が、フッ素、塩素、ペンタフルオロチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、トリ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルシリル、−ＯＲ^７、−ＳＲ^７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ^７、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｒ^７、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）−Ｒ^７、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ_３）−Ｒ^７、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、および、ＮおよびＯの群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含み、環内炭素原子または環内窒素原子を介して結合している４員ないし６員の単環式の飽和複素環の群から選択される置換基を表し
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは、３個までのフッ素により、または−ＯＲ^７または−ＮＲ^７Ｒ^８により、置換されていてもよく、
シクロアルキルおよび複素環の基は、フッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、および（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい
（ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル置換基は、メトキシ、エトキシ、アセトキシ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニルまたはジメチルアミノカルボニルにより、または、３個までのフッ素により、置換されていてもよい）
Ｒ^７およびＲ^８は、相互に独立して、それぞれ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを示し
（ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、３個までのフッ素により置換されていてもよい）、
または、
Ｒ^７およびＲ^８は、両方が窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一体となって４員ないし６員の複素環を形成し、これは、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳ（Ｏ）_２の群からさらなる環内ヘテロ原子を含有してもよく、フッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、オキソおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニルの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
Ｒ^５が、フッ素、塩素およびメチルの群から選択される置換基を表し、
ｐが、０または１の数を表す、
請求項１、請求項２または請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
式中、
環

がフェニル環を表し、隣接する基ＸおよびＣＨ_２が、相互に１,３または１,４の関係でこのフェニル環に結合しており、
環

が、置換基Ｒ^３と共に、式

｛式中、
＃は、隣接するＣＨ_２基との結合点を示し、
＃＃は、環

との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
環

が、式

｛式中、
＊は、環

との結合点を示し、
＊＊は、環

との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
環

が、置換基Ｒ^４およびＲ^５と共に、式

｛式中、
＊＊＊は、環

との結合点を示す｝
のフェニル環を表し、
環

が、少なくとも１個のＮ原子を環構成員として含有し、さらに、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳ（Ｏ）_２の群からさらなる複素環構成員を含有し得る、飽和４員ないし１０員のアザ−複素環を表し、
Ｘが、結合または◆−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^６）−◆◆、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−または◆−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（＝Ｏ）−◆◆を表し
｛式中、
◆は、環

との結合点を示し、
◆◆は、環

との結合点を示し、
ｑは、０、１または２の数を示し、
Ｒ^６は、水素、または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを示す｝、
Ｒ^１が、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、オキソおよび（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルの群から選択される、環

の炭素原子に結合している置換基を表し
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノの群から選択されるラジカルにより、そして、３個までのフッ素により、置換されていてもよい｝、
Ｒ^２が、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルホニルおよび（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルの群から選択される、環

の窒素原子に結合している置換基を表し
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルホニルにおけるアルキル基は、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、および、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび／またはＳ（Ｏ）_２の群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含み、環内炭素原子または環内窒素原子を介して結合している４員ないし６員の単環式の飽和複素環の群から選択されるラジカルにより、そして、３個までのフッ素により、置換されていてもよい｝、
ｍが、０、１または２の数を表し、
ここで、置換基Ｒ^１が２個存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよく、
ｎが、０または１の数を表し、
ここで、ｍとｎの合計は、１、２または３の数であり、
Ｒ^３が、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ^４が、フッ素、塩素、ペンタフルオロチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、トリ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルシリル、−ＯＲ^７、−ＳＲ^７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ^７、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｒ^７、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）−Ｒ^７、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ_３）−Ｒ^７、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、および、ＮおよびＯの群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含み、環内炭素原子または環内窒素原子を介して結合している４員ないし６員の単環式の飽和複素環の群から選択される置換基を表し
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは、３個までのフッ素により、または−ＯＲ^７または−ＮＲ^７Ｒ^８により、置換されていてもよく、
シクロアルキルおよび複素環の基は、フッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
（ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル置換基は、メトキシ、エトキシ、アセトキシ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニルまたはジメチルアミノカルボニルにより、または、３個までのフッ素により、置換されていてもよい）、
Ｒ^７およびＲ^８は、相互に独立して、それぞれ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル示し
（ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、３個までのフッ素により置換されていてもよい）、
または、
Ｒ^７およびＲ^８は、両方が窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一体となって４員ないし６員の複素環を形成し、これは、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳ（Ｏ）_２の群からさらなる環内ヘテロ原子を含有してもよく、フッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、オキソおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニルの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
Ｒ^５が、フッ素、塩素およびメチルの群から選択される置換基を表し、
ｐが、０または１の数を表す、
請求項１、請求項２または請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
式中、
環

