CN114249652A - 苯酚衍生物及其在医药上的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种结构新颖、药效更好、且能有效降低副作用临床使用更安全的GABAA受体激动剂，具体涉及一种苯酚衍生物，及其制备方法，与其在中枢神经领域上的用途。本发明提供的苯酚衍生物为诱导或维持动物或者人类麻醉，促进镇静催眠，治疗和/或预防焦虑、恶心、呕吐、偏头痛、惊厥、癫痫、神经变性疾病以及中枢神经系统相关的疾病提供了更多更优的药物选择途径。

Description

苯酚衍生物及其在医药上的应用
技术领域
本发明涉及医药化学领域，具体涉及一种苯酚衍生物，及其立体异构体、药学上可接受的盐，以及本发明化合物在用于治疗制备中枢神经药物中的用途。
技术背景
GABAA受体是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质受体，由跨膜多肽亚基的五聚体构成，19种不同的亚基组成了多种不同的GABAA受体亚型。GABAA受体涉及麻醉、抑郁、焦虑、癫痫、记忆障碍、药物依赖等多种疾病的发病机制和诊断治疗。因此，GABAA受体是药理学和临床上重要的药物作用靶点。丙泊酚及其衍生物即是一类重要的以GABAA为靶点的化合物。
丙泊酚可激活多种GABAA受体亚型，广泛用于全身麻醉的诱导和维持。丙泊酚的显著药代动力学和药效学性质是起效快，维持时间短和快速可逆。静脉给药后，丙泊酚迅速从血液进入心、肺和肝等高灌注区，高脂溶性使丙泊酚容易跨越血脑屏障进入大脑发挥全身麻醉作用。
随着丙泊酚临床应用的深入，其不少的局限性和缺点被陆续报道。据报道，约70％的病人在注射丙泊酚时有一定程度的疼痛或不适。丙泊酚已被证明可降低收缩压，舒张压和平均动脉血压，因此在临床上会引起低血压。同时，呼吸抑制也是使用丙泊酚时不可忽视的风险。这些不良反应很大程度上阻碍了丙泊酚在一些临床病例中的应用，如心血管疾病，脑损伤和慢性低血压。
磷丙泊酚钠是丙泊酚的水溶性前药，它可迅速被碱性磷酸酶水解，释放丙泊酚、磷酸盐和甲醛。虽然磷丙泊酚钠缓解了丙泊酚的静脉注射部位疼痛，但由于其仍是以丙泊酚原药形式起效，因此仍存在呼吸抑制和不良的血液动力学效应的风险，同时磷丙泊酚钠还可引起感觉异常和瘙痒。
针对上述丙泊酚和磷丙泊酚存在的局限性和缺点，需要开发新的具有更好药代动力学和药效学特性，且具有较少副作用的GABAA受体激动剂。
专利US20050032753A1描述了用于麻醉和镇静的苯酚衍生物，其中，R1和R2独立选自C1-8烷基，C1-8环烷基，L选自共价键、C1-12亚烃基，R3选自-C(＝O)ORa；其中Ra选自C1-12亚烃基；
Figure BDA0003277762270000011
专利CN104507899A公开一种苯酚衍生物及其制备方法，及其在中枢神经领域的用途，公开了如下通式，该专利与本发明化合物结构差异较大，不认为此专利中具体描述是本发明的一部分。
Figure BDA0003277762270000012
专利CN104507898A公开一种苯酚衍生物及其制备方法，及其在中枢神经领域的用途，公开了如下通式，该专利与本发明化合物结构差异较大，不认为此专利中具体描述是本发明的一部分。
Figure BDA0003277762270000021
发明内容
本发明的目的在于提供一种结构新颖、药效更好、能有效降低副作用、临床使用更安全的GABAA受体激动剂苯酚衍生物，及其所有的立体异构体，以及其在中枢神经领域上的用途，以便为诱导或维持动物或者人类麻醉，促进镇静催眠，治疗和预防焦虑、恶心、呕吐、偏头痛、惊厥、癫痫、神经变性疾病以及中枢神经系统相关的疾病提供更多更优的药物选择途径。
本发明提供了一种通式(Ⅰ)所示的化合物或其手性异构体、药学上可接受的盐：
Figure BDA0003277762270000022
其中：
R1选自C1-6的烷基、3至6元环烷基；所述的烷基、环烷基可任选进一步被R取代；
R2、R3独立的选自H、羟基、F、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CN、NH2、3至6元环烷基，所述的烷基、烷氧基、环烷基可任选进一步被R取代，或者R2和R3可以形成(＝O)；
R4选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元环烷基或者3至5元杂环基；
或者R1与R4和它们所连接的原子一起形成与苯环稠合的4至6元环烷基或杂环基，所述环烷基、杂环基可任选进一步被R取代；
R5选自C1-6烷基、3至6元环烷基，所述烷基、环烷基可任选进一步被R取代；
R6选自C1-6烷氧基、C1-6烷基、3至6元环烷基、3至6元的环烷氧基、OCD3、OH、ONa、OK、NR7Ra，所述烷氧基、环烷基、环烷氧基可任选进一步被R取代；
所述R7、Ra独立的选自H、C1-6的烷基、C1-6烷氧基、3至6元环烷基，所述烷基、环烷基可任选进一步被R取代；
或者R7和Ra与其连接的N一起形成3至6元杂环基；
Y选自H、Na、K、
Figure BDA0003277762270000023
-(CH2)mCOOR12、
Figure BDA0003277762270000024
C1-10烷基，所述的烷基任选进一步被R取代；
或者Y与R6与它们所连接的原子一起形成与苯环稠合的6至8元环；
R8和R9各独立的选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基；
或者R8和R9与其所连接的原子一起形成5至8元的环，所述5至8元的环可以含有0至4个选自N、O、S的杂原子；
R10和R11各自独立选自H、C1-6烷基、碱金属离子、碱土金属离子，质子化胺或者质子化氨基酸，所述的碱金属离子选自Na+、K+、Li+,所述的碱土金属离子选自Be2+、Mg2+或者Ca2+,所述的胺选自氨丁三醇、三乙醇胺、乙醇胺、三乙胺或者N-甲基葡萄糖胺，所述的氨基酸选自精氨酸或者赖氨酸；
R12独立选自H、C1-6烷基、3至8元环烷基或4至8杂环基，所述的烷基、环烷基、杂烷基可任选进一步被R取代；
所述R选自F、Cl、Br、I、氘、羟基、羰基、CN、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元环烷基或者3至5元杂环基；
n选自0、1、2、3；
m选自0、1、2、3、4。
在一些实施例中，本发明提供一种通式(Ⅱ)所示化合物，或者其立体异构体、或药学上可接受的盐：
Figure BDA0003277762270000031
其中：L为1、2、3；Y选自H。
在一些优选的实施例中，所述L为1、2；
所述R2、R3独立的选自H、C1-3的烷基、C1-3烷氧基、CN；
所述R5选自甲基、环丙基；
所述R6选自C1-6的烷氧基、OCD3、ONa、OK、NR7Ra。
在一些实施例中，所述R6选自3至6元环烷基、3至6元的环烷氧基、OCD3、ONa、OK、NR7Ra，所述环烷基、环烷氧基可任选进一步被R取代；
所述R7、Ra独立的选自H、C1-6的烷基、C1-6烷氧基、3至6元环烷基，所述烷基、环烷基可任选进一步被R取代；
或者R7和Ra与其连接的N一起形成3至6元杂环基。
在一些优选的实施例中，所述R6选自NR7Ra；
所述R7、Ra独立的选自H、C1-6的烷基、C1-6烷氧基、3至6元环烷基，所述烷基、环烷基可任选进一步被R取代；
或者R7和Ra与其连接的N一起形成3至6元杂环基。
在一些优选的实施例中，本发明提供一种通式(Ⅳ)所示化合物，或者其立体异构体、或药学上可接受的盐：
Figure BDA0003277762270000032
本发明提供的另一方面提供了一种通式(Ⅲ)所示的化合物或其手性异构体、药学上可接受的盐：
Figure BDA0003277762270000041
其中：
W选自5至6元环烷基或5至6元杂环基，所述环烷基、杂环基可任选进一步被R取代；
Rb选自C1-6的烷基、3至6元环烷基、F，所述烷基、环烷基可任选进一步被R取代；
Rc选自C1-6的烷氧基、C1-6的烷基、3至6元环烷基、3至6元的环烷氧基、OCD3、NRdRe，、F，所述烷基、烷氧基、环烷基、环烷氧基可任选进一步被R取代；
所述Rd、Re独立的选自H、C1-6的烷基、C1-6烷氧基、3至6元环烷基，所述烷基、环烷基可任选进一步被R取代；
或者Rd和Re与其连接的N一起形成3至6元杂环基；
所述Y、R如通式(Ⅰ)中所定义。
本发明优先方案，本发明的化合物选自，但不限于：
Figure BDA0003277762270000042
Figure BDA0003277762270000051
本发明优先方案，本发明的化合物选自，但不限于：
Figure BDA0003277762270000052
本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含本发明所述的化合物或者其立体异构体、或药学上可接受的盐，和一种或者多种药学上可接受的载体。
本发明涉及的药物组合物为药学上可以接受的任一剂型，如片剂、胶囊剂、分散片、颗粒剂、注射剂、脂质乳剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂、口服溶液剂、口服混悬剂等。
本发明还提供了本发明所述的化合物，或其立体异构体、或药学上可接受的盐在制备诱导和维持动物或者人类的麻醉、促进动物或者人类的镇静催眠、治疗和预防焦虑、抑郁、失眠、恶心、呕吐、偏头痛、精神分裂、惊厥和癫痫药物中的用途。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求中使用的术语具有下述含义。
“烷基”是指1至20个碳原子的直链或支链饱和脂肪族烃基，优先为1至8个碳原子的烷基，更优选为1至6个碳原子的烷基，进一步优选为1至4个碳原子的烷基。例如可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基等。
“烷氧基”是指-O-烷基。例如可以举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等。
“环烷氧基”是指前述环烷基经由氧原子结合而成的基团。作为3至6元的环烷氧基，例如可以举出：环丙基氧基、环已基氧基等。
环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至8个碳原子，最优选包含3至6个(例如3、4、5或6)碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。。
“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；优选包含3至8个环原子，其中1～3个是杂原子；优选包含3至6个环原子，其中1～3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等，优选四氢吡喃基、哌啶基、吡咯烷基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对应异构体和构象异构体。
“任选”或“任选地”或“选择性的”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，该描述包括其中发生该事件或状况的情况及其中未发生的情况。例如，“选择性地被烷基取代的杂环基”是指该烷基可以但未必存在，该描述包括其中杂环基被烷基取代的情况，及其中杂环基未被烷基取代的情况。
具体实施例
以下通过具体实施例详细说明本发明的实施过程和产生的有益效果，旨在帮助本领域的技术人员更好的理解本发明的实质和特点，不作为对本案可以实施范围的限定。
实施例1 3-(3-(1-环丙基乙基)-2-羟基苯基)丁酸甲酯(1)的合成
Figure BDA0003277762270000061
(1)中间体1-2：(E)-(丁-2-烯-1-丙氧基)苯的合成：
将化合物1-1(2g,21.3mmol,1eq)溶解到无水DMF(30mL)中，在氮气保护下加入氢氧化钠(1.7g,42.54mmol,2eq),反应液在25℃下搅拌反应30分钟，随后在0℃下缓慢加入1-氯-2-丁烯顺反混合物(2.3g,25.6mmol,1.2eq),加料结束后，反应液在25℃下继续反应2小时，TLC(Vhexane：VEA＝1:0)检测原料完全消耗后反应结束。将反应液缓慢滴加到冰水中(100mL),水相变浑浊，滴加结束后用正己烷(100mL)稀释，搅拌均匀，用正己烷萃取三次(100mL*3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(100mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到无色油状物顺反混合物1-2(2.5g,产率：79.2％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.26(m,2H),6.96-6.91(m,3H),5.91-5.70(m,2H),4.60-4.45(m,2H)；1.77-1.72(m,3H)。
(2)中间体1-3：2-(丁-3-烯-2-基)苯酚的合成：
将顺反混合物1-2(12.5g,84.4mmol)在氮气保护下置换3-5次，反应液升温至210℃下反应4-5小时，TLC(Vhexane：VEA＝10:1)检测原料大部分消耗完，停止反应，将反应液自然冷却到室温。将反应液用正己烷稀释，浓缩，粗品用柱层析纯化，洗脱剂极性V正己烷：V乙酸乙酯＝20：1到15：1得到目标化合物1-3为黄色油状物(2.34g,产率：18.4％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ7.18-7.13(m,2H),6.84-6.82(m,2H),6.16-6.07(m,1H),5.24-5.18(m,2H),5.13(s,1H),3.75-3.72(m,1H),1.44(d,J＝8.0Hz,3H).
(3)中间体1-4：2-(1-环丙基乙基)苯酚的合成：
在氮气保护下，将100mL三口瓶置换3-5次，加入DCM(40mL)，将反应体系冷却到-5-0℃，缓慢滴加二乙基锌(46.5mL,1.0M,46.5mmol,3eq.)，约10分钟加完，随后在冰乙醇浴中加入三氟乙酸(5.3g,46.5mmol,3eq.),约5分钟后，将二碘甲烷(16.6g,62.0mmol,4eq.)溶解到DCM(15mL)中用注射器加入到反应液中并保持体系温度在-5-0℃。40分钟后，将化合物1-3(2.3g，15.5mmol,1eq.)溶解到DCM(10mL)中缓慢滴加到反应中，滴加结束后撤掉冰浴，让反应升温到室温25℃，继续搅拌反应48小时。TLC(VHexane：VEA＝10:1)检测原料大部分消耗完，停止反应，将反应液用二氯甲烷(50mL)稀释，用饱和氯化铵溶液洗涤，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用柱层析纯化，洗脱剂极性为V正己烷：V乙酸乙酯＝50:1到15:1得到目标化合物1-4为淡黄色固体(0.83g，产率：32.8％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ7.33-7.27(m,2H),6.94-6.90(m,2H),4.54(s,1H),2.43-2.39(m,1H),1.32(d,J＝8.0Hz,3H),1.06-1.04(m,1H),0.58-0.56(m,1H),0.44-0.42(m,1H),0.21-0.14(m,2H).
(4)中间体1-5：2-(1-环丙基乙基)苯乙酸酯的合成：
室温下往反应瓶中依次加入化合物1-4(1.65g,10.2mmol,1.0eq.)，DCM(15mL),DMAP(1.50g,12.2mmol,1.2eq.)，乙酸酐(1.35g,13.2mmol,1.3eq.)，反应液在室温下搅拌反应2h。减压蒸干溶剂，残余物加入乙醚25mL溶解，2N的盐酸洗涤(15mL)，饱和碳酸氢钠溶液洗涤(15mL)，饱和食盐水洗涤(15mL)，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到无色油状物1-5(1.48g，收率71.0％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ7.36-7.30(m,2H),6.96-6.90(m,2H),2.46-2.42(m,1H),2.33(s,3H),1.34(d,J＝8.0Hz,3H),1.08-1.06(m,1H),0.56-0.54(m,1H),0.43-0.41(m,1H),0.23-0.17(m,2H).
(5)中间体1-6：1-(3-(1-环丙基乙基)-2-羟基苯基)乙酮的合成：
室温下，往装有氯化铝(1.08g,7.2mmol,1.0eq.)和二硫化碳(10mL)的反应瓶中滴加化合物1-5(1.48g,7.2mmol,1.0eq.)的二硫化碳(5mL)溶液，反应液在室温下搅拌1h后，再回流反应2h。蒸干溶剂然后加热至70℃再反应6h。TLC监测反应完毕后，降至室温，加入稀盐酸溶液，乙醚萃取，分出有机相饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤。有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，残余物硅胶柱层析，石油醚/乙酸乙酯为流动相，收集得到目标产物为类白色固体1-6(1.38g，收率93.8％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ7.35-7.20(m,2H),6.90-6.85(m,1H),4.57(s,1H),2.43-2.39(m,1H),2.36(s,3H),1.31(d,J＝8.0Hz,3H),1.06-1.04(m,1H),0.57-0.53(m,1H),0.44-0.42(m,1H),0.25-0.18(m,2H).
(6)中间体1-7：1-(2-(苄氧基)-3-(1-环丙基乙基)苯基)乙酮的合成：
向反应瓶中依次加入化合物1-6(1.35g，6.6mmol，1.0eq)、碳酸钾(1.82g，13.2mmol，2.0eq)、苄溴(1.47g，8.6mmol，1.3eq)和乙腈(1mL)，加热至80℃搅拌过夜。冷却值室温后过滤，乙腈洗涤，滤液浓缩，残余物硅胶柱分离，V乙酸乙酯：V石油醚＝1:10做洗脱剂，得产品1-7(1.59g，产率82.3％)黄色透明油状物。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ7.49(m,2H),7.44-7.39(m,3H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(d,J＝4.0Hz,1H),5.32(s,2H),2.43-2.39(m,1H),2.35(s,3H),1.31(d,J＝8.0Hz,3H),1.08-1.04(m,1H),0.56-0.54(m,1H),0.42-0.421(m,1H),0.23-0.16(m,2H).
