JP2002509885A - 治療に使用するためのインドール−２，３−ジオン−３−オキシム誘導体 - Google Patents
治療に使用するためのインドール−２，３−ジオン−３−オキシム誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、興奮性アミノ酸の放出に関連する又はこれによって仲介される疾患及び障害を治療する方法にインドール -２，３- ジオン -３- オキシム誘導体を使用することに関する。
Description
【０００１】 技術分野 本発明は、興奮性アミノ酸の放出に関連する又はこれによって仲介される(med
iated)疾患及び障害を治療（combating)する方法にインドール -２，３- ジオン -３- オキシム誘導体を使用することに関する。
iated)疾患及び障害を治療（combating)する方法にインドール -２，３- ジオン -３- オキシム誘導体を使用することに関する。
【０００２】 従来技術 神経伝達物質による過剰の興奮は、ニューロンの変性及び死をもたらす。この
変性は、Ｎ- メチル -Ｄ- アスパルタート（ＮＭＤＡ）、α- アミノ -３- ヒド
ロキシ -５- メチル -４- イソオキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）レセプタ
ー及びカイナートレセプターで興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）、グルタミン酸塩及び
アスパラギン酸塩の毒性促進作用によってある程度媒介されると考えられる。こ
の毒性促進作用は、脳血管性障害、たとえば血栓塞栓性又は出血性発作の様な状
態の領域から生じる脳虚血又は脳梗塞、脳血管けいれん、低血糖症、心臓停止、
けいれん重積状態、周産期仮死、無酸素症、たとえばおぼれる、肺手術及び脳外
傷の場合に生じる症状並びにラチリスム、アルツハイマー病及びハンチングトン
疾患でのニューロン損失の原因となる。したがって興奮性アミノ酸レセプターを
遮断することができる化合物は、上記の障害及び疾病、及び筋萎縮側索硬化症（
ＡＬＳ）、精神分裂症、パーキンソンシ症候群、てんかん、不安、苦痛及び薬物
嗜癖の治療に有用であると考えられる。
変性は、Ｎ- メチル -Ｄ- アスパルタート（ＮＭＤＡ）、α- アミノ -３- ヒド
ロキシ -５- メチル -４- イソオキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）レセプタ
ー及びカイナートレセプターで興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）、グルタミン酸塩及び
アスパラギン酸塩の毒性促進作用によってある程度媒介されると考えられる。こ
の毒性促進作用は、脳血管性障害、たとえば血栓塞栓性又は出血性発作の様な状
態の領域から生じる脳虚血又は脳梗塞、脳血管けいれん、低血糖症、心臓停止、
けいれん重積状態、周産期仮死、無酸素症、たとえばおぼれる、肺手術及び脳外
傷の場合に生じる症状並びにラチリスム、アルツハイマー病及びハンチングトン
疾患でのニューロン損失の原因となる。したがって興奮性アミノ酸レセプターを
遮断することができる化合物は、上記の障害及び疾病、及び筋萎縮側索硬化症（
ＡＬＳ）、精神分裂症、パーキンソンシ症候群、てんかん、不安、苦痛及び薬物
嗜癖の治療に有用であると考えられる。
【０００３】 発明の詳細な説明 本発明者は特定のインドール -２，３- ジオン -３- オキシム誘導体及びその
薬学的に容認される塩が価値ある治療特性を有することを見出した。
薬学的に容認される塩が価値ある治療特性を有することを見出した。
【０００４】 したがって一の観点からいえば、本発明は興奮性アミノ酸の放出に関連する又
はこれによって仲介される疾患及び障害を治療する方法に関し、その方法は一般
式（Ｉ）
はこれによって仲介される疾患及び障害を治療する方法に関し、その方法は一般
式（Ｉ）
【０００５】
【化１０】
｛式中、 Ｒ1 は水素、アルキル又はベンジルを示す； Ｒ3 は "Het"又は次式
｛式中、 Ｒ1 は水素、アルキル又はベンジルを示す； Ｒ3 は "Het"又は次式
【０００６】
【化１１】
