JP3164371B2 - インドール−２，３−ジオン−３−オキシム誘導体、その製造および使用 - Google Patents
インドール−２，３−ジオン−３−オキシム誘導体、その製造および使用Info
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Description
本発明はグルタメートのような興奮性アミノ酸類の生
物学的作用を拮抗することが出来る新規な環融合化合
物、それを用いての治療方法、その化合物を含む製薬組
成物に関しそして本発明の新規な化合物の製造方法に関
する。 発明の目的 本発明の目的は、ヒトを含む哺乳動物における障害ま
たは病気の治療において有用であるそして特にそのよう
な哺乳動物のグルタメートおよび（または）アスパルテ
ートの受容体拮抗薬に応答性である、障害または病気の
治療に有用である新規なグルタメート拮抗薬を提供する
ことである。 本発明の他の目的は、必要とする哺乳動物に本発明の
化合物を投与することからなる、グルタメートおよび
（または）アスパルテート受容体拮抗薬に応答性であ
る、ヒトを包含する哺乳動物の障害または病気を治療す
る方法を提供することである。 本発明の第３の目的は、グルタミン酸および（また
は）アスパラギン酸受容体拮抗薬に応答性である、ヒト
を包含する哺乳動物の障害または病気の治療のための新
規な製薬組成物を提供することである。 本発明の他の目的は以後、当業者に明らかとなるだろ
う。 発明の背景 神経伝達物質による過度の興奮は、神経細胞（ニュー
ロン）の退化および死を生ずる。この退化は、Ｎ−メチ
ル−Ｄ−アスパルテート（NMDA）、そのアルファ−アミ
ノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾール
プロピオン酸（AMPA）受容体およびそのカイネート受容
体での興奮性アミノ酸（EAA）、グルタメートおよびア
スパルテートの興奮毒性作用により一部分媒介される。
この興奮毒性作用は、溺死に近い状態、肺手術および脳
外傷からのような、血栓塞栓発作または出血性発作、脳
血管痙擧、低血糖、心停止、てんかん状態、周生期窒
息、酸素欠乏のような範囲の症状から生ずる脳虚血また
は脳梗塞のような脳血管障害、ならびにいたちささげ中
毒（ラチリスム）、アルツハイマー病およびハンチント
ン病においての神経細胞（ニューロン）の損失に応答性
である。 本発明の化合物はまた筋萎縮性側索硬化症（ALS）、
精神分裂症、パーキンソン症、てんかん、不安症、疼痛
および薬物依存症の治療に有用であり得る。 発明の概要 したがって本発明はとり分け、次に事項の単独または
組み合わせからなる： 式 （式中、R1は水素、アルキルまたはベンジルであり、 ＸはNOR2（但し、R2はアシル）であり、 R5はフェニル、 ナフチル、 チェニル、 ピリジル、 （但し、これらのすべては、ハロゲン、CF3、NO2、アミ
ノ、アルキル、アルコキシ、フェニル、およびSO2NR′
Ｒ″（但し、Ｒ′およびＲ″は各々独立して水素または
アルキルであるかあるいはＲ′とＲ″とは一緒になっ
て、（CH2）ｍ（但し、ｍは２、３、４、５又は６であ
る）である）からなる群から選ばれた置換基で１回又は
それ以上の回数で置換されていてよい）であり、 Ａは、ａおよびｂで印された位置でベンゾ環と融合さ
れそして次の二価の基により形成される５個〜７個の原
子の環である： （但し、R12は水素、CH2CH2OHまたはアルキルであ
る））を有する化合物またはその製薬的に許容出来る
塩； 式 （式中、Ｘ、R1、R5およびR12は上に記載した意味を有
する）を有する上記のとおりの化合物あるいはその製薬
的に許容出来る塩； 式 （式中、Ｘ、R1、R5およびR12は上に記載した意味を有
する）を有する上記のとおりの化合物あるいはその製薬
的に許容出来る塩； 式 （式中、Ｘ、R1、R5およびR12は上に記載した意味を有
する）を有する上記のとおりの化合物あるいはその製薬
的に許容出来る塩； 式 （式中、Ｘ、R1、R5およびR12は上に記載した意味を有
する）を有する上記のとおりの化合物あるいはその製薬
的に許容出来る塩； ８−メチル−５−フェニル−6,7,8,9−テトラヒドロ
−1H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−
３−Ｏ−アセチルオキシム、 ８−メチル−５−フェニル−6,7,8,9−テトラヒドロ
−1H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−
３−Ｏ−（Ｎ−エチルカルバモイル）オキシム、 ８−メチル−５−フェニル−6,7,8,9−テトラヒドロ
−1H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−
３−Ｏ−ピバロイルオキシム、 ７−エチル−５−フェニル−1,6,7,8−テトラヒドロ
ベンゾ〔2,1−b:3,4−ｃ〕−ジピロール−2,3−ジオン
−３−Ｏ−アセチルオキシム、 ８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルファモ
イル）フェニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロ
ロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ−
（Ｎ−エチルカルバモイル）オキシム、 ８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルファモ
イル）フェニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロ
ロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ−
（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）オキシム、または ８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルファモ
イル）フェニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロ
ロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ−
（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル）オキシム、 である上記のとおりの化合物またはその製薬的に許容出
来る塩； 少なくとも１種の製薬的に許容出来る担体または希釈
剤と一緒に、任意の上記のとおりの化合物の治療的に有
効な量を含む製薬組成物； 任意の上記のとおりの化合物の有効な量を、必要とす
る患者に投与することからなる、障害または病気がグル
タミン酸及び（又は）アスパラギン酸受容体拮抗薬に応
答性である、ヒトを含む哺乳動物の障害または病気を治
療する方法； いたちささげ中毒（ラチリスム）、アルツハイマー
病、ハンチントン病、ALS、精神分裂症、パーキンソン
病、てんかん、不安症、疼痛、薬物依存症または脳血管
障害が治療される上記方法； 障害または病気がグルタミン酸および（または）アス
パラギン酸受容体拮抗薬に応答性である、ヒトを含む哺
乳動物の障害または病気を治療するための医薬を製造す
るために任意の上記のとおりの化合物の使用； 障害または病気が、いたちささげ中毒（ラチリス
ム）、アルツハイマー病、ハンチントン病、ALS、精神
分裂症、パーキンソン病、てんかん、不安症、疼痛、薬
物依存症または脳血管障害である、ヒトを含む哺乳動物
の障害または病気を治療するための医薬を製造するため
に上記のとおりの化合物の使用； 式 （式中、Ａ、ａ、ｂ、R1およびR5は上に記載した意味を
有する）を有する化合物を、 ａ）活性化アシル誘導体、好ましくはカルボン酸ハロゲ
ン化物または無水カルボン酸の形の活性化アシル誘導
体、あるいは ｂ）イソシアネート と反応させて、本発明の化合物を形成する工程からな
る、任意の上記のとおりの化合物の製造方法。 製薬的に許容できる付加塩の例は、塩酸塩、臭化水素
酸塩、燐酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、くえん酸
塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マ
ンデル酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、けい皮酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ステ
アリン酸塩、琥珀酸塩、グルタミン酸塩、グルコール酸
塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩、蟻酸塩、マロン酸
塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、サリチル酸塩およ
び酢酸塩のような、無機酸および有機酸の付加塩を包含
する。そのような塩は当業界に周知の方法で形成され
る。 修酸のような他の酸は、それら自体では製薬的に許容
できるものではないけれども、本発明の化合物およびそ
れらの製薬的に許容出来る酸付加塩を得るにあたっての
中間体として有用な塩の製造において有用であろう。 ハロゲンはフッ素、塩素、臭素または沃素である。 アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキ
シル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、を包含する（しかしそれらに限定
されない）、１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖ア
ルキルあるいは３〜７個の炭素原子の環式アルキルを意
味し、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルが
好ましい基である。 アルコキシはアルキルが上に定義したとおりのＯ−ア
ルキルである。 アミノは、NH2あるいはNH−アルキルまたはＮ−（ア
ルキル）２（但し、アルキルは上に定義したとおりであ
る）である。 アシルは（Ｃ＝Ｏ）−ROまたは（Ｃ＝Ｓ）−RO（但
し、ROはアルキル；ハロゲン、CF3、NO2、アミノ、アル
キル、アルコキシ、フェニルおよびSO2NR′Ｒ″（但
し、Ｒ′およびＲ″は各々独立して、水素またはアルキ
ルであるかあるいはＲ′とＲ″とは一緒になって（C
H2）ｍ（但し、ｍは２、３、４、５または６である）で
ある）からなる群から選ばれた置換基で１回またはそれ
以上の回数で置換されていてもよいフェニルであるか；
あるいはROはベンジル；またはNRIIIRIV（但し、RIIIお
よびRIVは各々独立して水素またはアルキルであるかあ
るいはRIIIとRIVとは一緒になって（CH2）ｐ（但し、ｐ
は２、３、４、５または６である）である）である）で
ある。 この発明の化合物は非溶媒和形で存在してもよく、な
らびに水、エタノール等のような製薬的に許容出来る溶
媒との溶媒和形で存在してもよい。一般に溶媒和形は、
この発明の目的のために非溶媒和形に均等であると考え
られる。 本発明の化合物のあるものは（＋）および（−）形
で、ならびにラセミ形で存在する。ラセミ形は公知の方
法により、例えば光学的に活性な酸を用いてそのジアス
テレオ異性体塩を分離しそして塩基で処理することによ
り光学的に活性なアミン化合物を遊離することにより、
光学対掌体に分割されることが出来る。ラセミ体を光学
的対掌体に分割する他の方法は光学的に活性なマトリッ
クス上のクロマトグラフィに基づいている。したがって
本発明のラセミ化合物は、例えばｄ−または１−（酒石
酸塩、マンデル酸塩またはしょうのうスルホン酸塩）の
分別結晶化によりそれらの光学対掌体に分割されること
が出来る。本発明の化合物はまた、本発明の化合物を、
（＋）または（−）フェニルアラニン、（＋）または
（−）フェニルグリシン、（＋）または（−）カンファ
ン酸から誘導された酸のような光学的に活性な活性化さ
れたカルボン酸と反応させることによりジアステレオ異
性体アミドの形成によりあるいは本発明の化合物を光学
的に活性なクロロ蟻酸塩等と反応させることによりジア
ステレオ異性体カルバミン酸塩を形成することにより分
割されることが出来る。 当業者に知られている光学的異性体を分割するための
追加方法が用いられてよくそしてそのような方法は平均
的当業者に明らかであろう。そのような方法はニューヨ
ークのJohn Wiley and Sons社発行の“Enantiomers,
Racemates,and Resolutions"（1981）においてJ.Jaque
s、A.ColletおよびS.Wilenにより論じられている方法を
包含する。 さらに本発明の化合物がオキシム類であるので、それ
らは−Ｃ＝Ｎ−二重結合の周りの置換基の配置に依存し
て、２つの形態、シン形およびアンチ形で存在すること
が出来る。本発明は本発明の化合物のシン形およびアン
チ形の両方を含み、その上同様に、それらの混合物を含
む。酸類はアンチ−シン異性化に触媒作用する。 本願において記載された方法のための出発物質は公知
であるかあるいは市販の化学物質から慣用の方法により
造られることが出来る。 本明細書において記載された反応の生成物は抽出、結
晶化、蒸留、クロマトグラフィ等のような慣用の手段に
より単離される。 生物学的活性 本発明の化合物はAMPA（（RS）−アルファ−アミノ−
３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロ
ピオン酸）結合部位でのそれらの強い興奮性アミノ酸
（EAA）拮抗性質の故に価値のある生物学的性質を示
す。 インビトロ活性（受容体親和性） 本発明の化合物は、Neuroscience Letters,54 27−
32（1985）においてT.Honore等により記載されているよ
うにしてAMPA受容体に対してそれらの親和性について試
験された。IC50値は次の表１から明らかである。 また、非常に重要なことには本発明の化合物は、すべ
てAMPA受容体に対して非常に高い親和性を有する対応す
るオキシム化合物の生物学的プロドラッグ（prodrug）
である。WO−A1−94/26747参照。 本発明の化合物は、また以下の試験を用いて培養マウ
ス大脳皮質神経細胞からGABA放出を阻止するそれらの能
力について試験された。3 H−GABA放出，皮質の神経細胞 背景： 興奮性アミノ酸に対する受容体を表す神経細胞
（ニューロン）はそのような化合物により減極化される
ことが出来る（can be depolarized）そしてこの減極
化（depolarization）は、神経細胞（ニューロン）から
伝達物質の放出に究極的に導く。15日令のマウスの胎児
の皮質から得られた培養神経細胞（ニューロン）は主と
してGABAエルギック（GABAergic）でありそしてすべて
のタイプの興奮性アミノ酸受容体を表す。これはそれら
が高いカリウムによりあるいは興奮性アミノ酸、NMDA、
AMPAおよびカイニン酸塩により、刺激されてそれらの神
経伝達物質GABAを放出することが出来る。 3H−GABAは神経細胞（ニューロン）におけるGABA伝達
物質プールを標識化するために用いられることが出来そ
して神経細胞（ニューロン）から3H−GABAの放出は興奮
性アミノ酸およびそれらの拮抗薬の作用の研究のための
単純な機能モデルとして用いられることが出来る。 方法： 16日令のマウスの胎児の大脳皮質を0.4×0.4mm
の立方体に細かく切る。その組織をおだやかなトリプシ
ン処理（0.1％（重量／容量）トリプシン、37℃、15
分）により解離しそして次にｐ−アミノベンゾエート
（７μＭ）、インシュリン（100mU/）および10％（容
量／容量）馬血清を補充したわずかに変性したDMEM（2
4.5mM KCl、30mMグルコース）を含有するポリ−Ｌ−リ
シン被覆３−cmペトリ皿中に接種する。グリアの増殖を
防止するためにインビトロで２日目から細胞分裂防止剤
シトシンアラビノシド（40μＭ）を添加するとともに、
細胞を５〜７日間培養に維持する。さらに詳しいことお
よび文献はDrejer等のExp.Brain Res.47 259（1982）
を参照。 Life Sci.38,2077（1986）にDrejer等により記載さ
れたモデルを用いて放出実験を行う。神経細胞（ニュー
ロン）におけるGABAの分解を防止するために実験１時間
前にペトリ皿（30mm）中に培養された大脳皮質神経細胞
（ニューロン）に100μＭγ−ビニル−GABAが加えられ
る。実験30分前に各々の培養に、５μCi3H−GABAを加え
るそしてこの予備装入期間の後に皿の底の細胞単一層を
ナイロンメッシュのピースでカバーして機械的損傷に対
して保護しそして細胞層上の媒体の分散を容易にする。
予備装入媒体を除去しそして貯めから、少し傾いたペト
リ皿の頂部に、37℃に恒温にした注入媒体HEPES緩衝塩
水（HBS）（10 mM HEPES、135mM NaCl、5mM KCl、
0.6mM MgSO4、1.0mMのCaCl2および6mM Ｄ−グルコー
ス;pH7.4）を連続的に送り込む蠕動ポンプからなる灌流
（superfusion）システム中にペトリ皿を置く。媒体を
皿の低い部分から集めそして分別捕集器に送り込む。最
初に細胞を15分間HBSで灌流する（superfuse）（流速2m
l/分）。次にHBSから拮抗薬を含有する対応媒体に、灌
流媒体（superfusion medium）を変えることにより４
分毎に30秒間細胞を刺激する。 試験物質を50％DMSO、48％エタノールに溶解する。検
定における最終DMSOおよびエタノールの濃度は0.1％を
超えてはならない。 3H−GABA（cpm）の刺激された放出は、刺激前および
刺激後の平均基本放出（mean basal release）（cp
m）について補正される。 拮抗薬の存在下の刺激された放出は、刺激された放出
に関連して表されそして拮抗薬についてのIC50値（刺激
された3H−GABA放出の50％を阻止する試験物質の濃度
（μＭ））が計算される。 得られた結果を次の表２に示す。 また、次の全般的虚血の動物のモデルにおいて、化合
物、８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルファ
モイル）フェニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピ
ロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ−
（Ｎ−エチルカルバモイル）オキシムを試験した。 一過性前脳虚血モデル（２−VOあれちねずみ） あれちねずみをハロタンで麻酔し、右および左頚動脈
を捜し出しそして４分間閉塞させた。加熱用ランプを用
いて、操作前と操作後に動物を温かく維持した。操作中
あれちねずみを加熱用板上に置き、体温をコントロール
しそして37±0.5℃に維持した。閉塞後あれちねずみを
２つのグループに分けた。１つのグループは静脈内ボー
ラス注射として30mg/kgの試験化合物を、次に30mg/kgの
試験化合物の１時間注入を受けた（合計投与量は60mg/k
gであった）。対照グループは処置グループと同じ注入
量で0.9％NaClを受けた。４日後、動物を犠牲にし、脳
を取り出しそして−70℃に冷却した。その後、脳を20mm
厚さの断片に切断し、その中で海馬組織を有する５〜７
を選びそしてヘマトキシリン エオシン（HE）で染色し
た。 海馬損傷の程度に基づいて、各々の海馬を４つのグル
ープ（グループ1:CA1−層において損傷なし；グループ
2:CA1−層が部分的に損傷した；グループ3:CA1−層が完
全に損傷した；グループ4:CA1−層そのものより多く損
傷した）の１つの範疇に分類した。海馬損傷の程度を示
す合計の虚血スコア（Ｙ軸）は、右側海馬損傷の程度を
示すスコアと左側海馬損傷の程度を示すスコアの合計と
して得られ、したがって２〜８の範囲にわたる虚血スコ
アになった。Mann−Whitney Rank Sumテストを統計的
評価のために用いた。試験結果を図１に示す。 化合物、８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルス
ルファモイル）フェニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−1
H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３
−Ｏ−（Ｎ−エチルカルバモイル）オキシムは、あれち
ねずみ２−VOモデルにおいて重要な神経細胞保護作用を
有する。 製薬組成物 治療において使用するために、本発明の化合物は原料
化学薬品そのままとして投与されることが出来るけれど
も、製薬配合物として活性成分を存在させることが好ま
しい。 したがって、本発明は１種またはそれ以上の製薬的に
許容出来る担体と一緒に、本発明の化合物またはその製
薬的に許容出来る塩または誘導体および場合により他の
治療成分および（または）予防成分を含む製薬配合物を
さらに提供する。担体（１種または複数種）は、配合物
の他の成分と相容性でありそしてその受容者に対して有
害でない意味で“許容出来る”ものでなければならな
い。 製薬配合物は、経口、経直腸、経鼻、（経頬、および
舌下を包含する）局所、経膣、または（筋肉内、皮下お
よび静脈内を包含する）非経口、投与のために適当な配
合物、あるいは吸入または吹き込みによる投与のために
適当な形での配合物を包含する。 したがって、慣用の助剤、担体または希釈剤はと一緒
に本発明の化合物は製薬組成物およびその単位投与量の
形に置かれることが出来、そしてそのような形態におい
て、すべて経口用のために、錠剤または充填カプセルの
ような固体としてあるいは溶液、懸濁液、エマルジョ
ン、エリキシルのような液体またはそれらを充填したカ
プセルのような液体として；経直腸投与のための坐薬の
形で；あるいは（皮下を包含する）非経口用のための滅
菌注射可能な液体の形で使用されることが出来る。その
ような製薬組成物およびその単位投与量形は、追加の活
性化合物またはプリンシプル（principle）と共にある
いはそれら無しで、慣用の性質の慣用の成分を含んでよ
く、そしてそのような単位投与量形は使用されるべき意
図した毎日の投与量範囲に適合して任意の有効量の活性
成分を含有することが出来る。したがって１つの錠剤当
たり10ミリグラムの活性成分またはより広くは１つの錠
剤当たり0.1〜100ミリグラムの活性成分を含有する配合
物は適当な代表的な単位投与量形である。 本発明の化合物は広い種々の経口および非経口投与量
形で投与されることが出来る。以下の投与形は本発明の
化合物または本発明の化合物の製薬的に許容出来る塩の
いずれかを、活性成分として含むことが出来ることは当
業者に明らかであろう。 本発明の化合物から製薬組成物を造るために、製薬的
に許容出来る担体は、固体または液体のいずれかである
ことが出来る。固体形製剤は粉末、錠剤、丸薬、カプセ
ル、カシェー、坐薬、および分散性顆粒を包含する。固
体担体は、また希釈剤、香味剤、溶解化剤、潤滑剤、懸
濁剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤またはカプセル化用
材料として働くことが出来る１種またはそれ以上の物質
であることが出来る。 粉末において、担体は微粉砕活性成分との混合物にあ
る微粉砕固体である。 錠剤において、活性成分は適当な割合で必要な結合能
力を有する担体と結合されそして所望の形および寸法に
コンパクト化される。 好ましくは粉末および錠剤は５からまたは10〜約70％
の活性化合物を含有する。適当な担体は、炭酸マグネシ
ウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、ラ
クトース、ペクチン、デキストリン、でんぷん、ゼラチ
ン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカル
ボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバタ
ー等である。用語“製剤”は、担体と共にまたは担体無
しで、活性成分が担体に取り囲まれ、したがってそれと
組み合わされているカプセルを提供する担体としてのカ
プセル化用材料を用いて活性化合物を配合することを包
含することが意図される。同様に、カシェーおよび舐剤
が含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸薬、カシェーお
よび舐剤は経口投与のために適当な固体形として使用さ
れることが出来る。 坐薬を造るために、脂肪酸グリセリドの混合物または
ココアバターのような低い融点のワックスがまず溶融さ
れそしてかき混ぜることによるように、活性成分はその
中に均一に分散される。溶融した均質な混合物を次に都
合のよい寸法の型に注入し、冷却させそしてそれにより
固化させる。 膣投与のために適当な配合物は活性成分に加えて、適
当であると当業界に知られているような担体を含有す
る、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペース
ト、発泡体またはスプレーとして提供されることが出来
る。 液体形製剤は、溶液、懸濁液およびエマルジョン、例
えば水または水−プロピレングリコール溶液を包含す
る。例えば、非経口注射液体製剤は、水性ポリエチレン
グリコール溶液中の溶液として配合されることが出来
る。 したがって、本発明に従う化合物は、（例えば注射、
例えばボーラス注射または連続注入による）非経口投与
のために配合されてよく、そしてアンプル、予備充填シ
リンジ、小容量注入においての単位投与量形で提供され
てもよくあるいは添加保存料と共に多投与量容器で提供
されてもよい。本組成物は油ビヒクルまたは水性ビヒク
ル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形をと
ってもよく、そして懸濁剤、安定剤および（または）分
散剤のような配合用剤を含有してよい。別法として、活
性成分は使用前に適当なビヒクル、例えば無菌、発熱性
物質不含有の水を用いて構成するための、無菌固体の無
菌単離によりあるいは溶液からの凍結乾燥により得られ
た粉末の形であってよい。 経口用途のために適当な水溶液は水中に活性成分を溶
解しそして所望に応じて適当な着色料、香味料、安定剤
および増粘剤を加えることにより造られることが出来
る。 経口用途のために適当な水性懸濁液は、天然または合
成のガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボ
キシメチルセルロースまたは他の周知の懸濁剤のような
粘稠な物質を用いて水中に微粉砕活性成分を分散させる
ことにより造られることが出来る。 使用の少し前に経口投与のための液体形製剤に転換さ
れることを意図する固体形製剤もまた包含される。その
ような液体形は溶液、懸濁液およびエマルジョンを包含
する。これらの製剤は活性成分に加えて着色料、香味
料、安定剤、緩衝剤、人工甘味料、天然甘味料、分散
剤、増粘剤、溶解化剤等を含有してもよい。 表皮に局所投与するために、本発明に従う化合物は軟
膏、クリームまたはローションとして、あるいは経皮パ
