HU199858B - Process for producing piperazinecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compound - Google Patents
Process for producing piperazinecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compound Download PDFInfo
- Publication number
- HU199858B HU199858B HU88746A HU74688A HU199858B HU 199858 B HU199858 B HU 199858B HU 88746 A HU88746 A HU 88746A HU 74688 A HU74688 A HU 74688A HU 199858 B HU199858 B HU 199858B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- monohydrate
- treatment
- administered
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 85
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxylic acid Chemical class OC(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 17
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 23
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 claims description 6
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 2
- 230000001592 luteinising effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 208000022306 Cerebral injury Diseases 0.000 claims 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 abstract description 3
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 abstract description 3
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- VZXMZMJSGLFKQI-ORCRQEGFSA-N 4-[(e)-3-phosphonoprop-2-enyl]piperazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CN(C\C=C\P(O)(O)=O)CCN1 VZXMZMJSGLFKQI-ORCRQEGFSA-N 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 4
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- -1 4-substituted-2-piperazinecarboxylic acid Chemical class 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 3
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 2
- VZXMZMJSGLFKQI-UHFFFAOYSA-N 4-(3-phosphonoprop-2-enyl)piperazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CN(CC=CP(O)(O)=O)CCN1 VZXMZMJSGLFKQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091002531 OF-1 protein Proteins 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000003657 middle cerebral artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 2
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- OMZRNAXQJKWLAQ-GOSISDBHSA-N (2r)-1,4-dibenzylpiperazin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=2C=CC=CC=2)C(=O)O)N1CC1=CC=CC=C1 OMZRNAXQJKWLAQ-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- JSSXHAMIXJGYCS-SCSAIBSYSA-N (R)-piperazine-2-carboxylic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1CNCC[NH2+]1 JSSXHAMIXJGYCS-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOJUXHHACRXLTD-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC(O)=C21 VOJUXHHACRXLTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVOWPJQORCIZLO-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-diethoxyphosphorylprop-1-ene Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(=C)CBr AVOWPJQORCIZLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008089 Cerebral artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UWTATZPHSA-N D-Asparagine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930182846 D-asparagine Natural products 0.000 description 1
- ASNFTDCKZKHJSW-UHFFFAOYSA-N DL-Quisqualic acid Natural products OC(=O)C(N)CN1OC(=O)NC1=O ASNFTDCKZKHJSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-D-aspartic acid Natural products CNC(C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099433 NMDA receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- ASNFTDCKZKHJSW-REOHCLBHSA-N Quisqualic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CN1OC(=O)NC1=O ASNFTDCKZKHJSW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 240000005578 Rivina humilis Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N [9-(dimethylamino)-10-methylbenzo[a]phenoxazin-5-ylidene]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].O1C2=CC(=[NH2+])C3=CC=CC=C3C2=NC2=C1C=C(N(C)C)C(C)=C2 ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- GCFAUZGWPDYAJN-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl 3-phenylprop-2-enoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)OC1CCCCC1 GCFAUZGWPDYAJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHWWMRTWJKYVEY-UHFFFAOYSA-N cyclopenta(cd)pyrene 3,4-oxide Chemical compound C1=CC(C2OC22)=C3C2=CC2=CC=CC4=CC=C1C3=C24 IHWWMRTWJKYVEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 1
- KKXWTUYDLQVOOO-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,4-dibenzylpiperazine-2-carboxylate Chemical compound C1CN(CC=2C=CC=CC=2)C(C(=O)OCC)CN1CC1=CC=CC=C1 KKXWTUYDLQVOOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004873 levomenthol Drugs 0.000 description 1
- 210000002332 leydig cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000051 modifying effect Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007180 physiological regulation Effects 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az (I) képletű új piperazin-karbonsav- származék (közelebbről: [R-(E)]4—(3-foszfono-2-propenil)-2-piperazin-karbonsav), és annak monohidrátja, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A 2 157 685. számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentés a központi idegrendszerre ható 4-szubsztituált-2-piperazin-karbonsav- származékokat közöl. Azt találtuk, hogy az ismertetett anyagcsoportnak egyik, eddig még nem közölt vegyülete, az (I) képletű vegyület különösen erős és tartós hatást fejt ki a központi idegrendszerre, és jól elviselhető.
Ennek alapján a találmány tárgya eljárás az (I) képletű vegyület előállítására olyan módon, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - amelyben R 1-4 szénatomos alkil- vagy aril-(l-4 szénatomos alkil)csoportot jelent - dezalkilezünk.
E reakciót ismert módon hajthatjuk végre: dezalkilezhetünk például úgy, hogy szililezést végzünk, majd a kapott szilil-észtert hidrolizáljuk. A szililezési reakciót végezhetjük például bróm-trimetil-szilán alkalmazásával szerves oldószer - például kloroform vagy diklór-metán jelenlétében, szobahőmérsékleten. Az ezt követő hidrolízist enyhe körülmények között valósíthatjuk meg.
Ha R jelentése aril-( 1—4 szénatomos alkil)-csoport, akkor e csoportban az arilrész célszerűen egy adott esetben szubsztituált fenilcsoport; a fenilcsoport előnyös szubsztituense például rövid szénláncú alkoxivagy rövid szénláncú alkilcsoport.
Az (I) képletű vegyület monohidrátja alakjában is előállítható. A találmány tehát monohidrátra is vonatkozik.
A (II) általános képletű vegyületek előállítását az
A) reakcióvázlat szemlélteti.
Az (I) képletű vegyület monohidrátjának fizikaikémiai és egyéb sajátságai, különösen oldhatósága, könnyű tisztítása és stabilitása figyelemre méltó. Az (I) képletű vegyület monohidrátját úgy kaphatjuk meg, hogy az (I) képletű vegyületet víztartalmú közegből — például az e) példában leírt módon víztartalmú metanolból - átkristályosítjuk.
