JPH10512252A

JPH10512252A - １−（３，４−ジクロロベンジル）−２−メチルアミノインダンの鏡像異性体

Info

Publication number: JPH10512252A
Application number: JP8521453A
Authority: JP
Inventors: オーレック，バリー・シドニー; ハーリング，ジョン・デイビッド
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1995-01-13
Filing date: 1996-01-10
Publication date: 1998-11-24
Also published as: WO1996021641A1; EP0802899A1; GB9500691D0; US5863952A; IL116734A0; AU4537596A; CO4700282A1; MA23772A1; ZA96203B

Abstract

(57)【要約】式(Ｉ)：

Description

【発明の詳細な説明】１−(３,４−ジクロロベンジル)−２−メチルアミノインダンの鏡像異性体本発明は、炭素環式誘導体、該誘導体の製造方法、該誘導体を含有する医薬組成物、および治療における、例えば虚血性発作の治療のための、該誘導体の、特に、カルシウムチャネル拮抗薬としての使用に関する。発作は、報告によると先進国において３番目に一般的な死亡原因である。虚血性発作の現行治療法は、限定されており、出血を悪化させる危険性などの多くの欠点を有する。したがって、虚血性発作のための新しい改良された治療がなおも必要とされている。 EPA 303961には、式［式中、Ｒ₁は、Ｃ_1-3アルキレンであり、ｎおよびｐは、各々、とりわけ、０であり、Ｒ₂およびＲ₃は、とりわけ、水素または低級アルキルを表し、Ｘは、とりわけ、低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＦ₃またはハロゲンであり、ｑは、０、１または２である］で示される化合物が開示されている。該化合物は、抗鬱薬として、ならびにシナプスノルエピネフリンおよびセロトニン摂取の阻害薬として有用であると言われている。 EPA 371508には、式：［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、ｎ、ｐ、ｑおよびＸは、前記定義と同じであり、Ｒ₄は、オキシまたはチオである］で示される同様の化合物が開示されており、該化合物は、薬物耐性マラリアおよび他の薬物耐性原生動物感染症の治療に有用であると言われている。本出願人の国際特許出願PCT/EP94/02410（１９９４年７月２１日出願）には、式(Ｉ)：［式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたは結合を表し；ｐおよびｑは、独立して、ｐ＋ｑの合計が少なくとも１であるような０−４を表し；Ｒ¹およびＲ²は、各々、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、または、Ｃ_1-4アルキル−Ｃ_3-6シクロアルキルを表し；ｎは、１、２または３であり；Ａrは、所望によりハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-2アルキレンジオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＣＮ、ＮＯ₂、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、所望により置換されていてもよいベンゾイルおよびＰh(ＣＨ₂)_rＹ(ＣＨ₂)_s−（ここで、Ｐhは、所望により置換されていてもよいフェニルであり、Ｙは、酸素または結合であり、ｒおよびｓは、各々、独立して０〜４を表し、ただし、ｒ＋ｓの合計は、４以下である）から選択された１〜３個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表すか、または、Ａrは、５または６個の環原子を含有する所望により置換されていてもよい不飽和単環式ヘテロアリール環系、または、８〜１０個の環原子を含有する所望により置換されていてもよい不飽和もしくは部分的飽和二環式アリールまたはヘテロアリール環系を表す］で示される化合物および塩が開示されている。式(Ａ)で示される化合物は、２つの不斉中心を含有している；かかる化合物は、ジアステレオ異性体形（シスおよびトランス）で存在することができ、各々、光学異性体（鏡像異性体）として存在することができる。ジアステレオ異性体に関しては、炭素環式（例えば、インダン）核上の置換基は、環の平面に対して同じ側（シス−配置）にあっても、反対側（トランス−配置）にあってもよい。 PCT/EP94/02410に開示されている式(Ａ)で示される特定の例としては、鏡像異性体の混合物である、化合物(±)シス−１−(３,４−ジクロロベンジル)−２− メチルアミノインダン（塩酸塩として）が挙げられる。本発明は、この化合物の特定の鏡像異性体、すなわち： (＋)シス−１−(３,４−ジクロロベンジル)−２−メチルアミノインダン；および (−)シス−１−(３,４−ジクロロベンジル)−２−メチルアミノインダンならびにその塩を提供するものである。両方の鏡像異性体は、好都合には、構造式(Ｉ)：によって表される。この単一の式は、鏡像異性体の混合物を表すわけではなく、個々の鏡像異性体を表すと認識されるであろう。本発明の鏡像異性体、例えば、(＋)−鏡像異性体は、対応する(−)鏡像異性体を実質的に含まないと認識されるであろう（逆もまたは同じ）。好ましくは、本発明の特定の鏡像異性体は、その反対の鏡像異性体を１０％未満、例えば５％未満、好都合には、１％未満、例えば、０.