(7)中间体1-8：(E)-3-(2-(苄氧基)-3-(1-环丙基乙基)苯基)丁-2-烯酸甲酯的合成：
0℃，氮气保护下，往装有氢化钠(0.26g,10.7mmol,1.0eq.)和THF(15mL)的反应瓶中滴加三甲基膦酰基乙酸酯(1.48g,8.1mmol,1.5eq.)，0℃下搅拌反应30min，注射器缓慢加入化合物1-7(1.58g,5.4mmol,1.0eq.)的THF(3mL)溶液，反应液在此温度下搅拌30min后，再缓慢升温至60℃反应过夜。TLC检测反应完毕后，反应液加入EA(50mL)，分出有机相饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤。有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，残余物硅胶柱层析，石油醚/乙酸乙酯为流动相，收集得到目标产物为类白色固体1-8(1.40g，收率74.0％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ7.49(m,2H),7.44-7.39(m,3H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),6.83(d,J＝4.0Hz,1H),5.92(s,1H),5.32(s,2H),3.85(s,3H),2.44-2.40(m,4H),1.31(d,J＝8.0Hz,3H),1.07-1.05(m,1H),0.56-0.54(m,1H),0.44-0.42(m,1H),0.22-0.14(m,2H).
(8)中间体1-9：3-(2-(苄氧基)-3-(1-环丙基乙基)苯基)丁酸甲酯的合成：
室温氮气保护下，反应瓶中依次加入二氯二茂钛(50mg,0.2mmol,0.05eq.)、锌粉(0.65g,10.0mmol,2.5eq.)、盐酸三乙胺(2.75g,20.0mmol,5.0eq.)、DCM(100mL)，室温搅拌下直至反应液颜色由红变绿。化合物1-8(1.40g,4.0mmol,1.0eq.)溶解在DCM(100mL)中，注射到上述反应液中，室温下搅拌反应。TLC监控反应完毕(茴香醛显色)，饱和氯化铵淬灭反应(100mL)，反应液混合物硅藻土过滤，母液DCM萃取(3*100mL)，合并有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干，残余物硅胶柱层析，石油醚/乙酸乙酯为流动相，收集得到目标产物为类白色固体1-9(1.26g，收率89.4％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ7.49(m,2H),7.43-7.37(m,3H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),6.81(d,J＝4.0Hz,1H),5.32(s,2H),3.51-3.62(m,4H),2.47-2.66(m,2H),2.42-2.31(m,1H),1.33(d,J＝8.0Hz,3H),1.20-1.24(m,3H),1.06-1.04(m,1H),0.58-0.56(m,1H),0.45-0.43(m,1H),0.23-0.16(m,2H)。
(9)化合物1:3-(3-(1-环丙基乙基)-2-基苯基)丁酸甲酯的合成：
向反应瓶中依次加入化合物1-9(200mg，0.57mmol，1.0eq)、钯/炭(15mg，钯含量w/w＝10％)、碳酸钾(11.8mg，0.09mmol，0.15eq)和甲醇(4mL)，氢气氛围下室温搅拌4h。过滤，滤液减压浓缩，残余物硅胶柱分离，V乙酸乙酯：V石油醚＝1:20做洗脱剂，得到目标化合物1(48mg,收率32.1％)为淡黄色固体。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ7.37-7.21(m,2H),6.90-6.85(m,1H),4.57(s,1H),3.51-3.62(m,4H),2.45-2.64(m,2H),2.42-2.31(m,1H),1.33(d,J＝8.0Hz,3H),1.21-1.25(m,3H),1.07-1.04(m,1H),0.56-0.52(m,1H),0.45-0.43(m,1H),0.23-0.16(m,2H).
实施例2 3-(4-羟基-2,3-二氢-1氢-茚-5-基)丁酸甲酯(2)的合成
Figure BDA0003277762270000091
(1)中间体2-2：2,3-二氢-1氢-茚-4-基-乙酸酯的合成：
室温下往反应瓶中依次加入化合物2-1(1.00g,7.5mmol,1.0eq.)，DCM(10mL),DMAP(1.10g,8.94mmol,1.2eq.)，乙酸酐(1.00g,9.8mmol,1.3eq.)，反应液在室温下搅拌反应2h。减压蒸干溶剂，残余物加入乙醚(25mL)溶解，2N的盐酸洗涤(15mL)，饱和碳酸氢钠溶液洗涤(15mL)，饱和食盐水洗涤(15mL)，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到无色油状物2-2(1.08g，收率81.7％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(d,J＝4.0Hz,1H),2.95(t,J＝8.0Hz,2H),2.81(d,J＝8.0Hz,2H),2.33(s,3H),2.16-2.09(m,2H).
(2)中间体2-3：1-(4-羟基-2,3-二氢-1氢-茚-5-基)乙酮的合成：
室温下，往装有氯化铝(0.85g,5.7mmol,1.0eq.)和二硫化碳(10mL)的反应瓶中滴加化合物2-2(1.00g,5.7mmol,1.0eq.)的二硫化碳(5mL)溶液，反应液在室温下搅拌1h后，再回流反应2h。蒸干溶剂然后加热至70℃再反应6h。TLC监测反应完毕后，降至室温，加入稀盐酸溶液(10mL)，乙醚萃取(3*20mL)，分出有机相饱和碳酸氢钠溶液洗涤(10mL)，饱和食盐水洗涤(10mL)。有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，残余物硅胶柱层析，石油醚/乙酸乙酯为流动相，收集得到目标产物为类白色固体2-3(0.93g，收率93.0％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ7.17(d,J＝8.0Hz,1H),6.85(d,J＝4.0Hz,1H),4.58(s,1H),2.95(t,J＝8.0Hz,2H),2.84(d,J＝8.0Hz,2H),2.62(s,3H),2.18-2.11(m,2H).
(3)中间体2-4：1-(4-(苄氧基)-2,3-二氢-1-氢-茚-5-基)乙酮的合成：
向反应瓶中依次加入化合物2-3(0.9g，5.1mmol，1.0eq)、碳酸钾(1.40g，10.2mmol，2.0eq)、苄溴(1.47g，8.6mmol，1.3eq)和乙腈(1mL)，加热至80℃搅拌过夜。冷却值室温后过滤，乙腈洗涤，滤液浓缩，残余物硅胶柱分离，V乙酸乙酯：V石油醚＝1:10做洗脱剂，得产品2-4(1.19g，产率87.6％)黄色透明油状物。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ7.49(m,2H),7.44-7.38(m,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),6.83(d,J＝4.0Hz,1H),5.31(s,2H),2.92(t,J＝8.0Hz,2H),2.83(d,J＝8.0Hz,2H),2.62(s,3H),2.16-2.08(m,2H).
(4)中间体2-5：(E)-3-(4-(苄氧基)-2,3-二氢-1-氢-茚-5-基)丁-2-烯酸甲酯的合成：
0℃，氮气保护下，往装有氢化钠(0.11g,4.4mmol,1.0eq.)和THF(10mL)的反应瓶中滴加三甲基膦酰基乙酸酯(1.21g,6.6mmol,1.5eq.)，0℃下搅拌反应30min，注射器缓慢加入化合物2-4(1.18g,4.4mmol,1.0eq.)的THF(2mL)溶液，反应液在此温度下搅拌30min后，再缓慢升温至60℃反应过夜。TLC检测反应完毕后，反应液加入EA(50mL)，分出有机相饱和碳酸氢钠溶液洗涤(20mL)，饱和食盐水洗涤(20mL)。有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，残余物硅胶柱层析，石油醚/乙酸乙酯为流动相，收集得到目标产物为类白色固体2-5(1.04g，收率73.3％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ7.47(m,2H),7.44-7.38(m,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),6.83(d,J＝4.0Hz,1H),5.94(s,1H),5.31(s,2H),3.85(s,3H),2.85(t,J＝8.0Hz,2H),2.82(d,J＝8.0Hz,2H),2.42-2.38(m,3H),1.99-1.94(m,2H).
(5)中间体2-6：3-(4-(苄氧基)-2,3-二氢-1-氢-茚-5-基)丁酸甲酯的合成：
室温氮气保护下，反应瓶中依次加入二氯二茂钛(39mg,0.2mmol,0.05eq.)、锌粉(0.50g,7.75mmol,2.5eq.)、盐酸三乙胺(2.13g,15.5mmol,5.0eq.)、DCM(75mL)，室温搅拌下直至反应液颜色由红变绿。化合物2-5(1.00g,3.1mmol,1.0eq.)溶解在DCM(50mL)中，注射到上述反应液中，室温下搅拌反应。TLC监控反应完毕(茴香醛显色)，饱和氯化铵淬灭反应(50mL)，反应液混合物硅藻土过滤，母液DCM萃取(3*100mL)，合并有机相饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，减压旋干，残余物硅胶柱层析，石油醚/乙酸乙酯为流动相，收集得到目标产物为类白色固体2-6(0.43g，收率42.8％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ7.47(m,2H),7.44-7.39(m,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(d,J＝4.0Hz,1H),5.33(s,2H),3.51-3.62(m,4H),2.82(t,J＝8.0Hz,2H),2.80(d,J＝8.0Hz,2H),2.47-2.65(m,1H),2.44-2.33(m,1H),1.99-1.92(m,2H),1.32(d,J＝8.0Hz,3H).
(6)化合物2：3-(4-羟基-2,3-二氢-1氢-茚-5-基)丁酸甲酯的合成：
向反应瓶中依次加入化合物2-6(200mg，0.62mmol，1.0eq)、钯/炭(15mg，钯含量w/w＝10％)、碳酸钾(11.8mg，0.09mmol，0.15eq)和甲醇(4mL)，氢气氛围下室温搅拌4h。过滤，滤液减压浓缩，残余物硅胶柱分离，V乙酸乙酯：V石油醚＝1:20做洗脱剂，得到目标化合物2(91mg,收率62.6％)为淡黄色固体。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ7.34-7.20(m,1H),6.92-6.85(m,1H),4.58(s,1H),3.51-3.62(m,4H),2.85(t,J＝8.0Hz,2H),2.81(d,J＝8.0Hz,2H),2.44-2.63(m,1H),2.42-2.31(m,1H),1.97-1.91(m,2H),1.30(d,J＝8.0Hz,3H).
实施例3 3-(3-(1-环丙基乙基)-2-((2-氧-4氢-苯并-[1,3,2]-二氧磷酸-2-基)-甲氧基)苯基丁酸甲酯(3)的合成
Figure BDA0003277762270000101
(1)中间体3-2：2-氯-4氢-苯并-[1,3,2]二氧磷酸酯的合成：
向反应瓶中依次加入三氯氧磷(270mg,1.76mmol,1.1eq)、四氢呋喃(5mL)和三乙胺(340mg,3.36mmol,2.1eq)，氮气保护下，干冰乙醇浴至-70℃，加入化合物3-1(200mg,1.6mmol,1.0eq)(控制温度为-50℃以下)，滴加完毕后此反应体系-50℃反应1h，然后缓慢升至室温下反应4h。TLC监控反应完毕后，抽滤，滤液减压浓缩得到茶色液体粗品3-2，未经进一步纯化直接投下一步反应，收率按100％计算。
(2)中间体3-3：2-羟基-4氢-苯并-[1,3,2]-二氧磷酸的合成：
向反应瓶中依次加入化合物3-2(327mg,1.6mmol)、水(5mL)，室温下搅拌反应2h，用乙酸乙酯洗涤至有机层无色。收集水相，减压浓缩，得到白色固体3-3粗品，未经进一步纯化直接投下一步反应，收率按100％计算。
(3)中间体3-4：甲基-3-(2-(氯甲基)-3-(1-环丙基乙基)苯基丁酸酯的合成：
在反应瓶中依次加入化合物1(200mg,0.76mmol，1.0eq)、四氢呋喃(3mL)、氢氧化钠(61mg，1.52mmol，2.0eq)，加热回流0.5h，再加入溴氯甲烷(2.95g,22.8mmol，30eq)，70℃反应2h后停止搅拌。反应液过滤，滤液浓缩，残余物硅胶柱层析，洗脱剂极性为V正己烷：V乙酸乙酯＝50:1到15:1得到目标化合物3-4为淡黄色液体粗品(125mg，产率：52.9％)，未经进一步纯化直接投下一步反应。
(4)化合物3：3-(3-(1-环丙基乙基)-2-((2-氧-4氢-苯并-[1,3,2]-二氧磷酸-2-基)-甲氧基)苯基丁酸甲酯的合成：
向反应瓶中依次加入化合物3-3(150mg,0.8mmol,1.0eq.)、三乙胺(0.66g,6.5mmol,8.0eq.)和乙腈(10mL)，升温至50℃反应0.5h，再加入化合物3-4(0.9g,2.9mmol,3.6eq.)，70℃下反应24h。TLC检测反应完毕后，减压旋干反应液，残余物中加入水(25mL)，用乙酸乙酯萃取(3*50mL)，饱和食盐水洗涤(25mL)，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到淡黄色固体3(48mg，收率13.5％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ7.42-7.37(m,2H),7.36-7.21(m,2H),7.14-7.01(m,2H),6.90-6.85(m,1H),5.29(s,2H),4.42(s,2H),3.51-3.62(m,4H),2.46-2.65(m,2H),2.42-2.31(m,1H),1.31(d,J＝8.0Hz,3H),1.21-1.25(m,3H),1.06-1.04(m,1H),0.56-0.54(m,1H),0.44-0.42(m,1H),0.23-0.16(m,2H).
实施例4 3-(2-羟基-8-甲氧基-8-甲基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-基)丁酸甲酯(4)的合成
Figure BDA0003277762270000111
(1)中间体4-2：1-(苄氧基)-2溴苯的合成：
向反应瓶中依次加入化合物4-1(5.0g，28.9mmol，1.0eq)、碳酸钾(8.0g，57.8mmol，2.0eq)、苄溴(4.95g，28.9mmol，1.0eq)和乙腈(100mL)，加热至80℃搅拌4h。冷却至室温后过滤，乙腈洗涤，滤液浓缩，残余物硅胶柱分离，V乙酸乙酯：V石油醚＝1:10做洗脱剂，得产品4-2(6.95g，产率91.4％)淡黄色透明油状物。
(2)中间体4-3：5-(苄氧基)双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-酮的合成：
氮气保护下，向反应瓶中依次加入化合物4-2(6.9g，26.2mmol，1.0eq)、1,1-二乙氧基乙烯(6.1g，52.4mmol，2.0eq)、氨基钠(2.04g，52.4mmol，2.0eq)和四氢呋喃(70mL)，加热回流搅拌过夜。冷却至室温后加入冰水(70mL)，浓盐酸(10mL)，室温下搅拌2h，乙酸乙酯萃取(100mL*3)，合并有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物硅胶柱分离，V乙酸乙酯：V石油醚＝1:50做洗脱剂，得产品4-3(3.55g，产率60.4％))淡黄色透明油状物。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ7.51-7.29(m,6H),7.02(m,2H),5.50(s,2H),3.88(s,2H).
(3)中间体4-4：5-(苄氧基)-7-甲基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-醇的合成：
将化合物4-3(3.5g，15.6mmol，1.0eq)加入到40mL四氢呋喃中，0℃滴加3mol/L的甲基氯化镁(13.0mL，39.0mmol，2.5eq)，滴完缓慢升至室温反应8h。再将反应液倒入60mL氯化铵溶液中，再用乙酸乙酯萃取(80mL×3)，合并有机相，减压旋除溶剂，硅胶柱分离，V乙酸乙酯：V石油醚＝1:10做洗脱剂，得目标化合物4-4(1.55g，产率：41.3％)为淡黄色固体。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ7.51-7.29(m,6H),7.02(m,2H),5.50(s,2H),3.64(s,2H),1.78(s,3H).
(4)中间体4-5：2-(苄氧基)-8-甲氧基-8-甲基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯的合成：
向反应瓶中依次加入化合物4-4(400mg，1.66mmol，1.0eq)、对甲苯磺酸(441mg，2.50mmol，1.5eq)、甲醇(10mL)，加热至70℃搅拌3h。冷却至室温后加入饱和碳酸氢钠溶液调制pH>7，乙酸乙酯萃取(3*30mL)，合并有机相无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液浓缩，残余物硅胶柱分离，V乙酸乙酯：V石油醚＝1:20做洗脱剂，得产品4-5(325mg，产率89.3％)黄色透明油状物。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ7.51-7.29(m,6H),7.02(m,2H),5.50(s,2H),3.64(s,2H),3.31(s,3H),1.78(s,3H).
(5)中间体4-6：8-甲氧基-8-甲基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇的合成：
向反应瓶中依次加入化合物4-5(320mg，1.34mmol，1.0eq)、钯/炭(30mg，钯含量w/w＝10％)、碳酸钾(27.8mg，0.20mmol，0.15eq)和甲醇(8mL)，氢气氛围下室温搅拌4h。过滤，滤液减压浓缩，残余物硅胶柱分离，V乙酸乙酯：V石油醚＝1:20做洗脱剂，得到目标化合物4-6(191mg,收率86.8％)为淡黄色固体。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ7.34-7.20(m,2H),6.92-6.85(m,1H),4.58(s,1H),3.64(s,2H),3.31(s,3H),1.78(s,3H).