が、式

｛式中、
§は、隣接する基Ｘとの結合点を示し、
§§は、隣接するＣＨ_２基との結合点を示す｝
のピリジル環を表し、
環

が、置換基Ｒ^３と共に、式

｛式中、
＃は、隣接するＣＨ_２基との結合点を示し、
＃＃は、環

との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
環

が、式

｛式中、
＊は、環

との結合点を示し、
＊＊は、環

との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
環

が、置換基Ｒ^４およびＲ^５と共に、式

｛式中、
＊＊＊は、環

との結合点を示す｝
のフェニル環を表し、
環

が、少なくとも１個のＮ原子を環構成員として含有し、さらに、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳ（Ｏ）_２の群からさらなる複素環構成員を含有し得る、飽和４員ないし１０員のアザ−複素環を表し、
Ｘが、結合または◆−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^６）−◆◆、−Ｃ（＝Ｏ）−または◆−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（＝Ｏ）−◆◆を表し
｛式中、
◆は、環

との結合点を示し、
◆◆は、環

との結合点を示し、
ｑは、０または１の数を示し、
Ｒ^６は、水素、メチル、エチル、またはイソプロピルを示す｝、
Ｒ^１が、フッ素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、シクロプロピルおよびシクロブチルの群から選択される、環

の炭素原子に結合している置換基を表し
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノの群から選択されるラジカルにより、そして、３個までのフッ素により、置換されていてもよく、
ｍが、０または１の数を表し、
Ｒ^２が、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルホニル、シクロプロピルおよびシクロブチルの群から選択される、環

の窒素原子に結合している置換基を表し
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルホニルにおけるアルキル基は、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキル、および、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび／またはＳ（Ｏ）_２の群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含み、環内炭素原子または環内窒素原子を介して結合している４員または５員の単環式の飽和複素環の群から選択されるラジカルにより、そして、３個までのフッ素により、置換されていてもよい｝、
ｎが、０または１の数を表し
Ｒ^３が、メチルを表し、
Ｒ^４が、塩素、ペンタフルオロチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、トリメチルシリル、−ＯＲ^７、−ＳＲ^７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ^７、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｒ^７、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ_３）−ＣＦ_３、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、および、ＮおよびＯの群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含み、環内炭素原子または環内窒素原子を介して結合している４員または６員の単環式の飽和複素環の群から選択される置換基を表し
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは、−ＯＲ^７または−ＮＲ^７Ｒ^８、そして、３個までのフッ素により、置換されていてもよく、
シクロアルキルおよび複素環の基は、フッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく
（ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル置換基は、メトキシまたはエトキシにより置換されていてもよい）、
Ｒ^７およびＲ^８は、相互に独立して、それぞれ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを示し
（ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、３個までのフッ素により、置換されていてもよい）、
または、
Ｒ^７およびＲ^８は、両方が窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一体となって４員ないし６員の複素環を形成し、これは、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳ（Ｏ）_２の群からさらなる環内ヘテロ原子を含有してもよく、フッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、オキソおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニルの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
Ｒ^５が、フッ素を表し、
ｐが、０または１の数を表す、
請求項１、請求項２、請求項３または請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
式中、
環

