CN113105313A - 苯酚衍生物及其医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种式(I)所示的至少含有一个氘原子的苯酚衍生物，或其立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或它们的药物组合物，及其在中枢神经领域的医药用途，式(I)中各基团如说明书之定义。
Description
技术领域
本发明涉及一种苯酚衍生物，或者其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，及其作为GABAA受体调节剂在制备中枢神经领域药物中的用途。
背景技术
GABAA受体是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质受体。GABAA受体由跨膜多肽亚基的五聚体构成，19种不同的亚基组成了多种不同的GABAA受体亚型。GABAA受体涉及麻醉、抑郁、焦虑、癫痫、记忆障碍、药物依赖等多种疾病的发病机制和诊断治疗。因此，GABAA受体是药理学和临床上重要的药物作用靶点。丙泊酚及其衍生物即是一类重要的以GABAA为靶点的化合物。
丙泊酚可激活多种GABAA受体亚型，是一个临床上成熟的静脉麻醉药，广泛用于全身麻醉的诱导和维持。临床剂量相关的丙泊酚可直接激活哺乳动物神经元中的GABAA受体-氯离子通道复合体，增加氯离子传导，降低神经网络的兴奋性，进而引起全身麻醉(ManamiHara等(1993).Anesthesiology,79,781-788)。丙泊酚的显著药代动力学和药效学性质是起效快，维持时间短和快速可逆。静脉给药后，丙泊酚迅速从血液进入心、肺和肝等高灌注区，高脂溶性使丙泊酚容易跨越血脑屏障进入大脑发挥全身麻醉作用。
然而，丙泊酚也有显而易见的局限性和缺点。据报道，约70％的病人在注射丙泊酚时有一定程度的疼痛或不适(Pascale Picard(2000).Anesthesia&Analgesia,90,963-969)，有报道认为是脂质乳剂水相中的丙泊酚导致的注射疼痛(Klement W等，1991，Br JAnaesth 67，281)，几项研究报道了与DIPRIVAN的水相中的丙泊酚含量相比，当丙泊酚的水相浓度降低时注射疼痛显著降低(Doenicke AW等，1996，Anesth Analg 82，472；Ueki R等，2007，J Anesth 21，325)。虽然有报道用其他药物预处理或联合用药的方法可降低丙泊酚注射疼痛的发生率和严重程度(C.H.Tan等(1998).Anaesthesia,53,302–305)，但这种疼痛仍难以避免。丙泊酚已被证明可降低收缩压，舒张压和平均动脉血压，因此在临床上会引起低血压。同时，呼吸抑制也是使用丙泊酚时不可忽视的风险。这些不良反应很大程度上阻碍了丙泊酚在一些临床病例中的应用，如心血管疾病，脑损伤和慢性低血压。
磷丙泊酚钠是丙泊酚的水溶性前药，它可迅速被碱性磷酸酶水解，释放丙泊酚、磷酸盐和甲醛。虽然磷丙泊酚钠缓解了丙泊酚的静脉注射部位疼痛，但由于其仍是以丙泊酚原药形式起效，因此仍存在呼吸抑制和不良的血液动力学效应的风险(Cohen LB(2008).Aliment Pharmacol Ther,27,597)，同时磷丙泊酚钠还可引起感觉异常和瘙痒。
鉴于丙泊酚和磷丙泊酚钠的局限性和缺点，需要开发新的具有更好药代动力学和药效学特性，且有较少副作用的GABAA受体激动剂。专利申请WO2014180305A1公布了苯酚衍生物类GABAA受体激动剂及其在麻醉、镇静催眠等中枢神经系统领域中的用途，但并不认为此专利中具体描述的是本发明的一部分。
发明内容
本发明的目的在于提供一类新型的苯酚衍生物，或者其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，及其作为GABAA受体调节剂在制备中枢神经领域药物中的用途。
一种式(I)所示的苯酚衍生物，或者其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐：
其中：
R选自F、Cl、Br、I、-OR7或者
在一些实施方案中，R选自F、Br、-OR7或者
在一些实施方案中，R选自Br、-OR7或者
在一些实施方案中，R为
R1、R2和R3各自独立选自H、氘、F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至5个选自氘、F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子，且R1、R2和R3不同时为H；在一些实施方案中，R1、R2和R3各自独立选自H、氘、F、Cl、Br、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基或者3至5元碳环基，所述的烷基、烷氧基或者碳环基任选进一步被0至3个选自氘、F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基的取代基所取代，且R1、R2和R3不同时为H；在一些实施方案中，R1、R2和R3各自独立选自H、氘、F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基，所述的烷基、烷氧基或者碳环基任选进一步被0至3个选自氘、F或者羟基的取代基所取代，且R1、R2和R3不同时为H；在一些实施方案中，R1、R2和R3各自独立选自H、氘、羟基、C1-4烷基或者3至5元碳环基，所述的烷基或者碳环基任选进一步被0至3个选自氘、F或者羟基的取代基所取代，且R1、R2和R3不同时为H；在一些实施方案中，R1、R2和R3各自独立地选自H、氘、甲基、乙基或者环丙基，所述甲基、乙基或者环丙基任选进一步被0至3个氘取代，且R1、R2和R3不同时为H；在一些实施方案中，R1、R2和R3各自独立选自H、氘、F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基，所述的烷基、烷氧基或者碳环基任选进一步被0至3个选自氘、F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基的取代基所取代，且R1、R2和R3不同时为H；在一些实施方案中，R1、R2和R3各自独立地选自H、氘、甲基、乙基或者环丙基，所述甲基、乙基或者环丙基任选进一步被0至3个氘取代，且R1、R2和R3不同时为H；在一些实施方案中，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以形成一个3至5元环，所述3至5元环可以含有0至2个选自N、O或者S的杂原子，且形成的3至5元环可以任选进一步被0至4个R8取代；在一些实施方案中，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以形成一个3至5元碳环，所述的碳环可以任选进一步被0至4个R8取代；在一些实施方案中，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以形成一个3元碳环基，所述的碳环基可以任选进一步被0至4个选自氘、F或者羟基的取代基所取代；在一些实施方案中，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以形成环丙基，所述环丙基任选进一步被0至3个氘取代；
R4和R5各自独立选自H、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至5个选自氘、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子，且R4和R5不同时为H；在一些实施方案中，R4和R5各自独立选自H、氘、F、Cl、Br、羟基、氰基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基或3至5元碳环基，所述的烷基、烷氧基或者碳环基任选进一步被0至3个选自氘、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基的取代基所取代，且R4和R5不同时为H；在一些实施方案中，R4和R5各自独立选自H、氘、F、Cl、Br、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基，所述的烷基、烷氧基或者碳环基任选进一步被0至3个氘、羟基取代，且R4和R5不同时为H；在一些实施方案中，R4和R5各自独立选自H、氘、羟基、氰基、C1-4烷基或者3至5元碳环基，所述的烷基或者碳环基任选进一步被0至3个氘、羟基取代，且R4和R5不同时为H；在一些实施方案中，R4和R5各自独立选自H、氘、甲基或者乙基，所述甲基、乙基任选进一步被0至3个氘取代，且R4和R5不同时为H；在一些实施方案中，R4与R5可以形成一个3至5元碳环基，所述的碳环基可以任选进一步被0至4个R8取代；在一些实施方案中，R4和R5各自独立选自H、氘、甲基、乙基或者环丙基，所述甲基、乙基或者环丙基任选进一步被0至3个氘取代，且R4和R5不同时为H；
