FI86733C - Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar piperazinkarboxylsyra - Google Patents
Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar piperazinkarboxylsyra Download PDFInfo
- Publication number
- FI86733C FI86733C FI880744A FI880744A FI86733C FI 86733 C FI86733 C FI 86733C FI 880744 A FI880744 A FI 880744A FI 880744 A FI880744 A FI 880744A FI 86733 C FI86733 C FI 86733C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- alkyl
- dose
- therapeutic
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 80
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- -1 3-phosphono-2-propenyl Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- VZXMZMJSGLFKQI-ORCRQEGFSA-N 4-[(e)-3-phosphonoprop-2-enyl]piperazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CN(C\C=C\P(O)(O)=O)CCN1 VZXMZMJSGLFKQI-ORCRQEGFSA-N 0.000 description 5
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 5
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 4
- HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-D-aspartic acid Natural products CNC(C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 210000003657 middle cerebral artery Anatomy 0.000 description 4
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091002531 OF-1 protein Proteins 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- OMZRNAXQJKWLAQ-GOSISDBHSA-N (2r)-1,4-dibenzylpiperazin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=2C=CC=CC=2)C(=O)O)N1CC1=CC=CC=C1 OMZRNAXQJKWLAQ-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N (2r,3s,4s,5r)-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol;(2s,3r,4s,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O.OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N 0.000 description 1
- JSSXHAMIXJGYCS-SCSAIBSYSA-N (R)-piperazine-2-carboxylic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1CNCC[NH2+]1 JSSXHAMIXJGYCS-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VZXMZMJSGLFKQI-UHFFFAOYSA-N 4-(3-phosphonoprop-2-enyl)piperazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CN(CC=CP(O)(O)=O)CCN1 VZXMZMJSGLFKQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000001889 Brahea edulis Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UWTATZPHSA-N D-Asparagine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930182846 D-asparagine Natural products 0.000 description 1
- ASNFTDCKZKHJSW-UHFFFAOYSA-N DL-Quisqualic acid Natural products OC(=O)C(N)CN1OC(=O)NC1=O ASNFTDCKZKHJSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O Piperidinium(1+) Chemical compound C1CC[NH2+]CC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical class C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASNFTDCKZKHJSW-REOHCLBHSA-N Quisqualic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CN1OC(=O)NC1=O ASNFTDCKZKHJSW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N [9-(dimethylamino)-10-methylbenzo[a]phenoxazin-5-ylidene]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].O1C2=CC(=[NH2+])C3=CC=CC=C3C2=NC2=C1C=C(N(C)C)C(C)=C2 ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001175 calcium sulphate Substances 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 1
- KKXWTUYDLQVOOO-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,4-dibenzylpiperazine-2-carboxylate Chemical compound C1CN(CC=2C=CC=CC=2)C(C(=O)OCC)CN1CC1=CC=CC=C1 KKXWTUYDLQVOOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 210000002332 leydig cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O morpholinium Chemical compound [H+].C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007180 physiological regulation Effects 0.000 description 1
- JSSXHAMIXJGYCS-UHFFFAOYSA-N piperazin-4-ium-2-carboxylate Chemical class OC(=O)C1CNCCN1 JSSXHAMIXJGYCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000012982 x-ray structure analysis Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 86733
Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen pipe-ratsiinikarboksyylihapon valmistamiseksi GB-patenttihakemuksessa 2 157 685 kuvataan 4-subs-5 tituoituja 2-piperatsiinikarboksyylihappoja, joilla on vaikutusta keskushermostoon.
On havaittu, että yhdellä tähän luokkaan kuuluvalla yhdisteellä, jota ei tätä ennen ole esitelty, on erityisen voimakas vaikutus keskushermostoon, sitä siedetään 10 hyvin ja se on pitkävaikutteinen.
Tämä keksintö koskee analogiamenetelmää kaavan I mukaisen [R-(E)]-4-(3-fosfono-2-propenyyli)-2-piperatsii-nikarboksyylihapon
15 <?H
P=°
ί OH
cv 20
H 'COOH
tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi kaavan I mukaisella yhdisteellä ja sen suoloil-25 la on käyttöä lääkkeenä.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen suolan valmistamiseksi on tunnusomaista, että poistetaan alkyyliryhmät kaavan II mukaisesta yhdisteestä 30 0
/ 0R
S (II) a- H ' COOH- 2 86733 jossa R on (C14)-alkyyli tai aryyli(C14)alkyyli, ja haluttaessa muodostetaan sen suola.
Menetelmä voidaan suorittaa tunnetulla tavalla. Esimerkiksi alkyylin poistaminen voidaan toteuttaa sily-5 loimalla ja sen jälkeen hydrolysoimalla muodostunut si- lyyliesteri. Silylointi voidaan suorittaa esim. bromitri-metyylisilaanin avulla sellaisessa orgaanisessa liuotti-messa kuin dikloorimetaanissa tai kloroformissa ympäristön lämpötilasa. Sitä seuraava hydrolyysi voidaan suorit-10 taa lievissä olosuhteissa.
Kun R on aryyli()alkyyli, on aryyli sopivasti mahdollisesti substituoitu fenyyliryhmä, jonka sopivia substituentteja ovat alempi alkyyli tai alempi alkoksi -ryhmät.
15 Kaavan I mukainen yhdiste sen hydraattien, erityi sesti monohydraatin, muodossa. Hydraatit, erityisesti mo-nohydraatti, ovat myös osa keksintöä.
Kaavan II mukainen yhdiste voidaan valmistaa seu-raavassa reaktiokaavassa esitetyllä tavalla: 3 86733 ?H2C6H5 ^H2C6H5 |/Nn| Π (')-raeiitolj^ ’\y/ 3 c ^N^C00C-Hc 2)diastereoiso- ..h
-3 < c 5 meerien erotta- j 'COOKj^^N
CH2C6H5 minen C^Cg^ II
I [H] CH-
t0R W
10 if n°r S cmh3 I + CnX<h !
