CN102164488B - 有益于治疗中枢神经系统疾病和病症的新化合物 - Google Patents

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Abstract

本文描述了一系列表现出抗惊厥活性的新化合物。这些药物活性化合物还表现出可用于治疗其他中枢神经系统(“CNS”)疾病和病症，如焦虑、抑郁、失眠、偏头痛、精神分裂症、帕金森病、痉挛状态、阿尔兹海默病和双相障碍。另外，还发现这些化合物可用作镇痛药(例如用于治疗慢性或神经病理性疼痛)以及用作神经保护剂，可用于治疗中风、慢性神经退行性疾病(例如阿尔兹海默病和亨廷顿病)和/或脑外伤和/或脊髓损伤。此外，这些/这类化合物还可用于治疗癫痫持续状态和/或用作化学对抗措施。

Description

有益于治疗中枢神经系统疾病和病症的新化合物
相关申请
本申请要求2008年3月19日提交的名称为“NOVEL COMPOUNDSADVANTAGEOUS IN THE TREATMENT OF CENTRAL NERVOUSSYSTEMS AND DISORDERS”的美国临时专利申请61/037,987的优先权，将其全部内容通过明确引用并入本文。
发明背景
1.技术领域
本发明涉及在实验动物中枢神经系统(CNS)中表现出活性的新化合物。更具体地，本发明涉及具有抗惊厥活性的新化合物，与目前治疗CNS的药物相比，所述新化合物表现出提高/改善的毒理学安全性(即毒性降低)、提高/改善的代谢稳定性，较长的半衰期和/或较小的副作用，同时产生类似或提高的生物活性(即效力)。
2.相关技术
许多病理状态(例如，癫痫、中风、双相情感障碍、偏头痛、焦虑、抑郁、失眠、精神分裂症、慢性或神经病理性疼痛、痉挛状态、脊髓损伤以及慢性神经退行性疾病)和疾病(例如帕金森病、亨廷顿病以及阿尔兹海默病)都是以中枢神经系统(CNS)正常功能的异常为特征的。这些状态和疾病通常对调节CNS活性的化合物或物质的药物干预会作出响应。具有此活性的化合物包括本文中所公开的用于治疗CNS异常(例如癫痫)的本发明化合物。尽管现有治疗药物常常具有良好的CNS活性，但它们常表现出其他不期望的特性(例如长期毒性、严重和/或不良的副作用)和不适当的药代动力学特性(例如药物学半衰期短)。例如，CNS治疗剂的短半衰期需要其频繁给药以便维持药物的治疗浓度而不诱发不良反应，如果需要频繁的给药方案，则治疗费用可能会增加。此外，随着所需给药频率的增加，病人的依从性趋向于降低。因此，需要提供调节CNS活性且具有改善性能的其它化合物，例如，与现有治疗方法中的那些化合物相比，半衰期延长、活性增加(即效力增强)和/或代谢稳定性提高的化合物。此外，可以开发改进的、较简单/简化的合成及化学制造工艺，其可有助于使本发明的有益化合物更广泛地适用于更大部分的患者人群。
相关技术可见于以下：美国专利5,463,125(Sandoval等的“Phenylalcohol amides having anticonvulsant activity”)、WO9941229[CarvajalSandoval等的“Halogenated phenyl alcohol amides(ligands of GABAreceptor)having an anticonvulsant activity]、WO03091201(CarvajalSandoval等的“DL-Hydroxy-alkyl-phenylamides having anticonvulsiveactivity”)、WO2005085182(Meza Toledo的“DL-Hydroxybenzamideshaving anticonvulsive actibity”)和美国专利申请20060287397(MezaToledo的“DL-Hydroxy-alkyl-phenylamides having anticonvulsiveactivity”)。上述引用的技术和本发明技术的主要区别在于：所引用技术包含和引用的化合物在结构上与γ-羟基丁酸(γ-羟丁酸或GHB)相关，而本发明的化合物在结构上则与3-甲基-1-丁酰胺相关。
发明内容
本文中公开了一系列具有抗惊厥活性的新的酰胺，它们中的许多具有通过短而多分支的/取代的脂肪族连接基连接到酰胺部分的苯基。本发明的其他化合物(如下所示)为作为旋光性氨基酸(例如D或L)之衍生物的酰胺，所述旋光性氨基酸例如丙氨酸(Z＝CH3，以下)、缬氨酸[Z＝CH(CH3)2]、亮氨酸[Z＝CH2CH(CH3)2]、异亮氨酸[Z＝CH(CH3)CH2CH3]或苯丙氨酸(Z＝CH2C6H5)，或者作为非旋光性氨基酸之衍生物的酰胺，所述非旋光性氨基酸例如甘氨酸(Z＝H)或牛磺酸[R2＝(CH2)2SO3H，以下]。这些化合物通过下式举例证明。
具有式I的CNS活性化合物：
式I
在式I中，Ar可以是任选取代的苯基、任选取代的萘基、任选取代的四氢化萘基、任选取代的二氢化茚或任选取代的杂环芳基，其中可存在至多5个取代基。Ar上的每个取代基可独立地选自烷基、环烷基、卤素、烷氧基、硫烷基、硫氧基烷基、磺酰基烷基、亚烃基二氧基(alkylenedioxy)、卤代烷基、卤代烷氧基、OH、CH2OH、CONH2、CN、乙酰氧基、N(烷基)2、苄基、苄氧基、α，α-二甲基苄基、NO2、CHO、CH3CH(OH)、乙酰基、OCH2COOH及其组合。同样，Ar可包括与Ar的一或两个原子相连的任选取代的芳环系统，这样的芳环选自苯基、苯氧基、杂环芳基及其组合。所述Ar和/或它上面的取代基可具有至多5个取代基，每个取代基可独立选自烷基、环烷基、卤素、烷氧基、硫烷基、硫氧基烷基、磺酰基烷基、亚烃基二氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、OH、CH2OH、CONH2、CN、乙酰氧基、N(烷基)2、NO2、CHO、CH3CH(OH)、乙酰基和OCH2COOH。任选地，所述Ar和/或芳环可包括双官能团取代基，其与所述Ar和/或芳环形成环，其中所述双官能团取代基为任选取代的烷基、环烷基、亚甲二氧基、乙二氧基或其他烷基二氧基，以及它们的组合。
在式I中，R1和R2可以各自独立地为H，长链或短链、取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，CW2苯基中的至少之一。每个W独立地选自H、甲基和乙基(只是两个W不能都为乙基)。所述苯基中可存在至多5个取代基，且每个取代基独立地选自卤素、烷氧基、硫烷基、硫氧基烷基、磺酰基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、CONH2、CN、乙酰氧基、N(烷基)2、NO2和乙酰基。
在另一个实施方案中，R1为H，R2为(CH2)2SO3H或CHZCOOH，其中Z为H、CH3、CH(CH3)2、CH2C6H5、CH2CH(CH3)2和CH(CH3)CH2CH3中之一。任选地，R1和R2一起为环烷基。
在式I中，R3为羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基或者与R4一起形成环烷基。任选地，如果R3为OH，则R4不为乙基。
在式I中，R4为取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基之一，或者与R3一起形成环烷基。
在式I中，X不存在，或者为以下中之一：取代或未取代的亚烷基、亚甲基、酮、CHOH、氧、NR1、硫、砜或亚砜。
具有式II的CNS活性化合物：
式II
在式II中，R1和R2各自独立地为H，长链或短链、取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基、CW2苯基或其组合中的至少之一。W独立地选自H、甲基和乙基，只是两个W不能都为乙基。在苯基或环烷基中至多可存在5个取代基，且每个取代基选自卤素、烷氧基、硫烷基、硫氧基烷基、磺酰基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、CONH2、CN、乙酰氧基、N(烷基)2、NO2和乙酰基。或者，R1为H，R2为(CH2)2SO3H或CHZCOOH，其中Z为H、CH3、CH(CH3)2、CH2C6H5、CH2CH(CH3)2和CH(CH3)CH2CH3中之一。在另一可选方案中，或者R1与R2一起为环烷基。
R4和R5各自独立地为任选取代的苯基或任选取代的杂环芳基，其中可存在至多5个取代基，且每个取代基独立地选自卤素、烷氧基、硫烷基、硫氧基烷基、磺酰基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、CH2OH、CONH2、CN、乙酰氧基、N(烷基)2、NO2、乙酰基和OCH2COOH。