R6选自H、氘或羟基；在一些实施方案中，R6为H或氘；
R7选自H、C1-4烷基或者3至5元碳环基，所述的烷基或者碳环基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基的取代基所取代；在一些实施方案中，R7选自H、C1-4烷基或者3至4元碳环基，所述的烷基或者碳环基可以进一步被0至3个选自F、羟基或者C1-3烷基的取代基所取代；在一些实施方案中，R7选自H、C1-4烷基；
R8选自氘、F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；在一些实施方案中，R8选自氘、F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基；
每个R9、R10、R11和R12各自独立的选自氘、H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；在一些实施方案中，每个R9、R10、R11和R12各自独立的选自H或氘；
X选自H、氘、F或者羧基；在一些实施方案中，X选自H或氘；
Y选自H、COR13、PEG、COOR13、CONR13R14、COSR13、
C1-20烷基、-(CH2CH2O)q-H、-(CRyaRyb)m1COORy1、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(＝O)(W4Ry3)或-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(＝O)(W2Ry4)(W3Ry5)或
所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8碳环基或者4至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；在一些实施方案中，Y选自PEG、
C1-20烷基、-(CH2CH2O)q-H、-(CRyaRyb)m1COORy1、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(＝O)(W4Ry3)或-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(＝O)(W2Ry4)(W3Ry5)或
所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8碳环基或者4至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；在一些实施方案中，Y选自C1-4烷基、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(＝O)(W4Ry3)或-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(＝O)(W2Ry4)(W2Ry5)或
所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、氘、羟基、氨基、C1-4烷基或C5-6碳环基的取代基所取代；在一些实施方案中，Y选自H；
R13和R14各自独立选自H、C1-6烷基、3至8元的碳环基或者杂环基，所述的烷基、碳环基或者杂环基可以任选进一步被0至5个选自氘、F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元碳环基或者3至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
R15和R16各自独立选自H、碱金属离子、碱土金属离子，质子化胺或者质子化氨基酸，所述的碱金属离子选自Na+、K+或者Li+，所述的碱土金属离子选自Be2+、Mg2+或者Ca2+，所述的胺选自氨丁三醇、三乙醇胺、乙醇胺、三乙胺或者N-甲基葡糖胺，所述的氨基酸选自精氨酸或者赖氨酸；在一些实施方案中，R15和R16各自独立选自H或者碱金属离子，所述的碱金属离子选自Na+、K+或者Li+；在一些实施方案中，R15和R16可以形成一个3至8元环，所述3至8元环可以含有0至2个选自N、O或者S的杂原子，且形成的3至8元环可以任选进一步被0至4个R8取代；
R17为氨基酸侧链基团，所述氨基酸选自赖氨酸、精氨酸、组氨酸、脯氨酸、2,3-二氨基丙酸、2,4-二氨基丙酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、门冬氨酸或者谷氨酸；
R18、R19独立地选自H和氘；
W1、W2和W3各自独立的选自NRy8、O或S；在一些实施方案中，W1、W2、W3各自独立的选自NH或O；
W4选自CRy9Ry10、NRy8、O、S或不存在；在一些实施方案中，W4各自独立的选自CHRy10、O或不存在；
Ry1各自独立选自H、C1-6烷基、C3-8碳环基或4至8元杂环基，所述的烷基、碳环基或者杂环基可以任选进一步被被0至5个选自H、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8碳环基或者4至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；在一些实施方案中，Ry1各自独立选自H、C1-6烷基、C3-8碳环基或4至8元杂环基，所述的烷基、碳环基或者杂环基可以任选进一步被被0至5个选自H、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8碳环基或者4至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
Ry3选自H、氨基、C1-6烷基、C3-8碳环基或4至8元杂环基、-(CRyaRyb)m1-NRycRyd或-(CRyaRyb)m1-NRycC(＝O)ORyd，所述的氨基、烷基、碳环基或者杂环基可以任选进一步被0至5个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)m1-OC(＝O)-C1-6烷基、-(CH2)m1-C(＝O)O-C1-6烷基、-(CH2)m1-C(＝O)O(CH2)m1-C3-6碳环基、-(CH2)m1-C(＝O)-C1-6烷基、-(CH2)m1-C3-8碳环基或者-(CH2)m1-4至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；在一些实施方案中，Ry3选自H、氨基、C1-6烷基、C3-8碳环基或4至8元杂环基、-(CRyaRyb)m1-NRycRyd或-(CRyaRyb)m1-NRycC(＝O)ORyd，所述的氨基、烷基、碳环基或者杂环基可以任选进一步被0至5个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)m1-OC(＝O)-C1-6烷基、-(CH2)m1-C(＝O)O-C1-6烷基、-(CH2)m1-C(＝O)O(CH2)m1-C3-6碳环基、-(CH2)m1-C(＝O)-C1-6烷基、-(CH2)m1-C3-8碳环基或者-(CH2)m1-4至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；在一些实施方案中，Ry3选自H、氨基、C1-4烷基、-(CH2)m1NRycRyd、-(CH2)m1NRycC(＝O)ORyd、C5-6碳环基或5至6元杂环基；所述氨基、烷基、碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、-OC(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基或-C(＝O)OCH2-C5-6碳环基的取代基所取代，所述的杂环基至少含有1至2个选自N、O、S的杂原子；