〔式中、 "Het"は飽和又は不飽和４〜７員成単環のヘテロ環状環であり、この 環はハロゲン、アルキル、アルコキシ及びオキソから成る群より選ばれた置 換基で場合により１回又はそれ以上置換されていてよい、 Ｒ31，Ｒ32及びＲ33のうちの少なくとも１個は独立して水素、アルキル又は ヒドロキシアルキルであり、 Ｒ31，Ｒ32及びＲ33の少なくとも１個は独立して（ＣＨ2)n Ｒ34（式中、Ｒ 34はヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカ ルボニル、アルキニルオキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、シ クロアルキル- アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラル コキシカルボニル、ＣＯＮＲ35Ｒ36又は " Het" を示し、この際Ｒ35及びＲ 36は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、シク ロアルキル、アリール、アラルキル又は（ＣＨ2)n - Ｒ37を示し、この際Ｒ 37はヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカ ルボニル、アルキニルオキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、シ クロアルキル- アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル又はアラ ルコキシカルボニルを示す；又はＲ35及びＲ36はこれらが結合するＮ- 原子 と一緒になって飽和５- ないし６- 員成ヘテロ環状環─これは場合により別 のＮ- 原子又はＯ- 原子１個を含有する──を形成し、 " Het" は上述の意 味を有し、ｎは０，１，２又は３である。）を示す。〕の基を示す； Ｒ5 はフエニル、ナフチル、チエニル又はピリジルを示し、これらのすべては ハロゲン、ＣＦ3 、ＮＯ2 、アミノ、アルキル、アルコキシ、フエニル及び ＳＯ2 ＮＲ51Ｒ52（式中、Ｒ51及びＲ52は相互に独立して水素又はアルキル を示すか又はＲ51及びＲ52はこれらが結合するＮ- 原子と一緒になって飽和 ４- ないし７- 員成単環のヘテロ環状環──これは場合により別のＮ- 原子 又はＯ- 原子１個を含有する──を形成する。）より成る群から選ばれた置 換基で１回又はそれ以上置換されていてよい； “Ａ”は“ａ”と“ｂ”で示された位置でベンゾ環と融合され、次の二価の残 基：ａ- ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ｂ； ａ- ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ｂ； ａ- ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ｂ；又は ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ｂ； （式中Ｒ6 は水素、アルキル又はＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨを示す。） によって形成される、５〜７個の原子を有する環を示す。｝ で表わされる化合物又はその薬学的に容認された塩を患者に投与することから成
る。
〔式中、 "Het"は飽和又は不飽和４〜７員成単環のヘテロ環状環であり、この 環はハロゲン、アルキル、アルコキシ及びオキソから成る群より選ばれた置 換基で場合により１回又はそれ以上置換されていてよい、 Ｒ31，Ｒ32及びＲ33のうちの少なくとも１個は独立して水素、アルキル又は ヒドロキシアルキルであり、 Ｒ31，Ｒ32及びＲ33の少なくとも１個は独立して（ＣＨ2)n Ｒ34（式中、Ｒ 34はヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカ ルボニル、アルキニルオキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、シ クロアルキル- アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラル コキシカルボニル、ＣＯＮＲ35Ｒ36又は " Het" を示し、この際Ｒ35及びＲ 