Y不存在，或者为取代或未取代的亚甲基、或其他取代或未取代的亚烷基。
在一个实施方案中，本发明包括具有下式之一的CNS活性化合物：
R1＝H，CH3，C2H5，(CH2)2SO3H，或CHZCOOH，
Z＝H，CH3，CH(CH3)2，CH2C6H5，CH2CH(CH3)2，或CH(CH3)CH2CH3
R2和R3＝H或CH3
R4＝H，CH3，OH，或OCH3
R5＝H，Cl，F，CF3，CN，C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，OCF3或CONR1R2
n＝1-5
Q＝O，NR2，C＝O，S，SO，或SO2
X＝O，NR2，不存在，C＝O，S，SO，或SO2
在一个实施方案中，R1和R2各自独立地为H，长链或短链、取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，CW2苯基或其组合中至少之一。W独立地选自H、甲基和乙基，只是两个W不能都为乙基。所述苯基或环烷基中可存在至多5个取代基，且每个取代基独立地选自卤素、烷氧基、硫烷基、硫氧基烷基、磺酰基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、CONH2、CN、乙酰氧基、N(烷基)2、NO2和乙酰基。任选地，R1为H，R2为(CH2)2SO3H或CHZCOOH，其中Z为H、CH3、CH(CH3)2、CH2C6H5、CH2CH(CH3)2和CH(CH3)CH2CH3中之一。在另一可选方案中，R1和R2一起为环烷基。
在一个实施方案中，R1为H，R2为(CH2)2SO3H或CHZCOOH，其中Z为H、CH3、CH(CH3)2、CH2C6H5、CH2CH(CH3)和CH(CH3)CH2CH3中之一。任选地，R1和R2一起为环烷基。
在一个实施方案中，R3为羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基或带有R4环烷基。任选地，如果R3为OH，R4不为乙基。
在一个实施方案中，R4为取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基中之一，或者，R4与R3一起为环烷基。
在一个实施方案中，R5为H、Cl、F、CF3、CN、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、OCF3、CONR1R2、卤素取代的烷基、卤素取代的烷氧基中之一。
在一个实施方案中，X不存在，或者X为取代或未取代的亚烷基、亚甲基、酮、CHOH、氧、NR1、硫、砜或亚砜中之一。
在一个实施方案中，n可以为0～5，更优选为1～3，最优选为1～2。
在一个实施方案中，式1-8的特征如下：R1为H、CH3、(CH2)2SO3H或CHZCOOH中之一，其中Z为H、CH3、CH(CH3)2、CH2C6H5、CH2CH(CH3)2和CH(CH3)CH2CH3、其组合或其衍生物中之一；R2、R3和R4独立地为H、CH3、取代或未取代的烷基、OH、OCH3、取代或未取代的烷氧基、其组合或其衍生物中之一；R5为H、Cl、F、CF3、CN、C1-C5取代或未取代的烷基、C1-C5取代或未取代的烷氧基、OCF3CONR1R2、其组合及其衍生物中之一；n＝1～5，更优选为1～3；X＝O、NR1、不存在、C＝O、S、SO2、其组合及其衍生物。
本发明的这些及其他实施方案和特点通过以下说明和所附权利要求将更加明显，或者可通过下文所述的本发明实践而得知。
附图说明
图1显示了本发明新化合物的化学结构，所述化合物在(例如)哺乳动物的中枢神经系统(CNS)中具有药理学活性，其举例证实了本发明的实施方案。
图2表明了本发明化合物的相对生物活性，特别表明了优选(第二类，ED50＜300mg/kg)和最优选(第一类，ED50＜100mg/kg)的化合物。
图3A显示了本发明其它化合物的结构，这些化合物同属最优选化合物的范畴。
图3B显示了本发明其它化合物的结构，这些化合物同属最优选化合物的范畴。
图4A-4O举例说明了合成多种化合物和关键中间体的实施例。
对所阐明实施方案的描述
1.概述
发明人发现，可以体内施用本发明化合物以及其某些药理活性类似物和同类物以实现对CNS活性的调节。也就是说，这些药剂通过提高中枢神经传递的抑制性或降低其兴奋性来调节CNS活性，而无需完全抑制所有的活性。根据本发明，接受所述药剂的对象不会明显被镇静、麻醉或麻痹，例如，减少癫痫发作(无麻醉)、降低肌张力(无麻痹)、诱发镇静作用(无镇静)或改善诸如痉挛的动态症状(无虚弱或软弱)。
许多病理状态，例如惊厥(癫痫发作)、痉挛状态、情感情绪障碍(affective mood disorder)(比如双相情绪障碍)、头痛(慢性、丛集性、偏头痛)、不安综合征(restlessness syndrome)、神经病理性疼痛及运动障碍等，至少有一种症状能通过调节CNS活性而得以减轻。因此，患有这种疾病的个体是该疗法的治疗对象，依照本发明，个体接受药物制剂或含有本发明化合物(或作为主要活性成分之一的在结构上相关的类似物及同类物之一)的组合物。
2.通过调节中枢神经系统(CNS)活性而缓解的示例性病理状况
惊厥：癫痫是具有多种病因的常见疾病，其在临床上很难控制，常需要多年治疗使癫痫发作得到控制。研究人员表明目前没有针对大量癫痫患者人群的令人满意的疗法。临床试验显示，即使患者的癫痫发作类型类似、药物作用机理相近，但某些患者对一种药物的反应要好于另一种药物。副作用的发生频率和严重程度也很不一样。因此，需要多种具有不同作用机理和副作用的药物来治疗癫痫，直到癫痫得以治愈或者一种高效、安全且具有广泛活性的新药物被发现”和开发出来。Dichter等Drug Therapy334：1583(1996)。
由于惊厥状态可以合理预测并可广泛获得可用于试验的动物模型，因此已制备和开发了许多在临床上有效的抗痉挛药。例如，参见Cereghino等的ANTIEPILEPTIC DRUGS的“Introduction”(第4版，第1-11页，Rave出版社1995)，其上写明：“在许多患者中，癫痫发作可以通过现有的抗癫痫药物得到控制，尽管是最佳疗法，但仍有百分之25至30的患者仍继续患有癫痫，同时很多其他患者则经历不可接受的副作用”。Dichter等(1996)，同上。
因此，许多在临床上使用的抗痉挛药因出现严重副作用而饱受困扰，所述副作用包括令人烦恼的的日间镇静、肌无力、耐药性、齿龈增生及可能致命的血质不调和肝毒性。这些副作用中有许多在儿童癫痫症临床管理(治疗)中被特别关注。
本发明可用来治疗惊厥性病症，例如癫痫。也就是说，本发明的组合物以及药物制剂和组合物显示出“抗惊厥活性”，其通过癫痫动物模型中惊厥的严重程度、数量或持续时间的减少得到证明。为了缓解惊厥需减少患者惊厥的严重程度、次数和持续时间。因此，所述新组合物以及药物配方和组合物应当可用于治疗诸如但不限于以下的病症：全身性强直-阵挛性发作、失神发作、肌阵挛发作、单纯性部分发作(simple partial seizure)、复杂性部分发作(complex partial seizure)、继发性全身性部分发作、癫痫持续状态(status epilepticus)和创伤诱发癫痫(如头部外伤或手术后发生的)。
痉挛状态：痉挛状态是以紧张性牵张反射(肌张力)增加并伴有夸大的腱反射(由牵张反射的兴奋过度造成)为特点的病症。Lance，Symposiasynopsis，in SPASTICITY-DISORDERED MOTOR CONTROL，Feldman等(EDs.)(1980)。与痉挛状态有关的主要疾病状态和病症包括多发性硬化、脑麻痹、中风、脊髓创伤或损害、以及头部外伤。与痉挛状态一起出现的症状包括疼痛性屈肌和伸肌痉挛、增强或夸大的深度腱反射、阵挛、肌无力、疲劳、灵活性欠缺、不同程度的一般运动机能丧失、麻痹和睡眠损害。
在痉挛状态下观察到的病理状态在生理水平上的截然不同，该水平从常见的急性肌肉疼痛、紧张以及由局部外部损伤引起的扭伤直至特定肌肉如CNS外部或外围。这些病理状态也不同于相对常见的无意识痉挛或平滑肌(如血管)痉挛、膀胱痉挛和支气管痉挛。这种非痉挛的(非CNS)外围或局部症状通常用所谓的“抗痉挛药”或“解痉”剂来治疗，但这些药物铜不能有效治疗痉挛状态。Cedarbaum&Schleifer，“GOODMAN ANDGILMAN’S THE PHARMACEUTICAL BASIS OF THERAPEUTICS，第8版，[下文称GOODMAN AND GILMAN′S]，第463-484页(PergamonPress 1990)。