Ry4和Ry5各自独立的选自H、碱金属离子、碱土金属离子、质子化胺或者质子化氨基酸、C1-6烷基、-(CRyaRyb)m1-3至8元环、-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)C1-6烷基、-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)-3至8元环、-(CRyaRyb)m1-C(＝O)OC1-6烷基或-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)OC1-6烷基；在一些实施方案中，Ry4和Ry5各自独立的选自H、碱金属离子、碱土金属离子、质子化胺或者质子化氨基酸、C1-6烷基、-(CRyaRyb)m1-3至6元环、-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)C1-6烷基、-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)-3至6元环、-(CRyaRyb)m1-C(＝O)OC1-6烷基或-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)OC1-6烷基；在一些实施方案中，Ry4和Ry5各自独立的选自H、碱金属离子、C1-4烷基、-(CH2)m1-5至6元环、-(CH2)m1-OC(＝O)C1-4烷基、-(CH2)m1-C(＝O)OC1-4烷基或-(CH2)m1-OC(＝O)OC1-4烷基；
Ry6和Ry7各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；在一些实施方案中，Ry6和Ry7各自独立的为H或C1-4烷基；在一些实施方案中，Ry6和Ry7可以与其所连接的原子一起形成一个5至8元环，所述5至8元环可以含有0至4个选自N、O或S的杂原子，所述5至8元环可以任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；在一些实施方案中，Ry6和Ry7可以与其所连接的原子一起形成5至6元环，所述的5至6元环可以含有0至4个选自N、O、S的杂原子；
Ry8各自独立的选自H或C1-6烷基；在一些实施方案中，Ry8选自H；
Ry9和Ry10各自独立的选自H、氘、C1-6烷基、C3-8碳环基或4至8元杂环基，所述的烷基、碳环基和杂环基任选进一步被0至4个选自H、羟基、氨基、巯基、羧基、胍基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元碳环或3至8元杂环的取代基所取代；在一些实施方案中，Ry9和Ry10各自独立的选自H、氘、C1-6烷基、C3-6碳环基或4至6元杂环基，所述的烷基、碳环基和杂环基任选进一步被0至4个选自H、羟基、氨基、巯基、羧基、胍基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元碳环或3至8元杂环的取代基所取代；在一些实施方案中，Ry9为H，Ry10选自H或C1-4烷基，所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、C1-4烷基、5至6元碳环的取代基所取代；
Rya、Ryb、Ryc和Ryd各自独立的选自H或C1-6烷基；在一些实施方案中，Rya、Ryb、Ryc和Ryd各自独立的选自H或C1-4烷基；
n选自1、2或者3；在一些实施方案中，n选自1或者2；在一些实施方案中，n为1；
m选自1或者2；
q选自1至200的整数；在一些实施方案中，q选自1至10的整数；
m1选自0、1、2或3；
p选自0、1或2；
并且，式(I)所示的化合物的结构中至少含有一个氘原子。
作为更具体的本发明的第一技术方案，式(I)所示的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐：
其中：
R选自F、氘、Cl、Br、I、-OR7或者
R1、R2和R3各自独立选自H、氘、F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至5个选自氘、F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子，且R1、R2和R3不同时为H；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以形成一个3至5元环，所述3至5元环可以含有0至2个选自N、O或者S的杂原子，且形成的3至5元环可以任选进一步被0至4个R8取代；
R4和R5各自独立选自H、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至5个选自氘、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子，且R4和R5不同时为H；
作为选择，R4与R5可以形成一个3至5元环，所述3至5元环可以含有0至2个选自N、O或者S的杂原子，且形成的3至5元环可以任选进一步被0至4个R8取代；
R6选自H、氘或羟基；
R7选自H、C1-4烷基或者3至5元碳环基，所述的烷基或者碳环基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基的取代基所取代；
R8选自氘、F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
每个R9、R10、R11和R12各自独立的选自氘、H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
X选自H、氘、F或者羧基；
Y选自H、COR13、PEG、COOR13、CONR13R14、COSR13、
C1-20烷基、-(CH2CH2O)q-H、-(CRyaRyb)m1COORy1、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(＝O)(W4Ry3)或-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(＝O)(W2Ry4)(W3Ry5)或
所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8碳环基或者4至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
R13和R14各自独立选自H、C1-6烷基、3至8元的碳环基或者杂环基，所述的烷基、碳环基或者杂环基可以任选进一步被0至5个选自氘、F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元碳环基或者3至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
R15和R16各自独立选自H、碱金属离子、碱土金属离子，质子化胺或者质子化氨基酸，所述的碱金属离子选自Na+、K+或者Li+，所述的碱土金属离子选自Be2+、Mg2+或者Ca2+，所述的胺选自氨丁三醇、三乙醇胺、乙醇胺、三乙胺或者N-甲基葡糖胺，所述的氨基酸选自精氨酸或者赖氨酸；
作为选择，R15和R16可以形成一个3至8元环，所述3至8元环可以含有0至2个选自N、O或者S的杂原子，且形成的3至8元环可以任选进一步被0至4个R8取代；
R17为氨基酸侧链基团，所述氨基酸选自赖氨酸、精氨酸、组氨酸、脯氨酸、2,3-二氨基丙酸、2,4-二氨基丙酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、门冬氨酸或者谷氨酸；
R18、R19独立地选自H和氘；
W1、W2和W3各自独立的选自NRy8、O或S；
W4选自CRy9Ry10、NRy8、O、S或不存在；
Ry1各自独立选自H、C1-6烷基、C3-8碳环基或4至8元杂环基，所述的烷基、碳环基或者杂环基可以任选进一步被被0至5个选自H、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8碳环基或者4至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
Ry3选自H、氨基、C1-6烷基、C3-8碳环基或4至8元杂环基、-(CRyaRyb)m1-NRycRyd或-(CRyaRyb)m1-NRycC(＝O)ORyd，所述的氨基、烷基、碳环基或者杂环基可以任选进一步被0至5个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)m1-OC(＝O)-C1-6烷基、-(CH2)m1-C(＝O)O-C1-6烷基、-(CH2)m1-C(＝O)O(CH2)m1-C3-6碳环基、-(CH2)m1-C(＝O)-C1-6烷基、-(CH2)m1-C3-8碳环基或者-(CH2)m1-4至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