A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű kiviteli példákban részletesen ismertetjük. Ezekben a példákban a hőmérséklet-értékeket Celsius-fokokban adjuk meg. Mind a hőmérsékletértékek, mind az [oc]d20 értékek korrigálatlanok.
Példa [R-(E)-4-(3-Foszfono-2-propenil)-2-piperazin-karbonsav előállítása
a) lépés:
(R)-1,4-bisz(Fenil-metil)-2-piperazin-karbonsav-(1R, 2S, 5R)-5- metil-2-(l-metil-etil)-ciklohexil-észter előállítása
761 g l,4-dibenzil-2-piperazin-karbonsav-etil-észter [előállítását lásd: Helv. Chim. Acta 45, 2383 (1962)] és 458 g (-)-mentoI elegyéhez 45 °C hőmérsékleten 15 g nátrium-hidridet (55-65 %-os diszperzió) és 1 liter toluolt adunk. Az oldószerből desztilláció útján lassú ütemben 700 ml-t eltávolítunk, és ezt folyamatosan friss toluollal helyettesítjük [a reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiával (VRK) követjük, kifejlesztőszerként etil-acetát és hexán 1:3 arányú ele2 gyét használjuk]. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 1,25 liter 2 n vizes sósavoldatot és 6 liter dietil-étert adunk hozzá, és 1 órán át erélyesen keverjük. A kristályos csapadékot szűrjük, és az előbb dietil-éterrel, majd 0,1 n vizes sósavoldattal mossuk. Az így kapott nyers terméket etanol és 0,2 n vizes sósav elegyéből átkristályosítjuk, s így cím szerinti vegyület hidroklorid-hidrátjához jutunk, [cc]d = +18,5 ’ (c=l,2, kloroformban), amelyet a következő lépésben további tisztítás nélkül használunk fel.
b) lépés (R)-2-Piperazin-karbonsav-(lR, 2S, 5R)-5-metil-2-(l-metil-etil)-ciklohexil-észter előállítása
210 g a) lépésben készült termék, 2 liter etanol és 10,5 g 10 %-os csontszenes palládium szuszpenzióját 7 órán át szobahőmérsékleten, környezeti nyomáson hidrogénezzük, majd szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etanolos hidrogén-klorid oldattal kezeljük, a csapadékot szüljük, és etanol és dietil-éter 1:1 arányú elegyével mossuk. A terméket víz, metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítva a cím szerinti vegyület dihidrokloridját kapjuk, op.: 225-226 ’C, [a]ü20= -52,0 ’ (c=l,34, vízben). E dihidrokloridot dietil-éter és vizes ammóniaoldat keverékével kezeljük, s a szerves fázist elkülönítés után szárazra pároljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, op.: 50-52 ’C, [a]D20= - 56,7 ’ (c=l,05, kloroformban).
c) lépés [R-(E)]-4-(3-Dietoxi-foszfinil-2-propenil)-2-piperazin-karbonsav-(lR, 2S, 5R)-5-metil-2-(l-metil-etil)-ciklohexil-észter előállítása
11,3 g b) lépésben kapott szabad bázis, 5,9 ml trietil-amin és 90 ml tetrahidrofurán oldatához keverés közben -30 ’C hőmérsékleten 30 perc alatt 10,7 g
3-bróm-propen-2-il-foszfonsav-dietil-észter [előállítását lásd: Chem. Pharm. Bull. 30, 111 (1982)] 45 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adagoljuk. A keverést -25 ’C hőmérsékleten 20 órán át folytatjuk, majd a csapadékot szűrjük, az oldatot vákuumban bepároljuk, és a szirupszerű maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként olyan diklór-metánt alkalmazunk, amelyhez fokozatosan tömény vizes ammóniaoldat és etanol 1:19 arányú elegyét adjuk úgy, hogy annak koncentrációja a diklór-metánban 2 óra után 10 %-ot érjen el. Azt a frakciót (Rf=O,35), amelyet diklór-metán, tömény vizes ammóniaoldat és etanol 200:1:19 arányú elegyével eluálunk, elkülönítjük és vákuumban bepároljuk. így olajszerű termékként kapjuk a c) lépés cím szerinti vegyületét, [a]D 20= - 56,0 ’ (c=l,3, 2 n vizes sósavoldatban). E terméket etanolos hidrogén-kloriddal és éterrel kezelve a cím szerinti vegyület dihidrokloridját kapjuk, op.: 157-163 ’C, [oc]d20= - 48,2 ’ (c=l,4, 2 n sósavoldatban).
d) lépés [R-(E)]-4-(3-Dietoxi-foszfinil-2-propenil)-2-piperazin-karbonsav előállítása
5,79 g c) lépésben kapott tennék és 58 ml absz. diklór-metán oldatához keverés közben -30 ’C hőmérsékleten 30 perc alatt 22,8 ml körülbelül 2,2 mólos
1,2-diklór-etános bór-triklorid oldatot adagolunk. A reakcióelegyet 1 órán át -25 ‘C-on, majd 3,5 órán át 0 ’C hőmérsékleten keverjük, utána 0 ’C-on 50 ml vizet adunk hozzá, 2 n vizes nátronlúgoldat hozzáadásával
HU 199858 Β közömbösítjük, majd víz és diklór-metán között megoszlatjuk. A vizes fázist vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot kloroformban felvesszük, sziljük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. így a d) lépés cím szerinti termékéhez jutunk, amelyet a következő lépésbe tisztítás nélkül viszünk tovább.
Elemzés céljából e termékből vett mintát túlnyomáson folyadékkromatográfiával (HPLC) tisztítjuk (Nucleosil RP-8, víz és metanol 3:2 arányú elegye), így habszerú termékhez jutunk, [a]D20= -18,0* (c=
1,1, 0,5 n sósavoldatban).