8r H -C0O*Q
15 CH, T (C2Hs¥
?, JXL
20 >
" ^ c!l.T
^ ch3
Kaavan I mukainen yhdiste voi muodostaa kationisia-ja happoadditiösuoloja. Sellaiset suolat valmistetaan : 30 helposti yleisillä menetelmillä. Kationisia suoloja ovat, mutta ne eivät rajoitu näihin, ammonium-, natrium-, kalium-, kalsium-, piperidinium-, morfolinium- tai pyrroli-diniumsuolat. Happoadditiosuoloja ovat, mutta sellaiset eivät rajoitu näihin, kloorivety-, bromivety-, rikki-, 35 metaanisulfoni-, bentseenisulfoni-, p-tolueenisulfoni- ja trifluorietikkahapon kanssa muodostetut suolat.
4 86733
Kaavan I mukaisen yhdisteen hydraatilla, varsinkin monohydraatilla, on erityisen mielenkiintoisia fysikaalis-kemiallisia ja muita ominaisuuksia, esim. koskien liukoisuutta, puhdistamisen helppoutta ja stabiiliutta. Hydraatti 5 voidaan saada kiteyttämällä kaavan I mukainen yhdiste vesipitoisesta väliaineesta, esim. kuten on kuvattu esimerkissä (e), esim. vesi/metanolista.
Scuraavissa esimerkeissä on kaikki lämpötilat annettu Celsiusasteina ja ovat korjaamattomia. /ä7^°-arvot ovat 10 myös korjaamattomia.
Esimerkki; /R-(E)7-4-(3-fosfono-2-propenyyli)-2-piperatsiini- karboksyylihappo___________ a) (R)-1,4-bis(fenyylimetyyli)-2-piperatsiinikarbok- 15 syylihapon (1R,2S,5R)-5-metyyli-2-(1-metyylietyyli)syklo- heksyyliesteri
Liuokseen, jossa on 761 g 1,4-dibentsyyli-2-piperat-siinikarboksyylihapon etyyliesteriä (valmistettu julkaisun
E. Jucker ja E. Rissi, Helv. Chim. Acta 45 (1962) 2383, mu-20 kaan) ja 458 g (-)-mentolia, lisätään 45°C:ssa 15 g NaH
(55 % - 60 % dispersio) ja 1 1 tolueenia. Noin 700 ml liuot-timesta poistetaan sitten hitaasti tislaamalla ja korvataan jatkuvasti lisäämällä uusia annoksia tolueenia (reaktiota tarkkaillaan ohutkerroskromatografian, etyyliasetaatti/hek-25 saani 1:3, avulla). Seos jäähdytetään ympäristön lämpötilaan, sitä käsitellään 1,25 litralla 2 N HCl:n vesiliuosta ja 6 litralla dietyylieetteriä ja sekoitetaan perusteellisesti 1 tunnin ajan. Kiteinen saostuma suodatetaan pois ja pestään dietyylieetterillä ja 0,1 N HCl:n vesiliuoksella. Raaka 30 tuote uudelleenkiteytetään seoksesta etanoli/0,2 N HCl:n vesiliuos, jolloin saadaan otsakkeen yhdisteen hydrokloridi-hydraatti, /a72^ = +18/5° (c = 1,2 CHCl^ssa), jota käytetään ilman lisäpuhdistusta seuraavassa vaiheessa: b) (R)-2-piperatsiinikarboksyylihapon (1R,2S,5R)- 35 5-metyyli-2-(1-metyylietyyli)sykloheksyyliesteri 210 g vaiheen (a) tuotetta, joka on 2 litrassa etanolia, ja 10,5 g Pd/C (10 %) hydrataan 7 tunnin ajan ympäristön 5 S 6 7 3 3 lämpötilassa ja normaalissa paineessa, suodatetaan sitten ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännöstä käsitellään etanolilla laimennetulla HClrlla, saostuma suodatetaan ja pestään eta-noli/dietyylieetterillä (1:1). Tuote uudelleenkiteytetään 5 vesi/metanoli/etyyliasetaatista, jolloin saadaan otsakkeen yhdisteen dihydrokloridi, s.p. 225 - 226°C, /|7q° = -52,0° (c = 1,34 vedessä). Dihydrokloridia käsitellään dietyyli-eetteri/ammoniakin vesiliuoksella, orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan otsakkeen yhdiste, s.p.
10 50 - 52°C, /α7ρ° = -56,7° (c = 1,05 CHCl3:ssa).
c) /R-(E27-4-(3-dietoksifosfinyyli-2-propenyyli)- 2- piperatsiinikarboksyylihapon (1R, 2S, 5R)-5-metyyli-2-(1-metyylietyyli)sykloheksyyliesteri
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 11,3 g vaiheen (b) 15 vapaata emästä ja 5,9 ml trietyyliamiinia 90 ml:ssa tetra-hydrofuraania, lisätään -30°C:ssa 30 minuutin aikan 10,7 g 3- bromipropen-2-yylifosfonihapon dietyyliesteriä (valmistettu julkaisun K. Hemmi, H. Takeno, M. Hashimoto ja T. Kamiya, Chem. Pharm. Bull 30 (1982), 111, mukaan) 45 ml:ssa 20 tetrahydrofuraania. Sekoittamista jatketaan -25°C:ssa 20 tunnin ajan. Saostuman suodattamisen jälkeen liuos konsentroidaan alennetussa paineessa ja saatu siirappi kroma-tografoidaan käyttäen silikageeliä ja dikloorimetaania lisäten suureneva konsentraatio seosta väkevä ammoniakki-25 liuos/etanoli 1:19, saavuttaen 10 % 2 tunnin kuluttua.