根据本发明使用的物质组合物以及药物制剂和组合物可以对中枢介导的肌张力降低起作用，因此，它们可用于痉挛状态的一种或多种症状或副作用的急性或慢性缓解。在此情形下，“痉挛状态”指骨肌肌张力升高，这体现在(但不限于)诸如以下的症状：疼痛性屈肌或伸肌痉挛、增强或夸大的深度腱反射、反射亢进、灵活性欠缺、肌无力、夸大的腱反射、以及阵挛。短语“抗痉挛剂”在这里指可用于治疗痉挛状态之症状的组合物，其效果通过缓解至少一项痉挛状态的下列表现或副作用而得以证明：疼痛性屈肌或伸肌痉挛、增强或夸大的深度腱反射、反射亢进、灵活性欠缺、肌无力、夸大的腱反射及阵挛，或这些表现或副作用的频率减少。
因此，痉挛状态的“缓解”在这里指痉挛状态的一种或多种症状的减轻，所述症状包括但不限于疼痛性屈肌或伸肌痉挛、增强或夸大的深度腱反射、反射亢进、灵活性欠缺、肌无力、夸大的腱反射及阵挛，或这些表现或副作用的频率减少。
情感情绪障碍：这包括从抑郁症到烦躁不安性躁狂的一系列病症，例如，躁狂症、分裂情感性障碍、创伤性脑损引发的侵害、创伤后紧张症、双极性情绪障碍、恐慌状态和行为阵发性失控综合征。参见Emrich等的J.Affective Disorders 8：243-250(1985)和Bernasconi等ANTICONVULSANTS IN AFFECTIVE DISORDERS，第14-32页(Excerpta Medica，1984)。根据本发明的新组合物以及药物配方和组合物可用于治疗这些疾病、症状及病况，并且其与这一治疗类别中的现有治疗剂相比，应当显示出对副作用的改善。
神经病理性疼痛综合征：包括“神经病理性疼痛”在内的这一类病症对许多患有脑或脊髓疾病(如中风、外伤、多发性硬化和糖尿病)的患者都有影响。Casey的PAIN AND CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASE(Raven 1991)。使用抗癫痫药物来治疗各种疼痛状态已被广泛证明。Swendlow，J.Clin.Neuropharmacol.7：51-82(1984)。因此，本发明的新组合物以及药物配方和组合物可以类似方式用于改善神经病理性疼痛。
头痛：已经用抗痉挛药来治疗偏头痛型[Hering和KuritzkyCephalagia 12：81-84(1992)]、丛集型[Hering和Kuritzky，同上，9：195-198(1989)]和缓进型[Mathew和Sabiha，Headache 31：71-74(1991)]的头痛。因此，本发明的组合物和配方可用来缓解与这三种头痛类型中的每一种相关的症状，而没有现有疗法的不利副作用。
不安综合征：短语“不安综合征”指的是以肢体的不自主运动和身体(非精神)抖动感为特征的肉体(非精神)不安状态，它和情绪无关，并因此和不安本身相区别。[参见Sachev等的Austral.New Zealand J.Psychiary 30：38-53(1996)]。
不安综合征包括许多表现，可以观察到与许多器官的和非器官的精神疾病相关。例如，药物引起的不安(迟发性、慢性和撤回性静坐不能)，比如药物引起的锥体外系综合征是神经安定药物疗法最常见的副作用之一。不安综合征还包括所谓“不宁腿综合征”和“与睡眠有关的周期性腿动”的病症，这些病症可与头和/或脊髓损伤以及脊髓病变有关。自发的不宁腿综合征由常染色体显性遗传所致并伴有多变的临床症状表现。参见O′Keefe的Arch.Intern.Med.156：243-248(1996)；Danek等NEUROLOGICAL DISORDERS：COURSE AND TREATMENT，第819-823页(Academic Press 1996)；Mellick和Mellick的Neurology 45(增刊)45：285-286(1995)。本发明提供了针对不安综合征的具有最小副作用的有效疗法。
运动障碍：已知许多药剂减少以运动障碍为特征的运动异常，比如帕金森病、亨廷顿病、阿尔兹海默病、迟发性运动障碍和僵人综合征(stiff-man syndrome)。Lloyd和Morselli的PSYCHOPHARMACOLOGY：THE THIRD GENERATION OFPROGRESS(Raven Press 1987)。本发明中的疗法缓解了运动障碍的一种或多种症状。
本发明化合物还可用作焦虑缓解(抗焦虑)剂。
“神经障碍或疾病”意指神经系统的障碍或疾病，包括但不限于癫痫、焦虑、多发性硬化、中风、头部外伤、脊髓损伤和慢性神经退行性疾病，诸如帕金森病、亨廷顿病、阿尔兹海默病和肌萎缩性侧索硬化。“神经障碍或疾病”还意味着在这些疾病状态和病况中将可对解痉药或抗惊厥药进行指示、使用、推荐和/或处方。
“神经退行性疾病”意指诸如但不限于以下的疾病：帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩性侧索硬化(ALS)。
“抗惊厥药”意指能够降低在诸如以下的症状中产生、观察到或发现的惊厥的严重程度、次数或持续时间的化合物：全身性强直-阵挛性发作、失神发作、肌阵挛发作、单纯性部分发作、复杂性部分发作、继发性全身性部分发作、癫痫持续状态和创伤诱发癫痫(如头部外伤或手术后发生的)。
“抗惊厥活性”意指可以有效降低在诸如以下的症状中产生、观察到或发现的惊厥的严重程度、次数或持续时间的化合物：全身性强直-阵挛性发作、失神发作、肌阵挛发作、单纯性部分发作、复杂性部分发作、继发性全身性部分发作、癫痫持续状态和创伤诱发癫痫(如头部外伤或手术后发生的)。
“治疗剂量”意指在一定程度上缓解患者的疾病和病况的一种或多种症状的化合物的量。此外，“治疗剂量”意指使与疾病或状况相关或作为疾病或状况之原因的生理或生物化学参数部分或完全恢复至正常的量。通常，其为在约0.1-15-20-30mg/kg体重之间的量，这取决于患者的年龄、体型及与所述患者相关的疾病。可以一天一至四次施用。
“药物组合物”意指治疗有效量的本发明化合物在可药用载体中，即可将所述化合物添加至其中以溶解或便于施用所述化合物的制剂。可药用载体的实例包括水、盐水和生理缓冲盐水。所述药物组合物以适当的剂量提供。所述化合物通常为经FDA或美国以外国家的等同机构批准用于特定病症治疗的药物。
应当理解，本发明的某些化合物具有一个或多个手性立体中心。这些化合物可作为外消旋(或非对映异构体)混合物、R和S对映体(或非对映体)混合物或纯对映体(R或S)(或非对映体)而证实具有更好的生物活性。当一种纯对映体显示出更好的生物活性时，其为该优选的对映体，即称为优对映体(eutomer)，而该较不优选的、生物活性较低的对映体则称为劣对映体(distomer)。
用于制备药物制剂和组合物的方法，以及施用方法：如本文中所证实，本发明的有效药物制剂和组合物可用来治疗神经障碍或疾病。虽然这些制备通常用于人患者的治疗，但它们也可以用于治疗其他脊椎动物的相似或相同的疾病，所述其他脊椎动物例如灵长类动物、家养动物、农场动物(如猪、牛)和家禽、以及体育用动物(sports animal)和宠物(如马、狗和猫)。
本发明还涉及包含两种或更多种前述活性化合物之混合物的药物制剂和组合物。可以按照配制可药物组合物的已知方法来制备(配制)本发明的化合物，从而将活性剂与可药用载体以混合物形式组合。例如，参见Gennaro(Ed.)的REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES，第18版(Mack Publishing Co.，Easton，PA，1990)和GOODMAN ANDGILMAN’S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OFTHERAPEUTICS。如果服药的患者可以接受其施用，那么化合物和/或组合物被称为处于“可药用载体中”。无菌磷酸盐缓冲盐水就是可药用载体的一个实例。其他合适的载体(例如盐水和林格氏溶液)为本领域技术人员所熟知(见下文)。
所述可药用载体包括患者可耐受的合适的赋形剂和/或辅助剂。本领域中已知的可药用载体包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖、木糖醇、山梨醇、淀粉、淀粉糊、纤维素衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、氯化钠、糊精、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、植物油、聚乙二醇、无菌磷酸盐缓冲盐水、盐水、林格氏溶液以及它们的组合。参见例如REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES，同上。
