JP2018012727A - フェノール誘導体及びその製造方法及び医薬的な応用 - Google Patents

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Abstract

【課題】フェノール誘導体及びその製造方法及び医薬的な応用。【解決手段】本発明は、フェノール誘導体及びその製造方法及び医薬的な応用に係るものであり、具体的には、一般式(A)で表されるフェノール誘導体或いはその立体異性体、溶媒和物、代謝物、プロドラッグ、薬学上許容される塩又は共結晶、その製造方法、それを含む医薬組成物及び本発明の化合物又は組成物の中枢神経分野における用途に係るものである。［化１］[一般式(A)において、各置換基の定義は、明細書における定義と同じである。]【選択図】なし

Description

本発明は、一般式(A)で表されるフェノール誘導体、或いはその立体異性体、溶媒和物、プロドラッグ、代謝物、薬学上許容される塩又は共結晶、その製造方法、医薬組成物及び本発明の化合物の中枢神経分野における用途に係るものである。
GABAA受容体が、中枢神経系における主な抑制性神経伝達物質受容体である。GABAA受容体は、膜貫通ポリペプチドサブユニットの五量体からなり、19種の異なるサブユニットが多数の異なるGABAA受容体のサブタイプを組成する。GABAA受容体は、麻酔、うつ病、不安神経症、癲癇、記憶障害、薬物依存等の多数の病気のメカニズム及び診断治療に係る。そのため、GABAA受容体は、薬理学及び臨床の上で重要な薬物作用標的である。プロポフォール及びその誘導体が、GABAAを標的とする重要な化合物の一つである。
プロポフォールは、多数のGABAA受容体サブタイプを活性化させることができ、臨床上慣用の静脈麻酔薬であり、全身麻酔の誘導及び維持に広く用いられている。臨床使用量に係るプロポフォールが直接的に哺乳動物神経単位におけるGABAA受容体-塩化物チャネル複合体を活性化させ、塩化物伝導を増加させ、神経回路網の興奮性を低下させことができ、更に全身麻酔(非特許文献１)を起こす。プロポフォールの顕著的な薬物動態及び薬力学性質としては、効き目が出るのが早く、維持時間が短く、且つ速い可逆性である。静脈投与後、プロポフォールは、迅速的に血液から心臓、肺及び肝等の高灌流領域に入り、高脂溶性によりプロポフォールが血液脳関門を容易に越え、大脳に入って、全身麻酔作用を発揮する。
しかし、プロポフォールには、明らかな制限性及び欠点もある。報告によれば、約70%の患者において、プロポフォールを注射された場合にある程度の痛み又は不快感を覚えることがある(非特許文献２)。脂質エマルジョン水相におけるプロポフォールによる注射の疼痛(非特許文献３)と考える報告があり、幾つかの研究により、DIPRIVANの水相におけるプロポフォール含有量と比べると、プロポフォールの水相濃度が低下する場合に注射の疼痛が顕著的に低下することが報告されている(非特許文献４；非特許文献５)。他の薬物で前処理する方法又は薬物を併用する方法でプロポフォール注射の疼痛の発生率及び重篤程度を低下させることができるとの報告があるが(非特許文献６)、しかし、このような疼痛は、依然として不可避であった。プロポフォールは、収縮期血圧、拡張期血圧及び平均動脈圧を低下させることができると証明されており、そのため、臨床上で低血圧を招くことがある。同時に、呼吸障害もプロポフォールを使用する時の無視出来ないリスクである。それらの不良反応は、大きな程度でプロポフォールのある臨床病例(例えば、心血管疾患、脳損傷及び慢性低血圧)における応用を阻害した。
フォスプロポフォールナトリウムがプロポフォールの水溶性プロドラッグであり、迅速的にアルカリ性ホスファターゼに加水分解され、プロポフォール、燐酸塩及びホルムアルデヒドを釈放する。フォスプロポフォールナトリウムは、プロポフォールの静脈注射部位における疼痛を緩和するが、依然としてプロポフォールの原薬として効き目を出すので、依然として呼吸障害及び不良の血行動態効果のリスクがあり(非特許文献７)、同時にフォスプロポフォールナトリウムは、知覚障害及びそう痒を起こすこともある。
プロポフォール及びフォスプロポフォールナトリウムの制限性と欠点に鑑みて、より良い薬物動態及び薬力学特性を有し、且つ副作用が少ない新規GABAA 受容体アゴニストを開発することが求められている。本発明は、一連の新規プロポフォール誘導体を紹介することを目的とし、それらは、プロポフォールに比べて、効き目が出る時間がより短く、維持時間が類似しており、治療指数がより大きく、同時に脂溶性を増加させることで、注射の疼痛を起こす可能性を低下させる(非特許文献８)。
特許文献１には、麻酔剤とすることができるプロポフォール類似物又はその薬学上許容される塩が記載されているが、該発明は、本発明の化合物構造との相違が大きい。その一般式化合物は、次のとおりであり：
Figure 2018012727
[式中、Xは、水素原子又は弗素原子でよい。]。
特許文献２には、局所麻酔、抗不整脈、抗痙攣に用いることが出来るフェノール誘導体又はその薬学上許容される塩又はプロドラッグが記載されているが、該発明は、本発明の化合物構造との相違が大きい。その一般式化合物は、次のとおりであり：
Figure 2018012727
[式中、R1、R3、R4、R5及びR6は、水素原子、ハロゲン原子又はC1-7アルキルであり、R2は、C1-7アルキル又はヒドロキシであり；選択肢として、R1及びR2は、任意に五員環又は六員環を形成できる。]。
特許文献３には、麻酔及び鎮静に用いられるフェノール誘導体又はその薬学上許容される塩が記載されているが、該発明は、本発明の化合物との構造が大きく、該出願における具体的な記載が本発明の一部分であるとは考えられない。その一般式化合物は、次のとおりであり：
Figure 2018012727
[式中、R1及びR2は、独立して、C1-8アルキル、C1-8シクロアルキルから選ばれ、Lは、共有結合、C1-12アルキレンから選ばれ、R3は、-C(=O)ORa(但し、Raは、C1-12炭化水素から選ばれる)から選ばれる。]。
特許文献４には、麻酔剤に用いられる置換ヒドロキシル弗素アルキルフェノール化合物及びその薬学上許容される塩又はプロドラッグが記載されており、該出願における具体的な記載は、本発明の一部分であるとは考えられない。その一般式化合物は、次のとおりであり：
Figure 2018012727
[式中、R1は、置換されてよい分枝状C3-6アルキルであり、R2は、水素原子、置換されてよいC1-3アルキルであり、R3は、C1-3のパーフルオロアルキルであり；明細書の定義において、アルキル基とは、直鎖アルキル、分枝鎖アルキル及びシクロアルキル基を含む飽和脂肪族基を指し、置換アルキル基とは、アルキル基部分の1つ又は複数の炭素原子の水素が置換基で置換されたことを指し、前記置換基は、弗素、塩素、臭素、沃素、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、アミノ、メルカプト、アルキルチオ、ニトロ、アジドを含む。]。
特許文献５には、以下のシクロプロピルフェノール誘導体の製造が記載されているが、該出願における具体的な記載は、本発明の一部分であるとは考えられない。その一般式化合物は、次のとおりであり：
Figure 2018012727
[式中、R1、R2、R3、R4は其々独立して水素原子、F、Cl、Br、I、置換されてよいC1-6アルキル基等であり；Zは、水素原子、置換されてよいC1-6アルキルであり、Y1、Y2、Y3は、水素原子である。]。
国際公開第2009140275号 欧州特許第1206934号明細書 国際公開第03026632号 国際公開第2008008492号 国際公開第2006106906号
Manami Hara等(1993). Anesthesiology, 79, 781-788 Pascale Picard(2000). Anesthesia & Analgesia, 90, 963-969 Klement W ら、 1991，Br J Anaesth 67，281 Doenicke AW ら、1996，Anesth Analg 82, 472 Ueki R ら、2007，J Anesth 21，325 C. H. Tanら(1998). Anaesthesia, 53, 302-305 Cohen LB(2008). Aliment Pharmacol Ther, 27, 597 AW Doenicke等(1996). Anesth Analg, 82, 472-474
本発明は、動物又はヒト麻酔を誘導又は維持し、鎮静催眠を促進し、不安神経症、吐き気、嘔吐物、片頭痛、痙攣、癲癇、神経変性疾患及び中枢神経系に関する病気を治療及び予防するため、より多くてより優れた薬物の選択ルートを提供するように、構造が新規であり、薬効がより良く、注射痛を低下させることができる、より安全的なGABAA受容体アゴニスト、或いはその全ての立体異性体、溶媒和物、代謝物、薬学上許容される塩、共結晶又はプロドラッグ、製造方法、医薬組成物及びその中枢神経分野における用途を提供することを目的とする。
本発明は、一般式(A)で表される化合物、或いはその全ての立体異性体、溶媒和物、プロドラッグ代謝物、薬学上許容される塩又は共結晶に係るものであり：
Figure 2018012727
式中：
Rは、F、Cl、Br、I、-OR7又は
Figure 2018012727
から選ばれ、好ましくはF、Br又は
Figure 2018012727
であり、より好ましくはF又は
Figure 2018012727
であり、更に好ましくは
Figure 2018012727
であり；
R1、R2及びR3は、其々独立して、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、3〜8員炭素環基又は3〜8員複素環基から選ばれ、前記のアルキル、アルコキシ、炭素環基又は複素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、3〜8員炭素環基又は3〜8員複素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換され、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し、且つR1、R2及びR3は、同時にHではなく；
選択肢として、R1とR2、R2とR3、又はR1とR3の内の何れか一つの組み合わせは、1個の3〜8員環を形成してよく、前記3〜8員環は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子0〜2個を含有してよく、且つ形成された3〜8員環は、任意的に更に0〜4個のR8で置換されてよく；
R4、R5、R9、R10、R11及びR12は、其々独立して、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、シアノ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、3〜8員炭素環基又は3〜8員複素環基から選ばれ、前記のアルキル、アルコキシ、炭素環基又は複素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、3〜8員炭素環基又は3〜8員複素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換され、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し、且つR4及びR5は、同時にHではなく、好ましくは、R9、R10、R11及びR12は、独立してH又はFから選ばれ；
選択肢として、R4とR5、R9とR10、又はR11とR12の内の何れか一つの組み合わせは、1個の3〜8員環を形成してよく、前記3〜8員環は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子0〜2個を含有してよく、且つ形成された3〜8員環は、任意的に更に0〜4個のR8で置換されてよく；
R6は、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ又はC1-8アルコキシから選ばれ、好ましくは、H、F、Cl、ヒドロキシ又はC1-8アルコキシであり、より好ましくはH、ヒドロキシ又はC1-8アルコキシから選ばれ、更に好ましくはH又はヒドロキシであり；
R7は、H、C1-8アルキル、3〜8員炭素環基又は3〜8員複素環基から選ばれ、前記のアルキル、炭素環基又は複素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、3〜8員炭素環基又は3〜8員複素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換され、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し；
R8は、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、カルボキシレート基、アミド基、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、3〜8員炭素環基又は3〜8員複素環基から選ばれ、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し；
Xは、H、F又はカルボキシルから選ばれ、好ましくはH又はFであり、より好ましくはHであり；
Yは、H、COR13、PEG、COOR13、CONR13R14、COSR13、
Figure 2018012727
C1-20アルキル、-(CH2CH2O)q-H、-(CRyaRyb)m1COORy1、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(=O)(W4Ry3)、又は-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5)、又は
Figure 2018012727
から選ばれ、前記のアルキルは、任意的に更にH、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-8炭素環基又は4〜8員複素環基から選ばれる置換基0〜4個で置換され、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し；Yは、好ましくはH、PEG、COR13、CONR13R14、
Figure 2018012727
であり、より好ましくはH、PEG又は
Figure 2018012727
であり、更に好ましくはHであり；
R13及びR14は、其々独立して、H、C1-6アルキル、3〜8員炭素環基又は複素環基から選ばれ、前記のアルキル、炭素環基又は複素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、3〜8員炭素環基又は3〜8員複素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換され、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し；
R15及びR16は、其々独立して、H、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、プロトン化アミン又はプロトン化アミノ酸から選ばれ、前記のアルカリ金属イオンは、Na+、K+又はLi+から選ばれ、前記のアルカリ土類金属イオンは、Be2+、Mg2+又はCa2+から選ばれ、前記のアミンは、トロメタミン、トリエタノールアミン、エタノールアミン、トリエチルアミン又はN-メチルグルカミンから選ばれ、前記のアミノ酸は、アルギニン又はリジンから選ばれ；
選択肢として、R15及びR16は、1個の3〜8員環を形成してよく、前記3〜8員環は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子0〜2個を含有してよく、且つ形成された3〜8員環は、任意的に更に0〜4個のR8で置換されてよく；
R17は、アミノ酸側鎖基であり、前記アミノ酸がリジン、アルギニン、ヒスチジン、プロリン、2,3-ジアミノプロパン酸、2,4-ジアミノプロパン酸、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、アミノコハク酸又はグルタミン酸から選ばれ；
W1、W2及びW3は、其々独立して、NRy8、O又はSから選ばれ；
W4は、CRy9Ry10、NRy8、O、Sから選ばれ、又は不存在であり；
Ry1は、其々独立して、H、C1-6アルキル、C3-8炭素環基又は4〜8員複素環基から選ばれ、前記のアルキル、炭素環基又は複素環基は、任意的に更にH、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-8炭素環基又は4〜8員複素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換されてよく、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し；
Ry3はH、アミノ、C1-6アルキル、C3-8炭素環基又は4〜8員複素環基、-(CRyaRyb)m1-NRycRyd、又は-(CRyaRyb)m1-NRycC(=O)ORydから選ばれ、前記のアミノ、アルキル、炭素環基又は複素環基は、任意的に更にH、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-(CH2)m1-OC(=O)-C1-6アルキル、-(CH2)m1-C(=O)O-C1-6アルキル、-(CH2)m1-C(=O)O(CH2)m1-C3-6炭素環基、-(CH2)m1-C(=O)-C1-6アルキル、-(CH2)m1-C3-8炭素環基又は-(CH2)m1-4〜8員複素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換されてよく、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し；
Ry4及びRy5は、其々独立して、H、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、プロトン化アミン又はプロトン化アミノ酸、C1-6アルキル、-(CRyaRyb)m1-3〜8員環、-(CRyaRyb)m1-OC(=O)C1-6アルキル、-(CRyaRyb)m1-OC(=O)-3〜8員環、-(CRyaRyb)m1-C(=O)OC1-6アルキル又は-(CRyaRyb)m1-OC(=O)OC1-6アルキルから選ばれ；
Ry6及びRy7は、其々独立して、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシから選ばれ；
選択肢として、Ry6及びRy7は、それらが繋がっている原子と共に1個の5〜8員環を形成してよく、前記5〜8員環は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子0〜4個を含有してよく、前記5〜8員環は、任意的に更にH、F、Cl、Br、I、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシから選ばれる置換基0〜4個で置換されてよく；
Ry8は、其々独立して、H又はC1-6アルキルから選ばれ；
Ry9及びRy10は、其々独立して、H、C1-6アルキル、C3-8炭素環基又は4〜8員複素環基から選ばれ、前記のアルキル、炭素環基及び複素環基は、任意的に更にH、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシル、グアニジル、カルバモイル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、3〜8員炭素環又は3〜8員複素環から選ばれる置換基0〜4個で置換され；
Rya、Ryb、Ryc及びRydは、其々独立して、H又はC1-6アルキルから選ばれ；
qは、1〜200から選ばれ；
m1は、0、1、2又は3から選ばれ；
pは、0、1又は2から選ばれる。
mは、1又は2から選ばれ；
nは、1、2又は3から選ばれ、好ましくは1又は2であり、より好ましくは1である。
本発明の好ましい形態は、一般式(A)で表される化合物、或いはその全ての立体異性体、溶媒和物、代謝物、薬学上許容される塩、共結晶又はプロドラッグを含み、
式中：
Rは、F、Cl、Br、I、-OR7又は
Figure 2018012727
から選ばれ、好ましくはF、Br又は
Figure 2018012727
であり、より好ましくはF又は
Figure 2018012727
であり、更に好ましくは
Figure 2018012727
であり；
R1、R2及びR3は、其々独立して、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-7アルキル、C1-7アルコキシ、3〜6員炭素環基又は3〜6員複素環基から選ばれ、前記のアルキル、アルコキシ、炭素環基又は複素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-7アルキル、C1-7アルコキシ、3〜6員炭素環基又は3〜6員複素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換され、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し、且つR1、R2及びR3は、同時にHではなく；
選択肢として、R1とR2、R2とR3、又はR1とR3の内の何れか一つの組み合わせは、1個の3〜6員環を形式してよく、前記3〜6員環は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子0〜2個を含有してよく、且つ形成された3〜6員環は、任意的に更に0〜4個のR8で置換されてよく；
R4、R5、R9、R10、R11及びR12は、其々独立して、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-7アルキル、C1-7アルコキシ、3〜6員炭素環基又は3〜6員複素環基から選ばれ、前記のアルキル、アルコキシ、炭素環基又は複素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-7アルキル、C1-7アルコキシ、3〜6員炭素環基又は3〜6員複素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換され、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し、且つR4及びR5は、同時にHではなく、好ましくは、R9、R10、R11及びR12は、独立してH又はFから選ばれ；
選択肢として、R4とR5、R9とR10、又はR11とR12の内の何れか一つの組み合わせは、1個の3〜6員環を形式してよく、前記3〜6員環は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子0〜2個を含有してよく、且つ形成された3〜6員環は、任意的に更に0〜4個のR8で置換されてよく；
R6は、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ又はC1-7アルコキシから選ばれ、好ましくは、H、F、Cl、ヒドロキシ又はC1-7アルコキシであり、より好ましくはH、ヒドロキシ又はC1-7アルコキシから選ばれ、更に好ましくはH又はヒドロキシであり；
R7は、H、C1-7アルキル、3〜6員炭素環基又は3〜6員複素環基から選ばれ、前記のアルキル、炭素環基又は複素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-7アルキル、C1-7アルコキシ、3〜6員炭素環基又は3〜6員複素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換され、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し；
R8は、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-7アルキル、カルボキシル、アミノ、カルボキシレート基、アミド基、C1-7アルコキシ、3〜6員炭素環基又は3〜6員複素環基から選ばれ、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し；
Yは、H、COR13、PEG、COOR13、CONR13R14、COSR13、
Figure 2018012727
C1-20アルキル、-(CH2CH2O)q-H、-(CRyaRyb)m1COORy1、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(=O)(W4Ry3)、又は-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5)、又は
Figure 2018012727
から選ばれ、前記のアルキルは、任意的に更にH、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-8炭素環基又は4〜8員複素環基から選ばれる置換基0〜4個で置換され、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し；Yは、好ましくはH、PEG、COR13、CONR13R14、
Figure 2018012727
であり、より好ましくはH、PEG又は
Figure 2018012727
であり、更に好ましくはHであり；
R13及びR14は、其々独立して、H又はC1-6アルキルから選ばれ；
R15及びR16は、其々独立して、H又はアルカリ金属イオンから選ばれ、前記のアルカリ金属イオンは、Na+、K+又はLi+から選ばれ；
R17は、L-アミノ酸側鎖基であり、前記のL-アミノ酸は、リジン、アルギニン、ヒスチジン、2,3-ジアミノプロパン酸、2,4-ジアミノプロパン酸、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸又はグルタミン酸から選ばれ、好ましくはリジンであり、アルギニン又はヒスチジンであり；
Xは、H、F又はカルボキシルから選ばれ、好ましくはH又はFであり、より好ましくはHであり；
mは、1又は2から選ばれ；
nは、1、2又は3から選ばれ、好ましくは1又は2であり、より好ましくは1である。
本発明の好ましい形態は、一般式(A)で表される化合物、或いはその全ての立体異性体、溶媒和物、代謝物、薬学上許容される塩、共結晶又はプロドラッグを含み、
式中：
Rは、F、Cl、Br、I、-OR7又は
Figure 2018012727
から選ばれ、好ましくはF、Br又は
Figure 2018012727
であり、より好ましくはF又は
Figure 2018012727
であり、更に好ましくは
Figure 2018012727
であり；
R1、R2及びR3は、其々独立して、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれ、前記のアルキル、アルコキシ、炭素環基又は複素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換され、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し、且つR1、R2及びR3は、同時にHではなく；
選択肢として、R1とR2、R2とR3、又はR1とR3の内の何れか一つの組み合わせは、1個の3〜5員環を形成してよく、前記3〜5員環は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子0〜2個を含有してよく、且つ形成された3〜5員環は、任意的に更に0〜4個のR8で置換されてよく；
R4、R5、R9、R10、R11及びR12は、其々独立して、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれ、前記のアルキル、アルコキシ、炭素環基又は複素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換され、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し、且つR4及びR5は、同時にHではなく、好ましくは、R9、R10、R11及びR12は、独立してH又はFから選ばれ；
選択肢として、R4とR5、R9とR10、又はR11とR12の内の何れか一つの組み合わせは、1個の3〜5員環を形成してよく、前記3〜5員環は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子0〜2個を含有してよく、且つ形成された3〜5員環は、任意的に更に0〜4個のR8で置換されてよく；
R6は、H、ヒドロキシ又はC1-6アルコキシから選ばれ、好ましくはH又はヒドロキシであり；
R7は、H、C1-6アルキル、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれ、前記のアルキル、炭素環基又は複素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換され、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し；
R8は、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-6アルキル、カルボキシル、アミノ、カルボキシレート基、アミド基、C1-6アルコキシ、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれ、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し；
Xは、H又はFから選ばれ、好ましくはHであり；
Yは、H、PEG、
Figure 2018012727
-(CH2CH2O)q-H、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(=O)(W4Ry3)、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5)又は
Figure 2018012727
から選ばれ、前記のアルキルは、任意的に更にH、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-8炭素環基又は4〜8員複素環基から選ばれる置換基0〜4個で置換され、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し；Yは、好ましくはH、PEG、
Figure 2018012727
-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(=O)(W4Ry3)又は-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5)であり、より好ましくはH、PEG又は
Figure 2018012727
であり；
nは、1、2又は3から選ばれ、好ましくは1又は2であり、より好ましくは1である。
本発明の好ましい形態は、一般式(A)で表される化合物、或いはその全ての立体異性体、溶媒和物、代謝物、薬学上許容される塩、共結晶又はプロドラッグを含み、
式中：
Rは、F、Cl、Br、I、-OR7又は
Figure 2018012727
から選ばれ、好ましくはF、Br又は
Figure 2018012727
であり、より好ましくはF又は
Figure 2018012727
であり、更に好ましくは
Figure 2018012727
であり；
R1、R2及びR3は、其々独立して、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれ、前記のアルキル、アルコキシ、炭素環基又は複素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換され、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し、且つR1、R2及びR3は、同時にHではなく；
選択肢として、R1とR2、R2とR3、又はR1とR3の内の何れか一つの組み合わせは、1個の3〜5員環を形成してよく、前記3〜5員環は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子0〜2個を含有してよく、且つ形成された3〜5員環は、任意的に更に0〜4個のR8で置換されてよく；
R4、R5、R9、R10、R11及びR12は、其々独立して、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれ、前記のアルキル、アルコキシ、炭素環基又は複素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換され、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し、且つR4及びR5は、同時にHではなく；好ましくは、R9、R10、R11及びR12は、其々独立して、H 、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ又はC1-6アルキルから選ばれ；より好ましくは、R9、R10、R11及びR12は、独立してH又はFから選ばれ；
選択肢として、R4とR5、R9とR10、又はR11とR12の内の何れか一つの組み合わせは、1個の3〜5員環を形成してよく、前記3〜5員環は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子0〜2個を含有してよく、且つ形成された3〜5員環は任意的に更に0〜4個のR8で置換されてよく；好ましくは、R9とR10、又はR11とR12の内の何れか一つの組み合わせは、1個の3〜5員炭素環基を形成してよく；
R6は、H又はヒドロキシから選ばれ；
R7は、H、C1-6アルキル、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれ、前記のアルキル、炭素環基又は複素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換され、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し；
R8は、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-6アルキル、カルボキシル、アミノ、カルボキシレート基、アミド基、C1-6アルコキシ、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれ、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し；
Xは、H又はFから選ばれ；
Yは、Hから選ばれ；
nは、1、2又は3から選ばれ、好ましくは1又は2であり、より好ましくは1である。
本発明の好ましい形態は、一般式(A)で表される化合物、或いはその立体異性体、溶媒和物、代謝物、プロドラッグ、薬学上許容される塩又は共結晶であり、式中：
Rは、F、Cl、Br、I、-OR7又は
Figure 2018012727
から選ばれ、好ましくはF、Br又は
Figure 2018012727
であり、より好ましくはF又は
Figure 2018012727
であり、更に好ましくは
Figure 2018012727
であり；
R1、R2及びR3は、其々独立して、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれ、前記のアルキル、アルコキシ、炭素環基又は複素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換され、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し、且つR1、R2及びR3は、同時にHではなく；
選択肢として、R1とR2、R2とR3、又はR1とR3の内の何れか一つの組み合わせは、1個の3〜5員環を形成し、前記の3〜5員環は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子0〜2個を含有し、且つ形成された3〜5員環は、任意的に更に0〜4個のR8で置換されてよく；
R4及びR5は、其々独立して、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれ、前記のアルキル、アルコキシ、炭素環基又は複素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換され、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し、且つR4及びR5は、同時にHではなく；
選択肢として、R4とR5とは、1個の3〜5員環を形成してよく、前記の3〜5員環は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子0〜2個を含有してよく、且つ形成された3〜5員環は、任意的に更に0〜4個のR8で置換されてよく；
R6は、H、ヒドロキシ又はC1-6アルコキシから選ばれ、好ましくはH又はヒドロキシであり；
R7は、H、C1-4アルキル又は3〜5員炭素環基から選ばれ、前記のアルキル又は炭素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又は3〜5員炭素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換され；
R8は、F、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれ、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し；
R9、R10、R11及びR12は、其々独立して、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシから選ばれ；
Xは、H、F又はカルボキシルから選ばれ、好ましくはHであり；
Yは、H、COR13、PEG、COOR13、CONR13R14、COSR13、
Figure 2018012727
C1-20アルキル、-(CH2CH2O)q-H、-(CRyaRyb)m1COORy1、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(=O)(W4Ry3)、又は-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5)、又は
Figure 2018012727
から選ばれ、前記のアルキルは、任意的に更にH、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-8炭素環基又は4〜8員複素環基から選ばれる置換基0〜4個で置換され、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し；
R13及びR14は、其々独立して、H、C1-6アルキル、3〜8員炭素環基又は複素環基から選ばれ、前記のアルキル、炭素環基又は複素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、3〜8員炭素環基又は3〜8員複素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換され、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し；
R15及びR16は、其々独立して、H、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、プロトン化アミン又はプロトン化アミノ酸から選ばれ、前記のアルカリ金属イオンは、Na+、K+又はLi+から選ばれ、前記のアルカリ土類金属イオンは、Be2+、Mg2+又はCa2+から選ばれ、前記のアミンは、トロメタミン、トリエタノールアミン、エタノールアミン、トリエチルアミン又はN-メチルグルカミンから選ばれ、前記のアミノ酸は、アルギニン又はリジンから選ばれ；
選択肢として、R15及びR16は、1個の3〜8員環を形成してよく、前記3〜8員環は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子0〜2個を含有してよく、且つ形成された3〜8員環は、任意的に更に0〜4個のR8で置換されてよく；
R17は、アミノ酸側鎖基であり、前記アミノ酸がリジン、アルギニン、ヒスチジン、プロリン、2,3-ジアミノプロパン酸、2,4-ジアミノプロパン酸、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、アミノコハク酸又はグルタミン酸から選ばれ；
W1、W2及びW3は、其々独立して、NRy8、O又はSから選ばれ；
W4は、CRy9Ry10、NRy8、O、Sから選ばれ、又は不存在であり；
Ry1は、其々独立して、H、C1-6アルキル、C3-8炭素環基又は4〜8員複素環基から選ばれ、前記のアルキル、炭素環基又は複素環基は、任意的に更にH、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-8炭素環基又は4〜8員複素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換されてよく、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し；
Ry3はH、アミノ、C1-6アルキル、C3-8炭素環基又は4〜8員複素環基、-(CRyaRyb)m1-NRycRyd、又は-(CRyaRyb)m1-NRycC(=O)ORydから選ばれ、前記のアミノ、アルキル、炭素環基又は複素環基は、任意的に更にH、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-(CH2)m1-OC(=O)-C1-6アルキル、-(CH2)m1-C(=O)O-C1-6アルキル、-(CH2)m1-C(=O)O(CH2)m1-C3-6炭素環基、-(CH2)m1-C(=O)-C1-6アルキル、-(CH2)m1-C3-8炭素環基又は-(CH2)m1-4〜8員複素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換されてよく、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し；
Ry4及びRy5は、其々独立して、H、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、プロトン化アミン又はプロトン化アミノ酸、C1-6アルキル、-(CRyaRyb)m1-3〜8員環、-(CRyaRyb)m1-OC(=O)C1-6アルキル、-(CRyaRyb)m1-OC(=O)-3〜8員環、-(CRyaRyb)m1-C(=O)OC1-6アルキル又は-(CRyaRyb)m1-OC(=O)OC1-6アルキルから選ばれ；
Ry6及びRy7は、其々独立して、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシから選ばれ；
選択肢として、Ry6及びRy7は、それらが繋がっている原子と共に1個の5〜8員環を形成してよく、前記5〜8員環は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子0〜4個を含有してよく、前記5〜8員環は、任意的に更にH、F、Cl、Br、I、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシから選ばれる置換基0〜4個で置換されてよく；
Ry8は、其々独立して、H又はC1-6アルキルから選ばれ；
Ry9及びRy10は、其々独立して、H、C1-6アルキル、C3-8炭素環基又は4〜8員複素環基から選ばれ、前記のアルキル、炭素環基及び複素環基は、任意的に更にH、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシル、グアニジル、カルバモイル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、3〜8員炭素環又は3〜8員複素環から選ばれる置換基0〜4個で置換され；
Rya、Ryb、Ryc及びRydは、其々独立して、H又はC1-6アルキルから選ばれ；
nは、1、2又は3から選ばれ；
mは、1又は2から選ばれ；
qは、1〜200から選ばれ；
m1は、0、1、2又は3から選ばれ；
pは、0、1又は2から選ばれる。
本発明の好ましい形態は、一般式(A)で表される化合物、或いはその全ての立体異性体、溶媒和物、代謝物、プロドラッグ、薬学上許容される塩又は共結晶を含み、
式中：
Rは、F、Cl、Br、I、-OR7又は
Figure 2018012727
から選ばれ、好ましくはF、Br又は
Figure 2018012727
であり、より好ましくはF又は
Figure 2018012727
であり、更に好ましくは
Figure 2018012727
であり；
R1、R2及びR3は、其々独立して、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-7アルキル、C1-7アルコキシ、3〜6員炭素環基又は3〜6員複素環基から選ばれ、前記のアルキル、アルコキシ、炭素環基又は複素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-7アルキル、C1-7アルコキシ、3〜6員炭素環基又は3〜6員複素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換され、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し、且つR1、R2及びR3は、同時にHではなく；
選択肢として、R1とR2、R2とR3、又はR1とR3の内の何れか一つの組み合わせは、1個の3〜6員環を形式してよく、前記3〜6員環は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子0〜2個を含有してよく、且つ形成された3〜6員環は、任意的に更に0〜4個のR8で置換されてよく；
R4、R5、R9、R10、R11及びR12は、其々独立して、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-7アルキル、C1-7アルコキシ、3〜6員炭素環基又は3〜6員複素環基から選ばれ、前記のアルキル、アルコキシ、炭素環基又は複素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-7アルキル、C1-7アルコキシ、3〜6員炭素環基又は3〜6員複素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換され、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し、且つR4及びR5は、同時にHではなく、好ましくは、R9、R10、R11及びR12は、独立してH又はFから選ばれ；
選択肢として、R4とR5、R9とR10、又はR11とR12の内の何れか一つの組み合わせは、1個の3〜6員環を形式してよく、前記3〜6員環は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子0〜2個を含有してよく、且つ形成された3〜6員環は、任意的に更に0〜4個のR8で置換されてよく；
R6は、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ又はC1-7アルコキシから選ばれ、好ましくは、H、F、Cl、ヒドロキシ又はC1-7アルコキシであり、より好ましくはH、ヒドロキシ又はC1-7アルコキシから選ばれ、更に好ましくはH又はヒドロキシであり；
R7は、H、C1-7アルキル、3〜6員炭素環基又は3〜6員複素環基から選ばれ、前記のアルキル、炭素環基又は複素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-7アルキル、C1-7アルコキシ、3〜6員炭素環基又は3〜6員複素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換され、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し；
R8は、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-7アルキル、カルボキシル、アミノ、カルボキシレート基、アミド、C1-7アルコキシ、3〜6員炭素環基又は3〜6員複素環基から選ばれ、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し；
Yは、H、PEG、COR13、CONR13R14、
Figure 2018012727
好ましくはH、PEG又は
Figure 2018012727
から選ばれ、より好ましくはHであり；
R13及びR14は、其々独立して、H又はC1-6アルキルから選ばれ；
R15及びR16は、其々独立して、H又はアルカリ金属イオンから選ばれ、前記のアルカリ金属イオンは、Na+、K+又はLi+から選ばれ；
R17は、L-アミノ酸側鎖基、前記のL-アミノ酸は、リジン、アルギニン、ヒスチジン、2,3-ジアミノプロパン酸、2,4-ジアミノプロパン酸、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸又はグルタミン酸から選ばれ、好ましくはリジンであり、アルギニン又はヒスチジンであり；
Xは、H、F又はカルボキシルから選ばれ、好ましくはH又はFであり、より好ましくはHであり；
mは、1又は2から選ばれ；
nは、1、2又は3から選ばれ、好ましくは1又は2であり、より好ましくは1である。
本発明の好ましい形態は、一般式(A)で表される化合物、或いはその全ての立体異性体、溶媒和物、代謝物、プロドラッグ、薬学上許容される塩又は共結晶を含み、
式中：
Rは、F、Cl、Br、I、-OR7又は
Figure 2018012727
から選ばれ、好ましくはF、Br又は
Figure 2018012727
であり、より好ましくはF又は
Figure 2018012727
であり、更に好ましくは
Figure 2018012727
であり；
R1、R2及びR3は、其々独立して、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれ、前記のアルキル、アルコキシ、炭素環基又は複素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換され、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し、且つR1、R2及びR3は、同時にHではなく；
選択肢として、R1とR2、R2とR3、又はR1とR3の内の何れか一つの組み合わせは、1個の3〜5員環を形成してよく、前記3〜5員環は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子0〜2個を含有してよく、且つ形成された3〜5員環は、任意的に更に0〜4個のR8で置換されてよく；
R4、R5、R9、R10、R11及びR12は、其々独立して、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれ、前記のアルキル、アルコキシ、炭素環基又は複素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換され、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し、且つR4及びR5は、同時にHではなく、好ましくは、R9、R10、R11及びR12は、独立してH又はFから選ばれ；
選択肢として、R4とR5、R9とR10、又はR11とR12の内の何れか一つの組み合わせは、1個の3〜5員環を形成してよく、前記3〜5員環は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子0〜2個を含有してよく、且つ形成された3〜5員環は、任意的に更に0〜4個のR8で置換されてよく；
R6は、H、ヒドロキシ又はC1-6アルコキシから選ばれ、好ましくはH又はヒドロキシであり；
R7は、H、C1-6アルキル、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれ、前記のアルキル、炭素環基又は複素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換され、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し；
R8は、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-6アルキル、カルボキシル、アミノ、カルボキシレート基、アミド基、C1-6アルコキシ、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれ、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し；
Xは、H又はFから選ばれ、好ましくはHであり；
Yは、Hから選ばれ；
nは、1、2又は3から選ばれ、好ましくは1又は2であり、より好ましくは1である。
本発明の好ましい形態は、一般式(A)で表される化合物、或いはその全ての立体異性体、溶媒和物、代謝物、プロドラッグ、薬学上許容される塩又は共結晶を含み、
式中：
Rは、F、Cl、Br、I、-OR7又は
Figure 2018012727
から選ばれ、好ましくはF、Br又は
Figure 2018012727
であり、より好ましくはF又は
Figure 2018012727
であり、更に好ましくは
Figure 2018012727
であり；
R1、R2及びR3は、其々独立して、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれ、前記のアルキル、アルコキシ、炭素環基又は複素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換され、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し、且つR1、R2及びR3は、同時にHではなく；
選択肢として、R1とR2、R2とR3、又はR1とR3の内の何れか一つの組み合わせは、1個の3〜5員環を形成してよく、前記3〜5員環は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子0〜2個を含有してよく、且つ形成された3〜5員環は、任意的に更に0〜4個のR8で置換されてよく；
R4、R5、R9、R10、R11及びR12は、其々独立して、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれ、前記のアルキル、アルコキシ、炭素環基又は複素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換され、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し、且つR4及びR5は、同時にHではなく；好ましくは、R9、R10、R11及びR12は、其々独立して、H 、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ又はC1-6アルキルから選ばれ；より好ましくは、R9、R10、R11及びR12は、独立してH又はFから選ばれ；
選択肢として、R4とR5、R9とR10、又はR11とR12の内の何れか一つの組み合わせは、1個の3〜5員環を形成してよく、前記3〜5員環は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子0〜2個を含有してよく、且つ形成された3〜5員環は任意的に更に0〜4個のR8で置換されてよく；好ましくは、R9とR10、又はR11とR12の内の何れか一つの組み合わせは、1個の3〜5員炭素環基を形成してよく；
R6は、H又はヒドロキシから選ばれ；
R7は、H、C1-6アルキル、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれ、前記のアルキル、炭素環基又は複素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換され、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し；
R8は、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-6アルキル、カルボキシル、アミノ、カルボキシレート基、アミド基、C1-6アルコキシ、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれ、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し；
Xは、H又はFから選ばれ；
Yは、Hから選ばれ；
nは、1、2又は3から選ばれ、好ましくは1又は2であり、より好ましくは1である。
本発明の好ましい形態は、一般式(I)で表される化合物、或いはその全ての立体異性体、溶媒和物、代謝物、プロドラッグ、薬学上許容される塩又は共結晶を含み、
Figure 2018012727
式中：
Rは、F、Cl、Br、I、-OR7又は
Figure 2018012727
から選ばれ、好ましくはF、Br、-OR7又は
Figure 2018012727
であり、より好ましくはF、Br又は
Figure 2018012727
であり、より好ましくはF又は
Figure 2018012727
であり、更に好ましくは
Figure 2018012727
であり；