Fraktio, joka eluoituu koostumuksella dikloorimetaani/väke-vä ammoniakkiliuos/etanoli 200:1:19 (rf = 0,35), eristetään ja konsentroidaan tyhjössä, jolloin saadaan otsakkeen yhdiste öljynä, /a7^ = -56,0° (c =1,3 2 N HCl:n vesiliuok-30 sessa). Käsittelemällä tuotetta HCl:n etanoliliuos/eetteril-lä saadaan dihydrokloridi, s.p. 157 - 163°C, /“7^ = -48,2° (c = 1,4 2 N HCl:ssa).
d) /R- (E27-4-(3-dietoksifosfinyyli-2-propenyyli)-2-piperatsiinikarboksyylihappo 35 Sekoitettuun liuokseen, jossa on 5,79 g vaiheen (c) tuotetta 58 ml:ssa absoluuttista CH2C12, lisätään -30°C:ssa 6 86733 30 minuutin aikana 22,8 ml booritrikloridin liuosta 1,2-dikloorietaanissa (noin 2,2 M). Reaktioseosta sekoitetaan 1 tunnin ajan -25°C:ssa ja 3,5 tunnin ajan 0°C:ssa. Lisätään 0°C:ssa 50 ml vettä ja seos neutraloidaan lisäämällä 5 2 N NaOHrn vesiliuosta ja sen annetaan jakautua I^O:n ja
Cf^C^jn kesken. Vesifaasi haihdutetaan kuiviin tyhjössä, jäännös otetaan CHCL^een, suodatetaan, kuivataan (^250^) ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä, jolloin saadaan otsakkeen yhdiste, jota käytetään ilman lisäpuhdistusta seuraav.assa 10 vaiheessa.
Analyysinäyte puhdistetaan HPLC:n avulla (Nucleosil RP-8, i^O/CH^OH 3:2), jolloin saadaan vaahto /a= -18,0° (c = 1,1 0,5 N HClissa).
360 MHz 1H-NMR (DMSO, 150°C): 15 1,24 (6H, t, J = 7,0 Hz), 2,26 (1H, dxdxd, J - 11,3 x 9,0 x 3,3 Hz), 2,35 (1H, dxd, J = 11,3 x 8,6 Hz), 2,52 - 2,58 (1H, m), 2,77 (1H, dxdxd, J = 12,1 x 9,0 x 3,3 Hz), 2,83 (1H, dxdxd, J = 11,3 x 3,3 x 1,7 Hz), 2,99 (1H, dxt, J = 12,1 x 3,9 Hz), 3,10 - 3,15 (2H, m), 3,33 (1H, dxd, J -20 8,6 x 3,3 Hz), 3,97 (4H, dxq, J = 8,6 x 7,0 Hz), 5,50 (2H, leveä), 5,88 (1H, dxdxt, J = 21,5 x 17,1 x 2,1 Hz), 6,52 (1H, dxdxt, J = 22,0 x 17,1 x 5,6 Hz).
e) /R-(E|7-4-(3-fosfono-2-propenyyli)-2-piperatsii-nikarboksyylihappo 25 3,9 g vaiheen (d) raakaa yhdistettä liuotetaan 300 ml: aan absoluuttista C^C^, käsitellään ympäristön lämpötilassa 9,6 ml :11a bromitrimetyylisilaania ja sekoitetaan 16 tunnin ajan. Reaktioseos haihdutetaan, jäännös otetaan H20:hon, sekoitetaan 1 tunnin ajan ja suodatetaan.
30 Liuoksen pH säädetään 6:ksi lisäämällä Dowex 1 x 4:ä (0H-muotoa) ja seos sijoitetaan Dowex 1 x 4:ä (asetaatti-muo-toa) sisältävän pylvään huipulle. Eluoimalla etikkahapon vesiliuos -gradientilla (0,05 - 0,25 N) saadaan, sen jälkeen kun on konsentroitu tyhjössä kuiviin, vaahto. Vaahto 35 kiteytettiin H20/CH20H-liuoksesta ja uudelleenkiteytetään 7 86733 H20/C2H50H-liu°ksesta, jolloin saadaan otsakkeen yhdiste monohydraattina, s.p. 206°C (hajoaminen). /a?^0 = -21,6° (c = 1,1 2 N HCltssa). Absoluuttinen konfiguraatio päätellään kemiallisesta korrelaatiosta D-asparagiinin kanssa 5 ja varmistetaan röntgensäderakenneanalyysin avulla.
Kaavan I mukainen yhdiste osoittaa arvokasta farmakologista aktiivisuutta ja sitä suositellaan sen vuoksi käytettäväksi farmaseuttinsena aineena, esim. hoitotarkoi-tuksessa. Erityisesti yhdisteellä on luteinisoivan hormonin 10 (LH) ja testosteronin eritystä estävä vaikutus seuraavassa testissä: Täysikasvuiset urosrotat, jotka ovat Wistar-kantaa (SIV, Kissleg, Länsi-Saksa, 200 - 300 g), saavat koeyhdis-tettä vatsaontelon sisään. 2 tuntia myöhemmin rotat tape-15 taan katkaisemalla kaula ja otetaan verinäytteitä. Seerumin LH määritetään käyttäen eläinkoemääritystä, joka perustuu hajanaisten, kollagenaasilla käsiteltyjen rotan väli-Leydig-solujen, jotka on saatettu LH:ta sisältävän seerumin tai rotan LH -standardin vaikutuksen alaisiksi, testo-20 steronin tuotantoon; seerumin testosteroni määritetään radioimmunoanalyysin avulla (125-J-T, cis, Medipro Teufen, Sveitsi) /vrt. E. del Pozo, A. Podesta, A. Solano, J. Calaf, M. Marko teoksessa: Biorythms and Stress in the Physio-pathology of Reproduction, P. Pancheri ja L. Zichella 25 (toim.), Hemisphere Publishing Co. Washington, 389 - 398 (19881?.
Kaavan I mukainen yhdiste estää merkitsevästi LH:n ja testosteronin eritystä annoksena 3,2 mg/kg i.p. (+)-4-(3-fosfono-2-propenyyli)-2-piperatsiinikarboksyylihapolla 30 (nimitetään jäljempänä nimellä CPP-eeni), kaavan I mukaisen yhdisteen vastaavalla rasemaatilla, ei annoksena 3,2 mg/kg i.p. ole vaikutusta LH:n eritykseen ja se estää vain heikosti testosteronin eritystä.
