JPH0834771A - グルタメートアンタゴニスト - Google Patents
グルタメートアンタゴニストInfo
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- JPH0834771A JPH0834771A JP7010136A JP1013695A JPH0834771A JP H0834771 A JPH0834771 A JP H0834771A JP 7010136 A JP7010136 A JP 7010136A JP 1013695 A JP1013695 A JP 1013695A JP H0834771 A JPH0834771 A JP H0834771A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 式
【化１】
〔式中Ｒ21およびＲ22の一方はアルキルであって他方は
水素であるか、Ｒ21およびＲ 22は共に水素であり；そし
てＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ
14は互いに無関係に水素、ハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮまた
はＮＯ2 であり；但しＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ11、
Ｒ12、Ｒ13およびＲ14の少なくとも１つは水素とは異な
っている。〕で表される化合物またはその薬学的に容認
できる塩。 【効果】 上記化合物は生体内で活性なグルタメートア
ンタゴニストとして有用である。
水素であるか、Ｒ21およびＲ 22は共に水素であり；そし
てＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ
14は互いに無関係に水素、ハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮまた
はＮＯ2 であり；但しＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ11、
Ｒ12、Ｒ13およびＲ14の少なくとも１つは水素とは異な
っている。〕で表される化合物またはその薬学的に容認
できる塩。 【効果】 上記化合物は生体内で活性なグルタメートア
ンタゴニストとして有用である。
Description
【０００１】本発明は、グルタメートアンタゴニストを
含む新規興奮性アミノ酸アンタゴニスト、それを用いた
治療方法、当該化合物を含む薬学的組成物および本発明
の新規化合物の製造方法に関する。
含む新規興奮性アミノ酸アンタゴニスト、それを用いた
治療方法、当該化合物を含む薬学的組成物および本発明
の新規化合物の製造方法に関する。
【０００２】発明の目的 本発明の目的は、ヒトを含む動物の生体の疾患の治療、
特にこのような動物の生体のグルタメートおよび／また
はアスパルテートの拮抗作用に反応する疾患の治療に有
用なグルタメートおよび／またはアスパルテートアンタ
ゴニストを含む新規興奮性アミノ酸アンタゴニストを提
供することである。
特にこのような動物の生体のグルタメートおよび／また
はアスパルテートの拮抗作用に反応する疾患の治療に有
用なグルタメートおよび／またはアスパルテートアンタ
ゴニストを含む新規興奮性アミノ酸アンタゴニストを提
供することである。
【０００３】本発明の別の目的は、グルタメートおよび
アスパルテートの拮抗作用に反応する、ヒトを含む動物
の生体の疾患を治療する方法であって、本発明の化合物
を必要としている、ヒトを含む動物の生体に、本発明の
化合物を投与することを特徴とする方法を提供すること
である。
アスパルテートの拮抗作用に反応する、ヒトを含む動物
の生体の疾患を治療する方法であって、本発明の化合物
を必要としている、ヒトを含む動物の生体に、本発明の
化合物を投与することを特徴とする方法を提供すること
である。
【０００４】本発明の第三の目的は、グルタメートおよ
びアスパルテートの拮抗作用に反応する、ヒトを含む動
物の生体の疾患の治療のための新規薬学的組成物を提供
することである。
びアスパルテートの拮抗作用に反応する、ヒトを含む動
物の生体の疾患の治療のための新規薬学的組成物を提供
することである。
【０００５】別の目的は、以下で当業者に明らかになる
であろう。 発明の背景 神経伝達物質による過剰な興奮は、神経の変性および死
を引き起こし得る。この変性は、部分的には、Ｎ−メチ
ル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）、２−アミノ−３
−（３−ヒドロキシ−５−メチル−イソキサゾル−４−
イル）−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体、キスクアレ
ート受容体およびカイネート受容体での興奮性アミノ酸
（ＥＡＡ），グルタメートおよびアスパルテートの興奮
毒作用によって媒介されると思われている。この興奮毒
作用は、脳血管疾患、例えば、血栓塞栓性または出血性
脳卒中、脳血管痙攣、低血糖、心停止、てんかん重積状
態、周産期窒息、無酸素、例えば溺れること、肺の手術
および脳損傷からの無酸素、ならびにエジプトマメ中毒
症、アルツハイマー病およびハンチングトン病のような
状態から生じる脳虚血または脳梗塞における神経喪失の
原因である。
であろう。 発明の背景 神経伝達物質による過剰な興奮は、神経の変性および死
を引き起こし得る。この変性は、部分的には、Ｎ−メチ
ル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）、２−アミノ−３
−（３−ヒドロキシ−５−メチル−イソキサゾル−４−