36は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、シク ロアルキル、アリール、アラルキル又は（ＣＨ2)n - Ｒ37を示し、この際Ｒ 37はヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカ ルボニル、アルキニルオキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、シ クロアルキル- アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル又はアラ ルコキシカルボニルを示す；又はＲ35及びＲ36はこれらが結合するＮ- 原子 と一緒になって飽和５- ないし６- 員成ヘテロ環状環─これは場合により別 のＮ- 原子又はＯ- 原子１個を含有する──を形成し、 " Het" は上述の意 味を有し、ｎは０，１，２又は３である。）を示す。〕の基を示す； Ｒ5 はフエニル、ナフチル、チエニル又はピリジルを示し、これらのすべては ハロゲン、ＣＦ3 、ＮＯ2 、アミノ、アルキル、アルコキシ、フエニル及び ＳＯ2 ＮＲ51Ｒ52（式中、Ｒ51及びＲ52は相互に独立して水素又はアルキル を示すか又はＲ51及びＲ52はこれらが結合するＮ- 原子と一緒になって飽和 ４- ないし７- 員成単環のヘテロ環状環──これは場合により別のＮ- 原子 又はＯ- 原子１個を含有する──を形成する。）より成る群から選ばれた置 換基で１回又はそれ以上置換されていてよい； “Ａ”は“ａ”と“ｂ”で示された位置でベンゾ環と融合され、次の二価の残 基：ａ- ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ｂ； ａ- ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ｂ； ａ- ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ｂ；又は ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ｂ； （式中Ｒ6 は水素、アルキル又はＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨを示す。） によって形成される、５〜７個の原子を有する環を示す。｝ で表わされる化合物又はその薬学的に容認された塩を患者に投与することから成
る。
【０００７】 本発明に包含される疾患は、特に中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患を含む。特に本
発明は、脳及びその他のＣＮＳ組織への減少された血流に関連する疾患及び脳又
はその他のＣＮＳ組織への血液供給の一次的停止（break)の事実に関連する疾患
を治療する方法に関する。例としては、虚血性疾患、無酸素血症段階、及び外傷
又はその他の傷害によって生じる脳及びＣＮＳの他の部分への損傷、たとえば頭
への一撃、又は脊髄損傷が挙げられる。このような減少された血流期間又は血液
供給が一次的停止する期間で、脳への酸素供給は減少されるか又は中断される。
これによって神経伝達物質、たとえばグルタミン酸（glutamate)の脳領域（酸素
欠乏がある）への放出が起こると考えられる。放出された神経伝達物質の細胞神
経伝達物質レセプターへの結合が、細胞死を導くことができる種々の細胞性及び
生化学的現象を誘発する。これらのレセプターはグルタミン酸レセプター、アス
パラギン酸レセプター、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプタ
ー、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオ
ン酸（ＡＭＰＡ）レセプター、及びカイニン酸レセプターを含む。本発明で使用
される２，３- ジオン -３- オキシム誘導体がこれらの細胞レセプターを遮断し
、それによって神経伝達物質、たとえばグルタミン酸の放出を結果として生じる
神経死を含む一連の破滅的現象を予防すると考えられる。
発明は、脳及びその他のＣＮＳ組織への減少された血流に関連する疾患及び脳又
はその他のＣＮＳ組織への血液供給の一次的停止（break)の事実に関連する疾患
を治療する方法に関する。例としては、虚血性疾患、無酸素血症段階、及び外傷
又はその他の傷害によって生じる脳及びＣＮＳの他の部分への損傷、たとえば頭
への一撃、又は脊髄損傷が挙げられる。このような減少された血流期間又は血液
供給が一次的停止する期間で、脳への酸素供給は減少されるか又は中断される。
これによって神経伝達物質、たとえばグルタミン酸（glutamate)の脳領域（酸素
欠乏がある）への放出が起こると考えられる。放出された神経伝達物質の細胞神
経伝達物質レセプターへの結合が、細胞死を導くことができる種々の細胞性及び
生化学的現象を誘発する。これらのレセプターはグルタミン酸レセプター、アス
パラギン酸レセプター、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプタ
ー、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオ
ン酸（ＡＭＰＡ）レセプター、及びカイニン酸レセプターを含む。本発明で使用
される２，３- ジオン -３- オキシム誘導体がこれらの細胞レセプターを遮断し
、それによって神経伝達物質、たとえばグルタミン酸の放出を結果として生じる
神経死を含む一連の破滅的現象を予防すると考えられる。
【０００８】 本発明の方法は脳血管障害、たとえば一連の症状、たとえば血栓塞性又は出血
性脳卒中、脳血管痙攣、低血糖、心停止、痙攣重積状態、周産期仮死が原因で生
じる脳虚血又は脳梗塞；無酸素血症、たとえば溺れかける、肺の手術及び脳外傷
並びにラチリスム、アルツハイマー病、ハッチングトン疾患の治療又は予防に使
用することができる。この方法は脳外傷、特に虚血、低酸素血症性又は無酸素血
症性脳損傷、脊髄損傷、組織虚血及びこのような損傷にさらされた哺乳類におけ
る再灌流障害の治療又は予防に使用することができる。
性脳卒中、脳血管痙攣、低血糖、心停止、痙攣重積状態、周産期仮死が原因で生
じる脳虚血又は脳梗塞；無酸素血症、たとえば溺れかける、肺の手術及び脳外傷
並びにラチリスム、アルツハイマー病、ハッチングトン疾患の治療又は予防に使
用することができる。この方法は脳外傷、特に虚血、低酸素血症性又は無酸素血
症性脳損傷、脊髄損傷、組織虚血及びこのような損傷にさらされた哺乳類におけ
る再灌流障害の治療又は予防に使用することができる。
【０００９】 脳損傷は脳虚血（全体又は局所性）の結果として起こるか、又は心停止によっ
て生じるか、又は危険性の高い手術、たとえば心臓手術の結果として起こる。 これはまた脳卒中、新生児低酸素血症、肺機能の悪化によって生じる低酸素血症
、新生児無酸素症、肺機能の悪化によって生じる無酸素症、脳外傷、脳水腫によ
って誘発される二次的局所虚血、増加された頭蓋内圧、開脳術、動脈内膜切除術
、脳血流の障害を生じる心肺機能の一時的、人工的に維持された停止を伴う外科
的介入（surgical interventions）及び心肺機能回復法（ＣＰＲ）を伴う緊急治
療の結果としても起こるか又はこれらによって引き起こされる。
て生じるか、又は危険性の高い手術、たとえば心臓手術の結果として起こる。 これはまた脳卒中、新生児低酸素血症、肺機能の悪化によって生じる低酸素血症
、新生児無酸素症、肺機能の悪化によって生じる無酸素症、脳外傷、脳水腫によ
って誘発される二次的局所虚血、増加された頭蓋内圧、開脳術、動脈内膜切除術
、脳血流の障害を生じる心肺機能の一時的、人工的に維持された停止を伴う外科
的介入（surgical interventions）及び心肺機能回復法（ＣＰＲ）を伴う緊急治
療の結果としても起こるか又はこれらによって引き起こされる。
【００１０】 ここで使用される再灌流障害とは、再灌流に付随した全虚血の期間の後に見ら
れる細胞の変化及び組織の損傷を表す。四肢再移植、臓器移植、遊離皮弁組織復
元及び心筋梗塞も及び脳卒中は、血流が回復した後に再灌流障害のために組織損
失を生じる間、欠期組織虚血（interval tissue ischemia) のすべての臨床例で
ある。そのすべての臨床領域で非再流（no-reflow)現象として見られる組織再灌
流障害は、再灌流に対する炎症作用として現れ、組織の最終的死をもたらす。
れる細胞の変化及び組織の損傷を表す。四肢再移植、臓器移植、遊離皮弁組織復
元及び心筋梗塞も及び脳卒中は、血流が回復した後に再灌流障害のために組織損
失を生じる間、欠期組織虚血（interval tissue ischemia) のすべての臨床例で