Naaraspuolisilla rotilla kaavan I mukainen yhdiste 35 estää LH:sta riippuvaista spontaania ovulaatiota seuraavassa kokeessa /vrt. M. Marko ja E. Fluckiger, Neuroendocrino-logy 30, 228 - 231 (19801?: 8 86733
Wistar-kantaa olevat naaraspuoliset rotat (SIV, Kissleg, Länsi-Saksa, 200 - 300 g), joilla on säännölliset 4 päivän kierrot, saavat koeainetta proestrus-vaiheen aikana ajankohtana 13,00 tuntia ja 15,00 tuntia, vatsaon-5 telon sisään. Seuraavana päivänä ajankohtana 9,00 tuntia, kun rotat ovat estrus-vaiheessa, ne tapetaan, munanjohtimet tutkitaan mikroskoopin avulla ja munasolut lasketaan. Ovulaation katsotaan estyneen ainoastaan, jos laskiessa ei todettu ollenkaan munasoluja. Kaavan I mukainen yhdiste 10 (testattu monohydraattina) estää merkitsevästi spontaania ovulaatiota, kun se annetaan annoksina 2 x 3,2 mg/kg i.p. (ajankohtana 13,00 tuntia 3,2 mg/kg i.p. ja ajankohtana 15,00 tuntia 3,2 mg/kg i.p.). CPP-eeni estää spontaania ovulaatiota hyvin heikosti, kun se annetaan annoksina 15 2 x 3,2 mg/kg i.p. samoissa koeolosuhteissa.
Kaavan I mukaista yhdistettä suositellaan sen vuoksi käytettäväksi sellaisten sairauksien hoidossa, joiden etiologiaan liittyy tai vaikuttaa LH:n eritys tai joiden etiologiaan liittyy LH:n erityksen fysiologinen säätely, esi-20 merkiksi eturauhasen liikakasvun hoidossa, menopaussisynd-rooman hoidossa samoin kuin nisä- ja eturauhassyövän hoidossa. Tätä käyttätarkoitusta varten on suositeltava päivittäin annos alueelta noin 1 - noin 800 mg yhdistettä, sopivasti annettuna jaettuina annoksian 2-4 kertaa päiväs-25 sä yksikköannostusmuodossa, joka sisältää esimerkiksi noin 0,25 - noin 400 mg yhdistettä, tai hitaasti vapauttavassa muodossa.
Kaavan I mukainen yhdiste osoittaa lihasta rentouttavaa aktiivisuutta tajuissaan olevalla kaniinilla annok-30 sinä 0,01 - 0,05 mg/kg i.v. (H.J. Teschendorf et ai., Arch. Exp. Pharmacol. 266, 467 - 468 (1970)7· Tässä kokeessa aiheuttaa kaavan I mukaisen yhdisteen monohydraatti heijaste-lihas jänteyden 50 % estymisen, kun sitä on annettu 0. 02 mg/kg i.v., kun sen sijaan CPP-eeni estää heijaste-35 lihasjänteyttä 47 %:lla, kun sitä on annettu 0,5 mg/kg 1. v.; kaavan I mukainen yhdiste on siten noin 25 kertaa aktiivisempi kuin vastaava rasemaatti.
9 86733
Kaavan I mukaista yhdistettä suositellaan sen vuoksi käytettäväksi lisääntyneen lihasjänteyden hoidossa, esimerkiksi sellaisten tuskallisten lihaskouristusten hoidossa, jotka johtuvat lanne- tai kaularangan pysyvistä tai 5 toiminnallisista häiriöistä tai esiintyvät kirurgian jälkeen, hoidettaessa joustokankeutta, esim. multippeli skleroosista, selkäytimen sairauksista, aivoverisuonitapaturmista, aivovammasta tai aivohalvauksesta johtuvaa. Tätä käyttötarkoitusta varten on suositeltava päivittäinen an-10 nos alueelta noin 1 - noin 800 mg yhdistettä, sopivasti annettuna jaettuina annoksina 2-4 kertaa päivässä yksik-köannostusmuodossa, joka sisältää esimerkiksi noin 0,25 -noin 400 mg yhdistettä, tai hitaasti vapauttavassa muodossa.
15 Lisäksi kaavan I mukainen yhdiste vähentää paikal lisen verettömyyden aiheuttamaa hermosolujen vaurioitumista ja siitä aiheutuvia oireita keskimmäisen aivovaltimon (MCA) tukkeuma -mallissa rotilla annostuksen ollessa 1 -30 mg/kg s.c. ja erityisesti 3 x 10 mg/kg i.p. /vrt. A.
20 Tamura et ai., J. Cereb. Blood Flow Metabol. 1, 53 - 60 (1981), A. Sauter, M. Rubin, Stroke 17, 1228 - 1234 (1986^7. Infarktin vaurioittaman kudoksen alue mitataan, käyttäen MCID-kuva-analyysin ohjelmistoa (kehittänyt toiminimi Imaging Research Inc.), 5 vaakasuorasta 20 ^um:n paksui-25 sesta viipaleesta, jotka on leikattu usealta tasolta ja värjätty kresyylivioletilla. Verettömyysvaurioita osoittava aivojen kokonaistilavuusosa arvioidaan laskemalla yhteen viidestä viipaleesta saadut 5 aluetta. 5 päivää MCA:n tukkeuman jälkeen histologisesti määritetty infarktin koko 30 on pienentynyt yli 20 %, kun on annettu hoitona 3 x 10 mg/kg i.p. kaavan I mukaisen yhdisteen monohydraattia (ensimmäinen ruiske välittömästi MCA:n tukkeutumisen jälkeen, toinen 8 ja kolmas 16 tunnin kuluttua).
Yhdistettä suositellaan sen vuoksi käytettäväksi 35 sellaisten tilojen ehkäisyssä ja hoidossa, jotka liityvät aivojen paikalliseen verettömyyteen, esim. halvauksen.
ίο 86 733 Tätä käyttötarkoitusta varten on suositeltava päivittäinen annos alueelta noin 25 - noin 800 mg yhdistettä, sopivasti annettuna jaettuina annoksina 2-4 kertaa päivässä yksik-köannostusmuodossa/ joka sisältää esimerkiksi noin 6 -5 noin 400 mg yhdistettä, tai hitaasti vapauttavassa muodossa.
Lisäksi kaavan I mukaisella yhdisteellä on tehokas, selektiivinen ja kilpaileva antagonistinen vaikutus NMDA:n (N-metyyli-D-asparagiinihapon) reseptoreihin. Kaavan I mukaisen yhdisteen monohydraatti estää siten NMDA:n aiheuttamia depolarisaatioita sammakon eristettyä selkäydintä käyttäen suoritettavassa kokeessa /P.L. Herrling, Neuroscience 14, 417 - 426 (1985^7 omaten pA2_arvon 6,8, CPP-eeni omaten pA2~arvon 6,2, joten kaavan I mukainen yhdiste on ^5 noin 4 kertaa niin aktiivinen kuin vastaava rasemaatti.
CPP:llä /(+)-3-(2-karboksipiperatsin-4-yyli)propyyli-l-fos-fonihapolla.7, GB-patenttihakemuksen 2 157 685 mukaisella yhdisteellä, on pA2~arvo 5,8.
NMDA:n aiheuttaman natriumin ulosvirtaamisen kokees-20 sa rotan aivoleikkeissä (Luini A., Goldberg O. + Teichberg V.I., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 78, 3250 - 3254 (1981)7 on kaavan I mukaisen yhdisteen monohydraatilla pA2~arvo 6,5 ja CPP-eeni:llä pA2_arvo 6,2, joten kaavan I mukainen yhdiste on noin kaksi kertaa niin aktiivinen kuin vastaava 25 rasemaatti. CPP:n pA2_aro on 6,0.
NMDA:1le antagonistisen vaikutuksen selektiivisyyt-tä osoittaa se, että yhdiste on tehoton, samoin kuin CPP-eeni ja CPP, kviskvalaatin ja kainaatin aiheuttaman natriumin ulosvirtaamisen kokeessa konsentraatioon 1 mM saak-3 0 ka.
Johtuen sen antagonistisesta vaikutuksesta NMDA:n reseptoriin suositellaan kaavan I mukaista yhdistettä käytettäväksi tuskaisuuden, skitsofrenian ja masennuksen tai keskushermoston rappeutumissairauksien, kuten esimerkiksi 35 Huntingtonin, Alzheimerin tai Parkinsonin sairauden, hoidossa. Tätä käyttötarkoitusta varten on suositeltava 11 86733 päivittäinen annos alueelta noin 25 - noin 800 mg yhdistettä, sopivasti annettuna jaettuina annoksina 2-4 kertaa päivässä yksikköannostusmuodossa, joka sisältää esimerkiksi noin 6 - noin 400 mg yhdistettä, tai hitaasti vapaut-5 tavassa muodossa.
Johtuen sen antagonistisesta vaikutuksesta NMDA:n reseptoriin kaavan I mukaista yhdistettä suositellaan lisäksi käytettäväksi korvien suhinan hoidossa. Tätä käyttötarkoitusta varten on suositeltava päivittäinen annos alu-10 eelta noin 25 - noin 800 mg yhdistettä, sopivasti annettuna jaettuina annoksina 2-4 kertaa päivässä yksikköannostusmuodossa, joka sisältää esimerkiksi noin 6 - noin 400 mg yhdistettä, tai hitaasti vapauttavassa muodossa.
Lisäksi kaavan I mukainen yhdiste osoittaa kourisin tusta vastustavaa aktiivisuutta sähkösokin aiheuttamissa kouristuksissa hiirellä /E.A. Swinyard, J. Am. Pharm. Assoc. Scient. Ed. 38, 201 (1949) ja J. Pharmacol. Exptl. Therap. 106 , 319 (1952j_7· Tässä kokeessa saavat 6 uroshiiren (18 - 26 g, OF - 1, Sandoz Basle) ryhmät testattavaa ainet-20 ta vatsaontelon sisään. 1, 2 ja 4 tunnin kuluttua annetaan 200 ms pitkä 50 mA:n sokki sarveiskalvoelektrodien kautta, joille on levitetty elektrolyyttihyytelöä. Tämä ylimaksi-maalinen sokki aiheuttaa toonisia ojentajalihaksen kouristuksia kaikkiin raajoihin. Takaraajan suoristamisen estä-25 mistä pidetään suojaavana vaikutuksena. Sen jälkeen kun on tutkittu useita annostasoja arvioidaan kynnysannos. Kynnys-annos ajankohtana 1 tunti, annos, joka vaaditaan estämään takaraajan ojentamisen, on kaavan I mukaisella yhdisteellä (monohydraatilla) < 1 mg/kg i.p. ja CPP-eeni:llä väliltä 30 3-10 mg/kg i.p. Kirjallisuuden mukaan on CPP:n kynnysan nos 10 mg/kg i.p.
Seuraavassa taulukossa on ilmoitettu takaraajan suoristamisen estyminen, prosentteina ilmaistuna, kaavan I mukaisella yhdisteellä verrattuna vastaavaan rasemaattiin: 12 86733
Annos Sähkösokin aiheuttaman taka- mg/kg raajan suoristamisen estyminen i.p. %:eina _1 tuntia 2 tuntia 4 tuntia
Kaavan I mukaisen yhdis- 1 67* 67* 33 5 teen monohydraatti 2,5 83* 83* 67* 3 100* 100* 83* CPP-eeni 1 20 50 25 10 3 33 67* 17 10 67* 80* 80*
Fisher-testi, kontrolli aine-ryhmää vastaan, * p< = 0,05.
Kuten voidaan nähdä taulukosta, on kaavan I mukaisen yhdisteen kouristusta vastustava aktiivisuus suurempi kuin 15 vastaavan rasemaatin testattuna sähkösokin aiheuttamia kouristuksia vastaan hiirillä.
Kaavan I mukainen yhdiste estää lisäksi N-metyyli-D-asparagiinihapon (NMDA) aiheuttamia kouristuksia hiirellä. Tässä kokeessa annettiin 6 naarashiiren (18 - 26 g, OF-1, 20 Sandoz Basle) ryhmille testattavaa ainetta etukäteen vatsaontelon sisään. 30 minuuttia myöhemmin niille annettiin 400 mg/kg s.c. NMDA:ta kaulan alueelle ja niitä tarkkailtiin 30 minuutin ajan. Pantiin merkille latenssiajat kouristusten ensimmäisten merkkien ilmenemiselle, ensimmäisil-25 le toonisille kouristuksille ja kuoleman tapahtumiselle. Mahdollisten erojen merkitys tutkittiin käyttäen Mann-Whitneyn U-testiä /S. Siegel, Non-parametric Statistics, McGraw-Hill, New York 19567· Kynnysannos on pienin annos, jolla esiintyy merkitsevää kouristusoireiden estymistä.