イル）−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体、キスクアレ
ート受容体およびカイネート受容体での興奮性アミノ酸
（ＥＡＡ），グルタメートおよびアスパルテートの興奮
毒作用によって媒介されると思われている。この興奮毒
作用は、脳血管疾患、例えば、血栓塞栓性または出血性
脳卒中、脳血管痙攣、低血糖、心停止、てんかん重積状
態、周産期窒息、無酸素、例えば溺れること、肺の手術
および脳損傷からの無酸素、ならびにエジプトマメ中毒
症、アルツハイマー病およびハンチングトン病のような
状態から生じる脳虚血または脳梗塞における神経喪失の
原因である。
【０００６】本発明の化合物はまた、精神分裂病、パー
キンソニズム、てんかん、不安、疼痛および薬物嗜癖の
治療にも有用であり得る。全部ではないにしてもほとん
どの、グルタメートを含む興奮性アミノ酸のアンタゴニ
スト、ならびにＡＭＰＡおよび／またはカイネート受容
体でのグルタメートアンタゴニストは、証明された、限
定されているが未だ重要な生体内活性、例えばＡＭＰＡ
誘発けいれんに拮抗するそれらの能力によって証明され
るような活性を有している。
キンソニズム、てんかん、不安、疼痛および薬物嗜癖の
治療にも有用であり得る。全部ではないにしてもほとん
どの、グルタメートを含む興奮性アミノ酸のアンタゴニ
スト、ならびにＡＭＰＡおよび／またはカイネート受容
体でのグルタメートアンタゴニストは、証明された、限
定されているが未だ重要な生体内活性、例えばＡＭＰＡ
誘発けいれんに拮抗するそれらの能力によって証明され
るような活性を有している。
【０００７】発明の概要 そこで本発明は、特に、次のものを単独でまたは組み合
わせて含む：式
わせて含む：式
【０００８】
【化５】 〔式中Ｒ21およびＲ22の一方はアルキルであって他方は
水素であるか、Ｒ21およびＲ 22は共に水素であり；そし
てＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ
14は互いに無関係に水素、ハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮまた
はＮＯ2 であり；但しＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ11、
Ｒ12、Ｒ13およびＲ14の少なくとも１つは水素とは異な
っている。〕で表される化合物またはその薬学的に容認
できる塩；およびＲ21およびＲ22がそれぞれ水素であ
り、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ12およびＲ14がそれぞれＮＯ2 であ
り、そしてＲ1 、Ｒ3 、Ｒ11およびＲ13がそれぞれ水素
である、上記化合物またはその薬学的に容認できる塩；
およびさらにグルタメートおよび／またはアスパルテー
トを含む興奮性アミノ酸の拮抗作用に反応する、ヒトを
含む動物の生体の疾患の治療方法であって、上記化合物
を必要としている、このようなヒトを含む動物の生体
に、上記化合物の有効量を投与することを特徴とする方
法；および脳血管疾患を治療する上記方法；およびアル
ツハイマー病、ハンチングトン病、精神分裂病、パーキ
ンソニズム、てんかん、不安、疼痛、薬物嗜癖または脳
虚血もしくは脳梗塞の後に生ずる消耗性疾患を治療する
上記方法；およびさらに治療に有効な量の上記化合物
を、少なくとも１種の薬学的に容認できるキャリヤーと
共に含む、薬学的組成物：およびさらにａ）式
水素であるか、Ｒ21およびＲ 22は共に水素であり；そし
てＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ
14は互いに無関係に水素、ハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮまた
はＮＯ2 であり；但しＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ11、
Ｒ12、Ｒ13およびＲ14の少なくとも１つは水素とは異な
っている。〕で表される化合物またはその薬学的に容認
できる塩；およびＲ21およびＲ22がそれぞれ水素であ
り、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ12およびＲ14がそれぞれＮＯ2 であ
り、そしてＲ1 、Ｒ3 、Ｒ11およびＲ13がそれぞれ水素
である、上記化合物またはその薬学的に容認できる塩；
およびさらにグルタメートおよび／またはアスパルテー
トを含む興奮性アミノ酸の拮抗作用に反応する、ヒトを
含む動物の生体の疾患の治療方法であって、上記化合物
を必要としている、このようなヒトを含む動物の生体
に、上記化合物の有効量を投与することを特徴とする方
法；および脳血管疾患を治療する上記方法；およびアル
ツハイマー病、ハンチングトン病、精神分裂病、パーキ
ンソニズム、てんかん、不安、疼痛、薬物嗜癖または脳
虚血もしくは脳梗塞の後に生ずる消耗性疾患を治療する
上記方法；およびさらに治療に有効な量の上記化合物
を、少なくとも１種の薬学的に容認できるキャリヤーと
共に含む、薬学的組成物：およびさらにａ）式
【０００９】
【化６】 〔式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ22はそれぞれ上
述の意味を有し、そしてＲはアルキルまたはベンジルで
ある。〕で表される化合物を加熱し； ｂ）式
述の意味を有し、そしてＲはアルキルまたはベンジルで
ある。〕で表される化合物を加熱し； ｂ）式
【００１０】
【化７】 〔式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ22はそれぞれ上
述の意味を有し、そしてＲ′はアルキルまたはアリール