がフェニル環を表し、隣接する基ＸおよびＣＨ_２が、相互に１,３または１,４の関係でこのフェニル環に結合しており、
環

が、置換基Ｒ^３と共に、式

｛式中、
＃は、隣接するＣＨ_２基との結合点を示し、
＃＃は、環

との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
環

が、式

｛式中、
＊は、環

との結合点を示し、
＊＊は、環

との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
環

が、置換基Ｒ^４およびＲ^５と共に、式

｛式中、
＊＊＊は、環

との結合点を示す｝
のフェニル環を表し、
環

が、少なくとも１個のＮ原子を環構成員として含有し、さらに、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳ（Ｏ）_２の群からさらなる複素環構成員を含有し得る、飽和４員ないし１０員のアザ−複素環を表し、
Ｘが、結合または◆−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^６）−◆◆、−Ｃ（＝Ｏ）−または◆−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（＝Ｏ）−◆◆を表し
｛式中、
◆は、環

との結合点を示し、
◆◆は、環

との結合点を示し、
ｑは、０または１の数を示し、
Ｒ^６は、水素、メチル、エチルまたはイソプロピルを示す｝、
Ｒ^１が、フッ素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、シクロプロピルおよびシクロブチルの群から選択される、環

の炭素原子に結合している置換基を表し
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノの群から選択されるラジカルにより、そして、３個までのフッ素により、置換されていてもよい｝、
ｍが、０または１の数を表し、
Ｒ^２が、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルホニル、シクロプロピルおよびシクロブチルの群から選択される、環

の窒素原子に結合している置換基を表し
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルホニルにおけるアルキル基は、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキル、および、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび／またはＳ（Ｏ）_２の群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含み、環内炭素原子または環内窒素原子を介して結合している４員または５員の単環式の飽和複素環の群から選択されるラジカルにより、そして、３個までのフッ素により、置換されていてもよい｝、
ｎが、０または１の数を表し、
Ｒ^３が、メチルを表し、
Ｒ^４が、塩素、ペンタフルオロチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、トリメチルシリル、−ＯＲ^７、−ＳＲ^７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ^７、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｒ^７、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ_３）−ＣＦ_３、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、および、ＮおよびＯの群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含み、環内炭素原子または環内窒素原子を介して結合している４員または６員の単環式の飽和複素環の群から選択される置換基を表し
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは、−ＯＲ^７または−ＮＲ^７Ｒ^８、そして、３個までのフッ素により、置換されていてもよく、
シクロアルキルおよび複素環の基は、フッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく
（ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル置換基は、メトキシまたはエトキシにより置換されていてもよい）、
Ｒ^７およびＲ^８は、相互に独立して、それぞれ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを示し
（ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、３個までのフッ素により、置換されていてもよい）、
、または、
Ｒ^７およびＲ^８は、両方が窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一体となって４員ないし６員の複素環を形成し、これは、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳ（Ｏ）_２の群からさらなる環内ヘテロ原子を含有してもよく、フッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、オキソおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニルの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
Ｒ^５が、フッ素を表し、
ｐが、０または１の数を表す、
請求項１、請求項２、請求項４または請求項７に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
式中、
環

がフェニル環を表し、隣接する基ＸおよびＣＨ_２が、相互に１,３または１,４の関係でこのフェニル環に結合しており、
環

が、置換基Ｒ^３と共に、式

｛式中、
＃は、隣接するＣＨ_２基との結合点を示し、
＃＃は、環

との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
環

が、式

｛式中、
＊は、環

との結合点を示し、
＊＊は、環

との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
環

が、置換基Ｒ^４およびＲ^５と共に、式

｛式中、
＊＊＊は、環

との結合点を示す｝
のフェニル環を表し、
環

が、少なくとも１個のＮ原子を環構成員として含有し、さらに、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳ（Ｏ）_２の群からさらなる複素環構成員を含有し得る、飽和４員ないし１０員のアザ−複素環を表し、
Ｘが、結合または◆−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^６）−◆◆、−Ｃ（＝Ｏ）−または◆−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（＝Ｏ）−◆◆を表し
｛式中、
◆は、環