５％未満含有するであろう。疑いを回避するために、本明細書に記載する式(Ｉ)、(II)および(III)は、特記しない限り、単一の鏡像異性体を表すものである；各化合物の鏡像異性体混合物は、各々、式(Ｉ)、(II)および(III)で示される「鏡像異性体の混合物」と称される。「単一の鏡像異性体」は、他方を実質的に含まない所定の化合物の個々の鏡像異性体の１つを意味する。さらに、医薬用には、化合物(Ｉ)の塩は、医薬的に許容されるべきであることが認識されるであろう。医薬的に許容される塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの無機および有機酸付加塩または同様の医薬的に許容される無機もしくは有機酸付加塩が挙げられる。例えばシュウ酸などの他の医薬的に許容されない塩は、例えば最終生成物の単離において用いてもよく、本発明の範囲内に含まれる。式(Ｉ)で示される単一の鏡像異性体は、当該技術分野で知られている一般的な方法に従って、鏡像異性体の対応する混合物から、または、分割された中間体から製造される。かくして、さらなる態様では、本発明は、（Ａ）例えば、（ｉ）例えばキラルＨＰＬＣカラム上などでのクロマトグラフィーによる式(Ｉ)で示される鏡像異性体の混合物またはその誘導体の分離；（ii）例えば結晶化またはクロマトグラフィーなどによる、式(Ｉ)で示される鏡像異性体の混合物のキラル誘導体のジアステレオ異性体の分離などの慣用的な方法により、式(Ｉ)で示される単一の鏡像異性体を、例えばラセミ混合物などの対応する鏡像異性体混合物から得ること；（Ｂ）式(II)：［式中、Ａlkは、Ｃ_1-4アルキル基、例えば、エチルまたはｔ−ブチルである］で示される単一の鏡像異性体の脱保護；（Ｃ）式(III)：［式中、Ａlkは、Ｃ_1-4アルキル基、例えば、メチルまたはエチルである］で示される単一の鏡像異性体の還元；次いで、所望により、例えばＮ−保護基または促進基（facilitating group）の除去などによる式(Ｉ)で示される鏡像異性体の誘導体の式(Ｉ)で示される鏡像異性体自体への転換；塩の遊離塩への転換および／または塩形成からなることを特徴とする式(Ｉ)で示される鏡像異性体の製造方法を提供するものである。プロセスＡ(ｉ)による分離は、まず式(Ｉ)で示される鏡像異性体の混合物のメチルアミノ部分に容易に除去することができる基を導入することによって容易になる。適切な除去可能な促進基としては、一般にＮ−保護基として用いられるもの、例えば、ｔ−ブトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基が挙げられる。得られた鏡像異性体混合物をキラルＨＰＬＣに適用することができ、個々の異性体を含有するフラクションを回収することができる。促進基は、酸性加水分解などの標準的な方法によって除去される。プロセスＡ(ii)においては、キラル塩は、例えば、式(Ｉ)で示される鏡像異性体の混合物、例えば１：１ラセミ化合物の、光学活性酸との反応により製造される。ジアステレオ異性体の混合物は、式(Ｉ)で示される鏡像異性体の混合物を酸塩化物などの反応性誘導体の形態でＳ(＋)−α−メトキシフェニル酢酸などの光学的に活性な試薬と反応させることによって製造される。アミド混合物は、慣用的な方法によって分離され、次いで、過剰のメチルリチウムによる処理またはU. S.5,149,714に一般的に開示されていると同様に湿テトラヒドロフラン中過剰のカリウムｔ−ブトキシドによる処理により分割されたアミンに転換される。プロセス(Ｂ)による式(II)で示される化合物の脱保護は、慣用的な方法によって行われる。好ましくは、保護基は、ジクロロメタンなどの溶媒中、トリフルオロ酢酸を用いて切断されるtert−ブトキシカルボニルである。エトキシカルボニル基は、塩基性条件下での加水分解により除去される。プロセス(Ｃ)による式(III)で示される化合物の還元は、好ましくはテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルなどの不活性溶媒中、水素化アルミニウムリチウムなどの好適な還元剤を用いて行われる。本明細書に記載するプロセスが還元プロセスを含む場合、一般に、最終生成物中に保持される置換基に影響を及ぼさないかまたは該置換基を妨害しない還元剤および条件を用いることが望まれるであろう。適切な還元剤および条件の選択は、当業者に容易に明白であろう。かくして、Ａrは、３,４−ジクロロフェニルを表すので、強制（例えば、還流）条件下での水素化アルミニウムリチウムの使用を回避するのが好ましい。プロセス(Ａ)において用いられる式(Ｉ)で示される鏡像異性体の混合物は、前記プロセス(Ｂ)および(Ｃ)と類似の方法を用いて、各々式(II)で示される鏡像異性体の混合物または(III)で示される鏡像異性体の混合物を用いて製造される。プロセス(Ｂ)および(Ｃ)は、一般的に、出発物質の配置を保持しつつ進行する。したがって、適切な配置、すなわちcisの出発物質が用いられるべきである。式(II)および(III)で示される化合物の以下の製造方法は、単一の鏡像異性体またはその混合物に適用される。式(II)で示される化合物は、例えば、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、および例えばジメチルホルムアミドなどの溶媒中、ハロゲン化メチルを用いて、式(III)で示される化合物をメチル化することにより製造される。式(III)で示される化合物は、例えば、好ましくはトリエチルアミンなどの第三級アミンの存在下、クロロギ酸エチルなどのハロギ酸アルキルを用いるかまたは水酸化ナトリムおよびジオキサンなどの溶媒の存在下、ジ炭酸ジtert−ブチルなどの炭酸塩を用いて、式(IV)：で示される対応する化合物をアシル化することにより製造される。