アルキルである。〕で表される化合物を式
述の意味を有し、そしてＲ′はアルキルまたはアリール
アルキルである。〕で表される化合物を式
【００１１】
【化８】 〔式中Ｒ21、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14はそれぞれ上
述の意味を有する。〕で表される化合物と反応させるこ
とを特徴とする、上記化合物の製造方法。
述の意味を有する。〕で表される化合物と反応させるこ
とを特徴とする、上記化合物の製造方法。
【００１２】上記反応ａ）は、ケトキシムを２２０℃〜
２５０℃の温度でＳｉＯ2 との混合状態で加熱すること
によって行なうのが好ましい。上記反応ｂ）は、極性溶
剤、好ましくはエタノール中で行なわれる。この反応に
適当な温度は、使用する溶剤に応じて、２０℃〜１００
℃である。この反応は酸、例えば酢酸によって、触媒さ
れるのが適している。
２５０℃の温度でＳｉＯ2 との混合状態で加熱すること
によって行なうのが好ましい。上記反応ｂ）は、極性溶
剤、好ましくはエタノール中で行なわれる。この反応に
適当な温度は、使用する溶剤に応じて、２０℃〜１００
℃である。この反応は酸、例えば酢酸によって、触媒さ
れるのが適している。
【００１３】本明細書に記載の方法のための出発材料は
公知であるかまたは市販の出発材料から慣用の方法（例
えばヨーロッパ特許出願公開第４３２６４８号明細書を
参照）によって製造できる。反応ｂ）のための出発材料
は、対応するイサチンを、第一アルキル−またはアリー
ルアルキルアミンと、反応ｂ）と同一の反応条件を用い
て、反応させることによって製造できる。
公知であるかまたは市販の出発材料から慣用の方法（例
えばヨーロッパ特許出願公開第４３２６４８号明細書を
参照）によって製造できる。反応ｂ）のための出発材料
は、対応するイサチンを、第一アルキル−またはアリー
ルアルキルアミンと、反応ｂ）と同一の反応条件を用い
て、反応させることによって製造できる。
【００１４】薬学的に容認できる付加塩としては、例え
ば、無機または有機酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素
塩、リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、シュウ
酸塩、安息香酸塩、アルコルビン酸塩、ケイ皮酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ステアリン
酸塩、コハク酸塩、グルタミン酸塩、サリチル酸塩およ
び酢酸塩が挙げられる。このような塩は、当該技術に周
知の方法によって形成される。
ば、無機または有機酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素
塩、リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、シュウ
酸塩、安息香酸塩、アルコルビン酸塩、ケイ皮酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ステアリン
酸塩、コハク酸塩、グルタミン酸塩、サリチル酸塩およ
び酢酸塩が挙げられる。このような塩は、当該技術に周
知の方法によって形成される。
【００１５】ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨ
ウ素である；塩素および臭素が好ましい。アルキルは、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ルを含むが、これらに限定されない、炭素原子数１〜６
の直鎖もしくは分枝鎖または炭素原子数３〜７の環状ア
ルキルを意味する；メチル、エチル、プロピルおよびイ
ソプロピルが好ましい。
ウ素である；塩素および臭素が好ましい。アルキルは、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ルを含むが、これらに限定されない、炭素原子数１〜６
の直鎖もしくは分枝鎖または炭素原子数３〜７の環状ア
ルキルを意味する；メチル、エチル、プロピルおよびイ
ソプロピルが好ましい。
【００１６】アリールは、単環式または多環式芳香族
基、例えばフェニルおよびナフチルを意味する。本発明
の化合物は、薬学的に容認できる溶剤、例えば水、エタ
ノールなどと溶媒和していない形でも溶媒和した形でも
存在できる。一般に、本発明のためには、溶媒和した形
は、溶媒和していない形と同等であると考えられる。
基、例えばフェニルおよびナフチルを意味する。本発明
の化合物は、薬学的に容認できる溶剤、例えば水、エタ
ノールなどと溶媒和していない形でも溶媒和した形でも
存在できる。一般に、本発明のためには、溶媒和した形
は、溶媒和していない形と同等であると考えられる。
【００１７】本発明の化合物の中のいくつかは、（＋）
および（−）形でもラセミ形でも存在する。ラセミ形
は、公知の方法によって、例えば、光学活性な酸を用い
てそのジアステレオマー塩を分離すること、および光学
活性なアミン化合物を塩基で処理することによって遊離
することによって、光学対掌体に分割できる。ラセミ化
合物を光学対掌体に分割する別の方法は、光学活性マト
リックス上でのクロマトグラフィーに基づいている。本
発明のラセミ化合物は従って、それらの光学対掌体に、
例えば、例えばｄ−またはｌ−（酒石酸塩、マンデル酸
塩または樟脳スルホン酸塩）塩の、分別結晶によって、
分割できる。本発明の化合物はまた、本発明の化合物を
光学活性な活性化されたカルボン酸、例えば（＋）また
は（−）フェニルアラニン、（＋）または（−）フェニ
ルグリシン、（＋）または（−）カンファン酸から得ら
れるものと反応させることによってジアステレオマーア
ミドを形成するか、または、本発明の化合物を光学活性