Ry4和Ry5各自独立的选自H、碱金属离子、碱土金属离子、质子化胺或者质子化氨基酸、C1-6烷基、-(CRyaRyb)m1-3至8元环、-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)C1-6烷基、-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)-3至8元环、-(CRyaRyb)m1-C(＝O)OC1-6烷基或-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)OC1-6烷基；
Ry6和Ry7各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
作为选择，Ry6和Ry7可以与其所连接的原子一起形成一个5至8元环，所述5至8元环可以含有0至4个选自N、O或S的杂原子，所述5至8元环可以任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
Ry8各自独立的选自H或C1-6烷基；
Ry9和Ry10各自独立的选自H、氘、C1-6烷基、C3-8碳环基或4至8元杂环基，所述的烷基、碳环基和杂环基任选进一步被0至4个选自H、羟基、氨基、巯基、羧基、胍基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元碳环或3至8元杂环的取代基所取代；
Rya、Ryb、Ryc和Ryd各自独立的选自H或C1-6烷基；
n选自1、2或者3；
m选自1或者2；
q选自1至200；
m1选自0、1、2或3；
p选自0、1或2；
条件是，式(I)所示化合物的结构中至少含有一个氘原子。
作为本发明的第二技术方案，式(II)所述的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐：
其中，X选自H或氘；每个R9、R10、R11和R12各自独立的选自H或氘；
其余基团如第一技术方案之定义。
作为本发明的第三技术方案，式(II)所述的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中，R选自F、氘、Br、-OR7或者
R1、R2和R3各自独立选自H、氘、F、Cl、Br、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基或者3至5元碳环基，所述的烷基、烷氧基或者碳环基任选进一步被0至3个选自氘、F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基的取代基所取代，且R1、R2和R3不同时为H；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以形成一个3至5元碳环，所述的碳环可以任选进一步被0至4个R8取代；
R4和R5各自独立选自H、氘、F、Cl、Br、羟基、氰基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基或3至5元碳环基，所述的烷基、烷氧基或者碳环基任选进一步被0至3个选自氘、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基的取代基所取代，且R4和R5不同时为H；
作为选择，R4与R5可以形成一个3至5元碳环基，所述的碳环基可以任选进一步被0至4个R8取代；
R7选自H、C1-4烷基或者3至4元碳环基，所述的烷基或者碳环基可以进一步被0至3个选自F、羟基或者C1-3烷基的取代基所取代；
R8选自氘、F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基；
n选自1或者2；
其余基团如第二技术方案之定义。
作为本发明的第四技术方案，式(III)所述的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐：
其中，X选自H或氘；每个R9、R10、R11和R12各自独立的选自H或氘；
其余基团如第三技术方案之定义。
作为本发明的第五技术方案，式(III)所述的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中，R1、R2和R3各自独立选自H、氘、F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基，所述的烷基、烷氧基或者碳环基任选进一步被0至3个选自氘、F或者羟基的取代基所取代，且R1、R2和R3不同时为H；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以形成一个3元碳环基，所述的碳环基可以任选进一步被0至4个选自氘、F或者羟基的取代基所取代；
R4和R5各自独立选自H、氘、F、Cl、Br、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基，所述的烷基、烷氧基或者碳环基任选进一步被0至3个氘、羟基取代，且R4和R5不同时为H；
其余基团如第四技术方案之定义。
作为本发明的第六技术方案，式(III)所述的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中，R1、R2和R3各自独立选自H、氘、羟基、C1-4烷基或者3至5元碳环基，所述的烷基或者碳环基任选进一步被0至3个选自氘、F或者羟基的取代基所取代，且R1、R2和R3不同时为H；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以形成一个3元碳环基，所述的碳环基可以任选进一步被0至4个选自氘、F或者羟基的取代基所取代；
R4和R5各自独立选自H、氘、羟基、氰基、C1-4烷基或者3至5元碳环基，所述的烷基或者碳环基任选进一步被0至3个氘、羟基取代，且R4和R5不同时为H；
其余基团如第五技术方案之定义。
作为本发明的第七技术方案，式(III)所述的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中，R1、R2和R3各自独立地选自H、氘、甲基、乙基或者环丙基，所述甲基、乙基或者环丙基任选进一步被0至3个氘取代，且R1、R2和R3不同时为H；
R4和R5各自独立选自H、氘、甲基或者乙基，所述甲基、乙基任选进一步被0至3个氘取代，且R4和R5不同时为H；
其余基团如第六技术方案之定义。
作为本发明的第八技术方案，式(I)所述的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中所述的化合物选自以下结构之一：
作为本发明的第九技术方案，式(I)所述的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中，每个R9、R10、R11和R12为H或氘；
Y选自PEG、
C1-20烷基、-(CH2CH2O)q-H、-(CRyaRyb)m1COORy1、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(＝O)(W4Ry3)或-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(＝O)(W2Ry4)(W3Ry5)或
所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8碳环基或者4至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
R15和R16各自独立选自H或者碱金属离子，所述的碱金属离子选自Na+、K+或者Li+；
其余基团如第一技术方案之定义。
作为本发明的第十技术方案，式(I)所述的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中，R选自Br、-OR7或者