(6)中间体4-7：8-甲氧基-8-甲基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-乙酸酯的合成：
室温下往反应瓶中依次加入化合物4-6(190mg,1.16mmol,1.0eq.)，DCM(5mL),DMAP(171mg,1.39mmol,1.2eq.)，乙酸酐(154mg,1.51mmol,1.3eq.)，反应液在室温下搅拌反应2h。减压蒸干溶剂，残余物加入乙醚(10mL)溶解，2N的盐酸洗涤(3mL)，饱和碳酸氢钠溶液洗涤(5mL)，饱和食盐水洗涤(5mL)，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到无色油状物4-7(188mg，收率78.6％)。
(7)中间体4-8:1-(2-羟基-8-甲氧基-8-甲基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-基)乙酮的合成：
室温下，往装有氯化铝(0.85g,0.91mmol,1.0eq.)和二硫化碳(2mL)的反应瓶中滴加化合物4-7(180mg,0.91mmol,1.0eq.)的二硫化碳(2mL)溶液，反应液在室温下搅拌1h后，再回流反应2h。蒸干溶剂然后加热至70℃再反应6h。TLC监测反应完毕后，降至室温，加入稀盐酸溶液(2mL)，乙醚萃取(3*10mL)，分出有机相饱和碳酸氢钠溶液洗涤(5mL)，饱和食盐水洗涤(5mL)。有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，残余物硅胶柱层析，V石油醚：V乙酸乙酯为流动相，收集得到目标产物为类白色固体4-8(156mg，收率75.6％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ7.34-7.30(d,1H),6.92-6.87(d,1H),4.58(s,1H),3.64(s,2H),3.31(s,3H),2.62(s,3H),1.78(s,3H).
(8)中间体4-9：1-(2-(苄氧基)-8-甲氧基-8-甲基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-基)乙酮的合成：
向反应瓶中依次加入化合物4-8(155mg，0.75mmol，1.0eq)、碳酸钾(207mg，1.50mmol，2.0eq)、苄溴(167mg，0.98mmol，1.3eq)和乙腈(3mL)，加热至80℃搅拌过夜。冷却至室温后过滤，乙腈洗涤，滤液浓缩，残余物硅胶柱分离，V乙酸乙酯：V石油醚＝1:10做洗脱剂，得产品4-9(179mg，产率80.5％)黄色透明油状物。
(9)中间体4-10：(E)-3-(2-(苄基氧基)-8-甲氧基-8-甲基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-基)丁-2-烯酸甲酯的合成：
0℃，氮气保护下，往装有氢化钠(14.2mg,0.59mmol,1.0eq.)和THF(3mL)的反应瓶中滴加三甲基膦酰基乙酸酯(162mg,0.89mmol,1.5eq.)，0℃下搅拌反应30min，注射器缓慢加入化合物4-9(175mg,0.59mmol,1.0eq.)的THF(1mL)溶液，反应液在此温度下搅拌30min后，再缓慢升温至60℃反应过夜。TLC检测反应完毕后，反应液加入EA(10mL)，分出有机相饱和碳酸氢钠溶液洗涤(5mL)，饱和食盐水洗涤(5mL)。有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，残余物硅胶柱层析，石油醚/乙酸乙酯为流动相，收集得到目标产物为类白色固体4-10(170mg，收率81.6％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ7.50-7.28(m,5H),7.02(m,2H),5.94(s,1H),5.50(s,2H),3.85(s,3H),3.64(s,2H),3.31(s,3H),2.42-2.38(m,3H),1.78(s,3H).
(10)化合物4：3-(2-羟基-8-甲氧基-8-甲基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-基)丁酸甲酯合成：
向反应瓶中依次加入化合物4-10(170mg，0.48mmol，1.0eq)、钯/炭(15mg，钯含量w/w＝10％)、碳酸钾(10.0mg，0.07mmol，0.15eq)和甲醇(3mL)，氢气氛围下室温搅拌2h。过滤，滤液减压浓缩，残余物硅胶柱分离，V乙酸乙酯：V石油醚＝1:20做洗脱剂，得到目标化合物4(26mg,收率20.5％)为淡黄色固体。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ7.39-7.35(d,1H),6.94-6.89(d,1H),4.56(s,1H),3.85(s,3H),3.51-3.62(m,3H),3.31(s,3H),2.38-2.67(m,2H),1.78(s,3H),1.30(d,J＝8.0Hz,3H).
实施例5：3-(8-氰基-2-羟基-8-甲基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-基)丁酸甲酯(5)的合成
Figure BDA0003277762270000131
(1)中间体5-1：5-(苄氧基)-7-甲基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-醇的合成：
氮气保护下，向反应瓶中依次加入化合物4-4(400mg，1.66mmol，1.0eq)、二氯甲烷(10mL)、三甲基氰硅烷(213mg，2.16mmol，1.3eq)，0℃下缓慢滴加三氟化硼乙醚溶液(2356mg，16.6mmol，10eq)，此温度下搅拌反应过夜。缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应(10mL)，分出有机相，水相用DCM萃取(20mL*2)，合并有机相无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液浓缩，残余物硅胶柱分离，V乙酸乙酯：V石油醚＝1:50做洗脱剂，得产品5-1(365mg，产率88.2％)淡黄色固体。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ7.47-7.12(m,5H),7.02-6.89(m,3H),5.16(s,2H),3.27(s,2H),1.79(s,3H).
(2)中间体5-2：5-(苄氧基)-7-甲基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-腈的合成：
向反应瓶中依次加入化合物5-1(360mg，1.44mmol，1.0eq)、钯/炭(30mg，钯含量w/w＝10％)、碳酸钾(29.9mg，0.20mmol，0.15eq)和甲醇(8mL)，氢气氛围下室温搅拌4h。过滤，滤液减压浓缩，残余物硅胶柱分离，V乙酸乙酯：V石油醚＝1:20做洗脱剂，得到目标化合物5-2(190mg,收率82.9％)为淡黄色固体。
(3)中间体5-3：8-氰基-8-甲基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基-乙酸酯的合成：
室温下往反应瓶中依次加入化合物5-2(190mg,1.19mmol,1.0eq.)，DCM(5mL),DMAP(176mg,1.43mmol,1.2eq.)，乙酸酐(158mg,1.55mmol,1.3eq.)，反应液在室温下搅拌反应2h。减压蒸干溶剂，残余物加入乙醚(10mL)溶解，2N的盐酸洗涤(3mL)，饱和碳酸氢钠溶液洗涤(5mL)，饱和食盐水洗涤(5mL)，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到无色油状物5-3(190mg，收率79.3％)。
(4)中间体5-4：4-乙酰-5-羟基-7-甲基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-腈的合成：
室温下，往装有氯化铝(0.84g,0.89mmol,1.0eq.)和二硫化碳(2mL)的反应瓶中滴加化合物5-3(180mg,0.89mmol,1.0eq.)的二硫化碳(2mL)溶液，反应液在室温下搅拌1h后，再回流反应2h。蒸干溶剂然后加热至70℃再反应6h。TLC监测反应完毕后，降至室温，加入稀盐酸溶液(2mL)，乙醚萃取(3*10mL)，分出有机相饱和碳酸氢钠溶液洗涤(5mL)，饱和食盐水洗涤(5mL)。有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，残余物硅胶柱层析，石油醚/乙酸乙酯为流动相，收集得到目标产物为类白色固体5-4(156mg，收率60.1％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ7.36-7.32(d,1H),6.94-6.89(d,1H),4.58(s,1H),3.68(s,2H),2.60(s,3H),1.79(s,3H).
(5)中间体5-5：4-乙酰-5-(苄氧基)-7-甲基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-腈的合成：
向反应瓶中依次加入化合物5-4(150mg，0.77mmol，1.0eq)、碳酸钾(213mg，1.55mmol，2.0eq)、苄溴(171mg，1.00mmol，1.3eq)和乙腈(3mL)，加热至80℃搅拌过夜。冷却至室温后过滤，乙腈洗涤，滤液浓缩，残余物硅胶柱分离，V乙酸乙酯：V石油醚＝1:10做洗脱剂，得产品5-5(191mg，产率85.1％)黄色透明油状物。
(6)中间体5-6：(E)-3-(2-(苄氧基)-8-氰基-8-甲基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-基)丁-2-烯酸甲酯的合成：
0℃，氮气保护下，往装有氢化钠(14.8mg,0.62mmol,1.0eq.)和THF(3mL)的反应瓶中滴加三甲基膦酰基乙酸酯(168mg,0.93mmol,1.5eq.)，0℃下搅拌反应30min，注射器缓慢加入化合物5-5(180mg,0.62mmol,1.0eq.)的THF(1mL)溶液，反应液在此温度下搅拌30min后，再缓慢升温至60℃反应过夜。TLC检测反应完毕后，反应液加入EA(10mL)，分出有机相饱和碳酸氢钠溶液洗涤(5mL)，饱和食盐水洗涤(5mL)。有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，残余物硅胶柱层析，石油醚/乙酸乙酯为流动相，收集得到目标产物为类白色固体5-6(166mg，收率77.1％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ7.56-7.32(m,5H),7.05(m,2H),5.94(s,1H),5.50(s,2H),3.80(s,3H),3.27(s,2H),2.42-2.38(m,3H),1.79(s,3H).
(7)化合物5：3-(8-氰基-2-羟基-8-甲基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-基)丁酸甲酯的合成：
向反应瓶中依次加入化合物5-6(160mg，0.46mmol，1.0eq)、钯/炭(15mg，钯含量w/w＝10％)、碳酸钾(9.8mg，0.07mmol，0.15eq)和甲醇(3mL)，氢气氛围下室温搅拌2h。过滤，滤液减压浓缩，残余物硅胶柱分离，V乙酸乙酯：V石油醚＝1:20做洗脱剂，得到目标化合物5(19mg,收率15.9％)为淡黄色固体。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ7.39-7.35(d,1H),6.94-6.89(d,1H),4.56(s,1H),3.85(s,3H),3.51-3.62(m,3H),2.38-2.67(m,2H),1.78(s,3H),1.30(d,J＝8.0Hz,3H).
实施例6((2-(1-环丙基乙基)-6-(4-甲氧基-4-氧代丁烷-2-基)苯氧基)甲基)膦酸钠(6)的合成
Figure BDA0003277762270000141
向反应瓶中依次加入磷酸(251mg,2.56mmol,1.0eq.)、三乙胺(324mg,3.2mmol,10.0eq.)和乙腈(3mL)，升温至60℃反应0.5h，再加入化合物3-4(100mg,0.32mmol,1.0eq.)，70℃下反应24h。TLC检测反应完毕后，减压旋干反应液，加入水1.5mL，用1N的盐酸调节pH值为1，甲基叔丁基醚萃取(10mL*3)，有机相旋干，加入乙醇5mL溶解，用移液枪加入10％(W/W)氢氧化钠水溶液(0.32mL,0.64mmol,2.0eq.)，室温搅拌反应2h，减压浓缩，向残余物中加入95％的异丙醇水溶液(2mL)，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩，泵抽得到淡黄色的粉末状固体。加入乙腈(3mL)，50℃下打浆4h，趁热抽滤得到米黄色粉末固体目标产物6(45mg，35.1％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ7.42-7.37(m,2H),7.31-7.27(m,1H),4.42(s,2H),3.51-3.62(m,4H),2.46-2.65(m,2H),2.42-2.31(m,1H),1.31(d,J＝8.0Hz,3H),1.21-1.25(m,3H),1.06-1.04(m,1H),0.56-0.54(m,1H),0.44-0.42(m,1H),0.23-0.16(m,2H).
实施例7 3-(2-羟基-3-异丙基苯基)丁酸甲酯(7)的合成
Figure BDA0003277762270000151
(1)中间体7-2：2-异丙基苯基乙酸酯的合成：
0℃下，将DCM(20mL)，2-异丙基苯酚(5g，36.71mmol)依次加入单口瓶，然后逐滴加入Ac2O(4.5g，44.05mmol)，缓慢升至室温搅拌2h。反应完全后，加入20mL水，用2M的HCl水溶液调反应液pH至3-4，然后用DCM(10mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL×1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到无色油状液体6.56g，直接进入下一步。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.32(m,1H),7.27-7.17(m,2H),7.10-6.96(m,1H),3.05(m,1H),2.35(s,3H),1.24(d,J＝6.9Hz,6H).
(2)中间体7-3：1-(2-羟基-3-异丙基苯基)乙酮的合成：
将化合物7-2(6.56g，36.8mmol)，AlCl3(5.89g，44.16mmol)依次加入单口瓶，升温至120℃下搅拌75min，体系变粘稠，停止反应，加入80mL DCM稀释，将反应液倒入50mL含水的硫酸钠中，分液，然后水相用DCM(30mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(100mL×1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析分离纯化(石油醚)，得到无色油状液体1.3g，产率20.00％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.71(s,1H),7.62(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.44(d,J＝7.4Hz,1H),6.89(t,J＝7.7Hz,1H),3.41(dt,J＝13.7,6.9Hz,1H),2.66(s,3H),1.26(d,J＝6.9Hz,6H).
(3)中间体7-4：1-(2-(苄氧基)-3-异丙基苯基)乙酮的合成：
取1-(2-羟基-3-异丙基苯基)乙-1-酮(2.13g，12mmol)，DCM(40.0mL)，Bu4NBr(386.8mg，1.2mmol)，10％氢氧化钠(9mL)依次加入单口瓶中，剧烈搅拌下加入溴苄(2.25g，13.2mmol)，室温搅拌过夜。反应完全后，加入20mL水，用DCM(100mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析分离纯化(V石油醚：VDCM＝3:1)，得淡黄色油状液体3.2g。产率99％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47-7.37(m,7H),7.20(t,J＝8Hz,1H),5.16(s,2H),3.45-3.40(m,1H),2.62(s,3H),1.24(d,J＝4Hz,6H).
(4)中间体7-5：(E)-3-(2-(苄氧基)-3-异丙基苯基)丁-2-烯酸甲酯的合成：
将NaH(592mg，14.8mmol)，THF(100.0mL)加入反应瓶中，氮气保护，冰水浴下冷却，滴加入2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯(2.7g，14.8mmol)，保温0.5h。再滴加入7-4(2-(苄氧基)-3-异丙基苯基)乙-1-酮7-4(2.0g，7.4mmol)，缓慢升温，回流过夜。加入100mL饱和氯化铵溶液，用EA(100mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析分离纯化(V石油醚：VDCM＝3:1)，得7-5为淡黄色油状液体760mg。产率31％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.38(m,4H),7.37-7.32(m,1H),7.30-7.28(m,1H),7.13(t,J＝7.6Hz,1H),7.05(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),6.07(q,J＝1.4Hz,1H),4.77(s,2H),3.77(s,3H),3.44-3.38(m,1H),2.59(d,J＝1.4Hz,3H),1.22(d,J＝7.0Hz,6H).
(5)化合物7：3-(2-羟基-3-异丙基苯基)丁酸甲酯的合成：
将化合物7-5(136mg，0.4mmol)，Pd(OH)2(Pd：10％，14mg)，THF(5.0mL)加入反应瓶中，氢气置换三次，加氢气球反应过夜。反应完全后，硅藻土过滤，减压浓缩，柱层析分离纯化(V石油醚：VDCM＝3:1)，得无色油状液体35mg。产率35％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(dd,J＝7.4,1.8Hz,1H),7.05(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),6.98–6.92(m,1H),6.92(s,1H),3.67(s,3H),3.65–3.59(m,1H),3.43–3.34(m,1H),2.72–2.65(m,2H),1.36(d,J＝7.1Hz,3H),1.29–1.26(m,6H).
实施例8 3-(3-(1-环丙基乙基)-2-(2-乙氧基-2-氧乙氧基)苯基)丁酸甲酯(8)的合成
Figure BDA0003277762270000161
向反应瓶中依次加入化合物1(50mg,0.19mmol,1.0eq.)、碳酸钾(26.3mg,0.38mmol,2.0eq.)和乙腈(2mL)，升温至40℃反应1h，再加入溴乙酸乙酯(35.7mg,0.21mmol,1.1eq.)，继续40℃下反应24h。TLC检测反应完毕后，过滤，减压旋干母液，残余物硅胶柱层析(洗脱机：VPe：VEA＝100/1-25/1)，得到无色液体状化合物8(38mg，收率57.4％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ7.37-7.21(m,2H),6.90-6.85(m,1H),4.99(s,2H),4.19-4.23(m,2H),3.51-3.62(m,4H),2.45-2.64(m,2H),2.42-2.31(m,1H),1.33(d,J＝8.0Hz,3H),1.20-1.275(m,6H),1.07-1.04(m,1H),0.55-0.52(m,1H),0.45-0.43(m,1H),0.25-0.16(m,2H).
实施例9 7-(1-环丙基乙基)-3-甲基苯并呋喃-2(3氢)-酮(9)的合成
Figure BDA0003277762270000162
(1)中间体9-1：(3S)-7-(1-环丙基乙基)-3-羟基-3-甲基苯并呋喃-2(3氢)-酮合成：
氮气保护下，将化合物1-4(408mg，2.47mmol，1.0eq)，DCM(10.0mL)加入反应瓶中，冰水浴下冷却，加入丙酮酸酯(302mg，2.96mmol，1.2eq)后，再滴加入TiCl4(561mg，2.96mmol，1.2eq)的二氯甲烷溶液(3mL)，缓慢升至室温反应1h。反应完全后，加入饱和氯化铵溶液(10mL)，然后用DCM(10mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL×1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物柱层析分离纯化(V石油醚：VDCM＝1:1)，得无色油状液体9-1(450mg，产率78.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.24(m,2H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),3.30-3.06(m,1H),2.43-2.39(m,1H),1.75(s,3H),1.32(d,J＝8.0Hz,3H),1.06-1.04(m,1H),0.58-0.56(m,1H),0.44-0.42(m,1H),0.21-0.14(m,2H).
(2)中间体9-2：7-(1-环丙基乙基)-3-羟基-2-氧-2,3-二氢苯并呋喃-3-基-乙酸酯的合成：
将化合物9-1(450mg，1.94mmol，1.0eq)，THF(10.0mL)加入反应瓶中，加入DMAP(23mg，0.19mmol，0.1eq)，三乙胺(294mg，2.9mmol，1.5eq)后，再滴加入乙酸酐(297mg，2.9mmol，1.5eq)，加完升温至65℃反应2h。反应完全后，用10mL 1M稀盐酸洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩，柱层析分离纯化(V石油醚：VDCM＝3:1)，得无色油状液体9-2(532mg，产率100％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.24(m,2H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),2.43-2.39(m,1H),2.08(s,3H),1.75(s,3H),1.32(d,J＝8.0Hz,3H),1.06-1.04(m,1H),0.58-0.56(m,1H),0.44-0.42(m,1H),0.21-0.14(m,2H).
(3)化合物9：7-(1-环丙基乙基)-3-甲基苯并呋喃-2(3氢)-酮的合成：
将化合物9-2(530mg，1.93mmol，1.0eq)，Pd/C(Pd：10％，48mg，0.10mmol，0.05eq)，MeOH(10.0mL)加入反应瓶中，氢气置换三次，加氢气球，60℃反应1h。反应完全后，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化(V石油醚：VDCM石油醚/DCM＝3:1)，得化合物9无色油状液体(63mg，产率15.1％)和化合物10无色油状液体(23mg，产率4.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(dd,J＝7.2,2.1Hz,1H),7.16-7.08(m,2H),3.75(q,J＝7.6Hz,1H),2.43-2.39(m,1H),1.60(d,J＝7.6Hz,3H),1.32(d,J＝8.0Hz,3H),1.06-1.04(m,1H),0.58-0.56(m,1H),0.44-0.42(m,1H),0.21-0.14(m,2H).
实施例10 2-(3-(1-环丙基乙基)-2-羟基苯基)丙酸甲酯(10)的合成
化合物10：的制备方法参考实施例9。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.15(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.96(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),6.87(t,J＝7.6Hz,1H),3.88(q,J＝7.2Hz,1H),3.74(s,3H),2.43-2.38(m,1H),1.57(d,J＝5.6Hz,4H),1.35(d,J＝8.0Hz,3H),1.07-1.04(m,1H),0.58-0.56(m,1H),0.46-0.44(m,1H),0.23-0.17(m,2H).
实施例11 2-(3-(1-环丙基乙基)-2-羟基苯基)丙酸氘代甲酯(11)的合成
Figure BDA0003277762270000171
(1)中间体11-1：2-(2-(苄氧基)-3-(1-环丙基乙基)苯基)丙酸甲酯合成：
向反应瓶中依次加入化合物10(200mg，0.81mmol，1.0eq)、碳酸钾(222mg，1.61mmol，2.0eq)、苄溴(180mg，1.05mmol，1.3eq)和乙腈(3mL)，加热至80℃搅拌过夜。冷却至室温后过滤，乙腈洗涤，滤液浓缩，残余物硅胶柱分离，V乙酸乙酯：V石油醚＝1:10做洗脱剂，得产品11-1(259mg，产率94.5％)黄色透明油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(m,2H),7.44-7.39(m,3H),7.15(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.96(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),6.87(t,J＝7.6Hz,1H),5.32(s,2H),3.88(q,J＝7.2Hz,1H),3.74(s,3H),2.43-2.38(m,1H),1.57(d,J＝5.6Hz,3H),1.35(d,J＝8.0Hz,3H),1.07-1.04(m,1H),0.58-0.56(m,1H),0.46-0.44(m,1H),0.23-0.17(m,2H).
(2)中间体11-2：2-(2-(苄氧基)-3-(1-环丙基乙基)苯基)丙酸的合成：
向反应瓶中依次加入化合物11-1(250mg，0.74mmol，1.0eq)、6N的氢氧化钠水溶液(0.15mL，0.89mmol，1.2eq)、1,4二氧六环(5mL)，反应液加热至60℃反应2h，降至室温后加入水(10mL)和乙酸乙酯(20mL)，分出水相用2N的盐酸将pH值调至1，加入乙酸乙酯萃取(3*20mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，得到目标产物11-2为淡黄色液体(218mg，收率90.8％)，未经进一步纯化直接投下一步反应。
(3)中间体11-3：2-(2-(苄氧基)-3-(1-环丙基乙基)苯基)丙酸氘代甲酯的合成：
向反应瓶中依次加入化合物11-2(210mg，0.65mmol，1.0eq)，氘代甲醇(2mL)，浓硫酸(2滴)，反应液加热至65℃反应4h。TLC显示反应完毕后，反应液降至室温，加入MTBE(10mL)稀释反应液，反应液饱和碳酸氢钠溶液洗涤(5mL)，饱和食盐水洗涤(5mL)，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到无颜色透明油状液体液体11-3(205mg，收率92.4％)，未经进一步纯化直接投下一步反应。
(4)化合物11：2-(3-(1-环丙基乙基)-2-羟基苯基)丙酸氘代甲酯的合成：
将化合物11-3(200mg，0.59mmol，1.0eq)，Pd/C(Pd：10％，10mg，0.03mmol，0.05eq)，MeOH(5.0mL)加入反应瓶中，氢气置换三次，加氢气球，60℃反应1h。反应完全后，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化(V石油醚：VDCM＝3:1)，得化合物11无色油状液体(23mg，产率15.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.15(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.96(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),6.87(t,J＝7.6Hz,1H),3.88(q,J＝7.2Hz,1H),2.43-2.38(m,1H),1.57(d,J＝5.6Hz,4H),1.35(d,J＝8.0Hz,3H),1.07-1.04(m,1H),0.58-0.56(m,1H),0.46-0.44(m,1H),0.23-0.17(m,2H)。
实施例12(2-(1-环丙基乙基)-6-(1-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)苯氧基)甲基磷酸钠(12)的合成
Figure BDA0003277762270000181
(1)中间体12-1：2-(3-(1-环丙基乙基)-2-(羟基甲氧基)苯基)丙酸甲酯的合成：
在反应瓶中依次加入化合物10(200mg,0.81mmol，1.0eq)、四氢呋喃(3mL)、氢氧化钠(64mg,1.612mmol，2.0eq)，加热回流0.5h，再加入溴氯甲烷(3.14g,24.3mmol，30eq)，70℃反应2h后停止搅拌。反应液过滤，滤液浓缩，残余物硅胶柱层析，洗脱剂极性为V正己烷：V乙酸乙酯＝50:1到15:1得到目标化合物12-1为淡黄色液体粗品(160mg，产率：71.0％)，未经进一步纯化直接投下一步反应。
(2)化合物12：(2-(1-环丙基乙基)-6-(1-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)苯氧基)甲基磷酸钠的合成：
向反应瓶中依次加入磷酸(423mg,4.32mmol,8.0eq.)、三乙胺(5mg,3.2mmol,10.0eq.)和乙腈(5mL)，升温至60℃反应0.5h，再加入化合物12-1(150mg,0.54mmol,1.0eq.)，70℃下反应24h。TLC检测反应完毕后，减压旋干反应液，加入水2mL，用1N的盐酸调节pH值为1，甲基叔丁基醚萃取(20mL*3)，有机相旋干，加入乙醇10mL溶解，用移液枪加入10％(W/W)氢氧化钠水溶液(0.54mL,1.08mmol,2.0eq.)，室温搅拌反应2h，减压浓缩，向残余物中加入95％的异丙醇水溶液(4mL)，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩，泵抽得到淡黄色的粉末状固体。加入乙腈(5mL)，50℃下打浆4h，趁热抽滤得到米黄色粉末固体目标产物12(65mg，29.9％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.37(m,2H),7.31-7.27(m,1H),5.45(s,2H),3.88(q,J＝7.2Hz,1H),3.74(s,3H),2.43-2.38(m,1H),1.57(d,J＝5.6Hz,3H),1.35(d,J＝8.0Hz,3H),1.07-1.04(m,1H),0.58-0.56(m,1H),0.46-0.44(m,1H),0.23-0.17(m,2H)。
实施例13 3-(2-羟基-3-异丙基苯基)-N-甲基丁酰胺(13)的合成
Figure BDA0003277762270000191
将3-(2-羟基-3-异丙基苯基)丁酸甲酯7(400mg，1.69mmol)，甲氨的甲醇溶液(10.0mL)加入反应瓶中，60℃反应7h。反应完全后，减压浓缩，柱层析分离纯化(V石油醚：VDCM＝1:5)，得目标化合物13为无色油状液体180mg。产率45％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H),7.09-7.04(m,1H),6.99(d,J＝1.7Hz,1H),6.89(d,J＝7.6Hz,1H),5.42(s,1H),3.78-3.66(m,1H),3.47-3.37(m,1H),2.71(d,J＝4.8,,3H),2.67–2.61(m,1H),2.34(dd,J＝16,10Hz,1H),1.32(d,J＝7.1Hz,3H),1.22(d,J＝6.8,6H)。
实施例14化合物14：8-异丙基-4-甲基苯并二氢吡喃-2酮(14)的合成
Figure BDA0003277762270000192
将3-(2-羟基-3-异丙基苯基)丁酸甲酯7(140mg，0.59mmol)，TFA(0.5mL)，DCM(5.0mL)加入反应瓶中，室温反应2h。反应完全后，减压浓缩，柱层析分离纯化(V石油醚：VDCM＝3:1)，得目标化合物14为无色油状液体110mg。产率91％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.13-7.01(m,2H),3.49-3.34(m,1H),3.21-3.11(m,1H),2.82(dd,J＝15.6,5.4Hz,1H),2.58(dd,J＝15.6,7.2Hz,1H),1.33(d,J＝7.2Hz,3H),1.24(dd,J＝7.0,4.2Hz,6H)。
实施例15化合物15：7-异丙基-3-甲基苯并呋喃-2(3氢)-酮(15)的合成
Figure BDA0003277762270000193
(1)中间体15-2：(S)-3-羟基-7-异丙基-3-甲基苯并呋喃-2(3氢)-酮的合成：
将2-异丙基苯酚15-1(408mg，3mmol)，DCM(10.0mL)加入反应瓶中，氮气保护，冰水浴下冷却，加入丙酮酸酯(367.2mg，3.6mmol)后，再滴加入TiCl4(682.8mg，3.6mmol)的二氯甲烷溶液(3mL)，缓慢升至室温反应1h。反应完全后，加入10mL饱和氯化铵溶液，然后用DCM(10mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL×1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，减压浓缩，柱层析分离纯化(V石油醚：VDCM＝1:1)，得无色油状液体15-2(450mg。产率73％。)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.24(m,2H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),3.30-3.06(m,1H),1.75(s,3H),1.31(dd,J＝7.0,2.6Hz,6H).
(2)中间体15-3：7-异丙基-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并呋喃-3-基-乙酸酯合成：
将3-羟基-7-异丙基-3-甲基苯并呋喃-2(3H)-酮15-2(300mg，1.45mmol)，THF(10.0mL)加入反应瓶中，加入DMAP(18mg，0.15mmol)，Et3N(212mg，2.1mmol)后，再滴加入乙酸酐(214mg，2.1mmol)，加完升温至65℃反应2h。反应完全后，用10mL 1M稀盐酸洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩，柱层析分离纯化(V石油醚：VDCM＝3:1)，得无色油状液体15-3(360mg，产率100％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.23(m,1H),7.14-7.05(m,2H),3.23(p,J＝7.0Hz,1H),2.06(s,3H),1.72(s,3H),1.29(d,J＝7.0Hz,6H).
(3)化合物15：7-异丙基-3-甲基苯并呋喃2(3氢)-酮的合成：
将7-异丙基-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并呋喃-3-基乙酸酯15-3(360mg，1.44mmol)，Pd/C(Pd：10％，36mg)，MeOH(10.0mL)加入反应瓶中，氢气置换三次，加氢气球，60℃反应1h。反应完全后，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化(V石油醚：VDCM＝3:1)，得化合物15无色油状液体(210mg,产率77％)和化合物16无色油状液体(63mg,产率20％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21-7.15(m,1H),7.14-7.05(m,2H),3.72(q,J＝7.6Hz,1H),3.26-3.13(m,1H),1.57(d,J＝7.6Hz,3H),1.28(dd,J＝7.0,2.3Hz,6H)。
实施例16 2-(2-羟基-3-异丙基苯基)丙酸甲酯(16)的合成
化合物16的制备方法参考实施例15。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.15(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.96(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.87(t,J＝7.6Hz,1H),3.88(q,J＝7.2Hz,1H),3.74(s,3H),3.40-3.31(m,1H),1.57(d,J＝5.6Hz,3H),1.24(dd,J＝7.0,4.0Hz,6H)。
实施例17 1-环丙基-2-(3-(1-环丙基乙基)-2-羟基苯基)-1-丙酮(17)合成
Figure BDA0003277762270000201
(1)中间体17-1：2-(2-(苄氧基)-3-(1-环丙基乙基)苯基)丙酸的合成：
向反应瓶中依次加入化合物11-1(5.0g，14.8mmol，1.0eq)、一水合氢氧化锂(682mg，16.3mmol，1.1eq)、10mL水和20mL甲醇，室温搅拌过夜，反应液浓缩，剩余物用1M的稀盐酸调节pH为2，再用乙酸乙酯萃取(15mL×3)有机相浓缩，残余物硅胶柱分离，V乙酸乙酯：V石油醚＝1:5做洗脱剂，得产品17-1(4.7g，产率97.9％)无色透明油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(m,2H),7.46-7.41(m,3H),7.14(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.96(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.87(t,J＝7.6Hz,1H),5.34(s,2H),3.86(q,J＝7.2Hz,1H),2.44-2.38(m,1H),1.56(d,J＝5.6Hz,3H),1.34(d,J＝8.0Hz,3H),1.07-1.04(m,1H),0.58-0.56(m,1H),0.46-0.44(m,1H),0.23-0.16(m,2H)。
(2)中间体17-2：2-(2-(苄氧基)-3-(1-环丙基乙基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺的合成：
将化合物17-1(4.6g，14.2mmol，1.0eq)，二甲羟胺盐酸盐(1.52g，15.62mmol，1.1eq)，三乙胺(1.58g，15.62mmol，1.1eq)加入到25mLDMF中，0℃滴加1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.0g，15.62mmol，1.1eq)的10mL DMF溶液，滴加完反应1h后移至室温反应8h。反应液倒入90mL水中，用EA萃取(25mL×3)，合并有机相，再用50mL水洗一次，浓缩，柱层析分离纯化(V石油醚：VDCM＝3:1)，得无色油状液体17-2(4.9g，产率94.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(m,2H),7.44-7.38(m,3H),7.13(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.96(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.87(t,J＝7.6Hz,1H),5.31(s,2H),3.88(q,J＝7.2Hz,1H),3.56(s,3H),3.40(s,3H),2.44-2.38(m,1H),1.57(d,J＝5.6Hz,3H),1.33(d,J＝8.0Hz,3H),1.07-1.04(m,1H),0.56-0.54(m,1H),0.46-0.44(m,1H),0.23-0.18(m,2H).
(3)中间体17-3：2-(2-(苄氧基)-3-(1-环丙基乙基)苯基)-1-环丙基-1-丙酮的合成：
将化合物17-2(4.5g，12.2mmol，1.0eq)加入到30mL无水四氢呋喃中，氮气保护下，-10℃滴加1M的环丙基溴化镁的四氢呋喃溶液(12.4mL，12.4mmol，1.02eq)。滴完后0℃反应1h，将反应液倒入30mL 15％的氯化铵溶液中，用EA萃取(25mL×3)，合并有机相，减压浓缩，柱层析分离纯化(V石油醚：VDCM＝3:2)，得无色油状液体17-3(1.2g，产率28.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(m,2H),7.44-7.39(m,3H),7.13(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.97(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.87(t,J＝7.6Hz,1H),5.33(s,2H),3.89(q,J＝7.2Hz,1H),2.43-2.36(m,1H),1.95-1.85(m,1H),1.56(d,J＝5.6Hz,3H),1.34(d,J＝8.0Hz,3H),1.23(m,2H),1.07-1.02(m,3H),0.58-0.56(m,1H),0.46-0.44(m,1H),0.23-0.17(m,2H).
(4)化合物17：1-环丙基-2-(3-(1-环丙基乙基)-2-羟基苯基)-1-丙酮合成：
将化合物17-3(1.0g，2.9mmol，1.0eq)加入到10mL无水甲醇中，再加入的钯碳(钯含量w/w＝10％，0.1g)，氢气氛围下，室温反应24h，抽滤，滤液减压浓缩，柱层析分离纯化(V石油醚：VDCM＝3:1)，得无色油状液体(0.40g，产率53.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.05(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.98-6.92(m,1H),6.92(s,1H),3.88(q,J＝7.2Hz,1H),2.43-2.38(m,1H),1.95-1.85(m,1H),1.57(d,J＝5.6Hz,3H),1.35(d,J＝8.0Hz,3H),1.21(m,2H),1.07-1.02(m,3H),0.58-0.56(m,1H),0.46-0.44(m,1H),0.23-0.17(m,2H)。
实施例18 3-(3-(1-环丙基乙基)-2-羟基苯基)丁酸氘代甲酯(18)的合成
Figure BDA0003277762270000211
(1)中间体18-1：3-(2-(苄氧基)-3-(1-环丙基乙基)苯基)丁酸氘代甲酯的合成：
向反应瓶中依次加入化合物1-9(800mg，2.28mmol，4.0eq)、THF(20mL)和10％氢氧化钠水溶液，室温搅拌2小时，TLC检测反应完全，用1％盐酸溶液调为弱酸性溶液(pH＝5),反应液倒入50mL水中，用EA萃取(25mL×3)，合并有机相，再用50mL水洗一次，浓缩，未经进一步纯化直接投下一步反应。向有浓缩粗品的反应瓶中依次加入氘代甲醇(2mL)，浓硫酸(2滴)，反应液加热至65℃反应4h。TLC显示反应完毕后，反应液降至室温，加入MTBE(10mL)稀释反应液，反应液饱和碳酸氢钠溶液洗涤(5mL)，饱和食盐水洗涤(5mL)，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到无颜色透明油状液体液体18-1(505mg，收率92.4％)，未经进一步纯化直接投下一步反应。
(2)化合物18：3-(3-(1-环丙基乙基)-2-羟基苯基)丁酸氘代甲酯合成
向反应瓶中依次加入化合物18-1(200mg，0.56mmol，1.0eq)、钯/炭(15mg，钯含量w/w＝10％)、碳酸钾(11.8mg，0.09mmol，0.15eq)和甲醇(4mL)，氢气氛围下室温搅拌4h。过滤，滤液减压浓缩，残余物硅胶柱分离，V乙酸乙酯：V石油醚＝1:20做洗脱剂，得到目标化合物18(60mg,收率40.4％)为淡黄色固体。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ7.36-7.22(m,2H),6.91-6.88(m,1H),4.58(s,1H),3.51-3.62(m,1H),2.44-2.63(m,2H),2.42-2.31(m,1H),1.33(d,J＝8.0Hz,3H),1.21-1.25(m,3H),1.07-1.04(m,1H),0.56-0.52(m,1H),0.45-0.43(m,1H),0.23-0.16(m,2H).
实施例19 3-(3-异丙基-2-苯酚钠基)丁酸钠(19)的合成
Figure BDA0003277762270000221
将化合物14(150mg，0.79mmol)，MeOH(5.0mL)加入反应瓶中，然后滴加氢氧化钠(63mg，1.57mmol)的水(3.0mL)溶液，25℃反应3h。反应完毕，浓缩，用2mL正己烷打浆0.5h，舍去滤液，用2mL DCM打浆0.5h，舍去滤液，抽干得黄色固体19(200mg，收率：95％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(dd,J＝7.3,1.9Hz,1H),7.13(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),6.99-6.90(m,1H),3.60–3.52(m,1H),3.10-3.02(m,1H),2.40-2.32(m,2H),1.24(d,J＝7.1Hz,3H),1.20-1.14(d,J＝6.9Hz,6H).
实施例20 2-(3-(1-环丙基乙基)-2-苯酚钠基)丙酸钠(20)的合成
Figure BDA0003277762270000222
将化合物11(150mg，0.60mmol)，MeOH(5.0mL)加入反应瓶中，然后滴加氢氧化钠(48mg，1.57mmol)的水(3.0mL)溶液，25℃反应3h。反应完毕，浓缩，用2mL正己烷打浆0.5h，舍去滤液，用2mL DCM打浆0.5h，舍去滤液，抽干得黄色固体20(200mg，收率：95％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.05(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),6.91(t,J＝7.7Hz,1H),3.78(q,J＝7.2Hz,1H),2.43-2.38(m,1H),1.57(d,J＝5.6Hz,4H),1.38(d,J＝8.0Hz,3H),1.06-1.01(m,1H),0.58-0.52(m,1H),0.49-0.45(m,1H),0.23-0.19(m,2H)。
实施例21(2-(3-(1-环丙基乙基)-2-羟基苯基)-N,N-二甲基丙酰胺)(21)的合成
Figure BDA0003277762270000223
(1)化合物21-2:(2-羟基-2-(2-羟基苯基)丙酸甲酯)合成
将苯酚21-1(5.0g，53.1mmol，1.0eq)和丙酮酸甲酯(5.95g，58.45mmol，1.1eq)加入到50mLDCM中，0℃滴加TiCl4(11.1g，58.45mmol，1.1eq)，滴完缓慢升至室温反应1h。反应完全后，加入30mL饱和氯化铵溶液，然后用DCM(10mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得淡黄色油状液体21-2(10.0g，收率96.0％)直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(s,1H),7.24–7.15(m,2H),6.93–6.81(m,2H),4.17(s,1H),3.82(s,3H),1.84(s,3H).
(2)化合物21-3:(3-羟基-3-甲基苯并呋喃-2(3H)-酮)合成
将化合物21-2(10.0g，51.0mmol，1.0eq)加入到80mL甲苯和10mL三氟乙酸中，90℃反应1h，冷却，减压浓缩，剩余物柱层析分离，用VPE：VEA＝4:1做洗脱剂，得无色液体产品21-3(7.5g，收率89.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(dd,J＝7.5,0.9Hz,1H),7.38(td,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.22(td,J＝7.6,0.8Hz,1H),7.13(d,J＝8.1Hz,1H),2.89(s,1H),1.73(s,3H).
(3)化合物21-4:(3-乙酰氧基-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并呋喃)合成
将化合物21-3(7.4g，45.1mmol，1.0eq)，乙酸酐(5.53g，54.1mmol，1.2eq)，DMAP(551mg，4.51mmol，0.1eq)，三乙胺(5.47g，54.1mmol，1.2eq)加入到100mL DCM中，室温反应2h，再加入50mL水，分液，有机相减压浓缩，得无色液体产品9.2g，收率98.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(td,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.27(dd,J＝7.6,1.0Hz,1H),7.20–7.10(m,2H),2.07(s,3H),1.72(s,3H).
(4)化合物21-5:(3-甲基苯并呋喃-2(3H)-酮)合成
将化合物21-4(9.0g，43.6mmol，1.0eq)，Pd/C(Pd：10％，900mg)加入到100mLMeOH中，氢气氛围下，60℃反应3h。反应完全后，抽滤，滤液减压浓缩，柱层析分离纯化(V石油醚：VDCM＝3:1)，得无色油状液体21-5(6.2g，收率95.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(t,J＝7.8Hz,1H),7.27(d,J＝7.0Hz,1H),7.18(dd,J＝7.5,0.7Hz,1H),7.13(t,J＝7.3Hz,1H),3.77–3.72(m,1H),1.59(d,J＝7.6Hz,3H).
(5)化合物21-6:(2-(2-羟基苯基)丙酸甲酯)合成
将化合物21-5(6.0g，40.5mmol，1.0eq)加入到50mLMeOH中，再加入甲醇钠(2.19g，40.5mmol，1.0eq)，室温反应1h。反应完全后，加入3mL乙酸淬灭反应，减压浓缩反应液，剩余物加入50mL乙酸乙酯和20mL水，分液，有机相减压浓缩，得白色固体21-6(7.0g，收率95.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),7.23–7.16(m,2H),6.90–6.80(m,2H),3.91(q,J＝7.3Hz,1H),3.76(s,3H),1.32(d,J＝7.0Hz,3H).
(6)化合物21-7：(2-(2-(丁-2-烯基氧基)苯基)丙酸甲酯)合成
将化合物21-6(6.8g，37.8mmol，1.0eq)，1-氯-2-丁烯(5.13g，56.7mmol，1.5eq)，碳酸钾(10.4g，75.6mmol，2.0eq)和0.2g KI加入到70mL丙酮中，室温反应过夜。反应完全后，将反应液倒入100mL水中，用正己烷萃取(5mL×3)，合并有机相，减压浓缩，剩余物柱层析分离，VPE：VEA＝50:1做洗脱剂，得无色液体21-7(4.8g，收率54.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24–7.17(m,2H),6.93(td,J＝7.1,2.5Hz,1H),6.90–6.82(m,1H),5.89–5.74(m,1H),5.72–5.62(m,1H),4.61(d,J＝5.3Hz,1H),4.47(d,J＝5.0Hz,1H),4.10–4.00(m,1H),3.65(s,3H),1.80–1.67(m,3H),1.46(dd,J＝7.2,2.0Hz,3H).
(7)化合物21-8：(7-(丁-3-烯-2-基)3-甲基苯并呋喃-2(3H)-酮)合成
将化合物21-7(4.8g，20.5mmol，1.0eq)加入到25mL的反应瓶中，215℃反应3h。反应完全后，反应物直接柱层析分离，VPE：VEA＝50:1做洗脱剂，得无色液体21-8(3.6g，收率86.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(dd,J＝7.2,2.1Hz,1H),7.15-7.08(m,2H),6.13-6.05(m,1H),5.21-5.16(m,2H),3.75(q,J＝7.6Hz,1H),3.71(m,1H),1.60(d,J＝7.6Hz,3H),1.40(d,J＝8.0Hz,3H),.
(8)化合物21-9：((1-环丙基乙基)3-甲基苯并呋喃-2(3H)-酮)合成
在氮气保护下，向250mL三口瓶中加入50mLDCM，将反应体系冷却到-5-0℃，再缓慢依次滴加二乙基锌(26.7mL,2.0M,53.4mmol，3.0eq)、三氟乙酸(5.18g,53.4mmol，3.0eq)和二碘甲烷(19.1g,71.2mmol，4.0eq)，滴完保温反应1h，再将化合物21-8(3.6g,17.8mmol，1.0eq)溶解到DCM(10mL)中缓慢滴加到反应中，滴加结束后缓慢升温到25℃，继续搅拌反应48h。停止反应，向反应液中加入50mL二氯甲烷，再用饱和氯化铵溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用柱层析纯化，洗脱剂极性为V正己烷：V乙酸乙酯＝50：1做洗脱剂，得到黄色油状物21-9(2.8g，收率72.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(dd,J＝7.2,2.1Hz,1H),7.16-7.08(m,2H),3.75(q,J＝7.6Hz,1H),2.43-2.39(m,1H),1.60(d,J＝7.6Hz,3H),1.32(d,J＝8.0Hz,3H),1.06-1.04(m,1H),0.58-0.56(m,1H),0.44-0.42(m,1H),0.21-0.14(m,2H).
(9)化合物21：(2-(3-(1-环丙基乙基)-2-羟基苯基)-N,N-二甲基丙酰胺)合成
将化合物21-9(50mg，0.23mmol，1.0eq)和40％的二甲胺水溶液(0.5mL)加入到5mL四氢呋喃溶剂中，加热到60℃反应2h，TLC监测(VPE：VEA＝5:1)，原料反应完全，将反应液降至室温加水5mL稀释,加乙酸乙酯10mL萃取，分液，水相再用EA萃取(10mL×2)，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，旋除溶剂，柱层析得淡黄色油状物21(35mg，收率57.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.33(d,J＝1.7Hz,1H),7.24(dd,J＝6.3Hz,1.6Hz,1H),6.85(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),6.78(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),4.01(q,J＝7.1Hz,1H),3.20(s,3H),3.00(s,3H),2.60–2.53(m,1H),1.56(d,J＝7.1Hz,3H),1.28(dd,J＝7.0,2.3Hz,3H),1.04–0.99(m,1H),0.55–0.50(m,1H),0.39–0.34(m,1H),0.22–0.16(m,2H).
实施例22(2-(3-(1-环丙基乙基)-2-羟基苯基)-N-甲基丙酰胺)(22)的合成
Figure BDA0003277762270000241
将化合物21-9(100mg，0.46mmol，1.0eq)和30％的甲胺甲醇溶液(1.0mL)加入到5mL四氢呋喃溶剂中，加热到60℃反应2h，TLC监测(VPE：VEA＝5:1)，原料反应完全，将反应液降至室温加5mL水稀释,加乙酸乙酯10mL萃取，分液，水相再用EA萃取(10mL×2)，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，旋除溶剂，柱层析得淡绿色油状物22(100mg，收率87.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.22(d,J＝3.6Hz,1H),7.24(d,J＝6.4Hz,1H),6.85–6.79(m,2H),5.89(s,1H),3.51(q,J＝7.2Hz,1H),2.84(d,J＝4.9Hz,3H),2.61–2.54(m,1H),1.59(d,J＝7.2Hz,3H),1.29(d,J＝7.0Hz,3H),1.06–0.99(m,1H),0.56–0.50(m,1H),0.40-0.35(m,1H),0.22–0.14(m,2H).
实施例23(1-(氮丙啶-1-基)-2-(3-(1-环丙基乙基)-2-羟基苯基)丙-1-酮)(23)的合成
Figure BDA0003277762270000242
将化合物21-9(100mg，0.46mmol，1.0eq)和氮丙环(30mg，0.69mmol，1.5eq)加入到5mL四氢呋喃溶剂中，加热到60℃反应2h，TLC监测(VPE：VEA＝5:1)，原料反应完全，将反应液降至室温加5mL水稀释,加乙酸乙酯10mL萃取，分液，水相再用EA萃取(10mL×2)，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，旋除溶剂，柱层析得淡绿色油状物23(80mg，收率67.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.26(d,J＝1.8Hz,1H),7.23(d,J＝6.8Hz,1H),6.88–6.81(m,2H),3.85(q,J＝7.2Hz,1H),2.60–2.54(m,1H),2.35(s,4H)，1.59(d,J＝7.2Hz,3H),1.29(d,J＝7.0Hz,3H),1.06–1.00(m,1H),0.56–0.50(m,1H),0.40-0.34(m,1H),0.22–0.14(m,2H).
实施例24(2-(2-羟基-3-异丙基苯基)-N,N-二甲基丙酰胺)(24)的合成
Figure BDA0003277762270000251
(1)化合物24-2(3-羟基-7-异丙基-3-甲基苯并呋喃-2(3H)-酮)合成
将2-异丙基苯酚24-1(408mg，3mmol，1.0eq)，DCM(10.0mL)加入反应瓶中，氮气保护，冰水浴下冷却，加入丙酮酸酯(367.2mg，3.6mmol，1.2eq)后，再滴加入TiCl4(682.8mg，3.6mmol，1.2eq)的二氯甲烷溶液(3mL)，缓慢升至室温反应1h。反应完全后，加入10mL饱和氯化铵溶液，然后用DCM(10mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL×1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品，加入10mL甲苯和1mL三氟乙酸搅拌2h，再减压浓缩，剩余物柱层析分离纯化(V石油醚：VDCM＝1:1)，得无色油状液体产品24-2(450mg，产率73％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.24(m,2H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),3.30-3.06(m,1H),1.75(s,3H),1.31(dd,J＝7.0,2.6Hz,6H).
(2)化合物24-3(7-异丙基-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并呋喃-3-基乙酸酯)合成
将化合物24-2(300mg，1.45mmol)，DCM(10.0mL)加入反应瓶中，加入DMAP(18mg，0.15mmol)，Et3N(212mg，2.1mmol)后，再滴加入乙酸酐(214mg，2.1mmol)，加完升温至65℃反应2h。反应完全后，用1M稀盐酸(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩，柱层析分离纯化(V石油醚：VDCM＝3:1)，得无色油状液体产品24-3(360mg，产率100％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.23(m,1H),7.14-7.05(m,2H),3.23(p,J＝7.0Hz,1H),2.06(s,3H),1.72(s,3H),1.29(d,J＝7.0Hz,6H).
(3)化合物24-4(7-异丙基-3-甲基苯并呋喃-2(3H)-酮)合成
将化合物24-3(360mg，1.44mmol)，Pd/C(Pd：10％，36mg)，MeOH(10.0mL)加入反应瓶中，氢气置换三次，加氢气球，60℃反应1h。反应完全后，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化(V石油醚：VDCM＝3:1)，得化合物无色油状液体产品24-4(210mg，产率77％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21-7.15(m,1H),7.14-7.05(m,2H),3.72(q,J＝7.6Hz,1H),3.26-3.13(m,1H),1.57(d,J＝7.6Hz,3H),1.28(dd,J＝7.0,2.3Hz,6H)。
(4)化合物24(2-(2-羟基-3-异丙基苯基)-N,N-二甲基丙酰胺)合成
将化合物24-4(190mg，1.0mmol，1.0eq)和40％的二甲胺水溶液(1mL)加入到5mL四氢呋喃溶剂中，加热到60℃反应2h，TLC监测(VPE：VEA＝5:1)，原料反应完全，将反应液降至室温加水5mL稀释,加乙酸乙酯10mL萃取，分液，水相再用EA萃取(10mL×2)，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，旋除溶剂，柱层析得淡黄色油状物24(180mg，收率76.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.30(d,J＝1.7Hz,1H),7.23(dd,J＝6.0Hz,1.6Hz,1H),6.83(dd,J＝7.4,1.6Hz,1H),6.78(td,J＝7.8,1.0Hz,1H),4.01(q,J＝7.2Hz,1H),3.20(s,3H),3.00(s,3H),3.25-3.12(m,1H),1.56(d,J＝7.1Hz,3H),1.28(dd,J＝7.0,2.3Hz,6H)。
实施例25(2-(2-羟基-3-异丙基苯基)-N-甲基丙酰胺)(25)的合成
Figure BDA0003277762270000261
将化合物24-4(190mg，1.0mmol，1.0eq)和30％的甲胺甲醇溶液(1.0mL)加入到5mL四氢呋喃溶剂中，加热到60℃反应2h，TLC监测(VPE：VEA＝5:1)，原料反应完全，将反应液降至室温加5mL水稀释，加乙酸乙酯10mL萃取，分液，水相再用EA萃取(10mL×2)，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，旋除溶剂，柱层析得淡绿色油状物25(138mg，收率55.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.28(d,J＝3.6Hz,1H),7.25(d,J＝6.4Hz,1H),6.86–6.80(m,2H),5.87(s,1H),3.50(q,J＝7.2Hz,1H),3.24–3.11(m,1H),2.84(d,J＝4.9Hz,3H),1.59(d,J＝7.2Hz,3H),1.29(dd,J＝7.0,2.1Hz,6H)。
实施例26(1-(氮丙啶-1-基)-2-(2-羟基-3-异丙基苯基)丙-1-酮)(26)合成
Figure BDA0003277762270000262
将化合物24-4(190mg，1.0mmol，1.0eq)和氮丙环(430mg，10mmol，10.0eq)加入到5mL四氢呋喃溶剂中，加热到60℃反应2h，TLC监测(VPE：VEA＝5:1)，原料反应完全，将反应液降至室温加5mL水稀释,加乙酸乙酯10mL萃取，分液，水相再用EA萃取(10mL×2)，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，旋除溶剂，柱层析得淡绿色油状物26(100mg，收率42.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.24(d,J＝1.8Hz,1H),7.25(d,J＝6.8Hz,1H),6.87–6.80(m,2H),3.85(q,J＝7.2Hz,1H),3.25–3.12(m,1H),2.34(s,4H)，1.59(d,J＝7.2Hz,3H),1.29(dd,J＝7.0,2.2Hz,6H).
实施例27 5-(1-环丙基乙基)-2,3-二氢-1-氢-茚-4-醇(27)的合成
Figure BDA0003277762270000263
(1)中间体27-2：(E)-4-(丁-2-烯-1-基氧基)-2,3-二氢-1-氢-茚的合成：
将化合物27-1(3.8g,28.32mmol)溶解到无水DMF(60mL)中，在氮气保护下加入氢氧化钠(2.27g,56.64mmol),反应液在25℃下搅拌反应30分钟，随后在0℃下缓慢加入1-氯-2-丁烯顺反混合物(3.08g,33.99mmol),加料结束后，反应液在25℃下继续反应2小时，TLC(Vhexane：VEA＝1:0)检测反应结束。将反应液缓慢滴加到冰水中(150mL),水相变浑浊，滴加结束后用正己烷(100mL)稀释，搅拌均匀，用正己烷萃取三次(100mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤一次，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到无色油状物顺反混合物27-2(5.2g,产率：97.5％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ7.12-7.07(m,1H),6.85-6.84(m,1H),6.68-6.65(m,1H),5.88-5.71(m,2H),4.63-4.48(m,2H),2.92-2.87(m,4H),2.10-2.03(m,2H),1.76-1.74(m,3H).
(2)中间体27-3：5-(丁-3-烯-2-基)-2,3-二氢-1-氢-茚-4-醇的合成：
将顺反混合物27-2(3.1g,16.47mmol)在氮气保护下置换3-5次，反应液升温至210℃下反应4-5小时，TLC(Vhexane：VEA＝10:1)检测原料大部分消耗完，停止反应，将反应液自然冷却到室温。将反应液用正己烷稀释，浓缩，粗品用柱层析纯化，洗脱剂极性V正己烷：V乙酸乙酯＝20：1到15：1得到目标化合物27-3为黄色油状物(2.5g,产率：80.6％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ6.96(d,J＝8.0Hz,1H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),6.14-6.05(m,1H),5.22-5.14(m,2H),4.92(s,1H),3.71-3.67(m,1H),2.92(t,J＝8.0Hz,2H),2.86(d,J＝8.0Hz,2H),2.14-2.09(m,2H),1.40(d,J＝8.0Hz,3H).
(3)化合物27：5-(1-环丙基乙基)-2,3-二氢-1-氢-茚-4-醇的合成：
在氮气保护下，将100mL三口瓶置换3-5次，加入DCM(10mL)，将反应体系冷却到-5～0℃，缓慢滴加二乙基锌(7.97mL,1.0M,7.97mmol)，约10分钟加完，随后在冰乙醇浴中加入三氟乙酸(909mg,7.97mmol),约5分钟后，将二碘甲烷(2.85g,10.62mmol)溶解到DCM(5mL)中用注射器加入到反应液中并保持体系温度在-5～0℃。40分钟后，将化合物27-3溶解到DCM(5mL)中缓慢滴加到反应中，滴加结束后撤掉冰浴，让反应升温到室温25℃，继续搅拌反应48小时。TLC(Vhexane：VEA＝10:1)检测原料大部分消耗完，停止反应，将反应液用二氯甲烷(20mL)稀释，用饱和氯化铵溶液洗涤，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用柱层析纯化，洗脱剂极性为V正己烷：V乙酸乙酯＝50：1到15：1得到目标化合物1为黄色油状物(400mg,粗品)。粗品用甲醇(5mL)溶解，用反相制备得到目标化合物27(150mg，产率：27.9％)，产物性状为灰绿色油状物。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ7.10(d,1H),6.82(d,1H),4.56(s,1H),2.94(t,2H),2.84(d,2H),2.43-2.39(m,1H),2.16-2.09(m,2H),1.31(d,3H),1.06-1.04(m,1H),0.56-0.54(m,1H),0.44-0.42(m,1H),0.23-0.16(m,2H).
实施例28 6-(1-环丙基乙基)-7-羟基-2,3-二氢-1-氢-茚-1-酮(28)的合成
Figure BDA0003277762270000271
(1)中间体28-2：(E)-7-(丁-2-烯-1-基氧基)-2,3-二氢-1-氢-茚-1-酮的合成：
将化合物28-1(2.1g,13.57mmol)溶解到无水DMF(40mL)中，在氮气保护下加入碳酸钾(2.81g,20.35mmol),反应液在25℃下搅拌反应30分钟，随后在0℃下缓慢加入1-氯-2-丁烯顺反混合物(1.47g,16.28mmol),加料结束后，反应液在25℃下继续反应2小时，TLC(Vhexane：VEA＝20：1)检测原料完全消耗后反应结束。将反应液缓慢滴加到冰水中(150mL),水相变浑浊，滴加结束后用正己烷(100mL)稀释，搅拌均匀，用正己烷萃取三次(100mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤一次，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到无色油状物顺反混合物28-2(1.2g,产率：41.6％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ7.49-7.45(m,1H),6.97-6.95(m,1H),6.78-6.75(m,1H),5.94-5.72(m,2H),4.79-4.62(m,2H),3.08-3.03(t,2H),2.67-2.64(t,2H),1.76(d,3H).
(2)中间体28-3：6-(丁-3-烯-2-基)-7-羟基-2,3-二氢-1-氢-茚-1-酮的合成：
将顺反混合物28-2(1.2g,5.94mmol)在氮气保护下置换3-5次，反应液升温至210℃下反应4-5小时，TLC(Vhexane：VEA＝10:1)检测原料大部分消耗完，停止反应，将反应液自然冷却到室温。将反应液用正己烷稀释，浓缩，粗品用柱层析纯化，洗脱剂极性V正己烷：V乙酸乙酯＝20：1到15：1得到目标化合物28-3为黄色油状物(0.5g,产率：41.7％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ9.36(s,1H),7.35(d,1H),6.91(d,1H),6.08-5.99(m,1H),5.10-5.05(m,2H),3.92-3.89(m,1H),3.09-3.06(m,2H),2.73-2.70(m,2H),1.35(d,3H).
(3)化合物28：6-(1-环丙基乙基)-7-羟基-2,3-二氢-1-氢-茚-1-酮的合成：
在氮气保护下，将100mL三口瓶置换3-5次，加入DCM(10mL)，将反应体系冷却到-5-0℃，缓慢滴加二乙基锌(7.42mL,1.0M,7.42mmol)，约10分钟加完，随后在冰乙醇浴中加入三氟乙酸(845mg,7.42mmol),约5分钟后，将二碘甲烷(2.65g,9.89mmol)溶解到DCM(5mL)中用注射器加入到反应液中并保持体系温度在-5～0℃。40分钟后，将化合物28-3(0.5g，2.47mmol)溶解到DCM(5mL)中缓慢滴加到反应中，滴加结束后撤掉冰浴，让反应升温到室温25℃，继续搅拌反应48小时。TLC(Vhexane：VEA＝10:1)检测原料大部分消耗完，停止反应，将反应液用二氯甲烷(30mL)稀释，用饱和氯化铵溶液洗涤，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用柱层析纯化，洗脱剂极性为V正己烷：V乙酸乙酯＝50：1到15：1得到目标化合物2为黄色油状物(400mg,粗品)。粗品用甲醇(5mL)溶解，用反相制备得到目标化合物28(300mg，产率：56.2％)，产物性状为淡黄色固体。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ9.32(s,1H),7.52(d,1H),6.93(d,1H),3.09-3.06(m,2H),2.73-2.71(m,2H),2.46-2.38(m,1H),1.32(d,3H),1.04-1.01(m,1H),0.56-0.54(m,1H),0.38-0.36(m,1H),0.23-0.14(m,2H).
实施例29 6-(1-环丙基乙基)-2,3-二氢-1-氢-茚-1,7-二醇(29)的合成
Figure BDA0003277762270000281
向反应瓶中依次加入化合物28(50mg，0.23mmol，1.0eq)、甲醇(5mL)和硼氢化钠(17.5mg，0.462mmol，2.0eq)，室温下搅拌1h，加入饱和氯化铵溶液中，再用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，旋除溶剂，残余物硅胶柱分离，V乙酸乙酯：V石油醚＝1:10做洗脱剂，得产品29(40.0mg)白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22-7.19(m,1H),6.80-6.74(m,2H),5.53-5.47(m,1H),2.93-2.90(m,1H),2.79-2.76(m,1H),2.65-2.62(m,1H),2.42-2.40(m,1H),1.99(d,J＝8.0Hz,1H),1.92-1.89(m,1H),1.31(d,J＝8.0Hz,3H),1.05-1.02(m,1H),0.55-0.52(m,1H),0.40-0.38(m,1H),0.22-0.17(m,2H).
实施例30 5-(1-环丙基乙基)-3-甲基-1-氢-茚-4-醇(30)的合成
Figure BDA0003277762270000291
(1)中间体28-a：7-(苄氧基)-6-(1-环丙基乙基)-2,3-二氢-1-氢-茚-1-酮的合成：
向反应瓶中依次加入化合物28(2.0g，9.2mmol，1.0eq)、碳酸钾、苄溴和乙腈，加热至80℃搅拌过夜。冷却至室温后过滤，乙腈洗涤，滤液浓缩，残余物硅胶柱分离，V乙酸乙酯：V石油醚＝1:10做洗脱剂，得产品28-a(2.5g，产率88.3％)黄色透明油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(m,2H),7.44-7.39(m,2H),7.36(d,1H),7.10(d,1H),6.82(d,1H),5.31(s,2H),3.36-3.27(m,2H),2.43-2.39(m,1H),1.50-1.41(m,1H),1.31(d,3H),1.29(t,1H),1.06-1.04(m,1H),0.56-0.54(m,1H),0.44-0.42(m,1H),0.23-0.16(m,2H).
(2)中间体30-1：4-(苄氧基)-5-(1-环丙基乙基)-3-甲基-1-氢-茚和31-1：7-(苄氧基)-6-(1-环丙基乙基)-1-甲基-2,3-二氢-1-氢-茚-1-醇的合成：
将化合物28-a(2.0g，6.5mmol，1.0eq)加入到20mL四氢呋喃中，0℃滴加3mol/L的甲基氯化镁(5.5mL,16.3mmol，2.5eq)，滴完缓慢升至室温反应8h。再将反应液倒入30mL氯化铵溶液中，再用乙酸乙酯萃取(45mL×3)，合并有机相，减压旋除溶剂，硅胶柱分离，V乙酸乙酯：V石油醚＝1:10做洗脱剂，得产品30-1和30-2混合物为黄色透明油状物。粗品用甲醇(5mL)溶解，用反相制备得到目标化合物30-1(255mg，产率：12.9％)为淡黄色固体。
(3)化合物30：5-(1-环丙基乙基)-3-甲基-1-氢-茚-4-醇的合成：
向反应瓶中依次加入化合物30-1(250mg，0.82mmol，1.0eq)、钯/炭(20mg，钯含量w/w＝10％)、碳酸钾(11mg，0.08mmol，0.1eq)和甲醇(3mL)，氢气氛围下室温搅拌1h。过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱分离，V乙酸乙酯：V石油醚＝1:20做洗脱剂，得到目标化合物30(14.5mg,收率8.3％)为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.10(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(d,J＝4.0Hz,1H),6.17(d,J＝1.6Hz,1H),4.96(s,1H),3.36-3.27(m,2H),2.41(m,4H),1.31(m,3H),1.06-1.04(m,1H),0.56-0.54(m,1H),0.44-0.42(m,1H),0.23-0.16(m,2H).
实施例31 1-甲基-2,3-二氢-1-氢-茚-1,7-二醇(31)的合成
Figure BDA0003277762270000292
向反应瓶中依次加入化合物31-1(950mg，2.95mmol，1.0eq)、钯/炭(85mg，钯含量w/w＝10％)、碳酸钾(61mg，0.44mmol，0.15eq)和甲醇(10mL)，氢气氛围下室温搅拌4h。过滤，滤液减压浓缩，残余物硅胶柱分离，V乙酸乙酯：V石油醚＝1:20为洗脱剂，得到目标化合物31为淡黄色固体(650mg,收率94.8％)为淡黄色液体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.10(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(d,J＝4.0Hz,1H),6.06(d,J＝1.6Hz,1H),4.96(s,1H),3.36-3.27(m,2H),2.41(m,4H),1.50-1.41(m,1H),1.31(m,3H),1.29(t,J＝6.0Hz,1H),1.06-1.04(m,1H),0.56-0.54(m,1H),0.44-0.42(m,1H),0.23-0.16(m,2H).
实施例32 5-(1-环丙基乙基)-3-甲基-2,3-二氢-1-氢-茚-4-醇(32)的合成
Figure BDA0003277762270000301
(1)中间体32-2：1-甲基-2,3-二氢-1-氢-茚-1,7-二醇的合成：
将化合物32-1(1.0g，7.2mmol，1.0eq)加入到10mL四氢呋喃中，0℃滴加3mol/L的甲基氯化镁(6mL,18mmol，2.5eq)滴完缓慢升至室温反应8h。再将反应液倒入15mL氯化铵溶液中，再用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，旋除溶剂，柱分离，V乙酸乙酯：V石油醚＝1:10做洗脱剂，得产品32-2(0.6g)黄色透明油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.06(d,J＝4.8Hz,2H),6.67(t,J＝4.4Hz,1H),6.06(d,J＝1.6Hz,1H),4.96(s,1H),3.36-3.27(m,2H),2.41(d,J＝1.7Hz,3H),1.50-1.41(m,1H),1.29(t,J＝6.0Hz,1H).
(2)中间体32-3：3-甲基-2,3-二氢-1-氢-茚-4-醇的合成：
将化合物32-2(500mg，3.0mmol，1.0eq)加入到10mL二氯甲烷中，再加入三氟乙酸(350mg,31mmol，1.02eq)和三乙基硅烷(380mg,33mmol，1.1eq滴完缓慢升至室温反应5小时。再将反应液倒入10mL水中，分液，有机相旋除溶剂，柱分离，V二氯甲烷：V石油醚＝1:3做洗脱剂，得产品化合物32-3(350mg)为无色透明油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.06(t,J＝7.6Hz,1H),6.83(d,J＝7.6Hz,1H),6.60(d,J＝8.0Hz,1H),4.63(s,1H),3.39(ddd,J＝14.6,9.2,5.6Hz,1H),3.03(d t,J＝16.4,8.4Hz,1H),2.84(ddd,J＝16.0,8.8,4.4Hz,1H),2.31(ddd,J＝17.2,12.8,8.0Hz,1H),1.75(ddd,J＝16.6,8.4,4.2Hz,1H),1.31(d,J＝7.2Hz,3H).
(3)中间体32-4：(E)-7-(丁-2-烯-1-丙氧基)-1-甲基-2,3-二氢-1-氢-茚的合成：
将化合物32-3(100mg，0.67mmol，1.0eq)加入到5mLDMF中，再加入氢氧化钠(54mg,1.34mmol，2.0eq)和1-氯-2-丁烯(73mg,0.80mmol，1.2eq)，室温反应4小时。将反应液倒入10mL水中，用正己烷萃取(15mL×4)，有机相合并旋除溶剂，得油状产品32-4(110mg)为黄色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(t,J＝6.0Hz,1H),6.83(d,J＝7.2Hz,1H),6.68(d,J＝8.0Hz,1H),5.94-5.69(m,2H),4.50(d,J＝5.6Hz,2H),3.48-3.35(m,1H),3.01(dt,J＝16.0,8.0Hz,1H),2.88-2.75(m,1H),2.27(tt,J＝20.0,8.0Hz,1H),1.81-1.67(m,4H),1.27(d,J＝2.0Hz,3H).
(4)中间体32-5：5-(丁-3-烯-2-基)-3-甲基-2,3-二氢-1-氢-茚-4-醇的合成：
将顺反混合物32-4(0.94g,4.70mmol)在氮气保护下置换3-5次，反应液升温至210℃下反应4-5小时，TLC(Vhexane：VEA＝10:1)检测原料大部分消耗完，停止反应，将反应液自然冷却到室温。将反应液用正己烷稀释，浓缩，粗品用柱层析纯化，洗脱剂极性V正己烷：V乙酸乙酯＝20：1到15：1得到目标化合物32-5为黄色油状物(0.64g,产率：68.1％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ6.96(dd,J＝8.0，4.0Hz,1H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),6.12-6.06(m,1H),5.22-5.15(m,2H),5.04(d,J＝8.0Hz,1H),3.67-3.64(m,1H),3.36-3.34(m,1H),3.00-2.94(m,1H),2.79-2.78(m,1H),2.30-2.25(m,1H),1.76-1.71(m,1H),1.41(d,J＝8.0Hz,3H),1.27(d,J＝8.0Hz,3H).
(5)化合物32：5-(1-环丙基乙基)-3-甲基-2,3-二氢-1-氢-茚-4-醇的合成：
在氮气保护下，将100mL三口瓶置换3-5次，加入DCM(10mL)，将反应体系冷却到-5～0℃，缓慢滴加二乙基锌(7.97mL,1.0M,7.97mmol)，约10分钟加完,随后在冰乙醇浴中加入三氟乙酸(909mg,7.97mmol),约5分钟后，将二碘甲烷(2.85g,10.62mmol)溶解到DCM(5mL)中用注射器加入到反应液中并保持体系温度在-5～0℃。40分钟后，将化合物32-5(500mg,2.66mmol)溶解到DCM(5mL)中缓慢滴加到反应中，滴加结束后撤掉冰浴，让反应升温到室温25℃，继续搅拌反应48小时。TLC(Vhexane：VEA＝10:1)检测原料大部分消耗完，停止反应，将反应液用二氯甲烷(20mL)稀释，用饱和氯化铵溶液洗涤，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用柱层析纯化，洗脱剂极性为V正己烷：V乙酸乙酯＝50：1到15：1得到目标化合物32为黄色油状物(400mg,粗品)。粗品用甲醇(5mL)溶解，用反相制备得到目标化合物32(150mg，产率：27.9％)，产物性状为无色油状物。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ7.10(d,J＝8.0Hz,1H),6.80(d,J＝8.0Hz,1H),4.68(s,1H),3.38-3.32(m,1H),3.02-2.98(m,1H),2.82-2.79(m,1H),2.43-2.42(m,1H),2.30-2.27(m,1H),1.77-1.73(m,1H),1.31(d,J＝4.0Hz,3H),1.28(d,J＝8.0Hz,3H),1.06-1.04(m,1H),0.55-0.54(m,1H),0.45-0.43(m,1H),0.22-0.16(m,2H).
实施例33 5-(1-环丙基乙基)-3-甲氧基-3-甲基-2,3-二氢-1-氢-茚-4-醇(33)的合成
Figure BDA0003277762270000311
(1)中间体33-1：7-(苄氧基)-6-(1-环丙基乙基)-1-甲氧基-1-甲基-2,3-二氢-1-氢-茚的合成：
向反应瓶中依次加入化合物31-1(200mg，0.62mmol，1.0eq)、对甲苯磺酸(166mg，0.94mmol，1.5eq)、甲醇(5mL)，加热至70℃搅拌3h。冷却至室温后加入饱和碳酸氢钠溶液调制pH>7，乙酸乙酯萃取，合并有机相无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液浓缩，残余物硅胶柱分离，V乙酸乙酯：V石油醚＝1:20做洗脱剂，得产品33-1(155mg，产率74.3％)黄色透明油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(m,2H),7.44-7.39(m,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(d,J＝4.0Hz,1H),5.31(s,2H),3.50(s,3H),3.36-3.27(m,2H),2.43-2.39(m,1H),1.74(s,3H),1.50-1.41(m,1H),1.31(d,J＝8.0Hz,3H),1.29(t,J＝6.0Hz,1H),1.06-1.04(m,1H),0.56-0.54(m,1H),0.44-0.42(m,1H),0.23-0.16(m,2H).
(2)化合物33：5-(1-环丙基乙基)-3-甲氧基-3-甲基-2,3-二氢-1-氢-茚-4-醇的合成：
向反应瓶中依次加入化合物33-1(60mg，0.18mmol，1.0eq)、钯/炭(10mg，钯含量w/w＝10％)、碳酸钾(2.5mg，0.02mmol，0.1eq)和甲醇(1mL)，氢气氛围下室温搅拌4h。过滤，滤液减压浓缩，残余物硅胶柱分离，V乙酸乙酯：V石油醚＝1:20做洗脱剂，得到目标化合物33(35mg,收率81.7％)为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(d,J＝4.0Hz,1H),4.96(s,1H),3.50(s,3H),3.36-3.27(m,2H),2.43-2.39(m,1H),1.74(s,3H),1.50-1.41(m,1H),1.31(d,J＝8.0Hz,3H),1.29(t,J＝6.0Hz,1H),1.06-1.04(m,1H),0.56-0.54(m,1H),0.44-0.42(m,1H),0.23-0.16(m,2H).
实施例34 6-(1-环丙基乙基)-7-羟基-1-甲基-2,3-二氢-1-氢-茚-1-腈(34)合成
Figure BDA0003277762270000321
(1)中间体34-1 7-(苄氧基)-6-(1-环丙基乙基)-1-甲基-2,3-二氢-1-氢-茚-1-腈的合成：
氮气保护下，向反应瓶中依次加入化合物31-1(200mg，0.62mmol，1.0eq)、二氯甲烷(5mL)、三甲基氰硅烷(80mg，0.81mmol，1.3eq)，0℃下缓慢滴加三氟化硼乙醚溶液(880mg，6.2mmol，10eq)，此温度下搅拌反应过夜。缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，分出有机相，水相用DCM萃取(10mL×2)，合并有机相无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液浓缩，残余物硅胶柱分离，V乙酸乙酯：V石油醚＝1:50做洗脱剂，得产品34-1(165mg，产率80.3％)淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(m,2H),7.44-7.39(m,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(d,J＝4.0Hz,1H),5.31(s,2H),3.36-3.27(m,2H),2.43-2.39(m,1H),1.80(s,3H),1.50-1.41(m,1H),1.31(d,J＝8.0Hz,3H),1.29(t,J＝6.0Hz,1H),1.06-1.04(m,1H),0.56-0.54(m,1H),0.44-0.42(m,1H),0.23-0.16(m,2H).
(2)化合物34：6-(1-环丙基乙基)-7-羟基-1-甲基-2,3-二氢-1-氢-茚-1-腈合成：
向反应瓶中依次加入化合物34-1(160mg，0.48mmol，1.0eq)、钯/炭(25mg，钯含量w/w＝10％)、碳酸钾(10mg，0.07mmol，0.15eq)和甲醇(1mL)，氢气氛围下室温搅拌4h。过滤，滤液减压浓缩，残余物硅胶柱分离，V乙酸乙酯：V石油醚＝1:20做洗脱剂，得到目标化合物34(98mg,收率84.6％)为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(d,J＝4.0Hz,1H),4.96(s,1H),3.36-3.27(m,2H),2.43-2.39(m,1H),1.80(s,3H),1.50-1.41(m,1H),1.31(d,J＝8.0Hz,3H),1.29(t,J＝6.0Hz,1H),1.06-1.04(m,1H),0.56-0.54(m,1H),0.44-0.42(m,1H),0.23-0.16(m,2H).
实施例35 5-(1-环丙基乙基)-3-乙氧基-3-甲基-2,3-二氢-1-氢-茚-4-醇(35)的合成
Figure BDA0003277762270000322
合成方法参考实施例33化合物33的合成。
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.10(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(d,J＝4.0Hz,1H),4.96(s,1H),3.40-3.27(m,4H),2.41(m,4H),1.50-1.41(m,1H),1.31(m,3H),1.29(t,J＝6.0Hz,1H),1.18(m,3H),1.06-1.04(m,1H),0.56-0.54(m,1H),0.44-0.42(m,1H),0.23-0.16(m,2H).
实施例36 3-环丙基-5-(1-环丙基乙基)-2,3-二氢-1-氢-茚-4-醇(36)的合成
Figure BDA0003277762270000323
(1)中间体36-1：7-(苄氧基)-1-环丙基-6-(1-环丙基乙基)-2,3-二氢-1-氢-茚-1-醇的合成：
氮气保护下，将化合物28-a(200mg，0.65mmol，1.0eq)加入到5mL四氢呋喃中，-78℃滴加1mol/L的环丙基溴化镁溶液(1.0mL,1.0mmol，1.55eq)，滴完缓慢升至室温反应3h。再将反应液倒入10mL氯化铵溶液中，室温搅拌30min，再用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合并有机相，减压旋除溶剂，硅胶柱分离，V乙酸乙酯：V石油醚＝1:10做洗脱剂，得产品36-1(112mg，产率：49.7％)为淡黄色固体。
(2)化合物36：3-环丙基-5-(1-环丙基乙基)-2,3-二氢-1-氢-茚-4-醇的合成：
向反应瓶中依次加入化合物36-1(100mg，0.29mmol，1.0eq)、钯/炭(8mg，钯含量w/w＝10％)、碳酸钾(6.0mg，0.04mmol，0.15eq)和甲醇(2mL)，氢气氛围下室温搅拌1h。过滤，滤液减压浓缩，残余物硅胶柱分离，V乙酸乙酯：V石油醚＝1:20做洗脱剂，得到目标化合物36(55mg,收率78.3％)为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(d,J＝4.0Hz,1H),6.60(d,J＝8.0Hz,1H),4.63(s,1H),3.39(ddd,J＝14.6,9.2,5.6Hz,1H),3.03(d t,J＝16.4,8.4Hz,1H),2.84(ddd,J＝16.0,8.8,4.4Hz,1H),2.43-2.39(m,1H),2.31(ddd,J＝17.2,12.8,8.0Hz,1H),1.75(ddd,J＝16.6,8.4,4.2Hz,1H),1.31(m,3H),1.06-1.01(m,2H),0.54-0.51(m,2H),0.43-0.40(m,2H),0.26-0.16(m,4H).
实施例37 5-(1-环丙基乙基)-3-甲氧基-2,3-二氢-1-氢-茚-4-醇(37)的合成
Figure BDA0003277762270000331
(1)中间体37-1：7-(苄氧基)-6-(1-环丙基乙基)-2,3-二氢-1-氢-茚-1-醇的合成：
向反应瓶中依次加入化合物28-a(200mg，0.65mmol，1.0eq)、甲醇(5mL)和硼氢化钠(44.6mg，1.18mmol，1.8eq)，室温下搅拌1h，加入到饱和氯化铵溶液中，再用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，旋除溶剂，残余物硅胶柱分离，洗脱剂V乙酸乙酯：V石油醚＝1:10，得产品37-1(173mg，收率86.3％)白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(m,2H),7.45-7.40(m,2H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),6.84(d,J＝4.0Hz,1H),6.06(d,J＝1.6Hz,1H),5.32(s,2H),5.20-4.99(m,1H),3.46-3.37(m,2H),2.53-2.49(m,1H),1.50-1.41(m,1H),1.31(d,J＝8.0Hz,3H),1.29(t,J＝6.0Hz,1H),1.06-1.04(m,1H),0.57-0.54(m,1H),0.44-0.41(m,1H),0.23-0.17(m,2H).
(2)中间体37-2：7-(苄氧基)-6-(1-环丙基乙基)-1-甲氧基-2,3-二氢-1-氢-茚的合成：
向反应瓶中依次加入化合物37-1(80mg，0.26mmol，1.0eq)、对甲苯磺酸(69mg，0.39mmol，1.5eq)、甲醇(3mL)，加热至70℃搅拌3h。冷却至室温后加入饱和碳酸氢钠溶液调制pH>7，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液浓缩，残余物硅胶柱分离，V乙酸乙酯：V石油醚＝1:20做洗脱剂，得产品37-2(65mg，产率77.5％)黄色透明油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(m,2H),7.44-7.39(m,2H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),6.83(d,J＝4.0Hz,1H),5.33(s,2H),5.20-4.99(m,1H),3.52(s,3H),3.46-3.38(m,2H),2.53-2.49(m,1H),1.50-1.41(m,1H),1.31(d,J＝8.0Hz,3H),1.29(t,J＝6.0Hz,1H),1.08-1.06(m,1H),0.56-0.53(m,1H),0.44-0.41(m,1H),0.23-0.18(m,2H).
(3)化合物37：5-(1-环丙基乙基)-3-甲氧基-2,3-二氢-1-氢-茚-4-醇的合成：
向反应瓶中依次加入化合物37-2(60mg，0.18mmol，1.0eq)、钯/炭(10mg，钯含量w/w＝10％)、碳酸钾(2.5mg，0.02mmol，0.1eq)和甲醇(1mL)，氢气氛围下室温搅拌4h。过滤，滤液减压浓缩，残余物硅胶柱分离，V乙酸乙酯：V石油醚＝1:20做洗脱剂，得到目标化合物37(32mg,收率74.5％)为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(d,J＝4.0Hz,1H),5.20-4.99(m,1H),4.96(s,1H),3.52(s,3H),3.46-3.38(m,2H),2.53-2.49(m,1H),1.50-1.41(m,1H),1.31(d,J＝8.0Hz,3H),1.29(t,J＝6.0Hz,1H),1.08-1.06(m,1H),0.56-0.53(m,1H),0.44-0.41(m,1H),0.23-0.18(m,2H).
实施例38 5-(1-环丙基乙基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-2,3-二氢-1-氢-茚-4-醇(38)的合成
Figure BDA0003277762270000341
(1)中间体38-1：7-(苄氧基)-6-(1-环丙基乙基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-1-甲基-2,3-二氢-1-氢-茚的合成：
向反应瓶中依次加入化合物31-1(200mg，0.62mmol，1.0eq)、对甲苯磺酸(166mg，0.94mmol，1.5eq)、乙二醇单甲醚(6mL)，加热至70℃搅拌3h。冷却至室温后加入饱和碳酸氢钠溶液调制pH>7，乙酸乙酯萃取，合并有机相无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液浓缩，残余物硅胶柱分离，V乙酸乙酯：V石油醚＝1:20做洗脱剂，得产品38-1(162mg，产率68.7％)黄色透明油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(m,2H),7.44-7.39(m,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(d,J＝4.0Hz,1H),5.30(s,2H),3.58-3.53(m,4H),3.39(s,3H),3.36-3.27(m,2H),2.43-2.39(m,1H),1.74(s,3H),1.50-1.41(m,1H),1.31(d,J＝8.0Hz,3H),1.29(t,J＝6.0Hz,1H),1.06-1.04(m,1H),0.56-0.54(m,1H),0.44-0.42(m,1H),0.23-0.16(m,2H).
(2)化合物38：5-(1-环丙基乙基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-2,3-二氢-1-氢-茚-4-醇的合成：
向反应瓶中依次加入化合物38-1(100mg，0.26mmol，1.0eq)、钯/炭(15mg，钯含量w/w＝10％)、碳酸钾(6mg，0.04mmol，0.15eq)和甲醇(2mL)，氢气氛围下室温搅拌4h。过滤，滤液减压浓缩，残余物硅胶柱分离，V乙酸乙酯：V石油醚＝1:20做洗脱剂，得到目标化合物38(55mg,收率72.8％)为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(d,J＝4.0Hz,1H),4.96(s,1H),,3.58-3.53(m,4H),3.39(s,3H),3.36-3.27(m,2H),2.43-2.39(m,1H),1.74(s,3H),1.50-1.41(m,1H),1.31(d,J＝8.0Hz,3H),1.29(t,J＝6.0Hz,1H),1.06-1.04(m,1H),0.56-0.54(m,1H),0.44-0.42(m,1H),0.23-0.16(m,2H).
实施例39 6-(1-环丙基乙基)-3-甲基-1-氢-茚-7-醇(39)的合成
Figure BDA0003277762270000342
向反应瓶中依次加入化合物41(100mg，0.46mmol，1.0eq)、MeCN(5mL)、浓硫酸(1mL)，回流状态下搅拌反应3h。冷却至室温后加入饱和碳酸氢钠溶液调制pH约为中性，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液浓缩，残余物硅胶柱分离，V乙酸乙酯：V石油醚＝1:20做洗脱剂，得产品39(62mg，产率67.3％)淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.10(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(d,J＝4.0Hz,1H),6.57(d,J＝1.6Hz,1H),6.32(d,J＝1.6Hz,1H),4.97(s,1H),3.36-3.27(m,2H),2.42(m,4H),1.06-1.04(m,1H),0.57-0.55(m,1H),0.45-0.43(m,1H),0.24-0.16(m,2H).
实施例40 5-(1-环丙基乙基)-4-羟基-2,3-二氢-1-氢-茚-1-酮(40)的合成
Figure BDA0003277762270000351
参考实施例28化合物28的合成方法。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝4.0Hz,1H),4.59(s,1H),3.13-3.10(t,2H),2.73-2.70(t,2H),2.43-2.39(m,1H),1.31(d,J＝8.0Hz,3H),1.06-1.04(m,1H),0.56-0.54(m,1H),0.44-0.42(m,1H),0.23-0.16(m,2H).
实施例41 5-(1-环丙基乙基)-2,3-二氢-1-氢-茚-1,4-二醇(41)的合成
Figure BDA0003277762270000352
化合物41的合成方法参考实施例29化合物29的合成。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝4.0Hz,1H),6.06(d,J＝1.6Hz,1H),5.20-4.99(m,1H),4.96(s,1H),3.46-3.37(m,2H),2.53-2.49(m,1H),1.50-1.41(m,1H),1.31(d,J＝8.0Hz,3H),1.29(t,J＝6.0Hz,1H),1.06-1.04(m,1H),0.56-0.54(m,1H),0.44-0.42(m,1H),0.23-0.16(m,2H).
实施例42 5-(1-环丙基乙基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇(42)的合成
Figure BDA0003277762270000353
(1)中间体42-2(E)-4-(丁-2-烯-1-丙氧基)-2,3-二氢苯并呋喃的合成：
将化合物42-1(200mg,1.5mmol,1.0eq.)溶解到无水DMF(6mL)中，在氮气保护下加入氢氧化钠(0.12g,2.9mmol,2eq.),反应液在25℃下搅拌反应30分钟，随后在0℃下缓慢加入1-氯-2-丁烯顺反混合物(0.16g,1.8mmol,1.2eq.),加料结束后，反应液在25℃下继续反应2小时，TLC(Vhexane：VEA＝1:0)检测原料完全消耗后反应结束。将反应液缓慢滴加到冰水中(15mL),水相变浑浊，滴加结束后用正己烷(10mL)稀释，搅拌均匀，用正己烷萃取三次(10mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤一次，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到无色油状物顺反混合物42-2(225mg,产率：78.9％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ7.16-7.11(m,1H),6.75-6.73(m,1H),6.66-6.63(m,1H),5.81-5.61(m,2H),4.63-4.48(m,2H),4.27-4.23(t,2H),2.93-2.90(t,2H),1.76-1.74(m,3H).
(2)中间体42-3：5-(丁-3-烯-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇的合成：
将顺反混合物42-2(220mg,1.16mmol,1eq.)在氮气保护下置换3-5次，反应液升温至210℃下反应4小时，TLC(Vhexane：VEA＝10:1)检测原料大部分消耗完，停止反应，将反应液自然冷却到室温。将反应液用正己烷稀释，浓缩，粗品用柱层析纯化，洗脱剂极性V正己烷：V乙酸乙酯＝20：1到15：1得到目标化合物42-3为黄色油状物(187mg,产率：84.7％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ6.96(d,J＝8.0Hz,1H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),6.14-6.05(m,1H),5.22-5.14(m,2H),4.92(s,1H),4.27-4.23(t,2H),3.71-3.67(m,1H),2.93-2.90(t,2H),1.40(d,J＝8.0Hz,3H).
(3)化合物42：5-(1-环丙基乙基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇的合成：
在氮气保护下，将25mL三口瓶置换3-5次，加入DCM(4mL)，将反应体系冷却到-5～0℃，缓慢滴加二乙基锌(2.5mL,1.0M,2.52mmol,3eq.)，约10分钟加完，随后在冰乙醇浴中加入三氟乙酸(287mg,2.52mmol,3eq.),约5分钟后，将二碘甲烷(900mg,3.36mmol,4eq.)溶解到DCM(2mL)中用注射器加入到反应液中并保持体系温度在-5-0℃。40分钟后，将化合物42-3(160mg，0.84mmol,1.0eq.)溶解到DCM(5mL)中缓慢滴加到反应中，滴加结束后撤掉冰浴，让反应升温到室温25℃，继续搅拌反应48小时。TLC(Vhexane：VEA＝10:1)检测原料大部分消耗完，停止反应，将反应液用二氯甲烷(5mL)稀释，用饱和氯化铵溶液洗涤，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用柱层析纯化，洗脱剂极性为V正己烷：V乙酸乙酯＝50：1到15：1得到黄色油状物粗品，甲醇(5mL)溶解，用反相制备得到目标化合物42(57mg，产率：28.2％)，产物性状为淡黄色固体。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ7.10(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(d,J＝4.0Hz,1H),4.56(s,1H),4.27-4.23(t,2H),2.93-2.90(t,2H),2.43-2.39(m,1H),1.31(d,J＝8.0Hz,3H),1.06-1.04(m,1H),0.56-0.54(m,1H),0.44-0.42(m,1H),0.23-0.16(m,2H).
实施例43 5-(1-环丙基乙基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-醇(43)的合成
Figure BDA0003277762270000361
化合物43的合成参考实施例42化合物42的合成。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ7.10(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(d,J＝4.0Hz,1H),4.56(s,1H),4.47-4.37(m,4H),2.43-2.39(m,1H),1.31(d,J＝8.0Hz,3H),1.06-1.04(m,1H),0.56-0.54(m,1H),0.44-0.42(m,1H),0.23-0.16(m,2H).
实施例44 6-(1-环丙基乙基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-醇(44)的合成
Figure BDA0003277762270000362
化合物44的合成参考实施例42化合物42的合成。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ7.11(d,J＝8.0Hz,1H),6.83(d,J＝4.0Hz,1H),4.57(s,1H),4.27-4.24(t,2H),2.97-2.94(t,2H),2.43-2.39(m,1H),1.32(d,J＝8.0Hz,3H),1.06-1.04(m,1H),0.56-0.54(m,1H),0.43-0.41(m,1H),0.23-0.16(m,2H).
实施例45 5-(1-环丙基乙基)吲哚-4-醇(45)的合成
Figure BDA0003277762270000371
(1)中间体45-2：(E)-4-(但是-2-烯-1-氧基)吲哚啉-1-羧酸叔丁酯的合成：
将化合物45-1(500mg,2.1mmol,1.0eq.)溶解到无水DMF(10mL)中，在氮气保护下加入氢氧化钠(0.18g,4.2mmol,2eq.),反应液在25℃下搅拌反应30分钟，随后在0℃下缓慢加入1-氯-2-丁烯顺反混合物(0.22g,2.5mmol,1.2eq.),加料结束后，反应液在25℃下继续反应2小时，TLC(Vhexane：VEA＝1:0)检测原料完全消耗后反应结束。将反应液缓慢滴加到冰水中(25mL),水相变浑浊，滴加结束后用正己烷(20mL)稀释，搅拌均匀，用正己烷萃取三次(20mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤一次，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到无色油状物顺反混合物45-2(398mg,产率：65.5％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ7.16-7.12(m,1H),6.74-6.72(m,1H),6.66-6.63(m,1H),5.81-5.61(m,2H),4.64-4.49(m,2H),4.26-4.22(t,2H),2.93-2.90(t,2H),1.76-1.74(m,3H),1.42(s,9H).
(2)中间体45-3：5-(叔丁基-3-烯-2-基)-4-羟基吲哚-1-羧酸叔丁酯的合成：
将顺反混合物45-2(390mg,1.35mmol,1eq.)在氮气保护下置换3-5次，反应液升温至210℃下反应4小时，TLC(Vhexane：VEA＝10:1)检测原料大部分消耗完，停止反应，将反应液自然冷却到室温。将反应液用正己烷稀释，浓缩，粗品用柱层析纯化，洗脱剂极性V正己烷：V乙酸乙酯＝20：1到15：1得到目标化合物45-3为黄色油状物(347mg,产率：88.8％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ6.96(d,J＝8.0Hz,1H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),6.14-6.05(m,1H),5.22-5.14(m,2H),4.92(s,1H),4.27-4.23(t,2H),3.71-3.67(m,1H),2.93-2.90(t,2H),1.45(s,9H),1.40(d,J＝8.0Hz,3H).
(3)化合物45：5-(1-环丙基乙基)吲哚-4-醇的合成：
在氮气保护下，将25mL三口瓶置换3-5次，加入DCM(5mL)，将反应体系冷却到-5-0℃，缓慢滴加二乙基锌(3.1mL,1.0M,3.12mmol,3eq.)，约10分钟加完，随后在冰乙醇浴中加入三氟乙酸(355mg,3.12mmol,3eq.),约5分钟后，将二碘甲烷(1.11g,4.14mmol,4eq.)溶解到DCM(2mL)中用注射器加入到反应液中并保持体系温度在-5-0℃。40分钟后，将化合物45-3(300mg，1.04mmol,1.0eq.)溶解到DCM(5mL)中缓慢滴加到反应中，滴加结束后撤掉冰浴，让反应升温到室温25℃，继续搅拌反应48小时。TLC(Vhexane：VEA＝10:1)检测原料大部分消耗完，停止反应，加入水15mL，二氯甲烷(10mL)，分出水相，用饱和碳酸氢钠溶液调至pH为中性，DCM萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用柱层析纯化，洗脱剂极性为V正己烷：V乙酸乙酯＝20：1到5：1得到45(126mg，产率：60.0％)，产物性状为淡黄色固体。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ7.02(d,J＝8.0Hz,1H),6.67(d,J＝4.0Hz,1H),5.07(s,1H),4.56(s,1H),3.65-3.61(t,2H),2.93-2.90(t,2H),2.43-2.39(m,1H),1.31(d,J＝8.0Hz,3H),1.06-1.04(m,1H),0.56-0.54(m,1H),0.44-0.42(m,1H),0.23-0.16(m,2H).
实施例46 5-(1-环丙基乙基)异吲哚-4-醇(46)的合成
Figure BDA0003277762270000381
化合物46的合成参考实施例45化合物45的合成。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ7.13(d,J＝8.0Hz,1H),6.85(d,J＝4.0Hz,1H),5.08(s,1H),4.56(s,1H),3.81-3.71(m,4H),2.43-2.39(m,1H),1.31(d,J＝8.0Hz,3H),1.05-1.03(m,1H),0.56-0.54(m,1H),0.46-0.44(m,1H),0.23-0.17(m,2H).
实施例47 5-(1-环丙基乙基)-2-甲基异吲哚-4-醇(47)的合成
Figure BDA0003277762270000382
氮气保护下，向反应瓶中依次加入化合物46(150mg，0.74mmol，1.0eq)、碳酸钾(220mg，1.6mmol，2.2eq)、DMF(5mL)，碘甲烷(105mg，0.74mmol，1.0eq)，室温下搅拌反应3h。反应液到入到10mL冰水当中，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液浓缩，残余物硅胶柱分离，V乙酸乙酯：V石油醚＝1:20做洗脱剂，得产品47(32mg，产率19.9％)淡黄色固体。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ7.13(d,J＝8.0Hz,1H),6.85(d,J＝4.0Hz,1H),4.56(s,1H),3.81-3.71(m,4H),2.43-2.39(m,1H),2.16(s,1H),1.31(d,J＝8.0Hz,3H),1.05-1.03(m,1H),0.56-0.54(m,1H),0.46-0.44(m,1H),0.23-0.17(m,2H).
实施例48
小鼠翻正反射实验
SPF级ICR小鼠，18-22g，雌雄各半。利用成熟的小鼠麻醉模型研究本发明化合物的全身麻醉效果。化合物用10％DMSO、15％solutol HS15、75％saline的溶剂配置成所需浓度备用。实验动物在实验环境中适应后，禁食不禁水12h，10ml/kg给药体积静脉注射后，记录麻醉诱导时间(给药后到翻正反射消失的时间)，麻醉持续时间(翻正反射消失到翻正反射恢复时间)。以半数有效量(ED50)、半数死亡量(LD50)、治疗指数(TI，即LD50/ED50)、麻醉诱导时间、麻醉持续时间、最大耐受剂量评价其麻醉效果和安全性；其中对照组1为丙泊酚，其结构式如下式Ⅴ所示；对照组2为环泊酚(消旋体)，其结构式如下式Ⅵ所示。
Figure BDA0003277762270000383
表1小鼠翻正反射实验数据
Figure BDA0003277762270000391
实验结论：本发明化合物具有治疗指数大、安全系数高，更宽的治疗窗，及较小的ED50，说明这些受试化合物起效剂量小，具有较高的活性。其在对应制剂中水相的游离浓度低，可预测有避免注射痛的效果。

Claims (10)

1.一种通式(Ⅰ)所示的化合物或其手性异构体、药学上可接受的盐：
Figure FDA0003277762260000011
其中：
R1选自C1-6的烷基、3至6元环烷基；所述的烷基、环烷基可任选进一步被R取代；
R2、R3独立的选自H、羟基、F、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CN、NH2、3至6元环烷基，所述的烷基、烷氧基、环烷基可任选进一步被R取代，或者R2和R3可以形成(＝O)；
R4选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元环烷基或者3至5元杂环基；
或者R1与R4和它们所连接的原子一起形成与苯环稠合的4至6元环烷基或杂环基，所述环烷基、杂环基可任选进一步被R取代；
R5选自C1-6烷基、3至6元环烷基，所述烷基、环烷基可任选进一步被R取代；
R6选自C1-6烷氧基、C1-6烷基、3至6元环烷基、3至6元的环烷氧基、OCD3、OH、ONa、OK、NR7Ra，所述烷氧基、环烷基、环烷氧基可任选进一步被R取代；
所述R7、Ra独立的选自H、C1-6的烷基、C1-6烷氧基、3至6元环烷基，所述烷基、环烷基可任选进一步被R取代；
或者R7和Ra与其连接的N一起形成3至6元杂环基；
Y选自H、Na、K、
Figure FDA0003277762260000012
-(CH2)mCOOR12、
Figure FDA0003277762260000013
C1-10烷基，所述的烷基任选进一步被R取代；
或者Y与R6与它们所连接的原子一起形成与苯环稠合的6至8元环；
R8和R9各独立的选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基；
或者R8和R9与其所连接的原子一起形成5至8元的环，所述5至8元的环可以含有0至4个选自N、O、S的杂原子；
R10和R11各自独立选自H、C1-6烷基、碱金属离子、碱土金属离子，质子化胺或者质子化氨基酸，所述的碱金属离子选自Na+、K+、Li+,所述的碱土金属离子选自Be2+、Mg2+或者Ca2+,所述的胺选自氨丁三醇、三乙醇胺、乙醇胺、三乙胺或者N-甲基葡萄糖胺，所述的氨基酸选自精氨酸或者赖氨酸；
R12独立选自H、C1-6烷基、3至8元环烷基或4至8杂环基，所述的烷基、环烷基、杂烷基可任选进一步被R取代；
所述R选自F、Cl、Br、I、氘、羟基、羰基、CN、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元环烷基或者3至5元杂环基；
n选自0、1、2、3；
m选自0、1、2、3、4。
2.根据权利要求1所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可接受的盐，其中该化合物选自通式(Ⅱ)所示化合物：
Figure FDA0003277762260000021
其中：
L为1、2、3；
所述Y选自H。
3.根据权利要求2所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可接受的盐，其中：
所述L为1、2；
所述R2、R3独立的选自H、C1-3的烷基、C1-3烷氧基、CN；
所述R5选自甲基、环丙基；
所述R6选自C1-6的烷氧基、OCD3、ONa、OK、NR7Ra。
4.根据权利要求1所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可接受的盐，其中：
所述R6选自3至6元环烷基、3至6元的环烷氧基、OCD3、ONa、OK、NR7Ra，所述环烷基、环烷氧基可任选进一步被R取代；
所述R7、Ra独立的选自H、C1-6的烷基、C1-6烷氧基、3至6元环烷基，所述烷基、环烷基可任选进一步被R取代；
或者R7和Ra与其连接的N一起形成3至6元杂环基。
5.根据权利要求4所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可接受的盐，其中：
所述R6选自NR7Ra；
所述R7、Ra独立的选自H、C1-6的烷基、C1-6烷氧基、3至6元环烷基，所述烷基、环烷基可任选进一步被R取代；
或者R7和Ra与其连接的N一起形成3至6元杂环基。
6.一种通式(Ⅲ)所示的化合物或其手性异构体、药学上可接受的盐：
Figure FDA0003277762260000031
其中：
W选自5至6元环烷基或5至6元杂环基，所述环烷基、杂环基可任选进一步被R取代；
Rb选自C1-6的烷基、3至6元环烷基、F，所述烷基、环烷基可任选进一步被R取代；
Rc选自C1-6的烷氧基、C1-6的烷基、3至6元环烷基、3至6元的环烷氧基、OCD3、NRdRe、F，所述烷基、烷氧基、环烷基、环烷氧基可任选进一步被R取代；
所述Rd、Re独立的选自H、C1-6的烷基、C1-6烷氧基、3至6元环烷基，所述烷基、环烷基可任选进一步被R取代；
或者Rd和Re与其连接的N一起形成3至6元杂环基；
所述Y、R如权利要求1中所定义。
7.根据权利要求1所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可接受的盐，其中所述的化合物选自：
Figure FDA0003277762260000032
Figure FDA0003277762260000041
8.根据权利要求6所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可接受的盐，其中所述的化合物选自：
Figure FDA0003277762260000042
Figure FDA0003277762260000051
9.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至8任一项所述的化合物或者其立体异构体、或药学上可接受的盐，和一种或者多种药学上可接受的载体。
10.根据权利要求1至8任一项所述的化合物，或其立体异构体、或药学上可接受的盐，及如权利要求9所述的药物组合物在制备诱导和维持动物或者人类的麻醉、促进动物或者人类的镇静催眠、治疗和预防焦虑、抑郁、失眠、恶心、呕吐、偏头痛、精神分裂、惊厥和癫痫药物中的用途。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110063947A (zh) * 2018-01-24 2019-07-30 四川海思科制药有限公司 苯酚衍生物用于制备麻醉药物中的用途
WO2023011634A1 (zh) * 2021-08-06 2023-02-09 上海枢境生物科技有限公司 含苯并环类衍生物及其制备方法和应用

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115368252B (zh) * 2022-09-19 2024-01-12 西北农林科技大学 一种4-胺基酚类衍生物及应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2718723C (en) * 2008-03-19 2018-05-08 Aurimmed Pharma, Inc. Novel compounds advantageous in the treatment of central nervous system diseases and disorders
CN104507898B (zh) * 2013-05-10 2017-11-21 四川海思科制药有限公司 苯酚衍生物及其制备方法和在医药上的应用
US11419845B2 (en) * 2018-12-11 2022-08-23 John Heaney Cannabinoid derivatives and methods for their preparation

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110063947A (zh) * 2018-01-24 2019-07-30 四川海思科制药有限公司 苯酚衍生物用于制备麻醉药物中的用途
WO2023011634A1 (zh) * 2021-08-06 2023-02-09 上海枢境生物科技有限公司 含苯并环类衍生物及其制备方法和应用

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