BR112015028212B1 - Composto derivado de fenol, métodos de preparação do referido composto, composição farmacêutica compreendendo o referido composto e uso do mesmo - Google Patents

Composto derivado de fenol, métodos de preparação do referido composto, composição farmacêutica compreendendo o referido composto e uso do mesmo Download PDF

Info

Publication number
BR112015028212B1
BR112015028212B1 BR112015028212-1A BR112015028212A BR112015028212B1 BR 112015028212 B1 BR112015028212 B1 BR 112015028212B1 BR 112015028212 A BR112015028212 A BR 112015028212A BR 112015028212 B1 BR112015028212 B1 BR 112015028212B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
alkyl
compound
membered
hydroxyl
carbocyclic group
Prior art date
Application number
BR112015028212-1A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112015028212A2 (pt
Inventor
Linlin QIN
Fangqiong LI
Shixu YI
Huadong LUO
Xinfeng LUO
Songlin WAN
Lei Ren
Guoliang Liu
Yonggang Wei
Jianyu LIU
Peng Cho Tang
Original Assignee
Haisco Innovative Pharmaceutical Pte. Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Haisco Innovative Pharmaceutical Pte. Ltd. filed Critical Haisco Innovative Pharmaceutical Pte. Ltd.
Publication of BR112015028212A2 publication Critical patent/BR112015028212A2/pt
Publication of BR112015028212B1 publication Critical patent/BR112015028212B1/pt

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C39/17—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings containing other rings in addition to the six-membered aromatic rings, e.g. cyclohexylphenol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/001—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/62—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/42—Halogenated derivatives containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/21—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/10—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with ester groups or with a carbon-halogen bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C68/00—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/04—Formic acid esters
    • C07C69/06—Formic acid esters of monohydroxylic compounds
    • C07C69/07—Formic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/14—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds
    • C07C69/145—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols
    • C07C69/157—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/22—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety
    • C07C69/24—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety esterified with monohydroxylic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/78—Benzoic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/80—Phthalic acid esters
    • C07C69/82—Terephthalic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/96—Esters of carbonic or haloformic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/803—Processes of preparation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/094—Esters of phosphoric acids with arylalkanols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/24—Esteramides
    • C07F9/2404—Esteramides the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/242—Esteramides the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of hydroxyaryl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/24—Esteramides
    • C07F9/2454—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/2458—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of aliphatic amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/65744—Esters of oxyacids of phosphorus condensed with carbocyclic or heterocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

DERIVADO DE FENOL E MÉTODO DE PREPARAÇÃO E USO EM MEDICINA DESTE A presente invenção está relacionada a um derivado de fenol e o método de preparação e uso em Medicina deste e, em particular, a um derivado de fenol representado pela fórmula geral (A) ou um estereoisômero, um solvato, um metabólito, um pró-fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável ou um cocristal deste, a um método de preparação deste, a uma composição farmacêutica que o compreende, e ao uso do composto ou composição da presente invenção no campo do sistema nervoso central; em que as definições de substituintes na fórmula geral (A) são iguais àquelas na Descrição.