R1、R2和R3各自独立选自H、氘、F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基，所述的烷基、烷氧基或者碳环基任选进一步被0至3个选自氘、F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基的取代基所取代，且R1、R2和R3不同时为H；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以形成一个3至5元碳环，所述的碳环可以任选进一步被0至4个R8取代；
R4和R5各自独立选自H、氘、F、Cl、Br、羟基、氰基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基或3至5元碳环基，所述的烷基、烷氧基或者碳环基任选进一步被0至3个选自氘、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基的取代基所取代，且R4和R5不同时为H；
作为选择，R4与R5可以形成一个3至5元碳环基，所述的碳环基可以任选进一步被0至4个R8取代；
R6选自H、氘、或者羟基；
R7选自H、C1-4烷基；
R8选自氘、F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基；
X为H或氘；
Ry1各自独立选自H、C1-6烷基、C3-8碳环基或4至8元杂环基，所述的烷基、碳环基或者杂环基可以任选进一步被被0至5个选自H、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8碳环基或者4至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
Ry3选自H、氨基、C1-6烷基、C3-8碳环基或4至8元杂环基、-(CRyaRyb)m1-NRycRyd或-(CRyaRyb)m1-NRycC(＝O)ORyd，所述的氨基、烷基、碳环基或者杂环基可以任选进一步被0至5个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)m1-OC(＝O)-C1-6烷基、-(CH2)m1-C(＝O)O-C1-6烷基、-(CH2)m1-C(＝O)O(CH2)m1-C3-6碳环基、-(CH2)m1-C(＝O)-C1-6烷基、-(CH2)m1-C3-8碳环基或者-(CH2)m1-4至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
Ry4和Ry5各自独立的选自H、碱金属离子、碱土金属离子、质子化胺或者质子化氨基酸、C1-6烷基、-(CRyaRyb)m1-3至6元环、-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)C1-6烷基、-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)-3至6元环、-(CRyaRyb)m1-C(＝O)OC1-6烷基或-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)OC1-6烷基；
Ry9和Ry10各自独立的选自H、氘、C1-6烷基、C3-6碳环基或4至6元杂环基，所述的烷基、碳环基和杂环基任选进一步被0至4个选自H、羟基、氨基、巯基、羧基、胍基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元碳环或3至8元杂环的取代基所取代；
n为1或2；
其余基团如第九技术方案之定义。
作为本发明的第十一技术方案，式(I)所述的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中，R为
R1、R2和R3各自独立地选自H、氘、甲基、乙基或者环丙基，所述甲基、乙基或者环丙基任选进一步被0至3个氘取代，且R1、R2和R3不同时为H；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以形成环丙基，所述环丙基任选进一步被0至3个氘取代；
R4和R5各自独立选自H、氘、甲基、乙基或者环丙基，所述甲基、乙基或者环丙基任选进一步被0至3个氘取代，且R4和R5不同时为H；
R6为H或氘；
X为H或氘；
Y选自C1-4烷基、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(＝O)(W4Ry3)或-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(＝O)(W2Ry4)(W2Ry5)或
所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、氘、羟基、氨基、C1-4烷基或C5-6碳环基的取代基所取代；
W1、W2、W3各自独立的选自NH或O；
W4各自独立的选自CHRy10、O或不存在；
Ry3选自H、氨基、C1-4烷基、-(CH2)m1NRycRyd、-(CH2)m1NRycC(＝O)ORyd、C5-6碳环基或5至6元杂环基；所述氨基、烷基、碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、-OC(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基或-C(＝O)OCH2-C5-6碳环基的取代基所取代，所述的杂环基至少含有1至2个选自N、O、S的杂原子；
Ry4和Ry5各自独立的选自H、碱金属离子、C1-4烷基、-(CH2)m1-5至6元环、-(CH2)m1-OC(＝O)C1-4烷基、-(CH2)m1-C(＝O)OC1-4烷基或-(CH2)m1-OC(＝O)OC1-4烷基；
Ry6和Ry7各自独立的为H或C1-4烷基；
作为选择，Ry6和Ry7可以与其所连接的原子一起形成5至6元环，所述的5至6元环可以含有0至4个选自N、O、S的杂原子；
Ry10选自H或C1-4烷基，所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、C1-4烷基、5至6元碳环的取代基所取代；
Rya、Ryb、Ryc和Ryd各自独立的选自H或C1-4烷基；
q选自1至10；
n为1；
其余基团如第十技术方案中之定义。
作为本发明的第十二技术方案，式(I)所述的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自以下结构之一：
作为本发明的第十三技术方案，一种药物组合物，其包括前述第一至第十二技术方案中任意一项所述的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂
作为本发明的第十四技术方案，将第十三技术方案所述的药物组合物用在制备诱导和维持动物或者人类的麻醉、促进动物或者人类的镇静催眠、治疗和/或预防焦虑、抑郁、失眠、恶心、呕吐、偏头痛、精神分裂、惊厥或者癫痫药物中的用途。
合成路线
上述路线中各基团之定义如前述第一技术方案所述。起始原料的制备参考专利WO2014180305A1中的方法。
术语
“烷基”是指一价的直链或支链饱和脂肪族烃基，无特殊说明时，为1至20个碳原子的烷基，优选为1至8个碳原子的烷基，更优选为1至6个碳原子的烷基，进一步优选为1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体。
“亚烷基”是指二价的直链和支链饱和烷基。亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基等。
“环烷基”是指一价饱和的、取代或未取代的碳环烃基，无特殊说明时，通常有3至10个碳原子，优选有3-6个碳原子，进一步优选有3-4个碳原子，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等。
“亚环烷基”是指二价饱和的、取代或未取代的环烷基，非限制性实施例包括
“碳环”或“碳环基”是指取代或未取代、饱和或不饱和的碳环基团，包括单环碳环、双环桥环、双环并环和双环螺环等，通常有3至12个碳原子，优选有3-10个碳原子，进一步优选有3-6个碳原子。非限制性实施例中，单环碳环包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或苯基等，双环桥环包括
等，双环并环包括
等，双环螺环包括
等