式(IV)で示される化合物は、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのようなエーテルなどの不活性溶媒中、水素化アルミニウムリチウム、ＮaＢＨ₃(ＯＣＯＣＦ₃)または好ましくはホウ水素化リチウムおよびクロロトリメチルシランなどの還元剤を用いて、式(Ｖ)：［式中、Ｒ¹は、水素、Ｃ_1-4アルキルまたはフェニルＣ_1-4アルキル（例えば、ベンジル）である］で示される化合物を還元することにより製造される。一般に、このプロセスは、生成物のシス形を優勢的に提供する。好ましくは、Ｒ¹は、Ｃ_1-4アルキルである。式(Ｖ)で示される化合物の還元により、例えば、Ｄ(−)マンデル酸などの光学活性酸と反応させ、次いで、得られたジアステレオ異性体を結晶化により分離することによるなど、標準的な方法を用いて分離される式(IV)で示される鏡像異性体の混合物が得られる。式(Ｖ)で示される化合物は、テトラヒドロフランなどの溶媒中、リチウムビス −(トリメチルシリル)アミドの存在下、式(VI)：［式中、Ｒ¹は、前記定義と同じである］で示される化合物式(VII)：［式中、Ｈalは、ハロゲン原子である］で示される化合物と反応させることによって製造される。式(VI)および式(VII)で示される化合物は、文献公知の方法を用いて製造される。発作などの虚血性事象により、脳への血液供給の中断が生じ、脳から必須の酸素およびグルコースが奪われる。生化学反応のカスケードは、その結果が細胞死を生じるいわゆるボルテージ・オペレーテッド・カルシウム・チャネルズ（ＶＯＣＣｓ）を介して脳細胞（ニューロン）にカルシウムイオンを流入させるということを保証する。かかるカルシウム流入を阻害する薬物は、細胞死を最小にし、したがって、回復のためのポテンシャルを増加させるであろうと思われる。式(Ｉ)で示される鏡像異性体は、例えばニューロン中で、高いカルシウム流入遮断活性を示すことが判明している。したがって、当該化合物は、ニューロンカルシウム拮抗薬と称される。当該化合物自体は、哺乳動物の、特にヒトの、脳細胞におけるカルシウムの蓄積に関連する病状および疾患の治療において有用であると思われる。例えば、当該化合物は、例えば発作を含む虚血；心拍停止および心臓手術を含む原因による無酸素症；および外傷性頭部損傷の治療において有用なものである思われる。該化合物は、また、片頭痛；疼痛；癲癇；ＡＩＤＳ関連痴呆；アルツハイマー病および年齢関連記憶障害のような神経変性疾患；気分障害；およびエタノール嗜癖禁断症状などの薬物嗜癖禁断症状の治療において有用なものでもある。式(Ｉ)で示される鏡像異性体は、一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）を阻害することが判明しており、かかる阻害が有益である病状の治療に有用である。かかる病状としては、神経変性疾患および虚血性発作または外傷性頭部損傷後のＣＮＳ機能不全、片頭痛、神経痛、慢性疼痛およびニューロパシー疼痛が挙げられる。したがって、さらなる態様では、本発明は、必要とする患者に式(Ｉ)で示される鏡像異性体またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することからなる、哺乳動物の脳細胞におけるカルシウムの蓄積に関連する（例えば、該蓄積によって生じるかまたは再燃する）病状または疾患の治療方法を提供するものである。したがって、例えば、本発明は、必要とする患者に式(Ｉ)で示される鏡像異性体またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することからなる、例えば発作を含む虚血；無酸素症または外傷性頭部損傷の治療方法を提供するものである。本発明は、必要な患者に式(Ｉ)で示される鏡像異性体またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することからなる、片頭痛、疼痛、癲癇、ＡＩＤＳ関連痴呆、アルツハイマー病および年齢関連記憶障害などの神経変性疾患、気分障害およびエタノール嗜癖禁断症状などの薬物嗜癖禁断症状の治療方法を提供するものでもある。本発明は、例えば前記したような、哺乳動物の脳細胞におけるカルシウムの蓄積に関連する病状または疾患の治療薬の製造における式(Ｉ)で示される鏡像異性体またはその医薬的に許容される塩の使用を提供するものでもある。本発明化合物は、好ましくは、虚血性発作の治療において有用なものである。医薬用では、式(Ｉ)で示される鏡像異性体は、通常、標準的な医薬組成物で投与される。したがって、本発明は、さらなる態様では、式(Ｉ)で示される鏡像異性体またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体または賦形剤からなる医薬組成物を提供するものである。式(Ｉ)で示される鏡像異性体は、例えば経口投与、非経口投与、口腔内投与、直腸投与または経皮投与によるような慣用的な方法および適応した医薬組成物によって投与される。経口投与される場合に活性である式(Ｉ)で示される鏡像異性体およびその医薬的に許容される塩は、液体または固体、例えば、シロップ剤、懸濁液剤または乳剤、錠剤、カプセル剤およびロゼンジ剤として処方することができる。液体製剤は、一般に、懸濁化剤、保存剤、フレーバーリング剤まはた着色剤を有する適切な液体担体、例えば、エタノール、グリセリン、非水性溶媒、例えば、ポリエチレングリコール、油、または水中の当該化合物またはその医薬的に許容される塩の懸濁液または溶液からなるであろう。錠剤型の組成物は、慣用的には、固体製剤を製造するために慣用的に用いられる適切な医薬担体を用いて調製することができる。かかる担体例としては、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、スクロースおよびセルロースが挙げられる。カプセル剤型の組成物は、慣用的な被包化方法を用いて調製することができる。例えば、活性成分を含有するペレットは、標準的な担体を用いてゼラチン硬カプセル中に充填する；別法としては、分散物または懸濁液は、適切な医薬的担体、例えば、水性ガム、セルロース、シリケートまたは油を用いて製造することができ、次いで、該分散物または懸濁液をゼラチン軟カプセル中に充填する。本発明の鏡像異性体は、ボーラス注射または連続注入により非経口投与されてもよい。典型的な非経口組成物は、無菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油中の当該化合物または医薬的に許容される塩の溶液または懸濁液からなる。別法としては、該溶液を凍結乾燥し、次いで、投与直前に適切な溶媒で復元する。液体および固体の両方の組成物は、シクロデキストリンなどの製薬技術分野において知られている他の賦形剤を含有してもよい。好ましくは、当該組成物は、錠剤、カプセル剤またはアンプル剤などの単位投与形態である。経口投与用の各投与単位は、好ましくは、遊離塩として計算して式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩１〜２５０mgを含有する（非経口投与用としては、０.１〜６０mgを含有するのが好ましい）。成人患者のための日用量方針は、例えば、遊離塩として計算して式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩１mg〜５００mg、好ましくは、１mg 〜２５０mg、例えば、５〜２００mgの経口投与量、または、０.１mg〜１００mg 、好ましくは０.１mg〜６０mg、例えば、１〜４０mgの静脈内、皮下、または筋肉内投与量であり、該化合物を１日当たり１〜４回投与する。別法としては、本発明の化合物は、連続静脈内注入により、好ましくは１日当たり４００mgまでの投与量で投与されてもよい。したがって、経口投与による総日用量は、１〜２０００mgの範囲であり、非経口投与による総日用量は、０.１〜４００mgであろう。適切には、当該化合物は、連続治療の期間、例えば、１週間以上、投与されるであろう。所望により、式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩は、１種類以上の他の治療薬、例えば、アニストプラーゼ、ストレプトキナーゼまたは組織プラスミノーゲン活性化因子などの血栓溶解剤；ＮＭＤＡ拮抗薬などの興奮性アミノ酸拮抗薬；フリーラジカル阻害薬；またはカルパイン阻害薬と組み合わせて、または同時に投与される。生物学的データＣa²⁺電流測定細胞調製 Marrion et al.，Neurosci．Lett.，77，55-60（1987）から変更された方法に従って、上頸神経節ニューロンを単離し、培養した。細胞をラミニン被覆したプラスチック製組織培養皿上に置き、記録直前まで３７℃でインキュベートした。分離の２〜９日後に電気生理学的記録を行った。溶液ピペット（内部溶液）は、ＣsＣl １３０mＭ；ＨＥＰＥＳ１０mＭ；ＥＧＴＡ１０mＭ；ＭgＣl₂４mＭ；ＡＴＰ２mＭを含有しており、ＣsＯＨでpＨ７.２に緩衝剤処理した。細胞を規定タイロード溶液中に浸漬した後、全細胞記録を確立し、次いで、浸漬溶液をＣa²⁺電流を単離させるものと交換した。Ｃa²⁺チャネル電流を記録するための外部溶液は、ＢaＣl₂１０mＭ；ＴＥＡ−Ｃｌ１３０mＭ；グルコース１０mＭ；ＨＥＰＥＳ１０mＭ；ＭgＣl₂ １mＭを含有しており、ＴＥＡ−ＯＨでpＨ７.３に緩衝剤処理した。バリウムは、電流単離を助け、電流のカルシウム依存性不活化を回避するので、バリウムを電荷担体として用いた。化合物をＤＭＳＯに溶解させて、２０mＭの貯蔵溶液を調製した。使用した最も高い薬物濃度で、ビヒクル（０.１％）は、Ｃa²⁺電流に対して有意な影響を及ぼさなかった。全ての実験は、２１〜２４℃で行った。全細胞電流は、Ｌist ＥＰＣ −７増幅器を用いて記録し、貯蔵し、従前に開示された（Benham & Tsien，Jour nal of Physiology(1988)，404，767-784）ものと同様のＰＣベースのソフトウエアを用いて後の分析のためにディジタル化した。結果Ｃa²⁺電流電荷担体として１０mＭＢa²⁺を用いて、１０nＡまでのピーク電位ゲートＣa² ⁺ チャネル電流を記録した。１５秒毎に、−８０mＶの保持電位から０または＋１０mＶの試験電位まで電流を誘発した。この試験電位は、電流電圧関係のピークであり、この点での遮断を評価することは、ドリフトする保持電位による誤差を減少させた。いくつかの細胞は、Ｃa²⁺電流を記録した場合に一般的に見られるような電流の減衰を示した。減衰率は、制御条件下で測定し、薬物適用時点を通って外挿して、減衰修正対照値を得た。定常カルシウム電流を４連続パルス（１分）の間記録した後、１０μＭニモジピン（Ｎimodipine）（ジヒドロピリジン）を細胞に適用して、Ｌ型カルシウム電流を遮断した。３分後、５μＭ薬物を１０μＭニモジピンと一緒に３分間適用した。かかる薬物適用は、残りの優勢なＮ型カルシウム電流の遮断を試験した。これらの条件下、実施例１および２の化合物により、各々、プラトーＣa²⁺電流の９５％および９９％阻害が得られた。イン・ビボアレチネズミ（gerbil）ＢＣＡＯモデル体重６０〜８０gの雄性スナネズミ（Ｍongolian gerbil）をハロタンで麻酔し、加熱したマット上に置き、頸動脈を６分間閉塞した。再灌流後、該動物を縫合し、インキュベーター中に２時間置いて、急性回復期の間、体温を維持した。次いで、該動物を別々にカゴに入れ、術後５日目に、該動物を安楽死させ、組織学的分析のために脳を取り出した。これらの実験における投与プロトコールは、虚血後３０分間、１５mg／kgであり、次いで、３日間、１日２回、５mg／kgであった。注射は、腹腔内経路により行い、ビヒクルは、蒸留水であった。実施例１および実施例２に記載した試験化合物は、各々、虚血性のビヒクル処理動物において見られたものと比較して海馬のＣＡ１領域における組織学的損傷の有意な減少を生じた。マウスＭＣＡＯモデル体重２５〜２９gの雄性ＣＤ１マウスをトリブロモエタノールで麻酔し、ヒートパッド上に置き、３７℃に維持した。中大脳動脈を焼灼し、頭蓋内経路により分割した。手術完了後、マウスを２時間インキュベーター中に置いて、急性回復期の間、体温を維持した。４日目にマウスを安楽死させ、組織学的分析のために脳を取り出した。これらの実験における投与プロトコールは、虚血後３０分間、１０mg／kgであり、次いで、３日間、１日２回、１０mg／kgであった。注射を腹腔内経路により行い、ビヒクルは、蒸留水であった。実施例１および実施例２に記載した試験化合物は、各々、虚血性のビヒクル処理動物において見られたものと比較して大脳皮質における組織学的損傷の有意な減少を生じた。医薬製剤標準的な方法を用いて調製される本発明の典型的な医薬製剤を以下に示す。ＩＶ輸液式(Ｉ)で示される化合物１〜４０mg バッファー pＨ約７まで溶媒／錯体形成剤１００mlまでボーラス注射式(Ｉ)で示される化合物１〜４０mg バッファー pＨ約７まで共溶媒５mlまでバッファー：適切なバッファーとしては、リン酸塩、水酸化ナトリウム／塩酸。溶媒：典型的には水であるが、シクロデキストリン（１〜１００mg）ならびにプロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびアルコールなどの共溶媒を含んでもよい。錠剤化合物１〜４０mg 希釈剤／充填剤* ５０〜２５０mg 結合剤５〜２５mg 崩壊剤* ５〜５０mg 滑沢剤１〜５mg シクロデキストリン１〜１００mg ＊は、シクロデキストリンを含んでもよい。希釈剤：例えば、微結晶性セルロース、ラクトース、デンプン。結合剤：例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース。崩壊剤：例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン。滑沢剤：例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム。経口懸濁液剤化合物１〜４０mg 懸濁化剤０.１〜１０mg 希釈剤２０〜６０mg 保存剤０.０１〜１.０mg バッファー pＨ約５〜８まで共溶媒０〜４０mg フレーバー０.０１〜１.０mg 着色剤０.００１〜０.１mg 懸濁化剤：例えば、キサンタンガム、微結晶性セルロース。希釈剤：例えば、ソルビトール溶液、典型的には、水。保存剤：例えば、安息香酸ナトリウム。バッファー：例えば、クエン酸塩。共溶媒：例えば、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、シクロデキストリン。以下の限定しない製造例および実施例により本発明をさらに説明する。製造例１ (±)Ｅ,Ｚ−１−(３,４−ジクロロベンジル)−２−インダノンオキシム−Ｏ− メチルエーテルアルゴン下、−７８℃で、２−インダノンオキシム−Ｏ−メチルエーテル（５ .０５g、３１ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（２５０ml）中溶液にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液４１ml、４１ミリモル）を添加して、緑色溶液を得た。１０分後、塩化３,４−ジクロロベンジル（７.３４g、３８ミリモル）を一度に添加し、冷却浴を外した。反応混合物が室温に達した後、さらに３０分間撹拌し続けた後、大過剰量の水中に注ぎ、ジエチルエーテル（３×１００ml）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、揮発物を真空除去した。残留物を、ヘキサン中１０％ジエチルエーテルで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに付して、黄色油状物として標記化合物を得た（８.０４g）。 ¹ＨＮｍｒ（主要な異性体）（ＣＤＣl₃）δ：３.１４−３.１８(２Ｈ,ｍ)、３.５１(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝２０Ｈz)、３.９７(３Ｈ,ｓ)、４.４３(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝５Ｈ z)、６.６０−７.２３(７Ｈ,ｍ)。製造例２方法Ａ (±)シス−１−(３,４−ジクロロベンジル)−２−アミノインダン水素化アルミニウムリチウム（２.１９g、５８ミリモル）の乾燥ジエチルエーテル（１００ml）中溶液に(±)Ｅ,Ｚ−１−(３,４−ジクロロベンジル)−２−インダノンオキシム−Ｏ−メチルエーテル（８.０４g、２５ミリモル）のジエチルエーテル（４００ml）中溶液を滴下した。該混合物を室温で１８時間撹拌した後、最小量の水を注意して添加して、反応を急冷した。沈殿したアルミニウム塩を濾過し、溶媒を真空除去した。残留物をクロロホルム中５％エタノールで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに付した。主要な早い流出成分を含有する純粋なフラクションをプールして、油状物として標記化合物（２.１１g ）を得、これをＨＣl塩に転換し、結晶化して、白色固体を得た。融点＞１９８ ℃分解（エタノール−ジエチルエーテルから）。 ¹ＨＮｍｒ（ＨＣl塩）（ＣＤＣl₃）δ：２.