なクロロギ酸塩などと反応させることによってジアステ
レオマーカルバミン酸塩を形成することによっても分割
できる。
および（−）形でもラセミ形でも存在する。ラセミ形
は、公知の方法によって、例えば、光学活性な酸を用い
てそのジアステレオマー塩を分離すること、および光学
活性なアミン化合物を塩基で処理することによって遊離
することによって、光学対掌体に分割できる。ラセミ化
合物を光学対掌体に分割する別の方法は、光学活性マト
リックス上でのクロマトグラフィーに基づいている。本
発明のラセミ化合物は従って、それらの光学対掌体に、
例えば、例えばｄ−またはｌ−（酒石酸塩、マンデル酸
塩または樟脳スルホン酸塩）塩の、分別結晶によって、
分割できる。本発明の化合物はまた、本発明の化合物を
光学活性な活性化されたカルボン酸、例えば（＋）また
は（−）フェニルアラニン、（＋）または（−）フェニ
ルグリシン、（＋）または（−）カンファン酸から得ら
れるものと反応させることによってジアステレオマーア
ミドを形成するか、または、本発明の化合物を光学活性
なクロロギ酸塩などと反応させることによってジアステ
レオマーカルバミン酸塩を形成することによっても分割
できる。
【００１８】当業者に知られている、光学異性体の分割
のための付加的な方法を使用してもよく、それらは当該
技術に熟練した平均的専門家に明らかであろう。このよ
うな方法には、Ｊ．Ｊａｑｕｅｓ，Ａ．Ｃｏｌｌｅｔと
Ｓ．Ｗｉｌｅｎによって“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒ
ａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ
ｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅ
ｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）に論じられた方法が含まれ
る。
のための付加的な方法を使用してもよく、それらは当該
技術に熟練した平均的専門家に明らかであろう。このよ
うな方法には、Ｊ．Ｊａｑｕｅｓ，Ａ．Ｃｏｌｌｅｔと
Ｓ．Ｗｉｌｅｎによって“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒ
ａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ
ｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅ
ｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）に論じられた方法が含まれ
る。
【００１９】本明細書中に記載された反応生成物は、慣
用の手段、例えば抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフ
ィーなどによって単離される。 生物学的活性 本発明の化合物は、それらの強い、グルタメートおよび
／またはアスパルテートを含む興奮性アミノ酸（ＥＡ
Ａ）に拮抗する性質のために、役に立つ生物学的性質を
示す。
用の手段、例えば抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフ
ィーなどによって単離される。 生物学的活性 本発明の化合物は、それらの強い、グルタメートおよび
／またはアスパルテートを含む興奮性アミノ酸（ＥＡ
Ａ）に拮抗する性質のために、役に立つ生物学的性質を
示す。
【００２０】生体内活性（ＡＴＰＡ−誘発硬直） ＡＭＰＡ（キスクアレート）受容体での選択的グルタメ
ート受容体アゴニスト，ＡＴＰＡは、３〜１５ｍｇ／ｋ
ｇの用量で雌のＮＭＲＩマウスにおいて硬直を誘発し、
また、１５〜４０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内（ｉ．
ｖ．）投与後に、おそらく呼吸停止のために、強直間代
発作および死を誘発する。
ート受容体アゴニスト，ＡＴＰＡは、３〜１５ｍｇ／ｋ
ｇの用量で雌のＮＭＲＩマウスにおいて硬直を誘発し、
また、１５〜４０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内（ｉ．
ｖ．）投与後に、おそらく呼吸停止のために、強直間代
発作および死を誘発する。
【００２１】方法：ＡＴＰＡ（２−アミノ−３−（３−
ヒドロキシ−５−ｔ−ブチル−イソキサゾル−４−イ
ル）−プロピオン酸）を、蒸留水に溶解させ、試験化合
物を、ポリオキシル４０水素化ひまし油（５％Ｃｒｅｍ
ｏｐｈｏｒＲＨ（商標）４０（ＢＡＳＦ））中に溶解さ
せた。試験化合物を、８匹の雌のＮＭＲＩマウスに１用
量あたり１５ｍｇ／ｋｇのＡＴＰＡを静脈内投与する、
５、３０または１２０分前に静脈内に、あるいは３０分
前に経口で投与し、５分後に硬直を経験したマウスの数
を書き留めた。ＥＤ50値を、５０％のマウスの硬直を阻
害する用量として、少なくとも３つの試験化合物用量か
ら計算した。
ヒドロキシ−５−ｔ−ブチル−イソキサゾル−４−イ
ル）−プロピオン酸）を、蒸留水に溶解させ、試験化合
物を、ポリオキシル４０水素化ひまし油（５％Ｃｒｅｍ
ｏｐｈｏｒＲＨ（商標）４０（ＢＡＳＦ））中に溶解さ
せた。試験化合物を、８匹の雌のＮＭＲＩマウスに１用
量あたり１５ｍｇ／ｋｇのＡＴＰＡを静脈内投与する、
５、３０または１２０分前に静脈内に、あるいは３０分
前に経口で投与し、５分後に硬直を経験したマウスの数
を書き留めた。ＥＤ50値を、５０％のマウスの硬直を阻
害する用量として、少なくとも３つの試験化合物用量か
ら計算した。
【００２２】例１の化合物は、この試験において、静脈
内投与によって０．１ｍｇ／ｋｇのＥＤ50を示す。 薬学的組成物 本発明の化合物は、慣用のアジュバント、キャリヤーま