ある。そのすべての臨床領域で非再流（no-reflow)現象として見られる組織再灌
流障害は、再灌流に対する炎症作用として現れ、組織の最終的死をもたらす。
【００１１】 したがって本発明の化合物は虚血性脳卒中の急性治療に、全脳虚血後の脳傷害
の治療に、又は危険性の高い手術後の脳傷害の予防に特に有効であることが見出
された。
の治療に、又は危険性の高い手術後の脳傷害の予防に特に有効であることが見出
された。
【００１２】 脳虚血の多くの場合、虚血性障害後数時間、たとえば６時間まで、脳卒中の患
者の場合一般に３〜６時間患者に治療を施さない。このような猶予は、虚血性脳
障害を軽減しようとするすべての治療プログラムに多くの要求をもたらす。しか
しながら本発明の化合物は、投与が虚血前でも、虚血後でも驚くほど有効である
ことが見出された。
者の場合一般に３〜６時間患者に治療を施さない。このような猶予は、虚血性脳
障害を軽減しようとするすべての治療プログラムに多くの要求をもたらす。しか
しながら本発明の化合物は、投与が虚血前でも、虚血後でも驚くほど有効である
ことが見出された。
【００１３】 虚血後に投与した場合、本発明の化合物を虚血性外傷の１日目以内に投与する
のが望ましい。本発明に使用される神経保護剤（neuroprotective agent)を脳再
灌流後１４時間になっても投与することができるが、治療を虚血の軽減又は再灌
流の１２時間以内に実施するのが好ましい。虚血の軽減の６時間以内に治療が行
われるのが好ましい。本発明で使用される化合物を虚血の軽減の３時間以内に投
与するのが、更に一層好ましい。
のが望ましい。本発明に使用される神経保護剤（neuroprotective agent)を脳再
灌流後１４時間になっても投与することができるが、治療を虚血の軽減又は再灌
流の１２時間以内に実施するのが好ましい。虚血の軽減の６時間以内に治療が行
われるのが好ましい。本発明で使用される化合物を虚血の軽減の３時間以内に投
与するのが、更に一層好ましい。
【００１４】 ここで使用されるＣＮＳとは脳及び脊髄を含み、そして治療（combating)とは
理学療法(therapy) 及び診断を含む。
理学療法(therapy) 及び診断を含む。
【００１５】 関連する観点を考慮すると、本発明は式Ｉの化合物（前記の定義の通り）又は
その薬学的に容認された塩を興奮性アミノ酸の放出に関連する又はこれによって
仲介される疾患及び障害を治療する薬剤の製造に使用する方法を提供する。
その薬学的に容認された塩を興奮性アミノ酸の放出に関連する又はこれによって
仲介される疾患及び障害を治療する薬剤の製造に使用する方法を提供する。
【００１６】 更に好ましい実施態様で、本発明で使用されるインドール -２，３- ジオン -
３- オキシム誘導体は、上記一般式（Ｉ） 〔式中、 “Het"は一般式（ＶＩ）
３- オキシム誘導体は、上記一般式（Ｉ） 〔式中、 “Het"は一般式（ＶＩ）
【００１７】
【化１２】 （式中、ｍは１，２，３又は４である。） のラクトン環である。〕によって表わされる。
【００１８】 他の好ましい実施態様で、本発明で使用されるインドール -２，３- ジオン -
３- オキシム誘導体は、一般式（ＩＩ）
３- オキシム誘導体は、一般式（ＩＩ）
【００１９】
【化１３】
〔式中、 Ｒ1 は水素、アルキル又はベンジルを示す； " Het" は飽和又は不飽和４〜７員成単環のヘテロ環状環であり、この環はハ ロゲン、アルキル、アルコキシ及びオキソから成る群より選ばれた置換基で 場合により１回又はそれ以上置換されていてよい； ｎは０、１、２、または３である； Ｒ5 はフエニル、ナフチル、チエニル又はピリジルを示し、これらのすべては ハロゲン、ＣＦ3 、ＮＯ2 、アミノ、アルキル、アルコキシ、フエニル及び ＳＯ2 ＮＲ51Ｒ52（式中、Ｒ51及びＲ52は相互に独立して水素又はアルキル を示すか又はＲ51及びＲ52はこれらが結合するＮ- 原子と一緒になって飽和 ４- ないし７- 員成単環のヘテロ環状環──これは場合により別のＮ- 原子 又はＯ- 原子１個を含有する──を形成する。）より成る群から選ばれた置 換基で１回又はそれ以上置換されてよい； “Ａ”は“ａ”と“ｂ”で示された位置でベンゾ環と融合され、次の二価の残 基： ａ- ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ｂ； ａ- ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ｂ； ａ- ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ｂ；又は ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ｂ； （式中Ｒ6 は水素、アルキル又はＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨを示す。） によって形成される、５〜７個の原子を有する環を示す。〕 によって表わされる。