ッチ（transdermal patch）として配合されてよい。軟
膏およびクリームは、例えば適当な増粘剤および（また
は）ゲル化剤の添加とともに水性または油状基材を用い
て配合されてよくそして一般に１種またはそれ以上の乳
化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤または着色剤を
含有するであろう。 口内に局所投与するために適当な配合物は香味づけ基
材、通常はショ糖およびアカシアまたはトラガカント中
に活性剤含む舐剤；ゼラチンおよびグリセリンまたはシ
ョ糖ような不活性な基材中に活性成分を含むパステル
剤；そして適当な液体担体中に活性成分を含むうがい剤
を包含する。 溶液または懸濁液は慣用手段により、例えば滴下器、
ピペットまたはスプレーを用いて直接に鼻腔内に適用さ
れる。その配合物は単一投与形または多投与形で提供さ
れることが出来る。滴下器またはピペットの後者の場合
において、このことは溶液または懸濁液の適当な予め定
められた容量を投与する患者により行われる。スプレー
の場合において、これは例えば計量噴霧用スプレーポン
プにより行われる。 呼吸道への投与はまた、クロロフルオロカーボン（CF
C）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフ
ルオロメタン、またはジクロロテトラフルオロエタン、
二酸化炭素または他の適当なガスのような適当な推進薬
を有する加圧パック中に活性成分が提供されるエーロゾ
ル配合物により行われることが出来る。エーロゾルは、
レシチンのような界面活性剤をまた含有するのが都合が
よいだろう。薬剤の投与量は計量バルブを設けることに
よりコントロールされることが出来る。 別法として、活性成分は、乾燥粉末の形、例えばラク
トース、でんぷん、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スのようなでんぷん誘導体およびポリビニルピロリドン
（PVP）のような適当な粉末基材中の本化合物の粉末混
合物の形で提供されることが出来る。粉末担体は鼻腔中
でゲルを形成するのが都合がよい。粉末組成物は例えば
ゼラチンのカプセルまたはカートリッジ中の単位投与量
形であるいは吸入器により粉末を投与することが出来る
ブリスタパックで提供されてもよい。 鼻内配合物を包含する呼吸道への投与のために意図さ
れる配合物において、本化合物は、一般に例えば５ミク
ロンまたはそれ以下の程度の小さな粒子寸法を有する。
そのような粒子寸法は当業界に知られている手段によ
り、例えば微粒子化（micronization）により得られる
ことが出来る。 所望の場合、活性成分の持続放出（徐放性）を与える
のに適した配合物が使用されてよい。 製薬製剤は単位投与量形であるのが好ましい。そのよ
うな形において、製剤は活性成分の適当な量を含有する
単位投与量にい、小区分に分けられる。単位投与量形
は、小包にされた錠剤、カプセルおよび小瓶またはアン
プル中の粉末のような、包装が別々の量の製剤を含有す
る包装製剤であることが出来る。また、単位投与量形は
カプセル、錠剤、カシェーまたは舐剤、それ自体である
ことが出来るかあるいはそれらの任意の数を包装した形
であることが出来る。 経口投与のための錠剤またはカプセルおよび静脈内投
与のための液体が好ましい組成物である。 治療方法 この発明の化合物は、それらの生物学的活性に関連し
て、中枢神経系の障害の治療において非常に有用であ
る。したがってこの発明の化合物は、その化合物の生物
学的活性に伴って、障害または病気の治療、緩和または
排除を必要とする、ヒトを含む対象に投与されることが
出来る。これは、特にグルタメートおよび（または）ア
スパルテート依存性を包含する興奮性アミノ酸依存性の
精神病、グルタメートおよび（または）アスパルテート
依存性を包含する興奮性アミノ酸依存性の酸素欠乏症、
グルタメートおよび（または）アスパルテート依存性を
包含する興奮性アミノ酸依存性の虚血、グルタメートお
よび（または）アスパルテート依存性を包含する興奮性
アミノ酸依存性のパーキンソン病、グルタメートおよび
（または）アスパルテート依存性を包含する興奮性アミ
ノ酸依存性の全身痙攣そしてグルタメートおよび（また
は）アスパルテート依存性を包含する興奮性アミノ酸依
存性の片頭痛ならびにALSを包含する。適当な投与量範
囲は、通常のとおり、投与の確実な方法、投与される
形、投与が向けられる指示、包含する対象および包含す
る対象の体重そしてさらに担当医者または獣医の好みお
よび経験に依存して、１日当たり0.1〜1000ミリグラ
ム、１日当たり10〜500ミリグラムそして特に１日当た
り30〜100ミリグラムである。 以下の非限定的例は本発明をさらに例示する。 例 1: トリフルオロ酢酸（150ml）中の４−アセトアミド−
２−メチル−2H−−1,3−ジヒドロ−イソインドール（1
0g）及び臭素（3.0g）の溶液を40時間50℃でかき混ぜ
た。溶液を真空蒸発させた。残留物を水（300ml）中に
溶解しそして飽和Na2CO3を用いて中性になるまでpHを調
節した。この処理は生成物の結晶沈殿物を提供し、これ
を濾過により集めた。収量9g、融点145〜148℃。 例 2: 硝酸カリウム（1.78g、8.56ミリモル）の溶液を、12m
lのH2SO4中の５−ブロモイソキノリンの溶液中にゆっく
りと加えた。３時間かき混ぜた後に、反応混合物を氷上
に注入しそして濃水酸化アンモニウムで中和した。黄色
の沈殿物を酢酸エチル（3x）で抽出しそして合併した有
機層を飽和NaClで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過しそ
して濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ
ィ（溶離剤としてヘキサン中の40％酢酸エチル）にかけ
て96％の収率で５−ブロモ−８−ニトロイソキノリンを
得た。 例 3: 無水DMF（200ml）中の５−ブロモ−８−ニトロイソキ
ノリン（0.99g、3.91ミリモル）および硫酸ジメチル
（0.41ml）の混合物を24時間80℃に加熱した。DMFを真
空除去後、イソキノリンメチルアンモニウム塩を得た
（これをさらに精製することなしに用いた）。 同様な方法で次の化合物を造った： 硫酸ジエチルとの反応により２−エチル−５−ブロモ
−８−ニトロキノリニウムエチルサルフェート。 例 4: 該イソキノリニウム塩（3.9ミリモル）を酢酸（10m
l）中に溶解しそして水素化硼素ナトリウム（0.15g、3.
97ミリモル）を加えた。24時間かき混ぜた後、反応混合
物を酢酸エチルと水との混合物で希釈しそして炭酸カリ
ウムを少しづつ加えて酢酸を中和した。水性層を酢酸エ
チル（2x）で抽出し、飽和NaClで洗浄し、MgSO4上で乾
燥し、濾過しそして蒸発させた。残留物をシリカゲル上
でクロマトグラフィ（溶離剤としてヘキサン中の30％酢
酸エチル）にかけて弱い敏感性のＮ−メチル５−ブロモ
−８−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
（0.47g、45％収率）を得た。 同じ方法にしたがって、Ｎ−エチル−５−ブロモ−８
−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを造っ
た。融点52〜53℃。 例 5: ４−アセトアミド−７−ブロモ−２−メチル−2H−1,
3−ジヒドロ−イソインドール（0.2g）、フェニルボロ
ン酸（137mg）、テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム
物学的作用を拮抗することが出来る新規な環融合化合
物、それを用いての治療方法、その化合物を含む製薬組
成物に関しそして本発明の新規な化合物の製造方法に関
する。 発明の目的 本発明の目的は、ヒトを含む哺乳動物における障害ま
たは病気の治療において有用であるそして特にそのよう
な哺乳動物のグルタメートおよび（または）アスパルテ
ートの受容体拮抗薬に応答性である、障害または病気の
治療に有用である新規なグルタメート拮抗薬を提供する
ことである。 本発明の他の目的は、必要とする哺乳動物に本発明の
化合物を投与することからなる、グルタメートおよび
（または）アスパルテート受容体拮抗薬に応答性であ
る、ヒトを包含する哺乳動物の障害または病気を治療す
る方法を提供することである。 本発明の第３の目的は、グルタミン酸および（また
は）アスパラギン酸受容体拮抗薬に応答性である、ヒト
を包含する哺乳動物の障害または病気の治療のための新
規な製薬組成物を提供することである。 本発明の他の目的は以後、当業者に明らかとなるだろ
う。 発明の背景 神経伝達物質による過度の興奮は、神経細胞（ニュー
ロン）の退化および死を生ずる。この退化は、Ｎ−メチ
ル−Ｄ−アスパルテート（NMDA）、そのアルファ−アミ
ノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾール
プロピオン酸（AMPA）受容体およびそのカイネート受容
体での興奮性アミノ酸（EAA）、グルタメートおよびア
スパルテートの興奮毒性作用により一部分媒介される。
この興奮毒性作用は、溺死に近い状態、肺手術および脳
外傷からのような、血栓塞栓発作または出血性発作、脳
血管痙擧、低血糖、心停止、てんかん状態、周生期窒
息、酸素欠乏のような範囲の症状から生ずる脳虚血また
は脳梗塞のような脳血管障害、ならびにいたちささげ中
毒（ラチリスム）、アルツハイマー病およびハンチント
ン病においての神経細胞（ニューロン）の損失に応答性
である。 本発明の化合物はまた筋萎縮性側索硬化症（ALS）、
精神分裂症、パーキンソン症、てんかん、不安症、疼痛
および薬物依存症の治療に有用であり得る。 発明の概要 したがって本発明はとり分け、次に事項の単独または
組み合わせからなる： 式 （式中、R1は水素、アルキルまたはベンジルであり、 ＸはNOR2（但し、R2はアシル）であり、 R5はフェニル、 ナフチル、 チェニル、 ピリジル、 （但し、これらのすべては、ハロゲン、CF3、NO2、アミ
ノ、アルキル、アルコキシ、フェニル、およびSO2NR′
Ｒ″（但し、Ｒ′およびＲ″は各々独立して水素または
アルキルであるかあるいはＲ′とＲ″とは一緒になっ
て、（CH2）ｍ（但し、ｍは２、３、４、５又は６であ
る）である）からなる群から選ばれた置換基で１回又は
それ以上の回数で置換されていてよい）であり、 Ａは、ａおよびｂで印された位置でベンゾ環と融合さ
れそして次の二価の基により形成される５個〜７個の原
子の環である： （但し、R12は水素、CH2CH2OHまたはアルキルであ
る））を有する化合物またはその製薬的に許容出来る
塩； 式 （式中、Ｘ、R1、R5およびR12は上に記載した意味を有
する）を有する上記のとおりの化合物あるいはその製薬
的に許容出来る塩； 式 （式中、Ｘ、R1、R5およびR12は上に記載した意味を有
する）を有する上記のとおりの化合物あるいはその製薬
的に許容出来る塩； 式 （式中、Ｘ、R1、R5およびR12は上に記載した意味を有
する）を有する上記のとおりの化合物あるいはその製薬
的に許容出来る塩； 式 （式中、Ｘ、R1、R5およびR12は上に記載した意味を有
する）を有する上記のとおりの化合物あるいはその製薬
的に許容出来る塩； ８−メチル−５−フェニル−6,7,8,9−テトラヒドロ
−1H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−
３−Ｏ−アセチルオキシム、 ８−メチル−５−フェニル−6,7,8,9−テトラヒドロ
−1H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−
３−Ｏ−（Ｎ−エチルカルバモイル）オキシム、 ８−メチル−５−フェニル−6,7,8,9−テトラヒドロ
−1H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−
３−Ｏ−ピバロイルオキシム、 ７−エチル−５−フェニル−1,6,7,8−テトラヒドロ
ベンゾ〔2,1−b:3,4−ｃ〕−ジピロール−2,3−ジオン
−３−Ｏ−アセチルオキシム、 ８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルファモ
イル）フェニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロ
ロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ−
（Ｎ−エチルカルバモイル）オキシム、 ８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルファモ
イル）フェニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロ
ロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ−
（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）オキシム、または ８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルファモ
イル）フェニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロ
ロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ−
（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル）オキシム、 である上記のとおりの化合物またはその製薬的に許容出
来る塩； 少なくとも１種の製薬的に許容出来る担体または希釈
剤と一緒に、任意の上記のとおりの化合物の治療的に有
効な量を含む製薬組成物； 任意の上記のとおりの化合物の有効な量を、必要とす
る患者に投与することからなる、障害または病気がグル
タミン酸及び（又は）アスパラギン酸受容体拮抗薬に応
答性である、ヒトを含む哺乳動物の障害または病気を治
療する方法； いたちささげ中毒（ラチリスム）、アルツハイマー
病、ハンチントン病、ALS、精神分裂症、パーキンソン
病、てんかん、不安症、疼痛、薬物依存症または脳血管
障害が治療される上記方法； 障害または病気がグルタミン酸および（または）アス
パラギン酸受容体拮抗薬に応答性である、ヒトを含む哺
乳動物の障害または病気を治療するための医薬を製造す
るために任意の上記のとおりの化合物の使用； 障害または病気が、いたちささげ中毒（ラチリス
ム）、アルツハイマー病、ハンチントン病、ALS、精神
分裂症、パーキンソン病、てんかん、不安症、疼痛、薬
物依存症または脳血管障害である、ヒトを含む哺乳動物
の障害または病気を治療するための医薬を製造するため
に上記のとおりの化合物の使用； 式 （式中、Ａ、ａ、ｂ、R1およびR5は上に記載した意味を
有する）を有する化合物を、 ａ）活性化アシル誘導体、好ましくはカルボン酸ハロゲ
ン化物または無水カルボン酸の形の活性化アシル誘導
体、あるいは ｂ）イソシアネート と反応させて、本発明の化合物を形成する工程からな
る、任意の上記のとおりの化合物の製造方法。 製薬的に許容できる付加塩の例は、塩酸塩、臭化水素
酸塩、燐酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、くえん酸
塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マ
ンデル酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、けい皮酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ステ
アリン酸塩、琥珀酸塩、グルタミン酸塩、グルコール酸
塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩、蟻酸塩、マロン酸
塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、サリチル酸塩およ
び酢酸塩のような、無機酸および有機酸の付加塩を包含
する。そのような塩は当業界に周知の方法で形成され
る。 修酸のような他の酸は、それら自体では製薬的に許容
できるものではないけれども、本発明の化合物およびそ
れらの製薬的に許容出来る酸付加塩を得るにあたっての
中間体として有用な塩の製造において有用であろう。 ハロゲンはフッ素、塩素、臭素または沃素である。 アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキ
シル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、を包含する（しかしそれらに限定
されない）、１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖ア
ルキルあるいは３〜７個の炭素原子の環式アルキルを意
味し、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルが
好ましい基である。 アルコキシはアルキルが上に定義したとおりのＯ−ア
ルキルである。 アミノは、NH2あるいはNH−アルキルまたはＮ−（ア
ルキル）２（但し、アルキルは上に定義したとおりであ
る）である。 アシルは（Ｃ＝Ｏ）−ROまたは（Ｃ＝Ｓ）−RO（但
し、ROはアルキル；ハロゲン、CF3、NO2、アミノ、アル
キル、アルコキシ、フェニルおよびSO2NR′Ｒ″（但
し、Ｒ′およびＲ″は各々独立して、水素またはアルキ
ルであるかあるいはＲ′とＲ″とは一緒になって（C
H2）ｍ（但し、ｍは２、３、４、５または６である）で
ある）からなる群から選ばれた置換基で１回またはそれ
以上の回数で置換されていてもよいフェニルであるか；
あるいはROはベンジル；またはNRIIIRIV（但し、RIIIお
よびRIVは各々独立して水素またはアルキルであるかあ
るいはRIIIとRIVとは一緒になって（CH2）ｐ（但し、ｐ
は２、３、４、５または６である）である）である）で
ある。 この発明の化合物は非溶媒和形で存在してもよく、な
らびに水、エタノール等のような製薬的に許容出来る溶
媒との溶媒和形で存在してもよい。一般に溶媒和形は、
この発明の目的のために非溶媒和形に均等であると考え
られる。 本発明の化合物のあるものは（＋）および（−）形
で、ならびにラセミ形で存在する。ラセミ形は公知の方
法により、例えば光学的に活性な酸を用いてそのジアス
テレオ異性体塩を分離しそして塩基で処理することによ
り光学的に活性なアミン化合物を遊離することにより、
光学対掌体に分割されることが出来る。ラセミ体を光学
的対掌体に分割する他の方法は光学的に活性なマトリッ
クス上のクロマトグラフィに基づいている。したがって
本発明のラセミ化合物は、例えばｄ−または１−（酒石
酸塩、マンデル酸塩またはしょうのうスルホン酸塩）の
分別結晶化によりそれらの光学対掌体に分割されること
が出来る。本発明の化合物はまた、本発明の化合物を、
（＋）または（−）フェニルアラニン、（＋）または
（−）フェニルグリシン、（＋）または（−）カンファ
ン酸から誘導された酸のような光学的に活性な活性化さ
れたカルボン酸と反応させることによりジアステレオ異
性体アミドの形成によりあるいは本発明の化合物を光学
的に活性なクロロ蟻酸塩等と反応させることによりジア
ステレオ異性体カルバミン酸塩を形成することにより分
割されることが出来る。 当業者に知られている光学的異性体を分割するための
追加方法が用いられてよくそしてそのような方法は平均
的当業者に明らかであろう。そのような方法はニューヨ
ークのJohn Wiley and Sons社発行の“Enantiomers,
Racemates,and Resolutions"（1981）においてJ.Jaque
s、A.ColletおよびS.Wilenにより論じられている方法を
包含する。 さらに本発明の化合物がオキシム類であるので、それ
らは−Ｃ＝Ｎ−二重結合の周りの置換基の配置に依存し
て、２つの形態、シン形およびアンチ形で存在すること
が出来る。本発明は本発明の化合物のシン形およびアン
チ形の両方を含み、その上同様に、それらの混合物を含
む。酸類はアンチ−シン異性化に触媒作用する。 本願において記載された方法のための出発物質は公知
であるかあるいは市販の化学物質から慣用の方法により
造られることが出来る。 本明細書において記載された反応の生成物は抽出、結
晶化、蒸留、クロマトグラフィ等のような慣用の手段に
より単離される。 生物学的活性 本発明の化合物はAMPA（（RS）−アルファ−アミノ−
３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロ
ピオン酸）結合部位でのそれらの強い興奮性アミノ酸
（EAA）拮抗性質の故に価値のある生物学的性質を示
す。 インビトロ活性（受容体親和性） 本発明の化合物は、Neuroscience Letters,54 27−
32（1985）においてT.Honore等により記載されているよ
うにしてAMPA受容体に対してそれらの親和性について試
験された。IC50値は次の表１から明らかである。 また、非常に重要なことには本発明の化合物は、すべ
てAMPA受容体に対して非常に高い親和性を有する対応す
るオキシム化合物の生物学的プロドラッグ（prodrug）
である。WO−A1−94/26747参照。 本発明の化合物は、また以下の試験を用いて培養マウ
ス大脳皮質神経細胞からGABA放出を阻止するそれらの能
力について試験された。3 H−GABA放出，皮質の神経細胞 背景： 興奮性アミノ酸に対する受容体を表す神経細胞
（ニューロン）はそのような化合物により減極化される
ことが出来る（can be depolarized）そしてこの減極
化（depolarization）は、神経細胞（ニューロン）から
伝達物質の放出に究極的に導く。15日令のマウスの胎児
の皮質から得られた培養神経細胞（ニューロン）は主と
してGABAエルギック（GABAergic）でありそしてすべて
のタイプの興奮性アミノ酸受容体を表す。これはそれら
が高いカリウムによりあるいは興奮性アミノ酸、NMDA、
AMPAおよびカイニン酸塩により、刺激されてそれらの神
経伝達物質GABAを放出することが出来る。 3H−GABAは神経細胞（ニューロン）におけるGABA伝達
物質プールを標識化するために用いられることが出来そ
して神経細胞（ニューロン）から3H−GABAの放出は興奮
性アミノ酸およびそれらの拮抗薬の作用の研究のための
単純な機能モデルとして用いられることが出来る。 方法： 16日令のマウスの胎児の大脳皮質を0.4×0.4mm
の立方体に細かく切る。その組織をおだやかなトリプシ
ン処理（0.1％（重量／容量）トリプシン、37℃、15
分）により解離しそして次にｐ−アミノベンゾエート
（７μＭ）、インシュリン（100mU/）および10％（容
量／容量）馬血清を補充したわずかに変性したDMEM（2
4.5mM KCl、30mMグルコース）を含有するポリ−Ｌ−リ
シン被覆３−cmペトリ皿中に接種する。グリアの増殖を
防止するためにインビトロで２日目から細胞分裂防止剤
シトシンアラビノシド（40μＭ）を添加するとともに、
細胞を５〜７日間培養に維持する。さらに詳しいことお
よび文献はDrejer等のExp.Brain Res.47 259（1982）
を参照。 Life Sci.38,2077（1986）にDrejer等により記載さ
れたモデルを用いて放出実験を行う。神経細胞（ニュー
ロン）におけるGABAの分解を防止するために実験１時間
前にペトリ皿（30mm）中に培養された大脳皮質神経細胞
（ニューロン）に100μＭγ−ビニル−GABAが加えられ
る。実験30分前に各々の培養に、５μCi3H−GABAを加え
るそしてこの予備装入期間の後に皿の底の細胞単一層を
ナイロンメッシュのピースでカバーして機械的損傷に対
して保護しそして細胞層上の媒体の分散を容易にする。
予備装入媒体を除去しそして貯めから、少し傾いたペト
リ皿の頂部に、37℃に恒温にした注入媒体HEPES緩衝塩
水（HBS）（10 mM HEPES、135mM NaCl、5mM KCl、
0.6mM MgSO4、1.0mMのCaCl2および6mM Ｄ−グルコー
ス;pH7.4）を連続的に送り込む蠕動ポンプからなる灌流
（superfusion）システム中にペトリ皿を置く。媒体を
皿の低い部分から集めそして分別捕集器に送り込む。最
初に細胞を15分間HBSで灌流する（superfuse）（流速2m
l/分）。次にHBSから拮抗薬を含有する対応媒体に、灌
流媒体（superfusion medium）を変えることにより４
分毎に30秒間細胞を刺激する。 試験物質を50％DMSO、48％エタノールに溶解する。検
定における最終DMSOおよびエタノールの濃度は0.1％を
超えてはならない。 3H−GABA（cpm）の刺激された放出は、刺激前および
刺激後の平均基本放出（mean basal release）（cp
m）について補正される。 拮抗薬の存在下の刺激された放出は、刺激された放出
に関連して表されそして拮抗薬についてのIC50値（刺激
された3H−GABA放出の50％を阻止する試験物質の濃度
（μＭ））が計算される。 得られた結果を次の表２に示す。 また、次の全般的虚血の動物のモデルにおいて、化合
物、８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルファ
モイル）フェニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピ
ロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ−
（Ｎ−エチルカルバモイル）オキシムを試験した。 一過性前脳虚血モデル（２−VOあれちねずみ） あれちねずみをハロタンで麻酔し、右および左頚動脈
を捜し出しそして４分間閉塞させた。加熱用ランプを用
いて、操作前と操作後に動物を温かく維持した。操作中
あれちねずみを加熱用板上に置き、体温をコントロール
しそして37±0.5℃に維持した。閉塞後あれちねずみを
２つのグループに分けた。１つのグループは静脈内ボー
ラス注射として30mg/kgの試験化合物を、次に30mg/kgの
試験化合物の１時間注入を受けた（合計投与量は60mg/k
gであった）。対照グループは処置グループと同じ注入
量で0.9％NaClを受けた。４日後、動物を犠牲にし、脳
を取り出しそして−70℃に冷却した。その後、脳を20mm
厚さの断片に切断し、その中で海馬組織を有する５〜７
を選びそしてヘマトキシリン エオシン（HE）で染色し
た。 海馬損傷の程度に基づいて、各々の海馬を４つのグル
ープ（グループ1:CA1−層において損傷なし；グループ
2:CA1−層が部分的に損傷した；グループ3:CA1−層が完
全に損傷した；グループ4:CA1−層そのものより多く損
傷した）の１つの範疇に分類した。海馬損傷の程度を示
す合計の虚血スコア（Ｙ軸）は、右側海馬損傷の程度を
示すスコアと左側海馬損傷の程度を示すスコアの合計と
して得られ、したがって２〜８の範囲にわたる虚血スコ
アになった。Mann−Whitney Rank Sumテストを統計的