30 Kaavan I mukaisen yhdisteen (testattu monohydrattina) kynnysannos on suurin piirtein 5 mg/kg i.p., CPP:n 10 mg/kg i.p.
Johtuen kaavan I mukaisen yhdisteen kouristusta vastustavasta vaikutuksesta sitä suositellaan käytettäväksi 35 epilepsian hoidossa. Tätä käyttötarkoitusta varten on suo-teltava päivittäinen annos alueelta noin 25 - noin 800 mg 13 86 733 yhdistettä, sopivasti annettuna jaettuina annoksina 2-4 kertaa päivässä yksikköannosmuodossa, joka sisältää esimerkiksi noin 6 - noin 400 mg yhdistettä, tai hitaasti vapauttavassa muodossa.
5 Kaavan I mukainen yhdiste osoittaa lisäksi kivun- tunnottomuutta aiheuttavaa aktiivisuutta eristetyssä rotan selkäytimen loppupäässä in vitro käytettäessä kapsaikinia (0,8 - 1 yUM) kemiallisena haitallisena ärsykkeenä, joka saa aikaan depolaroivia etujuurireaktioita /M. Yanagisawa 10 et ai., European J. Pharmacol. 106, 231 - 239 (1984|7* Kaavan I mukaisen yhdisteen monohydraatti pienentää kemiallista ärsykettä 75 - 80 lilla konsentraationa 10 ^uM.
Kaavan I mukaista yhdistettä suositellaan sen vuoksi käytettäväksi kivun lievittämiseen. Tätä käyttötarkoitusta 15 varten on suositeltava päivittäinen annos alueelta noin 25 - noin 800 mg yhdistettä sopivasti annettuna jaettuina annoksina 2-4 kertaa päivässä yksikköannosmuodossa, joka sisältää esimerkiksi noin 6 - noin 400 mg yhdistettä, tai hitaasti vapauttavassa muodossa.
20 Lisäksi ei kaavan I mukaisella yhdisteellä kuten ei myöskään vastaavalla rasemaatilla ole mitään vaikutuksia verenpaineeseen ja sydämen lyöntinopeuteen puudutetulla kissalla annokseen 10 mg/kg i.v. saakka. Koirilla suoritetuissa alustavissa myrkyllisyystesteissä siedettiin 4 vii-25 kon aikan 3 mg/kg/päivä i.v. kaavan I mukaista yhdistettä hyvin.
Kuten voidaan nähdä yllä olevista koetuloksista, ei kaavan I mukaisella yhdisteellä vastaavaan rasemaattiin verrattuna voimakkaaseen LH:n eritystä estävään vaikutuk-30 seen, lihasta rentouttavan vaikutuksen huomattavaan (25-ker-taiseen) suurenemiseen kuten ei myöskään kaksin- tai nelinkertaiseen NMDAin reseptoria kohtaan antagonistiseen vaikutukseen liity samankaltainen sivuvaikutusten, esim. sy-dän-verisuoni-vaikutusten lisääntyminen.
35 Kaavan I mukainen yhdiste voidaan antaa sellaisenaan tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävinä suoloina. Sellaisil- 14 86 733 la suoloilla on samaa suuruusluokkaa oleva aktiivisuus kuin kaavan I mukaisella yhdisteellä.
On mahdollista valmistaa farmaseuttisia valmisteita, jotka sisältävät kaavan I mukaista yhdistettä tai 5 sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja- tai laimennusaineen kanssa.
Kaavan I mukainen yhdiste voidaan antaa mitä tahansa tavanomaista kautta, erityisesti ruoansulatuskanavaan, 10 mieluimmin suun kautta, tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta. Kaavan I mukainen yhdiste voidaan antaa sellaisenaan tai sekoitettuna tavanomaisten farmaseuttisten kantaja-aineiden kanssa. Esimerkiksi suun kautta esim. tablettien tai kapselien muodossa antamista varten kaavan I mukainen 15 yhdiste voidaan sekoittaa tavanomaisten farmaseuttisesti hyväksyttävien täyteaineiden, esim. sellaisten inerttien laimennusaineiden kuin laktoosin, mannitolin, kalsiumsulfaatin, hienokiteisen selluloosan kanssa; hajottavien aineiden, esim. tärkkelyksen, natriumkarboksimetyylisellu-20 loosan, natriumkarboksimetyylitärkkelyksen, algiinihapon, krospovidonin kanssa; sideaineiden, kuten esimerkiksi sel-luloosajohdannaisten (metyyli-, hydroksimetyyli-, hydroksi-propyylimetyyli-), povidonin, gelatiinin kanssa; liukastavien aineiden, esim. piidioksidin, steariinihapon, magne-25 sium- tai kalsiumstearaatin; hydrattujen öljyjen, kuten esimerkiksi risiiniöljyn, glyseroliestereiden, esim. palmi-tostearaatin, ja/tai maku-, väri- ja makeutusaineiden kanssa. Tabletit voivat olla päällystämättömiä tai päällystettyjä tunnettujen menetelmien avulla hajoamisen ja ruoan-30 sulatuskanavassa imeytymisen viivästyttämiseksi ja siten aikaansaamaan pitemmän ajan kestävä jatkuva vaikutus. Ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti tarkoitetut valmisteet ovat mieluimmin steriilin ruiskutettavan vesiliuoksen muodossa. Tällaisten vesiliuosten tulisi olla sopivasti pus-35 kuroituja, mikäli tarpeellista, ja riittävällä määrällä is 86 7 33 suolaliuosta isotoonisiksi tehtyjä. Haluttaessa voidaan lisätä säilytysainetta, kuten esimerkiksi bentsyylialkoho-lia.
Yksikköannos voi sisältää noin 0,25 - noin 400 mg 5 kaavan I mukaista yhdistettä tai sellaisen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.
Farmaseuttiset valmisteet voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä.