’H-NMR színkép (360 MHz, DMSO, 150 *C, δ ppm):
1,24 (6H, t, J=7,0 Hz), 2,26 (IH, dxdxd, J=11,3x9,0x3,3 Hz), 2,35 (IH, dxd, J=ll,3x8,6 Hz), 2,52-2,58 (IH, m), 2,77 (IH, dxdxd, 1=12,1x9,0x3,3 Hz), 2,83 (IH, dxdxd, J=ll,3x3,3xl,7 Hz), 2,99 (IH, dxt, J=12,1x3,9 Hz), 3,10-3,15 (2H, m), 3,33 (IH, dxd, J=8,6x3,3 Hz), 3,97 (4H, dxq, J=8,6x7,0 Hz),
5,50 (2H, széles), 5,88 (IH, dxdxt, J=21,5x17,1x2,1 Hz), 6,52 (IH, dxdxt, J=22,0x 17,1x5,6 Hz).
e) lépés [R-(É)]-4-(3-Foszfono-2-propenil)-2-piperazin-karbonsav előállítása
3,9 g d) lépésben előállított nyers termék és 300 ml absz. diklór-metán oldatát szobahőmérsékleten 9,6 ml bróm-trimetil-szilánnal kezeljük, és az elegyet 16 órán át keveijük, majd bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, 1 órán át keverjük, és szűrjük. A szűrlet pH-értékét Dowex 1x4 gyanta (OH-forma) hozzáadásával 6-ra állítjuk, és a reakcióelegyet acetát-formában lévő Dowex 1x4 gyantát tartalmazó oszlopra öntjük. Az eluálást gradiens módszerrel, vizes ecetsav 0,05 n-től 0,25 n-ig terjedő koncentrációjú oldataival végezzük, s így vákuumban végzett szárazra párlás után habszerú terméket kapunk. E terméket víztartalmú metanolból kristályosítjuk, majd víztartalmú etanolból átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyület monohidrátját, op.: 206 ’C (bomlás közben), [cc]d20= -21,6* (c=l,l, 2 n sósavoldatban). E tennék abszolút konfigurációját D-aszparaginnal megállapított korrelációja alapján vezettük le, és röntgen-diffrakciós szerkezetelemzéssel igazoltuk.
Az (I) képletú vegyület értékes farmakológiai sajátságokkal rendelkezik, s így indokolt gyógyszerként történő, például terápiás alkalmazása. Közelebbről az (I) képletú vegyület gátolja a luteinizáló hormon (a továbbiakban röviden: LH) és a tesztoszteron elválasztását, s ez az alábbi vizsgálattal igazolható.
200-300 g testsúlyú, érett, Wistar-törzsú hím patkányokat (SIV, Kissleg, NSZK) a vizsgálati vegyülettel intraperitoneálisan kezeltünk. 2 óra elmúltával a patkányokat lefejezéssel megöltük, és vérmintákat vettünk. A szérium LH-koncentrációját biológiai úton mértük, kollagenázzal kezelt patkányt szövetközti, LH-t tartalmazó szérumnak vagy patkány-LH-standardnak kitett Leydig-sejtjeinek tesztoszterontermelése alapján; a szérum tesztoszteronkoncentrációját radioimmun-módszerrel mértük (125-J-T, cisz, Medipro Teufen, Svájc) [lásd a következő helyen: E. dél Pozo és munkatársai: „Biorhythms and Stress in the Physiopathology of Reproduction”, szerkesztők: P. Pancheri és L. Zichella; Hemisphere Publishing Co. Washington, 389-398. old. (1988)].
Az (I) képletú vegyület 3,2 mg/kg dózisban intraperitoneálisan adagolva jelentős mértékben gátolja az LH és a tesztoszteron elválasztását. Ezzel szemben a (±)-4-(3-foszfono-2-propenil)-2-piperazin-karbonsav (az alábbiakban röviden: CPP-ene), azaz az (I) képletű vegyület racemátja 3,2 mg/kg dózisban intraperitoneálisan adagolva az LH elválasztását egyáltalán nem befolyásolja, és a tesztoszteron elválasztását csak gyengén gátolja.
Az (I) képletű vegyület nőstény patkányokban gátolja az LH-tól függő spontán peteérést (ovulációt), s ez az alábbi vizsgálattal igazolható [M. Marko és munkatársai, Neuroendocrinology 30, 228 (1980].
200-300 g testsűlyú, Wistar-törzsű nőstény patkányoknak (SIV, Kissleg, NSZK) szabályszerű 4-napos ciklusokban 13 óra 0 perckor és 15 óra 0 perckor intraperitoneálisan adagoltuk a vizsgálati anyagot az előösztrus idején. A következő napon 9 óra 0 perckor
- amidőn a patkányok már ösztrus periódusban voltak
- az állatokat leöltük, petevezetéküket vizsgáltuk, és petéiket mikroszkóp segítségével megszámoltuk. A peteérést csak akkor tekintettük gátoltnak, ha petéket egyáltalán nem találtunk. Az (I) képletű vegyület (monohidrátja alakjában) kétszer 3,2 mg/kg dózisban (13 óra 0 perckor 3,2 mg/kg és 15 óra 0 perckor
3,2 mg/kg) intraperitoneálisan adagolva jelentős mértékben gátolta a spontán peteérést. A CPP-ene a spontán peteérést ugyanilyen kísérleti körülmények között 2x3,2 mg/kg dózisban intraperitoneálisan adagolva csak igen gyengén gátolta.
Mindezek alapján indokolt az (I) képletű vgyület alkalmazása olyan kóros állapotok kezelésére, amelyek oka kapcsolatos az LH-elválasztással, vagy az LH módosító hatásával; vagy amelyek oka összefügg az LHelválasztás élettani szabályzásával; alkalmazható például a prosztata-hipertőfia, a menopauzális tünetcsoport kezelésére, valamint emlő- és piosztatakarcinóma kezelésére. E kezelések során a javasolt napi adag körülbelül 1 mg-tól körülbelül 800 mg-ig terjed, amelyet naponta 2-4 részre elosztva, adagolási egység formájában adagolunk. Az adagolási egység például körülbelül 0,25 mg-tól körülbelül 400 mg-ig terjdő mennyiségben, vagy késleltetett felszabadulást biztosító alakban tartalmazhatja az (I) képletű vegyűletet.