经过美国食品和药物监督管理局批准的可进行商业销售的有机酸(如氨基酸)之可药用盐类包括钠盐、钾盐、锂盐、锌盐、铝盐、钙盐和镁盐。参见REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES，第18版，第1445页(Mack Publishing Co.，1990)。
按照已知的现有技术配制本发明的化合物及其药物组合物。例如，可将本发明化合物与可药用载体组合并压制成所期望的剂型。本发明的药物组合物可用本身已知的方法生产或制造，例如通过常规的混合、溶解、制粒、制糖衣、研磨、乳化、包囊、包封或冰冷干燥等过程，所述过程均涉及目的药物组合物及其可药用载体。
通常，本发明中所述化合物、制剂和组合物的剂量将根据诸如患者年龄、体重、身高、性别、一般医疗状况和先前病史等因素而变化。用于治疗目的时，将本发明的组合物和可药用载体以治疗有效量施用给有此治疗需要的对象。如果所施用的活性剂与载体之组合(制剂或组合物)的剂量有生理学意义，则称该剂量为“治疗有效量”。如果药物组合物的存在导致在接受患者的体内产生可检测的生理变化，则该药物组合物是有生理学意义的。例如，在当前情况下，如果一种抗惊厥组合物的存在导致癫痫的一个或多个症状(如癫痫发作和/或惊厥)的缓解，则该抗惊厥组合物是有生理学意义的。此外，剂量和可能的施用频率也会根据个体患者的年龄、体重和反应而不同。与上述程序可比的程序也可用于兽医。
本发明的化合物可采用固体口服剂型(如肠溶衣片、囊片、囊形片(gelcap)、粉末(sprinkle)或胶囊)或通过液体口服剂型(如糖浆或酏剂)口服施用。单位固体口服剂型优选每片药或每个胶囊含有适量的活性化合物，使之可以一次服用1至2片(粒)，每天最多服用两次。还可以施用含有活性化合物的液体制剂，使得每剂提供1至2茶匙的量。此外，还可以制备和施用相应的减小剂量的儿科咀嚼片和液体口服剂型。这些化合物还可以以滴的形式(使用滴管由“浓”制剂添加)添加到食物和饮料中，用于口服施用。此外，本发明中的化合物还可以配制成口香糖，以促进口服递送和吸收。所述制剂和组合物中使用的每种化合物的合适剂量可由本领域技术人员根据前述说明而确定。
或者，本发明化合物可通过注射或其他全身途径施用，所述其它全身入境例如经皮施用或经粘膜施用(例如经鼻、舌下、口含、经阴道或直肠，通过栓剂)。其他施用途径(例如可在兽医应用中使用的)包括肠内和胃肠外递送，包括肌肉、皮下和/或髓内注射，以及鞘内注射、直接脑室注射、静脉内注射、腹膜内注射、鼻内注射或眼球内注射。但是，口服施用要便利得多，因此是优选的。
因此，本发明涵盖适于口服、胃肠外、经皮、经粘膜、鼻内、舌下、口含或直肠施用的多种化合物。还应当理解的是，本发明化合物可与其他药物活性成分联用，以制备其他的新药物组合物。
证实性治疗和治疗相关活性：用以缓解上述症状的给定药物制剂或组合物的适用性和治疗有效性可通过动物模型、试验和筛选方法(描述于美国专利6589994、6617358和7265155中，所述专利通过引用全文并入本文)进行证实。
上述本发明化合物的治疗作用和通常无毒性使得本发明化合物成为用于治疗上述病症的理想药剂。因此，通过以下实施例，本领域技术人员可更容易地了解本发明，以下实施例仅出于说明目的而提供，而并非旨在对本发明进行限制。
实施例
实施例1：化合物A[3-(4-氯苯基)-3-甲基丁酰胺]的制备。
在0℃下和静态氮中，利用草酰氯(5.2mL，7.45mmol)对3-(4-氯苯基)-3-甲基丁酸(6.1g，41.9mmol)在CH2Cl2(100mL)和DMF(0.2mL)中的溶液进行处理。将反应溶液在氮气下于室温下搅拌过夜。在减压下除去过量的二氯甲烷。将所得残留物与甲苯(50mL)进行共沸。
在5摄氏度时，向所述酰氯[3-(4-氯苯基)-3-甲基丁酰氯]的无水THF(100mL)溶液中鼓入氨(气)15分钟。将反应混合物在静态氮气下于室温搅拌过夜。
将白色沉淀(氯化铵)过滤，并用THF(100mL)清洗。将所述滤液和清洗溶液合并并在减压下蒸发。将所得白色固体重新溶解在乙酸乙酯(300mL)中。将所述乙酸乙酯层用H2O、1.0M HCl、饱和碳酸氢钠溶液和盐水溶液清洗。然后将乙酸乙酯溶液通过硫酸镁进行干燥，过滤并在减压下蒸发。将所得白色固体用乙醚和己烷的冰冷溶液(50∶50)进行研磨。这样得到4.22g白色片状物[3-(4-氯苯基)-3-甲基丁酰胺](产率69％)。通过GC/MS分析测定该物质纯度为100％。1HNMR光谱得到与产品结构一致的信号，并且表明纯度大于98％。
实施例2：化合物B[3-(4-氯苯基)-3，N-二甲基丁酰胺]的制备。
在静态氮中和0℃下，利用草酰氯(5.2mL，7.45mmol)处理3-(4-氯苯基)-3-甲基丁酸(5.95g，28mmol)在CH2Cl2(100mL)和DMF(0.2mL)中的溶液。将反应溶液在氮气下于室温下搅拌过夜。在减压下除去过量的二氯甲烷。所得残留物与甲苯(50mL)进行共沸。
将残留物溶解在150ml无水THF中，并在5摄氏度下用甲胺溶液(2.0M，在THF中，45mL，84mmol)处理。将反应混合物在静态氮气下于室温下搅拌过夜。
将白色沉淀过滤并用THF(100mL)清洗。将所述滤液和清洗溶液合并并在减压下蒸发。将所得白色固体重新溶解在乙醚(300mL)中。利用H2O、1.0M HCl、饱和碳酸氢钠溶液和盐水清洗乙醚层。将乙醚溶液通过硫酸镁干燥、过滤并在减压下蒸发。利用乙醚和己烷的冰冷溶液(50∶50)研磨所得白色固体。这样得到5.46g白色片状物[3-(4-氯苯基)-3，N-二甲基丁酰胺](产率86％)。通过GC/MS分析测定该物质纯度为100％。1HNMR谱给出了与产品结构一致的信号，并表明纯度大于98％。
实施例3：化合物C[(R)-3-苯基丁酰胺]的制备
在静态氮中和0℃下，利用草酰氯(3.0mL，34.0mmol)处理(R)-3-苯基丁酸(4g，24.36mmol)在CH2Cl2(75mL)和DMF(0.1mL)中的溶液。将反应溶液在氮气下于室温下搅拌过夜。在减压下除去过量的二氯甲烷。将所得残留物与甲苯(50mL)进行共沸。
在5℃时，向酰氯[(R)-3-苯基丁基氯化物]的无水THF(100mL)溶液中鼓入氨(气)15分钟。将反应混合物在静态氮气下于室温下搅拌过夜。
将白色沉淀(氯化铵)过滤并用THF(100mL)清洗。将所述滤液和清洗溶液合并并在减压下蒸发。将所得白色固体重新溶解在乙酸乙酯(300mL)中。利用H2O、1.0M HCl、饱和碳酸氢钠溶液和盐水清洗乙酸乙酯层。然后将乙酸乙酯溶液通过硫酸镁进行干燥、过滤并在减压下蒸发。利用Biotage SP4系统(柱Si 40+M 0344-1，95∶5，CH2Cl2∶MeOH)对粗物质进行纯化。利用乙醚和己烷的冰冷溶液(50∶50)研磨所得的近白色固体。这样得到2.9g白色固体[(R)-3-苯基丁酰胺](产率73％)。通过GC/MS分析测定该物质纯度为100％。1HNMR谱得到与产品结构一致的信号，并表明纯度大于98％。
实施例4：化合物D[3-(3-氟苯基)丁酰胺]的制备。
在500ml三颈圆底烧瓶中，在氮气条件下，通过滴加三乙基膦酰乙酸酯(1.2当量，87mmol，19.50g)的DMF(50mL)溶液处理氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺(DMF，100mL)中的悬浮液(60％，在油中，1.1当量，80mmol，3.20g)。滴加后，将反应混合物在水浴(100℃)中加热，直到所有可见的氢化钠都消失(30分钟)。将混合物冷却至环境温度，然后用3’-氟苯乙酮(1.0当量，10g，72.4mmol)的DMF(50mL)溶液进行处理。将反应混合物在室温下搅拌2小时，取出1ml的等分试样并在水(约2mL)中淬灭。向其中加入乙醚(约2mL)，并使混合物平衡。通过GC/MS分析有机层显示初始的二苯甲酮已完全耗尽。由此，通过加入水淬灭反应混合物。将混合物转移至大的圆底烧瓶，并利用旋转蒸发器除去大部分溶剂。将混合物冷却并利用[a]乙醚(500mL)和水(250mL)转移至分液漏斗。使混合物平衡并除去水层。对有机层再进行三次水洗(3x250mL)。该溶液的GC/MS分析仅显示产品(没有残留的膦酰乙酸酯)。将有机溶液通过无水MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到18.09g粗物质(含有氢化钠油)。