との結合点を示し、
◆◆は、環

との結合点を示し、
ｑは、０または１の数を示し、
Ｒ^６は、水素、メチル、エチルまたはイソプロピルを示す｝、
Ｒ^１が、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、オキソ、シクロプロピルおよびシクロブチルの群から選択される、環

の炭素原子に結合している置換基を表し
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノの群から選択されるラジカルにより、そして、３個までのフッ素により、置換されていてもよい｝、
Ｒ^２が、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルホニル、シクロプロピルおよびシクロブチルの群から選択される、環

の窒素原子に結合している置換基を表し
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルホニルにおけるアルキル基は、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキル、および、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび／またはＳ（Ｏ）_２の群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含み、環内炭素原子または環内窒素原子を介して結合している４員または５員の単環式の飽和複素環の群から選択されるラジカルにより、そして、３個までのフッ素により、置換されていてもよい｝、
ｍが、０または１の数を表し、
ｎが、０または１の数を表し、
ｍとｎの合計は１または２の数であり、
Ｒ^３が、メチルを表し、
Ｒ^４が、塩素、ペンタフルオロチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、トリメチルシリル、−ＯＲ^７、−ＳＲ^７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ^７、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｒ^７、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ_３）−ＣＦ_３、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、および、ＮおよびＯの群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含み、環内炭素原子または環内窒素原子を介して結合している４員または６員の単環式の飽和複素環の群から選択される置換基を表し
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは、−ＯＲ^７または−ＮＲ^７Ｒ^８、そして、３個までのフッ素により、置換されていてもよく、
シクロアルキルおよび複素環の基は、フッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく
（ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル置換基は、メトキシまたはエトキシにより置換されていてもよい）、
Ｒ^７およびＲ^８は、相互に独立して、それぞれ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを示し
（ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、３個までのフッ素により、置換されていてもよい）、
または、
Ｒ^７およびＲ^８は、両方が窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一体となって４員ないし６員の複素環を形成し、これは、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳ（Ｏ）_２の群からさらなる環内ヘテロ原子を含有してもよく、フッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、オキソおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニルの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
Ｒ^５が、フッ素を表し、
ｐが、０または１の数を表す、
請求項１、請求項２、請求項５または請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
式中、

が、フェニルまたはピリジル環を表し、
環

が、置換基Ｒ^３と共に、式

｛式中、
＃は、隣接するＣＨ_２基との結合点を示し、
＃＃は、環

との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
環

が、式

｛式中、
＊は、環

との結合点を示し、
＊＊は、環

との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
環

が、フェニル環を表し、
環

が、少なくとも１個のＮ原子を環構成員として含有し、さらに、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび／またはＳ（Ｏ）_２の群から１個または２個のさらなる複素環構成員を含有し得る、飽和４員ないし１０員のアザ−複素環を表し、
Ｘが、結合、◆−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^６）−◆◆、◆−Ｎ（Ｒ^６）−（ＣＨ_２）_ｑ−◆◆、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、◆−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^６）−◆◆または◆−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（＝Ｏ）−◆◆を表し
｛式中、
◆は、環

との結合点を示し、
◆◆は、環

との結合点を示し、
ｑは、０、１または２の数を示し、
Ｒ^６は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルを示す｝、
Ｒ^１が、フッ素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノおよび（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルの群から選択される、環

の炭素原子に結合している置換基を表し
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは、３個までのフッ素により、そして、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより、置換されていてもよい｝、
ｍが、０、１、２、３または４の数を表し、
ここで、置換基Ｒ^１が複数個存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ^２が、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルスルホニルおよび（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルの群から選択される、環

の窒素原子に結合している置換基を表し
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニルおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルスルホニルにおけるアルキル基は、３個までのフッ素により、そして、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、および、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび／またはＳ（Ｏ）_２の群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含み、環内炭素原子または環内窒素原子を介して結合している４員ないし６員の単環式の飽和複素環の群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより、置換されていてもよい｝、
ｎが、０または１の数を表すか、または、アザ−複素環