Az (I) képletű vegyület éber patkányoknak intravénásán 0,01-0,05 mg/kg mennyiségben adagolva izomlazító hatást fejt ki. [A módszer leírását lásd: H. J. Teschendorf és munkatársai: Arch. Exp. Pharmacol. 266, 467 (1970)]. E vizsgálat során az (I) képletű vegyület monohidrátja intravénásán 0,02 mg/kg mennyiségben adagolva a reflexesen fellépő izomtónust 50 %-ban gátolja, míg a CPP-ene csak 0,5 mg/kg mennyiségben intravénásán adagolva gátolja 47 %-ban a reflexes izomtónust; az (I) képletű vegyület tehát körülbelül 25-ször hatásosabb, mint a megfelelő racemát.
Ennek alapján indokolt az (I) képletű vegyület alkalmazása a fokozott izomtónus kezelésére: például a csípő- vagy nyakcsigolya sztatikus és funkcionális rendellenességeinek tulajdonítható, fájdalmas izomgörcsök kezelésére, valamint sebészeti beavatkozás után, vagy görcshajlamosság esetén, például sclerosis multiplex vagy agyerezeti rendellenes állapotok, agyvérzés vagy agyhüdés következtében fellépő görcsös állapotok kezelésére. Erre az alkalmazásra a javasolt 3
HU 199858 Β napi adag körülbelül 1 mg-tól körülbelül 800 mg-ig terjedő mennyiségű (I) képletű vegyület, amelyet naponta 2-4 részre elosztva az adagolási egység formájában, vagy késleltetett felszabadulást biztosító alakban adagolunk. Az adagolási egység az (I) képletű vegyületet például körülbelül 0,25 mg-tól körülbelül 400 mg-ig teijedő mennyiségben tartalmazhatja.
Az (I) képletű vegyület továbbá csökkenti az iszkémia által előidézett idegkárosodást és az ennek következtében fellépő tüneteket a patkányok középagyi artériájában létesített elzáródást modellen, ha az (I) képletű vegyületet az állatoknak szubkután úton 1-30 mg/kg mennyiségben, és különösen ha intraperitoneális úton 3x10 mg/kg mennyiségben adagoljuk [a módszer leírását lásd: A. Sauter és munkatársai: Stroke 17, 1228 (1986); valamint A. Tamura és munkatársai: J. Cereb. Blood Flow Métából. 1, 53 (1981)]. Az infarktusos szövet területét MCID leképző-elemző számítógépes programmal mértük (amelyet az Imaging Research Inc. cég fejlesztett ki) 5 horizontális, 20 pm vastagságú, több rétegből kimetszett, krezilibolyával megfestett szeleten. Az iszkémiás károsodást mutató összes agytérfogatot értékeltük ki, hogy az 5 szeletből kapott 5 területet összeadtuk. Az infarktus méretét a középagyi artéria elzárása után 5 nappal szövettani úton határoztuk meg, és megállapítottuk, hogy az infarktus kiterjedése az (I) képletű vegyület monohidrátja 3x10 mg/kg intraperitoneális úton adott dózisának hatására több, mint 20 %-kal csökkent (az első befecskendezést közvetlenül a középagyi artéria elzáródása után, a második és hanmadik befecskendezést az elzáródás után 8, illetve 16 órával végeztük).
Indokolt tehát az (I) képletű vegyület alkalmazása agyi iszkémiával, például gutaütéssel kapcsolatos kóros állapotok kezelésére és megelőzésére. Erre a célra a javasolt napi adag körülbelül 25 mg-tól körülbelül 800 mg-ig terjedő mennyiségű (I) képletű vegyület, amelyet naponta 2-4 részletre elosztva az adagolási egység formájában, vagy tartós felszabadulást biztosító adagban adagolunk. Az adagolási egység az (I) képletű vegyületet például körülbelül 6 mg-tól körülbelül 400 mg-ig terjedő mennyiségben tartalmazhatja.
A fentieken kívül az (I) képletű vegyület erős, szelektív és kompetitív antagonista hatást fejt ki az N-metil-D-aszparginsav (a továbbiakban: NMDA) receptorokon. így például az (I) képletű vegyület monohidrátja gátolja a békából izolált gerincvelő NMDAelőidézte depolarizációját [a módszer leírását lásd: P. L. Herrling: Neuroscience 14, 417 (1985)], s gátlásának pA2 értéke 6,8; a CPP-ene pA2 értéke 6,2, az (I) képletű vegyületet tehát körülbelül 4-szer hatásosabb, mint a megfelelő racemát. A (+)-3-(2-karboxi-4-piperazinil)-propil-l-foszforsavnak (a továbbiakban: CPP) - amely a 2 157 686. számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentés kiemelt vegyülete pA2 értéke
5,8.
A patkány agyszeletein NMDA hatására végbemenő nátriumkiáramlás vizsgálata során [A. Luini és munkatársai: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78, 3250 (1981)] az (I) képletű vegyület monohidrátjának pA2 értéke 6,5-nek a CPPE-ene pA? értéke 6,2-nek adódott, az (I) képletű vegyület tehát kétszer hatásosabb a megfelelő racemátnál. A CPP pA2 értéke 6,0.
Az NMDA-antigonista hatás szelektivitására utal az a tény, hogy az (I) képletű vegyület ugyanúgy, mint a CPP-ene és a CPP - a kviszkvaláttal és kaináttal előidézett nátriumkiáramlást 1 nM koncentrációig terjedő mennyiségben nem gátolja.