〔式中、 Ｒ1 は水素、アルキル又はベンジルを示す； " Het" は飽和又は不飽和４〜７員成単環のヘテロ環状環であり、この環はハ ロゲン、アルキル、アルコキシ及びオキソから成る群より選ばれた置換基で 場合により１回又はそれ以上置換されていてよい； ｎは０、１、２、または３である； Ｒ5 はフエニル、ナフチル、チエニル又はピリジルを示し、これらのすべては ハロゲン、ＣＦ3 、ＮＯ2 、アミノ、アルキル、アルコキシ、フエニル及び ＳＯ2 ＮＲ51Ｒ52（式中、Ｒ51及びＲ52は相互に独立して水素又はアルキル を示すか又はＲ51及びＲ52はこれらが結合するＮ- 原子と一緒になって飽和 ４- ないし７- 員成単環のヘテロ環状環──これは場合により別のＮ- 原子 又はＯ- 原子１個を含有する──を形成する。）より成る群から選ばれた置 換基で１回又はそれ以上置換されてよい； “Ａ”は“ａ”と“ｂ”で示された位置でベンゾ環と融合され、次の二価の残 基： ａ- ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ｂ； ａ- ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ｂ； ａ- ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ｂ；又は ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ｂ； （式中Ｒ6 は水素、アルキル又はＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨを示す。） によって形成される、５〜７個の原子を有する環を示す。〕 によって表わされる。
【００２０】 更に好ましい実施態様で、本発明で使用されるインドール -２，３- ジオン -
３- オキシム誘導体は、上記一般式（ＩＩ）｛式中、 ｎは０，１又は２であり、 Ｒ5 はフエニル又はピリジルを示し、これらの双方はハロゲン、ＣＦ3 、ＮＯ2 、アミノ、アルキル、アルコキシ、フエニル及びＳＯ2 ＮＲ51Ｒ52〔式中、Ｒ 51及びＲ52は相互に独立して水素又はアルキルを示すか又はＲ51及びＲ52はこ れらが結合するＮ- 原子と一緒になって-(ＣＨ2)m - 鎖（式中、ｍは２，３，
４，５又は６である。）を形成する。〕より成る群から選ばれた置換基で１回又
はそれ以上置換されていてよい。｝ によって表わされる。
３- オキシム誘導体は、上記一般式（ＩＩ）｛式中、 ｎは０，１又は２であり、 Ｒ5 はフエニル又はピリジルを示し、これらの双方はハロゲン、ＣＦ3 、ＮＯ2 、アミノ、アルキル、アルコキシ、フエニル及びＳＯ2 ＮＲ51Ｒ52〔式中、Ｒ 51及びＲ52は相互に独立して水素又はアルキルを示すか又はＲ51及びＲ52はこ れらが結合するＮ- 原子と一緒になって-(ＣＨ2)m - 鎖（式中、ｍは２，３，
４，５又は６である。）を形成する。〕より成る群から選ばれた置換基で１回又
はそれ以上置換されていてよい。｝ によって表わされる。
【００２１】 更に好ましい実施態様で、新規インドール -２，３- ジオン -３- オキシム誘
導体は、一般式（ＩＩＩ）
導体は、一般式（ＩＩＩ）
【００２２】
【化１４】
（式中、Ｒ1,Ｒ5,Ｒ6,"Het" 及びｎは上述の意味を有する。） によって表わされる。
（式中、Ｒ1,Ｒ5,Ｒ6,"Het" 及びｎは上述の意味を有する。） によって表わされる。
【００２３】 更なる実施態様で、本発明で使用されるインドール -２，３- ジオン -３- オ
キシム誘導体は、一般式（ＩＩ） 〔式中、"Het" は一般式（ＶＩＩ）
キシム誘導体は、一般式（ＩＩ） 〔式中、"Het" は一般式（ＶＩＩ）
【００２４】
【化１５】