評価のために用いた。試験結果を図１に示す。 化合物、８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルス
ルファモイル）フェニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−1
H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３
−Ｏ−（Ｎ−エチルカルバモイル）オキシムは、あれち
ねずみ２−VOモデルにおいて重要な神経細胞保護作用を
有する。 製薬組成物 治療において使用するために、本発明の化合物は原料
化学薬品そのままとして投与されることが出来るけれど
も、製薬配合物として活性成分を存在させることが好ま
しい。 したがって、本発明は１種またはそれ以上の製薬的に
許容出来る担体と一緒に、本発明の化合物またはその製
薬的に許容出来る塩または誘導体および場合により他の
治療成分および（または）予防成分を含む製薬配合物を
さらに提供する。担体（１種または複数種）は、配合物
の他の成分と相容性でありそしてその受容者に対して有
害でない意味で“許容出来る”ものでなければならな
い。 製薬配合物は、経口、経直腸、経鼻、（経頬、および
舌下を包含する）局所、経膣、または（筋肉内、皮下お
よび静脈内を包含する）非経口、投与のために適当な配
合物、あるいは吸入または吹き込みによる投与のために
適当な形での配合物を包含する。 したがって、慣用の助剤、担体または希釈剤はと一緒
に本発明の化合物は製薬組成物およびその単位投与量の
形に置かれることが出来、そしてそのような形態におい
て、すべて経口用のために、錠剤または充填カプセルの
ような固体としてあるいは溶液、懸濁液、エマルジョ
ン、エリキシルのような液体またはそれらを充填したカ
プセルのような液体として；経直腸投与のための坐薬の
形で；あるいは（皮下を包含する）非経口用のための滅
菌注射可能な液体の形で使用されることが出来る。その
ような製薬組成物およびその単位投与量形は、追加の活
性化合物またはプリンシプル（principle）と共にある
いはそれら無しで、慣用の性質の慣用の成分を含んでよ
く、そしてそのような単位投与量形は使用されるべき意
図した毎日の投与量範囲に適合して任意の有効量の活性
成分を含有することが出来る。したがって１つの錠剤当
たり10ミリグラムの活性成分またはより広くは１つの錠
剤当たり0.1〜100ミリグラムの活性成分を含有する配合
物は適当な代表的な単位投与量形である。 本発明の化合物は広い種々の経口および非経口投与量
形で投与されることが出来る。以下の投与形は本発明の
化合物または本発明の化合物の製薬的に許容出来る塩の
いずれかを、活性成分として含むことが出来ることは当
業者に明らかであろう。 本発明の化合物から製薬組成物を造るために、製薬的
に許容出来る担体は、固体または液体のいずれかである
ことが出来る。固体形製剤は粉末、錠剤、丸薬、カプセ
ル、カシェー、坐薬、および分散性顆粒を包含する。固
体担体は、また希釈剤、香味剤、溶解化剤、潤滑剤、懸
濁剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤またはカプセル化用
材料として働くことが出来る１種またはそれ以上の物質
であることが出来る。 粉末において、担体は微粉砕活性成分との混合物にあ
る微粉砕固体である。 錠剤において、活性成分は適当な割合で必要な結合能
力を有する担体と結合されそして所望の形および寸法に
コンパクト化される。 好ましくは粉末および錠剤は５からまたは10〜約70％
の活性化合物を含有する。適当な担体は、炭酸マグネシ
ウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、ラ
クトース、ペクチン、デキストリン、でんぷん、ゼラチ
ン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカル
ボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバタ
ー等である。用語“製剤”は、担体と共にまたは担体無
しで、活性成分が担体に取り囲まれ、したがってそれと
組み合わされているカプセルを提供する担体としてのカ
プセル化用材料を用いて活性化合物を配合することを包
含することが意図される。同様に、カシェーおよび舐剤
が含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸薬、カシェーお
よび舐剤は経口投与のために適当な固体形として使用さ
れることが出来る。 坐薬を造るために、脂肪酸グリセリドの混合物または
ココアバターのような低い融点のワックスがまず溶融さ
れそしてかき混ぜることによるように、活性成分はその
中に均一に分散される。溶融した均質な混合物を次に都
合のよい寸法の型に注入し、冷却させそしてそれにより
固化させる。 膣投与のために適当な配合物は活性成分に加えて、適
当であると当業界に知られているような担体を含有す
る、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペース
ト、発泡体またはスプレーとして提供されることが出来
る。 液体形製剤は、溶液、懸濁液およびエマルジョン、例
えば水または水−プロピレングリコール溶液を包含す
る。例えば、非経口注射液体製剤は、水性ポリエチレン
グリコール溶液中の溶液として配合されることが出来
る。 したがって、本発明に従う化合物は、（例えば注射、
例えばボーラス注射または連続注入による）非経口投与
のために配合されてよく、そしてアンプル、予備充填シ
リンジ、小容量注入においての単位投与量形で提供され
てもよくあるいは添加保存料と共に多投与量容器で提供
されてもよい。本組成物は油ビヒクルまたは水性ビヒク
ル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形をと
ってもよく、そして懸濁剤、安定剤および（または）分
散剤のような配合用剤を含有してよい。別法として、活
性成分は使用前に適当なビヒクル、例えば無菌、発熱性
物質不含有の水を用いて構成するための、無菌固体の無
菌単離によりあるいは溶液からの凍結乾燥により得られ
た粉末の形であってよい。 経口用途のために適当な水溶液は水中に活性成分を溶
解しそして所望に応じて適当な着色料、香味料、安定剤
および増粘剤を加えることにより造られることが出来
る。 経口用途のために適当な水性懸濁液は、天然または合
成のガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボ
キシメチルセルロースまたは他の周知の懸濁剤のような
粘稠な物質を用いて水中に微粉砕活性成分を分散させる
ことにより造られることが出来る。 使用の少し前に経口投与のための液体形製剤に転換さ
れることを意図する固体形製剤もまた包含される。その
ような液体形は溶液、懸濁液およびエマルジョンを包含
する。これらの製剤は活性成分に加えて着色料、香味
料、安定剤、緩衝剤、人工甘味料、天然甘味料、分散
剤、増粘剤、溶解化剤等を含有してもよい。 表皮に局所投与するために、本発明に従う化合物は軟
膏、クリームまたはローションとして、あるいは経皮パ
ッチ（transdermal patch）として配合されてよい。軟
膏およびクリームは、例えば適当な増粘剤および（また
は）ゲル化剤の添加とともに水性または油状基材を用い
て配合されてよくそして一般に１種またはそれ以上の乳
化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤または着色剤を
含有するであろう。 口内に局所投与するために適当な配合物は香味づけ基
材、通常はショ糖およびアカシアまたはトラガカント中
に活性剤含む舐剤；ゼラチンおよびグリセリンまたはシ
ョ糖ような不活性な基材中に活性成分を含むパステル
剤；そして適当な液体担体中に活性成分を含むうがい剤
を包含する。 溶液または懸濁液は慣用手段により、例えば滴下器、
ピペットまたはスプレーを用いて直接に鼻腔内に適用さ
れる。その配合物は単一投与形または多投与形で提供さ
れることが出来る。滴下器またはピペットの後者の場合
において、このことは溶液または懸濁液の適当な予め定
められた容量を投与する患者により行われる。スプレー
の場合において、これは例えば計量噴霧用スプレーポン
プにより行われる。 呼吸道への投与はまた、クロロフルオロカーボン（CF
C）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフ
ルオロメタン、またはジクロロテトラフルオロエタン、
二酸化炭素または他の適当なガスのような適当な推進薬
を有する加圧パック中に活性成分が提供されるエーロゾ
ル配合物により行われることが出来る。エーロゾルは、
レシチンのような界面活性剤をまた含有するのが都合が
よいだろう。薬剤の投与量は計量バルブを設けることに
よりコントロールされることが出来る。 別法として、活性成分は、乾燥粉末の形、例えばラク
トース、でんぷん、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スのようなでんぷん誘導体およびポリビニルピロリドン
（PVP）のような適当な粉末基材中の本化合物の粉末混
合物の形で提供されることが出来る。粉末担体は鼻腔中
でゲルを形成するのが都合がよい。粉末組成物は例えば
ゼラチンのカプセルまたはカートリッジ中の単位投与量
形であるいは吸入器により粉末を投与することが出来る
ブリスタパックで提供されてもよい。 鼻内配合物を包含する呼吸道への投与のために意図さ
れる配合物において、本化合物は、一般に例えば５ミク
ロンまたはそれ以下の程度の小さな粒子寸法を有する。
そのような粒子寸法は当業界に知られている手段によ
り、例えば微粒子化（micronization）により得られる
ことが出来る。 所望の場合、活性成分の持続放出（徐放性）を与える
のに適した配合物が使用されてよい。 製薬製剤は単位投与量形であるのが好ましい。そのよ
うな形において、製剤は活性成分の適当な量を含有する
単位投与量にい、小区分に分けられる。単位投与量形
は、小包にされた錠剤、カプセルおよび小瓶またはアン
プル中の粉末のような、包装が別々の量の製剤を含有す
る包装製剤であることが出来る。また、単位投与量形は
カプセル、錠剤、カシェーまたは舐剤、それ自体である
ことが出来るかあるいはそれらの任意の数を包装した形
であることが出来る。 経口投与のための錠剤またはカプセルおよび静脈内投
与のための液体が好ましい組成物である。 治療方法 この発明の化合物は、それらの生物学的活性に関連し
て、中枢神経系の障害の治療において非常に有用であ
る。したがってこの発明の化合物は、その化合物の生物
学的活性に伴って、障害または病気の治療、緩和または
排除を必要とする、ヒトを含む対象に投与されることが
出来る。これは、特にグルタメートおよび（または）ア
スパルテート依存性を包含する興奮性アミノ酸依存性の
精神病、グルタメートおよび（または）アスパルテート
依存性を包含する興奮性アミノ酸依存性の酸素欠乏症、
グルタメートおよび（または）アスパルテート依存性を
包含する興奮性アミノ酸依存性の虚血、グルタメートお
よび（または）アスパルテート依存性を包含する興奮性
アミノ酸依存性のパーキンソン病、グルタメートおよび
（または）アスパルテート依存性を包含する興奮性アミ
ノ酸依存性の全身痙攣そしてグルタメートおよび（また
は）アスパルテート依存性を包含する興奮性アミノ酸依
存性の片頭痛ならびにALSを包含する。適当な投与量範
囲は、通常のとおり、投与の確実な方法、投与される
形、投与が向けられる指示、包含する対象および包含す
る対象の体重そしてさらに担当医者または獣医の好みお
よび経験に依存して、１日当たり0.1〜1000ミリグラ
ム、１日当たり10〜500ミリグラムそして特に１日当た
り30〜100ミリグラムである。 以下の非限定的例は本発明をさらに例示する。 例 1: トリフルオロ酢酸（150ml）中の４−アセトアミド−
２−メチル−2H−−1,3−ジヒドロ−イソインドール（1
0g）及び臭素（3.0g）の溶液を40時間50℃でかき混ぜ
た。溶液を真空蒸発させた。残留物を水（300ml）中に
溶解しそして飽和Na2CO3を用いて中性になるまでpHを調
節した。この処理は生成物の結晶沈殿物を提供し、これ
を濾過により集めた。収量9g、融点145〜148℃。 例 2: 硝酸カリウム（1.78g、8.56ミリモル）の溶液を、12m
lのH2SO4中の５−ブロモイソキノリンの溶液中にゆっく
りと加えた。３時間かき混ぜた後に、反応混合物を氷上
に注入しそして濃水酸化アンモニウムで中和した。黄色
の沈殿物を酢酸エチル（3x）で抽出しそして合併した有
機層を飽和NaClで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過しそ
して濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ
ィ（溶離剤としてヘキサン中の40％酢酸エチル）にかけ
て96％の収率で５−ブロモ−８−ニトロイソキノリンを
得た。 例 3: 無水DMF（200ml）中の５−ブロモ−８−ニトロイソキ
ノリン（0.99g、3.91ミリモル）および硫酸ジメチル
（0.41ml）の混合物を24時間80℃に加熱した。DMFを真
空除去後、イソキノリンメチルアンモニウム塩を得た
（これをさらに精製することなしに用いた）。 同様な方法で次の化合物を造った： 硫酸ジエチルとの反応により２−エチル−５−ブロモ
−８−ニトロキノリニウムエチルサルフェート。 例 4: 該イソキノリニウム塩（3.9ミリモル）を酢酸（10m
l）中に溶解しそして水素化硼素ナトリウム（0.15g、3.
97ミリモル）を加えた。24時間かき混ぜた後、反応混合
物を酢酸エチルと水との混合物で希釈しそして炭酸カリ
ウムを少しづつ加えて酢酸を中和した。水性層を酢酸エ
チル（2x）で抽出し、飽和NaClで洗浄し、MgSO4上で乾
燥し、濾過しそして蒸発させた。残留物をシリカゲル上
でクロマトグラフィ（溶離剤としてヘキサン中の30％酢
酸エチル）にかけて弱い敏感性のＮ−メチル５−ブロモ
−８−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
（0.47g、45％収率）を得た。 同じ方法にしたがって、Ｎ−エチル−５−ブロモ−８
−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを造っ
た。融点52〜53℃。 例 5: ４−アセトアミド−７−ブロモ−２−メチル−2H−1,
3−ジヒドロ−イソインドール（0.2g）、フェニルボロ
ン酸（137mg）、テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム
〔０〕（26mg）、NaHCO3（315mg）の混
合物を水（3.75ml）とジメトキシエタン（7.5ml）との
混合物中で90分間還流温度でかき混ぜた。室温に冷却
後、反応混合物をAtOAc（25ml）と水性NaOH（2x5ml 1
N）とに分配した。次に有機相をNa2SO4上で乾燥しそし
て蒸発させて４−アセトアミド−７−フェニル−２−メ
チル−2H−1,3−ジヒドロ−イソインドールを得た。融
点160〜162℃。 同様な方法で、適当な臭化物およびボロン酸から以下
の化合物を造った： ４−アセトアミド−７−フェニル−２−エチル−2H−
1,3−ジヒドロ−イソインドール、融点67〜68℃。 ４−アセトアミド−７−（１−ナフチル）−２−メチ
ル−2H−1,3−ジヒドロ−イソインドール、融点260〜26
2℃。 ４−アセトアミド−５−ニトロ−７−フェニル−２−
メチル−2H−1,3−ジヒドロ−イソインドール、融点270
〜272℃。 ５−アセトアミド−２−メチル−６−ニトロ−８−フ
ェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、融点2
14〜217℃。 フェニルボロン酸と５−ブロモ−２−メチル−８−ニ
トロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンとから、２
−メチル−５−フェニル−８−ニトロ−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−イソキノリン、融点75〜78℃。 ２−メチル−５−（４−クロロフェニル）−８−ニト
ロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、融点162〜
163℃。 ２−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−８−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノ
リン、融点133〜134℃。 ２−メチル−５−（４−フルオロフェニル）−８−ニ
トロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、159〜16
0℃。 ５−アセトアミド−２−メチル−８−フェニル−1,2,
3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、融点140〜143℃。 例 6: ４−アセトアミド−７−ブロモ−２−メチル−2H−1,
3−ジヒドロ−イソインドール（８ミリモル）、ジエチ
ル（３−ピリジル）ボラン、テトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（０）（400mg）、粉末水酸化
カリウム（32ミリモル）およびテトラブチルアンモニウ
ムブロマイド（４ミリモル）の混合物を48時間THF（50m
l）中で還流させた。次に混合物を室温に冷却させ、そ
の後、EtOAc（100ml）を加えた。得られた混合物を次に
フィルター助材を通して濾過しそして濾液を蒸発させ
た。残留物を水（50ml）とジエチルエーテル（25ml）と
に分配した。この処理により生成物の結晶性沈殿物が得
られ、これを濾過により集めそして水およびジエチルエ
ーテルで洗浄した。融点180〜186℃ 例 7: ４−アセトアミド−７−フェニル−２−メチル−2H−
1,3−ジヒドロ−イソインドール（2.6g）を硫酸（66
％、25ml）中で48時間80℃でかき混ぜ熱し、その後、溶
液を氷上に注入し、次に水性NaOHで中和した。沈殿した
生成物を濾過により集めそして水で洗浄した。融点154
〜155℃。 同様な脱アセチル化反応により下記の化合物を得た： ４−アミノ−７−（１−ナフチル）−２−メチル−2H
−1,3−ジヒドロ−イソインドール、融点145〜148℃。 ４−アミノ−５−ニトロ−７−フェニル−２−メチル
−2H−1,3−ジヒドロ−イソインドール、融点170〜172
℃。 ５−アミノ−２−メチル−６−ニトロ−８−フェニル
−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、融点128〜13
0℃。 ４−アミノ−７−フェニル−２−エチル−2H−1,3−
ジヒドロ−イソインドール塩酸塩、融点222〜225℃。 ５−アミノ−２−メチル−８−フェニル−1,2,3,4−
テトラヒドロ−イソキノリン、融点273〜275℃。 例 8: ８−アミノ−２−メチル−５−フェニル−1,2,3,4−
テトラヒドロ−イソキノリン塩酸塩、融点210〜221℃、 ８−アミノ−２−メチル−５−（４−フルオロフェニ
ル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、融点141
℃、 ８−アミノ−２−メチル−５−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリ
ン、融点132〜134℃、および ８−アミノ−２−メチル−５−（４−クロロフェニ
ル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン塩酸塩、
融点213〜215℃、 はすべて触媒としてPd/C）および溶媒としてエタノール
を用いての水素添加により得られた。 例 9: 水（60ml）中の４−アミノ−７−フェニル−２−メチ
ル−2H−1,3−ジヒドロ−イソインドール（2.0g、９ミ
リモル）、濃HCl（0.83ml）、1.5mlのクロラール、10g
のNa2SO4、NH2OH（2.0g）の混合物を２時間還流させ、
その後にそれを冷却しそして飽和NaHCO3で中和した。水
性溶液を油状残留物から傾瀉し、その残留物を塩化メチ
レン（100ml）中に溶解した。この溶液をNa2SO4上で乾
燥しそして溶媒を蒸発により除去した。残留物をメタン
スルホン酸（3ml）中に溶解し、そして30分間120℃に加
熱した。周囲の温度に冷却後、溶液を水（20ml）で希釈
しそして飽和Na2CO3で中和した。不純な生成物を濾過し
た。純粋な７−メチル−５−フェニル−1,6,7,8−テト
ラヒドロベンゾ〔2,1−b:3,4−ｃ〕ジピロール−2,3−
ジオン（融点187〜190℃）は、溶離剤として塩化メチレ
ン：アセトン：メタノール（4:1:1）を用いてシリカゲ
ル上でカラム精製後に得られた。 同様な方法で、以下の化合物を造った、 ７−エチル−５−フェニル−1,6,7,8−テトラヒドロ
ベンゾ〔2,1−b:3,4−ｃ〕ジピロール−2,3−ジオン、
融点＞250℃（分解）。 ７−メチル−５−（１−ナフチル）−1,6,7,8−テト
ラヒドロベンゾ〔2,1−b:3,4−ｃ〕ジピロール−2,3−
ジオン−３−オキシム（低い収量）、融点＞300℃。 ７−メチル−５−（３−ピリジル）−1,6,7,8−テト
ラヒドロベンゾ〔2,1−b:3,4−ｃ〕ジピロール−2,3−
ジオン−３−オキシム、 NMR（1H,500MNz,6−Ｄ DMSO）:2.5ppm（3H,S）,3.8p
pm（2H,S）,3.9ppm（2H,S）,6.5−8.7ppm（5H芳香族,1
S,4M）,11.0ppm（1H,S,NH）,13.4ppm（1H,S,NOH）。 ８−メチル−５−フェニル−6,7,8,9−テトラヒドロ
−1H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン、
融点280〜282℃。 ８−メチル−５−（４−クロロフェニル）−6,7,8,9
−テトラヒドロ−1H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン
−2,3−ジオン、融点225℃（分解）。 ８−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロロ〔3,2−ｈ〕
イソキノリン−2,3−ジオン、融点220〜225℃。 ８−メチル−５−（４−フルオロフェニル）−6,7,8,
9−テトラヒドロ−1H−ピロロ〔3,2−ｈ〕−イソキノリ
ン−2,3−ジオン、融点220〜221℃。 ７−メチル−５−フェニル−6,7,8,9−テトラヒドロ
−1H−ピロロ〔2,3−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン、
融点＞300℃。 例 10: ８−メチル−５−フェニル−6,7,8,9−テトラヒドロ
−1H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオンの
4gを少しづつ、氷冷クロロスルホン酸（20ml）に加え
た。溶液を1/2時間室温でかき混ぜながら放置し、その
後に、氷上で冷却した。次に過剰のクロロスルホン酸を
水で注意深く分解した。40mlの水の添加後、塩化スルホ
ニルの重い沈殿物が得られた。この固体を濾過しそして
水で洗浄し、その後、乾燥することなしにそれをテトラ
ヒドロフラン（100ml）中に溶解した。この溶液に、テ
トラヒドロフラン中のジメチルアミン（100ml、0.5M）
の溶液を滴下して加えた。最終の混合物を３時間室温で
かき混ぜそして次に蒸発させた。油状残留物を水／酢酸
エチル間に分配した。有機相を100mlの0.5N塩酸で抽出
した。水性相を分離しそしてpHを９に調節した。これは
粗製生成物の沈殿を生じ、これをカラムクロマトグラフ
ィにより精製することが出来た。 例 11: 例10の生成物（150mg）、NH2OH、CH3SO3H（100mg）を
エタノール（5ml）中で還流温度で１時間かき混ぜ、そ
の後、沈殿した生成物を濾過した。融点242〜243℃。 例 12: ７−メチル−５−フェニル−1,6,7,8−テトラヒドロ
ベンゾ〔2,1−b:3,4−ｃ〕ジピロール−2,3−ジオン（1
50mg）、NH2OH,HCl（75mg）およびNa2CO3の混合物をメ
タノール（5ml）中で室温で一夜かき混ぜた。水（10m
l）を加えそして沈殿した生成物を濾過した。融点＞300
℃。 同様な方法で以下の化合物を造る： ８−メチル−５−（４−ニトロフェニル）−6,7,8,9
−テトラヒドロ−1H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン
−2,3−ジオン３−オキシム、融点＞300℃。 ８−メチル−５−フェニル−6,7,8,9−テトラヒドロ
−1H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン３
−Ｏ−メチルオキシム塩酸塩、融点284〜290℃。 ７−エチル−５−フェニル−1,6,7,8−テトラヒドロ
ベンゾ〔2,1−b:3,4−ｃ〕ジピロール−2,3−ジオン３
−オキシム塩酸塩、融点300℃。 ８−メチル−５−（４−クロロフェニル）−6,7,8,9
−テトラヒドロ−1H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン
−2,3−ジオン３−オキシム、融点300〜305℃。 ８−メチル−５−（４−フルオロフェニル）−6,7,8,
9−テトラヒドロ−1H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン
−2,3−ジオン３−オキシム、融点295〜300℃。 ８−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロロ〔3,2−ｈ〕
イソキノリン−2,3−ジオン３−オキシム、融点295〜30
0℃。 ７−メチル−５−フェニル−6,7,8,9−テトラヒドロ
−1H−ピロロ〔2,3−ｆ〕イソキノリン−2,3−ジオン−
３−オキシム、融点＞300℃。 ８−メチル−５−フェニル−6,7,8,9−テトラヒドロ
−1H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン３
−オキシム、融点280〜282℃。 例 13: 窒素の雰囲気下、７−エチル−５−ブロモ−1,6,7,8
−テトラヒドロベンゾ〔2,1−b:3,4−ｃ〕ジピロール−
2,3−ジオン３−オキシム（0.2g）およびフェニルトリ
メチル錫（0.22g）の混合物をジメチルホルムアミド（2
ml）中で80℃に加熱した。次に触媒量のビス−〔トリフ
ェニルホスフィン〕−パラジウム〔２〕クロライドを加
えた。80℃で72時間かき混ぜ続け、その後に溶媒を蒸発
させた。溶離剤としてEtOAc:MeOH（9:1）を用いてシリ
カゲル上で残留物をクロマトグラフィにかけることによ
り生成物を得た。融点＞300℃。 例 14: AcOH（5ml）中のオキシム（300mg）のかき混ぜた溶液
に無水酢酸（2ml）を加えた。反応混合物を30分間80℃
に加熱し、その後に真空蒸発させた。残留物をEtOH（10
ml）の添加の際に結晶化させた。結晶生成物を濾過によ
り集めた。融点190〜192℃。 同様な方法で次の化合物を造る。 ７−エチル−５−フェニル−1,6,7,8−テトラヒドロ
ベンゾ〔2,1−b:3,4−ｃ〕ジピロール−2,3−ジオン３
−Ｏ−アセチルオキシム メシラート、融点211〜213
℃。 ８−メチル−５−（４−ニトロフェニル）−6,7,8,9
−テトラヒドロ−1H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン
−2,3−ジオン３−Ｏ−ベンゾイルオキシム。 ８−メチル−５−フェニル−6,7,8,9−テトラヒドロ
−1H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン３
−Ｏ−ピバロイルオキシム メタンスルホネート、融点
175〜176℃。 ７−エチル−５−フェニル−1,6,7,8−テトラヒドロ
ベンゾ〔2,1−b:3,4−ｃ〕ジピロール−2,3−ジオン３
−Ｏ−フェニルアセチルオキシム。 ８−メチル−５−（４−クロロフェニル）−6,7,8,9
−テトラヒドロ−1H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン
−2,3−ジオン３−Ｏ−ピバロイルオキシム、融点175〜
176℃。 ８−メチル−５−（４−フルオロフェニル）−6,7,8,
9−テトラヒドロ−1H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン
−2,3−ジオン３−Ｏ−アセチルオキシム。 ８−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロロ〔3,2−ｈ〕
イソキノリン−2,3−ジオン３−Ｏ−カルバモイルオキ
シム。 例 15: DMF（5ml）中のオキシム（0.5g）のかき混ぜた懸濁液
に0.2mlのイソシアン酸エチルを加えた。反応混合物を
３時間室温でかき混ぜ、その後に生成物を水（5ml）の
添加により沈殿させ、濾過しそしてエタノールで洗浄し
た。融点140〜145℃分解（ガス発生）。 同様な方法で以下の化合物を造った： ８−メチル−５−フェニル−6,7,8,9−テトラヒドロ
−1H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−
３−Ｏ−（Ｎ−エチル−カルバモイル）オキシム、融点
117〜118℃。 ８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルファモ
イル）フェニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロ
ロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ−
（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）オキシム塩酸塩。 ８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルファモ
イル）フェニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロ
ロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ−
（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル）オキシム、融点250〜2
60℃分解。 ７−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルファモ
イル）フェニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロ
ロ〔2,3−ｆ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ−
（Ｎ−エチルカルバモイル）オキシム。
合物を水（3.75ml）とジメトキシエタン（7.5ml）との
混合物中で90分間還流温度でかき混ぜた。室温に冷却
後、反応混合物をAtOAc（25ml）と水性NaOH（2x5ml 1
N）とに分配した。次に有機相をNa2SO4上で乾燥しそし
て蒸発させて４−アセトアミド−７−フェニル−２−メ
チル−2H−1,3−ジヒドロ−イソインドールを得た。融
点160〜162℃。 同様な方法で、適当な臭化物およびボロン酸から以下
の化合物を造った： ４−アセトアミド−７−フェニル−２−エチル−2H−
1,3−ジヒドロ−イソインドール、融点67〜68℃。 ４−アセトアミド−７−（１−ナフチル）−２−メチ
ル−2H−1,3−ジヒドロ−イソインドール、融点260〜26
2℃。 ４−アセトアミド−５−ニトロ−７−フェニル−２−
メチル−2H−1,3−ジヒドロ−イソインドール、融点270
〜272℃。 ５−アセトアミド−２−メチル−６−ニトロ−８−フ
ェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、融点2
14〜217℃。 フェニルボロン酸と５−ブロモ−２−メチル−８−ニ
トロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンとから、２
−メチル−５−フェニル−８−ニトロ−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−イソキノリン、融点75〜78℃。 ２−メチル−５−（４−クロロフェニル）−８−ニト
ロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、融点162〜
163℃。 ２−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−８−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノ
リン、融点133〜134℃。 ２−メチル−５−（４−フルオロフェニル）−８−ニ
トロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、159〜16
0℃。 ５−アセトアミド−２−メチル−８−フェニル−1,2,
3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、融点140〜143℃。 例 6: ４−アセトアミド−７−ブロモ−２−メチル−2H−1,
3−ジヒドロ−イソインドール（８ミリモル）、ジエチ
ル（３−ピリジル）ボラン、テトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（０）（400mg）、粉末水酸化
カリウム（32ミリモル）およびテトラブチルアンモニウ
ムブロマイド（４ミリモル）の混合物を48時間THF（50m
l）中で還流させた。次に混合物を室温に冷却させ、そ
の後、EtOAc（100ml）を加えた。得られた混合物を次に
フィルター助材を通して濾過しそして濾液を蒸発させ
た。残留物を水（50ml）とジエチルエーテル（25ml）と
に分配した。この処理により生成物の結晶性沈殿物が得
られ、これを濾過により集めそして水およびジエチルエ
ーテルで洗浄した。融点180〜186℃ 例 7: ４−アセトアミド−７−フェニル−２−メチル−2H−
1,3−ジヒドロ−イソインドール（2.6g）を硫酸（66
％、25ml）中で48時間80℃でかき混ぜ熱し、その後、溶
液を氷上に注入し、次に水性NaOHで中和した。沈殿した
生成物を濾過により集めそして水で洗浄した。融点154
〜155℃。 同様な脱アセチル化反応により下記の化合物を得た： ４−アミノ−７−（１−ナフチル）−２−メチル−2H
−1,3−ジヒドロ−イソインドール、融点145〜148℃。 ４−アミノ−５−ニトロ−７−フェニル−２−メチル
−2H−1,3−ジヒドロ−イソインドール、融点170〜172
℃。 ５−アミノ−２−メチル−６−ニトロ−８−フェニル
−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、融点128〜13
0℃。 ４−アミノ−７−フェニル−２−エチル−2H−1,3−
ジヒドロ−イソインドール塩酸塩、融点222〜225℃。 ５−アミノ−２−メチル−８−フェニル−1,2,3,4−
テトラヒドロ−イソキノリン、融点273〜275℃。 例 8: ８−アミノ−２−メチル−５−フェニル−1,2,3,4−
テトラヒドロ−イソキノリン塩酸塩、融点210〜221℃、 ８−アミノ−２−メチル−５−（４−フルオロフェニ
ル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、融点141
℃、 ８−アミノ−２−メチル−５−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリ
ン、融点132〜134℃、および ８−アミノ−２−メチル−５−（４−クロロフェニ
ル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン塩酸塩、
融点213〜215℃、 はすべて触媒としてPd/C）および溶媒としてエタノール
を用いての水素添加により得られた。 例 9: 水（60ml）中の４−アミノ−７−フェニル−２−メチ
ル−2H−1,3−ジヒドロ−イソインドール（2.0g、９ミ
リモル）、濃HCl（0.83ml）、1.5mlのクロラール、10g
のNa2SO4、NH2OH（2.0g）の混合物を２時間還流させ、
その後にそれを冷却しそして飽和NaHCO3で中和した。水
性溶液を油状残留物から傾瀉し、その残留物を塩化メチ
レン（100ml）中に溶解した。この溶液をNa2SO4上で乾
燥しそして溶媒を蒸発により除去した。残留物をメタン
スルホン酸（3ml）中に溶解し、そして30分間120℃に加
熱した。周囲の温度に冷却後、溶液を水（20ml）で希釈
しそして飽和Na2CO3で中和した。不純な生成物を濾過し
た。純粋な７−メチル−５−フェニル−1,6,7,8−テト
ラヒドロベンゾ〔2,1−b:3,4−ｃ〕ジピロール−2,3−
ジオン（融点187〜190℃）は、溶離剤として塩化メチレ
ン：アセトン：メタノール（4:1:1）を用いてシリカゲ
ル上でカラム精製後に得られた。 同様な方法で、以下の化合物を造った、 ７−エチル−５−フェニル−1,6,7,8−テトラヒドロ
ベンゾ〔2,1−b:3,4−ｃ〕ジピロール−2,3−ジオン、
融点＞250℃（分解）。 ７−メチル−５−（１−ナフチル）−1,6,7,8−テト
ラヒドロベンゾ〔2,1−b:3,4−ｃ〕ジピロール−2,3−
ジオン−３−オキシム（低い収量）、融点＞300℃。 ７−メチル−５−（３−ピリジル）−1,6,7,8−テト
ラヒドロベンゾ〔2,1−b:3,4−ｃ〕ジピロール−2,3−
ジオン−３−オキシム、 NMR（1H,500MNz,6−Ｄ DMSO）:2.5ppm（3H,S）,3.8p
pm（2H,S）,3.9ppm（2H,S）,6.5−8.7ppm（5H芳香族,1
S,4M）,11.0ppm（1H,S,NH）,13.4ppm（1H,S,NOH）。 ８−メチル−５−フェニル−6,7,8,9−テトラヒドロ
−1H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン、
融点280〜282℃。 ８−メチル−５−（４−クロロフェニル）−6,7,8,9
−テトラヒドロ−1H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン
−2,3−ジオン、融点225℃（分解）。 ８−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロロ〔3,2−ｈ〕
イソキノリン−2,3−ジオン、融点220〜225℃。 ８−メチル−５−（４−フルオロフェニル）−6,7,8,
9−テトラヒドロ−1H−ピロロ〔3,2−ｈ〕−イソキノリ
ン−2,3−ジオン、融点220〜221℃。 ７−メチル−５−フェニル−6,7,8,9−テトラヒドロ
−1H−ピロロ〔2,3−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン、
融点＞300℃。 例 10: ８−メチル−５−フェニル−6,7,8,9−テトラヒドロ
−1H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオンの
4gを少しづつ、氷冷クロロスルホン酸（20ml）に加え
た。溶液を1/2時間室温でかき混ぜながら放置し、その
後に、氷上で冷却した。次に過剰のクロロスルホン酸を
水で注意深く分解した。40mlの水の添加後、塩化スルホ
ニルの重い沈殿物が得られた。この固体を濾過しそして
水で洗浄し、その後、乾燥することなしにそれをテトラ
ヒドロフラン（100ml）中に溶解した。この溶液に、テ
トラヒドロフラン中のジメチルアミン（100ml、0.5M）
の溶液を滴下して加えた。最終の混合物を３時間室温で
かき混ぜそして次に蒸発させた。油状残留物を水／酢酸
エチル間に分配した。有機相を100mlの0.5N塩酸で抽出
した。水性相を分離しそしてpHを９に調節した。これは
粗製生成物の沈殿を生じ、これをカラムクロマトグラフ
ィにより精製することが出来た。 例 11: 例10の生成物（150mg）、NH2OH、CH3SO3H（100mg）を
エタノール（5ml）中で還流温度で１時間かき混ぜ、そ
の後、沈殿した生成物を濾過した。融点242〜243℃。 例 12: ７−メチル−５−フェニル−1,6,7,8−テトラヒドロ
ベンゾ〔2,1−b:3,4−ｃ〕ジピロール−2,3−ジオン（1
50mg）、NH2OH,HCl（75mg）およびNa2CO3の混合物をメ
タノール（5ml）中で室温で一夜かき混ぜた。水（10m
l）を加えそして沈殿した生成物を濾過した。融点＞300
℃。 同様な方法で以下の化合物を造る： ８−メチル−５−（４−ニトロフェニル）−6,7,8,9