６１(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝１４Ｈz)、３. １３−３.２５(３Ｈ,ｍ)、３.６３(１Ｈ,ｍ)、４.０２(１Ｈ,ｍ)、６.４２(１Ｈ ,ｄ,Ｊ＝７Ｈz)、７.０３(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz)、７.１６(２Ｈ,ｍ)、７.３０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈz)、７.４５(１Ｈ,ｓ)、７.６０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈz)、８.５７( ３Ｈ,ｂｒ.ｓ)。方法Ｂアルゴン下、−２０℃で、ホウ水素化リチウム（９.９１g、０.４５６モル）の乾燥テトラヒドロフラン（９００ml）中スラリーにクロロトリメチルシラン（１４５ml、１.１４モル）を添加した。該混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、−２０℃に冷却し、(±)Ｅ,Ｚ−１−(３,４−ジクロロベンジル)−２−インダノンオキシム−Ｏ−メチルエーテル（２６.６g、８３ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（５０ml）中溶液で滴下処理した。室温で１８時間撹拌し続けた後、メタノール（１００ml）で急冷し、シリエチルアミン（７５ml）で処理した。真空濃縮して、薄黄色固体を生成し、これを氷冷水（３００ml）およびジクロロメタン（４００ml）に分配させた。水性層をジクロロメタン（４×１００ml）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をクロロホルム中５％エタノールで溶離するカラムクロマトグラフィーに付して、薄黄色油状物として標記化合物を得た（１２.２g、５１％）。製造例３ (±)シス−１−(３,４−ジクロロベンジル)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノインダン (±)シス−１−(３,４−ジクロロベンジル)−２−アミノインダン（１.２９g 、４.４ミリモル、製造例２の方法Ａにおけると同様に製造した）を１,４−ジオキサン（１００ml）に溶解させ、０℃に冷却した。３ＭＮaＯＨ水溶液（１.４８ml）およびジ炭酸ジ−tert−ブチル（１.０２ml、４.４ミリモル）を添加し、該反応を室温で３時間撹拌した後、水中に注ぎ、ジエチルエーテル（３×１００ ml）で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を真空除去し、残留物をエタノール／ヘキサンから再結晶して、白色固体として標記化合物（１.６５g）を得た。 ¹ＨＮｍｒ（ＣＤＣl₃）δ：１.５４(９Ｈ,ｓ)、２.６８−２.８１(２Ｈ,ｍ) 、２.９２(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝７,１５Ｈz)、３.１４(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝７,１５Ｈz)、３.４４−３.５９(１Ｈ,ｍ)、４.４７−４.５３(１Ｈ,ｍ)、４.７３(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈz)、６.８１(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈz)、６.９９(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈz)、７.０８−７.２６(４Ｈ,ｍ)、７.４５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈz)。製造例２の方法Ｂによって製造した(±)シス−１−(３,４−ジクロロベンジル )−２−アミノインダンを用いて、(±)シス−１−(３,４−ジクロロベンジル)− ２−tert−ブトキシカルボニルアミノインダンを製造した。製造例４ (±)シス−１−(３,４−ジクロロベンジル)−２−(Ｎ−メチル−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ)インダン窒素下、水素化ナトリウム（油中８０％分散物、１３０mg、４.２ミリモル）の乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ml）中懸濁液に(±)シス−１−(３,４ −ジクロロベンジル)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノインダン（１.６５ g、４.２ミリモル）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ml）中溶液を滴下した。該混合物を室温で３０分間撹拌した後、ヨードメタン（０.２８ml、４.５ミリモル）を滴下し、さらに１時間撹拌し続けた。次いで、該反応混合物を大過剰量の塩化アンモニウム飽和溶液中に注ぎ、ジエチルエーテル（３×４０ml）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をヘキサン中１０％ジエチルエーテルで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに付して、無色の油状物として標記化合物を得た（１.０２g）。 ¹ＨＮｍｒ（ＣＤＣl₃）δ：１.４５(９Ｈ,ｓ)、２.６５(３Ｈ,ｓ)、２.７０ −２.９１(２Ｈ,ｍ)、３.０４(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝６,１５Ｈz)、３.