Az NMDA-receptorokra kifejtett antagonista hatás alapján indokolt az (I) képletű vegyület alkalmazása szorongásos állapotok, skizofrénia, valamint depresszió és a központi idegrendszer degenerálódásából eredő kóros állapotok - így a Huntigton-chorea, Alzheimer- és Parkinson-betegség - kezelésére. E célra a javasolt napi adag körülbelül 25 mg-tól körülbelül 800 mg-ig terjedő mennyiségű (I) képletű vegyület, amlyet célszerűen napi 2-4 részre elosztva az adagolási egység alakjában, vagy tartós felszabadulást biztosító formában adagolunk. Az adagolási egység például körülbelül 6 mg-tól körülbelül 400 mg-ig terjedő mennyiségben tartalmazhatja az (I) képletű vegyületet.
Az NMDA-receptorokra kifejtett antagonista hatás alapján indokolt továbbá az (I) képletű vegyület alkalmazása fülcsengés (tinnitus) kezelésére. E célra a javasolt napi adag körülbelül 25-mg-tól körülbelül 800 mg-ig terjedő mennyiségű (I) képletű vegyület, amelyet célszerűen napi 2-4 részre elosztva az adagolási egység alakjában, vagy tartós felszabadulást biztosító formában adagolunk. Az adagolási egység például körülbelül 6 mg-tól körülbelül 400 mg-ig terjedő mennyiségben tartalmazhatja az (I) képletű vegyületet.
Az (I) képletű vegyület továbbá görcsgátló (antikonvulzív) hatást mutat az egereken elektrosokkal előidézett görcsökkel szemben [a módszer leírását lásd: E: A. Swinyard: J. Am. Pharm. Assoc. Scient. Ed. 38, 201 (1949); valamint J. Pharmacol. Exptl. Therap. 106, 319 (1952)]. E vizsgálat során a vizsgálati vegyület hat, 18-26 g testsúlyú, OF-1 törzsű nőstény egérnek (Sandoz, Basel) intraperitoneálisan adagoltuk. Az adagolás után 1, 2 és 4 órával 50 mA erősségű, 200 msec időtartamú sokkot alkalmazunk az állatokon a szaruhártyájukon elhelyezett elektródák segítségével, amelyeket elektrolit-zselével kentünk meg.
Ez a szupramaximális sokk tónusos görcsöket okozott az állat valamennyi végtagján, védőhatásnak tekintettük a hátsó végtag kifeszülésének gátlását. Több dózisszint vizsgálata után megállapítottuk a küszöbdózist. Az 1 óra eltelte utáni küszöbdózis, tehát az az adag, amely ahhoz szükséges, hogy a hátsó végtag kifeszülését meggátolja, az (I) képletű vegyület monohidrátja esetében intraperitoneális adagolás után 1 mg/kg-nál kisebb, ezzel szemben ugyancsak intraperitoneális adagolás után a CPP-ene esetében 3-10 mg/kg. A CPP irodalomban közölt küszöbdózisa - a szintén intraperitoneális adagolás után - 10 mg/kg.
Az alábbi táblázatban adjuk meg az (I) képletű vegyületnek a hátsó végtag kifeszülését gátló hatását százalékban kifejezve a megfelelő racemáttal összehasonlításban.
Fisher-próba, a kontrollcsoport az anyaggal kezelt csoporttal szemben, *p < 0,05
A táblázatból látható, hogy egerek elektrosokkal előidézett görcsén vizsgálva az (I) képletű vegyület görcsgátló hatása erősebb, mint a megfelelő racemáté.
HU 199858 Β
| Dózis mg/kg i. p. | A hátsó végtag elektrosokkal kiváltott kifeszülésének %-os gátlása | |||
| 1 óra | 2 óra | 4 óra | ||
| Az (I) képletű vegyület monohidrátja | 1 | 67* | 67* | 33 |
| 2,5 | 83* | 83* | 67* | |
| 3 | 100* | 100* | 83* | |
| CPP-ene | 1 | 20 | 50 | 25 |
| 3 | 33 | 67* | 17 | |
| 10 | 67* | 80* | 80* |
Az (I) képletű vegyület gátolja továbbá az egéren NMDA-val kiváltott görcsöket is. E vizsgálat során hat, 18-26 g testsúlyú, OF-1 fajtájú nőstény egeret (Sandoz, Basel) a vizsgálati anyaggal intraperitoneálisan előkezeltünk, majd 30 perc múlva az állatok nyaktájára szubkután úton 400 mg/kg NMDA-t adagoltunk, és az állatokat 30 percig megfigyeltük. Feljegyeztük a görcsök első jelei jelentkezésének a latencia-idejét, az első tónusos görcsöket és a halál beálltát. Valamennyi különbség szignifikanciáját a Mann-Whitney-féle U-próbával értékeltük ki (S. Siegel: „Non-Parametric Statistics”, McGraw-Hill, New York, 1956). A küszöbdózis az a legkisebb adag, amely a görcsös tüneteket jelentősen gátolja. Az (I) képletű vegyület monohidrátjának intraperitoneális küszöbdózisa megközelíthetőleg 5 mg/kg, szemben a CPP 10 mg/kg értékével.
Görcsgátló hatása alapján indokolt az (I) képletű vegyület alkalmazása epilepszia kezelésére. E célra a javasolt napi dózis körülbelül 25 mg-tól körülbelül 800 mg-ig teijedő mennyiségű (I) képletű vegyület, amelyet célszerűen napi 2—4 részre osztva az adagolási dózis formájában, vagy tartós felszabadulást biztosító adagban adagolunk Az adagolási dózis például körülbelül 6 mg-tól körülbelül 400 mg-ig terjedő mennyiségben tartalmazhatja az (I) képletű vegyületet A fentieken kívül az (I) képletű vegyület fájdalomcsillapító hatást is mutat ami a patkány izolált gerincveljének farokrészén in vitro kimutatható. E vizsgálat során 0,8-1 μΜ kapszaicint alkalmazunk kémiai fájdalomkeltő szélként, amely a ventrális ideggyök depolarizációját idézi elő [a módszer leírását lásd: M. Yanagisawa és munkatársai: European J. Pharmacol. 106, 231 (1984)]. Az (I) képletű vegyület monohidrátja a fájdalomokozó vegyszer hatását 10 μΜ koncentációban 75-80 %-al csökkenti.