（式中ｐは１，２，３又は４である。） のラクトンである。〕 によって表わされる。
（式中ｐは１，２，３又は４である。） のラクトンである。〕 によって表わされる。
【００２５】 もう１つの好ましい実施態様で、本発明で使用されるインドール -２，３- ジ
オン -３- オキシム誘導体は、一般式（ＩＶ）
オン -３- オキシム誘導体は、一般式（ＩＶ）
【００２６】
【化１６】
｛式中、 Ｒ1 は水素、アルキル又はベンジルを示す； Ｒ31，Ｒ32及びＲ33のうちの少なくとも１個は独立して水素、アルキル又はヒ ドロキシアルキルであり、 Ｒ31，Ｒ32及びＲ33のうちの少なくとも１個は独立して（ＣＨ2)n Ｒ34（式中 、Ｒ34はヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキ シカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル 、シクロアルキル- アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ア ラルコキシカルボニル又はＣＯＮＲ35Ｒ36を示し、この際Ｒ35及びＲ36は水 素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、シクロアル キル、アリール、アラルキル又は（ＣＨ2)n - Ｒ37を示し、この際Ｒ37はヒ ドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニ ル、アルキニルオキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、シクロア ルキル- アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル又はアラルコキ シカルボニルを示すか；又はＲ35及びＲ36はこれらが結合するＮ- 原子と一 緒になって飽和５- ないし６- 員成ヘテロ環状環──これは場合により別の Ｎ- 原子又はＯ- 原子１個を含有する──を形成し、ｎは０，１，２又は３ である。）を示すかあるいは Ｒ31，Ｒ32及びＲ33のうちの１つは水素又はアルキル、 Ｒ31，Ｒ32及びＲ33のうちの２つは一緒になって一般式（ＶＩ）
｛式中、 Ｒ1 は水素、アルキル又はベンジルを示す； Ｒ31，Ｒ32及びＲ33のうちの少なくとも１個は独立して水素、アルキル又はヒ ドロキシアルキルであり、 Ｒ31，Ｒ32及びＲ33のうちの少なくとも１個は独立して（ＣＨ2)n Ｒ34（式中 、Ｒ34はヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキ シカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル 、シクロアルキル- アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ア ラルコキシカルボニル又はＣＯＮＲ35Ｒ36を示し、この際Ｒ35及びＲ36は水 素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、シクロアル キル、アリール、アラルキル又は（ＣＨ2)n - Ｒ37を示し、この際Ｒ37はヒ ドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニ ル、アルキニルオキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、シクロア ルキル- アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル又はアラルコキ シカルボニルを示すか；又はＲ35及びＲ36はこれらが結合するＮ- 原子と一 緒になって飽和５- ないし６- 員成ヘテロ環状環──これは場合により別の Ｎ- 原子又はＯ- 原子１個を含有する──を形成し、ｎは０，１，２又は３ である。）を示すかあるいは Ｒ31，Ｒ32及びＲ33のうちの１つは水素又はアルキル、 Ｒ31，Ｒ32及びＲ33のうちの２つは一緒になって一般式（ＶＩ）
【００２７】
【化１７】