たは希釈剤と共に、薬学的組成物およびその単位用量の
形に置くことができ、このような形で、経口使用のため
には、固体、例えば錠剤または充填カプセル剤、または
液体、例えば液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤または
それらを充填したカプセル剤として、直腸投与のために
は座剤の形で；または非経口（皮下を含む）使用のため
には、無菌注射剤の形で使用され得る。このような薬学
的組成物およびその単位剤形は、慣用の割合で慣用の成
分を、付加的な活性化合物または素と共にまたはなしで
含むことができ、このような単位剤形は、使用できる、
意図された１日用量範囲に比例した、どんな適当な有効
量の活性成分も含むことができる。従って、１錠あたり
活性成分１０ミリグラムを含む錠剤または、より広範に
は１〜１００ミリグラムを含む錠剤が適当な代表的な単
位剤形である。
内投与によって０．１ｍｇ／ｋｇのＥＤ50を示す。 薬学的組成物 本発明の化合物は、慣用のアジュバント、キャリヤーま
たは希釈剤と共に、薬学的組成物およびその単位用量の
形に置くことができ、このような形で、経口使用のため
には、固体、例えば錠剤または充填カプセル剤、または
液体、例えば液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤または
それらを充填したカプセル剤として、直腸投与のために
は座剤の形で；または非経口（皮下を含む）使用のため
には、無菌注射剤の形で使用され得る。このような薬学
的組成物およびその単位剤形は、慣用の割合で慣用の成
分を、付加的な活性化合物または素と共にまたはなしで
含むことができ、このような単位剤形は、使用できる、
意図された１日用量範囲に比例した、どんな適当な有効
量の活性成分も含むことができる。従って、１錠あたり
活性成分１０ミリグラムを含む錠剤または、より広範に
は１〜１００ミリグラムを含む錠剤が適当な代表的な単
位剤形である。
【００２３】本発明の化合物は、広範な種類の経口およ
び非経口剤形で投与できる。以下の剤形が、活性成分と
して、本発明の化合物または本発明の化合物の薬学的に
容認できる塩のいずれかを含むことができることは当業
者に明らかであろう。
び非経口剤形で投与できる。以下の剤形が、活性成分と
して、本発明の化合物または本発明の化合物の薬学的に
容認できる塩のいずれかを含むことができることは当業
者に明らかであろう。
【００２４】本発明の化合物から薬学的組成物を製造す
るための薬学的に容認できるキャリヤーは固体または液
体であり得る。固体形の製剤には、散剤、錠剤、ピル、
カプセル剤、カシェ剤、座剤、および分散性顆粒が含ま
れる。固体キャリヤーは、希釈剤、風味剤、溶解剤、滑
沢剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤またはまた
はカプセル化材料としても作用し得る１種またはそれ以
上の物質であることができる。
るための薬学的に容認できるキャリヤーは固体または液
体であり得る。固体形の製剤には、散剤、錠剤、ピル、
カプセル剤、カシェ剤、座剤、および分散性顆粒が含ま
れる。固体キャリヤーは、希釈剤、風味剤、溶解剤、滑
沢剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤またはまた
はカプセル化材料としても作用し得る１種またはそれ以
上の物質であることができる。
【００２５】散剤の場合、キャリヤーは、微細な活性成
分との混合状態の微細な固体である。錠剤の場合、活性
成分は、適当な比率で必要な結合能力を有するキャリヤ
ーと混合され、所望の形および大きさに圧縮される。
分との混合状態の微細な固体である。錠剤の場合、活性
成分は、適当な比率で必要な結合能力を有するキャリヤ
ーと混合され、所望の形および大きさに圧縮される。
【００２６】散剤および錠剤は好ましくは５または１０
〜約７０％の活性化合物を含む。適当なキャリヤーは、
炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプ
ン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナト
リウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス(v
ax) 、ココアバターなどである。「製剤」という術語
は、活性化合物と、カプセルを提供するキャリヤーとし
てのカプセル化材料との配合物──その中で活性成分
は、キャリヤーと共にまたはなしで、キャリヤーによっ
て囲まれている、従ってそれと会合状態にある──を含
む。カシェ剤および薬用ドロップも含まれる。錠剤、散
剤、カプセル剤、ピル、カシェ剤および薬用ドロップ
は、経口投与に適当な固体形として使用され得る。
〜約７０％の活性化合物を含む。適当なキャリヤーは、
炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプ
ン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナト
リウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス(v
ax) 、ココアバターなどである。「製剤」という術語
は、活性化合物と、カプセルを提供するキャリヤーとし
てのカプセル化材料との配合物──その中で活性成分
は、キャリヤーと共にまたはなしで、キャリヤーによっ
て囲まれている、従ってそれと会合状態にある──を含
む。カシェ剤および薬用ドロップも含まれる。錠剤、散
剤、カプセル剤、ピル、カシェ剤および薬用ドロップ
は、経口投与に適当な固体形として使用され得る。
