KR101871732B1 - 페놀유도체, 이의 제조방법 및 의약에서의 이의 용도 - Google Patents

페놀유도체, 이의 제조방법 및 의약에서의 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 페놀 유도체 및 이의 제조방법 및 의약에서의 이의 용도에 관한 것이고, 특히, 화학식 A의 페놀 유도체, 이의 입체 이성질체, 용매화물, 대사 산물, 프로드럭, 약제학적으로 허용되는 염 또는 공결정, 및 이의 제조방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물, 및 중추 신경계 분야에서의 본 발명의 화합물 또는 조성물의 용도에 관한 것으로서, 화학식 A의 각 치환체의 정의는 상세한 설명에서 정의한 바와 같다.
[화학식 A]

Description

페놀유도체, 이의 제조방법 및 의약에서의 이의 용도{PHENOL DERIVATIVE AND PREPARATION METHOD AND USE IN MEDICINE THEREOF}
본 발명은 화학식 A의 페놀 유도체, 또는 이의 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 프로드럭, 약제학적으로 허용되는 염 또는 공결정(cocrystal)에 관한 것이고 또한, 이의 제조방법, 이의 약제학적 조성물 및 본 발명 화합물의 중추신경 분야에서의 용도에 관한 것이다.
GABAA수용체는 중추신경 계통의 주요한 억제성 신경전달물질 수용체이다. GABAA수용체는 막전위 폴리펩타이드 소단위체의 오량체로 구성되며, 19가지의 서로 다른 소단위체로서 다양한 GABAA수용체 아류형을 구성한다. GABAA수용체는 마취, 우울, 초조, 간질, 기억장애, 약물의존 등 다양한 질병의 발병기제와 진단 치료에 관여된다. 그리하여, GABAA수용체는 약학과 임상에서 중요한 약물 작용 타겟이다. 프로포폴(Propofol) 및 그 유도체가 바로 GABAA를 타겟으로 한 중요한 화합물 중 하나이다.
프로포폴은 다양한 GABAA수용체 아류형을 활성화 시킬 수 있는, 임상에서 통용되는 정맥마취약으로서, 전신 마취의 유도와 유지에 광범위하게 사용된다. 프로포폴은 임상 사용량만으로도 포유동물의 신경세포 속의 GABAA수용체-염소 이온 통로 복합체를 직접 활성화 시킬 수 있어서, 염소이온의 전달을 증가하고, 신경 네트워크의 흥분을 감소하며, 나아가 전신마취(Manami Hara 등 (1993). Anesthesiology, 79, 781-788)에 이르도록 한다. 프로포폴의 현저한 약물동력학 및 약효학 면에서의 성능은, 발현이 빠르고, 지속시간이 짧으며, 가역성이 뛰어나다. 정맥 투약 후, 프로포폴은 신속하게 혈액을 따라 심장, 폐, 간 등 주요 장기에 유입되고, 높은 지용성으로 인해 프로포폴은 쉽게 혈뇌장벽을 통과하고 대뇌에 유입되어 전신마취의 효능을 발휘한다.
그러나, 프로포폴은 또한 너무 명확한 한계와 결함을 가지고 있다. 보도에 의하면, 약 70%가량의 환자는 프로포폴을 주사할 때 어느 정도의 통증과 불편(Pascale Picard (2000). Anesthesia& Analgesia, 90, 963-969)을 경험하며, 보도에 의하면 지질 에멀젼의 수성 상 속의 프로포폴이 주사 통증을 유발한다고 판단하고 있으며(Klement W 등, 1991, Br J Anaesth 67, 281), DIPRIVAN 수성 상 속의 프로포폴 함량과 비교해서 프로포폴 수성 상 농도가 감소될수록 주사 통증도 현저히 감소된다는 일부 연구 보도(Doenicke AW 등, 1996, Anesth Analg 82, 472; Ueki R 등, 2007, J Anesth 21, 325)도 있다. 비록 기타 약물로 전처리 하거나 약물 병용 방법을 통해 프로포폴의 주사 통증의 발생율과 심각 정도를 감소할 수 있다는 일부 보도도 있지만(C. H. Tan 등(1998). Anaesthesia, 53, 302-305), 이런 통증은 여전히 피하기 어려웠다. 또한 프로포폴이 수축압, 이완압과 평균 동맥 혈압을 감소한다는 것이 이미 증명되었기 때문에, 임상에서 저혈압을 야기할 수 있다. 그리고 호흡억제 또한 프로포폴 사용 시 무시할 수 없는 위험이다. 이러한 부작용은 프로포폴을 임상 병례에 이용함에 있어서 매우 큰 장애가 되었으며, 예를 들어 심혈관 질환, 뇌손상 및 만성 저혈압이다.
포스프로포폴(Fospropofol) 소듐은 프로포폴의 수용성 프로드럭으로서, 알칼리성 인산 가수분해 효소에 의해 빠르게 가수분해되어, 프로포폴, 인산염 및 포름알데히드를 방출할 수 있다. 비록 포스프로포폴소듐이 프로포폴의 정맥 주사 부위의 통증을 완화하였지만, 여전히 프로포폴을 원약(原藥)으로 하여 약효를 발휘하기 때문에, 호흡억제와 불량 혈액 동력학 효능으로 인한 리스크는 여전히 존재하였고(Cohen LB (2008). Aliment Pharmacol Ther, 27, 597), 포스프로포폴소듐은 또한 감각 이상과 가려움을 유발할 수도 있다.
프로포폴과 포스프로포폴소듐의 한계와 결함을 감안 한다면, 더욱 우수한 약물동력학 및 약효학 면에서의 특성을 가지고, 부작용이 적은 새로운 GABAA수용체 작용제를 개발할 필요가 있었다. 본 발명의 목적은 프로포폴과 비교해 발효 시간이 더욱 빠르고, 지속시간은 비슷하며, 치료계수가 더욱 크고, 동시에 지용성의 증가로 인해, 주사통증의 발생 가능성을 감소할 수 있는 신형 프로포폴 유도체를 소개하는데 있다(AW Doenicke 등(1996). Anesth Analg, 82, 472-474).
WO2009140275에서는 마취제로 사용가능한 프로포폴 유사물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 서술하였고, 그 중, X는 수소원자나 불소원자일 수 있으며, 상기 발명과 본 발명의 화합물은 구조에서 큰 차이점이 있고, 상기 화합물의 화학식은 아래와 같다.
Figure 112015119913846-pct00001
EP1206934에서는 국소마취, 부정맥 예방, 경련 예방에 사용되는 페놀유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 서술하였고, 그 중, R1, R3, R4, R5 및 R6은 수소원자, 할로겐원자 또는 C1- 7알킬기이고 R2는 C1- 7알킬기 또는 하이드록실이며 선택적으로, R1과 R2는 5원 환 또는 6원 환을 형성할 수 있다. 상기 발명과 본 발명의 화합물은 구조에서 큰 차이점이 있다. 상기 화합물의 화학식은 아래와 같다.
Figure 112015119913846-pct00002
WO03026632에서는 마취와 진정에 사용되는 페놀유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 서술하였고, 그 중, R1과 R2는 각각 독립적으로 C1- 8알킬, C1-8 시클로알킬기에서 선택되고, L은 공유결합, C1 - 12하이드로카빌렌에서 선택되며, R3은 -C(=O)ORa에서 선택되고, 그 중, Ra는 C1- 12하이드로카빌에서 선택된다. 상기 발명은 본 발명의 화합물과 구조에서 큰 차이점이 있고, 상기 특허 명세서의 구체적인 기재는 본 발명의 일부라고 볼 수 없으며, 상기 화합물의 화학식은 아래와 같다.
Figure 112015119913846-pct00003
WO2008008492에서는 마취제로 사용되는 치환된 하이드록시플루오로알킬 페놀 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 서술하였고, 그 중, R1은 치환 또는 비치환된 측쇄C3 - 6알킬이고, R2는 수소원자, 또는 치환 또는 비치환된 C1- 3알킬이며, R3은 C1- 3플루오로알킬이고 명세서 내의 정의에 의하면, 알킬기는 포화지방족 라디칼을 말하고, 직쇄, 측쇄 및 환형 알킬기를 포함하며, 치환된 알킬은 탄소원자의 한 개 또는 다수의 수소가 치환기에 의해 치환된 것을 말하고, 상기 치환기는 불소, 염소, 브롬, 요오드, 하이드록실, 알콕시, 시아노, 아미노, 머캅토, 알킬티오, 니트로, 및 아지드를 포함한다. 상기 특허 명세서의 구체적인 기재는 본 발명의 일부라고 볼 수 없고, 상기 화합물의 화학식은 아래와 같다.
Figure 112015119913846-pct00004
WO2006106906에서는 하기식의 시클로프로필 페닐 유도체의 제조방법을 서술하였고, 그 중, R1, R2, R3, R4는 각각 독립적으로 수소원자, F, Cl, Br, I, 선택적으로 치환된 C1- 6알킬 등이 될 수 있고, Z는 수소원자, 선택적으로 치환된 C1- 6알킬 등이며, Y1, Y2, Y3은 수소원자이다. 상기 특허 명세서의 구체적인 기재는 본 발명의 일부라고 볼 수 없다.
Figure 112015119913846-pct00005
본 발명의 목적은 동물 또는 인간에 대한 마취를 유도하거나 유지하도록 하거나, 진정 최면을 촉진하거나, 또는 초조, 메스꺼움, 구토, 편두통, 경련, 간질, 신경변성질환 및 중추신경 계통 관련 질병을 예방하고 치료하기 위한 약물에 대한 더 나은 선택을 제공함으로써, 향상된 약효 및 안전성을 가지며 주사통증을 감소할 수 있는 구조적으로 신규한 GABAA수용체 작용제 또는 이의 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 약제학적으로 허용되는 염, 공결정 또는 프로드럭 뿐만 아니라, 이의 제조방법, 이의 약제학적 조성물 및 본 발명 화합물의 중추신경 분야에서의 용도를 제공하는데 있다.
본 발명은 화학식 A의 화합물, 또는 이의 모든 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 프로드럭, 약제학적으로 허용되는 염 또는 공결정에 관한 것이다.
[화학식 A]
Figure 112015119913846-pct00006
위의 화학식 A에서,
R은 F, Cl, Br, I, -OR7 또는
Figure 112015119913846-pct00007
에서 선택되고, 바람직하게 F, Br 또는
Figure 112015119913846-pct00008
이며, 더욱 바람직하게 F 또는
Figure 112015119913846-pct00009
이고, 더더욱 바람직하게
Figure 112015119913846-pct00010
이며;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1- 8알킬, C1- 8알콕시, 3원 내지 8원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 8원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 알콕시, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기는 F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1- 8알킬, C1- 8알콕시, 3원 내지 8원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 8원 헤테로사이클릭기에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고, 또한 R1, R2 및 R3는 동시에 H가 아니며;
선택적으로, R1과 R2, R2와 R3 또는 R1과 R3 중 임의의 그룹은 3원 내지 8원 환를 형성할 수 있고, 상기 3원 내지 8원 환은 N, O 또는 S에서 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자를 포함할 수 있으며, 형성된 3원 내지 8원 환은 0 내지 4개의 R8에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며;
R4, R5, R9, R10, R11과 R12는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 시아노, C1- 8알킬, C1- 8알콕시, 3원 내지 8원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 8원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 알콕시, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기는 F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1 - 8알킬, C1 - 8알콕시, 3원 내지 8원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 8원 헤테로사이클릭기에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고, R4 및 R5는 모두 H가 아니며; 바람직하게 R9, R10, R11과 R12는 각각 독립적으로 H 또는 F에서 선택되고;
선택적으로, R4와 R5, R9와 R10 또는 R11과 R12 중 임의의 그룹은 3원 내지 8원 환을 형성할 수 있고, 상기 3원 내지 8원 환은 N, O 또는 S에서 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자를 포함할 수 있으며, 형성된 3원 내지 8원 환은 0 내지 4개의 R8에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며;
R6은 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1- 8알킬 또는 C1- 8알콕시에서 선택되고, 바람직하게는 H, F, Cl, 하이드록실 또는 C1 - 8알콕시이며, 더욱 바람직하게는 H, 하이드록실 또는 C1 - 8알콕시이고, 더더욱 바람직하게는 H 또는 하이드록실이며;
R7은 H, C1- 8알킬, 3원 내지 8원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 8원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기는 F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1- 8알킬, C1- 8알콕시, 3원 내지 8원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 8원 헤테로사이클릭기에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고;
R8은 F, Cl, Br, I, 하이드록실, 카복실, 아미노, 카복실산 에스테르기, 아미드기, C1- 8알킬, C1- 8알콕시, 3원 내지 8원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 8원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하며;
X는 H, F 또는 카복실에서 선택되고, 바람직하게 H 또는 F이며, 더욱 바람직하게 H이고;
Y는 H, COR13, PEG, COOR13, CONR13R14, COSR13,
Figure 112015119913846-pct00011
,
Figure 112015119913846-pct00012
,
Figure 112015119913846-pct00013
, C1- 20알킬, -(CH2CH2O)q-H, -(CRyaRyb)m1COORy1, -(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(=O)(W4Ry3) 또는 -(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5) 또는
Figure 112015119913846-pct00014
에서 선택되고, 상기 알킬은 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 아미노, 시아노, 카복실, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C3- 8카보사이클릭기 또는 4원 내지 8원 헤테로사이클릭기에서 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고;
Y는 바람직하게 H, PEG, COR13, CONR13R14,
Figure 112015119913846-pct00015
또는
Figure 112015119913846-pct00016
이고, 더욱 바람직하게 H, PEG 또는
Figure 112015119913846-pct00017
이며, 더더욱 바람직하게 H이고;
R13과 R14는 각각 독립적으로 H, C1- 6알킬, 3원 내지 8원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기는 F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, 3원 내지 8원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 8원 헤테로사이클릭기에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고;
R15와 R16은 각각 독립적으로 H, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 양성자화 아민 또는 양성자화 아미노산에서 선택되고, 상기 알칼리 금속 이온은 Na+, K+ 또는 Li+에서 선택되며, 상기 알칼리 토금속 이온은 Be2 +, Mg2 + 또는 Ca2 +에서 선택되고, 상기 아민은 트로메타몰(trometamol), 트리에탄올아민, 에탄올아민, 트리에틸아민 또는 N-메틸글루코사민(N-methylglucosamine)에서 선택되며, 상기 아미노산은 아르기닌 또는 라이신에서 선택되고;
선택적으로, R15와 R16은 3원 내지 8원 환을 형성할 수 있고, 상기 3원 내지 8원 환은 N, O 또는 S에서 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하며, 형성된 3원 내지 8원 환은 0 내지 4개의 R8에 의해 임의로 더 치환될 수 있고;
R17은 아미노산 측쇄기이고, 상기 아미노산은 라이신(lysine), 아르기닌(arginine), 히스티딘(histidine), 프롤린(proline), 2,3-디아미노프로피온산, 2,4-디아미노프로피온산, 알라닌(alanine), 발린(valine), 루신(leucine), 아이소루신(isoleucine), 페닐알라닌(phenylalanine), 트립토판(tryptophan), 메티오닌(methionine), 글리신(glycine), 세린(serine), 트레오닌(threonine), 시스테인(cysteine), 티로신(tyrosine), 아스파라긴(asparagine), 글루타민(glutamine), 아스파라긴산(aspartic acid), 아스파테이트(aspartate) 또는 글루탐산(glutamic acid)에서 선택되며;
W1, W2 및 W3은 각각 독립적으로 NRy8, O 또는 S에서 선택되고;
W4는 CRy9Ry10, NRy8, O, S에서 선택되거나 부재(absent)하고;
Ry1은 각각 독립적으로 H, C1 - 6알킬, C3 - 8카보사이클릭기 또는 4원 내지 8원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기는 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 아미노, 시아노, 카복실, C1- 6알킬, C1-6알콕시, C3 - 8카보사이클릭기 또는 4원 내지 8원 헤테로사이클릭기에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환될 수 있고, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하며;
Ry3은 H, 아미노, C1 - 6알킬, C3 - 8카보사이클릭기 또는 4원 내지 8원 헤테로사이클릭기, -(CRyaRyb)m1-NRycRyd 또는 -(CRyaRyb)m1-NRycC(=O)ORyd 에서 선택되고, 상기 아미노, 알킬, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기는 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 아미노, 시아노, 카복실, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, -(CH2)m1-OC(=O)-C1- 6알킬, -(CH2)m1-C(=O)O-C1- 6알킬, -(CH2)m1-C(=O)O(CH2)m1-(C3- 6카보사이클릭기), -(CH2)m1-C(=O)-C1- 6알킬, -(CH2)m1-(C3- 8카보사이클릭기) 또는 -(CH2)m1-(4원 내지 8원 헤테로사이클릭기)에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며, 상기 헤테로사이클릭은 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고;
Ry4와 Ry5는 각각 독립적으로 H, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 양성자화 아민 또는 양성자화 아미노산, C1- 6알킬, -(CRyaRyb)m1-(3원 내지 8원 환), -(CRyaRyb)m1-OC(=O)C1-6알킬, -(CRyaRyb)m1-OC(=O)-(3원 내지 8원 환), -(CRyaRyb)m1-C(=O)OC1-6알킬 또는 -(CRyaRyb)m1-OC(=O)OC1-6알킬에서 선택되고;
Ry6와 Ry7는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 아미노, 시아노, 카복실, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시에서 선택되고;
선택적으로, Ry6와 Ry7는 그와 연결된 원자와 함께 5원 내지 8원 환을 형성할 수 있고, 상기 5원 내지 8원 환은 N, O 또는 S에서 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 포함할 수 있으며, 상기 5원 내지 8원 환은 H, F, Cl, Br, I, C1 - 6알킬 또는 C1- 6알콕시에서 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 더 치환될 수 있고;
Ry8은 각각 독립적으로 H 또는 C1- 6알킬에서 선택되고;
Ry9와 Ry10은 각각 독립적으로 H, C1 - 6알킬, C3 - 8카보사이클릭기 또는 4원 내지 8원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 카보사이클릭기 및 헤테로사이클릭기는 H, 하이드록실, 아미노, 머캅토, 카복실, 구아니디노(guanidino), 카바모일, C1-6알킬, C1 - 6알콕시, 3원 내지 8원 카보사이클 또는 3원 내지 8원 헤테로사이클에서 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며;
Rya, Ryb, Ryc 및 Ryd는 각각 독립적으로 H 또는 C1- 6알킬에서 선택되고;
q는 1 내지 200에서 선택되고;
m1은 0, 1, 2 또는 3에서 선택되며;
P는 0, 1 또는 2에서 선택된다.
m은 1 또는 2에서 선택되고;
n은 1, 2 또는 3에서 선택되고, 바람직하게 1 또는 2이며, 더욱 바람직하게 2이다.
본 발명의 바람직한 실시예는, 화학식 A의 화합물, 또는 이의 모든 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 프로드럭, 약제학적으로 허용되는 염 또는 공결정을 포함하며;
그 중,
R은 F, Cl, Br, I, -OR7 또는
Figure 112015119913846-pct00018
에서 선택되고, 바람직하게 F, Br 또는
Figure 112015119913846-pct00019
이며, 더욱 바람직하게 F 또는
Figure 112015119913846-pct00020
이고, 더더욱 바람직하게
Figure 112015119913846-pct00021
이며;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1- 7알킬, C1- 7알콕시, 3원 내지 6원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 알콕시, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기는 F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1-7알킬, C1- 7알콕시, 3원 내지 6원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭기에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고, 또한 R1, R2 및 R3는 모두 H가 아니며;
선택적으로, R1과 R2, R2와 R3 또는 R1과 R3 중 임의의 그룹은 3원 내지 6원 환을 형성할 수 있고, 상기 3원 내지 8원 환은 N, O 또는 S에서 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자를 포함할 수 있으며, 형성된 3원 내지 8원 환은 0 내지 4개의 R8에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며;
R4, R5, R9, R10, R11과 R12는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1-7알킬, C1- 7알콕시, 3원 내지 6원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 알콕시, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기는 F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1- 7알킬, C1- 7알콕시, 3원 내지 6원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭기에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고, 또한 R4 및 R5는 모두 H가 아니며; 바람직하게 R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H 또는 F에서 선택되고;
선택적으로, R4와 R5, R9와 R10 또는 R11과 R12 중 임의의 그룹은 3원 내지 6원 환을 형성할 수 있고, 상기 3원 내지 6원 환은 N, O 또는 S에서 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자를 포함할 수 있으며, 형성된 3원 내지 6원 환은 0 내지 4개의 R8에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며;
R6은 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실 또는 C1- 7알콕시에서 선택되고, 바람직하게는 H, F, Cl, 하이드록실 또는 C1- 7알콕시이며, 더욱 바람직하게는 H, 하이드록실 또는 C1-7알콕시이고, 더더욱 바람직하게는 H 또는 하이드록실이며;
R7은 H, C1- 7알킬, 3원 내지 6원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기는 F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1- 7알킬, C1- 7알콕시, 3원 내지 6원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭기에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 상기 헤테로사이클릭은 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고;
R8은 F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1- 7알킬, 카복실, 아미노, 카복실산 에스테르기, 아미드기, C1- 7알콕시, 3원 내지 6원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하며;
Y는 H, COR13, PEG, COOR13, CONR13R14, COSR13,
Figure 112015119913846-pct00022
,
Figure 112015119913846-pct00023
,
Figure 112015119913846-pct00024
, C1- 20알킬, -(CH2CH2O)q-H, -(CRyaRyb)m1COORy1, -(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(=O)(W4Ry3) 또는 -(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5) 또는
Figure 112015119913846-pct00025
에서 선택되고, 상기 알킬는 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 아미노, 시아노, 카복실, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C3- 8카보사이클릭기 또는 4원 내지 8원 헤테로사이클릭기에서 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 상기 헤테로사이클릭은 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고;
Y는 바람직하게 H, PEG, COR13, CONR13R14,
Figure 112015119913846-pct00026
또는
Figure 112015119913846-pct00027
이고, 더욱 바람직하게 H, PEG 또는
Figure 112015119913846-pct00028
이며, 더더욱 바람직하게 H이고;
R13과 R14는 각각 독립적으로 H 또는 C1- 6알킬에서 선택되고;
R15와 R16은 각각 독립적으로 H 또는 알칼리 금속 이온에서 선택되고, 상기 알칼리 금속 이온은 Na+, K+ 또는 Li+에서 선택되며;
R17은 L-아미노산 측쇄 기이고, 상기 L-아미노산은 라이신(lysine), 아르기닌(arginine), 히스티딘(histidine), 2,3-디아미노프로피온산, 2,4-디아미노프로피온산, 알라닌(alanine), 발린(valine), 루신(leucine), 아이소루신(isoleucine), 페닐알라닌(phenylalanine), 트립토판(tryptophan), 메티오닌(methionine), 글리신(glycine), 세린(serine), 트레오닌(threonine), 시스테인(cysteine), 티로신(tyrosine), 아스파라긴(asparagine), 글루타민(glutamine), 아스파라긴산(aspartic acid) 또는 글루탐산(glutamic acid)에서 선택되며, 바람직하게는 라이신, 아르기닌 또는 히스티딘이고;
X는 H, F 또는 카복실에서 선택되고, 바람직하게 H 또는 F이며, 더욱 바람직하게 H이고;
m은 1 또는 2에서 선택되며;
n은 1, 2 또는 3에서 선택되고, 바람직하게 1 또는 2이며, 더욱 바람직하게 1이다.
본 발명의 바람직한 실시예는, 화학식 A의 화합물, 또는 이의 모든 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 프로드럭, 약제학적으로 허용되는 염 또는 공결정을 포함하며;
그 중,
R은 F, Cl, Br, I, -OR7 또는
Figure 112015119913846-pct00029
에서 선택되고, 바람직하게 F, Br 또는
Figure 112015119913846-pct00030
이며, 더욱 바람직하게 F 또는
Figure 112015119913846-pct00031
이고, 더더욱 바람직하게
Figure 112015119913846-pct00032
이며;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1-6알킬, C1-6알콕시, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 알콕시, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기는 F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1-6알킬, C1- 6알콕시, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 상기 헤테로사이클릭은 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고, 또한 R1, R2 및 R3는 모두 H가 아니며;
선택적으로, R1과 R2, R2와 R3 또는 R1과 R3 중 임의의 그룹은 3원 내지 5원 환을 형성할 수 있고, 상기 3원 내지 5원 환은 N, O 또는 S에서 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자를 포함할 수 있으며, 형성된 3원 내지 5원 환은 0 내지 4개의 R8에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며;
R4, R5, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1-6알킬, C1- 6알콕시, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 알콕시, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기는 F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 상기 헤테로사이클릭은 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고, 또한 R4 및 R5는 모두 H가 아니며, 바람직하게 R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H 또는 F에서 선택되고;
선택적으로, R4와 R5, R9와 R10 또는 R11과 R12 중 임의의 그룹은 3원 내지 5원 환을 형성할 수 있고, 상기 3원 내지 5원 환은 N, O 또는 S에서 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자를 포함할 수 있으며, 형성된 3원 내지 5원 환은 0 내지 4개의 R8에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며;
R6은 H, 하이드록실 또는 C1- 6알콕시에서 선택되고, 바람직하게는 H 또는 하이드록실이며;
R7은 H, C1- 6알킬, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 8원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기는 F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고;
R8은 F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1- 6알킬, 카복실, 아미노, 카복실산 에스테르기, 아미드기, C1- 6알콕시, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하며;
X는 H 또는 F에서 선택되고, 바람직하게는 H이며;
Y는 H, PEG,
Figure 112015119913846-pct00033
,
Figure 112015119913846-pct00034
,
Figure 112015119913846-pct00035
, -(CH2CH2O)q-H, -(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(=O)(W4Ry3), -(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5) 또는
Figure 112015119913846-pct00036
에서 선택되고, 상기 알킬은 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 아미노, 시아노, 카복실, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C3- 8카보사이클릭기 또는 4원 내지 8원 헤테로사이클릭기에서 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고; Y는 바람직하게 H, PEG,
Figure 112015119913846-pct00037
,
Figure 112015119913846-pct00038
, -(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(=O)(W4Ry3) 또는 -(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5)이며, 더욱 바람직하게는 H, PEG 또는
Figure 112015119913846-pct00039
이며;
n은 1, 2 또는 3에서 선택되고, 바람직하게 1 또는 2이며, 더욱 바람직하게 1이다.
본 발명의 바람직한 실시예는, 화학식 A의 화합물, 또는 이의 모든 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 프로드럭, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 공결정을 포함하며;
그 중,
R은 F, Cl, Br, I, -OR7 또는
Figure 112015119913846-pct00040
에서 선택되고, 바람직하게 F, Br 또는
Figure 112015119913846-pct00041
이며, 더욱 바람직하게 F 또는
Figure 112015119913846-pct00042
이고, 더더욱 바람직하게는
Figure 112015119913846-pct00043
이며;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1-6알킬, C1-6알콕시, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 알콕시, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기는 F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1-6알킬, C1- 6알콕시, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고, 또한 R1, R2 및 R3는 모두 H가 아니며;
선택적으로, R1과 R2, R2와 R3 또는 R1과 R3 중 임의의 그룹은 3원 내지 5원 환을 형성할 수 있고, 상기 3원 내지 5원 환은 N, O 또는 S에서 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자를 포함할 수 있으며, 형성된 3원 내지 5원 환은 0 내지 4개의 R8에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며;
R4, R5, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1-6알킬, C1- 6알콕시, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 알콕시, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기는 F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고, 또한 R4 및 R5는 모두 H가 아니며; 바람직하게 R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실 또는 C1- 6알킬에서 선택되고, 더욱 바람직하게 R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H 또는 F이며;
선택적으로, R4와 R5, R9와 R10 또는 R11과 R12 중 임의의 그룹은 3원 내지 5원 환을 형성할 수 있고, 상기 3원 내지 5원 환은 N, O 또는 S에서 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자를 포함할 수 있으며, 형성된 3원 내지 5원 환은 0 내지 4개의 R8에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며, 바람직하게 R9와 R10 또는 R11과 R12 중 임의의 그룹은 3원 내지 5원 카보사이클을 형성할 수 있고;
R6은 H 또는 하이드록실에서 선택되고;
R7은 H, C1- 6알킬, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기는 F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고;
R8은 F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1- 6알킬, 카복실, 아미노, 카복실산 에스테르기, 아미드기, C1- 6알콕시, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하며;
X는 H 또는 F에서 선택되고;
Y는 H에서 선택되며;
n은 1, 2 또는 3에서 선택되고, 바람직하게 1 또는 2이며, 더욱 바람직하게 1이다.
본 발명의 바람직한 실시예는, 화학식 A의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 프로드럭, 약제학적으로 허용되는 염 또는 공결정에 있어서, 그 중,
R은 F, Cl, Br, I, -OR7 또는
Figure 112015119913846-pct00044
에서 선택되고, 바람직하게 F, Br 또는
Figure 112015119913846-pct00045
이며, 더욱 바람직하게 F 또는
Figure 112015119913846-pct00046
이고, 더더욱 바람직하게
Figure 112015119913846-pct00047
이며;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1-6알킬, C1-6알콕시, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 알콕시, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기는 F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1-6알킬, C1- 6알콕시, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고, 또한 R1, R2 및 R3는 모두 H가 아니며;
선택적으로, R1과 R2, R2와 R3 또는 R1과 R3 중 임의의 그룹은 3원 내지 5원 환을 형성할 수 있고, 상기 3원 내지 5원 환은 N, O 또는 S에서 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자를 포함할 수 있으며, 형성된 3원 내지 5원 환은 0 내지 4개의 R8에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며;
R4와 R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 시아노, C1- 6알킬, C1-6알콕시, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 알콕시, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기는 F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고, 또한 R4와 R5는 모두 H가 아니며;
선택적으로, R4와 R5는 3원 내지 5원 환을 형성할 수 있고, 상기 3원 내지 5원 환은 N, O 또는 S에서 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자를 포함할 수 있으며, 형성된 3원 내지 5원 환은 0 내지 4개의 R8에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며;
R6은 H, 하이드록실 또는 C1- 6알콕시에서 선택되고, 바람직하게는 H 또는 하이드록실이며;
R7은 H, C1- 4알킬 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬 또는 카보사이클릭기는 F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1- 4알킬, C1- 4알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며;
R8은 F, Cl, Br, 하이드록실, C1- 4알킬, C1- 4알콕시, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하며;
R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1- 6알킬 또는 C1-6알콕시에서 선택되고;
X는 H, F 또는 카복실에서 선택되고, 바람직하게는 H 이며;
Y는 H, COR13, PEG, COOR13, CONR13R14, COSR13,
Figure 112015119913846-pct00048
,
Figure 112015119913846-pct00049
,
Figure 112015119913846-pct00050
, C1- 20알킬, -(CH2CH2O)q-H, -(CRyaRyb)m1COORy1, -(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(=O)(W4Ry3) 또는 -(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5) 또는
Figure 112015119913846-pct00051
에서 선택되고, 상기 알킬은 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 아미노, 시아노, 카복실, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C3 - 8카보사이클릭기 또는 4원 내지 8원 헤테로사이클릭기에서 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고;
R13과 R14는 각각 독립적으로 H, C1- 6알킬, 3원 내지 8원 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기는 F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, 3원 내지 8원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 8원 헤테로사이클릭기에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고;
R15와 R16은 각각 독립적으로 H, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 양성자화 아민 또는 양성자화 아미노산에서 선택되고, 상기 알칼리 금속 이온은 Na+, K+ 또는 Li+에서 선택되며, 상기 알칼리 토금속 이온은 Be2 +, Mg2 + 또는 Ca2 +에서 선택되고, 상기 아민은 트로메타몰(trometamol), 트리에탄올아민, 에탄올아민, 트리에틸아민 또는 N-메틸글루코사민(N-methylglucosamine)에서 선택되며, 상기 아미노산은 아르기닌 또는 라이신에서 선택되고;
선택적으로, R15와 R16은 3원 내지 8원 환을 형성할 수 있고, 상기 3원 내지 8원 환은 N, O 또는 S에서 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하며, 형성된 3원 내지 8원 환은 0 내지 4개의 R8에 의해 임의로 더 치환될 수 있고;
R17은 아미노산 측쇄기이고, 상기 아미노산은 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 프롤린, 2,3-디아미노프로피온산, 2,4-디아미노프로피온산, 알라닌, 발린, 루신, 아이소루신, 페닐알라닌, 트립토판, 메티오닌, 글리신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파라긴, 글루타민, 아스파라긴산, 아스파테이트 또는 글루탐산에서 선택되며;
W1, W2 및 W3은 각각 독립적으로 NRy8, O 또는 S에서 선택되고;
W4는 CRy9Ry10, NRy8, O, S에서 선택되거나 부재하며;
Ry1은 각각 독립적으로 H, C1 - 6알킬, C3 - 8카보사이클릭기 또는 4원 내지 8원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기는 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 아미노, 시아노, 카복실, C1- 6알킬, C1-6알콕시, C3 - 8카보사이클릭기 또는 4원 내지 8원 헤테로사이클릭기에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환될 수 있고, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하며;
Ry3은 H, 아미노, C1 - 6알킬, C3 - 8카보사이클릭기 또는 4원 내지 8원 헤테로사이클릭기, -(CRyaRyb)m1-NRycRyd 또는 -(CRyaRyb)m1-NRycC(=O)ORyd 에서 선택되고, 상기 아미노, 알킬, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기는 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 아미노, 시아노, 카복실, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, -(CH2)m1-OC(=O)-C1- 6알킬, -(CH2)m1-C(=O)O-C1 - 6알킬, -(CH2)m1-C(=O)O(CH2)m1-(C3 - 6카보사이클릭기), -(CH2)m1-C(=O)-C1-6알킬, -(CH2)m1-(C3 - 8카보사이클릭기) 또는 -(CH2)m1-(4원 내지 8원 헤테로사이클릭기)에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고;
Ry4와 Ry5는 각각 독립적으로 H, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 양성자화 아민 또는 양성자화 아미노산, C1- 6알킬, -(CRyaRyb)m1-(3원 내지 8원 환), -(CRyaRyb)m1-OC(=O)C1-6알킬, -(CRyaRyb)m1-OC(=O)-(3원 내지 8원 환), -(CRyaRyb)m1-C(=O)OC1-6알킬기 또는 -(CRyaRyb)m1-OC(=O)OC1 - 6알킬기에서 선택되고;
Ry6와 Ry7는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 아미노, 시아노, 카복실, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시에서 선택되고;
선택적으로, Ry6와 Ry7는 그와 연결된 원자와 함께 5원 내지 8원 환을 형성할 수 있고, 상기 5원 내지 8원 환은 N, O 또는 S에서 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 포함할 수 있으며, 상기 5원 내지 8원 환은 0 내지 4개의 H, F, Cl, Br, I, C1- 6알킬 또는 C1- 6알콕시에서 선택된 치환기에 의해 임의로 더 치환될 수 있고;
Ry8은 각각 독립적으로 H 또는 C1- 6알킬에서 선택되고;
Ry9와 Ry10은 각각 독립적으로 H, C1- 6알킬, C3- 8카보사이클릭기 또는 4원 내지 8원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 카보사이클릭기 및 헤테로사이클릭기는 H, 하이드록실, 아미노, 머캅토, 카복실, 구아니디노, 카바모일, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, 3원 내지 8원 카보사이클 또는 3원 내지 8원 헤테로사이클에서 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며;
Rya, Ryb, Ryc 및 Ryd는 각각 독립적으로 H 또는 C1- 6알킬에서 선택되고;
n은 1, 2 또는 3에서 선택되며,
m은 1 또는 2에서 선택되고;
q는 1 내지 200에서 선택되며;
m1은 0, 1, 2 또는 3에서 선택되고;
P는 0, 1 또는 2에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시예는, 화학식 A의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 프로드럭, 약제학적으로 허용되는 염 또는 공결정에 있어서, 그 중,
R은 F, Cl, Br, I, -OR7 또는
Figure 112015119913846-pct00052
에서 선택되고, 바람직하게 F, Br 또는
Figure 112015119913846-pct00053
이며, 더욱 바람직하게 F 또는
Figure 112015119913846-pct00054
이고, 더더욱 바람직하게
Figure 112015119913846-pct00055
이며;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1-7알킬, C1-7알콕시, 3원 내지 6원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 알콕시, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기는 F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1-7알킬, C1- 7알콕시, 3원 내지 6원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭기에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고, 또한 R1, R2 및 R3은 모두 H가 아니며;
선택적으로, R1과 R2, R2와 R3 또는 R1과 R3 중 임의의 그룹은 3원 내지 6원 환을 형성할 수 있고, 상기 3원 내지 6원 환은 N, O 또는 S에서 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자를 포함할 수 있으며, 형성된 3원 내지 6원 환은 0 내지 4개의 R8에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며;
R4, R5, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 시아노, C1- 7알킬, C1- 7알콕시, 3원 내지 6원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 알콕시, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기는 F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1- 7알킬, C1- 7알콕시, 3원 내지 6원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭기에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고, R4와 R5는 모두 H가 아니며; 바람직하게 R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H 또는 F에서 선택되고;
선택적으로, R4와 R5, R9와 R10, R11와 R12는 3원 내지 6원 환을 형성할 수 있고, 상기 3원 내지 6원 환은 N, O 또는 S에서 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자를 포함할 수 있으며, 형성된 3원 내지 6원 환은 0 내지 4개의 R8에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며;
R6은 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실 또는 C1- 7알콕시에서 선택되고, 바람직하게는 H, F, Cl, 하이드록실 또는 C1- 7알콕시이며, 더욱 바람직하게는 H, 하이드록실 또는 C1-7알콕시이고, 더더욱 바람직하게는 H 또는 하이드록실이며;
R7은 H, C1- 7알킬, 3원 내지 6원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기는 F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1- 7알킬, C1- 7알콕시, 3원 내지 6원 카보사이클릭기, 3원 내지 6원 헤테로사이클릭기에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 상기 헤테로사이클릭은 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하며;
R8은 F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1- 7알킬, 카복실, 아미노, 카복실산 에스테르기, 아미드기, C1- 7알콕시, 3원 내지 6원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하며;
Y는 H, PEG, COR13, CONR13R14,
Figure 112015119913846-pct00056
또는
Figure 112015119913846-pct00057
에서 선택되고, 바람직하게는 H, PEG,
Figure 112015119913846-pct00058
이며, 더욱 바람직하게는 H이고;
R13과 R14는 각각 독립적으로 H 또는 C1- 6알킬에서 선택되며;
R15와 R16은 각각 독립적으로 H 또는 알칼리 금속 이온에서 선택되고, 상기 알칼리 금속 이온은 Na+, K+ 또는 Li+에서 선택되며;
R17은 아미노산 측쇄기이고, 상기 L-아미노산은 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 2,3-디아미노프로피온산, 2,4-디아미노프로피온산, 알라닌, 발린, 루신, 아이소루신, 페닐알라닌, 트립토판, 메티오닌, 글리신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파라긴, 글루타민, 아스파라긴산 또는 글루탐산에서 선택되며, 바람직하게는 라이신, 아르기닌 또는 히스티딘이고;
X는 H, F 또는 카복실에서 선택되고, 바람직하게는 H 또는 F이며, 더욱 바람직하게는 H이고;
m은 1 또는 2에서 선택되며;
n은 1, 2 또는 3에서 선택되고; 바람직하게는 1 또는 2이며, 더욱 바람직하게는 1이다.
본 발명의 바람직한 실시예는, 화학식 A의 화합물, 또는 이의 모든 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 프로드럭, 약제학적으로 허용되는 염 또는 공결정을 포함하며;
그 중,
R은 F, Cl, Br, I, -OR7 또는
Figure 112015119913846-pct00059
에서 선택되고, 바람직하게 F, Br 또는
Figure 112015119913846-pct00060
이며, 더욱 바람직하게 F 또는
Figure 112015119913846-pct00061
이고, 더더욱 바람직하게는
Figure 112015119913846-pct00062
이며;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1- 6알킬, C1-6알콕시, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 알콕시, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기는 F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1-6알킬, C1- 6알콕시, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고, 또한 R1, R2 및 R3는 모두 H가 아니며;
선택적으로, R1과 R2, R2와 R3 또는 R1과 R3 중 임의의 그룹은 3원 내지 5원 환을 형성할 수 있고, 상기 3원 내지 5원 환은 N, O 또는 S에서 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자를 포함할 수 있으며, 형성된 3원 내지 5원 환은 0 내지 4개의 R8에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며;
R4, R5, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1-6알킬, C1- 6알콕시, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 알콕시, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기는 F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고, 또한 R4 및 R5는 모두 H가 아니며; 바람직하게 R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H 또는 F이며;
선택적으로, R4와 R5, R9와 R10 또는 R11과 R12 중 임의의 그룹은 3원 내지 5원환을 형성할 수 있고, 상기 3원 내지 5원 환은 N, O 또는 S에서 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자를 포함할 수 있으며, 형성된 3원 내지 5원 환은 0 내지 4개의 R8에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며;
R6은 H, 하이드록실 또는 C1- 6알콕시에서 선택되고, 바람직하게는 H 또는 하이드록실이며;
R7은 H, C1- 6알킬, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기는 F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고;
R8은 F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1- 6알킬, 카복실, 아미노, 카복실산 에스테르기, 아미드기, C1- 6알콕시, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하며;
X는 H 또는 F이고, 바람직하게는 H이며;
Y는 H 이고;
n은 1, 2 또는 3에서 선택되고, 바람직하게 1 또는 2이며, 더욱 바람직하게 1이다.
본 발명의 바람직한 실시예는, 화학식 A의 화합물, 또는 이의 모든 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 프로드럭, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 공결정을 포함하며;
그 중,
R은 F, Cl, Br, I, -OR7 또는
Figure 112015119913846-pct00063
에서 선택되고, 바람직하게 F, Br 또는
Figure 112015119913846-pct00064
이며, 더욱 바람직하게 F 또는
Figure 112015119913846-pct00065
이고, 더더욱 바람직하게
Figure 112015119913846-pct00066
이며;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1-6알킬, C1-6알콕시, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 알콕시, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기는 F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고, 또한 R1, R2 및 R3는 모두 H가 아니며;
선택적으로, R1과 R2, R2와 R3 또는 R1과 R3 중 임의의 그룹은 3원 내지 5원 환을 형성할 수 있고, 상기 3원 내지 5원 환은 N, O 또는 S에서 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자를 포함할 수 있으며, 형성된 3원 내지 5원 환은 0 내지 4개의 R8에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며;
R4, R5, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1-6알킬, C1- 6알콕시, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 알콕시, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기는 F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고, 또한 R4 및 R5는 모두 H가 아니며; 바람직하게 R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실 또는 C1- 6알킬에서 선택되고; 더욱 바람직하게는 R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H 또는 F에서 선택되고;
선택적으로, R4와 R5, R9와 R10 또는 R11과 R12 중 임의의 그룹은 3원 내지 5원 환을 형성할 수 있고, 상기 3원 내지 5원 환은 N, O 또는 S에서 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자를 포함할 수 있으며, 형성된 3원 내지 5원 환은 0 내지 4개의 R8에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며; 바람직하게 R9와 R10, R11과 R12 중 임의의 그룹은 3원 내지 5원 환을 형성할 수 있고;
R6은 H 또는 하이드록실에서 선택되고;
R7은 H, C1- 6알킬, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기는 F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고;
R8은 F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1- 6알킬, 카복실, 아미노, 카복실산 에스테르기, 아미드기, C1- 6알콕시, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하며;
X는 H 또는 F에서 선택되고;
Y는 H에서 선택되고;
n은 1, 2 또는 3에서 선택되고, 바람직하게 1 또는 2이며, 더욱 바람직하게 1이다.
본 발명의 바람직한 실시예는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 모든 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 프로드럭, 약제학적으로 허용되는 염 또는 공결정을 포함한다.
[화학식 I]
Figure 112015119913846-pct00067
위의 화학식 I에서,
R은 F, Cl, Br, I, -OR7 또는
Figure 112015119913846-pct00068
에서 선택되고, 바람직하게 F, Br, -OR7 또는
Figure 112015119913846-pct00069
이며, 더욱 바람직하게 F, Br 또는
Figure 112015119913846-pct00070
이고, 더더욱 바람직하게 F이며, 더욱 바람직하게
Figure 112015119913846-pct00071
이고;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, 하이드록실, C1-6알킬, C1-6알콕시, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 바람직하게 H, F, 하이드록실, C1- 5알킬, C1- 5알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기이며, 더욱 바람직하게 H, F, 하이드록실, C1- 4알킬, C1- 4알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기이고, 더더욱 바람직하게 H, C1- 3알킬 또는 3원 내지 4원 카보사이클릭기이고, 상기 알킬, 알콕시, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기는 F, Cl, Br, 하이드록실, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고, 또한 R1, R2 및 R3은 모두 H가 아니며;
선택적으로, R1과 R2, R2와 R3 또는 R1과 R3 중 임의의 그룹은 3원 내지 5원 환을 형성할 수 있고, 상기 3원 내지 5원 환은 N, O 또는 S에서 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자를 포함할 수 있으며, 형성된 3원 내지 5원 환은 0 내지 4개의 R8에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며;
R4, R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, 하이드록실, C1-6알킬, C1-6알콕시, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 바람직하게 H, F, Cl, Br, 하이드록실, C1- 4알킬 또는 C1- 4알콕시이며, 더욱 바람직하게 H, F, 하이드록실, C1- 4알킬 또는 C1- 4알콕시이고, 더더욱 바람직하게 H, F 또는 C1- 3알킬이며, 상기 알킬, 알콕시, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기는 F, Cl, Br, 하이드록실, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고, 또한 R4와 R5는 모두 H가 아니며;
선택적으로, R4와 R5는 3원 내지 5원 환을 형성할 수 있고, 상기 3원 내지 5원 환은 N, O 또는 S에서 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자를 포함할 수 있으며, 형성된 3원 내지 5원 환은 0 내지 4개의 R8에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며;
R6은 H, 하이드록실 또는 C1- 6알콕시에서 선택되고, 바람직하게는 H 또는 하이드록실이며, 더욱 바람직하게는 H이고;
R7은 H, C1- 6알킬, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기는 F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, 3원 내지 5원 카보사이클릭 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하며;
R8은 F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1- 6알킬, 카복실, 아미노, 카복실산 에스테르기, 아미드기, C1- 6알콕시, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하며;
n은 1, 2 또는 3에서 선택되고, 바람직하게 1 또는 2이며, 더욱 바람직하게 1이다.
본 발명의 바람직한 실시예는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 모든 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 프로드럭, 약제학적으로 허용되는 염 또는 공결정을 포함하며;
그 중,
R은 F, Cl, Br, I, -OR7 또는
Figure 112015119913846-pct00072
에서 선택되고, 바람직하게 F, Br, -OR7 또는
Figure 112015119913846-pct00073
이며, 더욱 바람직하게 F, Br 또는
Figure 112015119913846-pct00074
이고, 더더욱 바람직하게 F 또는
Figure 112015119913846-pct00075
이고, 더욱 바람직하게
Figure 112015119913846-pct00076
이며;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, 하이드록실, C1-6알킬, C1-6알콕시, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 바람직하게 H, F, 하이드록실, C1- 4알킬, C1- 4알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기이며, 더욱 바람직하게 H, F, 하이드록실, C1- 3알킬, C1- 3알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기이고, 더더욱 바람직하게 H, C1- 3알킬 또는 3원 내지 4원 카보사이클릭기이며, 상기 알킬, 알콕시, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기는 F, Cl, Br, 하이드록실, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고, 또한 R1, R2 및 R3은 모두 H가 아니며;
선택적으로, R1과 R2, R2와 R3 또는 R1과 R3 중 임의의 그룹은 3원 내지 5원 환을 형성할 수 있고, 상기 3원 내지 5원 환은 N, O 또는 S에서 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자를 포함할 수 있으며, 형성된 3원 내지 5원 환은 0 내지 4개의 R8에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며;
R4, R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, 하이드록실, C1-5알킬, C1-5알콕시, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 바람직하게 H, F, Cl, Br, 하이드록실, C1- 4알킬 또는 C1- 4알콕시이며, 더욱 바람직하게 H, F, 하이드록실, C1- 4알킬 또는 C1- 4알콕시이고, 더더욱 바람직하게 H, F 또는 C1- 3알킬이며, 상기 알킬, 알콕시, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기는 F, Cl, Br, 하이드록실, C1- 5알킬, C1- 5알콕시, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고, 또한 R1, R2와 R3은 모두 H가 아니며;
선택적으로, R4와 R5는 3원 내지 5원 환을 형성할 수 있고, 상기 3원 내지 5원 환은 N, O 또는 S에서 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자를 포함할 수 있으며, 형성된 3원 내지 5원 환은 0 내지 4개의 R8에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며;
R6은 H 또는 하이드록실에서 선택되고, 바람직하게는 H이며;
R7은 H, C1- 5알킬, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기는 F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1- 5알킬, C1- 5알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며;
R8은 F, Cl, Br, 하이드록실, C1- 5알킬, C1- 5알콕시, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하며;
n은 1, 2 또는 3에서 선택되고, 바람직하게 1 또는 2이며, 더욱 바람직하게 1이다.
본 발명의 바람직한 실시예는, 화학식 I의 화합물에서 서술한 화합물, 또는 이의 모든 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 프로드럭, 약제학적으로 허용되는 염 또는 공결정을 포함하며;
그 중,
R은 F, Cl, Br, -OR7 또는
Figure 112015119913846-pct00077
에서 선택되고, 바람직하게 F, Br 또는
Figure 112015119913846-pct00078
이며, 더욱 바람직하게 F 또는
Figure 112015119913846-pct00079
이고, 더더욱 바람직하게
Figure 112015119913846-pct00080
이며;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, 하이드록실, C1-6알킬, C1-6알콕시, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 바람직하게 H, F, 하이드록실, C1- 4알킬, C1- 4알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기이며, 더욱 바람직하게 H, F, 하이드록실, C1- 3알킬, C1- 3알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기이고, 더더욱 바람직하게 H, C1- 3알킬 또는 3원 내지 4원 카보사이클릭기이며, 상기 알킬, 알콕시, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기는 F, Cl, Br, 하이드록실, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고, 또한 R1, R2 및 R3은 모두 H가 아니며;
선택적으로, R1과 R2, R2와 R3 또는 R1과 R3 중 임의의 그룹은 3원 내지 5원 환을 형성할 수 있고, 상기 3원 내지 5원 환은 N, O 또는 S에서 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자를 포함할 수 있으며, 형성된 3원 내지 5원 환은 0 내지 4개의 R8에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, 하이드록실, C1-4알킬, C1-4알콕시, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 바람직하게 H, F, Cl, Br, 하이드록실, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이며, 더욱 바람직하게 H, F, 하이드록실, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이고, 더더욱 바람직하게 H, F 또는 C1-3알킬이며, 상기 알킬, 알콕시, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기는 F, Cl, Br, 하이드록실, C1-4알킬, C1-4알콕시, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고, 또한 R4와 R5는 모두 H가 아니며;
선택적으로, R4와 R5는 3원 내지 5원 환을 형성할 수 있고, 상기 3원 내지 5원 환은 N, O 또는 S에서 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자를 포함할 수 있으며, 형성된 3원 내지 5원 환은 0 내지 4개의 R8에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며;