Description

CAMPO TÉCNICO
[001] A presente invenção está relacionada a um derivado de fenol representado pela fórmula geral (A) ou um estereoisômero, um solvato, um metabólito, um pró-fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável ou um cocristal deste, também a um método de preparação deste, uma composição farmacêutica deste, e ao uso do composto da presente invenção no campo do sistema nervoso central.
FUNDAMENTOS DA TÉCNICA
[002] O receptor GABAA é um receptor do neurotransmissor inibidor principal no sistema nervoso central. O receptor GABAA é composto por um pentâmero de subunidades de polipeptídeo transmembrana, e 19 subunidades diferentes se montam em vários subtipos de receptor GABAA. O receptor GABAA está envolvido na patogênese, diagnóstico e tratamento de várias condições como, por exemplo, anestesia, depressão, ansiedade, epilepsia, distúrbios de memória e dependência de fármacos e, conseqüentemente se tornou um alvo farmacologicamente e clinicamente importante para fármacos. Propofol e seus derivados representam uma classe marcada de compostos que visam GABAA.
[003] Propofol pode ativar muitos subtipos do receptor GABAA, e é um anestésico venoso clinicamente sofisticado amplamente usado para indução e manutenção de anestesia geral. Propofol relacionado à dosagem clínica pode ativar diretamente o complexo receptor GABAA-canal de cloreto em neurônios de mamíferos aumentando, dessa forma, o transporte de Cl-, reduzindo a excitabilidade da rede neural e, por sua vez, induzindo anestesia geral (Manami Hara, e cols., (1993) Anesthesiology, 79, 781-788). Propofol mostra características farmacocinéticas e farmacodinâmicas marcantes, na medida em que faz efeito rapidamente, atua por um período curto e é rapidamente reversível. Após administração intravenosa, propofol no sangue rapidamente entra em locais de hiperperfusão como, por exemplo, o coração, pulmão e fígado, e sua lipossolubilidade elevada permite que o propofol atravesse facilmente a barreira sangue-cérebro para dentro do cérebro para efetuar anestesia geral.
[004] No entanto, propofol possui limitações e desvantagens óbvias. Foi relatado que aproximadamente 70% dos pacientes em injeções de propofol sentem certa dor ou desconforto (Pascale Picard (2000) Anesthesia & Analgesia, 90, 963-969), que supostamente acredita-se que seja dor induzida pela injeção causada por propofol na fase aquosa de uma emulsão lipídica (Klement W., e cols., 1991, Br. J. Anaesth. 67, 281). Vários estudos relataram que uma concentração diminuída de propofol na fase aquosa, quando comparado com o teor de propofol na fase aquosa de DIPRIVAN, resulta em significantemente menos dor na injeção (Doenicke A.W., e cols., 1996, Anesth. Analg. 82, 472; Ueki R., e cols., 2007, J. Anesth. 21, 325). Embora também haja relatos de que o pré-tratamento com outros fármacos ou que a administração combinada de fármacos possa reduzir a incidência e gravidade de dor em injeções de propofol (C.H. Tan, e cols., (1998) Anaesthesia, 53, 302-305), essa dor ainda é inevitável. Foi demonstrado que propofol pode reduzir a pressão sistólica, a pressão diastólica e a pressão arterial média e, dessa forma, pode clinicamente causar hipotensão. Além disso, a depressão respiratória também é um risco não desprezível com o uso de propofol. Esses efeitos adversos impediram consideravelmente a aplicação de propofol em certos casos clínicos, por exemplo, doenças cardiovasculares, lesão cerebral e hipotensão crônica.
[005] Fospropofol é um pró-fármaco hidrossolúvel de propofol, e pode ser rapidamente hidrolisado por fosfatase alcalina para liberar propofol, fosfato e formaldeído. Embora fospropofol alivie a dor em locais de injeção intravenosa de propofol, ele ainda possui riscos de depressão respiratória e efeitos hemodinâmicos adversos (Cohen L.B. (2008) Aliment. Pharmacol. Ther., 27, 597), pois ele faz efeito na forma do composto ativo propofol. Além disso, fospropofol também pode causar sensação anormal e coceira.
[006] Por causa das limitações e desvantagens de propofol e fospropofol, há uma necessidade para o desenvolvimento de um novo agonista do receptor GABAA que possua melhores características farmacocinéticas e farmacodinâmicas e menos efeitos colaterais. Um objetivo da presente invenção é introduzir um novo grupo de derivados de propofol que façam efeito mais rápido, atuem por um período similar e possuam um índice terapêutico maior, quando comparados com propofol, e também reduzam a probabilidade de dor na injeção graças a sua lipossolubilidade aumentada (A.W. Doenicke, e cols., (1996) Anesth. Analg., 82, 472-474).
[007] WO 2009140275 descreve um análogo de propofol ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, útil como um anestésico, em que X pode ser um átomo de hidrogênio ou flúor. As fórmulas gerais dos compostos dessa invenção são mostradas abaixo:
Figure img0001
que são estruturalmente muito diferentes dos compostos da presente invenção.
[008] EP1206934 descreve um derivado de fenol ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco deste, útil para anestesia local, antiarrítmico e anticonvulsivante, em que, R1, R3, R4, R5 e R6, cada um, are um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou C1-7 alquil; R2 é C1-7 alquil ou hidroxil; alternativamente, R1 e R2 podem opcionalmente formar um anel de 5 ou 6 membros. A fórmula geral do composto dessa invenção é mostrada abaixo:
Figure img0002
que é estruturalmente muito diferente do composto da presente invenção.
[009] WO 03026632 descreve um derivado de fenol ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, útil para anestesia e sedação, em que R1 e R2 são, cada um independentemente, selecionados de C1-8 alquil ou C1-8 cicloalquil; L é selecionado de uma ligação covalente ou C1-12 hidrocarbileno; e R3 é selecionado de -C(=O)ORa, em que Ra é selecionado de C1-12 hidrocarbil. A fórmula geral do composto dessa invenção é mostrada abaixo:
Figure img0003
que é estruturalmente muito diferente dos compostos da presente invenção. As descrições específicas em WO 03026632 não são consideradas como parte da presente invenção.
[0010] WO 2008008492 descreve um composto de hidrofluoralquil fenol substituído e um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco deste, útil como um anestésico, em que R1 é um C3-6 alquil ramificado substituído ou não substituído; R2 é um átomo de hidrogênio, ou um C1-3 alquil substituído ou não substituído; R3 é um C1-3 fluoralquil. Como definido em seu relatório descritivo, alquil se refere a um grupo alifático saturado, incluindo grupos alquil lineares, ramificados e cíclicos; um alquil substituído se refere a um alquil no qual em ou mais átomos de hidrogênio em um átomo de carbono foram substituídos com substituintes, e os substituintes incluem flúor, cloro, bromo, iodo, hidroxil, alcóxi, ciano, amino, mercapto, alquiltio, nitro e azido. A fórmula geral do composto dessa invenção é mostrada abaixo:
Figure img0004
[0011] As descrições específicas em WO 2008008492 não são consideradas como parte da presente invenção.
[0012] WO 2006106906 descreve a preparação de um derivado de ciclopropil fenol representado pela fórmula geral abaixo,
Figure img0005
em que R1, R2, R3 e R4 podem ser, cada um independentemente, hidrogênio, F, Cl, Br, I, C1-6 alquil opcionalmente substituído etc.; Z é hidrogênio, C1-6 alquil opcionalmente substituído etc.; Y1, Y2 e Y3 são átomos de hidrogênio. As descrições específicas em WO 2006106906 não são consideradas como parte da presente invenção.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0013] O objetivo da presente invenção é fornecer um agonista do receptor GABAA estruturalmente inédito que possui eficácia farmacológica e segurança aprimoradas e pode causar menos dor após injeção, ou qualquer um de um estereoisômero, um solvato, um metabólito, um sal farmaceuticamente aceitável, um cocristal ou um pró-fármaco deste, bem como um método de preparação deste, uma composição farmacêutica deste, e o uso do composto da presente invenção no campo do sistema nervoso central fornecendo, dessa forma, mais e melhores escolhas para medicamentos para indução e manutenção de anestesia em um animal ou um humano, facilitação de sedação e hipnose, ou tratamento e prevenção de ansiedade, náusea, vômitos, enxaqueca, convulsão, epilepsia, doenças nervosas degenerativas e doenças associadas ao sistema nervoso central.
[0014] A presente invenção está relacionada a um composto de fórmula geral (A),
Figure img0006
qualquer um de um estereoisômero, um solvato, um metabólito, um pró-fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável ou um cocristal deste; em que, R é selecionado de F, Cl, Br, I, -OR7 ou
Figure img0007
preferivelmente F, Br ou
Figure img0008
mais preferivelmente F ou
Figure img0009
ainda mais preferivelmente,
Figure img0010
R1, R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-8 alquil, C1-8 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 8 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 8 membros, em que o alquil, alcóxi, grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-8 alquil, C1-8 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 8 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 8 membros, o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S e R1, R2 e R3 não são todos H; alternativamente, qualquer par de R1 e R2, R2 e 3 ou R1 e R3 pode formar um anel de 3 a 8 membros, o anel de 3 a 8 membros pode ter 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S, e o anel de 3 a 8 membros formado pode opcionalmente ser ainda substituído com 0 a 4 R8s; R4, R5, R9, R10, R11 e R12 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, ciano, C1-8 alquil, C1-8 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 8 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 8 membros, em que o alquil, alcóxi, grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-8 alquil, C1-8 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 8 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 8 membros, o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S e R4 e R5 não são, ambos, H; preferivelmente, R9, R10, R11 e R12 são, cada um independentemente, selecionados de H ou F; alternativamente, qualquer par de R4 e R5, R9 e R10, ou R11 e R12 pode formar um anel de 3 a 8 membros, o anel de 3 a 8 membros pode ter 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S, e o anel de 3 a 8 membros formado pode opcionalmente ser ainda substituído com 0 a 4 R8s; R6 é selecionado de H, F, Cl, Br, I, hidroxil ou C1-8 alcóxi, preferivelmente H, F, Cl, hidroxil ou C1-8 alcóxi, mais preferivelmente H, hidroxil ou C1-8 alcóxi e, ainda mais preferivelmente, H ou hidroxil; R7 é selecionado de H, C1-8 alquil, um grupo carbocíclico de 3 a 8 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 8 membros, em que o alquil, grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-8 alquil, C1-8 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 8 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 8 membros, e o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; R8 é selecionado de F, Cl, Br, I, hidroxil, carboxil, amino, um grupo éster carboxílico, um grupo amida, C1-8 alquil, C1-8 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 8 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 8 membros, e o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; X é selecionado de H, F ou carboxil, preferivelmente H ou F e, mais preferivelmente, H; Y é selecionado de H, COR13, PEG, COOR13, CONR13R14, COSR13,
Figure img0011
C1-20 alquil, -(CH2CH2O)q-H, -(CRyaRyb)m1COORy1, (CRyaRyb)m1-(W1)p-C(=O)(W4Ry3) ou -(CRyaRyb)m1-(W1)p- P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5) ou
Figure img0012
em que o alquil é opcionalmente ainda substituído com 0 a 4 substituintes selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, amino, ciano, carboxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo C3-8 carbocíclico ou um grupo heterocíclico de 4 a 8 membros, e o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; Y é preferivelmente H, PEG, COR13, CONR13R14,
Figure img0013
mais preferivelmente H, PEG, ou
Figure img0014
e, ainda mais preferivelmente, H; R13 e R14 são, cada um independentemente, selecionados de H, C1-6 alquil, um grupo carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 8 membros, em que o alquil, grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 8 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 8 membros, e o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; R15 e R16 são, cada um independentemente, selecionados de H, um íon de metal alcalino, um íon de metal alcalino terroso, uma amina protonada ou um aminoácido protonado, em que o íon de metal alcalino é selecionado de Na+, K+ ou Li+, o íon de metal alcalino terroso é selecionado de Be2+, Mg2+ ou Ca2+, a amina é selecionada de trometamol, trietanolamina, etanolamina, trietilamina ou N- metilglucosamina, e o aminoácido é selecionado de arginina ou lisina; alternativamente, R15 e R16 pode formar um anel de 3 a 8 membros, o anel de 3 a 8 membros pode ter 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S, e o anel de 3 a 8 membros formado pode opcionalmente ser ainda substituído com 0 a 4 R8s; R17 é o grupo da cadeia lateral de um aminoácido, em que o aminoácido é selecionado de lisina, arginina, histidina, prolina, ácido 2,3-diaminopropiônico, ácido 2,4- diaminopropiônico, alanina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, triptofano, metionina, glicina, serina, treonina, cisteína, tirosina, asparagina, glutamina, ácido aspártico, aspartato ou ácido glutâmico; W1, W2 e W3 são, cada um independentemente, selecionados de NRy8, O ou S; W4 é selecionado de CRy9Ry10, NRy8, O, S, ou está ausente; Ry1 é, cada um independentemente, selecionado de H, C16 alquil, um grupo C3-8 carbocíclico ou um grupo heterocíclico de 4 a 8 membros, em que o alquil, grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, amino, ciano, carboxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo C3-8 carbocíclico ou um grupo heterocíclico de 4 a 8 membros, e o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; Ry3 é selecionado de H, amino, C1-6 alquil, um grupo C38 carbocíclico ou um grupo heterocíclico de 4 a 8 membros, -(CRyaRyb)m1-NRycRyd ou -(CRyaRyb)m1-NRycC(=O)ORyd, em que o grupo amino, alquil, grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, amino, ciano, carboxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, - (CH2)m1-OC(=O)-C1-6 alquil, -(CH2)m1-C(=O)O-C1-6 alquil, - (CH2)m1-C(=O)O(CH2)m1-(grupo C3-6 carbocíclico), -(CH2)m1- C(=O)-C1-6 alquil, -(CH2)m1-(grupo C3-8 carbocíclico) ou - (CH2)m1-(grupo heterocíclico de 4 a 8 membros), e o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; Ry4 e Ry5 são, cada um independentemente, selecionados de H, um íon de metal alcalino, um íon de metal alcalino terroso, uma amina protonada ou um aminoácido protonado, C1-6 alquil, -(CRyaRyb)m1-(anel de 3 a 8 membros), -(CRyaRyb)m1- OC(=O)C1-6 alquil, -(CRyaRyb)m1-OC(=O)-(anel de 3 a 8 membros), -(CRyaRyb)m1-C(=O)OC1-6 alquil ou -(CRyaRyb)m1- OC(=O)OC1-6 alquil; Ry6 e Ry7 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, amino, ciano, carboxil, C1-6 alquil ou C1-6 alcóxi; alternativamente, Ry6 e Ry7 podem formar um anel de 5 a 8 membros juntos com os átomos ao qual estão anexados, o anel de 5 a 8 membros pode ter 0 a 4 heteroátomos selecionados de N, O ou S, e o anel de 5 a 8 membros pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 4 substituintes selecionados de H, F, Cl, Br, I, C1-6 alquil ou C1-6 alcóxi; Ry8s são, cada um independentemente, selecionados de H ou C1-6 alquil; Ry9 e Ry10 são, cada um independentemente, selecionados de H, C1-6 alquil, um grupo C3-8 carbocíclico ou um grupo heterocíclico de 4 a 8 membros, em que o alquil, grupo carbocíclico e grupo heterocíclico são, cada um opcionalmente, ainda substituídos com 0 a 4 substituintes selecionados de H, hidroxil, amino, mercapto, carboxil, guanidino, carbamoil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um carbociclo de 3 a 8 membros ou um heterociclo de 3 a 8 membros; Rya, Ryb, Ryc e Ryd são, cada um independentemente, selecionados de H ou C1-6 alquil; q é selecionado de 1 a 200; m1 é selecionado de 0, 1, 2 ou 3; p é selecionado de 0, 1 ou 2; m é selecionado de 1 ou 2; n é selecionado de 1, 2 ou 3; preferivelmente 1 ou 2 e, mais preferivelmente, 1.
[0015] Uma modalidade preferida da presente invenção compreende um composto de fórmula geral (A), ou qualquer de um estereoisômero, um solvato, um metabólito, um pró- fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável ou um cocristal deste; em que,
Figure img0015
R é selecionado de F, Cl, Br, I, -OR7 ou
Figure img0016
preferivelmente F, Br ou
Figure img0017
mais preferivelmente F ou
Figure img0018
e, ainda mais preferivelmente, I-' R1, R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-7 alquil, C1-7 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 6 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 6 membros, em que o alquil, alcóxi, grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-7 alquil, C1-7 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 6 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 6 membros, o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S e R1, R2 e R3 não são todos H; alternativamente, qualquer par de R1 e R2, R2 e R3 ou R1 e R3 pode formar um anel de 3 a 6 membros, o anel de 3 a 6 membros pode ter 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S, e o anel de 3 a 6 membros formado pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 4 R8s; R4, R5, R9, R10, R11 e R12 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-7 alquil, C1-7 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 6 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 6 membros, em que o alquil, alcóxi, grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-7 alquil, C1-7 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 6 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 6 membros, o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S e R4 e R5 não são, ambos, H; preferivelmente, R9, R10, R11 e R12 são, cada um independentemente, selecionados de H ou F; alternativamente, qualquer par de R4 e R5, R9 e R10, ou R11 e R12 pode formar um anel de 3 a 6 membros, o anel de 3 a 6 membros pode ter 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S, e o anel de 3 a 6 membros formado pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 4 R8s; R6 é selecionado de H, F, Cl, Br, I, hidroxil ou C1-7 alcóxi, preferivelmente H, F, Cl, hidroxil ou C1-7 alcóxi, mais preferivelmente H, hidroxil ou C1-7 alcóxi e, ainda mais preferivelmente, H ou hidroxil; R7 é selecionado de H, C1-7 alquil, um grupo carbocíclico de 3 a 6 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 6 membros, em que o alquil, grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-7 alquil, C1-7 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 6 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 6 membros, e o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; R8 é selecionado de F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-7 alquil, carboxil, amino, um grupo éster carboxílico, um grupo amida, C1-7 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 6 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 6 membros, e o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; Y é selecionado de H, COR13, PEG, COOR13, CONR13R14, COSR13, ....
Figure img0019
C1-20 alquil, -(CH2CH2O)q-H, -(CRyaRyb)m1COORy1, - (CRyaRyb)m1-(W1)p-C(=O)(W4Ry3) ou -(CRyaRyb)m1-(W1)p- P(=O) (W2Ry4) (W3Ry5) ou
Figure img0020
em que o alquil é opcionalmente ainda substituído com 0 a 4 substituintes selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, amino, ciano, carboxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo C3-8 carbocíclico ou um grupo heterocíclico de 4 a 8 membros, e o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; Y é preferivelmente H, PEG, COR13, CONR13R14,
Figure img0021
mais preferivelmente H, PEG ou
Figure img0022
e, ainda mais preferivelmente, H; R13 e R14 são, cada um independentemente, selecionados de H ou C1-6 alquil; R15 e R16 são, cada um independentemente, selecionados de H ou um íon de metal alcalino, em que o íon de metal alcalino é selecionado de Na+, K+ ou Li+; R17 é o grupo da cadeia lateral de um L-aminoácido, em que o L-aminoácido é selecionado de lisina, arginina, histidina, ácido 2,3-diaminopropiônico, ácido 2,4- diaminopropiônico, alanina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, triptofano, metionina, glicina, serina, treonina, cisteína, tirosina, asparagina, glutamina, ácido aspártico ou ácido glutâmico e, preferivelmente, lisina, arginina ou histidina; X é selecionado de H, F ou carboxil, preferivelmente H ou F e, mais preferivelmente, H; m é selecionado de 1 ou 2; e n é selecionado de 1, 2 ou 3; preferivelmente 1 ou 2 e, mais preferivelmente, 1. Outra modalidade preferida da presente invenção compreende um composto de fórmula geral (A), ou qualquer de um estereoisômero, um solvato, um metabólito, um pró- fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável ou um cocristal deste; em que, R é selecionado de F, Cl, Br, I, -OR7 ou
Figure img0023
preferivelmente F, Br ou
Figure img0024
mais preferivelmente F ou
Figure img0025
Figure img0026
e, ainda mais preferivelmente, R R1, R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, em que o alquil, alcóxi, grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S e R1, R2 e R3 não são todos H; alternativamente, qualquer par de R1 e R2, R2 e R3 ou R1 e R3 pode formar um anel de 3 a 5 membros, o anel de 3 a 5 membros pode ter 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S, e o anel de 3 a 5 membros formado pode opcionalmente ser ainda substituído com 0 a 4 R8s; R4, R5, R9, R10, R11 e R12 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, em que o alquil, alcóxi, grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S e R4 e R5 não são, ambos, H; preferivelmente, R9, R10, R11 e R12 são, cada um independentemente, selecionados de H ou F; alternativamente, qualquer par de R4 e R5, R9 e R10, ou R11 e R12 pode formar um anel de 3 a 5 membros, o anel de 3 a 5 membros pode ter 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S, e o anel de 3 a 5 membros formado pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 4 R8s; R6 é selecionado de H, hidroxil ou C1-6 alcóxi, e preferivelmente H ou hidroxil; R7 é selecionado de H, C1-6 alquil, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, em que o alquil, grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, e o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; R8 é selecionado de F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-6 alquil, carboxil, amino, um grupo éster carboxílico, um grupo amida, C1-6 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, e o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; X é selecionado de H ou F e, preferivelmente, H; Y é selecionado de H, PEG,
Figure img0027
-(CH2CH2O)q-H, -(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(=O)(W4Ry3), (CRyaRyb)m1-(W1)p-P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5) ou
Figure img0028
em que o alquil é opcionalmente ainda substituído com 0 a 4 substituintes selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, amino, ciano, carboxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo C3-8 carbocíclico ou um grupo heterocíclico de 4 a 8 membros, e o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; Y é preferivelmente H, PEG,
Figure img0029
-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(=O)(W4Ry3) ou -(CRyaRyb)m1-(W1)p- P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5) e, mais preferivelmente, H, PEG ou
Figure img0030
e: n é selecionado de i, 2 ou 3; preferivelmente 1 ou 2 e, mais preferivelmente, 1.
[0016] Outra modalidade preferida da presente invenção compreende um composto de fórmula geral (A), ou qualquer de um estereoisômero, um solvato, um metabólito, um pró- fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável ou um cocristal deste; em que, R é selecionado de F, Cl, Br, I, -OR7 ou
Figure img0031
preferencialmente F, Br ou p
Figure img0032
mais preferivelmente F ou
Figure img0033
c 3 e, ainda mais preferivelmente, R R1, R2 e R3 são, cada um
Figure img0034
independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, em que o alquil, alcóxi, grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S e R1, R2 e R3 não são todos H; alternativamente, qualquer par de R1 e R2, R2 e R3 ou R1 e R3 pode formar um anel de 3 a 5 membros, o anel de 3 a 5 membros pode ter 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S, e o anel de 3 a 5 membros formado pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 4 R8s; R4, R5, R9, R10, R11 e R12 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, em que o alquil, alcóxi, grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S e R4 e R5 não são, ambos, H; preferivelmente, R9, R10, R11 e R12 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil ou C1-6 alquil; e mais preferivelmente, R9, R10, R11 e R12 são, cada um independentemente, selecionados de H ou F; alternativamente, qualquer par de R4 e R5, R9 e R10, ou R11 e R12 pode formar um anel de 3 a 5 membros, o anel de 3 a 5 membros pode ter 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S, e o anel de 3 a 5 membros formado pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 4 R8s; preferivelmente, o par de R9 e R10, ou R11 e R12 pode formar um anel de 3 a 5 membros; R6 é selecionado de H ou hidroxil; R7 é selecionado de H, C1-6 alquil, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, em que o alquil, grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, e o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; R8 é selecionado de F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-6 alquil, carboxil, amino, um grupo éster carboxílico, um grupo amida, C1-6 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, e o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; X é selecionado de H ou F; Y é selecionado de H; e n é selecionado de 1, 2 ou 3; preferivelmente 1 ou 2 e, mais preferivelmente, 1.
[0017] Outra modalidade preferida da presente invenção é um composto de fórmula geral (A), ou um estereoisômero, um solvato, um metabólito, um pró-fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável ou um cocristal deste; em que,R é selecionado de F, Cl, Br, I, -OR7 ou
Figure img0035
preferivelmente F, Br ou
Figure img0036
mais preferivelmente F ou
Figure img0037
e, ainda mais preferivelmente,
Figure img0038
selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, em que o alquil, alcóxi, grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S e R1, R2 e R3 não são todos H; alternativamente, qualquer par de R1 e R2, R2 e R3 ou R1 e R3 pode formar um anel de 3 a 5 membros, o anel de 3 a 5 membros possui 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S, e o anel de 3 a 5 membros formado é opcionalmente ainda substituído com 0 a 4 R8s; R4 e R5 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, ciano, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, em que o alquil, alcóxi, grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S e R4 e R5 não são, ambos, H; alternativamente, R4 e R5 podem formar um anel de 3 a 5 membros, o anel de 3 a 5 membros pode ter 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S, e o anel de 3 a 5 membros formado pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 4 R8s; R6 é selecionado de H, hidroxil ou C1-6 alcóxi, e preferivelmente H ou hidroxil; R7 é selecionado de H, C1-4 alquil ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, em que o grupo alquil ou carbocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-4 alquil, C1-4 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros; R8 é selecionado de F, Cl, Br, hidroxil, C1-4 alquil, C1-4 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, e o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; R9, R10, R11 e R12 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-6 alquil ou C1-6 alcóxi; X é selecionado de H, F ou carboxil e, preferivelmente, H; Y é selecionado de H, COR13, PEG, COOR13, CONR13R14, COSR13,
Figure img0039
C1-20 alquil, -(CH2CH2O)q-H, (CRyaRyb)m1-(W1)p-C(=O)(W4Ry3) ou P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5) ou
Figure img0040
em que o alquil é opcionalmente ainda substituído com 0 a 4 substituintes selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, amino, ciano, carboxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo C3-8 carbocíclico ou um grupo heterocíclico de 4 a 8 membros, e o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; R13 e R14 são, cada um independentemente, selecionados de H, C1-6 alquil, um grupo carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 8 membros, em que o alquil, grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 8 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 8 membros, e o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; R15 e R16 são, cada um independentemente, selecionados de H, um íon de metal alcalino, um íon de metal alcalino terroso, uma amina protonada ou um aminoácido protonado, em que o íon de metal alcalino é selecionado de Na+, K+ ou Li+, o íon de metal alcalino terroso é selecionado de Be2+, Mg2+ ou Ca2+, a amina é selecionada de trometamol, trietanolamina, etanolamina, trietilamina ou N- metilglucosamina, e o aminoácido é selecionado de arginina ou lisina; alternativamente, R15 e R16 pode formar um anel de 3 a 8 membros, o anel de 3 a 8 membros pode ter 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S, e o anel de 3 a 8 membros formado pode opcionalmente ser ainda substituído com 0 a 4 R8s; R17 é o grupo da cadeia lateral de um aminoácido, em que o aminoácido é selecionado de lisina, arginina, histidina, prolina, ácido 2,3-diaminopropiônico, ácido 2,4- diaminopropiônico, alanina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, triptofano, metionina, glicina, serina, treonina, cisteína, tirosina, asparagina, glutamina, ácido aspártico, aspartato ou ácido glutâmico; W1, W2 e W3 são, cada um independentemente, selecionados de NRy8, O ou S; W4 é selecionado de CRy9Ry10, NRy8, O, S, ou está ausente; Ry1 é, cada um independentemente, selecionado de H, C16 alquil, um grupo C3-8 carbocíclico ou um grupo heterocíclico de 4 a 8 membros, em que o alquil, grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, amino, ciano, carboxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo C3-8 carbocíclico ou um grupo heterocíclico de 4 a 8 membros, e o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; Ry3 é selecionado de H, amino, C1-6 alquil, um grupo C38 carbocíclico ou um grupo heterocíclico de 4 a 8 membros, -(CRyaRyb)m1-NRycRyd ou -(CRyaRyb)m1-NRycC(=O)ORyd, em que o grupo amino, alquil, grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, amino, ciano, carboxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, - (CH2)m1-OC(=O)-C1-6 alquil, -(CH2)m1-C(=O)O-C1-6 alquil, - (CH2)m1-C(=O)O(CH2)m1-(grupo C3-6 carbocíclico), -(CH2)m1- C(=O)-C1-6 alquil, -(CH2)m1-(grupo C3-8 carbocíclico) ou - (CH2)m1-(grupo heterocíclico de 4 a 8 membros), e o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; Ry4 e Ry5 são, cada um independentemente, selecionados de H, um íon de metal alcalino, um íon de metal alcalino terroso, uma amina protonada ou um aminoácido protonado, C1-6 alquil, -(CRyaRyb)m1-(anel de 3 a 8 membros), -(CRyaRyb)m1- OC(=O)C1-6 alquil, -(CRyaRyb)m1-OC(=O)-(anel de 3 a 8 membros), -(CRyaRyb)m1-C(=O)OC1-6 alquil ou -(CRyaRyb)m1- OC(=O)OC1-6 alquil; Ry6 e Ry7 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, amino, ciano, carboxil, C1-6 alquil ou C1-6 alcóxi; alternativamente, Ry6 e Ry7 podem formar um anel de 5 a 8 membros juntos com os átomos ao qual estão anexados, o anel de 5 a 8 membros pode ter 0 a 4 heteroátomos selecionados de N, O ou S, e o anel de 5 a 8 membros pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 4 substituintes selecionados de H, F, Cl, Br, I, C1-6 alquil ou C1-6 alcóxi; Ry8s são, cada um independentemente, selecionados de H ou C1-6 alquil; Ry9 e Ry10 são, cada um independentemente, selecionados de H, C1-6 alquil, um grupo C3-8 carbocíclico ou um grupo heterocíclico de 4 a 8 membros, em que o alquil, grupo carbocíclico e grupo heterocíclico são, cada um opcionalmente, ainda substituídos com 0 a 4 substituintes selecionados de H, hidroxil, amino, mercapto, carboxil, guanidino, carbamoil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um carbociclo de 3 a 8 membros ou um heterociclo de 3 a 8 membros; Rya, Ryb, Ryc e Ryd são, cada um independentemente, selecionados de H ou C1-6 alquil; n é selecionado de 1, 2 ou 3; m é selecionado de 1 ou 2; q é selecionado de 1 a 200; m1 é selecionado de 0, 1, 2 ou 3; e p é selecionado de 0, 1 ou 2.
[0018] Outra modalidade preferida da presente invenção compreende um composto de fórmula geral (A), ou qualquer de um estereoisômero, um solvato, um metabólito, um pró- fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável ou um cocristal deste; em que,
Figure img0041
Figure img0042
mais preferivelmente F ou
Figure img0043
e, ainda mais preferivelmente,
Figure img0044
R1, R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-7 alquil, C1-7 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 6 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 6 membros, em que o alquil, alcóxi, grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-7 alquil, C1-7 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 6 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S e R1, R2 e R3 não são todos H; alternativamente, qualquer par de R1 e R2, R2 e R3 ou R1 e R3 pode formar um anel de 3 a 6 membros, o anel de 3 a 6 membros pode ter 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S, e o anel de 3 a 6 membros formado pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 4 R8s; R4, R5, R9, R10, R11 e R12 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-7 alquil, C1-7 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 6 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 6 membros, em que o alquil, alcóxi, grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-7 alquil, C1-7 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 6 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 6 membros, o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S e R4 e R5 não são, ambos, H; preferivelmente, R9, R10, R11 e R12 são, cada um independentemente, selecionados de H ou F; alternativamente, qualquer par de R4 e R5, R9 e R10, ou R11 e R12 pode formar um anel de 3 a 6 membros, o anel de 3 a 6 membros pode ter 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S, e o anel de 3 a 6 membros formado pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 4 R8s; R6 é selecionado de H, F, Cl, Br, I, hidroxil ou C1-7 alcóxi, preferivelmente H, F, Cl, hidroxil ou C1-7 alcóxi, mais preferivelmente H, hidroxil ou C1-7 alcóxi e, ainda mais preferivelmente, H ou hidroxil; R7 é selecionado de H, C1-7 alquil, um grupo carbocíclico de 3 a 6 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, em que o alquil, grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-7 alquil, C1-7 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 6 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 6 membro, e o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; R8 é selecionado de F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-7 alquil, carboxil, amino, um grupo éster carboxílico, um grupo amida, C1-7 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 6 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 6 membros, e o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; Y é selecionado de H, PEG, COR13, CONR13R14, n °
Figure img0045
preferivelmente H, PEG, ou
Figure img0046
e mais preferivelmente H; R13 e R14 são, cada um independentemente, selecionados de H ou C1-6 alquil; R15 e R16 são, cada um independentemente, selecionados de H ou um íon de metal alcalino, em que o íon de metal alcalino é selecionado de Na+, K+ ou Li+; R17 é o grupo da cadeia lateral de um L-aminoácido, em que o L-aminoácido é selecionado de lisina, arginina, histidina, ácido 2,3-diaminopropiônico, ácido 2,4- diaminopropiônico, alanina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, triptofano, metionina, glicina, serina, treonina, cisteína, tirosina, asparagina, glutamina, ácido aspártico ou ácido glutâmico e, preferivelmente, lisina, arginina ou histidina; X é selecionado de H, F ou carboxil, preferivelmente H ou F e, mais preferivelmente, H; m é selecionado de 1 ou 2; e n é selecionado de 1, 2 ou 3; preferivelmente 1 ou 2 e, mais preferivelmente, 1.
[0019] Outra modalidade preferida da presente invenção compreende um composto de fórmula geral (A), ou qualquer de um estereoisômero, um solvato, um metabólito, um pró- fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável ou um cocristal deste; em que, R é selecionado de F, Cl, Br, I, -OR7 ou I
Figure img0047
de preferência F, Br ou
Figure img0048
mais preferivelmente F ou
Figure img0049
e, ainda mais preferivelmente,
Figure img0050
R1, R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, em que o alquil, alcóxi, grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S e R1, R2 e R3 não são todos H; alternativamente, qualquer par de R1 e R2, R2 e R3 ou R1 e R3 pode formar um anel de 3 a 5 membros, o anel de 3 a 5 membros pode ter 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S, e o anel de 3 a 5 membros formado pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 4 R8s; R4, R5, R9, R10, R11 e R12 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, em que o alquil, alcóxi, grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S e R4 e R5 não são, ambos, H; preferivelmente, R9, R10, R11 e R12 são, cada um independentemente, selecionados de H ou F; alternativamente, qualquer par de R4 e R5, R9 e R10, ou R11 e R12 pode formar um anel de 3 a 5 membros, o anel de 3 a 5 membros pode ter 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S, e o anel de 3 a 5 membros formado pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 4 R8s; R6 é selecionado de H, hidroxil ou C1-6 alcóxi e, mais preferivelmente, H ou hidroxil; R7 é selecionado de H, C1-6 alquil, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, em que o alquil, grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, e o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; R8 é selecionado de F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-6 alquil, carboxil, amino, um grupo éster carboxílico, um grupo amida, C1-6 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, e o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; X é selecionado de H ou F e, preferivelmente, H; Y é selecionado de H; e n é selecionado de 1, 2 ou 3; preferivelmente 1 ou 2 e, mais preferivelmente, 1.
[0020] Outra modalidade preferida da presente invenção compreende um composto de fórmula geral (A), ou qualquer de um estereoisômero, um solvato, um metabólito, um pró- fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável ou um cocristal deste; em que, R é selecionado de F, Cl, Br, I, -OR7 ou
Figure img0051
preferivelmente F, Br ou
Figure img0052
mais preferivelmente F ou
Figure img0053
> ainda mais preferivelmente,
Figure img0054
R1, R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, em que o alquil, alcóxi, grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S e R1, R2 e R3 não são todos H; alternativamente, qualquer par de R1 e R2, R2 e R3 ou R1 e R3 pode formar um anel de 3 a 5 membros, o anel de 3 a 5 membros pode ter 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S, e o anel de 3 a 5 membros formado pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 4 R8s; R4, R5, R9, R10, R11 e R12 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, em que o alquil, alcóxi, grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S e R4 e R5 não são, ambos, H; preferivelmente, R9, R10, R11 e R12 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil ou C1-6 alquil; e mais preferivelmente, R9, R10, R11 e R12 são, cada um independentemente, selecionados de H ou F; alternativamente, qualquer par de R4 e R5, R9 e R10, ou R11 e R12 pode formar um anel de 3 a 5 membros, o anel de 3 a 5 membros pode ter 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S, e o anel de 3 a 5 membros formado pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 4 R8s; preferivelmente, o par de R9 e R10, ou R11 e R12 pode formar um anel de 3 a 5 membros; R6 é selecionado de H ou hidroxil; R7 é selecionado de H, C1-6 alquil, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, em que o alquil, grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, e o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; R8 é selecionado de F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-6 alquil, carboxil, amino, um grupo éster carboxílico, um grupo amida, C1-6 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, e o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; X é selecionado de H ou F; Y é selecionado de H; e n é selecionado de 1, 2 ou 3; preferivelmente 1 ou 2 e, mais preferivelmente, 1.
[0021] Outra modalidade preferida da presente invenção é um composto de fórmula geral (I):
Figure img0055
qualquer um de um estereoisômero, um solvato, um metabólito, um pró-fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável ou um cocristal deste; em que, R é selecionado de F, Cl, Br, I, -OR7 ou
Figure img0056
preferivelmente F, Br, -OR7 ou
Figure img0057
mais preferivelmente F, Br ou
Figure img0058
mais preferivelmente F ou
Figure img0059
' e, ainda mais preferivelmente, :
Figure img0060
R1, R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, preferivelmente H, F, hidroxil, C1-5 alquil, C1-5 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, mais preferivelmente H, F, hidroxil, C1-4 alquil, C1-4 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros e, ainda mais preferivelmente, H, C1-3 alquil ou um grupo carbocíclico de 3 a 4 membros; em que o alquil, alcóxi, grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S e R1, R2 e R3 não são todos H; alternativamente, qualquer par de R1 e R2, R2 e R3 ou R1 e R3 pode formar um anel de 3 a 5 membros, o anel de 3 a 5 membros pode ter 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S, e o anel de 3 a 5 membros formado pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 4 R8s; R4 e R5 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, preferivelmente H, F, Cl, Br, hidroxil, C1-4 alquil ou C1-4 alcóxi, mais preferivelmente H, F, hidroxil, C1-4 alquil ou C1-4 alcóxi e, ainda mais preferivelmente, H, F ou C1-3 alquil; em que o alquil, alcóxi, grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S e R4 e R5 não são, ambos, H; alternativamente, R4 e R5 podem formar um anel de 3 a 5 membros, o anel de 3 a 5 membros pode ter 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S, e o anel de 3 a 5 membros formado pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 4 R8s; R6 é selecionado de H, hidroxil ou C1-6 alcóxi, preferivelmente H ou hidroxil e, mais preferivelmente, H; R7 é selecionado de H, C1-6 alquil, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, em que o alquil, grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, e o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; R8 é selecionado de F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-6 alquil, carboxil, amino, um grupo éster carboxílico, um grupo amida, C1-6 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, e o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; n é selecionado de 1, 2 ou 3; preferivelmente 1 ou 2 e, mais preferivelmente, 1.
[0022] Outra modalidade preferida da presente invenção compreende um composto de fórmula geral (I) ou qualquer de um estereoisômero, um solvato, um metabólito, um pró- fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável ou um cocristal deste; em que, R é selecionado de F, Cl, Br, I, -OR7 ou
Figure img0061
preferivelmente F, Br, -OR7 ou
Figure img0062
mais preferivelmente F, Br ou
Figure img0063
mais preferivelmente F ou
Figure img0064
§ R1 Uç-R2 R3 • e, ainda mais preferivelmente,
Figure img0065
R1, R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, hidroxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, preferivelmente H, F, hidroxil, C1-4 alquil, C1-4 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, mais preferivelmente H, F, hidroxil, C1-3 alquil, C1-3 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros e, ainda mais preferivelmente, H, C1-3 alquil ou um grupo carbocíclico de 3 a 4 membros; em que o alquil, alcóxi, grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de F, Cl, Br, hidroxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S e R1, R2 e R3 não são todos H; alternativamente, qualquer par de R1 e R2, R2 e R3 ou R1 e R3 pode formar um anel de 3 a 5 membros, o anel de 3 a 5 membros pode ter 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S, e o anel de 3 a 5 membros formado pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 4 R8s; R4 e R5 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, hidroxil, C1-5 alquil, C1-5 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, preferivelmente H, F, Cl, Br, hidroxil, C1-4 alquil ou C1-4 alcóxi, mais preferivelmente H, F, hidroxil, C1-4 alquil ou C1-4 alcóxi e, ainda mais preferivelmente, H, F ou C1-3 alquil; em que o alquil, alcóxi, grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de F, Cl, Br, hidroxil, C1-5 alquil, C1-5 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S e R4 e R5 não são, ambos, H; alternativamente, R4 e R5 podem formar um anel de 3 a 5 membros, o anel de 3 a 5 membros pode ter 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S, e o anel de 3 a 5 membros formado pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 4 R8s; R6 é selecionado de H ou hidroxil e, preferivelmente, H; R7 é selecionado de H, C1-5 alquil, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, em que o alquil, grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-5 alquil, C1-5 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros; R8 é selecionado de F, Cl, Br, hidroxil, C1-5 alquil, C1-5 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, e o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; e n é selecionado de 1, 2 ou 3; preferivelmente 1 ou 2 e, mais preferivelmente, 1.
[0023] Outra modalidade preferida da presente invenção compreende um composto de fórmula geral (I) ou qualquer de um estereoisômero, um solvato, um metabólito, um pró- fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável ou um cocristal deste; em que, R é selecionado de F, Cl, Br, -OR7 ou
Figure img0066
preferivelmente F, Br ou
Figure img0067
mais preferivelmente F ou
Figure img0068
ainda mais preferivelmente,
Figure img0069
R1, R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, hidroxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, preferivelmente H, F, hidroxil, C1-4 alquil, C1-4 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, mais preferivelmente H, F, hidroxil, C1-3 alquil, C1-3 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros e, ainda mais preferivelmente, H, C1-3 alquil ou um grupo carbocíclico de 3 a 4 membros; em que o alquil, alcóxi, grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de F, Cl, Br, hidroxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S e R1, R2 e R3 não são todos H; alternativamente, qualquer par de R1 e R2, R2 e R3 ou R1 e R3 pode formar um anel de 3 a 5 membros, o anel de 3 a 5 membros pode ter 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S, e o anel de 3 a 5 membros formado pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 4 R8s; R4 e R5 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, hidroxil, C1-4 alquil, C1-4 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, preferivelmente H, F, Cl, Br, hidroxil, C1-4 alquil ou C1-4 alcóxi, mais preferivelmente H, F, hidroxil, C1-4 alquil ou C1-4 alcóxi e, ainda mais preferivelmente, H, F ou C1-3 alquil; em que o alquil, alcóxi, grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de F, Cl, Br, hidroxil, C1-4 alquil, C1-4 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S e R4 e R5 não são, ambos, H; alternativamente, R4 e R5 podem formar um anel de 3 a 5 membros, o anel de 3 a 5 membros pode ter 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S, e o anel de 3 a 5 membros formado pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 4 R8s; R6 é selecionado de H ou hidroxil e, preferivelmente, H; R7 é selecionado de C1-4 alquil ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, em que o grupo alquil ou carbocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-4 alquil, C1-4 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros; R8 é selecionado de F, Cl, Br, hidroxil, C1-4 alquil, C1-4 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, e o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; e n é selecionado de 1, 2 ou 3; preferivelmente 1 ou 2 e, mais preferivelmente, 1.
[0024] Outra modalidade preferida da presente invenção compreende um composto de fórmula geral (I) ou qualquer de um estereoisômero, um solvato, um metabólito, um pró- fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável ou um cocristal deste; em que, R é selecionado de F, Br, -OR7 ou
Figure img0070
preferivelmente F, Br ou
Figure img0071
mais preferivelmente F ou
Figure img0072
e, ainda mais preferivelmente,
Figure img0073
R1, R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, hidroxil, C1-5 alquil, C1-5 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, preferivelmente H, F, hidroxil, C1-4 alquil, C1-4 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, mais preferivelmente H, F, hidroxil, C1-3 alquil, C1-3 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros e, ainda mais preferivelmente, H, C1-3 alquil ou um grupo carbocíclico de 3 a 4 membros; em que o alquil, alcóxi ou grupo carbocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de F, Cl, Br, hidroxil, C1-5 alquil, C1-5 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros; alternativamente, qualquer par de R1 e R2, R2 e R3 ou R1 e R3 pode formar um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, preferivelmente um grupo carbocíclico de 3 a 4 membros, e o grupo carbocíclico pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 4 R8s; R4 e R5 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, hidroxil, C1-4 alquil ou C1-4 alcóxi, preferivelmente H, F, hidroxil, C1-4 alquil ou C1-4 alcóxi e, mais preferivelmente, H, F ou C1-3 alquil; em que o alquil ou alcóxi é opcionalmente ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de F, Cl, Br, hidroxil, C1-4 alquil ou C1-4 alcóxi e R4 e R5 não são, ambos, H; alternativamente, R4 e R5 podem formar um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, preferivelmente um grupo carbocíclico de 3 a 4 membros, e o grupo carbocíclico pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 4 R8s; R6 é selecionado de H ou hidroxil; R7 é selecionado de C1-4 alquil ou um grupo carbocíclico de 3 a 4 membros, em que o grupo alquil ou carbocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de F, hidroxil ou C1-3 alquil; R8 é selecionado de F, Cl, Br, hidroxil, C1-4 alquil, C1-4 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros; e n é selecionado de 1, 2 ou 3; preferivelmente 1 ou 2 e, mais preferivelmente, 1.
[0025] Outra modalidade preferida da presente invenção compreende um composto de fórmula geral (I) ou qualquer de um estereoisômero, um solvato, um metabólito, um pró- fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável ou um cocristal deste; em que, R é selecionado de F, Br, -OR7 ou
Figure img0074
preferivelmente F, Br ou
Figure img0075
mais preferivelmente F ou
Figure img0076
e, ainda mais preferivelmente,
Figure img0077
R1, R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, hidroxil, C1-5 alquil, C1-5 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, preferivelmente H, F, hidroxil, C1-4 alquil, C1-4 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, mais preferivelmente H, F, hidroxil, C1-3 alquil, C1-3 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros e, ainda mais preferivelmente, H, C1-3 alquil ou um grupo carbocíclico de 3 a 4 membros; em que o alquil, alcóxi ou grupo carbocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 3 substituintes selecionados de F, Cl, Br, hidroxil, C1-5 alquil, C1-5 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros e R1, R2 e R3 não são todos H; em que, mais preferivelmente, o alquil, alcóxi ou grupo carbocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 3 substituintes selecionados de F, Cl, Br, hidroxil, C1-4 alquil, C1-4 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros; alternativamente, qualquer par de R1 e R2, R2 e R3 ou R1 e R3 pode formar um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, preferivelmente um grupo carbocíclico de 3 a 4 membros, e o grupo carbocíclico pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 4 R8s; R4 e R5 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, hidroxil, C1-4 alquil ou C1-4 alcóxi, preferivelmente H, F, hidroxil, C1-4 alquil ou C1-4 alcóxi e, mais preferivelmente, H, F ou C1-3 alquil; em que o alquil ou alcóxi é opcionalmente ainda substituído com 0 a 3 substituintes selecionados de F, Cl, Br, hidroxil, C1-4 alquil ou C1-4 alcóxi e R4 e RS não são, ambos, H; alternativamente, R4 e R5 podem formar um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, preferivelmente um grupo carbocíclico de 3 a 4 membros, e o grupo carbocíclico pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 4 R8s; R6 é selecionado de H ou hidroxil; R7 é selecionado de C1-4 alquil ou um grupo carbocíclico de 3 a 4 membros, em que o grupo alquil ou carbocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 3 substituintes selecionados de F, hidroxil ou C1-3 alquil; R8 é selecionado de F, Cl, Br, hidroxil, C1-4 alquil ou C1-4 alcóxi; e n é selecionado de 1 ou 2 e, preferivelmente, 1.
[0026] Outra modalidade preferida da presente invenção compreende um composto de fórmula geral (I) ou qualquer de um estereoisômero, um solvato, um metabólito, um pró- fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável ou um cocristal deste; em que, R é selecionado de F, Br ou
Figure img0078
preferivelmente F ou
Figure img0079
e, mais preferivelmente,
Figure img0080
e, mais preferivelmente, R1, R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, hidroxil, C1-4 alquil, C1-4 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, preferivelmente H, F, hidroxil, C1-4 alquil, C1-4 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, mais preferivelmente H, F, hidroxil, C1-3 alquil, C1-3 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros e, ainda mais preferivelmente, H, C1-3 alquil ou um grupo carbocíclico de 3 a 4 membros; em que o alquil, alcóxi ou grupo carbocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 3 substituintes selecionados de F, Cl, Br, hidroxil, C1-4 alquil, C1-4 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros e R1, R2 e R3 não são todos H; alternativamente, qualquer par de R1 e R2, R2 e R3 ou R1 e R3 pode formar um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, preferivelmente um grupo carbocíclico de 3 a 4 membros, e o grupo carbocíclico pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 4 R8s; R4 e R5 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, hidroxil, C1-4 alquil ou C1-4 alcóxi, preferivelmente H, F, hidroxil, C1-4 alquil ou C1-4 alcóxi e, mais preferivelmente, H, F ou C1-3 alquil; em que o alquil ou alcóxi é opcionalmente ainda substituído com 0 a 3 substituintes selecionados de F, Cl, Br, hidroxil, C1-4 alquil ou C1-4 alcóxi e R4 e R5 não são, ambos, H; alternativamente, R4 e R5 podem formar um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, preferivelmente um grupo carbocíclico de 3 a 4 membros, e o grupo carbocíclico pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 4 R8s; R6 é selecionado de H ou hidroxil e, preferivelmente, H; R8 é selecionado de F, Cl, Br, hidroxil, C1-4 alquil ou C1-4 alcóxi e, preferivelmente, F, hidroxil ou C1-3 alquil; e n é selecionado de 1 ou 2 e, preferivelmente, 1.
[0027] Outra modalidade preferida da presente invenção compreende um composto de fórmula geral (I) ou qualquer de um estereoisômero, um solvato, um metabólito, um pró- fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável ou um cocristal deste; em que, R é selecionado de Br ou
Figure img0081
R1, R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, hidroxil, C1-4 alquil, C1-4 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, preferivelmente H, F, hidroxil, C1-4 alquil, C1-4 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, mais preferivelmente H, F, hidroxil, C1-3 alquil, C1-3 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros e, ainda mais preferivelmente, H, C1-3 alquil ou um grupo carbocíclico de 3 a 4 membros; em que o alquil, alcóxi ou grupo carbocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 3 substituintes selecionados de F, Cl, Br, hidroxil, C1-4 alquil, C1-4 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros e R1, R2 e R3 não são todos H; alternativamente, qualquer par de R1 e R2, R2 e R3 ou R1 e R3 pode formar um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, preferivelmente um grupo carbocíclico de 3 a 4 membros, e o grupo carbocíclico pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 4 R8s; R4 e R5 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, hidroxil, C1-4 alquil ou C1-4 alcóxi, preferivelmente H, F, hidroxil, C1-4 alquil ou C1-4 alcóxi e, mais preferivelmente, H, F ou C1-3 alquil; em que o alquil ou alcóxi é opcionalmente ainda substituído com 0 a 3 substituintes selecionados de F, Cl, Br, hidroxil, C1-4 alquil ou C1-4 alcóxi e R4 e R5 não são, ambos, H; alternativamente, R4 e R5 podem formar um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, preferivelmente um grupo carbocíclico de 3 a 4 membros, e o grupo carbocíclico pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 4 R8s; R6 é selecionado de H ou hidroxil e, preferivelmente, H; R8 é selecionado de F, Cl, Br, hidroxil, C1-4 alquil ou C1-4 alcóxi e, preferivelmente, F, hidroxil ou C1-3 alquil; e n é selecionado de 1.
[0028] Outra modalidade preferida da presente invenção compreende um composto de fórmula geral (I) ou qualquer de um estereoisômero, um solvato, um metabólito, um pró- fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável ou um cocristal deste; em que, o composto é selecionado de um composto de fórmula geral (II):
Figure img0082
em que, R1, R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, hidroxil, C1-4 alquil, C1-4 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, preferivelmente H, F, hidroxil, C1-4 alquil, C1-4 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, mais preferivelmente H, F, hidroxil, C1-3 alquil, C1-3 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros e, ainda mais preferivelmente, H, C1-3 alquil ou um grupo carbocíclico de 3 a 4 membros; em que o alquil, alcóxi ou grupo carbocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 3 substituintes selecionados de F, Cl, Br, hidroxil, C1-4 alquil, C1-4 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros e R1, R2 e R3 não são todos H; alternativamente, qualquer par de R1 e R2, R2 e R3 ou R1 e R3 pode formar um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, preferivelmente um grupo carbocíclico de 3 a 4 membros, e o grupo carbocíclico pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 4 R8s; R4 e R5 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, hidroxil, C1-4 alquil ou C1-4 alcóxi, preferivelmente H, F, hidroxil, C1-4 alquil ou C1-4 alcóxi e, mais preferivelmente, H, F ou C1-3 alquil; em que o alquil ou alcóxi é opcionalmente ainda substituído com 0 a 3 substituintes selecionados de F, Cl, Br, hidroxil, C1-4 alquil ou C1-4 alcóxi e R4 e R5 não são, ambos, H; alternativamente, R4 e R5 podem formar um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, preferivelmente um grupo carbocíclico de 3 a 4 membros, e o grupo carbocíclico pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 4 R8s; R6 é selecionado de H ou hidroxil e, preferivelmente, H; e R8 é selecionado de F, Cl, Br, hidroxil, C1-4 alquil ou C1-4 alcóxi e, preferivelmente, F, hidroxil ou C1-3 alquil. Outra modalidade preferida da presente invenção compreende um composto de fórmula geral (II) ou qualquer de um estereoisômero, um solvato, um metabólito, um pró- fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável ou um cocristal deste; em que, R1, R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, hidroxil, C1-4 alquil, C1-4 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, preferivelmente H, F, hidroxil, C1-4 alquil, C1-4 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, mais preferivelmente H, F, hidroxil, C1-3 alquil, C1-3 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros e, ainda mais preferivelmente, H, C1-3 alquil ou um grupo carbocíclico de 3 a 4 membros; em que o alquil, alcóxi ou grupo carbocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 3 substituintes selecionados de F, hidroxil, C1-4 alquil, ou C1-4 alcóxi e R1, R2 e R3 não são todos H; alternativamente, qualquer par de R1 e R2, R2 e R3 ou R1 e R3 pode formar um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, preferivelmente um grupo carbocíclico de 3 a 4 membros, e o grupo carbocíclico pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 4 R8s; R4 e R5 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, hidroxil, C1-4 alquil ou C1-4 alcóxi, preferivelmente H, F, hidroxil, C1-4 alquil ou C1-4 alcóxi e, mais preferivelmente, H, F ou C1-3 alquil; em que o alquil ou alcóxi é opcionalmente ainda substituído com 0 a 3 substituintes selecionados de F, hidroxil, C1-4 alquil ou C14 alcóxi e R4 e RS não são, ambos, H; alternativamente, R4 e R5 podem formar um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, preferivelmente um grupo carbocíclico de 3 a 4 membros, e o grupo carbocíclico pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 4 R8s; R6 é selecionado de H ou hidroxil e, preferivelmente, H; e R8 é selecionado de F, hidroxil, C1-4 alquil ou C1-4 alcóxi e, preferivelmente, F, hidroxil ou C1-3 alquil.