Ennek alapján indokolt az (I) képletű vegyület alkalmazása fájdalom enyhítésére. E célra a javasolt napi adag körülbelül 25-800 mg (I) képletű vegyület, amelyet célszerűen napi 2-4 részre osztva az adagolási egység alakjában, vagy tartós felszabadulást biztosító formában adagolunk. Az adagolási egység például körülbelül 6 mg-tól 400 mg-ig terjedő mennyiségben tartalmazhatja az (I) képletű vegyületet.
Hangsúlyozzuk, hogy az (I) képletű vegyület, valamint a megfelelő racemát intravénásán adagolva 10 mg/kg-ig terjedő mennyiségig nem befolyásolja az altatott macska vérnyomását és pulzusszámát. Kutyán végzett toxikológiai vizsgálatban, amelynek során a vizsgálati anyagot 4 héten át naponta 3 mg/kg mennyiségben intravénásán adagoltuk, a kísérleti állatok az (I) képletű vegyületet jól tűrték.
A fenti vizsgálati eredmények világosan mutatják, hogy az (I) képletű vegyületnek a megfelelő racemáttal összehasonb'tva kimutatott erős LH-elválasztást gátló hatása, kifejezetten megnövekedett (25-szörös) izomrelaxáns hatása, valamint 2-4-szeres NMDA-receptor antagonista hatása nem jár együtt a mellék20 hatások - például szív- és keringési mellékhatások - hasonló fokozódásával.
Az (I) képletű vegyület adagolható önmagában vagy gyógyászati szempontból elfogadható sói alakjában. E sók hatásának nagyságrendje az (I) képletű vegyület hatásának nagyságrendjével azonos.
A találmány azoknak a gyógyászati készítményeknek az előállítására is vonatkozik, amelyek az (I) képletű vegyületet vagy annak valamilyen gyógyászati szempontból elfogadható sóját gyógyászati szempont30 ból alkalmas vivő- vagy higítószerrel összekeverve tartalmazzák.
Az (I) képletű vegyületet bármilyen megfelelő módon, különösen enterálisan, előnyösen orális vagy parenterálisan adagolhatjuk. Az (I) képletű vegyület önmagában vagy megfelelő gyógyászati vivőanyagokkal keverve adagolható. Orális adagolás céljára például tablettákat vagy kapszulákat állíthatunk elő úgy, hogy az (I) képletű vegyületet alkalmas, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokkal, például közömbös higítőszerekkel összekeverjük. E célra alkalmazható például a laktóz, a mannit, a kalcium-szulfát és a mikrokristályos cellulóz. A tabletta szétesését elősegítő szerként például keményítőt, nátrium- karboxi-metil-cellulóz-nátriumsót, karboxi45 metil-keményítő- nátriumsót, alginsavat vagy kroszpovidont alkalmazhatunk. Kötőanyagként például cellulózszármazékokat - így metil-, hidroxi-metil-, (hidroxi-propil)-metil-cellulózt-, továbbá povidont és zselatint használhatunk. Kenőanyagként például szilíci50 um-dioxidot, sztearinsavat, kalcium- vagy magnézium-szterátot alkalmazhatunk. Segédanyagokként továbbá használhatók ricinusolaj, glicerin-észterek, így palmito- sztearát; valamint ízesítő-, színező- és édesítőszerek. A tabletták lehetnek bevonat nélküliek, vagy ismert eljárással a tablettákat bevonattal láthatjuk el, amely késlelteti a tabletta szétesését és a gyomor-bélcsatomában való felszívódását, aminek következtében a hatás késleltetett, és hosszabb időn át tart. Parenterális célra általában steril, befecskendez60 hető vizes oldatot alkalmazunk. Ezeket a vizes oldatokat szükség esetén célszerűen pufferoljuk, és elegendő mennyiségű sóoldat hozzáadásával izotóniássá tesszük. Adott esetben tartósítószert - például benzil-alkoholt - is alkalmazhatunk
Az adagolási egység az (I) képletű vegyületet 5
HU 199858 Β vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját körülbelül 0,25-400 mg mennyiségben tartalmazza.
E gyógyászati készítmények a szokásos eljárásokkal állíthatók elő. Tabletták előállítására céljából az (I) képletű vegyületet laktózzal keverhetjük, és víz, 0,5 5 % nátrium-alginát vagy 5 % (hidroxi-propil)-metil-cellulóz oldat hozzáadásával granulálhatjuk. A szárított szemcsés terméket (granulátumot) körülbelül 20 % gabonakeményítő és 1 % magnézium-sztearát jelenlétében tablettáikká préseljük. Ezen a módon például tab- 10 lettákat állíthatunk össze az alábbi összetétellel:
| Komponensek | Tablettánként mg | 15 |
| (I) képletű vegyületek monohidrátja | 50 | |
| Laktóz | 97 | |
| Gabonakeményítő | 40 | |
| (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz | 10 | 20 |
| Magnézium-sztearát | 2 | |
| Szilícium-dioxid | 1 200 |
A fenti tablettákból - amelyeket osztóvonallal is ellátunk - naponta 1-4 alkalommal felet vagy egyet adagolhatunk.
A kapszulák a hatóanyagot önmagában, vagy szilárd, közömbös vivőanyaggal - például a fentebb 30 említett vivőanyagokkal - összekeverve tartalmazhatják.
A alábbi komponenseket tartalmazó kapszulákat a szokásos eljárással állíthatjuk elő; naponta 1—4 alkalommal 1 kapszulát adagolunk 35
| Komponensek | Kapszulánként mg |
| (I) képletű vegyület monohidrátja | 50 |
| Közömbös, szilárd vivőanyag | |
| (gabonakeményítő, laktóz, | |
| aeroszil, magnézium-sztearát) | 250 |
Hasonló módon állíthatunk elő olyan tablettákat és kapszulákat, amelyek egyenként 25 mg, illetve 100 mg (I) képletű vegyületet tartalmaznak.