利用Pd/C(10％，450mg)处理粗品[3-(3-氟苯基)-丁-2-烯酸乙酯](9g，0.015mmol)的甲醇(75mL)溶液。将反应混合物在45psi的压力下进行氢化一小时。使反应混合物通过硅藻土层以去除钯炭。将滤液在减压下浓缩。这样得到10.1g无色油液[3-(3-氟苯基)丁酸乙酯]。通过GC/MS分析测定该物质的纯度为94％。该产品不经提纯(以除去矿物油)而使用。
用10M NaOH溶液(50mL，857mmol)处理[3-(3-氟苯基)丁酸乙酯(10.1g，48mmol)的乙醇(50mL)溶液。将反应混合物回流过夜。将反应混合物在减压下干燥以去除乙醇。将所得残留物重新溶解在150mL水中。利用水(50mL)和乙醚(200mL)将混合物转移至分液漏斗。使混合物平衡，并除去醚层。将水层通过HCl溶液(pH约2)酸化并用乙醚(300mL)萃取。将有机层通过硫酸镁进行干燥、过滤在减压下浓缩。这样得到8.1g橙色稠油[3-(3-氟苯基)丁酸](产率92.6％)。通过GC/MS分析测定该物质纯度为100％。
在静态氮中和0℃下利用草酰氯(5.43mL，7.9mmol)处理3-(3-氟苯基)丁酸(8.1g，44.46mmol)的CH2Cl2(100mL)和DMF(0.7mL)中的溶液。将反应溶液在氮气下于室温下搅拌过夜。减压下除去过量的二氯甲烷。将所得残留物与甲苯(70mL)进行共沸。
在5摄氏度下，向酰氯[3-(3-氟-苯基)丁酰氯]的无水THF(100mL)溶液中鼓入氨(气)15分钟。将反应混合物在静态氮气下于室温下搅拌过夜。
将白色沉淀(氯化铵)过滤并用THF(200mL)清洗。将所述滤液和清洗溶液合并并在减压下蒸发。将所得白色固体重新溶解在乙酸乙酯(350mL)中。利用H2O、1.0M HCl、饱和碳酸氢钠溶液和盐水清洗乙酸乙酯层。然后将乙酸乙酯溶液通过硫酸镁进行干燥、过滤并在减压下蒸发。利用乙醚和己烷的冰冷溶液(50∶50)研磨所得白色固体。这样得到6.8g3-(3-氟苯基)丁酰胺的类白色粉末(产率84％)。通过GC/MS分析测定该物质的纯度为100％(R和S对映异构体的混合物)。1HNMR谱给出了与产品结构一致的信号，并表明纯度大于98％。
实施例5-14：化合物E-N的制备
利用相应的苯乙酮(如下表1所示)，并利用上述实施例4中用于制备化合物D的方法来制备化合物E-N。另外，利用相应的胺(即分别为甲胺和二甲胺)制备化合物M(实施例13)和化合物N(实施例14)。通过GC/MS分析测定所有最终产品的纯度均为100％。每个最终产品的1HNMR谱给出了与其结构一致的信号，并表明纯度大于98％。
表1
实施例15：化合物O[3-(4-氰基苯氧基)丁酰胺]的制备。
对4g(0.1mol)氢氧化钠在100mL H2O和11.9g(0.1mol)4-氰基苯酚中的溶液回流加热15分钟。15小时后，向该回流溶液中加入β-丁内酯(8.6g，0.1mol)。然后使反应冷却至室温。用水(200mL)和乙醚(200mL)将反应溶液转移至分液漏斗。使混合物平衡，并除去醚层。将水层通过HCl溶液(pH约2)酸化，并利用乙酸乙酯(300mL)萃取。将乙酸乙酯层通过硫酸镁进行干燥、过滤并在减压下浓缩，得到10.78g粗产品。利用BiotageSP4系统(柱Si 65i，9∶1CH2Cl2∶MeOH)对该物质进行纯化，得到9.87g浅黄色粘稠油[3-(4-氰基苯氧基)丁酸]，其在室温下静置时会固化。通过GC/MS分析测定该物质纯度为96％。该物质不经进一步纯化而使用。
在静态氮中和0℃下利用草酰氯(6mL，68.4mmol)处理[3-(4-氰基苯氧基)丁酸](10.8g，52.6mmol)在CH2Cl2(100mL)和DMF(0.21mL)中的溶液。将反应溶液在氮气下于室温下搅拌过夜。在减压下除去过量的二氯甲烷。
在5摄氏度时，向酰氯[3-(4-氰基苯氧基)丁酰氯]的无水CH2Cl2(150mL)溶液中鼓入氨(气)15分钟。将反应混合物在静态氮气下于室温下搅拌过夜。
将白色沉淀(氯化铵)过滤，并用CH2Cl2(100mL)清洗。将所述滤液和清洗溶液合并并在减压下蒸发。将所得白色固体重新溶解在乙醚(250mL)中。利用H2O、1.0M HCl、饱和碳酸氢钠溶液和盐水清洗乙醚层。然后将乙醚溶液通过硫酸镁进行干燥、过滤并在减压下蒸发。利用Biotage SP4系统(柱Si 40+M 0344-1，95∶5，CH2Cl2∶MeOH)对粗物质进行纯化。这样得到2.987g类白色固体[3-(4-氰基苯氧基)丁酰胺](产率29％)。通过GC/MS分析测定该物质纯度为97％。1HNMR谱给出了与产品结构一致的信号，并表明纯度大于98％。
实施例16：化合物P[(1R，2R)-反式-2-苯基环丙烷-1-甲酰胺]的制备。
在静态氮中和0℃下利用草酰氯(1.5mL，16.7mmol)处理(1R，2R)-反式-2-苯基环丙烷-1-羧酸(2.1g.，12.8mmol)在CH2Cl2(50mL)和DMF(0.20mL)中的溶液。将反应溶液在氮气下于室温下搅拌过夜。在减压下除去过量的二氯甲烷。
在5摄氏度时，向酰氯即[(1R，2R)-反式-2-苯基环丙烷-1-甲酰氯]的无水CH2Cl2(100mL)溶液中鼓入氨(气)15分钟。将反应混合物在氮气下于室温下搅拌过夜。
将反应混合物减压下蒸发，并将所得残余物重新溶解在乙酸乙酯/水混合物中。将混合物用H2O(60mL)和乙酸乙酯(100mL)转移至分液漏斗。使混合物平衡并除去水相。将有机层依次用1.0M HCl(10mL)、H2O(70mL)和盐水(75mL)清洗。将有机层以无水硫酸镁干燥、过滤并在减压下除去过量的溶剂。利用Biotage SP4系统(柱Si 40+S 90∶10CH2Cl2∶MeOH)纯化所得的浅褐色固体，得到1.127g白色粉末[(1R，2R)-反式-2-苯基环丙烷-1-甲酰胺](产率54％)。通过GC/MS分析测定该物质纯度为100％。1HNMR谱给出了与产品结构一致的信号，并表明纯度大于98％。
实施例17：化合物Q[(1R，2R)-2-苯基环丙烷羧酸-((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基丁基)酰胺]的制备。
在静态氮中和0℃下利用草酰氯(0.65mL，7.23mmol)处理(1R，2R)-反式-2-苯基环丙烷-1-羧酸(0.905g.，5.6mmol)在CH2Cl2(30mL)和DMF(0.05mL)中的溶液。将反应溶液在氮气下于室温下搅拌过夜。在减压下除去过量的二氯甲烷。
在0摄氏度下，将所述酰氯即[(1R，2R)-反式-2-苯基环丙烷-1-甲酰氯]的CH2Cl2(50mL)溶液逐滴加入H-Leu-NH2[L-亮氨酰胺，(S)-2-氨基-4-甲基-正戊酰胺](0.761g，5.8mmol)和三乙胺(1.13g，11.1mmol)在CH2Cl2(60mL)中的溶液中。将反应混合物在氮气下于室温下搅拌过夜。
将反应混合物在减压下蒸发，将所得混合物重新溶解在乙酸乙酯/水混合物中。将混合物用H2O(50mL)和乙酸乙酯(80mL)转移至分液漏斗。使混合物平衡，并将水相除去。将有机层依次用1.0M HCl(20mL)、H2O(90mL)和盐水(120mL)清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下除去过量的溶剂。将所得橙褐色固体用Biotage SP4系统(柱Si40+M 90∶10，CH2Cl2∶MeOH)纯化，得到0.365g白色粉末[(1R，2S)-2-苯基环丙羧酸羟甲基-((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基丁基)酰胺](产率24％)。通过GC/MS分析测定该物质纯度为100％。1H-NMR谱给出了与产品结构一致的信号，并显示其纯度大于98％。
实施例18：化合物U[2-[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]-乙酰胺]的制备。
在0℃下，将氢化铝锂(0.211mol)在无水乙醚(200mL)中的搅拌的悬浮液用在100mL乙醚中的1-(4-甲氧基苯基)-1-环丙烯酸(0.1406mol)进行处理。将反应混合物在氮气下于室温下搅拌过夜。通过逐滴加入100mL去离子H2O将反应混合物淬灭。过滤混合物，将固体滤饼用乙醚(1L)进行清洗。将滤液混合物(乙醚和水)转移至分液漏斗。将有机层与水层分离，并用盐水溶液清洗有机层。将醚层用硫酸镁干燥，过滤并在减压下于室温下浓缩。这得到[1-(4-甲氧基-苯基)-环丙基]-甲醇。