[0029] Outra modalidade preferida da presente invenção compreende um composto de fórmula geral (II) ou qualquer de um estereoisômero, um solvato, um metabólito, um pró- fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável ou um cocristal deste; em que, R1, R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, hidroxil, C1-4 alquil, C1-4 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, preferivelmente H, F, hidroxil, C1-3 alquil, C1-3 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros e, mais preferivelmente, H, C1-3 alquil ou um grupo carbocíclico de 3 a 4 membros; em que o alquil, alcóxi ou grupo carbocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 3 substituintes selecionados de F ou hidroxil e R1, R2 e R3 não são todos H; alternativamente, qualquer par de R1 e R2, R2 e R3 ou R1 e R3 pode formar um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, preferivelmente um grupo carbocíclico de 3 a 4 membros, e o grupo carbocíclico pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 4 substituintes selecionados de F ou hidroxil; R4 e R5 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, hidroxil, C1-4 alquil ou C1-4 alcóxi, preferivelmente H, F, hidroxil, C1-4 alquil ou C1-4 alcóxi e, mais preferivelmente, H, F ou C1-3 alquil; em que o alquil ou alcóxi é opcionalmente ainda substituído com 0 a 3 substituintes selecionados de F ou hidroxil e R4 e R5 não são, ambos, H; alternativamente, R4 e R5 podem formar um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, preferivelmente um grupo carbocíclico de 3 a 4 membros; e R6 é selecionado de H ou hidroxil e, preferivelmente, H.
[0030] Outra modalidade preferida da presente invenção compreende um composto de fórmula geral (II) ou qualquer de um estereoisômero, um solvato, um metabólito, um pró- fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável ou um cocristal deste; em que, R1, R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, hidroxil, C1-4 alquil, C1-4 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, preferivelmente H, F, hidroxil, C1-3 alquil, C1-3 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros e, mais preferivelmente, H, C1-3 alquil ou um grupo carbocíclico de 3 a 4 membros; em que o alquil, alcóxi ou grupo carbocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 3 substituintes selecionados de F ou hidroxil e R1, R2 e R3 não são todos H; alternativamente, qualquer par de R1 e R2, R2 e R3 ou R1 e R3 pode formar um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, preferivelmente um grupo carbocíclico de 3 a 4 membros, e o grupo carbocíclico pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 4 substituintes selecionados de F ou hidroxil, mais preferivelmente substituído com 0 a 2 substituintes selecionados de F ou hidroxil; R4 e R5 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, hidroxil, C1-4 alquil ou C1-4 alcóxi, preferivelmente H, F, hidroxil, C1-4 alquil ou C1-4 alcóxi e, mais preferivelmente, H, F ou C1-3 alquil; em que o alquil ou alcóxi é opcionalmente ainda substituído com 0 a 3 substituintes selecionados de F ou hidroxil e R4 e R5 não são, ambos, H; alternativamente, R4 e R5 podem formar um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, preferivelmente um grupo carbocíclico de 3 a 4 membros; e R6 é selecionado de H.
[0031] Outra modalidade preferida da presente invenção compreende um composto de fórmula geral (II), ou qualquer de um estereoisômero, um solvato, um metabólito, um pró- fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável ou um cocristal deste; em que, R1, R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados de: H, F, Cl, Br, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH2F, CHFCH3, CHFCH2F, hidroxil, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, sec-butil, t-butil, hidroximetil, hidroxietil, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropoxi, n- butóxi, sec-butóxi, t-butóxi, ciclopropil ou ciclobutil, em que R1, R2 e R3 não são todos H; preferivelmente H, F, Br, CH2F, hidroxil, metil, etil, metóxi, etóxi, n-propil, isopropil, sec-butil, ciclopropil, ou ciclobutil, em que R1, R2 e R3 não são todos H; mais preferivelmente H, F, Br, CH2F, hidroxil, metil, etil, n-propil, isopropil, sec- butil, ciclopropil, ou ciclobutil; e, ainda mais preferivelmente, H, F, Br, CH2F, hidroxil, metil, etil, n- propil, isopropil, ou ciclopropil; alternativamente, qualquer par de R1 e R2, R2 e R3 ou R1 e R3 pode formar ciclopropil; R4 e R5 são, cada um independentemente, selecionados de: H, F, Cl, Br, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH2F, CHFCH3, CHFCH2F, hidroxil, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, sec- butil, t-butil, hidroximetil, hidroxietil, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropoxi, n-butóxi, sec-butóxi ou t-butóxi; preferivelmente H, F, Br, CF3, hidroxil, metil, etil, n- propil, isopropil, n-butil, sec-butil, t-butil, hidroximetil, hidroxietil, metóxi ou etóxi; mais preferivelmente H, F, Br, hidroxil, metil, etil, n-propil, isopropil, metóxi ou etóxi; ainda mais preferivelmente, H, F, hidroxil, metil, etil, n-propil, metóxi ou etóxi; e R4 e R5 não são, ambos, H; alternativamente, R4 e R5 podem formar ciclopropil; e R6 é selecionado de H.
[0032] Outra modalidade preferida da presente invenção compreende um composto de fórmula geral (II), ou qualquer de um estereoisômero, um solvato, um metabólito, um pró- fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável ou um cocristal deste; em que, R1, R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Br, CH2F, CHFCH2F, hidroxil, metil, etil, metóxi, etóxi, n-propil, isopropil, sec-butil, ciclopropil ou ciclobutil, preferivelmente H, F, CH2F, hidroxil, metil, etil ou ciclopropil e R1, R2 e R3 não são todos H; alternativamente, qualquer par de R1 e R2, R2 e R3 ou R1 e R3 pode formar ciclopropil; R4 e R5 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, hidroxil, metil, etil, metóxi ou etóxi, preferivelmente H, hidroxil, metil ou etil e R4 e R5 não são, ambos, H; R6 é selecionado de H.
[0033] Outra modalidade preferida da presente invenção é um composto de fórmula geral (I) ou um estereoisômero, um solvato, um metabólito, um pró-fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável ou um cocristal deste; em que, R é selecionado de F, Cl, Br, I, -OR7 ou
Figure img0083
R1, R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros; em que o alquil, alcóxi, grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S e R1, R2 e R3 não são todos H; alternativamente, qualquer par de R1 e R2, R2 e R3 ou R1 e R3 pode formar um anel de 3 a 5 membros, o anel de 3 a 5 membros possui 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S, e o anel de 3 a 5 membros formado é opcionalmente ainda substituído com 0 a 4 R8s; R4 e R5 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, ciano, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros; em que o alquil, alcóxi, grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de hidroxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S e R4 e R5 não são, ambos, H; alternativamente, R4 e R5 podem formar um anel de 3 a 5 membros, o anel de 3 a 5 membros pode ter 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S, e o anel de 3 a 5 membros formado pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 4 R8s; R6 é selecionado de H ou hidroxil; R7 é selecionado de H, C1-4 alquil ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, em que o grupo alquil ou carbocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-4 alquil, C1-4 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros; R8 é selecionado de F, Cl, Br, hidroxil, C1-4 alquil, C1-4 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, e o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; e n é selecionado de 1, 2 ou 3.
[0034] Outra modalidade preferida da presente invenção é um composto de fórmula geral (I) ou um estereoisômero, um solvato, um metabólito, um pró-fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável ou um cocristal deste; em que,
Figure img0084
R é selecionado de F, Br, -OR7 ou ' R1, R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, hidroxil, C1-5 alquil, C1-5 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros; em que o alquil, alcóxi ou grupo carbocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 3 substituintes selecionados de F, Cl, Br, hidroxil, C1-4 alquil, C1-4 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros e R1, R2 e R3 não são todos H; alternativamente, qualquer par de R1 e R2, R2 e R3 ou R1 e R3 pode formar um carbociclo de 3 a 5 membros, o carbociclo pode opcionalmente ainda substituído com 0 a 4 R8s R4 e R5 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, hidroxil, ciano, C1-4 alquil, C1-4 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros; em que o alquil, alcóxi ou grupo carbocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 3 substituintes selecionados de hidroxil, C1-4 alquil, ou C1-4 alcóxi e R4 e R5 não são, ambos, H; alternativamente, R4 e R5 podem formar um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, e o grupo carbocíclico pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 4 R8s; R6 é selecionado de H ou hidroxil; R7 é selecionado de C1-4 alquil ou um grupo carbocíclico de 3 a 4 membros, em que o alquil ou grupo carbocíclico pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 3 substituintes selecionados de F, hidroxil ou C1-3 alquil; R8 é selecionado de F, Cl, Br, hidroxil, C1-4 alquil, ou C1-4 alcóxi; e n é selecionado de 1 ou 2.
[0035] Outra modalidade preferida da presente invenção é um composto de fórmula geral (I) ou um estereoisômero, um solvato, um metabólito, um pró-fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável ou um cocristal deste; em que,
Figure img0085
R1, R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, hidroxil, C1-4 alquil, C1-4 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros; em que o alquil, alcóxi ou grupo carbocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 3 substituintes selecionados de F, Cl, Br, hidroxil, C1-4 alquil, C1-4 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros e R1, R2 e R3 não são todos H; alternativamente, qualquer par de R1 e R2, R2 e R3 ou R1 e R3 pode formar um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, e o grupo carbocíclico pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 4 R8s; R4 e R5 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, hidroxil, ciano, C1-4 alquil, C1-4 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros; em que o alquil, alcóxi ou grupo carbocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 3 substituintes selecionados de hidroxil, C1-4 alquil, ou C1-4 alcóxi e R4 e R5 não são, ambos, H; alternativamente, R4 e R5 podem formar um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, e o grupo carbocíclico pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 4 R8s; R6 é selecionado de H ou hidroxil; R7 é selecionado de C1-4 alquil ou um grupo carbocíclico de 3 a 4 membros, em que o alquil ou grupo carbocíclico pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 3 substituintes selecionados de F, hidroxil ou C1-3 alquil; R8 é selecionado de F, Cl, Br, hidroxil, C1-4 alquil, ou C1-4 alcóxi; e n é selecionado de 1 ou 2.
[0036] Outra modalidade preferida da presente invenção é um composto de fórmula geral (I) ou qualquer de um estereoisômero, um solvato, um metabólito, um pró-fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável ou um cocristal deste; em que, o composto é selecionado de um composto de fórmula geral (II):
Figure img0086
em que, R1, R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, hidroxil, C1-4 alquil, C1-4 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros; em que o alquil, alcóxi ou grupo carbocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 3 substituintes selecionados de F, Cl, Br, hidroxil, C1-4 alquil, C1-4 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros e R1, R2 e R3 não são todos H; alternativamente, qualquer par de R1 e R2, R2 e R3 ou R1 e R3 pode formar um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, preferivelmente um grupo carbocíclico de 3 membros, e o grupo carbocíclico pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 4 R8s; R4 e R5 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, hidroxil, ciano, C1-4 alquil, C1-4 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros; em que o alquil, alcóxi ou grupo carbocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 3 substituintes selecionados de hidroxil, C1-4 alquil ou C1-4 alcóxi e R4 e R5 não são, ambos, H; alternativamente, R4 e R5 podem formar um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, e o grupo carbocíclico pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 4 R8s; R6 é selecionado de H ou hidroxil; R8 é selecionado de F, Cl, Br, hidroxil, C1-4 alquil ou C1-4 alcóxi e, preferivelmente, F ou hidroxil; e n é selecionado de 1 ou 2.
[0037] Outra modalidade preferida da presente invenção é um composto de fórmula geral (II), ou um estereoisômero, um solvato, um metabólito, um pró-fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável ou um cocristal deste; em que, R1, R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, hidroxil, C1-4 alquil, C1-4 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros; em que o alquil, alcóxi ou grupo carbocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 3 substituintes selecionados de F ou hidroxil e R1, R2 e R3 não são todos H; alternativamente, qualquer par de R1 e R2, R2 e R3 ou R1 e R3 pode formar um grupo carbocíclico de 3 membros, e o grupo carbocíclico pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 4 substituintes selecionados de F ou hidroxil; R4 e R5 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, hidroxil, ciano, C1-4 alquil, C1-4 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros; em que o alquil, alcóxi ou grupo carbocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 3 hidroxis e R4 e R5 não são, ambos, H; R6 é selecionado de H ou hidroxil; e n é selecionado de 1 ou 2.
[0038] Outra modalidade preferida da presente invenção é um composto de fórmula geral (II), ou um estereoisômero, um solvato, um metabólito, um pró-fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável ou um cocristal deste; em que, R1, R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados de H, hidroxil, C1-4 alquil ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros; em que o grupo alquil ou carbocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 3 substituintes selecionados de F ou hidroxil e R1, R2 e R3 não são todos H; alternativamente, qualquer par de R1 e R2, R2 e R3 ou R1 e R3 pode formar um grupo carbocíclico de 3 membros, e o grupo carbocíclico pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 4 substituintes selecionados de F ou hidroxil; R4 e R5 são, cada um independentemente, selecionados de H, hidroxil, ciano, C1-4 alquil ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros; em que o grupo alquil ou carbocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 3 hidroxis e R4 e R5 não são, ambos, H; R6 é selecionado de H ou hidroxil; e n é selecionado de 1 ou 2.
[0039] Outra modalidade preferida da presente invenção é um composto de fórmula geral (I) ou qualquer de um estereoisômero, um solvato, um metabólito, um pró-fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável ou um cocristal deste; em que, o composto é selecionado de um composto de fórmula geral (II), em que, R1, R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados de H, hidroxil, metil, etil ou ciclopropil e R1, R2 e R3 não são todos H; alternativamente, qualquer par de R1 e R2, R2 e R3 ou R1 e R3 pode formar ciclopropil; R4 e R5 são, cada um independentemente, selecionados de H, hidroxil, ciano, metil, etil ou ciclopropil e R4 e R5 não são, ambos, H; R6 é selecionado de H ou hidroxil; e n é selecionado de 1 ou 2.
[0040] Ainda outra modalidade preferida da presente invenção está relacionada a um composto selecionado de, mas sem limitação:
Figure img0087
Figure img0088
[0041] Outra modalidade preferida da presente invenção é um composto de fórmula geral (A), ou um estereoisômero, um solvato, um metabólito, um pró-fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável ou um cocristal deste; em que, R9, R10, R11 e R12 são H; Y é selecionado de H, PEG,
Figure img0089
C1-20 alquil, -(CH2CH2O)q-H, -(CRyaRyb)m1COORy1, (CRyaRyb)m1-(W1)p-C(=O)(W4Ry3) ou -(CRyaRyb)m1-(W1)p- P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5) ou
Figure img0090
em que o alquil é opcionalmente ainda substituído com 0 a 4 substituintes selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, amino, ciano, carboxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo C3-8 carbocíclico ou um grupo heterocíclico de 4 a 8 membros, e o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; R13 e R14 são, cada um independentemente, selecionados de H ou C1-6 alquil; R15 e R16 são, cada um independentemente, selecionados de H ou um íon de metal alcalino, em que o íon de metal alcalino é selecionado de Na+, K+ ou Li+; W1, W2 e W3 são, cada um independentemente, selecionados de NRy8, O ou S; W4 é selecionado de CRy9Ry10, NRy8, O, S, ou está ausente; Ry1 é, cada um independentemente, selecionado de H, C16 alquil, um grupo C3-8 carbocíclico ou um grupo heterocíclico de 4 a 8 membros, em que o alquil, grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, amino, ciano, carboxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo C3-8 carbocíclico ou um grupo heterocíclico de 4 a 8 membros, e o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; Ry3 é selecionado de H, amino, C1-6 alquil, um grupo C38 carbocíclico ou um grupo heterocíclico de 4 a 8 membros, -(CRyaRyb)m1-NRycRyd ou -(CRyaRyb)m1-NRycC(=O)ORyd, em que o grupo amino, alquil, grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, amino, ciano, carboxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, - (CH2)m1-OC(=O)-C1-6 alquil, -(CH2)m1-C(=O)O-C1-6 alquil, - (CH2)m1-C(=O)O(CH2)m1-(grupo C3-6 carbocíclico), -(CH2)m1- C(=O)-C1-6 alquil, -(CH2)m1-(grupo C3-8 carbocíclico) ou - (CH2)m1-(grupo heterocíclico de 4 a 8 membros), e o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; Ry4 e Ry5 são, cada um independentemente, selecionados de H, um íon de metal alcalino, um íon de metal alcalino terroso, uma amina protonada ou um aminoácido protonado, C1-6 alquil, -(CRyaRyb)m1-(anel de 3 a 8 membros), -(CRyaRyb)m1- OC(=O)C1-6 alquil, -(CRyaRyb)m1-OC(=O)-(anel de 3 a 8 membros), -(CRyaRyb)m1-C(=O)OC1-6 alquil ou -(CRyaRyb)m1- OC(=O)OC1-6 alquil; Ry6 e Ry7 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, amino, ciano, carboxil, C1-6 alquil ou C1-6 alcóxi; alternativamente, Ry6 e Ry7 podem formar um anel de 5 a 8 membros juntos com os átomos ao qual estão anexados, o anel de 5 a 8 membros pode ter 0 a 4 heteroátomos selecionados de N, O ou S, e o anel de 5 a 8 membros pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 4 substituintes selecionados de H, F, Cl, Br, I, C1-6 alquil ou C1-6 alcóxi; Ry8s são, cada um independentemente, selecionados de H ou C1-6 alquil; Ry9 e Ry10 são, cada um independentemente, selecionados de H, C1-6 alquil, um grupo C3-8 carbocíclico ou um grupo heterocíclico de 4 a 8 membros, em que o alquil, grupo carbocíclico e grupo heterocíclico são, cada um opcionalmente, ainda substituídos com 0 a 4 substituintes selecionados de H, hidroxil, amino, mercapto, carboxil, guanidino, carbamoil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um carbociclo de 3 a 8 membros ou um heterociclo de 3 a 8 membros; Rya, Ryb, Ryc e Ryd são, cada um independentemente, selecionados de H ou C1-6 alquil; q é selecionado de 1 a 200; m1 é selecionado de 0, 1, 2 ou 3; e p é selecionado de 0, 1 ou 2.
[0042] Outra modalidade preferida da presente invenção é um composto de fórmula geral (A), ou um estereoisômero, um solvato, um metabólito, um pró-fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável ou um cocristal deste; em que, Y é selecionado de C1-10 alquil, -(CH2CH2O)q-H, - (CRyaRyb)m1COORy1, -(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(=O)(W4Ry3) ou -(CRyaRyb)m1- (W1)p-P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5) ou
Figure img0091
preferivelmente C1-10 alquil, -(CH2CH2O)q-H, -(CRyaRyb)m1- (W1)p-C(=O)(W4Ry3) ou -(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5) ou
Figure img0092
ainda preferivelmente C1-6 alquil, -(CH2CH2O)q-H, - (CRyaRyb)m1-(W1)p-C(=O)(W4Ry3) ou -(CRyaRyb)m1-(W1)pP(=O)(W2Ry4)(W3Ry5) ou
Figure img0093
mais preferivelmente C1-4 alquil, C(=O)(W4Ry3) ou -(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5) ou
Figure img0094
ainda mais preferivelmente, metil, hidroxietil, - CH2OC(=O)(Ry3), -C(=O)(Ry3), -CH2OC(=O)(W4Ry3), -C(=O)(W4Ry3), - CH(CH3)OC(=O)(W4Ry3), -CH2OP(=O)(W2Ry4)(W3Ry5), - P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5) ou
Figure img0095
em que o alquil é opcionalmente ainda substituído com 0 a 4 substituintes selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, amino, ciano, carboxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo C3 carbocíclico, um grupo C4 carbocíclico, um grupo C5 carbocíclico, um grupo C6 carbocíclico, um grupo C7 carbocíclico, um grupo C8 carbocíclico, um grupo heterocíclico de 4 membros, um grupo heterocíclico de 5 membros, um grupo heterocíclico de 6 membros, um grupo heterocíclico de 7 membros ou um grupo heterocíclico de 8 membros; preferivelmente substituído com substituintes de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, amino, ciano, carboxil, C1-6 alquil, um grupo C3 carbocíclico, um grupo C4 carbocíclico, um grupo C5 carbocíclico ou um grupo C6 carbocíclico; ainda preferivelmente substituído com substituintes de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, amino, ciano, carboxil, C1-4 alquil, um grupo C3 carbocíclico, um grupo C4 carbocíclico, um grupo C5 carbocíclico ou um grupo C6 carbocíclico; mais preferivelmente substituído com substituintes de H, hidroxil, amino, C1-4 alquil, um grupo C5 carbocíclico ou um grupo C6 carbocíclico; ainda mais preferivelmente substituído com substituintes de H, metil, etil, propil, isopropil ou fenil; e o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; q é selecionado de 1 a 100, preferivelmente de 1 a 10 e, mais preferivelmente, 1, 2, 3, 4 ou 5; m1 é selecionado de 0, 1, 2 ou 3, preferivelmente 0, 1 ou 2; e p é selecionado de 0, 1 ou 2, preferivelmente 0 ou 1.
[0043] Outra modalidade preferida da presente invenção é um composto de fórmula geral (A), ou um estereoisômero, um solvato, um metabólito, um pró-fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável ou um cocristal deste; em que, W1, W2 e W3 são, cada um independentemente, selecionados de NRy8, O ou S, preferivelmente NRy8 ou O; W4 é selecionado de CRy9Ry10, NRy8, O, S, ou está ausente; preferivelmente CRy9Ry10, NRy8, O ou ausente; Ry8s são, cada um independentemente, selecionados de H ou C1-6 alquil, preferivelmente H ou C1-4 alquil e, mais preferivelmente, H, metil ou etil; Ry9 e Ry10 são, cada um independentemente, selecionados de H, C1-6 alquil, um grupo C3-8 carbocíclico ou um grupo heterocíclico de 4 a 8 membros; preferivelmente H, C1-6 alquil, um grupo C3-6 carbocíclico ou um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros; mais preferivelmente H, C1-6 alquil ou um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros; ainda mais preferivelmente H ou C1-4 alquil; e, ainda mais preferivelmente, H, metil, isopropil, sec-butil, 2- metilpropil ou benzil; em que o alquil, grupo carbocíclico e grupo heterocíclico são, cada um opcionalmente, ainda substituídos com 0 a 4 substituintes selecionados de H, hidroxil, amino, mercapto, carboxil, guanidino, carbamoil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo C3 carbocíclico, um grupo C4 carbocíclico, um grupo C5 carbocíclico, um grupo C6 carbocíclico, um grupo C7 carbocíclico, um grupo C8 carbocíclico, um grupo heterocíclico de 4 membros, um grupo heterocíclico de 5 membros, um grupo heterocíclico de 6 membros, um grupo heterocíclico de 7 membros ou um grupo heterocíclico de 8 membros; preferivelmente substituído com substituintes de H, hidroxil, amino, mercapto, carboxil, guanidino, carbamoil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo C3 carbocíclico, um grupo C4 carbocíclico, um grupo C5 carbocíclico, um grupo C6 carbocíclico, um grupo heterocíclico de 4 membros, um grupo heterocíclico de 5 membros ou um grupo heterocíclico de 6 membros; ainda preferivelmente substituído com substituintes de H, hidroxil, amino, mercapto, carboxil, guanidino, carbamoil, C1-4 alquil ou um grupo carbocíclico de 5 a 6 membros; mais preferivelmente substituído com substituintes de H, C1-4 alquil ou um grupo carbocíclico de 5 a 6 membros; e, ainda mais preferivelmente, substituído com substituintes de H, metil, etil, propil, isopropil ou fenil.
[0044] Outra modalidade preferida da presente invenção é um composto de fórmula geral (A), ou um estereoisômero, um solvato, um metabólito, um pró-fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável ou um cocristal deste; em que: Ry1 é, cada um independentemente, selecionado de H, C16 alquil, um grupo C3 carbocíclico, um grupo C4 carbocíclico, um grupo C5 carbocíclico, um grupo C6 carbocíclico, um grupo heterocíclico de 4 membros, um grupo heterocíclico de 5 membros ou um grupo heterocíclico de 6 membros; preferivelmente H, C1-6 alquil, um grupo C5 carbocíclico, um grupo C6 carbocíclico, um grupo heterocíclico de 5 membros ou um grupo heterocíclico de 6 membros; ainda preferivelmente H ou C1-6 alquil; mais preferivelmente H ou C1-4 alquil; e, ainda mais preferivelmente, H, metil, etil ou isopropil; em que o alquil, grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, amino, ciano, carboxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo C3 carbocíclico, um grupo C4 carbocíclico, um grupo C5 carbocíclico, um grupo C6 carbocíclico, um grupo C7 carbocíclico, um grupo C8 carbocíclico, um grupo heterocíclico de 4 membros, um grupo heterocíclico de 5 membros, um grupo heterocíclico de 6 membros, um grupo heterocíclico de 7 membros ou um grupo heterocíclico de 8 membros; preferivelmente substituído com substituintes de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, amino, ciano, carboxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo C5 carbocíclico, um grupo C6 carbocíclico, um grupo heterocíclico de 5 membros ou um grupo heterocíclico de 6 membros; ainda preferivelmente substituído com substituintes de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, amino, ciano, carboxil, C1-4 alquil, ou C1-4 alcóxi; mais preferivelmente substituído com substituintes de H, metil, etil ou isopropil; e o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S.
[0045] Outra modalidade preferida da presente invenção é um composto de fórmula geral (A), ou um estereoisômero, um solvato, um metabólito, um pró-fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável ou um cocristal deste; em que: Ry3 é selecionado de H, amino, C1-6 alquil, um grupo C3 carbocíclico, um grupo C4 carbocíclico, um grupo C5 carbocíclico, um grupo C6 carbocíclico, um grupo C7 carbocíclico, um grupo C8 carbocíclico, um grupo heterocíclico de 4 membros, um grupo heterocíclico de 5 membros, um grupo heterocíclico de 6 membros, um grupo heterocíclico de 7 membros ou um grupo heterocíclico de 8 membros, -(CRyaRyb)m1-NRycRyd ou -(CRyaRyb)m1-NRycC(=O)ORyd; preferivelmente H, amino, C1-6 alquil, um grupo C3 carbocíclico, um grupo C4 carbocíclico, um grupo C5 carbocíclico, um grupo C6 carbocíclico, um grupo heterocíclico de 4 membros, um grupo heterocíclico de 5 membros, um grupo heterocíclico de 6 membros, -(CRyaRyb)m1- NRycRyd ou -(CRyaRyb)m1-NRycC(=O)ORyd; ainda preferivelmente H, amino, C1-4 alquil, um grupo C5 carbocíclico, um grupo C6 carbocíclico, um grupo heterocíclico de 5 membros, um grupo heterocíclico de 6 membros, -(CH2)m1-NRycRyd ou -(CH2)m1- NRycC(=O)ORyd; mais preferivelmente amino, aminometileno, isopropil, t-butil, (t-butoxicarbonil)amino, (t- butoxicarbonil)aminometileno, pirrolilalquil, fenil ou piridinil; em que o grupo amino, alquil, grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, amino, ciano, carboxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, -(CH2)m1-OC(=O)-C1-6 alquil, -(CH2)m1-C(=O)O-C1-6 alquil, -(CH2)m1-C(=O)O(CH2)m1-(grupo C3-6 carbocíclico), - (CH2)m1-C(=O)-C1-6 alquil, -(CH2)m1-(grupo C3-6 carbocíclico) ou -(CH2)m1-(grupo heterocíclico de 4 a 6 membros); preferivelmente substituído com substituintes de H, - (CH2)m1-OC(=O)-C1-4 alquil, -(CH2)m1-C(=O)O-C1-4 alquil, - (CH2)m1-C(=O)O(CH2)m1-(grupo C3-6 carbocíclico), -(CH2)m1- C(=O)-C1-4 alquil, -(CH2)m1-(grupo C3-6 carbocíclico) ou - (CH2)m1-(grupo heterocíclico de 4 a 6 membros); ainda preferivelmente substituído com 0-4 substituintes selecionados de H, -OC(=O)-C1-4 alquil, -C(=O)O-C1-4 alquil, ou -C(=O)CH2-(grupo C5-6 carbocíclico); mais preferivelmente substituído com 0-4 substituintes selecionados de t- butoxicarbonil, acetóxi ou benziloxicarbonil; e o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S.
[0046] Outra modalidade preferida da presente invenção é um composto de fórmula geral (A), ou um estereoisômero, um solvato, um metabólito, um pró-fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável ou um cocristal deste; em que: Ry4 e Ry5 são, cada um independentemente, selecionados de H, um íon de metal alcalino, um íon de metal alcalino terroso, uma amina protonada ou um aminoácido protonado, C1-6 alquil, -(CRyaRyb)m1-(anel de 3 a 8 membros), -(CRyaRyb)m1- OC(=O)C1-6 alquil, -(CRyaRyb)m1-OC(=O)-(anel de 3 a 8 membros), -(CRyaRyb)m1-C(=O)OC1-6 alquil ou -(CRyaRyb)m1- OC(=O)OC1-6 alquil; preferivelmente H, um íon de metal alcalino, um íon de metal alcalino terroso, C1-6 alquil, - (CRyaRyb)m1-(anel de 3 a 6 membros), -(CRyaRyb)m1-OC(=O)C1-6 alquil, -(CRyaRyb)m1-OC(=O)-(anel de 3 a 6 membros), - (CRyaRyb)m1-C(=O)OC1-6 alquil ou -(CRyaRyb)m1-OC(=O)OC1-6 alquil; ainda preferivelmente H, um íon de metal alcalino, C1-4 alquil, -(CRyaRyb)m1-(anel de 3 a 6 membros), -(CRyaRyb)m1- OC(=O)C1-4 alquil, -(CRyaRyb)m1-OC(=O)-(anel de 3 a 6 membros), -(CRyaRyb)m1-C(=O)OC1-4 alquil ou -(CRyaRyb)m1- OC(=O)OC1-4 alquil; mais preferivelmente H, um íon de metal alcalino, C1-4 alquil, -(CRyaRyb)m1-(anel de 5 a 6 membros), - (CRyaRyb)m1-OC(=O)C1-4 alquil, -(CRyaRyb)m1-C(=O)OC1-4 alquil ou -(CRyaRyb)m1-OC(=O)OC1-4 alquil; ainda mais preferivelmente, H, Na, K, etil, benzil, -CH2OC(=O)C(CH3)3, - CH(CH3)OC(=O)CH(CH3)2, -CH2OC(=O)CH2CH3, -CH2C(=O)OCH2CH3, CH2OC(=O)OCH(CH3)2.
[0047] Outra modalidade preferida da presente invenção é um composto de fórmula geral (A), ou um estereoisômero, um solvato, um metabólito, um pró-fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável ou um cocristal deste; em que: Ry6 e Ry7 são, cada um independentemente, selecionados de H, hidroxil, amino, ciano, carboxil, C1-6 alquil ou C1-6 alcóxi; preferivelmente H, C1-4 alquil ou C1-4 alcóxi; e ainda preferivelmente H ou C1-4 alquil; alternativamente, Ry6 e Ry7, juntos com os átomos ao qual estão anexados, podem formar um anel de 5 a 8 membros, preferivelmente um anel de 5 a 6 membros, mais preferivelmente fenil; o anel pode ter 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O ou S; e o anel pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 4 substituintes selecionados de H, F, Cl, Br, I, C1-6 alquil ou C1-6 alcóxi, preferivelmente substituído com 0 a 4 substituintes selecionados de H, C1-4 alquil ou C1-4 alcóxi.
[0048] Outra modalidade preferida da presente invenção é um composto de fórmula geral (A), ou um estereoisômero, um solvato, um metabólito, um pró-fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável ou um cocristal deste; em que: Ry9 e Ry10 são, cada um independentemente, selecionados de H, C1-6 alquil, um grupo C3 carbocíclico, um grupo C4 carbocíclico, um grupo C5 carbocíclico, um grupo C6 carbocíclico, um grupo heterocíclico de 4 membros, um grupo heterocíclico de 5 membros ou um grupo heterocíclico de 6 membros; preferivelmente H, C1-6 alquil, um grupo heterocíclico de 4 membros, um grupo heterocíclico de 5 membros ou um grupo heterocíclico de 6 membros; ainda preferivelmente H ou C1-4 alquil; e, mais preferivelmente, H, metil, isopropil, sec-butil, metilpropil ou benzil; em que o alquil, grupo carbocíclico e grupo heterocíclico são, cada um opcionalmente, ainda substituídos com 0 a 4 substituintes selecionados de H, hidroxil, amino, mercapto, carboxil, guanidino, carbamoil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um carbociclo de 3 a 8 membros ou um heterociclo de 3 a 8 membros; preferivelmente substituído com 0 a 4 substituintes selecionados de H, hidroxil, amino, mercapto, carboxil, guanidino, carbamoil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um carbociclo de 3 a 6 membros ou um heterociclo de 4 a 6 membros; ainda preferivelmente substituído com 0 a 4 substituintes selecionados de H, hidroxil, amino, mercapto, carboxil, guanidino, carbamoil, C1-4 alquil, ou um carbociclo de 5 a 6 membros; e mais preferivelmente substituído com 0 a 4 substituintes selecionados de H, C1-4 alquil, ou um carbociclo de 5 a 6 membros.
[0049] Outra modalidade preferida da presente invenção é um composto de fórmula geral (A), ou um estereoisômero, um solvato, um metabólito, um pró-fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável ou um cocristal deste; em que Rya, Ryb, Ryc e Ryd são, cada um independentemente, selecionados de H ou C1-6 alquil, preferivelmente H ou C1-4 alquil, mais preferivelmente H, metil, etil, propil ou isopropil.
[0050] Outra modalidade preferida da presente invenção é um composto de fórmula geral (A), ou um estereoisômero, um solvato, um metabólito, um pró-fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável ou um cocristal deste; em que:
Figure img0096
R1, R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, em que o alquil, alcóxi, grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S e R1, R2 e R3 não são todos H; alternativamente, qualquer par de R1 e R2, R2 e R3 ou R1 e R3 pode formar um anel de 3 a 5 membros, o anel de 3 a 5 membros possui 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S, e o anel de 3 a 5 membros formado é opcionalmente ainda substituído com 0 a 4 R8s; R4 e R5 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, ciano, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, em que o alquil, alcóxi, grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de hidroxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S e R4 e R5 não são, ambos, H; alternativamente, R4 e R5 podem formar um anel de 3 a 5 membros, o anel de 3 a 5 membros pode ter 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S, e o anel de 3 a 5 membros formado pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 4 R8s; R6 é selecionado de H ou hidroxil; R7 é selecionado de H, C1-4 alquil, ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, em que o grupo alquil ou carbocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-4 alquil, C1-4 alcóxi, ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros; R8 é selecionado de F, Cl, Br, hidroxil, C1-4 alquil, C1-4 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um de 3 a 5 membros grupo heterocíclico, e o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; R9, R10, R11 e R12 são H; X é selecionado de H, F ou carboxil; Y é selecionado de H, PEG,
Figure img0097
C1-20 alquil, -(CH2CH2O)q-H, -(CRyaRyb)m1COORy1, P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5) ou
Figure img0098
em que o alquil é opcionalmente ainda substituído com 0 a 4 substituintes selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, amino, ciano, carboxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo C3-8 carbocíclico ou um grupo heterocíclico de 4 a 8 membros; R13 e R14 são, cada um independentemente, selecionados de H ou C1-6 alquil; e R15 e R16 são, cada um independentemente, selecionados de H ou um íon de metal alcalino, em que o íon de metal alcalino é selecionado de Na+, K+ ou Li+.
[0051] Outra modalidade preferida da presente invenção é um composto de fórmula geral (A), ou um estereoisômero, um solvato, um metabólito, um pró-fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável ou um cocristal deste; em que, R9, R10, R11 e R12 são H; R é selecionado de Br, -OR7 ou
Figure img0099
R1, R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, hidroxil, C1-5 alquil, C1-5 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, em que o alquil, alcóxi ou grupo carbocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 3 substituintes selecionados de F, Cl, Br, hidroxil, C1-4 alquil, C1-4 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros e R1, R2 e R3 não são todos H; alternativamente, qualquer par de R1 e R2, R2 e R3 ou R1 e R3 pode formar um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, e o grupo carbocíclico pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 4 R8s; R4 e R5 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, hidroxil, ciano, C1-4 alquil, C1-4 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, em que o alquil, alcóxi ou grupo carbocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 3 substituintes selecionados de hidroxil, C1-4 alquil, ou C1-4 alcóxi e R4 e RS não são, ambos, H; alternativamente, R4 e R5 podem formar um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, e o grupo carbocíclico pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 4 R8s; R6 é selecionado de H ou hidroxil; R7 é selecionado de H ou C1-4 alquil; R8 é selecionado de F, Cl, Br, hidroxil, C1-4 alquil, ou C1-4 alcóxi; X é H; Y é selecionado de H, PEG,
Figure img0100
C1-20 alquil, -(CH2CH2O)q-H, -(CRyaRyb)m1COORy1, - (CRyaRyb)m1-(W1)p-C(=O)(W4Ry3) ou -(CRyaRyb)m1-(W1)p- P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5) ou
Figure img0101
'/ftS4°YRβ R\a Ryb O^-.Ry7 p e em que o alquil é opcionalmente ainda substituído com 0 a 4 substituintes selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, amino, ciano, carboxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo C3-8 carbocíclico ou um grupo heterocíclico de 4 a 8 membros; R13 e R14 são, cada um independentemente, selecionados de H ou C1-6 alquil; R15 e R16 são, cada um independentemente, selecionados de H ou um íon de metal alcalino, em que o íon de metal alcalino é selecionado de Na+, K+ ou Li+; Ry1 é, cada um independentemente, selecionado de H, C16 alquil, um grupo C3-6 carbocíclico ou um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros, em que o alquil, grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, amino, ciano, carboxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo C3-8 carbocíclico ou um grupo heterocíclico de 4 a 8 membros, e o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; Ry3 é selecionado de H, amino, C1-6 alquil, um grupo C36 carbocíclico ou um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros, -(CRyaRyb)m1-NRycRyd ou -(CRyaRyb)m1-NRycC(=O)ORyd, em que o grupo amino, alquil, grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, amino, ciano, carboxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, - (CH2)m1-OC(=O)-C1-6 alquil, -(CH2)m1-C(=O)O-C1-6 alquil, - (CH2)m1-C(=O)O(CH2)m1-(grupo C3-6 carbocíclico), -(CH2)m1- C(=O)-C1-6 alquil, -(CH2)m1-(grupo C3-6 carbocíclico) ou - (CH2)m1-(grupo heterocíclico de 4 a 6 membros), e o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; Ry4 e Ry5 são, cada um independentemente, selecionados de H, um íon de metal alcalino, um íon de metal alcalino terroso, uma amina protonada ou um aminoácido protonado, C1-6 alquil, -(CRyaRyb)m1-(anel de 3 a 6 membros), -(CRyaRyb)m1- OC(=O)C1-6 alquil, -(CRyaRyb)m1-OC(=O)-(anel de 3 a 6 membros), -(CRyaRyb)m1-C(=O)OC1-6 alquil ou -(CRyaRyb)m1- OC(=O)OC1-6 alquil; Ry9 e Ry10 são, cada um independentemente, selecionados de H, C1-6 alquil, um grupo C3-6 carbocíclico ou um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros, em que o alquil, grupo carbocíclico e grupo heterocíclico são, cada um opcionalmente, ainda substituídos com 0 a 4 substituintes selecionados de H, hidroxil, amino, mercapto, carboxil, guanidino, carbamoil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um carbociclo de 3 a 8 membros ou um heterociclo de 3 a 8 membros.
[0052] Outra modalidade preferida da presente invenção é um composto de fórmula geral (A), ou um estereoisômero, um solvato, um metabólito, um pró-fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável ou um cocristal deste; em que, R9, R10, R11 e R12 são H;
Figure img0102
R é selecionado de Br, -OR7 ou R1, R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, hidroxil, C1-4 alquil, C1-4 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, em que o alquil, alcóxi ou grupo carbocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 3 substituintes selecionados de F, Cl, Br, hidroxil, C1-4 alquil, C1-4 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros e R1, R2 e R3 não são todos H; alternativamente, qualquer par de R1 e R2, R2 e R3 ou R1 e R3 pode formar um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, e o grupo carbocíclico pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 4 R8s; R4 e R5 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, hidroxil, ciano, C1-4 alquil, C1-4 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, em que o alquil, alcóxi ou grupo carbocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 3 substituintes selecionados de hidroxil, C1-4 alquil, ou C1-4 alcóxi e R4 e RS não são, ambos, H; alternativamente, R4 e R5 podem formar um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, e o grupo carbocíclico pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 4 R8s; R6 é selecionado de H ou hidroxil; R7 é selecionado de H ou C1-4 alquil; R8 é selecionado de F, Cl, Br, hidroxil, C1-4 alquil, ou C1-4 alcóxi; X é H; Y é selecionado de C1-10 alquil, -(CH2CH2O)q-H, - (CRyaRyb)m1-(W1)p-C(=O)(W4Ry3) ou -(CRyaRyb)m1-(W1)p- P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5) ou
Figure img0103
em que o alquil é opcionalmente ainda substituído com 0 a 4 substituintes selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, amino, ciano, carboxil, C1-6 alquil ou um grupo C3-6 carbocíclico; W1, W2 e W3 são, cada um independentemente, selecionados de NRy8, O ou S; W4 é selecionado de CRy9Ry10, NRy8, O, S, ou está ausente; Ry3 é selecionado de H, amino, C1-6 alquil, um grupo C36 carbocíclico ou um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros, -(CRyaRyb)m1-NRycRyd ou -(CRyaRyb)m1-NRycC(=O)ORyd, em que o grupo amino, alquil, grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, amino, ciano, carboxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, - (CH2)m1-OC(=O)-C1-6 alquil, -(CH2)m1-C(=O)O-C1-6 alquil, - (CH2)m1-C(=O)O(CH2)m1-(grupo C3-6 carbocíclico), -(CH2)m1- C(=O)-C1-6 alquil, -(CH2)m1-(grupo C3-6 carbocíclico) ou - (CH2)m1-(grupo heterocíclico de 4 a 6 membros), e o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; Ry4 e Ry5 são, cada um independentemente, selecionados de H, um íon de metal alcalino, um íon de metal alcalino terroso, uma amina protonada ou um aminoácido protonado, C1-6 alquil, -(CRyaRyb)m1-(anel de 3 a 6 membros), -(CRyaRyb)m1- OC(=O)C1-6 alquil, -(CRyaRyb)m1-OC(=O)-(anel de 3 a 6 membros), -(CRyaRyb)m1-C(=O)OC1-6 alquil ou -(CRyaRyb)m1- OC(=O)OC1-6 alquil; Ry6 e Ry7 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, amino, ciano, carboxil, C1-6 alquil ou C1-6 alcóxi; alternativamente, Ry6 e Ry7 podem formar um anel de 5 a 8 membros juntos com os átomos ao qual estão anexados, o anel de 5 a 8 membros pode ter 0 a 4 heteroátomos selecionados de N, O ou S, e o anel de 5 a 8 membros pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 4 substituintes selecionados de H, F, Cl, Br, I, C1-6 alquil ou C1-6 alcóxi; Ry8s são, cada um independentemente, selecionados de H ou C1-6 alquil; Ry9 e Ry10 são, cada um independentemente, selecionados de H, C1-6 alquil, um grupo C3-6 carbocíclico ou um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros, em que o alquil, grupo carbocíclico e grupo heterocíclico são, cada um opcionalmente, ainda substituídos com 0 a 4 substituintes selecionados de H, hidroxil, amino, mercapto, carboxil, guanidino, carbamoil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um carbociclo de 3 a 8 membros ou um heterociclo de 3 a 8 membros; Rya, Ryb, Ryc e Ryd são, cada um independentemente, selecionados de H ou C1-6 alquil; n é selecionado de 1 a 200; m1 é selecionado de 0, 1, 2 ou 3; e p é selecionado de 0, 1 ou 2.
[0053] Outra modalidade preferida da presente invenção é um composto de fórmula geral (A), ou um estereoisômero, um solvato, um metabólito, um pró-fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável ou um cocristal deste; em que, R9, R10, R11 e R12 são H; R é selecionado de Br, -OR7 ou
Figure img0104
cada um independentemente, selecionados de H, hidroxil, metil, etil ou ciclopropil e R1, R2 e R3 não são todos H; X é H; alternativamente, qualquer par de R1 e R2, R2 e R3, ou R1 e R3 pode formar ciclopropil; R4 e R5 são, cada um independentemente, selecionados de H, hidroxil, ciano, metil, etil ou ciclopropil e R4 e R5 não são, ambos, H; X é H; R7 é selecionado de H, metil ou etil; Y é selecionado de C1-4 alquil, -(CRyaRyb)m1-(W1)p- C(=O)(W4Ry3) ou -(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5) ou
Figure img0105
em que o alquil é opcionalmente ainda substituído com 0 a 4 substituintes selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, amino, ciano, carboxil, C1-4 alquil ou um grupo C3-6 carbocíclico; W1, W2 e W3 são, cada um independentemente, selecionados de NRy8, O ou S; W4 é selecionado de CRy9Ry10, NRy8, O, S, ou está ausente; Ry3 é selecionado de H, amino, C1-6 alquil, um grupo C3- 6 carbocíclico ou um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros, -(CRyaRyb)m1-NRycRyd ou -(CRyaRyb)m1-NRycC(=O)ORyd, em que o grupo amino, alquil, grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de -(CH2)m1-OC(=O)-C1-4 alquil, -(CH2)m1-C(=O)O-C1-4 alquil, -(CH2)m1-C(=O)O(CH2)m1- (grupo C3-6 carbocíclico), -(CH2)m1-C(=O)-C1-4 alquil, - (CH2)m1-(grupo C3-6 carbocíclico) ou -(CH2)m1-(grupo heterocíclico de 4 a 6 membros), e o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; Ry4 e Ry5 são, cada um independentemente, selecionados de H, um íon de metal alcalino, C1-4 alquil, -(CRyaRyb)m1- (anel de 3 a 6 membros), -(CRyaRyb)m1-OC(=O)C1-4 alquil, - (CRyaRyb)m1-OC(=O)-(anel de 3 a 6 membros), -(CRyaRyb)m1- C(=O)OC1-4 alquil ou -(CRyaRyb)m1-OC(=O)OC1-4 alquil; Ry6 e Ry7 são, cada um independentemente, selecionados de H, C1-4 alquil ou C1-4 alcóxi; alternativamente, Ry6 e Ry7 podem formar um anel de 5 a 6 membros juntos com os átomos ao qual estão anexados, e o anel de 5 a 6 membros pode ter 0 a 4 heteroátomos selecionados de N, O ou S; Ry8s são, cada um independentemente, selecionados de H ou C1-4 alquil; Ry9 e Ry10 são, cada um independentemente, selecionados de H, C1-6 alquil ou um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros, em que os grupos alquil e heterocíclico são, cada um opcionalmente, ainda substituídos com 0 a 4 substituintes selecionados de H, hidroxil, amino, mercapto, carboxil, guanidino, carbamoil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um carbociclo de 3 a 6 membros ou um heterociclo de 4 a 6 membros; Rya, Ryb, Ryc e Ryd são, cada um independentemente, selecionados de H ou C1-4 alquil; q é selecionado de 1 a 10; m1 é selecionado de 0, 1, 2 ou 3; e p é selecionado de 0, 1 ou 2.
[0054] Outra modalidade preferida da presente invenção é um composto de fórmula geral (A), ou um estereoisômero, um solvato, um metabólito, um pró-fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável ou um cocristal deste; em que, R9, R10, R11 e R12 são H; R é selecionado de Br, -OR7 ou
Figure img0106
R1, R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados de H, hidroxil, metil, etil ou ciclopropil e R1, R2 e R3 não são todos H; alternativamente, qualquer par de R1 e R2, R2 e R3 ou R1 e R3 pode formar ciclopropil; R4 e R5 são, cada um independentemente, selecionados de H, hidroxil, ciano, metil, etil ou ciclopropil e R4 e R5 não são, ambos, H; X é H; R7 é selecionado de H, metil ou etil; Y é selecionado de C1-4 alquil, -(CRyaRyb)m1-(W1)p- C(=O)(W4Ry3) ou -(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(=O)(W2Ry4)(W2Ry5) ou
Figure img0107
em que o alquil é opcionalmente ainda substituído com 0 a 4 substituintes selecionados de H, hidroxil, amino, C1-4 alquil ou um grupo C5-6 carbocíclico; Ry3 é selecionado de H, amino, C1-4 alquil, -(CRyaRyb)m1- NRycRyd, -(CRyaRyb)m1-NRycC(=O)ORyd, um grupo C3-6 carbocíclico ou um grupo heterocíclico de 3 a 6 membros; preferivelmente H, amino, C1-4 alquil, -(CH2)m1-NRycRyd, -(CH2)m1-NRycC(=O)ORyd, um grupo C5-6 carbocíclico ou um grupo heterocíclico de 5 a 6 membros; ainda preferivelmente amino, aminometileno, isopropil, t-butil, (t-butoxicarbonil)amino, (t- butoxicarbonil)aminometileno, pirrolilalquil, fenil ou piridinil; em que o grupo amino, alquil, grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 4 substituintes selecionados de H, -OC(=O)-C1-4 alquil, - C(=O)O-C1-4 alquil ou -C(=O)OCH2-(grupo C5-6 carbocíclico), preferivelmente substituído com 0 a 4 substituintes selecionados de t-butoxicarbonil, acetóxi ou benziloxicarbonil; e o grupo heterocíclico possui pelo menos 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; Ry4 e Ry5 são, cada um independentemente, selecionados de H, um íon de metal alcalino, C1-4 alquil, -(CRyaRyb)m1- (anel de 5 a 6 membros), -(CRyaRyb)m1-OC(=O)C1-4 alquil, - (CRyaRyb)m1-C(=O)OC1-4 alquil ou -(CRyaRyb)m1-OC(=O)OC1-4 alquil; preferivelmente H, um íon de metal alcalino, C1-4 alquil, - (CH2)m1-(anel de 5 a 6 membros), -(CH2)m1-OC(=O)C1-4 alquil, - (CH2)m1-C(=O)OC1-4 alquil ou -(CH2)m1-OC(=O)OC1-4 alquil; e, mais preferivelmente, H, Na+, K+, etil, benzil, - CH2OC(=O)C(CH3)3, -CH(CH3)OC(=O)CH(CH3)2, -CH2OC(=O)CH2CH3, - CH2C(=O)OCH2CH3 ou -CH2OC(=O)OCH(CH3)2; Ry6 e Ry7 são, cada um independentemente, selecionados de H ou C1-4 alquil; alternativamente, Ry6 e Ry7 podem formar um anel de 5 a 6 membros juntos com os átomos ao qual estão anexados, e o anel de 5 a 6 membros pode ter 0 a 4 heteroátomos selecionados de N, O ou S; Ry8 é selecionado de H ou C1-4 alquil; Ry9 é selecionado de H ou C1-4 alquil; Ry10 é selecionado de H ou C1-4 alquil; em que o alquil é opcionalmente ainda substituído com 0 a 4 substituintes selecionados de H, hidroxil, amino, mercapto, carboxil, guanidino, carbamoil, C1-4 alquil, ou um carbociclo de 5 a 6 membros; q é selecionado de 1 a 10; m1 é selecionado de 0, 1, 2 ou 3; e p é selecionado de 0, 1 ou 2.
[0055] Outra modalidade preferida da presente invenção é um composto de fórmula geral (A), ou um estereoisômero, um solvato, um metabólito, um pró-fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável ou um cocristal deste; em que, R9, R10, R11 e R12 são H;
Figure img0108
R1, R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados de H, hidroxil, metil, etil ou ciclopropil e R1, R2 e R3 não são todos H; alternativamente, qualquer par de R1 e R2, R2 e R3 ou R1 e R3 pode formar ciclopropil; R4 e R5 são, cada um independentemente, selecionados de H, hidroxil, ciano, metil, etil ou ciclopropil e R4 e R5 não são, ambos, H; X é H; R7 é selecionado de H, metil ou etil; Y é selecionado de C1-4 alquil, -(CRyaRyb)m1-(W1)p- C(=O)(W4Ry3) ou -(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(=O)(W2Ry4)(W2Ry5) ou Ryb y. - ...Ry7
Figure img0109
em que o alquil é opcionalmente ainda substituído com 0 a 4 substituintes selecionados de H, hidroxil, amino, C1-4 alquil ou um grupo C5-6 carbocíclico; W1, W2 e W3 são, cada um independentemente, selecionados de NH ou O; W1, W2 e W3 são, cada um independentemente, selecionados de NH ou O; W4 é selecionado independentemente de CHRy10, O, ou está ausente; Ry3 é selecionado de H, amino, C1-4 alquil, -(CH2)m1- NRycRyd, -(CH2)m1-NRycC(=O)ORyd, um grupo C5-6 carbocíclico ou um grupo heterocíclico de 5 a 6 membros; preferivelmente amino, aminometileno, isopropil, t-butil, (t- butoxicarbonil)amino, (t-butoxicarbonil)aminometileno, pirrolilalquil, fenil ou piridinil; em que o grupo amino, alquil, grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 4 substituintes selecionados de H, -OC(=O)-C1-4 alquil, - C(=O)O-C1-4 alquil ou -C(=O)OCH2-(grupo C5-6 carbocíclico), preferivelmente substituído com 0 a 4 substituintes selecionados de t-butoxicarbonil, acetóxi ou benziloxicarbonil; e o grupo heterocíclico possui pelo menos 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; Ry4 e Ry5 são, cada um independentemente, selecionados de H, um íon de metal alcalino, C1-4 alquil, -(CH2)m1-(anel de 5 a 6 membros), -(CH2)m1-OC(=O)C1-4 alquil, -(CH2)m1- C(=O)OC1-4 alquil ou -(CH2)m1-OC(=O)OC1-4 alquil; e preferivelmente H, Na+, K+, etil, benzil, -CH2OC(=O)C(CH3)3, -CH(CH3)OC(=O)CH(CH3)2, -CH2OC(=O)CH2CH3, -CH2C(=O)OCH2CH3 ou -CH2OC(=O)OCH(CH3)2; Ry6 e Ry7 são, cada um independentemente, selecionados de H ou C1-4 alquil; alternativamente, Ry6 e Ry7, juntos com os átomos ao qual estão anexados, podem formar um anel de 5 a 6 membros, preferivelmente fenil, e o anel de 5 a 6 membros pode ter 0 a 4 heteroátomos selecionados de N, O ou S; Ry8 é selecionado de H ou C1-4 alquil; Ry9 é selecionado de H ou C1-4 alquil; Ry10 é selecionado de H ou C1-4 alquil, preferivelmente H, metil, isopropil, sec-butil, 2-metilpropil ou benzil; em que o alquil é opcionalmente ainda substituído com 0 a 4 substituintes selecionados de H, C1-4 alquil, ou um carbociclo de 5 a 6 membros; Rya, Ryb, Ryc e Ryd são, cada um independentemente, selecionados de H ou C1-4 alquil, preferivelmente H, metil ou etil; q é selecionado de 1 a 10; m1 é selecionado de 0, 1, 2 ou 3; e p é selecionado de 0, 1 ou 2.
[0056] Outra modalidade preferida da presente invenção é um composto de fórmula geral (A), ou um estereoisômero, um solvato, um metabólito, um pró-fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável ou um
Figure img0110
é selecionado das estruturas abaixo:
Figure img0111
Figure img0112
preferivelmente,
Figure img0113
Figure img0114
Y é selecionado de metil, hidroxietil, -CH2OC(=O)(Ry3), -C(=O)(Ry3), -CH2OC(=O)(W4Ry3), -C(=O)(W4Ry3), - CH(CH3)OC(=O)(W4Ry3), -CH2OP(=O)(W2Ry4)(W3Ry5), - P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5) ou
Figure img0115
W2 e W3 são, cada um independentemente, selecionados de NH ou O; W4 é selecionado de CHRy10 ou O; Ry3 é selecionado de amino, aminometileno, isopropil, t-butil, (t-butoxicarbonil)amino, (t- butoxicarbonil)aminometileno, pirrolilalquil, fenil ou piridinil, em que o grupo amino, pirrolilalquil, fenil e piridinil são, opcionalmente, ainda substituídos com 0 a 4 substituintes selecionados de t-butoxicarbonil, acetóxi ou benziloxicarbonil; Ry4 e Ry5 são, cada um independentemente, selecionados de H, Na+, K+, etil, benzil, -CH2OC(=O)C(CH3)3, - CH(CH3)OC(=O)CH(CH3)2, -CH2OC(=O)CH2CH3, -CH2C(=O)OCH2CH3 ou - CH2OC(=O)OCH(CH3)2; Ry6 e Ry7 formam fenil juntos com os átomos ao qual estão anexados; Ry10 é selecionado de H, metil, isopropil, sec-butil, 2-metilpropil ou benzil.
[0057] Em uma modalidade preferida da presente invenção, os compostos pró-fármacos de acordo com a presente invenção são selecionados, mas sem limitação, de:
Figure img0116
Figure img0117
[0058] A presente invenção também está relacionada aos sais farmaceuticamente aceitáveis do composto de fórmula geral (A) ou (I), em que os sais incluem, mas sem limitação, um sal de metal alcalino, um sal de metal alcalino terroso, um sal de amônio, um sal de tetraalquilamônio, um sal de etanolamina, um sal de dietanolamina, um sal de trietanolamina, sal de trimetilamina, sal de N-metilglucosamina, cloridrato, sulfato, fosfato, acetato, trifluoracetato, fumarato, hemifumarato, maleato, malato, citrato, succinato, benzenossulfonato ou p-toluenossulfonato; preferivelmente um sal de amônio, um sal de potássio, um sal de sódio, um sal de cálcio, um sal de magnésio, cloridrato, acetato, trifluoracetato, fumarato, benzenossulfonato ou p- toluenossulfonato.
[0059] A presente invenção está relacionada a um método para a preparação do composto de fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção, que compreende:
Figure img0118
realização de uma reação de Grignard entre um composto de fórmula geral (I-a) e um composto de fórmula geral (I-b) para gerar um composto de fórmula geral (I); em que preferivelmente se realiza a reação de Grignard entre um composto de fórmula geral (I-a) e um composto de fórmula geral (I-b) a -4°C a 35°C, e permitindo-se que a reação proceda por 2 a 20 h sob agitação, para gerar um composto de fórmula geral (I); ou realização de uma reação de Grignard entre um composto de fórmula geral (I-a) e um composto de fórmula geral (Ib), e ainda remoção de R’ do produto da reação para gerar um composto de fórmula geral (I); em que preferivelmente se realiza a reação de Grignard entre um composto de fórmula geral (I-a) e um composto de fórmula geral (I-b) a -4°C a 35°C, permitindo-se que a reação proceda por 2 a 20 h sob agitação, e ainda remoção de R’ do produto da reação para gerar um composto de fórmula geral (I); ou realização de uma reação de Grignard entre um composto de fórmula geral (I-a) e um composto de fórmula geral (Ib), e remoção de hidroxil do produto da reação por um agente de redução, para gerar um composto de fórmula geral (I); em que preferivelmente se realiza a reação de Grignard entre um composto de fórmula geral (I-a) e um composto de fórmula geral (I-b) a -4°C a 35°C, permitindo-se que a reação proceda por 2 a 20 h sob agitação, e remoção de hidroxil do produto da reação por um agente de redução, para gerar um composto de fórmula geral (I); ou realização de uma reação de Grignard entre um composto de fórmula geral (I-a) e um composto de fórmula geral (I-b), remoção de R’ do produto da reação, e ainda remoção de hidroxil deste por um agente de redução, para gerar um composto de fórmula geral (I); em que preferivelmente se realiza a reação de Grignard entre um composto de fórmula geral (I-a) e um composto de fórmula geral (I-b) a -4°C a 35°C, permitindo-se que a reação proceda por 2 a 20 h sob agitação, remoção de R’ do produto da reação, e ainda remoção de hidroxil deste por um agente de redução, para gerar um composto de fórmula geral (I); em que R’ é selecionado de H, metil, etil, benzil, p- metoxibenzil, trifenilmetil, trimetilsilil ou t- butil(dimetil)silil; R, R4, R5 e n possuem as mesmas definições que aquelas para o composto de fórmula geral (I); X é selecionado de F, Cl, Br ou I; ou
Figure img0119
permitindo-se que um composto de fórmula geral (I-c) passe por uma reação de Grignard, ou reaja com um composto de fórmula geral (I-d) sob a ação de um reagente organolítio, e depois remoção de R’’ para gerar um composto de fórmula geral (I); em que, preferivelmente, se permite que um composto de fórmula geral (I-c) passe por uma reação de Grignard a -4°C a 35°C por 2 a 20 h sob agitação, ou reaja com um composto de fórmula geral (I-d) sob a ação de um reagente organolítio por 30 min a 8 h a -78°C a -50°C, e depois remoção de R’’ para gerar um composto de fórmula geral (I); ou permitindo-se que um composto de fórmula geral (I-c) passe por uma reação de Grignard, ou reaja com um composto de fórmula geral (I-d) sob a ação de um reagente organolítio, e depois remoção de R’’ do produto deste, e ainda remoção de hidroxil deste por um agente de redução, para gerar um composto de fórmula geral (I); em que, preferivelmente, se permite que um composto de fórmula geral (I-c) passe por uma reação de Grignard a -4°C a 35°C por 2 a 20 h sob agitação, ou reaja com um composto de fórmula geral (I-d) sob a ação de um reagente organolítio por 30 min a 8 h a -78°C a -50°C, e depois remoção de R’’ do produto deste, e ainda remoção de hidroxil deste por um agente de redução, para gerar um composto de fórmula geral (I); ou permitindo-se que um composto de fórmula geral (I-c) passe por uma reação de Grignard, ou reaja com um composto de fórmula geral (I-d) sob a ação de um reagente organolítio, e ainda alquilando-se o produto deste, e depois removendo-se R’’ deste para gerar um composto de fórmula geral (I); em que, preferivelmente, se permite que um composto de fórmula geral (I-c) passe por uma reação de Grignard a -4°C a 35°C por 2 a 20 h sob agitação, ou reaja com um composto de fórmula geral (I-d) sob a ação de um reagente organolítio por 30 min a 8 h a -78°C a -50°C, e ainda alquilando-se o produto deste, e depois removendo-se R’’ deste para gerar um composto de fórmula geral (I); em que R’’ é selecionado de metil, etil, benzil, p- metoxibenzil, trifenilmetil, trimetilsilil ou t- butil(dimetil)silil; R, R4, R5 e n possuem as mesmas definições que aquelas para o composto de fórmula geral (I).
[0060] A presente invenção está relacionada a um método para a preparação de um composto pró-fármaco de fórmula geral (A) de acordo com a presente invenção, que compreende:
Figure img0120
em que: permite-se que um composto de fórmula geral (I) e um composto de fórmula geral (I-A) passem por substituição nucleofílica sob a ação de um álcali para gerar diretamente um composto de fórmula geral (I-B); ou permitindo-se que um composto de fórmula geral (I) e um composto de fórmula geral (I-A) passem por substituição nucleofílica sob a ação de um álcali para gerar um intermediário para um composto de fórmula geral (I-B), e submetendo-se o intermediário à hidrólise e depois a uma reação de permuta com um sal de metal para gerar um composto de fórmula geral (I-B); ou permitindo-se que um composto de fórmula geral (I) e um composto de fórmula geral (I-A) passem por substituição nucleofílica sob a ação de um álcali para gerar um intermediário para um composto de fórmula geral (I-B), e permitindo-se que o intermediário reaja ainda com um reagente nucleofílico sob a ação de um álcali para gerar um composto de fórmula geral (I-B);
Figure img0121
ou permitindo-se que um composto de fórmula geral (I) e um composto de fórmula geral (I-C) passem por substituição nucleofílica para gerar um composto de fórmula geral (I-D); e depois permitindo-se que o composto de fórmula geral (I-D) e um composto de fórmula geral (I-E) passem por substituição nucleofílica sob a ação de um álcali para gerar diretamente um composto de fórmula geral (I-F); ou permitindo-se que o composto de fórmula geral (I-D) e um composto de fórmula geral (I-E) passem por substituição nucleofílica sob a ação de um álcali para gerar um intermediário para um composto de fórmula geral (I-F), e submetendo-se o intermediário à hidrólise e depois a uma reação de permuta com um sal de metal para gerar um composto de fórmula geral (I-F); ou permitindo-se que o composto de fórmula geral (I-D) e um composto de fórmula geral (I-E) passem por substituição nucleofílica sob a ação de um álcali para gerar um intermediário para um composto de fórmula geral (I-F), e permitindo-se que o intermediário reaja ainda com um reagente eletrofílico sob a ação de um álcali para gerar um composto de fórmula geral (I-F); em que, R18 ou R19 é, cada um independentemente, selecionado de F, Cl, Br, I, C1-10 alquil ou C1-10 alcóxi, preferivelmente F, Cl, Br, I, C1-6 alquil ou C1-6 alcóxi e, mais preferivelmente, F, Cl, Br, I, C1-4 alquil ou C1-4 alcóxi; R20, R21 e R22 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, I ou C1-10 alquil, preferivelmente H, F, Cl, Br, I ou C1-6 alquil e, mais preferivelmente, H, F, Cl, Br, I ou C1-4 alquil; V é selecionado de F, Cl, Br, I; e n, R, R4, R5 e R6 possuem as mesmas definições que aquelas na fórmula geral (I).