R6은 H 또는 하이드록실에서 선택되고, 바람직하게는 H이며;
R7은 C1- 4알킬 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬 또는 카보사이클릭기는 F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1- 4알킬, C1- 4알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며;
R8은 F, Cl, Br, 하이드록실, C1- 4알킬, C1- 4알콕시, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하며;
n은 1, 2 또는 3에서 선택되고, 바람직하게 1 또는 2이며, 더욱 바람직하게 1이다.
본 발명의 바람직한 실시예는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 모든 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 프로드럭, 약제학적으로 허용되는 염 또는 공결정을 포함하며;
그 중,
R은 F, Br, -OR7 또는
Figure 112015119913846-pct00081
에서 선택되고, 바람직하게 F, Br 또는
Figure 112015119913846-pct00082
이며, 더욱 바람직하게 F 또는
Figure 112015119913846-pct00083
이고, 더더욱 바람직하게
Figure 112015119913846-pct00084
이며;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, 하이드록실, C1-5알킬, C1-5알콕시기 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기에서 선택되고, 바람직하게 H, F, 하이드록실, C1- 4알킬, C1- 4알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기이며, 더욱 바람직하게 H, F, 하이드록실, C1- 3알킬, C1- 3알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기이고, 더더욱 바람직하게 H, C1- 3알킬 또는 3원 내지 4원 카보사이클릭기이며, 상기 알킬, 알콕시 또는 카보사이클릭기는 F, Cl, Br, 하이드록실, C1- 5알킬, C1- 5알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며;
선택적으로, R1과 R2, R2와 R3 또는 R1과 R3 중 임의의 그룹은 3원 내지 5원 카보사이클릭기를 형성할 수 있고, 바람직하게 3원 내지 4원 카보사이클릭기이며, 상기 카보사이클릭은 0 내지 4개의 R8에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며;
R4와 R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, 하이드록실, C1- 4알킬 또는 C1- 4알콕시에서 선택되고, 바람직하게 H, F, 하이드록실, C1- 4알킬 또는 C1- 4알콕시이며, 더욱 바람직하게 H, F 또는 C1- 3알킬이고, 상기 알킬 또는 알콕시는 F, Cl, Br, 하이드록실, C1- 4알킬 또는 C1- 4알콕시에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 또한 R4와 R5는 모두 H가 아니고;
선택적으로, R4와 R5는 3원 내지 5원 카보사이클릭기를 형성할 수 있고, 바람직하게 3원 내지 4원 카보사이클릭기이며, 상기 카보사이클릭기는 0 내지 4개의 R8에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며;
R6은 H 또는 하이드록실에서 선택되고;
R7은 C1- 4알킬 또는 3원 내지 4원 카보사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬 또는 카보사이클릭기는 F, 하이드록실 또는 C1- 3알킬에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며;
R8은 F, Cl, Br, 하이드록실, C1- 4알킬, C1- 4알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기에서 선택되고;
n은 1, 2 또는 3에서 선택되고, 바람직하게 1 또는 2이며, 더욱 바람직하게 1이다.
본 발명의 바람직한 실시예는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 모든 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 프로드럭, 약제학적으로 허용되는 염 또는 공결정을 포함하며;
그 중,
R은 F, Br, -OR7 또는
Figure 112015119913846-pct00085
에서 선택되고, 바람직하게 F, Br 또는
Figure 112015119913846-pct00086
이며, 더욱 바람직하게 F 또는
Figure 112015119913846-pct00087
이고, 더더욱 바람직하게
Figure 112015119913846-pct00088
이며;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, 하이드록실, C1- 5알킬, C1- 5알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기에서 선택되고, 바람직하게 H, F, 하이드록실, C1-4알킬, C1- 4알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기이며, 더욱 바람직하게 H, F, 하이드록실, C1- 3알킬, C1- 3알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기이고, 더더욱 바람직하게 H, C1- 3알킬 또는 3원 내지 4원 카보사이클릭기이며, 상기 알킬, 알콕시 또는 카보사이클릭기는 F, Cl, Br, 하이드록실, C1- 5알킬, C1- 5알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기에서 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 또한 R1, R2 및 R3는 모두 H가 아니고; 그 중 더욱 바람직하게 상기 알킬, 알콕시 또는 카보사이클릭기는 F, Cl, Br, 하이드록실, C1- 4알킬, C1- 4알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기에서 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며;
선택적으로, R1과 R2, R2와 R3 또는 R1과 R3 중 임의의 그룹은 3원 내지 5원 카보사이클을 형성할 수 있고, 상기 카보사이클릭은 0 내지 4개의 R8에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며;
R4와 R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, 하이드록실, C1- 4알킬 또는 C1- 4알콕시에서 선택되고, 바람직하게 H, F, 하이드록실, C1- 4알킬 또는 C1- 4알콕시이며, 더욱 바람직하게 H, F 또는 C1- 3알킬이고, 상기 알킬 또는 알콕시는 F, Cl, Br, 하이드록실, C1- 4알킬 또는 C1- 4알콕시에서 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 또한 R4와 R5는 모두 H가 아니고;
선택적으로, R4와 R5는 3원 내지 5원 카보사이클릭기를 형성할 수 있고, 바람직하게 3원 내지 4원 카보사이클릭기이며, 상기 카보사이클릭기는 0 내지 4개의 R8에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며;
R6은 H 또는 하이드록실에서 선택되고;
R7은 C1- 4알킬 또는 3원 내지 4원 카보사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬 또는 카보사이클릭기는 F, 하이드록실 또는 C1- 3알킬에서 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며;
R8은 F, Cl, Br, 하이드록실, C1- 4알킬 또는 C1- 4알콕시에서 선택되고;
n은 1 또는 2이며, 바람직하게 1이다.
본 발명의 바람직한 실시예는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 모든 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 프로드럭, 약제학적으로 허용되는 염 또는 공결정을 포함하며;
그 중,
R은 F, Br 또는
Figure 112015119913846-pct00089
에서 선택되고, 바람직하게 F 또는
Figure 112015119913846-pct00090
이며, 더욱 바람직하게
Figure 112015119913846-pct00091
이고;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, 하이드록실, C1- 4알킬, C1- 4알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기에서 선택되고, 바람직하게 H, F, 하이드록실, C1-4알킬, C1- 4알콕시기 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기이며, 더욱 바람직하게 H, F, 하이드록실, C1- 3알킬, C1- 3알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기이고, 더더욱 바람직하게 H, C1- 3알킬 또는 3원 내지 4원 카보사이클릭기이며, 상기 알킬, 알콕시 또는 카보사이클릭기는 F, Cl, Br, 하이드록실, C1- 4알킬, C1- 4알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기에서 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 또한 R1, R2 및 R3는 모두 H가 아니고;
선택적으로, R1과 R2, R2와 R3 또는 R1과 R3 중 임의의 그룹은 3원 내지 5원 카보사이클릭기를 형성할 수 있고, 바람직하게 3원 내지 4원 카보사이클릭기이며, 상기 카보사이클릭기는 0 내지 4개의 R8에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며;
R4와 R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, 하이드록실, C1- 4알킬 또는 C1- 4알콕시에서 선택되고, 바람직하게 H, F, 하이드록실, C1- 4알킬 또는 C1- 4알콕시이며, 더욱 바람직하게 H, F 또는 C1- 3알킬이고, 상기 알킬 또는 알콕시는 F, Cl, Br, 하이드록실, C1- 4알킬 또는 C1- 4알콕시에서 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 또한 R4와 R5는 모두 H가 아니고;
선택적으로, R4와 R5는 3원 내지 5원 카보사이클릭기를 형성할 수 있고, 바람직하게 3원 내지 4원 카보사이클릭기이며, 상기 카보사이클릭기는 0 내지 4개의 R8에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며;
R6은 H 또는 하이드록실에서 선택되고, 바람직하게 H이며;
R8은 F, Cl, Br, 하이드록실, C1- 4알킬 또는 C1- 4알콕시에서 선택되고, 바람직하게 F, 하이드록실 또는 C1-3알킬이며;
n은 1 또는 2이며, 바람직하게 1이다.
본 발명의 바람직한 실시예는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 모든 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 프로드럭, 약제학적으로 허용되는 염 또는 공결정을 포함하며;
그 중,
R은 Br 또는
Figure 112015119913846-pct00092
에서 선택되고;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, 하이드록실, C1- 4알킬, C1- 4알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기에서 선택되고, 바람직하게 H, F, 하이드록실, C1-4알킬, C1- 4알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기이며, 더욱 바람직하게 H, F, 하이드록실, C1- 3알킬, C1- 3알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기이고, 더더욱 바람직하게 H, C1- 3알킬 또는 3원 내지 4원 카보사이클릭기이며, 상기 알킬, 알콕시 또는 카보사이클릭기는 F, Cl, Br, 하이드록실, C1- 4알킬, C1- 4알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기에서 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 또한 R1, R2 및 R3는 모두 H가 아니고;
선택적으로, R1과 R2, R2와 R3 또는 R1과 R3 중 임의의 그룹은 3원 내지 5원 카보사이클릭기를 형성할 수 있고, 바람직하게 3원 내지 4원 카보사이클릭기이며, 상기 카보사이클릭기는 0 내지 4개의 R8에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며;
R4와 R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, 하이드록실, C1- 4알킬 또는 C1- 4알콕시에서 선택되고, 바람직하게 H, F, 하이드록실, C1- 4알킬 또는 C1- 4알콕시이며, 더욱 바람직하게 H, F 또는 C1- 3알킬이고, 상기 알킬 또는 알콕시는 F, Cl, Br, 하이드록실, C1- 4알킬 또는 C1- 4알콕시에서 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 또한 R4와 R5는 모두 H가 아니고;
선택적으로, R4와 R5는 3원 내지 5원 카보사이클릭기를 형성할 수 있고, 바람직하게 3원 내지 4원 카보사이클릭기이며, 상기 카보사이클릭기는 0 내지 4개의 R8에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며;
R6은 H 또는 하이드록실에서 선택되고, 바람직하게 H이며;
R8은 F, Cl, Br, 하이드록실, C1- 4알킬 또는 C1- 4알콕시에서 선택되고, 바람직하게 F, 하이드록실 또는 C1- 3알킬이며;
n은 1에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시예는, 화학식 I의 화합물, 그 중 상기 화합물은 화학식 II의 화합물에서 선택되고, 또는 이의 모든 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 프로드럭, 약제학적으로 허용되는 염 또는 공결정을 포함한다.
[화학식 II]
Figure 112015119913846-pct00093
위의 화학식 II에서,
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, 하이드록실, C1- 4알킬, C1- 4알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기에서 선택되고, 바람직하게 H, F, 하이드록실, C1-4알킬, C1- 4알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기이며, 더욱 바람직하게 H, F, 하이드록실, C1- 3알킬, C1- 3알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기이고, 더더욱 바람직하게 H, C1- 3알킬 또는 3원 내지 4원 카보사이클릭기이며, 상기 알킬, 알콕시 또는 카보사이클릭기는 F, Cl, Br, 하이드록실, C1- 4알킬, C1- 4알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기에서 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 또한 R1, R2 및 R3는 모두 H가 아니고;
선택적으로, R1과 R2, R2와 R3 또는 R1과 R3 중 임의의 그룹은 3원 내지 5원 카보사이클릭기를 형성할 수 있고, 바람직하게 3원 내지 4원 카보사이클릭기이며, 상기 카보사이클릭기는 0 내지 4개의 R8에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며;
R4와 R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, 하이드록실, C1- 4알킬 또는 C1- 4알콕시에서 선택되고, 바람직하게 H, F, 하이드록실, C1- 4알킬 또는 C1- 4알콕시이며, 더욱 바람직하게 H, F 또는 C1- 3알킬이고, 상기 알킬 또는 알콕시는 F, Cl, Br, 하이드록실, C1- 4알킬 또는 C1- 4알콕시에서 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 또한 R4와 R5는 모두 H가 아니고;
선택적으로, R4와 R5는 3원 내지 5원 카보사이클릭기를 형성할 수 있고, 바람직하게 3원 내지 4원 카보사이클릭기이며, 상기 카보사이클릭기는 0 내지 4개의 R8에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며;
R6은 H 또는 하이드록실에서 선택되고, 바람직하게 H이며;
R8은 F, Cl, Br, 하이드록실, C1- 4알킬 또는 C1- 4알콕시에서 선택되고, 바람직하게 F, 하이드록실 또는 C1-3알킬이다.
본 발명의 바람직한 실시예는, 화학식 II의 화합물, 또는 이의 모든 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 프로드럭, 약제학적으로 허용되는 염 또는 공결정을 포함하며;
그 중,
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, 하이드록실, C1- 4알킬, C1- 4알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기에서 선택되고, 바람직하게 H, F, 하이드록실, C1-4알킬, C1- 4알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기이며, 더욱 바람직하게 H, F, 하이드록실, C1- 3알킬, C1- 3알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기이고, 더더욱 바람직하게 H, C1- 3알킬 또는 3원 내지 4원 카보사이클릭기이며, 상기 알킬, 알콕시 또는 카보사이클릭기는 F, 하이드록실, C1- 4알킬 또는 C1- 4알콕시에서 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 또한 R1, R2 및 R3는 모두 H가 아니고;
선택적으로, R1과 R2, R2와 R3 또는 R1과 R3 중 임의의 그룹은 3원 내지 5원 카보사이클릭기를 형성할 수 있고, 바람직하게 3원 내지 4원 카보사이클릭기이며, 상기 카보사이클릭기는 0 내지 4개의 R8에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며;
R4와 R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, 하이드록실, C1- 4알킬 또는 C1- 4알콕시에서 선택되고, 바람직하게 H, F, 하이드록실, C1- 4알킬 또는 C1- 4알콕시이며, 더욱 바람직하게 H, F 또는 C1- 3알킬이고, 상기 알킬 또는 알콕시는 F, 하이드록실, C1- 4알킬 또는 C1- 4알콕시에서 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 또한 R4와 R5는 모두 H가 아니고;
선택적으로, R4와 R5는 3원 내지 5원 카보사이클릭기를 형성할 수 있고, 바람직하게 3원 내지 4원 카보사이클릭기이며, 상기 카보사이클릭기는 0 내지 4개의 R8에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며;
R6은 H 또는 하이드록실에서 선택되고, 바람직하게 H이며;
R8은 F, 하이드록실, C1- 4알킬 또는 C1- 4알콕시에서 선택되고, 바람직하게 F, 하이드록실 또는 C1- 3알킬이다.
본 발명의 바람직한 실시예는, 화학식 II의 화합물, 또는 이의 모든 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 프로드럭, 약제학적으로 허용되는 염 또는 공결정을 포함하며;
그 중,
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, 하이드록실, C1- 4알킬, C1- 4알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기에서 선택되고, 바람직하게 H, F, 하이드록실, C1-3알킬, C1- 3알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기이며, 더욱 바람직하게 H, C1- 3알킬 또는 3원 내지 4원 카보사이클릭기이며, 상기 알킬, 알콕시 또는 카보사이클릭기는 F 또는 하이드록실에서 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 또한 R1, R2 및 R3는 모두 H가 아니고;
선택적으로, R1과 R2, R2와 R3 또는 R1과 R3 중 임의의 그룹은 3원 내지 5원 카보사이클릭기를 형성할 수 있고, 바람직하게 3원 내지 4원 카보사이클릭기이며, 상기 카보사이클릭기는 F 또는 하이드록실에서 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며;
R4와 R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, 하이드록실, C1- 4알킬 또는 C1- 4알콕시에서 선택되고, 바람직하게 H, F, 하이드록실, C1- 4알킬 또는 C1- 4알콕시이며, 더욱 바람직하게 H, F 또는 C1- 3알킬이고, 상기 알킬 또는 알콕시는 F 또는 하이드록실에서 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 또한 R4와 R5 는 모두 H가 아니고;
선택적으로, R4와 R5는 3원 내지 5원 카보사이클릭기를 형성할 수 있고, 바람직하게 3원 내지 4원 카보사이클릭기이며;
R6은 H 또는 하이드록실에서 선택되고, 바람직하게 H이다.
본 발명의 바람직한 실시예는, 화학식 II의 화합물, 또는 이의 모든 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 프로드럭, 약제학적으로 허용되는 염 또는 공결정을 포함하며;
그 중,
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, 하이드록실, C1- 4알킬, C1- 4알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기에서 선택되고, 바람직하게 H, F, 하이드록실, C1-3알킬, C1- 3알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기이며, 더욱 바람직하게 H, C1- 3알킬 또는 3원 내지 4원 카보사이클릭기이며, 상기 알킬, 알콕시 또는 카보사이클릭기는 F 또는 하이드록실에서 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 또한 R1, R2 및 R3는 모두 H가 아니고;
선택적으로, R1과 R2, R2와 R3 또는 R1과 R3 중 임의의 그룹은 3원 내지 5원 카보사이클릭기를 형성할 수 있고, 바람직하게 3원 내지 4원 카보사이클릭기이며, 상기 카보사이클릭기는 F 또는 하이드록실에서 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며, 더욱 바람직하게 F 또는 하이드록실에서 선택된 0 내지 2개의 치환기에 의해 더 치환되고;
R4와 R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, 하이드록실, C1- 4알킬 또는 C1- 4알콕시에서 선택되고, 바람직하게 H, F, 하이드록실, C1- 4알킬 또는 C1- 4알콕시이며, 더욱 바람직하게 H, F 또는 C1- 3알킬이고, 상기 알킬 또는 알콕시는 F 또는 하이드록실에서 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 또한 R4와 R5는 모두 H가 아니고;
선택적으로, R4와 R5는 3원 내지 5원 카보사이클릭기를 형성할 수 있고, 바람직하게 3원 내지 4원 카보사이클릭기이며;
R6은 H에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시예는, 화학식 II의 화합물, 또는 이의 모든 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 프로드럭, 약제학적으로 허용되는 염 또는 공결정을 포함하며;
그 중,
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH2F, CHFCH3, CHFCH2F, 하이드록실, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 시클로프로필 또는 시클로부틸에서 선택되고, 상기 R1, R2 및 R3는 모두 H가 아니며; 바람직하게는 H, F, Br, CH2F, 하이드록실, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, n-프로필, 이소프로필, sec-부틸, 시클로프로필 또는 시클로부틸이고, 상기 R1, R2 및 R3는 모두 H가 아니며; 더욱 바람직하게는 H, F, Br, CH2F, 하이드록실, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, sec-부틸, 시클로프로필 또는 시클로부틸이고; 더더욱 바람직하게는 H, F, Br, CH2F, 하이드록실, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 시클로프로필이며;
선택적으로, R1과 R2, R2와 R3 또는 R1과 R3 중 임의의 그룹은 시클로프로필을 형성할 수 있고;
R4와 R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH2F, CHFCH3, CHFCH2F, 하이드록실, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시에서 선택되고, 바람직하게는 H, F, Br, CF3, 하이드록실, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 메톡시 또는 에톡시이며, 더욱 바람직하게는 H, F, Br, 하이드록실, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 메톡시 또는 에톡시이고, 더욱 바람직하게는 H, F, 하이드록실, 메틸, 에틸, n-프로필, 메톡시 또는 에톡시이며, 또한 R4와 R5는 모두 H가 아니고;
선택적으로, R4와 R5는 시클로프로필을 형성할 수 있으며;
R6은 H에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시예는, 화학식 II의 화합물, 또는 이의 모든 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 프로드럭, 약제학적으로 허용되는 염 또는 공결정을 포함하며; 그 중,
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, CH2F, CHFCH2F, 하이드록실, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, n-프로필, 이소프로필, sec-부틸, 시클로프로필 또는 시클로부틸에서 선택되고, 바람직하게는 H, F, CH2F, 하이드록실, 메틸, 에틸 또는 시클로프로필이며, 또한 R1, R2 및 R3는 모두 H가 아니고;
선택적으로, R1과 R2, R2와 R3 또는 R1과 R3 중 임의의 그룹은 시클로프로필을 형성할 수 있으며;
R4와 R5는 각각 독립적으로 H, F, 하이드록실, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시에서 선택되고, 바람직하게는 H, 하이드록실, 메틸 또는 에틸이며, 또한 R4와 R5는 모두 H가 아니고;
R6은 H에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시예는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 프로드럭, 약제학적으로 허용되는 염 또는 공결정을 포함하며, 그 중,
R은 F, Cl, Br, I, -OR7 또는
Figure 112015119913846-pct00094
에서 선택되고;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 알콕시, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기는 F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1-6알킬, C1- 6알콕시, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고, 또한 R1, R2 및 R3는 모두 H가 아니고;
선택적으로, R1과 R2, R2와 R3 또는 R1과 R3 중 임의의 그룹은 3원 내지 5원 카보사이클릭기를 형성할 수 있고, 상기 3원 내지 5원 환 그룹은 N, O 또는 S에서 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하며, 형성된 3원 내지 5원 환 그룹은 0 내지 4개의 R8에 의해 임의로 더 치환되고;
R4와 R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 시아노, C1- 6알킬, C1-6알콕시, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 알콕시, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기는 하이드록실, C1- 6알킬, C1-6알콕시, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고, 또한 R4와 R5는 모두 H가 아니고;
선택적으로, R4와 R5는 3원 내지 5원 환 그룹을 형성할 수 있고, 상기 3원 내지 5원 환 그룹은 N, O 또는 S에서 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자를 포함할 수 있으며, 형성된 3원 내지 5원 환 그룹은 0 내지 4개의 R8에 의해 임의로 더 치환될 수 있고;
R6은 H 또는 하이드록실에서 선택되며;
R7은 H, C1- 4알킬 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬 또는 카보사이클릭기는 F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1- 4알킬, C1- 4알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며;
R8은 F, Cl, Br, 하이드록실, C1- 4알킬, C1- 4알콕시, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하며;
n은 1, 2 또는 3에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시예는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 프로드럭, 약제학적으로 허용되는 염 또는 공결정을 포함하며, 그 중,
R은 F, Br, -OR7 또는
Figure 112015119913846-pct00095
에서 선택되고;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, 하이드록실, C1- 5알킬, C1- 5알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 알콕시 또는 카보사이클릭기는 F, Cl, Br, 하이드록실, C1- 4알킬, C1- 4알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기에서 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 또한 R1, R2 및 R3는 모두 H가 아니고;
선택적으로, R1과 R2, R2와 R3 또는 R1과 R3 중 임의의 그룹은 3원 내지 5원 카보사이클릭기를 형성할 수 있고, 상기 카보사이클릭기는 0 내지 4개의 R8에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며;
R4와 R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, 하이드록실, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 알콕시, 카보사이클릭기는 하이드록실, C1- 4알킬 또는 C1- 4알콕시에서 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 또한 R4와 R5는 모두 H가 아니고;
선택적으로, R4와 R5는 3원 내지 5원 환 그룹을 형성할 수 있고, 상기 카보사이클릭기는 0 내지 4개의 R8에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며;
R6은 H 또는 하이드록실에서 선택되며;
R7은 C1- 4알킬 또는 3원 내지 4원 카보사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬 또는 카보사이클릭기는 F, 하이드록실 또는 C1- 3알킬에서 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며;
R8은 F, Cl, Br, 하이드록실, C1- 4알킬 또는 C1- 4알콕시에서 선택되고;
n은 1 또는 2에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시예는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 프로드럭, 약제학적으로 허용되는 염 또는 공결정을 포함하며, 그 중,
R은 Br 또는
Figure 112015119913846-pct00096
에서 선택되고;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, 하이드록실, C1- 4알킬, C1- 4알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 알콕시 또는 카보사이클릭기는 F, Cl, Br, 하이드록실, C1- 4알킬, C1- 4알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기에서 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 또한 R1, R2 및 R3는 모두 H가 아니고;
선택적으로, R1과 R2, R2와 R3 또는 R1과 R3 중 임의의 그룹은 3원 내지 5원 카보사이클릭기를 형성할 수 있고, 상기 카보사이클릭기는 0 내지 4개의 R8에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며;
R4와 R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, 하이드록실, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 알콕시 또는 카보사이클릭기는 하이드록실, C1- 4알킬 또는 C1- 4알콕시에서 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 또한 R4와 R5는 모두 H가 아니고;
선택적으로, R4와 R5는 3원 내지 5원 카보사이클릭기를 형성할 수 있고, 상기 카보사이클릭기는 0 내지 4개의 R8에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며;
R6은 H 또는 하이드록실에서 선택되며;
R7은 C1- 4알킬 또는 3원 내지 4원 카보사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬 또는 카보사이클릭기는 F, 하이드록실 또는 C1- 3알킬에서 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며;
R8은 F, Cl, Br, 하이드록실, C1- 4알킬 또는 C1- 4알콕시에서 선택되고;
n은 1 또는 2에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시예는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 프로드럭, 약제학적으로 허용되는 염 또는 공결정에 있어서, 그 중 상기 화합물은 화학식 II의 화합물에서 선택된다.
[화학식 II]
Figure 112015119913846-pct00097
위의 화학식 II에서,
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, 하이드록실, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 알콕시 또는 카보사이클릭기는 F, Cl, Br, 하이드록실, C1- 4알킬, C1- 4알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기에서 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 또한 R1, R2 및 R3는 모두 H가 아니고;
선택적으로, R1과 R2, R2와 R3 또는 R1과 R3 중 임의의 그룹은 3원 내지 5원 카보사이클릭기를 형성할 수 있고, 바람직하게는 3원 카보사이클릭기이며, 상기 카보사이클릭기는 0 내지 4개의 R8에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며;
R4와 R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, 하이드록실, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 알콕시 또는 카보사이클릭기는 하이드록실, C1- 4알킬 또는 C1- 4알콕시에서 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 또한 R4와 R5는 모두 H가 아니고;
선택적으로, R4와 R5는 3원 내지 5원 카보사이클릭기를 형성할 수 있고, 상기 카보사이클릭기는 0 내지 4개의 R8에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며;
R6은 H 또는 하이드록실에서 선택되며;
R8은 F, Cl, Br, 하이드록실, C1- 4알킬 또는 C1- 4알콕시에서 선택되고, 바람직하게는 F 또는 하이드록실이며;
n은 1 또는 2에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시예는, 화학식 II의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 프로드럭, 약제학적으로 허용되는 염 또는 공결정에 있어서, 그 중,
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, 하이드록실, C1- 4알킬, C1- 4알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 알콕시 또는 카보사이클릭기는 F 또는 하이드록실에서 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 또한 R1, R2 및 R3는 모두 H가 아니고;
선택적으로, R1과 R2, R2와 R3 또는 R1과 R3 중 임의의 그룹은 3원 카보사이클릭기를 형성할 수 있고, 상기 카보사이클릭기는 F 또는 하이드록실에서 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며;
R4와 R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, 하이드록실, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 알콕시 또는 카보사이클릭기는 0 내지 3개의 하이드록실에 의해 임의로 더 치환되며, 또한 R4와 R5는 모두 H가 아니고;
R6은 H 또는 하이드록실에서 선택되며;
n은 1 또는 2에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시예는, 화학식 II의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 프로드럭, 약제학적으로 허용되는 염 또는 공결정에 있어서, 그 중,
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 하이드록실, C1- 4알킬 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬 또는 카보사이클릭기는 F 또는 하이드록실에서 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 또한 R1, R2 및 R3는 모두 H가 아니고;
선택적으로, R1과 R2, R2와 R3 또는 R1과 R3 중 임의의 그룹은 3원 카보사이클릭기를 형성할 수 있고, 상기 카보사이클릭기는 F 또는 하이드록실에서 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며;
R4와 R5는 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 시아노, C1- 4알킬 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬 또는 카보사이클릭기는 0 내지 3개의 하이드록실에 의해 임의로 더 치환되며, 또한 R4와 R5는 모두 H가 아니고;
R6은 H 또는 하이드록실에서 선택되며;
n은 1 또는 2에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시예는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 프로드럭, 약제학적으로 허용되는 염 또는 공결정에 있어서, 그 중 상기 화합물은 화학식 II의 화합물에서 선택되고;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 메틸, 에틸 또는 시클로프로필에서 선택되고, 또한 R1, R2 및 R3는 모두 H가 아니고;
선택적으로, R1과 R2, R2와 R3 또는 R1과 R3 중 임의의 그룹은 시클로프로필을 형성할 수 있고;
R4와 R5는 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 시아노, 메틸, 에틸 또는 시클로프로필에서 선택되고, 또한 R4와 R5는 모두 H가 아니고;
R6은 H 또는 하이드록실에서 선택되고;
n은 1 또는 2에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시예는, 본 발명의 관련 화합물은 하기 화합물에서 선택되지만 이에 한정되지 않는다.
Figure 112015119913846-pct00098
Figure 112015119913846-pct00099
Figure 112015119913846-pct00100
본 발명의 바람직한 실시예는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 프로드럭, 약제학적으로 허용되는 염 또는 공결정에 있어서, 그 중,
R9, R10, R11과 R12는 H이고;
Y는 H, PEG,
Figure 112015119913846-pct00101
, C1- 20알킬, -(CH2CH2O)q-H, -(CRyaRyb)m1COORy1, -(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(=O)(W4Ry3) 또는 -(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5) 또는
Figure 112015119913846-pct00102
에서 선택되고, 상기 알킬은 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 아미노기, 시아노, 카복실, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C3- 8카보사이클릭기 또는 4원 내지 8원 헤테로사이클릭기에서 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고;
R13과 R14는 각각 독립적으로 H 또는 C1- 6알킬에서 선택되며;
R15와 R16은 각각 독립적으로 H 또는 알칼리 금속 이온에서 선택되고, 상기 알칼리 금속 이온은 Na+, K+ 또는 Li+에서 선택되며;
W1, W2 및 W3은 각각 독립적으로 NRy8, O 또는 S에서 선택되고;
W4는 CRy9Ry10, NRy8, O, S에서 선택되거나 부재하고;
Ry1은 각각 독립적으로 H, C1 - 6알킬, C3 - 8카보사이클릭기 또는 4원 내지 8원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기는 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 아미노, 시아노, 카복실, C1- 6알킬, C1-6알콕시, C3 - 8카보사이클릭기 또는 4원 내지 8원 헤테로사이클릭기에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환될 수 있고, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하며;
Ry3은 H, 아미노, C1 - 6알킬, C3 - 8카보사이클릭기 또는 4원 내지 8원 헤테로사이클릭기, -(CRyaRyb)m1-NRycRyd 또는 -(CRyaRyb)m1-NRycC(=O)ORyd에서 선택되고, 상기 아미노, 알킬, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기는 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 아미노, 시아노, 카복실, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, -(CH2)m1-OC(=O)-C1- 6알킬, -(CH2)m1-C(=O)O-C1 - 6알킬, -(CH2)m1-C(=O)O(CH2)m1-(C3 - 6카보사이클릭기), -(CH2)m1-C(=O)-C1-6알킬, -(CH2)m1-(C3 - 8카보사이클릭기) 또는 -(CH2)m1-(4원 내지 8원 헤테로사이클릭기)에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고;
Ry4와 Ry5는 각각 독립적으로 H, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 양성자화 아민 또는 양성자화 아미노산, C1- 6알킬, -(CRyaRyb)m1-(3원 내지 8원 환), -(CRyaRyb)m1-OC(=O)C1-6알킬, -(CRyaRyb)m1-OC(=O)-(3원 내지 8원 환), -(CRyaRyb)m1-C(=O)OC1-6알킬 또는 -(CRyaRyb)m1-OC(=O)OC1-6알킬에서 선택되고;
Ry6와 Ry7는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 아미노, 시아노, 카복실, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시에서 선택되고;
선택적으로, Ry6와 Ry7는 그와 연결된 원자와 함께 5원 내지 8원 환을 형성할 수 있고, 상기 5원 내지 8원 환은 N, O 또는 S에서 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 포함할 수 있으며, 상기 5원 내지 8원 환은 H, F, Cl, Br, I, C1- 6알킬 또는 C1- 6알콕시에서 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 더 치환될 수 있고;
Ry8은 각각 독립적으로 H 또는 C1- 6알킬에서 선택되고;
Ry9와 Ry10은 각각 독립적으로 H, C1 - 6알킬, C3 - 8카보사이클릭기 또는 4원 내지 8원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 카보사이클릭기 및 헤테로사이클릭기는 H, 하이드록실, 아미노, 머캅토, 카복실, 구아니디노, 카바모일, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, 3원 내지 8원 카보사이클 또는 3원 내지 8원 헤테로사이클에서 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며;
Rya, Ryb, Ryc 및 Ryd는 각각 독립적으로 H 또는 C1- 6알킬이고;
q는 1 내지 200에서 선택되며;
m1은 0, 1, 2 또는 3에서 선택되고;
P는 0, 1 또는 2에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시예는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 프로드럭, 약제학적으로 허용되는 염 또는 공결정에 있어서, 그 중,
Y는 C1-10알킬, -(CH2CH2O)q-H, -(CRyaRyb)m1COORy1, -(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(=O)(W4Ry3) 또는 -(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5) 또는
Figure 112015119913846-pct00103
에서 선택되고, 바람직하게는 C1- 10알킬, -(CH2CH2O)q-H, -(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(=O)(W4Ry3) 또는 -(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5) 또는
Figure 112015119913846-pct00104
이며, 더욱 바람직하게는 C1- 6알킬, -(CH2CH2O)q-H, -(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(=O)(W4Ry3) 또는 -(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5) 또는
Figure 112015119913846-pct00105
이고, 더욱 바람직하게는 C1- 4알킬, -(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(=O)(W4Ry3) 또는 -(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5) 또는
Figure 112015119913846-pct00106
이며, 더더욱 바람직하게는 메틸기, 하이드록시에틸, -CH2OC(=O)(Ry3), -C(=O)(Ry3), -CH2OC(=O)(W4Ry3), -C(=O)(W4Ry3), -CH(CH3)OC(=O)(W4Ry3), -CH2OP(=O)(W2Ry4)(W3Ry5), -P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5) 또는
Figure 112015119913846-pct00107
이고,
상기 알킬은 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 아미노, 시아노, 카복실, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C3카보사이클릭기, C4카보사이클릭기, C5카보사이클릭기, C6카보사이클릭기, C7카보사이클릭기, C8카보사이클릭기, 4원 헤테로사이클릭기, 5원 헤테로사이클릭기, 6원 헤테로사이클릭기, 7원 헤테로사이클릭기 또는 8원 헤테로사이클릭기에서 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 바람직하게는 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 아미노, 시아노, 카복실, C1 - 6알킬, C3카보사이클릭기, C4카보사이클릭기, C5카보사이클릭기 또는 C6카보사이클릭기에서 선택된 치환기에 의해 치환되고, 더더욱 바람직하게는 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 아미노, 시아노, 카복실, C1 - 4알킬, C3카보사이클릭기, C4카보사이클릭기, C5카보사이클릭기 또는 C6카보사이클릭에서 선택된 치환기에 의해 치환되며, 더욱 바람직하게는 H, 하이드록실, 아미노, C1 - 4알킬, C5카보사이클릭기 또는 C6카보사이클릭기에서 선택된 치환기에 의해 치환되고, 더욱 바람직하게는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 페닐에서 선택된 치환기에 의해 치환되며, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고;
q는 1 내지 100에서 선택되고, 바람직하게는 1 내지 10이며, 더욱 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
m1은 0, 1, 2 또는 3에서 선택되고, 바람직하게는 0, 1 또는 2이며;
P는 0, 1 또는 2에서 선택되고, 바람직하게는 0 또는 1이다.
본 발명의 바람직한 실시예는, 화학식 A의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 프로드럭, 약제학적으로 허용되는 염 또는 공결정에 있어서, 그 중,
W1, W2 및 W3은 각각 독립적으로 NRy8, O 또는 S에서 선택되고, 바람직하게는 NRy8 또는 O 이며;
W4는 CRy9Ry10, NRy8, O, S에서선택되거나 부재하고, 바람직하게는 CRy9Ry10, NRy8, O 에서 선택되거나 부재하고;
Ry8은 각각 독립적으로 H 또는 C1- 6알킬에서 선택되고, 바람직하게는 H 또는 C1-4알킬이며, 더욱 바람직하게는 H, 메틸 또는 에틸이고;
Ry9와 Ry10은 각각 독립적으로 H, C1- 6알킬, C3- 8카보사이클릭기 또는 4원 내지 8원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 바람직하게는 H, C1- 6알킬, C3- 6카보사이클릭기 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클릭기이며, 더욱 바람직하게는 H, C1 - 6알킬 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클릭기이고, 더더욱 바람직하게는 H 또는 C1 -4알킬이며, 더욱 바람직하게는 H, 메틸, 이소프로필, sec-부틸, 2-메틸프로필 또는 벤질이고; 상기 알킬, 카보사이클릭기 및 헤테로사이클릭기는 H, 하이드록실, 아미노, 머캅토, 카복실, 구아니디노, 카바모일, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C3카보사이클릭기, C4카보사이클릭기, C5카보사이클릭기, C6카보사이클릭기, C7카보사이클릭기, C8카보사이클릭기, 4원 헤테로사이클릭기, 5원 헤테로사이클릭기, 6원 헤테로사이클릭기, 7원 헤테로사이클릭기 또는 8원 헤테로사이클릭기에서 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며; 바람직하게는 H, 하이드록실, 아미노, 머캅도, 카복실, 구아니디노, 카바모일, C1- 6알킬, C1 - 6알콕시, C3카보사이클릭기, C4카보사이클릭기, C5카보사이클릭기, C6카보사이클릭기, 4원 헤테로사이클릭기, 5원 헤테로사이클릭기 또는 6원 헤테로사이클릭기에서 선택된 치환기에 의해 치환되고, 더욱 바람직하게는 H, 하이드록실, 아미노, 머캅토, 카복실, 구아니디노, 카바모일, C1- 4알킬, 5원 내지 6원 카보사이클릭기에서 선택된 치환기에 의해 치환되며, 더더욱 바람직하게는 H, C1-4알킬 또는 5원 내지 6원 카보사이클릭기에서 선택된 치환기에 의해 치환되고, 더욱 바람직하게는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 페닐이다.
본 발명의 바람직한 실시예는, 화학식 A의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 프로드럭, 약제학적으로 허용되는 염 또는 공결정에 있어서, 그 중,
Ry1은 각각 독립적으로 H, C1- 6알킬, C3카보사이클릭기, C4카보사이클릭기, C5카보사이클릭기, C6카보사이클릭기, 4원 헤테로사이클릭기, 5원 헤테로사이클릭기 또는 6원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 바람직하게는 H, C1-6알킬, C5카보사이클릭기, C6카보사이클릭기, 5원 헤테로사이클릭기 또는 6원 헤테로사이클릭기이며, 더욱 바람직하게는 H 또는 C1 - 6알킬고, 더더욱 바람직하게는 H 또는 C1- 4알킬이며, 더욱 바람직하게는 H, 메틸, 에틸 또는 이소프로필이며; 상기 알킬, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기는 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 아미노, 시아노, 카복실, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C3카보사이클릭기, C4카보사이클릭기, C5카보사이클릭기, C6카보사이클릭기, C7카보사이클릭기, C8카보사이클릭기, 4원 헤테로사이클릭기, 5원 헤테로사이클릭기, 6원 헤테로사이클릭기, 7원 헤테로사이클릭기 또는 8원 헤테로사이클릭기에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되고, 바람직하게는 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 아미노, 시아노, 카복실, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C5카보사이클릭기, C6카보사이클릭기, 5원 헤테로사이클릭기 또는 6원 헤테로사이클릭기에서 선택된 치환기 의해 치환되며, 더욱 바람직하게는 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 아미노, 시아노, 카복실, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시에서 선택된 치환기 의해 치환되고, 더더욱 바람직하게는 H, 메틸, 에틸 또는 이소프로필에서 선택된 치환기에 의해 치환되며, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시예는, 화학식 A의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 프로드럭, 약제학적으로 허용되는 염 또는 공결정에 있어서, 그 중, Ry3은 H, 아미노, C1 - 6알킬, C3카보사이클릭기, C4카보사이클릭기, C5카보사이클릭기, C6카보사이클릭기, C7카보사이클릭기, C8카보사이클릭기, 4원 헤테로사이클릭기, 5원 헤테로사이클릭기, 6원 헤테로사이클릭기, 7원 헤테로사이클릭기, 8원 헤테로사이클릭기, -(CRyaRyb)m1-NRycRyd 또는 -(CRyaRyb)m1-NRycC(=O)ORyd에서 선택되고, 바람직하게는 H, 아미노, C1- 6알킬, C3카보사이클릭기, C4카보사이클릭기, C5카보사이클릭기, C6카보사이클릭기, 4원 헤테로사이클릭기, 5원 헤테로사이클릭기, 6원 헤테로사이클릭기, -(CRyaRyb)m1-NRycRyd 또는 -(CRyaRyb)m1-NRycC(=O)ORyd 이며, 더욱 바람직하게는 H, 아미노, C1 - 4알킬, C5카보사이클릭기, C6카보사이클릭기, 5원 헤테로사이클릭기, 6원 헤테로사이클릭기, -(CRyaRyb)m1-NRycRyd 또는 -(CRyaRyb)m1-NRycC(=O)ORyd 이고, 더더욱 바람직하게는 아미노, 아미노메틸렌, 이소프로필, tert-부틸, (tert-부톡시카보닐)아미노, (tert-부톡시카보닐)아미노메틸렌, 피롤리디닐, 페닐 또는 피리딜이며;
상기 아미노기, 알킬, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기는 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 아미노, 시아노, 카복실, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, -(CH2)m1-OC(=O)-C1-6알킬, -(CH2)m1-C(=O)O-C1 - 6알킬, -(CH2)m1-C(=O)O(CH2)m1-(C3 - 6카보사이클릭기), -(CH2)m1-C(=O)-C1 - 6알킬, -(CH2)m1-(C3 - 6카보사이클릭기) 또는 -(CH2)m1-4원 내지 6원 헤테로사이클릭기에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되고, 바람직하게는 H, -(CH2)m1-OC(=O)-C1-4알킬, -(CH2)m1-C(=O)O-C1- 4알킬, -(CH2)m1-C(=O)O(CH2)m1-(C3-6카보사이클릭기), -(CH2)m1-C(=O)-C1 - 4알킬, -(CH2)m1-(C3 -6카보사이클릭기) 또는 -(CH2)m1-(4원 내지 6원 헤테로사이클릭기)에서 선택된 치환기에 의해 치환되며, 더욱 바람직하게는 0 내지 4개의 H, -OC(=O)-C1 - 4알킬, -C(=O)O-C1- 4알킬, 또는 -C(=O)OCH2-(C5- 6카보사이클릭기)에서 선택된 치환기에 의해 치환되고, 더욱 바람직하게는 tert-부톡시카보닐, 아세톡시 또는 벤질옥시카보닐에서 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 치환되며, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시예는, 화학식 A의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 프로드럭, 약제학적으로 허용되는 염 또는 공결정에 있어서,
그 중, Ry4와 Ry5는 각각 독립적으로 H, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 양성자화 아민 또는 양성자화 아미노산, C1- 6알킬, -(CRyaRyb)m1-(3원 내지 8원 환), -(CRyaRyb)m1-OC(=O)C1 - 6알킬, -(CRyaRyb)m1-OC(=O)-(3원 내지 8원 환), -(CRyaRyb)m1-C(=O)OC1-6알킬 또는 -(CRyaRyb)m1-OC(=O)OC1 - 6알킬에서 선택되고, 바람직하게는 H, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, C1- 6알킬, -(CRyaRyb)m1-(3원 내지 6원 환), -(CRyaRyb)m1-OC(=O)C1 - 6알킬, -(CRyaRyb)m1-OC(=O)-(3원 내지 6원 환), -(CRyaRyb)m1-C(=O)OC1-6알킬 또는 -(CRyaRyb)m1-OC(=O)OC1 - 6알킬이며, 더욱 바람직하게는 H, 알칼리 금속 이온, C1- 4알킬, -(CRyaRyb)m1-(3원 내지 6원 환), -(CRyaRyb)m1-OC(=O)C1-4알킬, -(CRyaRyb)m1-OC(=O)-(3원 내지 6원 환), -(CRyaRyb)m1-C(=O)OC1 - 4알킬 또는 -(CRyaRyb)m1-OC(=O)OC1 - 4알킬이고, 더더욱 바람직하게는 H, 알칼리 금속 이온, C1-4알킬, -(CRyaRyb)m1-(5원 내지 6원 환), -(CRyaRyb)m1-OC(=O)C1 - 4알킬, -(CRyaRyb)m1-C(=O)OC1-4알킬 또는 -(CRyaRyb)m1-OC(=O)OC1 - 4알킬이며, 더욱 바람직하게는 H, Na, K, 에틸, 벤질, -CH2OC(=O)C(CH3)3, -CH(CH3)OC(=O)CH(CH3)2, -CH2OC(=O)CH2CH3, -CH2C(=O)OCH2CH3 또는 -CH2OC(=O)OCH(CH3)2이다.
본 발명의 바람직한 실시예는, 화학식 A의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 프로드럭, 약제학적으로 허용되는 염 또는 공결정에 있어서,
그 중, Ry6와 Ry7은 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 아미노, 시아노, 카복실, C1- 6알킬 또는 C1- 6알콕시에서 선택되고, 바람직하게는 H, C1- 4알킬 또는 C1- 4알콕시이며, 더욱 바람직하게는 H 또는 C1-4알킬이고;
선택적으로, Ry6와 Ry7는 그와 연결된 원자와 함께 5원 내지 8원 환을 형성할 수 있고, 바람직하게는 5원 내지 6원 환을 형성하며, 더욱 바람직하게는 페닐을 형성하고, 상기 환은 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함할 수 있으며, 상기 환은 H, F, Cl, Br, I, C1- 6알킬 또는 C1- 6알콕시에서 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 더 치환될 수 있고, 바람직하게는 H, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시에서 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시예는, 화학식 A의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 프로드럭, 약제학적으로 허용되는 염 또는 공결정에 있어서,
그 중, Ry9와 Ry10은 각각 독립적으로 H, C1 - 6알킬, C3카보사이클릭기, C4카보사이클릭기, C5카보사이클릭기, C6카보사이클릭기, 4원 헤테로사이클릭기, 5원 헤테로사이클릭기 또는 6원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 바람직하게는 H, C1- 6알킬, 4원 헤테로사이클릭기, 5원 헤테로사이클릭기, 6원 헤테로사이클릭기이며, 더욱 바람직하게는 H 또는 C1 - 4알킬이고, 더더욱 바람직하게는 H, 메틸, 이소프로필, sec-부틸, 2-메틸프로필 또는 벤질이며, 상기 알킬, 카보사이클릭기 및 헤테로사이클릭기는 H, 하이드록실, 아미노, 머캅토, 카복실, 구아니디노, 카바모일, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 3원 내지 8원 카보사이클 또는 3원 내지 8원 헤테로사이클에서 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 바람직하게는 H, 하이드록실, 아미노, 머캅토, 카복실, 구아니디노, 카바모일, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 3원 내지 6원 카보사이클 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클에서 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 치환되며, 더욱 바람직하게는 H, 하이드록실, 아미노, 머캅토, 카복실, 구아니디노, 카바모일, C1 - 4알킬 또는 5원 내지 6원 카보사이클에서 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 치환되고, 더더욱 바람직하게는 H, C1 - 4알킬 또는 5원 내지 6원 카보사이클에서 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시예는, 화학식 A의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 프로드럭, 약제학적으로 허용되는 염 또는 공결정에 있어서,
그 중, Rya, Ryb, Ryc 및 Ryd는 각각 독립적으로 H 또는 C1- 6알킬에서 선택되고, 바람직하게는 H 또는 C1- 4알킬이며, 더욱 바람직하게는 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이다.
본 발명의 바람직한 실시예는, 화학식 A의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 프로드럭, 약제학적으로 허용되는 염 또는 공결정에 있어서, 그 중,
R은 F, Cl, Br, I, -OR7 또는
Figure 112015119913846-pct00108
에서 선택되고;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 알콕시, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기는 F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고, 또한 R1, R2 및 R3는 모두 H가 아니며;
선택적으로, R1과 R2, R2와 R3 또는 R1과 R3 중 임의의 그룹은 3원 내지 5원 환을 형성하고, 상기 3원 내지 5원 환은 N, O 또는 S에서 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하며, 형성된 3원 내지 5원 환은 0 내지 4개의 R8에 의해 임의로 더 치환되며;
R4와 R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 시아노, C1- 6알킬, C1-6알콕시, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 알콕시, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기는 하이드록실, C1- 6알킬, C1-6알콕시, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고, 또한 R4와 R5는 모두 H가 아니며;
선택적으로, R4와 R5는 3원 내지 5원 환을 형성할 수 있고, 상기 3원 내지 5원 환은 N, O 또는 S에서 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자를 포함할 수 있으며, 형성된 3원 내지 5원 환은 0 내지 4개의 R8에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며;
R6은 H 또는 하이드록실에서 선택되고;
R7은 H, C1- 4알킬 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬 또는 카보사이클릭기는 F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1- 4알킬, C1- 4알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며;
R8은 F, Cl, Br, 하이드록실, C1- 4알킬, C1- 4알콕시, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하며;
R9, R10, R11 및 R12는 H이고;
X는 H, F 또는 카복실에서 선택되며;
Y는 H, PEG,
Figure 112015119913846-pct00109
, C1- 20알킬, -(CH2CH2O)q-H, -(CRyaRyb)m1COORy1, -(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(=O)(W4Ry3) 또는 -(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5) 또는
Figure 112015119913846-pct00110
에서 선택되고, 상기 알킬은 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 아미노, 시아노, 카복실, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C3- 8카보사이클릭기 또는 4원 내지 8원 헤테로사이클릭기에서 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며;
R13과 R14는 각각 독립적으로 H 또는 C1- 6알킬이며;
R15와 R16은 각각 독립적으로 H, 알칼리 금속 이온에서 선택되고, 상기 알칼리 금속 이온은 Na+, K+ 또는 Li+에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시예는, 화학식 A의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 프로드럭, 약제학적으로 허용되는 염, 공결정에 있어서, 그 중,
R9, R10, R11 및 R12는 H이고;
R은 Br, -OR7 또는
Figure 112015119913846-pct00111
에서 선택되고;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, 하이드록실, C1- 5알킬, C1- 5알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 알콕시 또는 카보사이클릭기는 F, Cl, Br, 하이드록실, C1- 4알킬, C1- 4알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기에서 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 또한 R1, R2 및 R3은 모두 H가 아니고;
선택적으로, R1과 R2, R2와 R3 또는 R1과 R3 중 임의의 그룹은 3원 내지 5원 카보사이클릭기를 형성할 수 있고, 상기 카보사이클릭기는 0 내지 4개의 R8에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며;
R4와 R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, 하이드록실, 시아노, C1- 4알킬 또는 C1-4알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 알콕시, 카보사이클릭기는 하이드록실, C1- 4알킬 또는 C1- 4알콕시에서 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 또한 R4와 R5은 모두 H가 아니고;
선택적으로, R4와 R5는 3원 내지 5원 카보사이클릭기를 형성할 수 있고, 상기 카보사이클릭기는 0 내지 4개의 R8에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며;
R6은 H 또는 하이드록실에서 선택되며;
R7은 H 또는 C1- 4알킬에서 선택되고;
R8은 F, Cl, Br, 하이드록실, C1- 4알킬 또는 C1- 4알콕시에서 선택되며;
X는 H 이고;
Y는 H, PEG,
Figure 112015119913846-pct00112
, C1- 20알킬, -(CH2CH2O)q-H, -(CRyaRyb)m1COORy1, -(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(=O)(W4Ry3) 또는 -(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5) 또는
Figure 112015119913846-pct00113
에서 선택되고, 상기 알킬은 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 아미노, 시아노, 카복실, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C3- 8카보사이클릭기 또는 4원 내지 8원 헤테로사이클릭기에서 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며;
R13과 R14는 각각 독립적으로 H 또는 C1- 6알킬에서 선택되고;
R15와 R16은 각각 독립적으로 H 또는 알칼리 금속 이온에서 선택되고, 상기 알칼리 금속 이온은 Na+, K+ 또는 Li+에서 선택되며;
Ry1은 각각 독립적으로 H, C1- 6알킬, C3- 6카보사이클릭기 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기는 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 아미노, 시아노, 카복실, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C3- 8카보사이클릭기 또는 4원 내지 8원 헤테로사이클릭기에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환될 수 있고, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하며;
Ry3은 H, 아미노, C1 - 6알킬, C3 - 6카보사이클릭기 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클릭기, -(CRyaRyb)m1-NRycRyd 또는 -(CRyaRyb)m1-NRycC(=O)ORyd에서 선택되고, 상기 아미노, 알킬, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기는 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 아미노, 시아노, 카복실, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, -(CH2)m1-OC(=O)-C1- 6알킬, -(CH2)m1-C(=O)O-C1 - 6알킬, -(CH2)m1-C(=O)O(CH2)m1-(C3 - 6카보사이클릭기), -(CH2)m1-C(=O)-C1-6알킬, -(CH2)m1-(C3 - 6카보사이클릭기) 또는 -(CH2)m1-(4원 내지 8원 헤테로사이클릭기)에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고;
Ry4와 Ry5는 각각 독립적으로 H, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 양성자화 아민 또는 양성자화 아미노산, C1- 6알킬, -(CRyaRyb)m1-(3원 내지 6원 환), -(CRyaRyb)m1-OC(=O)C1-6알킬, -(CRyaRyb)m1-OC(=O)-(3원 내지 6원 환), -(CRyaRyb)m1-C(=O)OC1-6알킬 또는 -(CRyaRyb)m1-OC(=O)OC1-6알킬에서 선택되고;
Ry9와 Ry10은 각각 독립적으로 H, C1- 6알킬, C3- 6카보사이클릭기 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 카보사이클릭기 및 헤테로사이클릭기는 H, 하이드록실, 아미노, 머캅토, 카복실, 구아니디노, 카바모일, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, 3원 내지 8원 카보사이클 또는 3원 내지 8원 헤테로사이클에서 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 더 치환될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시예는, 화학식 A의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 프로드럭, 약제학적으로 허용되는 염 또는 공결정에 있어서, 그 중,