【００２７】座剤を製造するためには、低融点ワック
ス、例えば脂肪酸グリセリドの混合物またはココアバタ
ーをまず融解させ、その中で活性成分を、例えば攪拌に
よって、均質に分散させる。溶融した均質混合物を次い
で使いやすい大きさの型に注ぎ入れ、冷却しそれによっ
て凝固させる。
ス、例えば脂肪酸グリセリドの混合物またはココアバタ
ーをまず融解させ、その中で活性成分を、例えば攪拌に
よって、均質に分散させる。溶融した均質混合物を次い
で使いやすい大きさの型に注ぎ入れ、冷却しそれによっ
て凝固させる。
【００２８】液体形の製剤には、液剤、懸濁剤および乳
剤、例えば水または水プロピレングリコール液剤が含ま
れる。例えば、非経口注入液体製剤は、水性ポリエチレ
ングリコール溶液中で溶液状態で調製され得る。
剤、例えば水または水プロピレングリコール液剤が含ま
れる。例えば、非経口注入液体製剤は、水性ポリエチレ
ングリコール溶液中で溶液状態で調製され得る。
【００２９】経口使用に適当な水性液剤は、活性化合物
を水に溶解させて、所望であれば、適当な着色剤、風味
剤、安定剤および濃稠化剤を添加することによって製造
され得る。
を水に溶解させて、所望であれば、適当な着色剤、風味
剤、安定剤および濃稠化剤を添加することによって製造
され得る。
【００３０】経口使用に適当な水性懸濁剤は、微細な活
性成分を水中に粘性材料、例えば天然または合成ゴム、
樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチル
セルロースおよび他の周知の懸濁化剤と共に分散させる
ことによって作られ得る。
性成分を水中に粘性材料、例えば天然または合成ゴム、
樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチル
セルロースおよび他の周知の懸濁化剤と共に分散させる
ことによって作られ得る。
【００３１】固体形の製剤には、使用の少し前に、経口
投与のための液体形の製剤に変えることが意図されたも
のも含まれる。このような液体形には、溶液、懸濁液お
よび乳濁液が含まれる。これらの製剤は、活性成分に加
えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工および天
然の甘味剤、分散剤、濃稠化剤、溶解剤などを含み得
る。
投与のための液体形の製剤に変えることが意図されたも
のも含まれる。このような液体形には、溶液、懸濁液お
よび乳濁液が含まれる。これらの製剤は、活性成分に加
えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工および天
然の甘味剤、分散剤、濃稠化剤、溶解剤などを含み得
る。
【００３２】薬学的製剤は好ましくは単位剤形にある。
このような形で、製剤は、適当な量の活性成分を含む単
位用量に細分される。単位剤形は、包装した製剤である
ことができ、その際、包装は、別々の量の製剤、例えば
小包された錠剤、カプセル剤および、バイアルまたはア
ンプル中の散剤を含む。単位剤形はまた、それ自体カプ
セル剤、錠剤、カシェ剤または薬用ドロップであること
もでき、または、それは適当な数の包装した形のこれら
のもののどれであってもよい。
このような形で、製剤は、適当な量の活性成分を含む単
位用量に細分される。単位剤形は、包装した製剤である
ことができ、その際、包装は、別々の量の製剤、例えば
小包された錠剤、カプセル剤および、バイアルまたはア
ンプル中の散剤を含む。単位剤形はまた、それ自体カプ
セル剤、錠剤、カシェ剤または薬用ドロップであること
もでき、または、それは適当な数の包装した形のこれら
のもののどれであってもよい。
【００３３】経口投与のための錠剤またはカプセル剤お
よび静脈内投与のための液体は好ましい組成物である。 治療方法 本発明の化合物は、それらの生物学的活性に関連した中
枢神経系疾患の治療に極めて有用である。従って、本発
明の化合物は、本発明の化合物の生物学的活性に関連し
た疾患の治療、軽減または除去を必要としているヒトを
含む対象に投与され得る。このような疾患には、特に、
グルタメートおよび／またはアスパルテート依存を含む
興奮性アミノ酸依存の精神分裂病、グルタメートおよび
／またはアスパルテート依存を含む興奮性アミノ酸依存
無酸素症、グルタメートおよび／またはアスパルテート
依存を含む興奮性アミノ酸依存虚血、グルタメートおよ
び／またはアスパルテート依存を含む興奮性アミノ酸依
存パーキンソニズム、グルタメートおよび／またはアス
パルテート依存を含む興奮性アミノ酸依存痙攣ならびに
グルタメートおよび／またはアスパルテート依存を含む
興奮性アミノ酸依存片頭痛が含まれる。適当な用量範囲
は、通常、正確な投与方法、投与される形、投与が向け
られている症状、関係している対象および関係している
対象の体重、ならびに担当の内科医または獣医の好みや
経験に応じて、１日あたり０．１〜１０００ミリグラ
ム、１日あたり１０〜５００ミリグラム、特に１日あた
り１０〜１００ミリグラムである。
よび静脈内投与のための液体は好ましい組成物である。 治療方法 本発明の化合物は、それらの生物学的活性に関連した中
枢神経系疾患の治療に極めて有用である。従って、本発
明の化合物は、本発明の化合物の生物学的活性に関連し
た疾患の治療、軽減または除去を必要としているヒトを
含む対象に投与され得る。このような疾患には、特に、
グルタメートおよび／またはアスパルテート依存を含む
興奮性アミノ酸依存の精神分裂病、グルタメートおよび
／またはアスパルテート依存を含む興奮性アミノ酸依存
無酸素症、グルタメートおよび／またはアスパルテート
依存を含む興奮性アミノ酸依存虚血、グルタメートおよ
び／またはアスパルテート依存を含む興奮性アミノ酸依
存パーキンソニズム、グルタメートおよび／またはアス
パルテート依存を含む興奮性アミノ酸依存痙攣ならびに