[0061] A presente invenção está relacionada a uma composição farmacêutica, que compreende: um composto de fórmula geral (I) ou (A), ou qualquer de um estereoisômero, um solvato, um metabólito, um sal farmaceuticamente aceitável, um cocristal, ou um pró-fármaco deste; e um ou mais veículos e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0062] A presente invenção está relacionada a um uso de um composto de fórmula geral (I) ou (A), ou qualquer de um estereoisômero, um solvato, um metabólito, um sal farmaceuticamente aceitável, um cocristal, ou um pró- fármaco deste, para a fabricação de um medicamento para (i) indução e manutenção de anestesia em um animal ou um humano, (ii) facilitação de sedação e hipnose de um animal ou um humano, ou (iii) tratamento e/ou prevenção de ansiedade, depressão, insônia, náusea, vômitos, enxaqueca, esquizofrenia, convulsão, e epilepsia; preferivelmente para indução e manutenção de anestesia em um animal ou um humano.
Definições
[0063] A menos que indicado de forma diferente, todos os termos usados ao longo da Descrição e reivindicações possuem as seguintes definições.
[0064] Todo carbono, hidrogênio, oxigênio, enxofre, nitrogênio ou F, Cl, Br, I envolvido nos grupos e compostos de acordo com a presente invenção inclui seus isótopos. Todo carbono, hidrogênio, oxigênio, enxofre ou nitrogênio envolvido nos grupos e compostos de acordo com a presente invenção é opcionalmente ainda substituído por um ou mais de seus isótopos correspondentes, em que os isótopos de carbono incluem 12C, 13C e 14C, os isótopos de hidrogênio incluem próton (H), deutério (D, também conhecido como hidrogênio pesado) e trítio (T, também conhecido como hidrogênio superpesado), os isótopos de oxigênio incluem 16O, 17O e 18O, os isótopos de enxofre incluem 32S, 33S, 34S e 36S, os isótopos de nitrogênio incluem 14N e 15N, os isótopos de flúor incluem 17F e 19F, os isótopos de cloro incluem 35Cl e 37Cl, e os isótopos de bromo incluem 79Br e 81Br.
[0065] “Alquil” significa um hidrocarbil alifático saturado linear ou ramificado que possui 1 a 20 átomos de carbono, preferivelmente 1 a 8 átomos de carbono, mais preferivelmente 1 a 6 átomos de carbono e, ainda mais preferivelmente, 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos não limitantes deste incluem metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, sec-butil, t-butil, n-pentil, isopentil, neo- pentil, n-hexil, e vários isômeros ramificados destes. O alquil pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de F, Cl, Br, I, =O, hidroxil, mercapto, -SR18a, nitro, ciano, amino, alquilamino, um grupo amida, alquenil, alquinil, C1-6 alquil, C1-6 hidroxialquil, C1-6 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 8 membros, um grupo heterocíclico de 3 a 8 membros, (carbociclil de 3 a 8 membros)óxi, (heterociclil de 3 a 8 membros)óxi, carboxil ou um grupo éster carboxílico; em que R18a é selecionado de C1-6 alquil, um grupo carbocíclico de 3 a 8 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 8 membros. Essa definição se aplica aos alquis usados ao longo dessa Descrição.
[0066] “Alcóxi” significa -O-alquil. Exemplos não limitantes deste incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropoxi, n-butóxi, sec-butóxi, t-butóxi, n-pentiloxi, n- hexiloxi, ciclopropoxi e ciclobutoxi. O alquil pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de F, Cl, Br, I, =O, hidroxil, mercapto, -SR18a, nitro, ciano, amino, alquilamino, um grupo amida, alquenil, alquinil, alquil, hidroxialquil, alcóxi, um grupo carbocíclico, um grupo heterocíclico, carbocicliloxi, heterocicliloxi, carboxil, ou um grupo éster carboxílico; em que R18a é definido como acima. Essa definição se aplica aos alcoxis usados ao longo dessa Descrição.
[0067] “PEG” se refere a um polímero que contém
Figure img0122
em que n é um número inteiro de 2 até cerca de 1.000, preferivelmente 2 até cerca de 500, mais preferivelmente 2 até cerca de 250, mais preferivelmente 2 até cerca de 125, ainda mais preferivelmente 2 até cerca de 25.
[0068] “Amino” significa -NH2.
[0069] “Alquilamino” significa um amino substituído com um ou dois alquis.
[0070] “Ciano” signifi ‘
[0071] “Nitro” significa -NO2.
[0072] “Hidroxil” significa -OH.
[0073] “Mercapto” significa -SH.
[0074] “Carboxil” significa -COOH.
[0075] “Carbonil” significa -(C=O)-.
[0076] A “grupo de éster carboxílico” significa -COOR19a, em que R19a é C1-6 alquil.
[0077] Um “grupo amida” significa -CONR20aR21a, em que R20a e R21a são, cada um independentemente, selecionados de H, alquil ou um grupo carbocíclico e R20a e R21a podem, opcionalmente, ser ainda substituídos com 0 a 3 substituintes selecionados de F, Cl, Br, I, hidroxil, mercapto, -SR18a, nitro, ciano, amino, alquilamino, um grupo amida, alquenil, alquinil, alquil, hidroxialquil, alcóxi, um grupo carbocíclico, um grupo heterocíclico, carbocicliloxi, heterocicliloxi, carboxil, ou um grupo éster carboxílico, em que R18a é definido como acima.
[0078] “=O” é uma expressão convencional usada na técnica para se referir a um átomo de oxigênio ligado por meio de uma ligação dupla, por exemplo, o átomo de oxigênio ligado duplamente ao átomo de carbono em carbonil.
[0079] “Hidroxialquil” se refere a um alquil substituído com 1, 2 ou 3 hidroxis, em que o alquil é preferivelmente C1-4 alquil. Exemplos não limitantes deste incluem hidroximetil, hidróxi etil, 2-hidróxi etil, 1,2- diidroxipropil, 1,3-diidroxipropil e diidroxipropil.
[0080] “Alquenil” significa um hidrocarbil alifático insaturado linear ou ramificado que possui 1 a 3 ligações duplas carbono-carbono, e que compreende 2 a 20 átomos de carbono, preferivelmente 2 a 12 átomos de carbono, mais preferivelmente 2 a 8 átomos de carbono. Exemplos não limitantes deste incluem vinil, propen-2-il, buten-2-il, buten-2-il, penten-2-il, penten-4-il, hexen-2-il, hexen-3- il, hepten-2-il, hepten-3-il, hepten-4-il, octen-3-il, nonen-3-il, decen-4-il e hendecen-3-il. O alquenil pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 4 substituintes selecionados de F, Cl, Br, I, alquil, alcóxi, alquenil linear, alquinil linear, amino, nitro, ciano, mercapto, um grupo amida, um grupo carbocíclico ou um grupo heterocíclico.
[0081] “Alquinil” significa um hidrocarbil alifático insaturado linear ou ramificado que possui 1 a 3 ligações triplas carbono-carbono, e que compreende 2 a 20 átomos de carbono, preferivelmente 2 a 12 átomos de carbono, mais preferivelmente 2 a 8 átomos de carbono. Exemplos não limitantes deste incluem etinil, propin-1-il, propin-2-il, butin-1-il, butin-2-il, butin-3-il, dimetilbutin-2-il, pentin-1-il, pentin-2-il, hexin-1-il, heptin-1-il, heptin- 3-il, heptin-4-il, octin-3-il, nonin-3-il, decin-4-il, hendecin-3-il ou dodecin-4-il. O alquinil pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 4 substituintes selecionados de F, Cl, Br, I, alquil, alcóxi, alquenil linear, alquinil linear, amino, nitro, ciano, mercapto, um grupo amida, um grupo carbocíclico ou um grupo heterocíclico.
[0082] Um “grupo carbocíclico” significa um anel aromático ou não aromático, saturado ou insaturado, e o anel aromático ou não aromático pode ser um sistema monocíclico de 3 a 8 membros, um sistema bicíclico de 4 a 12 membros ou um sistema tricíclico de 10 a 15 membros. O grupo carbocíclico pode ter anéis em ponte ou anéis em espiral anexados. Exemplos não limitantes deste incluem ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclooctil, ciclodecil e ciclododecil, ciclohexenil,
Figure img0123
[0083] O grupo carbocíclico pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 8 substituintes selecionados de F, Cl, Br, I, =O, hidroxil, mercapto, -SR18a, nitro, ciano, amino, alquilamino, um grupo amida, alquenil, alquinil, alquil, hidroxialquil, alcóxi, um grupo carbocíclico, um grupo heterocíclico, carbocicliloxi, heterocicliloxi, carboxil, ou um grupo éster carboxílico, em que R18a é definido como acima. Essa definição se aplica aos grupos carbocíclicos usados ao longo dessa Descrição.
[0084] Um “grupo heterocíclico” significa um anel aromático ou não aromático substituído ou não substituído, saturado ou insaturado, e o anel aromático ou não aromático pode ser um sistema monocíclico de 3 a 8 membros, um sistema bicíclico de 4 a 12 membros ou um sistema tricíclico de 10 a 15 membros, e contém 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S. Um grupo heterocíclico de 3 a 8 membros é preferido. O N ou S opcionalmente substituído no anel de um grupo heterocíclico pode estar oxidado em vários estados de oxidação. O grupo carbocíclico pode ser anexado por meio de um heteroátomo ou um átomo de carbono, e pode ter anéis em ponte ou anéis em espiral anexados. Exemplos não limitantes deste incluem epóxi etil, azaciclopropil, oxzciclobutil, azaciclobutil, 1,3-dioxolano, dioxolano, 1,3-dioxano, azacicloheptil, piridinil, furil, tiofenil, piranil, N-alquilpirrolil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, imidazolil, piperidinil, hexahidropiridinil, morfolinil, tiomorfolinil, 1,3-ditia-, diidrofuril, diidropiranil, ditiaciclopentil, tetrahidrofuril, tetrahidropirrolil, tetrahidroimidazolil, tetrahidrotiazolil, tetrahidropiranil, benzimidazolil, benzopiridinil, pirrol opiridinil, benzodiidrofuril, azabiciclo[3.2.1]octil, azabiciclo[5.2.0]nonil, azatriciclo[5.3.1.1]dodecil, aza-adamantanil, e oxaspiro[3.3]heptil. O grupo heterocíclico pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de F, Cl, Br, I, =O, hidroxil, mercapto, -SR18a, nitro, ciano, amino, alquilamino, um grupo amida, alquenil, alquinil, alquil, hidroxialquil, alcóxi, um grupo carbocíclico, um grupo heterocíclico, carbocicliloxi, heterocicliloxi, carboxil ou um grupo éster carboxílico, em que R18a é definido como acima. Essa definição se aplica aos grupos heterocíclicos usados ao longo dessa Descrição.
[0085] Um “sal farmaceuticamente aceitável” ou “sal farmaceuticamente aceitável deste” se refere a um sal obtido por reação entre uma forma de ácido livre do composto da presente invenção e uma base inorgânica ou orgânica atóxica, ou por reação entre uma forma de base livre do composto da presente invenção e um ácido inorgânico ou orgânico atóxico, em que a biodisponibilidade e as características do ácido livre ou da base livre forma do composto da presente invenção são retidas. Exemplos não limitantes da base inorgânica incluem Al, Ca, Li, Mg, K, Na e Zn. Exemplos não limitantes da base orgânica incluem amônia, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, tetrametilamina, dietanolamina, etanolamina, dimetiletanolamina, 2- dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, cafeína, procaína, colina, betaína, benetamina penicilina, etilenodiamina, glucosamina, N-metilmetilglucosamina, teobromo, trietanolamina, trometamol, purina, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina e resina de poliamina. Exemplos não limitantes dos ácidos inorgânicos e orgânicos incluem ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido hidrobrômico, ácido clorídrico, ácido metanóico, ácido acético, ácido propiônico, ácido benzenossulfônico, ácido benzóico, ácido fenilacético, ácido salicílico, ácido algínico, ácido antranílico, ácido canfórico, ácido cítrico, ácido vinilsulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido piromúcico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glicólico, ácido hidroxietilsulfônico, ácido lático, ácido maléico, ácido málico, ácido mandélico, ácido múcico, ácido diidroxilnaftóico, ácido pantotênico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfanílico, ácido tartárico, ácido p-toluenossulfônico, ácido malônico, ácido 2- hidroxilpropiônico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido glucurônico, ácido galacturônico, ácido cítrico, lisina, arginina, aspartato, ácido cinâmico, ácido p- toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico e ácido trifluormetanossulfônico.
[0086] Uma “composição farmacêutica” se refere a uma mistura formada por um ou mais compostos de acordo com a presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco destes e componentes químicos adicionais, em que os “componentes químicos adicionais” se referem aos carreadores, excipientes e/ou um ou mais outros agentes terapêuticos farmaceuticamente aceitáveis.
[0087] “Carreador” significa um material que não causa estimulação significante a um organismo e não elimina a atividade biológica e as características de certo composto.
[0088] “Excipiente” significa uma substância inerte adicionada em uma composição farmacêutica para facilitar a administração de um composto. Exemplos não limitantes deste incluem carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, açúcar, amido, derivados de celulose (incluindo celulose microcristalina), gelatina, óleos vegetais, polietileno glicóis, diluente, um agente de granulação, lubrificante, aglutinante e desintegrante.
[0089] Um “pró-fármaco” significa um composto que pode ser convertido mediante metabolismo in vivo no composto biologicamente ativo da presente invenção. Um pró-fármaco da presente invenção é preparado por modificação do grupo fenol do composto da presente invenção. Essa modificação pode ser removida in vivo ou por operações convencionais, de modo a gerar o composto parente. Quando um pró-fármaco da presente invenção é administrado a um indivíduo mamífero, ele é clivado para expor um hidroxil livre.
[0090] Um “cocristal” se refere a um cristal formado por um ingrediente farmacêutico ativo (API) e um formador de cocristal (CCF) combinados por meio de ligações hidrogênio ou outras ligações não covalentes, em que tanto API quanto CCF em sua forma pura são sólidos em temperatura ambiente e esses componentes estão presentes em uma proporção estequiométrica fixa entre eles. Um cocristal é um cristal multicomponente, incluindo tanto um cocristal binário formado por dois sólidos neutros quanto um cocristal múltiplo formado por um sólido neutro e um sal ou solvato. Exemplos não limitantes deste incluem alanina, valina, leucina, isoleucina, prolina, fenilalanina, triptofano, metionina, glicina, serina, treonina, cisteína, tirosina, asparagina, glutamina, lisina, arginina, histidina, ácido aspártico, aspartato ou ácido glutâmico, ácido piroglutâmico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido hidrobrômico, ácido clorídrico, ácido metanóico, ácido acético, ácido propiônico, ácido benzenossulfônico, ácido benzóico, ácido fenilacético, ácido salicílico, ácido algínico, ácido antranílico, ácido canfórico, ácido cítrico, ácido vinilsulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido piromúcico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glicólico, ácido hidroxietilsulfônico, ácido lático, ácido maléico, ácido málico, ácido mandélico, ácido múcico, ácido diidroxilnaftóico, ácido pantotênico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfanílico, ácido tartárico, ácido p-toluenossulfônico, ácido malônico, ácido 2- hidroxilpropiônico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido glucurônico, ácido galacturônico, ácido cítrico, ácido cinâmico, ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico ou ácido trifluormetanossulfônico, amônia, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, dietanolamina, etanolamina, dimetiletanolamina, 2- dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, cafeína, procaína, colina, betaína, benetamina penicilina, etilenodiamina, glucosamina, metilglucosamina, teobromo, trietanolamina, trometamol, purina, piperazina, piperidina e N-etilpiperidina.
[0091] “Animais” incluem mamíferos, por exemplo, um humano, animais de companhia, animais de zoológico e animais domésticos, preferivelmente um humano, cavalo ou cão.
[0092] Um “estereoisômero” se refere a um isômero de uma molécula que possui seus átomos em um arranjo espacial diferente, incluindo isômero cis-trans, enantiômero e confôrmero.
[0093] O termo “opcional” ou “opcionalmente” significa que o evento ou situação modificada por esse termo pode ocorrer, mas não ocorre com certeza, incluindo tanto o caso em que o evento ou situação ocorre, quanto o caso em que ela não ocorre. Por exemplo, “um grupo heterocíclico opcionalmente substituído com alquil” significa que o alquil pode estar presente, mas não está necessariamente presente, incluindo tanto o caso em que o grupo heterocíclico é substituído com alquil, quanto o caso em que o grupo heterocíclico não é substituído com alquil.
[0094] ED50 (dose eficaz mediana): dose necessária para fazer com que 50% dos camundongos percam seu reflexo de endireitamento em um teste.
[0095] ED95 (dose 95% eficaz): dose necessária para fazer com que 95% de camundongos percam seu reflexo de endireitamento em um teste.
[0096] LD50 (dose letal mediana): dose necessária para fazer com que 50% dos camundongos morram em um teste.
[0097] LD5 (dose 5% letal): dose necessária para fazer com que 5% dos camundongos morram em um teste.
[0098] Tempo de indução de anestesia e tempo de manutenção de anestesia: o registro de tempo era iniciado a partir da administração do fármaco, e sintomas e alterações gerais em locais de administração e respiração de animais eram intimamente observados. Se um animal normal fosse capaz de retornar imediatamente seu corpo à posição ereta normal após ser pressionado ou forçado a deitar sobre suas costas, esse reflexo era determinado como o reflexo de endireitamento. Caso contrário, a perda do reflexo de endireitamento e o tempo de perda eram registrados, e um tempo de recuperação do reflexo era registrado quando o animal restaurava o reflexo de endireitamento. O período desde o término da administração do fármaco até a perda do reflexo de endireitamento era registrado como o tempo de indução de anestesia, e o período desde a perda do reflexo de endireitamento até a recuperação do reflexo de endireitamento era registrado como o tempo de manutenção de anestesia.
[0099] TI (índice terapêutico, ou seja, LD50/ED50), SI (índice de segurança, ou seja, LD5/ED95).
[00100] MTD (dose máxima tolerada): a dose máxima capaz de causar 100% de perda do índice de endireitamento sem morte. Métodos de síntese para o composto da presente invenção
[00101] A fim de realizar a presente invenção, a seguinte solução técnica é adotada na presente invenção:
Figure img0124
realização de uma reação de Grignard entre um composto de fórmula geral (I-a) e um composto de fórmula geral (I-b) em um solvente de tetrahidrofurano, tolueno, éter etílico ou éter metil t-butílico a -4°C a 35°C sob proteção de N2, e permitindo-se que a reação proceda por 2 a 20 h sob agitação, para gerar um composto de fórmula geral (I); ou realização de uma reação de Grignard entre um composto de fórmula geral (I-a) e um composto de fórmula geral (I-b) em um solvente de tetrahidrofurano, tolueno, éter etílico ou éter metil t-butílico a -4°C a 35°C sob proteção de N2, permitindo-se que a reação proceda por 2 a 20 h sob agitação, e ainda removendo-se o grupo de proteção (R’) para o hidroxil fenólico para gerar um composto de fórmula geral (I), em que o agente de desproteção é selecionado de Pd/C, hidróxido de paládio, Ni de Raney, ácido trifluoracético, ácido clorídrico, fluoreto de tetrabutilamônio, trifluoreto de alumínio, tricloreto de alumínio ou trifluoreto de boro; ou realização de uma reação de Grignard entre um composto de fórmula geral (I-a) e um composto de fórmula geral (I-b) em um solvente de tetrahidrofurano, tolueno, éter etílico ou éter metil t-butílico a -4°C a 35°C sob proteção de N2, permitindo-se que a reação proceda por 2 a 20 h sob agitação, e remoção de hidroxil do produto da reação sob uma condição redutora, para gerar um composto de fórmula geral (I); ou realização de uma reação de Grignard entre um composto de fórmula geral (I-a) e um composto de fórmula geral (I-b) em um solvente de tetrahidrofurano, tolueno, éter etílico ou éter metil t-butílico a -4°C a 35°C sob proteção de N2, permitindo-se que a reação proceda por 2 a 20 h sob agitação, removendo-se o grupo de proteção (R’) para o hidroxil fenólico, e ainda removendo-se o hidroxil deste sob uma condição redutora, para gerar um composto de fórmula geral (I), em que a condição redutora é selecionada de trietilsilano/ácido trifluoracético, Pd/C, cloreto de trimetilsilano/iodeto de sódio, ou dissulfeto de carbono/hidreto de sódio; X é selecionado de F, Cl, Br ou I; R, R4, R5 e n possuem as mesmas definições que aquelas para o composto de fórmula geral (I); e R’ é definido como acima;
Figure img0125
ou, permitindo-se que um composto de fórmula geral (I-c) reaja com Mg em um solvente de tetrahidrofurano, tolueno, éter etílico ou éter metil t-butílico a -4°C a 35°C sob proteção de N2 para produzir um reagente de Grignard, permitindo-se que o reagente de Grignard e um composto de fórmula geral (I-d) passem por uma reação de Grignard por 2 a 20 h sob agitação, e depois removendo-se o grupo de proteção (R’’) para o hidroxil fenólico para gerar um composto de fórmula geral (I), em que o agente de desproteção é como descrito acima; ou permitindo-se que um composto de fórmula geral (I-c) reaja com um composto de fórmula geral (I-d) por 30 min a 8 h sob a ação de um reagente organolítio em um solvente de tetrahidrofurano, tolueno, éter etílico ou éter metil t- butílico a -78°C a -50°C sob proteção de N2, e depois remoção do grupo de proteção (R’’) para o hidroxil fenólico para gerar um composto de fórmula geral (I), em que o reagente organolítio é selecionado de n-butillítio, t- butillítio, fenillítio; diisopropilaminolítio ou hexametildisililamida de lítio, e o agente de desproteção é como descrito acima; ou permitindo-se que um composto de fórmula geral (I-c) reaja com um composto de fórmula geral (I-d) por 30 min a 8 h sob a ação de um reagente organolítio em um solvente de tetrahidrofurano, tolueno, éter etílico ou éter metil t- butílico a -78°C a -50°C sob proteção de N2, e depois removendo-se o grupo de proteção (R’’) para o hidroxil fenólico, e ainda removendo-se o hidroxil deste sob uma condição redutora, para gerar um composto de fórmula geral (I); em que a condição redutora inclui trietilsilano/ácido trifluoracético, Pd/C, cloreto de trimetilsilano/iodeto de sódio, ou dissulfeto de carbono/hidreto de sódio, e o reagente organolítio, o agente de redução e o agente de desproteção são como descritos acima; ou permitindo-se que um composto de fórmula geral (I-c) e um composto de fórmula geral (I-d) passem por uma reação de Grignard por 2 a 20 h sob agitação em um solvente de tetrahidrofurano, tolueno, éter etílico ou éter metil t- butílico a -4°C a 35°C sob proteção de N2, e depois reajam com um agente alquilante, e ainda removendo-se o grupo de proteção (R’’) para o hidroxil fenólico para gerar um composto de fórmula geral (I); em que o agente de desproteção é como descrito acima; ou permitindo-se que um composto de fórmula geral (I-c) reaja com um composto de fórmula geral (I-d) por 30 min a 8 h sob a ação de um reagente organolítio a -78°C a -50°C, permitindo-se que o produto deste reaja ainda com um agente alquilante na presença de hidreto de sódio ou t-butóxido de potássio, e depois removendo-se o grupo de proteção (R’’) para o hidroxil fenólico dele para gerar um composto de fórmula geral (I); em que o agente alquilante é selecionado de iodometano, p-toluenossulfonato de metila, sulfato de dimetila, bromoetano, p-toluenossulfonato de etila ou sulfato de dietila, e o reagente organolítio, o agente de redução e o agente de desproteção são como descritos acima; em que R, R4, R5 e n possuem as mesmas definições que aquelas para o composto de fórmula geral (I); e R’’ é definido como acima.
[00102] A presente invenção está relacionada a um método para a preparação de um composto pró-fármaco de fórmula geral (A) de acordo com a presente invenção, que compreende:
Figure img0126
em que, R18 ou R19 é, cada um independentemente, selecionado de F, Cl, Br, I, C1-10 alquil ou C1-10 alcóxi; V é selecionado de F, Cl, Br, I; e n, R, R4, R5 e R6 possuem as mesmas definições que aquelas na fórmula geral (I); permitindo-se que um composto de fórmula geral (I) e um composto de fórmula geral (I-A) passem por substituição nucleofílica sob a ação de um álcali para gerar diretamente um composto de fórmula geral (I-B); ou permitindo-se que um composto de fórmula geral (I) e um composto de fórmula geral (I-A) passem por substituição nucleofílica sob a ação de um álcali para gerar um intermediário para um composto de fórmula geral (I-B), e submetendo-se o intermediário à hidrólise e depois a uma reação de permuta com um sal de metal para gerar um composto de fórmula geral (I-B); ou permitindo-se que um composto de fórmula geral (I) e um composto de fórmula geral (I-A) passem por substituição nucleofílica sob a ação de um álcali para gerar um intermediário para um composto de fórmula geral (I-B), e permitindo-se que o intermediário reaja ainda com um reagente nucleofílico sob a ação de um álcali para gerar um composto de fórmula geral (I-B); na etapa 1) acima, (I-b) é um composto à base de halofosforil, em que R18 ou R19 é selecionado de F, Cl, Br, I, C1-10 alquil ou C1-10 alcóxi; o álcali inclui álcali inorgânico ou orgânico, preferivelmente trietilamina, diisopropiletilamina ou hidreto de sódio; a temperatura de reação selecionada é -80°C a 150°C; e a duração de reação é de 5 min a 2 dias; na etapa 2) acima, o sal de metal é um sal de metal orgânico ou inorgânico, preferivelmente um sal de metal alcalino ou sal de metal alcalino terroso; o álcali inclui álcali inorgânico ou orgânico, preferivelmente trietilamina, diisopropiletilamina ou hidreto de sódio; a temperatura de reação selecionada é -80°C a 150°C; e a duração de reação é de 5 min a 2 dias;
Figure img0127
ou em que, R20, R21 e R22 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, I ou C1-10 alquil; V é selecionado de F, Cl, Br, I; e n, R, R4, R5 e R6 possuem as mesmas definições que aquelas na fórmula geral (I); permitindo-se que um composto de fórmula geral (I) e um composto de fórmula geral (I-C) passem por substituição nucleofílica para gerar um composto de fórmula geral (I-D); e depois permitindo-se que o composto de fórmula geral (I-D) e um composto de fórmula geral (I-E) passem por substituição nucleofílica sob a ação de um álcali para gerar diretamente um composto de fórmula geral (I-F); ou permitindo-se que o composto de fórmula geral (I-D) e um composto de fórmula geral (I-E) passem por substituição nucleofílica sob a ação de um álcali para gerar um intermediário para um composto de fórmula geral (I-F), e submetendo-se o intermediário à hidrólise e depois a uma reação de permuta com um sal de metal para gerar um composto de fórmula geral (I-F); ou permitindo-se que o composto de fórmula geral (I-D) e um composto de fórmula geral (I-E) passem por substituição nucleofílica sob a ação de um álcali para gerar um intermediário para um composto de fórmula geral (I-F), e permitindo-se que o intermediário reaja ainda com um reagente eletrofílico sob a ação de um álcali para gerar um composto de fórmula geral (I-F); na etapa 1) acima, (I-C) é preferivelmente um composto substituído duplamente com um halogênio, V é preferivelmente F, Cl, Br ou I; a temperatura de reação preferida é 0°C a 150°C; e a duração de reação preferida é de 0,5 a 12 h; na etapa 2) acima, (I-E) é um composto à base de fosfato, em que R21 e R22 são preferivelmente H, F, Cl, Br I ou C1-10 alquil; o álcali inclui álcali inorgânico ou orgânico, preferivelmente trietilamina, diisopropiletilamina ou hidreto de sódio; a temperatura de reação selecionada é -50°C a 150°C; e a duração de reação é de 5 min a 2 dias; na etapa 3) acima, o sal de metal é um sal de metal orgânico ou inorgânico, preferivelmente um sal de metal alcalino ou sal de metal alcalino terroso; o álcali inclui álcali inorgânico ou orgânico, preferivelmente trietilamina, diisopropiletilamina ou hidreto de sódio; a temperatura de reação selecionada é - 80°C a 150°C; e a duração de reação é de 5 min a 2 dias.
DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[00103] A Figura 1 é uma representação esquemática dos efeitos da administração intravenosa de uma emulsão para injeção de Composto de teste 16 e propofol sobre a freqüência cardíaca (bpm) de cães Beagle conscientes (X ± SD, n = 4).
[00104] A Figura 2 é uma representação esquemática dos efeitos da administração intravenosa de uma emulsão para injeção de Composto de teste 16 e propofol sobre a pressão arterial média (mmHg) de cães Beagle conscientes (X ± SD, n = 4).
[00105] A Figura 3 mostra os resultados da medição para a concentração de API livre em fase aquosa.
MODALIDADES DETALHADAS
[00106] As soluções técnicas da presente invenção serão descritas abaixo em detalhe em conjunto com os Desenhos e Exemplos. No entanto, o escopo de proteção da presente invenção inclui, mas sem limitação, isso.
[00107] As estruturas de compostos foram determinadas por ressonância nuclear magnética (RNM) e/ou espectrometria de massa (MS). As alterações de RNM (δ) são mostradas na unidade de 10-6 (ppm). Para medição de RNM, espectrômetros de RNM (Bruker Avance III 400 e Bruker Avance 300) foram usados, sulfóxido de dimetila deutério-substituído (DMSO- d6), clorofórmio deutério-substituído (CDCl3) e metanol deutério-substituído (CD3OD) foram usados como solventes, e tetrametilsilano (TMS) foi usado como o padrão interno.
[00108] Para medição por MS, Agilent 6120B (ESI) e Agilent 6120B (APCI) foram usados.
[00109] Para medição por HPLC, um cromatógrafo de alta pressão de fase líquida Agilent 1260DA (Zorbax SB-C18 100 x 4,6 mm, 3,5 μM) foi usado.
[00110] Para a placa de sílica gel para cromatografia de camada delgada (TLC), placa de sílica gel HSGF254 (Yantai Yellow Sea) ou GF254 (Qingdao) foi usada. A placa de sílica gel para TLC tinha a especificação de 0,15 mm a 0,20 mm, enquanto a separação e purificação por TLC usaram uma especificação de 0,4 mm a 0,5 mm.
[00111] Para cromatografia em coluna, foi geralmente empregada uma sílica gel de trama 200 300 de géis de sílica de Yantai Yellow Sea como um carreador.
[00112] Materiais de partida conhecidos em conexão com a presente invenção podem ser sintetizados seguindo ou usando métodos conhecidos na técnica, ou podem ser adquiridos de empresas como, por exemplo, Titansci, Energy Chemical, Demochem (Shanghai), Kelong Chemical (Chengdu), Accela ChemBio e J&K Scientific.
[00113] Uma atmosfera de N2 significa que o vaso de reação está conectado a um balão de N2 de cerca de 1 litro de volume.
[00114] Uma atmosfera de H2 significa que o vaso de reação está conectado a um balão de H2 de cerca de 1 litro de volume.
[00115] As reações de hidrogenação geralmente envolvem uma operação de vácuo e carregamento do H2 repetida 3 vezes.
[00116] Nos Exemplo, a menos que particularmente especificado, as reações foram realizadas sob uma atmosfera de N2.
[00117] Nos Exemplo, a menos que particularmente especificado, soluções se referem a soluções aquosas.
[00118] Nos Exemplo, a menos que particularmente especificado, as temperaturas de reação são temperatura ambiente, e a temperatura ambiente mais adequada como uma temperatura de reação é de 20°C a 30°C. Me: metil; Et: etil; Bn: benzil; Bz, benzoil; DMSO: sulfóxido de dimetila; Salina: soro fisiológico; Soluto HS15: polietileno glicol / ácido esteárico 15; RT: tempo de retenção de um pico. Intermediário 1: 2-(1-ciclopropil-1-hidroxietil)fenol (1b)
Figure img0128
[00119] Sob atmosfera de nitrogênio, tetrahidrofurano (200 ml) foi agitado em 2-hidróxi acetofenona (1a) (15,00 g, 0,11 mol, Energy), adicionado com uma solução de brometo de ciclopropil magnésio em tetrahidrofurano (440 ml, 0,44 mol, 1M) gota a gota lentamente, agitada em temperatura ambiente por 3 horas e extinta com a solução aquosa saturada de cloreto de amônio (50 ml) sob banho de gelo- água. A mistura foi extraída com diclorometano (125 ml x 2). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada (100 ml x 3), secas over sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila (v/v) = 50:1) para obter 2-(1- ciclopropil-1-hidroxietil)fenol (1b) como um óleo marrom (18,10 g, rendimento: 92%).
[00120] MS m/z (ESI): 177,1 [M-1].
[00121] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 9,10 (s, 1H), 7,22 7,14 (m, 2H), 6,91-6,80 (m, 2H), 1,50 (s, 3H), 1,36-1,45 (m, 1H), 0,36-0,68 (m, 4H). Exemplo 1 2-bromo-6-(1-ciclopropil-1-hidroxietil)fenol (Composto 1)
Figure img0129
Etapa 1: 2-bromo-6-(1-ciclopropil-1-hidroxietil)fenol (Composto 1)
Figure img0130
[00122] 2-(1-ciclopropil-1-hidroxietil)fenol (1b) (12,72 g, 71,37 mmol, Intermediário 1), diclorometano (125 ml) e diisopropilamina (0,73 g, 7,14 mmol) foram adicionados em um frasco de reação em seqüência, resfriados com banho de gelo-água, N-bromossuccinimida (12,70 g, 71,37 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada por 15 horas sob banho de gelo-água. A mistura de reação foi lavada com salmoura saturada (100 ml x 3). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila (v/v) = 50:1) para obter 2-bromo-6-(1-ciclopropil-1-hidroxietil)fenol (Composto 1) como um sólido branco (7,52 g, rendimento de 41%, HPLC: 98,26%).
[00123] MS m/z (ESI): 254,9 [M-1], 257,9 [M+1].
[00124] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 9,53 (s, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,20 (dd, 1H), 6,72 (t, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,41- 1,38 (m, 1H), 0,67 (m, 2H), 0,54-0,42 (m, 2H). Exemplo 2 2-bromo-6-(1-ciclopropiletil)fenol (Composto 2)
Figure img0131
Etapa 1: 2-bromo-6-(1-ciclopropiletil)fenol (Composto 2)
Figure img0132
[00125] Sob atmosfera de nitrogênio, 2-bromo-6-(1- ciclopropil-1-hidroxietil)fenol (Composto 1) (0,25 g, 0,97 mmol), diclorometano (200 ml) e trietilsilano (0,57 g, 4,86 mmol) foram adicionados em um frasco de reação em seqüência. A mistura foi resfriada sob banho de gelo-água, e ácido trifluoracético (1,11 g, 9,72 mmol) foi adicionado gota a gota. A seguir, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 horas. A mistura de reação foi lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (30 ml x 1) e salmoura saturada (30 ml x 3). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila (v/v) = 50:1) para gerar 2-bromo-6-(1-ciclopropiletil)fenol (Composto 2) como um óleo incolor (0,16 g, rendimento de 69%, HPLC: 96,89%).
[00126] MS m/z (ESI): 240,9 [M-1], 241,9 [M+1].
[00127] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,29 (dd, 1H), 7,25 (dd, 1H), 6,79 (t, 1H), 5,58 (s, 1H), 2,48-2,40 (m, 1H), 1,29 (d, 3H), 1,07-0,98 (m, 1H), 0,61-0,43 (m, 2H), 0,26-0,16 (m, 2H). Exemplo 3 2-(1-ciclopropiletil)-6-isopropilfenol (Composto 3)
Figure img0133
Etapa 1: 2-(2-isopropilfenoxi)tetrahidropirano (3B)
Figure img0134
[00128] 2-isopropilfenol (3A) (10,00 g, 73,40 mmol), 3,4- 2H-diidropirano e diclorometano (50 ml) foram adicionados em um frasco de reação. Após a mistura ter sido agitada cuidadosamente, p-toluenossulfonato de piridínio (1,86 g, 7,40 mmol) foi adicionado, seguido por uma agitação adicional em temperatura ambiente por 20 h. A mistura de reação foi adicionada com água (30 ml), extraída com diclorometano (30 ml x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (30 ml x 3), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 500:1) para obter 2-(2-isopropilfenoxi)tetrahidropirano (3B) como um óleo incolor (13,4 g, rendimento: 82,71%, HPLC: 99,15%).
[00129] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,25-7,20 (m, 1H), δ 7,15-7,09 (m, 2H), δ 6,97-6,93 (m, 1H), δ 5,44-5,42 (m, 1H), δ 3,94-3,88 (m, 1H), δ 3,65-3,62 (m, 1H), δ 3,39-3,22 (m, 1H), δ 1,90-1,86 (m, 1H), δ 1,73-1,67 (m, 2H), δ 1,601,54 (m, 3H), δ 1,25 (2d, 6H). Etapa 2: ciclopropil-(3-isopropil-2-tetrahidropiran-2- ilóxi-fenil)metanona (3C)
Figure img0135
[00130] Sob atmosfera de nitrogênio, 2-(2- isopropilfenoxi)tetrahidropirano (3B) (10,00 g, 45,40 mmol) e tetrahidrofurano seco (30 ml) foram adicionados em um frasco de reação. A mistura foi resfriada até -20°C com banho de gelo seco. 2,5 M de N-butillítio (20,00 ml, mmol) foram adicionados, seguidos por uma agitação em temperatura ambiente por 1 hora. N-metóxi-N-metil ciproterona amida (7,00 g, 54,20 mmol) foi adicionada a -20°C com banho de gelo seco, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi extinta com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (30 ml) sob banho de gelo-água, extraída com acetato de etila (30 ml x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (30 ml x 3), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas in vacuo para obter ciclopropil- (3-isopropil-2-tetrahidropiran-2-ilóxi-fenil) metanona (3C) como um líquido vermelho (17,4 g, produto bruto, HPLC: 68,00%), que foi submetido à etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 3: ciclopropil-(2-hidróxi-3-isopropil-fenil) metanona (3D)
Figure img0136
[00131] Ciclopropil-(3-isopropil-2-tetrahidropiran-2- ilóxi-fenil)metanona (3C) (17,4, g produto bruto) e metanol (50 ml) foram adicionados em um frasco de reação. A mistura foi resfriada até 0°C sob banho de gelo e uma solução de ácido clorídrico (2 M, 35 ml, mmol) foi adicionada, seguida por uma agitação em temperatura ambiente por meia hora. A mistura de reação foi tratada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio até pH = 6, concentrada in vacuo, extraída com acetato de etila (50 ml x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (50 ml x 3), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas, e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 300:1) para gerar ciclopropil-(2-hidróxi-3-isopropil-fenil)metanona (3D) como um líquido incolor (7,23 g, o rendimento total de duas etapas: 78,26%, HPLC: 96,29%).
[00132] MS m/z (ESI): 205,1 (M-1).
[00133] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,98 (s, 1H), δ 8,08 (dd, 1H), δ 7,51 (dd, 1H), δ 6,98 (t, 1H), δ 3,34-3,26 (m, 1H), δ 3,04-3,01 (m, 1H), δ 1,19-1,12 (m, 10H). Etapa 4: 2-(1-ciclopropil-1-hidróxi-etil)-6-isopropil- fenol (3E)
Figure img0137
[00134] Ciclopropil-(2-hidróxi-3-isopropil-fenil)metanona (3D) (10 g, 48,80 mmol) e tolueno seco (50 ml) foram adicionados em um frasco de reação, sob atmosfera de nitrogênio, a mistura foi resfriada até -30°C sob banho de gelo seco, uma solução de brometo de metilmagnésio em hexano (3 M, 49,00 ml, 146,30 mmol) foi adicionada, seguida por uma agitação por 2 horas em temperatura ambiente. A reação foi extinta com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (100 ml), extraída com acetato de etila (100 ml x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada (100 ml x 3), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas, e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 50:1) para obter 2-(1-ciclopropil-1-hidróxi-etil)- 6-isopropil-fenol (3E) como um líquido amarelo (10,2 g, rendimento: 95,17 %, HPLC: 97,96%).
[00135] MS m/z (ESI): 219,1 (M-1).
[00136] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,32 (dd, 1H), δ 7,24 (dd, 1H), δ 7,13 (t, 1H), δ 4,64 (s, 1H), δ 3,43-3,36 (m, 1H), δ 1,56 (s, 3H), δ 1,37-1,31 (m, 1H), δ 1,27 (d, 6H), δ 0,54-0,39 (m, 4H). Etapa 5: 2-(1-ciclopropiletil)-6-isopropilfenol (Composto 3)
Figure img0138
[00137] 2-(1-ciclopropil-1-hidróxi-etil)-6-isopropil- fenol (3E) (3 g, 13,80 mmol), trietilsilano (6,42 g, 55,21 mmol) e diclorometano (25 ml) foram adicionados em um frasco de reação, a mistura foi resfriada até 30°C com banho de gelo seco, ácido trifluoracético (12,59 g, 110,40 mmol) foi adicionado lentamente, seguido por uma agitação por 2 horas com temperatura abaixo de 0°C. A mistura foi extraída com diclorometano (100 ml x 3).
[00138] As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (100 ml x 3), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 100:1) para gerar 2- (1-ciclopropiletil)-6-isopropilfenol (Composto 3) como um líquido incolor (2,02 g, rendimento: 71,63%, HPLC: 98,58%).
[00139] MS m/z (ESI): 203,1 (M-1).
[00140] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,13 (dd, 1H), δ 7,08 (dd, 1H), δ 4,93 (s, 1H), δ 3,20-3,13 (m, 1H), δ 2,53-2,46 (m, 1H), δ 1,29 (d, 3H), δ 1,26 (d, 6H), δ 1,07-1,05 (m, 1H), δ 0,58-0,45 (m, 2H), δ 0,24-0,16 (m, 2H). Exemplo 4 2-sec-butil-6-(1-ciclopropiletil)fenol (Composto 4)
Figure img0139
Etapa 1: 1-(but-2-eniloxi)-2-sec-butilbenzeno (4B)
Figure img0140
[00141] 2-sec-butilfenol (4A) (20,00 g, 0,13 mol), éter dietílico anidro (100 ml), álcool crotonílico (14,42 g, 0,20 mol) e trifenil fosfino (52,46 g, 0,20 mol) foram adicionados em um frasco de reação em seqüência, diisopropil azodicarboxilato (40,44 g, 0,20 mol) foi adicionado gota a gota lentamente sob banho de gelo, e depois a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila (v/v) = 300:1) para obter 1-(but-2-eniloxi)-2-sec- butilbenzeno (4B) como um óleo amarelo claro (20,40 g, rendimento: 76,8%).
[00142] MS m/z (ESI): 205,1 [M+1].
[00143] 1H-RNM (300 MHz, CDCl3): δ 7,16 (dd, 1H), 7,11 (dd, 1H), 6,94-6,90 (m, 1H), 6,84 (d, 1H), 5,90-5,69 (m, 2H), 4,44 (t, 2H), 3,15-3,00 (m, 1H), 1,75 (dd, 3H), 1,681,50 (m, 2H), 1,17 (d, 3H), 0,85 (t, 3H). Etapa 2: 2-(but-3-en-2-il)-6-sec-butilfenol (4C)
Figure img0141
[00144] Ao frasco de reação, 1-(but-2-eniloxi)-2-sec- butilbenzeno (4B) (10,00 g, 0,05 mol) foi adicionado, agitado a 200°C por 4 h. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna (hexano) para gerar 2-(but-3- en-2-il)-6-sec-butilfenol (4C) como um óleo amarelo claro (1,74 g, rendimento de 17,4%, HPLC: 96,50%).
[00145] MS m/z (ESI): 203,1 [M-1].
[00146] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,06 (dd, 1H), 6,99 (dd, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,14-6,02 (m, 1H), 5,30-5,16 (m, 3H), 3,70-3,57 (m, 1H), 3,05-2,92 (m, 1H), 1,72-1,50 (m, 2H), 1,42 (d, 3H), 1,22 (d, 3H), 0,87 (t, 3H). Etapa 3: 2-sec-butil-6-(1-ciclopropiletil)fenol (Composto 4)
Figure img0142
[00147] Sob atmosfera de nitrogênio, diclorometano (10 ml) foi adicionado em um frasco de reação, dietil-zinco (1,21 g, 9,80 mmol) e ácido trifluoracético (1,12 g, 9,80 mmol) foram lentamente adicionados gota a gota sob banho de gelo, a mistura foi agitada por 30 minutos. Iodeto de metileno (2,63 g, 9,80 mmol) foi adicionado com banho de gelo e agitado por 30 min. Foi adicionado 2-(but-3-en-2- il)-6-sec-butilfenol (4C) (1,00 g, 4,90 mmol), agitado por 4 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi extinta com uma solução de ácido clorídrico (1 M, 30 ml), extraída com diclorometano (30 ml X 2), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (30 ml x 3), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano) para obter 2-sec-butil-6-(1-ciclopropiletil)fenol (Composto 4) como um óleo amarelo claro (0,60 g, rendimento: 56,6%, HPLC: 96,87%).
[00148] MS m/z (ESI): 217,1 [M-1].
[00149] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,14-7,08 (m, 1H), 7,02 (dd, 1H), 6,89 (t, 1H), 2,97-2,84 (m, 1H), 2,57-2,44 (m, 1H), 1,74-1,51 (m, 2H), 1,30 (d, 3H), 1,24 (d, 3H), 1,10-1,00 (m, 1H), 0,89 (t, 3H), 0,62-0,40 (m, 2H), 0,270,10 (m, 2H). Exemplo 5 2-ciclopropil-6-(1-ciclopropiletil)fenol (Composto 5)
Figure img0143
Etapa 1: 2-(aliloxi)-1-bromo-3-(1-ciclopropiletil) benzeno (5B)
Figure img0144
[00150] 2-bromo-6-(1-ciclopropiletil)fenol (Composto 2) (10,00 g, 41,47 mmol), carbonato de potássio (11,46 g, 82,94 mmol) e acetonitrila (100 ml) foram adicionados em um frasco de reação em seqüência, a mistura foi aquecida até 40°C e agitada por 30 minutos. Brometo de alila (34,20 g, 300 mmol) foi adicionado e agitado a 40°C por 20 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada, o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo) para gerar 2-(aliloxi)-1-bromo-3-(1- ciclopropiletil)benzeno (5B) como um óleo incolor (10,50 g, rendimento: 90,0%).
[00151] 1H-RNM (300 MHz, CDCl3): δ 7,41 (dd, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,00 (t, 1H), 6,15-6,07 (m, 1H), 5,46-5,27 (m, 2H), 4,45-4,41 (m, 2H), 2,52-2,44 (m, 1H), 1,29 (d, 3H), 1,01-0,95 (m, 1H), 0,59-0,38 (m, 2H), 0,25-0,12 (m, 2H). Etapa 2: 2-ciclopropil-6-(1-ciclopropiletil)fenol (Composto 5)
Figure img0145
[00152] 2-(aliloxi)-1-bromo-3-(1-ciclopropiletil)benzeno (5B) (10,00 g, 35,81 mmol) e éter dietílico anidro (200 ml) foram adicionados em um frasco de reação sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada cuidadosamente. N- butillítio (30 ml, 2,5 M) foi adicionado lentamente sob uma temperatura de -75°C com banho de gelo seco, e agitada a - 75°C por 1 hora. N,N,N’,N’-tetrametiletilenodiamina (9,57 g, 82,37 mmol) foi adicionada lentamente e agitada em temperatura ambiente por 10 h. A reação foi interrompida com uma solução saturada de cloreto de amônio (100 ml). A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (200 ml x 2), lavada com salmoura (200 ml x 2), seca sobre sulfato de sódio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo) para obter 2-ciclopropil- 6-(1-ciclopropiletil)fenol (Composto 5) como um óleo amarelo (480 mg, rendimento: 6,6%, HPLC: 99%).
[00153] MS m/z (ESI): 201,1 [M-1].
[00154] 1H-RNM (300 MHz, CDCl3): δ 7,19 (dd, 1H), 6,98 (dd, 1H), 6,84 (t, 1H), 5,60 (s, 1H), 2,51-2,43 (m, 1H), 1,77-1,74 (m, 1H), 1,31 (d, 3H), 1,12-0,98 (m, 1H), 0,98-0,95 (m, 2H), 0,67-0,63 (m, 2H), 0,63-0,39 (m, 2H), 0,24-0,16 (m, 2H). Exemplo 6 2-(1-ciclopropiletil)-6-(1-metilciclopropil)fenol (Composto 6)
Figure img0146
metilalil)óxi)benzeno (6B)
Figure img0147
[00155] 2-bromo-6-(1-ciclopropiletil)fenol (Composto 2) (10,00 g, 41,47 mmol), carbonato de potássio (11,46 g, 82,94 mmol) e acetonitrila (100 ml) foram adicionados em um frasco de reação em seqüência. A mistura foi aquecida até 40°C e agitada por 30 minutos e 3-bromo-2-metilpropeno (34,20 g, 300 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 40°C por 20 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo) para fornecer bromo-3-(1-ciclopropiletil)-2-((2-metilalil)óxi)benzeno (6B) como um óleo incolor (10,50 g, rendimento: 90,0%).
[00156] 1H-RNM (300 MHz, CDCl3): δ 7,39 (dd, 1H), 7,31 (dd, 1H), 6,98 (t, 1H), 5,14-4,98 (m, 2H), 4,27 (s, 2H), 2,50-2,41 (m, 1H), 1,88 (s, 3H), 1,28 (d, 3H), 0,96-0,94 (m, 1H), 0,59-0,36 (m, 2H), 0,22-0,12 (m, 2H). Etapa 2: 2-(1-ciclopropiletil)-6-(1-metilciclopropil) fenol (Composto 6)
Figure img0148
[00157] Sob atmosfera de nitrogênio, bromo-3-(1- ciclopropiletil)-2-((2-metilalil)óxi)benzeno (6B) (10,57 g, 35,81 mmol) e éter dietílico anidro (200 ml) foram adicionados em um frasco de reação. A mistura foi bem agitada e resfriada até -75°C com banho de gelo seco. N- butillítio (30 ml, 2,5 M) foi adicionado lentamente na mistura, seguido por agitação por 1 h a -75°C. N,N- tetrametiletilenodiamina (9,57 g, 82,37 mmol) foi adicionada lentamente. A mistura foi recuperada até a temperatura ambiente após adição e agitada em temperatura ambiente por 10 h. A mistura de reação foi extinta com uma solução saturada de cloreto de amônio (100 ml), e extraída com acetato de etila (200 ml x 2), lavada com salmoura (200 ml x 2), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo) para fornecer 2-(1-ciclopropiletil)-6-(1- metilciclopropil)fenol (Composto 6) como um óleo amarelo (600 mg, rendimento: 8,0 %, HPLC: 97%).
[00158] MS m/z (ESI): 215,1 [M-1].
[00159] 1H-RNM (300 MHz, CDCl3): δ 7,22 (dd, 1H), 7,10 (dd, 1H), 6,86 (t, 1H), 5,76 (s, 1H), 2,54-2,46 (m, 1H), 1,35-1,05 (m, 6H), 0,83-0,81 (m, 1H), 0,57-0,54 (m, 4H), 0,42-0,39 (m, 2H), 0,23-0,18 (m, 2H). Exemplo 7 2-(1-ciclobutiletil)-6-isopropilfenol (Composto 7)
Figure img0149
Etapa 1: 2-(2-isopropilfenoxi)tetrahidropirano (7B)
Figure img0150
[00160] 2-isopropilfenol (3A) (1,5 Kg, 11,01 mol) e diclorometano (6 litros) foram adicionados em um frasco de reação, a mistura foi bem agitada e foi adicionado piridínio tolueno-4-sulfonato (276.78 g, 1,10 mol). 2H-3,4- diidropirano (1,39 Kg, 16,52 mol) foi adicionado gota a gota sob banho de água gelada, e depois a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi lavada com água (2 litros x 3), uma solução de hidróxido de sódio (2 litros x 4), água (2 litros x 2), salmoura (2 litros x 2), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada in vacuo para obter 2- (2-isopropilfenoxi)tetrahidropirano (7B) (produto bruto), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 2: ciclobutil(3-isopropil-2-((tetrahidro-2H- piran-2-il)óxi)fenil) metanona (7C)
Figure img0151
[00161] Sob atmosfera de nitrogênio, 2-(2- isopropilfenoxi)tetrahidropirano (7B) (33,00 g, produto bruto) e tetrahidrofurano (150 ml) foram adicionados em um frasco de reação, resfriados até -35°C com banho de gelo seco, foi adicionado N-butillítio (72 ml, 2,5 M) gota a gota lentamente, e agitados em temperatura ambiente por 2 horas. N-Metóxi-N-metilciclobutanocarboxamida (30,00 g, 210,00 mmol) foi adicionada lentamente a -35°C, agitada em temperatura ambiente por 4 h. Sob banho de água gelada, a reação foi extinta com uma solução de saturado cloreto de amônio, extraída com acetato de etila (150 ml x 2), lavada com salmoura (200 ml x 2), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada in vacuo para obter ciclobutil(3-isopropil-2-((tetrahidro-2H-piran-2- il)óxi)fenil) metanona (7C) como um óleo vermelho (produto bruto), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 3: ciclobutil(2-hidróxi-3-isopropilfenil) metanona (7D)
Figure img0152
[00162] Sob banho de água gelada, ciclobutil(3-isopropil- 2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)óxi)fenil)metanona (7C) (50,00 g, produto bruto) foi dissolvida em uma solução de ácido clorídrico em metanol (1 M, 120 ml) e agitada por 30 minutos. A mistura de reação foi tratada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (50 ml) até pH = 67, concentrada in vacuo. O resíduo foi extraído com acetato de etila (120 ml x 2), lavado com salmoura saturada (100 ml x 2), seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo) para fornecer ciclobutil(2-hidróxi-3-isopropilfenil) metanona (7D) como um óleo amarelo (15,00 g, rendimento: 45,9%).
[00163] MS m/z (ESI): 217,1 [M-1].
[00164] 1H-RNM (300 MHz, CDCl3): δ 12,84 (s, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,39 (dd, 1H), 6,83 (t, 1H), 4,09-4,00 (m, 1H), 3,42-3,36 (m, 1H), 2,51-2,42 (m, 2H), 2,34-2,26 (m, 2H), 2,15-2,03 (m, 1H), 1,96-1,87 (m, 1H), 1,24 (d, 6H). Etapa 4: 2-(1-ciclobutil-1-hidroxietil)-6- isopropilfenol (7E)
Figure img0153
[00165] Sob atmosfera de nitrogênio, ciclobutil(2- hidróxi-3-isopropilfenil)metanona (7D) (12,00 g, 54,97 mmol) e tetrahidrofurano (36 ml) foram adicionados em um frasco de reação, foi adicionado brometo de metilmagnésio (46 ml, 3 M) com banho de gelo, agitados em temperatura ambiente por 4 h e extinta com uma solução aquosa saturada de solução de cloreto de amônio (50 ml). A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (120 ml x 2), lavada com salmoura saturada (100 ml x 2), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) =50/1) para obter 2-(1-ciclobutil-1-hidroxietil)-6-isopropilfenol (7E) como um sólido branco (11,20 g, rendimento: 86,8%).
[00166] MS m/z (ESI): 233,2 [M-1].
[00167] 1H-RNM (300 MHz, CDCl3): δ 7,11 (dd, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,77 (t, 1H), 3,40-3,33 (m, 1H), 2,99-2,91 (m, 1H), 1,99-1,89 (m, 6H), 1,70-1,63 (m, 1H), 1,53 (s, 3H), 1,23 (d, 6H). Etapa 5: 2-(1-ciclobutiletil)-6-isopropilfenol (Composto 7)
Figure img0154
[00168] 2-(1-ciclobutil-1-hidroxietil)-6-isopropilfenol (7E) (10,40 g, 44,40 mmol) e diclorometano (100 ml) foram adicionados em um frasco de reação, foi adicionado trietilsilano (10,30 g, 88,80 mmol), agitados por 10 minutos, resfriados até -35°C com banho de gelo seco, ácido trifluoracético (40,50 g, 355,20 mmol) foi adicionado lentamente e agitado por 40 minutos, tratados com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio até pH até 7. A camada orgânica foi combinada, foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (11,60 g, 44,40 mmol), agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo) para fornecer 2-(1-ciclobutiletil)-6- isopropilfenol (Composto 7) como um líquido amarelo claro (8,20 g, rendimento: 84,5%, HPLC: 98%).
[00169] MS m/z (ESI): 217,2 [M-1].
[00170] 1H-RNM (300 MHz, CDCl3): δ 7,03 (dd, 1H), 6,94 (dd, 1H), 6,86 (t, 1H), 4,74 (s, 1H), 3,18-3,11 (m, 1H), 2,97-2,89 (m, 1H), 2,57-2,52 (m, 1H), 2,16-2,13 (m, 1H), 1,82-1,75 (m, 4H), 1,70-1,49 (m, 1H), 1,26 (d, 6H), 1,14 (d, 3H). Exemplo 8 2-(1-ciclopropiletil)-6-metóxi-fenol (composto 8)
Figure img0155
Etapa 1: 2-(2-metoxifenoxi)tetrahidropirano (8B)
Figure img0156
[00171] 4-bromo-2-metoxifenol (8A) (200 g, 1,6 mol, JINZHI Chemical Co.), piridínio tolueno-4-sulfonato (40,4 g, 0,16 mol, Chemlin) e diclorometano (1,6 litro) foram adicionados em um frasco de reação em seqüência. Em temperatura ambiente, diidropirano (203,3 g, 2,4 mol, DEMO Medical Tech) foi adicionado lentamente na mistura de reação e agitado por 6 h. A mistura de reação foi lavada com uma solução de hidróxido de sódio (1 M, 1 litro x 3), água (1 litro x 2), e uma solução saturada de cloreto de sódio (1 litro x 1), a camada orgânica foi combinada, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo para obter 2-(2-metoxifenoxi)tetrahidropirano (8B) como um líquido vermelho (280 g, rendimento: 84,4%, HPLC: 98,65%).
[00172] MS m/z (ESI): 209 (M+1).
[00173] 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,59-1,86 (m, 4H), 1,87-3,00 (m, 3H), 3,03-3,61 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 5,37 (t, 1H), 6,86-6,99 (m, 3H), 7,12-7,14 (m, 1H). Etapa 2: ciclopropil-(3-metóxi-2-tetrahidropiran-2- ilóxi-fenil)metanona (8C)
Figure img0157
[00174] Ao frasco de reação, 2-(2- metoxifenoxi)tetrahidropirano (8B) (200 g, 0,96 mol) e tetrahidrofurano (1000 ml) foram adicionados sob atmosfera de nitrogênio, resfriados até -20°C com banho de gelo secoacetona, foi adicionado n-Butillítio (460 ml, 1,15 mol, 2,5 M, Energy Chemical) gota a gota lentamente, agitado a -10°C por 2 horas. N-metil-N-metoxiacetamida (186 g, 1,44 mol) foi adicionada e agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi extinta com uma solução saturada de cloreto de amônio (1000 ml), a fase orgânica foi coletada, lavada com água (1000 ml x 2), salmoura (1000 ml x 2), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo para obter ciclopropil-(3-metóxi-2- tetrahidropiran-2-ilóxi-fenil)metanona (8C) como um líquido vermelho (280 g, produto bruto), que foi submetido à etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 3: ciclopropil-(2-hidróxi-3-metóxi-fenil) metanona (8D)
Figure img0158
OH O
[00175] Ciclopropil-(3-metóxi-2-tetrahidropiran-2-ilóxi- fenil) metanona (8C) (280 g, 1,01 mol) foi adicionada em um frasco de reação, uma solução de ácido clorídrico em metanol (1 M, 560 ml) foi adicionada sob banho de gelo, agitada por 30 minutos. Carbonato de sódio foi adicionado para ajustar o pH até cerca de 7. Água foi adicionada (200 ml), a camada orgânica aquosa foi extraída com acetato de etila (100 ml x 3), lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (200 ml x 2). As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas para gerar ciclopropil-(2-hidróxi-3-metóxi- fenil)metanona (8D) (190 g, rendimento: 98,4%) como um líquido vermelho.
[00176] MS m/z (ESI): 191,0 [M-1].
[00177] 1H-RNM (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,1-1,14 (m, 4H), 2,95-3,01 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 6,91 (t, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 12,22 (s, 1H). Etapa 4: 2-(1-ciclopropil-1-hidróxi-etil)-6-metóxi- fenol (8E)
Figure img0159
[00178] Ao frasco de reação, ciclopropil-(2-hidróxi-3- metóxi-fenil)metanona (8D) (190 g, 988,5 mmol) e tetrahidrofurano (1 litro) foram adicionados sob atmosfera de nitrogênio, resfriada até -10°C com banho de gelo seco- etanol, foi adicionado brometo de metilmagnésio (823 ml, 2,47 mol) lentamente, agitada por 4 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi extinta com uma solução saturada de cloreto de amônio (300 ml), a camada orgânica foi lavada com água (300 ml x 2) e salmoura (300 ml x 2), seca sobre sulfato de sódio anidro, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 20:1) para gerar 2-(1-ciclopropil-1-hidróxi-etil)- 6-metóxi-fenol (8E) como um sólido amarelo (65 g, rendimento: 31,7%).
[00179] MS m/z (ESI): 207,1 (M-1).
[00180] 1H-RNM (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 0,19-0,41 (m, 4H), 1,40-1,47 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 5,63 (s, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 9,40(s, 1H). Etapa 5: 2-(1-ciclopropiletil)-6-metóxi-fenol (Composto 8)
Figure img0160
[00181] Ao frasco de reação, 2-(1-ciclopropil-1-hidróxi- etil)-6-metóxi-fenol (8E) (64 g, 307,3 mmol) e tetrahidrofurano (1000 ml) foram adicionados. Trietilsilano (72 g, 614,7 mmol, Energy Chemical) foi adicionado lentamente a -30°C sob banho de gelo seco-etanol, agitado por 10 minutos, foi adicionado ácido trifluoracético (280 g, 2,46 mol, AstaTech) lentamente, agitado por 20 minutos e depois a reação interrompida. O pH da mistura de reação foi ajustada até cerca de 7 com uma solução saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi separada, seguida por adição de fluoreto de tetrabutilamônio (40 g, 150 mmol, DEMO medical Tech) e agitação por 2 h. A camada orgânica foi lavada com água (150 ml x 2) e salmoura (150 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 100:1) para obter 2-(1-ciclopropiletil)-6-metóxi-fenol (Composto 8) como um líquido amarelo (38 g, rendimento: 64,6%, HPLC: 93%).
[00182] MS m/z (ESI): 193 (M+1).
[00183] 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,15-1,54 (m, 4H), 1,03-1,05 (m, 1H), 1,31 (dd, 3H), 2,4-2,47 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 5,68 (s, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,80 (t, 1H), 6,91 (d, 1H). Exemplo 9 2-(1-ciclopropilpropil)-6-isopropil-fenol (Composto 9)
Figure img0161
Etapa 1: N-metóxi-N-metil-ciclopropanocarboxamida (9B)
Figure img0162
[00184] Cloridrato de N,O-dimetilhidroxilamina (615,86 g, 6,31 mol) e diclorometano (6 litros) foram adicionados em um frasco de reação, seguidos pela adição de trietilamina (1,34 Kg, 13,20 mol) gota a gota a 10°C sob banho de gelo seco. Após o término da adição, a mistura foi agitada por 30 minutos. Após a adição de cloreto de ácido ciclopropanocarboxílico (9A) (600 g, 5,74 mol) a 0°C, a reação foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi lavada com 1 M de ácido clorídrico (2 litros x 3), uma solução de hidróxido de sódio (0,5 M, 1 litro x 1), água (1 litro x 2), salmoura (1 litro x 2) sucessivamente. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para gerar N-metóxi-N-metil-ciclopropanocarboxamida (9B) como um óleo incolor (1,25 Kg, produto bruto). Etapa 2: ciclopropil-(3-isopropil-2-tetrahidropiran-2- ilóxi-fenil)metanona (9C)
Figure img0163
[00185] 2-(2-isopropilfenoxi)tetrahidropirano (7B) (1 Kg, 4,54 mol) e tetrahidrofurano (5 litros) foram adicionados em um frasco de reação sob atmosfera de nitrogênio. A seguir, n-butillítio (2,18 litros, 5,45 mol) foi adicionado gota a gota lentamente a -20°C sob banho de gelo seco-água. Após o término da adição, a solução foi aquecida até a temperatura ambiente e depois agitada por 2 horas. N- metóxi-N-metil-ciclopropanocarboxamida (9B) (821 g, 6,36 mol) foi adicionada à mistura de reação gota a gota lentamente a -20°C, e depois agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (5 litros) foi adicionada, agitada por 30 minutos. A reação foi extraída com acetato de etila (5 litros x 2), lavada com salmoura (5 litros x 2), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar ciclopropil-(3- isopropil-2-tetrahidropiran-2-ilóxi-fenil)metanona (9C) (1,4 Kg, produto bruto), que foi usado na etapa seguinte. Etapa 3: ciclopropil-(2-hidróxi-3-isopropil-fenil) metanona (9D)
Figure img0164
[00186] Ciclopropil-(3-isopropil-2-tetrahidropiran-2- ilóxi-fenil)metanona (9C) (1,5 Kg, 5,2 mol) foi adicionada em um frasco de reação, resfriada até -20C sob banho de gelo seco, uma solução de ácido clorídrico (180 ml) de metanol (2 litros) foi adicionada gota a gota lentamente, agitada por 2 horas em temperatura ambiente, adicionada água (1 litro) e agitada suficientemente. Após repouso e separação, a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (1,5 litro x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura saturada (2 litros x 2), secos sobre sulfato de sódio anidro, concentrados sob pressão reduzida para gerar ciclopropil-(2-hidróxi-3-isopropil- fenil)metanona (9D) (1,15 Kg, produto bruto), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 4: 2-(1-ciclopropil-1-hidróxi-propil)-6- isopropil-fenol (9E)
Figure img0165
[00187] Ciclopropil-(2-hidróxi-3-isopropil-fenil)metanona (9D) (5,0 g, 24,48 mmol) e tetrahidrofurano (25 ml) foram adicionados em um frasco de reação em seqüência, brometo de etil magnésio (3 M, 20 ml, 61,20 mmol) foi adicionado gota a gota lentamente sob um banho de gelo-água, agitado por 2 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi extinta com solução saturada de cloreto de amônio (30 ml) e extraída com acetato de etila (30 ml x 2), lavada com salmoura saturada (20 ml x 1), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila (v/v) = 100:1 ^ 10:1) para obter 2-(1-ciclopropil-1-hidróxi-propil)-6-isopropil- fenol (9E) (4,5 g, rendimento: 79%) como um óleo incolor.
[00188] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 9,43 (brs, 1H), 7,10 (dd, 1H), 6,96 (dd, 1H), 6,78 (t, 1H), 3,30-3,37 (m, 1H), 1,80-2,04 (m, 2H), 1,36-1,45 (m, 1H), 1,21-1,26 (m, 6H), 0,93 (t, 3H), 0,50-0,58 (m, 1H), 0,47-0,50 (m, 2H), 0,26-0,27 (m, 1H). Etapa 5: 2-(1-ciclopropilpropil)-6-isopropil-fenol (Composto 9)
Figure img0166
[00189] 2-(1-ciclopropil-1-hidróxi-propil)-6-isopropil- fenol (9E) (3,0 g, 12,80 mmol), trietilsilano (3,0 g, 25,60 mmol) e diclorometano (15 ml) foram adicionados em um frasco de reação, ácido trifluoracético (7,6 ml, 102,42 mmol) foi adicionado gota a gota sob banho de gelo seco- etanol, agitado por 1 hora a -30°C. Diclorometano (30 ml) foi adicionado. A mistura foi lavada com água (20 ml x 1), solução saturada de bicarbonato de sódio (20 ml x 1) e salmoura saturada (20 ml x 1). Às fases orgânicas combinadas foram adicionados uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio e tetrahidrofurano (1 M, 12 ml, 12,03 mmol) e a mistura formada foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente, e depois seguida pela adição de diclorometano (20 ml), lavada com água (15 ml x 2), salmoura (15 ml x 1), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila (v/v) = 100:1) para gerar 2-(1-ciclopropilpropil)-6- isopropil-fenol (Composto 9) como um óleo incolor (1,0 g, rendimento: 32%, HPLC: 99,3%).
[00190] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,03-7,07 (m, 2H), 6,89 (t, 1H), 4,50 (s, 1H), 3,11-3,18 (m, 1H), 2,20-2,25 (m, 1H), 1,75-1,77 (m, 2H), 1,26 (d, 6H), 1,05-1,07 (m, 1H), 0,89 (t, 3H), 0,55-0,62 (m, 1H), 0,36-0,42 (m, 1H), 0,19-0,25 (m, 1H), 0,04-0,10 (m, 1H). Exemplo 11 2-(diciclopropilmetil)-6-isopropil-fenol (Composto 11)
Figure img0167
Etapa 1: 2-[diciclopropil(hidróxi)metil]-6-isopropil- fenol (11B)
Figure img0168