１８(１Ｈ,ｄｄ ,Ｊ＝７,１５Ｈz)、３.６４(１Ｈ,ｍ)、４.９８(１Ｈ,ｂｒ.ｓ)、６.７８(１Ｈ, ｄ,Ｊ＝７Ｈz)、７.０２−７.２９(５Ｈ,ｍ)、７.３７(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈz)。製造例５ (±)シス−１−(３,４−ジクロロベンジル)−２−メチルアミノインダン０℃で、(±)シス−１−(３,４−ジクロロベンジル)−２−(Ｎ−メチル−Ｎ− tert−ブトキシカルボニルアミノ)インダン（１.０１６g、２.５ミリモル）のジクロロメタン（２０ml）中溶液にトリフルオロ酢酸（４ml）を滴下した。次いで、該溶液を室温で２時間撹拌し、ＮaＨＣＯ₃飽和水溶液（１５０ml）中に注ぎ、ジクロロメタン（３×３０ml）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、クロロホルム中５％エタノールで溶離するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーに付して、無色油状物として標記化合物（５８５mg）を得、これを、ＨＣl塩に転換し、結晶化して、白色固体を得た。融点＞２４５℃分解（エタノール−ジエチルエーテルから）。 ¹ＨＮｍｒ（ＨＣl塩）（ＣＤＣl₃）δ：２.４８(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝１４Ｈz,)、２ .７２(３Ｈ,ｓ)、３.２３(３Ｈ,ｍ)、３.６１(１Ｈ,ｍ)、３.９４(１Ｈ,ｑ,Ｊ＝７Ｈz)、６.２１(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈz)、７.００(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz)、７.０９( １Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈz)、７.１９(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz)、７.３０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈ z)、７.３８(１Ｈ,ｓ)、７.５８(１Ｈ,ｄ,Ｊ=７Ｈz)、９.６６(２Ｈ,ｂｒ.ｓ)。製造例６ (＋)シス−１−(３,４−ジクロロベンジル)−２−アミノインダンおよび(−) シス−１−(３,４−ジクロロベンジル)−２−アミノインダン (±)シス−１−(３,４−ジクロロベンジル)−２−アミノインダン（７.５８g 、０.０２６モル）のエタノール（６０ml）中溶液をＤ(−)マンデル酸（３.９５ g、０.０２６モル）で処理した。該溶液を蒸気浴上で加温し、次いで、真空濃縮した。得られた泡状物をジエチルエーテルに溶解させ、次いで、蒸気浴上で濃縮し、結晶化させて、白色固体としてＤ(−)マンデル酸塩（５.３g）を得、これから(−)シス−１−(３,４−ジクロロベンジル)−２−アミノインダンを遊離した。比旋光度＝−５０.２（クロロホルム、ｃ＝０.６、２０℃）。鏡像異性体的純度＝９０.３％（キラルＨＰＬＣ分析に基づく（キラルパク（Ｃhiralpak）ＡＤカラム、９０／１０のヘキサン／エタノール＋０.１％ＤＥＡで溶離する））。母液を蒸発させて、泡状物（６.３g）を得、これから(＋)シス−１−(３,４− ジクロロベンジル)−２−アミノインダンを遊離した。鏡像異性体的純度＝８９.５％（キラルＨＰＬＣ分析に基づく（キラルパク（Ｃhiralpak）ＡＤカラム、９０／１０のヘキサン／エタノール＋０.１％ＤＥＡで溶離する））。実施例１および２ (＋)シス−１−(３,４−ジクロロベンジル)−２−メチルアミノインダン塩酸塩（Ｅ１） (−)シス−１−(３,４−ジクロロベンジル)−２−メチルアミノインダン塩酸塩（Ｅ２）Ｓ−(＋)−α−トメキシフェニル酢酸（２.４１g、１４.５ミリモル）のジクロロメタン（１００ml）中溶液に塩化チオニル（１５ml）を添加し、該混合物を還流させながら９０分間加熱した。冷却後、該混合物を真空濃縮した。次いで、残留物をジクロロメタン（５０ml）に溶解させ、(±)シス−１−(３,４−ジクロロベンジル)−２−メチルアミノインダン（３.７g、１２.１ミリモル、製造例２の方法Ａを用いて得られた(±)シス−１−(３,４−ジクロロベンジル)−２−アミノインダンから製造した）、ジクロロメタン（５０ml）および１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１００ml）の混合物に添加した。次いで、二相混合物を、１時間、強く撹拌した。次いで、層を分離し、水性相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、２つのジアステレオ異性体の５０：５０混合物を得、これを、６０−８０℃石油中５０％ジエチルエーテルで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー付すことによって容易に分離した。早く溶出するジアステレオ異性体（２.２g、４.８ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（１７５ml）に溶解させ、カリウムtert−ブトキシド（２２g）および水（０.３７ml）で処理した。次いで、該混合物を、４５分間、強く撹拌した。固体物質を濾過した後、該混合物を真空濃縮し、残留物をジエチルエーテルおよび水に分配させた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、クロロホルム中５％エタノールで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに付して、褐色油状物を得、これをＨＣl塩に転換させ、結晶化して、白色固体として(＋)シス−１−(３,４−ジクロロベンジル)−２−メチルアミノインダン塩酸塩（Ｅ１）（２９７mg）を得た。