グルタメートおよび／またはアスパルテート依存を含む
興奮性アミノ酸依存片頭痛が含まれる。適当な用量範囲
は、通常、正確な投与方法、投与される形、投与が向け
られている症状、関係している対象および関係している
対象の体重、ならびに担当の内科医または獣医の好みや
経験に応じて、１日あたり０．１〜１０００ミリグラ
ム、１日あたり１０〜５００ミリグラム、特に１日あた
り１０〜１００ミリグラムである。
【００３４】以下、例を参照して本発明を説明するが、
本発明はこれらの例に限定されない。 例１
本発明はこれらの例に限定されない。 例１
【００３５】
【化９】 ５，７−ジニトロ−インドール−２，３−ジオン（１．
２ｇ）、ベンジルアミン（３ｍｌ）および酢酸（３．４
ｍｌ）の混合物を、無水エタノール（３０ｍｌ）中で２
０分間還流した。この混合物を次いで室温に冷却し、沈
澱物をろ過により除去した。これによって０．８ｇの生
成物が黒っぽい固体として残り、これをエタノールで洗
浄した。融点＞３００℃。１−Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨ
Ｚ，Ｄ−６−ＤＭＳＯ：δ＝８．１ｐｐｍ（Ｓブロー
ド，１Ｈ），８．４ｐｐｍ（Ｓ，１Ｈ）。
２ｇ）、ベンジルアミン（３ｍｌ）および酢酸（３．４
ｍｌ）の混合物を、無水エタノール（３０ｍｌ）中で２
０分間還流した。この混合物を次いで室温に冷却し、沈
澱物をろ過により除去した。これによって０．８ｇの生
成物が黒っぽい固体として残り、これをエタノールで洗
浄した。融点＞３００℃。１−Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨ
Ｚ，Ｄ−６−ＤＭＳＯ：δ＝８．１ｐｐｍ（Ｓブロー
ド，１Ｈ），８．４ｐｐｍ（Ｓ，１Ｈ）。
【００３６】式
【００３７】
【化１０】 で表されるモノＮ−メチル類似体を、正確に同じ方法
で、５，７−ジニトロ−１−メチル−インドール−２，
３−ジオンおよび５，７−ジニトロ−インドール−２，
３−ジオンおよびベンジルアミンの等モル混合物から製
造した。この生成物およびジＮ−メチル類似体を含む沈
澱した固体を、溶離液としてメタノール／酢酸エチル
（１／１０）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して本発明のモノＮ−メチル化合物
を得た。
で、５，７−ジニトロ−１−メチル−インドール−２，
３−ジオンおよび５，７−ジニトロ−インドール−２，
３−ジオンおよびベンジルアミンの等モル混合物から製
造した。この生成物およびジＮ−メチル類似体を含む沈
澱した固体を、溶離液としてメタノール／酢酸エチル
（１／１０）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して本発明のモノＮ−メチル化合物
を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＡＭ ＡＡＮ ＡＤＲ ＡＥＤ
Claims (7)
- 【請求項１】 式 【化１】 〔式中Ｒ21およびＲ22の一方はアルキルであって他方は
水素であるか、Ｒ21およびＲ 22は共に水素であり；そし
てＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ
14は互いに無関係に水素、ハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮまた
はＮＯ2 であり；但しＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ11、
Ｒ12、Ｒ13およびＲ14の少なくとも１つは水素とは異な
っている。〕で表される化合物またはその薬学的に容認
できる塩。 - 【請求項２】 Ｒ21およびＲ22がそれぞれ水素であり、
Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ12およびＲ14がそれぞれＮＯ2 であり、
そしてＲ1 、Ｒ3 、Ｒ11およびＲ13がそれぞれ水素であ
る、請求項１記載の化合物またはその薬学的に容認でき
る塩。 - 【請求項３】 グルタメートおよび／またはアスパルテ
ートを含む興奮性アミノ酸の拮抗作用に反応する、ヒト
を含む動物の生体の疾患の治療方法であって、請求項１
記載の化合物を必要としている、このようなヒトを含む
動物の生体に、請求項１記載の化合物の有効量を投与す
ることを特徴とする、上記方法。 - 【請求項４】 脳血管疾患を治療する、請求項３記載の
方法。 - 【請求項５】 アルツハイマー病、ハンチングトン病、
精神分裂病、パーキンソニズム、てんかん、不安、疼
痛、薬物嗜癖または脳虚血もしくは脳梗塞の後に生ずる
消耗性疾患を治療する、請求項３記載の方法。 - 【請求項６】 治療に有効な量の請求項１記載の化合物
を、少なくとも１種の薬学的に容認できるキャリヤーと
共に含む、薬学的組成物。 - 【請求項７】 ａ）式 【化２】 〔式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ22はそれぞれ上
述の意味を有し、そしてＲはアルキルまたはベンジルで
ある。〕で表される化合物を加熱し； ｂ）式 【化３】 〔式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ22はそれぞれ上
述の意味を有し、そしてＲ′はアルキルまたはアリール
アルキルである。〕で表される化合物を式 【化４】 〔式中Ｒ21、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14はそれぞれ上
述の意味を有する。〕で表される化合物と反応させるこ