“杂环”或“杂环基”是指取代或未取代、饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，未特殊限定时，包含1至3个选自N、O或S的杂原子，包括单环杂环、双环桥杂环、双环并杂环和双环螺杂环等，优选3至12元杂环，更优选为4-12元杂环，更优选为4-10元杂环。杂环基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、哌嗪基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、哌叮基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、噁唑基、二氢噁唑基、四氢噁唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基、
“亚杂环基”是指取代或未取代、饱和或不饱和、芳香或者非芳香的二价杂环基团。非限制性实施例包括
等。
“亚炔基”是指直链或支链的、含有碳碳三键的二价不饱和烃基，除非特殊说明，亚炔基含有2-6个碳原子，优选含有2-4个碳原子，非限制性实施例包括亚乙炔基。
“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基等。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”表示一种或多种本文所述化合物或其立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶，与其他组成成分的混合物，其中其他组分包含生理学/药学上可接受的载体和/赋形剂。
“载体”指的是：不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性，并能改变药物进入人体的方式和在体内的分布、控制药物的释放速度并将药物输送到靶向器官的体系，非限制性的实例包括微囊与微球、纳米粒、脂质体等。
“赋形剂”指的是：其本身并非治疗剂，用作稀释剂、辅料、粘合剂和/或媒介物，用于添加至药物组合物中以改善其处置或储存性质或允许或促进化合物或药物组合物形成用于给药的单位剂型。如本领域技术人员所已知的，药用赋形剂可提供各种功能且可描述为润湿剂、缓冲剂、助悬剂、润滑剂、乳化剂、崩解剂、吸收剂、防腐剂、表面活性剂、着色剂、矫味剂及甜味剂。药用赋形剂的实例包括但不限于：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉及马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素及交联羧甲基纤维素(例如交联羧甲基纤维素钠)；(4)黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格溶液(Ringer’s solution)；(19)乙醇；(20)pH缓冲溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；及(22)其他用于药物制剂中的无毒相容物质。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
具体实施方式
以下将通过实施例对本发明的内容进行详细描述。实施例中未注明具体条件的，按照常规条件的实验方法进行。所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不能理解为本发明的内容仅限于所举实例。本领域常规技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
检测方法
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
化合物的制备
实施例1：
2-(1-环丙乙基)-6-(丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-六氘)苯酚(化合物1)
2-(1-cyclopropylethyl)-6-(propan-2-yl-1,1,1,3,3,3-d6)phenol
第一步：化合物1b的合成
将1a(参考WO2014180305实施例2,化合物2制备)(2.41g，10.0mmol)溶于10mL干燥的THF中,氮气保护,0℃下滴加正丁基锂的正己烷溶液(2.5mol/L，10.0mL),滴完后自然升至室温,反应1个小时。冷至0℃，慢慢滴加氘代丙酮(2.2mL，30.0mmol),滴完后自然升至室温反应2h。加入饱和氯化铵(20mL)淬灭,EA萃取(20mL×3),饱和氯化钠洗(20mL×1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后柱层析(PE:EA＝20:1 to 10:1)，得淡黄色液体1b(1.80g，79.5％)。
第二步：化合物1的合成
将1b(1.61g，7.1mmol)与三乙基硅烷(2.33mL,14.6mmol)加入到20mL二氯甲烷中，冷却到0℃，慢慢滴加三乙酸(1.09mL，14.6mmol),加完后继续保持0℃反应1小时。依次向其中加入水(10mL),饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭,二氯甲烷萃取(30mL×2),合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩，然后将浓缩物溶于THF(20mL),0℃下加入TBAF·H2O(4.61g，14.6mmol),并在室温下搅拌1h。反应液用水淬灭(20mL),EA萃取(20mL×3),合并后的有机相用饱和氯化钠洗(20mL×1),无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析(PE:EA＝100:1-50:1)，得淡黄色液体化合物1(0.60g,40.2％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13--7.10(m,1H)，7.07-7.05(m,1H),6.91-6.87(m,1H),4.92(s,1H),3.12(s,1H),2.53-2.46(m,1H),1.31-1.29(m,3H),1.10-1.01(m,1H),0.60-0.53(m,1H),0.49-0.42(m,1H),0.25-0.13(m,2H).
实施例2：
(R)-2-(1-环丙烷乙基)-6-异丙基苯基-4-氘代-酚(化合物2)
(R)-2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropylphen-4-d-ol
第一步：2b的合成
将2a(参考WO2014180305实施例16,化合物16方法制备)(2.78g,13.6mmol)溶于100mL DCM中,冰水浴下分批加入苄基三甲基三溴化铵(10.53g，27.0mmol)，加完后氮气保护，室温搅拌2小时。加入20％亚硫酸氢钠水溶液(30mL)，搅拌30分钟至体系几乎变为无色，二氯甲烷萃取((50mL×3))，合并有机相，饱和氯化钠洗(100mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后柱层析(PE:EA＝100:1)得黄色液体2b(3.50g,50.5％)。
LC-MS(ESI):m/z＝281.0[M(Br79)-1]-,283.0[M(Br81)-1]-.
第二步：化合物2的合成
方法一：2b(283mg,1.0mmol)溶于5mL干燥四氢呋喃中，氮气置换3次，-10℃下加入正丁基锂的正己烷溶液(2.5mol/L，1.2mL)，加完后升至室温反应2小时。用注射器加入氘代甲醇(108mg，3.0mmol)，室温继续搅拌1h，减压浓缩后柱层析分离(PE:EA＝20:1)得黄色液体化合物2(100mg,48％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85(s,1H),7.09-7.06(m,1H),6.97-6.95(m,1H),3.32-3.25(m,1H),2.53-2.46(m,1H),1.19-1.13(m,9H),1.02-0.99(m,1H),0.51-0.45(m,1H),0.33-0.27(m,1H),0.17-0.12(m,1H),0.08-0.04(m,1H).
LC-MS(ESI):m/z＝204.2[M-1]-.
方法二：
室温下将2b(0.10g,0.35mmol)溶于氘代甲醇(2.0mL),加入Pd/C(10mg，预处理：Pd/C依次用乙醇-乙酸乙酯-石油醚洗涤)，氘气球置换氘气2次后，室温下搅拌反应1h。将反应液减压浓缩后柱层析(PE:EA＝30:1)分离得化合物2(60mg,83％)。
LC-MS(ESI):m/z＝204.2[M-1]-.