R1、R2及びR3は、其々独立して、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれ、好ましくはH、F、ヒドロキシ、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ又は3〜5員炭素環基であり、より好ましくはH、F、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又は3〜5員炭素環基であり、更に好ましくはH、C1-3アルキル又は3〜4員炭素環基であり、前記のアルキル、アルコキシ、炭素環基又は複素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換され、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し、且つR1、R2及びR3は、同時にHではなく；
選択肢として、R1とR2、R2とR3、又はR1とR3の内の何れか一つの組み合わせとは、1個の3〜5員環を形成してよく、前記の3〜5員環は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子0〜2個を含有してよく、且つ形成された3〜5員環は、任意的に更に0〜4個のR8で置換されてよく；
R4及びR5は、其々独立して、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれ、好ましくは、H、F、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシであり、より好ましくはH、F、ヒドロキシ、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシであり、更に好ましくはH、F又はC1-3アルキルであり、前記のアルキル、アルコキシ、炭素環基又は複素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換され、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し、且つR4及びR5は、同時にHではなく；
選択肢として、R4とR5とは、1個の3〜5員環を形成してよく、前記の3〜5員環は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子0〜2個を含有してよく、且つ形成された3〜5員環は、任意的に更に0〜4個のR8で置換されてよく；
R6は、H、ヒドロキシ又はC1-6アルコキシから選ばれ、好ましくはH又はヒドロキシであり、より好ましくはHであり；
R7は、H、C1-6アルキル、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれ、前記のアルキル、炭素環基又は複素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換され、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し；
R8は、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-6アルキル、カルボキシル、アミノ、カルボキシレート基、アミド基、C1-6アルコキシ、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれ、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し；
nは、1、2又は3から選ばれ、好ましくは1又は2であり、より好ましくは1である。
本発明の好ましい形態は、一般式(I)で表される化合物、或いはその全ての立体異性体、溶媒和物、代謝物、プロドラッグ、薬学上許容される塩又は共結晶を含み、
式中：
Rは、F、Cl、Br、I、-OR7又は
Figure 2018012727
から選ばれ、好ましくはF、Br、-OR7又は
Figure 2018012727
であり、より好ましくはF、Br又は
Figure 2018012727
であり、より好ましくはF又は
Figure 2018012727
であり、更に好ましくは
Figure 2018012727
であり；
R1、R2及びR3は、其々独立して、H、F、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれ、好ましくはH、F、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又は3〜5員炭素環基であり、より好ましくはH、F、ヒドロキシ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ又は3〜5員炭素環基であり、更に好ましくはH、C1-3アルキル又は3〜4員炭素環基であり、前記のアルキル、アルコキシ、炭素環基又は複素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換され、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し、且つR1、R2及びR3は、同時にHではなく；
選択肢として、R1とR2、R2とR3、又はR1とR3の内の何れか一つの組み合わせとは、1個の3〜5員環を形成してよく、前記の3〜5員環は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子0〜2個を含有してよく、且つ形成された3〜5員環は、任意的に更に0〜4個のR8で置換されてよく；
R4及びR5は、其々独立して、H、F、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれ、好ましくは、H、F、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシであり、より好ましくはH、F、ヒドロキシ、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシであり、更に好ましくはH、F又はC1-3アルキルであり、前記のアルキル、アルコキシ、炭素環基又は複素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換され、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し、且つR4及びR5は、同時にHではなく；
選択肢として、R4とR5とは、1個の3〜5員環を形成してよく、前記の3〜5員環は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子0〜2個を含有してよく、且つ形成された3〜5員環は、任意的に更に0〜4個のR8で置換されてよく；
R6は、H又はヒドロキシから選ばれ、好ましくはHであり；
R7は、H、C1-5アルキル、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれ、前記のアルキル、炭素環基又は複素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ又は3〜5員炭素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換され；
R8は、F、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれ、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し；
nは、1、2又は3から選ばれ、好ましくは1又は2であり、より好ましくは1である。
本発明の好ましい形態は、一般式(I)で表される化合物に記載の化合物、或いはその全ての立体異性体、溶媒和物、代謝物、プロドラッグ、薬学上許容される塩又は共結晶を含み、
式中：
Rは、F、Cl、Br、-OR7又は
Figure 2018012727
から選ばれ、好ましくはF、Br又は
Figure 2018012727
であり、より好ましくはF又は
Figure 2018012727
であり、更に好ましくは
Figure 2018012727
であり；
R1、R2及びR3は、其々独立して、H、F、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれ、好ましくはH、F、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又は3〜5員炭素環基であり、より好ましくはH、F、ヒドロキシ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ又は3〜5員炭素環基であり、更に好ましくはH、C1-3アルキル又は3〜4員炭素環基であり、前記のアルキル、アルコキシ、炭素環基又は複素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換され、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し、且つR1、R2及びR3は、同時にHではなく；
選択肢として、R1とR2、R2とR3、又はR1とR3の内の何れか一つの組み合わせとは、1個の3〜5員環を形成してよく、前記の3〜5員環は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子0〜2個を含有してよく、且つ形成された3〜5員環は、任意的に更に0〜4個のR8で置換されてよく；
R4及びR5は、其々独立して、H、F、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれ、好ましくは、H、F、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシであり、より好ましくはH、F、ヒドロキシ、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシであり、更に好ましくはH、F又はC1-3アルキルであり、前記のアルキル、アルコキシ、炭素環基又は複素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換され、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し、且つR1、R2及びR3は、同時にHではなく；
選択肢として、R4とR5とは、1個の3〜5員環を形成してよく、前記の3〜5員環は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子0〜2個を含有してよく、且つ形成された3〜5員環は、任意的に更に0〜4個のR8で置換されてよく；
R6は、H又はヒドロキシから選ばれ、好ましくはHであり；
R7は、C1-4アルキル又は3〜5員炭素環基から選ばれ、前記のアルキル又は炭素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又は3〜5員炭素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換され；
R8は、F、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれ、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し；
nは、1、2又は3から選ばれ、好ましくは1又は2であり、より好ましくは1である。
本発明の好ましい形態は、一般式(I)で表される化合物、或いはその全ての立体異性体、溶媒和物、代謝物、プロドラッグ、薬学上許容される塩又は共結晶を含み、
式中：
Rは、F、Br、-OR7又は
Figure 2018012727
から選ばれ、好ましくはF、Br又は
Figure 2018012727
であり、より好ましくはF又は
Figure 2018012727
であり、更に好ましくは
Figure 2018012727
であり；
R1、R2及びR3は、其々独立して、H、F、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ又は3〜5員炭素環基から選ばれ、好ましくはH、F、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又は3〜5員炭素環基であり、より好ましくはH、F、ヒドロキシ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ又は3〜5員炭素環基であり、更に好ましくはH、C1-3アルキル又は3〜4員炭素環基であり、前記のアルキル、アルコキシ又は炭素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ又は3〜5員炭素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換され；
選択肢として、R1とR2、R2とR3、又はR1とR3の内の何れか一つの組み合わせは、1個の3〜5員炭素環基を形成してよく、好ましくは3〜4員炭素環基であり、前記の炭素環基は、任意的に更に0〜4個のR8で置換されてよく；
R4及びR5は、其々独立して、H、F、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシから選ばれ、好ましくはH、F、ヒドロキシ、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシであり、より好ましくはH、F又はC1-3アルキルであり、前記のアルキル又はアルコキシは、任意的に更にF、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシから選ばれる置換基0〜5個で置換され、且つR4及びR5は、同時にHではなく；
選択肢として、R4とR5は、1個の3〜5員炭素環基を形成してよく、好ましくは3〜4員炭素環基であり、前記の炭素環基は、任意的に更に0〜4個のR8で置換されてよく；
R6は、H又はヒドロキシから選ばれ；
R7は、C1-4アルキル又は3〜4員炭素環基から選ばれ、前記のアルキル又は炭素環基は、更にF、ヒドロキシ又はC1-3アルキルから選ばれる置換基0〜5個で置換されてよく；
R8は、F、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又は3〜5員炭素環基から選ばれ；
nは、1、2又は3から選ばれ、好ましくは1又は2であり、より好ましくは1である。
本発明の好ましい形態は、一般式(I)で表される化合物、或いはその全ての立体異性体、溶媒和物、代謝物、プロドラッグ、薬学上許容される塩又は共結晶を含み、
式中：
Rは、F、Br、-OR7又は
Figure 2018012727
から選ばれ、好ましくはF、Br又は
Figure 2018012727
であり、より好ましくはF又は
Figure 2018012727
であり、更に好ましくは
Figure 2018012727
R1、R2及びR3は、其々独立して、H、F、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ又は3〜5員炭素環基から選ばれ、好ましくはH、F、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又は3〜5員炭素環基であり、より好ましくはH、F、ヒドロキシ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ又は3〜5員炭素環基であり、更に好ましくはH、C1-3アルキル又は3〜4員炭素環基であり、前記のアルキル、アルコキシ又は炭素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ又は3〜5員炭素環基から選ばれる置換基0〜3個で置換され、且つR1、R2及びR3は、同時にHではなく；その内、より好ましくは前記のアルキル、アルコキシ又は炭素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又は3〜5員炭素環基から選ばれる置換基0〜3個で置換され；
選択肢として、R1とR2、R2とR3、又はR1とR3の内の何れか一つの組み合わせは、1個の3〜5員炭素環基を形成してよく、好ましくは3〜4員炭素環基であり、前記の炭素環基は、任意的に更に0〜4個のR8で置換されてよく；
R4及びR5は、其々独立して、H、F、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシから選ばれ、好ましくはH、F、ヒドロキシ、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシであり、より好ましくはH、F又はC1-3アルキルであり、前記のアルキル又はアルコキシは、任意的に更にF、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシから選ばれる置換基0〜3個で置換され、且つR4及びR5は、同時にHではなく；
選択肢として、R4とR5は、1個の3〜5員炭素環基を形成してよく、好ましくは3〜4員炭素環基であり、前記の炭素環基は、任意的に更に0〜4個のR8で置換されてよく；
R6は、H又はヒドロキシから選ばれ；
R7は、C1-4アルキル又は3〜4員炭素環基から選ばれ、前記のアルキル又は炭素環基は、更にF、ヒドロキシ又はC1-3アルキルから選ばれる置換基0〜3個で置換されてよく；
R8は、F、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシから選ばれ；
nは、1又は2から選ばれ、好ましくは1である。
本発明の好ましい形態は、一般式(I)で表される化合物、或いはその全ての立体異性体、溶媒和物、代謝物、プロドラッグ、薬学上許容される塩又は共結晶を含み、
式中：
Rは、F、Br又は
Figure 2018012727
から選ばれ、好ましくはF又は
Figure 2018012727
であり、より好ましくは
Figure 2018012727
であり；
R1、R2及びR3は、其々独立して、H、F、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又は3〜5員炭素環基から選ばれ、好ましくはH、F、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又は3〜5員炭素環基であり、より好ましくはH、F、ヒドロキシ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ又は3〜5員炭素環基であり、更に好ましくはH、C1-3アルキル又は3〜4員炭素環基であり、前記のアルキル、アルコキシ又は炭素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又は3〜5員炭素環基から選ばれる置換基0〜3個で置換され、且つR1、R2及びR3は、同時にHではなく；
選択肢として、R1とR2、R2とR3、又はR1とR3の内の何れか一つの組み合わせは、1個の3〜5員炭素環基を形成してよく、好ましくは3〜4員炭素環基であり、前記の炭素環基は、任意的に更に0〜4個のR8で置換されてよく；
R4及びR5は、其々独立して、H、F、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシから選ばれ、好ましくはH、F、ヒドロキシ、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシであり、より好ましくはH、F又はC1-3アルキルであり、前記のアルキル又はアルコキシは、任意的に更にF、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシから選ばれる置換基0〜3個で置換され、且つR4及びR5は、同時にHではなく；
選択肢として、R4とR5は、1個の3〜5員炭素環基を形成してよく、好ましくは3〜4員炭素環基であり、前記の炭素環基は、任意的に更に0〜4個のR8で置換されてよく；
R6は、H又はヒドロキシから選ばれ、好ましくはHであり；
R8は、F、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシから選ばれ、好ましくはF、ヒドロキシ又はC1-3アルキルから選ばれ；
nは、1又は2から選ばれ、好ましくは1である。
本発明の好ましい形態は、一般式(I)で表される化合物、或いはその全ての立体異性体、溶媒和物、代謝物、プロドラッグ、薬学上許容される塩又は共結晶を含み、
式中：
Rは、Br又は
Figure 2018012727
から選ばれ；
R1、R2及びR3は、其々独立して、H、F、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又は3〜5員炭素環基から選ばれ、好ましくはH、F、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又は3〜5員炭素環基であり、より好ましくはH、F、ヒドロキシ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ又は3〜5員炭素環基であり、更に好ましくはH、C1-3アルキル又は3〜4員炭素環基であり、前記のアルキル、アルコキシ又は炭素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又は3〜5員炭素環基から選ばれる置換基0〜3個で置換され、且つR1、R2及びR3は、同時にHではなく；
選択肢として、R1とR2、R2とR3、又はR1とR3の内の何れか一つの組み合わせは、1個の3〜5員炭素環基を形成してよく、好ましくは3〜4員炭素環基であり、前記の炭素環基は、任意的に更に0〜4個のR8で置換されてよく；
R4及びR5は、其々独立して、H、F、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシから選ばれ、好ましくはH、F、ヒドロキシ、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシであり、より好ましくはH、F又はC1-3アルキルであり、前記のアルキル又はアルコキシは、任意的に更にF、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシから選ばれる置換基0〜3個で置換され、且つR4及びR5は、同時にHではなく；
選択肢として、R4とR5は、1個の3〜5員炭素環基を形成してよく、好ましくは3〜4員炭素環基であり、前記の炭素環基は、任意的に更に0〜4個のR8で置換されてよく；
R6は、H又はヒドロキシから選ばれ、好ましくはHであり；
R8は、F、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシから選ばれ、好ましくはF、ヒドロキシ又はC1-3アルキルから選ばれ；
nは、1から選ばれる。
本発明の好ましい形態は、一般式(II)で表される化合物から選ばれる一般式(I)で表される化合物、或いはその全ての立体異性体、溶媒和物、代謝物、プロドラッグ、薬学上許容される塩又は共結晶を含み、
Figure 2018012727
式中：
R1、R2及びR3は、其々独立して、H、F、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又は3〜5員炭素環基から選ばれ、好ましくはH、F、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又は3〜5員炭素環基であり、より好ましくはH、F、ヒドロキシ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ又は3〜5員炭素環基であり、更に好ましくはH、C1-3アルキル又は3〜4員炭素環基であり、前記のアルキル、アルコキシ又は炭素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又は3〜5員炭素環基から選ばれる置換基0〜3個で置換され、且つR1、R2及びR3は、同時にHではなく；
選択肢として、R1とR2、R2とR3、又はR1とR3の内の何れか一つの組み合わせは、1個の3〜5員炭素環基を形成してよく、好ましくは3〜4員炭素環基であり、前記の炭素環基は、任意的に更に0〜4個のR8で置換されてよく；
R4及びR5は、其々独立して、H、F、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシから選ばれ、好ましくはH、F、ヒドロキシ、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシであり、より好ましくはH、F又はC1-3アルキルであり、前記のアルキル又はアルコキシは、任意的に更にF、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシから選ばれる置換基0〜3個で置換され、且つR4及びR5は、同時にHではなく；
選択肢として、R4とR5は、1個の3〜5員炭素環基を形成してよく、好ましくは3〜4員炭素環基であり、前記の炭素環基は、任意的に更に0〜4個のR8で置換されてよく；
R6は、H又はヒドロキシから選ばれ、好ましくはHであり；
R8は、F、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシから選ばれ、好ましくはF、ヒドロキシ又はC1-3アルキルである。
本発明の好ましい形態は、一般式(II)で表される化合物、或いはその全ての立体異性体、溶媒和物、代謝物、プロドラッグ、薬学上許容される塩又は共結晶を含み：
式中：
R1、R2及びR3は、其々独立して、H、F、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又は3〜5員炭素環基から選ばれ、好ましくはH、F、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又は3〜5員炭素環基であり、より好ましくはH、F、ヒドロキシ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ又は3〜5員炭素環基であり、更に好ましくはH、C1-3アルキル又は3〜4員炭素環基であり、前記のアルキル、アルコキシ又は炭素環基は、任意的に更にF、ヒドロキシ、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシから選ばれる置換基0〜3個で置換され、且つR1、R2及びR3は、同時にHではなく；
選択肢として、R1とR2、R2とR3、又はR1とR3の内の何れか一つの組み合わせは、1個の3〜5員炭素環基を形成してよく、好ましくは3〜4員炭素環基であり、前記の炭素環基は、任意的に更に0〜4個のR8で置換されてよく；
R4及びR5は、其々独立して、H、F、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシから選ばれ、好ましくはH、F、ヒドロキシ、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシであり、より好ましくはH、F又はC1-3アルキルであり、前記のアルキル又はアルコキシは、任意的に更にF、ヒドロキシ、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシから選ばれる置換基0〜3個で置換され、且つR4及びR5は、同時にHではなく；
選択肢として、R4とR5は、1個の3〜5員炭素環基を形成してよく、好ましくは3〜4員炭素環基であり、前記の炭素環基は、任意的に更に0〜4個のR8で置換されてよく；
R6は、H又はヒドロキシから選ばれ、好ましくはHであり；
R8は、F、ヒドロキシ、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシから選ばれ、好ましくはF、ヒドロキシ又はC1-3アルキルである。
本発明の好ましい形態は、一般式(II)で表される化合物、或いはその全ての立体異性体、溶媒和物、代謝物、プロドラッグ、薬学上許容される塩又は共結晶を含み、
式中：
R1、R2及びR3は、其々独立して、H、F、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又は3〜5員炭素環基から選ばれ、好ましくはH、F、ヒドロキシ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ又は3〜5員炭素環基であり、より好ましくはH、C1-3アルキル又は3〜4員炭素環基であり、前記のアルキル、アルコキシ又は炭素環基は、任意的に更にF又はヒドロキシから選ばれる置換基0〜3個で置換され、且つR1、R2及びR3は、同時にHではなく；
選択肢として、R1とR2、R2とR3、又はR1とR3の内の何れか一つの組み合わせは、1個の3〜5員炭素環基を形成してよく、好ましくは3〜4員炭素環基であり、前記の炭素環基は、任意的に更にF又はヒドロキシから選ばれる置換基0〜4個で置換されてよく；
R4及びR5は、其々独立して、H、F、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシから選ばれ、好ましくはH、F、ヒドロキシ、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシであり、より好ましくはH、F又はC1-3アルキルであり、前記のアルキル又はアルコキシは、任意的に更にF又はヒドロキシから選ばれる置換基0〜3個で置換され、且つR4及びR5は、同時にHではなく；
選択肢として、R4とR5は、1個の3〜5員炭素環基を形成してよく、好ましくは3〜4員炭素環基であり；
R6は、H又はヒドロキシから選ばれ、好ましくはHである。
本発明の好ましい形態は、一般式(II)で表される化合物、或いはその全ての立体異性体、溶媒和物、代謝物、プロドラッグ、薬学上許容される塩又は共結晶を含み、
式中：
R1、R2及びR3は、其々独立して、H、F、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又は3〜5員炭素環基から選ばれ、好ましくはH、F、ヒドロキシ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ又は3〜5員炭素環基であり、より好ましくはH、C1-3アルキル又は3〜4員炭素環基であり、前記のアルキル、アルコキシ又は炭素環基は、任意的に更にF又はヒドロキシから選ばれる置換基0〜3個で置換され、且つR1、R2及びR3は、同時にHではなく；
選択肢として、R1とR2、R2とR3、又はR1とR3の内の何れか一つの組み合わせは、1個の3〜5員炭素環基を形成してよく、好ましくは3〜4員炭素環基であり、前記の炭素環基は、任意的に更にF又はヒドロキシから選ばれる置換基0〜4個で置換されでよくであり、より好ましくはF又はヒドロキシから選ばれる置換基0〜2個で置換され；
R4及びR5は、其々独立して、H、F、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシから選ばれ、好ましくはH、F、ヒドロキシ、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシであり、より好ましくはH、F又はC1-3アルキルであり、前記のアルキル又はアルコキシは、任意的に更にF又はヒドロキシから選ばれる置換基0〜3個で置換され、且つR4及びR5は、同時にHではなく；
選択肢として、R4とR5は、1個の3〜5員炭素環基を形成してよく、好ましくは3〜4員炭素環基であり；
R6は、Hから選ばれる。
本発明の好ましい形態は、一般式(II)で表される化合物、或いはその全ての立体異性体、溶媒和物、代謝物、プロドラッグ、薬学上許容される塩又は共結晶を含み、
式中：
R1、R2及びR3は、其々独立して、H、F、Cl、Br、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH2F、CHFCH3、CHFCH2F、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、iso-プロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシド、シクロプロピル又はシクロブチルから選ばれ、且つR1、R2及びR3は、同時にHではなく；好ましくはH、F、Br、CH2F、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロピル、iso-プロピル、sec-ブチル、シクロプロピル又はシクロブチルであり、且つR1、R2及びR3は、同時にHではなく；より好ましくはH、F、Br、CH2F、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、iso-プロピル、sec-ブチル、シクロプロピル又はシクロブチルであり；更に好ましくはH、F、Br、CH2F、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、iso-プロピル又はシクロプロピルであり；
選択肢として、R1とR2、R2とR3、又はR1とR3の内の何れか一つの組み合わせは、シクロプロピルを形成してよく；
R4及びR5は、其々独立して、H、F、Cl、Br、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH2F、CHFCH3、CHFCH2F、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、iso-プロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ又はtert-ブトキシドから選ばれ、好ましくはH、F、Br、CF3、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシ又はエトキシであり、より好ましくはH、F、Br、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、iso-プロピル、メトキシ又はエトキシであり、更に好ましくはH、F、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ又はエトキシであり、且つR4及びR5は、同時にHではなく；
選択肢として、R4とR5は、シクロプロピルを形成してよく；
R6は、Hから選ばれる。
本発明の好ましい形態は、一般式(II)で表される化合物、或いはその全ての立体異性体、溶媒和物、代謝物、プロドラッグ、薬学上許容される塩又は共結晶を含み、式中：
R1、R2及びR3は、其々独立して、H、F、Br、CH2F、CHFCH2F、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロピル、iso-プロピル、sec-ブチル、シクロプロピル又はシクロブチルから選ばれ、好ましくはH、F、CH2F、ヒドロキシ、メチル、エチル又はシクロプロピルであり、且つR1、R2及びR3は、同時にHではなく；
選択肢として、R1とR2、R2とR3、又はR1とR3の内の何れか一つの組み合わせは、シクロプロピルを形成してよく；
R4及びR5は、其々独立して、H、F、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシから選ばれ、好ましくはH、ヒドロキシ、メチル又はエチルであり、且つR4及びR5は、同時にHではなく；
R6は、Hから選ばれる。
本発明の好ましい形態は、一般式(I)で表される化合物、或いはその立体異性体、溶媒和物、代謝物、プロドラッグ、薬学上許容される塩又は共結晶を含み、式中：
Rは、F、Cl、Br、I、-OR7又は
Figure 2018012727
から選ばれ；
R1、R2及びR3は、其々独立して、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれ、前記のアルキル、アルコキシ、炭素環基又は複素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換され、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し、且つR1、R2及びR3は、同時にHではなく；
選択肢として、R1とR2、R2とR3、又はR1とR3の内の何れか一つの組み合わせは、1個の3〜5員環を形成してよく、前記の3〜5員環は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子0〜2個を含有し、且つ形成された3〜5員環は、任意的に更に0〜4個のR8で置換されてよく；
R4及びR5は、其々独立して、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれ、前記のアルキル、アルコキシ、炭素環基又は複素環基は、任意的に更にヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換され、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し、且つR4及びR5は、同時にHではなく；
選択肢として、R4とR5とは、1個の3〜5員環を形成してよく、前記の3〜5員環は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子0〜2個を含有してよく、且つ形成された3〜5員環は、任意的に更に0〜4個のR8で置換されてよく；
R6は、H又はヒドロキシから選ばれ；
R7は、H、C1-4アルキル又は3〜5員炭素環基から選ばれ、前記のアルキル又は炭素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又は3〜5員炭素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換され；
R8は、F、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれ、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し；
nは、1、2又は3から選ばれる。
本発明の好ましい形態は、一般式(I)で表される化合物、或いはその立体異性体、溶媒和物、代謝物、プロドラッグ、薬学上許容される塩又は共結晶を含み、式中：
Rは、F、Br、-OR7又は
Figure 2018012727
から選ばれ；
R1、R2及びR3は、其々独立して、H、F、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ又は3〜5員炭素環基から選ばれ、前記のアルキル、アルコキシ又は炭素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又は3〜5員炭素環基から選ばれる置換基0〜3個で置換され、且つR1、R2及びR3は、同時にHではなく；
選択肢として、R1とR2、R2とR3、又はR1とR3の内の何れか一つの組み合わせは、1個の3〜5員炭素環を形成してよく、前記の炭素環は、任意的に更に0〜4個のR8で置換されてよく；
R4及びR5は、其々独立して、H、F、Cl、Br、ヒドロキシ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又は3〜5員炭素環基から選ばれ、前記のアルキル、アルコキシ又は炭素環基は、任意的に更にヒドロキシ、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシから選ばれる置換基0〜3個で置換され、且つR4及びR5は、同時にHではなく；
選択肢として、R4とR5は、1個の3〜5員炭素環基を形成してよく、前記の炭素環基は、任意的に更に0〜4個のR8で置換されてよく；
R6は、H又はヒドロキシから選ばれ；
R7は、C1-4アルキル又は3〜4員炭素環基から選ばれ、前記のアルキル又は炭素環基は、更にF、ヒドロキシ又はC1-3アルキルから選ばれる置換基0〜3個で置換されてよく；
R8は、F、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシから選ばれ；
nは、1又は2から選ばれる。
本発明の好ましい形態は、一般式(I)で表される化合物、或いはその立体異性体、溶媒和物、代謝物、プロドラッグ、薬学上許容される塩又は共結晶を含み、式中：
Rは、Br又は
Figure 2018012727
から選ばれ；
R1、R2及びR3は、其々独立して、H、F、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又は3〜5員炭素環基から選ばれ、前記のアルキル、アルコキシ又は炭素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又は3〜5員炭素環基から選ばれる置換基0〜3個で置換され、且つR1、R2及びR3は、同時にHではなく；
選択肢として、R1とR2、R2とR3、又はR1とR3の内の何れか一つの組み合わせは、1個の3〜5員炭素環基を形成してよく、前記の炭素環基は、任意的に更に0〜4個のR8で置換されてよく；
R4及びR5は、其々独立して、H、F、Cl、Br、ヒドロキシ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又は3〜5員炭素環基から選ばれ、前記のアルキル、アルコキシ又は炭素環基は、任意的に更にヒドロキシ、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシから選ばれる置換基0〜3個で置換され、且つR4及びR5は、同時にHではなく；
選択肢として、R4とR5は、1個の3〜5員炭素環基を形成してよく、前記の炭素環基は、任意的に更に0〜4個のR8で置換されてよく；
R6は、H又はヒドロキシから選ばれ；
R7は、C1-4アルキル又は3〜4員炭素環基から選ばれ、前記のアルキル又は炭素環基は、更にF、ヒドロキシ又はC1-3アルキルから選ばれる置換基0〜3個で置換されてよく；
R8は、F、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシから選ばれ；
nは、1又は2から選ばれる。
本発明の好ましい形態は、一般式(II)で表される化合物から選ばれる一般式(I)で表される化合物、或いはその立体異性体、溶媒和物、代謝物、プロドラッグ、薬学上許容される塩又は共結晶を含み：
Figure 2018012727
R1、R2及びR3は、其々独立して、H、F、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又は3〜5員炭素環基から選ばれ、前記のアルキル、アルコキシ又は炭素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又は3〜5員炭素環基から選ばれる置換基0〜3個で置換され、且つR1、R2及びR3は、同時にHではなく；
選択肢として、R1とR2、R2とR3、又はR1とR3の内の何れか一つの組み合わせは、1個の3〜5員炭素環基を形成してよく、好ましくは3員炭素環を形成し、前記の炭素環基は、任意的に更に0〜4個のR8で置換されてよく；
R4及びR5は、其々独立して、H、F、Cl、Br、ヒドロキシ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又は3〜5員炭素環基から選ばれ、前記のアルキル、アルコキシ又は炭素環基は、任意的に更にヒドロキシ、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシから選ばれる置換基0〜3個で置換され、且つR4及びR5は、同時にHではなく；
選択肢として、R4とR5は、1個の3〜5員炭素環基を形成してよく、前記の炭素環基は、任意的に更に0〜4個のR8で置換されてよく；
R6は、H又はヒドロキシから選ばれ；
R8は、F、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシから選ばれ、好ましくはF又はヒドロキシであり；
nは、1又は2から選ばれる。
本発明の好ましい形態は、一般式(II)で表される化合物、或いはその立体異性体、溶媒和物、代謝物、プロドラッグ、薬学上許容される塩又は共結晶を含み、式中：
R1、R2及びR3は、其々独立して、H、F、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又は3〜5員炭素環基から選ばれ、前記のアルキル、アルコキシ又は炭素環基は、任意的に更にF又はヒドロキシから選ばれる置換基0〜3個で置換され、且つR1、R2及びR3は、同時にHではなく；
選択肢として、R1とR2、R2とR3、又はR1とR3の内の何れか一つの組み合わせは、1個の3員炭素環基を形成してよく、前記の炭素環基は、任意的に更にF又はヒドロキシから選ばれる置換基0〜4個で置換されてよく；
R4及びR5は、其々独立して、H、F、Cl、Br、ヒドロキシ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又は3〜5員炭素環基から選ばれ、前記のアルキル、アルコキシ又は炭素環基は、任意的に更にヒドロキシ基0〜3個で置換され、且つR4及びR5は同時にHではなく;
R6は、H又はヒドロキシから選ばれ；
nは、1又は2から選ばれる。
本発明の好ましい形態は、一般式(II)で表される化合物、或いはその立体異性体、溶媒和物、代謝物、プロドラッグ、薬学上許容される塩又は共結晶を含み、式中：
R1、R2及びR3は、其々独立して、H、ヒドロキシ、C1-4アルキル又は3〜5員炭素環基から選ばれ、前記のアルキル又は炭素環基は、任意的に更にF又はヒドロキシから選ばれる置換基0〜3個で置換され、且つR1、R2及びR3は、同時にHではなく；
選択肢として、R1とR2、R2とR3、又はR1とR3の内の何れか一つの組み合わせは、1個の3員炭素環基を形成してよく、前記の炭素環基は、任意的に更にF又はヒドロキシから選ばれる置換基0〜4個で置換されてよく；
R4及びR5は、其々独立して、H、ヒドロキシ、シアノ、C1-4アルキル又は3〜5員炭素環基から選ばれ、前記のアルキル又は炭素環基は、任意的に更にヒドロキシ基0〜3個で置換され、且つR4及びR5は同時にHではなく;
R6は、H又はヒドロキシから選ばれ；
nは、1又は2から選ばれる。
本発明の好ましい形態は、一般式(II)で表される化合物から選ばれる一般式(I)で表される化合物、或いはその立体異性体、溶媒和物、代謝物、プロドラッグ、薬学上許容される塩又は共結晶を含み、
R1、R2及びR3は、其々独立して、H、ヒドロキシ、メチル、エチル又はシクロプロピルから選ばれ、且つR1、R2及びR3は、同時にHではなく；
選択肢として、R1とR2、R2とR3、又はR1とR3の内の何れか一つの組み合わせは、シクロプロピルを形成してよく；
R4及びR5は、其々独立して、H、ヒドロキシ、シアノ、メチル、エチル又はシクロプロピルから選ばれ、且つR4及びR5は同時にHではなく;
R6は、H又はヒドロキシから選ばれ；
nは、1又は2から選ばれる。
本発明の好ましい形態は、本発明が係る化合物は、
Figure 2018012727
から選ばれるが、それらに限定されるものではない。
本発明の好ましい形態は、一般式(A)で表される化合物、或いはその立体異性体、溶媒和物、代謝物、プロドラッグ、薬学上許容される塩又は共結晶であり、式中：
R9、R10、R11及びR12は、Hであり；
Yは、H、PEG、
Figure 2018012727
C1-20アルキル、-(CH2CH2O)q-H、-(CRyaRyb)m1COORy1、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(=O)(W4Ry3)、又は-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5)、又は
Figure 2018012727
から選ばれ、前記のアルキルは、任意的に更にH、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-8炭素環基又は4〜8員複素環基から選ばれる置換基0〜4個で置換され、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し；
R13及びR14は、其々独立して、H又はC1-6アルキルから選ばれ；
R15及びR16は、其々独立して、H又はアルカリ金属イオンから選ばれ、前記のアルカリ金属イオンは、Na+、K+又はLi+から選ばれ；
W1、W2及びW3は、其々独立して、NRy8、O又はSから選ばれ；
W4は、CRy9Ry10、NRy8、O、Sから選ばれ、又は不存在であり；
Ry1は、其々独立して、H、C1-6アルキル、C3-8炭素環基又は4〜8員複素環基から選ばれ、前記のアルキル、炭素環基又は複素環基は、任意的に更にH、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-8炭素環基又は4〜8員複素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換されてよく、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し；
Ry3はH、アミノ、C1-6アルキル、C3-8炭素環基又は4〜8員複素環基、-(CRyaRyb)m1-NRycRyd、又は-(CRyaRyb)m1-NRycC(=O)ORydから選ばれ、前記のアミノ、アルキル、炭素環基又は複素環基は、任意的に更にH、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-(CH2)m1-OC(=O)-C1-6アルキル、-(CH2)m1-C(=O)O-C1-6アルキル、-(CH2)m1-C(=O)O(CH2)m1-C3-6炭素環基、-(CH2)m1-C(=O)-C1-6アルキル、-(CH2)m1-C3-8炭素環基又は-(CH2)m1-4〜8員複素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換されてよく、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し；
Ry4及びRy5は、其々独立して、H、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、プロトン化アミン又はプロトン化アミノ酸、C1-6アルキル、-(CRyaRyb)m1-3〜8員環、-(CRyaRyb)m1-OC(=O)C1-6アルキル、-(CRyaRyb)m1-OC(=O)-3〜8員環、-(CRyaRyb)m1-C(=O)OC1-6アルキル又は-(CRyaRyb)m1-OC(=O)OC1-6アルキルから選ばれ；
Ry6及びRy7は、其々独立して、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシから選ばれ；
選択肢として、Ry6及びRy7は、それらが繋がっている原子と共に1個の5〜8員環を形成してよく、前記5〜8員環は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子0〜4個を含有してよく、前記5〜8員環は、任意的に更にH、F、Cl、Br、I、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシから選ばれる置換基0〜4個で置換されてよく；
Ry8は、其々独立して、H又はC1-6アルキルから選ばれ；
Ry9及びRy10は、其々独立して、H、C1-6アルキル、C3-8炭素環基又は4〜8員複素環基から選ばれ、前記のアルキル、炭素環基及び複素環基は、任意的に更にH、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシル、グアニジル、カルバモイル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、3〜8員炭素環又は3〜8員複素環から選ばれる置換基0〜4個で置換され；
Rya、Ryb、Ryc及びRydは、其々独立して、H又はC1-6アルキルから選ばれ；
qは、1〜200から選ばれ；
m1は、0、1、2又は3から選ばれ；
pは、0、1又は2から選ばれる。
本発明の好ましい形態は、一般式(A)に記載の化合物、或いはその立体異性体、溶媒和物、代謝物、プロドラッグ、薬学上許容される塩又は共結晶であり、式中：
Yは、C1-10アルキル、-(CH2CH2O)q-H、-(CRyaRyb)m1COORy1、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(=O)(W4Ry3)、又は-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5)、又は
Figure 2018012727
から選ばれ、好ましくはC1-10アルキル、-(CH2CH2O)q-H、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(=O)(W4Ry3)、又は-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5)、又は
Figure 2018012727
であり、更に好ましくはC1-6アルキル、-(CH2CH2O)q-H、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(=O)(W4Ry3)、又は-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5)、又は
Figure 2018012727
であり、より好ましくはC1-4アルキル、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(=O)(W4Ry3)、又は-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5)、又は
Figure 2018012727
であり、更に好ましくはメチル、ヒドロキシエチル、-CH2OC(=O)(Ry3)、-C(=O)(Ry3)、-CH2OC(=O)(W4Ry3)、-C(=O)(W4Ry3)、-CH(CH3)OC(=O)(W4Ry3)、-CH2OP(=O)(W2Ry4)(W3Ry5)、-P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5)又は
Figure 2018012727
であり、
前記のアルキルは、任意的に更にH、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3炭素環基、C4炭素環基、C5炭素環基、C6炭素環基、C7炭素環基、C8炭素環基、4員複素環基、5員複素環基、6員複素環基、7員複素環基又は8員複素環基から選ばれる置換基0〜4個で置換され、好ましくは、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、C1-6アルキル、C3炭素環基、C4炭素環基、C5炭素環基又はC6炭素環基から選ばれる置換基で置換され、更に好ましくは、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、C1-4アルキル、C3炭素環基、C4炭素環基、C5炭素環基又はC6炭素環基置換基で置換され、より好ましくはH、ヒドロキシ、アミノ、C1-4アルキル、C5炭素環基又はC6炭素環基から選ばれる置換基で置換され、更に好ましくはH、メチル、エチル、プロピル、iso-プロピル又はフェニルから選ばれる置換基で置換され、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し；
qは、1〜100から選ばれ、好ましくは1〜10であり、更に好ましくは1、2、3、4又は5であり；
m1は、0、1、2又は3から選ばれ、好ましくは0、1又は2であり；
pは、0、1又は2から選ばれ、好ましくは0又は1である。
本発明の好ましい形態は、一般式(A)に記載の化合物、或いはその立体異性体、溶媒和物、代謝物、プロドラッグ、薬学上許容される塩又は共結晶であり、式中：
W1、W2及びW3は、其々独立して、NRy8、O又はSから選ばれ、好ましくはNRy8又はOであり；
W4は、CRy9Ry10、NRy8、O、Sから選ばれ、又は不存在であり、好ましくはCRy9Ry10、NRy8、O、又は不存在であり；
Ry8は、其々独立して、H又はC1-6アルキル、好ましくはH又はC1-4アルキルから選ばれ、更に好ましくはH、メチル又はエチルであり；
Ry9及びRy10は、其々独立して、H、C1-6アルキル、C3-8炭素環基又は4〜8員複素環基から選ばれ、好ましくはH、C1-6アルキル、C3-6炭素環基又は4〜6員複素環基であり、更に好ましくはH、C1-6アルキル又は4〜6員複素環基であり、より好ましくはH又はC1-4アルキルであり、更に好ましくはH、メチル、iso-プロピル、sec-ブチル、2-メチルプロピル又はベンジルであり；前記のアルキル、炭素環基及び複素環基は、任意的に更にH、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシル、グアニジル、カルバモイル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3炭素環基、C4炭素環基、C5炭素環基、C6炭素環基、C7炭素環基、C8炭素環基、4員複素環基、5員複素環基、6員複素環基、7員複素環基又は8員複素環基から選ばれる置換基0〜4個で置換され、好ましくはH、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシル、グアニジル、カルバモイル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3炭素環基、C4炭素環基、C5炭素環基、C6炭素環基、4員複素環基、5員複素環基又は6員複素環基から選ばれる置換基で置換され、更に好ましくはH、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシル、グアニジル、カルバモイル、C1-4アルキル、5〜6員炭素環から選ばれる置換基で置換され、より好ましくはH、C1-4アルキル、5〜6員炭素環から選ばれる置換基で置換され、更に好ましくはH、メチル、エチル、プロピル、iso-プロピル又はフェニルである。
本発明の好ましい形態は、一般式(A)に記載の化合物、或いはその立体異性体、溶媒和物、代謝物、プロドラッグ、薬学上許容される塩又は共結晶を含み、式中：
Ry1は、其々独立して、H、C1-6アルキル、C3炭素環基、C4炭素環基、C5炭素環基、C6炭素環基、4員複素環基、5員複素環基又は6員複素環基から選ばれ、好ましくはH、C1-6アルキル、C5炭素環基、C6炭素環基、5員複素環基又は6員複素環基であり、更に好ましくはH又はC1-6アルキルであり、より好ましくはH又はC1-4アルキルであり、更に好ましくはH、メチル、エチル又はiso-プロピルであり；前記のアルキル、炭素環基又は複素環基は、任意的に更にH、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3炭素環基、C4炭素環基、C5炭素環基、C6炭素環基、C7炭素環基、C8炭素環基、4員複素環基、5員複素環基、6員複素環基、7員複素環基又は8員複素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換されてよく、好ましくはH、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C5炭素環基、C6炭素環基、5員複素環基又は6員複素環基から選ばれる置換基で置換され、更に好ましくは、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシから選ばれる置換基で置換され、より好ましくはH、メチル、エチル又はiso-プロピルから選ばれる置換基で置換され、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有する。
本発明の好ましい形態は、一般式(A)に記載の化合物、或いはその立体異性体、溶媒和物、代謝物、プロドラッグ、薬学上許容される塩又は共結晶を含み、式中：Ry3は、H、アミノ、C1-6アルキル、C3炭素環基、C4炭素環基、C5炭素環基、C6炭素環基、C7炭素環基、C8炭素環基、4員複素環基、5員複素環基、6員複素環基、7員複素環基、8員複素環基、-(CRyaRyb)m1-NRycRyd、又は-(CRyaRyb)m1-NRycC(=O)ORydから選ばれ、好ましくはH、アミノ、C1-6アルキル、C3炭素環基、C4炭素環基、C5炭素環基、C6炭素環基、4員複素環基、5員複素環基、6員複素環基、-(CRyaRyb)m1-NRycRyd、又は-(CRyaRyb)m1-NRycC(=O)ORydであり、更に好ましくはH、アミノ、C1-4アルキル、C5炭素環基、C6炭素環基、5員複素環基、6員複素環基、-(CH2)m1NRycRyd、又は-(CH2)m1NRycC(=O)ORydであり、より好ましくはアミノ、アミノメチレン、iso-プロピル、tert-ブチル、(tert-ブトキシカルボニル)アミノ、(tert-ブトキシカルボニル)アミノメチレン、ピロリジニル、フェニル又はピリジルであり；
前記のアミノ、アルキル、炭素環基又は複素環基は、任意的に更にH、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-(CH2)m1-OC(=O)-C1-6アルキル、-(CH2)m1-C(=O)O-C1-6アルキル、-(CH2)m1-C(=O)O(CH2)m1-C3-6炭素環基、-(CH2)m1-C(=O)-C1-6アルキル、-(CH2)m1-C3-6炭素環基又は-(CH2)m1-4〜6員複素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換されてよく、好ましくはH、(CH2)m1-OC(=O)-C1-4アルキル、-(CH2)m1-C(=O)O-C1-4アルキル、-(CH2)m1-C(=O)O(CH2)m1-C3-6炭素環基、-(CH2)m1-C(=O)-C1-4アルキル、-(CH2)m1-C3-6炭素環基又は-(CH2)m1-4〜6員複素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換され、更に好ましくはH、-OC(=O)-C1-4アルキル、-C(=O)O-C1-4アルキル又は-C(=O)OCH2-C5-6炭素環基から選ばれる置換基0〜4個で置換され、より好ましくはtert-ブトキシカルボニル、アセトキシ、ベンジルオキシカルボニルから選ばれる置換基0〜4個で置換され、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し；
本発明の好ましい形態は、一般式(A)に記載の化合物、或いはその立体異性体、溶媒和物、代謝物、プロドラッグ、薬学上許容される塩又は共結晶を含み、式中：Ry4及びRy5は、其々独立して、H、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、プロトン化アミン又はプロトン化アミノ酸、C1-6アルキル、-(CRyaRyb)m1-3〜8員環、-(CRyaRyb)m1-OC(=O)C1-6アルキル、-(CRyaRyb)m1-OC(=O)-3〜8員環、-(CRyaRyb)m1-C(=O)OC1-6アルキル又は-(CRyaRyb)m1-OC(=O)OC1-6アルキルから選ばれ、好ましくはH、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、C1-6アルキル、-(CRyaRyb)m1-3〜6員環、-(CRyaRyb)m1-OC(=O)C1-6アルキル、-(CRyaRyb)m1-OC(=O)-3〜6員環、-(CRyaRyb)m1-C(=O)OC1-6アルキル又は-(CRyaRyb)m1-OC(=O)OC1-6アルキルであり、更に好ましくはH、アルカリ金属イオン、C1-4アルキル、-(CRyaRyb)m1-3〜6員環、-(CRyaRyb)m1-OC(=O)C1-4アルキル、-(CRyaRyb)m1-OC(=O)-3〜6員環、-(CRyaRyb)m1-C(=O)OC1-4アルキル又は-(CRyaRyb)m1-OC(=O)OC1-4アルキルであり、より好ましくはH、アルカリ金属イオン、C1-4アルキル、-(CRyaRyb)m1-5〜6員環、-(CRyaRyb)m1-OC(=O)C1-4アルキル、-(CRyaRyb)m1-C(=O)OC1-4アルキル又は-(CRyaRyb)m1-OC(=O)OC1-4アルキルであり、更に好ましくはH、Na、K、エチル、ベンジル、-CH2OC(=O)C(CH3)3、-CH(CH3)OC(=O)CH(CH3)2、-CH2OC(=O)CH2CH3、-CH2C(=O)OCH2CH3又は-CH2OC(=O)OCH(CH3)2である。
本発明の好ましい形態は、一般式(A)に記載の化合物、或いはその立体異性体、溶媒和物、代謝物、プロドラッグ、薬学上許容される塩又は共結晶であり、式中：
Ry6及びRy7は、其々独立して、H、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシから選ばれ、好ましくはH、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシから選ばれ、更に好ましくはH又はC1-4アルキルから選ばれ；
選択肢として、Ry6及びRy7は、それらが繋がっている原子と共に1個の5〜8員環を形成してよく、好ましくは5〜6員環を形成し、更に好ましくはフェニルを形成し、前記の環は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜4個を含有してよく；前記の環は、任意的に更にH、F、Cl、Br、I、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシから選ばれる置換基0〜4個で置換されてよく、好ましくはH、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシから選ばれる置換基0〜4個で置換される；
本発明の好ましい形態は、一般式(A)に記載の化合物、或いはその立体異性体、溶媒和物、代謝物、プロドラッグ、薬学上許容される塩又は共結晶を含み、式中：Ry9及びRy10は、其々独立して、H、C1-6アルキル、C3炭素環基、C4炭素環基、C5炭素環基、C6炭素環基、4員複素環基、5員複素環基、6員複素環基から選ばれ、好ましくはH、C1-6アルキル、4員複素環基、5員複素環基、6員複素環基であり、更に好ましくはH又はC1-4アルキルであり、より好ましくはH、メチル、iso-プロピル、sec-ブチル、2-メチルプロピル又はベンジルであり；前記のアルキル、炭素環基及び複素環基は、任意的に更にH、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシル、グアニジル、カルバモイル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、3〜8員炭素環又は3〜8員複素環から選ばれる置換基0〜4個で置換され、好ましくはH、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシル、グアニジル、カルバモイル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、3〜6員炭素環又は4〜6員複素環から選ばれる置換基0〜4個で置換され、更に好ましくはH、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシル、グアニジル、カルバモイル、C1-4アルキル、5〜6員炭素環から選ばれる置換基0〜4個で置換され、より好ましくはH、C1-4アルキル、5〜6員炭素環から選ばれる置換基0〜4個で置換される；
本発明の好ましい形態は、一般式(A)に記載の化合物、或いはその立体異性体、溶媒和物、代謝物、プロドラッグ、薬学上許容される塩又は共結晶を含み、式中：Rya、Ryb、Ryc及びRydは、其々独立して、H又はC1-6アルキルから選ばれ、好ましくはH又はC1-4アルキルであり、更に好ましくはH、メチル、エチル、プロピル又はiso-プロピルである。
本発明の好ましい形態は、一般式(A)に記載の化合物、或いはその立体異性体、溶媒和物、代謝物、プロドラッグ、薬学上許容される塩又は共結晶であり、式中：
Rは、F、Cl、Br、I、-OR7又は
Figure 2018012727
から選ばれ；
R1、R2及びR3は、其々独立して、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれ、前記のアルキル、アルコキシ、炭素環基又は複素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換され、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し、且つR1、R2及びR3は、同時にHではなく；
選択肢として、R1とR2、R2とR3、又はR1とR3の内の何れか一つの組み合わせは、1個の3〜5員環を形成してよく、前記の3〜5員環は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子0〜2個を含有し、且つ形成された3〜5員環は、任意的に更に0〜4個のR8で置換されてよく；
R4及びR5は、其々独立して、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれ、前記のアルキル、アルコキシ、炭素環基又は複素環基は、任意的に更にヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換され、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し、且つR4及びR5は、同時にHではなく；
選択肢として、R4とR5とは、1個の3〜5員環を形成してよく、前記の3〜5員環は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子0〜2個を含有してよく、且つ形成された3〜5員環は、任意的に更に0〜4個のR8で置換されてよく；
R6は、H又はヒドロキシから選ばれ；
R7は、H、C1-4アルキル又は3〜5員炭素環基から選ばれ、前記のアルキル又は炭素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又は3〜5員炭素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換され；
R8は、F、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれ、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し；
R9、R10、R11及びR12は、Hであり；
Xは、H、F又はカルボキシルから選ばれ；
Yは、H、PEG、
Figure 2018012727
C1-20アルキル、-(CH2CH2O)q-H、-(CRyaRyb)m1COORy1、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(=O)(W4Ry3)、又は-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5)、又は
Figure 2018012727
から選ばれ、前記のアルキルは、任意的に更にH、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-8炭素環基又は4〜8員複素環基から選ばれる置換基0〜4個で置換され；
R13及びR14は、其々独立して、H又はC1-6アルキルから選ばれ；
R15及びR16は、其々独立して、H又はアルカリ金属イオンから選ばれ、前記のアルカリ金属イオンは、Na+、K+又はLi+から選ばれ；
本発明の好ましい形態は、一般式(A)に記載の化合物、或いはその立体異性体、溶媒和物、代謝物、プロドラッグ、薬学上許容される塩又は共結晶であり、式中：
R9、R10、R11及びR12は、Hであり；
Rは、Br、OR7又は
Figure 2018012727
から選ばれ；
R1、R2及びR3は、其々独立して、H、F、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ又は3〜5員炭素環基から選ばれ、前記のアルキル、アルコキシ又は炭素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又は3〜5員炭素環基から選ばれる置換基0〜3個で置換され、且つR1、R2及びR3は、同時にHではなく；
選択肢として、R1とR2、R2とR3、又はR1とR3の内の何れか一つの組み合わせは、1個の3〜5員炭素環基を形成してよく、前記の炭素環基は、任意的に更に0〜4個のR8で置換されてよく；
R4及びR5は、其々独立して、H、F、Cl、Br、ヒドロキシ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又は3〜5員炭素環基から選ばれ、前記のアルキル、アルコキシ又は炭素環基は、任意的に更にヒドロキシ、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシから選ばれる置換基0〜3個で置換され、且つR4及びR5は、同時にHではなく；
選択肢として、R4とR5は、1個の3〜5員炭素環基を形成してよく、前記の炭素環基は、任意的に更に0〜4個のR8で置換されてよく；
R6は、H又はヒドロキシから選ばれ；
R7は、H又はC1-4アルキルから選ばれ；
R8は、F、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシから選ばれ；
Xは、Hであり；
Yは、H、PEG、
Figure 2018012727
C1-20アルキル、-(CH2CH2O)q-H、-(CRyaRyb)m1COORy1、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(=O)(W4Ry3)、又は-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5)、又は
Figure 2018012727
から選ばれ、前記のアルキルは、任意的に更にH、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-8炭素環基又は4〜8員複素環基から選ばれる置換基0〜4個で置換され；
R13及びR14は、其々独立して、H又はC1-6アルキルから選ばれ；
R15及びR16は、其々独立して、H又はアルカリ金属イオンから選ばれ、前記のアルカリ金属イオンは、Na+、K+又はLi+から選ばれ；
Ry1は、其々独立して、H、C1-6アルキル、C3-6炭素環基又は4〜6員複素環基から選ばれ、前記のアルキル、炭素環基又は複素環基は、任意的に更にH、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-8炭素環基又は4〜8員複素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換されてよく、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し；
Ry3は、H、アミノ、C1-6アルキル、C3-6炭素環基又は4〜6員複素環基、-(CRyaRyb)m1-NRycRyd、又は-(CRyaRyb)m1-NRycC(=O)ORydから選ばれ、前記のアミノ、アルキル、炭素環基又は複素環基は、任意的に更にH、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-(CH2)m1-OC(=O)-C1-6アルキル、-(CH2)m1-C(=O)O-C1-6アルキル、-(CH2)m1-C(=O)O(CH2)m1-C3-6炭素環基、-(CH2)m1-C(=O)-C1-6アルキル、-(CH2)m1-C3-6炭素環基又は-(CH2)m1-4〜6員複素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換されてよく、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し；
Ry4及びRy5は、其々独立して、H、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、プロトン化アミン又はプロトン化アミノ酸、C1-6アルキル、-(CRyaRyb)m1-3〜6員環、-(CRyaRyb)m1-OC(=O)C1-6アルキル、-(CRyaRyb)m1-OC(=O)-3〜6員環、-(CRyaRyb)m1-C(=O)OC1-6アルキル又は-(CRyaRyb)m1-OC(=O)OC1-6アルキルから選ばれ；
Ry9及びRy10は、其々独立して、H、C1-6アルキル、C3-6炭素環基又は4〜6員複素環基から選ばれ、前記のアルキル、炭素環基及び複素環基は、任意的に更にH、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシル、グアニジル、カルバモイル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、3〜8員炭素環又は3〜8員複素環から選ばれる置換基0〜4個で置換され；
本発明の好ましい形態は、一般式(A)に記載の化合物、或いはその立体異性体、溶媒和物、代謝物、プロドラッグ、薬学上許容される塩又は共結晶であり、式中：
R9、R10、R11及びR12は、Hであり；
Rは、Br、OR7又は
Figure 2018012727
から選ばれ；
R1、R2及びR3は、其々独立して、H、F、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又は3〜5員炭素環基から選ばれ、前記のアルキル、アルコキシ又は炭素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又は3〜5員炭素環基から選ばれる置換基0〜3個で置換され、且つR1、R2及びR3は、同時にHではなく；
選択肢として、R1とR2、R2とR3、又はR1とR3の内の何れか一つの組み合わせは、1個の3〜5員炭素環基を形成してよく、前記の炭素環基は、任意的に更に0〜4個のR8で置換されてよく；
R4及びR5は、其々独立して、H、F、Cl、Br、ヒドロキシ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又は3〜5員炭素環基から選ばれ、前記のアルキル、アルコキシ又は炭素環基は、任意的に更にヒドロキシ、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシから選ばれる置換基0〜3個で置換され、且つR4及びR5は、同時にHではなく；
選択肢として、R4とR5は、1個の3〜5員炭素環基を形成してよく、前記の炭素環基は、任意的に更に0〜4個のR8で置換されてよく；
R6は、H又はヒドロキシから選ばれ；
R7は、H又はC1-4アルキルから選ばれ；
R8は、F、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシから選ばれ；
Xは、Hであり；
Yは、C1-10アルキル、-(CH2CH2O)q-H、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(=O)(W4Ry3)、又は-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5)、又は
Figure 2018012727
から選ばれ、前記のアルキルは、任意的に更にH、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、C1-6アルキル又はC3-6炭素環基から選ばれる置換基0〜4個で置換され；
W1、W2及びW3は、其々独立して、NRy8、O又はSから選ばれ；
W4は、CRy9Ry10、NRy8、O、Sから選ばれ、又は不存在であり；
Ry3は、H、アミノ、C1-6アルキル、C3-6炭素環基又は4〜6員複素環基、-(CRyaRyb)m1-NRycRyd、又は-(CRyaRyb)m1-NRycC(=O)ORydから選ばれ、前記のアミノ、アルキル、炭素環基又は複素環基は、任意的に更にH、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-(CH2)m1-OC(=O)-C1-6アルキル、-(CH2)m1-C(=O)O-C1-6アルキル、-(CH2)m1-C(=O)O(CH2)m1-C3-6炭素環基、-(CH2)m1-C(=O)-C1-6アルキル、-(CH2)m1-C3-6炭素環基又は-(CH2)m1-4〜6員複素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換されてよく、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し；
Ry4及びRy5は、其々独立して、H、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、プロトン化アミン又はプロトン化アミノ酸、C1-6アルキル、-(CRyaRyb)m1-3〜6員環、-(CRyaRyb)m1-OC(=O)C1-6アルキル、-(CRyaRyb)m1-OC(=O)-3〜6員環、-(CRyaRyb)m1-C(=O)OC1-6アルキル又は-(CRyaRyb)m1-OC(=O)OC1-6アルキルから選ばれ；
Ry6及びRy7は、其々独立して、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシから選ばれ；
選択肢として、Ry6及びRy7は、それらが繋がっている原子と共に1個の5〜8員環を形成してよく、前記5〜8員環は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子0〜4個を含有してよく、前記5〜8員環は、任意的に更にH、F、Cl、Br、I、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシから選ばれる置換基0〜4個で置換されてよく；
Ry8は、其々独立して、H又はC1-6アルキルから選ばれ；
Ry9及びRy10は、其々独立して、H、C1-6アルキル、C3-6炭素環基又は4〜6員複素環基から選ばれ、前記のアルキル、炭素環基及び複素環基は、任意的に更にH、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシル、グアニジル、カルバモイル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、3〜8員炭素環又は3〜8員複素環から選ばれる置換基0〜4個で置換され；
Rya、Ryb、Ryc及びRydは、其々独立して、H又はC1-6アルキルから選ばれ；
nは、1〜200から選ばれ；
m1は、0、1、2又は3から選ばれ；
pは、0、1又は2から選ばれる。
本発明の好ましい形態は、一般式(A)に記載の化合物、或いはその立体異性体、溶媒和物、代謝物、プロドラッグ、薬学上許容される塩又は共結晶であり、式中：
R9、R10、R11及びR12は、Hであり；
Rは、Br、OR7又は
Figure 2018012727
から選ばれ；
R1、R2及びR3は、其々独立して、H、ヒドロキシ、メチル、エチル又はシクロプロピルから選ばれ、且つR1、R2及びR3は、同時にHではなく；
選択肢として、R1とR2、R2とR3、又はR1とR3の内の何れか一つの組み合わせは、シクロプロピルを形成してよく；
R4及びR5は、其々独立して、H、ヒドロキシ、シアノ、メチル、エチル又はシクロプロピルから選ばれ、且つR4及びR5は、同時にHではなく；
Xは、Hであり；
R7は、H、メチル又はエチルから選ばれ；
Yは、C1-4アルキル、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(=O)(W4Ry3)、又は-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5)、又は
Figure 2018012727
から選ばれ、前記のアルキルは、任意的に更にH、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、C1-4アルキル又はC3-6炭素環基から選ばれる置換基0〜4個で置換され；
W1、W2及びW3は、其々独立して、NRy8、O又はSから選ばれ；
W4は、CRy9Ry10、NRy8、O、Sから選ばれ、又は不存在であり；
Ry3は、H、アミノ、C1-6アルキル、C3-6炭素環基又は4〜6員複素環基、-(CRyaRyb)m1-NRycRyd、又は-(CRyaRyb)m1-NRycC(=O)ORydから選ばれ、前記のアミノ、アルキル、炭素環基又は複素環基は、任意的に更に-(CH2)m1-OC(=O)-C1-4アルキル、-(CH2)m1-C(=O)O-C1-4アルキル、-(CH2)m1-C(=O)O(CH2)m1-C3-6炭素環基、-(CH2)m1-C(=O)-C1-4アルキル、-(CH2)m1-C3-6炭素環基又は-(CH2)m1-4〜6員複素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換されてよく、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し；
Ry4及びRy5は、其々独立して、H、アルカリ金属イオン、C1-4アルキル、-(CRyaRyb)m1-3〜6員環、-(CRyaRyb)m1-OC(=O)C1-4アルキル、-(CRyaRyb)m1-OC(=O)-3〜6員環、-(CRyaRyb)m1-C(=O)OC1-4アルキル又は-(CRyaRyb)m1-OC(=O)OC1-4アルキルから選ばれ；
Ry6及びRy7は、其々独立して、H、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシから選ばれ；
選択肢として、Ry6及びRy7は、それらが繋がっている原子と共に1個の5〜6員環を形成してよく、前記の5〜6員環は、N、O、Sから選ばれるヘテロ原子0〜4個を含有してよく；
Ry8は、其々独立して、H又はC1-4アルキルから選ばれ；
Ry9及びRy10は、其々独立して、H、C1-6アルキル又は4〜6員複素環基から選ばれ、前記のアルキル基及び複素環基は、任意的に更にH、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシル、グアニジル、カルバモイル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、3〜6員炭素環又は4〜6員複素環から選ばれる置換基0〜4個で置換され；
Rya、Ryb、Ryc及びRydは、其々独立して、H又はC1-4アルキルから選ばれ；
qは、1〜10から選ばれ；
m1は、0、1、2又は3から選ばれ；
pは、0、1又は2から選ばれる。
本発明の好ましい形態は、一般式(A)に記載の化合物、或いはその立体異性体、溶媒和物、代謝物、プロドラッグ、薬学上許容される塩又は共結晶であり、式中：
R9、R10、R11及びR12は、Hであり；
Rは、Br、OR7又は
Figure 2018012727
から選ばれ；
R1、R2及びR3は、其々独立して、H、ヒドロキシ、メチル、エチル又はシクロプロピルから選ばれ、且つR1、R2及びR3は、同時にHではなく；
選択肢として、R1とR2、R2とR3、又はR1とR3の内の何れか一つの組み合わせは、シクロプロピルを形成してよく；
R4及びR5は、其々独立して、H、ヒドロキシ、シアノ、メチル、エチル又はシクロプロピルから選ばれ、且つR4及びR5は、同時にHではなく；
Xは、Hであり；
R7は、H、メチル又はエチルから選ばれ；
Yは、C1-4アルキル、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(=O)(W4Ry3)、又は-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(=O)(W2Ry4)(W2Ry5)、又は
Figure 2018012727
から選ばれ、前記のアルキルは、任意的に更にH、ヒドロキシ、アミノ、C1-4アルキル又はC5-6炭素環基から選ばれる置換基0〜4個で置換され；
Ry3は、H、アミノ、C1-4アルキル、-(CRyaRyb)m1NRycRyd、-(CRyaRyb)m1NRycC(=O)ORyd、C3-6炭素環基又は3〜6員複素環基から選ばれ、好ましくはH、アミノ、C1-4アルキル、-(CH2)m1NRycRyd、-(CH2)m1NRycC(=O)ORyd、C5-6炭素環基又は5〜6員複素環基であり、更に好ましくはアミノ、アミノメチレン、iso-プロピル、tert-ブチル、(tert-ブトキシカルボニル)アミノ、(tert-ブトキシカルボニル)アミノメチレン、ピロリジニル、フェニル又はピリジルであり；前記のアミノ、アルキル、炭素環基又は複素環基は、任意的に更にH、-OC(=O)-C1-4アルキル、-C(=O)O-C1-4アルキル又は-C(=O)OCH2-C5-6炭素環基から選ばれる置換基0〜4個で置換され、好ましくはtert-ブトキシカルボニル、アセトキシ、ベンジルオキシカルボニルから選ばれる置換基0〜4個で置換され、前記の複素環基は、N、O、Sから選ばれるヘテロ原子1〜2個を少なくとも含有し；
Ry4及びRy5は、其々独立して、H、アルカリ金属イオン、C1-4アルキル、-(CRyaRyb)m1-5〜6員環、-(CRyaRyb)m1-OC(=O)C1-4アルキル、-(CRyaRyb)m1-C(=O)OC1-4アルキル又は-(CRyaRyb)m1-OC(=O)OC1-4アルキルから選ばれ、好ましくはH、アルカリ金属イオン、C1-4アルキル、-(CH2)m1-5〜6員環、-(CH2)m1-OC(=O)C1-4アルキル、-(CH2)m1-C(=O)OC1-4アルキル又は-(CH2)m1-OC(=O)OC1-4アルキルであり、更に好ましくはH、Na+、K+、エチル、ベンジル、-CH2OC(=O)C(CH3)3、-CH(CH3)OC(=O)CH(CH3)2、-CH2OC(=O)CH2CH3、-CH2C(=O)OCH2CH3又は-CH2OC(=O)OCH(CH3)2であり；
Ry6及びRy7は、其々独立して、H又はC1-4アルキルであり；
選択肢として、Ry6及びRy7は、それらが繋がっている原子と共に5〜6員環を形成してよく、前記の5〜6員環は、N、O、Sから選ばれるヘテロ原子0〜4個を含有してよく；
Ry8は、H又はC1-4アルキルから選ばれ；
Ry9は、H又はC1-4アルキルから選ばれ；
Ry10は、H又はC1-4アルキルから選ばれ、前記のアルキルは、任意的に更にH、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシル、グアニジル、カルバモイル、C1-4アルキル、5〜6員炭素環から選ばれる置換基0〜4個で置換され；
qは、1〜10から選ばれ；
m1は、0、1、2又は3から選ばれ；
pは、0、1又は2から選ばれる。
本発明の好ましい形態は、一般式(A)に記載の化合物、或いはその立体異性体、溶媒和物、代謝物、プロドラッグ、薬学上許容される塩又は共結晶を含み、式中：
R9、R10、R11及びR12は、Hであり；
Rは、Br、OR7又は
Figure 2018012727
から選ばれ；
R1、R2及びR3は、其々独立して、H、ヒドロキシ、メチル、エチル又はシクロプロピルから選ばれ、且つR1、R2及びR3は、同時にHではなく；
選択肢として、R1とR2、R2とR3、又はR1とR3の内の何れか一つの組み合わせは、シクロプロピルを形成してよく；
R4及びR5は、其々独立して、H、ヒドロキシ、シアノ、メチル、エチル又はシクロプロピルから選ばれ、且つR4及びR5は、同時にHではなく；
XはH；R7は、H、メチル又はエチルから選ばれ；
Yは、C1-4アルキル、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(=O)(W4Ry3)、又は-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(=O)(W2Ry4)(W2Ry5)、又は
Figure 2018012727
から選ばれ、前記のアルキルは、任意的に更にH、ヒドロキシ、アミノ、C1-4アルキル又はC5-6炭素環基から選ばれる置換基0〜4個で置換され；
W1、W2、W3は、其々独立して、NH又はOから選ばれ;
W4は、其々独立して、CHRy10、Oから選ばれ、又は不存在であり；
Ry3は、H、アミノ、C1-4アルキル、-(CH2)m1NRycRyd、-(CH2)m1NRycC(=O)ORyd、C5-6炭素環基又は5〜6員複素環基から選ばれ、好ましくはアミノ、アミノメチレン、iso-プロピル、tert-ブチル、(tert-ブトキシカルボニル)アミノ、(tert-ブトキシカルボニル)アミノメチレン、ピロリジニル、フェニル又はピリジルであり；前記のアミノ、アルキル、炭素環基又は複素環基は、任意的に更にH、-OC(=O)-C1-4アルキル、-C(=O)O-C1-4アルキル又は-C(=O)OCH2-C5-6炭素環基から選ばれる置換基0〜4個で置換され、好ましくはtert-ブトキシカルボニル、アセトキシ、ベンジルオキシカルボニルから選ばれる置換基0〜4個で置換され、前記の複素環基は、N、O、Sから選ばれるヘテロ原子1〜2個を少なくとも含有し；
Ry4及びRy5は、其々独立して、H、アルカリ金属イオン、C1-4アルキル、-(CH2)m1-5〜6員環、-(CH2)m1-OC(=O)C1-4アルキル、-(CH2)m1-C(=O)OC1-4アルキル又は-(CH2)m1-OC(=O)OC1-4アルキルから選ばれ、好ましくはH、Na+、K+、エチル、ベンジル、-CH2OC(=O)C(CH3)3、-CH(CH3)OC(=O)CH(CH3)2、-CH2OC(=O)CH2CH3、-CH2C(=O)OCH2CH3又は-CH2OC(=O)OCH(CH3)2であり；
Ry6及びRy7は、其々独立して、H又はC1-4アルキルであり；
選択肢として、Ry6及びRy7は、それらが繋がっている原子と共に5〜6員環を形成してよく、好ましくはフェニルを形成し、前記の5〜6員環は、N、O、Sから選ばれるヘテロ原子0〜4個を含有してよく；
Ry8は、H又はC1-4アルキルから選ばれ；
Ry9は、H又はC1-4アルキルから選ばれ；
Ry10は、H又はC1-4アルキル、好ましくはH、メチル、iso-プロピル、sec-ブチル、2-メチルプロピル又はベンジルから選ばれ、前記のアルキルは、任意的に更にH、C1-4アルキル、5〜6員炭素環から選ばれる置換基0〜4個で置換され；
Rya、Ryb、Ryc及びRydは、其々独立して、H又はC1-4アルキルから選ばれ、好ましくはH、メチル又はエチルであり；
qは、1〜10から選ばれ；
m1は、0、1、2又は3から選ばれ；
pは、0、1又は2から選ばれる。
本発明の好ましい形態は、一般式(A)で表される化合物、或いはその立体異性体、溶媒和物、代謝物、プロドラッグ、薬学上許容される塩又は共結晶を含み、式中：
Figure 2018012727
は、以下の構造から選ばれる一つである：
Figure 2018012727
Yは、メチル、ヒドロキシエチル、-CH2OC(=O)(Ry3)、-C(=O)(Ry3)、-CH2OC(=O)(W4Ry3)、-C(=O)(W4Ry3)、-CH(CH3)OC(=O)(W4Ry3)、-CH2OP(=O)(W2Ry4)(W3Ry5)、-P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5)又は
Figure 2018012727
から選ばれ；
W2、W3は、其々独立して、NH又はOから選ばれ;
W4は、CHRy10又はOから選ばれ；
Ry3は、アミノ、アミノメチレン、iso-プロピル、tert-ブチル、(tert-ブトキシカルボニル)アミノ、(tert-ブトキシカルボニル)アミノメチレン、ピロリジニル、フェニル又はピリジルから選ばれ、前記のアミノ、ピロリジニル、フェニル及びピリジルは、任意的に更にtert-ブトキシカルボニル、アセトキシ、ベンジルオキシカルボニルから選ばれる置換基0〜4個で置換され；
Ry4及びRy5は、其々独立して、H、Na+、K+、エチル、ベンジル、-CH2OC(=O)C(CH3)3、-CH(CH3)OC(=O)CH(CH3)2、-CH2OC(=O)CH2CH3、-CH2C(=O)OCH2CH3又は-CH2OC(=O)OCH(CH3)2から選ばれ；
Ry6及びRy7は、それらが繋がっている原子と共にフェニルを形成し；
Ry10は、H、メチル、iso-プロピル、sec-ブチル、2-メチルプロピル又はベンジルから選ばれる。
本発明の好ましい形態では、本発明が係るプロドラッグ化合物は、
Figure 2018012727
から選ばれるが、それらに限定されるものではない。
本発明は、更に、一般式(A)又は(I)で表される化合物の薬学上許容される塩に係るものであり、前記の塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリメチルアミン、N-メチルグルカミン、塩酸塩、硫酸塩、燐酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、ヘミフマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、ベンゼンスルホン酸塩又はp-トルエンスルホン酸塩を含み；好ましくはアンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、塩酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩又はp-トルエンスルホン酸塩を含むが、そららに限定されない。
本発明は、本発明の一般式(I)で表される化合物を製造する方法に係るものであり、該方法は、次のことを含む:
Figure 2018012727
一般式(I-a)化合物と一般式(I-b)化合物とをグリニャール反応させ、一般式(I)化合物を取得し；
その内で好ましくは-4〜35℃で一般式(I-a)化合物と一般式(I-b)化合物とをグリニャール反応させ、攪拌下で2〜20 hour反応させ、一般式(I)化合物を取得し；
又は、一般式(I-a)化合物と一般式(I-b)化合物とをグリニャール反応させ、取得された生成物から更にR'を脱離させて一般式(I)化合物を取得し；
その内で好ましくは-4〜35℃で一般式(I-a)化合物と一般式(I-b)化合物とをグリニャール反応させ、攪拌下で2〜20 hour反応させ、取得された生成物から更にR'を脱離させて一般式(I)化合物を取得し；
又は、一般式(I-a)化合物と一般式(I-b)化合物とをグリニャール反応させて取得した生成物から還元剤の作用下でヒドロキシを脱離させて一般式(I)化合物を取得し；
その内で好ましくは-4〜35℃で一般式(I-a)化合物と一般式(I-b)化合物とをグリニャール反応させ、攪拌下で2〜20 hour反応させた後取得された生成物から還元剤の作用下でヒドロキシを脱離させて一般式(I)化合物を取得し；
又は、一般式(I-a)化合物と一般式(I-b)化合物とをグリニャール反応させ、取得された生成物からR'を脱離させ、更に還元剤の作用下でヒドロキシを脱離させて一般式(I)化合物を取得し；
その内で好ましくは-4〜35℃で一般式(I-a)化合物と一般式(I-b)化合物とをグリニャール反応させ、攪拌下で2〜20 hour反応させた後取得された生成物からR'を脱離させ、更に還元剤の作用下でヒドロキシを脱離させて一般式(I)化合物を取得する；
但し、R'は、H、メチル、エチル、ベンジル、p-メトキシベンジル、トリチル、トリメチルシリル又はtert-ブチルジメチルシリルから選ばれ、R、R4、R5及びnの定義は、一般式(I)化合物における前記定義と同じであり、Xは、F、Cl、Br又はIから選ばれる；
或いは、
Figure 2018012727
一般式(I-c)化合物をグリニャール反応させることにより又は有機リチウム試薬の作用下で一般式(I-d)化合物と反応させ、その後、R''を脱離させて一般式(I)化合物を取得し；
その内で好ましくは-4〜35℃で一般式(I-C)化合物がグリニャール反応により、攪拌下で2〜20 hour反応させ、又は-78〜-50℃、有機リチウム試薬の作用下で一般式(I-d)化合物と30 min〜8 hour反応させ、その後、R''を脱離させて一般式(I)化合物を取得し；
又は、一般式(I-c)化合物をグリニャール反応させることにより又は有機リチウム試薬の作用下で一般式(I-d)化合物と反応させ、その後、R''を脱離させて取得した生成物から更に還元剤の作用下でヒドロキシを脱離させて一般式(I)化合物を取得し；
その内で好ましくは-4〜35℃で一般式(I-c)化合物がグリニャール反応により、攪拌下で2〜20 hour反応させ、又は-78〜-50℃、有機リチウム試薬の作用下で一般式(I-d)化合物と30 min〜8 hour反応させ、その後、R''を脱離させて取得した生成物から更に還元剤の作用下でヒドロキシを脱離させて一般式(I)化合物を取得し；
又は、一般式(I-c)化合物をグリニャール反応させることにより又は有機リチウム試薬の作用下で一般式(I-d)化合物と反応させることにより取得した生成物を更にアルキル基化させ、その後、R''を脱離させて一般式(I)化合物を取得し；
その内で好ましくは-4〜35℃で一般式(I-c)化合物をグリニャール反応させることにより攪拌下で2〜20 hour反応させ、又は-78〜-50℃、有機リチウム試薬の作用下で一般式(I-d)化合物と30 min〜8 hour反応させ、取得された生成物を更にアルキル基化させ、その後、R''を脱離させて一般式(I)化合物を取得する；
但し、R''は、メチル、エチル、ベンジル、p-メトキシベンジル、トリチル、トリメチルシリル又はtert-ブチルジメチルシリルから選ばれ、R、R4、R5及びnの定義が、一般式(I)化合物における前記定義と同じである。
本発明は、本発明一般式(A)で表されるプロドラッグ化合物を製造する方法に係るものであり、該方法は、次のことを含む：
Figure 2018012727
式中：
一般式(I)化合物と一般式(I-A)をアルカリの作用下で求核置換反応させ、直接的に一般式(I-B)化合物を取得し；
又は、一般式(I)化合物をまずアルカリの作用下で一般式(I-A)と求核置換反応させて一般式(I-B)化合物の中間体を取得し、加水分解後、金属塩と交換又は反応させて一般式(I-B)化合物を取得し；
又は、一般式(I)化合物と一般式(I-A)をアルカリの作用下で求核置換反応させて一般式(I-B)化合物の中間体を取得し、更にアルカリの作用下で求核試薬と反応させて一般式(I-B)化合物を取得するか；
又は、
Figure 2018012727
一般式(I)化合物と一般式(I-C)化合物とを求核置換反応させて一般式(I-D)化合物を取得し；
その後、一般式(I-D)化合物と一般式(I-E)とをアルカリの作用下で求核置換反応させて直接的に一般式(I-F)化合物を取得し；
又は、一般式(I-D)化合物をまずアルカリの作用下で一般式(I-E)と求核置換反応させて一般式(I-F)化合物の中間体を取得し、さらに加水分解後、金属塩と交換反応させることにより一般式(I-F)化合物を取得し；
又は、一般式(I-D)化合物と一般式(I-E)とをアルカリの作用下で求核置換反応させて一般式(I-F)化合物の中間体を取得し、更にアルカリの作用下で求電子試薬と反応させて一般式(I-F)化合物を取得する；
但し、R18又はR19は、其々独立して、F、Cl、Br、I、C1-10アルキル又はC1-10アルコキシから選ばれ、好ましくはF、Cl、Br、I、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシであり、更に好ましくはF、Cl、Br、I、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシであり；
R20、R21及びR22は、其々独立して、H、F、Cl、Br、I又はC1-10アルキルから選ばれ、好ましくは、H、F、Cl、Br、I又はC1-6アルキルであり、更に好ましくは、H、F、Cl、Br、I又はC1-4アルキルから選ばれ；
Vは、F、Cl、Br、Iから選ばれ；n、R、R4、R5又はR6の定義は、一般式(I)における定義とは同じである。
本発明は、一般式(I)又は(A)で表される化合物又はその全ての立体異性体、溶媒和物、代謝物、薬学上許容される塩、共結晶又はプロドラッグ、及び一種又は複数種の薬学上許容される担体及び/又は賦形剤を含む医薬組成物に係るものである。
本発明は、一般式(I)又は(A)で表される化合物、或いはその全ての立体異性体、溶媒和物、代謝物、薬学上許容される塩、共結晶又はプロドラッグの、動物又はヒトの麻酔を誘導及び維持し、動物又はヒトの鎮静催眠を促進し、不安神経症、うつ病、失眠、吐き気、嘔吐物、片頭痛、精神分裂病、痙攣又は癲癇を治療及び/又は予防する薬物の製造における使用、好ましくは動物又はヒトの麻酔を誘導及び維持する薬物の製造における使用に係るものである。
反対の記載がない限り、明細書及び請求の範囲に使用された用語は、次の意味を有する。
本発明の前記の基及び化合物に係るカーボン、水素、酸素、硫黄、窒素又は、F、Cl、Br、Iは、いずれも、それらの同位元素の場合を含み、本発明の前記の基及び化合物に係るカーボン、水素、酸素、硫黄又は窒素は、任意的に更に1個又は複数個のそれらに対応の同位元素で置換され、その内、カーボンの同位元素は、12C、13C及び14Cを含み、水素の同位元素は、プロチウム(H)、重水素(Dであり、ジュウテリウムとも呼ばれる)、超重水素(Tであり、トリチウムとも呼ばれる)を含み、酸素の同位元素は、16O、17O及び18Oを含み、硫黄の同位元素は、32S、33S、34S及び36Sを含み、窒素の同位元素は、14N及び15Nを含み、弗素の同位元素は、17F及び19Fを含み、塩素の同位元素は、35Cl及び37Clを含み、臭素の同位元素は、79Br及び81Brを含む。
「アルキル基」とは、 炭素数1〜20の直鎖又は分枝状飽和脂肪族炭化水素、好ましくは炭素数1〜8のアルキルであり、より好ましくは炭素数1〜6のアルキルであり、更に好ましくは炭素数1〜4のアルキル基を指す。非限定的な具体例は、メチル、エチル、プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、iso-ペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル及びその各種分枝状異性体を含み；前記のアルキルは、任意的に更にF、Cl、Br、I、=O、ヒドロキシ、メルカプト、-SR18a、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アミド基、アルケニル、アルキニル、C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシ、3〜8員炭素環基、3〜8員複素環基、3〜8員炭素環基酸素基、3〜8員複素環基オキシ、カルボキシル又はカルボキシレート基から選ばれる置換基0〜5個で置換されてよく、その内、R18aは、C1-6アルキル、3〜8員炭素環基又は3〜8員複素環基から選ばれ、本文に記載のアルキルは、その定義が本定義と同じである。
「アルコキシ」とは、-O-アルキル基を指す。非限定的な具体例は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、iso-プロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシド、n-ペンチルオキシ、n-ヘキシルオキシ、シクロプロポキシ及びシクロブトキシを含む。前記のアルキルは、任意的に更にF、Cl、Br、I、=O、ヒドロキシ、メルカプト、-SR18a、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アミド基、アルケニル、アルキニル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、炭素環基、複素環基、炭素環基オキシ基、複素環基オキシ基、カルボキシル又はカルボキシレート基から選ばれる置換基0〜5個で置換されてよく、その内、R18aは、前記に定義されたとおりである。本文に記載のアルコキシは、その定義が本定義と同じである。
「PEG」とは、
Figure 2018012727
を含む重合体を指し、但し、nは、2〜約1000の範囲内の整数であり、好ましくは2〜約500であり、より好ましくは2〜約250であり、より好ましくは2〜約125であり、更に好ましくは2〜約25の範囲内の整数である。
「アミノ」とは、-NH2を指す。
「アルキルアミノ」とは、1個又は2個アルキル基置換基を有するアミノ基を指す。
「シアノ」とは、
Figure 2018012727
を指す。
「ニトロ」とは、-NO2を指す。
「ヒドロキシ」とは、-OHを指す。
「メルカプト」とは、-SH。
「カルボキシル」とは、-COOHを指す。
「カルボニル」とは、-(C=O)-を指す。
「カルボキシレート基」とは、-COOR19aを指し、但し、R19aは、C1-6アルキルである。
「アミド基」とは、-CONR20aR21aを指し、但し、R20a及びR21aは、其々独立して、H、アルキル又は炭素環基から選ばれ、R20a及びR21aは、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、メルカプト、-SR18a、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アミド基、アルケニル、アルキニル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、炭素環基、複素環基、炭素環基酸素基、複素環基オキシ、カルボキシル又はカルボキシル酸エステルから選ばれる置換基0〜3個で置換されてよく、その内、R18aは、前記に定義されたとおりである。
「=O」は、本分野における慣用の表記方であり、二重結合で繋がった酸素原子を指し、例えば、カルボニルにおける炭素原子に繋がった二重結合酸素原子である。
「ヒドロキシアルキル」は、1、2又は3個のヒドロキシで置換されたアルキルであり、前記のアルキル基は、好ましくはC1-4アルキルである。非限定的な具体例は、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、1,2-ジヒドロキシプロピル、1,3-ジヒドロキシプロピル及び2,3-ジヒドロキシプロピルを含む。
「アルケニル」とは、カーボン-カーボン二重結合1〜3個を含む、2〜20個炭素原子からなる直鎖又は分枝状不飽和脂肪族炭化水素を指し、好ましくは炭素数2〜12のアルケニルであり、より好ましくは炭素数2〜8のアルケニルである。非限定的な具体例は、ビニル、プロピレン-2-イル、ブテン-2-イル、ブテン-2-イル、ペンテン-2-イル、ペンテン-4-イル、ヘキセン-2-イル、ヘキセン-3-イル、ヘプテン-2-イル、ヘプテン-3-イル、ヘプテン-4-イル、オクテン-3-イル、ノネン-3-イル、デセン-4-イル及びウンデセン-3-イルを含む。前記のアルケニルは、任意的に更にF、Cl、Br、I、アルキル、アルコキシ、直鎖アルケニル、直鎖アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、メルカプト、アミド基、炭素環基又は複素環基から選ばれる置換基0〜4個で置換されてよい。
「アルキニル」とは、カーボン-カーボン三重結合1〜3個を含む、2〜20個炭素原子からなる直鎖又は分枝状不飽和脂肪族炭化水素を指し、好ましくは炭素数2〜12のアルキニルであり、より好ましくは炭素数2〜8のアルキニルである。非限定的な具体例は、エチニル、プロピン-1-イル、プロピン-2-イル、ブチン-1-イル、ブチン-2-イル、ブチン-3-イル、3,3-ジメチルブタンアルキン-2-イル、ペンチン-1-イル、ペンチン-2-イル、ヘキシン-1-イル、1-ヘプチン-1-イル、ヘプチン-3-イル、ヘプチン-4-イル、オクチン-3-イル、ノニン-3-イル、デシン-4-イル、ウンデシニル-3-イル、ドデシニル-4-イルを含む。前記のアルキニルは、更にF、Cl、Br、I、アルキル、アルコキシ、直鎖アルケニル、直鎖アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、メルカプト、アミド基、炭素環基又は複素環基から選ばれる置換基0〜4個で置換されてよい。
「炭素環基」とは、飽和又は不飽和の芳香環又は非芳香環を指し、芳香環又は非芳香環は、3〜8員単環、4〜12員二環式又は10〜15員三環式でよく、炭素環基には、架橋環又はスピロ環が繋がってよく、非限定的な具体例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル及びシクロドデシル、シクロヘキセン、
Figure 2018012727
を含む。前記の炭素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、=O、ヒドロキシ、メルカプト、-SR18a、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アミド基、アルケニル、アルキニル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、炭素環基、複素環基、炭素環基酸素基、複素環基オキシ、カルボキシル又はカルボキシレート基から選ばれる置換基0〜8個で置換されてよく、その内、R18aは、前記に定義されたとおりである。本文に記載の炭素環基は、その定義は、本定義と同じである。
「複素環基」とは、置換又は非置換の飽和又は不飽和の芳香環又は非芳香環を指し、芳香環又は非芳香環は、3〜8員単環でもよく、4〜12員二環式又は10〜15員三環式でもよく、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜3個を含み、好ましくは3〜8員複素環基であり、複素環基の環において選択的に置換されるN、Sが各種の酸化態に酸化されてよい。複素環基は、ヘテロ原子又は炭素原子に繋がってよく、複素環基には、架橋環又はスピロ環が繋がってよく、非限定的な具体例は、エポキシエチル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、1,3-ジオキソラニル基、1,4-ジオキソラニル基、1,3-ジオキサン基、アゼパン基、ピリジル、フラニル、チエニル、ピラニル、N-アルキルピロ−ル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピペリジル、モルホリニル基、チオモルホリニル、1,3-チアゾール基、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジチオラン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピロリル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピリジル、ピロロピリジル、ベンゾジヒドロフラニル、アザビシクロ[3.2.1]オクチル、アザビシクロ[5.2.0]ノニル、オキサトリシクロ[5.3.1.1]ドデシル、アザアダマンタン基及びオキサスピロ[3.3]ヘプタニルを含む。前記の複素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、=O、ヒドロキシ、メルカプト、-SR18a、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アミド基、アルケニル、アルキニル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、炭素環基、複素環基、炭素環基酸素基、複素環基オキシ、カルボキシル又はカルボキシレート基から選ばれる置換基0〜5個で置換されてよく、その内、R18aは、前記に定義されたとおりである。本文に記載の複素環基は、その定義は、本定義と同じである。
「薬学上許容される塩」又は「その薬学上許容される塩」とは、本発明の化合物が遊離酸又は遊離塩基の生物有効性及び特性を保持し、且つ前記の遊離酸の無毒の無機塩基又は有機塩基との反応により、又は前記の遊離塩基の無毒の無機酸又は有機酸との反応により取得された塩を指す。前記の無機塩基の非限定的な具体例は、Al、Ca、Li、Mg、K、Na及びZnを含み；前記の有機塩基の非限定的な具体例は、アンモニア、iso-プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、テトラメチルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、ジメチルエタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、カフェイン、プロカイン、コリン、ベタイン、ベネタミンペニシリン、エチレンジアミン、グルコサミン、N-メチルメチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン及びポリアミン樹脂を含み；前記の無機酸及び有機酸の非限定的な具体例は、硫酸、燐酸、硝酸、臭化水素酸、塩酸、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、フェニル酢酸、サルチル酸、アルギン酸、アントラニル酸、樟脳酸、クエン酸、エテンスルホン酸、メタン酸、フマル酸、フランカルボン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、粘液酸、パモン酸、パントテン酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、マロン酸、2-ヒドロキシプロパン酸、シュウ酸、グリコール酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、クエン酸、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、桂皮酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸及びトリフルオロメタンスルホン酸を含む。
「医薬組成物」とは、一種又は複数種の本発明の前記化合物、その薬学上許容される塩又はプロドラッグとその他の化学成分とが形成する混合物を指し、その内、「その他の化学成分」とは、薬学上許容される担体、賦形剤及び/又は一種又は複数種のその他の治療剤を指す。
「担体」とは、生物体に明らかな刺激を与えず且つ化合物に与えられた生物活性及び特性を除去しない材料を指す。
「賦形剤」とは、化合物の投与を促進するために医薬組成物に添加される不活性物質を指す。非限定的な具体例は、炭酸カルシウム、燐酸カルシウム、シュガー、澱粉、セルロース誘導体(微結晶性セルロースを含む)、ゼラチン、植物油、ポリエチレングリコール、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、接着剤及び崩壊剤を含む。
「プロドラッグ」とは、生体内代謝を経って生物活性を有する本発明の化合物に転換できるものを指す。本発明のプロドラッグは、本発明の化合物におけるフェノール基の修飾により製造され、該修飾は、通常の操作により又は生体内で除去されることができ、親化合物を取得する。本発明のプロドラッグは、哺乳動物個体に投与される場合、プロドラッグが引き裂かれて遊離のヒドロキシ基を形成する。
「共結晶」とは、活性薬物成分(API)及び共結晶形成剤(CCF)が水素結合又はその他の非共有結合の作用下で結合してなる結晶体を指し、その内、単純なAPI及びCCFが室温でいずれも固体であり、且つ、各成分の間で固定の化学量論比が存在する。共結晶は、多成分の結晶体であり、2種の中性固体の間で形成されてなる二元共結晶も含み、中性固体と塩又は溶媒和物とで形成されてなる多元共結晶も含む。非限定的な具体例は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、アミノコハク酸、グルタミン酸、ピログルタミン酸、硫酸、燐酸、硝酸、臭化水素酸、塩酸、ぎ酸、酢酸、プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、フェニル酢酸、サルチル酸、アルギン酸、アントラニル酸、樟脳酸、クエン酸、エテンスルホン酸、メタン酸、フマル酸、フランカルボン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、粘液酸、パモン酸、パントテン酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、マロン酸、2-ヒドロキシプロパン酸、シュウ酸、グリコール酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、クエン酸、桂皮酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸又はトリフルオロメタンスルホン酸、アンモニア、iso-プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、ジメチルエタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、カフェイン、プロカイン、コリン、ベタイン、ベネタミンペニシリン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン及びN-エチルピペリジンを含む。
「動物」とは、哺乳動物を含み、例えば、人、ペット、動物園動物及び家畜であり、好ましくは人、馬又は犬である。
「立体異性体」とは、分子における原子の空間上での配置の違いによって生じられる異性体を指し、シス-トランス異性体、エナンチオマー及び配座異性体を含む。
「任意」又は「任意的に」又は「選択的な」又は「選択的に」とは、それに続けて記載された事件又は状況が発生してよいが、必ず発生するのではなく、該表現は、該事件又は状况が発生した場合及び発生していない状況を含む。例えば、「選択的にアルキルで置換された複素環基」とは、該アルキル基が存在してよいが、必ず存在するのではないことを指し、該表現は、複素環基がアルキルで置換された場合、及び複素環基がアルキルで置換されていない場合を含む。
ED50(半数有効量)：50%マウスの立ち直り反射を喪失させるのに必要な使用量を測定した値。
ED95(95%有効量)：95%のマウス立ち直り反射を喪失させるのに必要な使用量を測定した値。
LD50(半数致死量)：50%マウスを死亡させるのに必要な使用量を測定した値。
LD5(5%致死量)：5%マウスを死亡させるのに必要な使用量を測定した値。
麻酔誘導時間及び麻酔維持時間：投与後からタイマーをスタートさせ、動物の一般症状及び投与局部、呼吸の変化を細かに観察する。例えば、正常な動物では、押し倒すと、又はあおむけに寝らせると、すぐ立ち直ることができるような反射を立ち直り反射と判断する。逆に、立ち直り反射が消失したと判断し、反射消失時間を記録し、動物に新たに立ち直り反射が出た時に反射回復時間を記録する。投与終了から立ち直り反射した時間までを麻酔作用発現時間とし、立ち直り反射が消失してから反射が回復するまでの時間を麻酔維持時間とする。
TI(治療指数、即ちLD50/ ED50)、SI(セキュリティインデックス、即ちLD5/ED95)。
MTD(最大耐量)：100%全部には立ち直り反射が消失できるが、死亡する例がない最大の使用量。
本発明の化合物の合成方法
本発明を達成するため、本発明は、以下の技術方案を採用する：
Figure 2018012727
テトラヒドロフラン、トルエン、エーテル又はメチル-tert-ブチルエーテルを溶剤とし、-4〜35℃、窒素ガス保護下で、一般式(I-a)化合物と一般式(I-b)化合物とをグリニャール反応させ、攪拌下で2〜20 hour反応させて一般式(I)化合物を取得し；
又は、テトラヒドロフラン、トルエン、エーテル又はメチル-tert-ブチルエーテルを溶剤とし、-4〜35℃、窒素ガス保護下で、一般式(I-a)化合物と一般式(I-b)化合物とをグリニャール反応させ、攪拌下で2〜20 hour反応させ、その後、フェノール性水酸基の保護基(R')を脱離させて一般式(I)化合物を取得し、脱保護試薬がPd/C、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、トリフルオロ酢酸、塩酸、フルオロテトラブチルアンモニウム、トリフルオロアルミニウム、トリクロロアルミニウム又はトリフルオロホウ素から選ばれ；
又は、テトラヒドロフラン、トルエン、エーテル又はメチル-tert-ブチルエーテルを溶剤とし、-4〜35℃、窒素ガス保護下で、一般式(I-a)化合物と一般式(I-b)化合物とをグリニャール反応させ、攪拌下で2〜20 hour反応させて取得した生成物から還元性条件下でヒドロキシを脱離させて一般式(I)化合物を取得し；
又は、テトラヒドロフラン、トルエン、エーテル又はメチル-tert-ブチルエーテルを溶剤とし、-4〜35℃、窒素ガス保護下で、一般式(I-a)化合物と一般式(I-b)化合物とをグリニャール反応させ、攪拌下で2〜20 hour反応させ、その後、フェノール性水酸基の保護基(R')を脱離させ、更に還元性条件下でヒドロキシを脱離させて一般式(I)化合物を取得し、還元性条件がトリエチルシラン/トリフルオロ酢酸、パラジウム/炭素、トリメチルクロロシラン/ヨウ化ナトリウム又はジ硫黄化炭素/水素化ナトリウムから選ばれ、Xが、F、Cl、Br又はIから選ばれ、R、R4、R5及びnの定義が、一般式(I)化合物における定義と同じであり、R'の定義が上記のとおりである。
或いは、
Figure 2018012727
テトラヒドロフラン、トルエン、エーテル又はメチル-tert-ブチルエーテルを溶剤とし、-4〜35℃、窒素ガス保護下で一般式(I-c)化合物とマグネシウムとを反応させてグリニャール試薬を生成し、取得されたグリニャール試薬と一般式(I-d)化合物とグリニャール反応させ、攪拌下で2〜20 hour反応させ、その後、フェノール性水酸基の保護基(R'')を脱離させて一般式(I)化合物を取得し、脱保護試薬が前記のとおりであり；
又は、テトラヒドロフラン、トルエン、エーテル又はメチル-tert-ブチルエーテルを溶剤とし、-78〜-50℃、窒素ガス保護下で有機リチウム試薬の作用下で、一般式(I-c)化合物と一般式(I-d)化合物とを30 min〜8 hour反応させ、その後、フェノール性水酸基の保護基(R'')を脱離させて一般式(I)化合物を取得し、有機リチウム試薬がn-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム、フェニルリチウム、リチウムジ-iso-プロピルアミド又はアミノリチウムヘキサメチルジシラジドから選ばれ、脱保護試薬が前記のとおりであり；
又は、テトラヒドロフラン、トルエン、エーテル又はメチル-tert-ブチルエーテルを溶剤とし、-78〜-50℃、窒素ガス保護で有機リチウム試薬の作用下で、一般式(I-c)化合物と一般式(I-d)化合物とを30 min〜8 hour反応させ、その後、フェノール性水酸基の保護基(R'')を脱離させ、更に還元性条件下でヒドロキシを脱離させて一般式(I)化合物を取得し、その内、前記還元性条件がトリエチルシラン/トリフルオロ酢酸、パラジウム/炭素、トリメチルクロロシラン/ヨウ化ナトリウム又はジ硫黄化炭素/水素化ナトリウムを含み、その内、有機リチウム試薬、還元剤及び脱保護試薬が前記のとおりであり；
又は、テトラヒドロフラン、トルエン、エーテル又はメチル-tert-ブチルエーテルを溶剤とし、-4〜35℃、窒素ガス保護下で一般式(I-c)化合物と一般式(I-d)化合物をグリニャール反応させ、攪拌下で2〜20 hour反応させ、その後、アルキル基化試薬と反応させ、更にフェノール性水酸基の保護基(R'')を脱離させて一般式(I)化合物を取得し、脱保護試薬が前記のとおりであり；
又は、-78〜-50℃、有機リチウム試薬の作用下で、一般式(I-c)化合物と一般式(I-d)化合物を30 min〜8 hour反応させて取得した生成物が水素化ナトリウム又はカリウムtert-ブトキシドの存在下で更にアルキル基化試薬と反応し、その後、フェノール性水酸基の保護基(R'')を脱離させて一般式(I)化合物を取得し、アルキル基化試薬がヨードメタン、p-トルエンスルホン酸メチル、硫酸ジメチル、ブロモエタン、p-トルエンスルホン酸エチル又はジエチル硫酸から選ばれ、有機リチウム試薬、還元剤及び脱保護試薬が前記のとおりであり；
R、R4、R5及びnの定義が、一般式(I)化合物における定義と同じであり、R''の定義が前記のとおりである。
本発明は、次のことを含む本発明の一般式(A)で表されるプロドラッグ化合物を製造する方法に係る。
Figure 2018012727
但し、R18又はR19は、其々独立して、F、Cl、Br、I、C1-10アルキル又はC1-10アルコキシから選ばれ、
Vは、F、Cl、Br、Iから選ばれ；n、R、R4、R5又はR6定義は、一般式(I)における定義と同じである。
一般式(I)化合物と一般式(I-A)をアルカリの作用下で求核置換反応させ、直接的に一般式(I-B)化合物を取得し；
又は、一般式(I)化合物をまずアルカリの作用下で一般式(I-A)と求核置換反応させて一般式(I-B)化合物の中間体を取得し、更に加水分解後、金属塩と交換又は反応させて一般式(I-B)化合物を取得し；
又は、一般式(I)化合物と一般式(I-A)をアルカリの作用下で求核置換反応させて一般式(I-B)化合物の中間体を取得し、更にアルカリの作用下で求核試薬と反応させて一般式(I-B)化合物を取得し；
前記工程1)において、(I-b)がハロゲン化ホスホリル系化合物であり、その内、R18又はR19がF、Cl、Br、I、C1-10アルキル、C1-10アルコキシから選ばれ、前記アルカリが無機塩基及び有機塩基を含み、好ましくはトリエチルアミン、ジ-iso-プロピルエチルアミン又は水素化ナトリウムであり、反応温度が-80℃-150℃であり、反応時間が5 min〜2 dayであり；
前記工程2)において、金属塩が金属有機塩又は無機塩であり、好ましくはアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩であり、前記アルカリが無機塩基及び有機塩基を含み、好ましくはトリエチルアミン、ジ-iso-プロピルエチルアミン又は水素化ナトリウムであり、反応温度が-80℃-150℃であり、反応時間が5 min〜2 dayである。
或いは、
Figure 2018012727
但し、R20、R21及びR22は、其々独立して、H、F、Cl、Br、I又はC1-10アルキルから選ばれ；
Vは、F、Cl、Br、Iから選ばれ；n、R、R4、R5又はR6定義は、一般式(I)における定義と同じである。
一般式(I)化合物と一般式(I-C)化合物とを求核置換反応させて一般式(I-D)化合物を取得し；
その後、一般式(I-D)化合物と一般式(I-E)とをアルカリの作用下で求核置換反応させて直接的に一般式(I-F)化合物を取得し；
又は、一般式(I-D)化合物をまずアルカリの作用下で一般式(I-E)と求核置換反応させて一般式(I-F)化合物の中間体を取得し、更に加水分解した後、金属塩と交換又は反応させて一般式(I-F)化合物を取得し；
又は、一般式(I-D)化合物と一般式(I-E)とをアルカリの作用下で求核置換反応させて一般式(I-F)化合物の中間体を取得し、更にアルカリの作用下で求電子試薬と反応させて一般式(I-F)化合物を取得し；
前記工程1)において、(I-C)が好ましくはビスハロゲン化化合物であり、Vが好ましくはF、Cl、Br又はIであり、反応温度が好ましくは0℃-150℃であり、反応時間が好ましくは0.5-12 hourであり；
前記工程2)において、(I-E)が燐酸類化合物であり、その内、 R21及びR22が好ましくは、H、F、Cl、Br、I又はC1-10アルキルであり、前記アルカリが無機塩基及び有機塩基を含み、好ましくはトリエチルアミン、ジ-iso-プロピルエチルアミン又は水素化ナトリウムであり、反応温度が-50℃-150℃であり、反応時間が5 min〜2 dayであり；
前記工程3)において、金属塩が金属有機塩又は無機塩であり、好ましくはアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩を選択し、前記アルカリが無機塩基及び有機塩基を含み、好ましくはトリエチルアミン、ジ-iso-プロピルエチルアミン又は水素化ナトリウムであり、反応温度が-80℃-150℃であり、反応時間が5 min〜2 dayである。
測定される化合物16の乳状注射液とプロポフォール静脈注射投与とが覚めたBeagle犬の心拍数(bpm)に与える影響の略図
Figure 2018012727
 である。
測定される化合物16の乳状注射液とプロポフォール静脈注射投与とが覚めたBeagle犬の平均動脈圧(mmHg)に与える影響の略図
Figure 2018012727
 である。
化合物の水相遊離API濃度の測定結果である。
以下、図面及び実施例に基づいて、本願発明の技術方案を具体的に説明するが、本発明の保護範囲は、それらを含むが、それらに限定されるものではない。
化合物の構造は、核磁気共鳴(NMR)又は(及び) 質量分析(MS) により同定された。NMR シフト(δ) は、10-6(ppm) の単位で示される。NMRの測定は、(Bruker AvanCe III 400及びBruker AvanCe 300)核磁気共鳴装置を使用し、測定溶剤が重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO-d6)、重水素化クロロホルム(CDCl3)、重水素化メタノール(CD3OD)であり、内部標準物質がテトラメチルシラン(TMS)であった；
MSの測定は、(Agilent 6120B(ESI)及びAgilent 6120B(APCI))を使用した；
HPLCの測定は、Agilent 1260DAD高圧液体クロマトグラフィー(Zorbax SB-C18 100×4.6 mm,3.5 μM)を使用した；
薄層クロマトグラフィーシリカゲル平板は、煙台黄海HSGF254 又は青島GF254 シリカゲル平板を使用し、薄層クロマトグラフィー法(TLC) が使用したシリカゲル平板で採用された規格は、0.15 mm〜0.20 mmであり、薄層クロマトグラフィー分離精製製品で採用された規格は、0.4 mm 〜 0.5 mmであった；
カラムクロマトグラフィーは、一般的に、煙台黄海シリカゲルの200〜300目シリカゲルを担体として使用した；
本発明の既知出発原料は、本分野に於いて知られている方法を採用するか該方法に従い合成出来るものであり、又は泰坦科技、Energy Chemical、上海徳默、成都科龍化工、韶遠化学科技、J&K SCIENTIFIC LTD.等の会社から購入できるものである；
窒素雰囲気とは、反応フラスコが1個の約1L容積の窒素ガス風船に接続したことを指す；
水素雰囲気とは、反応フラスコが1個の約1L容積の水素ガス風船に接続したことを指す；
水素化反応は、通常、真空排気し水素ガスを充填する操作を3回繰り返してから行った；
実施例において、特に断らない限り、反応を窒素雰囲気下で行った；
実施例において、特に断らない限り、溶液とは、水溶液を指す；
実施例において、特に断らない限り、反応の温度は、室温であり、室温として最適な反応温度は、20℃ 〜 30℃であった；
Me：メチル；
Et：エチル；
Bn：ベンジル；
Bz：ベンゾイル；
DMSO：ジメチルスルホキシド；
Saline：生理食塩水；
Soluto HS15：ポリエチレングリコールステアレート15；
RT：ピーク保留時間。
中間体1：2-(1-シクロプロピル-1-ヒドロキシエチル)フェノール(1b)
2-(1-cyclopropyl-1-hydroxyethyl)phenol
Figure 2018012727
窒素ガス保護下で、反応フラスコに2-ヒドロキシアセトフェノン(1a)(15.00 g，0.11 mol，Energy)及びテトラヒドロフラン(200 mL)を順次に添加した後、1 Mのシクロプロピルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液(440 mL，0.44 mol)をゆっくりと滴下し、室温で3 hour攪拌し、氷浴下で飽和塩化アンモニウム溶液(50 mL)を滴下し、反応を終了させた。ジクロロメタンで反応混合物を2回抽出し(125 mL×2)、有機相を合併した。合併された有機相は順に飽和食塩水で洗浄し(100 mL×3)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(n-ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 50:1)、黄褐色油状の2-(1-シクロプロピル-1-ヒドロキシエチル)フェノール(1b)(18.10 g、収率92%)を取得した。
MS m/z(ESI)：177.1 [M-1]。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 9.10(s，1H)，7.22-7.14(m，2H)，6.91-6.80(m，2H)，1.50(s，3H)，1.36-1.45(m，1H)，0.36-0.68(m，4H)。
実施例1
2-ブロモ-6-(1-シクロプロピル-1-ヒドロキシエチル)フェノール(化合物1)
2-bromo-6-(1-cyclopropyl-1-hydroxyethyl)phenol
Figure 2018012727
第1工程：2-ブロモ-6-(1-シクロプロピル-1-ヒドロキシエチル)フェノール(化合物1)
2-bromo-6-(1-cyclopropyl-1-hydroxyethyl)phenol
Figure 2018012727
反応フラスコに2-(1-シクロプロピル-1-ヒドロキシ基)エチル基フェノール(1b)(12.72 g，71.37 mmol，中間体1)、ジクロロメタン(125 mL)及びジ-iso-プロピルアミン(0.73 g，7.14 mmol)を順次に添加し、冰水浴下でN-ブロモスクシンイミド(12.70 g，71.37 mmol)を添加した後、続けて氷浴下で15 hour攪拌し、反応を終了させた。反応液を飽和食塩水で洗浄し(100 mL×3)、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(n-ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 50:1)、白色固体状の2-ブロモ-6-(1-シクロプロピル-1-ヒドロキシエチル)フェノール(化合物1)(7.52 g、収率41%、HPLC：98.26%)を取得した。
MS m/z(ESI)：254.9 [M-1]，257.9[M+1]。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 9.53(s，1H)，7.43(dd，1H)，7.20(dd，1H)，6.72(t，1H)，1.48(s，3H)，1.41-1.38(m，1H)，0.67(m，2H)，0.54-0.42(m，2H)。
実施例2
2-ブロモ-6-(1-シクロプロピルエチル)フェノール(化合物2)
2-bromo-6-(1-cyclopropylethyl)phenol
Figure 2018012727
第1工程：2-ブロモ-6-(1-シクロプロピルエチル)フェノール(化合物2)
2-bromo-6-(1-cyclopropylethyl)phenol
Figure 2018012727
窒素ガス保護下で、反応フラスコに2-ブロモ-6-(1-シクロプロピル-1-ヒドロキシエチル)フェノール(化合物1)(0.25 g，0.97 mmol)、ジクロロメタン(15 mL)及びトリエチルシラン(0.57 g， 4.86 mmol)を順次に添加した。氷浴下でトリフルオロ酢酸(1.11 g，9.72 mmol)を滴下し、室温で攪拌下で15 hour反応させ、反応を終了させた。反応液を順次に飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄(30 mL×1)し、飽和食塩水で洗浄し(30 mL×3)、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(n-ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 50:1)、無色油状の2-ブロモ-6-(1-シクロプロピルエチル)フェノール(化合物2)(0.16 g、収率69%、HPLC：96.89%)を取得した。
MS m/z(ESI)：240.9 [M-1]，241.9[M+1]。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.29(dd，1H)，7.25(dd，1H)， 6.79(t，1H)，5.58(s，1H)，2.48-2.40(m，1H)，1.29(d，3H)，1.07-0.98(m，1H)，0.61-0.43(m，2H)，0.26-0.16(m，2H)。
実施例3
2-(1-シクロプロピルエチル)-6-iso-プロピルフェノール(化合物3)
2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropylphenol
Figure 2018012727
第1工程：2-(2-iso-プロピルフェノキシ)テトラヒドロピラン(3B)
2-(2-isopropylphenoxy)tetrahydropyran
Figure 2018012727
反応フラスコに2-iso-プロピルフェノール(3A)(10.00 g，73.40 mmol)、3,4-ジヒドロピラン(18.60 g，220.20 mmol)及びジクロロメタン(50 mL)を添加し、均一に攪拌した後、p-トルエンスルホン酸ピリジン塩(1.86 g，7.40 mmol)を添加し、室温で20 hour攪拌し、水(30 mL)を添加し、ジクロロメタン(30 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水(30 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v) = 500:1)、無色液体状の2-(2-iso-プロピルフェノキシ)テトラヒドロピラン(3B)(13.4 g、収率：82.71 %、HPLC：99.15%)を取得した。
1HNMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.25-7.20(m，1H)，δ 7.15-7.09(m，2H)，δ 6.97-6.93(m，1H)，δ 5.44-5.42(m，1H)，δ 3.94-3.88(m，1H)，δ 3.65-3.62(m，1H)，δ 3.39-3.22(m，1H)，δ 1.90-1.86(m，1H)，δ 1.73-1.67(m，2H)，δ 1.60-1.54(m，3H)，δ 1.25(2d，6H)。
第2工程：シクロプロピル-(3-iso-プロピル-2-テトラヒドロピラン-2-オキシ-フェニル)メタノン(3C)
cyclopropyl-(3-isopropyl-2-tetrahydropyran-2-yloxy-phenyl)methanone
Figure 2018012727
反応フラスコに2-(2-iso-プロピルフェノキシ)テトラヒドロピラン(3B)(10.00 g，45.40 mmol)及び乾燥テトラヒドロフラン(30 mL)を添加し、保護するために窒素ガスを充填し、零下20℃にドライアイス浴で冷却し、2.5M n-ブチルリチウム(20.00 mL，50.00 mmol)を添加し、添加終了後、室温に昇温し1 hour攪拌し、零下20℃にドライアイス浴で冷却し、N-メトキシ-N-メチルシクロプロパンカルボキサミド(7.00 g，54.20 mmol)を添加し、添加終了後、室温に昇温し2 hour攪拌し、飽和塩化アンモニウム(30 mL)を添加し数分間攪拌し、反応を終了させ、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出し、飽和食塩水(30 mL×3)で逆洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮して、赤色液体状のシクロプロピル-(3-iso-プロピル-2-テトラヒドロピラン-2-オキシ-フェニル)メタノン(3C)(17.4 g，粗製品，HPLC：68.00 %)を取得し、そのまま次の工程の反応に用いた。
第3工程：シクロプロピル-(2-ヒドロキシ-3-iso-プロピル-フェニル)メタノン(3D)
cyclopropyl-(2-hydroxy-3-isopropyl-phenyl)methanone
Figure 2018012727
反応フラスコに(3-iso-プロピル-2-テトラヒドロピラン-2-オキシ-フェニル)メタノン(3C)(17.40 g，粗製品)及びメタノール(50 mL)を添加し、零度に氷浴で冷却し、2M塩酸水溶液(35 mL，70.00 mmol)を添加し、添加終了後、室温に昇温し0.5 hour攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、pHを6に調整し、回転蒸発でメタノールを乾燥し、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出し、飽和食塩水(50 mL×3)で逆洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v) = 300:1)、無色液体状のシクロプロピル-(2-ヒドロキシ-3-iso-プロピル-フェニル)メタノン(3D)(7.23 g，2ステップの收率：78.26 %、HPLC：96.29%)を取得した。
MS m/z(ESI): 205.1(M-1).
1HNMR (400 MHz,DMSO-d6)：δ 12.98(s，1H)，δ 8.08(dd，1H)，δ 7.51(dd，1H)，δ 6.98(t，1H)，δ 3.34-3.26(m，1H)，δ 3.04-3.01(m，1H)，δ 1.19-1.12(m，10H)。
第4工程：2-(1-シクロプロピル-1-ヒドロキシ-エチル)-6-iso-プロピル-フェノール(3E)
2-(1-cyclopropyl-1-hydroxy-ethyl)-6-isopropyl-phenol
Figure 2018012727
反応フラスコにシクロプロピル-(2-ヒドロキシ-3-iso-プロピル-フェニル)メタノン(3D)(10 g，48.80 mmol)及び乾燥されたトルエン(50 mL)を添加し、窒素ガスで保護し、零下30℃にドライアイス浴で冷却し、3Mメチルマグネシウムブロミドのn-ヘキサン溶液(49.00 mL，146.30 mmol)を添加し、添加終了後、室温に昇温し2 hour攪拌し、飽和塩化アンモニウム(100 mL)を添加し反応を終了させ、酢酸エチル(100 mL×3)で抽出し、飽和食塩水(100 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v) = 50:1) 、浅黄色液体状の2-(1-シクロプロピル-1-ヒドロキシ-エチル)-6-iso-プロピル-フェノール(3E)(10.2 g、収率：95.17 %、HPLC：97.96%)を取得した。
MS m/z(ESI): 219.1(M-1).
1HNMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.32(dd，1H)，δ 7.24(dd，1H)，δ 7.13(t，1H)，δ 4.64(s，1H)，δ 3.43-3.36(m，1H)，δ 1.56(s，3H)，δ 1.37-1.31(m，1H)， δ 1.27(d，6H)，δ 0.54-0.39(m，4H)。
第5工程：2-(1-シクロプロピルエチル)-6-iso-プロピルフェノール(化合物3)
2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropylphenol
Figure 2018012727
反応フラスコに2-(1-シクロプロピル-1-ヒドロキシ-エチル)-6-iso-プロピル-フェノール(3E)(3 g，13.80 mmol)、トリエチルシラン(6.42 g，55.21 mmol)及びジクロロメタン(25 mL)を添加し、零下30℃にドライアイス浴で冷却し、トリフルオロ酢酸(12.59 g，110.40 mmol)をゆっくりと添加し、零度未満に温度を制御し、攪拌下で2 hour反応させ、反応を停止させ、ジクロロメタン(100 mL×3)で抽出し、飽和食塩水(100 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v) = 100:1)、無色液体状の2-(1-シクロプロピルエチル)-6-iso-プロピルフェノール(化合物3)(2.02 g、収率：71.63 %、HPLC： 98.58%)を取得した。
MS m/z(ESI): 203.1(M-1).
1HNMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.13(dd，1H)，δ 7.08(dd，1H)，δ 6.90(t，1H)，δ 4.93(s，1H)，δ 3.20-3.13(m，1H)，δ 2.53-2.46(m，1H)，δ 1.29(d，3H)，δ 1.26(d，6H)，δ 1.07-1.05(m，1H)，δ 0.58-0.45(m，2H)，δ 0.24-0.16(m，2H)。
実施例4
2-sec-ブチル-6-(1-シクロプロピルエチル)フェノール(化合物4)
2-sec-butyl-6-(1-cyclopropylethyl)phenol
Figure 2018012727
第1工程：1-(2-ブテンエーテル)-2-sec-ブチルフェノール(4B)
1-(but-2-enyloxy)-2-sec-butylbenzene
Figure 2018012727
反応フラスコに2-sec-ブチルフェノール(4A)(20.00 g，0.13 mol)、無水エチルエーテル(100 mL)、クロチルアルコール(14.42 g，0.20 mol)及びトリフェニルホスフィン(52.46 g，0.20 mol)を順次に添加し、氷浴下でジ-iso-プロピルアゾジカルボキシレート(40.44g，0.20 mol)をゆっくりと滴下し、室温で終夜撹拌し、濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(n-ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 300:1)、淡黄色油状の1-(2-ブテンエーテル)-2-sec-ブチルフェノール(4B)(20.40 g、収率76.8%)を取得した。
MS m/z(ESI)：205.1 [M+1]。
1H NMR(300 MHz, CDCl3)：δ7.16( dd，1H)，7.11( dd，1H)，6.94-6.90( m，1H)，6.84( d，1H)，5.90-5.69( m，2H)，4.44( t，2H)，3.15-3.00( m，1H)，1.75( dd，3H)，1.68-1.50( m，2H)，1.17( d，3H)，0.85(t，3H)。
第2工程：2-(3-メチル-1-ブテン)-6-sec-ブチルフェノール(4C)
2-(but-3-en-2-yl)-6-sec-butylphenol
Figure 2018012727
反応フラスコに1-(2-ブテンエーテル)-2-sec-ブチルフェノール(4B)(10.00 g，0.05 mol)を添加し、200 ℃で4 hour加熱し反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(n-ヘキサン)、淡黄色油状の2-(3-メチル-1-ブテン)-6-sec-ブチルフェノール(4C)(1.74 g、収率17.4%、HPLC：96.50%)を取得した。
MS m/z(ESI)：203.1 [M-1]。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ7.06( dd，1H)，6.99( dd，1H)，6.89( t，1H)，6.14-6.02( m，1H)，5.30-5.16( m，3H)，3.70-3.57( m，1H)，3.05-2.92( m，1H)，1.72-1.50( m，2H)，1.42( d，3H)，1.22( d，3H)，0.87(t，3H)。
第3工程：2-sec-ブチル-6-(1-シクロプロピルエチル)フェノール(化合物4)
2-sec-butyl-6-(1-cyclopropylethyl)phenol
Figure 2018012727
窒素ガス保護下で反応フラスコにジクロロメタン(10 mL)を添加し、氷浴下でジエチル亜鉛(1.21 g，9.80 mmol)及びトリフルオロ酢酸(1.12 g，9.80 mmol)をゆっくりと滴下し、30 min攪拌した。氷浴下でジヨードメタン(2.63 g，9.80 mmol)を添加し、30 min攪拌し、2-(3-メチル-1-ブテン)-6-sec-ブチルフェノール(4C)(1.00 g，4.90 mmol)を添加し、室温で4 hour攪拌し、1 Mの塩酸(30 mL)を添加し、反応を終了させ、ジクロロメタンで抽出し(30 mL×2)、飽和食塩水で洗浄し(30 mL×3)、有機相を合併し無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(n-ヘキサン)、淡黄色油状の2-sec-ブチル-6-(1-シクロプロピルエチル)フェノール(化合物4)(0.60 g、収率56.6%、HPLC：96.87%)を取得した。
MS m/z(ESI)：217.1 [M+1]。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ7.14-7.08( m，1H)，7.02( dd，1H)，6.89( t，1H)，2.97-2.84( m，1H)，2.57-2.44( m，1H)，1.74-1.51( m，2H)，1.30( d，3H)，1.24( d，3H)，1.10-1.00( m，1H)，0.89(t，3H)，0.62-0.40( m，2H)，0.27-0.10( m，2H)。
実施例5
2-シクロプロピル-6-(1-シクロプロピルエチル)フェノール(化合物5)
2-cyclopropyl-6-(1-cyclopropylethyl)phenol
Figure 2018012727
Figure 2018012727
第1工程：2-(アリルオキシ)-1-ブロモ-3-(1-シクロプロピルエチル)ベンゼン(5B)
2-(allyloxy)-1-bromo-3-(1-cyclopropylethyl)benzene
Figure 2018012727
反応フラスコに2-ブロモ-6-(1-シクロプロピルエチル)-フェノール(化合物2)(10.00 g，41.47 mmol)、炭酸カリウム(11.46 g，82.94 mmol)及びアセトニトリル(100 mL)を順次に添加し、40℃に昇温し30 min攪拌し、反応液に臭化アリル(34.20 g，300 mmol)を添加し、その後、続けて40℃、攪拌下で20 hour反応させ、反応を停止させた。反応液を室温に冷却し、濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル)、無色油状の2-(アリルオキシ)-1-ブロモ-3-(1-シクロプロピルエチル)ベンゼン(5B)(10.50 g、収率90.0 %)を取得した。
1H NMR(300 MHz, CDCl3)：δ 7.41(dd，1H)，7.33(dd，1H)，7.00(t，1H)，6.15-6.07(m，1H)，5.46-5.27(m，2H)，4.45-4.41(m，2H)，2.52-2.44(m，1H)，1.29(d，3H)，1.01-0.95(m，1H)，0.59-0.38(m，2H)，0.25-0.12(m，2H).
第2工程：2-シクロプロピル-6-(1-シクロプロピルエチル)フェノール(化合物5)
2-cyclopropyl-6-(1-cyclopropylethyl)phenol
Figure 2018012727
窒素ガス保護下で反応フラスコに2-(アリルオキシ)-1-ブロモ-3-(1-シクロプロピルエチル)ベンゼン(5B)(10.00 g，35.81 mmol)及び無水エチルエーテル(200 mL)を添加して、均一に攪拌した。-75℃にドライアイス浴で冷却し、n-ブチルリチウム(30 mL，2.5 M)をゆっくりと添加し、-75℃で1 hour攪拌し、反応液にN,N-テトラメチルエチレンジアミン(9.57 g，82.37 mmol)をゆっくりと添加し、室温で10 hour攪拌し、氷浴下で飽和塩化アンモニウム(100 mL)を添加して反応を終了させた。反応液を酢酸エチル(200 mL×2)で抽出し、飽和食塩水(200 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル)、黄色油状の2-シクロプロピル-6-(1-シクロプロピルエチル)フェノール(化合物5)(480 mg、収率6.6 %、HPLC：99 %)を取得した。
MS m/z(ESI)：201.1 [M-1].
1H NMR(300 MHz, CDCl3)：δ 7.19(dd，1H)，6.98(dd，1H)，6.84(t，1H)，5.60(s，1H)，2.51-2.43(m，1H)，1.77-1.74(m，1H)，1.31(d，3H)，1.12-0.98(m，1H)，0.98-0.95(m，2H)，0.67-0.63(m，2H)，0.63-0.39(m，2H)，0.24-0.16(m，2H).
実施例6
2-(1-シクロプロピルエチル)-6-(1-メチルシクロプロピル)フェノール(化合物6)
2-(1-cyclopropylethyl)-6-(1-methylcyclopropyl)phenol
Figure 2018012727
第1工程：1-ブロモ-3-(1-シクロプロピルエチル)-2-((2-メチルアリル)オキシ)ベンゼン(6B)
1-bromo-3-(1-cyclopropylethyl)-2-((2-methylallyl)oxy)benzene
Figure 2018012727
反応フラスコに2-ブロモ-6-(1-シクロプロピルエチル)-フェノール(化合物2)(10.00 g，41.47 mmol)、炭酸カリウム(11.46 g，82.94 mmol)及びアセトニトリル(100 mL)を順次に添加し、40℃に昇温し30 min攪拌し、反応液に3-ブロモ-2-メチルプロペン(40.50 g，300 mmol)を添加し、40℃攪拌下で20 hour反応させ、反応を停止させた。反応液を室温に冷却し、濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル)、無色油状の1-ブロモ-3-(1-シクロプロピルエチル)-2-((2-メチルアリル)オキシ)ベンゼン(6B)(10.50 g、収率90.0 %)を取得した。
1H NMR(300 MHz, CDCl3)：δ 7.39(dd，1H)，7.31(dd，1H)，6.98(t，1H)，5.14-4.98(m，2H)，4.27(s，2H)，2.50-2.41(m，1H)，1.88(s，3H)，1.28(d，3H)，0.96-0.94(m，1H)，0.59-0.36(m，2H)，0.22-0.12(m，2H).
第2工程：2-(1-シクロプロピルエチル)-6-(1-メチルシクロプロピル)フェノール(化合物6)
2-(1-cyclopropylethyl)-6-(1-methylcyclopropyl)phenol
Figure 2018012727
窒素ガス保護下で反応フラスコに1-ブロモ-3-(1-シクロプロピルエチル)-2-((2-メチルアリル)オキシ)ベンゼン(6B)(10.57 g，35.81 mmol)及び無水エチルエーテル(200 mL)を添加して、均一に攪拌した。-75℃にドライアイス浴で冷却し、n-ブチルリチウム(30 mL，2.5 M)をゆっくりと添加し、-75℃で1 hour攪拌した。その後、N,N-テトラメチルエチレンジアミン(9.57 g，82.37 mmol)をゆっくりと添加し、添加終了後、室温に戻し10 hour攪拌し、氷浴下で飽和塩化アンモニウム(100 mL)を添加して反応を終了させた。反応液を酢酸エチル(200 mL×2)で抽出し、飽和食塩水(200 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル)、黄色油状の2-シクロプロピル-6-(1-シクロプロピルエチル)フェノール(化合物6)(600 mg、収率8.0 %、HPLC：97 %)を取得した。
MS m/z(ESI)：215.1 [M-1]。
1H NMR(300 MHz, CDCl3)：δ 7.22(dd，1H)，7.10(dd，1H)，6.86(t，1H)，5.76(s，1H)，2.54-2.46(m，1H)，1.35-1.05(m，6H)，0.83-0.81(m，1H)，0.57-0.54(m，4H)，0.42-0.39(m，2H)， 0.23-0.18(m，2H).
実施例7
2-(1-シクロブチルエチル)-6-iso-プロピルフェノール(化合物7)
2-(1-cyclobutylethyl)-6-isopropylphenol
Figure 2018012727
第1工程：2-(2-iso-プロピルフェノキシ)テトラヒドロピラン(7B)
2-(2-isopropylphenoxy)tetrahydropyran
Figure 2018012727
反応フラスコに2-iso-プロピルフェノール(3A)(1.5Kg，11.01 mol)及びジクロロメタン(6 L)を添加し、均一に攪拌し、トルエンスルホン酸塩(276.78 g，1.10 mol)を添加し、氷浴下で更に3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(1.39 Kg，16.52 mol)を滴下し、滴下終了後、室温に昇温し終夜撹拌し、反応液を水で洗浄し(2L×3)、NaOH溶液で洗浄し(2L×4)、水で洗浄し(2L×2)、飽和食塩水で洗浄し(2L×2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、真空濃縮して2-(2-iso-プロピルフェノキシ)テトラヒドロフラン(7B)の粗製品を取得し、そのまま次の工程の反応に用いた。
第2工程：シクロブチル(3-iso-プロピル-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)フェニル)メタノン(7C)
cyclobutyl(3-isopropyl-2-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)phenyl)methanone
Figure 2018012727
窒素ガス保護下で反応フラスコに2-(2-iso-プロピルフェノキシ)テトラヒドロフラン(7B)(33.00 g，粗製品)及びテトラヒドロフラン(150 mL)を添加し、均一に攪拌し、-35℃にドライアイス浴で冷却し、n-ブチルリチウム(72 mL，2.5 M)ゆっくりと滴下し、室温で2 hour攪拌し、-35℃でN-メトキシ-N-メチルシクロブチルアミド(30.00 g，210.00 mmol)をゆっくりと添加し、室温で攪拌下で4 hour反応させ、氷浴下で飽和塩化アンモニウムを添加し反応を終了させた。反応液を酢酸エチル(150 mL×2)で抽出し、飽和食塩水(100 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮して、赤色油液であるシクロブチル(3-iso-プロピル-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)フェニル)メタノン(7C)の粗製品を取得して、そのまま次の工程の反応に用いた。
第3工程：シクロブチル(2-ヒドロキシ-3-iso-プロピルフェニル)メタノン(7D)
cyclobutyl(2-hydroxy-3-isopropylphenyl)methanone
Figure 2018012727
反応フラスコにシクロブチル(3-iso-プロピル-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)フェニル)メタノン(7C)(50.00 g，粗製品)を添加し、氷浴下で1M塩酸メタノール溶液(120 mL)を添加し、攪拌下で30 min反応させ、反応液を飽和重炭酸ナトリウム(50 mL)でpH6-7に調整し、真空濃縮し、残留液を酢酸エチル(120 mL×2)で抽出し、飽和食塩水(100 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル)、黄色油状のシクロブチル(2-ヒドロキシ-3-iso-プロピルフェニル)メタノン(7D)(15.00 g、収率45.9 %)を取得した。
MS m/z(ESI)：217.1 [M-1]。
1H NMR(300 MHz, CDCl3)：δ 12.84(s，1H)，7.45(dd，1H)，7.39(dd，1H)，6.83(t，1H)，4.09-4.00(m，1H)，3.42-3.36(m，1H)，2.51-2.42(m，2H)，2.34-2.26(m，2H)，2.15-2.03(m，1H)，1.96-1.87(m，1H)，1.24(d，6H).
第4工程：2-(1-シクロブチル-1-ヒドロキシエチル)-6-iso-プロピルフェノール(7E)
2-(1-cyclobutyl-1-hydroxyethyl)-6-isopropylphenol
Figure 2018012727
窒素ガス保護下で反応フラスコにシクロブチル(2-ヒドロキシ-3-iso-プロピルフェニル)メタノン(7D)(12.00 g，54.97 mmol)及びテトラヒドロフラン(36 mL)を添加し、氷浴下でメチルマグネシウムブロミド(46 mL，3M)を添加し、室温で4 hour攪拌し、更に飽和塩化アンモニウム溶液(50 mL)を添加し、反応を終了させた。反応液を酢酸エチル(120 mL×2)で抽出し、飽和食塩水(100 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v) = 50/1) 、白色固体の2-(1-シクロブチル-1-ヒドロキシエチル)-6-iso-プロピルフェノール(7E)(11.20 g、収率: 86.8 %)を取得した。
MS m/z(ESI)：233.2 [M-1]。
1H NMR(300 MHz, CDCl3)：δ 7.11(dd，1H)，6.84(dd，1H)，6.77(t，1H)，3.40-3.33(m，1H)，2.99-2.91(m，1H)，1.99-1.89(m，6H)，1.70-1.63(m，1H)，1.53(s，3H)，1.23(d，6H).
第5工程：2-(1-シクロブチルエチル)-6-iso-プロピルフェノール(化合物7)
2-(1-cyclobutylethyl)-6-isopropylphenol
Figure 2018012727
反応フラスコに2-(1-シクロブチル-1-ヒドロキシエチル)-6-iso-プロピルフェノール(7E)(10.40 g，44.40 mmol)及びジクロロメタン(100 mL)を添加して、均一に攪拌した。トリエチルシラン(10.30 g，88.80 mmol)を添加して、10 min攪拌した。-35℃にドライアイス浴で冷却し、トリフルオロ酢酸(40.50 g，355.20 mmol)をゆっくりと添加し、攪拌下で40 min反応させた後、飽和重炭酸ナトリウムでpHを7に調整し、有機層を収集し、フルオロテトラブチルアンモニウム(11.60 g，44.40 mmol)を添加し、室温で2 hour反応させた。反応液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル)、淡黄色液体である2-(1-シクロブチルエチル)-6-iso-プロピルフェノール(化合物7)(8.20 g、収率: 84.5 %、HPLC：98 %)を取得した。
MS m/z(ESI)：217.2 [M-1]。
1H NMR(300 MHz, CDCl3)：δ 7.03(dd，1H)，6.94(dd，1H)，6.86(t，1H)，4.74(s，1H)，3.18-3.11(m，1H)，2.97-2.89(m，1H)，2.57-2.52(m，1H)，2.16-2.13(m，1H)，1.82-1.75(m，4H)，1.70-1.49(m，1H)，1.26(d，6H)，1.14(d，3H).
実施例8
2-(1-シクロプロピルエチル)-6-メトキシフェノール(化合物8)
2-(1-cyclopropylethyl)-6-methoxy-phenol
Figure 2018012727
第1工程：2-(2-メトキシフェノキシ)テトラヒドロピラン(8B)
2-(2-methoxyphenoxy)tetrahydropyran
Figure 2018012727
反応フラスコにグアヤコール(8A)(200g，1.6mol，金致化工)、p-トルエンスルホン酸ピリジン塩(40.4g，0.16mol，康満林)及びジクロロメタン(1.6L)を順次に添加し、室温で攪拌下で2,3-ジヒドロピラン(203.3g，2.4mol，徳默)をゆっくりと添加し、室温で6 hour攪拌し、1M NaOH溶液で洗浄し(1L×3)、水で洗浄し(1L×2)、飽和塩化ナトリウム洗浄(1L×1)、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、赤色液体状の2-(2-メトキシフェノキシ)テトラヒドロピラン(8B)(280g，收率：84.4%、HPLC: 98.65%)を取得した。
MS m/z(ESI): 209.(M+1)
1HNMR(CDCl3，400MHz) δ：1.59-1.86(m，4H)，1.87-3.00(m，3H)，3.03-3.61(m，1H)，3.85(s，3H)，5.37(t，1H)，6.86-6.99(m，3H)，7.12-7.14(m，1H)。
第2工程：シクロプロピル-(3-メトキシ-2-テトラヒドロピラン-2-オキシ-フェニル)メタノン(8C)
cyclopropyl-(3-methoxy-2-tetrahydropyran-2-yloxy-phenyl)methanone
Figure 2018012727
反応フラスコに2-(2-メトキシフェノキシ)テトラヒドロピラン(8B)(200 g，0.96 mol)を添加し、窒素ガス保護をした。-20℃にドライアイスアセトン浴で冷却し、n-ブチルリチウム(460 mL，1.15 mol，2.5M，Energy)をゆっくりと滴下し、-10℃で2 hour攪拌し、反応液にN-メチル-N-メトキシシクロプロパンカルボキサミド(186 g，1.44 mol)を添加し、室温で終夜撹拌し、飽和塩化アンモニウム(200 mL)を添加し、反応を急に停止させ、有機相を収集し、水で洗浄し(200 mL×3)、飽和食塩水で洗浄し(200 mL×2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空濃縮し、赤色液体状のシクロプロピル-(3-メトキシ-2-テトラヒドロピラン-2-オキシ-フェニル)メタノン(8C)の粗製品(280 g)を取得して、そのまま次の工程の反応に用いた。
第3工程：シクロプロピル-(2-ヒドロキシ-3-メトキシ-フェニル)メタノン(8D)
cyclopropyl-(2-hydroxy-3-methoxy-phenyl)methanone
Figure 2018012727
反応フラスコにシクロプロピル-(3-メトキシ-2-テトラヒドロピラン-2-オキシ-フェニル)メタノン(8C)(280 g，1.01 mol)を添加し、氷浴下で1Mの塩酸メタノール溶液(560 mL)を添加し、30 min攪拌した。固体である炭酸ナトリウムを添加し、pHを7程度に調整した。反応液に水(200 mL)を添加し、有機層を分離し、酢酸エチルで抽出し(100 mL×3)、飽和塩化ナトリウムで洗浄(200 mL×2)、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、赤色液体状のシクロプロピル-(2-ヒドロキシ-3-メトキシ-フェニル)メタノン(8D)(190g、収率：98.4%)を取得した。
MS m/z(ESI): 191.0 [M-1].
1HNMR(DMSO-d6，400MHz) δ：1.1-1.14(m，4H)， 2.95-3.01(m，1H)，3.81(s，3H)， 6.91(t，1H)，7.24(d，1H)，7.67(d，1H)，12.22(s，1H).
第4工程：2-(1-シクロプロピル-1-ヒドロキシ-エチル)-6-メトキシ-フェノール(8E)
2-(1-cyclopropyl-1-hydroxy-ethyl)-6-methoxy-phenol
Figure 2018012727
反応フラスコにシクロプロピル-(2-ヒドロキシ-3-メトキシ-フェニル)メタノン(8D)(190g，988.5mmol)及びテトラヒドロフラン(1L)を添加し、-10℃にドライアイスエタノール浴で冷却し、窒素ガスで保護し、メチルマグネシウムブロミド(823 mL，2.47mol)をゆっくりと添加し、室温で4 hour攪拌し、飽和塩化アンモニウム(300 mL)を添加し、反応を急に停止させ、有機層を水で洗浄し(300 mL×2)、飽和食塩水で洗浄し(300 mL×2)、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v) = 20:1)、黄色固体状の2-(1-シクロプロピル-1-ヒドロキシ-エチル)-6-メトキシ-フェノール(8E)(65g、収率：31.7%.)を取得した。
MS m/z(ESI): 207.1(M-1)
1HNMR(DMSO-d6，400MHz) δ：0.19-0.41(m，4H)，1.40-1.47(m，1H)，1.49(s，3H)，3.74(s，3H). 5.63(s，1H)，6.69(d，1H)，6.80(d，1H)，6.87(t，1H)，9.40(s，1H).
第5工程：2-(1-シクロプロピルエチル)-6-メトキシ-フェノール(化合物8)
2-(1-cyclopropylethyl)-6-methoxy-phenol
Figure 2018012727
反応フラスコに2-(1-シクロプロピル-1-ヒドロキシ-エチル)-6-メトキシ-フェノール(8E)(64g，307.3mmol)を添加し、30℃にドライアイスエタノール浴で冷却し、トリエチルシラン(72g，614.7mmol，Energy)をゆっくりと添加し、10 min攪拌し、トリフルオロ酢酸(280g，2.46mol，愛斯特)をゆっくりと添加し、20 min攪拌し反応を停止させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液でPHを7程度に調整し、有機層を分離し、フルオロテトラブチルアンモニウム(40g，150mmol，徳默)を添加し、室温で2 hour攪拌した。有機層を水(150 mL×2)、無水硫酸ナトリウム溶液(150 mL×2)の其々で洗浄し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v) = 100:1)、黄色液体状の2-(1-シクロプロピルエチル)-6-メトキシ-フェノール(化合物8)(38 g、収率：64.6%、HPLC：93%)を取得した。
MS m/z(ESI): 193(M+1).
1HNMR(CDCl3，400MHz) δ：0.15-1.54(m，4H)，1.0,3-1.05(m，1H)，1.31(dd，3H)，2.4-2.47(m，1H)，3.87(s，3H)，5.68(s,1H), 6.71(d，1H)，6.80(t，1H)，6.91(d，1H).
実施例9
2-(1-シクロプロピルプロピル)-6-iso-プロピル-フェノール(化合物9)
2-(1-cyclopropylpropyl)-6-isopropyl-phenol
Figure 2018012727
第1工程：N-メトキシ-N-メチル-シクロプロパンカルボキサミド(9B)
N-methoxy-N-methyl-cyclopropanecarboxamide
Figure 2018012727
反応フラスコにN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(615.86 g，6.31 mol)及びジクロロメタン(6L)を添加し、10℃にドライアイス浴で冷却し、トリエチルアミン(1.34 Kg，13.20 mol)をゆっくりと滴下し、滴下終了後、30 min攪拌し、0℃でシクロプロパンカルボン酸クロリド(9A)(600 g，5.74 mol)を添加し、滴下終了後、室温で2 hour攪拌し；反応液を順次に1Mの塩酸で洗浄し(2L×3)、0.5MのNaOHで洗浄し(1L×1)、水で洗浄し(1L×2)及び飽和食塩水で洗浄し(1L×2)、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、濾液を真空濃縮して、無色油状のN-メトキシ-N-メチル-シクロプロパンカルボキサミド(9B)の粗製品(1.25 Kg)を取得した。
第2工程：シクロプロピル-(3-iso-プロピル-2-テトラヒドロフラン-2-フェノキシ)メタノン(9C)
cyclopropyl-(3-isopropyl-2-tetrahydropyran-2-yloxy-phenyl)methanone
Figure 2018012727
反応フラスコに2-(2-iso-プロピルフェノキシ)テトラヒドロフラン(7B)(1Kg，4.54 mol)及びテトラヒドロフラン(5 L)添加し、窒素ガスで保護し、-20℃にドライアイス浴で冷却し、n-ブチルリチウム(2.18 L，5.45 mol)をゆっくりと滴下し、滴下終了後、室温に昇温し2 hour攪拌し、-20℃でN-メトキシ-N-メチル-シクロプロパンカルボキサミド9B(821 g，6.36 mol)をゆっくりと滴下し、室温で終夜撹拌し、反応液に飽和塩化アンモニウム溶液(5L)を添加し、30 min攪拌し、酢酸エチル(5L×2)で抽出し、飽和食塩水で洗浄し(5L×2)、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、真空濃縮して、シクロプロピル-(3-iso-プロピル-2-テトラヒドロフラン-2-フェノキシ)メタノン(9C)の粗製品(1.4Kg)を取得して、そのまま次の工程の反応に用いた。
第3工程：シクロプロピル-(2-ヒドロキシ-3-iso-プロピル-フェニル)メタノン(9D)
cyclopropyl-(2-hydroxy-3-isopropyl-phenyl)methanone
Figure 2018012727
反応フラスコにシクロプロピル-(3-iso-プロピル-2-テトラヒドロフラン-2-フェノキシ)メタノン(9C)(1.5Kg，5.2 mol)を添加し、-20℃にドライアイス浴で冷却し、塩酸(180 mL)のメタノール(2 L)溶液をゆっくりと滴下し、滴下終了後、室温に昇温し2 hour攪拌し、反応液に水(1L)を添加し、均一に攪拌し、静置分液させ、水相を酢酸エチル(1.5L×2)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水(2L×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮し、シクロプロピル-(2-ヒドロキシ-3-iso-プロピル-フェニル)メタノン(9D)の粗製品(1.15Kg)を取得して、そのまま次の工程の反応に用いた。
第4工程：2-(1-シクロプロピル-1-ヒドロキシ-プロピル)-6-iso-プロピル-フェノール(9E)
2-(1-cyclopropyl-1-hydroxy-propyl)-6-isopropyl-phenol
Figure 2018012727
反応フラスコにシクロプロピル-(2-ヒドロキシ-3-iso-プロピル-フェニル)ケトン(9D)(5.0 g，24.48 mmol)及びテトラヒドロフラン(25 mL)を順次に添加し、氷浴下でエチルマグネシウムブロミド溶液(3M，20 mL，61.20 mmol)をゆっくりと滴下し、室温で2 hour攪拌し、その後、飽和塩化アンモニウム(30 mL)を滴下し、反応を急に停止させ、酢酸エチル(30mL×2)で抽出し、飽和食塩水(20 mL×1)で洗浄し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(n-ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 100:1→10:1)、無色油状の2-(1-シクロプロピル-1-ヒドロキシ-プロピル)-6-iso-プロピル-フェノール(9E)(4.5 g、収率79%)を取得した。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ9.43( bRs，1H)， 7.10( dd，1H)，6.96( dd，1H)，6.78( t，1H)，3.30-3.37( m，1H)，1.80-2.04( m，2H)，1.36-1.45( m，1H)，1.21-1.26( m，6H)，0.93( t，3H)，0.50-0.58( m，1H)，0.47-0.50( m，2H)，0.26-0.27( m，1H)。
第5工程：2-(1-シクロプロピルプロピル)-6-iso-プロピル-フェノール(化合物9)
2-(1-cyclopropylpropyl)-6-isopropyl-phenol
Figure 2018012727
反応フラスコに2-(1-シクロプロピル-1-ヒドロキシ-プロピル)-6-iso-プロピル-フェノール(9E)(3.0 g，12.80 mmol)、トリエチルシラン(3.0 g，25.60 mmol)及びジクロロメタン(15 mL)を添加し、ドライアイスエタノール浴でトリフルオロ酢酸(7.6 mL，102.42 mmol)をゆっくりと滴下し、-30℃で1 hour攪拌し、ジクロロメタン(30 mL)を添加し、順次に水(20 mL×1)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(20 mL×1)、食塩水(20 mL×1)で洗浄し、有機相を合併し、有機相中にテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液(1 M，12 mL，12.03 mmol)を滴下し、室温で1 hour攪拌し、ジクロロメタン(20 mL)を添加し、順次に水(15mL×2)、食塩水(15 mL×1)で洗浄し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(n-ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 100:1)、無色油状の2-(1-シクロプロピルプロピル)-6-iso-プロピル-フェノール(化合物9)(1.0 g、収率38%、HPLC：99.3%)を取得した。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ7.03-7.07( m，2H)，6.89( t，1H)，4.50( s，1H)，3.11-3.18( m，1H)，2.20-2.25( m，1H)，1.75-1.77( m，2H)，1.26( d，6H)，1.05-1.07( m，1H)，0.89( t，3H)，0.55-0.62( m，1H)，0.36-0.42( m，1H)，0.19-0.25( m，1H)，0.04-0.10( m，1H)。
実施例11
2-(ジシクロプロピルメチル)-6-iso-プロピルフェノール(化合物11)
2-(dicyclopropylmethyl)-6-isopropyl-phenol
Figure 2018012727
第1工程：2-[ジシクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]-6-iso-プロピル-フェノール(11B)
2-[dicyclopropyl(hydroxy)methyl]-6-isopropyl-phenol
Figure 2018012727
反応フラスコにシクロプロピル-(2-ヒドロキシ-3-iso-プロピル-フェニル)メタノン(9D)(10 g，48.9 mmol)及びテトラヒドロフラン(40 mL)を添加し、ドライアイスエタノール浴でシクロプロピルマグネシウムブロミド溶液(122 mL，122.4 mmol)をゆっくりと滴下し、滴下終了後、内温をに0℃に保持しながら2 hour攪拌し、反応液に飽和塩化アンモニウム溶液(200 mL)を添加し、反応を急に停止させ、10 min攪拌した後、静置し、飽和食塩水(200 mL×1)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v) = 30:1)、白色固体状の2-[ジシクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]-6-iso-プロピル-フェノール(11B)(4 g、収率31%、HPLC：79.29%)を取得した。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 9.45(s，1H)，7.19(dd，1H)，7.11(dd，1H)，6.78(t，1H)，3.32-3.35(m，1H)，1.21-1.26(m，8H)，0.61-0.64(m，4H)，0.39-0.40(m，4H).
第2工程：[2-(ジシクロプロピルメチル)-6-iso-プロピル-フェノキシ]-トリエチルシリルエーテル(化合物11)
[2-(dicyclopropylmethyl)-6-isopropyl-phenoxy]-triethyl-silane
Figure 2018012727
反応フラスコに2-[ジシクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]-6-iso-プロピル-フェノール(11B)(2.0 g，8.12 mmol)及びジクロロメタン(10 mL)を添加し、トリエチルシラン(1.9 g，16.24 mmol)を添加し、ドライアイスエタノール浴でトリフルオロ酢酸(3.7 g，32.47 mmol)をゆっくりと滴下し、滴下終了後、-10℃を保持しながら3 hour攪拌し、反応液を順次に水(10 mL×1)で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(10 mL×1)で洗浄し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで30 min乾燥し、濾過し、濾液を反応フラスコに移動し、フルオロテトラブチルアンモニウム(1.3 g，4.06 mmol)を添加し、常温下で2 hour攪拌し、反応液を水(10 mL×1)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v) = 50:1)、淡黄色液体状の2-(ジシクロプロピルメチル)-6-iso-プロピルフェノール(化合物11)(0.2 g、収率：11%、HPLC：95.40%)を取得した。
MS m/z(ESI): 229.1[M-1].
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.06-7.10(m，2H)，6.88(t，1H)，5.10(bRs, 1H), 3.17-3.21(m，1H)，2.06(t，1H), 1.26(d，6H)，1.11-1.15(m，2H)， 0.55-0.62(m，2H)，0.39-0.46(m，2H) ，0.28-0.34(m，2H) ，0.12-0.18(m，2H).
実施例12
2-(1-シクロプロピルエチル)-6-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェノール(化合物12)
2-(1-cyclopropylethyl)-6-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)phenol
Figure 2018012727
第1工程：2-(1-シクロプロピルエチル)-6-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェノール(化合物12)
2-(1-cyclopropylethyl)-6-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)phenol
Figure 2018012727
反応フラスコに2-ブロモ-6-(1-シクロプロピルエチル)フェノール(化合物2)(5.6 g，23.2 mmol)を添加し、窒素ガス保護下で、ドライアイスエタノール浴で-10℃に温度を制御し、n-ブチルリチウムを滴下し、滴下終了後、-10℃で1 hour攪拌し、アセトン(5.4 g，92.9 mmol)をゆっくりと滴下し、滴下終了後、ドライアイスエタノール浴を撤去し、室温に自然昇温し、終夜撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液(30 mL)を添加し、真空濃縮して、テトラヒドロフランを回転蒸発除去し、酢酸エチル(100 mL×3)で抽出し、飽和食塩水(100 mL×1)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v) = 50:1→30:1)、淡黄色液体状の2-(1-シクロプロピルエチル)-6-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェノール(化合物12)(3.30 g、収率：65%、HPLC：96.08%)を取得した。
MS m/z(ESI): 219.1[M-1].
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ0.16-0.22(m, 2H), 0.37-0.40(m, 1H), 0.51-0.57(m,1H), 1.00-1.05(m, 1H), 1.29(d, 3H), 1.68(s, 3H), 2.49-2.57(m, 1H), 6.81(t, 1H), 6.95(dd, 1H), 7.24-7.26(m, 1H), 9.1(s, 1H).
実施例13
2,6-ジ(1-シクロプロピルエチル)フェノール(化合物13)
2,6-bis(1-cyclopropylethyl)phenol
Figure 2018012727
第1工程：2-ベンジルオキシ-1-ブロモ-3-(1-シクロプロピルエチル)ベンゼン(13B)
2-benzyloxy-1-bromo-3-(1-cyclopropylethyl)benzene
Figure 2018012727
反応フラスコに2-ブロモ-6-(1-シクロプロピルエチル)-フェノール(化合物2)(100 g，414.72 mmol)及びアセトン(500 mL)を添加し、均一に攪拌した後、炭酸カリウム(57.32 g，414.72 mmol)及び臭化ベンジル(57.75 g，456.20 mmol)を順次に添加し、加熱還流で12 hour反応させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v) = 100:1)、黄色油状の2-ベンジルオキシ-1-ブロモ-3-(1-シクロプロピルエチル)ベンゼン(13B)の粗製品(128 g、収率：92.2%)を取得して、そのまま次の工程の反応に用いた。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ7.44-7.34(m, 7H)7.03-6.99(t, 1H), 4.95-4.85(m, 2H), 2.49-2.41(m, 1H), 1.24(d.3H), 0.95-0.90(m, 1H), 0.54-0.51(m, 1H), 0.35-0.32(m, 1H), 0.17-0.07(m, 2H).
第2工程：(2-ベンジルオキシ-3-(1-シクロプロピルエチル)フェニル)-シクロプロピルメタノン(13C)
[2-benzyloxy-3-(1-cyclopropylethyl)phenyl]-cyclopropyl-methanone
Figure 2018012727
反応フラスコに2-ベンジルオキシ-1-ブロモ-3-(1-シクロプロピルエチル)ベンゼン(13B)の粗製品(128 g，386.42 mmol)及びテトラヒドロフラン(500 mL)を添加し、窒素ガスで保護し、ドライアイスアセトン浴で-78℃に温度を制御し、n-ブチルリチウム(37.13 g，579.63 mmol)をゆっくりと滴下し、滴下終了後、-78℃条件下で1 hour攪拌し、N-メトキシ-N-メチル-シクロプロパンカルボキサミド(74.86 g，579.63 mmol，愛斯特)を添加し、-78℃で4 hour反応させながら攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液(20 mL)を添加し、反応を急に停止させ、酢酸エチル(500 mL×4)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水(200 mL×2)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮し、黄色油状の(2-ベンジルオキシ-3-(1-シクロプロピルエチル)フェニル)-シクロプロピルメタノン(13C)の粗製品(144 g)を取得して、そのまま次の工程の反応に用いた。
第3工程：1-(2-ベンジルオキシ-3-(1-シクロプロピルエチル)フェニル)-1-シクロプロピル-エタノール(13D)
1-[2-benzyloxy-3-(1-cyclopropylethyl)phenyl]-1-cyclopropyl-ethanol
Figure 2018012727
反応フラスコに(2-ベンジルオキシ-3-(1-シクロプロピルエチル)フェニル)-シクロプロピルメタノン(13C)の粗製品(144 g，449.4 mmol)及びテトラヒドロフラン(500 mL)を添加し、窒素ガスで保護し、氷浴条件下でメチルマグネシウムブロミド(69.66 g，584.22 mmol)を滴下し、滴下終了後、室温に自然昇温し3 hour反応させながら攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液(20 mL)を添加し、反応を急に停止させ、酢酸エチル(500 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水(100 mL×3)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v) = 10:1)、黄色油状の1-(2-ベンジルオキシ-3-(1-シクロプロピルエチル)フェニル)-1-シクロプロピル-エタノール(13D)(80 g、収率：57%、HPLC：95.7%)を取得した。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.43-7.13(m, 8H), 4.99-4.89(m, 2H), 4.6(d,1H), 2.53-2.49(m, 1H),1.59-1.56(m,3H),1.36-1.24(m.3H), 0.95-0.96(m, 1H),0.35-0.18(m, 8H).
第4工程：2-(1-シクロプロピルエチル)-6-(1-シクロプロピル-1-ヒドロキシ-エチル)フェノール(13E)
2-(1-cyclopropylethyl)-6-(1-cyclopropyl-1-hydroxy-ethyl)phenol
Figure 2018012727
反応フラスコに1-(2-ベンジルオキシ-3-(1-シクロプロピルエチル)フェニル)-1-シクロプロピル-エタノール(13D)(80 g，237 mmol)及びエタノール(200 mL)、パラジウム/炭素(4 g，パラジウム含有量w/w = 10%)を添加し、窒素ガスで3回置換し、水素ガスで3回置換し、50℃に昇温し、12 hour反応させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v) = 50:1)、無色油状の2-(1-シクロプロピルエチル)-6-(1-シクロプロピル-1-ヒドロキシ-エチル)フェノール(13E)(3.6 g、収率71.43%、HPLC：97.8%)を取得した。
MS m/z(ESI)：245[M-1].
1H NMR(400 MHz， DMSO-d6)：δ 10.24(d,1H), 7.15-7.12(m, 1H), 7.02-7.00(dd, 1H), 6.72(t, 1H), 6.50(d, 1H), 2.43-2.27(m, 1H),1.46(s,3H), 1.28-1.19(m, 1H), 1.19(d,3H),1.03-1.01(m.1H), 0.37-0.05(m, 8H).
第5工程：2,6-ジ(1-シクロプロピルエチル)フェノール(化合物13)
2,6-bis(1-cyclopropylethyl)phenol
Figure 2018012727
反応フラスコに2-(1-シクロプロピルエチル)-6-(1-シクロプロピル-1-ヒドロキシ-エチル)フェノール(13E)(120 g，407.12 mmol)及びジクロロメタン(500 mL)を添加し、0℃でトリエチルシラン(113.28 g，974.24 mmol)を滴下し、15 min攪拌した後、冰水浴下でトリフルオロ酢酸(222.17 g，1.95 mol)を数回に分けて滴下し、滴下終了後、室温に自然昇温し、2 hour攪拌し、水(500 mL)を添加し、5 min攪拌し、静置分層させ、有機相を収集し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(500 mL×3)で洗浄し、有機相を収集し反応フラスコに移動し、フルオロテトラブチルアンモニウム(127.16 g，487.12 mmol)を添加し、室温で12 hour攪拌し、水(300 mL)添加し、静置分層させ、有機相を順次に水(100 mL×3)、飽和食塩水(100 mL×2)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(n-ヘキサン)、黄色油状の2,6-ジ(1-シクロプロピルエチル)フェノール(化合物13)(70 g、収率：62.5%、HPLC：96.78%)を取得した。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.15(t, 2H), 6.91(t, 1H), 4.85(s, 1H), 2.54-2.19(m, 2H),1.31(d, 6H), 1.08-1.04(m, 2H), 0.53-0.43(m.4H), 0.21-0.17(m, 4H).
実施例14
2-[(1R)-1-シクロブチルエチル]-6-iso-プロピル-フェノール(化合物14)
2-[(1R)-1-cyclobutylethyl]-6-isopropyl-phenol
Figure 2018012727
実施例15
2-[(1S)-1-シクロブチルエチル]-6-iso-プロピル-フェノール(化合物15)
2-[(1S)-1-cyclobutylethyl]-6-isopropyl-phenol
Figure 2018012727
分割のために、2-(1-シクロブチルエチル)-6-iso-プロピルフェノール(化合物7)(800 mg)を取り、化合物14及び15を製造した。製造条件：(装置: Agilent 1260/ LH-Y-J0371(4-1)；クロマトカラム: CHIRALPAK AD-H(4.6 mm×250 mmL, 5μm) 番号：AD-H-44B；移動相：n-ヘキサン；流速: 1.0mL /min；背圧: 100bar；カラム温度: 35℃；波長: 210nm；周期: 10 min；)分離後、ピーク1(保留時間：12.93 min，340mg, 淡黄色液体，ee%=99%,)、ピーク2(保留時間：15.55 min，360mg, 淡黄色液体，ee%=99%)との二つの光学異性体を取得した。(化合物7は、一つの不斉中心のみを含むラセミ化合物であり、分割後、二つの異性体を取得でき、且つ、該二つの異性体しか取得できず、即ち、其々は、化合物14と15であり、以下は、ラセミ化合物(化合物13以外)のキラル分割時に、いずれも、二つの異性体のみを含む場合なので、贅言しない)
ピーク1：MS m/z(ESI): 217.1[M-1].
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.05(dd，1H)， 6.96(dd，1H)，6.88(t，1H)，4.78(s, 1H), 3.22-3.12(m，1H)，2.99-2.92(m，1H)，2.63-2.53(m，1H)，2.19-2.13(m，1H)，1.93-1.73(m，4H)，1.65-1.56(m，1H)，1.28(d，6H)，1.16(d，3H).
ピーク2：MS m/z(ESI): 217.1(M-1).
1HNMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.05(dd，1H)，δ 6.96(dd，1H)，6.88(t，1H)，4.75(s, 1H), 3.20-3.12(m，1H)，2.99-2.91(m，1H)，2.59-2.57(m，1H)，2.17-2.16(m，1H)，1.88-1.81(m，4H)，1.65-1.56(m，1H)，1.28(d，6H)，1.16(d，3H).
実施例16
2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノール(化合物16)
2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenol
Figure 2018012727
実施例17
2-[(1S)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノール(化合物17)
2-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenol
Figure 2018012727
実施例16〜17製造方法：
分割のために、2-(1-シクロプロピルエチル)-6-iso-プロピルフェノール(化合物3)(600 mg)を取り、製造条件：(装置: Agilent 1260/ CH-Y-J0404 ；クロマトカラム: CHIRALPAK OJ-H(4.6 mm×250 mm, 5μm) 番号：OJ-H-27；移動相： A：iso-プロパノール B：n-ヘキサン；流速: 1.0mL /min；背圧: 100bar；カラム温度: 35℃；波長: 210nm；周期: 10 min)。
分離後、ピーク1(保留時間：10.72 min，280mg, 淡黄色液体，ee%=99%)、ピーク2(保留時間：13.58 min，280mg, 淡黄色液体，ee%=99%)との二つの光学異性体を取得した。
ピーク1：MS m/z(ESI): 203.1(M-1).
1HNMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.14(dd，1H)，δ 7.08(dd，1H)，6.91(t，1H)，4.93(s, 1H), 3.22-3.14(m，1H)，2.55-2.48(m，1H)，1.33(d，6H)，1.28(d，3H)， 1.10-1.05(m，1H)，0.60-0.58(m，1H)，0.49-0.46(m，1H)，0.25-0.18(m，2H).
ピーク2：MS m/z(ESI): 203.1(M-1).
1HNMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.14(dd，1H)，δ 7.08(dd，1H)，6.93(t，1H)，4.93(s, 1H), 3.22-3.15(m，1H)，2.55-2.48(m，1H)，1.32(d，6H)，1.28(d，3H)， 1.10-1.04(m，1H)，0.60-0.58(m，1H)，0.49-0.46(m，1H)，0.25-0.18(m，2H).
実施例18
2,6-ビス[(1R)-1-シクロプロピルエチル]フェノール(化合物18)
2,6-bis[(1R)-1-cyclopropylethyl]phenol
Figure 2018012727
実施例19
2-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-6-((1R)-シクロプロピルエチル)フェノール(化合物19)
2-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-6-[(1R)-1-cyclopropylethyl]phenol
Figure 2018012727
実施例20
2,6-ビス[(1S)-1-シクロプロピルエチル]フェノール(化合物20)
2,6-bis[(1S)-1-cyclopropylethyl]phenol
Figure 2018012727
実施例18-20製造方法：2,6-ジ(1-シクロプロピルエチル)フェノール(化合物13)(4.8 g，14.2 mmol)をキラル分割し、HPLC法を採用し、製造装置及びキラルカラムでラセミ異性体を分割し(分割条件：キラルカラムCHIRALPAK OZ-H，移動相：n-ヘキサン/iso-プロパノール(v/v)=100:0，流速：1.0 mL/min，UV = 214 nm，カラム温度：35℃)，15.7 min, 16.8 min, 21.3 min成分の其々を収集し、真空濃縮し、ピーク1(白色固体，710 mg、収率：59.1%、HPLC：96.89%，Chiral-HPLC：97.92%)、ピーク2(黄色油状，1.3 g、収率：54.16%、HPLC：97.50%，Chiral-HPLC：99.33%)、ピーク3(白色固体，720 mg、収率：60 %、HPLC：95.55%，Chiral-HPLC：98.48%)の其々を取得した。
化合物13は、二つの不斉中心を含むラセミ化合物であり、分割後、三つのの異性体を取得でき、且つ、三つの異性体しか取得できず、即ち、其々は、化合物18、19及び20である。
ピーク1：MS m/z(ESI)：229.2 [M-1]。
1HNMR:(400 MHz, CDCl3)：δ7.13(d, 2H), 6.90(t, 1H), 5.06(s, 1H), 2.52-2.48(m, 2H),1.29(d, 6H), 1.06-1.02(m, 2H), 0.55-0.42(m.4H), 0.22-0.16(m, 4H).
ピーク2：MS m/z(ESI)：229[M-1].
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.13(d, 2H), 6.89(t, 1H), 5.04(s, 1H), 2.54-2.47(m, 2H),1.30(d, 6H), 1.06-1.03(m, 2H), 0.53-0.42(m.4H), 0.20-0.15(m, 4H).
ピーク3：MS m/z(ESI)：229.2 [M-1].
1HNMR:(400 MHz, CDCl3)：δ 7.13(d, 2H), 6.89(t, 1H), 5.05(s, 1H), 2.53-2.46(m, 2H),1.29(d, 6H), 1.05-1.01(m, 2H), 0.56-0.42(m.4H), 0.20-0.14(m, 4H).
実施例21
2-(1-シクロプロピル-1-ヒドロキシ-エチル)-6-(1-メチルシクロプロピル)フェノール(化合物21)
2-(1-cyclopropyl-1-hydroxy-ethyl)-6-(1-methylcyclopropyl)phenol
Figure 2018012727
第1工程：2-(1-シクロプロピル-1-ヒドロキシ-エチル)フェノール(21B)
2-(1-cyclopropyl-1-hydroxy-ethyl)phenol
Figure 2018012727
反応フラスコにマグネシウムの屑(2.68 g，110.17 mmol)及び一粒の沃素を添加し、充窒素ガスで保護し、臭素化シクロプロパン(10.66 g，88.14 mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(20 ml)に溶解し、微沸状態を保持しながら室温で反応フラスコにゆっくりと注入し、添加終了後、続けて室温下で2 hour反応させ、その後、2-ヒドロキシアセトフェノン(21A)(3.00 g，22.03 mmol)を添加し、添加終了後、30℃で4 hour反応させながら攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(30 ml)を添加し反応を終了させた。酢酸エチル(50 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水(50 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v) = 10:1) 、浅黄色液体状の2-(1-シクロプロピル-1-ヒドロキシ-エチル)フェノール化合物(21B)(3.0 g、収率：76.3%)を取得した。
MS m/z(ESI): 177.1(M-1).
1HNMR (400 MHz, CDCl3)：7.26-7.14(m，2H)，6.91-6.80(m，2H)，4.78(s，1H)，1.41(s，3H)，1.39-1.36(m，1H)，0.68-0.36(m，4H)。
第2工程：2-ブロモ-6-(1-シクロプロピル-1-ヒドロキシ-エチル)フェノール(21C)
2-bromo-6-(1-cyclopropyl-1-hydroxy-ethyl)phenol
Figure 2018012727
反応フラスコに2-(1-シクロプロピル-1-ヒドロキシ-エチル)フェノール(21B)(7.98 g，44.77 mmol)、ジ-iso-プロピルアミン(0.45 g，4.48 mmol)及びジクロロメタン(60 ml)を添加し、0℃程度に氷浴で冷却し、N-ブロモスクシンイミド(7.96 g，44.77 mmol)を数回に分けて添加し、添加終了後、続けて0℃で5 hourを反応させ、亜硫酸水素ナトリウム水溶液(50 ml)を添加し反応を終了させた。ジクロロメタン(50 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水(50 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v) = 50:1)、白色固体状の2-ブロモ-6-(1-シクロプロピル-1-ヒドロキシ-エチル)フェノール(化合物21C)(2.6 g、収率：22.6%)を取得した。
MS m/z(ESI): 225.1(M-1).
第3工程：1-[3-ブロモ-2-(2-メチルアリルオキシ)フェニル]-1-シクロプロピル-エタノール(化合物21D)
1-[3-bromo-2-(2-methylallyloxy)phenyl]-1-cyclopropyl-ethanol
Figure 2018012727
反応フラスコに2-ブロモ-6-(1-シクロプロピル-1-ヒドロキシ-エチル)フェノール(21C)(0.50 g，1.94 mmol)、炭酸カリウム(0.54 g，3.88 mmol)及びアセトニトリル(30 ml)を添加し、室温で1 hour攪拌し、3-ブロモ-2-メチルプロペン(0.29 g，2.13 mmol)を添加し、添加終了後、50℃に昇温し攪拌下で終夜反応させた。室温に冷却した後、濾過し、回転蒸発乾燥し、残留物に50 mlの水を添加し、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水(50 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v) = 40:1)、淡黄色液体状の1-[3-ブロモ-2-(2-メチルアリルオキシ)フェニル]-1-シクロプロピル-エタノール(21D)(0.45 g、収率：75.0%)を取得した。
MS m/z(ESI): 295.1(M-17+1).
1HNMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.49-7.45(m，2H)，δ 6.98(t，1H)，5.21(s, 1H),5.04(s, 1H),4.62-4.63(m，2H)，3.90(s，1H)，1.89(s，3H)，1.54(s，3H)，1.41-1.26(m，1H)，0.59-0.36(m，4H).
第4工程：2-(1-シクロプロピル-1-ヒドロキシ-エチル)-6-(1-メチルシクロプロピル)フェノール(化合物21)
2-(1-cyclopropyl-1-hydroxy-ethyl)-6-(1-methylcyclopropyl)phenol
Figure 2018012727
窒素ガス保護下で反応フラスコに1-[3-ブロモ-2-(2-メチルアリルオキシ)フェニル]-1-シクロプロピル-エタノール(21D)(0.40 g，1.29 mmol)及び乾燥テトラヒドロフラン(20 ml)を添加し、-70℃にドライアイス浴で冷却し、n-ブチルリチウムのテトラヒドロフラン溶液(1.5 mL，3.86 mmol)をゆっくりと添加し、添加終了後、続けて-70℃で、攪拌下で1 hour反応させ、無水テトラメチルエチレンジアミンを添加し、添加終了後、室温にゆっくりと戻し攪拌下で4 hour反応させ、飽和塩化アンモニウム水溶液(30 mL)を添加し反応を終了させた。酢酸エチル(30 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水(50 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v) = 100:1)、淡黄色液体状の2-(1-シクロプロピル-1-ヒドロキシ-エチル)-6-(1-メチルシクロプロピル)フェノール(化合物21)(0.19 g、収率：66.0%、HPLC：99.5%)を取得した。
MS m/z(ESI): 231.1(M-1).
1HNMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.49(dd，1H)，δ 7.20(dd，1H)，δ 7.00(t，1H)，6.14(s,1H),3.69(s,1H),1.69(s，3H)，1.57(s，3H)，1.44-1.25(m，3H)，0.88-0.85(m，3H)，0.50-0.43(m，4H).
実施例22
S-2-bromo-6-(1-cyclopropylethyl)phenol
S-2-ブロモ-6-(1-シクロプロピルエチル)フェノール(化合物22)
Figure 2018012727
実施例23
R-2-bromo-6-(1-cyclopropylethyl)phenol
R-2-ブロモ-6-(1-シクロプロピルエチル)フェノール(化合物23)
Figure 2018012727
実施例22〜23製造方法：分割のために、2-ブロモ-6-(1-シクロプロピルエチル)フェノール(化合物2)(600 mg)を取り、製造条件：(装置: Agilent 1260/ LH-Y-J0371(4-1)；クロマトカラム: CHIRALPAK AD-H(4.6 mm×250 mmL, 5μm) 番号：AD-H-44B；移動相：n-ヘキサン；流速: 1.0mL /min；背圧: 100bar；カラム温度: 35℃；波長: 210nm；周期: 10 min；)。
分離後、ピーク1(保留時間：5.57 min，230mg, 淡黄色液体，ee%=99%)、ピーク2(保留時間：5.83 min，200mg, 淡黄色液体，ee%=99%)との二つの光学異性体を取得した。
ピーク1：MS m/z(ESI)：240.9 [M-1]，241.9[M+1]。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.29(dd，1H，AR-H)，7.25(dd，1H，AR-H)， 6.79(t，1H，AR-H)，5.58(s，1H，OH)，2.48-2.40(m，1H，CH)，1.29(d，3H，CH3)，1.07-0.98(m，1H，CH)，0.61-0.43(m，2H，CH2)，0.26-0.16(m，2H，CH2)。
ピーク2：MS m/z(ESI)：240.9 [M-1]，241.9[M+1]。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.29(dd，1H，AR-H)，7.25(dd，1H，AR-H)， 6.79(t，1H，AR-H)，5.58(s，1H，OH)，2.48-2.40(m，1H，CH)，1.29(d，3H，CH3)，1.07-0.98(m，1H，CH)，0.61-0.43(m，2H，CH2)，0.26-0.16(m，2H，CH2)。
実施例24
2-sec-ブチル-6-((R)-1-シクロプロピルエチル)フェノール(化合物24)
2-sec-butyl-6-((R)-1-cyclopropylethyl)phenol
Figure 2018012727
第1工程：2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル-6-(1-ヒドロキシ-1-メチル-プロピル]フェノール(24B)
2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-(1-hydroxy-1-methyl-propyl)phenol
Figure 2018012727
2-ブロモ-6-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]フェノール(化合物23)(10.0 g，0.04mol)を取り、乾燥テトラヒドロフラン(50 mL)に溶解し、窒素ガスで保護し、0oC以下で50 mL のn-ブチルリチウム(n-ヘキサンにおける濃度：2.5 M, 0.12mol)を滴下し、滴下終了後、0oC以下で40 min反応させ、ブタノン(4.5 g，0.06mol)を滴下し、滴下終了後、-10oCで30 min反応させ、その後室温に自然に戻し終夜撹拌し；0-5oC下で20 mLの水をゆっくりと滴下し、反応を急に停止させ、その後静置分層させ；水相を酢酸エチルで抽出し(40 mL×2)、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し(50 mL×1)、無水硫酸ナトリウムで10 min乾燥し、真空濃縮後の残留物をシリカゲルカラム精製して(溶離剤：石油エーテル:酢酸エチル=100:1 - 50:1)、淡黄色油状物である2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル-6-(1-ヒドロキシ-1-メチル-プロピル]フェノール 24B(6.8 g、収率70%)を取得した。
第2工程：2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-sec-ブチル-フェノール(化合物24)。
2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-sec-butyl-phenol
Figure 2018012727
2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル-6-(1-ヒドロキシ-1-メチル-プロピル]フェノール 24B(6.0 g, 0.026mol)を取り、30 mLジクロロメタンに溶解し、窒素ガス保護下でトリエチルシラン(6.0 g，0.05 mol)を添加し、-30oC以下に冷却し、トリフルオロ酢酸(11.7 g，0.1mol)を滴下し、滴下終了後、5oC以下で3 hour反応させ、30 mL水を添加し、反応を急に停止させ、静置分層させ、水相をジクロロメタンで抽出し(30 mL×2)、有機相を合併し、フルオロテトラブチルアンモニウム3水和物(4 g, 0.013mol)を添加し、室温で30 min攪拌した後、20 mL水を添加し、続けて3 min攪拌し、静置分層させ、水相をジクロロメタンで抽出し(20 mL×3)、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し(30 mL×1)、無水硫酸ナトリウムで10 min乾燥し、真空濃縮後の残留物をシリカゲルカラムにより精製して(溶離剤：石油エーテル:酢酸エチル=100:1 - 50:1)、淡黄色液体である2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-sec-ブチル-フェノール(化合物24)(2.8 g, 収率50%；HPLC：97.43%)を取得した。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.11(dt，1H)，7.01(dd，1H)，6.88(t，1H)，4.88(bR，1H)，2.91-2.89(m，1H)，2.52-2.50(m，1H)，1.67-1.57(m，2H)，1.30(d，3H)，1.24(d，3H)，1.06-1.04(m，1H)，0.89(t，3H)，0.58-0.53(m，1H)，0.48-0.44(m，1H)，0.21-0.17(m，2H)。
MS m/z(ESI)：217.3 [M-1].
実施例25
2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-[(1S)-1-メチルプロピル]フェノール(化合物25)
2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-[(1S)-1-methylpropyl]phenol
Figure 2018012727
実施例26
2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-[(1R)-1-メチルプロピル]フェノール(化合物26)
2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-[(1R)-1-methylpropyl]phenol
Figure 2018012727
実施例25〜26の製造方法：
分割のために、2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-sec-ブチル-フェノール(化合物24)(1 g)を取り、製造条件は、次のとおりであり：装置: Gilson GX-281/CH-Y-C0630；クロマトカラム: CHIRALPAK OJ-H(4.6 mm×150 mmL, 5μm)；移動相：n-ヘキサン:iso-プロパノール(v:v=100:0)；流速: 1 mL /min；背圧: 100 bar；カラム温度: 35℃；波長: 210 nm；周期:8 min；分離後、ピーク1(0.35g, 保留時間：4.977 min, 淡黄色油状物，ee%=99%)、ピーク2(0.32 g, 保留時間： 5.280 min，淡黄色油状物，ee%=98%)との二つの光学異性体を取得した。
実施例27
2-sec-ブチル-6-((S)-1-シクロプロピルエチル)フェノール(化合物27)
2-sec-butyl-6-((S)-1-cyclopropylethyl)phenol
Figure 2018012727
S-2-ブロモ-6-(1-シクロプロピルエチル)フェノール(化合物22)(30.0 g，0.12 mol)を取り、乾燥テトラヒドロフラン(300 mL)に溶解し、窒素ガスで保護し、0℃以下で150 mL n-ブチルリチウム(2.5 M in n-ヘキサン，0.36 mol)を滴下し、滴下終了後、0℃以下で40 min反応させ、ブタノン(55.7 mL，0.7 mol)を滴下し、滴下終了後、-10℃で30 min反応させ、その後、室温に自然に戻し終夜撹拌し；0-5oC下で70水をゆっくりと滴下し、反応を急に停止させ、その後、静止分層させ；水相を酢酸エチルで抽出し(100 mL×2)、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し(50 mL×1)、無水硫酸ナトリウムで10 min乾燥し、真空濃縮後の残留物をシリカゲルカラムにより精製して(溶離剤：石油エーテル:酢酸エチル=100:1〜 50:1)。粗生成物(35.5 g)を取得した。
前の工程における粗生成物は、更に精製する必要がなく、粗生成物(33.0 g)を取り、ジクロロメタン(165 mL)に溶解し、窒素ガス保護下でトリエチルシラン(32.75 g，0.24 mol)を添加し、-30℃以下に冷却し、トリフルオロ酢酸(64.23 g，0.48 mol)を滴下し、滴下終了後、5oC以下で hour反応させ；水(200 mL)を添加し、反応を急に停止させ、静止分層させ、水相をジクロロメタンで抽出し(100 mL×2)、有機相を合併し、フルオロテトラブチルアンモニウム3水和物(100 g，0.28 mol)を添加し、室温で30 min攪拌した後500 mL水を添加し、続けて3 min攪拌し、静止分層させ、水相をジクロロメタンで抽出し(100 mL×3)、有機相を合併し、飽和食塩で水洗し(200 mL×1)、無水硫酸ナトリウムで10 min乾燥し、真空濃縮後の残留物をシリカゲルカラムにより精製して(溶離剤：石油エーテル:酢酸エチル=100:1 〜 50:1)。淡黄色液体である 2-sec-ブチル-6-((S) -1-シクロプロピルエチル)フェノール(化合物27)(10.1 g，2ステップの合計収率37%)を取得した。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.09-7.12(m, 1H), 7.00-7.02(m, 1H), 6.89(t, 1H), 4.88(s, 1H), 2.87-2.93(m, 1H), 2.46-2.56(m, 1H), 1.55-1.69(m, 2H), 1.29(d, 3H), 1.24(d, 3H), 1.02-1.08(m, 1H), 0.89(t, 3H), 0.53-0.58(m, 1H), 0.43-0.49(m, 1H), 0.16-0.23(m, 2H).
MS M/Z(ESI)：217.3(M-1)
実施例28
2-[(1S)-1-シクロプロピルエチル]-6-[(1S)-1-メチルプロピル]フェノール(化合物28)
2-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-6-[(1S)-1-methylpropyl]phenol
Figure 2018012727
実施例29
2-[(1S)-1-シクロプロピルエチル]-6-[(1R)-1-メチルプロピル]フェノール(化合物29)
2-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-6-[(1R)-1-methylpropyl]phenol
Figure 2018012727
実施例28〜29製造方法：
分割のために、2-[(1S)-1-シクロプロピルエチル]-6-sec-ブチルフェノール(化合物27)(500 mg)を取り、製造条件は、次のとおりであり：装置: Agilent 1260/ LH-Y-J0371(4-1)；クロマトカラム: CHIRALCEL OJHS(0.46 Cm I.D.×15 Cm L) 番号：AD-H-44B；移動相：n-ヘキサン:iso-プロパノール=100:1(v/v)；流速: 1.0 mL /min；背圧: 100 bar；カラム温度: 35℃；波長: 214 nm；周期: 10 min；分離後、ピーク1(保留時間：3.61 min，190 mg, 淡黄色液体，ee% = 99%)、ピーク2(保留時間：4.21 min，200 mg, 淡黄色液体，ee% = 99%)との二つの光学異性体を取得した。
ピーク1：1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.09-7.12(m, 1H), 7.00-7.02(m, 1H), 6.89(t, 1H), 4.88(s, 1H), 2.87-2.93(m, 1H), 2.46-2.56(m, 1H), 1.55-1.69(m, 2H), 1.29(d, 3H), 1.24(d, 3H), 1.02-1.08(m, 1H), 0.89(t, 3H), 0.53-0.58(m, 1H), 0.43-0.49(m, 1H), 0.16-0.23(m, 2H).
MS M/Z(ESI)：217.3(M-1)
ピーク2：1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.09-7.12(m, 1H), 7.00-7.02(m, 1H), 6.89(t, 1H), 4.88(s, 1H), 2.87-2.93(m, 1H), 2.46-2.56(m, 1H), 1.55-1.69(m, 2H), 1.29(d, 3H), 1.24(d, 3H), 1.02-1.08(m, 1H), 0.89(t, 3H), 0.53-0.58(m, 1H), 0.43-0.49(m, 1H), 0.16-0.23(m, 2H).
MS M/Z(ESI)：217.3(M-1)
実施例30
2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-メトキシ-フェノール(化合物30)
2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-methoxy-phenol
Figure 2018012727
MS m/z(ESI): 191.1 [M-1].
1HNMR(400 MHz, CDCl3,): δ 0.14(m, 2H), 0.33(m, 1H), 0.50(m, 1H), 0.99(m, 1H), 1.30(d, 1H), 3.88(s, 3H), 6.11(dd, 1H), 6.80(t, 1H), 6.9(d, 1H).
実施例31
2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-メトキシ-フェノール(化合物31)
2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-methoxy-phenol
Figure 2018012727
実施例30及び実施例31における製造方法は、実施例22を参照する。
実施例32
[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチル-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)アセテート(化合物32)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl2-(tert-butoxycarbonyla mino)acetate
Figure 2018012727
第1工程：2-(クロロメトキシ)-1-((1R)-1-シクロプロピルエチル)-3-iso-プロピル-ベンゼン(32B)
2-(chloromethoxy)-1-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-3-isopropyl-benzene
Figure 2018012727
反応フラスコに2-((1R)-1-シクロプロピルエチル)-6-iso-プロピル-フェノール(化合物16)(20.0 g，0.098 mol)、テトラヒドロフラン(100 mL)及びNaOH(7.84 g，0.196 mol)を添加し、30 min加熱還流し、ブロモクロロメタン(380 g，2.94 mol)を添加し、70℃で2 hour反応させ、攪拌を停止した。反応液を吸引濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル)、無色液体状の2-(クロロメトキシ)-1-((1R)-1-シクロプロピルエチル)-3-iso-プロピル-ベンゼン(32B)の粗製品を取得して、そのまま次の工程の反応に用いた。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.26-7.24(m，1H)，7.21-7.14(m，2H)，5.70(s，2H)，3.34-3.28(m，1H)，2.59-2.52(m，1H)，1.28(d，3H)，1.23(dd，6H)，0.95-0.93(m，1H)，0.56-0.54(m，1H)，0.35-0.33(m，1H)，0.24-0.15(m，2H)。
第2工程：[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチル-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)アセテート(化合物32)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl2-(tert-butoxycarbonyla mino)acetate
Figure 2018012727
反応フラスコに2-(クロロメトキシ)-1-((1R)-1-シクロプロピルエチル)-3-iso-プロピル-ベンゼン(32B)(0.253 g，1 mmol)、2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酢酸(0.385 g，2.2mmol)、トリエチルアミン(0.3mL，2.2mmol)及びアセトニトリル(5mL)を順次に添加し、60℃の加熱攪拌下で2 hour反応させ、反応を停止させた。反応液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v) =80:1)、無色液体状の[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチル-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)アセテート(化合物 32)(0.36g、収率：92.3%)を取得した。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ7.24-7.12(m，3H)，5.57(q，2H)，4.99(s，1H)，3.96(d，2H)，3.30-3.24(m，1H)，2.47-2.43(m，1H)，1.45(s，9H)，1.28-1.21(m，9H)，0.90-0.88(m，1H)，0.55-0.50(m，1H)，0.36-0.33(m，1H)，0.24-0.21(m，1H)，0.16-0.13(m，1H).
実施例33
(2-((1R)-1-シクロプロピルエチル)-6-iso-プロピル-フェノキシ)メチルジベンジルホスフェート(化合物33)
dibenzyl [2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl phosphate
Figure 2018012727
第1工程：クロロメチルジベンジルホスフェート(33B)
dibenzyl chloromethyl phosphate
Figure 2018012727
ジベンジルホスフェート(33A)(5.0 g，0.018 mol)をジクロロメタン(50 mL)と水(50 mL)との混合溶液に溶解し、氷浴で冷却し、テトラ-n-ブチル硫酸アンモニウム(1.22 g，0.0036 mol)及び重炭酸ナトリウム(6.0 g，0.072 mol)を添加し、均一に攪拌した後、メタンスルホニルクロライド(2.97 g，1.9 mL)を添加し、室温で終夜撹拌し、静置分液させ、ジクロロメタン(50 mL)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水(100 mL×2)で洗浄し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して取得された残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v) =5:1→3:1である勾配溶離)、無色液体状のクロロメチルジベンジルホスフェート(33B)(4.35 g、収率：74.1%)を取得した。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.36-7.26(m，10H)，5.63(d，2H)，5.10(d，4H).
第2工程：(2-((1R)-1-シクロプロピルエチル)-6-iso-プロピル-フェノキシ)メチルジベンジルホスフェート(化合物33)
dibenzyl [2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl phosphate
Figure 2018012727
2-((1R)-1-シクロプロピルエチル)-6-iso-プロピル-フェノール(化合物16)(1.0 g，4.9 mmol)をジクロロメタン(5 mL)に溶解し、臭化テトラブチルアンモニウム(0.32 g，0.98 mmol)及びNaOH(0.98 g，24.5 mmol)の水(5 mL)溶液を順次に添加し、均一に攪拌した後、クロロメチルジベンジルホスフェート33B(1.75 g，5.4 mmol)のジクロロメタン(5 mL)溶液を添加し、室温で8 hour攪拌し、反応液にジクロロメタン(30 mL)を添加し、水(30 mL×2)で洗浄し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して取得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v) =40:1)、無水液体状の(2-((1R)-1-シクロプロピルエチル)-6-iso-プロピル-フェノキシ)メチルジベンジルホスフェート(化合物33)(1.07 g、収率：45%)を取得した。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.33-7.11(m，13H)，5.36(q，2H)，5.05-4.94(m，4H)，3.34-3.27(m，1H)，2.55-2.48(m，1H)，1.23(d，3H)，1.18(d，6H)，0.94-0.88(m，1H)，0.51-0.48(m，1H)，0.32-0.29(m，1H)，0.20-0.12(m，2H).
実施例34
(2-((1R)-1-シクロプロピルエチル)-6-iso-プロピル-フェノキシ)メチル 2,2-ジメチルプロピオン酸エステル(化合物34)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl 2,2-dimethylpropanoate
Figure 2018012727
2-((1R)-1-シクロプロピルエチル)-6-iso-プロピル-フェノール(化合物 16)(1.0 g，4.9 mmol)をジクロロメタン(5 mL)に溶解し、臭化テトラブチルアンモニウム(0.32 g，0.98 mmol)及びNaOH(0.98 g，24.5 mmol)の水(5 mL)溶液を添加し、均一に攪拌した後、ピバル酸クロロメチル(0.74 g，4.9 mmol，徳默)のジクロロメタン(5 mL)溶液を添加し、室温で終夜撹拌し、反応液にジクロロメタン(30 mL)を添加し、水(30 mL×2)で洗浄し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して取得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル)、無色液体状の(2-((1R)-1-シクロプロピルエチル)-6-iso-プロピル-フェノキシ)メチル 2,2-ジメチルプロピオン酸エステル(化合物34)(0.78 g、収率：50%)を取得した。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.26-7.13(m，3H)，5.52(dd，2H)，3.41-3.34(m，1H)，2.59-2.51(m，1H)，1.24-1.19(m，18H)，0.96-0.93(m，1H)，0.55-0.53(m，1H)，0.25-0.23(m，1H)，0.20-0.18(m，2H).
実施例35
((2-((1R)-1-シクロプロピルエチル)-6-iso-プロピル-フェノキシ)メトキシ-(2,2-ジメチルプロピオニル-オキシ-メトキシ)ホスホリル)オキシメチル-2,2-ジメチルプロピオン酸エステル(化合物35)
[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl 2,2-dimethylpropanoate
Figure 2018012727
第1工程：(2-((1R)-1-シクロプロピルエチル)-6-iso-プロピル-フェノキシ)メチル燐酸(35B)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl dihydrogen phosphate
Figure 2018012727
反応フラスコにアセトニトリル(100 mL)、トリエチルアミン(20.2 g，0.2 mol)及び燐酸(15.68 g，0.16 mol)を順次に添加し、60℃に加熱した後、30 min攪拌し、2-(クロロメトキシ)-1-((1R)-1-シクロプロピルエチル)-3-iso-プロピル-ベンゼン(32B)(5.0 g，0.02 mol)のアセトニトリル(15 mL)溶液を滴下し、70℃に昇温し、1 hour攪拌し、真空濃縮し、残留物を水(100 mL)に溶解し、3Mの塩酸で溶液のpHを2に調整し、トルエンで抽出し(100 mL×3)、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水で洗浄し(100 mL×2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、真空濃縮して、淡黄色液体状の(2-((1R)-1-シクロプロピルエチル)-6-iso-プロピル-フェノキシ)メチル燐酸(35B)(3.0 g、収率47.7%)を取得した。
第2工程：((2-((1R)-1-シクロプロピルエチル)-6-iso-プロピル-フェノキシ)メトキシ-(2,2-ジメチルプロピオニル-オキシ-メトキシ)ホスホリル)オキシメチル-2,2-ジメチルプロピオン酸エステル(化合物35)
[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy] methoxy -(2,2-dimethylpropanoy-loxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl 2,2-dimethylpropanoate
Figure 2018012727
(2-((1R)-1-シクロプロピルエチル)-6-iso-プロピル-フェノキシ)メチル燐酸(35B)(0.442 g，1.41 mmol)をアセトニトリル(3 mL)に溶解し、ピバル酸ヨードメチル(0.74 g，4.9 mmol，徳默)及びトリエチルアミン(0.7 g)を順次に添加し、室温で終夜撹拌し、真空濃縮し、残留物を酢酸エチル(10 mL)で溶解し、水で洗浄し(10 mL×2)、飽和食塩水で洗浄し(10 mL×2)、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離精製(石油エーテル/酢酸エチル(v/v) =60:1→10:1である勾配溶離)、黄色液体状の((2-((1R)-1-シクロプロピルエチル)-6-iso-プロピル-フェノキシ)メトキシ-(2,2-ジメチルプロピオニル-オキシ-メトキシ)ホスホリル)オキシメチル-2,2-ジメチルプロピオン酸エステル(化合物35)(68 mg、収率：10%)を取得した。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.25-7.12(m，3H)，5.62(q，4H)，5.45(d，2H)，3.32-3.25(m，1H)，2.50-2.46(m，1H)，1.26-1.19(m，27H)，0.94-0.90(m，1H)，0.54-0.51(m，1H)，0.33-0.31(m，1H)，0.24-0.22(m，1H) ，0.16-0.13(m，1H).
実施例36
[[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メトキシ-(iso-プロポキシカルボニルオキシメトキシ)ホスホリル]オキシメチル-iso-プロピルカーボネート(化合物36)
[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-(isopropoxycarbonyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl isopropyl carbonate
Figure 2018012727
第1工程：[[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メトキシ-(iso-プロポキシカルボニルオキシメトキシ)ホスホリル]オキシメチル-iso-プロピルカーボネート(化合物36)
[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-(isopropoxycarbonyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl isopropyl carbonate
Figure 2018012727
(2-((1R)-1-シクロプロピルエチル)-6-iso-プロピル-フェノキシ)メチル燐酸(35B)(0.8 g，2.55 mmol)をテトラヒドロフラン(4 mL)に溶解し、クロロメチル-iso-プロピルカーボネート(1.95 g，12.75 mmol)及びトリエチルアミン(1.29 g，12.75 mmol)を順次に添加し、60℃に加熱し、3 hour攪拌し、真空濃縮し、残留物を酢酸エチル(30 mL)で溶解し、水(30 mL×2)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v) =20:1→5:1)、無色液体状の[[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メトキシ-(iso-プロポキシカルボニルオキシメトキシ)ホスホリル]オキシメチル-iso-プロピルカーボネート(化合物36)(189 mg、収率：13.6%，13.6%)を取得した。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.24-7.12(m，3H)，5.62(q，4H)，5.47(d，2H)，4.94-4.88(m，2H)，3.32-3.25(m，1H)，2.50-2.46(m，1H)，1.31-1.20(m，21H)，0.94-0.86(m，1H)，0.54-0.51(m，1H)，0.34-0.31(m，1H)，0.27-0.23(m，1H) ，0.17-0.13(m，1H).
実施例37
2-[[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メトキシ-(2-エトキシ-2-オキソ-エトキシ)ホスホリル)オキシ酢酸エチル(化合物37)
ethyl2-[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-(2-ethoxy-2-oxo-ethoxy)phosphoryl]oxyacetate
Figure 2018012727
第1工程：2-[[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メトキシ-(2-エトキシ-2-オキソ-エトキシ)ホスホリル)オキシ酢酸エチル(化合物37)
ethyl2-[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-(2-ethoxy-2-oxo-ethoxy)phosphoryl]oxyacetate
Figure 2018012727
(2-((1R)-1-シクロプロピルエチル)-6-iso-プロピル-フェノキシ)メチル燐酸(35B)(0.8 g，2.55 mmol)をテトラヒドロフラン(4 mL)に溶解し、臭化酢酸エチル(2.12 g，12.75 mmol)及びトリエチルアミン(1.29 g，12.75 mmol)を順次に添加し、60℃に加熱し、3 hour攪拌し、真空濃縮し、残留物を酢酸エチル(30 mL)で溶解し、水(30 mL×2)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v) =30:1→20:1)、無色液体状の2-[[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メトキシ-(2-エトキシ-2-オキソ-エトキシ)ホスホリル)オキシ酢酸エチル(化合物37)(252 mg、収率：20.3%)を取得した。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.25-7.12(m，3H)，5.54(d，2H)，4.63-4.48(m，4H)， 4.24-4.21(m，4H)，3.35-3.28(m，1H)，2.54-2.50(m，1H)，1.28-1.21(m，15H)，0.94-0.88(m，1H)，0.54-0.51(m，1H)，0.34-0.32(m，1H)，0.26-0.22(m，1H) ，0.17-0.16(m，1H).
実施例38
[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチル-2-アセトキシ安息香酸エステル(化合物38)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl 2-acetoxybenzoate
Figure 2018012727
第1工程：[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチル-2-アセトキシ安息香酸エステル(化合物38)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl 2-acetoxybenzoate
Figure 2018012727
反応フラスコに2-(クロロメトキシ)-1-((1R)-1-シクロプロピルエチル)-3-iso-プロピル-ベンゼン(32B)(253 mg，1 mmol)及びアセトニトリル(5 mL)を添加し、2-アセトキシ安息香酸(0.4 g，2.2 mmol)及びトリエチルアミン(0.223 g，2.2 mmol)を順次に添加し、窒素ガスで保護し、60℃に加熱し終夜撹拌し、濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v) =40:1)、黄色液体状の[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチル-2-アセトキシ安息香酸エステル(化合物38)(0.356 g、収率：90%)を取得した。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.87(d，1H)，7.44(t，1H)，7.15(t，1H)，7.07(d，1H)，7.04-6.98(m，3H)，5.56(s，2H)，3.22-3.15(m，1H)，2.40-2.33(m，1H)，2.17(s，3H)，1.10-1.05(m，9H)，0.78-0.75(m，1H)，0.35-0.33(m，1H)，0.19-0.15(m，1H)，0.03-0.01(m，2H).
実施例39
O1-tert-ブチルO2-[[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチル]ピロリジン-1,3-ジ蟻酸エステル(化合物39)
O1-tert-butyl O2-[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl] pyrrolidine-1,3-dicarboxylate
Figure 2018012727
第1工程：O1-tert-ブチルO2-[[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチル]ピロリジン-1,3-ジ蟻酸エステル(化合物39)
O1-tert-butyl O2-[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl] pyrrolidine-1,3-dicarboxylate
Figure 2018012727
2-(クロロメトキシ)-1-((1R)-1-シクロプロピルエチル)-3-iso-プロピル-ベンゼン(32B)(0.253 g，1 mmol)アセトニトリル(5 mL)に溶解し、1-(tert-ブトキシカルボニル)-ピロリジン-3-蟻酸(0.474 g，2.2 mmol)及びトリエチルアミン(0.223 g，2.2 mmol)を添加し、窒素ガス保護下で、60℃に加熱し3 hour攪拌し、濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v) =40:1)、黄色液体状のO1-tert-ブチルO2-[[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチル]ピロリジン-1,3-ジ蟻酸エステル(化合物39)(0.345 g、収率：80%)を取得した。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.24-7.12(m，3H)，5.56-5.53(m，2H)，3.64-3.61(m，1H)，3.53-3.52(m，2H)， 3.38-3.26(m，2H)，3.09-3.05(m，1H)，2.48-2.46(m，1H)，2.17-2.11(m，2H)，1.46(s，9H)，1.25-1.21(m，9H)，0.94-0.90(m，1H)，0.36-0.33(m，1H)，0.22-0.20(m，1H) ，0.17-0.14(m，2H).
実施例40
2-[[2-[(R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピルフェニル]メトキシ]-4H-ベンゾ[d][1,3,2]-ジオキサホスホリナン2-オキシド(化合物40)
2-[[2-[(R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropylphenoxy]methoxy]-4H-benzo[d][1,3,2]dioxaphosphinine 2-oxide
Figure 2018012727
第1工程：2-クロロ-4H-ベンゾ[d][1,3,2]ジオキサホスホリナン2-オキシド(40B)
2-chloro-4H-benzo[d][1,3,2]dioxaphosphinine 2-oxide
Figure 2018012727
反応フラスコに塩化ホスホリル(13.59 g，88.61 mmol)、テトラヒドロフラン(100 mL)及びトリエチルアミン(17.12 g，169.17 mmol)を順次に添加し、窒素ガスで保護し、-70℃に氷浴で冷却し、サリチルアルコール(40A)(10.0 g，80.56 mmol)を添加し、-50℃に温度を制御し、滴下終了後、-50℃で1 hour攪拌し、その後、室温にゆっくりと昇温し、4 hour反応させ、吸引濾過し、濾液を真空濃縮し、茶色液体状の2-クロロ-4H-ベンゾ[d][1,3,2]ジオキサホスホリナン2-オキシド(40B)の粗製品(18.00 g)を取得して、そのまま次の工程の反応に用いた。
第2工程：2-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[d][1,3,2]ジオキサホスホリナン2-オキシド(40C)
2-hydroxy-4H-benzo[d][1,3,2]dioxaphosphinine 2-oxide
Figure 2018012727
反応フラスコに2-クロロ-4H-ベンゾ[d][1,3,2]ジオキサホスホリナン2-オキシド(40B)(2.04 g，10.00 mmol)及び水(10 mL)を順次に添加し、室温で攪拌下で2 hour反応させ、酢酸エチル(40 mL×3)で有機層が無色となるまで洗浄し、水層を収集し、真空濃縮し、白色固体状の2-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[d][1,3,2]ジオキサホスホリナン2-オキシド(40C)の粗製品(1.0 g、収率：54.5 %)を取得して、そのまま次の工程の反応に用いた。
MS m/z(ESI)：185.0 [M-1].
1HNMR(400 MHz, D2O)：δ 7.62(t，1H)，δ 7.47(d，2H)，δ 7.43-7.40(m，1H)，δ 7.30(d，1H)，δ 5.55(d，2H).
第3工程：2-[[2-[(R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピルフェニル]メトキシ]-4H-ベンゾ[d][1,3,2]ジオキサホスホリナン2-オキシド(化合物40)
2-[[2-[(R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropylphenoxy]methoxy]-4H-benzo[d][1,3,2]dioxaphosphinine 2-oxide
Figure 2018012727
反応フラスコに2-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[d][1,3,2]ジオキサホスホリナン2-オキシド(40C)(0.2 g，1.10 mmol)、トリエチルアミン(0.9 g，8.80 mmol)及びアセトニトリル(20 mL)を添加し、50℃に昇温し、0.5 hour反応させ、2-(クロロメトキシ)-1-((1R)-1-シクロプロピルエチル)-3-iso-プロピル-ベンゼン32B(1.00 g, 3.96 mmol)を添加し、70℃で、攪拌下で20 hour反応させた。真空濃縮し、残留物に水(30 mL)を添加し、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出し、飽和食塩水(30 mL×3)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v) = 7:1)、淡黄色液体状の2-[[2-[(R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピルフェニル]メトキシ]-4H-ベンゾ[d][1,3,2]ジオキサホスホリナン2-オキシド(化合物40)(0.34 g、収率27.6%、HPLC：93.0%)を取得した。
1HNMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.31(t，1H)，δ 7.21-7.02(m，6H)，δ 5.63-5.59(m，1H)，δ 5.51(dd，1H)，δ 5.35-5.28(m，2H)，δ 3.26-3.17(m，1H)，δ 2.47-2.39(m，1H)，δ 1.18(dd，3H)，δ 1.14-1.10(m，6H)，δ 0.95-0.85(m，1H)，δ 0.52-0.46(m，1H)，δ 0.32-0.26(m，1H)，δ 0.12-0.06(m，2H).
実施例41
[2-(1-シクロプロピルエチル)-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチルジエチルホスフェート(化合物41)
[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenoxy]methyl diethyl phosphate
Figure 2018012727
第1工程：2-(クロロメトキシ)-1-(1-シクロプロピルエチル)-3-iso-プロピル-ベンゼン(41B)
2-(chloromethoxy)-1-(1-cyclopropylethyl)-3-isopropyl-benzene
Figure 2018012727
反応フラスコに2-(1-シクロブチルエチル)-6-iso-プロピルフェノール(化合物3)(10.00 g，48.95 mmol)、テトラヒドロフラン(50 mL)及び NaOH(3.92 g，97.89 mmol)を順次に添加し、窒素ガスで保護し、60℃に昇温し0.5 hour攪拌し、その後、ブロモクロロメタン(189.98 g，1470.00 mmol)を添加し、70℃に昇温し、3 hour攪拌し、完全に反応させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル)、無色油状の2-(クロロメトキシ)-1-(1-シクロプロピルエチル)-3-iso-プロピル-ベンゼン(41B)の粗製品(10.0 g、収率：78.7 %)を取得した。
第2工程：[2-(1-シクロプロピルエチル)-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチルジエチルホスフェート(化合物41)
[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenoxy]methyl diethyl phosphate
Figure 2018012727
反応フラスコに燐酸ジエチル(1.22 g, 7.91 mmol)、トリエチルアミン(0.84 g, 8.30 mmol)及びアセトニトリル(20 mL)を添加し、60℃で0.5 hour攪拌し、2-(クロロメトキシ)-1-(1-シクロプロピルエチル)-3-iso-プロピル-ベンゼン(41B)(1.00 g, 3.96 mmol)を添加し、70℃で、攪拌下で12 hour反応させた。反応液を回転蒸発乾燥し、30 ml水を添加し、メチル-tert-ブチルエーテル(30 mL×3)で抽出し、飽和食塩水(30 mL×3)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v) = 4:1)、淡黄色液体状の[2-(1-シクロプロピルエチル)-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチルジエチルホスフェート(化合物41)(0.4 g、収率27.4%、HPLC：95.6%)を取得した。
1HNMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.25-7.22(m，1H)，δ 7.18-7.12(m，2H)，δ 5.42-5.37(m，2H)，δ 4.13-4.03(m，4H)，δ 3.37-3.30(m，1H)，δ 2.58-2.50(m，1H)，δ 1.33-1.29(m，6H)，δ 1.27(d，3H)，δ 1.22(dd，6H)，δ 1.00-0.91(m，1H)，δ 0.58-0.51(m，1H)，δ 0.37-0.32(m，1H)，δ 0.26-0.12(m，2H).
実施例42
O1-tert-ブチルO2-[[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチル]ピロリジン-1,2-ジ蟻酸エステル(化合物42)
O1-tert-butyl O2-[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl] pyrrolidine-1,2-dicarboxylate
Figure 2018012727
第1工程：O1-tert-ブチルO2-[[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチル]ピロリジン-1,2-ジ蟻酸エステル(化合物42)
O1-tert-butyl O2-[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl]pyrrolidine-1,2-dicarboxylate
Figure 2018012727
2-(クロロメトキシ)-1-((1R)-1-シクロプロピルエチル)-3-iso-プロピル-ベンゼン(32B)(0.253 g，1 mmol)をアセトニトリル(5 mL)に溶解し、1-(tert-ブトキシカルボニル)-ピロリジン-2-蟻酸(0.474 g，2.2 mmol)及びトリエチルアミン(0.223 g、2.2 mmol)を添加し、窒素ガス保護下で、60℃に加熱し、3 hour攪拌し、濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=40:1)、黄色液体状のO1-tert-ブチルO2-[[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチル]ピロリジン-1,2-ジ蟻酸エステル(化合物42)(0.333 g、収率：77%)を取得した。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.24-7.14(m，3H)，5.73-5.37(m，2H)，4.32-4.21(m，1H)，3.56-3.31(m，3H)， 2.55-2.50(m，1H)，2.25-2.15(m，1H)，2.10-1.80(m，3H)，1.46(s，3H)，1.27(s，6H)，1.26-1.20(m，9H)，0.94-0.90(m，1H)，0.56-0.54(m，1H)，0.23-0.20(m，1H) ，0.18-0.16(m，1H)，0.15-0.13(m，1H).
実施例43
2-[[[2-(1-シクロプロピルエチル)-6-iso-プロピル-フェノキシ]-[(2-エトキシ-2-オキソエチル)アミノ]ホスホリル]アミノ]酢酸エチル(化合物43)
Ethyl 2-[[[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenoxy]-[(2-ethoxy-2-oxo-ethyl)a mino]phosphoryl]a mino]acetate
Figure 2018012727
第1工程：2-[[[2-(1-シクロプロピルエチル)-6-iso-プロピル-フェノキシ]-[(2-エトキシ-2-オキソエチル)アミノ]ホスホリル]アミノ]酢酸エチル(化合物43)
ethyl2-[[[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenoxy]-[(2-ethoxy-2-oxo-ethyl)a mino]phos-phoryl]a mino]acetate
Figure 2018012727
反応フラスコに塩化ホスホリル(3.3 g、21.54 mmol)、ジクロロメタン(100 mL)及びトリエチルアミン(9.91 g、97.89 mmol)を順次に添加し、窒素ガスで保護し、0℃に氷浴で冷却し、2-(1-シクロプロピルエチル)-6-iso-プロピルフェノール(化合物3)(4.0 g、19.58 mmol)を添加し、10℃未満に温度を制御し、添加終了後、室温に戻し1 hour攪拌し、その後グリシンエチル塩酸塩(8.20g、58.73 mmol)を添加し20 hour攪拌し、吸引濾過し、濾液真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v) = 3:1)、無色粘液状の2-[[[2-(1-シクロプロピルエチル)-6-iso-プロピル-フェノキシ]-[(2-エトキシ-2-オキソエチル)アミノ]ホスホリル]アミノ]酢酸エチル(化合物43)(1.51g、収率：17%、HPLC：87.86%)を取得した。
1HNMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.26-7.23(m，1H)，δ 7.16-7.12(m，2H)，δ 4.23-4.18(m，4H)，δ 3.85-3.81(m，2H)，δ 3.74-3.67(m，2H)，δ 3.46-3.37(m，3H)，δ 2.74-2.67(m，1H)，δ 1.29-1.22(m，15H)，δ 1.00-0.92(m，1H)，δ 0.58-0.51(m，1H)，δ 0.40-0.33(m，1H)，δ 0.28-0.15(m，2H).
MS m/z(ESI): 455.4 [M+1].
実施例44
2-[[[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]-[(2-エトキシ-2-オキソ-エチル)アミノ]ホスホリル]アミノ]酢酸エチル(化合物44)
ethyl2-[[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]-[(2-ethoxy-2-oxo-ethyl)a mino]phosphoryl]a mino]acetate
Figure 2018012727
第1工程： 2-[[[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]-[(2-エトキシ-2-オキソ-エチル)アミノ]ホスホリル]アミノ]酢酸エチル(化合物44)
ethyl2-[[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]-[(2-ethoxy-2-oxo-ethyl)a mino]phosphoryl]a mino]acetate
Figure 2018012727
反応フラスコに塩化ホスホリル(1.65 g、10.77 mmol)、ジクロロメタン(80 mL)及びトリエチルアミン(4.95 g、48.95 mmol)を順次に添加し、窒素ガスで保護し、0℃に氷浴で冷却し、2-(クロロメトキシ)-1-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-3-iso-プロピル-ベンゼン(化合物16)(2.00 g、9.79 mmol)を添加し、10℃未満に温度を制御し、添加終了後、室温に戻し4 hour攪拌し、その後、グリシンエチル塩酸塩(3.01g、21.54 mmol)を添加し、15 hour攪拌し、吸引濾過し、濾液真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v) = 3:1)、無色粘液状の2-[[[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]-[(2-エトキシ-2-オキソ-エチル)アミノ]ホスホリル]アミノ]酢酸エチル(化合物44)(1.50 g、収率：33.7%、HPLC：98.60%)を取得した。
1HNMR(400 MHz, CDCl3)：δ7.26-7.23(m，1H)，δ7.144-7.12(m，2H)，δ4.23-4.18(m，4H)，δ3.88-3.81(m，2H)，δ3.74-3.67(m，2H)，δ3.47-3.39(m，3H)，δ2.74-2.67(m，1H)，δ1.29-1.22(m，15H)，δ1.01-0.92(m，1H)，δ0.58-0.51(m，1H)，δ0.40-0.33(m，1H)，δ0.28-0.15(m，2H).
MS m/z(ESI): 455.4 [M+1].
実施例45
[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メトキシ燐酸ジカリウム(化合物45)
[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-potassiooxy-phosphoryl]oxypotassium
Figure 2018012727
第1工程：[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メトキシ燐酸ジカリウム(化合物45)
[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-potassiooxy-phosphoryl]oxypotassium
Figure 2018012727
反応フラスコに燐酸(12.41 g、126.59 mmol)を添加し、トリエチルアミン(16.01 g、158.24 mmol)及びアセトニトリル(100 mL)を添加し、60℃に昇温し0.5 hour反応させ、2-(クロロメトキシ)-1-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-3-iso-プロピル-ベンゼン(32B)(4.00 g, 15.82 mmol)を添加し、70℃で、攪拌下で3 hour反応させた。反応液を回転蒸発乾燥し、50 ml水を添加し、1M塩酸水溶液でpHを1に調整し、メチル-tert-ブチルエーテル(100 mL×3)で抽出し、有機相を回転蒸発乾燥し、エタノール(50 mL)を添加し、溶解し、10%(w/w)KOH水溶液(15.82 mL，31.65 mmol)を添加し、室温で攪拌下で2 hour反応させ、真空濃縮し、残留物に95%のiso-プロパノール水溶液(20 mL)を添加し、不溶物を濾過除去し、濾液を真空濃縮し、黄色粉末状固体を取得し、アセトニトリル(20 mL)を添加し、50℃で攪拌しスラリーにし、熱濾過し、米黄色粉末状の [2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メトキシ燐酸ジカリウム(化合物45)(3.9 g、収率：69.6 %、HPLC：99.8 %)を取得した。
1HNMR(400 MHz, D2O)：δ 7.7.43-7.41(m，1H)，δ 7.35-7.29(m，2H)，δ 5.27-5.21(m，2H)，δ 3.52-3.46(m，1H)，δ 2.69-2.61(m，1H)，δ 1.34(d，3H)，δ 1.27(d，3H)，δ 1.24(d，3H)，δ 1.11-1.02(m，1H)，δ 0.60-0.58(m，1H)，δ 0.37-0.33(m，2H)，δ 0.18-0.16(m，1H)，
MS m/z(ESI): 313.1 [M-46-1].
実施例46
[[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]燐酸ジナトリウム(化合物46)
[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]-sodiooxy-phosphoryl]oxysodium
Figure 2018012727
第1工程：[2-[(1R)-1-iso-プロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェニル]燐酸(46B)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenyl] dihydrogen phosphate
Figure 2018012727
窒素ガス保護下で反応フラスコに塩化ホスホリル(4.50 g、29.37 mmol)及びジクロロメタン(10 mL)を添加し、0℃に氷浴で冷却し、2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノール(化合物16)(5.00 g、24.47 mmol)及びトリエチルアミン(5.45 g、53.84 mmol)をジクロロメタン(30 mL)に溶解し、その後、反応フラスコにゆっくりと滴下し、10℃未満に温度を制御し、滴下終了後、室温に戻し、4 hour攪拌し、固体を濾過除去し、濾液に水(20 mL)添加し、室温で3 hour攪拌した後反応を停止させ、ジクロロメタン(50 mL×3)で抽出し、飽和食塩水(50 mL×3)で逆洗し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮して、赤褐色粘稠液体状の[2-[(1R)-1-iso-プロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェニル]燐酸(46B)の粗製品(6.2 g)を取得して、そのまま次の工程の反応に用いた。
第2工程：[[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]燐酸ジナトリウム(化合物46)
[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]-sodiooxy-phosphoryl]oxysodium
Figure 2018012727
反応フラスコに[2-[(1R)-1-iso-プロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェニル]燐酸(46B)(6.00 g、21.09 mmol)及びエタノール(30 mL)を添加し、氷浴下で2M NaOH水溶液(21.09 mL，42.18 mmol)を添加し、添加終了後、室温で攪拌下で2 hour反応させ、真空濃縮し、残留物に95%(w/w)iso-プロパノール水溶液(10 mL)を添加し、不溶物を濾過除去し、濾液を回転蒸発乾燥し、黄色フレーク状固体を取得し、90%(w/w)iso-プロパノール水溶液(42 mL)で再結晶して、白色粉末状の[[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]燐酸ジナトリウム(化合物46)(3.0 g、収率：43.3%、HPLC：96.5%)を取得した。
1HNMR(400 MHz, D2O)：δ 7.36(dd，1H)，δ 7.24(dd，1H)，δ 7.18(t，1H)，δ 3.80-3.72(m，1H)，δ 3.11-3.04(m，1H)，δ 1.28(d，3H)，δ 1.24(d，3H)，δ 1.20(d，3H)，δ 1.09-0.97(m，1H)，δ 0.54-0.51(m，1H)，δ 0.37-0.26(m，2H).
MS m/z(ESI): 281.7 [M-46-1].
実施例47
[[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]燐酸ジカリウム(化合物47)
[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]-potassiooxy-phosphoryl]oxypotassium
Figure 2018012727
第1工程：[2-(1-iso-プロピルエチル)-6-iso-プロピル-フェニル]燐酸(47B)
[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenyl] dihydrogen phosphate
Figure 2018012727
窒素ガス保護下で反応フラスコに塩化ホスホリル(11.82 g、77.09 mmol)及びジクロロメタン(20 mL)を添加し、0℃に氷浴で冷却し、2-(1-シクロプロピルエチル)-6-iso-プロピル-フェノール(化合物3)(10.50 g、51.39 mmol)及びトリエチルアミン(9.36 g、92.51 mmol)をジクロロメタン(30 mL)に溶解し、その後、反応フラスコにゆっくりと滴下し、10℃未満に温度を制御し、滴下終了後、室温に戻し、6 hour攪拌し、固体を濾過除去し、濾液に水(50 mL)を添加し、室温で5 hour攪拌した後、反応を停止させ、ジクロロメタン(150 mL×3)で抽出し、飽和食塩水(150 mL×3)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで数時間乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮して、赤色粘稠液体状の[2-(1-iso-プロピルエチル)-6-iso-プロピル-フェニル]燐酸(47B)の粗製品(15.01 g)を取得して、そのまま次の工程の反応に用いた。
第2工程：[[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]燐酸ジカリウム(化合物47)
[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]-potassiooxy-phosphoryl] oxypotassium
Figure 2018012727
反応フラスコに2-(1-iso-プロピルエチル)-6-iso-プロピル-フェニル]燐酸(47B)(5.00 g、17.59 mmol)及びエタノール(20 mL)を添加し、氷浴下で2M KOH溶液(17.59 mL，35.18 mmol)を添加し、添加終了後、室温で攪拌下で2 hour反応させ、真空濃縮し、黄色粉末状固体を取得し、90%(w/w)iso-プロパノール水溶液(35 mL)で再結晶して、白色粉末状の[[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]燐酸ジカリウム(化合物47)(2.7 g、収率：42.6 %、HPLC：97.4%)を取得した。
1HNMR(400 MHz, D2O)：δ 7.35(dd，1H)，δ 7.25(dd，1H)，δ 7.17(t，1H)，δ 3.82-3.72(m，1H)，δ 3.12-3.04(m，1H)，δ 1.28(d，3H)，δ 1.24(d，3H)，δ 1.20(d，3H)，δ 1.06-0.97(m，1H)，δ 0.57-0.50(m，1H)，δ 0.38-0.26(m，2H).
MS m/z(ESI): 360.7 [M-1].
実施例48
[2-(1-シクロプロピルエチル)-6-iso-プロピル-フェニル]ジエチルホスフェート(化合物48)
[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenyl] diethyl phosphate
Figure 2018012727
第1工程：[2-(1-シクロプロピルエチル)-6-iso-プロピル-フェニル]ジエチルホスフェート(化合物48)
[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenyl] diethyl phosphate
Figure 2018012727
反応フラスコに水素化ナトリウム(0.82 g, 20.56 mmol, 60%含有量)、2-(1-シクロプロピルエチル)-6-iso-プロピルフェノール(化合物3)(3.00 g, 14.68 mmol)及びテトラヒドロフラン(20 mL)を添加し、50℃で3 hour攪拌し、テトラヒドロフラン(10 mL)でクロロ燐酸ジエチル(2.53 g, 14.68 mmol)を溶解させた後、反応フラスコに添加し、50℃で攪拌下で18 hour反応させた。水(30 mL)を添加し、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出し、飽和食塩水(30 mL×3)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v) = 4:1)、淡黄色液体状の[2-(1-シクロプロピルエチル)-6-iso-プロピル-フェニル]ジエチルホスフェート(化合物48)(0.3 g、収率6.0%、HPLC：92.3%)を取得した。
1HNMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.26-7.24(m，1H)，δ 7.17-7.12(m，2H)，δ 4.21-4.09(m，4H)，δ 3.54-3.44(m，1H)，δ 2.73-2.65(m，1H)，δ 1.33-1.26(m，9H)，δ 1.23(d，3H)，δ 1.22(d，3H)，δ 1.00-0.91(m，1H)，δ 0.58-0.49(m，1H)，δ 0.37-0.34(m，1H)，δ 0.26-0.17(m，2H).
実施例49
[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチル-iso-プロピルカーボネート(化合物49)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl isopropyl carbonate
Figure 2018012727
第1工程：ヨードメチル-iso-プロピルカーボネート(49B)
iodomethyl isopropyl carbonate
Figure 2018012727
クロロメチル-iso-プロピルカーボネート(49A)(30.0 g, 0.198 mol)をアセトン(150 mL)に溶解し、ヨウ化ナトリウム(60.0 g, 0.396 mol)を添加し、30℃で4 hour攪拌し、反応を停止させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル)、黄色液体状のヨードメチル-iso-プロピルカーボネート(49B)(40.4g、収率：83.7%)を取得した。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 5.93(s，1H)，4.97-4.91(m，1H)， 1.32(d，6H).
第2工程：[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチル-iso-プロピルカーボネート(化合物49)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl isopropyl carbonate
Figure 2018012727
2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノール(化合物16)(0.408 g、2 mmol)をジクロロメタン(3 mL)に溶解し、臭化テトラブチルアンモニウム(0.13g、0.4 mmol)及びNaOH(0.4 g、10 mmol)水溶液(3 mL)を順次に添加し、10 min攪拌し、ヨードメチル-iso-プロピルカーボネート49B(0.488 g、2 mmol)のジクロロメタン(1 mL)溶液を添加し、30℃で4 hour攪拌し、反応を停止させた。静置分液させ、水層をジクロロメタン(5mL)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル)、無色液体状の[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチル-iso-プロピルカーボネート(化合物49)(0.21 g、収率：32.8%)を取得した。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.26-7.07(m，3H)，5.73(s，2H)，5.01-4.93(m，1H)，3.21-3.15(m，1H)，2.55-2.48(m，1H)，1.36-1.22(m，15H)，1.08-1.04(m，1H)，0.58-0.56(m，1H)，0.49-0.44(m，1H)，0.22-0.20(m，1H)，0.17-0.16(m，1H).
実施例50
1-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-3-iso-プロピル-2-メトキシ-ベンゼン(化合物50)
1-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-3-isopropyl-2-methoxy-benzene
Figure 2018012727
第1工程：1-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-3-iso-プロピル-2-メトキシ-ベンゼン(化合物50)
1-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-3-isopropyl-2-methoxy-benzene
Figure 2018012727
2-((1R)-1-シクロプロピルエチル)-6-iso-プロピル-フェノール(化合物16)(0.5 g、 2.5mmol)を添加し、炭酸カリウム(0.69g、5 mmol)をアセトン(5mL)に溶解し、5 min攪拌し、硫酸ジメチル(0.35ml，3.75mmol)を添加し、50℃終夜撹拌し、反応を停止させ、飽和NaOH水溶液で反応を急に停止させた。反応液を真空濃縮し、石油エーテルで抽出し(10mL×2)、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し(20 mL ×2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル)、無色液体状の1-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-3-iso-プロピル-2-メトキシ-ベンゼン(化合物50)(0.3 g、収率55%)を取得した。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.24-7.10(m，3H)，3.70(s，3H)，3.39-3.32(m，1H)，2.51-2.45(m，1H)，1.32(d，3H)，1.27(s，6H)，1.03-0.97(m，1H)，0.58-0.56(m，1H)，0.43-0.36(m，1H)，0.26-0.23(m，1H) ，0.18-0.17(m，1H).
実施例51
[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチルピリジン-3-カーボネート(化合物51)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl pyridine-3-carboxylate
Figure 2018012727
第1工程：[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチルピリジン-3-カーボネート(化合物51)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl pyridine-3-carboxylate
Figure 2018012727
反応フラスコに2-(クロロメトキシ)-1-((1R)-1-シクロプロピルエチル)-3-iso-プロピル-ベンゼン(32B)(1 g、4 mmol)及びアセトニトリル(20 mL)を添加し、更に2-アセトキシ安息香酸(1.08 g、8.8 mmol)及びトリエチルアミン(1.2mL，8.8 mmol)を順次に添加し、窒素ガスで保護し、60℃に加熱し終夜撹拌し、濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v) =7:1)、黄色液体状の[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチルピリジン-3-カーボネート(化合物51)(1.23 g、収率：90.4%)を取得した。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 9.25(s，1H)，8.81(t，1H)，8.32(t，1H)，7.40(q，1H)，7.25-7.13(m，3H)，5.80(s，2H)，3.38-3.31(m，1H)，2.56-2.49(m，1H)， 1.26-1.20(m，9H)，0.93-0.90(m，1H)，0.52-0.50(m，1H)，0.33-0.30(m，1H)，0.13-0.11(m，2H).
実施例52
((2-((1R)-1-シクロプロピルエチル)-6-iso-プロピル-フェノキシ)メトキシ燐酸ジナトリウム(化合物52)
[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl-sodiooxy-phosphoryl]oxysodium
Figure 2018012727
第1工程：((2-((1R)-1-シクロプロピルエチル)-6-iso-プロピル-フェノキシ)メトキシ燐酸ジナトリウム(化合物52)
[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl-sodiooxy-phosphoryl]oxysodium
Figure 2018012727
反応フラスコに燐酸(62.7 g、0.64 mol)、トリエチルアミン(80.9 g、0.80 mol)及びアセトニトリル(400 mL)を添加し、65℃に加熱し30 min攪拌し、2-(クロロメトキシ)-1-((1R)-1-シクロプロピルエチル)-3-iso-プロピル-ベンゼン(32B)(20.0 g、0.08 mol)を添加し、75℃に加熱し3 hour攪拌し、真空濃縮し、残留物を水(200 mL)で溶解し、10%の塩酸溶液でpHを1に調整し、メチル-tert-ブチルエーテル(200 mL×3)で抽出し、飽和食塩水(100 mL×1)で洗浄し、有機相を合併し、真空濃縮し、残留物に水(100 mL)を添加し、NaOH溶液(NaOH含有量 w/w =20%)でpHを10〜11程度に調整し、メチル-tert-ブチルエーテル(100 mL×3)で有機層が無色となるまで逆洗し、残留物にiso-プロパノール(300 mL)を添加し、真空濃縮し、残留物を取得し、残留物をアセトニトリル(70 m L)で50℃に加熱しスラリーにし、熱い内に吸引濾過して、白色固体状の((2-((1R)-1-シクロプロピルエチル)-6-iso-プロピル-フェノキシ)メトキシ燐酸ジナトリウム(化合物52)(20.0 g、収率：70%、HPLC：97.6%)を取得した。
1H NMR(400 MHz，D2O)：δ 7.41-7.38(m，1H)，7.31-7.26(m，2H)，5.23-5.17(m，2H)，3.47-3.44(m，1H)，2.63-2.59(m，1H)，1.30(d，3H)，1.22(dd，6H)，1.04-1.01(m，1H)，0.57-0.53(m，1H)，0.34-0.29(m，2H)，0.14-0.12(m，1H).
MS m/z(ESI)：313.2 [M-46+1].
実施例53
[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチル-2-アミノアセテート.トリフルオロ酢酸塩(化合物53)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl 2-aminoacetate trifluoroacetate
Figure 2018012727
第1工程：[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチル-2-アミノアセテート.トリフルオロ酢酸塩(化合物53)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl 2-a minoacetate .trifluoroacetate
Figure 2018012727
[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチル-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)アセテート(化合物32)(1.0 g、2.6 mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、室温で攪拌下で40 min反応させた後、トリフルオロ酢酸(2.0 mL，27 mmol)を添加し、室温で1 hour反応させ攪拌し、反応液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=2:1)、無色液体状の[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチル-2-アミノアセテート.トリフルオロ酢酸塩(化合物53)(0.42g、収率：55.3%)を取得した。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ7.90(s，2H)，7.20-7.10(m，3H)，5.56(s，2H)， 3.81(s，2H)，3.21-3.14(m，1H)，2.37-2.34(m，1H)， 1.26-1.16(m，9H)，0.90-0.86(m，1H)，0.51-0.49(m，1H)，0.31-0.28(m，1H)，0.18-0.17(m，1H)，0.11-0.09(m，1H).
実施例54
[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチル 3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸エステル(化合物54)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl3-(tert-butoxycarbonyla mino)propanoate
Figure 2018012727
第1工程：[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチル 3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸エステル(化合物54)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl3-(tert-butoxycarbonyla mino)propanoate
Figure 2018012727
反応フラスコに2-(クロロメトキシ)-1-((1R)-1-シクロプロピルエチル)-3-iso-プロピル-ベンゼン(32B)(0.253 g、1 mmol)、3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸(0.416 g、2.2 mmol)を順次に添加し、トリエチルアミン(0.3mL，2.2mmol)をアセトニトリル(5 mL)に溶解し、60℃に加熱して2 hour攪拌し、反応を終了させた。反応液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v) =80:1)、無色液体状の[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチル3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸エステル(化合物54)(0.307 g、収率：75.6%)を取得した。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ7.25-7.10(m，3H)，5.51(q，2H)，5.00(s，1H)，3.43-3.37(m，2H)，3.30-3.23(m，1H)，2.54(t，2H)，2.48-2.41(m，1H)，1.43(s，9H)，1.30-1.20(m，9H)，0.94-0.89(m，1H)，0.54-0.51(m，1H)，0.34-0.31(m，1H)，0.22-0.19(m，1H)，0.16-0.15(m，1H).