とを特徴とする、請求項１記載の化合物の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK0114/94 | 1994-01-27 | ||
| DK11494 | 1994-01-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0834771A true JPH0834771A (ja) | 1996-02-06 |
Family
ID=8089911
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7010136A Pending JPH0834771A (ja) | 1994-01-27 | 1995-01-25 | グルタメートアンタゴニスト |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5565580A (ja) |
| EP (1) | EP0667340A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0834771A (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK69693D0 (da) * | 1993-06-14 | 1993-06-14 | Neurosearch As | Farven lilla |
| US6245521B1 (en) | 1999-03-03 | 2001-06-12 | Eli Lilly And Company | Assay for evaluating the affinity of compounds to the glutamate GluR5 receptor |
| US7081470B2 (en) | 2001-01-31 | 2006-07-25 | H. Lundbeck A/S | Use of GALR3 receptor antagonists for the treatment of depression and/or anxiety and compounds useful in such methods |
| US20040127502A1 (en) | 2001-01-31 | 2004-07-01 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Use of GAL3 antagonist for treatment of depression |
| SE0200979D0 (sv) | 2002-03-28 | 2002-03-28 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| SE0302546D0 (sv) | 2003-09-24 | 2003-09-24 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| US7220775B2 (en) | 2002-08-07 | 2007-05-22 | H. Lundbeck A/S | Compound useful for the treatment of neuropathic pain |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE55661C (de) * | R. BROTHERHOOD in Chepstow, Cambria House, Grafschaft Manmouth, England | Vorrichtung zur Ermittelung trigonometrischer Werthe | ||
| IE69677B1 (en) * | 1989-12-11 | 1996-10-02 | Neurosearch As | Isatine derivatives their preparation and use |
| US5164404A (en) * | 1991-03-15 | 1992-11-17 | Neurosearch A/S | Hydrazone derivatives and their use |
| DK69693D0 (da) * | 1993-06-14 | 1993-06-14 | Neurosearch As | Farven lilla |
-
1995
- 1995-01-13 US US08/372,598 patent/US5565580A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-01-17 EP EP95610002A patent/EP0667340A1/en not_active Withdrawn
- 1995-01-25 JP JP7010136A patent/JPH0834771A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5565580A (en) | 1996-10-15 |
| EP0667340A1 (en) | 1995-08-16 |
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|---|---|---|---|
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Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050802 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20050802 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20060124 |