方法三：
室温下将原料2b(0.10g，0.35mmol)加入到氘水中(2.0mL)，然后加入Pd/C(10mg，预处理：Pd/C依次用乙醇-乙酸乙酯-石油醚洗涤)，氘气球置换氘气2次，室温反应3h。旋干反应液后直接柱层析(PE:EA＝30:1)得化合物2(40mg，56％)。
LC-MS(ESI):m/z＝204.2[M-1]-
方法四：
室温下将四氘铝锂(100mg)加入到甲基叔丁基醚中(5.0mL)，搅拌5分钟，然后将原料2b(0.10g，0.35mmol)加入到反应体系中，反应升至50度下搅拌5小时。将反应液减压浓缩后柱层析(PE:EA＝30:1)分离得到化合物2(35mg,48％)。
LC-MS(ESI):m/z＝204.2[M-1]-。
Claims (14)
1.一种式(I)所示的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐：
其中：
R选自F、氘、Cl、Br、I、-OR7或者
R1、R2和R3各自独立选自H、氘、F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至5个选自氘、F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子，且R1、R2和R3不同时为H；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以形成一个3至5元环，所述3至5元环可以含有0至2个选自N、O或者S的杂原子，且形成的3至5元环可以任选进一步被0至4个R8取代；
R4和R5各自独立选自H、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至5个选自氘、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子，且R4和R5不同时为H；
作为选择，R4与R5可以形成一个3至5元环，所述3至5元环可以含有0至2个选自N、O或者S的杂原子，且形成的3至5元环可以任选进一步被0至4个R8取代；
R6选自H、氘或羟基；
R7选自H、C1-4烷基或者3至5元碳环基，所述的烷基或者碳环基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基的取代基所取代；
R8选自氘、F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
每个R9、R10、R11和R12各自独立的选自氘、H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
X选自H、氘、F或者羧基；
Y选自H、COR13、PEG、COOR13、CONR13R14、COSR13、
C1-20烷基、-(CH2CH2O)q-H、-(CRyaRyb)m1COORy1、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(＝O)(W4Ry3)或-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(＝O)(W2Ry4)(W3Ry5)或
所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8碳环基或者4至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
R13和R14各自独立选自H、C1-6烷基、3至8元的碳环基或者杂环基，所述的烷基、碳环基或者杂环基可以任选进一步被0至5个选自氘、F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元碳环基或者3至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
R15和R16各自独立选自H、碱金属离子、碱土金属离子，质子化胺或者质子化氨基酸，所述的碱金属离子选自Na+、K+或者Li+，所述的碱土金属离子选自Be2+、Mg2+或者Ca2+，所述的胺选自氨丁三醇、三乙醇胺、乙醇胺、三乙胺或者N-甲基葡糖胺，所述的氨基酸选自精氨酸或者赖氨酸；
作为选择，R15和R16可以形成一个3至8元环，所述3至8元环可以含有0至2个选自N、O或者S的杂原子，且形成的3至8元环可以任选进一步被0至4个R8取代；
R17为氨基酸侧链基团，所述氨基酸选自赖氨酸、精氨酸、组氨酸、脯氨酸、2,3-二氨基丙酸、2,4-二氨基丙酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、门冬氨酸或者谷氨酸；
R18、R19独立地选自H和氘；
W1、W2和W3各自独立的选自NRy8、O或S；
W4选自CRy9Ry10、NRy8、O、S或不存在；
Ry1各自独立选自H、C1-6烷基、C3-8碳环基或4至8元杂环基，所述的烷基、碳环基或者杂环基可以任选进一步被被0至5个选自H、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8碳环基或者4至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
Ry3选自H、氨基、C1-6烷基、C3-8碳环基或4至8元杂环基、-(CRyaRyb)m1-NRycRyd或-(CRyaRyb)m1-NRycC(＝O)ORyd，所述的氨基、烷基、碳环基或者杂环基可以任选进一步被0至5个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)m1-OC(＝O)-C1-6烷基、-(CH2)m1-C(＝O)O-C1-6烷基、-(CH2)m1-C(＝O)O(CH2)m1-C3-6碳环基、-(CH2)m1-C(＝O)-C1-6烷基、-(CH2)m1-C3-8碳环基或者-(CH2)m1-4至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
Ry4和Ry5各自独立的选自H、碱金属离子、碱土金属离子、质子化胺或者质子化氨基酸、C1-6烷基、-(CRyaRyb)m1-3至8元环、-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)C1-6烷基、-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)-3至8元环、-(CRyaRyb)m1-C(＝O)OC1-6烷基或-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)OC1-6烷基；
Ry6和Ry7各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
作为选择，Ry6和Ry7可以与其所连接的原子一起形成一个5至8元环，所述5至8元环可以含有0至4个选自N、O或S的杂原子，所述5至8元环可以任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
Ry8各自独立的选自H或C1-6烷基；
Ry9和Ry10各自独立的选自H、氘、C1-6烷基、C3-8碳环基或4至8元杂环基，所述的烷基、碳环基和杂环基任选进一步被0至4个选自H、羟基、氨基、巯基、羧基、胍基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元碳环或3至8元杂环的取代基所取代；
Rya、Ryb、Ryc和Ryd各自独立的选自H或C1-6烷基；
n选自1、2或者3；
m选自1或者2；
q选自1至200的整数；
m1选自0、1、2或3；
p选自0、1或2；
条件是，式(I)所示化合物的结构中至少含有一个氘原子。
2.根据权利要求1所述的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，所述化合物具有式(II)的结构：
其中，X选自H或氘；每个R9、R10、R11和R12各自独立的选自H或氘，其余如权利要求1之定义。
3.根据权利要求2所述的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中：
R选自F、氘、Br、-OR7或者
R1、R2和R3各自独立选自H、氘、F、Cl、Br、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基或者3至5元碳环基，所述的烷基、烷氧基或者碳环基任选进一步被0至3个选自氘、F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基的取代基所取代，且R1、R2和R3不同时为H；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以形成一个3至5元碳环，所述的碳环可以任选进一步被0至4个R8取代；
R4和R5各自独立选自H、氘、F、Cl、Br、羟基、氰基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基或3至5元碳环基，所述的烷基、烷氧基或者碳环基任选进一步被0至3个选自氘、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基的取代基所取代，且R4和R5不同时为H；
作为选择，R4与R5可以形成一个3至5元碳环基，所述的碳环基可以任选进一步被0至4个R8取代；
R7选自H、C1-4烷基或者3至4元碳环基，所述的烷基或者碳环基可以进一步被0至3个选自F、羟基或者C1-3烷基的取代基所取代；
R8选自氘、F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基；
n选自1或者2。
4.根据权利要求3所述的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中该化合物具有式(III)的结构：
其中，X选自H或氘；每个R9、R10、R11和R12各自独立的选自H或氘。
5.根据权利要求4所述的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中：