がさらなるＮ原子を環構成員として含有するならば、２の数を表し、
ここで、置換基Ｒ^２が２個存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ^３が、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ^４が、ハロゲン、ペンタフルオロチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、トリ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルシリル、−ＯＲ^７、−ＳＲ^７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ^７、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｒ^７、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）−Ｒ^７、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ_３）−Ｒ^７、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、および、ＮおよびＯの群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含み、環内炭素原子または環内窒素原子を介して結合している４員ないし６員の単環式の飽和複素環の群から選択される置換基を表し
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは、３個までのフッ素により、または、−ＯＲ^７または−ＮＲ^７Ｒ^８により、置換されていてもよく、
シクロアルキルおよび複素環の基は、フッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
（ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル置換基は、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノカルボニルまたはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノカルボニルにより、または、３個までのフッ素により、置換されていてもよい）、
Ｒ^７およびＲ^８は、相互に独立して、それぞれ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルを示し
（ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは、３個までのフッ素により、置換されていてもよい）、
または、
Ｒ^７およびＲ^８は、両方が窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一体となって４員ないし６員の複素環を形成し、これは、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳ（Ｏ）_２の群からさらなる環内ヘテロ原子を含有してもよく、フッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルの群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
Ｒ^５が、フッ素、塩素、メチルおよびヒドロキシルの群から選択される置換基を表し、
ｐが、０、１または２の数を表し、
ここで、置換基Ｒ^５が２個存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよい、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
式中、

が、フェニルまたはピリジル環を表し、
環

が、置換基Ｒ^３と共に、式

｛式中、
＃は、隣接するＣＨ_２基との結合点を示し、
＃＃は、環

との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
環

が、式

｛式中、
＊は、環

との結合点を示し、
＊＊は、環

との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
環

が、フェニル環を表し、
環

が、少なくとも１個のＮ原子を環構成員として含有し、さらに、ＮまたはＯの群から１個のさらなる複素環構成員を含有し得る、飽和４員ないし１０員のアザ−複素環を表し、
Ｘが、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）_２−を表し、
Ｒ^１が、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシおよびジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノの群から選択される、環

の炭素原子に結合している置換基を表し、
ｍが、０または１の数を表し、
Ｒ^２が、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルおよび（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルの群から選択される、環

の窒素原子に結合している置換基を表し
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは、３個までのフッ素により置換されていてもよい｝、
ｎが、０または１の数を表し、
Ｒ^３が、メチルを表し、
Ｒ^４が、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、−ＯＲ^７、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｒ^７、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、および、ＮおよびＯの群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含み、環内炭素原子または環内窒素原子を介して結合している４員ないし６員の単環式の飽和複素環の群から選択される置換基を表し
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは、３個までのフッ素により置換されていてもよく、
シクロアルキルおよび４員ないし６員の複素環の基は、フッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシの群から選択される１個のラジカルにより置換されていてもよく
（ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル置換基は、３個までのフッ素により置換されていてもよい）、
Ｒ^７は、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルを示す
（ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは、３個までのフッ素により置換されていてもよい）｝、
Ｒ^５が、フッ素を表し、
ｐが、０または１の数を表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
からなる群から選択される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
からなる群から選択される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
癌疾患または腫瘍疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項１５のいずれかに記載の化合物の使用。
虚血性心血管疾患、心不全、心臓の梗塞、不整脈、卒中、肺高血圧症、腎臓および肺の線維症、乾癬、糖尿病網膜症、黄斑変性、関節リウマチまたはチュガシュ赤血球増加症の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項１５のいずれかに記載の化合物の使用。
請求項１ないし請求項１５のいずれかに記載の化合物を、１種またはそれ以上の不活性、非毒性の医薬的に適する補助物質と共に含有する医薬。
請求項１ないし請求項１５のいずれかに記載の化合物を、１種またはそれ以上のさらなる活性化合物と共に含有する医薬。
癌疾患または腫瘍疾患の処置および／または予防用の請求項１８または請求項１９に記載の医薬。
虚血性心血管疾患、心不全、心臓の梗塞、不整脈、卒中、肺高血圧症、腎臓および肺の線維症、乾癬、糖尿病網膜症、黄斑変性、関節リウマチまたはチュガシュ赤血球増加症の処置および／または予防用の請求項１８または請求項１９に記載の医薬。
有効量の少なくとも１種の請求項１ないし請求項１５のいずれかに記載の化合物または請求項１８ないし請求項２０のいずれかに記載の医薬を使用する、ヒトを除く動物における癌疾患または腫瘍疾患の処置および／または予防方法。
有効量の少なくとも１種の請求項１ないし請求項１５のいずれかに記載の化合物または請求項１８、請求項１９および請求項２１のいずれかに記載の医薬を使用する、ヒトを除く動物における虚血性心血管疾患、心不全、心臓の梗塞、不整脈、卒中、肺高血圧症、腎臓および肺の線維症、乾癬、糖尿病網膜症、黄斑変性、関節リウマチまたはチュガシュ赤血球増加症の処置および／または予防方法。
式（Ｉ−Ｄ）