在静态氮气和0℃下，通过逐滴滴入三溴化磷(0.081mol)来处理[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]甲醇(0.074mol)的纯溶液。将反应混合物加热至130℃，并保持此温度6小时。将反应混合物冷却至室温，将橙色沉淀滤出。将橙色沉淀用200mL乙醚清洗。将滤出液用150mL水和200mL乙醚转移至分液漏斗。将混合物平衡，再次用200mL乙醚萃取水层。将醚萃取物和醚清洗液合并并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水清洗。然后将醚萃取物用硫酸镁干燥，并在减压和30℃下除去过量的乙醚。这得到1-(1-溴乙基-环丙基)-4-甲氧基苯。将此粗物质不经进一步纯化转化为相应的腈。
将粗制的1-(1-溴甲基-环丙基)-4-甲氧基苯(60.3mmol)的二甲基亚矾(60mL)溶液用氰化钠(180.7mmol)处理。将反应混合物在氮气下加热至95摄氏度过夜。使反应混合物用盐水(150mL)和三氯甲烷(300mL)转移至分液漏斗。待反应混合物平衡，并除去水层。用三氯甲烷(2x 300mL)另外萃取水层2次。将合并的有机萃取物用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩，得到[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]乙腈。该粗物质不经进一步纯化而用于下一步(将腈水解为相应的酰胺)。[或者，还可以通过将该物质酸水解(例如使用硫酸)来获得相应的羧酸。]
在0℃下将[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]乙腈(60.4mmol)的DMSO(75mL)溶液用H2O2(50％w/w)(434mmol)和碳酸钾(121mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌，搅拌时间持续整个周末。将反应混合物用水(100mL)和CH2Cl2(200mL)转移至分液漏斗。使混合物平衡，并除去CH2Cl2层。用CH2Cl2(2x 300mL)再萃取水层2次。将合并的CH2Cl2萃取物用水连续清洗5次(5x 200mL)，然后用盐水(500mL)清洗，用无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到2-[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]-乙酰胺。
实施例19：化合物V[3-(4-氯苯氧基)-3-甲基丁酰胺]的制备。
将氢化铝锂(0.211mol)的无水乙醚(200mL)悬浮液用在100mL乙醚中的2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸(0.1406mol)在0℃下进行处理。将反应混合物在氮气下于室温下搅拌过夜。通过逐滴加入100mL去离子H2O淬灭反应混合物。将混合物过滤，将固体滤饼用乙醚(1L)清洗。将滤液混合物(乙醚和水)转移至分液漏斗。将有机层与水层分离，然后将有机层用盐水溶液清洗。将醚层用硫酸镁干燥，过滤并在减压下于室温浓缩。这样得到2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-丙-1-醇。
在0℃和氮气下通过逐滴加入三溴化磷(0.081mol)处理2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-丙-1-醇(0.074mol)。将反应混合物加热至130℃，并将此温度保持6小时。将反应混合物冷却至室温，将橙色沉淀滤出。将橙色沉淀用200mL乙醚清洗。用150mL水和200mL乙醚将滤出液转移至分液漏斗。使混合物平衡，再次用200mL乙醚萃取水层。将乙醚萃取物和乙醚清洗液混合，并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水清洗。然后将乙醚萃取物用硫酸镁干燥，并在减压和30℃下除去过量的乙醚。这样得到1-(2-溴-1，1-二甲基乙氧基)-4-氯苯。将粗品1-(2-溴基-1，1-二甲基乙氧基)-4-氯苯不经进一步纯化转化成相应的腈。
将粗制的1-(2-溴-1，1-二甲基乙氧基)-4-氯苯(60.3mmol)的二甲亚砜(60mL)溶液用氰化钠(180.7mmol)处理。将反应混合物在氮气下加热至95℃过夜。将反应混合物用盐水(150mL)和氯仿(300mL)转移至分液漏斗。使反应混合物平衡，除去水层。用氯仿再萃取水层两次(2x 300mL)。将合并的有机萃取物用无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到3-(4-氯苯氧基)-3-甲基丁腈。将该粗物质不用进一步纯化用于下一步(将腈水解为相应的酰胺)。[或者，还可以通过使用酸水解(例如使用硫酸)由该物质获得相应的羧酸。]
在0℃下将3-(4-氯苯氧基)-3-甲基丁腈(60.4mmol)的DMSO(75mL)溶液用H2O2(50％w/w)(434mmol)和碳酸钾(121mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌，搅拌时间持续整个周末。将反应混合物用水(100mL)和CH2Cl2(200mL)转移至分液漏斗。使混合物平衡，除去CH2Cl2层。用CH2Cl2再萃取水层2次(2x 300mL)。将合并的CH2Cl2萃取液用水连续清洗5次(5x 200mL)，然后用盐水(500mL)清洗，用无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到3-(4-氯苯氧基)-3-甲基丁酰胺。
实施例20：化合物AG[(R)-3-(4-三氟甲基苯基)-丁酰胺]的制备。
向装有磁力搅拌棒、隔膜入口和回流冷凝管的25mL圆底烧瓶中加入乙酰丙酮酰双(亚乙基)化铑(I)(0.3mmol)、(S)-(-)-2，2′-双(联苯基-膦基)-1，1′-联萘(0.045mmol)、4-(三氟甲基)苯基硼酸(2mmol)、K2CO3(0.5mmol)和丁-2-烯酸酰胺(1mmol)。将烧瓶充入氩气，然后加入1，4-二氧杂环己烷(3mL)和去离子H2O(0.5mL)。将反应混合物在100℃下搅拌16小时。将(R)-3-(4-三氟甲基苯基)丁酰胺用乙酸乙酯萃取，用盐水清洗并用无水硫酸镁干燥。通过硅胶色谱得到所期望的产品。
实施例21：化合物AA[3-(4-三氟甲基苯基)-戊酰胺]的制备。
向双(三甲基硅基)氨基锂(1.0M，50mL)的冰冷(0℃)溶液中逐滴加入三甲基膦酰基乙酸酯溶液，将温度保持在10℃以下。然后使溶液温热至室温，再搅拌5分钟，然后一次性加入4’-(三氟甲基)苯丙酮的THF(25mL)溶液。将溶液缓慢加热至50℃，维持8小时。将溶液冷却至室温，然后用10％NH4Cl溶液(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。将有机层合并并用MgSO4干燥，过滤并浓缩成白色固体，将此白色固体以己烷/乙酸乙酯重结晶，得到5.42g 3-(4-三氟甲基苯基)戊-2-烯酸甲酯中间体(产率85％)。
向3-(4-三氟甲基苯基)戊-2-烯酸甲酯的THF/MeOH溶液中添加氢氧化钠的水溶液(15mL)。将所得溶液在室温下搅拌12小时，加入乙酸(3g)。然后将溶液浓缩为油。将所述油溶解在乙酸乙酯(100mL)中，并用水(3x 100mL)清洗。合并乙酸乙酯萃取物，用MgSO4干燥，过滤并浓缩为半固体，然后将所述半固体溶解在MeOH/THF(2∶1，50mL)中，在50psi的氢压力与10％钯炭一起振摇24小时。TLC显示反应未完成。另外加入10％钯炭(500mg)，将悬浮液再振摇24小时。然后将悬浮液过滤，将滤液浓缩为半固体(4.97g)。将固体溶解在CH2Cl2(30mL)中，将所得溶液冷却至0℃。向溶液中添加草酰氯，然后用9英寸的一次性滴管加入一滴DMF。将溶液搅拌8小时，然后浓缩为固体，而后再用CH2Cl2(30mL)溶解。将溶液再次浓缩为半固体，将所述半固体溶解在另外的CH2Cl2(50mL)中，将所得溶液逐滴加入到冰冷(5℃)的并经机械搅拌的NH4OH(10mL)溶液中，滴加约5分钟。然后将悬浮液浓缩为胶状/水性混合物，然后将其用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。将乙酸乙酯萃取物合并并用MgSO4干燥，过滤，将滤液浓缩为粗制的琥珀色固体，将其用CH2Cl2/THF吸附至硅胶(50g)上。然后，将固体在硅胶(乙酸乙酯/正乙烷)上进行色谱处理，得到2.25g灰白色固体(产率37％)。该物质经LC/MS测定纯度为100％。H-NMR给出与产品结构一致的信号，并显示其纯度超过98％。