Az alábbi befecskendezhető oldatot a megadott 50 mennyiségű hatóanyagból a szokásos eljárással állítjuk elő. Ez az injekciós oldat naponta egyszeri adagolásra alkalmas.
Komponensek A steril injekciós 55 oldatban mg
| (I) képletű vegyület monohidrátja | 25 |
| Nátrium-klorid | 7,0 |
| Kálium-hidrogén-foszfát | 3,63 |
| Dinátrium-hidrogén-foszfát | 5,68 |
| Benzil-alkohol | 9,0 |
| Injekciós célra alkalmas víz, | |
| amennyi szükséges | 1 ml-hez |
Az oldatot 0,2 pm szűrőnyílású steril szűrőn szűrjük, és aszeptikus körülmények között ampullákba töltjük. Az ampullákat szén-dioxiddal öblítjük és zárjuk.
A találmány révén lehetővé válik az (I) képletű vegyület vagy monohidrátjának az alkalmazása gyógyszerként, például az LH-elválasztással kapcsolatos kóros állapotok kezelésére; a kórosan fokozott izomtónus kezelésére; az agyi iszkémiával kapcsolatos állapotok kezelésére; szorongásos állapotok, szkizofrénia, depresszió vagy a központi idegrendszer degenerálódásából eredő betegségek kezelésére; fülcsengés (tinnitus) kezelésére; epilepszia kezelésére vagy fájdalom enyhítésére.
A találmány továbbá kezelési módszert biztosít az LH-elválasztással kapcsolatos kóros állapotok kezelésére; a kórosan fokozott izomtónus kezelésére; az agyi iszkémiával kapcsolatos állapotok kezelésére; szorongásos állapot, szkizorfénia, depresszió és a központi idegrendszer degenerálódásából származó betegségek kezelésére; fülcsengés kezelésére; valamint epilepszia kezelésére és fájdalom enyhítésére embereken. A kezelési módszer abban áll, hogy egy ilyen kezelésre szoruló egyénnek az (I) képletű vegyületnek vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk.
A találmány révén lehetővé válik továbbá az (I) képletű vegyület vagy monohidrátjának felhasználása olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek az LH-elválasztással kapcsolatos kóros állapotok, fokozott izomtónus, agyi iszkémiával kapcsolatos állapotok, szorongásos állapotok, szkizofrénia, depresszió, a központi idegrendszer degenerálódásából származó betegségek, fülcsengés, epilepszia kezelésére, valamint fájdalom enyhítésére alkalmazhatók.
Claims (2)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) képletű [R-(E)]-4-(3-foszfono-2-propenil)-2-piperazin-karbonsav, valamint monohidrátja előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet - amelyben R 1-4 szénatomos alkil- vagy aril-(l—4 szénatomos alkil)-csoportot jelent - dezalkilezünk, és kívánt esetben az így kapott (I) képletű vegyületet monohidrátjává alakítjuk.
- 2. Eljárás a luteinizáló hormon és tesztoszteron elválasztását gátló, prosztata-hipertófia, emlő- és prosztata-karcinóma, agyerek károsodásával kapcsolatos kóros állapotok, szorongásos állapotok, szkizofrénia, depresszió, Alzheimer- és Parkinsonbetegség, valamint epilepszia kezelésére és fájdalom enyhítésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) képletű vegyületet vagy annak monohidrátját a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítményé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878703749A GB8703749D0 (en) | 1987-02-18 | 1987-02-18 | Piperazinecarboxylic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT49361A HUT49361A (en) | 1989-09-28 |
| HU199858B true HU199858B (en) | 1990-03-28 |
Family
ID=10612501
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU88746A HU199858B (en) | 1987-02-18 | 1988-02-16 | Process for producing piperazinecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compound |
| HU95P/P00176P HU211269A9 (en) | 1987-02-18 | 1995-06-09 | Piperazinecarboxylic acid its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU95P/P00176P HU211269A9 (en) | 1987-02-18 | 1995-06-09 | Piperazinecarboxylic acid its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0723387B2 (hu) |
| KR (1) | KR960015190B1 (hu) |
| AT (1) | AT391320B (hu) |
| AU (1) | AU613009B2 (hu) |
| BE (1) | BE1002427A3 (hu) |
| CA (1) | CA1327799C (hu) |
| CH (1) | CH675125A5 (hu) |
| CY (1) | CY1739A (hu) |
| DE (1) | DE3804936C2 (hu) |
| DK (1) | DK168441B1 (hu) |
| ES (2) | ES2011319A6 (hu) |
| FI (1) | FI86733C (hu) |
| FR (1) | FR2610932B1 (hu) |
| GB (2) | GB8703749D0 (hu) |
| GR (1) | GR1002471B (hu) |
| HK (1) | HK142093A (hu) |
| HU (2) | HU199858B (hu) |
| IE (1) | IE59098B1 (hu) |
| IL (1) | IL85436A0 (hu) |
| IT (1) | IT1219447B (hu) |
| LU (1) | LU87129A1 (hu) |
| MY (1) | MY103206A (hu) |
| NL (1) | NL8800412A (hu) |
| NZ (1) | NZ223529A (hu) |
| PH (1) | PH25512A (hu) |
| PT (1) | PT86776B (hu) |
| SE (1) | SE467256B (hu) |
| ZA (1) | ZA881146B (hu) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6890921B1 (en) | 1997-05-12 | 2005-05-10 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Arylsubstituted piperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU202111B (en) * | 1988-03-11 | 1991-02-28 | Sandoz Ag | Process for producing pharmaceutical compositions containing (r)-(e)-4--(3-phosphono-2-propenyl)-2-piperazine-carboxylic acid as active component |
| US5086072A (en) * | 1990-06-18 | 1992-02-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Treatment of mood disorders with functional antagonists of the glycine/nmda receptor complex |
| EP0488959A3 (en) * | 1990-11-28 | 1992-08-05 | Sandoz Ltd. | New uses of competitive nmda receptor antagonists |
| US5260286A (en) * | 1992-10-16 | 1993-11-09 | Japan Tobacco, Inc. | 2-piperidinecarboxylic acid derivatives useful as NMDA receptor antagonists |