（式中、環ＡおよびＥ並びにＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ｍ、ｎおよびｐは、各々請求項１ないし請求項１３のいずれかに記載の意味を有し、
そして、環Ｎ＊は、環Ａに環内窒素原子を介して結合している、請求項１ないし請求項１３のいずれかに記載の環Ｎを表す）
の化合物の製造方法であって、
式（ＩＸ）

（式中、環Ｅ並びにＲ^４、Ｒ^５およびｐは、上記の意味を有する）
のＮ'−ヒドロキシアミジンを、
まず、式（ＸＸＶＩＩ）

（式中、Ｒ^３は上記の意味を有する）
のピラゾールカルボン酸との縮合反応に付し、式（ＸＸＶＩＩＩ）

（式中、環Ｅ並びにＲ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびｐは、上記の意味を有する）
の１,２,４−オキサジアゾール誘導体を得、次いで、これを、塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）

（式中、環Ａは上記の意味を有し、
Ｙは、塩素、臭素またはヨウ素を表し、
Ｚは、塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トリフレートまたはトシレートを表す）
の化合物を用いてアルキル化し、式（ＸＸＩＸ）

（式中、環ＡおよびＥ並びにＲ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ｐおよびＹは、上記の意味を有する）
の化合物を得、
かくして得られた式（ＸＸＩＸ）の化合物を、次いで、場合によりパラジウム触媒および／または塩基の存在下、式（ＸＸＸＩ）

（式中、環Ｎ＊およびＲ^１、Ｒ^２、ｍおよびｎは、上記の意味を有し、示されている水素原子は、環Ｎ＊の窒素原子に結合している）
の化合物と反応させることを特徴とする、方法。
式（Ｉ−Ｄ）

（式中、環ＡおよびＥ並びにＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ｍ、ｎおよびｐは、各々請求項１ないし請求項１３のいずれかに記載の意味を有し、
そして、環Ｎ＊は、環Ａに環内窒素原子を介して結合している、請求項１ないし請求項１３のいずれかに記載の環Ｎを表す）
の化合物の製造方法であって、
式（ＩＸ）

（式中、環Ｅ並びにＲ^４、Ｒ^５およびｐは、上記の意味を有する）
のＮ'−ヒドロキシアミジンを、
まず、式（ＸＸＸ）

（式中、環ＡおよびＲ^３は、上記の意味を有し、
Ｙは、塩素、臭素またはヨウ素を表す）
のピラゾールカルボン酸との縮合反応に付し、式（ＸＸＩＸ）

（式中、環ＡおよびＥ並びにＲ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ｐおよびＹは、上記の意味を有する）
の化合物を得、
かくして得られた式（ＸＸＩＸ）の化合物を、次いで、場合によりパラジウム触媒および／または塩基の存在下、式（ＸＸＸＩ）

（式中、環Ｎ＊およびＲ^１、Ｒ^２、ｍおよびｎは、上記の意味を有し、示されている水素原子は、環Ｎ＊の窒素原子に結合している）
の化合物と反応させることを特徴とする、方法。