[00191] Ciclopropil-(2-hidróxi-3-isopropil-fenil)metanona (9D) (10 g, 48,9 mmol) e tetrahidrofurano (40 ml) foram adicionados em um frasco de reação, uma solução de brometo de ciclopropil magnésio (122 ml, 122,4 mmol) foi adicionado gota a gota sob banho de gelo seco-etanol. Após o término da adição, a mistura foi agitada por 2 horas mantendo-se a temperatura interna em 0°C. A reação foi extinta com solução saturada de cloreto de amônio (200 ml), agitada por 10 minutos e depois permaneceu em repouso, a fase orgânica foi lavada com salmoura saturada (200 ml x 1), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 30:1) para obter 2-[diciclopropil(hidróxi)metil]-6- isopropil-fenol (11B) (4 g, rendimento: 31%, HPLC: 79.29%) como um sólido branco.
[00192] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 9,45 (s, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,11 (dd, 1H), 6,78 (t, 1H), 3,35 (m, 1H), 1,211,26 (m, 8H), 0,61-0,64 (m, 4H), 0,39-0,40 (m, 4H). Etapa 2: [2-(diciclopropilmetil)-6-isopropil-fenóxi]- trietil-silano (Composto 11)
Figure img0169
[00193] 2-[diciclopropil(hidróxi)metil]-6-isopropil-fenol (11B) (2,0 g, 8,12 mmol) e diclorometano (10 ml) foram adicionados em um frasco de reação, trietilsilano (1,9 g, 16,24 mmol) foi adicionado, e adicionado gota a gota lentamente com ácido trifluoracético (3,7 g, 32,47 mmol) sob banho de gelo seco-etanol. Após o término da adição, a mistura foi agitada por 3 horas mantendo a temperatura em - 10°C. A mistura de reação foi lavada com água (10 ml x 1) e solução saturada de bicarbonato de sódio (10 ml x em seqüência. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro por 30 minutos, filtrados. O filtrado foi transferido para um frasco de reação, fluoreto de tetrabutilamônio (1,3 g, 4,06 mmol) foi adicionado no filtrado e agitado em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi lavada com água (10 ml x 1), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 50:1) para obter [2- (diciclopropilmetil)-6-isopropil-fenóxi]-trietil-silano (Composto 11) (0,2 g, rendimento: 11%, HPLC: 95,40%).
[00194] MS m/z (ESI): 229,1 [M-1].
[00195] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,06-7,10 (m, 2H), 6,88 (t, 1H), 5,10 (brs, 1H), 3,21 (m, 1H), 2,06 (t, 1H), 1,26 (d, 6H), 1,11-1,15 (m, 2H), 0,55-0,62 (m, 2H), 0,390,46 (m, 2H), 0,28-0,34 (m, 2H), 0,12-0,18 (m, 2H). Exemplo 12 2-(1-ciclopropiletil)-6-(1-hidróxi-1-metil-etil)fenol (Composto 12)
Figure img0170
Etapa 1: 2-(1-ciclopropiletil)-6-(1-hidróxi-1-metil- etil)fenol (Composto 12)
Figure img0171
[00196] 2-bromo-6-(1-ciclopropiletil)fenol (Composto 2) (5,6 g, 23,2 mmol) foi adicionado em um frasco de reação sob atmosfera de nitrogênio, N-butillítio (2,5 M, em n- hexano, 23,2 mL, 58,1 mmol) foi adicionado gota a gota em um frasco de reação a -10°C sob banho de gelo seco-etanol. Após adição, a mistura de reação foi agitada a -10°C por 1 hora e depois adicionada gota a gota com acetona (5,4 g, 92,9 mmol). Após término da adição, a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente, adicionada com solução saturada de cloreto de amônio (30 ml) e concentrada sob pressão reduzida para remover tetrahidrofurano, extraída com acetato de etila (100 ml x 3), lavada com salmoura saturada (100 ml x 1), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 50:1 ^ 30:1) para obter 2-(1-ciclopropiletil)-6-(1- hidróxi-1-metil-etil)fenol (Composto 12) como um líquido amarelo claro (3,30 g, rendimento: 65%, HPLC: 96,08%).
[00197] MS m/z (ESI): 219,1 [M-1].
[00198] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 0,16-0,22 (m, 2H), 0,37-0,40 (m, 1H), 0,51-0,57 (m, 1H), 1,00-1,05 (m, 1H), 1,29 (d, 3H), 1,68 (s, 6H), 2,49-2,57 (m, 1H), 6,81 (t, 1H), (dd, 1H), 7,24-7,26 (m, 1H), 9,0 (s, 1H). Exemplo 13 2,6-bis(1-ciclopropiletil)fenol (Composto 13)
Figure img0172
Figure img0173
Etapa 1: 2-benzilóxi-1-bromo-3-(1-ciclopropiletil) benzeno (13B)
Figure img0174
[00199] 2-bromo-6-(1-ciclopropiletil)fenol (Composto 2) (100 g, 414,72 mmol) e acetona (500 ml) foram adicionados em um frasco de reação, carbonato de potássio (57,32 g, 414,72 mmol) e brometo de benzila (57,75 g, 456,20 mmol) foram adicionados após agitação cuidadosa. A mistura de reação foi refluída por 12 h, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 100:1) para obter 2- benzilóxi-1-bromo-3-(1-ciclopropiletil)benzeno (13B) (produto bruto, 128 g, rendimento: 92,2%), que foi submetido à etapa seguinte sem purificação adicional.
[00200] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,44-7,34 (m, 7H) 7,03-6,99 (t, 1H), 4,95-4,85 (m, 2H), 2,49-2,41 (m, 1H), 1,24 (d, 3H), 0,95-0,90 (m, 1H), 0,54-0,51 (m, 1H), 0,350,32 (m, 1H), 0,17-0,07 (m, 2H). Etapa 2: [2-benzilóxi-3-(1-ciclopropiletil)fenil]- ciclopropil-metanona (13C)
Figure img0175
[00201] Sob atmosfera de nitrogênio, 2-benzilóxi-1-bromo- 3-(1-ciclopropiletil)benzeno (13B) (128 g, 386,42 mmol, produto bruto) e tetrahidrofurano (500 ml) foram adicionados em um frasco de reação, n-butillítio (37,13 g, 579,63 mmol) foi adicionado gota a gota lentamente a -78°C sob banho de gelo seco-acetona e agitado por 1 hora a - 78°C. N-metóxi-N-metil ciproterona amida (74,86 g, 579,63 mmol, Asta Tech) foi adicionada e agitada por 4 h a -78°C. A reação foi extinta com solução saturada de cloreto de amônio (200 ml), extraída com acetato de etila (500 ml x 4). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura saturada (200 ml x 2), secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para obter [2-benzilóxi-3-(1-ciclopropiletil)fenil]- ciclopropil-metanona (13C) como um óleo amarelo (144 g, produto bruto), que foi submetido à etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 3: 1-[2-benzilóxi-3-(1-ciclopropiletil)fenil]-1- ciclopropil-etanol (13D)
Figure img0176
[00202] Sob atmosfera de nitrogênio, [2-benzilóxi-3-(1- ciclopropiletil)fenil]-ciclopropil-metanona (13C) (produto bruto, 144 g, 449,4 mmol) e tetrahidrofurano (500 ml) foram adicionados em um frasco de reação. A seguir, brometo de metilmagnésio (69,66 g, 584,22 mmol) foi adicionado à solução prévia sob um banho de gelo-água. Após término da adição, a mistura de reação foi agitada por 3 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi extinta com solução saturada de cloreto de amônio (200 ml), extraída com acetato de etila (500 ml x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura saturada (100 ml x 3), secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 10:1) para obter 2-(1- ciclopropiletil)-6-(1-hidróxi-1-metil-etil)fenol (13D) (80 g, rendimento: 57%, HPLC: 95,7%) como um óleo amarelo.
[00203] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,43-7,13 (m, 8H), 4,99-4,89 (m, 2H), 4,6 (d, 1H), 2,53-2,49 (m, 1H), 1,59-1,56 (m, 3H), 1,36-1,24 (m, 3H), 0,95-0,96 (m, 1H), 0,35-0,18 (m, 8H). Etapa 4: 2-(1-ciclopropiletil)-6-(1-ciclopropil-1- hidróxi-etil)fenol (13E)
Figure img0177
[00204] 2-(1-ciclopropiletil)-6-(1-hidróxi-1-metil- etil)fenol (13D) (80 g, 237 mmol), etanol (200 ml) e Pd/C (4 g, Pd 10% (p/p)) foram adicionados em um frasco de reação. O frasco foi desgaseificado e preenchido de forma retrógrada com nitrogênio por três vezes, e depois carregado com hidrogênio por três vezes. A mistura de reação foi aquecida até 50°C e agitada por 12 h. A solução foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 50:1) para obter 2-(1-ciclopropiletil)-6-(1- ciclopropil-1-hidróxi-etil)fenol (13E) como um óleo incolor (3,6 g, rendimento: 71,43%, HPLC: 97,8%).
[00205] MS m/z (ESI): 245 [M-1].
[00206] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,24 (d, 1H), 7,15-7,12 (m, 1H), 7,02-7,00 (dd, 1H), 6,72 (t, 1H), 6,50 (d, 1H), 2,43-2,27 (m, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,28-1,19 (m, 1H), 1,19 (d, 3H), 1,03-1,01 (m, 1H), 0,37-0,05 (m, 8H). Etapa 5: 2,6-bis(1-ciclopropiletil)fenol (Composto 13)
Figure img0178
[00207] 2-(1-ciclopropiletil)-6-(1-ciclopropil-1-hidróxi- etil)fenol (13E) (120 g, 407,12 mmol) e diclorometano (500 ml) foram adicionados em um frasco de reação, trietilsilano (113,28 g, 974,24 mmol) foi adicionado gota a gota a 0°C e agitado por 15 minutos. Ácido trifluoracético (222,17 g, 1,95 mol) foi adicionado gota a gota em porções em um banho de gelo-água. Após adição, a reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 2 horas, adicionada com água (500 ml) e agitada por 5 minutos, ficou em repouso e foi estratificada. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (500 ml x 3), adicionada com fluoreto de tetrabutilamônio (127.16 g, 487,12 mmol) e agitada por mais 12 h em temperatura ambiente. A mistura resultante foi adicionada com água (300 ml) e depois estabelecida. A fase orgânica foi lavada com água (100 ml x 3), salmoura saturada (100 ml x 2), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano) para gerar 2,6-bis(1-ciclopropiletil) fenol (Composto 13) como um óleo amarelo (70 g, rendimento: 62,5%, HPLC: 96,78%).
[00208] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,15 (t, 2H), 6,91 (t, 1H), 4,85 (s, 1H), 2,54-2,19 (m, 2H), 1,31 (d, 6H), 1,08-1,04 (m, 2H), 0,53-0,43 (m, 4H), 0,21-0,17 (m, 4H). Exemplo 14 2-[(1R)-1-ciclobutiletil]-6-isopropil-fenol (Composto 14) > =
Figure img0179
Exemplo 15 2-[(1S)-1-ciclobutiletil]-6-isopropil-fenol (Composto 15)
Figure img0180
[00209] 2-(1-ciclobutiletil)-6-isopropilfenol (Composto 7, 800 mg) foi separado para obter o composto 14 e o composto 15. Condição de preparação: Instrumento: Agilent 1260/LH-Y-J0371 (4-1); Colunas: CHIRALPAK AD-H (4,6 mm x 250 mml, 5 μM) Número: AD-H-44B; Fase móvel: hexano; fluxo: 1,0 ml/min, pressão retrógrada: 100 bar (10 MPa), temperatura da coluna: 35°C, comprimento de onda: 210 nm. Dois isômeros ópticos foram obtidos, pico 1 (tempo de retenção: 12,93 min, 340 mg, líquido amarelo claro, ee, 99%), pico 2 (tempo de retenção: 15,55 min, 360 mg, líquido amarelo claro, ee, 99%) por HPLC-Quiral preparativa. (Composto 7 era uma mistura racêmica, que tinha apenas um centro quiral. Portanto, apenas dois isômeros ópticos, composto 14 e composto 15, foram obtidos após separação. Os seguintes compostos descritos (exceto o composto 13) são todos relacionados com somente dois isômeros ópticos existentes. Nenhuma explicação repetida será feita daqui por diante.
[00210] Pico 1: MS m/z (ESI): 217,1 [M-1].
[00211] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,05 (dd, 1H), 6,96 (dd, 1H), 6,88 (t, 1H), 4,78 (s, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,99-2,92 (m, 1H), 2,63-2,53 (m, 1H), 2,19-2,13 (m, 1H), 1,73 (m, 4H), 1,65-1,56 (m, 1H), 1,28 (d, 6H), 1,16 (d, 3H).
[00212] Pico 2: MS m/z (ESI): 217,1 [M-1].
[00213] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,05 (dd, 1H), δ 6,96 (dd, 1H), 6,88 (t, 1H), 4,75 (s, 1H), 3,20-3,12 (m, 1H), 2,99-2,91 (m, 1H), 2,59-2,57 (m, 1H), 2,17-2,16 (m, 1H), 1,88-1,81 (m, 4H), 1,65-1,56 (m, 1H), 1,28 (d, 6H), 1,16 (d, 3H). Exemplo 16 2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil-fenol (Composto 16)
Figure img0181
Exemplo 17 2-[(1S)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil-fenol (Composto 17)
Figure img0182
Preparação do composto 16 e do composto 17:
[00214] 2-(1-ciclopropiletil)-6-isopropilfenol (Composto 3) (600 mg) foi separado. Condição de preparação: Instrumento: Agilent 1260/CH-Y-J0404; Colunas: CHIRALPAK OJ-H (4,6 mm x 250 mm, 5 μM) Número: OJ-H-27; fase móvel A: isopropanol, B: hexano, fluxo: 1,0 ml/min, pressão retrógrada: 100 bar (10 MPa), temperatura da coluna: 35°C, comprimento de onda: 210 nm).
[00215] Após separação, dois isômeros ópticos foram obtidos: pico 1 (tempo de retenção: 10,72 min, 280 mg, líquido amarelo claro, ee, 99%), pico 2 (tempo de retenção: 13,58 min, 280 mg, líquido amarelo claro, ee, 99%).
[00216] Pico 1: MS m/z (ESI): 203,1 (M-1).
[00217] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,14 (dd, 1H), δ 7,08 (dd, 1H), 6,91 (t, 1H), 4,93 (s, 1H), 3,22-3,14 (m, 1H), 2,55-2,48 (m, 1H), 1,33 (d, 6H), 1,28 (d, 3H), 1,10-1,05 (m, 1H), 0,60-0,58 (m, 1H), 0,49-0,46 (m, 1H), 0,25-0,18 (m, 2H).
[00218] Pico 2: MS m/z (ESI): 203,1 (M-1).
[00219] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,14 (dd, 1H), δ 7,08 (dd, 1H), 6,93 (t, 1H), 4,93 (s, 1H), 3,22-3,15 (m, 1H), 2,55-2,48 (m, 1H), 1,32 (d, 6H), 1,28 (d, 3H), 1,10-1,04 (m, 1H), 0,60-0,58 (m, 1H), 0,49-0,46 (m, 1H), 0,25-0,18 (m, 2H). Exemplo 18 2,6-bis[(1R)-1-ciclopropiletil]fenol (Composto 18)
Figure img0183
Exemplo 19 2-[(1S)-1-ciclopropiletil]-6-[(1R)-1-ciclopropiletil]fenol (Composto 19)
Figure img0184
Exemplo 20 2,6-bis[(1S)-1-ciclopropiletil]fenol (Composto 20)
Figure img0185
Preparação do composto 18, composto 19 e composto 20:
[00220] 2,6-bis(1-ciclopropiletil)fenol (Composto 13) (4,8 g, 14,2 mmol) foi separado por método de HPLC quiral (condições: coluna Quiral CHIRALPAK OZ-H. Fase móvel: hexano/isopropanol (v/v) = 100:0, taxa de fluxo 1,0 ml/min, UV= 214 nm, temperatura da coluna: 35°C) para coletar três frações que eram 15,7 min, 16,8 min e 21,3 min, respectivamente, concentrado sob pressão reduzida para obter pico 1 (sólido branco, 710 mg, rendimento: 59,1%, HPLC: 96,89%, HPLC-Quiral: 97,92%), pico 2 (óleo amarelo, 1,3 g, rendimento: 54,16%, HPLC: 97,50%, HPLC-Quiral: 99,33%), pico 3 (sólido branco, 720 mg, rendimento: 60%, HPLC: 95,55%, HPLC-Quiral: 98,48%).
[00221] O Composto 13 possui dois centros quirais e, portanto, três isômeros ópticos foram obtidos após separação, que eram o composto 18, o composto 19 e o composto 20, respectivamente.
[00222] Pico 1: MS m/z (ESI): 229,2 [M-1].
[00223] 1H-RNM: (400 MHz, CDCl3): δ 7,13 (d, 2H), 6,90 (t, 1H), 5,06 (s, 1H), 2,52-2,48 (m, 2H), 1,29 (d, 6H), 1,06-1,02 (m, 2H), 0,55-0,42 (m, 4H), 0,22-0,16 (m, 4H).
[00224] Pico 2: MS m/z (ESI): 229 [M-1].
[00225] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,13 (d, 2H), 6,89 (t, 1H), 5,04 (s, 1H), 2,54-2,47 (m, 2H), 1,30 (d, 6H), 1,06-1,03 (m, 2H), 0,53-0,42 (m, 4H), 0,20-0,15 (m, 4H).
[00226] Pico 3: MS m/z (ESI): 229,2 [M-1].
[00227] 1H-RNM: (400 MHz, CDCl3): δ 7,13 (d, 2H), 6,89 (t, 1H), 5,05 (s, 1H), 2,53-2,46 (m, 2H), 1,29 (d, 6H), 1,05-1,01 (m, 2H), 0,56-0,42 (m, 4H), 0,20-0,14 (m, 4H). Exemplo 21 2-(1-ciclopropil-1-hidróxi-etil)-6-(1-metilciclopropil) fenol (Composto 21)
Figure img0186
Etapa 1: 2-(1-ciclopropil-1-hidróxi-etil)fenol (21B)
Figure img0187
[00228] Sob atmosfera de nitrogênio, magnésio (2,68 g, 110,17 mmol) e pequenas quantidades de iodo foram adicionados em um frasco de reação. Brometo de ciclobutila(10,66 g, 88,14 mmol) em tetrahidrofurano seco (20 ml) foi injetado lentamente no frasco com mantendo ebulição ligeira. Após o término da adição, a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, adicionada com 2-hidroxiacetofenona (21A) (3,00 g, 22.03 mmol) e depois agitada a 30°C por mais 4 h. A reação foi extinta com uma solução aquosa saturada de solução de cloreto de amônio (30 ml), extraída com etil acetato (50 ml x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada (50 ml x 3), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 10:1) para obter 2-(1- ciclopropil-1-hidróxi-etil)fenol (21B) como um líquido amarelo claro (3,0 g, rendimento: 76,3%).
[00229] MS m/z (ESI): 177,1 (M-1).
[00230] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): 7,26-7,14 (m, 2H), 6,91-6,80 (m, 2H), 4,78 (s, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,39-1,36 (m, 1H), 0,68-0,36 (m, 4H). Etapa 2: 2-bromo-6-(1-ciclopropil-1-hidróxi-etil)fenol (21C)
Figure img0188
[00231] 2-(1-ciclopropil-1-hidróxi-etil)fenol (21B) (7,98 g, 44,77 mmol), diisopropilamina (0,45 g, 4,48 mmol) e diclorometano (60 ml) foram adicionados em um frasco de reação, N-bromossuccinimida (7,96 g, 44,77 mmol) foi adicionada em porções a 0°C sob banho de gelo-água, e agitada a 0°C por 5 horas. A mistura de reação foi extinta com uma solução de bissulfito de sódio (50 ml), extraída com diclorometano (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada (50 ml x 3), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 50:1) para obter 2-bromo- 6-(1-ciclopropil-1-hidróxi-etil)fenol (21C) como um sólido branco (2,6 g, rendimento: 22,6%).
[00232] MS m/z (ESI): 225,1 (M-1). Etapa 3: 1-[3-bromo-2-(2-metilaliloxi)fenil]-1- ciclopropil-etanol (21D)
Figure img0189
[00233] 2-bromo-6-(1-ciclopropil-1-hidróxi-etil)fenol (21C) (0,50 g, 1,94 mmol), carbonato de potássio (0,54 g, 3,88 mmol) e acetonitrila (30 ml) foram adicionados em um frasco de reação, e agitados em temperatura ambiente por 1 hora. 3-bromo-2-metilpropeno (0,29 g, 2,13 mmol) foi adicionado e agitado a 50°C de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada e concentrada. Água foi adicionada no resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila (30 ml x 3), a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (50 ml x 3), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 40:1) para gerar 1-[3- bromo-2-(2-metilaliloxi)fenil]-1-ciclopropil-etanol como um líquido amarelo claro (21D)(0,45 g, rendimento: 75,0%).
[00234] MS m/z (ESI): 295,1 (M-17+1).
[00235] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,49-7,45 (m, 2H), δ 6,98 (t, 1H), 5,21 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,62-4,63 (m, 2H), 3,90 (s, 1H), 1,89 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,41-1,26 (m, 1H), 0,59-0,36 (m, 4H). Etapa 4: 2-(1-ciclopropil-1-hidróxi-etil)-6-(1- metilciclopropil)fenol (Composto 21)
Figure img0190
[00236] Sob atmosfera de nitrogênio, [3-bromo-2-(2- metilaliloxi)fenil]-1-ciclopropil-etanol (21D) (0,40 g, 1,29 mmol) e tetrahidrofurano seco (20 ml) foram adicionados em um frasco de reação, uma solução de n- butillítio em tetrahidrofurano (1,5 ml, 3,86 mmol) foi adicionada gota a gota a -70°C sob banho de gelo seco, e depois agitada por 1 hora a -70°C. N,N,N’,N’- Tetrametiletilenodiamina foi adicionada a -70°C. Após o término da adição, a mistura foi lentamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 4 h. A mistura de reação foi extinta com uma solução aquosa saturada de solução de cloreto de amônio (30 ml), extraída com acetato de etila (30 ml x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura saturada (50 ml x 3), secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila (v/v) = 100:1) para obter 2-(1-ciclopropil-1-hidróxi-etil)-6-(1- metilciclopropil)fenol (Composto 21) como um líquido amarelo claro (0,19 g, rendimento: 66,0%, HPLC: 99,5%).
[00237] MS m/z (ESI): 231,1 (M-1).
[00238] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,49 (dd, 1H), δ 7,20 (dd, 1H), δ 7,00 (t, 1H), 6,14 (s, 1H), 3,69 (s, 1H), 1,69 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,44-1,25 (m, 3H), 0,88-0,85 (m, 3H), 0,50-0,43 (m, 4H). Exemplo 22 S-2-bromo-6-(1-ciclopropiletil)fenol (Composto 22)
Figure img0191
Exemplo 23 R-2-bromo-6-(1-ciclopropiletil)fenol (Composto 23)
Figure img0192
Preparação do composto 22 e do composto 23:
[00239] 2-bromo-6-(1-ciclopropiletil)fenol (Composto 2) (600 mg) foi separado sob condição de preparação: Agilent 1260/LH-Y-J0371 (4-1); CHIRALPAK AD-H (4,6 mm x 250 mm, 5 μM) Número: AD-H-44B; fase móvel hexano, fluxo 1,0 ml/min, pressão retrógrada: 100 bar (10 MPa), temperatura da coluna: 35°C, comprimento de onda: 210 nm. Após separação, dois isômeros ópticos foram obtidos, pico 1 (tempo de retenção: 5,57 min, 230 mg, líquido amarelo claro, ee, 99%), pico 2 (tempo de retenção: 5,83 min, 200 mg, líquido amarelo claro, ee, 99%).
[00240] Pico 1: MS m/z (ESI): 240,9 [M-1], 241,9 [M+1].
[00241] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,29 (dd, 1H, Ar-H), 7,25 (dd, 1H, Ar-H), 6,79 (t, 1H, Ar-H), 5,58 (s, 1H, OH), 2,48-2,40 (m, 1H, CH), 1,29 (d, 3H, CH3), 1,07-0,98 (m, 1H, CH), 0,61-0,43 (m, 2H, CH2), 0,26-0,16 (m, 2H, CH2).
[00242] Pico 2: MS m/z (ESI): 240,9 [M-1], 241,9 [M+1].
[00243] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,29 (dd, 1H, Ar-H), 7,25 (dd, 1H, Ar-H), 6,79 (t, 1H, Ar-H), 5,58 (s, 1H, OH), 2,48-2,40 (m, 1H, CH), 1,29 (d, 3H, CH3), 1,07-0,98 (m, 1H, CH), 0,61-0,43 (m, 2H, CH2), 0,26-0,16 (m, 2H, CH2). Exemplo 24 2-sec-butil-6-((R)-1-ciclopropiletil)fenol (Composto 24)
Figure img0193
Etapa 1: 2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-(1-hidróxi-1- metil-propil)fenol (24B)
Figure img0194
[00244] 2-bromo-6-((1R)-1-ciclopropiletil)fenol (Composto 23)(10,0 g, 0,04 mol) foi adicionado em tetrahidrofurano seco (50 ml), uma solução de n-butillítio em hexano (50 ml, 0,12 mol, 2,5 M) foi adicionada na mistura sob atmosfera de nitrogênio, e agitada por 40 minutos abaixo 0°C. Butanona (4,5 g, 0,06 mol) foi adicionada gota a gota e agitada por 30 minutos a -10°C e depois aquecida até a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A reação foi extinta com água (20 ml) a 0-5°C, ficou em repouso e foi separada. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (40 ml x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada (50 ml x 1), secas sobre sulfato de sódio anidro por 10 minutos, concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 100:1 ^ 50:1) para obter 2-[(1R)-1- ciclopropiletil]-6-(1-hidróxi-1-metil-propil)fenol (24B) como um líquido amarelo claro (6,8 g, rendimento: 70%). Etapa 2: 2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-sec-butil-fenol (Composto 24)
Figure img0195
[00245] Uma solução de 2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-(1- hidróxi-1-metil-propil)fenol (24B) (6,0 g, 0,026 mol) foi adicionada em diclorometano (30 ml), trietilsilano (6,0 g, 0,05 mol) foi adicionado na mistura sob atmosfera de nitrogênio. Ácido trifluoracético (11,7 g, 0,1 mol) foi adicionado gota a gota abaixo de -30°C. Após adição, a reação foi agitada por 3 horas abaixo de 5°C. A mistura de reação foi extinta com água (30 ml), ficou em repouso e foi separada. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (30 ml x 2). Triidrato de fluoreto de tetrabutilamônio (4 g, 0,013 mol) foi adicionado aos extratos orgânicos combinados, e agitado em temperatura ambiente por 30 minutos, e depois água (20 ml) foi adicionada, agitada por 3 minutos, ficou em repouso e foi separada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (20 ml x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura saturada (30 ml x 1), secos sobre sulfato de sódio anidro por 10 min, concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila = 100:1 ^ 50:1) para obter 2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-sec-butil-fenol (Composto 24) como um líquido amarelo claro (2,8 g, rendimento: 50%, HPLC: 97,43%).
[00246] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,11 (dt, 1H), 7,01 (dd, 1H), 6,88 (t, 1H), 4,88 (br, 1H), 2,91-2,89 (m, 1H), 2,52-2,50 (m, 1H), 1,67-1,57 (m, 2H), 1,30 (d, 3H), 1,24 (d, 3H), 1,04 (m, 1H), 0,89 (t, 3H), 0,58-0,53 (m, 1H), 0,48-0,44 (m, 1H), 0,21-0,17 (m, 2H).
[00247] MS m/z (ESI): 217,3 [M-1]. Exemplo 25 2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-[(1S)-1-metilpropil]fenol (Composto 25)
Figure img0196
Exemplo 26 2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-[(1R)-1-metilpropil]fenol (Composto 26)
Figure img0197
Preparação do composto 25 e do composto 26.
[00248] 2-sec-butil-6-((R)-1-ciclopropiletil)fenol (Composto 24) (1 g) foi separado sob condição de preparação: Instrumento: Gilson GX-281/CH-Y-C0630. Coluna: CHIRALPAK OJ-H (4,6 mm x 150 mml, 5 μM); Fase móvel: hexano/isopropanol (v/v = 100/0); Taxa de fluxo 1 ml/min, pressão retrógrada: 100 bar (10 MPa), temperatura da coluna: 35°C, comprimento de onda: 210 nm).
[00249] Dois isômeros ópticos foram obtidos por separação quiral: pico 1 (0,35 g, tempo de retenção: 4,977 min, óleo amarelo claro, ee, 99%), pico 2 (0,32 g, tempo de retenção: 5,280 min, líquido amarelo claro, ee, 98%). Exemplo 27 2-sec-butil-6-((S)-1-ciclopropiletil)fenol (Composto 27)
Figure img0198
[00250] Sob atmosfera de nitrogênio, S-2-bromo-6-(1- ciclopropiletil)fenol (Composto 22) (30,0 g, 0,12 mol) foi dissolvido em tetrahidrofurano seco (300 ml), uma solução de n-butillítio (2,5 M em hexano, 0,36 mol) foi adicionada gota a gota na mistura. A mistura foi agitada por 1,5 horas abaixo de 0°C, butanona (55,7 ml, 0,62 mol) foi adicionada gota a gota na mistura e a mistura foi agitada por 30 minutos a -10°C e aquecida naturalmente até a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A reação foi extinta com água (70 ml) a 0-5°C, ficou em repouso e foi separada. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (100 ml x 2). As camadas combinadas foram lavadas com salmoura saturada (50 ml x 1), secas sobre sulfato de sódio anidro por 10 minutos, concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila = 100:1 ^ 50:1) para obter produto bruto (35,5 g).
[00251] Uma solução de produto bruto (33,0 g) da etapa prévia em diclorometano (165 ml) foi adicionada com trietilsilano (32,75 g, 0,24 mol) sob atmosfera de nitrogênio, e ácido trifluoracético (64,23 g, 0,48 mol) foi adicionado gota a gota na mistura abaixo de -30°C. Após adição, a reação foi agitada abaixo de 5°C por 2 horas. A mistura de reação foi extinta com água (200 ml), ficou em repouso e foi separada. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (100 ml x 2). Os extratos orgânicos combinados foram adicionados com triidrato de fluoreto de tetrabutilamônio (100 g, 0,28 mol) e agitados em temperatura ambiente por 30 minutos, e depois água (500 ml) foi adicionada, agitada por 3 minutos, ficou em repouso e foi separada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (100 ml x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura saturada (200 ml x 1), secos sobre sulfato de sódio anidro por 10 minutos, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila =100:1 ^ 50:1) para gerar 2-sec- butil-6-((S)-1-ciclopropiletil)fenol (Composto 27) como um líquido amarelo claro (10,1 g, rendimento total das duas etapa: 37%).
[00252] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 7,09-7,12 (m, 1H), 7,00-7,02 (m, 1H), 6,89 (t, 1H), 4,88 (s, 1H), 2,87-2,93 (m, 1H), 2,46-2,56 (m, 1H), 1,55-1,69 (m, 2H), 1,29 (d, 3H), 1,24 (d, 3H), 1,02-1,08 (m, 1H), 0,89 (t, 3H), 0,530,58 (m, 1H), 0,43-0,49 (m, 1H), 0,16-0,23 (m, 2H).
[00253] MS M/Z (ESI): 217,3 (M-1). Exemplo 28 2-[(1S)-1-ciclopropiletil]-6-[(1S)-1-metilpropil]fenol (Composto 28)
Figure img0199
Exemplo 29 2-[(1S)-1-ciclopropiletil]-6-[(1R)-1-metilpropil]fenol (Composto 29)
Figure img0200
Preparação do composto 28 e composto 29.
[00254] 2-sec-butil-6-((S)-1-ciclopropiletil)fenol (Composto 27) (500 mg) foi separado sob condição de preparação: Agilent 1260/LH-Y-J0371 (4-1), coluna: CHIRALCEL OJHS (0,46 cm ID x 15 cm/l, 5 μM) Número: AD-H- 44B, fase móvel: hexano/isopropanol = 100/1 (v/v), taxa de fluxo: 1,0 ml/min, pressão retrógrada: 100 bar (10 MPa), temperatura da coluna: 35°C, comprimento de onda: 214 nm.
[00255] Dois isômeros ópticos foram obtidos: pico 1 (tempo de retenção: 3,61 min, 190 mg, líquido amarelo claro, ee, 99%), pico 2 (tempo de retenção: 4,21 min, 200 mg, líquido amarelo claro, ee, 99%).
[00256] Pico 1: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 7,09-7,12 (m, 1H), 7,00-7,02 (m, 1H), 6,89 (t, 1H), 4,88 (s, 1H), 2,872,93 (m, 1H), 2,46-2,56 (m, 1H), 1,55-1,69 (m, 2H), 1,29 (d, 3H), 1,24 (d, 3H), 1,02-1,08 (m, 1H), 0,89 (t, 3H), 0,53-0,58 (m, 1H), 0,43-0,49 (m, 1H), 0,16-0,23 (m, 2H).
[00257] MS M/Z (ESI): 217,3 (M-1).
[00258] Pico 2: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 7,09-7,12 (m, 1H), 7,00-7,02 (m, 1H), 6,89 (t, 1H), 4,88 (s, 1H), 2,872,93 (m, 1H), 2,46-2,56 (m, 1H), 1,55-1,69 (m, 2H), 1,29 (d, 3H), 1,24 (d, 3H), 1,02-1,08 (m, 1H), 0,89 (t, 3H), 0,53-0,58 (m, 1H), 0,43-0,49 (m, 1H), 0,16-0,23 (m, 2H). MS M/Z (ESI): 217,3 (M-1). Exemplo 30 2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-metóxi-fenol (Composto 30)
Figure img0201
[00259] MS m/z (ESI): 191,1 [M-1].
[00260] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3,): δ 0,14 (m, 2H), 0,33 (m, 1H), 0,50 (m, 1H), 0,99 (m, 1H), 1,30 (d, 1H), 3,88 (s, 3H), 6,11 (dd, 1H), 6,80 (t, 1H), 6,9 (d, 1H). Exemplo 31 2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-metóxi-fenol (Composto 31)
Figure img0202
[00261] O Composto 30 e o Composto 31 foram preparados como descrito para o exemplo 22. Exemplo 32 [2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil-fenóxi]metil-2- (terc-butoxicarbonilamino)acetato (composto 32)
Figure img0203
Etapa 1: 2-(clorometoxi)-1-[(1R)-1-ciclopropiletil]-3- isopropil-benzeno (32B)
Figure img0204
[00262] 2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil-fenol (Composto 16) (20,0 g, 0,098 mol), hidróxido de sódio (7,84 g, 0,196 mol) e tetrahidrofurano (100 ml) foram adicionados em um frasco de reação, e a mistura foi refluída por 30 minutos, e depois bromoclorometano (380 g, 2,94 mol) foi adicionado na mistura e a mistura foi agitada a 70°C por 2 horas, filtrada, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo) para obter produto bruto (32B) como um líquido incolor, que foi submetido à etapa seguinte sem purificação adicional.
[00263] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,26-7,24 (m, 1H), 7,21-7,14 (m, 2H), 5,70 (s, 2H), 3,28 (m, 1H), 2,59-2,52 (m, 1H), 1,28 (d, 3H), 1,23 (dd, 6H), 0,95-0,93 (m, 1H), 0,56-0,54 (m, 1H), 0,35-0,33 (m, 1H), 0,24-0,15 (m, 2H). Etapa 2: [2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil- fenóxi]metil-2-(terc-butoxicarbonilamino)acetato (Composto 32)
Figure img0205
[00264] 2-(clorometoxi)-1-[(1R)-1-ciclopropiletil]-3- isopropil-benzeno (32B) (0,253 g, 1 mmol), ácido bis-boc- amino-oxiacético (0,385 g, 2,2 mmol), trietilamina (0,3 ml, 2,2 mmol) e acetonitrila (5 ml) foram adicionados em um frasco de reação em seqüência, e depois foram agitados a 60°C por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 80:1) para gerar 2-sec- butil-6-((S)-1-ciclopropiletil)fenol (Composto 32) como um líquido incolor (0,36 g, rendimento: 92,3%).
[00265] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,24-7,12 (m, 3H), 5,57 (q, 2H), 4,99 (s, 1H), 3,96 (d, 2H), 3,30-3,24 (m, 1H), 2,47-2,43 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,28-1,21 (m, 9H), 0,90-0,88 (m, 1H), 0,55-0,50 (m, 1H), 0,36-0,33 (m, 1H), 0,24-0,21 (m, 1H), 0,16-0,13 (m, 1H). Exemplo 33 Dibenzil [2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil-fenóxi] metil fosfato (Composto 33)
Figure img0206
Etapa 1: dibenzil clorometil fosfato (33B)
Figure img0207
[00266] Dibenzil fosfato (33A) (5,0 g, 0,018 mol) foi dissolvido em uma mistura de diclorometano (50 ml) e água (50 ml), e depois sulfato de tetrabutilamônio (1,22 g, 0,0036 mol) e bicarbonato de sódio (6,0 g, 0,072 mol) foram adicionados sob banho de gelo-água, seguido por adição de cloreto de clorometanossulfonila (2,97 g, 1,9 ml), e a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente, ficou em repouso e foi separada, e extraída com diclorometano (50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura saturada (100 ml x 2), secos sobre sulfato de sódio anidro, concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 5:1 ^ 3: 1, eluição de gradiente) para gerar dibenzil clorometil fosfato (33B) como um líquido incolor (4,35 g, rendimento: 74,1%).
[00267] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,36-7,26 (m, 10H), 5,63 (d, 2H), 5,10 (d, 4H). Etapa 2: dibenzil [2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6- isopropil-fenóxi]metil fosfato (Composto 33)
Figure img0208
[00268] 2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil-fenol (Composto 16) (1,0 g, 4,9 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5 ml), brometo de tetrabutilamônio (0,32 g, 0,98 mmol) e solução aquosa de hidróxido de sódio (0,98 g em 5 ml de água, 24,5 mmol) foram adicionados na mistura, seguido por uma agitação cuidadosa. A seguir, uma solução de dibenzil clorometil fosfato (33B) (1,75 g, 5,4 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 8 h. Diclorometano (30 ml) foi adicionado na mistura de reação, e a mistura foi lavada com água (30 ml x 2), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 40:1) para obter dibenzil [2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil- fenóxi]metil fosfato (Composto 33) como um líquido anidro incolor (1,07 g, rendimento: 45%).
[00269] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,33-7,11 (m, 13H), 5,36 (q, 2H), 5,05-4,94 (m, 4H), 3,27 (m, 1H), 2,55-2,48 (m, 1H), 1,23 (d, 3H), 1,18 (d, 6H), 0,94-0,88 (m, 1H), 0,51-0,48 (m, 1H), 0,32-0,29 (m, 1H), 0,20-0,12 (m, 2H). Exemplo 34 [2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil-fenóxi]metil2,2- dimetilpropanoato (Composto 34)
Figure img0209
[00270] 2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil-fenol (Composto 16) (1,0 g, 4,9 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5 ml), e depois brometo de tetrabutilamônio (0,32 g, 0,98 mmol) e solução anidra de hidróxido de sódio (0,98 g em 5 ml de água, 24,5 mmol) foram adicionados, após misturação cuidadosamente, uma solução de pivalato de clorometila (0,74 g, 4,9 mmol, DEMO Chem) em diclorometano (5 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, diclorometano (30 ml) foi adicionado e a mistura resultante foi lavada com água (30 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e filtradas. O filtrado concentrado foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo) para gerar [2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil- fenóxi]metil2,2-dimetilpropanoato (Composto 34) como um líquido incolor (0,78 g, rendimento: 50%).
[00271] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,26-7,13 (m, 3H), 5,52 (dd, 2H), 3,41-3,34 (m, 1H), 2,59-2,51 (m, 1H), 1,241,19 (m, 18H), 0,96-0,93 (m, 1H), 0,55-0,53 (m, 1H), 0,250,23 (m, 1H), 0,20-0,18 (m, 2H). Exemplo 35 [[2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil-fenóxi]metóxi- (2,2-dimetilpropanoiloximetoxi)fosforil]oximetil 2,2-
Figure img0210
Etapa 1: [2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil- fenóxi]metil diidrogenofosfato (35B)
Figure img0211
[00272] Acetonitrila (100 ml), trietilamina (20,2 g, 0,2 mol) e ácido fosforoso (15,68 g, 0,16 mol) foram adicionados em um frasco de reação em seqüência, e depois foram agitados a 60°C por 30 minutos, e depois uma solução de 2-(clorometoxi)-1-[(1R)-1-ciclopropiletil]-3-isopropil- benzeno (32B) (5,0 g, 0,02 mol) em acetonitrila (15 ml) foi adicionada, a mistura foi agitada a 70°C por mais 1 h. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em água (100 ml), e o pH da mistura foi ajustado com 3 M de ácido clorídrico até 2, e depois foi extraído com tolueno (100 ml x 3). As fases orgânicas foram combinadas e depois lavadas com salmouras saturadas (100 ml x 2), e depois secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas, e o filtrado foi concentrado para obter [2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil-fenóxi]metil diidrogenofosfato (35B) como um líquido amarelo claro (3,0 g, rendimento de 47,7%). Etapa 2: [[2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil- fenóxi] metóxi -(2,2- dimetilpropanoiloximetoxi)fosforil]oximetil 2,2- dimetilpropanoato (Composto 35)
Figure img0212
[00273] [2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil- fenóxi]metil diidrogenofosfato (35B) (0,442 g, 1,41 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (3 ml), e depois pivalato de iodometila (0,74 g, 4,9 mmol, Demo Chem) e trietilamina (0,7 g) foram adicionados em seqüência, a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, e concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (10 ml), lavado com água (30 ml x 2), salmoura saturada (10 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 60:1 ^ 10:1, eluição de gradiente) para gerar [[2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6- isopropil-fenóxi] metóxi -(2,2- dimetilpropanoiloximetoxi)fosforil]oximetil 2,2- dimetilpropanoato (Composto 35) como um líquido amarelo (68 mg, rendimento: 10%).
[00274] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,25-7,12 (m, 3H), 5,62 (q, 4H), 5,45 (d, 2H), 3,25 (m, 1H), 2,50-2,46 (m, 1H), 1,26-1,19 (m, 27H), 0,94-0,90 (m, 1H), 0,54-0,51 (m, 1H), 0,33-0,31 (m, 1H), 0,24-0,22 (m, 1H), 0,16-0,13 (m, 1H). Exemplo 36 [[2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil-fenóxi]metóxi- (isopropoxicarboniloximetoxi)fosforil]oximetil isopropil carbonato (Composto 36)
Figure img0213
Etapa 1: [[2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil- fenóxi]metóxi-(isopropoxicarboniloximetoxi)fosforil] oximetil isopropil carbonato (Composto 36)
Figure img0214
[00275] [2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil- fenóxi]metil diidrogenofosfato (35B) (0,8 g, 2,55 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (4 ml), clorometil isopropil carbonato (1,95 g, 12,75 mmol) e trietilamina (1,29 g, 12,75 mmol) foram adicionados sucessivamente. A mistura de reação foi agitada a 60°C por 3 horas, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido por acetato de etila (30 ml), e lavado com água (30 ml x 2). A fase orgânica foi seca por sulfato de sódio anidro, e depois foi filtrada e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 20:1 ^ 5:1) para obter [[2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil- fenóxi]metóxi- (isopropoxicarboniloximetoxi)fosforil]oximetil isopropil carbonato (Composto 36) como um líquido incolor (189 mg, rendimento: 13,6%).
[00276] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,24-7,12 (m, 3H), 5,62 (q, 4H), 5,47 (d, 2H), 4,88 (m, 2H), 3,32-3,25 (m, 1H), 2,50-2,46 (m, 1H), 1,31-1,20 (m, 21H), 0,94-0,86 (m, 1H), 0,54-0,51 (m, 1H), 0,34-0,31 (m, 1H), 0,27-0,23 (m, 1H), 0,17-0,13 (m, 1H). Exemplo 37 Etil 2-[[2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil-fenóxi] metóxi-(2-etóxi-2-oxoetoxi)fosforil]oxiacetato (Composto 37)
Figure img0215
Etapa 1: etil 2-[[2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6- isopropil-fenóxi]metóxi-(2-etóxi-2-oxoetoxi)fosforil] oxiacetato (Composto 37)
Figure img0216
[00277] [2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil- fenóxi]metil diidrogenofosfato (35B) (0,8 g, 2,55 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (4 ml), bromoacetato de etila (2,12 g, 12,75 mmol) e trietilamina (1,29 g, 12,75 mmol) foram adicionados sucessivamente, e agitados a 60°C por 3 horas, concentrados. O resíduo foi dissolvido por acetato de etila (30 ml), e lavado por água (30 ml x 2). A fase orgânica foi seca por sulfato de sódio anidro, e depois foi filtrada e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 30:1 ^ 20:1) para obter etil 2-[[2-[(1R)-1- ciclopropiletil]-6-isopropil-fenóxi]metóxi-(2-etóxi-2- oxoetoxi)fosforil]oxiacetato (Composto 37) como um líquido incolor (252 mg, rendimento: 20,3%).
[00278] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,25-7,12 (m, 3H), 5,54 (d, 2H), 4,63-4,48 (m, 4H), 4,21 (m, 4H), 3,35-3,28 (m, 1H), 2,54-2,50 (m, 1H), 1,28-1,21 (m, 15H), 0,94-0,88 (m, 1H), 0,54-0,51 (m, 1H), 0,34-0,32 (m, 1H), 0,26-0,22 (m, 1H), 0,17-0,16 (m, 1H). Exemplo 38 [2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil-fenóxi]metil 2- acetoxibenzoato (Composto 38)
Figure img0217
Etapa 1: [2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil- fenóxi]metil 2-acetoxibenzoato (Composto 38)
Figure img0218
[00279] 2-(clorometoxi)-1-[(1R)-1-ciclopropiletil]-3- isopropil-benzeno (32B) (253 mg, 1 mmol) e acetonitrila (5 ml) foi adicionado no frasco de reação, e depois ácido 2- (acetilóxi)benzóico (0,4 g, 2,2 mmol) e trietilamina (0,223 g, 2,2 mmol) foram adicionados em seqüência. A mistura de reação foi aquecida até 60°C e agitada de um dia para o outro sob atmosfera de nitrogênio, filtrada, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 40:1) para gerar [2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6- isopropil-fenóxi]metil 2-acetoxibenzoato (Composto 38) como um líquido amarelo (0,356 g, rendimento: 90%).
[00280] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,87 (d, 1H), 7,44(t, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,04-6,98 (m, 3H), 5,56 (s, 2H), 3,22-3,15 (m, 1H), 2,40-2,33 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,10-1,05 (m, 9H), 0,78-0,75 (m, 1H), 0,35-0,33 (m, 1H), 0,19-0,15 (m, 1H), 0,03-0,01 (m, 2H). Exemplo 39 O1-terc-butil O2-[[2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil- fenóxi]metil]pirrolidina-1,3-dicarboxilato (Composto 39)
Figure img0219
Etapa 1: O1-terc-butil O2-[[2-[(1R)-1- ciclopropiletil]-6-isopropil-fenóxi]metil]pirrolidina-1,3- dicarboxilato (Composto 39)
Figure img0220
[00281] 2-(clorometoxi)-1-[(1R)-1-ciclopropiletil]-3- isopropil-benzeno (32B) (0,253 g, 1 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (5 ml), ácido 1-boc-pirrolidina-3-carboxílico (0,474 g, 2,2 mmol) e trietilamina (0,223 g, 2,2 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 60°C por 3 horas sob atmosfera de nitrogênio, filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 40:1) para obter O1-terc- butilO2-[[2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil- fenóxi]metil]pirrolidina-1,3-dicarboxilato (Composto 39) como um líquido amarelo (0,345 g, rendimento: 80%).
[00282] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,24-7,12 (m, 3H), 5,56-5,53 (m, 2H), 3,64-3,61 (m, 1H), 3,53-3,52 (m, 2H), 3,38-3,26 (m, 2H), 3,09-3,05 (m, 1H), 2,48-2,46 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,25-1,21 (m, 9H), 0,94-0,90 (m, 1H), 0,36-0,33 (m, 1H), 0,22-0,20 (m, 1H), 0,17-0,14 (m, 2H). Exemplo 40 2-[[2-[(R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropilfenoxi]metóxi]-4H- benzod[1,3,2]dioxafosfinina 2-óxido (Composto 40)
Figure img0221
Etapa 1: 2-cloro-4H-benzo[d][1,3,2]dioxafosfinina 2- óxido (40B)
Figure img0222
[00283] Oxicloreto de fósforo (13,59 g, 88,61 mmol), tetrahidrofurano (100 ml) e trietilamina (17,12 g, 169,17 mmol) foram adicionados no frasco de reação em seqüência e resfriados até -70°C sob banho de gelo, saligenina (40A) (10,0 g, 80,56 mmol) foi adicionada sob atmosfera de nitrogênio mantendo a temperatura abaixo de -50C. Após o término da adição, a mistura de reação foi agitada por 1 hora a -50°C por 1 hora e lentamente aquecida até a temperatura ambiente ao longo de 4 h, filtrada e concentrada para obter 2-cloro-4H- benzo[d][1,3,2]dioxafosfinina 2-óxido (40B) como um líquido marrom escuro (18,00 g, produto bruto), que foi submetido à etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 2: 2-hidróxi-4H-benzo[d][1,3,2]dioxafosfinina 2- óxido (40C)
Figure img0223
[00284] 2-cloro-4H-benzo[d][1,3,2]dioxafosfinina 2-óxido (40B) (2,04 g, 10,00 mmol) e água (10 ml) foram adicionados no frasco de reação em seqüência, a mistura foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi lavada com acetato de etila (40 ml x 3) até que a camada orgânica fosse incolor. A camada aquosa foi coletada e concentrada para fornecer 2-hidróxi-4H- benzo[d][1,3,2]dioxafosfinina 2-óxido (40C) como um sólido branco (1,0 g, rendimento de: 54,5%, produto bruto), que foi submetido à etapa seguinte sem purificação adicional.
[00285] MS m/z (ESI): 185,0 [M-1].
[00286] 1H-RNM (400 MHz, D2O): δ 7,62 (t, 1H), δ 7,47 (d, 2H), δ 7,43-7,40 (m, 1H), δ 7,30 (d, 1H), δ 5,55 (d, 2H). Etapa 3: 2-[[2-[(R)-1-ciclopropiletil]-6- isopropilfenoxi]metóxi]-4H-benzo[d][1,3,2]dioxafosfinina 2- óxido (Composto 40)
Figure img0224
[00287] 2-hidróxi-4H-benzo[d][1,3,2]dioxafosfinina 2- óxido (40C) (0,2 g, 1,10 mmol), trietilamina (0,9 g, 8,80 mmol) e acetonitrila (20 ml) foram adicionados no frasco de reação, a mistura foi agitada a 50°C por 0,5 h, e 2- (clorometoxi)-1-[(1R)-1-ciclopropiletil]-3-isopropil- benzeno (32B) (1,00 g, mmol) foi adicionado, e aquecida a 70°C por 20 h. A mistura resultante foi concentrada e dissolvida em água (30 ml), e depois foi extraída com acetato de etila (30 ml x 3), lavada com salmoura saturada (30 ml x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e evaporados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 7:1) para obter 2-[[2-[(R)-1-ciclopropiletil]-6- isopropilfenoxi]metóxi]-4H-benzo[d][1,3,2]dioxafosfinina 2- óxido (Composto 40) como um líquido amarelo claro (0,34 g, rendimento: 27,6%, HPLC: 93,0%).
[00288] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,31 (t, 1H), δ 7,21-7,02 (m, 6H), δ 5,63-5,59 (m, 1H), δ 5,51 (dd, 1H), δ 5,355,28 (m, 2H), δ 3,26-3,17 (m, 1H), δ 2,47-2,39 (m, 1H), δ 1,18 (dd, 3H), δ 1,14-1,10 (m, 6H), δ 0,95-0,85 (m, 1H), δ 0,52-0,46 (m, 1H), δ 0,32-0,26 (m, 1H), δ 0,12-0,06 (m, 2H). Exemplo 41 [2-(1-ciclopropiletil)-6-isopropil-fenóxi]metil dietil fosfato (Composto 41)
Figure img0225
Composto 3 41B Composto 41 Etapa 1: 2-(clorometoxi)-1-(1-ciclopropiletil)-3- isopropil-benzeno (41B)
Figure img0226
[00289] 2-(1-ciclopropiletil)-6-isopropilfenol (Composto 3) (10,00 g, 48,95 mmol), tetrahidrofurano (50 ml) e hidróxido de sódio (3,92 g, 97,89 mmol) foram adicionados no frasco de reação em seqüência, a mistura foi agitada a 60°C por 0,5 h sob atmosfera de nitrogênio, e depois bromoclorometano (189,98 g, 1470,00 mmol) foi adicionado. Após ser agitada por 3 horas a 70°C, a mistura resultante foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo) para gerar 2-(clorometoxi)-1-(1-ciclopropiletil)-3- isopropil-benzeno (41B) como um óleo incolor (10,0 g, produto bruto, rendimento: 78,7%). Etapa 2: [2-(1-ciclopropiletil)-6-isopropil- fenóxi]metil dietil fosfato (Composto 41)
Figure img0227
[00290] Fosfato (1,22 g, 7,91 mmol), trietilamina (0,84 g, 8,30 mmol) e acetonitrila (20 ml) foram adicionados no frasco de reação, a mistura foi agitada a 60°C por 0,5 h, e 2-(clorometoxi)-1-(1-ciclopropiletil)-3-isopropil-benzeno (41B) (1,00 g, 3,96 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada a 70°C por 12 h, concentrada. O resíduo foi adicionado em água (30 ml), extraído com éter terc-butil metílico (30 ml x 3), os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura saturada (30 ml x 3), secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e evaporados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 4:1) para obter [2-(1-ciclopropiletil)-6-isopropil- fenóxi]metil dietil fosfato (Composto 41) como um líquido amarelo claro (0,4 g, rendimento: 27,4%, HPLC: 95,6%).
[00291] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,25-7,22 (m, 1H), δ 7,18-7,12 (m, 2H), δ 5,37 (m, 2H), δ 4,13-4,03 (m, 4H), δ 3,37-3,30 (m, 1H), δ 2,58-2,50 (m, 1H), δ 1,33-1,29 (m, 6H), δ 1,27 (d, 3H), δ 1,22(dd, 6H), δ 1,00-0,91 (m, 1H), δ 0,58-0,51 (m, 1H), δ 0,37-0,32 (m, 1H), δ 0,26-0,12 (m, 2H). Exemplo 42 O1-terc-butil O2-[[2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil- fenóxi]metil]pirrolidina-1,2-dicarboxilato (Composto 42)
Figure img0228
Etapa 1: O1-terc-butilO2-[[2-[(1R)-1-ciclopropiletil]- 6-isopropil-fenóxi]metil]pirrolidina-1,2-dicarboxilato (Composto 42)
Figure img0229
[00292] 2-(clorometoxi)-1-[(1R)-1-ciclopropiletil]-3- isopropil-benzeno (32B) (0,253 g, 1 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (5 ml), ácido (terc- butoxicarbonil)pirrolidina-2-carboxílico (0,474 g, 2,2 mmol) e trietilsilano (0,223 g, 2,2 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada a 60°C por 3 horas sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 40:1) para gerar O1-terc-butilO2-[[2-[(1R)-1- ciclopropiletil]-6-isopropil-fenóxi]metil]pirrolidina-1,2- dicarboxilato (Composto 42) como um líquido amarelo (0,333 g, rendimento: 77%).
[00293] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,24-7,14 (m, 3H), 5,73-5,37 (m, 2H), 4,32-4,21 (m, 1H), 3,56-3,31 (m, 3H), 2,55-2,50 (m, 1H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,10-1,80 (m, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,27 (s, 6H), 1,26-1,20 (m, 9H), 0,94-0,90 (m, 1H), 0,56-0,54 (m, 1H), 0,23-0,20 (m, 1H), 0,18-0,16 (m, 1H), 0,15-0,13 (m, 1H). Exemplo 43 Etil 2-[[[2-(1-ciclopropiletil)-6-isopropil-fenóxi]-[(2- etóxi-2-oxoetil)amino] fosforil]amino]acetato (Composto 43)
Figure img0230
Etapa 1: etil 2-[[[2-(1-ciclopropiletil)-6-isopropil- fenóxi]-[(2-etóxi-2-oxo-etil)amino]fosforil]amino]acetato (Composto 43)
Figure img0231
[00294] Oxicloreto de fósforo (3,3 g, 21,54 mmol), diclorometano (100 ml) e trietilsilano (9,91 g, 97,89 mmol) foram adicionados no frasco de reação em seqüência, a mistura foi resfriada até 0°C sob atmosfera de nitrogênio, e 2-(1-ciclopropiletil)-6-isopropilfenol (Composto 3) (4,0 g, 19,58 mmol) foi adicionado abaixo de 10°C. Após adição, a mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 1 hora, e depois cloridrato de glicina etil éster (8,20 g, 58,73 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 20 h. A mistura resultante foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 3:1) para obter etil 2-[[[2-(1-ciclopropiletil)-6- isopropil-fenóxi]-[(2-etóxi-2-oxo- etil)amino]fosforil]amino]acetato (Composto 43) como um líquido incolor espesso (1,51 g, rendimento: 17%, HPLC: 87,86%).
[00295] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,26-7,23 (m, 1H), δ 7,16-7,12 (m, 2H), δ 4,18 (m, 4H), δ 3,85-3,81 (m, 2H), δ 3,74-3,67 (m, 2H), δ 3,46-3,37 (m, 3H), δ 2,74-2,67 (m, 1H), δ 1,29-1,22 (m, 15H), δ 1,00-0,92 (m, 1H), δ 0,58-0,51 (m, 1H), δ 0,40-0,33 (m, 1H), δ 0,28-0,15 (m, 2H).
[00296] MS m/z (ESI): 455,4 [M+1]. Exemplo 44 etil 2-[[[2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil-fenóxi]- [(2-etóxi-2-oxoetil)amino]fosforil]amino]acetato (Composto
Figure img0232
A A \ Etapa 1: etil 2-[[[2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6- isopropil-fenóxi]-[(2-etóxi-2-oxoetil)amino]fosforil] amino]acetato (Composto 44)
Figure img0233
[00297] Oxicloreto de fósforo (1,65 g, 10,77 mmol), diclorometano (80 ml) e trietilsilano (4,95 g, 48,95 mmol) foram adicionados no frasco de reação em seqüência, a mistura foi resfriada até 0°C sob banho de gelo sob atmosfera de nitrogênio, e 2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6- isopropil-fenol (Composto 16) (4,0 g, 19,58 mmol) foi adicionado abaixo de 10°C. Após adição, a mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 4 h, e depois cloridrato de glicina etil éster (3,01 g, 21,54 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 15 horas. A mistura resultante foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 3:1) para gerar etil 2-[[[2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil-fenóxi]- [(2-etóxi-2-oxoetil)amino]fosforil]amino]acetato (Composto 44) como um líquido incolor espesso (1,50 g, rendimento: 33,7%, HPLC: 98,60%).
[00298] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,26-7,23 (m, 1H), δ 7,144-7,12 (m, 2H), δ 4,18 (m, 4H), δ 3,88-3,81 (m, 2H), δ 3,74-3,67 (m, 2H), δ 3,47-3,39 (m, 3H), δ 2,74- 2.67 (m, 1H), δ 1,29-1,22 (m, 15H), δ 1,01-0,92 (m, 1H), δ 0,58-0,51 (m, 1H), δ 0,40-0,33 (m, 1H), δ 0,28-0,15 (m, 2H).
[00299] MS m/z (ESI): 455,4 [M+1]. Exemplo 45 [[2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil-fenóxi]metóxi- potassiooxifosforil]óxi-potássio (Composto 45)
Figure img0234
Etapa 1: [[2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil- fenóxi]metóxi-potássio-oxifosforil]óxi-potássio (Composto 45)
Figure img0235
[00300] Ácido fosfórico (12,41 g, 126,59 mmol), trietilamina (16,01 g, 158,24 mmol) e acetonitrila (100 ml) foram adicionados no frasco de reação, a mistura foi aquecida até 60°C por 0,5 h, 2-(clorometoxi)-1-[(1R)-1- ciclopropiletil]-3-isopropil-benzeno (32B) (4,00 g, 15,82 mmol) foi adicionado à mistura e a mistura foi agitada por 3 horas a 70°C. A mistura foi concentrada in vacuo, água (50 ml) foi adicionada, a mistura foi ajustada com ácido clorídrico (1 M) até pH 1, extraída com éter metil terc- butílico (100 ml x 3). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados. O resíduo foi dissolvido em etanol (50 ml), solução aquosa de hidróxido de potássio 10% (p/p) (15,82 ml, 31,65 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h, concentrada, uma solução de isopropanol (95%, 20 ml) foi adicionada, a mistura foi filtrada e concentrada para obter um sólido amarelo. O sólido foi adicionado à acetonitrila (20 ml), agitado a 50°C, e filtrado a quente para gerar [[2-[(1R)-1- ciclopropiletil]-6-isopropil-fenóxi]metóxi-potássio- oxifosforil]óxi-potássio (Composto 45) como um pó bege (3,9 g, rendimento: 69,6%, HPLC: 99,8%).
[00301] 1H-RNM (400 MHz, D2O): δ 7,43-7,41 (m, 1H), δ 7,35-7,29 (m, 2H), δ 5,27-5,21 (m, 2H), δ 3,52-3,46 (m, 1H), δ 2,69-2,61 (m, 1H), δ 1,34 (d, 3H), δ 1,27 (d, 3H), δ 1,24 (d, 3H), δ 1,11-1,02 (m, 1H), δ 0,60-0,58 (m, 1H), δ 0,37-0,33 (m, 2H), δ 0,18-0,16 (m, 1H). MS m/z (ESI): 313,1 [M-46-1]. Exemplo 46 [[2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil-fenóxi]-sódio-óxi- fosforil]óxi-sódio (Composto 46)
Figure img0236
Composto 16 46B Composto 46 [2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil- fenil] diidrogenofosfato (46B)
Figure img0237
[00302] Oxicloreto de fósforo (4,50 g, 29,37 mmol) e diclorometano (10 ml) foram adicionados no frasco de reação sob atmosfera de nitrogênio, a mistura foi resfriada até 0°C sob banho de gelo. Uma solução de 2-[(1R)-1- ciclopropiletil]-6-isopropil-fenol (Composto 16) (5,00 g, 24,47 mmol) e trietilamina (5,45 g, 53,84 mmol) foi dissolvida em diclorometano (30 ml), e depois a mistura de diclorometano foi adicionada lentamente gota a gota ao frasco de reação abaixo de 10°C. Após adição, a mistura de reação foi recuperada até a temperatura ambiente e agitada por 4 h, filtrada para remover sólidos. Água (20 ml) foi adicionada no filtrado, e depois foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas, extraída com diclorometano (50 ml x 3), lavada com salmoura saturada (50 ml x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados para obter [2-[(1R)-1- ciclopropiletil]-6-isopropil-fenil] diidrogenofosfato (46B) como um líquido espesso vermelho-amarronzado (6,2 g, produto bruto), que foi submetido à etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 2: [[2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil- fenóxi]-sódio-óxi-fosforil]óxi-sódio (Composto 46)
Figure img0238
[00303] [2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil- fenil]diidrogenofosfato (46B) (6,00 g, 21,09 mmol) e etanol (30 ml) foram adicionados no frasco de reação, solução aquosa de hidróxido de sódio (2 M, 21,09 ml, 42,18 mmol) foi adicionada sob um banho de gelo-água. Após o término da adição, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, concentrada. O resíduo foi dissolvido em solução aquosa de isopropanol 95% (p/p) (10 ml), filtrado, a substância insolúvel foi removida, e o filtrado foi concentrado in vacuo em um sólido amarelo. O sólido foi recristalizado com isopropanol (42 ml, 95%, p/p) para gerar [[2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil-fenóxi]-sódio-óxi- fosforil]óxi-sódio (Composto 46) como um pó branco (3,0 g, rendimento: 43,3%, HPLC: 96,5%).
[00304] 1H-RNM (400 MHz, D2O): δ 7,36 (dd, 1H), δ 7,24 (dd, 1H), δ 7,18 (t, 1H), δ 3,80-3,72 (m, 1H), δ 3,11-3,04 (m, 1H), δ 1,28 (d, 3H), δ 1,24 (d, 3H), δ 1,20 (d, 3H), δ 1,09-0,97 (m, 1H), δ 0,54-0,51 (m, 1H), δ 0,37-0,26 (m, 2H).
[00305] MS m/z (ESI): 281,7 [M-46-1]. Exemplo 47 [[2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil-fenóxi]-potássio- óxi-fosforil]óxi-potássio (Composto 47)
Figure img0239
Etapa 1: [2-(1-ciclopropiletil)-6-isopropil-fenil] diidrogenofosfato (47B)
Figure img0240
[00306] Oxicloreto de fósforo (11,82 g, 77,09 mmol) e diclorometano (20 ml) foram adicionados no frasco de reação, a mistura foi resfriada até 0°C sob atmosfera de nitrogênio. Uma solução de 2-(1-ciclopropiletil)-6- isopropilfenol (Composto 3) (10,50 g, 51,39 mmol) e trietilamina (9,36 g, 92,51 mmol) em diclorometano (30 ml) foi adicionada gota a gota lentamente ao frasco de reação abaixo de 10°C. Após adição, a mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 6 h, filtrada e sólido foi removido. Água (50 ml) foi adicionada no filtrado, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas, extraída com diclorometano (150 ml x 3), lavada com salmoura saturada (150 ml x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados para gerar [2-(1- ciclopropiletil)-6-isopropil-fenil] diidrogenofosfato (47B) (15,01 g, produto bruto) como um líquido vermelho viscoso, que foi submetido à etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 2: [[2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil- fenóxi]-potássio-óxi-fosforil]óxi-potássio (Composto 47)
Figure img0241
[00307] [2-(1-ciclopropiletil)-6-isopropil-fenil] diidrogenofosfato (47B) (5,00 g, 17,59 mmol) e etanol (20 ml) foram adicionados no frasco de reação, uma solução de hidróxido de potássio (2 M, 17,59 ml, 35,18 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura resultante foi concentrada in vacuo para gerar um pó amarelo, que foi então recristalizado com solução de isopropanol (95%, p/p, 35 ml) para gerar [[2- [(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil-fenóxi]-potássio-óxi- fosforil]óxi-potássio (Composto 47) como um pó branco (2,7 g, rendimento: 42,6%, HPLC: 97,4%).
[00308] 1H-RNM (400 MHz, D2O): δ 7,35 (dd, 1H), δ 7,25 (dd, 1H), δ 7,17 (t, 1H), δ 3,82-3,72 (m, 1H), δ 3,12-3,04 (m, 1H), δ 1,28 (d, 3H), δ 1,24 (d, 3H), δ 1,20 (d, 3H), δ 0,97 (m, 1H), δ 0,57-0,50 (m, 1H), δ 0,38-0,26 (m, 2H).
[00309] MS m/z (ESI): 360,7 [M-1]. Exemplo 48 [2-(1-ciclopropiletil)-6-isopropil-fenil] dietil fosfato (Composto 48)
Figure img0242
Figure img0243
Etapa 1: [2-(1-ciclopropiletil)-6-isopropil-fenil] dietil fosfato (Composto 48)
Figure img0244
[00310] Hidreto de sódio (0,82 g, 20,56 mmol, 60%), 2-(1- ciclopropiletil)-6-isopropilfenol (Composto 3) (3,00 g, 14,68 mmol) e tetrahidrofurano (20 ml) foram adicionados no frasco de reação, a mistura foi agitada por 3 horas a 50°C. Uma solução de clorofosfato de dietila (2,53 g, 14,68 mmol) em tetrahidrofurano (10 ml) foi adicionada ao frasco de reação. A mistura de reação foi agitada a 50°C por 18 h, e água (30 ml) foi adicionada, a mistura foi extraída com acetato de etila (30 ml x 3), lavada com salmoura saturada (30 ml x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 4:1) para obter [2-(1-ciclopropiletil)-6-isopropil-fenil] dietil fosfato (Composto 48) como um líquido amarelo claro (0,3 g, rendimento: 6,0%, HPLC: 92,3%).
[00311] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,26-7,24 (m, 1H), δ 7,17-7,12 (m, 2H), δ 4,21-4,09 (m, 4H), δ 3,54-3,44 (m, 1H), δ 2,73-2,65 (m, 1H), δ 1,33-1,26 (m, 9H), δ 1,23 (d, 3H), δ 1,22(d, 3H), δ 1,00-0,91 (m, 1H), δ 0,58-0,49 (m, 1H), δ 0,37-0,34 (m, 1H), δ 0,26-0,17 (m, 2H). Exemplo 49 [2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil-fenóxi]metil Etapa 1: iodometil isopropil carbonato (49B)
Figure img0245
Etapa 1: iodometil isopropil carbonato (49B)
Figure img0246
[00312] Clorometil isopropil carbonato (49A) (30,0 g, 0,198 mol) foi dissolvido em acetona (150 ml), iodeto de sódio (60,0 g, 0,396 mol) foi adicionado à mistura, agitado a 30°C por 4 h. A mistura foi então filtrada e concentrada in vacuo, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo) para gerar iodometil isopropil carbonato (49B) como um líquido amarelo claro (40,4 g, rendimento: 83,7%).
[00313] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 5,93 (s, 1H), 4,97 4,91 (m, 1H), 1,32(d, 6H). Etapa 2: [2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil- fenóxi]metil isopropil carbonato (Composto 49)
Figure img0247
[00314] 2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil-fenol (Composto 16) (0,408 g, 2 mmol) foi dissolvido em diclorometano (3 ml), brometo de tetrabutilamônio (0,13 g, 0,4 mmol) e solução aquosa de hidróxido de sódio (0,4 g em 3 ml água, 10 mmol) foi adicionada sucessivamente. A mistura foi agitada por 10 minutos, iodometil isopropil carbonato (49B) (0,488 g, 2 mmol) em diclorometano (1 ml) foi adicionado, a mistura foi agitada a 30°C por 4 h. A mistura resultante foi ficou em repouso e foi separada. A camada aquosa foi então extraída com diclorometano (5 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura saturada (10 ml), secos sobre sulfato de sódio anidro, purificados por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo) para obter [2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6- isopropil-fenóxi]metil isopropil carbonato (Composto 49) como um líquido incolor (0,21 g, rendimento: 32,8%).
[00315] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,26-7,07 (m, 3H), 5,73 (s, 2H), 5,01-4,93 (m, 1H), 3,21-3,15 (m, 1H), 2,55-2,48 (m, 1H), 1,36-1,22 (m, 15H), 1,08-1,04 (m, 1H), 0,580,56 (m, 1H), 0,49-0,44 (m, 1H), 0,22-0,20 (m, 1H), 0,170,16 (m, 1H). Exemplo 50 [(1R)-1-ciclopropiletil]-3-isopropil-2-metóxi-benzeno (Composto 50)
Figure img0248
Etapa 1: 1-[(1R)-1-ciclopropiletil]-3-isopropil-2- metóxi-benzeno (Composto 50)
Figure img0249
[00316] 2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil-fenol (Composto 16) (0,5 g, 2,5 mmol), carbonato de potássio (0,69 g, 5 mmol) foram dissolvidos em acetona (5 ml), a mistura foi agitada por 5 minutos, e depois sulfato de dimetila (0,35 ml, 3,75 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 50°C de um dia para o outro. A mistura resultante foi extinta com solução aquosa saturada de hidróxido de sódio, a mistura de reação foi concentrada para remover acetona, extraída com éter de petróleo (10 ml x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura saturada (20 ml x 2), secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo) para gerar [(1R)-1-ciclopropiletil]-3- isopropil-2-metóxi-benzeno (Composto 50) como um líquido incolor (Composto 50) (0,3 g, rendimento: 55%).
[00317] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,24-7,10 (m, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,39-3,32 (m, 1H), 2,51-2,45 (m, 1H), 1,32(d, 3H), 1,27 (s, 6H), 1,03-0,97 (m, 1H), 0,58-0,56 (m, 1H), 0,43-0,36 (m, 1H), 0,26-0,23 (m, 1H), 0,18-0,17 (m, 1H). Exemplo 51 [2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil- fenóxi]metilpiridina-3-carboxilato (Composto 51)
Figure img0250
Etapa 1: [2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil- fenóxi]metilpiridina-3-carboxilato (Composto 51)
Figure img0251
[00318] 2-(clorometoxi)-1-[(1R)-1-ciclopropiletil]-3- isopropil-benzeno (32B) (1 g, 4 mmol) e acetonitrila (20 ml) foram adicionados no frasco de reação, ácido diacetoxibenzóico (1,08 g, 8,8 mmol) e trietilamina (1,2 ml, 8,8 mmol) foram adicionados sucessivamente, e a mistura foi agitada a 60°C sob atmosfera de nitrogênio de um dia para o outro. A mistura de reação foi filtrada e concentrada, purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 7:1) para gerar [2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil- fenóxi]metilpiridina-3-carboxilato (Composto 51) como um líquido amarelo (1,23 g, rendimento: 90,4%).
[00319] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 9,25 (s, 1H), 8,81 (t, 1H), 8,32 (t, 1H), 7,40(q, 1H), 7,13 (m, 3H), 5,80 (s, 2H), 3,38-3,31 (m, 1H), 2,56-2,49 (m, 1H), 1,26-1,20 (m, 9H), 0,93-0,90 (m, 1H), 0,52-0,50 (m, 1H), 0,33-0,30 (m, 1H), 0,13-0,11 (m, 2H). Exemplo 52 [[2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil-fenóxi]metil- sódio-óxi-fosforil]óxi-sódio (Composto 52)
Figure img0252
Figure img0253
Etapa 1: [[2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil- fenóxi]metil-sódio-óxi-fosforil]óxi-sódio (Composto 52)
Figure img0254
[00320] Ácido fosfórico (62,7 g, 0,64 mol), trietilamina (80.9 g, 0,80 mol) e acetonitrila (400 ml) foram adicionados no frasco de reação, a mistura foi agitada a 65°C por 30 minutos, e 2-(clorometoxi)-1-[(1R)-1- ciclopropiletil]-3-isopropil-benzeno (32B) (20,0 g, 0,08 mol) foi adicionado, a mistura foi agitada a 75°C por 3 horas. A mistura resultante foi concentrada in vacuo, e depois o resíduo foi dissolvido em água (200 ml), a mistura foi ajustada até pH 1 com solução de ácido clorídrico 10%, extraída com terc-butilmetiléter (200 ml x 3), lavada com salmoura saturada (100 ml x 1). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados e depois dissolvidos em água (100 ml), e foram ajustados até pH 10-11 com solução aquosa de hidróxido de sódio (p/p = 20%), lavados com terc- butilmetiléter (100 ml x 3) até que a camada orgânica fosse incolor. Isopropanol (300 ml) foi adicionado na mistura, e a mistura foi concentrada, acetonitrila (70 ml) foi adicionada, agitada a 50°C, seguido por filtração a quente para obter [[2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil- fenóxi]metil-sódio-óxi-fosforil]óxi-sódio (Composto 52) como um sólido branco (20,0 g, rendimento: 70%, HPLC: 97,6%).