| JPH11508761A (ja) * | 1995-05-08 | 1999-08-03 | ロンザ アーゲー | Ｒ−α−ピペラジンカルボン酸およびＳ−α−ピペラジンカルボキサミドを製造する生物工学的方法 |
| GB9821179D0 (en) * | 1998-09-30 | 1998-11-25 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic use |
| JP2008124531A (ja) | 2006-11-08 | 2008-05-29 | Nec Electronics Corp | 半導体装置およびオーディオプロセッサチップ |
| EP3427729A1 (en) | 2017-07-13 | 2019-01-16 | Paris Sciences et Lettres - Quartier Latin | Probenecid for use in treating epileptic diseases, disorders or conditions |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1248531A (en) * | 1984-04-17 | 1989-01-10 | Jeffrey C. Watkins | 4-substituted piperazine-2-carboxylic acids |
-
1987
- 1987-02-18 GB GB878703749A patent/GB8703749D0/en active Pending
-
1988
- 1988-02-11 LU LU87129A patent/LU87129A1/fr unknown
- 1988-02-12 IT IT47631/88A patent/IT1219447B/it active
- 1988-02-12 BE BE8800177A patent/BE1002427A3/fr active
- 1988-02-12 FR FR888801782A patent/FR2610932B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-15 MY MYPI88000155A patent/MY103206A/en unknown
- 1988-02-15 GB GB8803438A patent/GB2201676B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-16 CA CA000559170A patent/CA1327799C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-16 AU AU11758/88A patent/AU613009B2/en not_active Ceased
- 1988-02-16 NZ NZ223529A patent/NZ223529A/xx unknown
- 1988-02-16 IL IL85436A patent/IL85436A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 IE IE41388A patent/IE59098B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 CH CH549/88A patent/CH675125A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 HU HU88746A patent/HU199858B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 DK DK079688A patent/DK168441B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 PH PH36514A patent/PH25512A/en unknown
- 1988-02-16 GR GR880100084A patent/GR1002471B/el not_active IP Right Cessation
- 1988-02-17 KR KR1019880001680A patent/KR960015190B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-02-17 FI FI880744A patent/FI86733C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-02-17 DE DE3804936A patent/DE3804936C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-17 AT AT0036788A patent/AT391320B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-17 JP JP63036458A patent/JPH0723387B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-17 SE SE8800541A patent/SE467256B/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-02-17 PT PT86776A patent/PT86776B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-18 NL NL8800412A patent/NL8800412A/nl not_active Application Discontinuation
- 1988-02-18 ZA ZA881146A patent/ZA881146B/xx unknown
- 1988-02-18 ES ES888800466A patent/ES2011319A6/es not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-10-16 ES ES8903482A patent/ES2021904A6/es not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-12-30 HK HK1420/93A patent/HK142093A/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-09 HU HU95P/P00176P patent/HU211269A9/hu unknown
- 1995-10-20 CY CY173995A patent/CY1739A/xx unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6890921B1 (en) | 1997-05-12 | 2005-05-10 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Arylsubstituted piperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK2616068T3 (en) | ESTER prodrugs of the [3- (1- (1H-imidazol-4-yl) ethyl) -2-methyl-phenyl] -methanol for lowering intraocular pressure | |
| SK167698A3 (en) | Polymorphs of donepezil hydrochloride and process for production | |
| AU1641592A (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use | |
| HU199858B (en) | Process for producing piperazinecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compound | |
| JPH10512252A (ja) | １−（３，４−ジクロロベンジル）−２−メチルアミノインダンの鏡像異性体 | |
| EP0163537A1 (en) | 1-Propanone derivatives and pharmaceutical compositions containing same | |
| JP2001527510A (ja) | カルシウムチャンネル拮抗物質としての三環式ピロリジン誘導体 | |
| DE60027461T2 (de) | Megluminsalz einer spezifischen Chinolinsäure-Verbindung mit NMDA Rezeptor-Aktivität | |
| JPH072637B2 (ja) | キノリジン誘導体を含有する医薬組成物 | |
| US5990104A (en) | Polycyclic alcaloid-derivatives as NMDA-receptor antagonists | |
| US4034100A (en) | Antihypertensive agents | |
| JPS61500437A (ja) | ｎ−プロパノ−ルアミン誘導体のエ−テル | |
| LT3598B (en) | Tetrahydroisoquinolinylcarbamates of 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo£2,3-b|indole | |
| EP0418655B1 (en) | Conjugated gamma-hydroxybutenolide compounds and antiulcer agents containing the same as an effective ingredient | |
| EP2356988A1 (en) | Therapeutic agent for chorioretinal degenerative diseases comprising pyridine-3-carbaldehyde o-(piperidin-1-yl-propyl)-oxime derivative as active ingredient | |
| JPH0558633B2 (hu) | ||
| RU2173146C2 (ru) | Производные полициклических алкалоидов как антагонисты nmda-рецептора | |
| JP3681770B2 (ja) | 老年性痴呆症又はアルツハイマー病治療剤 | |
| JP2636265B2 (ja) | 脳循環改善剤 | |
| US4024259A (en) | 3-Anilino-2,4-diazabicyclo[3.2.1]octenes | |
| RU2339634C2 (ru) | Кристаллическая форма | |
| JP2986652B2 (ja) | アミノアルコール誘導体及びその用途 | |
| CH644361A5 (fr) | Arylthio-3 hydroxy-4 pyrrolidines 1-substituees et leurs derives. | |
| HU191795B (en) | Process for producing pyrrolizidine derivatives | |
| JPH0352888A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee | ||
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: NOVARTIS AG (NOVARTIS SA, NOVARTIS INC.), CH |
|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |