JPS61500437A - ｎ−プロパノ−ルアミン誘導体のエ−テル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ｎ−プロノＱノールアミン誘導体のエーテル本発明は新規なｎ−プロピルアミン 誘導体エーテルおよびその酸付加塩、その製造方法およびこれらの化合物を活性 成分として含有する薬剤に係る。

式 を有するｎ−プロノＱノールアミン銹導体のエーテルは、米国特許ＲＥ　３０． ５７７号明細書に記載されてお夛公知である。

式ＩＡを有するこの化合物は現在ベプリジルとして知られて？す、心臓血管障害 の治療用薬剤として有効である。しかしながら、まれに所謂心室性頻脈型の自己 限定性律・動障害（ｓｅｌｆ−１ｉｍｉｔｉｎｇ　ｒｈｙｔｈｍ　ｄｉｓｔｕｒ ｂａｎｃｅ　）を起こす場合がある。

注目すべきことに、この律動障害は主に年配の患者にみられ、しばしば患者の低 カリウム血症状態と関連している。この主たる原因は（非−ピ回避性）利尿剤の 併用にある。

それにもかかわらず、前記した化合物のまれな不整脈発現１寺表口ａｅｘ−５ｏ ｏ４ａ７　（２）可能性（ａｒｒｈｙｔｈｍｏｇｅｎｉｃ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ 　）がある患者ＫＮ大な副作用を引き起こし、これが化合物の一般的使用を制限 している。

前記した不整脈発現可能性を持たずによシ高い抗不整脈活性を有する薬剤の発見 °は、律動障害を患っている危険率の高い患者群を安全に治療する上で明らかな 発展段階となるであろう８烏くべきことに、適切な動物実験で、式１を有する化 合物のトの特殊な低カリウム血症条件下で不整脈発現作用を鳴しているわけでは ないことが知見された。

ラセミ体の不利な不整脈発現可能性がラセミ体中に右旋性および左旋性異性体が 一緒に存在することによシまれに引き起こされることが水製されるので、上記し た知見はよシ驚＜べきことである。

更に、２種の光学異性体の各薬理学的プロフィールがラセミ化合物のそれとは本 質的に相違しないことが知見された。それＫもかかわらず、左旋性異性体はラセ ミ体やＲ−異性体に比べて高い抗不整脈活性を有する。その抗アンギナ性はラセ ミ体やＲ−異性体のそれよシも低く、従ってＳ−異性体はよシ特殊な抗不整脈性 化合物である。また、Ｓ−異性体はラセミ体に比べて水溶解性にすぐれている。

上記した知見を総合して、特にラセミ体がその不整脈発現可能性を鑑みて余シ適 当でないという上記した状況下で、Ｓ−（左旋性）異性体が律動障害の治療に極 めて好適であると考えられる。

従って、本発明は、対応するＲ−異性体玄、に実質的にイゝ７４υを有するＳ− （左旋性）異性体によびその酸付加塩、とのＳ−（左旋性）異性体の製造方法、 および対応するＲ−異性体’ｆ、ン実質的にイ゛冴しな−、）このＳ−（左旋性 ）異性体を活性成分として含有する薬剤に関する。

本発明のＳ−（左旋性）異性体は、ラセミ体を分割する公知の方法を用いてラセ ミ体を分割して製造されうる。しかしながら、これらの慣用方法を用いると収率 が極めて低いのでこれらの方法は大規模生産に不適であることが知見された。

本発明のＳ−（左旋性）異性体を製造するための極めて好適な方法は、式■ （畳はキラルな炭素原子を示す） を有するラセミ化合物の分割から出発する。この分割は、既知の光学的１く活性 のカルボン駿を使用して慣用的に行なわれうる。

Ｌ　−（−１ジベンゾイル酒石酸を用いるのが好ましい。

次いで、こうして得られた式■を有する光学的に活性な異性体の１つを次の反応 工程を用いて式１のＳ−（左旋性）異性体に変換させる。

Ｒ−異性体　Ｒ−異性体 またはＳ−異性体 Ｒ異性体　Ｓ−異性体 ＬＧ＝遊離基（例えば）・ロゲン） 遊離基は１選択される方法に依って配置を保持しながら或いは転化を引き起こす ＳＮｘ型反応メカニズムを介して導入され得る。

例えばＬＧ導入剤としてトルエン中の５ＯＣｊｚを用いると、式■を有する左旋 性アルコ−曜茎の右旋性ノ・ロゲン誘導体（Ｒ−異性体）にｙＫ換される、 本発明のＳ−（左旋性）異性体の薬理学的に許容されうる酸付加塩は、例えは塩 化水素酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸 、酒石酸、アスコルビン酸およびクエン酸から誘導される。最終反応混合物の水 含量に依存して、そこ７））ら単離されたＳ−（左旋性）異性体またはそ寺ね− Ｒ本発明のＳ−（左旋性）異性体（およびその酸付加塩）動障害の場合に特に有 利である。

式１のＳ−（左旋性）異性体およびその酸付加塩は経腸または非経口的に投与さ れうる６経ロ投与および静脈内への連続注入が好ましい。

た形態例えばピル、錠剤、カプセルや生薬に処理されうる。注射または注入（１ ｎｆｕｓｉｏｎ　）用には、本発明化合物は適当な液体に溶解、乳化また＃′ｉ 忍濁される。

本発明のＳ−（左旋性）異性体の１日投与蓋は０．５〜２０岬／に９体重が好ま しい。ヒトに経口投与する場合の好ましい１日投与量は５０〜５００１Ｈ１であ り、非経口投与の場合には２５〜１０００■である。

α−〔（２−メチルプロポキシ）−メチル］−１−＆ロリジンエタノールのラセ ミ体２５０．Ｏ，Ｐを無水エタノール１ノに溶解し、次いで溶液に（−）ジベン ゾイル酒石酸−水化物４６７Ｉを添加した。

濾過して得られた沈殿塩結晶を乾燥させ、無水エタノールから４回再結晶させた 。

Ｓ−塩の融点＝　１４３．２−１４６．７１：％（ａ）ｐ＝−９２，ｓｏ（ｃ　 ＝　０．５　ＣＨ９０Ｈ）この左旋性塩をＩｎ　ＮａＯＨ７５８＋＋ｔｊに添加 し、懸濁液をエーテル（３ｘ）で抽出し、エーテル抽出物を水１２０ｍ１（５ｘ ）で洗浄した。次いで、エーテル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、エーテル 溶媒を蒸発させた。残渣を真空下で蒸留した。

遊離塩基の収ｔ　：　４５．６ｇ（３６％）；呼点（０，３鵡）：　８３−９０ ℃ 〔α〕ら０：　−１３，０６°（ｃ　＝　０．５５　ＣＨ３０Ｈ）を溶解し、溶 液を４０−４５℃まで加熱した。

次いで、塩化チオニル３５１１１ｊのトルエン４５ｍｇ溶液を前記溶液に約４時 間で攪拌しながら徐々に添加した。反応混合物をＴｏ−７５℃に加熱し、２時間 攪拌した。混合物を０℃に冷却し、水（約、ａｓｄ）を極めてゆっくり添加した （温度は２０℃以上に上昇させなかった。

続けて混合物を冷水に注入し、トルエン層を分離し、水で再び抽出した。水を合 した層にトルエン１３５１Ｌｔを添加し、濃縮アンモニアを添加して２層系をｐ Ｈ９に調整した。