実施例55
[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチル 3-アミノプロピオン酸エステル.トリフルオロ酢酸塩(化合物55)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl3-aminopropanoate trifluoroacetate
Figure 2018012727
第1工程：[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチル 3-アミノプロピオン酸エステル.トリフルオロ酢酸塩(化合物55)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl 3-aminopropanoatetrifluoroacetate
Figure 2018012727
[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチル 3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸エステル(化合物54)(1.0 g、2.6 mmol)をジクロロメタン(5 mL)に溶解し、室温で攪拌し、トリフルオロ酢酸(2.0 mL，27 mmol)を添加し、室温で1 hour 反応させた。反応液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v) =2:1)、無色液体状の[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチル-2-アミノアセテートトリフルオロ酢酸塩(化合物55)(0.42g、収率：55.3%)を取得した。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ7.91(s，2H)，7.21-7.07(m，3H)，5.48(s，2H)， 3.40-3.33(m，2H)，3.25-3.20(m，1H)，2.50(t，2H)，2.44-2.37(m，1H)，1.25-1.18(m，9H)，0.92-0.88(m，1H)，0.51-0.48(m，1H)，0.31-0.29(m，1H)，0.20-0.16(m，1H)，0.13-0.11(m，1H).
実施例56
[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチル(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸エステル(化合物56)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-(tert-butoxycarbonyla mino)propanoate
Figure 2018012727
第1工程：[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチル(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸エステル(化合物56)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-(tert-butoxycarbonyla mino)propanoate
Figure 2018012727
2-(クロロメトキシ)-1-((1R)-1-シクロプロピルエチル)-3-iso-プロピル-ベンゼン(32B)(0.253 g、1 mmol)を添加し、3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸(0.416 g、2.2 mmol)を添加し、トリエチルアミン(0.3 ml，2.2 mmol)をアセトニトリル(5mL)に溶解し、60℃に加熱し、2 hour攪拌した。反応液を真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v) =80:1)、無色液体状の[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチル(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸エステル(化合物56)(0.37g、収率：91.3%)を取得した。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ7.24-7.09(m，3H)，5.53(q，2H)，5.03(s，1H)，4.40-4.30(m，1H)，3.33-3.22(m，1H)，2.48-2.44(m，1H)，1.42(s，9H)，1.26(s，3H)，1.25-1.19(m，9H)，0.92-0.88(m，1H)，0.53-0.50(m，1H)，0.34-0.31(m，1H)，0.25-0.21(m，1H)，0.17-0.16(m，1H).
実施例57
[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチル(2R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチル-酪酸エステル(化合物57)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2R)-2-(tert-butoxycarbonyla mino)-3-methyl-butanoate
Figure 2018012727
第1工程：[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチル(2R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチル-酪酸エステル(化合物57)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2R)-2-(tert-butoxycarbonyla mino)-3-methyl-butanoate
Figure 2018012727
2-(クロロメトキシ)-1-((1R)-1-シクロプロピルエチル)-3-iso-プロピル-ベンゼン(32B)(0.253 g、1 mmol)を添加し、3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸(0.478 g、2.2 mmol)を添加し、トリエチルアミン(0.3 mL，2.2 mmol)をアセトニトリル(5 mL)に溶解し、60℃に加熱して2 hour攪拌し、反応液を真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v=80:1)、無色液体状の[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチル(2R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチル-酪酸エステル(化合物57)(0.28 g、収率：64.5%)を取得した。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ7.24-7.12(m，3H)，5.55(q，2H)，5.00(d，1H)，4.31-4.20(m，1H)，3.34-3.27(m，1H)，2.54-2.46(m，1H)，1.45(s，9H)，1.30-1.20(m，9H)，0.90(d，3H)，0.90-0.89(m，1H)，0.88(d，3H)，0.55-0.52(m，1H)，0.40-0.36(m，1H)，0.24-0.21(m，1H)，0.15-0.14(m，1H).
実施例58
[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチル(2S)-2-アミノ-3-メチル-酪酸エステル.トリフルオロ酢酸塩(化合物58)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-a mino-3-methyl-butanoate trifluoroacetate
Figure 2018012727
第1工程：[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチル(2S)-2-アミノ-3-メチル-酪酸エステル.トリフルオロ酢酸塩(化合物58)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-a mino-3-methyl-butanoate trifluoroacetate
Figure 2018012727
[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチル(2R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチル-酪酸エステル(化合物57)(1.3 g、3.0 mmol)をジクロロメタン(5 mL)に溶解し、室温で攪拌し、トリフルオロ酢酸(2.0 mL，27 mmol)を添加し、室温で1 hour 反応させた。反応液を真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v=2:1)、無色液体状の[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチル-2-アミノアセテート.トリフルオロ酢酸塩(化合物58)(0.42g、収率：55.3%)を取得した。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ7.52(s，2H)，7.24-7.11(m，3H)，5.58(q，2H)， 3.88(d，1H)，3.28-3.21(m，1H)，2.44-2.36(m，2H)， 1.27-1.05(m，15H)，0.97-0.90(m，1H)，0.56-0.52(m，1H)，0.38-0.34(m，1H)，0.31-0.20(m，1H)，0.17-0.11(m，1H).
実施例59
[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチル(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-メチル-ペンタン酸エステル(化合物59)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-(tert-butoxycarbonyla mino)-4-methyl-pentanoate
Figure 2018012727
第1工程：2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチル(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-メチル-ペンタン酸エステル(化合物59)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-(tert-butoxycarbonyla mino)-4-methyl-pentanoate
Figure 2018012727
2-(クロロメトキシ)-1-((1R)-1-シクロプロピルエチル)-3-iso-プロピル-ベンゼン(32B)(0.253 g、1 mmol)を添加し、3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸(0.509 g、2.2 mmol)及びトリエチルアミン(0.3mL，2.2mmol)をアセトニトリル(5 mL)に溶解し、60℃に加熱して2 hour攪拌し、反応液を真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v) = 80:1)、無色液体状の[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチル(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-メチル-ペンタン酸エステル(化合物59)(0.20 g、収率：46.9%)を取得した。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ7.24-7.12(m，3H)，5.55(q，2H)，4.86(d，1H)，4.31-4.22(m，1H)，3.34-3.27(m，1H)，2.51-2.45(m，1H)，1.79-1.70(m，1H)，1.70-1.60(m，1H)，1.60-1.48(m，1H)，1.44(s，9H)，1.30-1.20(m，9H)，0.96-0.90(m，7H)，0.55-0.53(m，1H)，0.38-0.36(m，1H)，0.25-0.22(m，1H)，0.17-0.16(m，1H).
実施例60
[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチル(2S)-2-アミノ-4-メチル-ペンタン酸エステル.トリフルオロ酢酸塩(化合物60)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-a mino-4-methyl-pentanoate trifluoroacetate
Figure 2018012727
第1工程：[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチル(2S)-2-アミノ-4-メチル-ペンタン酸エステル.トリフルオロ酢酸塩(化合物60)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-a mino-4-methyl-pentanoate trifluoroacetate
Figure 2018012727
[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチル(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-メチル-ペンタン酸エステル(化合物59)(1.7 g、3.0 mmol)をジクロロメタン(5 mL)に溶解し、室温で攪拌し、トリフルオロ酢酸(2.0 mL，27 mmol)を添加し、室温でhour反応させ、反応液を真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v) =2:1)、無色液体状の[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチル(2S)-2-アミノ-4-メチル-ペンタン酸エステル.トリフルオロ酢酸塩(化合物60)(1.04g、収率：78.8%)を取得した。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ7.25-7.12(m，3H)，5.58(q，2H)， 3.52-3.48(m，1H)，3.32-3.28(m，1H)，2.55-2.48(m，1H)，1.85-1.80(m，1H)，1.56-1.44(m，4H)，1.27-1.22(m，9H)，0.95-0.88(m，7H)，0.56-0.53(m，1H)，0.35-0.33(m，1H)，0.23-0.19(m，1H)，0.17-0.16(m，1H).
実施例61
[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチル(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-フェニル-プロピオン酸エステル(化合物61)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-(tert-butoxycarbonyla mino)-3-phenyl-propanoate
Figure 2018012727
第1工程：[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチル(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-フェニル-プロピオン酸エステル(化合物61)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-(tert-butoxycarbonyla mino)-3-phenyl-propanoate
Figure 2018012727
2-(クロロメトキシ)-1-((1R)-1-シクロプロピルエチル)-3-iso-プロピル-ベンゼン(32B)(0.253 g、1 mmol)を添加し、3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸(0.584 g、2.2mmol)を添加し、トリエチルアミン(0.3 mL，2.2 mmol)をアセトニトリル(5 mL)に溶解し、60℃に加熱して2 hour攪拌し、反応液を真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v) =80:1)、無色液体状の[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチル(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-フェニル-プロピオン酸エステル(化合物61)(0.374 g、収率：77.6%)を取得した。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ7.25-7.08(m，8H)，5.54(s，2H)，4.93(d，1H)，4.62(d，1H)， 3.31-3.25(m，1H)，3.17-3.01(m，2H)，2.52-2.46(m，1H)，1.46(s，9H)，11.29-1.21(m，9H)，0.98-0.86(m，1H)，0.55-0.51(m，1H)，0.38-0.34(m，1H)，0.23-0.20(m，1H)，0.16-0.14(m，1H).
実施例62
[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチル(2S)-2-アミノ-3-フェニル-プロピオン酸エステル.トリフルオロ酢酸塩(化合物62)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-a mino-3-phenyl-propanoate trifluoroacetate
Figure 2018012727
第1工程：[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチル(2S)-2-アミノ-3-フェニル-プロピオン酸エステル.トリフルオロ酢酸塩(化合物62)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-a mino-3-phenyl-propanoate trifluoroacetate
Figure 2018012727
[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチル(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-フェニル-プロピオン酸エステル(化合物61)(1.5 g、3.0 mmol)をジクロロメタン(5 mL)に溶解し、室温で攪拌し、トリフルオロ酢酸(2.0 mL，27 mmol)を添加し、室温で1 hour反応させ攪拌し、反応液を真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v) =2:1)、無色液体状の[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチル(2S)-2-アミノ-3-フェニル-プロピオン酸エステル.トリフルオロ酢酸塩(化合物62)(1.2 g、収率：78%)を取得した。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ7.97(s，3H)，7.25-7.12(m，8H)，5.54(q，2H)， 4.20(t，1H)，3.28-3.17(m，3H)，2.48-2.41(m，1H)， 1.26-1.19(m，9H)，0.94-0.90(m，1H)，0.54-0.50(m，1H)，0.33-0.31(m，1H)，0.21-0.17(m，1H)，0.13-0.09(m，1H).
実施例63
[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチル(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチル-ペンタン酸エステル(化合物63)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-(tert-butoxycarbonyla mino)-3-methyl-pentanoate
Figure 2018012727
第1工程：[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチル(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチル-ペンタン酸エステル(化合物63)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-(tert-butoxycarbonyla mino)-3-methyl-pentanoate
Figure 2018012727
2-(クロロメトキシ)-1-((1R)-1-シクロプロピルエチル)-3-iso-プロピル-ベンゼン(32B)(0.253 g、1 mmol)を添加し、3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸(0.509 g、2.2 mmol)を添加し、トリエチルアミン(0.3 mL，2.2 mmol)をアセトニトリル(5 mL)に溶解し、60℃に加熱して2 hour攪拌し、反応液を真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v) =80:1)、無色液体状の[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチル(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチル-ペンタン酸エステル(化合物63)(0.347 g、収率：77.5%)を取得した。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ7.24-7.12(m，3H)，5.55(q，2H)，5.01(d，1H)，4.33-4.29(m，1H)，3.35-3.28(m，1H)，2.54-2.46(m，1H)，1.89(s，1H)，1.44(s，9H)，1.30-1.25(m，9H)，0.95-0.89(m，9H)，0.56-0.52(m，1H)，0.36-0.33(m，1H)，0.26-0.23(m，1H)，0.17-0.14(m，1H).
実施例64
2-[[2-(1-シクロプロピルエチル)-6-iso-プロピルフェノキシ]メトキシ]-4H-ベンゾ[d][1,3,2]ジオキサホスフィニン2-酸化物(化合物64)
2-[[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenoxy]methoxy]-4H-benzo[d][1,3,2]dioxaphosphinine 2-oxide
Figure 2018012727
第1工程：2-[[2-(1-シクロプロピルエチル)-6-iso-プロピルフェノキシ]メトキシ]-4H-ベンゾ[d][1,3,2]ジオキサホスフィニン 2-酸化物(化合物64)
2-[[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenoxy]methoxy]-4H-benzo[d][1,3,2]dioxaphosphinine 2-oxide
Figure 2018012727
反応フラスコに2-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[d][1,3,2]ジオキサホスフィニン 2-酸化物(40C)(1.0 g、5.37 mmol)、トリエチルアミン(1.63 g、16.12 mmol)及びアセトニトリル(50 mL)を添加し、50℃に昇温し、30 min反応させ、2-(クロロメトキシ)-1-(1-シクロプロピルエチル)-3-iso-プロピル-ベンゼン(41B)(1.63 g, 6.45 mmol)を添加し、70℃で、攪拌下で終夜反応させた。真空濃縮し、残留物に水(50 mL)をし、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出し、飽和食塩水(50 mL×3)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v) = 7:1)、淡黄色液体状の2-[[2-(1-シクロプロピルエチル)-6-iso-プロピルフェノキシ]メトキシ]-4H-ベンゾ[d][1,3,2]ジオキサホスフィニン-2-酸化物(化合物64)(0.45 g、収率20.8%、HPLC：90.2%)を取得した。
1HNMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.29(t，1H)，δ 7.20-7.00(m，6H)，δ 5.65-5.57(m，1H)，δ 5.53(dd，1H)，δ 5.34-5.29(m，2H)，δ 3.27-3.17(m，1H)，δ 2.46-2.37(m，1H)，δ 1.17(dd，3H)，δ 1.16-1.10(m，6H)，δ 0.95-0.85(m，1H)，δ 0.55-0.47(m，1H)，δ 0.32-0.23(m，1H)，δ 0.12-0.07(m，2H).
実施例65
((2-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-6-iso-プロピル-フェノキシ)メトキシ燐酸ジナトリウム(化合物65)
[[2-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl-sodiooxy-phosphoryl]oxysodium
Figure 2018012727
第1工程：2-(クロロメトキシ)-1-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-3-iso-プロピル-ベンゼン(65B)
2-(chloromethoxy)-1-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-3-isopropyl-benzene
Figure 2018012727
反応フラスコに2-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-6-iso-プロピル-フェノール(化合物17)(5.0 g、0.024 mol)、テトラヒドロフラン(25 mL)及びNaOH(2.0 g、0.048 mol)を添加し、30 min加熱還流し、ブロモクロロメタン(63 g、0.48 mol)を添加し、70℃で2 hour反応させ、攪拌を停止した。反応液を吸引濾過し、濾液真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル)、無色液体状の2-(クロロメトキシ)-1-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-3-iso-プロピル-ベンゼン(65B)の粗製品を取得して、そのまま次の工程の反応に用いた。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.26-7.24(m，1H)，7.21-7.14(m，2H)，5.70(s，2H)，3.34-3.28(m，1H)，2.59-2.52(m，1H)，1.28(d，3H)，1.23(dd，6H)，0.95-0.93(m，1H)，0.56-0.54(m，1H)，0.35-0.33(m，1H)，0.24-0.15(m，2H)。
第2工程：((2-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-6-iso-プロピル-フェノキシ)メトキシ燐酸ジナトリウム(化合物65)
[[2-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl-sodiooxy-phosphoryl]oxysodium
Figure 2018012727
反応フラスコに燐酸(12.4 g、0.13 mol)、トリエチルアミン(16 g、0.16 mol)及びアセトニトリル(40 mL)を添加し、65℃に加熱し30 min攪拌し、2-(クロロメトキシ)-1-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-3-iso-プロピル-ベンゼン(65B)(4.0 g、0.016 mol)を添加し、75℃に加熱し3 hour攪拌し、真空濃縮し、残留物を水(20 mL)で溶解し、10%の塩酸溶液でpHを1に調整し、メチル-tert-ブチルエーテル(20 mL×3)で抽出し、飽和食塩水(10 mL×1)で洗浄し、有機相を合併し、真空濃縮し、残留物に水(10 mL)を添加し、NaOH溶液(NaOH含有量 w/w =20%)でpHを10〜11程度に調整し、メチル-tert-ブチルエーテル(10 mL×3)で有機層が無色となるまで逆洗し、水相を真空濃縮し、残留物を取得し、残留物をアセトニトリル(15 m L)で50℃に加熱し、スラリーにし、熱い内に吸引濾過して、白色固体状の((2-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-6-iso-プロピル-フェノキシ)メトキシ燐酸ジナトリウム(化合物65)(4.2 g、収率：74%、HPLC：99.90%)を取得した。
1H NMR(400 MHz，D2O)：δ 7.45-7.42(m，1H)，7.36-7.30(m，2H)，5.27-5.22(m，2H)，3.53-3.46(m，1H)，2.68-2.62(m，1H)，1.34(d，3H)，1.27(dd，6H)，1.07-1.04(m，1H)，0.60-0.58(m，1H)，0.37-0.33(m，2H)，0.17-0.15(m，1H).
MS m/z(ESI)：313.2 [M-46+1].
実施例66
[[2-(1-シクロプロピルエチル)-6-iso-プロピル-フェノキシ]メトキシ燐酸ジナトリウム(化合物66)
[[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-sodiooxy-phosphoryl]oxysodium
Figure 2018012727
第1工程：[[2-(1-シクロプロピルエチル)-6-iso-プロピル-フェノキシ]メトキシ燐酸ジナトリウム(化合物66)
[[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-sodiooxy-phosphoryl]oxysodium
Figure 2018012727
反応フラスコに燐酸(31.6 g、0.32 mol)、トリエチルアミン(40.5 g、0.40 mol)及びアセトニトリル(100 mL)を添加し、60℃に加熱し30 min攪拌し、2-(クロロメトキシ)-1-(1-シクロプロピルエチル)-3-iso-プロピル-ベンゼン(41B)(10.0 g、0.04 mol)を添加し、75℃に加熱し2 hour攪拌し、真空濃縮し、残留物をH2O(100 mL)で溶解し、10%の塩酸溶液でpHを1に調整し、メチル-tert-ブチルエーテル(100 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、真空濃縮し、残留物にH2O(100 mL)を添加し、NaOH溶液(NaOH含有量 w/w =18%)でpHを10〜11程度に調整し、メチル-tert-ブチルエーテル(50 mL×4)で有機層が無色となるまで逆洗し、真空濃縮し、白色粘稠残留物を取得し、残留物をアセトニトリル(50 mL)で50℃に加熱しスラリーにし、熱い内に濾過し、白色粉末状の[[2-(1-シクロプロピルエチル)-6-iso-プロピル-フェノキシ]メトキシ燐酸ジナトリウム(化合物66)(11 g、収率：72%、HPLC：95.6%)を取得した。
1H NMR(400 MHz，D2O)：δ 7.40-7.38(m，1H)，7.29-7.24(m，2H)，5.22-5.17(m，2H)，3.49-3.44(m，1H)，2.63-2.58(m，1H)，1.31(d，3H)，1.23(dd，6H)，1.04-0.98(m，1H)，0.57-0.53(m，1H)，0.32-0.25(m，2H)，0.13-0.09(m，1H).
MS m/z(ESI)：313.2 [M-46+1].
実施例67
[2-(1-シクロプロピルエチル)-6-iso-プロピル-フェニル]アセテート(化合物 67)
[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenyl] acetate
Figure 2018012727
第1工程：[2-(1-シクロプロピルエチル)-6-iso-プロピル-フェニル]アセテート(化合物67)
[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenyl] acetate
Figure 2018012727
反応フラスコに2-(1-シクロプロピルエチル)-6-iso-プロピルフェノール(化合物3)(5.00 g, 24.50 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(1.50 g, 12.20 mmol)及び無水酢酸(50.00 g, 490.20 mmol)、30℃で15 hour攪拌し、反応を停止させた。1 M NaOH水溶液を添加しpH7に調整し、酢酸エチル(100 mL×3)で抽出し、飽和食塩水(100 mL×3)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v) = 100:1)、淡黄色液体状の[2-(1-シクロプロピルエチル)-6-iso-プロピル-フェニル]アセテート(化合物67)(2.5 g、収率41.6%、HPLC：96.6%)を取得した。
1HNMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.25(dd，1H)，δ 7.21(t，1H)，δ 7.21(dd，1H)，δ 2.94-2.83(m，1H)，δ 2.38(s，3H)，δ 2.05-2.00(m，1H)，δ 1.23(d，3H)，δ 1.20(d，3H)，δ 1.18(d，3H)，δ 1.05-0.91(m，1H)，δ 0.57-0.50(m，1H)，δ 0.46-0.37(m，1H)，δ 0.21-0.06(m，2H).
実施例68
2-[2-(1-シクロプロピルエチル)-6-iso-プロピル-フェノキシ]エタノール(化合物68)
2-[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenoxy]ethanol
Figure 2018012727
第1工程：エチル-2-[2-(1-シクロプロピルエチル)-6-iso-プロピル-フェノキシ]アセテート(68B)
ethyl 2-[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenoxy]acetate
Figure 2018012727
反応フラスコに2-(1-シクロプロピルエチル)-6-iso-プロピルフェノール(化合物3)(10.00 g, 49.02 mmol)、炭酸カリウム(13.8 g, 100.00 mmol)及びアセトニトリル(50 mL)を添加し、40℃で1 hour攪拌し、その後、臭化酢酸エチル(9.2 g, 55.00 mmol)を添加し、続けて40℃で14 hour攪拌し、反応を停止させた。濾過し、濾液を真空回転蒸発し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル)、無色液体状のエチル-2-[2-(1-シクロプロピルエチル)-6-iso-プロピル-フェノキシ]アセテート(68B)(7.0 g、収率48.3%)を取得した。
第2工程：2-[2-(1-シクロプロピルエチル)-6-iso-プロピル-フェノキシ]エタノール(化合物68)
2-[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenoxy]ethanol
Figure 2018012727
反応フラスコにエチル-2-[2-(1-シクロプロピルエチル)-6-iso-プロピル-フェノキシ]アセテート(68B)(5.00 g, 17.20 mmol)及びエタノール(50 mL)を添加し、氷浴下で水素化硼素ナトリウム(1.90 g, 51.6 mmol)を添加し、添加終了後、40℃に昇温し3 hour攪拌し、氷浴下0℃で1M塩酸水溶液で反応を終了させた。エタノールを回転蒸発乾燥し、残留物を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出し、飽和食塩水(50 mL×3)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v) = 2:1)、白色固体状の2-[2-(1-シクロプロピルエチル)-6-iso-プロピル-フェノキシ]エタノール(化合物68)(2.0 g、収率47.6%、HPLC：99.3%)を取得した。
1HNMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.24-7.20(m，1H)，δ 7.15-7.10(m，2H)，δ 3.94-3.87(m，2H)，δ 3.84-3.79(m，2H)，δ 3.40-3.22(m，1H)，δ 2.35-2.45(m，1H)，δ 1.28(d，3H)，δ 1.23(d，6H)，δ 1.02-0.94(m，1H)，δ 0.57-0.53(m，1H)，δ 0.38-0.35(m，1H)，δ 0.25-0.06(m，2H).
MS m/z(ESI): 247.1(M-1).
実施例69
[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェニル] N-iso-プロピルアミノ蟻酸エステル(化合物69)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenyl] N-isopropylcarbamate
Figure 2018012727
第1工程：[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェニル] N-iso-プロピルアミノ蟻酸エステル(化合物69)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenyl] N-isopropylcarbamate
Figure 2018012727
反応フラスコに2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノール(化合物16)(0.80 g、3.92 mmol)、乾燥テトラヒドロフラン(30 mL)及びトリエチルアミン(1.11 g、10.96 mmol)を順次に添加し、窒素ガス保護下でイソシアン酸-iso-プロピル(0.50 g、5.87 mmol)を添加し、添加終了後、70℃に昇温し15 hour攪拌し、反応を停止させた。溶剤を回転蒸発乾燥し、残留物を酢酸エチル(30 mL×3)で抽出し、飽和食塩水(30 mL×3)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v) = 20:1)、白色フレーク状の[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェニル] N-iso-プロピルアミノ蟻酸エステル(化合物69)(0.9g、収率79.6%、HPLC：97.6%)を取得した。
1HNMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.26-7.13(m，3H)，δ 4.81(d，1H)，δ 3.91-3.85(m，1H)，δ 3.06-2.99(m，1H)，δ 2.19-2.11(m，1H)，δ 1.26-1.20(m，15H)，δ 1.00-0.96(m，1H)，δ 0.56-0.52(m，1H)，δ 0.39-0.34(m，1H)，δ 0.19-0.12(m，2H).
MS m/z(ESI): 290.2(M+1).
実施例70
tert-ブチル[2-(1-シクロプロピルエチル)-6-iso-プロピル-フェニル]カーボネート(化合物70)
tert-butyl [2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenyl] carbonate
Figure 2018012727
第1工程：tert-ブチル[2-(1-シクロプロピルエチル)-6-iso-プロピル-フェニル]カーボネート(化合物70)
tert-butyl [2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenyl] carbonate
Figure 2018012727
反応フラスコに2-(1-シクロプロピルエチル)-6-iso-プロピルフェノール(化合物3)(1.00 g、4.89 mmol)、ジクロロメタン(30 mL)及び4-ジメチルアミノピリジン(0.12 g、0.79 mmol)を順次に添加し、均一に攪拌した後、ジ炭酸ジ-tert-ブチル(2.14 g、9.79 mmol)を添加し、添加終了後、室温で終夜撹拌し、反応を停止させた。ジクロロメタン(30 mL×3)で抽出し、1M希塩酸(30 mL×3)で洗浄し、更に飽和食塩水(30 mL×2)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル)、無色液体状のtert-ブチル[2-(1-シクロプロピルエチル)-6-iso-プロピル-フェニル]カーボネート(化合物70)(1.2 g、収率80.0%、HPLC：97.1%)を取得した。
1HNMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.25(dd，1H)，δ 7.20(t，1H)，δ 7.15(dd，1H)，δ 3.06-2.99(m，1H)，δ 2.17-2.09(m，1H)，δ 1.52(s，9H)，δ 1.25(d，3H)，δ 1.21(dd，6H)，δ 1.04-0.96(m，1H)，δ 0.57-0.53(m，1H)，δ 0.39-0.35(m，1H)，δ 0.22-0.11(m，2H).
実施例71
[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチル(2S)-2-アミノ-3-メチル-ペンタン酸エステル トリフルオロ酢酸塩(化合物71)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-a mino-3-methyl-pentanoate trifluoroacetate
Figure 2018012727
第1工程：[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチル(2S)-2-アミノ-3-メチル-ペンタン酸エステル.トリフルオロ酢酸塩(化合物71)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-a mino-3-methyl-pentanoate trifluoroacetate
Figure 2018012727
[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチル(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチル-酪酸エステル(化合物63)(1.7 g、3.0 mmol)をジクロロメタン(5 mL)に溶解し、室温で攪拌し、トリフルオロ酢酸(2.0 mL，27 mmol)を添加し、室温で hour反応させ、反応液を真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v) =2:1)、黄色液体状の[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチル(2S)-2-アミノ-3-メチル-ペンタン酸エステルトリフルオロ酢酸塩(化合物71)(0.78g、収率：62%)を取得した。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ7.25-7.12(m，3H)，5.55(dd，2H)， 3.38(d，1H)，3.36-3.29(m，1H)，2.56-2.49(m，1H)，1.83-1.76(m，1H)，1.60(s，2H)，1.52-1.42(m，1H)，1.28-1.21(m，10H)，0.98-0.88(m，7H)，0.59-0.53(m，1H)，0.39-0.33(m，1H)，0.25-0.13(m，2H).
実施例72
(2,6-ジ(1-シクロプロピルエチル)-フェノキシ)メトキシ燐酸ジナトリウム(化合物72)
sodium(2,6-bis(1-cyclopropylethyl)phenoxy)methyl phosphate
Figure 2018012727
第1工程：2-(クロロメトキシ)-1,-3-ジ(1-シクロプロピルエチル)ベンゼン(72B)
2-(chloromethoxy)-1,3-bis(1-cyclopropylethyl)benzene
Figure 2018012727
反応フラスコに2,6-ジ(1-シクロプロピルエチル)-フェノール(化合物13)(2.0 g、0.0086 mol)、テトラヒドロフラン(10 mL)及びNaOH(0.69 g、0.017 mol)を添加し、30 min加熱還流し、ブロモクロロメタン(28 g、0.21 mol)を添加し、70℃で2 hour反応させ、攪拌を停止した。反応液を吸引濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル)、無色液体状の2-(クロロメトキシ)-1,-3-ジ(1-シクロプロピルエチル)ベンゼン(72B)の粗製品(1.5 g, 収率：61.9%)を取得して、そのまま次の工程の反応に用いた。
第2工程：(2,6-ジ(1-シクロプロピルエチル)-フェノキシ)メトキシ燐酸ジナトリウム(化合物72)
sodium(2,6-bis(1-cyclopropylethyl)phenoxy)methyl phosphate
Figure 2018012727
反応フラスコにアセトニトリル(15 mL)、燐酸(4.22 g、0.043 mol)及びトリエチルアミン(5.44 g、0.54 mol)を添加し、65℃に30 min加熱し、攪拌し、2-(クロロメトキシ)-1,-3-ジ(1-シクロプロピルメチル)ベンゼン(72B)(1.5 g、0.0054 mol)を添加し、75℃に加熱し3 hour攪拌し、真空濃縮し、残留物を水(20 mL)で溶解し、10%の塩酸溶液でpHを1に調整し、メチル-tert-ブチルエーテル(20 mL×3)で抽出し、飽和食塩水(20 mL×2)で洗浄し、有機相を合併し、真空濃縮し、残留物に水(20 mL)添加し、20%(w/w)NaOH溶液でpHを9〜10程度に調整し、メチル-tert-ブチルエーテル(30 mL×2)で抽出し、水相を真空濃縮し、残留物にiso-プロパノール(30 mL)を添加し、濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をアセトニトリルでスラリーにし、濾過し、白色固体状の化合物(2,6-ジ(1-シクロプロピルエチル)-フェノキシ)メトキシ燐酸ジナトリウム(化合物72)(0.9 g、収率：49%、HPLC:97%)を取得した。
1H NMR(400 MHz，D2O)：δ7.45(dd, 2H), 7.34(t, 1H), 5.21-5.15(m, 2H), 2.70-2.62(m, 2H), 1.34(dd, 6H), 1.37-1.31(m, 2H), 0.62-0.55(m, 2H), 0.32-0.30(m, 4H), 0.20-0.13(m, 2H).
実施例73
[(2-(1-シクロプロピルエチル)-6-sec-ブチル-フェノキシ)メトキシ燐酸ジナトリウム(化合物73)
[[2-(1-cyclopropylethyl)-6-sec-butyl-phenoxy]methyl-sodiooxy-phosphoryl]oxy-sodium
Figure 2018012727
第1工程：2-クロロメトキシ-1-(1シクロプロピルエチル)-3-sec-ブチルベンゼン(73B)
2-(chloromethoxy)-1-(1-cyclopropylethyl)-3-sec-butyl-benzene
Figure 2018012727
2-(1-シクロプロピルエチル)-6-sec-ブチルフェノール(化合物4)(2.34g, 10.7 mmol)をテトラヒドロフラン(50 mL)に溶解し、その後NaOH(0.86 g, 21.4 mmol)を添加し、70℃に昇温し30 min還流し；ブロモクロロメタン(20.9 mL, 322 mmol)を添加し、続けて2 hour還流した。反応終了後、テトラヒドロフラン及びブロモクロロメタンを回転蒸発除去し、石油エーテル(50 mL)を添加し、水で洗浄し(10 mL×2)、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮後、カラムクロマトグラフィーにより精製して(溶離剤：石油エーテル)、無色液体である2-クロロメトキシ-1-(1シクロプロピルエチル)-3-sec-ブチルベンゼン(73B)(2.37 g、収率：83%、HPLC：73.37%)を取得した。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ7.22-7.27(m, 1H), 7.16-7.20(m, 1H), 7.08-7.11(m, 1H), 5.66-5.70(m, 2H), 3.00-3.06(m,1H), 2.54-2.59(m,1H), 1.50-1.60(m, 2H), 1.20-1.32(m, 6H), 0.89-98(m, 1H), 0.72-0.86(m, 3H), 0.49-0.60(m, 1H), 0.13-0.30(m, 2H).
MS m/z(ESI): 263.2[M-Cl+CH3O+1]
第2工程：[(2-(1-シクロプロピルエチル)-6-sec-ブチル-フェノキシ)メトキシ燐酸ジナトリウム(化合物73)
[[2-(1-cyclopropylethyl)-6-sec-butyl-phenoxy]methyl-sodiooxy-phosphoryl]oxy-sodium
Figure 2018012727
含有量85%の燐酸(5.10 g、71.1 mmol)及びトリエチルアミン(9.00 g、9 mmol)をアセトニトリル(50 mL)に溶解し、60℃で30 min反応させた後、2-クロロメトキシ-1-(1シクロプロピルエチル)-3-sec-ブチルベンゼン(73B)のアセトニトリル溶液(10 mL，8.9 mmol)を滴下し、滴下終了後、60℃で続けて2 hour反応させた。溶剤を回転蒸発乾燥し、粘稠固体を取得し、水(50 mL)を添加し、10%塩酸でpHを1に調整し；その後、メチル-tert-ブチルエーテル(30 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、水(30 mL)を添加し、20%NaOHでpHを11に調整し、取得された水相をメチル-tert-ブチルエーテルで洗浄し(10 mL×3)、水相を回転蒸発乾燥し、白色固体(2-(1-シクロプロピルエチル)-6-sec-ブチル-フェノキシ)メトキシ燐酸ジナトリウム(化合物73)(4.00 g、HPLC： 95.60%)を取得した。
1H NMR(400 MHz, D2O) 7.37-7.42(m, 1H), 7.25-7.31(m, 2H), 5.20-5.22(m, 2H), 3.16-3.23(m,1H), 2.64-2.70(m,1H), 1.54-1.68(m, 2H), 1.33(dd, 3H), 1.23(dd, 3H), 0.99-1.10(m, 1H), 0.78-0.85(m, 3H), 0.53-0.59(m, 1H), 0.27-0.37(m, 2H), 0.11-0.17(m, 1H).
実施例74
[[2-[(1R)-1-シクロブチルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メトキシ燐酸ジナトリウム(化合物74)
[[2-[(1R)-1-cyclobutylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-sodiooxy-phosphoryl]oxysodium
Figure 2018012727
第1工程：2-(クロロメトキシ)-1-[(1R)-1-シクロブチルエチル]-3-iso-プロピル-ベンゼン(74B)
2-(chloromethoxy)-1-[(1R)-1-cyclobutylethyl]-3-isopropyl-benzene
Figure 2018012727
反応フラスコに2-[(1R)-1-シクロブチルエチル]-6-iso-プロピルフェノール(化合物14)(2.00 g、9.16 mmol)、テトラヒドロフラン(20 mL)及びNaOH(0.73 g、18.32 mmol)を順次に添加し、窒素ガスで保護し、50℃に昇温し、0.5 hour攪拌し、その後、ブロモクロロメタン(35.56 g、274.31 mmol)を添加し、70℃に加熱し2 hour攪拌し、完全に反応させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル)、無色油状の2-(クロロメトキシ)-1-[(1R)-1-シクロブチルエチル]-3-iso-プロピル-ベンゼン(74B)の粗製品(1.9 g、収率：77.9 %)を取得して、そのまま次の工程の反応に用いた。
第2工程：[2-[(1R)-1-シクロブチルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチルジヒドロキシ燐酸(74C)
[2-[(1R)-1-cyclobutylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl dihydrogen phosphate
Figure 2018012727
反応フラスコに燐酸(5.29 g、53.97 mmol)、トリエチルアミン(6.83 g、67.46 mmol)及びアセトニトリル(30 mL)を添加し、60℃に昇温し0.5 hour反応させながら攪拌し、2-(クロロメトキシ)-1-[(1R)-1-シクロブチルエチル]-3-iso-プロピル-ベンゼン(74B)(1.80 g, 6.75 mmol)を添加し、70℃で、攪拌下で20 hour反応させた。真空濃縮し、水(50 mL)を添加し、1M塩酸水溶液でpHを1に調整し、メチル-tert-ブチルエーテル(100 mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(エタノール/ジクロロメタン(v/v) = 1:1) 、茶色粘稠液体状の[2-[(1R)-1-シクロブチルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチルジヒドロキシ燐酸(74C)(1.60 g、収率72%、HPLC：99.3%)を取得した。
1HNMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.10-7.08(m，2H)，δ 7.00-6.97(m，1H)，δ 5.45(s，2H)，δ 3.72(s，2H)，δ 3.35-3.29(m，1H)，δ 3.12-3.06(m，1H)，δ 2.59-2.55(m，1H)，δ 2.42-2.38(m，1H)，δ 2.10-2.04(m，1H)，δ 1.74-1.52(m，5H)，δ 1.25-1.14(m，6H)，δ 1.09-1.06(m，3H).
MS m/z(ESI): 327.3 [M-1].
第2工程：[[2-[(1R)-1-シクロブチルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メトキシ燐酸ジナトリウム(化合物74)
[[2-[(1R)-1-cyclobutylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-sodiooxy-phosphoryl]oxysodium
Figure 2018012727
反応フラスコに[2-[(1R)-1-シクロブチルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メチルジヒドロキシ燐酸(74C)(1.60 g、4.87 mmol)及びエタノール(10 mL)を添加し、10%(w/w)NaOH水溶液でpHを10に調整し、室温で攪拌下で2 hour反応させ、真空濃縮し、95%(w/w)iso-プロパノール水溶液(10 mL)で溶解し、不溶物を濾過除去し、濾液を真空濃縮し、灰緑色粘稠液体を取得し、アセトニトリル(5 mL)を添加し、50℃で攪拌しスラリーにし、熱濾過し、灰緑色粉末状の[[2-[(1R)-1-シクロブチルエチル]-6-iso-プロピル-フェノキシ]メトキシ燐酸ジナトリウム(化合物74)(1.00 g、収率：53%、HPLC：96.4%)を取得した。
1HNMR(400 MHz, D2O)：δ 7.25(dd，1H)，δ 7.20(t，1H)，δ 7.15(dd，1H)，δ 5.30-5.25(m，2H)，δ 3.35-3.46(m，1H)，δ 3.24-3.16(m，1H)，δ 2.52-2.42(m，1H)，δ 2.15-2.08(m，1H)，δ 1.86-1.63(m，4H)，δ 1.55-1.46(m，1H)，δ 1.24(d，3H)，δ 1.18(d，3H)，δ 1.18(d，3H).
MS m/z(ESI): 327.3[M-46-1].
実施例75
(2,6-ジ((R)-(1-シクロプロピルエチル)-フェノキシ)メトキシ燐酸ジナトリウム(化合物75)
sodium(2,6-bis((R)-1-cyclopropylethyl)phenoxy)methyl phosphate
Figure 2018012727
第1工程：2-(クロロメトキシ)-1,-3-ジ((R)-1-シクロプロピルエチル)ベンゼン(75B)
2-(chloromethoxy)-1,3-bis((R)-1-cyclopropylethyl)benzene
Figure 2018012727
反応フラスコに2,6-ジ((R)-1-シクロプロピルメチル)-フェノール(化合物18)(1 g、0.0043 mol)、テトラヒドロフラン(5 mL)及びNaOH(0.30 g、0.009 mol)を添加し、30 min加熱還流し、ブロモクロロメタン(14 g、0.11 mol)を添加し、70℃で2 hour反応させ、攪拌を停止した。反応液を吸引濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル)、無色液体状の2-(クロロメトキシ)-1,-3-ジ((R)-1-シクロプロピルエチル)ベンゼン(75B)の粗製品(0.8 g, 収率：70%)を取得して、そのまま次の工程の反応に用いた。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ7.29-7.16(m, 2H), 7.22-7.18(m, 1H), 5.67-5.62(m, 2H), 2.54-2.50(m, 2H), 1.27(d, 6H), 0.99-0.93(m, 2H), 0.58-0.53(m, 2H), 0.38-0.34(m, 2H), 0.27-0.22(m, 2H), 0.18-0.13(m, 2H)
第2工程：(2,6-ジ((R)-1-シクロプロピルエチル)-フェノキシ)メトキシ燐酸ジナトリウム(化合物75)
sodium(2,6-bis((R)-1-cyclopropylethyl)phenoxy)methyl phosphate
Figure 2018012727
反応フラスコにアセトニトリル(10 mL)、燐酸(2.25 g、0.0229 mol)及びトリエチルアミン(2.90 g、0.0287 mol)を添加し、65℃に加熱し30 min攪拌し、2-(クロロメトキシ)-1,-3-ジ((R)-1-シクロプロピルメチル)ベンゼン(75B)(0.8g、0.0028 mol)を添加し、75℃に加熱し3 hour攪拌し、真空濃縮し、残留物を水(20 mL)で溶解し、10%の塩酸溶液でpHを1に調整し、メチル-tert-ブチルエーテル(20 mL×3)で抽出し、飽和食塩水(20 mL×2)で洗浄し、有機相を合併し、真空濃縮し、残留物に水(20 mL)を添加し、20%(w/w)NaOH溶液でpHを9〜10程度に調整し、メチル-tert-ブチルエーテル(30 mL×2)で抽出し、水相を真空濃縮し、残留物にiso-プロパノール(30 mL)を添加し、濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をアセトニトリルでスラリーにし、濾過し、白色固体状の化合物(2,6-ジ((R)-1-シクロプロピルエチル)-フェノキシ)メトキシ燐酸ジナトリウム(化合物75)(0.6 g、収率：54.4%、HPLC：97.3%)を取得した。
1H NMR(400 MHz，D2O)：δ7.45(d, 2H), 7.32(t, 1H), 5.21-5.15(m ,2H), 2.66-2.62(m, 2H), 1.31(d, 6H), 1.12-1.09(m, 2H), 0.63-0.58(m, 2H), 0.32-0.30(m, 4H), 0.19-0.15(m, 2H).
実施例76
(2-((R)-1-シクロプロピルエチル)-6-((S)-1-シクロプロピルエチル)-フェノキシ)メトキシ燐酸ジナトリウム(化合物76)
sodium(2-((R)-1-cyclopropylethyl)-6-((S)-1-cyclopropylethyl)phenoxy)methyl phosphate
Figure 2018012727
第1工程：2-(クロロメトキシ)-1-((R)-1-シクロプロピルエチル)-3-((S)-1-シクロプロピルエチル)ベンゼン(76B)
2-(chloromethoxy)-1-((R)-1-cyclopropylethyl)-3-((S)-1-cyclopropylethyl)benzene
Figure 2018012727
反応フラスコに2-((R)-1-シクロプロピルエチル)-6-((S)-1-シクロプロピルエチル)-フェノール(化合物19)(2 g、0.00868 mol)、テトラヒドロフラン(10 mL)及びNaOH(0.69 g、0.0174 mol)を添加し、30 min加熱還流し、ブロモクロロメタン(28 g、0.217 mol)を添加し、70℃で2 hour反応させ、攪拌を停止した。反応液を吸引濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル)、無色液体状の2-(クロロメトキシ)-1-((R)-1-シクロプロピルエチル)-3-((S)-1-シクロプロピルエチル)ベンゼン(76B)の粗製品(1.8 g, 収率： 74.3%)を取得して、そのまま次の工程の反応に用いた。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ7.25(t, 2H), 7.20(d, 1H), 5.63(s, 2H), 2.56-2.49(m, 2H), 1.27(dd, 6H), 0.92-0.87(m, 2H), 0.53-0.50(m, 2H), 0.32-0.28(m, 2H), 0.20-0.15(m, 4H)
第2工程：(2-((R)-1-シクロプロピルエチル)-6-((S)-1-シクロプロピルエチル)-フェノキシ)メトキシ燐酸ジナトリウム(化合物76)
sodium(2-((R)-1-cyclopropylethyl)-6-((S)-1-cyclopropylethyl)phenoxy)methyl phosphate
Figure 2018012727
反応フラスコにアセトニトリル(20 mL)、燐酸(5.06 g、0.0516 mol)及びトリエチルアミン(6.53g、0.0545 mol)を添加し、65℃に加熱し30 min攪拌し、2-(クロロメトキシ)-1-((R)-1-シクロプロピルエチル)-3-((S)-1-シクロプロピルエチル)ベンゼン(76B)(1.8g、0.0064 mol)を添加し、75℃に加熱し3 hour攪拌し、真空濃縮し、残留物を水(20 mL)で溶解し、10%の塩酸溶液でpHを1に調整し、メチル-tert-ブチルエーテル(30 mL×3)で抽出し、飽和食塩水(30 mL×2)で洗浄し、有機相を合併し、真空濃縮し、残留物に水(30 mL)を添加し、20%(w/w)NaOH溶液でpHを9〜10程度に調整し、メチル-tert-ブチルエーテル(40 mL×2)で抽出し、水相を真空濃縮し、残留物にiso-プロパノール(40 mL)を添加し、濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をアセトニトリルでスラリーにし、濾過し、白色固体状の化合物(2-((R)-1-シクロプロピルエチル)-6-((S)-1-シクロプロピルエチル)-フェノキシ)メトキシ燐酸ジナトリウム(化合物76)(1.5 g、収率：60.46%、HPLC：96.5%)を取得した。
1H NMR(400 MHz，D2O)：δ7.44(d, 2H), 7.33(t, 1H), 5.17(d, 2H), 2.71-2.64(m, 2H), 1.35(dd, 6H), 1.05-1.01(m, 2H), 0.58-0.54(m, 2H), 0.18-0.15(m, 4H), 0.14-0.11(m, 2H).