[00321] 1H-RNM (400 MHz, D2O): δ 7,41-7,38 (m, 1H), 7,31-7,26 (m, 2H), 5,23-5,17 (m, 2H), 3,47-3,44 (m, 1H), 2,63-2,59 (m, 1H), 1,30 (d, 3H), 1,22 (dd, 6H), 1,04-1,01 (m, 1H), 0,57-0,53 (m, 1H), 0,34-0,29 (m, 2H), 0,14-0,12 (m, 1H).
[00322] MS m/z (ESI): 313,2 [M-46+1]. Exemplo 53 [2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil-fenóxi]metil 2- aminoacetato trifluoracetato (Composto 53)
Figure img0255
Etapa 1: [2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil- fenóxi]metil 2-aminoacetato-trifluoracetato (Composto 53)
Figure img0256
[00323] [2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil- fenóxi]metil 2-(terc-butoxicarbonilamino)acetato (composto 32) (1,0 g, 2,6 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5 ml), ácido trifluoracético (2,0 ml, 27 mmol) foi adicionado com agitação em temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 2:1) para obter [2-[(1R)- 1-ciclopropiletil]-6-isopropil-fenóxi]metil 2-aminoacetato- trifluoracetato (Composto 53) como um líquido incolor (0,42 g, rendimento: 55,3%).
[00324] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,90 (s, 2H), 7,207,10 (m, 3H), 5,56 (s, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,21-3,14 (m, 1H), 2,37-2,34 (m, 1H), 1,26-1,16 (m, 9H), 0,90-0,86 (m, 1H), 0,51-0,49 (m, 1H), 0,31-0,28 (m, 1H), 0,18-0,17 (m, 1H), 0,11-0,09 (m, 1H). Exemplo 54 [2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil-fenóxi]metil3- (terc-butoxicarbonilamino)propanoato (Composto 54)
Figure img0257
[2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil- fenóxi]metil3-(terc-butoxicarbonilamino)propanoato (Composto 54)
Figure img0258
[00325] 2-(clorometoxi)-1-[(1R)-1-ciclopropiletil]-3- isopropil-benzeno (32B) (0,253 g, 1 mmol), ácido 3-(terc- butoxicarbonilamino)propanóico (0,416 g, 2,2 mmol) e trietilamina (0,3 ml, 2,2 mmol) foram adicionados no frasco de reação em seqüência e foram dissolvidos em acetonitrila (5 ml), a mistura foi agitada a 60°C por 2 horas, e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 80:1) para gerar [2- [(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil-fenóxi]metil3-(terc- butoxicarbonilamino)propanoato (Composto 54) como um líquido incolor (0,307 g, rendimento: 75,6%).
[00326] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,25-7,10 (m, 3H), 5,51 (q, 2H), 5,00 (s, 1H), 3,37 (m, 2H), 3,30-3,23 (m, 1H), 2,54(t, 2H), 2,48-2,41 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,20 (m, 9H), 0,94-0,89 (m, 1H), 0,54-0,51 (m, 1H), 0,34-0,31 (m, 1H), 0,22-0,19 (m, 1H), 0,16-0,15 (m, 1H). Exemplo 55 [2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil-fenóxi]metil3- aminopropanoato Trifluoracetato (Composto 55)
Figure img0259
[2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil-fenóxi]metil aminopropanoatotrifluoracetato (Composto 55)
Figure img0260
[00327] [2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil- fenóxi]metil3-(terc-butoxicarbonilamino)propanoato (Composto 54) (1,0 g, 2,6 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5 ml), ácido trifluoracético (2,0 ml, 27 mmol) foi adicionado com agitação em temperatura ambiente, a mistura foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente, e foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 2:1) para gerar [2-[(1R)- 1-ciclopropiletil]-6-isopropil-fenóxi]metil 3- aminopropanoatotrifluoracetato (Composto 55) como um líquido incolor (0,42 g, rendimento: 55,3%).
[00328] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,91 (s, 2H), 7,217,07 (m, 3H), 5,48 (s, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,25-3,20 (m, 1H), 2,50 (t, 2H), 2,44-2,37 (m, 1H), 1,25-1,18 (m, 9H), 0,92-0,88 (m, 1H), 0,51-0,48 (m, 1H), 0,31-0,29 (m, 1H), 0,20-0,16 (m, 1H), 0,13-0,11 (m, 1H). Exemplo 56 [2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil-fenóxi]metil(2S)-2- (terc-butoxicarbonilamino)propanoato (Composto 56)
Figure img0261
Etapa 1: [2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil- fenóxi]metil(2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)propanoato (Composto 56)
Figure img0262
[00329] 2-(clorometoxi)-1-[(1R)-1-ciclopropiletil]-3- isopropil-benzeno (32B) (0,253 g, 1 mmol), ácido 3-(terc- butoxicarbonilamino)propanóico (0,416 g, 2,2 mmol), trietilamina (0,3 ml, 2,2 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (5 ml), a mistura foi agitada a 60°C por 2 horas, e foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 80:1) para gerar [2- [(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil-fenóxi]metil(2S)-2- (terc-butoxicarbonilamino)propanoato (Composto 56) como um líquido incolor (0,37 g, rendimento: 91,3%).
[00330] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,24-7,09 (m, 3H), 5,53 (q, 2H), 5,03 (s, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,33-3,22 (m, 1H), 2,48-2,44 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,26 (s, 3H), 1,19 (m, 9H), 0,92-0,88 (m, 1H), 0,53-0,50 (m, 1H), 0,34-0,31 (m, 1H), 0,25-0,21 (m, 1H), 0,17-0,16 (m, 1H). Exemplo 57 [2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil-fenóxi]metil(2R)-2- (terc-butoxicarbonilamino)-3-metil-butanoato (Composto 57)
Figure img0263
Etapa 1: [2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil- fenóxi]metil(2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metil- butanoato (Composto 57)
Figure img0264
[00331] 2-(clorometoxi)-1-[(1R)-1-ciclopropiletil]-3- isopropil-benzeno (32B) (0,253 g, 1 mmol), ácido 3-(terc- butoxicarbonilamino)propanóico (0,478 g, 2,2 mmol), trietilamina (0,3 ml, 2,2 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (5 ml), a mistura foi agitada a 60°C por 2 horas, e foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 80:1) para obter [2- [(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil-fenóxi]metil(2R)-2- (terc-butoxicarbonilamino)-3-metil-butanoato (Composto 57) como um líquido incolor (0,28 g, rendimento: 64,5%).
[00332] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,24-7,12 (m, 3H), 5,55 (q, 2H), 5,00 (d, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,34-3,27 (m, 1H), 2,54-2,46 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,30-1,20 (m, 9H), 0,90 (d, 3H), 0,90-0,89 (m, 1H), 0,88 (d, 3H), 0,55-0,52 (m, 1H), 0,40-0,36 (m, 1H), 0,24-0,21 (m, 1H), 0,15-0,14 (m, 1H). Exemplo 58 [2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil-fenóxi]metil(2S)-2- amino-3-metil-butanoato trifluoracetato (Composto 58)
Figure img0265
Etapa 1: [2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil- fenóxi]metil(2S)-2-amino-3-metil-butanoato trifluoracetato (Composto 58)
Figure img0266
[00333] [2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil- fenóxi]metil(2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metil- butanoato (Composto 57) (1,3 g, 3,0 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5 ml), ácido trifluoracético (2,0 ml, 27 mmol) foi adicionado com agitação em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura resultante foi concentrada in vacuo, purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 2:1) para obter [2-[(1R)- 1-ciclopropiletil]-6-isopropil-fenóxi]metil(2S)-2-amino-3- metil-butanoato trifluoracetato (Composto 58) como um líquido incolor (0,42 g, rendimento: 55,3%).
[00334] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,52 (s, 2H), 7,24 7,11 (m, 3H), 5,58 (q, 2H), 3,88 (d, 1H), 3,28-3,21 (m, 1H), 2,44-2,36 (m, 2H), 1,27-1,05 (m, 15H), 0,97-0,90 (m, 1H), 0,56-0,52 (m, 1H), 0,38-0,34 (m, 1H), 0,31-0,20 (m, 1H), 0,17-0,11 (m, 1H). Exemplo 59 [2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil-fenóxi]metil(2S)-2- (terc-butoxicarbonilamino)-4-metil-pentanoato (Composto 59)
Figure img0267
Etapa 1: [2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil- fenóxi]metil(2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-4-metil- pentanoato (Composto 59)
Figure img0268
[00335] 2-(clorometoxi)-1-[(1R)-1-ciclopropiletil]-3- isopropil-benzeno (32B) (0,253 g, 1 mmol), ácido 3-(terc- butoxicarbonilamino)propanóico (0,509 g, 2,2 mmol) e trietilamina (0,3 ml, 2,2 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (5 ml), a mistura foi agitada a 60°C por 2 horas, e foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 80:1) para obter [2- [(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil-fenóxi]metil(2S)-2- (terc-butoxicarbonilamino)-4-metil-pentanoato (Composto 59) como um líquido incolor (0,20 g, rendimento: 46,9%).
[00336] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,24-7,12 (m, 3H), 5,55 (q, 2H), 4,86 (d, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,34-3,27 (m, 1H), 2,51-2,45 (m, 1H), 1,79-1,70 (m, 1H), 1,70-1,60 (m, 1H), 1,60-1,48 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,30-1,20 (m, 9H), 0,96-0,90 (m, 7H), 0,55-0,53 (m, 1H), 0,38-0,36 (m, 1H), 0,25-0,22 (m, 1H), 0,17-0,16 (m, 1H). Exemplo 60 [2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil-fenóxi]metil(2S)-2- amino-4-metil-pentanoato trifluoracetato (Composto 60)
Figure img0269
Etapa 1: [2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil- fenóxi]metil(2S)-2-amino-4-metil-pentanoato trifluoracetato (Composto 60)
Figure img0270
[00337] 2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil- fenóxi]metil(2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-4-metil- pentanoato (Composto 59) (1,7 g, 3,0 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5 ml), ácido trifluoracético (2,0 ml, 27 mmol) foi adicionado com agitação em temperatura ambiente, a mistura reagida por 1 hora em temperatura ambiente, e depois foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 2:1) para obter [2-[(1R)- 1-ciclopropiletil]-6-isopropil-fenóxi]metil(2S)-2-amino-4- metil-pentanoato trifluoracetato (Composto 60) como um líquido incolor (1,04 g, rendimento: 78,8%).
[00338] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,25-7,12 (m, 3H), 5,58 (q, 2H), 3,52-3,48 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,55-2,48 (m, 1H), 1,85-1,80 (m, 1H), 1,56-1,44 (m, 4H), 1,27-1,22 (m, 9H), 0,95-0,88 (m, 7H), 0,56-0,53 (m, 1H), 0,35-0,33 (m, 1H), 0,23-0,19 (m, 1H), 0,17-0,16 (m, 1H). Exemplo 61 [2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil-fenóxi]metil(2S)-2- (terc-butoxicarbonilamino)-3-fenil-propanoato (Composto 61)
Figure img0271
[2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil- fenóxi]metil(2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-fenil- propanoato (Composto 61)
Figure img0272
[00339] 2-(clorometoxi)-1-[(1R)-1-ciclopropiletil]-3- isopropil-benzeno (32B) (0,253 g, 1 mmol), ácido 3-(terc- butoxicarbonilamino)propanóico (0,584 g, 2,2 mmol) e trietilamina (0,3 ml, 2,2 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (5 ml), a mistura foi agitada a 60°C por 2 horas, e foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 80:1) para obter [2- [(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil-fenóxi]metil(2S)-2- (terc-butoxicarbonilamino)-3-fenil-propanoato (Composto 61) como um líquido incolor (0,374 g, rendimento: 77,6%).
[00340] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,25-7,08 (m, 8H), 5,54 (s, 2H), 4,93 (d, 1H), 4,62(d, 1H), 3,31-3,25 (m, 1H), 3,17-3,01 (m, 2H), 2,52-2,46 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 11,291,21 (m, 9H), 0,98-0,86 (m, 1H), 0,55-0,51 (m, 1H), 0,380,34 (m, 1H), 0,23-0,20 (m, 1H), 0,16-0,14 (m, 1H). Exemplo 62 [2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil-fenóxi]metil(2S)-2- amino-3-fenilpropanoato trifluoracetato (Composto 62)
Figure img0273
Etapa 1: [2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil- fenóxi]metil(2S)-2-amino-3-fenilpropanoato trifluoracetato (Composto 62)
Figure img0274
[00341] [2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil- fenóxi]metil(2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-fenil- propanoato (Composto 61) (1,5 g, 3,0 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5 ml), ácido trifluoracético (2,0 ml, 27 mmol) foi adicionado com agitação em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, e foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 2:1) para gerar [2-[(1R)- 1-ciclopropiletil]-6-isopropil-fenóxi]metil(2S)-2-amino-3- fenilpropanoato trifluoracetato (Composto 62) como um líquido incolor (1,2 g, rendimento: 78%).
[00342] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,97 (s, 3H), 7,25- 7,12 (m, 8H), 5,54 (q, 2H), 4,20 (t, 1H), 3,28-3,17 (m, 3H), 2,48-2,41 (m, 1H), 1,26-1,19 (m, 9H), 0,94-0,90 (m, 1H), 0,54-0,50 (m, 1H), 0,33-0,31 (m, 1H), 0,21-0,17 (m, 1H), 0,13-0,09 (m, 1H). Exemplo 63 [2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil-fenóxi]metil(2S)-2- (terc-butoxicarbonilamino)-3-metil-pentanoato (Composto 63)
Figure img0275
Etapa 1: [2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil- fenóxi]metil(2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metil- pentanoato (Composto 63)
Figure img0276
[00343] 2-(clorometoxi)-1-[(1R)-1-ciclopropiletil]-3- isopropil-benzeno (32B) (0,253 g, 1 mmol), ácido 3-(terc- butoxicarbonilamino)propanóico (0,509 g, 2,2 mmol) e trietilamina (0,3 ml, 2,2 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (5 ml), a mistura foi agitada a 60°C por 2 horas, e foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 80:1) para obter [2- [(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil-fenóxi]metil(2S)-2- (terc-butoxicarbonilamino)-3-metil-pentanoato (Composto 63) como um líquido incolor (0,347 g, rendimento: 77,5%).
[00344] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,24-7,12 (m, 3H), 5,55 (q, 2H), 5,01 (d, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,35-3,28 (m, 1H), 2,54-2,46 (m, 1H), 1,89 (s, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,301,25 (m, 9H), 0,95-0,89 (m, 9H), 0,56-0,52 (m, 1H), 0,360,33 (m, 1H), 0,26-0,23 (m, 1H), 0,17-0,14 (m, 1H). Exemplo 64 2-[[2-(1-ciclopropiletil)-6-isopropil-fenóxi]metóxi]-4H- benzo[d][1,3,2]dioxafosfinina 2-óxido (Composto 64)
Figure img0277
Etapa 1: 2-[[2-(1-ciclopropiletil)-6-isopropil- fenóxi]metóxi]-4H-benzo[d][1,3,2]dioxafosfinina 2-óxido (Composto 64)
Figure img0278
[00345] 2-hidróxi-4H-benzo[d][1,3,2]dioxafosfinina 2- óxido (40C) (1,0 g, 5,37 mmol), trietilamina (1,63 ml, 16,12 mmol) e acetonitrila (50 ml) foram adicionados no frasco de reação, a mistura foi agitada a 50°C por 30 minutos. 2-(clorometoxi)-1-(1-ciclopropiletil)-3-isopropil- benzeno (41B) (1,63 g, 6,45 mmol) foi adicionado à solução acima, a mistura foi agitada a 70°C de um dia para o outro, e foi concentrada in vacuo. Água (50 ml) foi adicionada na mistura resultante, a mistura foi extraída com acetato de etila (50 ml x 3), lavada com salmoura saturada (50 ml x 3), seca sobre anidro, filtrada, concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 7:1) para obter 2-[[2- (1-ciclopropiletil)-6-isopropil-fenóxi]metóxi]-4H- benzo[d][1,3,2]dioxafosfinina 2-óxido (Composto 64) como um líquido amarelo claro (0,45 g, rendimento: 20,8%, HPLC: 90,2%).
[00346] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,29 (t, 1H), δ 7,20-7,00 (m, 6H), δ 5,65-5,57 (m, 1H), δ 5,53 (dd, 1H), δ 5,345,29 (m, 2H), δ 3,27-3,17 (m, 1H), δ 2,46-2,37 (m, 1H), δ 1,17 (dd, 3H), δ 1,16-1,10 (m, 6H), δ 0,95-0,85 (m, 1H), δ 0,55-0,47 (m, 1H), δ 0,32-0,23 (m, 1H), δ 0,12-0,07 (m, 2H). [[2-[(1S)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil-fenóxi]metil- sódio-óxi-fosforil]óxi-sódio (Composto 65)
Figure img0279
Etapa 1:2-(clorometoxi)-1-[(1S)-1-ciclopropiletil]-3- isopropil-benzeno (65B)
Figure img0280
[00347] 2-[(1S)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil-fenol (Composto 17) (5,0 g, 0,024 mol), hidróxido de sódio (2,0 g, 0,048 mol) e tetrahidrofurano (25 ml) foram adicionados no frasco de reação, a mistura foi aquecida até refluxo por 30 minutos, e depois bromoclorometano (63 g, 0,48 mol) foi adicionado, a mistura foi agitada a 70°C por 2 horas, filtrada, concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo) para gerar (clorometoxi)-1-[(1S)-1- ciclopropiletil]-3-isopropil-benzeno (65B), produto bruto, que foi submetido à etapa seguinte sem purificação adicional.
[00348] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,26-7,24 (m, 1H), 7,21-7,14 (m, 2H), 5,70 (s, 2H), 3,28 (m, 1H), 2,59-2,52 (m, 1H), 1,28 (d, 3H), 1,23 (dd, 6H), 0,95-0,93 (m, 1H), 0,56-0,54 (m, 1H), 0,35-0,33 (m, 1H), 0,24-0,15 (m, 2H). Etapa 2: [[2-[(1S)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil- fenóxi]metil-sódio-óxi-fosforil]óxi-sódio (Composto 65)
Figure img0281
[00349] Ácido fosfórico (12,4 g, 0,13 mmol), trietilamina (16 g, 0,16 mol) e acetonitrila (40 ml) foram adicionados no frasco de reação, a mistura foi aquecida até 65°C por 0,5 h. 2-(clorometoxi)-1-[(1S)-1-ciclopropiletil]-3- isopropil-benzeno (65B) (4,0 g, 0,016 mol) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 3 horas a 75°C. A mistura resultante foi concentrada in vacuo, o resíduo foi dissolvido em água (20 ml), e depois a mistura foi ajustada até pH 1 com solução de ácido clorídrico 10%, e foi extraída com éter metil terc-butílico (20 ml x 3), lavada com salmoura saturada (10 ml x 3), a camada orgânica foi combinada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em água (10 ml), e a mistura foi ajustada até pH 10-11 com solução de hidróxido de sódio (p/p = 20%), e depois foi extraída com éter metil terc-butílico (10 ml x 3) até a camada orgânica incolor. A fase aquosa foi concentrada e o resíduo obtido foi dissolvido em acetonitrila (15 ml), a mistura foi agitada a 50°C, seguido por filtração a quente para obter [[2-[(1S)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil- fenóxi]metil-sódio-óxi-fosforil]óxi-sódio (Composto 65) como um sólido branco (4,2 g, rendimento: 74%, HPLC: 99,90%).
[00350] 1H-RNM (400 MHz, D2O): δ 7,45-7,42 (m, 1H), 7,36-7,30 (m, 2H), 5,27-5,22 (m, 2H), 3,53-3,46 (m, 1H), 2,68-2,62 (m, 1H), 1,34 (d, 3H), 1,27 (dd, 6H), 1,07-1,04 (m, 1H), 0,60-0,58 (m, 1H), 0,37-0,33 (m, 2H), 0,17-0,15 (m, 1H).
[00351] MS m/z (ESI): 313,2 [M-46+1]. Exemplo 66 [[2-(1-ciclopropiletil)-6-isopropil-fenóxi]metóxi-sódio- óxi-fosforil]óxi-sódio (Composto 66)
Figure img0282
Etapa 1: [[2-(1-ciclopropiletil)-6-isopropil-fenóxi] metóxi-sódio-óxi-fosforil]óxi-sódio (Composto 66)
Figure img0283
[00352] Ácido fosfórico (31,6 g, 0,32 mmol), trietilamina (40,5 g, 0,40 mol) e acetonitrila (100 ml) foram adicionados no frasco de reação, a mistura foi aquecida até 60°C por 30 minutos, e depois 2-(clorometoxi)-1-(1- ciclopropiletil)-3-isopropil-benzeno (41B) (10,0 g, 0,04 mol) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 2 horas a 75°C. A mistura foi concentrada in vacuo, e o resíduo foi dissolvido em água (100 ml), a mistura foi ajustada até pH 1 com solução de ácido clorídrico 10%, e foi extraída com éter metil terc-butílico (100 ml x 3). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados, dissolvidos em água (100 ml), e a mistura foi ajustada até pH 10-11 com solução de hidróxido de sódio (p/p = 18%), lavada com éter metil terc-butílico (50 ml x 4) até que a camada aquosa ficasse incolor. A mistura resultante foi concentrada para obter um resíduo branco viscoso que foi dissolvido em acetonitrila (50 ml), a mistura foi agitada a 50°C e filtrada antes da mistura ter sido resfriada, para gerar [[2-(1-ciclopropiletil)-6-isopropil-fenóxi]metóxi-sódio- óxi-fosforil]óxi-sódio (Composto 66) como um pó branco (11 g, rendimento: 72%, HPLC: 95,6%).
[00353] 1H-RNM (400 MHz, D2O): δ 7,40-7,38 (m, 1H), 7,29-7,24 (m, 2H), 5,22-5,17 (m, 2H), 3,49-3,44 (m, 1H), 2,63-2,58 (m, 1H), 1,31 (d, 3H), 1,23 (dd, 6H), 1,04-0,98 (m, 1H), 0,57-0,53 (m, 1H), 0,32-0,25 (m, 2H), 0,13-0,09 (m, 1H).
[00354] MS m/z (ESI): 313,2 [M-46+1]. Exemplo 67 [2-(1-ciclopropiletil)-6-isopropil-fenil] acetato (Composto 67)
Figure img0284
Etapa 1: [2-(1-ciclopropiletil)-6-isopropil-fenil] acetato (Composto 67)
Figure img0285
[00355] 2-(1-ciclopropiletil)-6-isopropilfenol (Composto 3) (5,00 g, 24,50 mmol), dimetilaminopiridina (1,50 g, 12,20 mmol) e acético anidrido (50,00 g, 490,20 mmol) foram adicionados no frasco de reação, a mistura foi agitada a 30°C por 15 horas. A mistura resultante foi ajustada até pH 7 com 1 M de solução aquosa de hidróxido de sódio, e foi extraída com acetato de etila (100 ml x 3), lavada com salmoura (100 ml x 3), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 100:1) para obter [2-(1-ciclopropiletil)-6-isopropil-fenil] acetato (Composto 67) como um líquido amarelo claro (2,5 g, rendimento: 41,6%, HPLC: 96,6%).
[00356] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,25 (dd, 1H), δ 7,21 (t, 1H), δ 7,21 (dd, 1H), δ 2,83 (m, 1H), δ 2,38 (s, 3H), δ 2,05-2,00 (m, 1H), δ 1,23 (d, 3H), δ 1,20 (d, 3H), δ 1,18 (d, 3H), δ 1,05-0,91 (m, 1H), δ 0,57-0,50 (m, 1H), δ 0,460,37 (m, 1H), δ 0,21-0,06 (m, 2H). Exemplo 68 2-[2-(1-ciclopropiletil)-6-isopropil-fenóxi]etanol (Composto 68)
Figure img0286
Etapa 1: etil 2-[2-(1-ciclopropiletil)-6-isopropil- fenóxi]acetato (68B)
Figure img0287
[00357] 2-(1-ciclopropiletil)-6-isopropilfenol (Composto 3) (10,00 g, 49,02 mmol), carbonato de potássio (13,8 g, 100,00 mmol) e acetonitrila (50 ml) foram adicionados no frasco de reação, a mistura foi agitada a 40°C por 1 hora. Bromoacetato de etila (9,2 g, 55,00 mmol) foi adicionado na mistura, a mistura foi agitada a 40°C for 14 h, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo) para gerar etil 2-[2-(1-ciclopropiletil)-6-isopropil- fenóxi]acetato (68B) como um líquido incolor (7,0 g, rendimento: 48,3%). Etapa 2: 2-[2-(1-ciclopropiletil)-6-isopropil- fenóxi]etanol (Composto 68)
Figure img0288
[00358] Etil 2-[2-(1-ciclopropiletil)-6-isopropil-fenóxi] acetato (68B) (5,00 g, 17,20 mmol) e etanol (50 ml) foram adicionados no frasco de reação, borohidreto de sódio (1,90 g, 51,6 mmol) foi adicionado em um banho de gelo-água. Após adição, a mistura de reação foi aquecida até 40°C e agitada por 3 horas, a reação foi extinta com 1 M de solução de ácido clorídrico a 0°C em um banho de gelo-água. A mistura de reação foi concentrada in vacuo para remover etanol, e o resíduo foi extraído com acetato de etila (50 ml x 3), lavado com salmoura saturada (50 ml x 3), seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 2:1)) para obter 2-[2-(1-ciclopropiletil)-6-isopropil- fenóxi]etanol (Composto 68) como um sólido branco (2,0 g, rendimento: 47,6%, HPLC: 99,3%).
[00359] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,24-7,20 (m, 1H), δ 7,15-7,10 (m, 2H), δ 3,87 (m, 2H), δ 3,84-3,79 (m, 2H), δ 3,40-3,22 (m, 1H), δ 2,35-2,45 (m, 1H), δ 1,28 (d, 3H), δ 1,23 (d, 6H), δ 1,02-0,94 (m, 1H), δ 0,57-0,53 (m, 1H), δ 0,38-0,35 (m, 1H), δ 0,25-0,06 (m, 2H).
[00360] MS m/z (ESI): 247,1 (M-1). Exemplo 69 [2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil-fenil] N- isopropilcarbamato (Composto 69)
Figure img0289
Etapa 1: [2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil- fenil] N-isopropilcarbamato (Composto 69)
Figure img0290
[00361] 2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil-fenol (Composto 16) (0,80 g, 3,92 mmol), tetrahidrofurano seco (30 ml) e trietilamina (1,11 g, 10,96 mmol) foram adicionados no frasco de reação em seqüência. Isocianato de isopropila (0,50 g, 5,87 mmol) foi adicionado sob a atmosfera de nitrogênio, a mistura foi aquecida até 70°C e agitada por 15 horas. A mistura resultante foi concentrada in vacuo, o resíduo foi extraído com acetato de etila (30 ml x 3), lavado com salmoura saturada (30 ml x 3), a fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 20:1)) para obter [2- [(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil-fenil] N- isopropilcarbamato (Composto 69) como um sólido branco (0,9 g, rendimento: 79,6%, HPLC: 97,6%).
[00362] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,26-7,13 (m, 3H), δ 4,81 (d, 1H), δ 3,91-3,85 (m, 1H), δ 3,06-2,99 (m, 1H), δ 2,19-2,11 (m, 1H), δ 1,26-1,20 (m, 15H), δ 1,00-0,96 (m, 1H), δ 0,56-0,52 (m, 1H), δ 0,39-0,34 (m, 1H), δ 0,19-0,12 (m, 2H). MS m/z (ESI): 290,2 (M+1). Exemplo 70 terc-butil [2-(1-ciclopropiletil)-6-isopropil- fenil]carbonato (Composto 70)
Figure img0291
Figure img0292
Etapa 1: terc-butil [2-(1-ciclopropiletil)-6- isopropil-fenil]carbonato (Composto 70)
Figure img0293
[00363] 2-(1-ciclopropiletil)-6-isopropilfenol (Composto 3) (1,00 g, 4,89 mmol), diclorometano (30 ml) e 4- dimetilaminopiridina (0,12 g, 0,79 mmol) foram adicionados no frasco de reação em seqüência, di-terc-butil dicarbonato (2,14 g, 9,79 mmol) foi adicionado após uma misturação cuidadosa, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura resultante foi extraída com diclorometano (30 ml x 3), lavada com solução de ácido clorídrico (1 M, 30 ml x 3) e salmoura saturada (30 ml x 2), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo) para gerar terc-butil [2-(1-ciclopropiletil)-6-isopropil- fenil]carbonato (Composto 70) como um líquido incolor (1,2 g, rendimento: 80,0%, HPLC: 97,1%).
[00364] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,25 (dd, 1H), δ 7,20 (t, 1H), δ 7,15 (dd, 1H), δ 2,99 (m, 1H), δ 2,17-2,09 (m, 1H), δ 1,52 (s, 9H), δ 1,25 (d, 3H), δ 1,21 (dd, 6H), δ 1,04-0,96 (m, 1H), δ 0,57-0,53 (m, 1H), δ 0,39-0,35 (m, 1H), δ 0,22-0,11 (m, 2H). Exemplo 71 [2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil-fenóxi]metil (2S)- 2-amino-3-metilpentanoato trifluoracetato (Composto 71)
Figure img0294
Etapa 1: [2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil- fenóxi]metil(2S)-2-amino-3-metilpentanoato trifluoracetato (Composto 71)
Figure img0295
[00365] [2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil- fenóxi]metil(2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metil- pentanoato (Composto 63) (1,7 g, 3,0 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5 ml), ácido trifluoracético (2,0 ml, 27 mmol) foi adicionado com uma agitação em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada in vacuo, purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 2:1)) para obter [2- [(1R)-1-ciclopropiletil]-6-isopropil-fenóxi]metil(2S)-2- amino-3-metilpentanoato trifluoracetato (Composto 71) como um líquido amarelo (0,78 g, rendimento: 62%).
[00366] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,25-7,12 (m, 3H), 5,55 (dd, 2H), 3,38 (d, 1H), 3,36-3,29 (m, 1H), 2,56-2,49 (m, 1H), 1,83-1,76 (m, 1H), 1,60 (s, 2H), 1,52-1,42 (m, 1H), 1,28-1,21 (m, 10H), 0,98-0,88 (m, 7H), 0,59-0,53 (m, 1H), 0,39-0,33 (m, 1H), 0,25-0,13 (m, 2H). Exemplo 72 sódio (2,6-bis(1-ciclopropiletil)fenóxi)metil fosfato (Composto 72)
Figure img0296
Etapa 1: 2-(clorometoxi)-1,3-bis(1-ciclopropiletil) benzeno (72B)
Figure img0297
[00367] 2,6-bis(1-ciclopropiletil)fenol (Composto 13) (2,0 g, 0,0086 mol), hidróxido de sódio (0,69 g, 0,017 mol) e tetrahidrofurano (10 ml) foram adicionados no frasco de reação, a mistura foi refluída por 30 minutos, e depois bromoclorometano (28 g, 0,21 mol) foi adicionado, seguido por uma agitação a 70°C por mais 2 horas. A mistura resultante foi filtrada, concentrada in vacuo, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo) para obter 2-(clorometoxi)-1,3-bis(1- ciclopropiletil)benzeno (72B), produto bruto (1,5 g, rendimento: 61,9%) como um líquido incolor, que foi submetido à etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 2: sódio (2,6-bis(1-ciclopropiletil)fenóxi)metil fosfato (Composto 72)
Figure img0298
[00368] Acetonitrila (15 ml), ácido fosfórico (4,22 g, 0,043 mol) e trietilamina (5,44 g, 0,54 mol) foram adicionados no frasco de reação, a mistura foi aquecida até 65°C por 30 minutos, e depois 2-(clorometoxi)-1,3-bis(1- ciclopropiletil)benzeno (72B) (1,5 g, 0,0054 mol) foi adicionado, seguido por uma agitação por 3 horas a 75°C. A mistura foi concentrada in vacuo, o resíduo foi dissolvido em água (20 ml), e o pH foi ajustado até 1 com solução de ácido clorídrico 10%, extraído com éter metil terc-butílico (20 ml x 3), lavado com salmoura saturada (20 ml x 2). A camada orgânica combinada foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em água (20 ml), e foi ajustado até pH 9-10 com solução de hidróxido de sódio (p/p = 20%), extraído com éter metil terc-butílico (30 ml x 2). A fase aquosa foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em isopropanol (30 ml), a mistura foi filtrada e concentrada in vacuo, o resíduo foi dissolvido em acetonitrila, agitado e filtrado para gerar sódio (2,6-bis(1-ciclopropiletil)fenóxi)metil fosfato (Composto 72) como um sólido branco (0,9 g, rendimento: 49%, HPLC: 97%).
[00369] 1H-RNM (400 MHz, D2O): δ 7,45 (dd, 2H), 7,34(t, 1H), 5,21-5,15 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 1,34 (dd, 6H), 1,371,31 (m, 2H), 0,62-0,55 (m, 2H), 0,32-0,30 (m, 4H), 0,200,13 (m, 2H). Exemplo 73 [[2-(1-ciclopropiletil)-6-sec-butil-fenóxi]metil-sódio-óxi- fosforil]óxi-sódio (Composto 73)
Figure img0299
Etapa 1: 2-(clorometoxi)-1-(1-ciclopropiletil)-3-sec- butil-benzeno (73B)
Figure img0300
[00370] 2-sec-butil-6-(1-ciclopropiletil)fenol (Composto 4) (2,34 g, 10,7 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (50 ml), hidróxido de sódio (0,86 g, 21,4 mol) foi adicionado, e a mistura foi aquecida até refluxo por 30 minutos a 70°C, bromoclorometano (20,9 ml, 322 mmol) foi adicionado, seguido por uma agitação a 70°C por mais 2 horas. A mistura resultante foi concentrada para remover tetrahidrofurano e bromoclorometano, éter de petróleo (50 ml) foi adicionado, e a mistura foi lavada com água (10 m litros x 2). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, concentrada in vacuo, purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo) para obter 2-(clorometoxi)-1-(1-ciclopropiletil)-3-sec- butil-benzeno (73B) (2,37 g, rendimento: 83%, HPLC: 73,37%), produto bruto, que foi submetido à etapa seguinte sem purificação adicional.
[00371] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,22-7,27 (m, 1H), 7,16-7,20 (m, 1H), 7,08-7,11 (m, 1H), 5,70 (m, 2H), 3,00-3,06 (m, 1H), 2,54-2,59 (m, 1H), 1,50-1,60 (m, 2H), 1,20-1,32 (m, 6H), 0,89-98 (m, 1H), 0,72-0,86 (m, 3H), 0,49-0,60 (m, 1H), 0,13-0,30 (m, 3H).
[00372] MS m/z (ESI): 263,2 [M-Cl+CH3O+1]. Etapa 2: [[2-(1-ciclopropiletil)-6-sec-butil-fenóxi] metil-sódio-óxi-fosforil]oxi-sódio (Composto 73)
Figure img0301
[00373] Ácido fosfórico (85%, 5,10 g, 71,1 mmol) e trietilamina (9,00 g, 9 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (50 ml), a mistura foi aquecida até 60°C por 30 minutos, uma solução de 2-(clorometoxi)-1-(1- ciclopropiletil)-3-sec-butil-benzeno (73B) em acetonitrila (10 ml, 8,9 mmol) foi adicionada gota a gota. Após o término da adição, a mistura de reação foi agitada por mais 2 horas a 60°C. A mistura foi concentrada in vacuo, o sólido viscoso obtido foi dissolvido em água (50 ml), a mistura foi ajustada até pH 1 com solução de ácido clorídrico 10%, extraída com éter metil terc-butílico (30 ml x 3). Água (30 ml) foi adicionada na camada orgânica combinada, e o pH ajustado até 11 com solução de hidróxido de sódio (p/p = 20%), a fase aquosa obtida foi lavada com éter metil terc-butílico (10 ml x 3), e depois foi concentrada in vacuo para obter [[2-(1-ciclopropiletil)-6- sec-butil-fenóxi]metil-sódio-óxi-fosforil]oxi-sódio (Composto 73) (4,00 g, rendimento: 100%, HPLC: 95,60%) como um sólido branco.
[00374] 1H-RNM (400 MHz, D2O) 7,37-7,42 (m, 1H), 7,257,31 (m, 2H), 5,20-5,22 (m, 2H), 3,16-3,23 (m, 1H), 2,642,70 (m, 1H), 1,54-1,68 (m, 2H), 1,33 (dd, 3H), 1,23 (dd, 3H), 0,99-1,10 (m, 1H), 0,78-0,85 (m, 3H), 0,53-0,59 (m, 1H), 0,27-0,37 (m, 2H), 0,11-0,17 (m, 1H). Exemplo 74 [[2-[(1R)-1-ciclobutiletil]-6-isopropil-fenóxi]metóxi- sódio-óxi-fosforil]óxi-sódio (Composto 74)
Figure img0302
Etapa 1: 2-(clorometoxi)-1-[(1R)-1-ciclobutiletil]-3- isopropil-benzeno (74B)
Figure img0303
[00375] 2-[(1R)-1-ciclobutiletil]-6-isopropil-fenol (Composto 14) (2,00 g, 9,16 mmol), tetrahidrofurano (20 ml) e hidróxido de sódio (0,73 g, 18,32 mmol) foram adicionados no frasco de reação em seqüência, a mistura foi aquecida até 50°C por 30 minutos em atmosfera de nitrogênio, e depois bromoclorometano (35,56 g, 274,31 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 70°C por 2 horas. A mistura resultante foi filtrada, concentrada in vacuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo) para obter 2-(clorometoxi)-1- [(1R)-1-ciclobutiletil]-3-isopropil-benzeno (74B), produto bruto, como um óleo incolor (1,9 g, rendimento: 77,9%), que foi submetido à etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 2: [2-[(1R)-1-ciclobutiletil]-6-isopropil- fenóxi]metil diidrogenofosfato (74C)
Figure img0304
[00376] Ácido fosfórico (5,29 g, 53,97 mmol), trietilamina (6,83 g, 67,46 mmol) e acetonitrila (30 ml) foram adicionados no frasco de reação, a mistura foi aquecida até 60°C por 30 minutos, e depois 2-(clorometoxi)- 1-[(1R)-1-ciclobutiletil]-3-isopropil-benzeno (74B) (1,80 g, 6,75 mmol) foi adicionado, seguido por uma agitação por 20 h a 70°C. A mistura foi concentrada in vacuo, o resíduo foi dissolvido em água (50 ml), e o pH foi ajustado até 1 com solução de ácido clorídrico (1 M), a mistura foi extraída com éter metil terc-butílico (100 ml x 3). A camada orgânica combinada foi seca por sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (etanol/diclorometano (v/v) = 1:1) para gerar [2-[(1R)-1- ciclobutiletil]-6-isopropil-fenóxi]metil diidrogenofosfato (74C) como um líquido marrom escuro (1,60 g, rendimento: 72%, HPLC: 99,3%).
[00377] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,10-7,08 (m, 2H), δ 7,00-6,97 (m, 1H), δ 5,45 (s, 2H), δ 3,72 (s, 2H), δ 3,353,29 (m, 1H), δ 3,12-3,06 (m, 1H), δ 2,59-2,55 (m, 1H), δ 2,42-2,38 (m, 1H), δ 2,10-2,04 (m, 1H), δ 1,74-1,52 (m, 5H), δ 1,25-21,14 (m, 6H), δ 1,09-1,06 (m, 3H).
[00378] MS m/z (ESI): 327,3 [M-1]. Etapa 3: [[2-[(1R)-1-ciclobutiletil]-6-isopropil- fenóxi]metóxi-sódio-óxi-fosforil]óxi-sódio (Composto 74)
Figure img0305
[00379] [2-[(1R)-1-ciclobutiletil]-6-isopropil- fenóxi]metil diidrogenofosfato (74C) (1,60 g, 4,87 mmol) e etanol (10 ml) foram adicionados no frasco de reação, o pH da mistura foi ajustado até 10 com solução de hidróxido de sódio 10% (p/p), a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura resultante foi concentrada, dissolvida em solução aquosa de isopropanol 95% (p/p, 10 ml), filtrada para remover a substância insolúvel, o filtrado foi concentrado in vacuo para obter um líquido cinza-esverdeado viscoso. Acetonitrila (5 ml) foi adicionada no líquido acima, seguido por uma agitação a 50°C, a mistura foi filtrada para obter [[2-[(1R)-1- ciclobutiletil]-6-isopropil-fenóxi]metóxi-sódio-óxi- fosforil]óxi-sódio (Composto 74) como um pó cinza- esverdeado (1,00 g, rendimento: 53%, HPLC: 96,4%).
[00380] 1H-RNM (400 MHz, D2O): δ 7,25 (dd, 1H), δ 7,20 (t, 1H), δ 7,15 (dd, 1H), δ 5,30-5,25 (m, 2H), δ 3,35-3,46 (m, 1H), δ 3,24-3,16 (m, 1H), δ 2,52-2,42 (m, 1H), δ 2,152,08 (m, 1H), δ 1,86-1,63 (m, 4H), δ 1,55-1,46 (m, 1H), δ 1,24 (d, 3H), δ 1,18 (d, 3H), δ 1,18 (d, 3H).
[00381] MS m/z (ESI): 327,3 [M-46-1]. Exemplo 75 sódio (2,6-bis((R)-1-ciclopropiletil)fenóxi)metil fosfato (Composto 75)
Figure img0306
Etapa 1: 2-(clorometoxi)-1,3-bis((R)-1- ciclopropiletil)benzeno (75B)
Figure img0307
[00382] 2,6-bis[(1R)-1-ciclopropiletil]fenol (Composto 18) (1 g, 0,0043 mol), tetrahidrofurano (5 ml) e hidróxido de sódio (0,30 g, 0,009 mmol) foram adicionados no frasco de reação, a mistura foi aquecida até 50°C por 30 minutos, e depois bromoclorometano (35,56 g, 274,31 mmol) foi adicionado, seguido por uma agitação a 70°C por 2 horas, e a mistura foi filtrada, concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo) para obter 2-(clorometoxi)-1,3-bis((R)-1- ciclopropiletil)benzeno (75B), produto bruto (0,8 g, rendimento: 70%) como um líquido incolor, que foi submetido à etapa seguinte sem purificação adicional.
[00383] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,29-7,16 (m, 2H), 7,22-7,18 (m, 1H), 5,67-5,62 (m, 2H), 2,54-2,50 (m, 2H), 1,27 (d, 6H), 0,99-0,93 (m, 2H), 0,58-0,53 (m, 2H), 0,38-0,34 (m, 2H), 0,27-0,22 (m, 2H), 0,18-0,13 (m, 2H). Etapa 2: sódio (2,6-bis((R)-1-ciclopropiletil)fenóxi)metil fosfato
Figure img0308
[00384] Acetonitrila (10 ml), ácido fosfórico (2,25 g, 0,0229 mol) e trietilamina (2,90 g, 0,0287 mol) foram adicionados no frasco de reação, a mistura foi aquecida até 65°C por 30 minutos, e depois 2-(clorometoxi)-1,3-bis((R)- 1-ciclopropiletil)benzeno (75B) (0,8 g, 0,0028 mol) foi adicionado, seguido por uma agitação por 3 horas a 75°C. A mistura foi concentrada in vacuo, o resíduo foi dissolvido em água (20 ml), o pH da mistura foi ajustado até 1 com uma solução de ácido clorídrico (10%), a mistura foi extraída com éter metil terc-butílico (20 ml x 3), lavada com salmoura (20 ml x 2). A camada orgânica combinada foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em água (20 ml), o pH ajustado até 9-10 com solução de hidróxido de sódio (p/p = 20%), a mistura foi extraída com éter metil terc-butílico (30 ml x 2). A camada inorgânica combinada foi concentrada, o resíduo foi adicionado em isopropanol (30 ml), filtrado, e concentrado. O resíduo foi adicionado em acetonitrila, agitado, filtrado para obter sódio (2,6-bis((R)-1- ciclopropiletil)fenóxi) metil fosfato (Composto 75) como um sólido branco (0,6 g, rendimento: 54,4%, HPLC: 97,3%).
[00385] 1H-RNM (400 MHz, D2O): δ 7,45 (d, 2H), 7,32 (t, 1H), 5,21-5,15 (m ,2H), 2,62 (m, 2H), 1,31 (d, 6H), 1,12-1,09 (m, 2H), 0,63-0,58 (m, 2H), 0,32-0,30 (m, 4H), 0,19-0,15 (m, 2H). Exemplo 76 sódio (2-((R)-1-ciclopropiletil)-6-((S)-1- ciclopropiletil)fenóxi)metil fosfato (Composto 76)
Figure img0309
Etapa 1: 2-(clorometoxi)-1-((R)-1-ciclopropiletil)-3- ((S)-1-ciclopropiletil)benzeno (76B)
Figure img0310
[00386] 2-[(1S)-1-ciclopropiletil]-6-[(1R)-1- ciclopropiletil] fenol (Composto 19) (2 g, 0,00868 mol), tetrahidrofurano (10 ml) e hidróxido de sódio (0,69 g, 0,0174 mmol) foram adicionados no frasco de reação, a mistura foi aquecida até refluxo por 30 minutos e bromoclorometano (28 g, 0,217 mmol) foi adicionado, seguido por uma agitação a 70°C por 2 horas. A mistura resultante foi filtrada, concentrada in vacuo, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo) para obter 2-(clorometoxi)-1-((R)-1- ciclopropiletil)-3-((S)-1-ciclopropiletil)benzeno (76B) produto bruto como um líquido incolor (1,8 g, rendimento: 74,3%), que foi submetido à etapa seguinte sem purificação adicional.
[00387] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,25 (t, 2H), 7,20 (d, 1H), 5,63 (s, 2H), 2,56-2,49 (m, 2H), 1,27 (dd, 6H), 0,920,87 (m, 2H), 0,53-0,50 (m, 2H), 0,32-0,28 (m, 2H), 0,200,15 (m, 4H). Etapa 2: sódio(2-((R)-1-ciclopropiletil)-6-((S)-1- ciclopropiletil)fenóxi)metil fosfato (Composto 76)
Figure img0311
[00388] Acetonitrila (20 ml), ácido fosfórico (5,06 g, 0,0516 mol) e trietilamina (6,53 g, 0,0545 mol) foram adicionados no frasco de reação, a mistura foi aquecida até 65°C por 30 minutos, e depois 2-(clorometoxi)-1-((R)-1- ciclopropiletil)-3-((S)-1-ciclopropiletil)benzeno (76B) (1,8 g, 0,0064 mol) foi adicionado, seguido por uma agitação por 3 horas a 75°C. A mistura foi concentrada in vacuo, o resíduo foi dissolvido em água (20 ml), o pH ajustado até 1 com solução de ácido clorídrico 10%, a mistura foi extraída com éter metil terc-butílico (30 ml x 3), lavada com salmoura saturada (30 ml x 2). A camada orgânica combinada foi concentrada, dissolvida em água (30 ml), o pH ajustado até 9-10 com solução de hidróxido de sódio (p/p = 20%), a mistura foi extraída com éter metil terc-butílico (40 ml x 2). A camada inorgânica combinada foi concentrada, o resíduo foi adicionado em isopropanol (40 ml), a mistura foi filtrada, concentrada, e depois acetonitrila foi adicionada, a mistura foi agitada e filtrada para obter sódio(2-((R)-1-ciclopropiletil)-6-((S)- 1-ciclopropiletil)fenóxi)metil fosfato (Composto 76) como um sólido branco (1,5 g, rendimento: 60,46%, HPLC: 96,5%).
[00389] 1H-RNM (400 MHz, D2O): δ 7,44 (d, 2H), 7,33 (t, 1H), 5,17 (d, 2H), 2,71-2,64 (m, 2H), 1,35 (dd, 6H), 1,051,01 (m, 2H), 0,58-0,54 (m, 2H), 0,18-0,15 (m, 4H), 0,140,11 (m, 2H). Exemplo 77 sódio (2,6-bis((S)-1-ciclopropiletil)fenóxi)metil fosfato (Composto 77)
Figure img0312
Etapa 1: 2-(clorometoxi)-1,3-bis((S)-1- ciclopropiletil)benzeno (77B)
Figure img0313
[00390] 2,6-bis[(1S)-1-ciclopropiletil]fenol (Composto 20) (1 g, 0,0043 mol), tetrahidrofurano (5 ml) e hidróxido de sódio (0,30 g, 0,009 mmol) foram adicionados no frasco de reação, a mistura foi refluída por 30 minutos, e depois bromoclorometano (14 g, 0,11 mol) foi adicionado, seguido por uma agitação a 70°C por 2 horas. A mistura resultante foi filtrada, concentrada in vacuo, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo) para obter 2-(clorometoxi)-1,3-bis((S)-1- ciclopropiletil) benzeno (77B), produto bruto, como um líquido incolor (0,8 g, rendimento: 70%), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[00391] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,31-7,20 (m, 3H), 5,66 (dd, 2H), 2,58-2,50 (m, 2H), 1,30 (d, 6H), 0,98-0,94 (m, 2H), 0,58-0,55 (m, 2H), 0,39-0,35 (m, 2H), 0,28-0,23 (m, 2H), 0,20-0,14 (m, 2H). Etapa 2: sódio (2,6-bis((S)-1-ciclopropiletil)fenóxi) metil fosfato (Composto 77)
Figure img0314
[00392] Acetonitrila (10 ml), ácido fosfórico (2,25 g, 0,0229 mol) e trietilamina (2,90 g, 0,0287 mol) foram adicionados no frasco de reação, a mistura foi aquecida até 65°C por 30 minutos, e depois 2-(clorometoxi)-1,3-bis((S)- 1-ciclopropiletil)benzeno (77B) (0,8 g, 0,0028 mol) foi adicionado, seguido por uma agitação por 3 horas a 75°C. A mistura foi concentrada in vacuo, o resíduo foi dissolvido em água (20 ml), o pH ajustado até 1 com solução de ácido clorídrico 10%, a mistura foi extraída com éter metil terc- butílico (20 ml x 3), lavada com salmoura (20 ml x 2). A camada orgânica combinada foi concentrada, o resíduo foi dissolvido em água (20 ml), o pH ajustado até 9-10 com solução de hidróxido de sódio (p/p = 20%), a mistura foi extraída com éter metil terc-butílico (30 ml x 2). A camada inorgânica combinada foi concentrada, isopropanol (30 ml) foi adicionado, a mistura foi filtrada, concentrada, acetonitrila foi adicionada, seguida por uma agitação e filtração para gerar sódio (2,6-bis((S)-1- ciclopropiletil)fenóxi)metil fosfato (Composto 77) como um sólido branco (0,6 g, rendimento: 54,4%, HPLC: 98,57%).
[00393] 1H-RNM (400 MHz, D2O): δ 7,45 (d, 2H), 7,34(t, 1H), 5,21-5,15 (m, 2H), 2,68-2,60 (m, 2H), 1,32 (d, 6H), 1,10-1,06 (m, 2H), 0,61-0,57 (m, 2H), 0,37-0,34 (m, 4H), 0,20-0,16 (m, 2H). Exemplo 78 [[2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-[(1R)-1-metilpropil]fenóxi] metóxi-sódio-óxi-fosforil]óxi-sódio (Composto 78)
Figure img0315
Etapa 1: 2-(clorometoxi)-1-[(1R)-1-ciclopropiletil]-3- [(1R)-1-metilpropil]benzeno (78B)
Figure img0316
[00394] 2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-[(1R)-1- metilpropil]fenol (Composto 26) (0,50 g, mmol), tetrahidrofurano (10 ml) e hidróxido de sódio (0,18 g, 4,58 mmol) foram adicionados no frasco de reação, a mistura foi refluída 30 minutos, e depois bromoclorometano (8,89 g, 68,70 mol) foi adicionado, seguido por uma agitação a 70°C por 3 horas. A mistura resultante foi filtrada, concentrada in vacuo, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano) para obter 2-(clorometoxi)-1- [(1R)-1-ciclopropiletil]-3-[(1R)-1-metilpropil]benzeno (78B) produto bruto (0,55 g) como um líquido incolor, que foi submetido à etapa seguinte sem purificação adicional.
[00395] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,26 (dd, 1H), δ 7,18 (t, 1H), 7,10 (dd, 1H), 5,67 (m, 2H), 3,05-3,00 (m, 1H), 2,59-2,55 (m, 1H), 1,60-1,54 (m, 2H), 1,25 (d, 3H), 1,21 (d, 3H), 0,96-0,82 (m, 1H), 0,85 (t, 3H), 0,60-0,53 (m, 1H), 0,39-0,36 (m, 1H), 0,26-0,15 (m, 2H). Etapa 2: [[2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-[(1R)-1- metilpropil]fenóxi]metóxi-sódio-óxi-fosforil]óxi-sódio (Composto 78)
Figure img0317
[00396] Ácido fosfórico (1,62 g, 16,49 mmol), trietilamina (2,09 g, 20,61 mmol) e acetonitrila (10 ml) foram adicionados no frasco de reação, a mistura foi aquecida até 55°C por 30 minutos, e depois 2-(clorometoxi)- 1-[(1R)-1-ciclopropiletil]-3-[(1R)-1-metilpropil]benzeno (78B) (0,55 g, 2,06 mmol) foi adicionado, seguido por uma agitação por 2 horas a 70°C. A mistura foi concentrada in vacuo, o resíduo foi dissolvido em água (20 ml), e depois o pH ajustado até 1 com solução de ácido clorídrico 10%, a mistura foi extraída com éter metil terc-butílico (20 ml x 3). A camada orgânica combinada foi concentrada, o resíduo foi dissolvido em água (10 ml), o pH ajustado até 10-11 com solução de hidróxido de sódio (p/p = 20%), extraído com éter metil terc-butílico (10 ml x 3) até que a camada orgânica ficasse incolor. A camada inorgânica combinada foi concentrada, o resíduo foi adicionado em acetonitrila (3 ml), seguido por uma agitação a 50°C, e a mistura foi filtrada para obter [[2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-[(1R)-1- metilpropil]fenóxi]metóxi-sodiooxifosforil]óxi-sódio (Composto 78) como um sólido branco (0,50 g, rendimento: 71%, HPLC: 98,1%).
[00397] 1H-RNM (400 MHz, D2O): δ 7,44 (dd, 1H), 7,34-7,27 (m, 2H), 5,25-5,21 (m, 2H), 3,23-3,18 (m, 1H), 2,72-2,64 (m, 1H), 1,72-1,59 (m, 2H), 1,32 (d, 3H), 1,23 (d, 3H), 1,11-1,07 (m, 1H), 0,86 (t, 3H), 0,61-0,58 (m, 1H), 0,41-0,33 (m, 2H), 0,19-0,16 (m, 1H).
[00398] MS m/z (ESI):327,1 [M-46+1]. Exemplo 79 [[2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-[(1S)-1- metilpropil]fenóxi]metóxi-sódio-óxi-fosforil]óxi-sódio (Composto 79)
Figure img0318
Etapa 1: 2-(clorometoxi)-1-[(1R)-1-ciclopropiletil]-3- [(1S)-1-metilpropil]benzeno (79B)
Figure img0319
[00399] 2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-[(1S)-1- metilpropil]fenol (Composto 25) (0,50 g, 2,29 mmol), tetrahidrofurano (10 ml) e hidróxido de sódio (0,18 g, 4,58 mmol) foram adicionados no frasco de reação, a mistura foi aquecida até refluxo por 30 minutos, e depois bromoclorometano (8,89 g, 68,70 mol) foi adicionado, seguido por uma agitação a 70°C por 3 horas. A mistura resultante foi filtrada, concentrada in vacuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano) para gerar 2-(clorometoxi)-1-[(1R)-1- ciclopropiletil]-3-[(1S)-1-metilpropil]benzeno (79B) (produto bruto), que foi submetido à etapa seguinte sem purificação adicional.
[00400] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,23 (dd, 1H), δ 7,18 (t, 1H), 7,10 (dd, 1H), 5,69-5,66 (m, 2H), 3,08-2,99 (m, 1H), 2,60-2,53 (m, 1H), 1,61-1,49 (m, 2H), 1,31 (d, 3H), 1,23 (d, 3H), 0,95-0,79 (m, 1H), 0,80 (t, 3H), 0,56-0,49 (m, 1H), 0,32-0,11 (m, 3H). Etapa 2: [[2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-[(1S)-1- metilpropil]fenóxi]metóxi-sódio-óxi-fosforil]óxi-sódio (Composto 79)
Figure img0320
[00401] Ácido fosfórico (1,62 g, 16,49 mmol), trietilamina (2,09 g, 20,61 mmol) e acetonitrila (10 ml) foram adicionados no frasco de reação, a mistura foi aquecida até 55°C por 30 minutos, e depois 2-(clorometoxi)- 1-[(1R)-1-ciclopropiletil]-3-[(1S)-1-metilpropil]benzeno (79B) (0,55 g, 2,06 mmol) foi adicionado, seguido por uma agitação por 2 horas a 70°C. A mistura foi concentrada in vacuo, o resíduo foi dissolvido em água (20 ml), e depois o pH ajustado até 1 com solução de ácido clorídrico 10%, a mistura foi extraída com éter metil terc-butílico (20 ml x 3). A camada orgânica combinada foi concentrada, o resíduo foi dissolvido em água (10 ml), o pH ajustado até 10-11 com solução de hidróxido de sódio (p/p = 20%), a mistura foi extraída com éter metil terc-butílico (10 ml x 3) até que a camada orgânica fosse incolor. A camada aquosa combinada foi concentrada, o resíduo foi adicionado em acetonitrila (3 ml), a mistura foi agitada a 50°C, filtrada para obter [[2-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-[(1S)-1- metilpropil]fenóxi]metóxi-sodiooxifosforil]óxi-sódio (Composto 79) como um sólido branco (0,41 g, rendimento: 53,95%, HPLC: 99,5%).
[00402] 1H-RNM (400 MHz, D2O): δ 7,42 (dd, 1H), 7,34-7,28 (m, 2H), 5,24-5,21 (m, 2H), 3,27-3,18 (m, 1H), 2,74-2,66 (m, 1H), 1,70-1,51 (m, 2H), 1,36 (d, 3H), 1,27 (d, 3H), 1,10-1,01 (m, 1H), 0,82 (t, 3H), 0,61-0,53 (m, 1H), 0,34-0,29 (m, 2H), 0,17-0,11 (m, 1H).
[00403] MS m/z (ESI): 327,1 [M-46+1]. EXEMPLOS BIOLÓGICOS DE TESTE
1. Experimento de endireitamento de reflexo em camundongos
[00404] Camundongos ICR de grau SPF (SCXY (Sichuan) - 2008-24, Chengdu Dashuo Bioscience & Tech Co. Ltd.), cada um pesando 18 a 22 g, metade machos e metade fêmeas, foram usados. Um modelo bem estabelecido de anestesia em camundongos foi usado para estudar o efeito anestésico geral dos compostos de teste (Ratnakumari Lingamaneni, e cols., (2001) Anesthesiology, 2001, 94, 1.050-7). Indicadores como, por exemplo, dose eficaz mediana (ED50), dose letal mediana (LD50), índice terapêutico (TI, ou seja, LD50/ED50), índice de segurança (SI, ou seja, LD5/ED95), tempo de indução de anestesia, tempo de manutenção de anestesia e dose máxima tolerada (MTD), foram usados para avaliar o efeito e segurança da anestesia. Uma concentração desejada do composto a ser testado foi formulada com um solvente de DMSO 10%, solutol HS15 15% e solução salina 75%, para uso posterior. Após adaptação ao ambiente laboratorial, os animais de laboratório ficaram em jejum por 12 horas. No dia seguinte, a administração foi realizada a 10 mg/kg de peso corporal. Após injeção intravenosa, o tempo de perda do reflexo de endireitamento era registrado. O período desde o término da administração do fármaco até a perda do reflexo de endireitamento era registrado como o tempo de indução de anestesia, e o período desde a perda do reflexo de endireitamento até a recuperação do reflexo de endireitamento era registrado como o tempo de manutenção de anestesia. O tempo de indução de anestesia e o tempo de manutenção de anestesia foram usados para indicar quão forte era um efeito anestésico. Enquanto isso, a dose necessária para causar uma anestesia de 7 minutos (HD7) foi medida e usada para avaliar a eficácia relativa.
[00405] Os resultados experimentais são mostrados nas Tabelas 1 e 2. Tabela 1. Dados do experimento de reflexo de endireitamento em camundongos.
Figure img0321
Figure img0322
[00406] Conclusões: comparados com propofol, os compostos da presente invenção mostraram índice terapêutico e índice de segurança maiores e uma janela terapêutica mais ampla. A maioria dos compostos da presente invenção possui um valor de ED50 menor do que aquele do propofol, indicando que esses compostos de teste possuem uma dose eficaz mínima menor e atividade maior do que propofol. Os compostos da presente invenção mostraram uma concentração livre baixa na fase aquosa de formulações correspondentes, e espera-se que tenham um efeito de evitar dor após injeção. Tabela 2. Comparação de HD7 entre os compostos de teste e propofol.
Figure img0323
[00407] Conclusões: Os compostos da presente invenção necessitam de uma dose significantemente menor do que propofol para produzir o mesmo efeito anestésico.
2. Experimento farmacocinético em ratos
[00408] Três machos de ratos SD, cada um pesando 180 a 240 g, ficaram em jejum de um dia para o outro com acesso à água. Uma solução a 1 ml/kg do composto foi formulada com DMA 10%, solutol HS-15 20% (30%, p/v) e soro fisiológico 70%. Foi coletado sangue antes da administração e 2 min, 4 min, 8 min, 12 min, 15 min, 30 min, 1 h, 1,5 h e 2 h após administração. As amostras de sangue foram centrifugadas a 5.500 rpm por 10 min, e plasma foi coletado e armazenado a -40°C. Dez μl de plasma de rato de cada ponto no tempo foram adicionados a 200 μl de uma solução de acetonitrila contendo um padrão interno e misturados, seguido por turbilhonamento por 1 min e centrifugação por 18 min a 3.700 rpm. A seguir, 70 μl de sobrenadante foram misturados com 70 μl de água e 10 μl da mistura foram analisados por LC-MS/MS. Os principais parâmetros farmacocinéticos foram submetidos a uma análise não compartimental com o software WinNonlin 6.3. Os resultados experimentais são mostrados na Tabela 3. Tabela 3. Resultados de experimento farmacocinético em ratos.
Figure img0324
[00409] Conclusões: a análise farmacocinética demonstra que os compostos testados mostraram boas propriedades farmacocinéticas após administração intravenosa.
3. Experimento farmacocinético em ratos, experimento de reflexo de endireitamento em camundongos e experimento de eficácia em ratos, com pró-fármacos A. Análise farmacocinética com pró-fármacos
[00410] Três machos de ratos SD, cada um pesando 180 a 240 g, ficaram em jejum de um dia para o outro com acesso à água. Após uma administração intravenosa única de um pró- fármaco a 10 mg/kg aos ratos, as concentrações plasmáticas do pró-fármaco e da forma ativa foram, cada uma, medidas por LC-MS/MS, e os parâmetros farmacocinéticos foram analisados. Os resultados experimentais são mostrados na Tabela 4. Tabela 4. Dados de experimento farmacocinético em ratos com pró-fármacos.
Figure img0325
[00411] Conclusões: Os compostos da presente invenção podem ser metabolizados in vivo na forma ativa do fármaco, e mostraram boas propriedades farmacocinéticas.
B. Experimento de endireitamento de reflexo em camundongos com pró-fármacos.
[00412] Camundongos ICR de grau SPF (SCXY (Sichuan) - 2008-24, Chengdu Dashuo Bioscience & Tech Co. Ltd.), cada um pesando 18 a 22 g, metade machos e metade fêmeas, foram usados. Um modelo bem estabelecido de anestesia em camundongos foi usado para estudar o efeito anestésico geral dos compostos de teste (Ratnakumari Lingamaneni, e cols., (2001) Anesthesiology, 2001, 94, 1.050-7). Uma concentração desejada do composto a ser testado foi formulada com soro fisiológico, para uso posterior. Após adaptação ao ambiente laboratorial, os camundongos ICR de grau SPF ficaram em jejum por 12 horas. No dia seguinte, a administração foi realizada a 10 mg/kg de peso corporal. Após injeção intravenosa, o tempo de perda do reflexo de endireitamento era registrado. O período desde o término da administração do fármaco até a perda do reflexo de endireitamento era registrado como o tempo de indução de anestesia, e o período desde a perda do reflexo de endireitamento até a recuperação do reflexo de endireitamento era registrado como o tempo de manutenção de anestesia. O tempo de indução de anestesia e o tempo de manutenção de anestesia foram usados para indicar quão forte era um efeito anestésico. Indicadores como, por exemplo, dose eficaz mediana (ED50), dose letal mediana (LD50), índice terapêutico (TI, ou seja, LD50/ED50), índice de segurança (SI, ou seja, LD5/ED95), tempo de indução de anestesia, tempo de manutenção de anestesia e dose máxima tolerada (MTD), foram usados para avaliar o efeito e segurança da anestesia.
[00413] Os resultados experimentais são mostrados na Tabela 5. Tabela 5. Dados do experimento de reflexo de endireitamento em camundongos com pró-fármacos.
Figure img0326
Figure img0327
[00414] Conclusões: no experimento, todos os compostos pró-fármacos da presente invenção podem ser dissolvidos em soro fisiológico para administração evitando, dessa forma, infecção bacteriana que poderia ser facilmente causada quando a emulsão lipídica é potencialmente necessária. Os resultados experimentais demonstram que os pró-fármacos mostraram hidrossolubilidade aumentada, podem ser metabolizados in vivo na forma ativa, e mostraram um forte efeito anestésico em camundongos. Alguns compostos pró- fármacos mostraram um valor elevado do índice terapêutico (TI) e segurança consideravelmente aumentada. Particularmente, os Compostos 61 e 62 mostraram um valor de ED50 menor e uma eficácia maior do que propofol.
C. Experimento de eficácia em ratos com pró-fármacos.
[00415] Esse experimento selecionou ratos SD, cada um pesando 180 a 200 g. Os ratos foram randomizados, com 10 animais por grupo, metade machos e metade fêmeas. Após ficarem em jejum por 16 h, os ratos foram dosados através das veias da cauda a 5 ml/kg de peso corporal, com duração da administração de 10 s. O tempo de administração, tempo de perda do reflexo de endireitamento, tempo de recuperação do reflexo de endireitamento e tempo de caminhada foram registrados. Os efeitos adversos mostrados pelos ratos após administração também foram registrados.
Padrões de avaliação:
[00416] Tempo de perda do reflexo de endireitamento: o reflexo de endireitamento é perdido; um rato colocado deitado de costas pode manter a posição por um período de 60 s;
[00417] Tempo de recuperação do reflexo de endireitamento: a reflexo de habilidade de endireitamento é restaurada; um rato colocado deitado de costas se endireita em menos do que 2 s;
[00418] Tempo de caminhada: o movimento espontâneo para frente ocorre, e a tensão muscular dos membros se recupera.
[00419] Usando o software GraphPad Prism 5, os valores da ED50 e LD50 foram calculados a partir de um ajuste não linear do número de animais anestesiados ou mortos que resultam de várias doses. Os resultados são mostrados na Tabela 6. Tabela 6. Resultados da avaliação de eficácia para ratos.
Figure img0328
[00420] Conclusões: os resultados experimentais demonstram que os compostos da presente invenção mostraram melhor segurança do que propofol. Particularmente, o Composto 61 mostrou uma ED50 menor e eficácia maior do que propofol.
4. Experimento de patch-clamp do receptor
[00421] 1,3 μM de muscimol, um agonista do receptor GABAA, foi adicionado a uma cepa de célula estável CHO/GABAA e depois retirado por lavagem, o que foi repetido 3 vezes em um intervalo de 45 s, de modo a obter uma corrente basal estável. A seguir, várias concentrações de Composto 16 e propofol como controle foram adicionadas a uma cepa de célula estável CHO/GABAA, e incubadas por 45 s para assegurar que os compostos de teste alcancem o equilíbrio com o aceitador. Várias concentrações de compostos de teste e muscimol foram adicionadas junto com CHO/GABAA, e a corrente mediada por receptores GABAA foi medida. Foram realizadas duas medições para cada concentração para obter uma corrente de resposta média. A intensificação da corrente mediada por receptores GABAA foi calculada pela equação seguinte: Intensificação (%) = 100 * (Composto de teste - Controle)/Controle
[00422] O grupo de Controle é a amplitude de corrente de pico induzida por muscimol, e o grupo de Composto de teste é a amplitude de corrente de pico coinduzida pelos compostos de teste e muscimol. A intensificação (%) foi calculada para cada concentração, e a EC50 foi calculada por normalização.
[00423] Por perfusão de 1 x 10-7 M, 3 x 10-7 M, 1 x 10-6 M, 3 x 10-6 M, 1 x 10-5 M de Composto 16 e propofol a uma cepa de célula CHO/GABAA, o efeito dos compostos sobre potenciais de célula foi analisado usando a técnica patchclamp automatizada de célula inteira. Os resultados experimentais são mostrados na Tabela 7. Tabela 7. Resultados experimentais de patch-clamp de receptor.
Figure img0329
[00424] Conclusões: tanto o Composto de teste 16 quanto o propofol mostraram um efeito de ativação sobre os canais de íon de receptores GABAA, com o Composto 16 mostrando uma ED50 menor, indicando que o Composto 16 possui atividade maior forte do que Propofol.
5. Efeitos hemodinâmicos em cães Beagle
[00425] Os efeitos dos compostos de teste e o controle análogo propofol sobre as funções do sistema cardiovascular de cães Beagle foram investigados.
[00426] Nesse experimento, 4 cães Beagle no total foram usados, metade machos e metade fêmeas, que receberam seqüencialmente, cada um, uma emulsão para injeção de Composto de teste 16 (2 mg/kg), propofol como um controle análogo (10 mg/kg) e um controle de solvente. Um design de dosagem cruzada foi aplicado à emulsão para injeção de Composto de teste 16 e ao controle análogo propofol. Dados de vários indicadores dos animais como, por exemplo, eletrocardiograma, pressão sangüínea e temperatura corporal, foram coletados continuamente a partir de cerca de 3,5 horas antes da administração até 6 horas após administração. Nos pontos no tempo do ensaio de: antes da administração e 2 min (± 1 min), 5 min (± 1 min), 10 min (± 2 min), 20 min (± 5 min), 30 min (± 5 min), 1 h (± 15 min), 2 h (± 15 min) e 3 h (± 30 min) após administração, dados dos indicadores acima foram comparados e avaliados entre a emulsão para injeção administrada de Composto de teste 16, o controle análogo propofol e o controle de solvente. As concentrações plasmáticas de Composto de teste 16 e propofol foram analisadas por LC-MS/MS. Os resultados experimentais são mostrados nas Figuras 1 e 2.
[00427] Conclusões: os resultados experimentais demonstram que propofol e Composto 16 necessitaram de doses de 10 mg/kg e 2 mg/kg, respectivamente, para produzir o mesmo efeito anestésico. O Composto 16 mostrou um efeito sobre a freqüência cardíaca e pressão sangüínea de cães Beagle menor do que aquele de propofol, e espera-se que tenha melhor segurança do que propofol.
6. Concentração na fase aquosa de API livre na formulação lipídica dos compostos testados.
[00428] Conclusões: os resultados experimentais demonstram que propofol e Composto 16 necessitaram de doses de 10 mg/kg e 2 mg/kg, respectivamente, para produzir o mesmo efeito anestésico. O Composto 16 mostrou um efeito sobre a freqüência cardíaca e pressão sangüínea de cães Beagle menor do que aquele de propofol, e espera-se que tenha melhor segurança do que propofol. Óleo de soja, um triglicerídeo de cadeia média e lecitina de gema de ovo foram pesados nas quantidades desejadas, colocados em um banho-maria a 61°C e aquecidos sob agitação. A proveta contendo a fase oleosa foi selada com um filme de selagem, e cerca de 1 h mais tarde, a fase oleosa ficou transparente, a lecitina de gema de ovo estava completamente dispersa na fase oleosa. Propofol ou Composto 16 foi adicionado à fase oleosa, que foi adicionalmente agitada por cerca de 1 min. Glicerol foi pesado na quantidade desejada e água deionizada foi adicionada, seguida por aquecimento em um banho-maria a 65°C sob agitação. O pH foi ajustado, seguido por aquecimento adicional em um banho-maria a 65°C sob agitação, e a temperatura foi mantida. Mediante cisalhamento, a fase oleosa foi adicionada gota a gota à fase aquosa, seguida por cisalhamento adicional e emulsificação por 5 min, para gerar uma emulsão inicial. A emulsão inicial foi homogeneizada 5 vezes em pressão de homogeneização de 800 bar (80 MPa), e depois dispensada e esterilizada a 115°C por 32 min.
[00429] A amostra foi colocada em um tubo de ultrafiltração Millipore Ultra-4 (valor de corte de peso molecular: 3.000) e centrifugada a 25°C por 15 min. A fase aquosa na parte inferior foi removida e medida quanto à concentração, em que propofol foi medido duas vezes, Composto 16 foi medido 4 vezes, e os dados foram ponderados. Os resultados são mostrados na Figura 3 e Tabela 8. Tabela 8. Resultados experimentais da concentração na fase aquosa de API livre dos compostos.
Figure img0330
[00430] Conclusões: Composto 16 teve uma concentração na fase aquosa 4 a 5 vezes menor do que aquela de propofol na mesma formulação, e espera-se que evite dor após injeção.