Tablettien valmistamiseksi voidaan kaavan I mukainen 1° yhdiste sekoittaa laktoosin kanssa ja rakeistaa veden, 0,5 % natriumalginaatin tai 5 % hydroksipropyylimetyylisel-luloosaliuoksen kanssa. Kuivatut rakeet puristetaan tableteiksi noin 20 %:n maissitärkkelystä ja 1 %:n magnesium-stearaattia läsnä ollessa. Tällä tavalla saadaan esim.
15 seuraavan koostumuksen omaavia tabletteja:
Tabletti
Aineosat Paino (mg)
Kaavan I mukaisen yhdisteen monohyd-raatti 50 2 0 laktoosi 97 maissitärkkelys 40 hydroksipropyylimetyyliselluloosa 10 magnesiumstearaatti 2 piidioksidi 1 25 200 Nämä tabletit, jotka on varustettu halkaisu-uralla, voidaan antaa suun kautta annostuksena puolesta yhteen tablettia yhdestä neljään kertaa päivässä.
Kapselit voivat sisältää aktiivista ainetta yksin 20 tai sekoitettuna inertin kiinteän täyteaineen, esimerkiksi sellaisen kuin yllä on mainittu, kanssa.
Kapseleja, jotka sisältävät alla ilmoitetut aineosat, voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä ja ne annetaan yhden kapselin annoksena 1-4 kertaa päivässä.
16 86733
Kapseli
Aineosat Paino (mg)
Kaavan I mukaisen yhdisteen monohydraatti 50 inertti kiinteä täyteaine (maissitärkke-5 lys, laktoosi, aerosili, magnesiumstea- raatti) 250
Samalla tavoin voidaan valmistaa tabletteja ja kapseleita, jotka sisältävät 25 mg ja 100 mg kaavan I mukaista yhdistettä.
10 Seuraava ruiskutettava liuos on valmistettu käyt täen ilmoitettua määrää aktiivista ainetta, tavanomaisten menetelmien avulla. Ruiskutettava liuos sopii annettavaksi kerran päivässä.
Steriili, ruisku- 15 tettava lius_
Aineosat Paino (mq/ml)
Kaavan I mukaisen yhdisteen monohydraatti 25 natriumkloridi 7,0 20 kaliumdivetyfosfaatti 3,63 dinatriumvetyfosfaatti 5,68 bentsyylialkoholi 9,0 ruiskeeseen sopivaa vettä riittävästi 1 ml:aan asti 25 Liuokset voidaan suodattaa 0,2 ^um:n steriilisuo- dattimen lävitse ja panna aseptisesti ampulleihin. Ampullit kaasutetaan hiilidioksidilla.
Tämä keksinnön mukaisesti saatavaa kaavan I mukais-i - ta yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suo- 30 laa voidaan käyttää lääkeaineena, esim. sellaisten sairauksien hoidossa, jotka liittyvät LH:n eritykseen; lisääntyneen lihasjänteyden hoidossa; sellaisten tilojen hoidossa, jotka liittyvät aivojen paikalliseen verettömyyteen; tuskaisuuden, skitsofrenian, masennuksen tai keskushermos-35 ton rappeutumissairauksien hoidossa; korvien suhinan hoidossa; epilepsian hoidossa tai lievittämään kipua.
Claims (1)
- i7 86733 Patenttivaatimus Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen [R-(E)]-4-(3-fosfono-2-propenyyli)-2-piperatsiinikarbok-5 syylihapon, jolla on kaava I OH >0 ^Jl OH 10 /N. (I) H C00H 15 tai sen suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että poistetaan alkyyliryhmät kaavan II mukaisesta yhdisteestä 0 20 Γ 0R (II) H \ 25 'COOH jossa R on (C1_4)alkyyli tai aryyli(C14)alkyyli, ja haluttaessa muodostetaan sen suola. i8 86 733 Analogiförfarande för framställning av terapeu-tiskt användbar [R-(E)]-4-(3-fosfono-2-propenyl)-2-pipe-5 razinkarboxylsyra med formeln I OH P=° il OH 10 ^ Cl·- H \ COOH 15 eller ett sait därav, kännetecknat därav, att man avlägsnar alkylgrupperna frän en förening med formeln II 20 0 Il 25 (II) H \ COOH väri R är (C^_^)alkyl eller aryl(C1_^)alkyl, och, ifall 30 önskvärt, bildar ett sait därav.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8703749 | 1987-02-18 | ||
| GB878703749A GB8703749D0 (en) | 1987-02-18 | 1987-02-18 | Piperazinecarboxylic acid |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI880744A0 FI880744A0 (fi) | 1988-02-17 |
| FI880744A FI880744A (fi) | 1988-08-19 |
| FI86733B FI86733B (fi) | 1992-06-30 |
| FI86733C true FI86733C (fi) | 1992-10-12 |
Family
ID=10612501
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI880744A FI86733C (fi) | 1987-02-18 | 1988-02-17 | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar piperazinkarboxylsyra |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0723387B2 (fi) |
| KR (1) | KR960015190B1 (fi) |
| AT (1) | AT391320B (fi) |
| AU (1) | AU613009B2 (fi) |
| BE (1) | BE1002427A3 (fi) |
| CA (1) | CA1327799C (fi) |
| CH (1) | CH675125A5 (fi) |
| CY (1) | CY1739A (fi) |
| DE (1) | DE3804936C2 (fi) |
| DK (1) | DK168441B1 (fi) |
| ES (2) | ES2011319A6 (fi) |
| FI (1) | FI86733C (fi) |
| FR (1) | FR2610932B1 (fi) |
| GB (2) | GB8703749D0 (fi) |
| GR (1) | GR1002471B (fi) |
| HK (1) | HK142093A (fi) |
| HU (2) | HU199858B (fi) |
| IE (1) | IE59098B1 (fi) |
| IL (1) | IL85436A0 (fi) |
| IT (1) | IT1219447B (fi) |
| LU (1) | LU87129A1 (fi) |
| MY (1) | MY103206A (fi) |
| NL (1) | NL8800412A (fi) |
| NZ (1) | NZ223529A (fi) |
| PH (1) | PH25512A (fi) |
| PT (1) | PT86776B (fi) |
| SE (1) | SE467256B (fi) |
| ZA (1) | ZA881146B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU202111B (en) * | 1988-03-11 | 1991-02-28 | Sandoz Ag | Process for producing pharmaceutical compositions containing (r)-(e)-4--(3-phosphono-2-propenyl)-2-piperazine-carboxylic acid as active component |
| US5086072A (en) * | 1990-06-18 | 1992-02-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Treatment of mood disorders with functional antagonists of the glycine/nmda receptor complex |
| EP0488959A3 (en) * | 1990-11-28 | 1992-08-05 | Sandoz Ltd. | New uses of competitive nmda receptor antagonists |
| US5260286A (en) * | 1992-10-16 | 1993-11-09 | Japan Tobacco, Inc. | 2-piperidinecarboxylic acid derivatives useful as NMDA receptor antagonists |