実施例77
(2,6-ジ((S)-(1-シクロプロピルエチル)-フェノキシ)メトキシ燐酸ジナトリウム(化合物77)
sodium(2,6-bis((S)-1-cyclopropylethyl)phenoxy)methyl phosphate
Figure 2018012727
第1工程：2-(クロロメトキシ)-1,-3-ジ((S)-1-シクロプロピルエチル)ベンゼン(77B)
2-(chloromethoxy)-1,3-bis((S)-1-cyclopropylethyl)benzene
Figure 2018012727
反応フラスコに2,6-ジ((S)-1-シクロプロピルメチル)-フェノール化合物 20(1 g、0.0043 mol)、テトラヒドロフラン(5 mL)及びNaOH(0.30 g、0.009 mol)を添加し、30 min加熱還流し、ブロモクロロメタン(14 g、0.11 mol)を添加し、70℃で2 hour反応させ、攪拌を停止した。反応液を吸引濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(石油エーテル)、無色液体状の2-(クロロメトキシ)-1,3-ジ((S)-1-シクロプロピルエチル)ベンゼン(77B)の粗製品(0.8 g, 収率： 70%)を取得して、そのまま次の工程の反応に用いた。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ7.31-7.20(m, 3H), 5.66(dd, 2H), 2.58-2.50(m, 2H), 1.30(d, 6H), 0.98-0.94(m, 2H), 0.58-0.55(m, 2H), 0.39-0.35(m, 2H), 0.28-0.23(m, 2H), 0.20-0.14(m, 2H)
第2工程：(2,6-ジ((S)-1-シクロプロピルエチル)-フェノキシ)メトキシ燐酸ジナトリウム(化合物77)
sodium(2,6-bis((S)-1-cyclopropylethyl)phenoxy)methyl phosphate
Figure 2018012727
反応フラスコにアセトニトリル(10 mL)、燐酸(2.25 g、0.0229 mol)及びトリエチルアミン(2.90 g、0.0287 mol)を添加し、65℃に加熱し30 min攪拌し、2-(クロロメトキシ)-1,-3-ジ((S)-1-シクロプロピルメチル)ベンゼン(77B)(0.8g、0.0028 mol)を添加し、75℃に加熱し3 hour攪拌し、真空濃縮し、残留物を水(20 mL)で溶解し、10%の塩酸溶液でpHを1に調整し、メチル-tert-ブチルエーテル(20 mL×3)で抽出し、飽和食塩水(20 mL×2)で洗浄し、有機相を合併し、真空濃縮し、残留物に水(20 mL)を添加し、20%(w/w)NaOH溶液でpHを9〜10程度に調整し、メチル-tert-ブチルエーテル(30 mL×2)で抽出し、水相を真空濃縮し、残留物にiso-プロパノール(30 mL)を添加し、濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をアセトニトリルでスラリーにし、濾過し、白色固体状の化合物である(2,6-ジ((S)-1-シクロプロピルエチル)-フェノキシ)メトキシ燐酸ジナトリウム(化合物77)(0.6 g、収率：54.4%、HPLC：98.57%)を取得した。
1H NMR(400 MHz，D2O)：δ7.45(d, 2H), 7.34(t, 1H), 5.21-5.15(m, 2H), 2.68-2.60(m, 2H), 1.32(d, 6H), 1.10-1.06(m, 2H), 0.61-0.57(m, 2H), 0.37-0.34(m, 4H), 0.20-0.16(m, 2H).
実施例78
[[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-[(1R)-1-メチルプロピル]フェノキシ]メトキシ燐酸ジナトリウム(化合物78)
[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-[(1R)-1-methylpropyl]phenoxy]methoxy-sodiooxy-phosphoryl]oxysodium
Figure 2018012727
第1工程：2-(クロロメトキシ)-1-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-3-[(1R)-1-メチルプロピル]ベンゼン(78B)
2-(chloromethoxy)-1-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-3-[(1R)-1-methylpropyl]benzene
Figure 2018012727
反応フラスコに2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-[(1R)-1-メチルプロピル]フェノール(化合物 26)(0.50 g、2.29 mmol)、テトラヒドロフラン(10 mL)及びNaOH(0.18 g、4.58 mmol)を添加し、30 min加熱還流し、ブロモクロロメタン(8.89 g、68.70 mol)を添加し、70℃で3 hour反応させ、攪拌を停止した。反応液を吸引濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(n-ヘキサン)、無色液体状の2-(クロロメトキシ)-1-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-3-[(1R)-1-メチルプロピル]ベンゼン(78B)の粗製品(0.55 g)を取得して、そのまま次の工程の反応に用いた。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.26(dd，1H)，δ 7.18(t，1H)，7.10(dd，1H)，5.70-5.67(m，2H)，3.05-3.00(m，1H)，2.59-2.55(m，1H)，1.60-1.54(m，2H)，1.25(d，3H)，1.21(d，3H)，0.96-0.82(m，1H)，0.85(t，3H)，0.60-0.53(m，1H)，0.39-0.36(m，1H)，0.26-0.15(m，2H)。
第2工程：[[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-[(1R)-1-メチルプロピル]フェノキシ]メトキシ燐酸ジナトリウム(化合物78)
[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-[(1R)-1-methylpropyl]phenoxy]methoxy-sodiooxy-phosphoryl]oxysodium
Figure 2018012727
反応フラスコに燐酸(1.62 g、16.49 mmol)、トリエチルアミン(2.09 g、20.61 mmol)及びアセトニトリル(10 mL)を添加し、55℃に加熱し、30 min攪拌し、2-(クロロメトキシ)-1-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-3-[(1R)-1-メチルプロピル]ベンゼン(78B)(0.55 g、2.06 mmol)を添加し、70℃に加熱し、2 hour攪拌し、真空濃縮し、残留物を水(20 mL)で溶解し、10%の塩酸溶液でpHを1に調整し、メチル-tert-ブチルエーテル(20 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、真空濃縮し、残留物に水(10 mL)を添加し、NaOH溶液(NaOH含有量 w/w =20%)でpHを10〜11程度に調整し、メチル-tert-ブチルエーテル(10 mL×3)で有機層が無色となるまで逆洗し、水層を真空濃縮して残留物を取得し、残留物をアセトニトリル(3 mL)で50℃に加熱しスラリーにし、熱い内に吸引濾過して、白色固体状の[[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-[(1R)-1-メチルプロピル]フェノキシ]メトキシ燐酸ジナトリウム(化合物78)(0.5 g、収率：71%、HPLC：98.1 %)を取得した。
1H NMR(400 MHz，D2O)：δ 7.44(dd，1H)，7.34-7.27(m，2H)，5.25-5.21(m，2H)，3.23-3.18(m，1H)，2.72-2.64(m，1H)，1.72-1.59(m，2H)，1.32(d，3H)，1.23(d，3H)，1.11-1.07(m，1H)，0.86(t，3H)，0.61-0.58(m，1H)，0.41-0.33(m，2H)，0.19-0.16(m，1H).
MS m/z(ESI)：327.1 [M-46+1].
実施例79
[[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-[(1S)-1-メチルプロピル]フェノキシ]メトキシ燐酸ジナトリウム(化合物79)
[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-[(1S)-1-methylpropyl]phenoxy]methoxy-sodiooxy-phosphoryl]oxysodium
Figure 2018012727
第1工程：2-(クロロメトキシ)-1-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-3-[(1S)-1-メチルプロピル]ベンゼン(79B)
2-(chloromethoxy)-1-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-3-[(1S)-1-methylpropyl]benzene
Figure 2018012727
反応フラスコに2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-[(1S)-1-メチルプロピル]フェノール(化合物25)(0.50 g、2.29 mmol)、テトラヒドロフラン(10 mL)及びNaOH(0.18 g、4.58 mmol)を添加し、30 min加熱還流し、ブロモクロロメタン(8.89 g、68.70 mol)を添加し、70℃で3 hour反応させ、攪拌を停止した。反応液を吸引濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して(n-ヘキサン)、無色液体状の2-(クロロメトキシ)-1-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-3-[(1S)-1-メチルプロピル]ベンゼン(79B)の粗製品を取得して、そのまま次の工程の反応に用いた。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.23(dd，1H)，δ 7.18(t，1H)，7.10(dd，1H)，5.69-5.66(m，2H)，3.08-2.99(m，1H)，2.60-2.53(m，1H)，1.61-1.49(m，2H)，1.31(d，3H)，1.23(d，3H)，0.95-0.79(m，1H)，0.80(t，3H)，0.56-0.49(m，1H)，0.32-0.11(m，3H)。
第2工程：[[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-[(1S)-1-メチルプロピル]フェノキシ]メトキシ燐酸ジナトリウム(化合物79)
[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-[(1S)-1-methylpropyl]phenoxy]methoxy-sodiooxy-phosphoryl]oxysodium
Figure 2018012727
反応フラスコに燐酸(1.62 g、16.49 mmol)、トリエチルアミン(2.09 g、20.61 mmol)及びアセトニトリル(10 mL)を添加し、55℃に加熱し、30 min攪拌し、2-(クロロメトキシ)-1-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-3-[(1S)-1-メチルプロピル]ベンゼン(79B)(0.55 g、2.06 mmol)を添加し、70℃に加熱し、2 hour攪拌し、真空濃縮し、残留物を水(20 mL)で溶解し、10%の塩酸溶液でpHを1に調整し、メチル-tert-ブチルエーテル(20 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、真空濃縮し、残留物に水(10 mL)を添加し、NaOH溶液(NaOH含有量 w/w =20%)でpHを10〜11程度に調整し、メチル-tert-ブチルエーテル(10 mL×3)で有機層が無色となるまで逆洗し、水層を真空濃縮して残留物を取得し、残留物をアセトニトリル(3 mL)で50℃に加熱しスラリーにし、熱い内に吸引濾過して、白色固体状の[[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-[(1S)-1-メチルプロピル]フェノキシ]メトキシ燐酸ジナトリウム(化合物79)(0.41 g、収率：53.95%、HPLC：99.5 %)を取得した。
1H NMR(400 MHz，D2O)：δ 7.42(dd，1H)，7.34-7.28(m，2H)，5.24-5.21(m，2H)，3.27-3.18(m，1H)，2.74-2.66(m，1H)，1.70-1.51(m，2H)，1.36(d，3H)，1.27(d，3H)，1.10-1.01(m，1H)，0.82(t，3H)，0.61-0.53(m，1H)，0.34-0.29(m，2H)，0.17-0.11(m，1H).
MS m/z(ESI)：327.1 [M-46+1].
生物測定例
1、マウス立ち直り反射実験
雌雄半々で18-22 gのSPF級ICRマウス(SCXY(川) -2008-24-成都達碩生物科技有限公司)を採用した。成熟したマウス麻酔モデルを利用して、測定される化合物の全身麻酔効果を研究した(Ratnakumari Lingamaneniら(2001), Anesthesiology, 2001, 94, 1050-7)。50％有効量(ED50 )、半数致死量(LD50 )、治療指数(TI、即ちLD50/ ED50) 、セキュリティインデックス(SI、即ちLD5/ ED95)、麻酔誘導時間、麻酔維持時間、最大耐量(MTD)等の指標で麻酔効果及び安全性を評価した。10% DMSO、15% solutol HS15、75% salineの溶剤で測定される化合物を必要な濃度に調製して用意した。実験動物を実験室環境に馴染めさせた後、12 hour断食させた。翌日、10 mL/kgで投与し、静脈注射後、立ち直り反射が消失する時間を記録し、投与後、立ち直り反射が消失するまでの時間を麻酔誘導時間とし、立ち直り反射が消失してから立ち直り反射が回復するまでの時間を麻酔持続時間とし、麻酔誘導時間及び麻酔持続時間で麻酔作用の強さを表す。同時に7 min麻酔を生じるのに必要な使用量(HD7)を測定することにより、相対効力を評価した。
実験結果：表1及び表2に示す。
Figure 2018012727
結論：プロポフォールと比べると、本発明の化合物は、治療指数が大きく、セキュリティインデックスが高く、プロポフォールより広い治療濃度域を有する。ED50値について、本発明の化合物の多くがプロポフォールより小さいことから、それらの測定される化合物は、最小有効量がプロポフォールより小さく、プロポフォールより高い活性を有し、対応する製剤における水相の遊離濃度が低いことが示され、注射痛を回避する効果があると予測される。
Figure 2018012727
結論：本発明の化合物は、同様の麻酔効果下で必要な使用量が明らかにプロポフォールより低かった。
2、ラット薬物動態実験
180-240gの雄性SDラット3匹を断食させ、終夜給水させた。化合物を10% DMA 、20% Solutol HS-15(30%, w/v)及び70% 生理食塩水で1 mL/kgとなるように調製し、投与前及び投与後2、4、 8、12、15、30 min、1 hour、 1.5 hour及び2 hourで採血した。血液サンプルを5500 回転/minで10 min遠心し、血漿を収集し、-40℃で保存した。各時点のラット血漿10μLを採取し、内部標準物質を含むアセトニトリル溶液200μLを添加し、混合した後、1 minボルテックスにかけ、3700回転/minで18 min遠心し、上清液70μLを取り、70μLの水と混合し、混和液10μLを取り、LC-MS/MS分析を行った。WinNonlin 6.3 ソフトウェアで主な薬物動態パラメータのノンコンパートメントモデル解析を行った。実験結果を表3に示す：
Figure 2018012727
結論：薬物動態分析により示されるように、測定される化合物は、静脈投与時、良い薬物動態性質を示した。
4. プロドラッグ的ラット薬物動態、マウス立ち直り反射実験及びラット薬効実験
A. プロドラッグ的薬物動態分析
180-240gの雄性SDラット3匹を断食させ、終夜給水させ。LC-MS/MSによりラットに対して10mg/kgプロドラッグを単回静脈注射した後の血漿におけるプロドラッグ及び原薬の濃度を其々測定し、薬物動態パラメータ分析を行った。実験結果を表4に示す：
Figure 2018012727
結論：本発明の化合物は、生体内で原薬へ代謝されることができ、且つ良い薬物動態性質を示す。
B. プロドラッグのマウス立ち直り反射実験
18-22 gのSPF級ICRマウス(SCXY(川)-2008-24-成都達碩生物科技有限公司)は、雌雄半々とした。成熟したマウス麻酔モデルを利用して、測定される化合物の全身麻酔効果を研究した(Ratnakumari Lingamaneniら(2001) Anesthesiology, 2001, 94, 1050-7)。生理食塩水で測定される化合物を必要な濃度に調製して用意した。SPF級ICRマウスを実験室環境に馴染めさせた後、12 hour断食させた。翌日、10 mL/kgで投与し、静脈注射後、立ち直り反射が消失する時間を記録し、投与後、立ち直り反射が消失するまでの時間を麻酔誘導時間とし、立ち直り反射が消失してから立ち直り反射が回復するまでの時間を麻酔持続時間とし、麻酔誘導時間及び麻酔持続時間で麻酔作用の強さを表す。50％有効量(ED50 )、半数致死量(LD50 )、治療指数(TI、即ちLD50/ ED50) 、セキュリティインデックス(SI、即ちLD5/ ED95)、麻酔誘導時間、麻酔維持時間、最大耐量(MTD)等の指標で麻酔効果及び安全性を評価した。
実験結果を表5に示す：
Figure 2018012727
結論：実験において、本発明のプロドラッグ化合物は、いずれも、生理食塩水に溶解して投与でき、潜在的に脂質エマルジョンの使用が必要な時に細菌感染を起こす問題を回避した。実験結果より示されるように、プロドラッグは、水溶性が改善される同時に、 生体内で活性化合物へ代謝されることができ、マウスに対して強い麻酔作用を有し、その内、一部のプロドラッグ化合物は、大きい治療指数TI値を有し、安全性が大きく改善され、特に化合物61及び62は、ED50値がプロポフォールより小さく、薬効がより高かった。
C. プロドラッグのラット薬効実験
実験では、体重180-200gのSDラットを選択して使用し、群にランダムに分け、各群を10匹(雌雄半々)とし、16 hour断食させた後、5mL/kg体積で尾静脈内投与し、投与時間を10sとした。投与時間、立ち直り反射消失時間、立ち直り反射回復時間及び走行時間の其々を記録した。ラット投与後の不良反応を記録した。
評価指標：
立ち直り反射消失時間：立ち直り反射が消失し、後背位にラットを置かせ、そのまま60s持続できる時間であり；
立ち直り反射回復時間：立ち直り反射能力が回復され、後背位に置かれたラットが立ち直るまでの時間が2s未満であり；
走行時間：前への自主的な運動が出て、四肢筋肉の張力が回復するまでの時間である。
異なる使用量下で麻酔された動物の匹数又は死亡した動物の匹数により、GRaphPad Prism 5を採用し、非線形フィットを行い、ED50、LD50値を計算した。結果を表6に示す：
Figure 2018012727
結論：実験結果より示されるように、プロポフォールより、本発明の化合物は、安全性が良く、特に、化合物61は、ED50がプロポフォールより低く、薬効がより高かった。
4、受容体のパッチクランプ実験
安定細胞株CHO/GABAAに1.3μMのGABAA受容体アゴニストmuscimolを添加し、その後、3回繰り返し溶離した。安定基線電流を取得するために、毎回間隔を45secとした。その後、異なる濃度の化合物16及び対照プロポフォールの其々を安定細胞株CHO/GABAAに添加し、測定される化合物及び受容体がバランス状態となることを確保するように、45sec孵化した。異なる濃度の測定される化合物をmuscimolと共にCHO/GABAA中に添加し、GABAA受容体媒介電流を測定し、濃度毎に2回を測定し、平均応答電流を取得した。GABAA受容体媒介電流の強化作用は、下記の式により計算される：
強化作用(%)=100×(測定される化合物-対照)/対照
対照群は、muscimol誘導のピーク電流振幅であり、測定される化合物群は、測定される化合物とmuscimolとの共同誘導のピーク電流振幅であり、濃度ごとに発生される強化作用の百分率を計算した後、正規化法によりEC50を求めた。
CHO/GABAA細胞株に1×10-7、3×10-7、1×10-6、3×10-6、1×10-5Mの化合物16及びプロポフォールを灌流することにより、自動全細胞パッチクランプ技術を採用し、化合物の細胞電位に対する影響を分析した。実験結果を表7に示す：
Figure 2018012727
結論：測定される化合物16及びプロポフォールは、いずれも、GABAA受容体のイオンチャネルに対して活性化作用を示し、且つ化合物16は、ED50がより低く、化合物16がプロポフォールより強い活性を有することがわかった。
5、Beagle犬における血行動態効果
測定される化合物及び同類の対照プロポフォールのBeagle 犬の心血管システム機能に与える影響を測定した。
本実験では、Beagle犬は、合計4匹(雌雄半々)を採用し、それぞれに測定される化合物16の乳状注射液(2mg/kg)、同類の対照プロポフォール(10mg/kg)及び溶媒対照を順次に投与した。測定される化合物16の乳状注射液及び同類の対照プロポフォールでは、交差投与を採用した。投与前の約3.5 hourから投与後約6 hourの動物心電、血圧、及び体温等の各指標のデータを連続して採取し、測定時点は、投与前、投与後2 min(±1 min)、5 min(±1 min)、10 min(±2 min)、20 min(±5 min)、30 min(±5 min)、1 h(±15 min)、2 h(±15 min)及び3 h(±30 min)であった。測定される化合物16の乳状注射液を投与した後、各時点における同類の対照プロポフォール、溶媒対照の其々の上述指標データと比較し、評価した。LC-MS/MS方法により血漿における測定される化合物16濃度及びプロポフォール濃度を分析した。実験結果を図1、図2に示す。
結論：実験結果により示されるように、同様の麻酔効果下では、プロポフォール及び化合物16の其々に必要な使用量が10 mg/kg、2 mg/kgであり、且つ、化合物16は、Beagle犬の心拍数及び血圧に与える影響がプロポフォールより小さく、化合物16がプロポフォールより良い安全性を有することが予測される。
6、化合物の水相遊離API濃度
大豆油、中鎖トリグリセリド及び卵黄レシチンを秤り量り、61℃で、水浴中で加熱攪拌し、封止フィルムで油相が収容されたビーカーを封止し、約1 hour後、油相が清くなり、卵黄レシチンが完全に油相中に分散され、油相にプロポフォール又は化合物16を添加し、続けて1 min程度攪拌し；グリセリンを秤り量り、脱イオン水を添加し、65℃で、水浴中で加熱攪拌し、pH値を調整し、65℃で、水浴中で続けて加熱攪拌して、保温し；せん断状態下で油相を水相に滴下し、滴下終了後、5 minせん断乳化を続けて、原始エマルジョンを取得した。原始エマルジョンを5回均質化し、均質化圧力が800barであり、サブパッケージし、殺菌し、殺菌パラメータが115℃、32 minであった。
サンプルをMillipore Ultra-4限外濾過管(分子量3000カット)に置き、25℃で15 min遠心し、下層の水相を取り出し、濃度を測定し；その内、プロポフォールについて2回測定し、化合物16については4回測定し、データの平均値を取った。結果を図3及び表8に示す：
Figure 2018012727
結論：化合物16は、同じ制剤におけるプロポフォールと比べると、化合物16の水相濃度が4-5倍低下し、注射時の疼痛を回避できると予測される。

Claims (14)

  1. 一般式(A)
    Figure 2018012727
     [一般式(A)において、
    Rは、F、Cl、Br、I、-OR7又は
    Figure 2018012727
     から選ばれ；
    R1、R2及びR3は、其々独立して、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれ、前記のアルキル、アルコキシ、炭素環基又は複素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換され、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し、且つR1、R2及びR3は、同時にHではなく；
    選択肢として、R1とR2、R2とR3、又はR1とR3の内の何れか一つの組み合わせは、1個の3〜5員環を形成してよく、前記の3〜5員環は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子0〜2個を含有し、且つ形成された3〜5員環は、任意的に更に0〜4個のR8で置換されてよく；
    R4及びR5は、其々独立して、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれ、前記のアルキル、アルコキシ、炭素環基又は複素環基は、任意的に更にヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換され、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し、且つR4及びR5は、同時にHではなく；
    選択肢として、R4とR5とは、1個の3〜5員環を形成してよく、前記の3〜5員環は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子0〜2個を含有してよく、且つ形成された3〜5員環は、任意的に更に0〜4個のR8で置換されてよく；
    R6は、H又はヒドロキシから選ばれ；
    R7は、H、C1-4アルキル又は3〜5員炭素環基から選ばれ、前記のアルキル又は炭素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又は3〜5員炭素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換され；
    R8は、F、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、3〜5員炭素環基又は3〜5員複素環基から選ばれ、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し；
    R9、R10、R11及びR12は、其々独立して、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシから選ばれ；
    Xは、H、F又はカルボキシルから選ばれ；
    Yは、COR13、PEG、COOR13、CONR13R14、COSR13、
    Figure 2018012727
     C1-20アルキル、-(CH2CH2O)q-H、-(CRyaRyb)m1COORy1、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(=O)(W4Ry3)、又は-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5)、又は
    Figure 2018012727
     から選ばれ、前記のアルキルは、任意的に更にH、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-8炭素環基又は4〜8員複素環基から選ばれる置換基0〜4個で置換され、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し；
    R13及びR14は、其々独立して、H、C1-6アルキル、3〜8員炭素環基又は複素環基から選ばれ、前記のアルキル、炭素環基又は複素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、3〜8員炭素環基又は3〜8員複素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換されてよく、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し；
    R15及びR16は、其々独立して、H、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、プロトン化アミン又はプロトン化アミノ酸から選ばれ、前記のアルカリ金属イオンは、Na+、K+又はLi+から選ばれ、前記のアルカリ土類金属イオンは、Be2+、Mg2+又はCa2+から選ばれ、前記のアミンは、トロメタミン、トリエタノールアミン、エタノールアミン、トリエチルアミン又はN-メチルグルカミンから選ばれ、前記のアミノ酸は、アルギニン又はリジンから選ばれ；
    選択肢として、R15及びR16は、1個の3〜8員環を形成してよく、前記3〜8員環は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子0〜2個を含有してよく、且つ形成された3〜8員環は、任意的に更に0〜4個のR8で置換されてよく；
    R17は、アミノ酸側鎖基であり、前記アミノ酸がリジン、アルギニン、ヒスチジン、プロリン、2,3-ジアミノプロパン酸、2,4-ジアミノプロパン酸、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、アミノコハク酸又はグルタミン酸から選ばれ；
    W1、W2及びW3は、其々独立して、NRy8、O又はSから選ばれ；
    W4は、CRy9Ry10、NRy8、O、Sから選ばれ、又は不存在であり；
    Ry1は、其々独立して、H、C1-6アルキル、C3-8炭素環基又は4〜8員複素環基から選ばれ、前記のアルキル、炭素環基又は複素環基は、任意的に更にH、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-8炭素環基又は4〜8員複素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換されてよく、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し；
    Ry3は、H、アミノ、C1-6アルキル、C3-8炭素環基又は4〜8員複素環基、-(CRyaRyb)m1-NRycRyd、又は-(CRyaRyb)m1-NRycC(=O)ORydから選ばれ、前記のアミノ、アルキル、炭素環基又は複素環基は、任意的に更にH、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-(CH2)m1-OC(=O)-C1-6アルキル、-(CH2)m1-C(=O)O-C1-6アルキル、-(CH2)m1-C(=O)O(CH2)m1-C3-6炭素環基、-(CH2)m1-C(=O)-C1-6アルキル、-(CH2)m1-C3-8炭素環基又は-(CH2)m1-4〜8員複素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換されてよく、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し；
    Ry4及びRy5は、其々独立して、H、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、プロトン化アミン又はプロトン化アミノ酸、C1-6アルキル、-(CRyaRyb)m1-3〜8員環、-(CRyaRyb)m1-OC(=O)C1-6アルキル、-(CRyaRyb)m1-OC(=O)-3〜8員環、-(CRyaRyb)m1-C(=O)OC1-6アルキル又は-(CRyaRyb)m1-OC(=O)OC1-6アルキルから選ばれ；
    Ry6及びRy7は、其々独立して、H、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシから選ばれ；
    選択肢として、Ry6及びRy7は、それらが繋がっている原子と共に1個の5〜8員環を形成してよく、前記5〜8員環は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子0〜4個を含有してよく、前記5〜8員環は、任意的に更にH、F、Cl、Br、I、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシから選ばれる置換基0〜4個で置換されてよく；
    Ry8は、其々独立して、H又はC1-6アルキルから選ばれ；
    Ry9及びRy10は、其々独立して、H、C1-6アルキル、C3-8炭素環基又は4〜8員複素環基から選ばれ、前記のアルキル、炭素環基及び複素環基は、任意的に更にH、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシル、グアニジル、カルバモイル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、3〜8員炭素環又は3〜8員複素環から選ばれる置換基0〜4個で置換され；
    Rya、Ryb、Ryc及びRydは、其々独立して、H又はC1-6アルキルから選ばれ；
    nは、1、2又は3から選ばれ；
    mは、1又は2から選ばれ；
    qは、1〜200から選ばれ；
    m1は、0、1、2又は3から選ばれ；
    pは、0、1又は2から選ばれる。
    ただし、以下の化合物を除く
    Figure 2018012727
     。]
    で表される化合物、或いはその立体異性体、溶媒和物、薬学上許容される塩又は共結晶。
  2. R9、R10、R11及びR12が、Hであり；
    Yは、PEG、
    Figure 2018012727
     C1-20アルキル、-(CH2CH2O)q-H、-(CRyaRyb)m1COORy1、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(=O)(W4Ry3)、又は-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5)、又は
    Figure 2018012727
     から選ばれ、前記のアルキルが、任意的に更にH、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-8炭素環基又は4〜8員複素環基から選ばれる置換基0〜4個で置換され；
    R13及びR14が、其々独立して、H又はC1-6アルキルから選ばれ；
    R15及びR16が、其々独立して、H又はアルカリ金属イオンから選ばれ、前記のアルカリ金属イオンが、Na+、K+又はLi+から選ばれる、
    請求項1に記載の化合物、或いはその立体異性体、溶媒和物、薬学上許容される塩又は共結晶。
  3. Rが、Br、OR7、又は
    Figure 2018012727
     から選ばれ；
    R1、R2及びR3が、其々独立して、H、F、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又は3〜5員炭素環基から選ばれ、前記のアルキル、アルコキシ又は炭素環基が、任意的に更にF、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又は3〜5員炭素環基から選ばれる置換基0〜3個で置換され、且つR1、R2及びR3が、同時にHではなく；
    選択肢として、R1とR2、R2とR3、又はR1とR3の内の何れか一つの組み合わせが、1個の3〜5員炭素環基を形成してよく、前記の炭素環基が、任意的に更に0〜4個のR8で置換されてよく；
    R4及びR5が、其々独立して、H、F、Cl、Br、ヒドロキシ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又は3〜5員炭素環基から選ばれ、前記のアルキル、アルコキシ又は炭素環基が、任意的に更にヒドロキシ、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシから選ばれる置換基0〜3個で置換され、且つR4及びR5が、同時にHではなく；
    選択肢として、R4とR5が、1個の3〜5員炭素環基を形成してよく、前記の炭素環基が、任意的に更に0〜4個のR8で置換されてよく；
    R6が、H又はヒドロキシから選ばれ；
    R7が、H又はC1-4アルキルから選ばれ；
    R8が、F、Cl、Br、ヒドロキシ、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシから選ばれ；
    Xが、Hであり；
    Ry1が、其々独立して、H、C1-6アルキル、C3-6炭素環基又は4〜6員複素環基から選ばれ、前記のアルキル、炭素環基又は複素環基が、任意的に更にH、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-8炭素環基又は4〜8員複素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換されてよく、前記の複素環基が、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し；
    Ry3が、H、アミノ、C1-6アルキル、C3-6炭素環基又は4〜6員複素環基、-(CRyaRyb)m1-NRycRyd、又は-(CRyaRyb)m1-NRycC(=O)ORydから選ばれ、前記のアミノ、アルキル、炭素環基又は複素環基が、任意的に更にH、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-(CH2)m1-OC(=O)-C1-6アルキル、-(CH2)m1-C(=O)O-C1-6アルキル、-(CH2)m1-C(=O)O(CH2)m1-C3-6炭素環基、-(CH2)m1-C(=O)-C1-6アルキル、-(CH2)m1-C3-6炭素環基又は-(CH2)m1-4〜6員複素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換されてよく、前記の複素環基が、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し；
    Ry4及びRy5が、其々独立して、H、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、プロトン化アミン又はプロトン化アミノ酸、C1-6アルキル、-(CRyaRyb)m1-3〜6員環、-(CRyaRyb)m1-OC(=O)C1-6アルキル、-(CRyaRyb)m1-OC(=O)-3〜6員環、-(CRyaRyb)m1-C(=O)OC1-6アルキル又は-(CRyaRyb)m1-OC(=O)OC1-6アルキルから選ばれ；
    Ry9及びRy10が、其々独立して、H、C1-6アルキル、C3-6炭素環基又は4〜6員複素環基から選ばれ、前記のアルキル、炭素環基及び複素環基は、任意的に更にH、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシル、グアニジル、カルバモイル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、3〜8員炭素環又は3〜8員複素環から選ばれる置換基0〜4個で置換される、
    請求項2に記載の化合物、或いはその立体異性体、溶媒和物、薬学上許容される塩又は共結晶。
  4. Yが、C1-10アルキル、-(CH2CH2O)q-H、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(=O)(W4Ry3)、又は-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5)、又は
    Figure 2018012727
     から選ばれ、前記のアルキルが、任意的に更にH、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、C1-6アルキル又はC3-6炭素環基から選ばれる置換基0〜4個で置換される、
    請求項3記載の化合物、或いはその立体異性体、溶媒和物、薬学上許容される塩又は共結晶。
  5. R1、R2及びR3が、其々独立して、H、ヒドロキシ、メチル、エチル又はシクロプロピルから選ばれ、且つR1、R2及びR3が、同時にHではなく；
    選択肢として、R1とR2、R2とR3、又はR1とR3の内の何れか一つの組み合わせが、シクロプロピルを形成してよく；
    R4及びR5が、其々独立して、H、ヒドロキシ、シアノ、メチル、エチル又はシクロプロピルから選ばれ、且つR4及びR5が、同時にHではなく；
    R7が、H、メチル又はエチルから選ばれ；
    Yが、C1-4アルキル、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(=O)(W4Ry3)、又は-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5)、又は
    Figure 2018012727
     から選ばれ、前記のアルキルが、任意的に更にH、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、C1-4アルキル又はC3-6炭素環基から選ばれる置換基0〜4個で置換され；
    Ry3が、H、アミノ、C1-6アルキル、C3-6炭素環基又は4〜6員複素環基、-(CRyaRyb)m1-NRycRyd、又は-(CRyaRyb)m1-NRycC(=O)ORydから選ばれ、前記のアミノ、アルキル、炭素環基又は複素環基が、任意的に更に-(CH2)m1-OC(=O)-C1-4アルキル、-(CH2)m1-C(=O)O-C1-4アルキル、-(CH2)m1-C(=O)O(CH2)m1-C3-6炭素環基、-(CH2)m1-C(=O)-C1-4アルキル、-(CH2)m1-C3-6炭素環基又は-(CH2)m1-4〜6員複素環基から選ばれる置換基0〜5個で置換されてよく、前記の複素環基が、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1〜2個を含有し；
    Ry4及びRy5が、其々独立して、H、アルカリ金属イオン、C1-4アルキル、-(CRyaRyb)m1-3〜6員環、-(CRyaRyb)m1-OC(=O)C1-4アルキル、-(CRyaRyb)m1-OC(=O)-3〜6員環、-(CRyaRyb)m1-C(=O)OC1-4アルキル又は-(CRyaRyb)m1-OC(=O)OC1-4アルキルから選ばれ；
    Ry6及びRy7が、其々独立して、H、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシから選ばれ；
    選択肢として、Ry6及びRy7が、それらが繋がっている原子と共に1個の5〜6員環を形成してよく、前記の5〜6員環が、N、O、Sから選ばれるヘテロ原子0〜4個を含有してよく；
    Ry8が、其々独立して、H又はC1-4アルキルから選ばれ；
    Ry9及びRy10が、其々独立して、H、C1-6アルキル又は4〜6員複素環基から選ばれ、前記のアルキル基及び複素環基が、任意的に更にH、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシル、グアニジル、カルバモイル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、3〜6員炭素環又は4〜6員複素環から選ばれる置換基0〜4個で置換され；
    Rya、Ryb、Ryc及びRydが、其々独立して、H又はC1-4アルキルから選ばれ；
    qが、1〜10から選ばれる、
    請求項4に記載の化合物、或いはその立体異性体、溶媒和物、薬学上許容される塩又は共結晶。
  6. Yが、C1-4アルキル、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(=O)(W4Ry3)、又は-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5)、又は
    Figure 2018012727
     から選ばれ、前記のアルキルが、任意的に更にH、ヒドロキシ、アミノ、C1-4アルキル又はC5-6炭素環基から選ばれる置換基0〜4個で置換され；
    Ry3が、アミノ、C1-4アルキル、-(CRyaRyb)m1NRycRyd、-(CRyaRyb)m1NRycC(=O)ORyd、C3-6炭素環基又は3〜6員複素環基から選ばれ、前記のアミノ、アルキル、炭素環基又は複素環基が、任意的に更に-OC(=O)-C1-4アルキル、-C(=O)O-C1-4アルキル又は-C(=O)OCH2-C5-6炭素環基から選ばれる置換基0〜4個で置換され、前記の複素環基が、N、O、Sから選ばれるヘテロ原子1〜2個を少なくとも含有し；
    Ry4及びRy5が、其々独立して、H、アルカリ金属イオン、C1-4アルキル、-(CRyaRyb)m1-5〜6員環、-(CRyaRyb)m1-OC(=O)C1-4アルキル、-(CRyaRyb)m1-C(=O)OC1-4アルキル又は-(CRyaRyb)m1-OC(=O)OC1-4アルキルから選ばれ；
    Ry6及びRy7が、其々独立して、H又はC1-4アルキルであり；
    選択肢として、Ry6及びRy7が、それらが繋がっている原子と共に5〜6員環を形成してよく、前記の5〜6員環が、N、O、Sから選ばれるヘテロ原子0〜4個を含有してよく；
    Ry8が、H又はC1-4アルキルから選ばれ；
    Ry9が、H又はC1-4アルキルから選ばれ；
    Ry10が、H又はC1-4アルキルから選ばれ、前記のアルキルが、任意的に更にH、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシル、グアニジル、カルバモイル、C1-4アルキル、5〜6員炭素環から選ばれる置換基0〜4個で置換される、
    請求項5に記載の化合物、或いはその立体異性体、溶媒和物、薬学上許容される塩又は共結晶。
  7. W1、W2、W3が、其々独立して、NH又はOから選ばれ;
    W4が、其々独立して、CHRy10、Oから選ばれ、又は不存在であり；
    Ry3が、アミノ、C1-4アルキル、-(CH2)m1NRycRyd、-(CH2)m1NRycC(=O)ORyd、C5-6炭素環基又は5〜6員複素環基から選ばれ、前記のアミノ、アルキル、炭素環基又は複素環基が、任意的に更に-OC(=O)-C1-4アルキル、-C(=O)O-C1-4アルキル又は-C(=O)OCH2-C5-6炭素環基から選ばれる置換基0〜4個で置換され、前記の複素環基が、N、O、Sから選ばれるヘテロ原子1〜2個を少なくとも含有し；
    Ry4及びRy5が、其々独立して、H、アルカリ金属イオン、C1-4アルキル、-(CH2)m1-5〜6員環、-(CH2)m1-OC(=O)C1-4アルキル、-(CH2)m1-C(=O)OC1-4アルキル又は-(CH2)m1-OC(=O)OC1-4アルキルから選ばれ；
    Ry10が、H又はC1-4アルキルから選ばれ、前記のアルキルが、任意的に更にH、C1-4アルキル、5〜6員炭素環から選ばれる置換基0〜4個で置換され；
    Rya、Ryb、Ryc及びRydが、其々独立して、H又はC1-4アルキルから選ばれる、
    請求項6に記載の化合物、或いはその立体異性体、溶媒和物、薬学上許容される塩又は共結晶。
  8. Figure 2018012727
     が、
    Figure 2018012727
     の構造から選ばれる一つであり；
    Yが、メチル、ヒドロキシエチル、-CH2OC(=O)(Ry3)、-C(=O)(Ry3)、-CH2OC(=O)(W4Ry3)、-C(=O)(W4Ry3)、-CH(CH3)OC(=O)(W4Ry3)、-CH2OP(=O)(W2Ry4)(W3Ry5)、-P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5)又は
    Figure 2018012727
     から選ばれ、
    W2、W3が、其々独立して、NH又はOから選ばれ;
    W4が、CHRy10又はOから選ばれ；
    Ry3が、アミノ、アミノメチレン、iso-プロピル、tert-ブチル、(tert-ブトキシカルボニル)アミノ、(tert-ブトキシカルボニル)アミノメチレン、ピロリジニル、フェニル又はピリジルから選ばれ、前記のアミノ、ピロリジニル、フェニル及びピリジルが、任意的に更にtert-ブトキシカルボニル、アセトキシ、ベンジルオキシカルボニルから選ばれる置換基0〜4個で置換され；
    Ry4及びRy5が、其々独立して、H、Na+、K+、エチル、ベンジル、-CH2OC(=O)C(CH3)3、-CH(CH3)OC(=O)CH(CH3)2、-CH2OC(=O)CH2CH3、-CH2C(=O)OCH2CH3又は-CH2OC(=O)OCH(CH3)2から選ばれ；
    Ry6及びRy7が、それらが繋がっている原子と共にフェニルを形成し；
    Ry10が、H、メチル、iso-プロピル、sec-ブチル、2-メチルプロピル又はベンジルから選ばれる、
    請求項7に記載の化合物、或いはその立体異性体、溶媒和物、薬学上許容される塩又は共結晶。
  9. Figure 2018012727
     が、以下の構造から選ばれる一つである請求項8に記載の化合物、或いはその立体異性体、溶媒和物、薬学上許容される塩又は共結晶。
    Figure 2018012727
  10. 以下の構造から選ばれる一つである請求項1に記載の化合物、或いはその立体異性体、溶媒和物、薬学上許容される塩、又は、共結晶。
    Figure 2018012727
  11. 前記の塩が、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、テトラプロピルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩、テトライソアミルアンモニウム塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリメチルアミン、N-メチルグルカミン、塩酸塩、硫酸塩、燐酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、ヘミフマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、ベンゼンスルホン酸塩又はp-トルエンスルホン酸塩を含む請求項1〜10の何れか1項に記載の化合物、或いはその立体異性体、溶媒和物、薬学上許容される塩又は共結晶。
  12. Figure 2018012727
     一般式(I)化合物と一般式(I-A)をアルカリの作用下で求核置換反応させ、直接的に一般式(I-B)化合物を取得し；
    又は、一般式(I)化合物をまずアルカリの作用下で一般式(I-A)と求核置換反応させて一般式(I-B)化合物の中間体を取得し、更に加水分解した後、金属塩と交換反応させて一般式(I-B)化合物を取得し；
    又は、一般式(I)化合物と一般式(I-A)をアルカリの作用下で求核置換反応させて一般式(I-B)化合物の中間体を取得し、更にアルカリの作用下で求核試薬と反応させて一般式(I-B)化合物を取得するか；
    或いは、
    Figure 2018012727
     一般式(I)化合物と一般式(I-C)化合物とを求核置換反応させて一般式(I-D)化合物を取得し；
    その後、一般式(I-D)化合物と一般式(I-E)とをアルカリの作用下で求核置換反応させて直接的に一般式(I-F)化合物を取得し；
    又は、一般式(I-D)化合物をまずアルカリの作用下で一般式(I-E)と求核置換反応させて一般式(I-F)化合物の中間体を取得し、更に加水分解した後、金属塩と交換又は反応させて一般式(I-F)化合物を取得し；
    又は、一般式(I-D)化合物と一般式(I-E)とをアルカリの作用下で求核置換反応させて一般式(I-F)化合物の中間体を取得し、更にアルカリの作用下で求電子試薬と反応させて一般式(I-F)化合物を取得する；
    [但し、R18又はR19は、其々独立して、F、Cl、Br、I、C1-10アルキル又はC1-10アルコキシから選ばれ、
    R20、R21及びR22は、其々独立して、H、F、Cl、Br、I又はC1-10アルキルから選ばれ；
    Vは、F、Cl、Br、Iから選ばれ；n、R、R4、R5又はR6の定義は、一般式(I)における定義とは同じである]ことを含む請求項2〜10の何れか１項に記載の化合物を製造する方法。
  13. 請求項1〜11の何れか1項に記載の化合物又はその立体異性体、溶媒和物、薬学上許容される塩、又は共結晶及び一種又は複数種薬学上許容される担体及び/又は賦形剤を含む医薬組成物。
  14. 請求項1〜11の何れか1項に記載の化合物、或いはその立体異性体、溶媒和物、薬学上許容される塩、又は共結晶の、動物又はヒトの麻酔を誘導及び維持し、動物又はヒトの鎮静催眠を促進し、不安神経症、うつ病、失眠、吐き気、嘔吐、片頭痛、精神分裂病、痙攣及び癲癇を治療及び/又は予防する薬物の製造における使用。
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