R1、R2和R3各自独立选自H、氘、F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基，所述的烷基、烷氧基或者碳环基任选进一步被0至3个选自氘、F或者羟基的取代基所取代，且R1、R2和R3不同时为H；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以形成一个3元碳环基，所述的碳环基可以任选进一步被0至4个选自氘、F或者羟基的取代基所取代；
R4和R5各自独立选自H、氘、F、Cl、Br、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基，所述的烷基、烷氧基或者碳环基任选进一步被0至3个氘、羟基取代，且R4和R5不同时为H。
6.根据权利要求5所述的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中：
R1、R2和R3各自独立选自H、氘、羟基、C1-4烷基或者3至5元碳环基，所述的烷基或者碳环基任选进一步被0至3个选自氘、F或者羟基的取代基所取代，且R1、R2和R3不同时为H；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以形成一个3元碳环基，所述的碳环基可以任选进一步被0至4个选自氘、F或者羟基的取代基所取代；
R4和R5各自独立选自H、氘、羟基、氰基、C1-4烷基或者3至5元碳环基，所述的烷基或者碳环基任选进一步被0至3个氘、羟基取代，且R4和R5不同时为H。
7.根据权利要求6所述的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中：
R1、R2和R3各自独立地选自H、氘、甲基、乙基或者环丙基，所述甲基、乙基或者环丙基任选进一步被0至3个氘取代，且R1、R2和R3不同时为H；
R4和R5各自独立选自H、氘、甲基或者乙基，所述甲基、乙基任选进一步被0至3个氘取代，且R4和R5不同时为H。
8.根据权利要求1所述化合物，或者其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中所述的化合物选自以下结构之一：
9.根据权利要求1所述化合物，或者其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中
每个R9、R10、R11和R12独立的为H或氘；
Y选自PEG、
C1-20烷基、-(CH2CH2O)q-H、-(CRyaRyb)m1COORy1、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(＝O)(W4Ry3)或-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(＝O)(W2Ry4)(W3Ry5)或
所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8碳环基或者4至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
R15和R16各自独立选自H或者碱金属离子，所述的碱金属离子选自Na+、K+或者Li+。
10.根据权利要求9所述化合物，或者其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中，
R选自Br、-OR7或者
R1、R2和R3各自独立选自H、氘、F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基，所述的烷基、烷氧基或者碳环基任选进一步被0至3个选自氘、F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基的取代基所取代，且R1、R2和R3不同时为H；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以形成一个3至5元碳环，所述的碳环可以任选进一步被0至4个R8取代；
R4和R5各自独立选自H、氘、F、Cl、Br、羟基、氰基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基或3至5元碳环基，所述的烷基、烷氧基或者碳环基任选进一步被0至3个选自氘、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基的取代基所取代，且R4和R5不同时为H；
作为选择，R4与R5可以形成一个3至5元碳环基，所述的碳环基可以任选进一步被0至4个R8取代；
R6选自H、氘、或者羟基；
R7选自H、C1-4烷基；
R8选自氘、F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基；
X为H或氘；
Ry1各自独立选自H、C1-6烷基、C3-8碳环基或4至8元杂环基，所述的烷基、碳环基或者杂环基可以任选进一步被被0至5个选自H、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8碳环基或者4至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
Ry3选自H、氨基、C1-6烷基、C3-8碳环基或4至8元杂环基、-(CRyaRyb)m1-NRycRyd或-(CRyaRyb)m1-NRycC(＝O)ORyd，所述的氨基、烷基、碳环基或者杂环基可以任选进一步被0至5个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)m1-OC(＝O)-C1-6烷基、-(CH2)m1-C(＝O)O-C1-6烷基、-(CH2)m1-C(＝O)O(CH2)m1-C3-6碳环基、-(CH2)m1-C(＝O)-C1-6烷基、-(CH2)m1-C3-8碳环基或者-(CH2)m1-4至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
Ry4和Ry5各自独立的选自H、碱金属离子、碱土金属离子、质子化胺或者质子化氨基酸、C1-6烷基、-(CRyaRyb)m1-3至6元环、-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)C1-6烷基、-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)-3至6元环、-(CRyaRyb)m1-C(＝O)OC1-6烷基或-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)OC1-6烷基；
Ry9和Ry10各自独立的选自H、氘、C1-6烷基、C3-6碳环基或4至6元杂环基，所述的烷基、碳环基和杂环基任选进一步被0至4个选自H、羟基、氨基、巯基、羧基、胍基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元碳环或3至8元杂环的取代基所取代；
n为1或2。
11.据权利要求10所述化合物，或者其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中，
R为
R1、R2和R3各自独立地选自H、氘、甲基、乙基或者环丙基，所述甲基、乙基或者环丙基任选进一步被0至3个氘取代，且R1、R2和R3不同时为H；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以形成环丙基，所述环丙基任选进一步被0至3个氘取代；
R4和R5各自独立选自H、氘、甲基、乙基或者环丙基，所述甲基、乙基或者环丙基任选进一步被0至3个氘取代，且R4和R5不同时为H；
R6为H或氘；
X为H或氘；
Y选自C1-4烷基、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(＝O)(W4Ry3)或-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(＝O)(W2Ry4)(W2Ry5)或
所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、氘、羟基、氨基、C1-4烷基或C5-6碳环基的取代基所取代；
W1、W2、W3各自独立的选自NH或O；
W4各自独立的选自CHRy10、O或不存在；
Ry3选自H、氨基、C1-4烷基、-(CH2)m1NRycRyd、-(CH2)m1NRycC(＝O)ORyd、C5-6碳环基或5至6元杂环基；所述氨基、烷基、碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、-OC(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基或-C(＝O)OCH2-C5-6碳环基的取代基所取代，所述的杂环基至少含有1至2个选自N、O、S的杂原子；
Ry4和Ry5各自独立的选自H、碱金属离子、C1-4烷基、-(CH2)m1-5至6元环、-(CH2)m1-OC(＝O)C1-4烷基、-(CH2)m1-C(＝O)OC1-4烷基或-(CH2)m1-OC(＝O)OC1-4烷基；
Ry6和Ry7各自独立的为H或C1-4烷基；
作为选择，Ry6和Ry7可以与其所连接的原子一起形成5至6元环，所述的5至6元环可以含有0至4个选自N、O、S的杂原子；
Ry10选自H或C1-4烷基，所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、C1-4烷基、5至6元碳环的取代基所取代；
Rya、Ryb、Ryc和Ryd各自独立的选自H或C1-4烷基；
q选自1至10；
n为1。
12.据权利要求1所述化合物，或者其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自以下结构之一：
13.一种药物组合物，所述的药物组合物包括通权利要求1-12任意一项所述的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
14.权利要求13所述的药物组合物在制备诱导和维持动物或者人类的麻醉、促进动物或者人类的镇静催眠、治疗和/或预防焦虑、抑郁、失眠、恶心、呕吐、偏头痛、精神分裂、惊厥或者癫痫药物中的用途。
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