R9, R10, R11 및 R12는 H이고;
R은 Br, -OR7 또는
Figure 112015119913846-pct00114
에서 선택되고;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, 하이드록실, C1- 4알킬, C1- 4알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 알콕시 또는 카보사이클릭기는 F, Cl, Br, 하이드록실, C1- 4알킬, C1- 4알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기에서 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 또한 R1, R2 및 R3은 모두 H가 아니고;
선택적으로, R1과 R2, R2와 R3 또는 R1과 R3 중 임의의 그룹은 3원 내지 5원 카보사이클릭기를 형성할 수 있고, 상기 카보사이클릭기는 0 내지 4개의 R8에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며;
R4와 R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, 하이드록실, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 알콕시, 카보사이클릭기는 하이드록실, C1- 4알킬 또는 C1- 4알콕시에서 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 또한 R4와 R5은 모두 H가 아니고;
선택적으로, R4와 R5는 3원 내지 5원 카보사이클릭기를 형성할 수 있고, 상기 카보사이클릭기는 0 내지 4개의 R8에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며;
R6은 H 또는 하이드록실에서 선택되며;
R7은 H 또는 C1- 4알킬에서 선택되고;
R8은 F, Cl, Br, 하이드록실, C1- 4알킬 또는 C1- 4알콕시에서 선택되며;
X는 H 이고;
Y는 C1- 20알킬, -(CH2CH2O)q-H, -(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(=O)(W4Ry3) 또는 -(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5) 또는
Figure 112015119913846-pct00115
에서 선택되고, 상기 알킬은 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 아미노, 시아노, 카복실, C1- 6알킬 또는 C3- 6카보사이클릭기에서 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며;
W1, W2 및 W3은 각각 독립적으로 NRy8, O 또는 S에서 선택되고;
W4는 CRy9Ry10, NRy8, O, S에서 선택되거나 부재하고;
Ry3은 H, 아미노, C1- 6알킬, C3- 6카보사이클릭기 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클릭기, -(CRyaRyb)m1-NRycRyd 또는 -(CRyaRyb)m1-NRycC(=O)ORyd에서 선택되고, 상기 아미노기, 알킬, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기는 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 아미노, 시아노, 카복실, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, -(CH2)m1-OC(=O)-C1- 6알킬, -(CH2)m1-C(=O)O-C1- 6알킬, -(CH2)m1-C(=O)O(CH2)m1-(C3- 6카보사이클릭기), -(CH2)m1-C(=O)-C1- 6알킬, -(CH2)m1-(C3- 6카보사이클릭기) 또는 -(CH2)m1-(4원 내지 6원 헤테로사이클릭기)에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고;
Ry4와 Ry5는 각각 독립적으로 H, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 양성자화 아민 또는 양성자화 아미노산, C1- 6알킬, -(CRyaRyb)m1-(3원 내지 6원 환), -(CRyaRyb)m1-OC(=O)C1-6알킬, -(CRyaRyb)m1-OC(=O)-(3원 내지 6원 환), -(CRyaRyb)m1-C(=O)OC1-6알킬 또는 -(CRyaRyb)m1-OC(=O)OC1-6알킬에서 선택되고;
Ry6와 Ry7는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 아미노, 시아노, 카복실, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시에서 선택되고;
선택적으로, Ry6와 Ry7는 그와 연결된 원자와 함께 5원 내지 8원 환을 형성할 수 있고, 상기 5원 내지 8원 환은 N, O 또는 S에서 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 포함할 수 있으며, 상기 5원 내지 8원 환은 H, F, Cl, Br, I, C1- 6알킬 또는 C1- 6알콕시에서 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 더 치환될 수 있고;
Ry8은 각각 독립적으로 H 또는 C1- 6알킬에서 선택되고;
Ry9와 Ry10은 각각 독립적으로 H, C1 - 6알킬, C3 - 6카보사이클릭기 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 카보사이클릭기 및 헤테로사이클릭기는 H, 하이드록실, 아미노, 머캅토, 카복실, 구아니디노, 카바모일, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, 3원 내지 8원 카보사이클 또는 3원 내지 8원 헤테로사이클에서 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며;
Rya, Ryb, Ryc 및 Ryd는 각각 독립적으로 H 또는 C1- 6알킬에서 선택되고;
n은 1 내지 200이며;
m1은 0, 1, 2 또는 3에서 선택되고;
P는 0, 1 또는 2에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시예는, 화학식 A의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 프로드럭, 약제학적으로 허용되는 염 또는 공결정에 있어서, 그 중,
R9, R10, R11 및 R12는 H이고;
R은 Br, -OR7 또는
Figure 112015119913846-pct00116
에서 선택되고;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 메틸, 에틸 또는 시클로프로필에서 선택되고, 또한 R1, R2 및 R3은 모두 H가 아니며;
선택적으로, R1과 R2, R2와 R3 또는 R1과 R3 중 임의의 그룹은 시클로프로필을 형성할 수 있고;
R4와 R5는 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 시아노, 메틸, 에틸 또는 시클로프로필에서 선택되고, 또한 R4와 R5은 모두 H가 아니며;
X는 H 이고;
R7은 H, 메틸 또는 에틸에서 선택되며;
Y는 C1-4알킬, -(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(=O)(W4Ry3) 또는 -(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5) 또는
Figure 112015119913846-pct00117
에서 선택되고, 상기 알킬은 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 아미노, 시아노, 카복실, C1- 4알킬 또는 C3- 6카보사이클릭기에서 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며;
W1, W2 및 W3은 각각 독립적으로 NRy8, O 또는 S에서 선택되고;
W4는 CRy9Ry10, NRy8, O, S에서 선택되거나 부재하고;
Ry3은 H, 아미노, C1 - 6알킬, C3 - 6카보사이클릭기 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클릭기, -(CRyaRyb)m1-NRycRyd 또는 -(CRyaRyb)m1-NRycC(=O)ORyd에서 선택되고, 상기 아미노기, 알킬, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기는 -(CH2)m1-OC(=O)-C1- 4알킬, -(CH2)m1-C(=O)O-C1 - 4알킬, -(CH2)m1-C(=O)O(CH2)m1-(C3 - 6카보사이클릭기), -(CH2)m1-C(=O)-C1-4알킬, -(CH2)m1-(C3 - 6카보사이클릭기) 또는 -(CH2)m1-(4원 내지 6원 헤테로사이클릭기)에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고;
Ry4와 Ry5는 각각 독립적으로 H, 알칼리 금속 이온, C1- 4알킬, -(CRyaRyb)m1-(3원 내지 6원 환), -(CRyaRyb)m1-OC(=O)C1 - 4알킬, -(CRyaRyb)m1-OC(=O)-(3원 내지 6원 환), -(CRyaRyb)m1-C(=O)OC1-4알킬 또는 -(CRyaRyb)m1-OC(=O)OC1-4알킬에서 선택되고;
Ry6와 Ry7는 각각 독립적으로 H, C1- 4알킬 또는 C1- 4알콕시에서 선택되고;
선택적으로, Ry6와 Ry7는 그와 연결된 원자와 함께 5원 내지 6원 환을 형성할 수 있고, 상기 5원 내지 6원 환은 N, O 또는 S에서 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 포함할 수 있으며;
Ry8은 각각 독립적으로 H 또는 C1- 4알킬에서 선택되고;
Ry9와 Ry10은 각각 독립적으로 H, C1- 6알킬 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬와 헤테로사이클릭기는 H, 하이드록실, 아미노, 머캅토, 카복실, 구아니디노, 카바모일, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, 3원 내지 6원 카보사이클 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클에서 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며;
Rya, Ryb, Ryc 및 Ryd는 각각 독립적으로 H 또는 C1- 4알킬에서 선택되고;
q은 1 내지 10이며;
m1은 0, 1, 2 또는 3에서 선택되고;
P는 0, 1 또는 2에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시예는, 화학식 A의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 프로드럭, 약제학적으로 허용되는 염, 공결정에 있어서, 그 중,
R9, R10, R11 및 R12는 H이고;
R은 Br, -OR7 또는
Figure 112015119913846-pct00118
에서 선택되고;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 메틸, 에틸 또는 시클로프로필에서 선택되고, 또한 R1, R2 및 R3은 모두 H가 아니며;
선택적으로, R1과 R2, R2와 R3 또는 R1과 R3 중 임의의 그룹은 시클로프로필을 형성할 수 있고;
R4와 R5는 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 시아노, 메틸, 에틸 또는 시클로프로필에서 선택되고, 또한 R4와 R5은 모두 H가 아니며;
X는 H 이고;
R7은 H, 메틸 또는 에틸에서 선택되며;
Y는 C1- 4알킬, -(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(=O)(W4Ry3) 또는 -(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5) 또는
Figure 112015119913846-pct00119
에서 선택되고, 상기 알킬은 H, 하이드록실, 아미노, C1- 4알킬 또는 C5- 6카보사이클릭기에서 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며;
Ry3은 H, 아미노, C1- 4알킬, -(CRyaRyb)m1-NRycRyd, -(CRyaRyb)m1-NRycC(=O)ORyd, C3- 6카보사이클릭기 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 바람직하게는 H, 아미노, C1 - 4알킬, -(CH2)m1NRycRyd, -(CH2)m1NRycC(=O)ORyd, C5 - 6카보사이클릭기 또는 5원 내지 6원 헤테로사이클릭기이며, 더욱 바람직하게는 아미노, 아미노메틸렌, 이소프로필, tert-부틸, (tert-부톡시카보닐)아미노, (tert-부톡시카보닐)아미노메틸렌, 피롤리디닐, 페닐 또는 피리딜이며; 상기 아미노기, 알킬, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기는 H, -OC(=O)-C1- 4알킬, -C(=O)O-C1- 4알킬 또는 -C(=O)OCH2-(C5-6카보사이클릭기)에서 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되고, 더욱 바람직하게는 tert-부톡시카보닐, 아세톡시 또는 벤질옥시카보닐에서 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 치환되며, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고;
Ry4와 Ry5는 각각 독립적으로 H, 알칼리 금속 이온, C1- 4알킬, -(CRyaRyb)m1-(5원 내지 6원 환), -(CRyaRyb)m1-OC(=O)C1 - 4알킬, -(CRyaRyb)m1-C(=O)OC1 - 4알킬 또는 -(CRyaRyb)m1-OC(=O)OC1-4알킬에서 선택되고; 바람직하게는 H, 알칼리 금속 이온, C1 -4알킬, -(CH2)m1-(5원 내지 6원 환), -(CH2)m1-OC(=O)C1 - 4알킬, -(CH2)m1-C(=O)OC1 - 4알킬 또는 -(CH2)m1-OC(=O)OC1 - 4알킬이며, 더욱 바람직하게는 H, Na+, K+, 에틸, 벤질, -CH2OC(=O)C(CH3)3, -CH(CH3)OC(=O)CH(CH3)2, -CH2OC(=O)CH2CH3, -CH2C(=O)OCH2CH3 또는 -CH2OC(=O)OCH(CH3)2이며;
Ry6와 Ry7는 각각 독립적으로 H 또는 C1- 4알킬에서 선택되고;
선택적으로, Ry6와 Ry7는 그와 연결된 원자와 함께 5원 내지 6원 환을 형성할 수 있고, 상기 5원 내지 6원 환은 N, O 또는 S에서 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 포함할 수 있으며;
Ry8은 H 또는 C1- 4알킬에서 선택되고;
Ry9는 H 또는 C1- 4알킬에서 선택되며;
Ry10은 H 또는 C1- 4알킬에서 선택되고, 상기 알킬은 H, 하이드록실, 아미노, 머캅토, 카복실, 구아니디노, 카바모일, C1 - 4알킬 또는 5원 내지 6원 카보사이클에서 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며;
q은 1 내지 10이며;
m1은 0, 1, 2 또는 3에서 선택되고;
P는 0, 1 또는 2에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시예는, 화학식 A의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 프로드럭, 약제학적으로 허용되는 염 또는 공결정에 있어서, 그 중,
R9, R10, R11 및 R12는 H이고;
R은 Br, -OR7 또는
Figure 112015119913846-pct00120
에서 선택되고;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 메틸, 에틸 또는 시클로프로필에서 선택되고, 또한 R1, R2 및 R3은 모두 H가 아니며;
선택적으로, R1과 R2, R2와 R3 또는 R1과 R3 중 임의의 그룹은 시클로프로필을 형성할 수 있고;
R4와 R5는 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 시아노, 메틸, 에틸 또는 시클로프로필에서 선택되고, 또한 R4와 R5은 모두 H가 아니며;
X는 H 이고;
R7은 H, 메틸 또는 에틸에서 선택되며;
Y는 C1-4알킬, -(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(=O)(W4Ry3) 또는 -(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5) 또는
Figure 112015119913846-pct00121
에서 선택되고, 상기 알킬은 H, 하이드록실, 아미노, C1- 4알킬 또는 C5- 6카보사이클릭기에서 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며;
W1, W2 및 W3은 각각 독립적으로 NH 또는 O 에서 선택되고;
W4는 각각 독립적으로 CHRy10 또는 O 에서 선택되거나 부재하고;
Ry3은 H, 아미노, C1- 4알킬, -(CH2)m1NRycRyd, -(CH2)m1NRycC(=O)ORyd, C5- 6카보사이클릭기 또는 5원 내지 6원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 바람직하게는 아미노, 아미노메틸렌, 이소프로필, tert-부틸, (tert-부톡시카보닐)아미노, (tert-부톡시카보닐)아미노메틸렌, 피롤리디닐, 페닐 또는 피리딜이며; 상기 아미노기, 알킬, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기는 H, -OC(=O)-C1- 4알킬, -C(=O)O-C1-4알킬 또는 -C(=O)OCH2-(C5 - 6카보사이클릭기)에서 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되고, 더욱 바람직하게는 tert-부톡시카보닐, 아세톡시 또는 벤질옥시카보닐에서 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 치환되며, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 적어도 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고;
Ry4와 Ry5는 각각 독립적으로 H, 알칼리 금속 이온, C1- 4알킬, -(CH2)m1-(5원내지 6원 환), -(CH2)m1-OC(=O)C1 - 4알킬, -(CH2)m1-C(=O)OC1 - 4알킬 또는 -(CH2)m1-OC(=O)OC1 -4알킬에서 선택되고, 바람직하게는 H, Na+, K+, 에틸, 벤질, -CH2OC(=O)C(CH3)3, -CH(CH3)OC(=O)CH(CH3)2, -CH2OC(=O)CH2CH3, -CH2C(=O)OCH2CH3 또는 -CH2OC(=O)OCH(CH3)2이며;
Ry6와 Ry7는 각각 독립적으로 H 또는 C1- 4알킬이고;
선택적으로, Ry6와 Ry7는 그와 연결된 원자와 함께 5원 내지 6원 환을 형성할 수 있고, 바람직하게는 페닐을 형성하며, 상기 5원 내지 6원 환은 N, O 또는 S에서 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 포함할 수 있으며;
Ry8은 H 또는 C1- 4알킬에서 선택되고;
Ry9는 H 또는 C1- 4알킬에서 선택되며;
Ry10은 H 또는 C1- 4알킬에서 선택되고, 바람직하게는 H, 메틸, 이소프로필, 2-메틸프로필 또는 벤질이며, 상기 알킬은 H, C1 - 4알킬 또는 5원 내지 6원 카보사이클에서 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며;
Rya, Ryb, Ryc 및 Ryd는 각각 독립적으로 H 또는 C1- 4알킬에서 선택되고, 바람직하게는 H, 메틸 또는 에틸이고;
q은 1 내지 10이며;
m1은 0, 1, 2 또는 3에서 선택되고;
P는 0, 1 또는 2에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시예는, 화학식 A의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 프로드럭, 약제학적으로 허용되는 염 또는 공결정에 있어서, 그 중,
그 중,
Figure 112015119913846-pct00122
는 하기 구조에서 선택되고;
Figure 112015119913846-pct00123
Figure 112015119913846-pct00124
Figure 112015119913846-pct00125
Figure 112015119913846-pct00126
Figure 112015119913846-pct00127
바람직하게는 하기 구조에서 선택되고;
Figure 112015119913846-pct00128
Y는 메틸, 하이드록시에틸, -CH2OC(=O)(Ry3), -C(=O)(Ry3), -CH2OC(=O)(W4Ry3), -C(=O)(W4Ry3), -CH(CH3)OC(=O)(W4Ry3), -CH2OP(=O)(W2Ry4)(W3Ry5), -P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5) 또는
Figure 112015119913846-pct00129
에서 선택되며;
W1, W2 및 W3은 각각 독립적으로 NH 또는 O에서 선택되고;
W4는 CHRy10 또는 O에서 선택되며;
Ry3은 아미노, 아미노메틸렌, 이소프로필, tert-부틸, (tert-부톡시카보닐)아미노, (tert-부톡시카보닐)아미노메틸렌, 피롤리디닐, 페닐 또는 피리딜에서 선택되고, 상기 아미노기, 피롤리디닐, 페닐 또는 피리딜은 tert-부톡시카보닐, 아세톡시 또는 벤질옥시카보닐에서 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며,
Ry4와 Ry5는 각각 독립적으로 H, Na+, K+, 에틸, 벤질, -CH2OC(=O)C(CH3)3, -CH(CH3)OC(=O)CH(CH3)2, -CH2OC(=O)CH2CH3, -CH2C(=O)OCH2CH3 또는 -CH2OC(=O)OCH(CH3)2에서 선택되고;
Ry6와 Ry7는 그와 연결된 원자와 함께 페닐을 형성할 수 있고;
Ry10은 H, 메틸, 이소프로필, sec-부틸, 2-메틸프로필 또는 벤질에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시예에 있어서, 본 발명에 따른 프로드럭 화합물은 하기 화합물에서 선택되지만, 이에 한정되지 않는다;
Figure 112015119913846-pct00130
Figure 112015119913846-pct00131
Figure 112015119913846-pct00132
Figure 112015119913846-pct00133
본 발명은 또한 화학식 A 또는 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것으로, 상기 염은 하기 염을 포함되지만, 이에 한정되지 않으며, 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 암모늄염, 테트라알킬암모늄염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 트리메틸아민염, n-메틸글루코사민염, 염산염, 황산염, 인산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 푸마르산염, 헤미푸마르산염, 말레산염, 말산염, 구연산염, 호박산염, 벤젠술폰산염 또는 p-톨루엔술폰산염에서 선택되고; 바람직하게는 암모늄염, 칼륨염, 나트륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 염산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 푸마르산염, 벤젠술폰산염 또는 p-톨루엔술폰산염이다.
본 발명의 바람직한 실시예는, 화학식 I의 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 방법은 하기 절차를 포함하며,
Figure 112015119913846-pct00134
일반식(I-a)의 화합물과 일반식(I-b)의 화합물을 그리나르 반응시켜, 화학식 I의 화합물을 형성하고; 바람직하게는 -4 ~ 35℃에서 일반식(I-a)의 화합물과 일반식(I-b)의 화합물이 그리나르 반응하고, 2~20시간동안 교반 반응하여, 화학식 I의 화합물을 형성하거나;
또는 일반식(I-a)의 화합물과 일반식(I-b)의 화합물을 그리나르 반응시켜 형성된 산물에서 R'을 제거하여 화학식 I의 화합물을 형성하며; 바람직하게는 -4~35℃에서 일반식(I-a)의 화합물과 일반식(I-b)의 화합물을 그리나르 반응시키고, 2~20시간동안 교반 반응시켜 형성된 산물에서 R'을 제거하여 화학식 I의 화합물을 형성하거나;
또는 일반식(I-a)의 화합물과 일반식(I-b)의 화합물을 그리나르 반응시켜 형성된 산물로부터 환원제를 이용하여 하이드록실을 제거하여 화학식 I의 화합물을 형성하며; 바람직하게는 -4~35℃에서 일반식(I-a)의 화합물과 일반식(I-b)의 화합물을 그리나르 반응시키고, 2~20시간동안 교반 반응시켜 형성된 산물로부터 환원제를 이용하여 하이드록실을 제거하여 화학식 I의 화합물을 형성하거나;
또는 일반식(I-a)의 화합물과 일반식(I-b)의 화합물을 그리나르 반응시켜 형성된 산물에서 R'을 제거하고, 다시 환원제를 이용하여 하이드록실을 제거하여 화학식 I의 화합물을 형성하며; 바람직하게는 -4~35℃에서 일반식(I-a)의 화합물과 일반식(I-b)의 화합물을 그리나르 반응시키고, 2~20시간동안 교반 반응시켜 형성된 산물에서 R'을 제거하고, 다시 환원제를 이용하여 하이드록실을 제거하여 화학식 I의 화합물을 형성하며;
상기 R'은 H, 메틸, 에틸, 벤질, p-메톡시벤질, 트리페닐메틸, 트리메틸실릴 또는 tert-부틸디메틸실릴에서 선택되고, R, R4, R5 및 n에 대한 정의는 화학식 I 화합물에서 설명한 정의와 동일하며, X는 F, Cl, Br 또는 I에서 선택되고;
또는,
Figure 112015119913846-pct00135
일반식(I-c)의 화합물을 그리나르 반응시키거나, 또는 유기 리튬 시약의 작용하에 일반식(I-d)의 화합물과 반응시킨 후, R''을 제거하여 화학식 I의 화합물을 형성하고; 바람직하게는 -4~35℃에서 일반식(I-c)의 화합물을 교반 하 2~20시간동안그리나르 반응시키거나, 또는 -78~-50℃에서 유기 리튬 시약의 작용하에 일반식(I-d)의 화합물과 30분~8시간 반응시킨 후, R''을 제거하여 화학식 I의 화합물을 형성하거나;
또는 일반식(I-c)의 화합물을 그리나르 반응시키거나, 또는 유기 리튬 시약의 작용하에 일반식(I-d)의 화합물과 반응시킨 후, R''을 제거하여 형성된 산물을 다시 환원제 작용하에 하이드록실을 제거하여 화학식 I의 화합물을 형성하고; 바람직하게는 -4~35℃에서 일반식(I-c)의 화합물을 그리나르 반응시키고, 2~20시간동안 교반 반응시키거나, 또는 -78~-50℃에서 유기 리튬 시약의 작용하에 일반식(I-d)의 화합물과 30분~8시간 반응시킨 후, R''을 제거하여 형성된 산물을 다시 환원제 작용하에 하이드록실을 제거하여 화학식 I의 화합물을 형성하거나;
또는 일반식(I-c)의 화합물이 그리나르 반응시키거나, 또는 유기 리튬 시약의 작용하에 일반식(I-d)의 화합물과 반응시킨 후, 형성된 산물을 다시 알킬화시킨 후, R''을 제거하여 화학식 I의 화합물을 형성하고; 바람직하게는 -4~35℃에서 일반식(I-c)의 화합물을 그리나르 반응시키고, 2~20시간동안 교반 반응시키거나, 또는 -78~-50℃에서 유기 리튬 시약의 작용하에 일반식(I-d)의 화합물과 30분~8시간 반응시킨 후, 형성된 산물을 다시 알킬화시킨 후, R''을 제거하여 화학식 I의 화합물을 형성하며;
상기 R''은 메틸, 에틸, 벤질, p-메톡시벤질, 트리페닐메틸, 트리메틸실릴 또는 tert-부틸디메틸실릴에서 선택되고, R, R4, R5 및 n에 대한 정의는 화학식 I 화합물에서 설명한 정의와 동일하다.
본 발명은 본 발명에 따른 일반식(A)로 표시되는 프로드럭 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 상기 방법은 하기를 포함하고,
Figure 112015119913846-pct00136
그 중,
화학식 I의 화합물과 일반식(I-A)를 알칼리의 작용하에, 친핵 치환반응시켜 직접 일반식(I-B)의 화합물을 형성하거나;
또는 화학식 I의 화합물을 우선 일반식(I-A)과 알칼리의 작용하에, 친핵 치환반응시켜 일반식(I-B)의 화합물의 중간체를 형성하고, 다시 가수분해 및 금속염과 교환 반응시켜 일반식(I-B)의 화합물을 형성하거나;
또는 화학식 I의 화합물과 일반식(I-A)를 알칼리의 작용하에, 친핵 치환반응시켜 일반식(I-B)의 화합물의 중간체를 형성하고, 다시 알칼리의 작용하에 친핵체와 반응시켜 일반식(I-B)의 화합물을 형성하거나;
또는,
Figure 112015119913846-pct00137
화학식 I의 화합물과 일반식(I-C)의 화합물을 친핵 치환반응시켜 일반식(I-D)의 화합물을 형성하고;
그 다음 일반식(I-D)의 화합물과 일반식(I-E)의 화합물을 알칼리의 작용하에, 친핵 치환반응시켜 직접 일반식(I-F)의 화합물을 형성하거나;
또는 일반식(I-D)의 화합물과 일반식(I-E)의 화합물을 알칼리의 작용하에, 친핵 치환반응시켜 일반식(I-F)의 화합물의 중간체를 형성하고, 다시 가수분해시킨 후 금속염과 교환반응시켜 일반식(I-F)의 화합물을 형성하거나;
또는 일반식(I-D)의 화합물과 일반식(I-E)의 화합물을 알칼리의 작용하에, 친핵 치환반응시켜 일반식(I-F)의 화합물의 중간체를 형성하고, 다시 알칼리의 작용하에 친전자 시약과 또 반응시켜 일반식(I-F)의 화합물을 형성하며;
상기 R18 또는 R19는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, C1- 10알킬 또는 C1- 10알콕시에서 선택되고, 바람직하게는, F, Cl, Br, I, C1- 6알킬 또는 C1- 6알콕시이며, 더욱 바람직하게는 F, Cl, Br, I, C1-4알킬 또는 C1- 4알콕시이고;
R20, R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I 또는 C1- 10알킬에서 선택되고, 바람직하게는 H, F, Cl, Br, I 또는 C1- 6알킬이며, 더욱 바람직하게는 H, F, Cl, Br, I 또는 C1-4알킬이고;
V는 F, Cl, Br, I에서 선택되고; n, R, R4, R5 및 R6에 대한 정의는 화학식 I에서의 정의와 동일하다.
본 발명은 약제학적 조성물에 관한 것으로, 상기 약제학적 조성물은 화학식 I 또는 화학식 A의 화합물 또는 이의 모든 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 약제학적으로 허용되는 염, 공결정 또는 프로드럭; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와/또는 부형제를 포함한다.
본 발명은 (i) 동물 또는 인간의 마취를 유도하고 유지하거나, (ii) 동물 또는 인간의 진정 최면을 촉진하거나, (iii) 초조, 우울, 실면, 메스꺼움, 구토, 편두통, 정신분열, 경련 또는 간질을 치료와/또는 예방하는 약물, 바람직하게는 동물 또는 인간의 마취를 유도하고, 유지하는 약물을 제조하기 위한 화학식 I 또는 화학식 A의 화합물 또는 이의 모든 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 약제학적으로 허용되는 염, 공결정 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다.
정의
반대되는 서술이 없는 한, 명세서와 청구의 범위에서 사용한 용어는 하기 의미를 가진다.
본 발명에서 서술한 라디칼과 화합물 속의 관련 탄소, 수소, 산소, 유황, 질소 또는 F, Cl, Br, I는 모두 그들의 동위원소를 포함하고, 또한 본 발명에서 서술한 라디칼과 화합물 속의 관련 탄소, 수소, 산소, 유황 또는 질소는 1개 또는 다수의 대응되는 동위원소와 임의로 대체할 수 있으며, 그 중 탄소의 동위원소는 12C, 13C 및 14C가 포함되고, 수소의 동위원소는 프로튬(경수소, H), 듀테륨(중수소, D), 트리튬(삼중수소, T)이 포함되며, 산소의 동위원소는 16O, 17O 및 18O가 포함되고, 유황의 동위원소는 32S, 33S, 34S 및 36S가 포함되며, 질소의 동위원소는 14N과 15N이 포함되고, 불소의 동위원소는 17F와 19F가 포함되며, 염소의 동위원소는 35Cl과 37Cl가 포함되고, 브롬의 동위원소는 79Br과 81Br이 포함된다.
"알킬"기는 1개 내지 20개 탄소원자를 가진 직쇄 또는 측쇄 포화 지방족 하이드로카빌을 의미하고, 바람직하게는 1개 내지 8개 탄소원자를 가진 알킬기이며, 더욱 바람직하게는 1개 내지 6개 탄소원자를 가진 알킬기이고, 더더욱 바람직하게는1개 내지 4개 탄소원자를 가진 알킬기이다. 비한정 실시예로는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, iso-펜틸기, neo-펜틸기, n-헥실기 및 이의 다양한 측쇄 이성질체가 포함되며; 상기 알킬기는 F, Cl, Br, I, =O, 하이드록실, 머캅토, -SR18a, 니트로, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 아미드기, 알켄닐, 알키닐, C1- 6알킬, C1- 6하이드록시알킬, C1- 6알콕시, 3원 내지 8원 카보사이클릭기, 3원 내지 8원 헤테로사이클릭기, 3원 내지 8원 카보사이클릭 옥시기, 3원 내지 8원 헤테로사이클릭 옥시기, 카복실 또는 카복실산 에스테르기에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환될 수 있고; 그 중 R18a는 C1- 6알킬, 3원 내지 8원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 8원 헤테로사이클릭기에서 선택되며, 본 명세서에 나오는 알킬기의 정의는 상기 정의와 일치하다.
"알콕시"기는 -O-알킬기를 의미한다. 비한정 실시예로는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시, 시클로프로폭시 또는 시클로부톡시가 포함된다. 상기 알콕시기는 F, Cl, Br, I, =O, 하이드록실, 머캅토, -SR18a, 니트로, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 아미드기, 알켄닐, 알키닐, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 카보사이클릭기, 헤테로사이클릭기, 카보사이클릭 옥시기, 헤테로사이클릭 옥시기, 카복실 또는 카복실산 에스테르기에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환될 수 있고; 그 중 R18a는 상기 정의와 같다. 본 명세서에 나오는 알콕시기의 정의는 상기 정의와 일치하다.
"PEG"는
Figure 112015119913846-pct00138
을 포함한 중합체를 의미하고, 그 중 n은 약 2~1000 범위의 정수이며, 바람직하게는 약 2~500이고, 더욱 바람직하게는 2~250이며, 더더욱 바람직하게는 2~125이고, 또한 바람직하게는 2~25 범위의 정수이다.
"아미노"기는 -NH2을 의미한다.
"알킬아미노"기는 1개 또는 2개의 알킬기로 치환된 아미노기를 의미한다.
"시아노"기는
Figure 112015119913846-pct00139
을 의미한다.
"니트로"기는 -NO2을 의미한다.
"하이드록실"은 -OH을 의미한다.
"머캅토"기는 SH을 의미한다.
"카복실"기는 -COOH을 의미한다.
"카보닐"기는 -(C=O)-을 의미한다.
"카복실산 에스테르"기는 -COOR19a 을 의미하고, 그 중 R19a는 C1- 6알킬이다.
"아미드"기는 -CONR20aR21a 을 의미하고, 그 중 R20a와 R21a는 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 카보사이클릭기에서 선택되며, R20a와 R21a는 F, Cl, Br, I, 하이드록실, 머캅토, -SR18a, 니트로, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 아미드기, 알켄닐, 알키닐, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 카보사이클릭기, 헤테로사이클릭기, 카보사이클릭 옥시기, 헤테로사이클릭 옥시기, 카복실 또는 카복실산 에스테르기에서 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 더 치환될 수 있고, 그 중 R18a는 상기 정의와 같다.
"=O"는 본 기술분야에서 통상적으로 사용하는 용어로서, 이중결합으로 연결된 산소원자를 말하며, 예를 들어 카보닐기 내에서 탄소원자와 결합된 이중결합 산소원자이다.
"하이드록시알킬"기는 1개, 2개 또는 3개의 하이드록실에 의해 치환된 알킬기를 말하고, 상기 알킬기는 바람직하게 C1- 4알킬기이다. 비한정 실시예에는, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 1,2-디하이드록시프로필, 1,3-디하이드록시프로필 및 2,3-디하이드록시프로필이 포함된다.
"알켄닐"기는 1개 내지 3개의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 2개 내지 20개 탄소원자로 구성된 직쇄 또는 측쇄 불포화 지방족 하이드로카빌기이며, 바람직하게는 2개 내지 12개 탄소원자의 알켄닐기이고, 더욱 바람직하게는 2개 내지 8개 탄소원자의 알켄닐기이다. 비한정 실시예에는, 비닐, 프로펜-2-일, 부텐-2-일, 부텐-2-일, 펜텐-2-일, 펜텐-4-일, 헥센-2-일, 헥센-3-일, 헵텐-2-일, 헵텐-3-일, 헵텐-4-일, 옥텐-3-일, 노넨-3-일, 데센-4-일 및 운데센-3-일이 포함된다. 상기 알켄닐기는 F, Cl, Br, I, 알킬, 알콕시, 직쇄 알켄닐, 직쇄 알키닐, 아미노, 니트로, 시아노, 머캅토, 아미드기, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기에서 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 더 치환될 수 있다.
"알키닐"기는 1개 내지 3개의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 2개 내지 20개 탄소원자로 구성된 직쇄 또는 측쇄 불포화 지방족 하이드로카빌기이며, 바람직하게는 2개 내지 12개 탄소원자의 알키닐기이고, 더욱 바람직하게는 2개 내지 8개 탄소원자의 알키닐기이다. 비한정 실시예에는, 에티닐, 프로핀-1-일, 프로핀-2-일, 부틴-1-일, 부틴-2-일, 부틴-3-일, 3, 3-디메틸부틴-2-일, 펜틴-1-일, 펜틴-2-일, 헥신-1-일, 1-헵틴-1-일, 헵틴-3-일, 헵틴-4-일, 옥틴-3-일, 노닌-3-일, 데신-4-일, 운데신-3-일 또는 도데신-4-일이 포함된다. 상기 알키닐기는 F, Cl, Br, I, 알킬, 알콕시, 직쇄 알켄닐, 직쇄 알키닐, 아미노, 니트로, 시아노, 머캅토, 아미드기, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기에서 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 더 치환될 수 있다.
"카보사이클릭" 그룹은 포화 또는 불포화 방향족 또는 비방향족 환을 말하고, 방향족 또는 비방향족 환은 3원 내지 8원 일환식, 4원 내지 12원 이환식 또는 10원 내지 15원 삼환식 시스템일 수 있고; 카보사이클릭기는 브릿지 환 또는 스피로 환이 연결될 수 있으며, 비한정 실시예에는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로데실 및 시클로도데실, 시클로헥센,
Figure 112015119913846-pct00140
,
Figure 112015119913846-pct00141
,
Figure 112015119913846-pct00142
,
Figure 112015119913846-pct00143
가 포함된다. 상기 카보사이클릭기는 F, Cl, Br, I, =O, 하이드록실, 머캅토, -SR18a, 니트로, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 아미드기, 알켄닐, 알키닐, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 카보사이클릭기, 헤테로사이클릭기, 카보사이클릭 옥시기, 헤테로사이클릭 옥시기, 카복실 또는 카복실산 에스테르기에서 선택된 0 내지 8개의 치환기에 의해 임의로 더 치환될 수 있고; 그 중 R18a는 상기 정의와 같다. 본 명세서에 나오는 카보사이클릭기의 정의는 상기 정의와 일치하다.
"헤테로사이클릭" 그룹은 치환 또는 미치환된 포화 또는 불포화 방향족 또는 비방향족 환을 말하고, 방향족 또는 비방향족 환은 3원 내지 8원 일환식, 4원 내지 12원 이환식 또는 10원 내지 15원 삼환식 시스템일 수 있으며, N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 포함한다. 바람직하게는 3원 내지 8원 헤테로사이클릭이다. 헤테로사이클릭기의 환 내 선택적으로 치환되는 N 또는 S는 여러가지 산화상태로 산화될 수 있다. 헤테로사이클릭은 헤테로 원자 또는 탄소원자에 연결될 수 있고; 헤테로사이클릭에 브릿지 환 또는 스피로 환이 연결될 수 있다. 비한정 실시예에는, 에폭시에틸, 아자시클로프로필, 옥사시클로부틸, 아자시클로부틸, 1,3-디옥솔란, 1,4-디옥솔란, 1,3-디옥산, 아자시클로헵틸 피리딜, 퓨릴, 티에닐, 피라닐, n-알킬피롤릴, 피리미딘일, 피라진일, 피리다진일, 이미다졸릴, 피페리딜, 헥사하이드로피리디닐, 모르폴린일, 티오모폴린일, 1,3-티아졸릴, 디하이드로퓨릴, 디하이드로피란일, 디티아시클로펜틸, 테트라히드로퓨릴, 테트라히드로피롤릴, 테트라히드로이미다졸릴, 테트라히드로티아졸릴, 테트라히드로피라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피리디닐, 피롤로피리디닐, 벤조디히드로퓨릴, 아조비시클로[3.2.1]옥틸, 아조비시클로[5.2.0]노닐, 아자트리시클로[5.3.1.1]도데실, 아자-아다만탄일 또는 옥사스피로[3.3]헵틸이 포함된다. 상기 헤테로사이클릭은 F, Cl, Br, I, =O, 하이드록실, 머캅토, -SR18a, 니트로, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 아미드기, 알켄닐, 알키닐, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 카보사이클릭기, 헤테로사이클릭기, 카보사이클릭 옥시기, 헤테로사이클릭 옥시기, 카복실 또는 카복실산 에스테르기에서 선택된 0 내지 8개의 치환기에 의해 임의로 더 치환될 수 있고; 그 중 R18a는 상기 정의와 동일하다. 본 명세서에 나오는 헤테로사이클릭기의 정의는 상기 정의와 일치하다.
"약제학적으로 허용되는 염" 또는 "약제학적으로 허용되는 이의 염"은 본 발명의 화합물의 유리산 또는 유리염기 형태의 생물학적 이용가능성과 특성은 유지되고, 본 발명의 화합물의 유리산 형태와 무독성 무기 또는 유기 염기와 반응 또는 본 발명의 화합물의 유리염기 형태와 무독성 무기 또는 유기 산과 반응에 의해 얻어지는 염을 말한다. 상기 무기염기의 비한정 실시예에는, Al, Ca, Li, Mg, K, Na 및 Zn이 포된다. 상기 유기염기의 비한정 실시예에는, 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 테트라메틸아민, 디엔탄올아민, 에탄올아민, 디메틸에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 카페인, 프로카인, 콜린, 베타인, 베네타민 페니실린(Benethamine Penicillin), 에틸렌디아민, 글루코사민, N-메틸글루코사민, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트로메타몰, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘 및 폴리아민 수지가 포함된다. 상기 무기산과 유기산의 비한정 실시예에는 황산, 인산, 질산, 브롬화수소, 염산, 메탄산, 아세트산, 프로피온산, 벤젠술폰산, 벤조산, 페닐아세트산, 살리실산, 알긴산, 안트라닐산, 캄포르산, 구연산, 에틸렌술폰산, 개미산, 푸마르산, 푸로산(pyromucic acid), 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글리콜산, 이세티온산(hydroxyethylsulfonic acid), 젖산, 말레산, 말산, 만델산, 점액산, 팜산(pamoic acid), 판토텐산, 스테아르산, 호박산, 술파닐산, 주석산, p-톨루엔술폰산, 말론산, 2-하이드록시프로피온산, 옥살산, 글리콜산, 글루쿠론산, 갈락투론산, 구연산, 라이신, 아르기닌, 아스파르트산, 신남산, P-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산 및 트리플루오로메탄술폰산이 포함된다.
"약제학적 조성물"은 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭 및 추가의 화학성분으로 형성된 혼합물을 말하고, 그 중, "추가의 화학성분"은 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 하나 이상의 기타 치료제를 말한다.
"담체"는 생물체에 심각한 자극을 주지 않고 또한 주어진 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 제거하지 않는 물질을 말한다.
"부형제"는 약제학적 조성물에 가하여 화합물의 투약을 용이하게 하는 비활성물질을 말한다. 비한정 실시예에는 탄산칼슘, 인산칼슘, 당류, 전분, 섬유소 유도체(미결정 셀룰로오스를 포함함), 젤라틴, 식물오일, 폴리에틸렌 글리콜, 희석제, 과립화제, 윤활제, 접착제 및 붕괴제가 포함된다.
"프로드럭"은 인체 내(in vivo) 대사를 통해 생물학적 활성을 가진 본 발명 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 본 발명의 프로드럭은 본 발명의 화합물의 페닐기를 개량하는 것을 통해 제조된다. 상기 개량은 통상 사용하는 작업 또는 인체 내에서 제거하는 통해, 모체 화합물을 형성한다. 본 발명의 프로드럭을 포유동물 기체에 투약할 경우, 프로드럭은 쪼개져 유리 하이드록실을 형성한다.
"공결정"은 활성 약물 성분(API: active pharmaceutical ingredient)과 공결정 형성물(CCF: cocrystal former)이 수소결합 또는 기타 비공유결합을 통해 결합되어 형성된 결정체로서, 그 중 API와 CCF의 순수한 형태는 실온에서 모두 고체이고, 또한 각 성분들 사이에는 일정한 화학 계량비가 존재한다. 공결정은 복합 성분 결정체로서, 두 가지 중성 고체 사이에 형성된 2 성분 공결정도 포함되고, 중성 고체와 염 또는 용매화물로 형성된 복수 성분 공결정도 포함된다. 비한정 실시예에는, 알라닌, 발린, 루신, 아이소루신, 프롤린, 페닐알라닌, 트립토판, 메티오닌, 글리신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파라긴, 글루타민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 아스파라긴산, 아스파테이트, 글루탐산, 피로글루탐산, 황산, 인산, 질산, 브롬화수소, 염산, 메탄산, 아세트산, 프로피온산, 벤젠술폰산, 벤조산, 페닐아세트산, 살리실산, 알긴산, 안트라닐산, 캄포르산, 구연산, 에틸렌술폰산, 개미산, 푸마르산, 푸로산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글리콜산, 이세티온산, 젖산, 말레산, 말산, 만델산, 점액산, 팜산(파모에이트), 판토텐산, 스테아르산, 호박산, 술파닐산, 주석산, p-톨루엔술폰산, 말론산, 2-하이드록시프로피온산, 옥살산, 글리콜산, 글루쿠론산, 갈락투론산, 구연산, 신남산, P-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산 또는 트리플루오로 메탄술폰산, 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디엔탄올아민, 에탄올아민, 디메틸에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 카페인, 프로카인, 콜린, 베타인, 베네타민 페니실린(Benethamine Penicillin), 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루코사민, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트로메타몰, 퓨린, 피페라진, 피페리딘 및 N-에틸피페리딘이 포함된다.
"동물"은 포유동물을 포함한 예를 들어 인간, 반려동물, 동물원동물 및 가축을 말하고, 바람직하게는 인간, 말 또는 개이다.
"입체이성질체"는 분자 속의 원자들이 배열방식이 다름에 따라 형성된 이성질체를 말하고, 시스-트랜스 이성질체, 거울상 이성질체, 형태 이성질체를 포함한다.
"임의의" 또는 "임의로" 또는 "선택적인" 또는 "선택적으로"는 뒤에서 서술하고;자 하는 사건 또는 상황이 가능하지만 꼭 발생하지 않을 수도 있음을 말하고, 상기 서술은 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우를 포함한다. 예를 들면, "선택적으로 알킬이 치환된 헤테로사이클릭기"는 상기 알킬은 존재할 수도 필수적으로 존재하지 않을 수도 있음을 말하고, 알킬로 치환된 헤테로사이클릭기 및 알킬로 치환되지 않은 헤테로사이클릭기를 모두 포함한다.
ED50 (50% 유효량): 실험에서 50% 실험쥐의 정위반사(righting reflex) 소실에 필요한 사용량이다.
ED95 (95% 유효량): 실험에서 95% 실험쥐의 정위반사 소실에 필요한 사용량이다.
LD50(50% 치사량): 실험에서 50% 실험쥐의 사망을 초래할 때 필요한 사용량이다.
LD50(5% 치사량): 실험에서 5% 실험쥐의 사망을 초래할 때 필요한 사용량이다.
마취 유도시간과 마취 지속시간: 투약 후 카운트를 시작하여, 동물의 일반 증상과 투약 국부, 호흡의 변화를 면밀히 관찰한다. 예를 들어 정상적인 동물은 넘어뜨리거나 뒤집어 눕히면 바로 제자세로 돌아누울 수 있는데 이런 반사를 정위반사가 존재한다고 판단한다. 반대일 경우 정위반사가 소실되었다고 간주하고; 반사 소실시간을 기록하며, 동물에게 정위반사가 다시 나타났을 때, 반사 회복시간을 기록한다. 투약 종료로부터 정위반사 소실까지 걸린 시간을 마취 유도시간으로 기록하고, 정위반사 소실로부터 반사 회복까지 걸린 시간을 마취 지속시간으로 기록한다.
TI(치료계수, 즉 LD50/ ED50), SI(안전계수, 즉 LD5/ ED95).
MTD(최대 내약용량): 100% 모두에게 정위반사 소실이 발생하지만 사망은 없는 최대 사용량이다.
본 발명 화합물의 합성방법
본 발명을 실현하기 위해, 본 발명은 하기 기술방법을 사용하며;
Figure 112015119913846-pct00144
테트라히드로퓨란, 톨루엔, 에틸에테르 또는 메틸tert-부틸에테르를 용매로 하여, -4~35℃, 질소 대기 하에, 일반식(I-a)의 화합물과 일반식(I-b)의 화합물을 그리나르 반응시키고, 2~20시간 교반 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하거나;
또는 테트라히드로퓨란, 톨루엔, 에틸에테르 또는 메틸tert-부틸에테르를 용매로 하여, -4~35C℃, 질소 대기 하에, 일반식(I-a)의 화합물과 일반식(I-b)의 화합물을 그리나르 반응시키고, 2~20시간 교반 반응시킨 다음, 페닐 히드록시 보호기(R)를 제거하여 화학식 I의 화합물을 형성하며, 탈보호 시약은 Pd/C, 수산화팔라듐, 레이니니켈, 트리플루오로아세트산, 염산, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 불화알루미늄, 염화알루미늄 또는 불화붕소에서 선택되며;
또는 테트라히드로퓨란, 톨루엔, 에틸에테르 또는 메틸tert-부틸에테르를 용매로 하여, -4~35℃, 질소 대기 하에, 일반식(I-a)의 화합물과 일반식(I-b)의 화합물을 그리나르 반응시키고, 2~20시간 교반 반응시킨 후, 환원성 조건하에 히드록실기를 제거하여 화학식 I의 화합물을 형성하거나;
또는 테트라히드로퓨란, 톨루엔, 에틸에테르 또는 메틸tert-부틸에테르를 용매로 하여, -4~35℃, 질소 대기 하에, 일반식(I-a)의 화합물과 일반식(I-b)의 화합물을 그리나르 반응시키고, 2~20시간 교반 반응시킨 후, 페닐 히드록시 보호기(R)를 제거하고, 다시 환원성 조건하에서 히드록실기를 제거하여 화학식 I의 화합물을 형성하며, 환원성 조건은 트리에톡시실란/트리플루오로아세트산, 팔라듐/탄소, 클로로트리메틸실란/요오드화나트륨 또는 이황화탄소/수소화나트륨에서 선택되고,
X는 F, Cl, Br 또는 I에서 선택되고, R, R4, R5 및 n의 정의는 화학식 I의 화합물의 정의와 동일하며, R의 정의는 상술한 바와 같다.
또는,
Figure 112015119913846-pct00145
테트라히드로퓨란, 톨루엔, 에틸에테르 또는 메틸tert-부틸에테르를 용매로 하여, -4~35℃ 질소 분위기에서, 일반식(I-c)의 화합물과 마그네슘을 반응시켜 그리나르 시약을 형성하고, 얻은 그리나르 시약과 일반식(I-d)의 화합물을 2~20시간 교반시켜 그리나르 반응시킨 다음, 페닐 히드록시 보호기(R'')를 제거하여 화학식 I의 화합물을 형성하며, 탈보호 시약은 상술한 바와 같으며;
또는 테트라히드로퓨란, 톨루엔, 에틸에테르 또는 메틸tert-부틸에테르를 용매로 하여, -78~-50℃ 질소 분위기에서, 유기리튬 시약의 작용하에 일반식(I-c)의 화합물과 일반식(I-d)의 화합물을 30분~8시간 반응시킨 다음, 페닐 히드록시 보호기(R)를 제거하여 화학식 I의 화합물을 형성하며, 유기리튬 시약은 n-부틸리튬, tert-부틸리튬, 페닐리튬, 리튬 디아이소프로필아마이드(LDA) 또는 리튬 헥사메틸디실릴아마이드에서 선택되고, 탈보호 시약은 상술한 바와 같으며;
또는 테트라히드로퓨란, 톨루엔, 에틸에테르 또는 메틸tert-부틸에테르를 용매로 하여, -78~-50℃ 질소 분위기에서, 유기리튬 시약의 작용하에 일반식(I-c)의 화합물과 일반식(I-d)의 화합물을 30분~8시간 반응시킨 다음, 페닐 히드록시 보호기(R'')를 제거하고, 다시 환원성 조건하에 히드록실기를 제거하여 화학식 I의 화합물을 형성하며, 그 중, 상기 환원성 조건은 트리에틸실란/트리플루오로아세트산, 팔라듐/탄소, 클로로트리메틸실란/요오드화나트륨 또는 이황화탄소/수소화나트륨에서 선택되고, 그 중, 유기리튬 시약, 환원제 및 탈보호 시약은 상술한 바와 같으며;
또는 테트라히드로퓨란, 톨루엔, 에틸에테르 또는 메틸tert-부틸에테르를 용매로 하여, -4~35℃ 질소 보호 하에, 일반식(I-c)의 화합물과 일반식(I-d)의 화합물을 2~20시간 교반시켜 그리나르 반응시킨 다음, 알킬화 시약과 반응시키고, 다시 페닐 히드록시 보호기(R'')를 제거하여 화학식 I의 화합물을 형성하며, 탈보호 시약은 상술한 바와 같으며;
또는 -78~-50℃ 유기리튬 시약 작용하에, 일반식(I-c)의 화합물과 일반식(I-d)의 화합물을 30분~8시간 반응시켜 형성된 산물은 수소화나트륨 또는 칼륨 터트-부톡사이드가 있는 조건하에서, 다시 알킬화 시약과 반응시키고, 그 다음 페닐 히드록시 보호기(R'')를 제거하여 화학식 I의 화합물을 형성하며, 알킬화 시약은 요오드화메탄, 메틸p-톨루엔술포네이트, 디메틸 설페이트, 브로모에탄, 에틸 p-톨루엔술포네이트 또는 디메틸 설페이트에서 선택되고, 유기리튬 시약, 환원제 및 탈보호 시약은 상술한 바와 같으며;
R, R4, R5 및 n의 정의는 화학식 I 화합물의 상기 정의와 동일하고, R 정의는 상술한 바와 같다.
본 발명은 본 발명의 일반식(A)로 표시되는 프로드럭 화합물을 제조하는 방법에 있어서, 상기 방법은 하기 절차를 포함하며;
Figure 112015119913846-pct00146
그 중:
그 중, R18 또는 R19는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, C1- 10알킬 또는 C1- 10알톡시에서 선택되고; V는 F, Cl, Br, I에서 선택되며; n, R, R4, R5 또는 R6의 정의는 화학식 I에서의 정의와 동일하며;
화학식 I의 화합물과 일반식(I-A)의 화합물을 알칼리의 작용하에서, 친핵 치환반응시켜 직접 일반식(I-B)의 화합물을 형성하거나;
또는 화학식 I의 화합물과 일반식(I-A)의 화합물을 알칼리의 작용하에서 친핵 치환반응시켜 일반식(I-B)의 화합물의 중간체를 형성하고, 다시 가수분해한 후 금속염과 교환 반응하여 일반식(I-B)의 화합물을 형성하거나;
또는 화학식 I의 화합물과 일반식(I-A)의 화합물을 알칼리의 작용하에서 친핵 치환반응시켜 일반식(I-B)의 화합물의 중간체를 형성하고, 다시 알칼리의 작용하에서 다시 친핵 시약과 반응하여 일반식(I-B)의 화합물을 형성하거나;
상기 절차1)에서, (I-b)는 할로포스포릴계 화합물이고, 그 중 R18 또는 R19는 F, Cl, Br, I, C1- 10알킬 또는 C1- 10알콕시에서 선택되고, 상기 알칼리는 무기 알칼리와 유기 알칼리를 포함하며, 바람직하게는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 수소화나트륨에서 선택되고, 선택되는 반응온도는 -80~-150℃이며, 반응시간은 5분~2일이며;
상기 절차2)에서, 금속염은 금속 유기염 또는 무기염이고, 바람직하게 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염에서 선택되며, 상기 알칼리는 무기알칼리와 유기알칼리를 포함하고, 바람직하게는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 수소화나트륨에서 선택되고, 선택되는 반응온도는 -80-15℃이며, 반응시간은 5분~2일이며;
또는,
Figure 112015119913846-pct00147
그 중, R20, R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I 또는 C1- 10알킬에서 선택되고; V는 F, Cl, Br, I에서 선택되며; n, R, R4, R5 또는 R6의 정의는 화학식 I에서의 정의와 동일하며;
화학식 I의 화합물과 일반식(I-C)의 화합물을 친핵 치환반응시켜 직접 일반식(I-D)의 화합물을 형성하며;
그 다음 일반식(I-D)의 화합물과 일반식(I-E)의 화합물을 알칼리의 작용하에서 친핵 치환반응시켜 직접 일반식(I-F)의 화합물을 형성하거나;
또는 일반식(I-D)의 화합물을 우선 일반식(I-E)의 화합물과 알칼리의 작용하에서 친핵 치환반응시켜 일반식(I-F)의 화합물의 중간체를 형성하고, 다시 가수분해한 후 금속염과 교환 반응하여 일반식(I-F)의 화합물을 형성하거나;
또는 일반식(I-D)의 화합물과 일반식(I-E)의 화합물을 알칼리의 작용하에서, 친핵 치환반응시켜 일반식(I-F)의 화합물의 중간체를 형성하고, 다시 알칼리의 작용하에서 다시 친핵 시약과 반응하여 일반식(I-F)의 화합물을 형성하며;
상기 절차1)에서, (I-C)는 바람직하게 할로겐으로 이치환된 화합물이고, V는 바람직하게 F, Cl, Br 또는 I이며, 바람직한 반응온도는 0-150℃이고, 바람직한 반응시간은 0.5-12시간이며;
상기 절차2)에서, (I-E)는 포스페이트계 화합물이고, 그 중 R21 또는 R22는 바람직하게 H, F, Cl, Br, I 또는 C1- 10알킬에서 선택되고, 상기 알칼리는 무기 알칼리와 유기 알칼리를 포함하며, 바람직하게는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 수소화나트륨에서 선택되고, 선택되는 반응온도는 -50~-150℃이며, 반응시간은 5분~2일이며;
상기 절차3)에서, 금속염은 금속 유기염 또는 무기염이고, 바람직하게 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염에서 선택되며, 상기 알칼리는 무기알칼리와 유기알칼리를 포함하고, 바람직하게는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 수소화나트륨에서 선택되고, 선택되는 반응온도는 -80~-150℃이며, 반응시간은 5분~2일이다.
도 1은 피검 화합물 16의 에멀젼 주사액과 프로포폴의 정맥 내 투여로 인한 정신이 또렷한 비글견의 심박수(bpm)에 대한 영향 표시도(
Figure 112015119913846-pct00148
, n=4)이고;
도 2는 피검 화합물 16의 에멀젼 주사액과 프로포폴의 정맥 내 투여로 인한 비글견의 평균 동맥압(mmHg)에 대한 영향 표시도(
Figure 112015119913846-pct00149
, n=4)이며;
도 3은 수성 상에서 유리 API의 농도 측정 결과이다.
이하, 도면 및 실시예와 함께 본 발명의 기술방법을 상세하게 설명하지만, 본 발명의 보호범위는 이들을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
화합물의 구조는 핵자기공명(NMR) 또는(과) 질량 스펙트럼(MS)을 통해 확정되었다. 핵자기공명 이동(δ)은 10-6 (ppm)을 단위로 제공된다. 핵자기공명 측정에는 (Bruker Avance III 400 및 Bruker Avance 300) 핵자기공명 분광기를 사용하였고, 측정 용매는 중소소-치횐된 디메틸술폭시드(DMSO-d6), 중소소-치횐된 클로로포름(CDCl3), 중소소-치횐된 메탄올(CD3OD)이고, 내부표준은 테트라메틸실란(TMS)이다.
질량 스펙트럼(MS) 측정에는 Agilent 6120B(ESI)와 Agilent 6120B(APCI)를 사용하였다.
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 측정에는 Agilent 1260DA 고압액상 크로마토그래피(Zorbax SB-C18 100×4.6 mm, 3.5 μM)를 사용하였다.
박층 크로마토그래피(TLC) 실리카 겔은 HSGF254(Yantai Yellow sea) 또는 GF254(Qingdao) 실리카 겔을 사용하였다. TLC용 실리카 겔 플레이트의 규격은 0.15 mm~0.20 mm이며, TLC 분리 및 순수화 제품의 규격은 0.4 mm ~ 0.5 mm이다.
칼럼 크로마토그래피는 일반적으로 옌타이 황하이(Yantai Yellow sea) 실리카 겔 중 200~300메시 실리카 겔을 담체로 사용한다.
본 발명의 공지된 초기 원재료는 본 분야 공지된 방법을 사용하거나 또는 그에 따라 합성하거나, 또는 Titansci, Energy Chemical, Demochem (Shanghai), Kelong Chemical (Chengdu), Accela ChemBio, 및 J&K Scientific 등 회사에서 구매할 수도 있다.
질소 분위기는 반응 용기에 약 1L 부피의 질소 기체 풍선을 연결하는 것을 의미한다.
수소 분위기는 반응 용기에 약 1L 부피의 수소 기체 풍선을 연결하는 것을 의미한다.
수소화 반응은 일반적으로 진공을 형성하고, 수소 기체를 주입하는 작업을 3회 반복한다.
실시예에 별도의 설명이 없는 한, 반응은 질소 분위기에서 진행된다.
실시예에 별도의 설명이 없는 한, 용액은 수용액을 말한다.
실시예에 별도의 설명이 없는 한, 반응 온도는 실온이고, 실온에서 가장 적합한 반응온도는 20℃ ~ 30℃이다.
Me는 메틸기이고;
Et는 에틸기이며;
Bn은 벤질기이고;
Bz는 벤조일기이며;
DMSO는 디메틸술폭시드이고;
Saline은 생리 식염수이며;
Soluto HS15는 폴리에틸렌 글리콜 스테아르산 15이고;
RT는 피크 체류 시간이다.
중간체 1: 2-(1-cyclopropyl-1-hydroxyethyl)phenol (1b)
Figure 112015119913846-pct00150
Figure 112015119913846-pct00151
질소 대기 하에, 반응 용기에 2-히드록시 아세토페논(1a)(15.00g, 0.11mol, 안나이지)과 테트라히드로퓨란(200mL)을 차례로 투입하고, 1M의 시클로프로필 마그네슘 브로마이드의 테트라히드로퓨란 용액(440mL, 0.44mol)을 서서히 적가(dropwise)하고, 실온에서 3시간 교반한 후, 빙수욕(ice-water bath)에서 포화 염화암모늄 용액(50mL)을 가하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(125mL×2)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 포화 식염수(100mL×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트 (v/v) = 50:1)로 정제하여, 브라운컬러 오일로 2-(1-cyclopropyl-1-hydroxyethyl)phenol (1b) (18.10g, 수율92%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 177.1 [M-1].
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.10 (s, 1H), 7.22-7.14 (m, 2H), 6.91-6.80 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.36-1.45 (m, 1H), 0.36-0.68 (m, 4H).
실시예 1
2-bromo-6-(1-cyclopropyl-1-hydroxyethyl)phenol (화합물 1)
Figure 112015119913846-pct00152
Figure 112015119913846-pct00153
스텝 1: 2-bromo-6-(1-cyclopropyl-1-hydroxyethyl)phenol (화합물 1)
Figure 112015119913846-pct00154
반응 용기에 2-(1-cyclopropyl-1-hydroxyethyl)phenol (1b)(12.72g, 71.37mmol, 중간체 1)과 디클로로메탄(125mL) 및 디이소프로필아민(0.73g, 7.14mmol)을 차례로 투입하고, 빙수욕으로 냉각하고, N-브로모숙신이미드(12.70g, 71.37mmol)를 가하고, 빙수욕하에 15시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 식염수(100mL×3)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트 (v/v) = 50:1)로 정제하여, 백색 고체 2-bromo-6-(1-cyclopropyl-1-hydroxyethyl)phenol (화합물 1) (7.52g, 수율 41%, HPLC: 98.26%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 254.9 [M-1], 257.9[M+1].
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.53 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.20 (dd, 1H), 6.72 (t, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.41-1.38 (m, 1H), 0.67 (m, 2H), 0.54-0.42 (m, 2H).
실시예 2
2-bromo-6-(1-cyclopropylethyl)phenol (화합물 2)
Figure 112015119913846-pct00155
Figure 112015119913846-pct00156
스텝 1: 2-bromo-6-(1-cyclopropylethyl)phenol (화합물 2)
Figure 112015119913846-pct00157
질소 대기 하에, 반응 용기에 2-bromo-6-(1-cyclopropyl-1-hydroxyethyl)phenol (화합물 1)(0.25g, 0.97mmol), 디클로로메탄(15mL) 및 트리에틸실란(0.57g, 4.86mmol)을 차례로 투입하였다. 빙수욕으로 냉각시킨 다음, 트리플루오로아세트산(1.11g, 9.72mmol)을 적가하였다. 그런다음, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액(30mL×1)으로 세척하고, 이어서 포화 식염수(30mL×3)로 세척한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트 (v/v) = 50:1)로 정제하여, 무색의 오일로 2-bromo-6-(1-cyclopropylethyl)phenol (화합물 2) (0.16g, 수율69%, HPLC: 96.89%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 240.9 [M-1], 241.9[M+1].
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.29 (dd, 1H), 7.25 (dd, 1H), 6.79 (t, 1H), 5.58 (s, 1H), 2.48-2.40 (m, 1H), 1.29 (d, 3H), 1.07-0.98 (m, 1H), 0.61-0.43 (m, 2H), 0.26-0.16 (m, 2H).
실시예 3
2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropylphenol (화합물 3)
Figure 112015119913846-pct00158
Figure 112015119913846-pct00159
스텝 1: 2-(2-isopropylphenoxy)tetrahydropyran (3B)
Figure 112015119913846-pct00160
반응 용기에 2-이소프로필페놀(3A)(10.00g, 73.40mmol), 3,4-2H-디히드로피란(18.60g, 220.20mmol) 및 디클로로메탄(50mL)을 투입하고 균일하게 교반한 후 피리디늄 p-톨루엔 술포네이트(1.86g, 7.40mmol)를 가하고, 실온에서 20시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물(30mL)를 가하고 디클로로메탄(30mL×3)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 포화 식염수(30mL×3)로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 500:1)로 정제하여, 무색의 액체 2-(2-isopropylphenoxy)tetrahydropyran (3B) (13.4g, 수율: 82.71%, HPLC: 99.15%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.25-7.20 (m, 1H), 7.15-7.09 (m, 2H), 6.97-6.93 (m, 1H), 5.44-5.42(m, 1H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.65-3.62(m, 1H), 3.39-3.22(m, 1H), 1.90-1.86(m, 1H), 1.73-1.67(m, 2H), 1.60-1.54(m, 3H), 1.25 (2d, 6H).
스텝 2: cyclopropyl-(3-isopropyl-2-tetrahydropyran-2-yloxy-phenyl)methanone (3C)
Figure 112015119913846-pct00161
질소 대기 하, 반응 용기에 2-(2-isopropylphenoxy)tetrahydropyran (3B)(10.00g, 45.40mmol)와 드라이 테트라히드로퓨란(30mL)을 투입하고, 드라이아이스 욕(dry ice bath)으로 -20℃까지 냉각하고, 2.5M의 n-부틸리튬(20.00mL, 50.00mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 드라이아이스 욕으로 다시 -20℃까지 냉각한 후 N-메톡시-N-메틸 시클로프로판카복사미드(7.00g, 54.20mmol)를 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 빙수욕하에 반응 혼합물에 포화 염화암모늄(30mL)을 가하여 반응을 종결하고 에틸 아세테이트(30mL×3)로 추출하였다. 유기층을 합하고 포화 식염수(30mL×3)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 붉은색의 액체 cyclopropyl-(3-isopropyl-2-tetrahydropyran-2-yloxy-phenyl)methanone (3C) (17.4g, 조(crude) 생성물, HPLC: 68.00%)을 얻었다. 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용한다.
스텝 3: cyclopropyl-(2-hydroxy-3-isopropyl-phenyl)methanone (3D)
Figure 112015119913846-pct00162
반응 용기에 Cyclopropyl-(3-isopropyl-2-tetrahydropyran-2-yloxy-phenyl)methanone (3C) (17.40g, 조 생성물)와 메탄올(50mL)을 투입하고, 빙욕(ice bath)으로 0℃까지 냉각한 후, 2M의 염산 수용액(35mL, 70.00mmol)을 가하고, 실온에서 30분 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 pH값을 6으로 조절하고, 진공으로 농축한 후, 에틸 아세테이트(50mL×3)로 추출하고, 유기층을 합하고, 포화 식염수(50mL×3)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 300:1)로 정제하여, 무색의 액체 cyclopropyl-(2-hydroxy-3-isopropyl-phenyl)methanone (3D) (7.23g, 두 단계 총 수율: 78.26%, HPLC: 96.29%)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 205.1 (M-1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.98 (s, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 6.98 (t, 1H), 3.34-3.26 (m, 1H), 3.04-3.01 (m, 1H), 1.19-1.12(m, 10H).
스텝 4: 2-(1-cyclopropyl-1-hydroxy-ethyl)-6-isopropyl-phenol (3E)
Figure 112015119913846-pct00163
반응 용기에 Cyclopropyl-(2-hydroxy-3-isopropyl-phenyl)methanone (3D) (10g, 48.80mmol)과 드라이 톨루엔(50mL)을 투입하고, 질소 대기 하에 드라이아이스 욕으로 -30℃까지 냉각한 후, 3M의 메틸 마그네슘 브로마이드 n-헥산 용액(49.00mL, 146.30mmol)을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄(100mL)을 가하여 반응을 종료하고, 이어서 에틸 아세테이트(100mL×3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 포화 식염수(100mL×3)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 50:1)로 정제하여, 연황색 액체 2-(1-cyclopropyl-1-hydroxy-ethyl)-6-isopropyl-phenol (3E) (10.2g, 수율: 95.17%, HPLC: 97.96%)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 219.1 (M-1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32 (dd, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.13 (t, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.43-3.36 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.37-1.31(m, 1H), 1.27 (d, 6H), 0.54-0.39 (m, 4H).
스텝 5: 2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropylphenol (화합물 3)
Figure 112015119913846-pct00164
반응 용기에 2-(1-cyclopropyl-1-hydroxy-ethyl)-6-isopropyl-phenol (3E) (3g, 13.80mmol)과 트리에틸실란(6.42g, 55.21mmol) 및 디클로로메탄(25mL)을 투입하고, 드라이아이스 욕으로 -30℃까지 냉각한 후, 트리플루오로아세트산(12.59g, 110.40mmol)을 서서히 가하고, 0℃ 이하에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물은 포화 디클로로메탄(100mL×3)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 포화 식염수(100mL×3)로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 100:1)로 정제하여, 무색의 액체 2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropylphenol (화합물 3) (2.02g, 수율: 71.63%, HPLC: 98.58%)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 203.1 (M-1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.13 (dd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.90 (t, 1H), 4.93 (s, 1H), 3.20-3.13 (m, 1H), 2.53-2.46 (m, 1H), 1.29 (d, 3H), 1.26 (d, 6H), 1.07-1.05 (m, 1H), 0.58-0.45 (m, 2H), 0.24-0.16 (m, 2H).