实施例22：化合物AW[3-(4-异丙基苯基)丁酰胺]的制备。
向双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.0M，56mL)的冰冷(0℃)溶液中逐滴加入三甲基膦酰基乙酸酯溶液，使温度保持在10℃以下。然后使溶液温热至室温，再搅拌5分钟，然后一次性加入对异丁基苯乙酮的THF(25mL)溶液。将溶液缓慢加热至65℃并使之回流30个小时。使溶液冷却至室温，然后用10％NH4Cl溶液(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。将有机层合并并用MgSO4干燥，过滤，将滤液浓缩为白色固体，将所述白色固体用己烷/乙酸乙酯重结晶，得到5.93g 3-(4-异丁基苯基)丁-2-烯酸甲酯中间体(产率89.9％)。
向3-(4-异丁基苯基)丁-2-烯酸甲酯的THF/MeOH溶液中加入氢氧化钠水溶液(15mL)。将所得溶液在室温下搅拌12小时，加入乙酸(3g)。然后将溶液浓缩为油。将所述油溶解在乙酸乙酯(150mL)中，用水(3x 100mL)清洗。将乙酸乙酯萃取物合并，用MgSO4干燥，过滤，然后浓缩为固体(4.98g)，然后将其溶解在MeOH/THF(2∶1，50mL)中，在50psi的氢压力下与10％钯炭一起振摇24小时。TLC显示反应未完成。加入另外的10％钯炭(500mg)，将悬浮液再振摇24小时。然后，将悬浮液过滤，将滤液浓缩为固体(4.75g)。将固体溶解在CH2Cl2(30mL)中，将所得溶液冷却至0℃。向此溶液中添加草酰氯，然后用9英寸的一次性滴管加入一滴DMF。将所得溶液搅拌6小时，然后浓缩为固体，将所述固体溶解在另外的CH2Cl2(30mL)中。将溶液再次浓缩为半固体，将所述半固体溶解在另外的CH2Cl2(50mL)中，将所得溶液逐滴加入到冰冷的(5℃)并经机械搅拌的NH4OH(10mL)溶液中，滴加约5分钟。然后将所述悬浮液浓缩为固体/水性混合物，将其用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。将乙酸乙酯萃取物合并并用MgSO4干燥，过滤，将滤液浓缩为粗制固体，然后将其用CH2Cl2/THF吸附至硅胶(50g)上。然后，将固体用硅胶(乙酸乙酯/乙烷)进行色谱处理，得到2.5g类白色固体(产率40％)。该物质经LC/MS测定纯度为100％。H-NMR给出与产品结构一致的信号，并表明其纯度超过98％。
实施例23：化合物AE[3-(6-甲氧基萘-2-基)-丁酰胺]的制备。
向双(三甲基甲硅烷基)氨基锂溶液(1.0M，50mL)的冰冷(0℃)溶液中逐滴加入三甲基膦酰基乙酸酯溶液，使温度保持在10℃以下。然后使溶液温热至室温并再搅拌10分钟，其后一次性加入2-乙酰基-6-甲氧基萘的THF(20mL)溶液。将溶液缓慢加热至50℃，维持14小时。将溶液冷却至室温，然后用10％NH4Cl溶液(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。将有机层合并并用MgSO4干燥，过滤，将滤液浓缩为白色固体，将所述白色固体用己烷/乙酸乙酯重结晶，得到5.88g 3-(6-甲氧基萘-2-基)丁-2-烯酸甲酯中间体(产率92％)。
向3-(6-甲氧基萘-2-基)丁-2-烯酸甲酯的THF/MeOH溶液中添加氢氧化钠水溶液(15mL)。将所得溶液在室温下搅拌12小时，加入乙酸(3g)。然后将溶液浓缩为固体残留物。将所述固体溶解在乙酸乙酯(150mL)中，并用水(3x 100mL)清洗。将乙酸乙酯萃取物合并，用MgSO4干燥，过滤，浓缩为固体，然后将所述固体溶解在MeOH/THF(2∶1，50mL)中，在50psi的氢压力下与10％钯炭一起振摇24小时。TLC显示反应未完成。加入另外的10％钯炭(500mg)，将悬浮液再振摇24小时。然后将悬浮液过滤，将滤液浓缩为半固体(4.97g)。将此固体溶解在CH2Cl2(30mL)中，并将所得溶液冷却至0℃。向溶液中添加草酰氯，然后用9英寸的一次性滴管加入一滴DMF。将溶液搅拌6个小时，然后浓缩为固体，将所述固体溶解在另外的CH2Cl2(30mL)中。将所述溶液再次浓缩为半固体，将所述半固体溶解在另外的CH2Cl2(50mL)中，将所得溶液逐滴加入到冰冷的(5℃)并经机械搅拌的NH4OH(10mL)溶液中，滴加约15分钟。任何将所述悬浮液浓缩为胶状/水性混合物，将所述混合物用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。将乙酸乙酯萃取物合并并用MgSO4干燥，过滤，将滤液浓缩为粗制固体，将其用CH2Cl2/THF吸附至硅胶(50g)上。然后，将固体在硅胶(乙酸乙酯/正乙烷)上进行色谱处理，得到1.87g类白色固体(产率32％)。该物质经LC/MS测定纯度为100％。H-NMR给出了与产品结构一致的信号，并表明其纯度超过98％。
实施例24：化合物AX[3-(2-氟联苯-4-基)丁酰胺]的制备。
向2-(2-氟联苯-4-基)丙酸的冰冷(0℃)THF溶液中添加氯甲酸异丁酯，然后逐滴加入三乙胺。将所得的白色浆状物搅拌1小时，然后用THF(50mL)稀释并过滤。用另外的THF(50mL)清洗滤饼，用旋转蒸发器将滤液浓缩至约50mL。然后将浓缩滤液在-20℃下搅拌，并逐滴加入NaBH4的水溶液(20mL)，滴加15分钟。将所得悬浮液在0℃下搅拌2小时，用水(200mL)稀释，用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。将乙酸乙酯层合并，用1.0N HCl溶液(100mL)清洗，然后用5％碳酸氢钠溶液(100mL)清洗。然后将乙酸乙酯溶液浓缩为油状的残留物2-(2-氟联苯-4-基)丙醇(4.47g，产率95％)。
向2-(2-氟联苯-4-基)丙醇的冰冷(0℃)CH2Cl2溶液中添加甲磺酰氯，然后逐滴加入TEA。将所得的白色浆状物搅拌1小时，然后用水(200mL)稀释。将所述悬浮液用CH2Cl2(2x 100mL)萃取。将CH2Cl2层合并，加水(2x 100mL)和5％NH4OH溶液(100mL)。然后，将CH2Cl2层用另外的水(200mL)清洗并用MgSO4干燥。将CH2Cl2层浓缩为油状残留物，并将所述油状残留物溶解在在无水DMF(50mL)中。将该溶液用NaCN处理，并在60℃下搅拌14小时。TLC显示一种主要的极性较小(相对于甲磺酸酯)的洗脱产物和几种次要的极性较小(与所述主要产物及甲磺酸酯相比)的洗脱产物。将反应冷却至室温并用水(100mL)稀释。将溶液用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取，用MgSO4干燥，浓缩为油状残留物，将所述油状残留物在硅胶(90％己烷，10％EtOAc)上进行色谱处理，得到油状的3-(2-氟联苯-4-基)丁腈，其在室温下静置时缓慢固化(2.05g，产率49％)。
向3-(2-氟联苯-4-基)丁腈的叔丁醇溶液中添加1.87g微细粉末化的氢氧化钾。将所得悬浮液搅拌并加热至70℃维持2.5小时，然后冷却至室温。将反应悬浮液用1.0N HCl溶液(100mL)稀释，用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。将乙酸乙酯萃取物合并并用5％碳酸氢钠溶液(100mL)清洗，然后用水(100mL)清洗。然后将有机物用MgSO4干燥，浓缩为白色固体，将所述白色固体用乙酸乙酯/乙烷重结晶几次，得到白色薄片状棱柱状结晶(1.62g，产率75％)。
实施例25：化合物AY[3-(4-吗啉-4-基-苯基)-丁酰胺l的制备。
向叔丁醇钾(1.0M，37.1mL)的冰冷(0℃)溶液中逐滴添加三甲基膦酰基乙酸酯溶液，使温度保持在25℃以下。然后使溶液温热至室温，再搅拌5分钟，然后一次性加入4-吗啉基苯乙酮的THF(20mL)溶液。将溶液缓慢加热至60℃，维持36小时。将溶液冷却至室温，然后用1.0N HCl溶液(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。将有机层合并并用MgSO4干燥，过滤，将滤液浓缩为白色固体，将所述白色固体用己烷/乙酸乙酯重结晶，得到3.33g 3-(4-吗啉苯基)丁-2-烯酸甲酯中间体(产率69.9％)。