２層を分離した。得られたトルエン層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸 発させた。

収　量　：　４４．４１９　油状物質（８９％）；τα）”　＝　＋２４．６６ °　（ｃ＝２；Ｃ迅ＯＨ）：Ｒｆ＝　０．４２　（Ｓｉｆｔ上塩化メチレン：エ タノール（５：１）） Ｎ−ベンジルアニリン４０．８５１０）ルー１−７−ｍｅ’；−約８０℃に加熱 し、ナトリウムアミド１０．Ｏｌｌに徐々に（約３０分で）添加し、無水トルエ ン１００１１１ｔＫ攪拌しながら窒素雰囲気下で懸濁させた。混合物を２時間還 流させ、約７０℃に冷却した。

その後、（２で得られた）Ｒ−（右旋性）異性体４４．４　ｇのトルエン４５ｍ ｇ溶液を約Ｓ時間で反応混合物に徐々に添加した。

混合物を２時間還流させた。次いで約１０℃に冷却し、水４５ｄを徐々に添加し た。

得られた混合物を氷水１８０ＩＬｔに注入し、１５分間攪拌したＯトルエン層を 水層から分離後、トルエン層を洗浄し、乾燥、蒸発させて約８２１の油状物質を 得た。

油状物を５ｉ０１カラムのクロ７トグラフ、次いでＡｔｚｏｓカラムのクロマ− トゲラフで精製した。

約５４．９の油状物質を得た。

精製オイルを約２０００　Ｎのエーテルに溶解させた。この溶液に３．７ｎ　Ｈ ＣＬのエタノール７５ｒＩＬｔを徐々に添加後、溶媒を蒸発させた。次いで油状 残渣を湿った酢酸エチル５００ｇＬｔに溶解した。この溶液を約−１５℃に冷却 後、塩酸塩の結晶を得た。

収　量　：　２７．５１　ＨＣＬ塩（１ｒＴ１ｏｌの水を含有する）：融点：　 ７３−７５．５℃； 〔α）２０＝　−１４，９０°（Ｃ＝　１　；ＣＨ２Ｃ４）Ｒｒ　＝０．６５　 Ｃ５ｉＯｚ上　ｎ−ブタノール：酢酸：水（４：１：５）） １１ＩＩ１１％、、＊＊ｗ　ＡｅＭ４Ｎヤ＋１１６．　ＰＣ？／！Ｊ　８Ｊ１０ ０３５７ＡＭｈ”ＥＸ　Ｔｏ　ＴＦＪ：ＩＮＴＥＲＮムＴｌ０ＮＡＬ　５ＥＡＲ ＣＨＲＥ！’ＯＲＴ　ＯＮ

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. １．実質的に対応するＲ−（右旋性）異性体を含有しない式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ を有するＳ−（左旋性）異性体およびその薬理学的に許容されうる酸付加塩。
2. ２．実質的に対応するＲ−（右旋性）異性体を含有しない、請求の範囲１に記載 の左旋性異性体またはその薬理学的に許容されうる酸付加塩を活性成分として含 有する薬剤。
3. ３．特に、血漿カリウムレベルの低い年配の患者への投与を対象とする請求の範 囲２の抗不整脈性薬剤。
4. ４．対応するＲ−（右旋性）を異性体を含有しない請求の範囲１に記載のＳ−（ 左旋性）異性体またはその酸付加塩を不整脈を抑えるのに有効量慣用の薬学的キ ャリアおよび／または希釈剤の１種またはそれ以上と混合して律動障害患者に投 与する律動障害患者の治療方法
5. ５．血漿カリウムレベルの低い患者を治療するための請求の範囲４の方法。
6. ６．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するラセミ化合物をその個々の（光学的）エナンチオマーに分割後、遊離基 をこれらのエナンチオマーの一方に導入してＲ−（右旋性）遊離基を含有する誘 導体を得、こうして得られたＲ−誘導体をＮ−ベンジルアニリンまたははそのア ルカリ金属誘導体と反応させ、その後任意にその酸付加塩へ変換させることから なる、請求の範囲１のＳ−（左旋性）異性体およびその酸付加塩の製造方法。