Claims (23)

1. Composto caracterizado por ter a fórmula geral (A), em que:
Figure img0331
j-ç-R2 R é selecionado de F, Cl, Br, I, -OR7 ou
Figure img0332
R! ; R1, R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, em que o alquil, alcóxi, grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S e R1, R2 e R3 não são todos H; alternativamente, qualquer par de R1 e R2, R2 e R3, ou R1 e R3 forma um anel de 3 a 5 membros, o anel de 3 a 5 membros possui 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S, e o anel de 3 a 5 membros formado é opcionalmente ainda substituído com 0 a 4 R8s; R4 e R5 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, ciano, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, em que o alquil, alcóxi, grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de hidroxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S e R4 e R5 não são, ambos, H; alternativamente, R4 e R5 podem formar um anel de 3 a 5 membros, o anel de 3 a 5 membros pode ter 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S, e o anel de 3 a 5 membros formado pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 4 R8s; R6 é selecionado de H ou hidroxil; R7 é selecionado de H, C1-4 alquil ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, em que o grupo alquil ou carbocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-4 alquil, C1-4 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros; R8 é selecionado de F, Cl, Br, hidroxil, C1-4 alquil, C1-4 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 5 membros, e o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; R9, R10, R11 e R12 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-6 alquil ou C1-6 alcóxi; X é selecionado de H, F ou carboxil; Y é selecionado de H, COR13, PEG, COOR13, CONR13R14, COSR13,
Figure img0333
C1-20 alquil, -(CH2CH2O)q-H, -(CRyaRyb)m1COORy1, - (CRyaRyb)m1-(W1)p-C(=O)(W4Ry3) ou -(CRyaRyb)m1-(W1)p- P(=O) (W2Ry4) (W3Ry5) ou
Figure img0334
em que o alquil é opcionalmente ainda substituído com 0 a 4 substituintes selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, amino, ciano, carboxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo C3-8 carbocíclico ou um grupo heterocíclico de 4 a 8 membros, e o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; R13 e R14 são, cada um independentemente, selecionados de H, C1-6 alquil, um grupo carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 8 membros, em que o alquil, grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de F, Cl, Br, I, hidroxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo carbocíclico de 3 a 8 membros ou um grupo heterocíclico de 3 a 8 membros, e o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; R15 e R16 são, cada um independentemente, selecionados de H, um íon de metal alcalino, um íon de metal alcalino terroso, uma amina protonada ou um aminoácido protonado, em que o íon de metal alcalino é selecionado de Na+, K+ ou Li+, o íon de metal alcalino terroso é selecionado de Be2+, Mg2+ ou Ca2+, a amina é selecionada de trometamol, trietanolamina, etanolamina, trietilamina ou N- metilglucosamina, e o aminoácido é selecionado de arginina ou lisina; alternativamente, R15 e R16 pode formar um anel de 3 a 8 membros, o anel de 3 a 8 membros pode ter 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S, e o anel de 3 a 8 membros formado pode opcionalmente ser ainda substituído com 0 a 4 R8s; R17 é o grupo da cadeia lateral de um aminoácido, em que o aminoácido é selecionado de lisina, arginina, histidina, prolina, ácido 2,3-diaminopropiônico, ácido 2,4- diaminopropiônico, alanina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, triptofano, metionina, glicina, serina, treonina, cisteína, tirosina, asparagina, glutamina, ácido aspártico, aspartato ou ácido glutâmico; W1, W2 e W3 são, cada um independentemente, selecionados de NRy8, O ou S; W4 é selecionado de CRy9Ry10, NRy8, O, S, ou está ausente; Ry1 é, cada um independentemente, selecionado de H, C16 alquil, um grupo C3-8 carbocíclico ou um grupo heterocíclico de 4 a 8 membros, em que o alquil, grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, amino, ciano, carboxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo C3-8 carbocíclico ou um grupo heterocíclico de 4 a 8 membros, e o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; Ry3 é selecionado de H, amino, C1-6 alquil, um grupo C38 carbocíclico ou um grupo heterocíclico de 4 a 8 membros, -(CRyaRyb)m1-NRycRyd ou -(CRyaRyb)m1-NRycC(=O)ORyd, em que o grupo amino, alquil, grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, amino, ciano, carboxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, - (CH2)m1-OC(=O)-C1-6 alquil, -(CH2)m1-C(=O)O-C1-6 alquil, - (CH2)m1-C(=O)O(CH2)m1-(grupo C3-6 carbocíclico), -(CH2)m1- C(=O)-C1-6 alquil, -(CH2)m1-(grupo C3-8 carbocíclico) ou - (CH2)m1-(grupo heterocíclico de 4 a 8 membros), e o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; Ry4 e Ry5 são, cada um independentemente, selecionados de H, um íon de metal alcalino, um íon de metal alcalino terroso, uma amina protonada ou um aminoácido protonado, C1-6 alquil, -(CRyaRyb)m1-(anel de 3 a 8 membros), -(CRyaRyb)m1- OC(=O)C1-6 alquil, -(CRyaRyb)m1-OC(=O)-(anel de 3 a 8 membros), -(CRyaRyb)m1-C(=O)OC1-6 alquil ou -(CRyaRyb)m1- OC(=O)OC1-6 alquil; Ry6 e Ry7 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, amino, ciano, carboxil, C1-6 alquil ou C1-6 alcóxi; alternativamente, Ry6 e Ry7 podem formar um anel de 5 a 8 membros juntos com os átomos ao qual estão anexados, o anel de 5 a 8 membros pode ter 0 a 4 heteroátomos selecionados de N, O ou S, e o anel de 5 a 8 membros pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 4 substituintes selecionados de H, F, Cl, Br, I, C1-6 alquil ou C1-6 alcóxi; Ry8s são, cada um independentemente, selecionados de H ou C1-6 alquil; Ry9 e Ry10 são, cada um independentemente, selecionados de H, C1-6 alquil, um grupo C3-8 carbocíclico ou um grupo heterocíclico de 4 a 8 membros, em que o alquil, grupo carbocíclico e grupo heterocíclico são, cada um opcionalmente, ainda substituídos com 0 a 4 substituintes selecionados de H, hidroxil, amino, mercapto, carboxil, guanidino, carbamoil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um carbociclo de 3 a 8 membros ou um heterociclo de 3 a 8 membros; Rya, Ryb, Ryc e Ryd são, cada um independentemente, selecionados de H ou C1-6 alquil; n é selecionado de 1, 2 ou 3; m é selecionado de 1 ou 2; q é selecionado de 1 a 200; m1 é selecionado de 0, 1, 2 ou 3; p é selecionado de 0, 1 ou 2; em que, o composto de fórmula geral (A) não é
Figure img0335
e ou um estereoisômero, um solvato, um pró-fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um cocristal deste.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado de compostos de fórmula geral (I):
Figure img0336
ou um estereoisômero, um solvato, um pró-fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um cocristal deste.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que: kç-R2 R é selecionado de F, Br, -OR7 ou
Figure img0337
p' . R1, R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, hidroxil, C1-5 alquil, C1-5 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, em que o alquil, alcóxi ou grupo carbocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 3 substituintes selecionados de F, Cl, Br, hidroxil, C1-4 alquil, C1-4 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros e R1, R2 e R3 não são todos H; alternativamente, qualquer par de R1 e R2, R2 e R3 ou R1 e R3 pode formar um carbociclo de 3 a 5 membros, e o carbociclo pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 4 R8s; R4 e R5 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, hidroxil, ciano, C1-4 alquil ou C1-4 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, em que o alquil, alcóxi ou grupo carbocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 3 substituintes selecionados de hidroxil, C1-4 alquil ou C1-4 alcóxi e R4 e R5 não são, ambos, H; alternativamente, R4 e R5 podem formar um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, e o grupo carbocíclico pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 4 R8s; R6 é selecionado de H ou hidroxil; R7 é selecionado de H, C1-4 alquil ou um grupo carbocíclico de 3 ou 4 membros, em que o alquil ou grupo carbocíclico pode ainda ser substituído com 0 a 3 substituintes selecionados de F, hidroxil ou C1-3 alquil; R8 é selecionado de F, Cl, Br, hidroxil, C1-4 alquil ou C1-4 alcóxi; n é selecionado de 1 ou 2; ou um estereoisômero, um solvato, um pró-fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um cocristal deste.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que:
Figure img0338
R é selecionado de Br ou : R1, R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, hidroxil, C1-4 alquil, C1-4 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, em que o alquil, alcóxi ou grupo carbocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 3 substituintes selecionados de F, Cl, Br, hidroxil, C1-4 alquil, C1-4 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros e R1, R2 e R3 não são todos H; alternativamente, qualquer par de R1 e R2, R2 e R3 ou R1 e R3 pode formar um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, e o grupo carbocíclico pode opcionalmente ainda ser substituído com 0 a 4 R8s; ou um estereoisômero, um solvato, um pró-fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um cocristal deste.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por ser selecionado de compostos de fórmula (II)
Figure img0339
ou um estereoisômero, um solvato, um pró-fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um cocristal deste.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que: R1, R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, hidroxil, C1-4 alquil, C1-4 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, em que o alquil, alcóxi ou grupo carbocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 3 substituintes selecionados de F ou hidroxil e R1, R2 e R3 não são todos H; alternativamente, qualquer par de R1 e R2, R2 e R3 ou R1 e R3 pode formar um grupo carbocíclico de 3 membros, e o grupo carbocíclico pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 4 substituintes selecionados de F ou hidroxil; R4 e R5 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, hidroxil, ciano, C1-4 alquil, C1-4 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, em que o alquil, alcóxi ou grupo carbocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 3 hidroxil grupos e R4 e R5 não são, ambos, H; ou um estereoisômero, um solvato, um pró-fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um cocristal deste.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que: R1, R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados de H, hidroxil, C1-4 alquil ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, em que o grupo alquil ou carbocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 3 substituintes selecionados de F ou hidroxil e R1, R2 e R3 não são todos H; alternativamente, qualquer par de R1 e R2, R2 e R3 ou R1 e R3 pode formar um grupo carbocíclico de 3 membros, e o grupo carbocíclico pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 4 substituintes selecionados de F ou hidroxil; R4 e R5 são, cada um independentemente, selecionados de H, hidroxil, ciano, C1-4 alquil ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, em que o grupo alquil ou carbocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 3 hidroxil grupos e R4 e R5 não são, ambos, H; ou um estereoisômero, um solvato, um pró-fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um cocristal deste.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que: R1, R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados de H, hidroxil, metil, etil ou ciclopropil e R1, R2 e R3 não são todos H; alternativamente, qualquer par de R1 e R2, R2 e R3 ou R1 e R3 pode formar ciclopropil; R4 e R5 são, cada um independentemente, selecionados de H, hidroxil, ciano, metil, etil ou ciclopropil e R4 e R5 não são, ambos, H; ou um estereoisômero, um solvato, um pró-fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um cocristal deste.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado de:
Figure img0340
Figure img0341
em que o alquil é opcionalmente ainda substituído com 0 a 4 substituintes selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, amino, ciano, carboxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo C3-8 carbocíclico ou um grupo heterocíclico de 4 a 8 membros; R13 e R14 são, cada um independentemente, selecionados de H ou C1-6 alquil; R15 e R16 são, cada um independentemente, selecionados de H ou um íon de metal alcalino, e o íon de metal alcalino é selecionado de Na+, K+ ou Li+; ou um estereoisômero, um solvato, um pró-fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um cocristal deste.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R9, R10, R11 e R12 são H; Y é selecionado de H, PEG,
Figure img0342
C1-20 alquil, - (CH2CH2O)q-H, -(CRyaRyb)m1COORy1, -(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(=O)(W4Ry3) ou -(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5) ou
Figure img0343
em que o alquil é opcionalmente ainda substituído com 0 a 4 substituintes selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, amino, ciano, carboxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo C3-8 carbocíclico ou um grupo heterocíclico de 4 a 8 membros; R13 e R14 são, cada um independentemente, selecionados de H ou C1-6 alquil; R15 e R16 são, cada um independentemente, selecionadosde H ou um íon de metal alcalino, e o íon de metal alcalino é selecionado de Na+, K+ ou Li+; ou um estereoisômero, um solvato, um pró-fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um cocristal deste.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que: R é selecionado de Br, OR7, ou
Figure img0344
R1, R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, hidroxil, C1-4 alquil, C1-4 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, em que o alquil, alcóxi ou grupo carbocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 3 substituintes selecionados de F, Cl, Br, hidroxil, C1-4 alquil, C1-4 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros e R1, R2 e R3 não são todos H; alternativamente, qualquer par de R1 e R2, R2 e R3 ou R1 e R3 pode formar um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, e o grupo carbocíclico pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 4 R8s; R4 e R5 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, hidroxil, ciano, C1-4 alquil ou C1-4 alcóxi ou um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, em que o alquil, alcóxi ou grupo carbocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 3 substituintes selecionados de hidroxil, C1-4 alquil ou C1-4 alcóxi e R4 e R5 não são, ambos, H; alternativamente, R4 e R5 podem formar um grupo carbocíclico de 3 a 5 membros, e o grupo carbocíclico pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 4 R8s; R6 é selecionado de H ou hidroxil; R7 é selecionado de H ou C1-4 alquil; R8 é selecionado de F, Cl, Br, hidroxil, C1-4 alquil ou C1-4 alcóxi; X é H; Ry1 é, cada um independentemente, selecionado de H, C16 alquil, um grupo C3-6 carbocíclico ou um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros, em que o alquil, grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, amino, ciano, carboxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um grupo C3-8 carbocíclico ou um grupo heterocíclico de 4 a 8 membros, e o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; Ry3 é selecionado de H, amino, C1-6 alquil, um grupo C36 carbocíclico ou um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros, -(CRyaRyb)m1-NRycRyd ou -(CRyaRyb)m1-NRycC(=O)ORyd, em que o grupo amino, alquil, grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, amino, ciano, carboxil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, - (CH2)m1-OC(=O)-C1-6 alquil, -(CH2)m1-C(=O)O-C1-6 alquil, - (CH2)m1-C(=O)O(CH2)m1-(grupo C3-6 carbocíclico), -(CH2)m1- C(=O)-C1-6 alquil, -(CH2)m1-(grupo C3-6 carbocíclico) ou a - (CH2)m1-(grupo heterocíclico de 4 a 6 membros), e o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; Ry4 e Ry5 são, cada um independentemente, selecionados de H, um íon de metal alcalino, um íon de metal alcalino terroso, uma amina protonada ou um aminoácido protonado, C1-6 alquil, -(CRyaRyb)m1-(anel de 3 a 6 membros), -(CRyaRyb)m1- OC(=O)C1-6 alquil, -(CRyaRyb)m1-OC(=O)-(anel de 3 a 6 membros), -(CRyaRyb)m1-C(=O)OC1-6 alquil ou -(CRyaRyb)m1- OC(=O)OC1-6 alquil; Ry9 e Ry10 são, cada um independentemente, selecionados de H, C1-6 alquil, um grupo C3-6 carbocíclico ou um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros, em que o alquil, grupo carbocíclico e grupo heterocíclico são, cada um opcionalmente, ainda substituídos com 0 a 4 substituintes selecionados de H, hidroxil, amino, mercapto, carboxil, guanidino, carbamoil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um carbociclo de 3 a 8 membros ou um heterociclo de 3 a 8 membros; ou um estereoisômero, um solvato, um pró-fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um cocristal deste.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que: Y é selecionado de C1-10 alquil, -(CH2CH2O)q-H, - (CRyaRyb)m1-(W 1)p-C(=O)(W4Ry3) ou -(CRyaRyb)m1-(W1)p- P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5) ou
Figure img0345
o alquil é opcionalmente ainda substituído com 0 a 4 substituintes selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, amino, ciano, carboxil, C1-6 alquil ou um grupo C3-6 carbocíclico; ou um estereoisômero, um solvato, um pró-fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um cocristal deste.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que: R1, R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados de H, hidroxil, metil, etil ou ciclopropil e R1, R2 e R3 não são todos H; alternativamente, qualquer par de R1 e R2, R2 e R3 ou R1 e R3 pode formar ciclopropil; R4 e R5 são, cada um independentemente, selecionados de H, hidroxil, ciano, metil, etil ou ciclopropil e R4 e R5 não são, ambos, H; R7 é selecionado de H, metil ou etil; Y é selecionado de C1-4 alquil, -(CRyaRyb)m1-(W1)p- c(=o)(W4Ry3) ou -(CRyaRyb)mi-(Wi)p-p(=o)(W2Ry4)(W3Ry5) ou
Figure img0346
em que o alquil é opcionalmente ainda substituído com 0 a 4 substituintes selecionados de H, F, Cl, Br, I, hidroxil, amino, ciano, carboxil, C1-4 alquil ou um grupo C3-6 carbocíclico; Ry3 é selecionado de H, amino, C1-6 alquil, um grupo C36 carbocíclico ou um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros, -(CRyaRyb)m1-NRycRyd ou -(CRyaRyb)m1-NRycC(=O)ORyd, em que o grupo amino, alquil, grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico pode, opcionalmente, ser ainda substituído com 0 a 5 substituintes selecionados de -(CH2)m1-OC(=O)-C1-4 alquil, -(CH2)m1-C(=O)O-C1-4 alquil, -(CH2)m1-C(=O)O(CH2)m1- (grupo C3-6 carbocíclico), -(CH2)m1-C(=O)-C1-4 alquil, - (CH2)m1-(grupo C3-6 carbocíclico) ou -(CH2)m1-(grupo heterocíclico de 4 a 6 membros), e o grupo heterocíclico possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; Ry4 e Ry5 são, cada um independentemente, selecionados de H, um íon de metal alcalino, C1-4 alquil, -(CRyaRyb)m1- (anel de 3 a 6 membros), -(CRyaRyb)m1-OC(=O)-C1-4 alquil, - (CRyaRyb)m1-OC(=O)-(anel de 3 a 6 membros), -(CRyaRyb)m1- C(=O)O-C1-4 alquil ou -(CRyaRyb)m1-OC(=O)O-C1-4 alquil; Ry6 e Ry7 são, cada um independentemente, selecionados de H, C1-4 alquil ou C1-4 alcóxi; alternativamente, Ry6 e Ry7 podem formar um anel de 5 a 6 membros juntos com os átomos ao qual estão anexados, e o anel de 5 a 6 membros pode ter 0 a 4 heteroátomos selecionados de N, O ou S; Ry8s são, cada um independentemente, selecionados de H ou C1-4 alquil; Ry9 e Ry10 são, cada um independentemente, selecionados de H, C1-6 alquil ou um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros, em que o grupo alquil e heterocíclico são, opcionalmente, ainda substituídos com 0 a 4 substituintes selecionados de H, hidroxil, amino, mercapto, carboxil, guanidino, carbamoil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, um carbociclo de 3 a 6 membros ou um heterociclo de 4 a 6 membros; Rya, Ryb, Ryc e Ryd são, cada um independentemente, selecionados de H ou C1-4 alquil; q é selecionado de 1 a 10; ou um estereoisômero, um solvato, um pró-fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um cocristal deste.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que: Y é selecionado de C1-4 alquil, -(CRyaRyb)m1-(W1)p- C(=O)(W4Ry3) ou -(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5) ou
Figure img0347
em que o alquil é opcionalmente ainda substituído com 0 a 4 substituintes selecionados de H, hidroxil, amino, C1-4 alquil ou um grupo C5-6 carbocíclico; Ry3 é selecionado de amino, C1-4 alquil, - (CRyaRyb)m1NRycRyd, -(CRyaRyb)m1NRycC(=O)ORyd, um grupo C3-6 carbocíclico ou um grupo heterocíclico de 3 a 6 membros, em que o grupo amino, alquil, grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 4 substituintes selecionados de -OC(=O)-C1-4 alquil, -C(=O)O- C1-4 alquil ou -C(=O)OCH2-(grupo C5-6 carbocíclico), e o grupo heterocíclico possui pelo menos 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S; Ry4 e Ry5 são, cada um independentemente, selecionados de H, um íon de metal alcalino, C1-4 alquil, -(CRyaRyb)m1- (anel de 5 a 6 membros), -(CRyaRyb)m1-OC(=O)C1-4 alquil, - (CRyaRyb)m1-C(=O)OC1-4 alquil ou -(CRyaRyb)m1-OC(=O)OC1-4 alquil; Ry6 e Ry7 são, cada um independentemente, H ou C1-4 alquil; alternativamente, Ry6 e Ry7 podem formar um anel de 5 a 6 membros juntos com os átomos ao qual estão anexados, e o anel de 5 a 6 membros pode ter 0 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, ou S; Ry8 é selecionado de H ou C1-4 alquil; Ry9 é selecionado de H ou C1-4 alquil; Ry10 é selecionado de H ou C1-4 alquil, em que o alquil é opcionalmente ainda substituído com 0 a 4 substituintes selecionados de H, hidroxil, amino, mercapto, carboxil, guanidino, carbamoil, C1-4 alquil, ou um carbociclo de 5 a 6 membros; ou um estereoisômero, um solvato, um pró-fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um cocristal deste.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que: W1, W2, W3 são, cada um independentemente, selecionados de NH ou O; W4 são, cada um independentemente, selecionados de CHRy10 ou O, ou está ausente; Ry3 é selecionado de amino, C1-4 alquil, -(CH2)m1NRycRyd, -(CH2)m1NRycC(=O)ORyd, um grupo C5-6 carbocíclico ou um grupo heterocíclico de 5 a 6 membros, em que o grupo amino, alquil, grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico é opcionalmente ainda substituído com 0 a 4 substituintes selecionados de -OC(=O)-C1-4 alquil, -C(=O)O-C1-4 alquil ou - C(=O)OCH2-(grupo C5-6 carbocíclico), e o grupo heterocíclico pelo menos possui 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, 0 ou S; Ry4 e Ry5 são, cada um independentemente, selecionados de H, um íon de metal alcalino, C1-4 alquil, -(CH2)m1-(anel de 5 a 6 membros), -(CH2)m1-OC(=O)C1-4 alquil, -(CH2)m1- C(=O)OC1-4 alquil ou -(CH2)m1-OC(=O)OC1-4 alquil; Ry10 é selecionado de H ou C1-4 alquil, em que o alquil é opcionalmente ainda substituído com 0 a 4 substituintes selecionados de H, C1-4 alquil, ou um carbociclo de 5 a 6 membros; Rya, Ryb, Ryc e Ryd são, cada um independentemente, selecionados de H ou C1-4 alquil; ou um estereoisômero, um solvato, um pró-fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um cocristal deste.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que:
Figure img0348
é selecionado das estruturas abaixo:
Figure img0349
Y é selecionado de metil, hidroxietil, -CH2OC(=O)(Ry3), -C(=O)(Ry3), -CH2OC(=O)(W4Ry3), -C(=O)(W4Ry3), CH(CH3)OC(=O)(W4Ry3), -CH2OP(=O)(W2Ry4)(W3Ry5), P(=O)(W2Ry4)(W3Ry5) ou
Figure img0350
W2 e W3 são, cada um independentemente, selecionados de NH ou O; W4 é selecionado de CHRy10 ou O; Ry3 é selecionado de amino, aminometileno, isopropil, t-butil, (t-butoxicarbonil)amino, (t- butoxicarbonil)aminometileno, pirrolilalquil, fenil ou piridinil, em que o grupo amino, pirrolilalquil, fenil e piridinil são, opcionalmente, ainda substituídos com 0 a 4 substituintes selecionados de t-butoxicarbonil, acetóxi ou benziloxicarbonil; Ry4 e Ry5 são, cada um independentemente, selecionados de H, Na+, K+, etil, benzil, -CH2OC(=O)C(CH3)3, - CH(CH3)OC(=O)CH(CH3)2, -CH2OC(=O)CH2CH3, -CH2C(=O)OCH2CH3 ou - CH2OC(=O)OCH(CH3)2; Ry6 e Ry7 formam fenil juntos com os átomos ao qual estão anexados; Ry10 é selecionado de H, metil, isopropil, sec-butil, 2-metilpropil ou benzil; ou um estereoisômero, um solvato, um pró-fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um cocristal deste.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que:
Figure img0351
é selecionado das estruturas abaixo:
Figure img0352
ou um estereoisômero, um solvato, um pró-fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um cocristal deste.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado das estruturas abaixo:
Figure img0353
ou um estereoisômero, um solvato, um pró-fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um cocristal deste.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um estereoisômero, um solvato, um pró-fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um cocristal deste, caracterizado pelo fato de que o sal inclui um sal de amônio, um sal de potássio, um sal de sódio, um sal de cálcio, um sal de magnésio, um sal de tetrametilamônio, um sal de tetraetilamônio, um sal de tetrapropilamônio, um sal de tetrabutilamônio, um sal de tetra(isopentil)amônio, um sal de etanolamina, um sal de dietanolamina, um sal de trietanolamina, um sal de trimetilamina, um sal de N- metilglucosamina, cloridrato sulfato, fosfato, acetato, trifluoracetato, fumarato, hemifumarato, maleato, malato, citrato, succinato, benzenossulfonato ou p- toluenossulfonato.
20. Método para a preparação de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por compreender:
Figure img0354
realização de uma reação de Grignard entre um composto de fórmula geral (I-a) e um composto de fórmula geral (I-b) para gerar um composto de fórmula geral (I); ou realização de uma reação de Grignard entre um composto de fórmula geral (I-a) e um composto de fórmula geral (Ib), e ainda remoção de R’ do produto da reação de Grignard para gerar um composto de fórmula geral (I); ou realização de uma reação de Grignard entre um composto de fórmula geral (I-a) e um composto de fórmula geral (Ib), e remoção de hidroxil do produto da reação de Grignard por um agente de redução, para gerar um composto de fórmula geral (I); ou realização de uma reação de Grignard entre um composto de fórmula geral (I-a) e um composto de fórmula geral (Ib), remoção de R’ do produto da reação de Grignard, e ainda remoção de hidroxil deste por um agente de redução, para gerar um composto de fórmula geral (I); em que R’ é selecionado de H, metil, etil, benzil, p- metoxibenzil, trifenilmetil, trimetilsilil, ou t- butil(dimetil)silil; R, R4, R5 e n possuem as mesmas definições que aquelas para o composto de fórmula geral (I); X é selecionado de F, Cl, Br ou I;
Figure img0355
ou permitindo-se que um composto de fórmula geral (I-c) passe por uma reação de Grignard, ou reaja com um composto de fórmula geral (I-d) sob a ação de um reagente organolítio, e depois remoção de R’’ para gerar um composto de fórmula geral (I); ou permitindo-se que um composto de fórmula geral (I-c) passe por uma reação de Grignard, ou reaja com um composto de fórmula geral (I-d) sob a ação de um reagente organolítio, e depois remoção de R’’, e ainda remoção de hidroxil deste por um agente de redução, para gerar um composto de fórmula geral (I); ou permitindo-se que um composto de fórmula geral (I-c) passe por uma reação de Grignard, ou reaja com um composto de fórmula geral (I-d) sob a ação de um reagente organolítio, e ainda alquilando-se o produto deste, e depois removendo-se R’’ deste para gerar um composto de fórmula geral (I); em que R’’ é selecionado de metil, etil, benzil, p- metoxibenzil, trifenilmetil, trimetilsilil, ou t- butil(dimetil)silil; R, R4, R5 e n possuem as mesmas definições que aquelas para o composto de fórmula geral (I).
21. Método para a preparação de um composto, conforme definido na reivindicação 10, caracterizado por compreender:
Figure img0356
em que: permitindo-se que um composto de fórmula geral (I) e um composto de fórmula geral (I-A) passem por substituição nucleofílica sob a ação de um álcali para gerar diretamente um composto de fórmula geral (I-B); ou permitindo-se que um composto de fórmula geral (I) e um composto de fórmula geral (I-A) passem por substituição nucleofílica sob a ação de um álcali para gerar um intermediário para um composto de fórmula geral (I-B), e submetendo-se o intermediário à hidrólise e depois a uma reação de permuta com um sal de metal para gerar um composto de fórmula geral (I-B); ou permitindo-se que um composto de fórmula geral (I) e um composto de fórmula geral (I-A) passem por substituição nucleofílica sob a ação de um álcali para gerar um intermediário para um composto de fórmula geral (I-B), e permitindo-se que o intermediário reaja ainda com um reagente nucleofílico sob a ação de um álcali para gerar um composto de fórmula geral (I-B); ou
Figure img0357
permitindo-se que um composto de fórmula geral (I) e um composto de fórmula geral (I-C) passem por substituição nucleofílica para gerar um composto de fórmula geral (I-D); e depois permitindo-se que o composto de fórmula geral (I-D) e um composto da fórmula geral (I-E) passem por substituição nucleofílica sob a ação de um álcali para gerar diretamente um composto de fórmula geral (I-F); ou permitindo-se que o composto de fórmula geral (I-D) e um composto de fórmula geral (I-E) passem por substituição nucleofílica sob a ação de um álcali para gerar um intermediário para um composto de fórmula geral (I-F), e submetendo-se o intermediário à hidrólise e depois a uma reação de permuta com um sal de metal para gerar um composto de fórmula geral (I-F); ou permitindo-se que o composto de fórmula geral (I-D) e um composto de fórmula geral (I-E) passem por substituição nucleofílica sob a ação de um álcali para gerar um intermediário para um composto de fórmula geral (I-F), e permitindo-se que o intermediário reaja ainda com um reagente eletrofílico sob a ação de um álcali para gerar um composto de fórmula geral (I-F); em que, R18 ou R19 é, cada um independentemente, selecionado de F, Cl, Br, I, C1-10 alquil ou C1-10 alcóxi, R20, R21 e R22 são, cada um independentemente, selecionados de H, F, Cl, Br, I ou C1-10 alquil; V é selecionado de F, Cl, Br, I; n, R, R4, R5 e R6 possuem as mesmas definições que aquelas na fórmula geral (I).
22. Composição farmacêutica caracterizada por compreender: um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, ou um estereoisômero, um solvato, um sal farmaceuticamente aceitável, um cocristal, ou um pró- fármaco deste; e um ou mais veículos e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
23. Uso do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, ou um estereoisômero, um solvato, [Lsi]um sal farmaceuticamente aceitável, um cocristal, ou um pró-fármaco deste, caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento para indução e manutenção de anestesia em um animal ou um humano, facilitação de sedação e hipnose de um animal ou um humano, ou tratamento e/ou prevenção de ansiedade, depressão, insônia, náusea, vômitos, enxaqueca, esquizofrenia, convulsão e epilepsia.
BR112015028212-1A 2013-05-09 2014-05-06 Composto derivado de fenol, métodos de preparação do referido composto, composição farmacêutica compreendendo o referido composto e uso do mesmo BR112015028212B1 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310169462.1 2013-05-09
CN201310169462 2013-05-09
PCT/CN2014/076907 WO2014180305A1 (zh) 2013-05-09 2014-05-06 苯酚衍生物及其制备方法和在医药上的应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR112015028212A2 BR112015028212A2 (pt) 2017-07-25
BR112015028212B1 true BR112015028212B1 (pt) 2022-04-12