실시예 4
2-sec-butyl-6-(1-cyclopropylethyl)phenol(화합물 4)
Figure 112015119913846-pct00165
Figure 112015119913846-pct00166
스텝 1: 1-(but-2-enyloxy)-2-sec-butylbenzene (4B)
Figure 112015119913846-pct00167
반응 플라스크에 2-sec-부틸페놀(4A)(20.00g, 0.13mol), 무수 에틸에테르(100mL), 크로틸알코올(crotonyl alcohol, 14.42g, 0.20mol) 및 트리페닐포스핀(52.46g, 0.20mol)을 차례로 투입하고, 빙욕하에서 디이소프로필 아조디카복실레이트(40.44g, 0.20mol)을 서서히 적가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하며, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트 (v/v) = 300:1)로 정제하여 연황색 오일 1-(but-2-enyloxy)-2-sec-butylbenzene (4B) (20.40g, 수율 76.8%)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 205.1 [M+1].
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.16 ( dd, 1H), 7.11 ( dd, 1H), 6.94-6.90 ( m, 1H), 6.84 ( d, 1H), 5.90-5.69 ( m, 2H), 4.44 ( t, 2H), 3.15-3.00 ( m, 1H), 1.75 ( dd, 3H), 1.68-1.50 ( m, 2H), 1.17 ( d, 3H), 0.85 (t, 3H).
스텝 2: 2-(but-3-en-2-yl)-6-sec-butylphenol (4C)
Figure 112015119913846-pct00168
반응 용기에 1-(but-2-enyloxy)-2-sec-butylbenzene(4B) (10.00g, 0.05mol)을 투입하고, 200℃ 에서 4시간 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산)로 정제하여 연황색 오일 2-(but-3-en-2-yl)-6-sec-butylphenol (4C) (1.74g, 수율 17.4%, HPLC: 96.50%)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 203.1 [M-1].
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.06 ( dd, 1H), 6.99 ( dd, 1H), 6.89 ( t, 1H), 6.14-6.02 ( m, 1H), 5.30-5.16 ( m, 3H), 3.70-3.57 ( m, 1H), 3.05-2.92 ( m, 1H), 1.72-1.50 ( m, 2H), 1.42 ( d, 3H), 1.22 ( d, 3H), 0.87 (t, 3H).
스텝 3: 2-sec-butyl-6-(1-cyclopropylethyl)phenol (화합물 4)
Figure 112015119913846-pct00169
질소 대기 하에, 반응 용기에 디클로로메탄(10mL)을 투입하고, 빙욕에서 디에틸 아연(1.21g, 9.80mmol) 및 트리플루오로아세트산(1.12g, 9.80mmol)을 서서히 적가한 후 30분 교반하였다. 빙욕하에서 메틸렌 아이오다이드(2.63g, 9.80mmol)을 가하고, 30분 교반하였다. 2-(but-3-en-2-yl)-6-sec-butylphenol (4C)(1.00g, 4.90mmol)을 가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1M의 염산(30mL)을 가하고, 디클로로메탄(30mL×2)으로 추출하고, 유기층을 합하고, 포화 식염수(30mL×3)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산)로 정제하여, 연황색 오일 2-sec-butyl-6-(1-cyclopropylethyl)phenol (화합물 4) (0.60g, 수율 56.6%, HPLC: 96.87%)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 217.1 [M+1].
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.14-7.08 ( m, 1H), 7.02 ( dd, 1H), 6.89 ( t, 1H), 2.97-2.84 ( m, 1H), 2.57-2.44 ( m, 1H), 1.74-1.51 ( m, 2H), 1.30 ( d, 3H), 1.24 ( d, 3H), 1.10-1.00 ( m, 1H), 0.89 (t, 3H), 0.62-0.40 ( m, 2H), 0.27-0.10 ( m, 2H).
실시예 5
2-cyclopropyl-6-(1-cyclopropylethyl)phenol (화합물 5)
Figure 112015119913846-pct00170
Figure 112015119913846-pct00171
스텝 1: 2-(allyloxy)-1-bromo-3-(1-cyclopropylethyl)benzene (5B)
Figure 112015119913846-pct00172
반응 용기에 2-bromo-6-(1-cyclopropylethyl)phenol (화합물 2)(10.00g, 41.47mmol), 탄산칼륨(11.46g, 82.94mmol) 및 아세토니트릴(100mL)을 차례로 투입하고, 온도를 40℃로 올리고 30분 교반하였다. 그런 다음, 브롬화알릴(34.20g, 300mmol)을 가하고, 40℃에서 20시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하며, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르)로 정제하여, 무색의 오일 2-(allyloxy)-1-bromo-3-(1-cyclopropylethyl)benzene (5B) (10.50g, 수율 90.0%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.41(dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.00 (t, 1H), 6.15-6.07 (m, 1H), 5.46-5.27 (m, 2H), 4.45-4.41 (m, 2H), 2.52-2.44 (m, 1H), 1.29 (d, 3H), 1.01-0.95 (m, 1H), 0.59-0.38 (m, 2H), 0.25-0.12 (m, 2H).
스텝 2: 2-cyclopropyl-6-(1-cyclopropylethyl)phenol (화합물 5)
Figure 112015119913846-pct00173
질소 대기 하에, 반응 용기에 2-(allyloxy)-1-bromo-3-(1-cyclopropylethyl)benzene (5B) (10.00g, 35.81mmol)과 무수 에틸에테르(200mL)을 투입하고, 균일하게 교반하였다. 드라이아이스 욕으로 -75℃까지 냉각하고, n-부틸리튬(30mL, 2.5M)을 서서히 가하고, -75℃에서 1시간 교반한 후, 반응액에 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(9.57g, 82.37mmol)을 서서히 가하고, 실온에서 10시간 교반하였다. 포화 염화암모늄(100mL)을 가하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200mL×2)로 추출하고, 포화 식염수(200mL×2)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르)로 정제하여, 연황색 오일 2-cyclopropyl-6-(1-cyclopropylethyl)phenol (화합물 5) (480mg, 수율: 6.6%, HPLC: 99%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 201.1 [M-1].
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.19 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.84 (t, 1H), 5.60 (s, 1H), 2.51-2.43 (m, 1H), 1.77-1.74 (m, 1H), 1.31 (d, 3H), 1.12-0.98 (m, 1H), 0.98-0.95 (m, 2H), 0.67-0.63 (m, 2H), 0.63-0.39 (m, 2H), 0.24-0.16 (m, 2H).
실시예 6
2-(1-cyclopropylethyl)-6-(1-methylcyclopropyl)phenol (화합물 6 )
Figure 112015119913846-pct00174
Figure 112015119913846-pct00175
스텝 1: 1-bromo-3-(1-cyclopropylethyl)-2-((2-methylallyl)oxy)benzene (6B)
Figure 112015119913846-pct00176
반응 용기에 2-bromo-6-(1-cyclopropylethyl)phenol (화합물 2)(10.00g, 41.47mmol), 탄산칼륨(11.46g, 82.94mmol) 및 아세토니트릴(100mL)을 차례로 투입하고, 온도를 40℃로 올리고 30분 교반한 후, 반응액에 3-브로모-2-메틸프로펜(40.50g, 300mmol)을 가하고, 40℃에서 20시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르)로 정제하여, 무색의 오일 1-bromo-3-(1-cyclopropylethyl)-2-((2-methylallyl)oxy)benzene (6B) (10.50g, 수율 90.0%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.39 (dd, 1H), 7.31 (dd, 1H), 6.98 (t, 1H), 5.14-4.98 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 2.50-2.41 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.28 (d, 3H), 0.96-0.94 (m, 1H), 0.59-0.36 (m, 2H), 0.22-0.12 (m, 2H).
스텝 2: 2-(1-cyclopropylethyl)-6-(1-methylcyclopropyl)phenol(화합물 6)
Figure 112015119913846-pct00177
질소 대기 하에, 반응 용기에 1-bromo-3-(1-cyclopropylethyl)-2-((2-methylallyl)oxy)benzene (6B)(10.57g, 35.81mmol)과 무수 에틸에테르(200mL)을 투입하고, 균일하게 교반하였다. 드라이아이스 욕하 -75℃로 냉각하고, n-부틸리튬(30mL, 2.5M)을 서서히 가하고, -75℃에서 1시간 교반한 후, 반응액에 N,N-테트라메틸에틸렌디아민(9.57g, 82.37mmol)을 서서히 가한 다음, 실온에서 10시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄(100mL)을 가하여 반응을 종료시키고, 에틸 아세테이트(200mL×2)로 추출하고, 포화 식염수(200mL×2)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르)로 정제시켜, 연황색 오일 2-(1-cyclopropylethyl)-6-(1-methylcyclopropyl)phenol (화합물 6) (600mg, 수율: 8.0%, HPLC: 97%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 215.1 [M-1].
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.22 (dd, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.86 (t, 1H), 5.76 (s, 1H), 2.54-2.46 (m, 1H), 1.35-1.05 (m, 6H), 0.83-0.81 (m, 1H), 0.57-0.54 (m, 4H), 0.42-0.39 (m, 2H), 0.23-0.18 (m, 2H).
실시예 7
2-(1-cyclobutylethyl)-6-isopropylphenol (화합물 7)
Figure 112015119913846-pct00178
Figure 112015119913846-pct00179
스텝 1: 2-(2-isopropylphenoxy)tetrahydropyran (7B)
Figure 112015119913846-pct00180
반응 용기에 2-이소프로필페놀(3A)(1.5Kg, 11.01mol)과 디클로로메탄(6L)을 투입하고, 균일하게 교반한 후 피리디늄 p-톨루엔-4-술포네이트(276.78g, 1.10mol)를 가하였다. 빙수욕하에서 3,4-디히드로-2H-피란(1.39Kg, 16.52mol)을 적가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(2L×3), 수산화나트륨 용액(2L×4), 물(2L×2), 포화 식염수(2L×2)로 차례로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축하여 2-(2-isopropylphenoxy)tetrahydropyran (7B) (조 생성물)를 제조하여, 다음 반응에 직접 사용하였다.
스텝 2: cyclobutyl(3-isopropyl-2-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)phenyl) methanone (7C)
Figure 112015119913846-pct00181
질소 대기 하에, 반응 용기에 2-(2-isopropylphenoxy)tetrahydropyran (7B)(33.00g, 조생성물)와 테트라히드로퓨란(150mL)을 투입하고, 균일하게 교반한 후, 드라이아이스 욕으로 -35℃까지 냉각하고, n-부틸리튬(72mL, 2.5M)을 서서히 적가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 다시 -35℃에서 N-메톡시-N-메틸 시클로부탄카복사미드(30.00g, 210.00mmol)를 서서히 가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 빙수욕하에서 반응 혼합물에 포화 염화암모늄을 가하여 반응을 종료하고, 에틸 아세테이트(150mL×2)로 추출하고, 포화 식염수(100mL×2)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 붉은색의 오일 cyclobutyl(3-isopropyl-2-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)phenyl) methanone (7C) (조 생성물)를 제조하여, 다음 반응에 직접 사용하였다.
스텝 3: cyclobutyl(2-hydroxy-3-isopropylphenyl)methanone (7D)
Figure 112015119913846-pct00182
빙수욕하, 반응 용기에 cyclobutyl(3-isopropyl-2-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)phenyl) methanone (7C) (50.00g, 조생성물)를 1M의 염산 메탄올 용액(120mL)에 가하고, 30분 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨(50mL)을 가하여 pH값을 6-7 사이로 조절하고, 감압 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(120mL×2)로 추출하고, 포화 식염수(100mL×2)로 세척하고, 그 다음 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여과액은 감압, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르)로 정제하여, 황색 오일 cyclobutyl(2-hydroxy-3-isopropylphenyl)methanone (7D) (15.00g, 수율: 45.9%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 12.84 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 6.83 (t, 1H), 4.09-4.00 (m, 1H), 3.42-3.36 (m, 1H), 2.51-2.42 (m, 2H), 2.34-2.26 (m, 2H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.24 (d, 6H).
스텝 4: 2-(1-cyclobutyl-1-hydroxyethyl)-6-isopropylphenol (7E)
Figure 112015119913846-pct00183
질소 대기 하에, 반응 용기에 cyclobutyl(2-hydroxy-3-isopropylphenyl)methanone(7D) (12.00g, 54.97mmol)과 테트라히드로퓨란(36mL)을 투입하고, 빙욕하에서 메틸마그네슘 브로마이드(46mL, 3M)를 가한 후 실온에서 4시간 교반하고, 포화 염화암모늄 용액(50mL)을 가하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(120mL×2)로 추출하고, 포화 식염수(100mL×2)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 50:1)로 정제하여 백색 고체 2-(1-cyclobutyl-1-hydroxyethyl)-6-isopropylphenol (7E) (11.20g, 수율: 86.8%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 233.2 [M-1].
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.11 (dd, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.77 (t, 1H), 3.40-3.33 (m, 1H), 2.99-2.91 (m, 1H), 1.99-1.89 (m, 6H), 1.70-1.63 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.23 (d, 6H).
스텝 5: 2-(1-cyclobutylethyl)-6-isopropylphenol(화합물 7)
Figure 112015119913846-pct00184
반응 용기에 2-(1-cyclobutyl-1-hydroxyethyl)-6-isopropylphenol (7E)(10.40g, 44.40mmol)과 디클로로메탄(100mL)을 투입하고, 트리에틸실란(10.30g, 88.80mmol)을 가하고, 10분 동안 교반하였다. 드라이아이스 욕을 이용하여 -35℃까지 냉각한 후 트리플루오로아세트산(40.50g, 355.20mmol)을 서서히 가하고, 40분 교반하고, 그 다음 포화 탄산수소나트륨을 가하여 pH를 7까지 조절하였다. 유기층을 합한 후, 테트라부틸암모늄 플루오르화물(11.60g, 44.40mmol)을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하며, 여과액은 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르)로 정제하여 연황색 액체 2-(1-cyclobutylethyl)-6-isopropylphenol (화합물 7) (8.20g, 수율: 84.5%, HPLC: 98%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 217.2 [M-1].
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.03 (dd, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.86 (t, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.18-3.11 (m, 1H), 2.97-2.89 (m, 1H), 2.57-2.52 (m, 1H), 2.16-2.13 (m, 1H), 1.82-1.75 (m, 4H), 1.70-1.49 (m, 1H), 1.26 (d, 6H), 1.14 (d, 3H).
실시예 8
2-(1-cyclopropylethyl)-6-methoxy-phenol (화합물 8)
Figure 112015119913846-pct00185
Figure 112015119913846-pct00186
스텝 1: 2-(2-methoxyphenoxy)tetrahydropyran (8B)
Figure 112015119913846-pct00187
반응 용기에 4-bromo-2-methoxyphenol(8A)(200g, 1.6mmol, JINZHI Chemical Co.), 피리디늄 p-톨루엔-4-술포네이트(40.4g, 0.16mol, Chemlin) 및 디클로로메탄(1.6L)을 차례로 투입하고, 실온에서 교반하면서 2,3-디히드로피란(203.3g, 2.4mol, DEMO Medical Tech)을 서서히 가하고, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물을 1M의 수산화나트륨 용액(1L×3), 물(1L×2) 및 포화 염화나트륨(1L×1)으로 차례로 세척한 후 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축하여 붉은색의 액체 2-(2-methoxyphenoxy)tetrahydropyran (8B) (280g, 수율: 84.4%, HPLC: 98.65%)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 209.(M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.59-1.86m, 4H, 1.87-3.00 (m, 3H), 3.03-3.61 (m, 1H), 3.85(s, 3H), 5.37(t, 1H), 6.86-6.99(m, 3H), 7.12-7.14(m, 1H).
스텝 2: cyclopropyl-(3-methoxy-2-tetrahydropyran-2-yloxy-phenyl)methanone (8C)
Figure 112015119913846-pct00188
질소 대기 하, 반응 용기에 2-(2-methoxyphenoxy)tetrahydropyran(8B) (200g, 0.96mmol)과 테트라히드로퓨란(1000mL)을 투입하고, 드라이아이스-아세톤 욕을 이용하여 -20℃까지 냉각시키고, n-부틸리튬(460mL, 1.15mol, 2.5M, Energy Chemical)을 서서히 적가하고, -10℃에서 2시간 교반하였다. N-메틸-N-메톡시시클로프로판카복사마이드(186g, 1.44mol)를 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄(1000mL)을 가하여 반응을 종료한 후, 유기 상을 합하고, 물(1000mL×2), 포화 식염수(1000mL×2)로 차례로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여, 붉은색의 액체 cyclopropyl-(3-methoxy-2-tetrahydropyran-2-yloxy-phenyl)methanone (8C) (280g, 조생성물)을 제조하여, 다음 반응에서 직접 사용하였다.
스텝 3: cyclopropyl-(2-hydroxy-3-methoxy-phenyl)methanone (8D)
Figure 112015119913846-pct00189
반응 용기에 Cyclopropyl-(3-methoxy-2-tetrahydropyran-2-yloxy-phenyl)methanone (8C) (280g, 1.01mol)을 투입하고, 빙욕하에서 1M의 염산 메탄올 용액(560mL)을 가한 후 30분 교반하였다. 탄산나트륨을 가하여, pH를 7정도까지 조절하였다. 물(200mL)을 가하고, 유기층을 에틸 아세테이트(100mL×3)로 추출하고, 포화 염화나트륨 수용액(200mL×2)으로 세척하였다. 수 상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여 붉은색의 액체 cyclopropyl-(2-hydroxy-3-methoxy-phenyl)methanone (8D) (190g, 수율: 98.4%)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 191.0 [M-1].
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 1.1-1.14(m, 4H), 2.95-3.01(m, 1H), 3.81(s, 3H), 6.91(t, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 12.22(s, 1H).
스텝 4: 2-(1-cyclopropyl-1-hydroxy-ethyl)-6-methoxy-phenol (8E)
Figure 112015119913846-pct00190
질소 대기 하, 반응 용기에 cyclopropyl-(2-hydroxy-3-methoxy-phenyl)methanone(8D) (190g, 988.5mmol)과 테트라히드로퓨란(1L)를 투입하고, 드라이아이스-에탄올 욕을 이용하여 -10℃까지 냉각한 후, 메틸 마그네슘 브로마이드(823mL, 2.47mol)를 서서히 가한 후 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액(300mL)을 가하여 반응을 종료하고, 유기층을 물(300mL×2), 포화 식염수(300mL×2)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 20:1)로 정제하여 황색 고체 2-(1-cyclopropyl-1-hydroxy-ethyl)-6-methoxy-phenol (8E) (65g, 수율: 31.7%)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 207.1(M-1)
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 0.19-0.41(m, 4H), 1.40-1.47(m, 1H), 1.49(s, 3H), 3.74(s, 3H). 5.63(s, 1H), 6.69(d, 1H), 6.80(d, 1H), 6.87(t, 1H), 9.40(s, 1H).
스텝 5: 2-(1-cyclopropylethyl)-6-methoxy-phenol(화합물 8)
Figure 112015119913846-pct00191
반응 용기에 2-(1-cyclopropyl-1-hydroxy-ethyl)-6-methoxy-phenol (8E) (64g, 307.3mmol)과 테트라히드로퓨란(1000mL)을 투입하고, 드라이아이스-에탄올 욕을 이용하여 -30℃까지 냉각한 후, 트리에틸실란(72g, 614.7mmol, Energy Chemical)을 서서히 가한 후 10분 교반하고, 트리플루오로아세트산(280g, 2.46mol, AstaTech)을 서서히 가하고, 20분 교반한 다음, 반응을 정지하였다. 그 다음 포화 탄산수소나트륨 용액을 이용해 pH를 7정도까지 조절하고, 유기층을 분리한 후, 테트라부틸암모늄 플루오르화물(40g, 150mmol, DEMO medical Tech)을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 유기층을 물(150mL×2) 및 포화 식염수(150mL×2)로 차례로 세척한 후, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 100:1)로 정제하여 황색 액체 2-(1-cyclopropylethyl)-6-methoxy-phenol (화합물 8) (38g, 수율: 64.6%, HPLC: 93%)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 193(M+1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ0.15-1.54(m, 4H), 1.0, 3-1.05(m, 1H), 1.31(dd, 3H), 2.4-2.47(m, 1H), 3.87(s, 3H), 5.68(s, 1H), 6.71(d, 1H), 6.80 (t, 1H), 6.91 (d, 1H).
실시예 9
2-(1-cyclopropylpropyl)-6-isopropyl-phenol(화합물 9)
Figure 112015119913846-pct00192
Figure 112015119913846-pct00193
스텝 1: N-methoxy-N-methyl-cyclopropanecarboxamide (9B)
Figure 112015119913846-pct00194
반응 용기에 N,O-디메틸히드록실아민 염산염(615.86g, 6.31mol)과 디클로로메탄(6L)을 투입하고, 드라이아이스 욕을 이용하여 10℃까지 냉각한 후, 트리에틸아민(1.34Kg, 13.20mol)을 서서히 적가하고 30분 교반하였다. 다시 0℃에서 시클로프로판카복실산 염화물(9A)(600g, 5.74mol)을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 1M의 염산(2L×3), 0.5M의 수산화나트륨 용액(1L×1), 물(1L×2), 포화 식염수(1L×2)로 차례로 세척한 후, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 여과액을 감압 농축하여 무색의 오일 N-methoxy-N-methyl-cyclopropanecarboxamide (9B) (1.25Kg, 조 생성물)을 얻었다.
스텝 2: cyclopropyl-(3-isopropyl-2-tetrahydropyran-2-yloxy-phenyl)methanone (9C)
Figure 112015119913846-pct00195
질소 대기 하, 반응 용기에 2-(2-isopropylphenoxy)tetrahydropyran (7B)(1Kg, 4.54mol)과 테트라히드로퓨란(5L)을 투입하고, 드라이아이스 욕을 이용하여 -20℃까지 냉각한 후 n-부틸리튬(2.18L, 5.45mol)을 서서히 적가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 다시 -20℃에서 N-메톡시-N-메틸-시클로프로판카복사미드(9B)(821g, 6.36mol)을 서서히 적가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음 반응액에 포화 염화암모늄 용액(5L)을 가하고, 30분 교반한 후, 에틸 아세테이트(5L×2)로 추출하고, 포화 식염수(5L×2)로 세척한 후, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축하여 cyclopropyl-(3-isopropyl-2-tetrahydropyran-2-yloxy-phenyl)methanone (9C) (1.4Kg, 조 생성물)을 제조하고, 다음 반응에 직접 사용하였다.
스텝 3: cyclopropyl-(2-hydroxy-3-isopropyl-phenyl)methanone (9D)
Figure 112015119913846-pct00196
반응 용기에 Cyclopropyl-(3-isopropyl-2-tetrahydropyran-2-yloxy-phenyl)methanone (9C) (1.5Kg, 5.2mol)을 투입하고, 드라이아이스 욕을 이용하여 -20℃로 냉각한 후, 염산(180mL)의 메탄올(2L) 용액을 서서히 적가하고, 실온에서 2시간 교반하고, 그 다음 반응액에 물(1L)을 가하고, 균일하게 교반하였다. 정치(靜置)하여 분액한 후, 액상은 에틸 아세테이트(1.5L×2)로 추출하고, 유기층을 합하고, 포화 식염수(2L×2)로 세척하며, 그 다음 무수황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 cyclopropyl-(2-hydroxy-3-isopropyl-phenyl)methanone (9D) (1.15Kg, 조 생성물)을 제조하여, 다음 반응에 직접 사용하였다.
스텝 4: 2-(1-cyclopropyl-1-hydroxy-propyl)-6-isopropyl-phenol (9E)
Figure 112015119913846-pct00197
반응 용기에 Cyclopropyl-(2-hydroxy-3-isopropyl-phenyl)methanone (9D) (5.0g, 24.48mmol)과 테트라히드로퓨란(25mL)을 투입하고, 빙수욕 하에서 에틸 마그네슘 브로마이드 용액(3M, 20mL, 61.20mmol)을 서서히 적가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 (30mL)을 가하여 반응을 종결시키고, 에틸 아세테이트(30mL×2)로 추출한 후, 포화 식염수(20 mL×2)로 세척하고, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트 (v/v) = 100:1→10:1)로 정제하여, 무색의 오일 2-(1-cyclopropyl-1-hydroxy-propyl)-6-isopropyl-phenol (9E) (4.5g, 수율79%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ9.43 ( brs, 1H), 7.10 ( dd, 1H), 6.96 ( dd, 1H), 6.78 ( t, 1H), 3.30-3.37 ( m, 1H), 1.80-2.04 ( m, 2H), 1.36-1.45 ( m, 1H), 1.21-1.26 ( m, 6H), 0.93 ( t, 3H), 0.50-0.58 ( m, 1H), 0.47-0.50 ( m, 2H), 0.26-0.27 ( m, 1H).
스텝 5: 2-(1-cyclopropylpropyl)-6-isopropyl-phenol (화합물 9)
Figure 112015119913846-pct00198
반응 용기에 2-(1-cyclopropyl-1-hydroxy-propyl)-6-isopropyl-phenol (9E) (3.0g, 12.80mmol), 트리에틸실란(3.0g, 25.60mmol) 및 디클로로메탄(15mL)을 투입하고, 드라이아이스-에탄올 욕하에서 트리플루오로아세트산(7.6mL, 102.42mmol)을 서서히 적가하고, -30℃에서 1시간 교반하였다. 디클로로메탄(30mL)을 가하고, 물(20mL×2), 포화 탄산수소나트륨 용액(20mL×1) 및 식염수(20mL×1)로 차례로 세척한 후, 유기 상을 합하고, 유기층에 테트라부틸암모늄 플루오로화물의 테트라히드로퓨란 용액(1M, 12mL, 12.03mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 그런다음, 디클로로메탄(20mL)을 가하고, 물(15mL×2), 식염수(15mL×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트 (v/v) = 100:1)로 정제하여, 무색의 오일 2-(1-cyclopropylpropyl)-6-isopropyl-phenol (화합물 9) (1.0g, 수율: 38%, HPLC: 99.3%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.03-7.07 ( m, 2H), 6.89 ( t, 1H), 4.50 ( s, 1H), 3.11-3.18 ( m, 1H), 2.20-2.25 ( m, 1H), 1.75-1.77 ( m, 2H), 1.26 ( d, 6H), 1.05-1.07 ( m, 1H), 0.89 ( t, 3H), 0.55-0.62 ( m, 1H), 0.36-0.42 ( m, 1H), 0.19-0.25 ( m, 1H), 0.04-0.10 ( m, 1H).
실시예 11
2-(dicyclopropylmethyl)-6-isopropyl-phenol(화합물 11)
Figure 112015119913846-pct00199
Figure 112015119913846-pct00200
스텝 1: 2-[dicyclopropyl(hydroxy)methyl]-6-isopropyl-phenol(11B)
Figure 112015119913846-pct00201
반응 용기에 Cyclopropyl-(2-hydroxy-3-isopropyl-phenyl)methanone (9D) (10g, 48.9mmol)과 테트라히드로퓨란(40mL)을 투입하고, 드라이아이스-에탄올 욕하에서 시클로프로필 마그네슘 브로마이드 용액(122mL, 122.4mmol)을 서서히 적가하였다. 첨가가 완료되면 온도를 0℃로 유지하면서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 용액(200mL)을 가하여 반응을 종결한 후 10분동안 교반하고, 정치하고, 그 다음 유기 상을 포화 식염수로 세척(200mL×1)하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 30:1)로 정제하여 백색 고체 2-[dicyclopropyl(hydroxy)methyl]-6-isopropyl-phenol (11B) (4g, 수율 31%, HPLC: 79.29%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.45(s, 1H), 7.19(dd, 1H), 7.11(dd, 1H), 6.78 (t, 1H), 3.32-3.35(m, 1H), 1.21-1.26(m, 8H), 0.61-0.64 (m, 4H), 0.39-0.40 (m, 4H).
스텝 2: [2-(dicyclopropylmethyl)-6-isopropyl-phenoxy]-triethyl-silane (화합물 11)
Figure 112015119913846-pct00202
반응 용기에 2-[dicyclopropyl(hydroxy)methyl]-6-isopropyl-phenol (11B) (2.0g, 8.12mmol)과 디클로로메탄(10mL)을 투입하고, 트리에틸실란(1.9g, 16.4mmol)을 추가한 후, 드라이아이스-에탄올 욕하에서 트리플루오로아세트산(3.7g, 32.47mmol)을 서서히 적가하였다. 첨가가 완료되면, -10℃을 유지하면서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10mL×1), 포화 탄산수소나트륨 용액(10mL×1)으로 차례로 세척하였다. 유기층을 회수하고, 무수 황산나트륨으로 30분 동안 건조하고, 여과하였다. 여과액을 반응 용기에 다시 넣고, 테트라부틸암모늄 브로마이드(1.3g, 4.06mmol)를 추가한 후, 상온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10mL×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 여과액은 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 50:1)로 정제하여, 황색 액체 [2-(dicyclopropylmethyl)-6-isopropyl-phenoxy]-triethyl-silane (화합물 11) (0.2g, 수율: 11%, HPLC: 95.40%)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 229.1[M-1].
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.06-7.10(m, 2H), 6.88 (t, 1H), 5.10 (brs, 1H), 3.17-3.21(m, 1H), 2.06(t, 1H), 1.26(d, 6H), 1.11-1.15(m, 2H), 0.55-0.62 (m, 2H), 0.39-0.46 (m, 2H) , 0.28-0.34 (m, 2H) , 0.12-0.18 (m, 2H).
실시예 12
2-(1-cyclopropylethyl)-6-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)phenol(화합물 12)
Figure 112015119913846-pct00203
Figure 112015119913846-pct00204
스텝 1: 2-(1-cyclopropylethyl)-6-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)phenol(화합물 12)
Figure 112015119913846-pct00205
반응 용기에 2-bromo-6-(1-cyclopropylethyl)phenol(화합물 2)(5.6g, 23.2mmol)을 투입하고, 질소 대기하에 드라이아이스-에탄올 욕을 사용해 온도를 -10℃로 제어하면서 n-부틸리튬(2.5M, in n-헥산, 23.2mL, 58.1mmol)을 서서히 적가하였다. 적가 완료 후, 반응 혼합물을 -10℃에서 1시간 교반하고, 아세톤(5.4g, 92.9mmol)을 서서히 적가하고, 완료되면 드라이아이스-에탄올을 철수하고, 온도를 자연스럽게 실온으로 올리고 밤새 교반하며, 그 다음 포화염화암모늄 용액(30ml)을 가하고, 감압 농축하여 테트라히드로퓨란을 제거한 후, 에틸 아세테이트(100mL×3)로 추출하고, 포화 식염수(100mL×1)로 세척하며, 유기물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여과액은 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 50:1 → 30:1)로 분리 및 정제하여 연황색 액체 2-(1-cyclopropylethyl)-6-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)phenol(화합물 12) (3.30g, 수율: 65%, HPLC: 96.08%)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 219.1[M-1].
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.16-0.22 (m, 2H), 0.37-0.40 (m, 1H), 0.51-0.57 (m, 1H), 1.00-1.05 (m, 1H), 1.29 (d, 3H), 1.68 (s, 6H), 2.49-2.57 (m, 1H), 6.81 (t, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.24-7.26 (m, 1H), 9.0 (s, 1H).
실시예 13
2,6-bis(1-cyclopropylethyl)phenol(화합물 13)
Figure 112015119913846-pct00206
Figure 112015119913846-pct00207
스텝 1: 2-benzyloxy-1-bromo-3-(1-cyclopropylethyl)benzene(13B)
Figure 112015119913846-pct00208
반응 용기에 2-bromo-6-(1-cyclopropylethyl)phenol(화합물 2)(100g, 414.72mmol)과 아세톤(500mL)을 투입하고, 균일하게 교반한 후, 차례로 탄산칼륨(57.32g, 414.72mmol)과 벤질브로마이드(57.75g, 456.20mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 환류시킨 후, 여과하고, 여과액은 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 100:1)로 분리 및 정제하여, 황색 오일 2-benzyloxy-1-bromo-3-(1-cyclopropylethyl)benzene(13B) 조 생성물(128g, 수율: 92.2%)을 제조하여, 추가의 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.44-7.34(m, 7H), 7.03-6.99(t, 1H), 4.95-4.85(m, 2H), 2.49-2.41(m, 1H), 1.24(d.3H), 0.95-0.90(m, 1H), 0.54-0.51(m, 1H), 0.35-0.32(m, 1H), 0.17-0.07(m, 2H).
스텝 2: [2-benzyloxy-3-(1-cyclopropylethyl)phenyl]-cyclopropyl-methanone(13C)
Figure 112015119913846-pct00209
질소 대기하에, 2-benzyloxy-1-bromo-3-(1-cyclopropylethyl)benzene(13B) 조 생성물(128g, 386.42mmol)과 테트라히드로퓨란(500mL)을 반응 용기에 투입하고, 드라이아이스-아세톤 욕으로 온도를 -78℃ 이하로 제어하면서, n-부틸리튬(37.13g, 579.63mmol)을 서서히 적가하고, 완료되면 다시 -78℃ 조건에서 1시간 교반하고, N-메톡시-N-메틸 사이프로테론 아미드(N-methoxy-N-methyl cyproterone amide, 74.86g, 579.63mmol, Asta Tech)를 가하고, -78℃에서 4시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액(200mL)을 가하여 반응을 종결하고, 에틸 아세테이트(500mL×4)로 추출하고, 유기 추출물은 합하여 포화 식염수(200mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 황색 오일 [2-benzyloxy-3-(1-cyclopropylethyl)phenyl]-cyclopropyl-methanone(13C) 조 생성물(144g)을 제조하여, 추가의 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
스텝 3: 1-[2-benzyloxy-3-(1-cyclopropylethyl)phenyl]-1-cyclopropyl-ethanol(13D)
Figure 112015119913846-pct00210
질소 대기하에 반응 용기에 [2-benzyloxy-3-(1-cyclopropylethyl)phenyl]-cyclopropyl-methanone(13C) 조 생성물(144g, 449.4mmol)과 트리히드로퓨란(500mL)를 투입하였다. 그 다음 빙수욕 조건에서 메틸마그네슘 브로마이드(69.66g, 584.22mmol)를 적가하고, 완료되면 온도를 자연스럽게 실온으로 올리고 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액(200mL)을 가하여 반응을 종결하고, 에틸 아세테이트(500mL×3)로 추출하고, 유기 추출물은 합한 후, 포화 식염수(100mL×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여과액은 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 10:1)로 분리 및 정제하여 황색 오일 2-(1-cyclopropylethyl)-6-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)phenol(13D) (80g, 수율: 57%, HPLC: 95.7%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.43-7.13(m, 8H), 4.99-4.89(m, 2H), 4.6(d, 1H), 2.53-2.49(m, 1H), 1.59-1.56(m, 3H), 1.36-1.24(m.3H), 0.95-0.96(m, 1H), 0.35-0.18(m, 8H).
스텝 4: 2-(1-cyclopropylethyl)-6-(1-cyclopropyl-1-hydroxy-ethyl)phenol(13E)
Figure 112015119913846-pct00211
반응 용기에 2-(1-cyclopropylethyl)-6-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)phenol(13D) (80g, 237mmol), 에탄올(200mL) 및 팔라듐/카본(4g, 팔라듐 함량: w/w = 10%)을 투입하였다. 용기를 탈기시키고, 질소로 3회 치환하고, 수소로 3회 치환하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 12시간 교반하여 반응시킨 후, 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 50:1) 무색의 오일 2-(1-cyclopropylethyl)-6-(1-cyclopropyl-1-hydroxy-ethyl)phenol(13E)(3.6g, 수율: 71.43%, HPLC: 97.8%)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 245[M-1].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.24(d, 1H), 7.15-7.12(m, 1H), 7.02-7.00dd, 1H, 6.72(t, 1H), 6.50(d, 1H), 2.43-2.27(m, 1H), 1.46(s, 3H), 1.28-1.19(m, 1H), 1.19 (d, 3H), 1.03-1.01(m.1H), 0.37-0.05(m, 8H).
스텝 5: 2,6-bis(1-cyclopropylethyl)phenol(화합물 13)
Figure 112015119913846-pct00212
반응 용기에 2-(1-cyclopropylethyl)-6-(1-cyclopropyl-1-hydroxy-ethyl)phenol(13E) (120g, 407.12mmol)과 디클로로메탄(500mL)을 투입하고, 0℃에서 트리에틸실란(113.28g, 974.24mmol)을 적가하고 15분 동안 교반하였다. 빙수욕에서 트리플루오로아세트산(222.17g, 1.95mmol)을 분할하여 적가하고, 완료되면, 온도를 자연스럽게 실온으로 올리고 2시간 교반한 후, 물(500mL)을 넣고 5분 동안 교반하고, 방치하여 층을 형성하였다. 유기층을 회수한 후, 포화 탄산수소나트륨 용액(500mL×3)으로 세척하고, 유기층을 회수해서 반응 용기에 옮긴 후, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(127.16g, 487.12mmol)를 가하고, 실온에서 12시간 더 교반하였다. 수득한 혼합물에 물(300mL)을 가하고 침강시켰다. 유기 상을 물(100mL×3) 및 포화 식염수(100mL×2)로 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하며, 여과액은 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산)로 분리 및 정제하여 황색 오일 2,6-bis(1-cyclopropylethyl)phenol(화합물 13) (70g, 수율: 62.5%, HPLC: 96.78%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.15 (t, 2H), 6.91t, 1H, 4.85(s, 1H), 2.54-2.19(m, 2H), 1.31(d, 6H), 1.08-1.04(m, 2H), 0.53-0.43(m.4H), 0.21-0.17(m, 4H).
실시예 14
2-[(1R)-1-cyclobutylethyl]-6-isopropyl-phenol(화합물 14)
Figure 112015119913846-pct00213
실시예 15
2-[(1S)-1-cyclobutylethyl]-6-isopropyl-phenol(화합물 15)
Figure 112015119913846-pct00214
2-(1-cyclobutylethyl)-6-isopropylphenol(화합물 7, 800mg)을 분리하여 화합물 14와 화합물 15를 제조하였다.
제조 조건: 기구: Agilent 1260/ LH-Y-J0371(4-1); 컬럼: CHIRALPAK AD-H (4.6mm×250mmL, 5μm); 모델 넘버: AD-H-44B; 이동 상: n-헥산; 유량: 1.0mL/min; 배압(backpressure): 100bar; 컬럼 온도: 35℃, 파장: 210nm.
제조 키랄-HPLC에 의해 분리 후에 2개 광학 이성질체: 피크 1(체류 시간: 12.93min, 340mg, 연황색 액체, ee, 99%), 피크 2(체류 시간: 15.55min, 360mg, 연황색 액체, ee, 99%)를 얻었다. (화합물 7은 키랄 중심을 한개만 갖는 라세미 화합물이므로, 분리 후에 2개 이성질체, 화합물 14 및 화합물 15만이 얻어진다. 하기에 기재된 화합물(화합물 13은 제외)의 키랄 분리에 관한 내용은 모두 2개의 광학 이성질체만 포함한 경우이다. 이하, 불필요한 반복 설명은 생략할 것이다)
피크 1: MS m/z(ESI): 217.1[M-1].
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.05(dd, 1H), 6.96(dd, 1H), 6.88 (t, 1H), 4.78 (s, 1H), 3.22-3.12(m, 1H), 2.99-2.92(m, 1H), 2.63-2.53(m, 1H), 2.19-2.13(m, 1H), 1.93-1.73(m, 4H), 1.65-1.56(m, 1H), 1.28(d, 6H), 1.16(d, 3H).
피크 2: MS m/z(ESI): 217.1(M-1).
1H NMR 400 MHz, CDCl3 : δ 7.05(dd, 1H), δ 6.96(dd, 1H), 6.88 (t, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.20-3.12(m, 1H), 2.99-2.91(m, 1H), 2.59-2.57(m, 1H), 2.17-2.16(m, 1H), 1.88-1.81(m, 4H), 1.65-1.56(m, 1H), 1.28(d, 6H), 1.16(d, 3H).
실시예 16
2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenol(화합물 16)
Figure 112015119913846-pct00215
실시예 17
2-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenol(화합물 17)
Figure 112015119913846-pct00216
화합물 16 및 화합물 17의 제조방법:
2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropylphenol(화합물 3) (600mg)을 분리하였다.
제조 조건: 기구: Agilent 1260/ CH-Y-J0404; 컬럼: CHIRALPAK OJ-H (4.6mm×250mm, 5μm); 모델 넘버: OJ-H-27; 이동 상 A: 이소프로판올, B: n-헥산; 유량: 1.0mL/min; 배압: 100bar; 컬럼 온도: 35℃, 파장: 210nm.
분리 후, 2개 광학 이성질체: 피크 1(체류 시간: 10.72min, 280mg, 연황색 액체, ee, 99%), 피크 2(체류 시간: 13.58min, 280mg, 연황색 액체, ee, 99%)를 얻었다.
피크 1: MS m/z(ESI): 203.1(M-1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.14(dd, 1H), δ 7.08(dd, 1H), 6.91 (t, 1H), 4.93 (s, 1H), 3.22-3.14(m, 1H), 2.55-2.48 (m, 1H), 1.33 (d, 6H), 1.28 (d, 3H), 1.10-1.05 (m, 1H), 0.60-0.58 (m, 1H), 0.49-0.46 (m, 1H), 0.25-0.18 (m, 2H).
피크 2: MS m/z(ESI): 203.1(M-1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.14(dd, 1H), δ 7.08(dd, 1H), 6.93 (t, 1H), 4.93 (s, 1H), 3.22-3.15(m, 1H), 2.55-2.48 (m, 1H), 1.32 (d, 6H), 1.28 (d, 3H), 1.10-1.04 (m, 1H), 0.60-0.58 (m, 1H), 0.49-0.46 (m, 1H), 0.25-0.18 (m, 2H).
실시예 18
2,6-bis[(1R)-1-cyclopropylethyl]phenol(화합물 18)
Figure 112015119913846-pct00217
실시예 19
2-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-6-[(1R)-1-cyclopropylethyl]phenol(화합물 19)
Figure 112015119913846-pct00218
실시예 20
2,6-bis[(1S)-1-cyclopropylethyl]phenol(화합물 20)
Figure 112015119913846-pct00219
화합물 18 내지 화합물 20의 제조방법:
2,6-bis(1-cyclopropylethyl)phenol(화합물 13) (4.8g, 14.2mmol)을 키랄 HPLC 방법(분리 조건: 키랄 칼럼 CHIRALPAK OZ-H, 이동 상: n-헥산/이소프로판올(v/v) = 100:0, 유량 1.0mL/min, UV = 214nm; 칼럼 온도 35℃)을 이용하여 분리하여 각각 15.7min, 16.8min, 21.3min일 때의 분획을 회수하고, 감압 농축하여, 각각 피크 1(백색 고체, 710mg, 수율: 59.1%, HPLC: 96.89%, Chiral-HPLC: 97.92%), 피크 2(황색 오일, 1.3g, 수율: 54.16%, HPLC: 97.50%, Chiral-HPLC: 99.33%) 및 피크 3(백색 고체, 720mg, 수율: 60%, HPLC: 95.55%, Chiral-HPLC: 98.48%)을 얻었다.
화합물 13은 2개의 키랄 중심을 갖는 라세미 화합물이고, 분리 후에 3개의 광학 이성질체를 얻을 수 있으며, 이들은 바로 화합물 18, 화합물 19 및 화합물 20이다.
피크 1: MS m/z(ESI): 229.2 [M-1].
1H NMR: (400 MHz, CDCl3): δ 7.13 (d, 2H), 6.90t, 1H, 5.06(s, 1H), 2.52-2.48(m, 2H), 1.29(d, 6H), 1.06-1.02(m, 2H), 0.55-0.42(m.4H), 0.22-0.16(m, 4H).
피크 2: MS m/z(ESI): 229[M-1].
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.13 (d, 2H), 6.89t, 1H, 5.04(s, 1H), 2.54-2.47(m, 2H), 1.30(d, 6H), 1.06-1.03(m, 2H), 0.53-0.42(m.4H), 0.20-0.15(m, 4H).
피크 3: MS m/z(ESI): 229.2 [M-1].
1H NMR: (400 MHz, CDCl3): δ 7.13 (d, 2H), 6.89t, 1H, 5.05(s, 1H), 2.53-2.46(m, 2H), 1.29(d, 6H), 1.05-1.01(m, 2H), 0.56-0.42(m.4H), 0.20-0.14(m, 4H).
실시예 21
2-(1-cyclopropyl-1-hydroxy-ethyl)-6-(1-methylcyclopropyl)phenol(화합물 21)
Figure 112015119913846-pct00220
Figure 112015119913846-pct00221
스텝 1: 2-(1-cyclopropyl-1-hydroxy-ethyl)phenol(21B)
Figure 112015119913846-pct00222
질소 대기하에, 반응 용기에 마그네슘 분말(2.68g, 110.17mmol)과 소량의 요오드를 투입하였다. 시클로프로필 브로마이드(10.66g, 88.14mmol)를 드라이 테트라히드로퓨란(20ml)에 용해한 후 실온에서 서서히 반응 용기에 주입하되, 약간 비등하는 상태를 유지하였다. 주입이 완료 후, 반응 혼합물을 계속 실온에서 2시간 동안 교반하여 반응시키고, 2-hydroxyacetophenone(21A)(3.00g, 22.03mmol)을 가하고, 완료되면 30℃에서 4시간 더 교반하여 반응켰다. 포화염화암모늄 수용액(30mL)를 가하여 반응을 종결하고, 에틸 아세테이트(50mL×3)로 추출하였다. 유기 상들을 병합하여 포화 식염수(50mL×3)로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 10:1)로 분리 및 정제하여 연황색 액체 2-(1-cyclopropyl-1-hydroxy-ethyl)phenol(21B)(3.0g, 수율: 76.3%)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 177.1 (M-1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.26-7.14(m, 2H), 6.91-6.80(m, 2H), 4.78(s, 1H), 1.41(s, 3H), 1.39-1.36(m, 1H), 0.68-0.36(m, 4H).
스텝 2: 2-bromo-6-(1-cyclopropyl-1-hydroxy-ethyl)phenol(21C)
Figure 112015119913846-pct00223
반응 용기에 2-(1-cyclopropyl-1-hydroxy-ethyl)phenol(21B) (7.98g, 44.77mmol), 디이소프로필아민(0.45g, 4.48mmol) 및 디클로로메탄(60mL)을 투입하고, 빙수욕으로 0℃로 냉각하고, N-브로모숙신이미드(7.96g, 44.77mmol)를 분할 투입하고, 투입 완료 후 계속 0℃에서 5시간 동안 교반하여 반응시켰다. 아황산수소나트륨 수용액(50mL)를 가하여 반응을 종결하고, 디클로로메탄(50mL×3)으로 추출하였다. 유기층들을 병합하여 포화 식염수(50mL×3)로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여과액은 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 50:1)로 분리 및 정제하여 백색 고체 2-bromo-6-(1-cyclopropyl-1-hydroxy-ethyl)phenol(21C) (2.6g, 수율: 22.6%)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 225.1 (M-1).
스텝 3: 1-[3-bromo-2-(2-methylallyloxy)phenyl]-1-cyclopropyl-ethanol(화합물 21D)
Figure 112015119913846-pct00224
반응 용기에 2-bromo-6-(1-cyclopropyl-1-hydroxy-ethyl)phenol(21C) (0.50g, 1.94mmol), 탄산칼륨(0.54g, 3.88mmol) 및 아세토니트릴(30ml)을 투입하고, 실온에서 1시간 교반한 후, 3-브로모-2-메틸프로펜(0.29g, 2.13mmol)을 가하고, 추가 완료되면 온도를 50℃로 올리고 밤새 교반 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사에 물 50mL를 추가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL×3)로 추출하고, 유기 상들을 병합하여 포화 식염수(50mL×3)로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 40:1)로 분리 및 정제하여 연황색 액체 1-[3-bromo-2-(2-methylallyloxy)phenyl]-1-cyclopropyl-ethanol(21D) (0.45g, 수율: 75.0%)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 295.1(M-17+1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.49-7.45(m, 2H), δ 6.98(t, 1H), 5.21(s, 1H), 5.04(s, 1H), 4.62-4.63(m, 2H), 3.90(s, 1H), 1.89(s, 3H), 1.54(s, 3H), 1.41-1.26(m, 1H), 0.59-0.36(m, 4H).
스텝 4: 2-(1-cyclopropyl-1-hydroxy-ethyl)-6-(1-methylcyclopropyl)phenol(화합물 21)
Figure 112015119913846-pct00225
질소 대기하에, 반응 용기에 1-[3-bromo-2-(2-methylallyloxy)phenyl]-1-cyclopropyl-ethanol(21D) (0.40g, 1.29mmol) 및 드라이 테트라히드로퓨란(20mL)을 투입하고, 드라이아이스 욕으로 -70℃로 냉각하고, n-부틸리튬의 테트라히드로퓨란 용액(1.5mL, 3.86mmol)을 서서히 적가하고, 적가 완료 후 계속 -70℃에서 1시간 교반 반응한 후, 무수 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민을 가하였다. 첨가 완료시 혼합물을 서서히 실온으로 회복하고, 4시간 동안 교반 반응시켰다. 포화 염화암모늄 수용액(30mL)을 가하여 반응을 종결하고, 에틸 아세테이트(30mL×3)로 추출하였다. 유기 추출물을 병합하여 포화 식염수(50mL×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 100:1)로 분리 및 정제하여 연황색 액체 2-(1-cyclopropyl-1-hydroxy-ethyl)-6-(1-methylcyclopropyl)phenol(화합물 21) (0.19g, 수율: 66.0%, HPLC: 99.5%)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 231.1(M-1).
1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 7.49(dd, 1H), δ 7.20(dd, 1H), 7.00(t, 1H), 6.14(s, 1H), 3.69(s, 1H), 1.69(s, 3H), 1.57(s, 3H), 1.44-1.25(m, 3H), 0.88-0.85(m, 3H), 0.50-0.43(m, 4H).
실시예 22
S-2-bromo-6-(1-cyclopropylethyl)phenol(화합물 22)
Figure 112015119913846-pct00226
실시예 23
R-2-bromo-6-(1-cyclopropylethyl)phenol(화합물 23)
Figure 112015119913846-pct00227
화합물 22 및 23의 제조방법:
2-bromo-6-(1-cyclopropylethyl)phenol(화합물 2) (600mg)을 다음 조건하에 분리하였다.
제조 조건: 기구: Agilent 1260/ LH-Y-J0371(4-1); 칼럼: CHIRALPAK AD-H (4.6mm×250mmL, 5μm) 모델 넘버: AD-H-44B; 이동 상: n-헥산; 유량: 1.0mL/min; 배압: 100bar; 칼럼 온도: 35℃; 파장: 210nm.
분리 후, 2개 광학 이성질체: 피크 1(체류 시간: 5.57min, 230mg, 연황색 액체, ee, 99%), 피크 2(체류 시간: 5.83min, 200mg, 연황색 액체, ee, 99%)를 얻었다.
피크 1: MS m/z (ESI): 240.9 [M-1], 241.9[M+1].
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.29 (dd, 1H, Ar-H), 7.25 (dd, 1H, Ar-H), 6.79 (t, 1H, Ar-H), 5.58 (s, 1H, OH), 2.48-2.40 (m, 1H, CH), 1.29 (d, 3H, CH3), 1.07-0.98 (m, 1H, CH), 0.61-0.43 (m, 2H, CH2), 0.26-0.16 (m, 2H, CH2).
피크 2: MS m/z (ESI): 240.9 [M-1], 241.9[M+1].
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.29 (dd, 1H, Ar-H), 7.25 (dd, 1H, Ar-H), 6.79 (t, 1H, Ar-H), 5.58 (s, 1H, OH), 2.48-2.40 (m, 1H, CH), 1.29 (d, 3H, CH3), 1.07-0.98 (m, 1H, CH), 0.61-0.43 (m, 2H, CH2), 0.26-0.16 (m, 2H, CH2).
실시예 24
2-sec-butyl-6-((R)-1-cyclopropylethyl)phenol(화합물 24)
Figure 112015119913846-pct00228
Figure 112015119913846-pct00229
스텝 1: 2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-(1-hydroxy-1-methyl-propyl)phenol(24B)
Figure 112015119913846-pct00230
R-2-bromo-6-(1-cyclopropylethyl)phenol(화합물 23)(10.0g, 0.04mol)을 드라이 테트라히드로퓨란(50mL)에 가하고, 질소 대기하에 혼합물에 50mL의 n-부틸리튬(n-헥산 속의 농도는 2.5M, 0.12mol임)을 적가하며, 완료되면 0℃ 이하에서 40분 동안 교반 반응시켰다. 부탄온(4.5g, 0.06mol)을 서서히 적가하고 완료되면 -10℃에서 30분 동안 교반 반응시킨 다음, 자연스럽게 실온으로 회복하고, 밤새 교반하였다. 0-5℃에서 물(20mL)를 가하여 반응을 종결한 후 정치 분액하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(40mL×2)로 추출하고, 유기 상들을 병합하여 포화 식염수(50mL×1)로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 10분 동안 건조하고, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100:1 → 50:1)로 정제하여 연황색 오일 2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-(1-hydroxy-1-methyl-propyl)phenol(24B) (6.8g, 수율: 70%)을 얻었다.
스텝 2: 2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-sec-butyl-phenol(화합물 24)
Figure 112015119913846-pct00231
질소 대기하에 2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-(1-hydroxy-1-methyl-propyl)phenol(24B) (6.0g, 0.026mol)을 디클로로메탄(30mL)에 가하고, 당해 혼합물에 트리에틸실란(6.0g, 0.05mol)을 가하고, -30℃ 이하로 냉각한 후 트리플루오로아세트산(11.7g, 0.1mol)을 서서히 적가하였다. 적가 후, 5℃ 이하에서 3시간 교반하여 반응시키고, 물(30mL)을 가하여 반응을 종결한 후, 정치 분액하였다. 수성 상을 디클로로메탄(30mL×2)으로 추출하고, 유기 추출물을 병합한 후, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 삼수화물(4g, 0.013mol)을 가하고, 실온에서 30분 동안 교반한 후 물(20mL)를 가하고, 계속 3분 동안 교반한 후 정치 분액하였다. 수성 상을 디클로로메탄(20mL×3)으로 추출하고, 유기 추출물을 병합한 후 포화 식염수(30mL×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 10분 동안 건조하고, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100:1 - 50:1)로 정제하여 연황색 액체 2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-sec-butyl-phenol(화합물 24)(2.8g, 수율: 50%, HPLC: 97.43%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.11 (dt, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.88 (t, 1H), 4.88(br, 1H), 2.91-2.89 (m, 1H), 2.52-2.50 (m, 1H), 1.67-1.57 (m, 2H), 1.30 (d, 3H), 1.24 (d, 3H), 1.06-1.04 (m, 1H), 0.89 (t, 3H), 0.58-0.53 (m, 1H), 0.48-0.44 (m, 1H), 0.21-0.17 (m, 2H).
MS m/z (ESI): 217.3 [M-1].
실시예 25
2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-[(1S)-1-methylpropyl]phenol(화합물 25)
Figure 112015119913846-pct00232
실시예 26
2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-[(1R)-1-methylpropyl]phenol(화합물 26)
Figure 112015119913846-pct00233
화합물 25 및 화합물 26의 제조방법:
2-sec-butyl-6-((R)-1-cyclopropylethyl)phenol(화합물 24) (1g)을 다음 조건하에 분리하였다.
제조 조건: 기구: Gilson GX-281/CH-Y-C0630; 칼럼: CHIRALPAK OJ-H (4.6mm×150mmL, 5μM); 이동 상: n-헥산/이소프로판올(v:v = 100:0); 유량: 1mL/min; 배압: 100bar; 칼럼 온도: 35℃, 파장: 210nm.
분리 후에 2개 광학 이성질체: 피크 1(0.35g, 체류 시간: 4.977min, 연황색 오일, ee, 99%), 피크 2(0.32g, 체류 시간: 5.280min, 연황색 오일, ee, 98%)를 얻었다.
실시예 27
2-sec-butyl-6-((S)-1-cyclopropylethyl)phenol(화합물 27)
Figure 112015119913846-pct00234
Figure 112015119913846-pct00235
질소 대기하에, S-2-bromo-6-(1-cyclopropylethyl)phenol(화합물 22)(30.0g, 0.12mol)을 무수 테트라히드로퓨란(300mL)에 용해하고, 0℃ 이하에서 150mL의 n-부틸리튬 용액(n-헥산 중의 2.5M, 0.36mol)을 혼합물로 서서히 적가하였다. 혼합물을 0℃ 이하에서 1.5시간 동안 교반 반응시키고, 부탄온(55.7mL, 0.62mol)을 서서히 적가하고, -10℃에서 30분 동안 교반한 다음, 자연스럽게 실온으로 회복하고, 밤새 교반하였다. 0-5℃에서 물(70mL)을 천천히 적가하여 반응을 종결한 후 정치 분액하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(100mL×2)로 추출하고, 유기 층을 병합하여 포화 식염수(50mL×1)로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 10분 동안 건조하고, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100:1 ~ 50:1)로 정제하여 조 생성물(35.5g)을 얻었다.
이전 단계의 조 생성물(33.0g)을 더 이상 정제할 할 필요 없이 디클로로메탄(165mL)에 용해하고, 질소 대기하에 트리에틸실란(32.75g, 0.24mol)을 가하고, -30℃ 이하로 냉각한 후 트리플루오로아세트산(64.23g, 0.48mol)을 서서히 적가하였다. 적가 후, 5℃ 이하에서 2시간동안 교반 반응시키고, 물(200mL)을 가하여 반응을 종결한 후 정치 분액하였다. 수성 상을 디클로로메탄(100mL×2)으로 추출하고, 유기 추출물을 병합한 후, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 삼수화물(100g, 0.28mol)을 가하고, 실온에서 30분 동안 교반한 후 물(500mL)를 가하고, 계속 3분 동안 교반한 후 정치 분액하였다. 수성 상을 디클로로메탄(100mL×3)으로 추출하고, 유기 추출물을 병합한 후 포화 식염수(200mL×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 10분 동안 건조하고, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100:1 - 50:1)로 정제하여 연황색 액체 2-sec-butyl-6-((S)-1-cyclopropylethyl)phenol(화합물 27) (10.1g, 두 단계 총 수율: 37%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09-7.12(m, 1H), 7.00-7.02(m, 1H), 6.89(t, 1H), 4.88(s, 1H), 2.87-2.93 (m, 1H), 2.46-2.56(m, 1H), 1.55-1.69(m, 2H), 1.29(d, 3H), 1.24(d, 3H), 1.02-1.08(m, 1H), 0.89(t, 3H), 0.53-0.58(m, 1H), 0.43-0.49(m, 1H), 0.16-0.23(m, 2H).
MS M/Z (ESI): 217.3 (M-1)
실시예 28
2-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-6-[(1S)-1-methylpropyl]phenol(화합물 28)
Figure 112015119913846-pct00236
실시예 29
2-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-6-[(1R)-1-methylpropyl]phenol(화합물 29)
Figure 112015119913846-pct00237
화합물 28 및 화합물 29의 제조방법:
2-sec-butyl-6-((S)-1-cyclopropylethyl)phenol(화합물 27) (500mg)을 다음 조건하에 분리하였다.
제조 조건: 기구: Agilent 1260/ LH-Y-J0371(4-1); 칼럼: CHIRALCEL OJHS (0.46cm I.D×15cm L) 모델 넘버: AD-H-44B; 이동 상: n-헥산/이소프로판올 = 100:1(v/v) 유량: 1.0mL/min; 배압: 100bar; 칼럼 온도: 35℃, 파장: 214nm.
분리 후에 2개 광학 이성질체: 피크 1(체류 시간: 3.61min, 190mg, 연황색 액체, ee, 99%), 피크 2(체류 시간: 4.21min, 200mg, 연황색 액체, ee, 99%)를 얻었다.