向3-(4-吗啉苯基)丁-2-烯酸甲酯的THF/MeOH(1∶1)溶液中添加氢氧化钠水溶液(15mL)。将所得溶液在室温下搅拌15小时，添加乙酸(3g)。测得溶液的pH值为6.5。然后将溶液浓缩为油。将所得油溶解在乙酸乙酯(150mL)中，用水(3x 100mL)清洗。将乙酸乙酯萃取物合并，用MgSO4干燥，过滤，浓缩为无定形固体，然后将其溶解在MeOH(50mL)中，在50psi的氢压力下与10％钯炭一起振摇8小时。TLC显示反应完成。然后将悬浮液过滤，将滤液浓缩为半固体(2.77g)。将所述半固体溶解在CH2Cl2(30mL)中，将所得溶液冷却至0℃。向该溶液中添加草酰氯，然后用9英寸的一次性滴管加入一滴DMF。将溶液搅拌4个小时，然后浓缩为固体，将所述固体用另外的CH2Cl2(30mL)溶解。将溶液再次浓缩为半固体，将所述半固体溶解在另外的CH2Cl2(50mL)中，将所得溶液逐滴加入到冰冷(5℃)并经机械搅拌的NH4OH(15mL)溶液中，滴加约5分钟。然后将所述溶液浓缩为固体/水性的混合物，将其用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。将乙酸乙酯萃取物合并并用MgSO4干燥，过滤，将滤液浓缩为粗制固体，然后将其用CH2Cl2/THF吸附至硅胶(50g)上。然后，将所述固体在硅胶(乙酸乙酯/乙烷)上进行色谱处理，得到2.1g米黄色片状物(产率46％)。该物质经LC/MS测定纯度为100％。H-NMR给出与产品结构一致的信号，并显示其纯度超过98％。
实施例26：化合物Q-1[(1R，2R)-2-苯基环丙烷羧酸-((S)-1-氨甲酰基-丙基)酰胺]的制备。
在0摄氏度下向反式-2-苯基环丙烷碳酰氯的CH2Cl2(20mL)溶液中逐滴加入L-2-氨基丁酰胺盐酸盐(1.61g，11.6mmol)和三乙胺(3.36g，33.2mmol)在CH2Cl2(60ml)中的溶液。将反应混合物在氮气下于室温下搅拌过夜。
将反应混合物在减压下蒸发，将所得残留物重新溶解在乙酸乙酯/水混合物中。将该混合物用H2O(50mL)和乙酸乙酯(80mL)转移至分液漏斗。使混合物平衡，除去水相。将有机层依次用1M HCl(20mL)、H2O(90mL)和盐水(120mL)清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下除去过量的溶剂。利用Biotage SP4系统(柱Si 40+M 90∶10CH2Cl2∶MeOH)将所得橙褐色固体纯化，得到0.365g白色粉末(产率24％)。该物质经GC/MS测定纯度为100％。1H-NMR给出与产品结构一致的信号，并显示其纯度超过98％。
图4A-4O举例说明了从有机合成化学的文献中选取的合成多种化合物和关键中间体的其它实施例(方案1-15)，本领域技术人员能够预见到本发明多种其他化合物的制备。
实施例27：啮齿类癫痫症抗惊厥模型中生物活性的证实
本发明中多种化合物的抗惊厥活性在不同啮齿类(小鼠/大鼠)癫痫模型中得到了体内证实。动物试验按White等在Antiepileptic Drugs第5版(Levy等编，Lippincott Williams和Wilkins，Philadelphia，PA，2002(968页)中的“Discovery and preclinical development of antiepileptic drugs”以及其中所包含的参考文献中所述进行，所述参考文献通过引用全文并入本文。化合物A、G、H、I和F的结果归纳在表2和3中。
表2：本发明化合物的抗癫痫资料(腹膜内(I.P.)施用给大鼠后)
MID50＝半数最小运动损害剂量；ED50＝半数有效剂量；
a)最大电休克癫痫发作试验。
b)皮下戊四唑癫痫发作阈值。
c)音源性癫痫发作易感。
(PI)＊＝防护指数＝MID50/ED50.
表3：最小运动损害和本发明化合物在大鼠体内的抗癫痫活性资料
  化合物   MID50(mg/kg)   MES(mg/kg)(PI)   s.c.MET(mg/kg)(PI)
  A   244.90   28.80(8.5)   45.00(5.4)
  H   ＞500   56.73(＞9)   88.09(＞5.7)
  F   ＞500(未观察到)   26.39(＞19)   ＞250
实施例28：大鼠体内癫痫持续状态抗惊厥模式中生物活性的实证
还在两个大鼠癫痫持续状态模型中体内证实了本发明多种化合物的抗惊厥活性。所述动物试验按照美国国立卫生研究院(NIH)、国家神经疾病和中风研究所(NINDS)的抗惊厥筛选计划(ASP)所制定的方案进行。所得结果归纳在下表4中。
表4：癫痫持续状态模型中的化合物活性(ASP/NINDS/NIH数据)
(匹鲁卡品诱发的大鼠癫痫持续状态)
a大鼠体重增加或体重维持
实施例29：体外测定(LDH和细胞增殖)中不存在毒性的证实
化合物A、I、H和F由Stem Cell Innovations，Inc.(Houston，TX)在其基于人肝细胞试的测定(使用C3A肝细胞)中进行测试。具体而言，在LDH释放测定中测试上述化合物，所述测定确定了不同浓度的试验化合物释放乳酸脱氢酶(LDH，细胞死亡的指示物)的情况。
100μM的试验化合物浓度对肝细胞而言是比生理条件下的水平要高得多的暴露水平。因此，使用100μM作为标准试验浓度(用于对照目的)，因试验化合物的存在而产生的吸收(其衡量LDH释放水平)与阴性对照的比值为称为“平均倍数对照”的值(平均倍数对照＝平均吸收/平均阴性对照)。平均倍数对照值低于1.75则表明所测试化合物在LDH释放测定中没有细胞毒或肝毒性活性。
ACTIVTox数据(见下表5)表明化合物A、I、H和F在接近生理浓度(即＜100μM)下没有细胞毒性或肝毒性。
表5：ACTIVTox LDH释放测定中的细胞毒性和肝毒性数据(平均倍数对照：100μM)
还在ACTIVTox细胞增殖试验中测试了化合物A和I，发现在其100μM的浓度下对增殖中的细胞没有毒性，平均倍数对照值分别为1.15和1.25。
本发明可在不违背其精神或基本特征的情况下表现为其他具体形式。所述实施方案在各个方面均应视为只为说明性目的，而不是限定性的。因此，本发明的范围由所附权利要求而不是前述说明来表明。在权项要求等同意义和范围内的所有变化均包括在其范围内。本文中引用的全部参考文献均明确通过引用全文并入本文。

Claims (14)

1.具有式A、B、D、O、L、M、K、I、H、G、F、J或AW中之一的抗惊厥活性化合物：
2.一种药物组合物，所述组合物包含：
可药用载体；和
与所述载体组合的权利要求1的抗惊厥活性化合物。
3.权利要求2的药物组合物，还包含赋形剂。
4.权利要求2的药物组合物，其中所述抗惊厥活性化合物以治疗癫痫的治疗有效量存在。
5.权利要求2的药物组合物，其中所述抗惊厥活性化合物以治疗有效量存在，所述治疗有效量足以实现以下中的至少一项：
治疗和/或预防对象的惊厥；或
治疗和/或预防对象的癫痫发作。
6.权利要求2的药物组合物，其中所述抗惊厥活性化合物以治疗有效量存在，所述治疗有效量足以实现向对象提供抗惊厥活性。
7.权利要求1的抗惊厥活性化合物用于制备治疗和/或预防癫痫的药物的用途。
8.权利要求7的抗惊厥活性化合物的用途，其中所述抗惊厥活性化合物与可药用载体组合。
9.权利要求7的抗惊厥活性化合物的用途，其中所述抗惊厥活性化合物以治疗癫痫的治疗有效量包含于所述药物中。
10.权利要求9的抗惊厥活性化合物的用途，其中所述治疗有效量足够治疗和/或预防癫痫持续状态的症状。
11.权利要求7的抗惊厥活性化合物的用途，其中所述抗惊厥活性化合物以治疗有效量包含于所述药物中，所述治疗有效量足以实现以下中的至少一项：
治疗和/或预防对象的惊厥；或
治疗和/或预防对象的癫痫发作。
12.权利要求7的抗惊厥活性化合物的用途，其中所述抗惊厥活性化合物以治疗有效量包含于所述药物中，所述治疗有效量足以实现向对象提供抗惊厥活性。
13.一种制造CNS活性化合物[3-(4-氰基苯氧基)丁酰胺]的方法，所述方法包括：
14.权利要求13的方法，还包括：
在碱性溶液中回流加热4-氰基苯酚；
向所述回流的溶液中添加β-丁内酯；
将溶液冷却至室温；
通过添加水和乙醚来制备溶液的两相混合物；
分层后除去乙醚层；
分层后，通过添加pH值约为2的HCl溶液来将所述水层酸化；
用乙酸乙酯萃取酸化后的水层；
将乙酸乙酯层干燥，得到3-(4-氰基苯氧基)丁酸；
制备3-(4-氰基苯氧基)丁酸在有机溶剂中的溶液；
用草酰氯处理该溶液，得到[3-(4-氰基苯氧基)丁酰氯]；
向3-(4-氰基苯氧基)丁酰氯溶液中鼓入氨气气泡；和
从所述溶液得到[3-(4-氰基苯氧基)丁酰胺]。
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