融点＞２５０℃分解（メタノール−ジエチルエーテルから）。比旋光度＝＋１６０°（クロロホルム、ｃ＝１、２４℃）。遅く溶出したジアステレオ異性体（２.２g、４.８ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（１７５ml）に溶解させ、カリウムtert−ブトキシド（２２g）および水（０.３７ml）で処理した。次いで、該混合物を、４５分間、強く撹拌した。固体物質を濾過した後、該混合物を真空濃縮し、残留物をジエチルエーテルおよび水に分配させた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、クロロホルム中５％エタノールで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに付して、褐色油状物を得、これをＨＣl塩に転換させ、結晶化して、白色固体として(−)シス−１−(３,４−ジクロロベンジル)−２−メチルアミノインダン塩酸塩（Ｅ２）を得た（２５０mg）。融点＞２５０℃分解（メタノール−ジエチルエーテルから）。比旋光度＝−１５９°（クロロホルム、ｃ＝１、２４℃）。実施例１および２のさらなる製造例 (＋)シス−１−(３,４−ジクロロベンジル)−２−メチルアミノインダン塩酸塩（Ｅ１） (−)シス−１−(３,４−ジクロロベンジル)−２−メチルアミノインダン塩酸塩（Ｅ２）製造例３〜５における記載と同様に、(±)シス−１−(３,４−ジクロロベンジル)−２−アミノインダン（製造例２の方法Ｂ、１３.９５g）から(±)シス−１ −(３,４−ジクロロベンジル)−２−メチルアミノインダン（７.４９g）を製造し、次いで、前記同様に単一の鏡像異性体(＋)シス−１−(３,４−ジクロロベンジル)−２−メチルアミノインダン塩酸塩（Ｅ１）および(−)シス−１−(３,４ −ジクロロベンジル)−２−メチルアミノインダン塩酸塩（Ｅ２）に転換した。各々の場合、キラル純度は、キラルＨＰＬＣ分析（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ；溶離液：９９／１のヘキサン／エタノール＋０.１％ＤＥＡ）により判定すると９９.５％より高かった。他の不純物のレベルは、ＨＰＬＣ（カラム：Ｍe rck ＲＰ − セレクトＢ。溶離液Ａ：水中０.１％ＴＦＡ；溶離液Ｂ：アセトニトリル中０.１％ＴＦＡ；溶離液組成物は、５％Ｂから８０％Ｂまで直線的に４０分間かけて増加させ、次いで、８０％Ｂでさらに１０分間維持した）により判断すると＜０.３％であった。実施例１および２の鏡像異性体は、製造例３、４および５において記載したと同様の方法を用いて、製造例６の鏡像異性体生成物からも製造される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＺ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ハーリング，ジョン・デイビッドイギリス、シーエム19・５エイディ、エセックス、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバー・ロード、スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ

Claims

【特許請求の範囲】１．式(Ｉ)：で示される単一の鏡像異性体またはその塩。２．(＋)シス−１−(３,４−ジクロロベンジル)−２−メチルアミノインダンまたはその塩。３．(−)シス−１−(３,４−ジクロロベンジル)−２−メチルアミノインダンまたはその塩。４．塩酸塩である請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。５．反対の鏡像異性体を１０％未満含有する請求項１〜４のいずれか１項記載の鏡像異性体。６．反対の鏡像異性体を１％未満含有する請求項５記載の鏡像異性体。７．（Ａ）（ｉ）クロマトグラフィーによる式(Ｉ)で示される鏡像異性体の混合物またはその誘導体の分離；（ii）式(Ｉ)で示される鏡像異性体の混合物のキラル誘導体のジアステレオ異性体の分離により、式(Ｉ)で示される単一の鏡像異性体を対応する鏡像異性体混合物から得ること；（Ｂ）式(II)：［式中、Ａlkは、Ｃ_1-4アルキル基、例えば、エチルまたはｔ−ブチルである］で示される単一の鏡像異性体の脱保護；（Ｃ）式(III)：［式中、Ａlkは、Ｃ_1-4アルキル基、例えば、メチルまたはエチルである］で示される単一の鏡像異性体の還元；次いで、所望により、このようにして得られた式(Ｉ)で示される鏡像異性体の誘導体の式(Ｉ)で示される鏡像異性体自体への転換；塩の遊離塩への転換および／または塩形成からなることを特徴とする式(Ｉ)で示される単一の鏡像異性体の製造方法。８．ジアステレオ異性体が式(Ｉ)で示されるアミド誘導体である請求項７記載の方法。９．哺乳動物の脳細胞におけるカルシウムの蓄積に関係する病状または疾患の治療方法であって、該治療を必要とする対象体に請求項１〜６のいずれか１項記載の鏡像異性体またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することからなる治療方法。１０．哺乳動物の脳細胞におけるカルシウムの蓄積に関係する病状または疾患の治療薬の製造における請求項１〜６のいずれか１項記載の鏡像異性体またはその医薬的に許容される塩の使用。１１．請求項１〜６のいずれか１項記載の鏡像異性体またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体または賦形剤からなる医薬組成物。