피크 1: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09-7.12(m, 1H), 7.00-7.02(m, 1H), 6.89(t, 1H), 4.88(s, 1H), 2.87-2.93 (m, 1H), 2.46-2.56(m, 1H), 1.55-1.69(m, 2H), 1.29(d, 3H), 1.24(d, 3H), 1.02-1.08(m, 1H), 0.89(t, 3H), 0.53-0.58(m, 1H), 0.43-0.49(m, 1H), 0.16-0.23(m, 2H).
MS M/Z (ESI): 217.3 (M-1)
피크 2: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09-7.12(m, 1H), 7.00-7.02(m, 1H), 6.89(t, 1H), 4.88(s, 1H), 2.87-2.93 (m, 1H), 2.46-2.56(m, 1H), 1.55-1.69(m, 2H), 1.29(d, 3H), 1.24(d, 3H), 1.02-1.08(m, 1H), 0.89(t, 3H), 0.53-0.58(m, 1H), 0.43-0.49(m, 1H), 0.16-0.23(m, 2H).
MS M/Z (ESI): 217.3 (M-1)
실시예 30
2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-methoxy-phenol(화합물 30)
Figure 112015119913846-pct00238
MS m/z(ESI): 191.1 [M-1].
1H NMR (400 MHz, CDCl3,): δ 0.14(m, 2H), 0.33(m, 1H), 0.50(m, 1H), 0.99(m, 1H), 1.30 (d, 1H), 3.88(s, 3H), 6.11(dd, 1H), 6.80(t, 1H), 6.9 (d, 1H).
실시예 31
2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-methoxy-phenol(화합물 31)
Figure 112015119913846-pct00239
화합물 30 및 화합물 31의 제조방법은 실시예 22를 참조한다.
실시예 32
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl2-(tert-butoxycarbonylamino)acetate(화합물 32)
Figure 112015119913846-pct00240
Figure 112015119913846-pct00241
스텝 1: 2-(chloromethoxy)-1-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-3-isopropyl-benzene(32B)
Figure 112015119913846-pct00242
반응 용기에 2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenol(화합물 16)(20.0g, 0.098mol), 테트라히드로퓨란(100mL) 및 수산화나트륨(7.84g, 0.196mol)을 투입하고, 30분 동안 가열 환류시킨 후, 브로모클로로메탄(380g, 2.94mol)을 가하고, 70℃에서 2시간 교반 반응시키고, 여과하고, 여과액은 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르)로 분리 및 정제하여, 무색의 액체 2-(chloromethoxy)-1-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-3-isopropyl-benzene(32B) 조 생성물을 제조하여, 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 직접 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.26-7.24 (m, 1H), 7.21-7.14 (m, 2H), 5.70 (s, 2H), 3.34-3.28 (m, 1H), 2.59-2.52 (m, 1H), 1.28 (d, 3H), 1.23 (dd, 6H), 0.95-0.93 (m, 1H), 0.56-0.54 (m, 1H), 0.35-0.33 (m, 1H), 0.24-0.15 (m, 2H).
스텝 2: [2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl2-(tert-butoxycarbonylamino)acetate(화합물 32)
Figure 112015119913846-pct00243
반응 용기에 차례로 2-(chloromethoxy)-1-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-3-isopropyl-benzene(32B) (0.253g, 1mmol), 비스-boc-아미노-옥시아세트산(0.385g, 2.2mmol), 트리에틸아민(0.3mL, 2.2mmol) 및 아세토니트릴(5mL)을 투입하고, 60℃에서 2시간 가열 교반 반응시킨 후 반응을 정지하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 80:1)로 분리 및 정제하여 무색의 액체 [2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl2-(tert-butoxycarbonylamino)acetate(화합물 32) (0.36g, 수율: 92.3%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.24-7.12(m, 3H), 5.57(q, 2H), 4.99(s, 1H), 3.96(d, 2H), 3.30-3.24(m, 1H), 2.47-2.43(m, 1H), 1.45(s, 9H), 1.28-1.21 (m, 9H), 0.90-0.88(m, 1H), 0.55-0.50(m, 1H), 0.36-0.33(m, 1H), 0.24-0.21(m, 1H), 0.16-0.13(m, 1H).
실시예 33
dibenzyl [2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl phosphate(화합물 33)
Figure 112015119913846-pct00244
Figure 112015119913846-pct00245
스텝 1: dibenzyl chloromethyl phosphate(33B)
Figure 112015119913846-pct00246
dibenzyl phosphate(33A)(5.0g, 0.018mol)를 디클로로메탄(50mL)과 물(50mL)의 혼합 용액으로 용해하고, 빙수욕 하에 테트라-n-부틸알모늄 설페이트(1.22g, 0.0036mol)와 탄산수소나트륨(6.0g, 0.072mol)을 가하고, 균일하게 교반한 후, 클로로메탄설포닐 클로라이드(2.97g, 1.9mL)를 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 정치 분액하고, 디클로로메탄(50mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 병합하여, 포화 식염수(100mL×2)로 세척한 후, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조 여과하며, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 5:1→3:1 구배 용리)로 분리 및 정제하여, 무색의 액체 dibenzyl chloromethyl phosphate(33B) (4.35g, 수율: 74.1%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36-7.26 (m, 10H), 5.63 (d, 2H), 5.10 (d, 4H).
스텝 2: dibenzyl [2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl phosphate(화합물 33)
Figure 112015119913846-pct00247
2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenol(화합물 16) (1.0g, 4.9mol)을 디클로로메탄(5mL)으로 용해하고, 차례로 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드(0.32g, 0.98mmol)와 수산화나트륨 수용액(물 5mL중 0.98g, 24.5mmol)을 가하고, 균일하게 교반하였다. 디클로로메탄(5mL) 중의 디벤질 클로로메틸 포스페이트 (33B)(1.75g, 5.4mmol) 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 8시간 교반한 후, 반응 혼합물에 디클로로메탄(30mL)을 가하고, 혼합물을 물(30mL×2)로 세척한 후 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조 여과하고, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 40:1)로 분리 및 정제하여 무색의 무수 액체 dibenzyl [2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl phosphate(화합물 33) (1.07g, 수율: 45%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33-7.11 (m, 13H), 5.36 (q, 2H), 5.05-4.94 (m, 4H), 3.34-3.27(m, 1H), 2.55-2.48(m, 1H), 1.23 (d, 3H), 1.18 (d, 6H), 0.94-0.88(m, 1H), 0.51-0.48(m, 1H), 0.32-0.29(m, 1H), 0.20-0.12(m, 2H).
실시예 34
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl 2,2-dimethylpropanoate(화합물 34)
Figure 112015119913846-pct00248
Figure 112015119913846-pct00249
2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenol(화합물 16) (1.0g, 4.9mol)을 디클로로메탄(5mL)으로 용해하고, 테트라-n-부틸알모늄 브로마이드(0.32g, 0.98mmol)와 무수 수산화나트륨 용액(물 5mL 중의 0.98g, 24.5mmol)을 가하고, 균일하게 교반한 후, 디클로로메탄(5mL) 중의 클로로메틸 피발레이트(0.74g, 4.9mmol, DECO chem) 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 반응액에 디클로로메탄(30mL)을 가하고, 물(30mL×2)로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조 여과하며, 감압 농축 후, 농축된 여과액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르)로 분리 및 정제하여 무색의 액체 [2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl2,2-dimethylpropanoate(화합물 34) (0.78g, 수율: 50%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.26-7.13 (m, 3H), 5.52 (dd, 2H), 3.41-3.34(m, 1H), 2.59-2.51(m, 1H), 1.24-1.19 (m, 18H), 0.96-0.93(m, 1H), 0.55-0.53(m, 1H), 0.25-0.23(m, 1H), 0.20-0.18(m, 2H).
실시예 35
[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl 2,2-dimethylpropanoate(화합물 35)
Figure 112015119913846-pct00250
Figure 112015119913846-pct00251
스텝 1: [2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl dihydrogen phosphate(35B)
Figure 112015119913846-pct00252
반응 용기에 차례로 아세토니트릴(100mL), 트리에틸아민(20.2g, 0.2mol) 및 인산(15.68g, 0.16mol)을 가하고, 60℃로 가열한 후 30분 동안 교반한 다음, 2-(chloromethoxy)-1-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-3-isopropyl-benzene(32B) (5.0g, 0.02mol)의 아세토니트릴(15mL) 용액을 가하고 온도를 70℃로 올린 후 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 농축하고, 잔사를 물(100mL)에 용해하고, 3M의 염산으로 용액의 pH를 2로 조절하고, 톨루엔(100mL×3)으로 추출하였다. 유기 상들을 병합하고, 포화 식염수(100mL×2)로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 연황색 액체 [2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl dihydrogen phosphate(35B) (3.0g, 수율: 47.7%)를 제조한다.
스텝 2: [[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy] methoxy -(2,2-dimethylpropanoy-loxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl 2,2-dimethylpropanoate(화합물 35)
Figure 112015119913846-pct00253
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl dihydrogen phosphate(35B) (0.442g, 1.41mmol)를 아세토니트릴(3mL)에 용해하고, 차례로 요오도메틸 피발레이트(0.74g, 4.9mmol, DEMO chem)와 트리에틸아민(0.7g)을 가하고, 실온에서 밤새 교반하고, 감압 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(10mL)에 용해하고, 물(10mL×2)로 세척하고, 포화 식염수(10mL×2)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조 여과하고, 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 60:1 → 10:1 구배 용리)로 분리 및 정제하여 황색 액체 [[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy] methoxy-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl 2,2-dimethylpropanoate(화합물 35) (68mg, 수율: 10%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.25-7.12 (m, 3H), 5.62 (q, 4H), 5.45 (d, 2H), 3.32-3.25(m, 1H), 2.50-2.46(m, 1H), 1.26-1.19 (m, 27H), 0.94-0.90(m, 1H), 0.54-0.51(m, 1H), 0.33-0.31(m, 1H), 0.24-0.22(m, 1H) , 0.16-0.13(m, 1H).
실시예 36
[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-(isopropoxycarbonyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl isopropyl carbonate(화합물 36)
Figure 112015119913846-pct00254
Figure 112015119913846-pct00255
스텝 1: [[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-(isopropoxycarbonyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl isopropyl carbonate(화합물 36)
Figure 112015119913846-pct00256
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl dihydrogen phosphate(35B) (0.8g, 2.55mmol)를 테트라히드로퓨란(4mL)에 용해하고, 차례로 클로로메틸 이소프로필 카보네이트(1.95g, 12.75mmol) 및 트리에틸아민(1.29g, 12.75mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 3시간 교반하고, 감압 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트(30mL)로 용해한 후, 물로 세척(30mL×2)하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조 여과하고, 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 20:1→5:1)로 분리 및 정제하여 무색의 액체 [[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-(isopropoxycarbonyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl isopropyl carbonate(화합물 36) (189mg, 수율: 13.6%)를 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.24-7.12 (m, 3H), 5.62 (q, 4H), 5.47 (d, 2H), 4.94-4.88(m, 2H), 3.32-3.25(m, 1H), 2.50-2.46(m, 1H), 1.31-1.20 (m, 21H), 0.94-0.86(m, 1H), 0.54-0.51(m, 1H), 0.34-0.31(m, 1H), 0.27-0.23(m, 1H), 0.17-0.13(m, 1H).
실시예 37
Ethyl 2-[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-(2-ethoxy-2-oxo-ethoxy)phosphoryl]oxyacetate(화합물 37)
Figure 112015119913846-pct00257
Figure 112015119913846-pct00258
스텝 1: ethyl 2-[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-(2-ethoxy-2-oxo-ethoxy)phosphoryl]oxyacetate(화합물 37)
Figure 112015119913846-pct00259
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl dihydrogen phosphate(35B) (0.8g, 2.55mmol)를 테트라히드로퓨란(4mL)에 용해하고, 차례로 에틸 브로모아세테이트(2.12g, 12.75mmol)과 트리에틸아민(1.29g, 12.75mmol)을 가하고, 60℃로 가열하고, 3시간 교반하고, 감압 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(30mL)로 용해한 후, 물(30mL×2)로 세척하고, 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 30:1 → 20:1)로 분리 및 정제하여 무색의 액체 ethyl 2-[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)phosphoryl]oxyacetate(화합물 37) (252mg, 수율: 20.3%)를 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.25-7.12 (m, 3H), 5.54(d, 2H), 4.63-4.48(m, 4H), 4.24-4.21(m, 4H), 3.35-3.28(m, 1H), 2.54-2.50(m, 1H), 1.28-1.21 (m, 15H), 0.94-0.88(m, 1H), 0.54-0.51(m, 1H), 0.34-0.32(m, 1H), 0.26-0.22(m, 1H) , 0.17-0.16(m, 1H).
실시예 38
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl 2-acetoxybenzoate(화합물 38)
Figure 112015119913846-pct00260
Figure 112015119913846-pct00261
스텝 1: [2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl 2-acetoxybenzoate(화합물 38)
Figure 112015119913846-pct00262
반응 용기에 2-(chloromethoxy)-1-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-3-isopropyl-benzene(32B) (253mg, 1mmol)과 아세토니트릴(5mL)을 가하고, 차례로 2-(아세틸옥시)벤조산(0.4g, 2.2mmol)과 트리에틸아민(0.223g, 2.2mmol)을 가하고, 질소 대기하에 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 밤새 교반하고, 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 40:1)로 분리 및 정제하여 황색 액체 [2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl 2-acetoxybenzoate(화합물 38) (0.356mg, 수율: 90%)를 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.87(d, 1H), 7.44(t, 1H), 7.15(t, 1H), 7.07(d, 1H), 7.04-6.98(m, 3H), 5.56(s, 2H), 3.22-3.15(m, 1H), 2.40-2.33(m, 1H), 2.17(s, 3H), 1.10-1.05 (m, 9H), 0.78-0.75(m, 1H), 0.35-0.33(m, 1H), 0.19-0.15(m, 1H), 0.03-0.01(m, 2H).
실시예 39
Ｏ1-tert-butyl Ｏ2-[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl] pyrrolidine-1,3-dicarboxylate(화합물 39)
Figure 112015119913846-pct00263
Figure 112015119913846-pct00264
스텝 1: Ｏ1-tert-butyl Ｏ2-[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl] pyrrolidine-1,3-dicarboxylate (화합물 39)
Figure 112015119913846-pct00265
2-(chloromethoxy)-1-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-3-isopropyl-benzene(32B) (0.253g, 1mmol)을 아세토니트릴(5mL)에 용해시키고, 1-boc-피롤리딘-3-카복실산(0.474g, 2.2mmol)과 트리에틸아민(0.223g, 2.2mmol)을 가한 후, 질소 대기하에 60℃로 가열하고 3시간 교반하고, 여과하며, 여과액은 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 40:1)로 분리 및 정제하여 황색 액체 Ｏ1-tert-butylＯ2-[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl]pyrrolidine-1,3-dicarboxylate(화합물 39) (0.345mg, 수율: 80%)를 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.24-7.12 (m, 3H), 5.56-5.53(m, 2H), 3.64-3.61(m, 1H), 3.53-3.52(m, 2H), 3.38-3.26(m, 2H), 3.09-3.05(m, 1H), 2.48-2.46(m, 1H), 2.17-2.11(m, 2H), 1.46(s, 9H), 1.25-1.21 (m, 9H), 0.94-0.90(m, 1H), 0.36-0.33(m, 1H), 0.22-0.20(m, 1H) , 0.17-0.14(m, 2H).
실시예 40
2-[[2-[(R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropylphenoxy]methoxy]-4H-benzod[1,3,2]dioxaphosphinine 2-oxide (화합물 40)
Figure 112015119913846-pct00266
Figure 112015119913846-pct00267
스텝 1: 2-chloro-4H-benzo[d][1,3,2]dioxaphosphinine 2-oxide(40B)
Figure 112015119913846-pct00268
반응 용기에 차례로 옥시염화인(Phosphorous oxychloride, 13.59g, 88.61mmol), 테트라히드로퓨란(100mL) 및 트리에틸아민(17.12g, 169.17mmol)을 투입하고, 질소 대기하에 -70℃로 빙욕 하에 냉각하고, 2-히드록시벤질알코올(saligenin, 40A) (10.0g, 80.56mmol)을 가하는 한편, 온도를 -50℃ 이하로 제어하였다. 첨가 완료시 반응 혼합물을 -50℃에서 1시간 교반한 후, 4시간에 걸쳐 서서히 실온으로 회복하고, 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 암갈색 액체 2-chloro-4H-benzo[d][1,3,2]dioxaphosphinine 2-oxide(40B) 조 생성물(18.00g)을 제조하고, 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 직접 사용하였다.
스텝 2: 2-hydroxy-4H-benzo[d][1,3,2]dioxaphosphinine 2-oxide(40C)
Figure 112015119913846-pct00269
반응 용기에 2-chloro-4H-benzo[d][1,3,2]dioxaphosphinine 2-oxide(40B) (2.04g, 10.00mmol)와 물(10mL)을 투입하고, 실온에서 2시간 교반한 후, 유기층이 무색으로 변할 때까지 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(40mL×3)로 세척하였다. 수성 상을 회수하고, 감압 농축하여 백색 고체 2-hydroxy-4H-benzo[d][1,3,2]dioxaphosphinine 2-oxide(40C) 조 생성물(1.0g, 수율: 54.5%)을 제조하여 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 185.0 [M-1].
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.62(t, 1H), δ 7.47(d, 2H), δ 7.43-7.40 (m, 1H), δ 7.30(d, 1H), δ 5.55(d, 2H).
스텝 3: 2-[[2-[(R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropylphenoxy]methoxy]-4H-benzo[d][1,3,2]dioxaphosphinine 2-oxide(화합물 40)
Figure 112015119913846-pct00270
반응 용기에 2-hydroxy-4H-benzo[d][1,3,2]dioxaphosphinine 2-oxide(40C) (0.2g, 1.10mmol), 트리에틸아민(0.9g, 8.80mol) 및 아세토니트릴(20mL)을 투입하고, 온도를 50℃로 올린 후 혼합물을 0.5시간 교반하고, 2-(chloromethoxy)-1-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-3-isopropyl-benzene(32B) (1.00g, 3.96mmol)을 가하고, 70℃에서 20시간 교반 반응하였다. 수득한 혼합물을 감압 농축하고, 물(30mL)에 용해하고, 에틸 아세테이트(30mL×3)로 추출하고, 포화 식염수(30mL×3)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조 여과하고, 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 7:1)로 분리 및 정제하여 연황색 액체 2-[[2-[(R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropylphenoxy]methoxy]-4Hbenzo[d][1,3,2]dioxaphosphinine 2-oxide(화합물 40) (0.34g, 수율: 27.6%, HPLC: 93.0%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.31(t, 1H), δ 7.21-7.02(m, 6H), δ 5.63-5.59(m, 1H), δ 5.51(dd, 1H), δ 5.35-5.28(m, 2H), δ 3.26-3.17(m, 1H), δ 2.47-2.39(m, 1H), δ 1.18(dd, 3H), δ 1.14-1.10 (m, 6H), δ 0.95-0.85 (m, 1H), δ 0.52-0.46(m, 1H), δ 0.32-0.26(m, 1H), δ 0.12-0.06(m, 2H).
실시예 41
[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenoxy]methyl diethyl phosphate(화합물 41)
Figure 112015119913846-pct00271
Figure 112015119913846-pct00272
스텝 1: 2-(chloromethoxy)-1-(1-cyclopropylethyl)-3-isopropyl-benzene(41B)
Figure 112015119913846-pct00273
반응 용기에 2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropylphenol(화합물 3) (10.00g, 48.95mmol), 테트라히드로퓨란(50mL) 및 수산화나트륨(3.92g, 97.89mmol)을 가하고, 온도를 60℃로 올리고 혼합물을 질소 대기하에 0.5시간 교반한 후, 브로모클로로메탄(189.98g, 1470.00mmol)을 가하였다. 70℃로 가열하고 3시간 교반하여 반응을 완료한 후, 수득한 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르)로 분리 및 정제하여 무색의 오일 2-(chloromethoxy)-1-(1-cyclopropylethyl)-3-isopropyl-benzene(41B) 조 생성물(10.0g, 수율: 78.7%)을 얻었다.
스텝 2: [2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenoxy]methyl diethyl phosphate(화합물 41)
Figure 112015119913846-pct00274
반응 용기에 인산디에틸(1.22g, 7.91mmol), 트리에틸아민(0.84g, 8.30mmol) 및 아세토니트릴(20mL)을 투입하고, 혼합물을 60℃에서 0.5시간 교반한 후, 2-(chloromethoxy)-1-(1-cyclopropylethyl)-3-isopropyl-benzene(41B) (1.00g, 3.96mmol)을 가하고, 70℃에서 12시간 교반하였다. 반응액을 회전 건조하고, 물(30mL)를 넣고, tert-부틸메틸에테르(30mL×3)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 식염수(30mL×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 4:1)로 분리 및 정제하여 연황색 액체 [2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenoxy]methyl diethyl phosphate(화합물 41) (0.4g, 수율 27.4%, HPLC: 95.6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.25-7.22(m, 1H), δ7.18-7.12(m, 2H), δ5.42-5.37(m, 2H), δ4.13-4.03(m, 4H), δ3.37-3.30(m, 1H), δ2.58-2.50(m, 1H), δ1.33-1.29(m, 6H), δ1.27(d, 3H), δ1.22(dd, 6H), δ1.00-0.91(m, 1H), δ0.58-0.51(m, 1H), δ0.37-0.32 (m, 1H), δ0.26-0.12(m, 2H).
실시예 42
Ｏ1-tert-butyl Ｏ2-[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl] pyrrolidine-1,2-dicarboxylate(화합물 42)
Figure 112015119913846-pct00275
Figure 112015119913846-pct00276
스텝 1: Ｏ1-tert-butyl Ｏ2-[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl]pyrrolidine-1,2-dicarboxylate(화합물 42)
Figure 112015119913846-pct00277
2-(chloromethoxy)-1-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-3-isopropyl-benzene(32B) (0.253g, 1mmol)을 아세토니트릴(5mL)에 용해하고, 1-(tert-부톡시카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (0.474g, 2.2mmol)과 트리에틸아민(0.223g, 2.2mmol)을 가하고, 혼합물을 질소 대기하에 60℃로 가열하고 3시간 교반하였다. 수득한 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 40:1)로 분리 및 정제하여 황색 액체 Ｏ1-tert-butyl Ｏ2-[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl]pyrrolidine-1,2-dicarboxylate(화합물 42) (0.333g, 수율: 77%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.24-7.14 (m, 3H), 5.73-5.37(m, 2H), 4.32-4.21(m, 1H), 3.56-3.31(m, 3H), 2.55-2.50(m, 1H), 2.25-2.15(m, 1H), 2.10-1.80(m, 3H), 1.46(s, 3H), 1.27 (s, 6H), 1.26-1.20(m, 9H), 0.94-0.90(m, 1H), 0.56-0.54(m, 1H), 0.23-0.20(m, 1H) , 0.18-0.16(m, 1H), 0.15-0.13(m, 1H).
실시예 43
Ethyl 2-[[[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenoxy]-[(2-ethoxy-2-oxo-ethyl)amino]phosphoryl]amino]acetate(화합물 43)
Figure 112015119913846-pct00278
Figure 112015119913846-pct00279
스텝 1: ethyl 2-[[[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenoxy]-[(2-ethoxy-2-oxo-ethyl)amino]phos-phoryl]amino]acetate(화합물 43)
Figure 112015119913846-pct00280
반응 용기에 차례로 옥시염화인(Phosphorous oxychloride, 3.3g, 21.54mmol), 디클로로메탄(100mL) 및 트리에틸아민(9.91g, 97.89mmol)을 투입하고, 혼합물을 질소 대기하에 0℃로 냉각한 후, 2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropylphenol(화합물 3) (4.0g, 19.58mmol)을 가하고, 온도를 10℃ 이하로 제어하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 회복하고, 1시간 교반한 다음 글리신 에틸에스테르 염산염(8.20g, 58.73mmol)을 가하고, 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 수득한 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 3:1)로 분리 및 정제하여 무색의 점액 ethyl 2-[[[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenoxy]-[(2-ethoxy-2-oxo-ethyl)amino]phosphoryl]amino]acetate(화합물 43) (1.51g, 수율: 17%, HPLC: 87.86%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.26-7.23(m, 1H), δ 7.16-7.12(m, 2H), δ 4.23-4.18(m, 4H), δ 3.85-3.81(m, 2H), δ 3.74-3.67(m, 2H), δ 3.46-3.37(m, 3H), δ 2.74-2.67(m, 1H), δ 1.29-1.22(m, 15H), δ 1.00-0.92 (m, 1H), δ 0.58-0.51(m, 1H), δ 0.40-0.33(m, 1H), δ 0.28-0.15(m, 2H).
MS m/z(ESI): 455.4 [M+1].
실시예 44
ethyl 2-[[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]-[(2-ethoxy-2-oxo-ethyl)amino]phosphoryl]amino]acetate(화합물 44)
Figure 112015119913846-pct00281
Figure 112015119913846-pct00282
스텝 1: ethyl 2-[[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]-[(2-ethoxy-2-oxo-ethyl)amino]phosphoryl]amino]acetate(화합물 44)
Figure 112015119913846-pct00283
반응 용기에 차례로 옥시염화인(1.65g, 10.77mmol), 디클로로메탄(80mL) 및 트리에틸아민(4.95g, 48.95mmol)을 투입하고, 혼합물을 질소 대기하에 빙욕 하에 0℃로 냉각하고, 2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenol(화합물 16) (2.00g, 9.79mmol)을 가하고, 온도를 10℃ 이하로 제어하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온으로 회복하고, 4시간 교반한 다음, 글리신 에틸에스테르 염산염(3.01g, 21.54mmol)을 가하고, 15시간 교반하였다. 수득한 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 3:1)로 분리 및 정제하여 무색의 점액 ethyl 2-[[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]-[(2-ethoxy-2-oxoethyl)amino]phosphoryl]amino]acetate(화합물 44) (1.50g, 수율: 33.7%, HPLC: 98.60%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.26-7.23(m, 1H), δ 7.144-7.12(m, 2H), δ 4.23-4.18(m, 4H), δ 3.88-3.81(m, 2H), δ 3.74-3.67(m, 2H), δ 3.47-3.39(m, 3H), δ 2.74-2.67(m, 1H), δ 1.29-1.22(m, 15H), δ 1.01-0.92 (m, 1H), δ 0.58-0.51(m, 1H), δ 0.40-0.33(m, 1H), δ 0.28-0.15(m, 2H).
MS m/z(ESI): 455.4 [M+1].
실시예 45
[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-potassiooxy-phosphoryl]oxypotassium(화합물 45)
Figure 112015119913846-pct00284
Figure 112015119913846-pct00285
스텝 1: [[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-potassiooxy-phosphoryl]oxypotassium(화합물 45)
Figure 112015119913846-pct00286
반응 용기에 차례로 인산(12.41g, 126.59mmol), 트리에틸아민(16.01g, 158.24mmol) 및 아세토니트릴(100mL)을 투입하고, 혼합물을 60℃로 가열하고, 0.5시간 교반한 후, 2-(chloromethoxy)-1-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-3-isopropyl-benzene(화합물 32B) (4.00g, 15.82mmol)을 가하고, 70℃에서 3시간 교반 반응시켰다. 혼합물을 감압 농축하고, 물(50mL)를 넣고, 1M의 염산 수용액으로 혼합물의 pH를 1로 조절하고, 메틸 tert-부틸에테르(100mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축하고, 잔사를 에탄올(50mL)에 용해하고, 10%(w/w) 수산화칼륨 수용액(15.82mL, 31.65mmol)을 넣고, 혼합물을 실온에서 2시간 교반 반응시키고, 감압 농축하고, 잔사에 95%의 이소프로판올 수용액(20mL)을 넣고, 불용 산물을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압 농축하여 황색 분말 고체를 얻었다. 고체를 아세토니트릴(20mL)에 넣고 50℃에서 교반하고, 열 여과하여 베이지색 분말 [[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-potassiooxy-phosphoryl]oxypotassium(화합물 45) (3.9g, 수율: 69.6%, HPLC: 99.8%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.7.43-7.41(m, 1H), δ 7.35-7.29(m, 2H), δ 5.27-5.21(m, 2H), δ 3.52-3.46(m, 1H), δ 2.69-2.61(m, 1H), δ 1.34 (d, 3H), δ 1.27(d, 3H), δ 1.24(d, 3H), δ 1.11-1.02(m, 1H), δ 0.60-0.58(m, 1H), δ 0.37-0.33(m, 2H), δ 0.18-0.16(m, 1H),
MS m/z(ESI): 313.1 [M-46-1].
실시예 46
[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]-sodiooxy-phosphoryl]oxysodium(화합물 46)
Figure 112015119913846-pct00287
Figure 112015119913846-pct00288
스텝 1: [2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenyl] dihydrogen phosphate(46B)
Figure 112015119913846-pct00289
질소 대기하에 반응 용기에 옥시염화인(4.50g, 29.37mmol)과 디클로로메탄(10mL)을 투입하고, 빙욕 하에 0℃로 냉각하였다. 2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenol(화합물 16) (5.00g, 24.47mmol)과 트리에틸아민(5.45g, 53.84mmol)을 디클로로메탄(30mL)에 용해한 후, 이를 반응 용기에 서서히 적가하고, 온도는 10℃ 이하로 제어하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온으로 회복하고, 4시간 교반하고, 고체를 여과하여 제거하고, 여과액에 물(20mL)을 넣고, 실온에서 3시간 교반하고, 디클로로메탄(50mL×3)으로 추출하고, 포화 식염수(50mL×3)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 자주색의 끈적이는 액체 [2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenyl] dihydrogen phosphate(46B) 조 생성물(6.2g)을 제조하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 직접 사용하였다.
스텝 2: [[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]-sodiooxy-phosphoryl]oxysodium(화합물 46)
Figure 112015119913846-pct00290
반응 용기에 [2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenyl] dihydrogen phosphate(46B) (6.00g, 21.09mmol)과 에탄올(30mL)을 투입하고, 빙수욕 하에 2M의 수산화나트륨 수용액(21.09mL, 42.18mmol)을 가하고, 추가 완료되면 혼합물을 실온에서 2시간 교반 반응한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 95%(w/w) 이소프로판올 수용액(10mL)에 용해시키고, 불용 산물을 여과하여 제거한 후, 여과액을 감압 농축하여 황색 시트형 고체를 얻었다. 고체를 95%(w/w) 이소프로판올 수용액(42mL)으로 재결정하여 백색 분말 [[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]-sodiooxy-phosphoryl]oxysodium(화합물 46) (3.0g, 수율: 43.3%, HPLC: 96.5%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.36(dd, 1H), δ 7.24(dd, 1H), δ 7.18(t, 1H), δ 3.80-3.72(m, 1H), δ 3.11-3.04(m, 1H), δ 1.28(d, 3H), δ 1.24(d, 3H), δ 1.20(d, 3H), δ 1.09-0.97(m, 1H), δ 0.54-0.51(m, 1H), δ 0.37-0.26 (m, 2H).
MS m/z(ESI): 281.7 [M-46-1].
실시예 47
[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]-potassiooxy-phosphoryl]oxypotassium(화합물 47)
Figure 112015119913846-pct00291
Figure 112015119913846-pct00292
스텝 1: [2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenyl] dihydrogen phosphate(47B)
Figure 112015119913846-pct00293
질소 대기하에 반응 용기에 옥시염화인(11.82g, 77.09mmol)과 디클로로메탄(20mL)을 투입하고, 0℃로 냉각한 후, 2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropylphenol(화합물 3) (10.50g, 51.39mmol)과 트리에틸아민(9.36g, 92.51mmol)을 디클로로메탄(30mL)으로 용해하고, 이를 서서히 반응 용기에 적가하고, 온도는 10℃ 이하로 제어하였다. 추가 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 회복하고, 6시간 교반하고, 고체를 여과하여 제거하였다. 여과액에 물(50mL)을 넣고, 혼합물을 실온에서 5시간 교반하고, 디클로로메탄(150mL×3)으로 추출하고, 포화 식염수(150mL×3)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 무수황산나트륨으로 몇 시간 건조하고, 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 적색의 점성 액체 [2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenyl] dihydrogen phosphate(47B) 조 생성물(15.01g)을 제조하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 직접 사용하였다.
스텝 2: [[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]-potassiooxy-phosphoryl] oxypotassium(화합물 47)
Figure 112015119913846-pct00294
반응 용기에 [2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenyl] dihydrogen phosphate(47B) (5.00g, 17.59mmol)과 에탄올(20mL)을 투입하고, 냉욕에서 2M의 수산화칼륨 수용액(17.59mL, 35.18mmol)을 가하고, 첨가 완료되면 혼합물을 실온에서 2시간 교반 반응시켰다. 수득한 혼합물을 감압 농축하여 황색 분말 고체를 얻고, 이를 95%(w/w) 이소프로판올 수용액(35mL)으로 재결정하여 백색 분말 [[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]-potassiooxy-phosphoryl]oxypotassium(화합물 47) (2.7g, 수율: 42.6%, HPLC: 97.4%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.35(dd, 1H), δ 7.25(dd, 1H), δ 7.17(t, 1H), δ 3.82-3.72(m, 1H), δ 3.12-3.04(m, 1H), δ 1.28(d, 3H), δ 1.24(d, 3H), δ 1.20(d, 3H), δ 1.06-0.97(m, 1H), δ 0.57-0.50(m, 1H), δ 0.38-0.26 (m, 2H).
MS m/z(ESI): 360.7 [M-1].
실시예 48
[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenyl] diethyl phosphate(화합물 48)
Figure 112015119913846-pct00295
Figure 112015119913846-pct00296
스텝 1: [2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenyl] diethyl phosphate(화합물 48)
Figure 112015119913846-pct00297
반응 용기에 수소화나트륨(0.82g, 20.56mmol, 60%함량), 2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropylphenol(화합물 3) (3.00g, 14.68mmol) 및 테트라히드로퓨란(20mL)을 투입하고, 50℃에서 3시간 교반하였다. 테트라히드로퓨란(10mL)에 디에틸 클로로포스페이트(2.53g, 14.68mmol)를 용해한 후 반응 용기에 넣고, 50℃에서 18시간 교반 반응시키고, 물(30mL)을 넣고, 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL×3)로 추출하고, 포화 식염수(30mL×3)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 4:1)로 분리 및 정제하여 연황색 액체 [2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenyl] diethyl phosphate(화합물 48) (0.3g, 수율: 6.0%, HPLC: 92.3%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.26-7.24(m, 1H), δ 7.17-7.12(m, 2H), δ 4.21-δ4.09(m, 4H), δ 3.54-3.44(m, 1H), δ 2.73-2.65(m, 1H), δ 1.33-1.26(m, 9H), δ 1.23(d, 3H), δ 1.22(d, 3H), δ 1.00-0.91(m, 1H), δ 0.58-0.49(m, 1H), δ 0.37-0.34 (m, 1H), δ 0.26-0.17(m, 2H).
실시예 49
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl isopropyl carbonate(화합물 49)
Figure 112015119913846-pct00298
Figure 112015119913846-pct00299
스텝 1: iodomethyl isopropyl carbonate(49B)
Figure 112015119913846-pct00300
chloromethyl isopropyl carbonate(49A) (30.0g, 0.198mol)를 아세톤(150mL)에 용해하고, 요오드화나트륨(60.0g, 0.396mol)을 가하고, 30℃에서 4시간 교반하였다. 그 다음, 반응을 정지하고, 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 농축한 다음 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르)로 분리 및 정제하여 연황색 액체 iodomethyl isopropyl carbonate(49B) (40.4g, 수율: 83.7%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.93(s, 1H), 4.97-4.91(m, 1H), 1.32(d, 6H).
스텝 2: [2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl isopropyl carbonate(화합물 49)
Figure 112015119913846-pct00301
2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenol(화합물 16) (0.408g, 2mmol)을 디클로로메탄(3mL)에 용해하고, 차례로 테트라-n-부틸알모늄 브로마이드(0.13g, 0.4mmol)와 수산화나트륨(0.4g, 10mmol)의 수용액(3mL)을 가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, iodomethyl isopropyl carbonate(49B) (0.488g, 2mmol)의 디클로로메탄(1mL) 용액을 가하고, 혼합물을 30℃에서 4시간 교반한 후 반응을 정지하였다. 수득한 혼합물을 정치하여 분액한 다음, 수 층을 디클로로메탄(5mL)으로 추출하고, 유기 추출물을 병합하여 포화 식염수(10mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르)로 분리 및 정제하여, 무색의 액체 [2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl isopropyl carbonate(화합물 49) (0.21g, 수율: 32.8%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.26-7.07 (m, 3H), 5.73 (s, 2H), 5.01-4.93(m, 1H), 3.21-3.15(m, 1H), 2.55-2.48(m, 1H), 1.36-1.22 (m, 15H), 1.08-1.04(m, 1H), 0.58-0.56(m, 1H), 0.49-0.44(m, 1H), 0.22-0.20(m, 1H), 0.17-0.16(m, 1H).
실시예 50
1-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-3-isopropyl-2-methoxy-benzene(화합물 50)
Figure 112015119913846-pct00302
Figure 112015119913846-pct00303
스텝 1: 1-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-3-isopropyl-2-methoxy-benzene(화합물 50)
Figure 112015119913846-pct00304
2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenol(화합물 16) (0.5g, 2.5mmol)과 탄산칼륨(0.69g, 5mmol)을 아세톤(5mL)에 용해하고, 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 디메틸 설페이트(0.35ml, 3.75mmol)를 가하고, 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 정지한 다음, 포화 수산화나트륨 수용액으로 반응을 종결하고, 반응 혼합물을 농축하여 아세톤을 제거하고, 석유 에테르(10mL×2)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 포화 식염수(20mL×2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르)로 분리 및 정제하여 무색의 액체 1-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-3-isopropyl-2-methoxy-benzene(화합물 50) (0.3g, 수율: 55%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.24-7.10 (m, 3H), 3.70(s, 3H), 3.39-3.32(m, 1H), 2.51-2.45(m, 1H), 1.32(d, 3H), 1.27 (s, 6H), 1.03-0.97(m, 1H), 0.58-0.56(m, 1H), 0.43-0.36(m, 1H), 0.26-0.23(m, 1H) , 0.18-0.17(m, 1H).
실시예 51
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl pyridine-3-carboxylate(화합물 51)
Figure 112015119913846-pct00305
Figure 112015119913846-pct00306
스텝 1: [2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl pyridine-3-carboxylate(화합물 51)
Figure 112015119913846-pct00307
반응 용기에 2-(chloromethoxy)-1-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-3-isopropyl-benzene(32B) (1g, 4mmol)과 아세토니트릴(20mL)을 가하고, 다시 차례로 디아세톡시벤조산(1.08g, 8.8mmol)과 트리에틸아민(1.2mL, 8.8mmol)을 추가하고, 혼합물을 질소 대기하에 60℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 7:1)로 분리 및 정제하여 황색 액체 [2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methylpyridine-3-carboxylate(화합물 51) (1.23g, 수율: 90.4%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.25(s, 1H), 8.81(t, 1H), 8.32(t, 1H), 7.40(q, 1H), 7.25-7.13(m, 3H), 5.80(s, 2H), 3.38-3.31(m, 1H), 2.56-2.49(m, 1H), 1.26-1.20 (m, 9H), 0.93-0.90(m, 1H), 0.52-0.50(m, 1H), 0.33-0.30(m, 1H), 0.13-0.11(m, 2H).
실시예 52
[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl-sodiooxy-phosphoryl]oxysodium(화합물 52)
Figure 112015119913846-pct00308
Figure 112015119913846-pct00309
스텝 1: [[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl-sodiooxy-phosphoryl]oxysodium(화합물 52)
Figure 112015119913846-pct00310
반응 용기에 차례로 인산(62.7g, 0.64mol), 트리에틸아민(80.9g, 0.80mol) 및 아세토니트릴(400mL)을 투입하고, 65℃로 가열한 후 30분 동안 교반하고, 다시 2-(chloromethoxy)-1-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-3-isopropyl-benzene(32B) (20.0g, 0.08mol)을 가하고, 75℃로 가열한 후 3시간 교반하였다. 수득한 혼합물을 감압 농축한 다음, 잔사를 물(200mL)에 용해하고, 10%의 염산 용액으로 pH를 1로 조절하고, tert-부틸메틸에테르(200mL×3)로 추출하고, 포화 식염수(100mL×1)로 세척하였다. 유기 추출물을 합하고, 감압 농축하고, 물(100mL)에 용해시키고, 수산화나트륨 용액(수산화나트륨 함량 w/w = 20%)으로 pH를 10-11 정도로 조절하고, 유기 층이 무색이 될 때까지 tert-부틸메틸에테르(100mL×3)로 백플러싱하였다. 혼합물에 이소프로판올(300mL)을 넣고, 감압 농축하여 얻은 잔사에 아세토니트릴(70mL)을 가하고, 50℃로 가열한 후 교반하고, 식기 전에 여과하여 백색 고체 [[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl-sodiooxy-phosphoryl]oxysodium(화합물 52) (20.0g, 수율: 70%, HPLC: 97.6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.41-7.38 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 5.23-5.17 (m, 2H), 3.47-3.44 (m, 1H), 2.63-2.59 (m, 1H), 1.30 (d, 3H), 1.22 (dd, 6H), 1.04-1.01 (m, 1H), 0.57-0.53 (m, 1H), 0.34-0.29 (m, 2H), 0.14-0.12 (m, 1H).
MS m/z (ESI): 313.2 [M-46+1].
실시예 53
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl 2-aminoacetate trifluoroacetate(화합물 53)
Figure 112015119913846-pct00311
Figure 112015119913846-pct00312
스텝 1: [2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl 2-aminoacetate trifluoroacetate(화합물 53)
Figure 112015119913846-pct00313
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl2-(tertbutoxycarbonylamino)acetate(화합물 32)(1.0g, 2.6mmol)를 디클로로메탄(5mL)에 용해하고, 실온에서 교반하면서 트리플루오로아세트산(2.0mL, 27mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반 반응시키고, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 2:1)로 분리 및 정제하여 무색의 액체 [2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl2-aminoacetate trifluoroacetate(화합물 53) (0.42g, 수율: 55.23%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.90(s, 2H), 7.20-7.10(m, 3H), 5.56(s, 2H), 3.81(s, 2H), 3.21-3.14(m, 1H), 2.37-2.34(m, 1H), 1.26-1.16 (m, 9H), 0.90-0.86(m, 1H), 0.51-0.49(m, 1H), 0.31-0.28(m, 1H), 0.18-0.17(m, 1H), 0.11-0.09(m, 1H).
실시예 54
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl3-(tert-butoxycarbonylamino)propanoate(화합물 54)
Figure 112015119913846-pct00314
Figure 112015119913846-pct00315
스텝 1: [2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl3-(tert-butoxycarbonylamino)propanoate(화합물 54)
Figure 112015119913846-pct00316
반응 용기에 차례로 2-(chloromethoxy)-1-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-3-isopropyl-benzene(32B) (0.253g, 1mmol), 3-(tert-부톡시카보닐아미노) 프로피온산(0.416g, 2.2mmol) 및 트리에틸아민(0.3mL, 2.2mmol)을 가하고, 아세토니트릴(5mL)에 용해하고, 혼합물을 60℃로 가열하고 2시간 교반한 후 반응을 정지하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 80:1)로 분리 및 정제하여 무색의 액체 [2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl3-(tertbutoxycarbonylamino)propanoate(화합물 54) (0.307g, 수율: 75.6%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.25-7.10(m, 3H), 5.51(q, 2H), 5.00(s, 1H), 3.43-3.37(m, 2H), 3.30-3.23(m, 1H), 2.54(t, 2H), 2.48-2.41(m, 1H), 1.43(s, 9H), 1.30-1.20 (m, 9H), 0.94-0.89(m, 1H), 0.54-0.51(m, 1H), 0.34-0.31(m, 1H), 0.22-0.19(m, 1H), 0.16-0.15(m, 1H).
실시예 55
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl 3-aminopropanoate trifluoroacetate(화합물 55)
Figure 112015119913846-pct00317
Figure 112015119913846-pct00318
스텝 1: [2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl 3-aminopropanoate trifluoroacetate(화합물 55)
Figure 112015119913846-pct00319
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl3-(tertbutoxycarbonylamino)propanoate(화합물 54) (1.0g, 2.6mmol)을 디클로로메탄(5mL)에 용해하고, 실온에서 교반하면서 트리플루오로아세트산(2.0mL, 27mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 반응하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 2:1)로 분리 및 정제하여 무색의 액체 [2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl 3- aminopropanoatetrifluoroacetate(화합물 55) (0.42g, 수율: 55.3%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.91(s, 2H), 7.21-7.07(m, 3H), 5.48(s, 2H), 3.40-3.33(m, 2H), 3.25-3.20(m, 1H), 2.50(t, 2H), 2.44-2.37(m, 1H), 1.25-1.18 (m, 9H), 0.92-0.88(m, 1H), 0.51-0.48(m, 1H), 0.31-0.29(m, 1H), 0.20-0.16(m, 1H), 0.13-0.11(m, 1H).
실시예 56
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)propanoate(화합물 56)
Figure 112015119913846-pct00320
Figure 112015119913846-pct00321
스텝 1: [2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)propanoate(화합물 56)
Figure 112015119913846-pct00322
2-(chloromethoxy)-1-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-3-isopropyl-benzene(32B) (0.253g, 1mmol), 3-(tert-부톡시카보닐아미노) 프로피온산(0.416g, 2.2mmol), 트리에틸아민(0.3mL, 2.2mmol)을 아세토니트릴(5mL)에 용해하고, 혼합물을 60℃로 가열하고 2시간 교반한 후 반응을 정지하였다. 반응액을 감압 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 80:1)로 분리 및 정제하여 무색의 액체 [2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)propanoate(화합물 56) (0.37g, 수율: 91.3%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.24-7.09(m, 3H), 5.53(q, 2H), 5.03(s, 1H), 4.40-4.30(m, 1H), 3.33-3.22(m, 1H), 2.48-2.44(m, 1H), 1.42(s, 9H), 1.26(s, 3H), 1.25-1.19 (m, 9H), 0.92-0.88(m, 1H), 0.53-0.50(m, 1H), 0.34-0.31(m, 1H), 0.25-0.21(m, 1H), 0.17-0.16(m, 1H).
실시예 57
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2R)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-methyl-butanoate(화합물 57)
Figure 112015119913846-pct00323
Figure 112015119913846-pct00324
스텝 1: [2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2R)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-methyl-butanoate(화합물 57)
Figure 112015119913846-pct00325
2-(chloromethoxy)-1-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-3-isopropyl-benzene(32B) (0.253g, 1mmol), 3-(tert-부톡시카보닐아미노) 프로피온산(0.478g, 2.2mmol) 및 트리에틸아민(0.3mL, 2.2mmol)을 아세토니트릴(5mL)에 용해하고, 혼합물을 60℃로 가열하고 2시간 교반한 후 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 80:1)로 분리 및 정제하여 무색의 액체 [2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2R)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-methyl-butanoate(화합물 57) (0.28g, 수율: 64.5%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.24-7.12(m, 3H), 5.55(q, 2H), 5.00(d, 1H), 4.31-4.20(m, 1H), 3.34-3.27(m, 1H), 2.54-2.46(m, 1H), 1.45(s, 9H), 1.30-1.20 (m, 9H), 0.90(d, 3H), 0.90-0.89(m, 1H), 0.88(d, 3H), 0.55-0.52(m, 1H), 0.40-0.36(m, 1H), 0.24-0.21(m, 1H), 0.15-0.14(m, 1H).
실시예 58
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-amino-3-methyl-butanoate trifluoroacetate(화합물 58)
Figure 112015119913846-pct00326
스텝 1: [2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-amino-3-methyl-butanoate trifluoroacetate(화합물 58)
Figure 112015119913846-pct00328
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2R)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-methyl-butanoate(화합물 57) (1.3g, 3.0mmol)를 디클로로메탄(5mL)에 용해하고, 실온에서 교반하면서 트리플루오로아세트산(2.0mL, 27mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반 반응시켰다. 수득한 혼합물을 감압 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 2:1)로 분리 및 정제하여 무색의 액체 [2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-amino-3-methyl-butanoate trifluoroacetate(화합물 58) (0.42g, 수율: 55.3%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.52(s, 2H), 7.24-7.11(m, 3H), 5.58(q, 2H), 3.88(d, 1H), 3.28-3.21(m, 1H), 2.44-2.36(m, 2H), 1.27-1.05 (m, 15H), 0.97-0.90(m, 1H), 0.56-0.52(m, 1H), 0.38-0.34(m, 1H), 0.31-0.20(m, 1H), 0.17-0.11(m, 1H).
실시예 59
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-4-methyl-pentanoate(화합물 59)
Figure 112015119913846-pct00329
Figure 112015119913846-pct00330
스텝 1: [2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-4-methyl-pentanoate(화합물 59)
Figure 112015119913846-pct00331
2-(chloromethoxy)-1-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-3-isopropyl-benzene(32B) (0.253g, 1mmol), 3-(tert-부톡시카보닐아미노) 프로피온산(0.509g, 2.2mmol) 및 트리에틸아민(0.3mL, 2.2mmol)을 아세토니트릴(5mL)에 용해하고, 혼합물을 60℃로 가열하고 2시간 교반한 후 반응액은 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 80:1)로 분리 및 정제하여 무색의 액체 [2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-(tertbutoxycarbonylamino)-4-methyl-pentanoate(화합물 59) (0.20g, 수율: 46.9%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.24-7.12(m, 3H), 5.55(q, 2H), 4.86(d, 1H), 4.31-4.22(m, 1H), 3.34-3.27(m, 1H), 2.51-2.45(m, 1H), 1.79-1.70(m, 1H), 1.70-1.60(m, 1H), 1.60-1.48(m, 1H), 1.44(s, 9H), 1.30-1.20 (m, 9H), 0.96-0.90(m, 7H), 0.55-0.53(m, 1H), 0.38-0.36(m, 1H), 0.25-0.22(m, 1H), 0.17-0.16(m, 1H).
실시예 60
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-amino-4-methyl-pentanoate trifluoroacetate(화합물 60)
Figure 112015119913846-pct00332
Figure 112015119913846-pct00333
스텝 1: [2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-amino-4-methyl-pentanoate trifluoroacetate(화합물 60)
Figure 112015119913846-pct00334
2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-(tertbutoxycarbonylamino)-4-methyl-pentanoate(화합물 59) (1.7g, 3.0mmol)를 디클로로메탄(5mL)에 용해하고, 실온에서 교반하면서 트리플루오로아세트산(2.0mL, 27mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시킨 다음, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 2:1)로 분리 및 정제하여 무색의 액체 [2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-amino-4-methyl-pentanoate trifluoroacetate(화합물 60) (1.04g, 수율: 78.8%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.25-7.12(m, 3H), 5.58(q, 2H), 3.52-3.48(m, 1H), 3.32-3.28(m, 1H), 2.55-2.48(m, 1H), 1.85-1.80(m, 1H), 1.56-1.44(m, 4H), 1.27-1.22 (m, 9H), 0.95-0.88(m, 7H), 0.56-0.53(m, 1H), 0.35-0.33(m, 1H), 0.23-0.19(m, 1H), 0.17-0.16(m, 1H).
실시예 61
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-phenyl-propanoate(화합물 61)
Figure 112015119913846-pct00335
Figure 112015119913846-pct00336
스텝 1: [2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-phenyl-propanoate(화합물 61)
Figure 112015119913846-pct00337
2-(chloromethoxy)-1-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-3-isopropyl-benzene(32B) (0.253g, 1mmol), 3-(tert-부톡시카보닐아미노) 프로피온산(0.584g, 2.2mmol) 및 트리에틸아민(0.3mL, 2.2mmol)을 아세토니트릴(5mL)에 용해하고, 혼합물을 60℃로 가열하고 2시간 교반한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 80:1)로 분리 및 정제하여 무색의 액체 [2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-(tertbutoxycarbonylamino)-3-phenyl-propanoate(화합물 61) (0.374g, 수율: 77.6%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.25-7.08(m, 8H), 5.54(s, 2H), 4.93(d, 1H), 4.62(d, 1H), 3.31-3.25(m, 1H), 3.17-3.01(m, 2H), 2.52-2.46(m, 1H), 1.46(s, 9H), 11.29-1.21 (m, 9H), 0.98-0.86(m, 1H), 0.55-0.51(m, 1H), 0.38-0.34(m, 1H), 0.23-0.20(m, 1H), 0.16-0.14(m, 1H).
실시예 62
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-amino-3-phenyl-propanoate trifluoroacetate(화합물 62)
Figure 112015119913846-pct00338
Figure 112015119913846-pct00339
스텝 1: [2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-amino-3-phenyl-propanoate trifluoroacetate(화합물 62)
Figure 112015119913846-pct00340
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-(tertbutoxycarbonylamino)-3-phenyl-propanoate(화합물 61) (1.5g, 3.0mmol)를 디클로로메탄(5mL)에 용해하고, 실온에서 교반하면서 트리플루오로아세트산(2.0mL, 27mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 교반 반응시키고, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 2:1)로 분리 및 정제하여 무색의 액체 [2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-amino-3-phenylpropanoate trifluoroacetate(화합물 62) (1.2g, 수율: 78%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97(s, 3H), 7.25-7.12(m, 8H), 5.54(q, 2H), 4.20(t, 1H), 3.28-3.17(m, 3H), 2.48-2.41(m, 1H), 1.26-1.19 (m, 9H), 0.94-0.90(m, 1H), 0.54-0.50(m, 1H), 0.33-0.31(m, 1H), 0.21-0.17(m, 1H), 0.13-0.09(m, 1H).
실시예 63
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-methyl-pentanoate(화합물 63)
Figure 112015119913846-pct00341
Figure 112015119913846-pct00342
스텝 1: [2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-methyl-pentanoate(화합물 63)
Figure 112015119913846-pct00343
2-(chloromethoxy)-1-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-3-isopropyl-benzene(32B) (0.253g, 1mmol), 3-(tert-부톡시카보닐아미노) 프로피온산(0.509g, 2.2mmol) 및 트리에틸아민(0.3mL, 2.2mmol)을 아세토니트릴(5mL)에 용해하고, 혼합물을 60℃로 가열하고 2시간 교반한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 80:1)로 분리 및 정제하여 무색의 액체 [2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-(tertbutoxycarbonylamino)-3-methyl-pentanoate(화합물 63) (0.347g, 수율: 77.5%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.24-7.12(m, 3H), 5.55(q, 2H), 5.01(d, 1H), 4.33-4.29(m, 1H), 3.35-3.28(m, 1H), 2.54-2.46(m, 1H), 1.89 (s, 1H), 1.44(s, 9H), 1.30-1.25 (m, 9H), 0.95-0.89(m, 9H), 0.56-0.52(m, 1H), 0.36-0.33(m, 1H), 0.26-0.23(m, 1H), 0.17-0.14(m, 1H).
실시예 64
2-[[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenoxy]methoxy]-4H-benzo[d][1, 3, 2]dioxaphosphinine 2-oxide(화합물 64)
Figure 112015119913846-pct00344
Figure 112015119913846-pct00345
스텝 1: 2-[[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenoxy]methoxy]-4H-benzo[d][1, 3, 2]dioxaphosphinine 2-oxide(화합물 64)
Figure 112015119913846-pct00346
반응 용기에 2-hydroxy-4H-benzo[d][1,3,2]dioxaphosphinine 2-oxide(40C) (1.0g, 5.37mmol), 트리에틸아민(1.63g, 16.12mol) 및 아세토니트릴(50mL)을 투입하고, 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반 반응시켰다. 2-(chloromethoxy)-1-(1-cyclopropylethyl)-3-isopropyl-benzene(41B) (1.63g, 6.45mmol)을 상기 용액에 가하고, 혼합물을 70℃에서 밤새 교반 반응시키고, 감압 농축하였다. 수득한 혼합물에 물(50mL)을 넣고, 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL×3)로 추출한 후, 포화 식염수(50mL×3)로 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 7:1)로 분리 및 정제하여 연황색 액체 2-[[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenoxy]methoxy]-4H-benzo[d][1,3,2]dioxaphosphinine 2-oxide(화합물 64) (0.45g, 수율: 20.8%, HPLC: 90.2%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.29(t, 1H), 7.20-7.00(m, 6H), 5.65-5.57(m, 1H), 5.53(dd, 1H), 5.34-5.29(m, 2H), 3.27-3.17(m, 1H), 2.46-2.37(m, 1H), 1.17(dd, 3H), 1.16-1.10 (m, 6H), 0.95-0.85 (m, 1H), 0.55-0.47(m, 1H), 0.32-0.23(m, 1H), 0.12-0.07(m, 2H).
실시예 65
[[2-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl-sodiooxy-phosphoryl]oxysodium(화합물 65)
Figure 112015119913846-pct00347
Figure 112015119913846-pct00348
스텝 1: 2-(chloromethoxy)-1-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-3-isopropyl-benzene(65B)
Figure 112015119913846-pct00349
반응 용기에 2-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenol(화합물 17) (5.0g, 0.024mol), 테트라히드로퓨란(25mL) 및 수산화나트륨(2.0g, 0.048mol)을 투입하고, 혼합물을 30분 동안 환류한 후, 브로모클로로메탄(63g, 0.48mol)을 가하고, 70℃에서 2시간 반응시킨 후 교반을 정지하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르)로 분리 및 정제하여 무색의 액체 2-(chloromethoxy)-1-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-3-isopropyl-benzene(65B) 조 생성물을 제조하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 직접 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.26-7.24 (m, 1H), 7.21-7.14 (m, 2H), 5.70 (s, 2H), 3.34-3.28 (m, 1H), 2.59-2.52 (m, 1H), 1.28 (d, 3H), 1.23 (dd, 6H), 0.95-0.93 (m, 1H), 0.56-0.54 (m, 1H), 0.35-0.33 (m, 1H), 0.24-0.15 (m, 2H).
스텝 2: [[2-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl-sodiooxy-phosphoryl]oxysodium(화합물 65)
Figure 112015119913846-pct00350
반응 용기에 인산(12.4g, 0.13mol), 트리에틸아민(16g, 0.16mmol) 및 아세토니트릴(40mL)을 투입하고, 65℃로 가열한 후 30분 동안 교반하고, 2-(chloromethoxy)-1-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-3-isopropyl-benzene(65B) (4.0g, 0.016mol)을 가하고, 75℃에서 3시간 교반하였다. 수득한 혼합물을 감압 농축하고, 잔사를 물(20mL)에 용해한 다음, 10% 염산 용액으로 혼합물의 pH를 1로 조절하고, 메틸 tert-부틸에테르(20mL×3)로 추출하고, 포화 식염수(10mL×3)로 세척한 후, 유기층을 합하고, 감압 농축하였다. 잔사를 물(10mL)에 용해시키고, 수산화나트륨 용액(NaOH 함량 w/w =20%)으로 혼합물의 pH를 10-11 정도로 조절한 다음, 유기층이 무색이 될 때까지 메틸 tert-부틸에테르(10mL×3)로 추출하였다. 수 상을 감압 농축하여 얻은 잔사를 아세토니트릴(15mL)에 용해시키고, 혼합물을 50℃로 가열하고 교반한 후, 식기 전에 여과하여 백색 고체 [[2-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl-sodiooxy-phosphoryl]oxysodium(화합물 65) (4.2g, 수율: 74%, HPLC: 99.90%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.45-7.42 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 5.27-5.22 (m, 2H), 3.53-3.46 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 1.34 (d, 3H), 1.27 (dd, 6H), 1.07-1.04 (m, 1H), 0.60-0.58 (m, 1H), 0.37-0.33 (m, 2H), 0.17-0.15 (m, 1H).
MS m/z (ESI): 313.2 [M-46+1].
실시예 66
[[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-sodiooxy-phosphoryl]oxysodium(화합물 66)
Figure 112015119913846-pct00351
Figure 112015119913846-pct00352
스텝 1: [[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-sodiooxy-phosphoryl]oxysodium(화합물 66)
Figure 112015119913846-pct00353
반응 용기에 인산(31.6g, 0.32mol), 트리에틸아민(40.5g, 0.40mmol) 및 아세토니트릴(100mL)을 투입하고, 혼합물을 60℃로 가열한 후 30분 동안 교반하고, 2-(chloromethoxy)-1-(1-cyclopropylethyl)-3-isopropyl-benzene(41B) (10.0g, 0.04mol)을 가하고, 75℃로 가열한 후 2시간 교반하였다. 혼합물을 감압 농축하고, 잔사를 물(100mL)로 용해하고, 10% 염산 용액으로 혼합물의 pH를 1로 조절한 후, 메틸 tert-부틸에테르(100mL×3)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 감압 농축하고, 물(100mL)에 용해시키고, 수산화나트륨 용액(수산화나트륨 함량 w/w =18%)으로 혼합물의 pH를 10-11 정도로 조절하고, 수층이 무색이 될 때까지 메틸 tert-부틸에테르(50mL×4)로 세척하였다. 수득한 혼합물을 감압 농축하여 점성의 백색 잔사를 수득하고 이를 아세토니트릴(50mL)에 용해시키고, 혼합물을 50℃로 가열하고 교반하고, 식기 전에 여과하여 백색 분말 [[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-sodiooxy-phosphoryl]oxysodium(화합물 66) (11g, 수율: 72%, HPLC: 95.6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.40-7.38 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 5.22-5.17 (m, 2H), 3.49-3.44 (m, 1H), 2.63-2.58 (m, 1H), 1.31 (d, 3H), 1.23 (dd, 6H), 1.04-0.98 (m, 1H), 0.57-0.53 (m, 1H), 0.32-0.25 (m, 2H), 0.13-0.09 (m, 1H).
MS m/z (ESI): 313.2 [M-46+1].
실시예 67
[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenyl] acetate(화합물 67)
Figure 112015119913846-pct00354
Figure 112015119913846-pct00355
스텝 1: [2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenyl] acetate(화합물 67)
Figure 112015119913846-pct00356
반응 용기에 2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropylphenol(화합물 3) (5.00g, 24.50mmol), 4-디메틸아미노피리딘(1.50g, 12.20mmol) 및 아세트산 무수물(50.00g, 490.20mmol)을 투입하고, 혼합물을 30℃에서 15시간 교반한 후 반응을 정지하였다. 1M의 수산화나트륨 수용액으로 수득한 혼합물의 pH를 7로 조절하고, 에틸 아세테이트(100mL×3)로 추출하고, 포화 식염수(100mL×3)로 세척한 후, 유기물은 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 100:1)로 분리 및 정제하여 연황색 액체 [2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenyl] acetate(화합물 67) (2.5g, 수율: 41.6%, HPLC: 96.6%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.25(dd, 1H), 7.21(t, 1H), 7.21(dd, 1H), 2.94-2.83(m, 1H), 2.38(s, 3H), 2.05-2.00(m, 1H), 1.23(d, 3H), 1.20(d, 3H), 1.18(d, 3H), 1.05-0.91(m, 1H), 0.57-0.50(m, 1H), 0.46-0.37(m, 1H), 0.21-0.06(m, 2H).
실시예 68
2-[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenoxy]ethanol(화합물 68)
Figure 112015119913846-pct00357
Figure 112015119913846-pct00358
스텝 1: ethyl 2-[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenoxy]acetate(68B)
Figure 112015119913846-pct00359
반응 용기에 2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropylphenol(화합물 3) (10.00g, 49.02mmol), 탄산칼륨(13.8g, 100.00mmol) 및 아세토니트릴(50mL)을 투입하고, 혼합물을 40℃에서 1시간 교반한 후, 에틸 브로모아세테이트(9.2g, 55.00mmol)을 가하고, 계속 40℃에서 14시간 교반하고, 반응을 종결하였다. 여과하고, 여과액을 감압 증류하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르)로 분리 및 정제하여 무색의 액체 ethyl 2-[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenoxy]acetate(68B) (7.0g, 수율: 48.3%)를 얻었다.
스텝 2: 2-[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenoxy]ethanol(화합물 68)
Figure 112015119913846-pct00360
반용 용기에 ethyl 2-[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenoxy]acetate(68B) (5.00g, 17.20mmol)와 에탄올(50mL)을 투입하고, 빙수욕 중에서 붕수소화나트륨(sodium borohydride, 1.90g, 51.6mmol)을 가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 40℃로 가열하고, 3시간 교반하고, 빙수욕에서 0℃에서 1M의 염산 수용액으로 반응을 종결하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 에탄올을 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(50mL×3)로 추출하고, 포화 식염수(50mL×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여과액은 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 2:1)로 분리 및 정제하여 백색 고체 2-[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenoxy]ethanol(화합물 68) (2.0g, 수율: 47.6%, HPLC: 99.3%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.24-7.20(m, 1H), 7.15-7.10(m, 2H), 3.94-3.87(m, 2H), 3.84-3.79(m, 2H), 3.40-3.22(m, 1H), 2.35-2.45(m, 1H), 1.28(d, 3H), 1.23(d, 6H), 1.02-0.94(m, 1H), 0.57-0.53(m, 1H), 0.38-0.35(m, 1H), 0.25-0.06(m, 2H).
MS m/z(ESI): 247.1 (M-1).
실시예 69
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenyl] N-isopropylcarbamate(화합물 69)
Figure 112015119913846-pct00361
Figure 112015119913846-pct00362
스텝 1: [2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenyl] N-isopropylcarbamate(화합물 69)
Figure 112015119913846-pct00363
반응 용기에 차례로 2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenol(화합물 16) (0.80g, 3.92mol), 드라이 테트라히드로퓨란(30mL) 및 트리에틸아민(1.11g, 10.96mmol)을 투입하고, 질소 대기하에 이소프로필 이소시아네이트(0.50g, 5.87mmol)를 가하고, 첨가 완료되면 혼합물의 온도를 70℃로 올리고 15시간 교반하여, 반응을 정지하였다. 수득한 혼합물을 감압 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트(30mL×3)로 추출하고, 포화 식염수(30mL×3)로 세척한 후, 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여과액은 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 20:1)로 분리 및 정제하여 백색 시트 모양의 고체 [2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenyl] N-isopropylcarbamate(화합물 69) (0.9g, 수율: 79.6%, HPLC: 97.6%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.26-7.13(m, 3H), 4.81(d, 1H), 3.91-3.85(m, 1H), 3.06-2.99(m, 1H), 2.19-2.11(m, 1H), 1.26-1.20(m, 15H), 1.00-0.96(m, 1H), 0.56-0.52(m, 1H), 0.39-0.34 (m, 1H), 0.19-0.12 (m, 2H).
MS m/z(ESI): 290.2 (M+1).
실시예 70
tert-butyl [2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenyl] carbonate(화합물 70)
Figure 112015119913846-pct00364
Figure 112015119913846-pct00365
스텝 1: tert-butyl [2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenyl] carbonate(화합물 70)
Figure 112015119913846-pct00366
반응 용기에 차례로 2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropylphenol(화합물 3) (1.00g, 4.89mmol), 디클로로메탄(30mL) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.12g, 0.79mmol)을 투입하고, 균일하게 교반한 후 디-tert-부틸 디카보네이트(2.14g, 9.79mmol)를 가하고, 추가 완료되면 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 반응을 정지하였다. 수득한 혼합물을 디클로로메탄(30mL×3)으로 추출하고, 1M의 염산 용액(30mL×3)으로 세척한 후, 다시 포화 식염수(30mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르)로 분리 및 정제하여 무색의 액체 tert-butyl [2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenyl] carbonate(화합물 70) (1.2g, 수율: 80.0%, HPLC: 97.1%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.25(dd, 1H), δ 7.20(t, 1H), δ 7.15(dd, 1H), δ 3.06-2.99(m, 1H), δ 2.17-2.09(m, 1H), δ 1.52(s, 9H), δ 1.25(d, 3H), δ 1.21(dd, 6H), δ 1.04-0.96(m, 1H), δ 0.57-0.53(m, 1H), δ 0.39-0.35(m, 1H), δ 0.22-0.11(m, 2H).
실시예 71
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl (2S)-2-amino-3- methyl-pentanoate trifluoroacetate(화합물 71)
Figure 112015119913846-pct00367
Figure 112015119913846-pct00368
스텝 1: [2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl (2S)-2-amino-3- methyl-pentanoate trifluoroacetate(화합물 71)
Figure 112015119913846-pct00369
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-methyl-pentanoate(화합물 63) (1.7g, 3.0mmol)을 디클로로메탄(5mL)에 용해하고, 실온에서 교반하면서 트리플루오로아세트산(2.0g, 27mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 교반 반응시켰다. 수득한 혼합물을 감압 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 2:1)로 분리 및 정제하여 황색 액체 [2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-amino-3-methylpentanoate trifluoroacetate(화합물 71) (0.78g, 수율: 62%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.25-7.12(m, 3H), 5.55(dd, 2H), 3.38(d, 1H), 3.36-3.29(m, 1H), 2.56-2.49(m, 1H), 1.83-1.76(m, 1H), 1.60(s, 2H), 1.52-1.42(m, 1H), 1.28-1.21 (m, 10H), 0.98-0.88(m, 7H), 0.59-0.53(m, 1H), 0.39-0.33(m, 1H), 0.25-0.13(m, 2H).
실시예 72
sodium (2, 6-bis(1-cyclopropylethyl)phenoxy)methyl phosphate(화합물 72)
Figure 112015119913846-pct00370
Figure 112015119913846-pct00371
스텝 1: 2-(chloromethoxy)-1,3-bis(1-cyclopropylethyl)benzene(72B)
Figure 112015119913846-pct00372
반응 용기에 2,6-bis(1-cyclopropylethyl)phenol(화합물 13) (2.0g, 0.0086mol), 테트라히드로퓨란(10mL) 및 수산화나트륨(0.69g, 0.017mol)을 투입하고, 혼합물을 30분 동안 가열 환류한 후, 브로모클로로메탄(28g, 0.21mol)을 가하고, 70℃에서 추가로 2시간 동안 교반하여 반응시킨 후 교반을 정지하였다. 수득한 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르)로 분리 및 정제하여 무색의 액체 2-(chloromethoxy)-1,3-bis(1-cyclopropylethyl)benzene(72B) 조 생성물(1.5g, 수율: 61.9%)를 제조하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 직접 사용하였다.
스텝 2: sodium (2,6-bis(1-cyclopropylethyl)phenoxy)methyl phosphate(화합물 72)
Figure 112015119913846-pct00373
반응 용기에 아세토니트릴(15mL), 인산(4.22g, 0.043mol) 및 트리에틸아민(5.44g, 0.54mol)을 투입하고, 혼합물을 65℃로 가열한 후 30분 동안 교반하고, 2-(chloromethoxy)-1,3-bis(1-cyclopropylethyl)benzene(72B) (1.5g, 0.0054mol)을 가하고, 75℃로 가열하고, 3시간 교반하였다. 혼합물을 감압 농축하고, 잔사를 물(20mL)에 용해하고, 10% 염산 용액으로 pH를 1로 조절한 후, 메틸 tert-부틸에테르(20mL×3)로 추출하고, 포화 식염수(10mL×1)로 세척하였다. 유기층을 합하고, 감압 농축하고, 잔사를 물(20mL)에 용해하고, 20%(w/w)의 수산화나트륨 용액으로 pH를 9-10 정도로 조절하고, 메틸 tert-부틸에테르(30mL×2)로 추출하였다. 수 상을 감압 농축하여 얻은 잔사를 이소프로판올(30mL)에 용해시키고, 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 아세토니트릴에 용해하고, 교반하고, 여과하여 백색 고체 화합물 sodium (2,6-bis(1-cyclopropylethyl)phenoxy)methyl phosphate(화합물 72) (0.9g, 수율: 49%, HPLC: 97%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.45(dd, 2H), 7.34(t, 1H), 5.21-5.15(m, 2H), 2.70-2.62(m, 2H), 1.34 (dd, 6H), 1.37-1.31(m, 2H), 0.62-0.55(m, 2H), 0.32-0.30(m, 4H), 0.20-0.13(m, 2H).
실시예 73
[[2-(1-cyclopropylethyl)-6-sec-butyl-phenoxy]methyl-sodiooxy-phosphoryl]oxy-sodium(화합물 73)
Figure 112015119913846-pct00374
Figure 112015119913846-pct00375
스텝 1: 2-(chloromethoxy)-1-(1-cyclopropylethyl)-3-sec-butyl-benzene(73B)
Figure 112015119913846-pct00376
2-sec-butyl-6-(1-cyclopropylethyl)phenol(화합물 4) (2.34g, 10.7mmol)을 테트라히드로퓨란(50mL)에 용해한 다음 수산화나트륨(0.86g, 21.4mmol)을 가하고, 혼합물을 70℃로 가열하여 30분 동안 환류하고, 브로모클로로메탄(20.9mL, 322mmol)을 가하고, 70℃에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 반응 완료후, 수득한 혼합물을 농축하여 테트라히드로퓨란과 브로모클로로메탄을 제거하고, 석유 에테르(50mL)를 가하고, 혼합물을 물(10mL×2)로 세척한 후, 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하고, 칼럼 크로마토그래피(용리제: 석유 에테르)로 분리 및 정제하여 무색의 액체 2-(chloromethoxy)-1-(1-cyclopropylethyl)-3-sec-butyl-benzene(73B)(2.37g, 수율: 83%, HPLC: 73.37%) 조 생성물을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.22-7.27(m, 1H), 7.16-7.20(m, 1H), 7.08-7.11(m, 1H), 5.66-5.70(m, 2H), 3.00-3.06(m, 1H), 2.54-2.59(m, 1H), 1.50-1.60(m, 2H), 1.20-1.32(m, 6H), 0.89-98(m, 1H), 0.72-0.86(m, 3H), 0.49-0.60(m, 1H), 0.13-0.30(m, 3H).
MS m/z(ESI): 263.2[M-Cl+CH3O+1]
스텝 2: [[2-(1-cyclopropylethyl)-6-sec-butyl-phenoxy]methyl-sodiooxy-phosphoryl]oxy-sodium(화합물 73)
Figure 112015119913846-pct00377
함량이 85%인 인산(5.10g, 71.1mmol)과 트리에틸아민(9.00g, 9mmol)을 아세토니트릴(50mL)에 용해하고, 혼합물을 60℃로 30분 동안 가열하여 반응시킨 후, 2-(chloromethoxy)-1-(1-cyclopropylethyl)-3-sec-butyl-benzene(73B)의 아세토니트릴 용액(10mL, 8.9mmol)을 적가하였다. 적가 완료시 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 계속 교반 반응시켰다. 혼합물을 감압 농축하고, 수득한 점성 고체를 물(50mL)에 용해하고, 10% 염산으로 혼합물의 pH를 1로 조절하고, 메틸 tert-부틸에테르(30mL×3)로 추출하였다. 유기층을 병합한 후, 물(30mL)을 넣고, 20%의 수산화나트륨 용액으로 pH를 11로 조절하고, 얻은 수성 상을 메틸 tert-부틸에테르(10mL×3)로 세척한 다음, 감압 농축하여 백색 고체 [[2-(1-cyclopropylethyl)-6-sec-butyl-phenoxy]methyl-sodiooxy-phosphoryl]oxy-sodium(화합물 73) (4.00g, 수율: 100%, HPLC: 95.60%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O) 7.37-7.42(m, 1H), 7.25-7.31(m, 2H), 5.20-5.22(m, 2H), 3.16-3.23(m, 1H), 2.64-2.70(m, 1H), 1.54-1.68(m, 2H), 1.33(dd, 3H), 1.23(dd, 3H), 0.99-1.10(m, 1H), 0.78-0.85(m, 3H), 0.53-0.59(m, 1H), 0.27-0.37(m, 2H), 0.11-0.17(m, 1H).
실시예 74
[[2-[(1R)-1-cyclobutylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-sodiooxy-phosphoryl]oxysodium(화합물 74)
Figure 112015119913846-pct00378
Figure 112015119913846-pct00379
스텝 1: 2-(chloromethoxy)-1-[(1R)-1-cyclobutylethyl]-3-isopropyl-benzene(74B)
Figure 112015119913846-pct00380
반응 용기에 차례로 2-[(1R)-1-cyclobutylethyl]-6-isopropyl-phenol(화합물 14) (2.00g, 9.16mmol), 테트라히드로퓨란(20mL) 및 수산화나트륨(0.73g, 18.32mmol)을 투입하고, 질소 대기하에 혼합물을 50℃로 가열하고 30분간 교반한 후, 브로모클로로메탄(35.56g, 274.31mmol)을 가하고, 70℃로 가열하고 2시간 교반하여 반응을 완료하였다. 수득한 혼합물을 여과한 후, 여과액은 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르)로 분리 및 정제하여 무색의 오일 2-(chloromethoxy)-1-[(1R)-1-cyclobutylethyl]-3-isopropyl-benzene(74B) 조 생성물(1.9g, 수율: 77.9%)을 제조하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 직접 사용하였다.
스텝 2: [2-[(1R)-1-cyclobutylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl dihydrogen phosphate(74C)
Figure 112015119913846-pct00381
반응 용기에 인산(5.29g, 53.97mmol), 트리에틸아민(6.83g, 67.46mmol) 및 아세토니트릴(30mL)을 투입하고, 혼합물을 60℃로 가열하고 0.5시간 반응시킨 후, 2-(chloromethoxy)-1-[(1R)-1-cyclobutylethyl]-3-isopropyl-benzene(74B) (1.80g, 6.75mmol)을 가하고, 70℃에서 20시간 교반 반응시켰다. 그 다음 혼합물을 감압 농축하고, 잔사를 물(50mL)에 용해하고, 1M의 염산 수용액으로 pH를 1로 조절한 다음, 혼합물을 메틸 tert-부틸에테르(100mL×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에탄올/디클로로메탄(v/v) = 1: 1)로 분리 및 정제하여 암갈색의 점성 액체 [2-[(1R)-1-cyclobutylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl dihydrogen phosphate(74C) (1.60g, 수율: 72%, HPLC: 99.3%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.10-7.08(m, 2H), δ 7.00-6.97(m, 1H), δ 5.45(s, 2H), δ 3.72(s, 2H), δ 3.35-3.29(m, 1H), δ 3.12-3.06 (m, 1H), δ 2.59-2.55(m, 1H), δ 2.42-2.38(m, 1H), δ 2.10-2.04(m, 1H), δ 1.74-1.52 (m, 5H), δ 1.25-1.14(m, 6H), δ 1.09-1.06 (m, 3H).
MS m/z(ESI): 327.3 [M-1].
스텝 3: [[2-[(1R)-1-cyclobutylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-sodiooxy-phosphoryl]oxysodim(화합물 74)
Figure 112015119913846-pct00382
반응 용기에 [2-[(1R)-1-cyclobutylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl dihydrogen phosphate(74C) (1.60g, 4.87mmol)와 에탄올(10mL)을 투입하고, 10%(w/w) 수산화나트륨 수용액으로 혼합물의 pH를 10으로 조절하고, 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 수득한 혼합물을 감압 농축한 후, 95%(w/w) 이소프로판올 수용액(10mL)에 용해하고, 불용 산물을 여과하여 제거한 후, 여과액을 감압 농축하여 회녹색의 점성 액체를 얻었다. 상기 액체에 아세토니트릴(5mL)을 넣고 50℃에서 교반하고, 열 여과하여 회녹색의 분말 [[2-[(1R)-1-cyclobutylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-sodiooxyphosphoryl]oxysodium(화합물 74) (1.00g, 수율: 53%, HPLC: 96.4%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.25(dd, 1H), 7.20(t, 1H), 7.15(dd, 1H), 5.30-5.25(m, 2H), 3.35-3.46(m, 1H), 3.24-3.16(m, 1H), 2.52-2.42(m, 1H), 2.15-2.08(m, 1H), 1.86-1.63(m, 4H), 1.55-1.46(m, 1H), 1.24(d, 3H), 1.18(d, 3H), 1.18(d, 3H).
MS m/z(ESI): 327.3[M-46-1].
실시예 75
sodium (2,6-bis((R)-1-cyclopropylethyl)phenoxy)methyl phosphate(화합물 75)
Figure 112015119913846-pct00383
Figure 112015119913846-pct00384
스텝 1: 2-(chloromethoxy)-1,3-bis((R)-1-cyclopropylethyl)benzene(75B)
Figure 112015119913846-pct00385
반응 용기에 2,6-bis[(1R)-1-cyclopropylethyl]phenol(화합물 18) (1g, 0.0043mol), 테트라히드로퓨란(5mL) 및 수산화나트륨(0.30g, 0.009mol)을 투입하고, 혼합물을 30분 동안 50℃로 가열 환류한 후, 브로모클로로메탄(14g, 0.11mol)을 가하고, 70℃에서 2시간 교반 반응하고 교반을 정지하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액은 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르)로 분리 및 정제하여 무색의 액체 2-(chloromethoxy)-1,3-bis((R)-1-cyclopropylethyl)benzene(75B) 조 생성물(0.8g, 수율: 70%)을 제조하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 직접 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.29-7.16(m, 2H), 7.22-7.18(m, 1H), 5.67-5.62(m, 2H), 2.54-2.50(m, 2H), 1.27(d, 6H), 0.99-0.93(m, 2H), 0.58-0.53(m, 2H), 0.38-0.34(m, 2H), 0.27-0.22(m, 2H), 0.18-0.13(m, 2H)
스텝 2: sodium (2, 6-bis((R)-1-cyclopropylethyl)phenoxy)methyl phosphate(화합물 75)
Figure 112015119913846-pct00386
반응 용기에 아세토니트릴(10mL), 인산(2.25g, 0.0229mol) 및 트리에틸아민(2.90g, 0.0287mol)을 투입하고, 혼합물을 65℃로 가열하고, 30분 동안 교반한 후, 2-(chloromethoxy)-1,3-bis((R)-1-cyclopropylethyl)benzene(75B) (0.8g, 0.0028mol)을 가하고, 75℃로 가열하고 3시간 교반한 다음 혼합물을 감압 농축하고, 잔사를 물(20mL)에 용해하고, 10%의 염산 용액으로 혼합물의 pH를 1로 조절하고, 혼합물을 메틸 tert-부틸에테르(20mL×3)로 추출하고, 포화 식염수(20mL×2)로 세척하였다. 유기층을 병합하고, 감압 농축하고, 잔사를 물(20mL)에 용해하고, 20%(w/w)의 수산화나트륨 용액으로 pH를 9~10으로 조절하고, 혼합물을 메틸 tert-부틸에테르(30mL×2)로 추출하였다. 합한 무기층을 감압 농축하고, 잔사를 이소프로판올(30mL)에 가하고, 여과하고, 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 아세토니트릴에 가하고, 교반하고, 여과하여 백색 고체 화합물 sodium (2,6-bis((R)-1-cyclopropylethyl)phenoxy)methyl phosphate(화합물 75) (0.6g, 수율: 54.4%, HPLC: 97.3%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.45(d, 2H), 7.32(t, 1H), 5.21-5.15(m , 2H), 2.66-2.62(m, 2H), 1.31(d, 6H), 1.12-1.09(m, 2H), 0.63-0.58(m, 2H), 0.32-0.30(m, 4H), 0.19-0.15(m, 2H).
실시예 76
sodium (2-((R)-1-cyclopropylethyl)-6-((S)-1-cyclopropylethyl)phenoxy)methyl phosphate(화합물 76)
Figure 112015119913846-pct00387
Figure 112015119913846-pct00388
스텝 1: 2-(chloromethoxy)-1-((R)-1-cyclopropylethyl)-3-((S)-1-cyclopropylethyl)benzene(76B)
Figure 112015119913846-pct00389
반응 용기에 2-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-6-[(1R)-1-cyclopropylethyl]phenol(화합물 19) (2g, 0.00868mol), 테트라히드로퓨란(10mL) 및 수산화나트륨(0.69g, 0.0174mol)을 투입하고, 30분 동안 가열 환류한 후, 브로모클로로메탄(28g, 0.217mol)을 가한 다음, 70℃에서 2시간 교반하여 반응시키고 교반을 정지하였다. 수득한 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르)로 분리 및 정제하여 무색의 액체 2-(chloromethoxy)-1-((R)-1-cyclopropylethyl)-3-((S)-1-cyclopropylethyl)benzene(76B) 조 생성물(1.8g, 수율: 74.3%)을 제조하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 직접 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.25(t, 2H), 7.20(d, 1H), 5.63(s, 2H), 2.56-2.49(m, 2H), 1.27(dd, 6H), 0.92-0.87(m, 2H), 0.53-0.50(m, 2H), 0.32-0.28(m, 2H), 0.20-0.15(m, 4H)
스텝 2: sodium (2-((R)-1-cyclopropylethyl)-6-((S)-1-cyclopropylethyl)phenoxy)methyl phosphate(화합물 76)
Figure 112015119913846-pct00390
반응 용기에 아세토니트릴(20mL), 인산(5.06g, 0.0516mol) 및 트리에틸아민(6.53g, 0.0545mol)을 투입하고, 혼합물을 65℃로 가열하고, 30분 동안 교반한 후, 2-(chloromethoxy)-1-((R)-1-cyclopropylethyl)-3-((S)-1-cyclopropylethyl)benzene(76B) (1.8g, 0.0064mol)을 가하고, 75℃로 가열하고, 3시간 교반한 다음 감압 농축하고, 잔사를 물(20mL)에 용해하고, 10% 염산 용액으로 pH를 1로 조절하고, 혼합물을 메틸 tert-부틸에테르(30mL×3)로 추출하고, 포화 식염수(30mL×2)로 세척하고, 유기층을 병합하고, 감압 농축하고, 잔사를 물(30mL)에 용해하고, 20%(w/w)의 수산화나트륨 용액으로 pH를 9~10 정도로 조절하고, 혼합물을 메틸 tert-부틸에테르(40mL×2)로 추출하였다. 합한 무기층을 감압 농축하고, 잔사를 이소프로판올(40mL)에 넣고, 혼합물을 여과하고, 여과액은 감압 농축하고, 아세토니트릴을 가하고, 혼합물을 슬러리화하고, 여과하여 백색 고체 모양의 화합물 sodium(2-((R)-1-cyclopropylethyl)-6-((S)-1-cyclopropylethyl)phenoxy)methyl phosphate(화합물 76) (1.5g, 수율: 60.46%, HPLC: 96.5%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.44(d, 2H), 7.33(t, 1H), 5.17(d, 2H), 2.71-2.64(m, 2H), 1.35(dd, 6H), 1.05-1.01(m, 2H), 0.58-0.54(m, 2H), 0.18-0.15(m, 4H), 0.14-0.11(m, 2H).
실시예 77
sodium (2,6-bis((S)-1-cyclopropylethyl)phenoxy)methyl phosphate(화합물 77)
Figure 112015119913846-pct00391
Figure 112015119913846-pct00392
스텝 1: 2-(chloromethoxy)-1,3-bis((S)-1-cyclopropylethyl)benzene(77B)
Figure 112015119913846-pct00393
반응 용기에 2,6-bis[(1S)-1-cyclopropylethyl]phenol(화합물 20) (1g, 0.0043mol), 테트라히드로퓨란(5mL) 및 수산화나트륨(0.30g, 0.009mol)을 투입하고, 혼합물을 30분 동안 가열 환류한 후, 브로모클로로메탄(14g, 0.11mol)을 가하고, 70℃에서 2시간 교반하여 반응시키고 교반을 정지하였다. 그 다음 수득한 혼합물을 여과한 후, 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르)로 분리 및 정제하여 무색의 액체 2-(chloromethoxy)-1,3-bis((S)-1-cyclopropylethyl)benzene(77B) 조 생성물(0.8g, 수율: 70%)을 제조하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 직접 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.31-7.20(m, 3H), 5.66(dd, 2H), 2.58-2.50(m, 2H), 1.30(d, 6H), 0.98-0.94(m, 2H), 0.58-0.55(m, 2H), 0.39-0.35(m, 2H), 0.28-0.23(m, 2H), 0.20-0.14(m, 2H)
스텝 2: sodium (2,6-bis((S)-1-cyclopropylethyl)phenoxy)methyl phosphate(화합물 77)
Figure 112015119913846-pct00394
반응 용기에 아세토니트릴(10mL), 인산(2.25g, 0.0229mol) 및 트리에틸아민(2.90g, 0.0287mol)을 투입하고, 혼합물을 65℃로 가열하고, 30분 동안 교반한 후, 2-(chloromethoxy)-1,3-bis((S)-1-cyclopropylethyl)benzene(77B) (0.8g, 0.0028mol)을 가하고, 75℃로 가열하고, 3시간 교반하였다. 혼합물을 감압 농축하고, 잔사를 물(20mL)에 용해하고, 10%의 염산 용액으로 pH를 1로 조절하고, 혼합물을 메틸 tert-부틸에테르(20mL×3)로 추출하고, 포화 식염수(20mL×2)로 세척하고, 유기층을 병합하고, 감압 농축하고, 잔사를 물(20mL)에 용해시키고, 20%(w/w)의 수산화나트륨 용액으로 pH를 9~10 정도로 조절하고, 혼합물을 메틸 tert-부틸에테르로 추출(30mL×2)하였다. 합한 무기층을 액체는 감압 농축하고, 이소프로판올(30mL)을 가하고, 혼합물을 여과하고, 여과액은 감압 농축하고, 아세토니트릴을 가하고, 교반 및 여과하여 백색 고체 모양의 화합물 sodium (2,6-bis((S)-1-cyclopropylethyl)phenoxy)methyl phosphate(화합물 77) (0.6g, 수율: 54.4%, HPLC: 98.57%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.45(d, 2H), 7.34(t, 1H), 5.21-5.15(m, 2H), 2.68-2.60(m, 2H), 1.32 (d, 6H), 1.10-1.06(m, 2H), 0.61-0.57(m, 2H), 0.37-0.34(m, 4H), 0.20-0.16(m, 2H).
실시예 78
[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-[(1R)-1-methylpropyl]phenoxy]methoxy-sodiooxy-phosphoryl]oxysodium(화합물 78)
Figure 112015119913846-pct00395
Figure 112015119913846-pct00396
스텝 1: 2-(chloromethoxy)-1-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-3-[(1R)-1-methylpropyl]benzene(78B)
Figure 112015119913846-pct00397
반응 용기에 2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-[(1R)-1-methylpropyl]phenol(화합물 26) (0.50g, 2.29mol), 테트라히드로퓨란(10mL) 및 수산화나트륨(0.18g, 4.58mmol)을 투입하고, 혼합물을 30분 동안 가열 환류하고, 브로모클로로메탄(8.89g, 68.70mol)을 가하고, 70℃에서 3시간 교반하여 반응시키고 교반을 정지하였다. 수득한 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산)로 분리 및 정제하여, 무색의 액체 2-(chloromethoxy)-1-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-3-[(1R)-1-methylpropyl]benzene(78B) 조 생성물(0.55g)을 제조하고,이를 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 직접 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.26 (dd, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.10 (dd, 1H), 5.70-5.67 (m, 2H), 3.05-3.00 (m, 1H), 2.59-2.55 (m, 1H), 1.60-1.54 (m, 2H), 1.25 (d, 3H), 1.21 (d, 3H), 0.96-0.82 (m, 1H), 0.85 (t, 3H), 0.60-0.53 (m, 1H), 0.39-0.36 (m, 1H), 0.26-0.15 (m, 2H).
스텝 2: [[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-[(1R)-1-methylpropyl]phenoxy]methoxy-sodiooxy-phosphoryl]oxysodium(화합물 78)
Figure 112015119913846-pct00398
반응 용기에 인산(1.62g, 16.49mmol), 트리에틸아민(2.09g, 20.61mmol) 및 아세토니트릴(10mL)을 투입하고, 혼합물을 55℃로 가열하고, 30분 동안 교반한 후, 2-(chloromethoxy)-1-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-3-[(1R)-1-methylpropyl]benzene(78B) (0.55g, 2.06mol)을 가하고, 70℃로 가열하고 2시간 교반하였다. 혼합물을 감압 농축하고, 잔사를 물(20mL)에 용해한 다음, 10%의 염산 용액으로 pH를 1로 조절하고, 혼합물을 메틸 tert-부틸에테르(20mL×3)로 추출하였다. 유기층을 병합하고, 감압 농축하고, 잔사를 물(10mL)에 용해시키고, 수산화나트륨 용액(수산화나트륨 함량 w/w=20%)으로 pH를 10~11 정도로 조절하고, 유기층이 무색이 될 때까지 메틸 tert-부틸에테르(10mL×3)로 추출하였다. 합한 무기층을 감압 농축하여 얻은 잔사를 아세토니트릴(3mL)에 가하고, 50℃로 가열한 후 교반하고, 혼합물을 식기 전에 여과하여 백색 고체 [[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-[(1R)-1-methylpropyl]phenoxy]methoxy-sodiooxyphosphoryl]oxysodium(화합물 78) (0.5g, 수율: 71%, HPLC: 98.1%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.44 (dd, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H), 5.25-5.21 (m, 2H), 3.23-3.18 (m, 1H), 2.72-2.64 (m, 1H), 1.72-1.59 (m, 2H), 1.32 (d, 3H), 1.23 (d, 3H), 1.11-1.07 (m, 1H), 0.86 (t, 3H), 0.61-0.58 (m, 1H), 0.41-0.33 (m, 2H), 0.19-0.16 (m, 1H).
MS m/z (ESI): 327.1 [M-46+1].
실시예 79
[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-[(1S)-1-methylpropyl]phenoxy]methoxy-sodiooxy-phosphoryl]oxysodium(화합물 79)
Figure 112015119913846-pct00399
Figure 112015119913846-pct00400
스텝 1: 2-(chloromethoxy)-1-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-3-[(1S)-1-methylpropyl]benzene(79B)
Figure 112015119913846-pct00401
반응 용기에 2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-[(1S)-1-methylpropyl]phenol(화합물 25) (0.50g, 2.29mol), 테트라히드로퓨란(10mL) 및 수산화나트륨(0.18g, 4.58mmol)을 투입하고, 혼합물을 30분 동안 가열 환류한 후, 브로모클로로메탄(8.89g, 68.70mol)을 가하고, 70℃에서 3시간 교반하여 반응시키고 교반을 정지하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산)로 분리 및 정제하여 무색의 액체 2-(chloromethoxy)-1-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-3-[(1S)-1-methylpropyl]benzene(79B) 조 생성물을 제조하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 직접 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.23 (dd, 1H), δ 7.18 (t, 1H), 7.10 (dd, 1H), 5.69-5.66 (m, 2H), 3.08-2.99 (m, 1H), 2.60-2.53 (m, 1H), 1.61-1.49 (m, 2H), 1.31 (d, 3H), 1.23 (d, 3H), 0.95-0.79 (m, 1H), 0.80 (t, 3H), 0.56-0.49 (m, 1H), 0.32-0.11 (m, 3H).
스텝 2: [[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-[(1S)-1-methylpropyl]phenoxy]methoxy-sodiooxy-phosphoryl]oxysodium(화합물 79)
Figure 112015119913846-pct00402
반응 용기에 인산(1.62g, 16.49mmol), 트리에틸아민(2.09g, 20.61mmol) 및 아세토니트릴(10mL)을 투입하고, 혼합물을 55℃로 가열하고 30분 동안 교반한 후, 2-(chloromethoxy)-1-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-3-[(1S)-1-methylpropyl]benzene(79B) (0.55g, 2.06mol)을 가하고, 70℃로 가열하고 2시간 교반하였다. 혼합물을 감압 농축하고, 잔사를 물(20mL)에 용해한 다음, 10% 염산 용액으로 pH를 1로 조절하고, 혼합물을 메틸 tert-부틸에테르로 추출(20mL×3)하였다. 유기층을 병합하고, 감압 농축하고, 잔사를 물(10mL)에 용해하고, 수산화나트륨 용액(수산화나트륨 함량 w/w=20%)으로 pH를 10~11 정도로 조절하고, 유기물이 무색이 될 때까지 혼합물을 메틸 tert-부틸에테르(10mL×3)로 추출하였다. 합한 수성 층을 감압 농축하여 얻은 잔사를 아세토니트릴(3mL)로 가하고, 혼합물을 50℃로 가열한 후, 식기 전에 여과하여 백색 고체 [[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-[(1S)-1-methylpropyl]phenoxy]methoxy-sodiooxyphosphoryl]oxysodium(화합물 79) (0.41g, 수율: 53.95%, HPLC: 99.5%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.42 (dd, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 5.24-5.21 (m, 2H), 3.27-3.18 (m, 1H), 2.74-2.66 (m, 1H), 1.70-1.51 (m, 2H), 1.36 (d, 3H), 1.27 (d, 3H), 1.10-1.01 (m, 1H), 0.82 (t, 3H), 0.61-0.53 (m, 1H), 0.34-0.29 (m, 2H), 0.17-0.11 (m, 1H).
MS m/z (ESI): 327.1 [M-46+1].
생물학적 검정 예
1. 마우스에 대한 정위반사 실험
각각 18 내지 22g 체중의, 암수 절반씩의 SPF 등급 ICR 마우스(SCXY(Sichuan)-2008-24, Chengdu Dashuo Bioscience&Tech Co. Ltd.)를 준비하였다. 잘 확립된 마우스의 마취 실험을 통해 피검 화합물의 전신마취 효과를 연구하였다(Ratnakumari Lingamaneni 등 (2001). Anesthesiology, 2001, 94, 1050-7). 중간 유효 용량(median effective dose; ED50), 중간 치사 용량(median lethal dose; LD50), 치료 지수(therapeutic index; TI, 즉 LD50/ ED50), 안전 지수(safety index; SI, 즉 LD5/ ED95), 마취 유도 시간, 마취 지속 시간, 최대 내약 용량(maximum tolerated dosel MTD) 등의 지표로 마취 효과와 안전성을 평가하였다. 추가의 사용을 위하여, 10% DMSO, 15% 솔루톨 HS15 및 75% 염수를 용매로 하여 피검 대상 화합물의 필요 농도를 제형화하였다. 실험 동물을 실험실 환경에 적응하게 한 후, 12시간 동안 금식시켰다. 다음 날, 체중에 따라 10mL/kg으로 정맥 주사로 투여하고, 주사시 정위반사 소실 시간을 기록하였다. 투약 후부터 정위반사 소실까지의 시간을 마취 유도 시간으로 기록하고, 정위반사 소실로부터 정위반사 회복까지의 시간을 마취 지속 시간으로 기록하였다. 마취 유도 시간 및 마취 지속 시간을 사용하여 마취 효과가 얼마나 강한 지를 표시하였다. 한편, 7분 동안 마취 지속에 필요한 용량(HD7)을 측정하여 상대 효능을 평가하였다.
실험 결과를 표 1 및 표 2에 나타낸다.
마우스에 대한 정위반사 실험 데이터
화합물 번호 ED50
(mg/kg)		 LD50
(mg/kg)		 TI SI 마취 유도 시간(s) 마취 지속 시간(s) MTD
(mg/kg)
프로포폴 11.7 31.3 2.7 1.5 <15.0s 652.5 20.0
3 3.7 22.7 6.1 1.7 <15.0s 660.4 10.0
4 4.5 38.1 8.4 2.6 <15.0s 901.7 25.0
5 14.5 80.0 5.5 4.0 <15.0s 1669.5 60.0
6 10.5 40.0 3.8 2.7 <15.0s 554.9 30.0
7 7.1 40.0 5.7 2.7 <15.0s 958.0 30.0
8 7.3 67.0 9.1 7.0 <15.0s 394.8 40.0
11 30.1 100.0 3.3 2.5 <15.0s 1494.7 80.0
13 3.6 20.0 5.5 3.0 <15.0s 554.4 10.0
14 6.6 38.2 5.8 3.7 <15.0s 2235.6 35.0
15 46.1 107.3 2.3 1.1 <15.0s 485.8 70.0
16 1.5 9.9 6.7 4.1 <15.0s 631.9 6.0
18 5.8 43.6 7.5 3.5 <15.0s 1031.6 20.0
19 1.5 6.3 4.1 3.8 <15.0s 754.4 5.0
20 15.7 150.0 9.6 4.4 <15.0s 1207.7 90.0
25 2.0 14.3 7.1 4.6 <15.0s 1048.0 10.0
26 1.3 8.3 6.4 2.4 <15.0s 690.0 4.0
28 5.3 36.8 6.9 3.0 <15.0s 885.9 15.0
29 10.1 65.4 6.4 3.7 <15.0s 1149.5 40.0
결론: 프로포폴과 비교하여, 본 발명의 화합물은 더 높은 치료 지수 및 안전 지수와, 더 넓은 치료 범위를 나타내었다. 본 발명의 화합물 대부분은 ED50 값이 프로포폴보다 작으며, 이는 피검 화합물이 프로포폴보다 최소 유효 용량이 낮고 활성이 더 높음을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 상응하는 제형의 수성 상 중의 유리 농도가 낮고, 주사 통증을 방지하는 효과를 갖는다고 예상된다.
피검 화합물과 프로포폴의 HD7의 비교 결과
화합물 번호 HD7 (mg/kg)
프로포폴 14.0
3 6.0
4 4.0
13 7.0
16 3.5
18 2.5
25 4.0
26 2.5
28 8.0
결론: 본 발명의 화합물은 동일한 마취 효과를 생성하는 데 필요한 용량이 프로포폴보다 훨씬 낮다.
2. 래트에 대한 약물동력학 실험
각각 180 내지 240g 체중의 수컷 SD 래트 3마리를 밤새 금식시키고 급수만 하였다. 화합물의 1mL/kg 용액을 10% DMA, 20% 솔루톨 HS-15(30%, w/v) 및 70% 생리 식염수로 제형화시켰다. 투약 전과 투약 후 2분, 4분, 8분, 12분, 15분, 30분, 1시간, 1.5시간 및 2시간에 채혈하였다. 혈액 샘플을 5500rpm으로 원심분리하고, 혈장을 회수하여 -40℃에서 저장하였다. 각 시점 맞춰 래트 혈장 10㎕ 채취해 내부 표준을 함유하는 아세토니트릴 용액 200㎕에 가하여 혼합한 후, 1분 동안 요동시키고, 3700rpm에서 18분 동안 원심 분리하였다. 그 다음 상청액 70㎕를 물 70㎕와 혼합하고, 혼합액 10㎕를 취해 LC-MS/MS로 분석하였다. 주요 약물동력학 파라미터를 WinNonlin 6.3 소프트웨어를 이용해 비구획 모델 분석하였다. 실험 결과를 표 3에 나타낸다.
래트에 대한 약물동력학 실험결과
화합물 번호 래트 정맥 주사 (1 mg/kg)
AUC0t
(ng*h /mL)		 t1/2 (h) CL (mL/kg/min)
프로포폴 81.9 0.7 204.0
8 132.0 0.8 119.0
13 187.0 0.2 87.5
16 168.0 0.5 105.0
25 78.1 0.4 208.0
26 124.0 0.5 134.0
28 143.0 0.3 115.0
29 114.0 0.4 145.0
결론: 약물동력학 분석은 피검 화합물이 정맥 투여시 우수한 약물동력학 특성을 나타내었음을 입증한다.
3. 프로드럭을 사용한, 래트에 대한 약물동력학 실험, 마우스에 대한 정위반사 실험 및 래트에 대한 약효 실험
A.프로드럭을 사용한 약물동력학적 분석
각각 180 내지 240g 체중의, 수컷 SD 래트 3마리를 밤새 금식시키고 급수만 하였다. 래트에 프로드럭을 10mg/kg으로 단일 정맥 주사한 후, 프로드럭 및 활성형의 혈장내 농도를 각각 LC-MS/MS 분석으로 측정하고, 약물동력학 파라미터를 분석하였다. 실험 결과를 표 4에 나타낸다.
프로드럭을 사용한 래트에 대한 약물동력학 실험 데이터
화합물
번호		 유형 래트로의 정맥 주사 (10 mg/kg)
AUC0t
(ng*h /mL)		 t1/2
(h)		 CL
(mL/kg/min)
프로포폴 -- 81.9 0.7 204.0
46 프로드럭 22437.0 0.9 6.1
가수분해시 방출된 활성형 39.7 0.7 NA
52 프로드럭 15946.0 0.4 10.5
가수분해시 방출된 활성형 606.0 0.5 NA
결론: 본 발명의 화합물은 생체 내에서 약제의 활성형으로 대사 작용하여 우수한 약물동력학적 특성을 나타낼 수 있다.
B. 프로드럭을 사용한 마우스에 대한 정위반사 실험
각각 18 내지 22g 체중의, 암수 절반씩의 SPF 등급 ICR 마우스(SCXY(Sichuan)-2008-24, Chengdu Dashuo Bioscience&Tech Co. Ltd.)를 준비하였다. 잘 확립된 마우스의 마취 실험을 통해 피검 화합물의 전신마취 효과를 연구하였다(Ratnakumari Lingamaneni 등 (2001). Anesthesiology, 2001, 94, 1050-7). 추가의 사용을 위하여, 생리 식염수로 피검 대상 화합물의 필요 농도를 제형화하였다. SPF 등급 ICR 마우스를 실험실 환경에 적응하게 한 후, 12시간 동안 금식시켰다. 다음 날, 체중에 따라 10mL/kg으로 정맥 주사로 투여하고, 주사시 정위반사 소실 시간을 기록하였다. 투약 후부터 정위반사 소실까지의 시간을 마취 유도 시간으로 기록하고, 정위반사 소실로부터 정위반사 회복까지의 시간을 마취 지속 시간으로 기록하였다. 마취 유도 시간 및 마취 지속 시간을 사용하여 마취 효과가 얼마나 긴지를 표시하였다. 중간 유효 용량(ED50), 중간 치사 용량(LD50), 치료 지수(TI, 즉 LD50/ ED50), 안전 지수(SI, 즉 LD5/ ED95), 마취 유도 시간, 마취 지속 시간, 최대 내약 용량(MTD) 등의 지표로 마취 효과와 안전성을 평가하였다.
실험 결과를 표 5에 나타낸다.
프로드럭을 사용한 마우스에 대한 정위반사 실험 데이터
화합물 번호 ED50
(mg/kg)		 LD50
(mg/kg)		 TI SI 마취 유도 시간 (s) 마취 지속시간 (s) MTD
(mg/kg)
프로포폴 11.7 31.3 2.7 1.5 <15.0 652.5 20.0
35 39.3 200.0 5.1 4.9 <15.0 1915.5 200.0
38 26.1 80.0 3.1 1.3 141.0 478.9 50.0
45 18.6 72.6 3.9 1.7 50.0 1716.0 50.0
46 72.6 225.0 3.1 2.4 167.0 2204.6 200.0
51 28.3 80.0 2.8 1.2 159.0 1159.9 40.0
52 20.4 86.2 4.2 3.3 73.0 1830.2 60.0
57 36.7 120.0 3.3 1.3 135.8 1931.2 80.0
60 13.8 79.6 5.8 3.1 6.0 1473.0 50.0
61 6.1 87.4 14.4 3.7 17.5 1109.2 40.0
62 7.7 45.6 5.9 1.6 <15.0 696.9 30.0
65 82.7 369.8 4.5 2.9 82.5 3278.0 200.0
74 48.3 192.0 4.0 2.5 96.5 2378.3 120.0
75 11.7 42.4 3.6 2.3 129.2 2070.4 30.0
76 35.8 142.8 4.0 2.5 111.8 1992.8 80.0
77 94.7 274.3 2.9 1.7 175.4 1859.1 160.0
78 15.9 63.7 4.0 2.9 65.2 2634.6 40.0
79 24.3 91.8 3.8 2.1 72.5 2252.1 60.0
결론: 실험에서 본 발명의 프로드럭 화합물은 모두 생리식염수에 용해해서 투여할 수 있어, 지질 에멀젼으로 인해 세균 감염이 쉽게 발생하는 잠재적인 문제를 방지하였다. 실험 결과에 따르면 프로드럭은 수용성을 개선됨 동시에 생체 내에서 활성형으로 대사 작용될 수 있어, 마우스에 대한 강한 마취 효과를 나타내었고, 그 중 일부 프로드럭 화합물은 높은 치료 지수(TI) 값을 갖고, 안전성도 매우 개선되었다. 특히 화합물 61과 화합물 62는 프로포폴보다 ED50 값이 작고, 약효도 더욱 우수했다.
C. 프로드럭을 사용한 래트에 대한 약효 실험
이 실험에서는 각각 180 내지 200g 체중의 SD 래트가 선택되었다. 래트는 무작위로 각 그룹당 암수 각 절반씩 10마리로 사용하였다. 16시간 금식 후, 래트에 5mL/kg 체중으로 꼬리 정맥을 통해 투약하되, 투여 시간은 10s였다. 투여 시간, 정위반사 소실 시간, 정위반사 회복 시간 및 보행 시간을 각각 기록하였다. 투여 후 래트가 보이는 부작용도 기록하였다.
평가 지표:
정위반사 소실 시간: 정위반사가 소실됨; 등을 대고 눕힌 래트가 60s 동안 계속 누워있을 수 있음;
정위반사 회복 시간: 정위반사 능력이 회복됨; 등을 대고 눕힌 래트가 2s 미만만에 돌아누움;
보행 시간: 자발적인 전방 이동이 발생하고, 사지 근력이 회복됨.
GraphPad Prism 5를 사용하여, 다양한 용량을 사용했을 때 마취된 또는 죽은 동물의 수를 비선형 피팅하여, ED50 및 LD50값을 계산하였다. 결과는 표 6에 나타낸다.
래트에 대한 약효 평가 결과
화합물 번호 ED50
(mg/kg)		 LD50
(mg/kg)		 TI SI 마취 유도 시간(s) 마취 지속 시간(s) MTD
(mg/kg)
프로포폴 5.7 19.1 3.4 1.5 0.0 652.0 12.5
52 12.5-15.0 61.4 4.1-4.9 - 92.8 1946.3 30.0
61 6.5 60.8 9.4 6.3 0.0 1474.9 40.0
결론: 실험 결과는 본 발명의 화합물이 프로포폴보다 우수한 안전성을 나타냄을 입증하였다. 특히 화합물 61은 프로포폴보다 낮은 ED50 값과 높은 약효를 나타내었다.
4. 수용체 패치클램프(Receptor patch clamp) 실험
안정된 세포주 CHO/GABAA에 GABAA 수용체 작용제인 1.3μM의 무시몰(muscimol)을 넣고, 세척과 탈수를 3회 반복하되 매번 45초 간격을 두어 안정적인 기준 전류를 얻었다. 그 다음 다양한 농도의 화합물 16과 비교 대상 프로포폴을 각각 안정된 세포주 CHO/GABAA에 넣고, 45s 동안 배양하여, 피검 화합물과 수용체가 밸런스를 이루도록 하였다. 다시 다양한 농도의 피검 화합물과 무시몰을 함께 CHO/GABAA에 넣고, GABAA 수용체로 매개된 전류를 측정하였다. 각 농도의 화합물에 대해 측정을 2회 수행하여, 평균 응답 전류를 얻었다. GABAA 수용체로 매개된 전류의 증가 작용을 다음 식으로 계산하였다:
증가 작용(%)=100*(피검 화합물-대조군)/대조군
대조군은 무시몰에 의해 유도된 피크 전류 진폭이고, 피검 화합물 군은 피검화합물과 무시몰에 의하여 함께 유도된 피크 전류 진폭이며, 각 농도에 대한 증가 작용의 백분율을 계산하고, 정규화(normalization)를 통해 EC50을 계산하였다.
CHO/GABAA 세포주에 1×10-7M, 3×10-7M, 1×10-6M, 3×10-6M, 1×10-5M의 화합물 16과 프로포폴을 주입(perfusion)하고, 자동화된 전체 세포 패치-클램프 기술을 이용해 화합물의 세포 전위에 대한 영향을 분석하엿다. 실험 결과는 표 7에 나타낸다.
수용체 패치-클램프 실험 결과
화합물 프로포폴 화합물 16
EC50 (M) 5.3 1.1
결론: 피검 화합물 16과 프로포폴은 모두 GABAA수용체의 이온 통로에 대한 활성 작용을 나타냈고, 또한 화합물 16의 ED50이 더 낮아서, 화합물 16이 프로포폴보다 더욱 강한 활성을 가짐을 나타낸다.
5. 비글견의 혈류역학 효과
피검 화합물 및 유사한 유형의 프로포폴 대조군의 비글견 심혈관 기능에 대한 효과를 측정하였다.
본 실험에서는, 암수 절반씩 4마리의 비글견을 사용하였고, 각각 피검 화합물 16의 주사용 에멀젼(2mg/kg), 유사한 유형의 프로포폴 대조군(10mg/kg) 및 용매 대조군을 연속적으로 투여하였다. 피검 화합물 16의 주사용 에멀젼과 유사한 유형의 프로포폴 대조군에 교차 투여 방식을 적용하였다. 투여 3.5시간 전부터 투여 후 6시간까지 동물의 심전도, 혈압 및 체온 등의 다양한 신체지표 데이터를 연속하여 수집하였다. 투여 전, 및 투여 후 2분(±1분), 5분(±1분), 10분(±2분), 20분(±5분), 30분(±5분), 1시간(±15분), 2시간(±15분) 및 3시간(±1분)의 검정 시점에서, 투여된 피검 화합물 16의 주사용 에멀젼, 유사한 유형의 프로포폴 및 용매 대조군 사이에서 상기 지표 데이터를 비교하고 평가하였다. 피검 화합물 16 및 프로로폴의 혈장 농도는 LC-MS/MS 방법으로 분석하였다. 실험 결과는 도 1, 도 2에 나타낸다.
결론: 실험 결과에 의하면, 동일한 마취 효과를 얻는 데 필요한 프로포폴과 화합물 16의 용량은 각각 10mg/kg, 2mg/kg이고, 화합물 16은 비글견의 심박동과 혈압에 대한 영향이 프로포폴보다 작으므로, 화합물 16이 프로포폴보다 더욱 우수한 안정성을 갖는 것으로 예상된다.
6. 피검 화합물의 지질 제형 중의 유리 API의 수성 상 농도
대두유, 중쇄 트리글리세리드 및 난황 레시틴을 계량하여 61℃ 수욕에 넣고, 교반하에 가열하였다. 밀봉 막으로 유상을 함유한 비커를 밀봉하고, 약 1시간 후, 유상은 투명하게 변하고, 난황 레시틴이 완전히 유상에 분산되었다. 프로포폴 또는 화합물 16을 유상에 가하고, 1시간 정도 계속 교반하였다. 글리세롤을 계량 투입하고, 탈이온수를 넣고, 65℃ 수욕에서 교반하에 가열하고, pH값을 조절한 후, 65℃ 수욕에서 교반하에 계속 가열하고 보온하였다. 전단하에 유상을 수성 상에 서서히 적가한 후, 5분 동안 추가로 전단하고 유화시켜, 초기 에멀젼을 얻었다. 초기 에멀젼을 800bar의 균질화 압력에서 5회 균질화한 다음, 분배하고, 115℃에서 32min 동안 멸균화하였다.
샘플을 Millipore Ultra-4 한외여과 튜브(차단 분자량 3000)에 넣고, 25℃에서 15분 동안 원심 분리한 후, 하층의 수성 상을 제거하고, 농도를 측정하며, 여기서 프로포폴은 2회, 화합물 16은 4회 측정하고, 데이터의 평균값을 구하였다. 결과를 도 3 및 표 8에 나타낸다.
화합물의 유리 API의 수성 상 농도의 실험 결과
화합물 유리 API의 수성 상 농도
프로포폴의 지방 에멀젼(10mg/mL) 2.7ug/mL
화합물 16의 지방 에멀젼(10mg/mL) 0.7ug/mL
결론: 화합물 16은 동일한 제형 중의 프로포폴보다 수성 상 농도가 4-5배 더 낮으므로, 주사시 통증을 방지할 수 있다고 예상된다.

Claims (25)

  1. 화학식 A의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
    [화학식 A]
    Figure 112017118239691-pct00403

    위의 화학식 A에서,
    R은 F, Cl, Br, I, -OR7 또는
    Figure 112017118239691-pct00404
    에서 선택되고;
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1-6알킬, C1-6알콕시, 3원 내지 5원 카보사이클릭 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 알콕시, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기는 F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1-6알킬, C1-6알콕시, 3원 내지 8원 카보사이클릭 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고, R1, R2 및 R3은 모두 H가 아니며;
    선택적으로, R1과 R2, R2와 R3 또는 R1과 R3 중 임의의 그룹은 3원 내지 5원 환을 형성할 수 있고, 상기 3원 내지 5원 환은 N, O 또는 S에서 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자를 포함할 수 있으며, 형성된 3원 내지 5원 환은 0 내지 4개 R8에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, 3원 내지 5원 카보사이클릭 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 알콕시, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기는 하이드록실, C1-6알킬, C1-6알콕시, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고, R4 및 R5는 둘 다 H가 아니며;
    선택적으로, R4와 R5는 3원 내지 5원 환을 형성할 수 있고, 상기 3원 내지 5원 환은 N, O 또는 S에서 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자를 포함할 수 있으며, 형성된 3원 내지 5원 환은 0 내지 4개 R8에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며;
    R6은 H 또는 하이드록실에서 선택되고;
    R7은 H, C1-4알킬 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬 또는 카보사이클릭기는 F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며;
    R8은 F, Cl, Br, 하이드록실, C1-4알킬, C1-4알콕시, 3원 내지 5원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하며;
    R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시에서 선택되고;
    X는 H, F 또는 카복실에서 선택되고;
    Y는 H, COR13, PEG, COOR13, CONR13R14, COSR13,
    Figure 112017118239691-pct00405
    ,
    Figure 112017118239691-pct00406
    ,
    Figure 112017118239691-pct00407
    , C1-20알킬, -(CH2CH2O)q-H, -(CRyaRyb)m1COORy1, -(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(=O)(W4Ry3) 또는 -(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5) 또는
    Figure 112017118239691-pct00408
    에서 선택되고, 상기 알킬은 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 아미노, 시아노, 카복실, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-8카보사이클릭기 또는 4원 내지 8원 헤테로사이클릭기에서 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고;
    R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, 3원 내지 8원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기는 F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1-6알킬, C1-6알콕시, 3원 내지 8원 카보사이클릭기 또는 3원 내지 8원 헤테로사이클릭기에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고;
    R15 및 R16은 각각 독립적으로 H, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 양성자화 아민 또는 양성자화 아미노산에서 선택되고, 상기 알칼리 금속 이온은 Na+, K+ 또는 Li+에서 선택되며, 상기 알칼리 토금속 이온은 Be2+, Mg2+ 또는 Ca2+에서 선택되고, 상기 아민은 트로메타몰, 트리에탄올아민, 에탄올아민, 트리에틸아민 또는 N-메틸 글루코사민에서 선택되며, 상기 아미노산은 아르기닌 또는 라이신에서 선택되고;
    선택적으로, R15와 R16은 3원 내지 8원 환을 형성할 수 있고, 상기 3원 내지 8원 환은 N, O 또는 S에서 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자를 포함할 수 있고, 형성된 3원 내지 8원 환은 0 내지 4개의 R8에 의해 임의로 더 치환될 수 있고;
    R17은 아미노산 측쇄기이고, 상기 아미노산은 라이신, 아르기신, 히스티딘, 프롤린, 2,3-디아미노 프로피온산, 2,4-디아미노 프로피온산, 알라닌, 발린, 루신, 이소루신, 페닐알라닌, 트립토판, 메티오닌, 글리신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파라긴, 글루타민, 아스파라긴산, 아스파르테이트 또는 글루탐산에서 선택되며;
    W1, W2 및 W3은 각각 독립적으로 NRy8, O 또는 S에서 선택되고;
    W4는 CRy9Ry10, NRy8, O, S에서 선택되거나 부재하며;
    Ry1은 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, C3-8카보사이클릭기 또는 4원 내지 8원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기는 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 아미노, 시아노, 카복실, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-8카보사이클릭기 또는 4원 내지 8원 헤테로사이클릭기에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환될 수 있고, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하며;
    Ry3은 H, 아미노, C1-6알킬, C3-8카보사이클릭기 또는 4원 내지 8원 헤테로사이클릭기, -(CRyaRyb)m1-NRycRyd 또는 -(CRyaRyb)m1-NRycC(=O)ORyd 에서 선택되고, 상기 아미노기, 알킬, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기는 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 아미노, 시아노, 카복실, C1-6알킬, C1-6알콕시, -(CH2)m1-OC(=O)-C1-6알킬, -(CH2)m1-C(=O)O-C1-6알킬, -(CH2)m1-C(=O)O(CH2)m1-(C3-6카보사이클릭기), -(CH2)m1-C(=O)-C1-6알킬, -(CH2)m1-(C3-8카보사이클릭기) 또는 -(CH2)m1-(4원 내지 8원 헤테로사이클릭기)에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고;
    Ry4 및 Ry5는 각각 독립적으로 H, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 양성자화 아민이 또는 양성자화 아미노산, C1-6알킬, -(CRyaRyb)m1-(3원 내지 8원 환), -(CRyaRyb)m1-OC(=O)C1-6알킬, -(CRyaRyb)m1-OC(=O)-(3원 내지 8원 환), -(CRyaRyb)m1-C(=O)OC1-6알킬 또는 -(CRyaRyb)m1-OC(=O)OC1-6알킬에서 선택되고;
    Ry6 및 Ry7는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 아미노, 시아노, 카복실, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시에서 선택되고;
    선택적으로, Ry6와 Ry7는 이들이 결합된 원자와 함께 5원 내지 8원 환을 형성할 수 있고, 상기 5원 내지 8원 환은 N, O 또는 S에서 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 포함할 수 있으며, 상기 5원 내지 8원 환은 H, F, Cl, Br, I, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시에서 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 더 치환될 수 있고;
    Ry8은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬에서 선택되고;
    Ry9 및 Ry10은 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, C3-8카보사이클릭기 또는 4원 내지 8원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 카보사이클릭기 및 헤테로사이클릭기는 H, 하이드록실, 아미노, 머캅토, 카복실, 구아니디노, 카바모일, C1-6알킬, C1-6알콕시, 3원 내지 8원 카보사이클 또는 3원 내지 8원 헤테로사이클에서 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며;
    Rya, Ryb, Ryc 및 Ryd는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
    n은 1, 2 또는 3에서 선택되고;
    m은 1 또는 2에서 선택되며;
    q는 1 내지 200에서 선택되고;
    m1은 0, 1, 2 또는 3에서 선택되며;
    p는 0, 1 또는 2에서 선택되며;
    단, 화학식 A의 화합물은
    Figure 112017118239691-pct00439
    및
    Figure 112017118239691-pct00440
    이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
    [화학식 I]
    Figure 112017118239691-pct00409
  3. 제2항에 있어서,
    R이 F, Br, -OR7 또는
    Figure 112017118239691-pct00410
    에서 선택되고;
    R1, R2 및 R3이 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, 하이드록실, C1-5알킬, C1-5알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 알콕시기 또는 카보사이클릭기는 F, Cl, Br, 하이드록실, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기에서 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, R1, R2 및 R3은 모두 H가 아니고;
    선택적으로, R1과 R2, R2와 R3 또는 R1과 R3 중 임의의 그룹이 3원 내지 5원 카보사이클을 형성할 수 있고, 상기 카보사이클은 0 내지 4개의 R8에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며;
    R4와 R5가 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, 하이드록실, 시아노, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 알콕시, 카보사이클릭기는 하이드록실, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시에서 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, R4 및 R5는 둘 다 H가 아니고;
    선택적으로, R4와 R5가 3원 내지 5원 환을 형성할 수 있고, 상기 카보사이클릭기는 0 내지 4개의 R8에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며;
    R6이 H 또는 하이드록실에서 선택되며;
    R7이 C1-4알킬 또는 3원 내지 4원 카보사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬 또는 카보사이클릭기는 F, 하이드록실 또는 C1-3알킬에서 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며;
    R8이 F, Cl, Br, 하이드록실, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시에서 선택되고;
    n이 1 또는 2에서 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서,
    R이 Br 또는
    Figure 112017118239691-pct00411
    에서 선택되고;
    R1, R2 및 R3이 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, 하이드록실, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 알콕시 또는 카보사이클릭기는 F, Cl, Br, 하이드록실, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기에서 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, R1, R2 및 R3은 모두 H가 아니고;
    선택적으로, R1과 R2, R2와 R3 또는 R1과 R3 중 임의의 그룹이 3원 내지 5원 카보사이클을 형성할 수 있고, 상기 카보사이클릭기는 0 내지 4개의 R8에 의해 임의로 더 치환되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서, 화학식 II의 화합물에서 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
    [화학식 II]
    Figure 112017118239691-pct00412
  6. 제5항에 있어서,
    R1, R2 및 R3이 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, 하이드록실, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 알콕시 또는 카보사이클릭기는 F 또는 하이드록실에서 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, R1, R2 및 R3은 모두 H가 아니고;
    선택적으로, R1과 R2, R2와 R3 또는 R1과 R3 중 임의의 그룹이 3원 카보사이클을 형성할 수 있고, 상기 카보사이클릭기는 F 또는 하이드록실에서 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며;
    R4 및 R5가 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, 하이드록실, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 알콕시 또는 카보사이클릭기는 0 내지 3개의 하이드록실에 의해 임의로 더 치환되며, R4와 R5는 둘 다 H가 아닌 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서,
    R1, R2 및 R3이 각각 독립적으로 H, 하이드록실, C1-4알킬 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬 또는 카보사이클릭기는 F 또는 하이드록실에서 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, R1, R2 및 R3은 모두 H가 아니고;
    선택적으로, R1과 R2, R2와 R3 또는 R1과 R3 중 임의의 그룹이 3원 카보사이클을 형성할 수 있고, 상기 카보사이클릭기는 F 또는 하이드록실에서 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며;
    R4와 R5가 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 시아노, C1-4알킬 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬 또는 카보사이클릭기는 0 내지 3개의 하이드록실에 의해 임의로 더 치환되며, R4 및 R5는 둘 다 H가 아닌 화합물, 또는 이의 모든 입체이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제7항에 있어서,
    R1, R2 및 R3이 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 메틸, 에틸 또는 시클로프로필에서 선택되고, R1, R2 및 R3은 모두 H가 아니며;
    선택적으로, R1과 R2, R2와 R3 또는 R1과 R3 중 임의의 그룹이 시클로프로필을 형성할 수 있고;
    R4와 R5가 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 시아노, 메틸, 에틸 또는 시클로프로필에서 선택되고, R4 및 R5는 둘 다 H가 아닌 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서, 하기 구조에서 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure 112017118239691-pct00413
  10. 제1항에 있어서,
    R9, R10, R11 및 R12가 H이고;
    Y가 H, PEG,
    Figure 112017118239691-pct00414
    , C1-20알킬, -(CH2CH2O)q-H, -(CRyaRyb)m1COORy1, -(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(=O)(W4Ry3) 또는 -(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5) 또는
    Figure 112017118239691-pct00415
    에서 선택되고, 상기 알킬은 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 아미노, 시아노, 카복실, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-8카보사이클릭기 또는 4원 내지 8원 헤테로사이클릭기에서 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며;
    R13 및 R14가 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬에서 선택되며;
    R15 및 R16이 각각 독립적으로 H 또는 알칼리 금속 이온에서 선택되고, 상기 알칼리 금속 이온은 Na+, K+ 또는 Li+에서 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제10항에 있어서,
    R이 Br, -OR7 또는
    Figure 112017118239691-pct00416
    에서 선택되고;
    R1, R2 및 R3이 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, 하이드록실, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 알콕시 또는 카보사이클릭기는 F, Cl, Br, 하이드록실, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭기에서 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, R1, R2 및 R3은 모두 H가 아니고;
    선택적으로, R1과 R2, R2와 R3 또는 R1과 R3 중 임의의 그룹이 3원 내지 5원 카보사이클을 형성할 수 있고, 상기 카보사이클릭은 0 내지 4개의 R8에 의해 치환될 수 있으며;
    R4 및 R5가 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, 하이드록실, 시아노, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시 또는 3원 내지 5원 카보사이클릭에서 선택되고, 상기 알킬, 알콕시 또는 카보사이클릭기는 하이드록실, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시에서 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, R4 및 R5은 모두 H가 아니고;
    선택적으로 R4와 R5가 3원 내지 5원 카보사이클을 형성할 수 있고, 상기 카보사이클릭은 0 내지 4개의 R8에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며;
    R6이 H 또는 하이드록실에서 선택되고;
    R7이 H 또는 C1-4알킬에서 선택되며;
    R8이 F, Cl, Br, 하이드록실, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시에서 선택되고;
    X가 H 이며;
    Ry1은 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, C3-8카보사이클릭기 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기는 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 아미노, 시아노, 카복실, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-8카보사이클릭기 또는 4원 내지 8원 헤테로사이클릭기에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환될 수 있고, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하며;
    Ry3이 H, 아미노, C1-6알킬, C3-6카보사이클릭기 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클릭기, -(CRyaRyb)m1-NRycRyd 또는 -(CRyaRyb)m1-NRycC(=O)ORyd에서 선택되고, 상기 아미노기, 알킬, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기는 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 아미노, 시아노, 카복실, C1-6알킬, C1-6알콕시, -(CH2)m1-OC(=O)-C1-6알킬, -(CH2)m1-C(=O)O-C1-6알킬, -(CH2)m1-C(=O)O(CH2)m1-(C3-6카보사이클릭기), -(CH2)m1-C(=O)-C1-6알킬, -(CH2)m1-(C3-6카보사이클릭기) 또는 -(CH2)m1-(4원 내지 6원 헤테로사이클릭기)에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고;
    Ry4와 Ry5가 각각 독립적으로 H, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 양성자화 아민이 또는 양성자화 아미노산, C1-6알킬, -(CRyaRyb)m1-(3원 내지 6원 환), -(CRyaRyb)m1-OC(=O)C1-6알킬, -(CRyaRyb)m1-OC(=O)-(3원 내지 6원 환), -(CRyaRyb)m1-C(=O)OC1-6알킬 또는 -(CRyaRyb)m1-OC(=O)OC1-6알킬에서 선택되고;
    Ry9와 Ry10이 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, C3-6카보사이클릭기 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭기는 H, 하이드록실, 아미노, 머캅토, 카복실, 구아니디노, 카바모일, C1-6알킬, C1-6알콕시, 3원 내지 8원 카보사이클 또는 3원 내지 8원 헤테로사이클에서 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제11항에 있어서,
    Y가 C1-10알킬, -(CH2CH2O)q-H, -(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(=O)(W4Ry3) 또는 -(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5) 또는
    Figure 112017118239691-pct00417
    에서 선택되고, 상기 알킬은 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 아미노, 시아노, 카복실, C1-6알킬 또는 C3-6카보사이클릭기에서 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제12항에 있어서,
    R1, R2 및 R3이 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 메틸, 에틸 또는 시클로프로필에서 선택되고, R1, R2 및 R3은 모두 H가 아니며;
    선택적으로, R1과 R2, R2와 R3 또는 R1과 R3 중 임의의 그룹이 시클로프로필을 형성할 수 있고;
    R4 및 R5가 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 시아노, 메틸, 에틸 또는 시클로프로필에서 선택되고, R4와 R5는 둘 다 H가 아니며;
    R7이 H, 메틸 또는 에틸에서 선택되며;
    Y가 C1-4알킬, -(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(=O)(W4Ry3) 또는 -(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5) 또는
    Figure 112017118239691-pct00418
    에서 선택되고, 상기 알킬은 H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 아미노, 시아노, 카복실, C1-4알킬 또는 C3-6카보사이클릭기에서 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며;
    Ry3은 H, 아미노, C1-6알킬, C3-6카보사이클릭기 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클릭기, -(CRyaRyb)m1-NRycRyd 또는 -(CRyaRyb)m1-NRycC(=O)ORyd에서 선택되고, 상기 아미노기, 알킬, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기는 -(CH2)m1-OC(=O)-C1-4알킬, -(CH2)m1-C(=O)O-C1-4알킬, -(CH2)m1-C(=O)O(CH2)m1-(C3-6카보사이클릭기), -(CH2)m1-C(=O)-C1-4알킬, -(CH2)m1-(C3-6카보사이클릭기) 또는 -(CH2)m1-(4원 내지 6원 헤테로사이클릭기)에서 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고;
    Ry4 및 Ry5가 각각 독립적으로 H, 알칼리 금속 이온, C1-4알킬, -(CRyaRyb)m1-(3원 내지 6원 환), -(CRyaRyb)m1-OC(=O)C1-4알킬, -(CRyaRyb)m1-OC(=O)-(3원 내지 6원 환), -(CRyaRyb)m1-C(=O)OC1-4알킬 또는 -(CRyaRyb)m1-OC(=O)OC1-4알킬에서 선택되고;
    Ry6와 Ry7이 각각 독립적으로 H, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시에서 선택되고;
    선택적으로, Ry6와 Ry7이 이들이 결합된 원자와 함께 5원 내지 6원 환을 형성할 수 있고, 상기 5원 내지 6원 환은 N, O 또는 S에서 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 포함할 수 있으며;
    Ry8이 각각 독립적으로 H 또는 C1-4알킬에서 선택되고;
    Ry9와 Ry10이 각각 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 알킬 및 헤테로사이클릭기는 H, 하이드록실, 아미노, 머캅토, 카복실, 구아니디노, 카바모일, C1-6알킬, C1-6알콕시, 3원 내지 6원 카보사이클 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클에서 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며;
    Rya, Ryb, Ryc 및 Ryd가 각각 독립적으로 H 또는 C1-4알킬에서 선택되고;
    q가 1 내지 10에서 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 제13항에 있어서,
    Y가 C1-4알킬, -(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(=O)(W4Ry3) 또는 -(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5) 또는
    Figure 112017118239691-pct00419
    에서 선택되고, 상기 알킬은 H, 하이드록실, 아미노, C1-4알킬 또는 C5-6카보사이클릭기에서 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며;
    Ry3이 아미노, C1-4알킬, -(CH2)m1NRycRyd, -(CH2)m1NRycC(=O)ORyd, C3-6카보사이클릭기 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 아미노기, 알킬, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기는 -OC(=O)-C1-4알킬, -C(=O)O-C1-4알킬 또는 -C(=O)OCH2-(C5-6카보사이클릭기)에서 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 상기 헤테로사이클릭은 N, O 또는 S에서 선택된 적어도 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고;
    Ry4와 Ry5가 각각 독립적으로 H, 알칼리 금속 이온, C1-4알킬, -(CRyaRyb)m1-(5원 내지 6원 환), -(CRyaRyb)m1-OC(=O)C1-4알킬, -(CRyaRyb)m1-C(=O)OC1-4알킬 또는 -(CRyaRyb)m1-OC(=O)OC1-4알킬에서 선택되고;
    Ry6와 Ry7이 각각 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이고;
    선택적으로, Ry6와 Ry7이 이들이 결합된 원자와 함께 5원 내지 6원 환을 형성할 수 있고, 상기 5원 내지 6원 환은 N, O 또는 S에서 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 포함할 수 있으며;
    Ry8이 H 또는 C1-4알킬에서 선택되고;
    Ry9가 H 또는 C1-4알킬에서 선택되며;
    Ry10이 H 또는 C1-4알킬에서 선택되고, 상기 알킬은 H, 하이드록실, 아미노, 머캅토, 카복실, 구아니디노, 카바모일, C1-4알킬 또는 5원 내지 6원 카보사이클에서 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 제14항에 있어서,
    W1, W2 및 W3이 각각 독립적으로 NH 또는 O에서 선택되고;
    W4가 각각 독립적으로 CHRy10 또는 O에서 선택되거나 부재하며;
    Ry3이 아미노, C1-4알킬, -(CH2)m1NRycRyd, -(CH2)m1NRycC(=O)ORyd, C5-6카보사이클릭기 또는 5원 내지 6원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 아미노기, 알킬, 카보사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기는 H, -OC(=O)-C1-4알킬, -C(=O)O-C1-4알킬 또는 -C(=O)OCH2-C5-6카보사이클릭에서 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O 또는 S에서 선택된 적어도 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고;
    Ry4 및 Ry5가 각각 독립적으로 H, 알칼리 금속 이온, C1-4알킬, -(CRyaRyb)m1-(5원 내지 6원 환), -(CH2)m1-OC(=O)C1-4알킬, -(CH2)m1-C(=O)OC1-4알킬 또는 -(CH2)m1-OC(=O)OC1-4알킬에서 선택되고;
    Ry10이 H 또는 C1-4알킬에서 선택되고, 상기 알킬은 H, C1-4알킬 또는 5원 내지 6원 카보사이클에서 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며;
    Rya, Ryb, Ryc 및 Ryd가 각각 독립적으로 H 또는 C1-4알킬에서 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  16. 제15항에 있어서,
    상기
    Figure 112017118239691-pct00420
    가 하기 구조에서 선택되고;
    Figure 112017118239691-pct00421

    Figure 112017118239691-pct00422

    Figure 112017118239691-pct00423

    Y가 메틸, 하이드록시에틸, -CH2OC(=O)(Ry3), -C(=O)(Ry3), -CH2OC(=O)(W4Ry3), -C(=O)(W4Ry3), -CH(CH3)OC(=O)(W4Ry3), -CH2OP(=O)(W2Ry4)(W3Ry5), -P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5) 또는
    Figure 112017118239691-pct00424
    에서 선택되며;
    W2 및 W3이 각각 독립적으로 NH 또는 O에서 선택되고;
    W4가 CHRy10 또는 O에서 선택되며;
    Ry3이 아미노, 아미노메틸렌, 이소프로필, tert-부틸, (tert-부톡시카보닐)아미노, (tert-부톡시카보닐)아미노메틸렌, 피롤릴알킬, 페닐 또는 피리디닐에서 선택되고, 상기 아미노기, 피롤릴알킬, 페닐 또는 피리디닐은 tert-부톡시카보닐, 아세톡실 또는 벤질옥시카보닐에서 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되며,
    Ry4 및 Ry5가 각각 독립적으로 H, Na+, K+, 에틸, 벤질, -CH2OC(=O)C(CH3)3, -CH(CH3)OC(=O)CH(CH3)2, -CH2OC(=O)CH2CH3, -CH2C(=O)OCH2CH3 또는 -CH2OC(=O)OCH(CH3)2에서 선택되고;
    Ry6와 Ry7이 이들이 결합된 원자와 함께 페닐을 형성할 수 있고;
    Ry10이 H, 메틸, 이소프로필, sec-부틸, 2-메틸프로필 또는 벤질에서 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  17. 제16항에 있어서,
    상기
    Figure 112017118239691-pct00425
    가 하기 구조에서 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure 112017118239691-pct00426
  18. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 구조에서 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure 112017118239691-pct00427

    Figure 112017118239691-pct00428

    Figure 112017118239691-pct00429

    Figure 112017118239691-pct00430
  19. 제1항 내지 제18항에서 선택되는 어느 한 항에 있어서, 상기 염이 암모늄염, 칼륨염, 나트륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 테트라메틸암모늄염, 테트라에틸암모늄염, 테트라프로필암모늄염, 테트라부틸암모늄염, 테트라(이소펜틸)암모늄염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 트리메틸아민염, N-메틸글루코사민염, 염산염, 황산염, 인산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 푸마르산염, 헤미푸마르산염, 말레산염, 말산염, 구연산염, 호박산염, 벤젠술폰산염 또는 p-톨루엔술폰산염을 포함하는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  20. Figure 112017118239691-pct00431

    일반식(I-a)의 화합물과 일반식(I-b)의 화합물을 그리나르 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하거나;
    일반식(I-a)의 화합물과 일반식(I-b)의 화합물을 그리나르 반응시키고, 그리나르 반응의 생성물에서 R'을 추가로 제거하여 화학식 I의 화합물을 형성하거나;
    일반식(I-a)의 화합물과 일반식(I-b)의 화합물을 그리나르 반응시키고, 환원제로 그리나르 반응의 생성물에서 하이드록실을 제거하여 화학식 I의 화합물을 형성하거나;
    일반식(I-a)의 화합물과 일반식(I-b)의 화합물을 그리나르 반응시키고, 그리나르 반응의 생성물에서 R'을 제거하고, 환원제로 이로부터 하이드록실을 추가로 제거하여 화학식 I의 화합물을 형성하거나(여기서, R'은 H, 메틸, 에틸, 벤질, p-메톡시벤질, 트리페닐메틸, 트리메틸실릴 또는 t-부틸(디메틸)실릴에서 선택되고; R, R4, R5 및 n은 화학식 I의 화합물에서 정의한 바와 같고; X는 F, Cl, Br 또는 I에서 선택된다);
    Figure 112017118239691-pct00432

    일반식(I-c)의 화합물을 그리나르 반응시키거나, 유기리튬 시약의 작용하에 일반식(I-d)의 화합물과 반응시킨 다음, R"을 제거하여 화학식 I의 화합물을 형성하거나;
    일반식(I-c)의 화합물을 그리나르 반응시키거나, 유기리튬 시약의 작용하에 일반식(I-d)의 화합물과 반응시킨 다음, R"을 제거하고, 환원제로 이로부터 하이드록실을 추가로 제거하여 화학식 I의 화합물을 형성하거나;
    일반식(I-c)의 화합물을 그리나르 반응시키거나, 유기리튬 시약의 작용하에 일반식(I-d)의 화합물과 반응시키고, 이의 생성물을 추가로 알킬화시킨 다음, 이로부터 R"을 제거하여 화학식 I의 화합물을 형성함(여기서, R"은 메틸, 에틸, 벤질, p-메톡시벤질, 트리페닐메틸, 트리메틸실릴 또는 t-부틸(디메틸)실릴에서 선택되고; R, R4,R5 및 n은 화학식 I의 화합물에서 정의한 바와 같다)을 포함하는, 제1항 내지 제9항에서 선택되는 어느 한 항에 따른 화합물의 제조방법.
  21. Figure 112017118239691-pct00433

    화학식 I의 화합물과 일반식(I-A)의 화합물을 알칼리의 작용하에 친핵 치환반응시켜 일반식(I-B)의 화합물을 직접 형성하거나;
    화학식 I의 화합물과 일반식(I-A)의 화합물을 알칼리의 작용하에 친핵 치환반응시켜 일반식(I-B)의 화합물의 중간체를 형성하고, 상기 중간체를 가수분해시킨 다음, 금속염과 교환 반응시켜 일반식(I-B)의 화합물을 형성하거나;
    화학식 I의 화합물과 일반식(I-A)의 화합물을 알칼리의 작용하에 친핵 치환반응시켜 일반식(I-B)의 화합물의 중간체를 형성하고, 상기 중간체를 알칼리의 작용하에 친핵 시약과 추가로 반응시켜 일반식(I-B)의 화합물을 형성하거나;
    Figure 112017118239691-pct00434

    화학식 I의 화합물과 일반식(I-C)의 화합물을 친핵 치환반응시켜 일반식(I-D)의 화합물을 형성한 다음;
    일반식(I-D)의 화합물과 일반식(I-E)의 화합물을 알칼리의 작용하에 친핵 치환반응시켜 일반식(I-F)의 화합물을 직접 형성하거나;
    일반식(I-D)의 화합물과 일반식(I-E)의 화합물을 알칼리의 작용하에 친핵 치환반응시켜 일반식(I-F)의 화합물의 중간체를 형성하고, 상기 중간체를 가수분해시킨 다음, 금속염과 교환 반응시켜 일반식(I-F)의 화합물을 형성하거나;
    일반식(I-D)의 화합물과 일반식(I-E)의 화합물을 알칼리의 작용하에, 친핵 치환반응시켜 일반식(I-F)의 화합물의 중간체를 형성하고, 상기 중간체를 알칼리의 작용하에 친전자 시약과 추가로 반응시켜 일반식(I-F)의 화합물을 형성함(여기서, R18 또는 R19는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, C1-10알킬 또는 C1-10알콕시에서 선택되고; R20, R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I 또는 C1-10알킬에서 선택되며; V는 F, Cl, Br, I에서 선택되고; n, R, R4, R5 및 R6은 화학식 I의 화합물에서 정의한 바와 같다)을 포함하는, 제10항 내지 제18항에서 선택되는 어느 한 항에 따르는 화합물의 제조방법
  22. 제1항 내지 제18항에서 선택되는 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염과 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 비히클 및/또는 부형제를 포함하고;
    동물 또는 인간의 마취를 유도 및 유지하거나;
    동물 또는 인간의 진정 및 최면을 촉진하거나;
    초조, 우울, 실면, 메스꺼움, 구토, 편두통, 정신분열, 경련 및 간질을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제학적 조성물.
  23. 동물 또는 인간의 마취를 유도 및 유지하거나;
    동물 또는 인간의 진정 및 최면을 촉진하거나;
    초조, 우울, 실면, 메스꺼움, 구토, 편두통, 정신분열, 경련 및 간질을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한,
    제1항 내지 제18항에서 선택되는 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  24. 제19항에 따른 화합물 또는 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염과 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 비히클 및/또는 부형제를 포함하고;
    동물 또는 인간의 마취를 유도 및 유지하거나;
    동물 또는 인간의 진정 및 최면을 촉진하거나;
    초조, 우울, 실면, 메스꺼움, 구토, 편두통, 정신분열, 경련 및 간질을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제학적 조성물.
  25. 동물 또는 인간의 마취를 유도 및 유지하거나;
    동물 또는 인간의 진정 및 최면을 촉진하거나;
    초조, 우울, 실면, 메스꺼움, 구토, 편두통, 정신분열, 경련 및 간질을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한,
    제19항에 따른 화합물 또는 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
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