−テトラヒドロ−1H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン
−2,3−ジオン３−オキシム、融点＞300℃。 ８−メチル−５−フェニル−6,7,8,9−テトラヒドロ
−1H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン３
−Ｏ−メチルオキシム塩酸塩、融点284〜290℃。 ７−エチル−５−フェニル−1,6,7,8−テトラヒドロ
ベンゾ〔2,1−b:3,4−ｃ〕ジピロール−2,3−ジオン３
−オキシム塩酸塩、融点300℃。 ８−メチル−５−（４−クロロフェニル）−6,7,8,9
−テトラヒドロ−1H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン
−2,3−ジオン３−オキシム、融点300〜305℃。 ８−メチル−５−（４−フルオロフェニル）−6,7,8,
9−テトラヒドロ−1H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン
−2,3−ジオン３−オキシム、融点295〜300℃。 ８−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロロ〔3,2−ｈ〕
イソキノリン−2,3−ジオン３−オキシム、融点295〜30
0℃。 ７−メチル−５−フェニル−6,7,8,9−テトラヒドロ
−1H−ピロロ〔2,3−ｆ〕イソキノリン−2,3−ジオン−
３−オキシム、融点＞300℃。 ８−メチル−５−フェニル−6,7,8,9−テトラヒドロ
−1H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン３
−オキシム、融点280〜282℃。 例 13: 窒素の雰囲気下、７−エチル−５−ブロモ−1,6,7,8
−テトラヒドロベンゾ〔2,1−b:3,4−ｃ〕ジピロール−
2,3−ジオン３−オキシム（0.2g）およびフェニルトリ
メチル錫（0.22g）の混合物をジメチルホルムアミド（2
ml）中で80℃に加熱した。次に触媒量のビス−〔トリフ
ェニルホスフィン〕−パラジウム〔２〕クロライドを加
えた。80℃で72時間かき混ぜ続け、その後に溶媒を蒸発
させた。溶離剤としてEtOAc:MeOH（9:1）を用いてシリ
カゲル上で残留物をクロマトグラフィにかけることによ
り生成物を得た。融点＞300℃。 例 14: AcOH（5ml）中のオキシム（300mg）のかき混ぜた溶液
に無水酢酸（2ml）を加えた。反応混合物を30分間80℃
に加熱し、その後に真空蒸発させた。残留物をEtOH（10
ml）の添加の際に結晶化させた。結晶生成物を濾過によ
り集めた。融点190〜192℃。 同様な方法で次の化合物を造る。 ７−エチル−５−フェニル−1,6,7,8−テトラヒドロ
ベンゾ〔2,1−b:3,4−ｃ〕ジピロール−2,3−ジオン３
−Ｏ−アセチルオキシム メシラート、融点211〜213
℃。 ８−メチル−５−（４−ニトロフェニル）−6,7,8,9
−テトラヒドロ−1H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン
−2,3−ジオン３−Ｏ−ベンゾイルオキシム。 ８−メチル−５−フェニル−6,7,8,9−テトラヒドロ
−1H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン３
−Ｏ−ピバロイルオキシム メタンスルホネート、融点
175〜176℃。 ７−エチル−５−フェニル−1,6,7,8−テトラヒドロ
ベンゾ〔2,1−b:3,4−ｃ〕ジピロール−2,3−ジオン３
−Ｏ−フェニルアセチルオキシム。 ８−メチル−５−（４−クロロフェニル）−6,7,8,9
−テトラヒドロ−1H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン
−2,3−ジオン３−Ｏ−ピバロイルオキシム、融点175〜
176℃。 ８−メチル−５−（４−フルオロフェニル）−6,7,8,
9−テトラヒドロ−1H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン
−2,3−ジオン３−Ｏ−アセチルオキシム。 ８−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロロ〔3,2−ｈ〕
イソキノリン−2,3−ジオン３−Ｏ−カルバモイルオキ
シム。 例 15: DMF（5ml）中のオキシム（0.5g）のかき混ぜた懸濁液
に0.2mlのイソシアン酸エチルを加えた。反応混合物を
３時間室温でかき混ぜ、その後に生成物を水（5ml）の
添加により沈殿させ、濾過しそしてエタノールで洗浄し
た。融点140〜145℃分解（ガス発生）。 同様な方法で以下の化合物を造った： ８−メチル−５−フェニル−6,7,8,9−テトラヒドロ
−1H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−
３−Ｏ−（Ｎ−エチル−カルバモイル）オキシム、融点
117〜118℃。 ８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルファモ
イル）フェニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロ
ロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ−
（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）オキシム塩酸塩。 ８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルファモ
イル）フェニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロ
ロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ−
（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル）オキシム、融点250〜2
60℃分解。 ７−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルファモ
イル）フェニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロ
ロ〔2,3−ｆ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ−
（Ｎ−エチルカルバモイル）オキシム。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04 25/08 25/08 25/16 25/16 25/18 25/18 25/22 25/22 25/28 25/28 25/30 25/30 Ｃ０７Ｄ 487/04 １３７ Ｃ０７Ｄ 487/04 １３７ １５０ １５０ (56)参考文献 特開 平３−204856（ＪＰ，Ａ) 特表 平８−510221（ＪＰ，Ａ) 国際公開93／5043（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 471/04 102 A61K 31/407 A61K 31/437 A61K 31/55 C07D 487/04 137 C07D 487/04 150 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (10)
- 【請求項１】式 （式中、R1は水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル
またはベンジルであり、 ＸはNOR2（但し、R2は（Ｃ＝Ｏ）−ROまたは（Ｃ＝Ｓ）
−RO（但し、ROはC1-6アルキル;C3-7シクロアルキル；
ハロゲン、CF3、NO2、アミノ、C1-6アルキル、C3-7シク
ロアルキル、C1-6アルコキシ、フェニルおよびSO2NR′
Ｒ″（但し、Ｒ′およびＲ″は各々独立して、水素、C
1-6アルキルまたはC3-7シクロアルキルであるかあるい
はＲ′とＲ″とは一緒になって（CH2）ｍ（但し、ｍは
２、３、４、５または６である）である）からなる群か
ら選ばれた置換基で１回またはそれ以上の回数で置換さ
れていてもよいフェニルであるか；あるいはROはベンジ
ル；またはNRIIIRIV（但し、RIIIおよびRIVは各々独立
して水素、C1-6アルキルまたはC3-7シクロアルキルであ
るかあるいはRIIIとRIVとは一緒になって （CH2）ｐ（但し、ｐは２、３、４、５または６であ
る）である）である）である）であり、 R5はフェニル、 ナフチル、 チェニル、 ピリジル、 （但し、これらのすべては、ハロゲン、CF3、NO2、アミ
ノ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルコキ
シ、フェニルおよび SO2NR′Ｒ″（但し、Ｒ′およびＲ″は各々独立して、
水素、C1-6アルキルまたはC3-7シクロアルキルであるか
あるいはＲ′とＲ″とは一緒になって、（CH2）ｍ（但
し、ｍは２、３、４、５または６である）である）から
なる群から選ばれた置換基で１回またはそれ以上の回数
で置換されていてもよい）であり、 Ａは、ａおよびｂで印された位置でベンゾ環と融合され
そして次の２価の基により形成される５個〜７個の原子
の環である： （但し、R12は水素、CH2CH2OH、C1-6アルキルまたはC
3-7シクロアルキルである））を有する化合物またはそ
の製薬的に許容出来る塩。 - 【請求項２】式 （式中、Ｘ、R1、R5およびR12は上に記載した意味を有
する）を有する請求項１の化合物またはその製薬的に許
容出来る塩。 - 【請求項３】式 （式中、Ｘ、R1、R5およびR12は上に記載した意味を有
する）を有する請求項１の化合物またはその製薬的に許
容出来る塩。 - 【請求項４】式 （式中、Ｘ、R1、R5およびR12は上に記載した意味を有
する）を有する請求項１の化合物またはその製薬的に許
容出来る塩。 - 【請求項５】式 （式中、Ｘ、R1、R5およびR12は上に記載した意味を有
する）を有する請求項１の化合物またはその製薬的に許
容出来る塩。 - 【請求項６】８−メチル−５−フェニル−6,7,8,9−テ
トラヒドロ−1H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3
−ジオン−３−Ｏ−アセチルオキシム、 ８−メチル−５−フェニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1
H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３
−Ｏ−（Ｎ−エチルカルバモイル）オキシム、 ８−メチル−５−フェニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1
H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３
−Ｏ−ピバロイルオキシム、 ７−エチル−５−フェニル−1,6,7,8−テトラヒドロベ
ンゾ〔2,1−b:3,4−ｃ〕−ジピロール−2,3−ジオン−
３−Ｏ−アセチルオキシム、 ８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルファモイ
ル）フェニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロロ
〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ−（Ｎ
−エチルカルバモイル）オキシム、 ８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルファモイ
ル）フェニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロロ
〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ−（Ｎ
−シクロヘキシルカルバモイル）オキシム、または ８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルファモイ
ル）フェニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロロ
〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ−（Ｎ
−ｔ−ブチルカルバモイル）オキシム、 である、請求項１の化合物またはその製薬的に許容出来
る塩。 - 【請求項７】少なくとも１種の製薬的に許容出来る担体
または希釈剤と一緒に、請求項１の化合物の治療的に有
効な量を含む製薬組成物。 - 【請求項８】治療的に有効な量の請求項１の化合物を含
む、グルタミン酸および（またはアスパラギン酸受容体
拮抗薬によって治療しうるヒトを含む哺乳動物の障害ま
たは病気を治療するための製薬組成物。 - 【請求項９】治療的に有効な量の請求項１の化合物を含
む、いたちささげ中毒（ラチリスム）、アルツハイマー
病、ハンチントン病、ALS、精神分裂症、パーキンソン
病、てんかん、不安症、疼痛、薬物依存症または脳血管
障害を治療するための製薬組成物。 - 【請求項１０】式 （式中、Ａ、ａ、ｂ、R1およびR5は上に記載した意味を
有する）を有する化合物を、 ａ）活性化アシル誘導体、好ましくはカルボン酸ハロゲ
ン化物または無水カルボン酸の形の活性化アシル誘導
体、あるいは ｂ）イソシアネート と反応させて、本発明の化合物を形成する工程からな
る、請求項１の化合物の製造方法。
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