| JPH11508761A (ja) * | 1995-05-08 | 1999-08-03 | ロンザ アーゲー | Ｒ−α−ピペラジンカルボン酸およびＳ−α−ピペラジンカルボキサミドを製造する生物工学的方法 |
| US6071915A (en) | 1997-05-12 | 2000-06-06 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Arylsubstituted piperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia |
| GB9821179D0 (en) * | 1998-09-30 | 1998-11-25 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic use |
| JP2008124531A (ja) | 2006-11-08 | 2008-05-29 | Nec Electronics Corp | 半導体装置およびオーディオプロセッサチップ |
| EP3427729A1 (en) | 2017-07-13 | 2019-01-16 | Paris Sciences et Lettres - Quartier Latin | Probenecid for use in treating epileptic diseases, disorders or conditions |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1248531A (en) * | 1984-04-17 | 1989-01-10 | Jeffrey C. Watkins | 4-substituted piperazine-2-carboxylic acids |
-
1987
- 1987-02-18 GB GB878703749A patent/GB8703749D0/en active Pending
-
1988
- 1988-02-11 LU LU87129A patent/LU87129A1/fr unknown
- 1988-02-12 IT IT47631/88A patent/IT1219447B/it active
- 1988-02-12 BE BE8800177A patent/BE1002427A3/fr active
- 1988-02-12 FR FR888801782A patent/FR2610932B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-15 MY MYPI88000155A patent/MY103206A/en unknown
- 1988-02-15 GB GB8803438A patent/GB2201676B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-16 CA CA000559170A patent/CA1327799C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-16 AU AU11758/88A patent/AU613009B2/en not_active Ceased
- 1988-02-16 NZ NZ223529A patent/NZ223529A/xx unknown
- 1988-02-16 IL IL85436A patent/IL85436A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 IE IE41388A patent/IE59098B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 CH CH549/88A patent/CH675125A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 HU HU88746A patent/HU199858B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 DK DK079688A patent/DK168441B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 PH PH36514A patent/PH25512A/en unknown
- 1988-02-16 GR GR880100084A patent/GR1002471B/el not_active IP Right Cessation
- 1988-02-17 KR KR1019880001680A patent/KR960015190B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-02-17 FI FI880744A patent/FI86733C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-02-17 DE DE3804936A patent/DE3804936C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-17 AT AT0036788A patent/AT391320B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-17 JP JP63036458A patent/JPH0723387B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-17 SE SE8800541A patent/SE467256B/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-02-17 PT PT86776A patent/PT86776B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-18 NL NL8800412A patent/NL8800412A/nl not_active Application Discontinuation
- 1988-02-18 ZA ZA881146A patent/ZA881146B/xx unknown
- 1988-02-18 ES ES888800466A patent/ES2011319A6/es not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-10-16 ES ES8903482A patent/ES2021904A6/es not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-12-30 HK HK1420/93A patent/HK142093A/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-09 HU HU95P/P00176P patent/HU211269A9/hu unknown
- 1995-10-20 CY CY173995A patent/CY1739A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20150028971A (ko) | 항바이러스성 화합물의 고체 형태 | |
| CZ286621B6 (cs) | Tromethaminová sůl (+)-(S)-2-(3-benzoylfenyl)propionové kyseliny, způsob její výroby a farmaceutický prostředek s jejím obsahem | |
| FI86733C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar piperazinkarboxylsyra | |
| WO1998043638A1 (fr) | Agent therapeutique pour maladies auto-immunes | |
| DE69910787T2 (de) | Neuartige, pharmazeutisch aktive verbindung | |
| JPH072637B2 (ja) | キノリジン誘導体を含有する医薬組成物 | |
| US5990104A (en) | Polycyclic alcaloid-derivatives as NMDA-receptor antagonists | |
| JPH0262544B2 (fi) | ||
| WO2006088080A1 (ja) | シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－３－カルボニルグアニジン誘導体およびそれを含有する医薬品 | |
| CA1278572C (en) | Ameliorant of cerebral circulation and metabolism | |
| KR940004059B1 (ko) | 비시클로락탐유도체 | |
| CN113603689B (zh) | 多环吡啶酮化合物及其药物组合物和用途 | |
| US5508401A (en) | Substituted dibenzo[a,d]cycloheptene NMDA antagonists | |
| EP0171912B1 (en) | Pyrrolizidine compounds, methods for their production, and their uses | |
| EP0418655B1 (en) | Conjugated gamma-hydroxybutenolide compounds and antiulcer agents containing the same as an effective ingredient | |
| WO2006029549A1 (fr) | Composes de quinuclidine a groupe ammonium quaternaire, procede d'elaboration et utilisation comme agents de blocage de l'acetycholine | |
| GB2087889A (en) | Naphthyridine derivatives | |
| DE2843328A1 (de) | Phenylacetamidverbindungen und sie enthaltende zusammensetzung | |
| FI88039C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2,3-dihydro-1-(8-metyl-1,2,4-triatsolo/4,3-b/pyridazin-6-yl)-4(1h)-pyridinon | |
| RU2173146C2 (ru) | Производные полициклических алкалоидов как антагонисты nmda-рецептора | |
| RU2015964C1 (ru) | Способ получения замещенных производных амина | |
| CH635335A5 (en) | 2,3-Diphenylchromone derivatives, process for their preparation and their therapeutic application | |
| EP0175331A1 (en) | Piperazine Derivatives | |
| PT89857B (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados do acido hidroxamico e de composicoes farmaceuticas que os contem |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: NOVARTIS AG |
|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: NOVARTIS AG |