Family

ID=51866726

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112015028212-1A BR112015028212B1 (pt) 2013-05-09 2014-05-06 Composto derivado de fenol, métodos de preparação do referido composto, composição farmacêutica compreendendo o referido composto e uso do mesmo

Country Status (15)

Country Link
US (1) US9517988B2 (pt)
EP (1) EP2995604B1 (pt)
JP (2) JP6254681B2 (pt)
KR (1) KR101871732B1 (pt)
CN (1) CN104507899B (pt)
AU (1) AU2014264103C1 (pt)
BR (1) BR112015028212B1 (pt)
CA (1) CA2911845C (pt)
EA (1) EA029073B1 (pt)
ES (1) ES2746987T3 (pt)
HK (1) HK1206712A1 (pt)
MX (1) MX364376B (pt)
PT (1) PT2995604T (pt)
WO (1) WO2014180305A1 (pt)
ZA (1) ZA201508948B (pt)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9630896B2 (en) 2013-11-22 2017-04-25 Tansna Therapeutics, Inc. 2,5-dialkyl-4-H/halo/ether-phenol compounds
CN105384604B (zh) * 2014-08-22 2019-07-05 四川海思科制药有限公司 一种异丙基苯酚衍生物及其制备方法
CN105384619B (zh) * 2014-08-22 2020-05-29 四川海思科制药有限公司 一种异丙基苯酚衍生物及其制备方法
PT3189834T (pt) * 2014-09-04 2024-03-15 Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd Utilização de agente de reforço do recetor gabaa na preparação de medicamento sedativo e anestésico
WO2016119758A1 (zh) * 2015-01-30 2016-08-04 四川海思科制药有限公司 一种手性的2-[1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯酚的制备方法
CN107108483B (zh) * 2015-01-30 2020-05-22 四川海思科制药有限公司 一种2-[1-环烷基乙基]苯酚的制备方法及其中间体
CN106187702A (zh) * 2015-05-28 2016-12-07 四川海思科制药有限公司 一种2‑[1‑环烷基乙烯基]苯酚的制备方法及其中间体
WO2016188490A1 (zh) * 2015-05-28 2016-12-01 四川海思科制药有限公司 一种1,2-二环丙基乙基苯酚及其光学异构体的制备方法
TWI628160B (zh) * 2016-02-02 2018-07-01 四川海思科製藥有限公司 Preparation method of 2-[1-cycloalkylethyl]phenol and intermediate thereof
WO2017211307A1 (zh) * 2016-06-08 2017-12-14 四川海思科制药有限公司 苯环衍生物及其制备方法和在医药上的应用
CN108017559B (zh) * 2016-11-04 2020-08-04 四川海思科制药有限公司 苯环衍生物及其在医药上的应用
CN108069833B (zh) * 2016-11-15 2020-11-06 四川海思科制药有限公司 苯并四环衍生物及其制备方法和在医药上的应用
CN108164419B (zh) * 2017-12-25 2021-03-16 武汉大学 单分散聚乙二醇单甲醚修饰的丙泊酚前药的制备与应用
CN110063947A (zh) * 2018-01-24 2019-07-30 四川海思科制药有限公司 苯酚衍生物用于制备麻醉药物中的用途
JP7486438B2 (ja) * 2018-06-15 2024-05-17 ファーマシェン エス．エー． タペンタドールの調製のための新規な方法
CN113105313A (zh) * 2020-01-11 2021-07-13 四川海思科制药有限公司 苯酚衍生物及其医药用途
US20240132445A1 (en) 2021-01-28 2024-04-25 Hinye Pharmaceutical Co., Ltd. Phenol derivative and application thereof in medicaments
CN113912592B (zh) * 2021-11-03 2023-03-10 西北农林科技大学 一种和厚朴酚并二氢呋喃酯类衍生物、制备方法及其应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6254853B1 (en) * 1998-05-08 2001-07-03 Vyrex Corporation Water soluble pro-drugs of propofol
EP1206934A1 (en) 2000-11-15 2002-05-22 B. Braun Melsungen Ag Blockade of sodium channels by phenol derivatives
US6815555B2 (en) 2001-09-26 2004-11-09 Theravance, Inc. Substituted phenol compounds useful for anesthesia and sedation
PL205940B1 (pl) * 2001-12-21 2010-06-30 Mgi Gp Sposób wytwarzania rozpuszczalnych w wodzie pochodnych fosfonooksymetylowych alkoholu i fenolu
BRPI0609589A2 (pt) 2005-03-31 2010-04-20 Sankyo Agro Co Ltd processo de produção de derivados de ciclopropilfenol
US7705191B2 (en) 2006-07-13 2010-04-27 University Of Iowa Research Foundation Hydrofluoroalkyl phenols having anesthetic properties
WO2009140275A1 (en) 2008-05-12 2009-11-19 Pharmacofore, Inc. Analogs of propofol, preparation thereof and use as anesthetics

Also Published As

Publication number Publication date
CN104507899A (zh) 2015-04-08
CA2911845C (en) 2019-08-13
KR20160005361A (ko) 2016-01-14
AU2014264103B2 (en) 2018-03-22
EA029073B1 (ru) 2018-02-28
EP2995604A1 (en) 2016-03-16
US9517988B2 (en) 2016-12-13
MX2015015534A (es) 2016-06-17
EA201592144A1 (ru) 2016-07-29
KR101871732B1 (ko) 2018-06-27
BR112015028212A2 (pt) 2017-07-25
WO2014180305A1 (zh) 2014-11-13
HK1206712A1 (en) 2016-01-15
CA2911845A1 (en) 2014-11-13
JP6431155B2 (ja) 2018-11-28
ZA201508948B (en) 2017-03-29
JP6254681B2 (ja) 2017-12-27
JP2018012727A (ja) 2018-01-25
AU2014264103C1 (en) 2018-08-02
MX364376B (es) 2019-04-23
EP2995604A4 (en) 2017-01-18
EP2995604B1 (en) 2019-07-10
JP2016520054A (ja) 2016-07-11
AU2014264103A1 (en) 2016-01-07
US20160060197A1 (en) 2016-03-03
ES2746987T3 (es) 2020-03-09
PT2995604T (pt) 2019-10-11
CN104507899B (zh) 2016-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BR112015028212B1 (pt) Composto derivado de fenol, métodos de preparação do referido composto, composição farmacêutica compreendendo o referido composto e uso do mesmo
JP2021510166A (ja) ケタミンのプロドラッグ、組成物及びそれらの使用
UA122435C2 (uk) Гетероциклічна сполука
WO2016034079A1 (zh) 一种gabaa受体增强剂用于制备镇静麻醉的药物中的用途
JP5875863B2 (ja) マレイン酸オルブピタントの無水結晶形
WO2022063254A1 (zh) 苯酚衍生物及其在医药上的应用
TW202140424A (zh) Gpr40激動劑
WO2014180327A1 (zh) 苯酚衍生物及其制备方法和在医药上的应用
US20210261583A1 (en) Synthetic Cytotoxic Molecules, Drugs, Methods of Their Synthesis and Methods of Treatment
CN109071392B (zh) 苯环衍生物及其制备方法和在医药上的应用
CN108017559B (zh) 苯环衍生物及其在医药上的应用
CA3196777A1 (en) Amino-combretastatin derivative and use thereof
EP4286359A1 (en) Phenol derivative and application thereof in medicaments
EP3722299A1 (en) Anti-pain compound and preparation method therefor
CN115427410B (zh) 酰胺或者磺酰胺类衍生物及其应用
TW201213305A (en) Azabicyclo octane derivatives, preparation process and pharmaceutical use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]
B25A Requested transfer of rights approved

Owner name: HAISCO INNOVATIVE PHARMACEUTICAL PTE. LTD. (SG)

B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 06/05/2014, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.