（式中、ｍは１，２又は３である。） のラクトン環を形成する； Ｒ5 はフエニル、ナフチル、チエニル又はピリジルを示し、これらのすべては ハロゲン、ＣＦ3 、ＮＯ2 、アミノ、アルキル、アルコキシ、フエニル及び ＳＯ2 ＮＲ51Ｒ52（式中、Ｒ51及びＲ52は相互に独立して水素又はアルキル を示すか又はＲ51及びＲ52はこれらが結合するＮ- 原子と一緒になって飽和 ４- ないし７- 員成単環のヘテロ環状環──これは場合により別のＮ- 原子 又はＯ- 原子１個を含有する──を形成する。）より成る群から選ばれた置 換基で１回又はそれ以上置換されていてよい； “Ａ”は“ａ”と“ｂ”で示された位置でベンゾ環と融合され、次の二価の残 基: ａ- ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ｂ； ａ- ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ｂ； ａ- ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ｂ；又は ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ｂ； （式中Ｒ6 は水素、アルキル又はＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨを示す。） によって形成される、５〜７個の原子を有する環を示す。｝ の化学物質又はその薬学的に容認された塩によって表わされる。
（式中、ｍは１，２又は３である。） のラクトン環を形成する； Ｒ5 はフエニル、ナフチル、チエニル又はピリジルを示し、これらのすべては ハロゲン、ＣＦ3 、ＮＯ2 、アミノ、アルキル、アルコキシ、フエニル及び ＳＯ2 ＮＲ51Ｒ52（式中、Ｒ51及びＲ52は相互に独立して水素又はアルキル を示すか又はＲ51及びＲ52はこれらが結合するＮ- 原子と一緒になって飽和 ４- ないし７- 員成単環のヘテロ環状環──これは場合により別のＮ- 原子 又はＯ- 原子１個を含有する──を形成する。）より成る群から選ばれた置 換基で１回又はそれ以上置換されていてよい； “Ａ”は“ａ”と“ｂ”で示された位置でベンゾ環と融合され、次の二価の残 基: ａ- ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ｂ； ａ- ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ｂ； ａ- ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ｂ；又は ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ｂ； （式中Ｒ6 は水素、アルキル又はＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨを示す。） によって形成される、５〜７個の原子を有する環を示す。｝ の化学物質又はその薬学的に容認された塩によって表わされる。
【００２８】 更に、好ましい実施態様で、本発明で使用されるインドール -２，３- ジオン -３- オキシム誘導体は、一般式（Ｖ）
【００２９】
【化１８】
（式中、Ｒ1,Ｒ31，Ｒ32，Ｒ33，Ｒ5 及びＲ6 は上記の式（ＩＶ）で定義された
通 りの意味を有する。） で表わされる。
（式中、Ｒ1,Ｒ31，Ｒ32，Ｒ33，Ｒ5 及びＲ6 は上記の式（ＩＶ）で定義された
通 りの意味を有する。） で表わされる。
【００３０】 置換基の定義 本発明に於て、アルキルは炭素原子１〜６個を有する直鎖又は分枝鎖（Ｃ1-Ｃ 6 アルキル）を示すが、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、ｔ- ブチル、ペンチル及びヘキシルに限定されない。本発明
の好ましい実施態様に於て、アルキルはＣ1-Ｃ4 アルキル、好ましくはＣ1-Ｃ3 アルキル、最も好ましくはメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルを示す。
チル、イソブチル、ｔ- ブチル、ペンチル及びヘキシルに限定されない。本発明
の好ましい実施態様に於て、アルキルはＣ1-Ｃ4 アルキル、好ましくはＣ1-Ｃ3 アルキル、最も好ましくはメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルを示す。
【００３１】 本発明に於て、シクロアルキルは炭素原子３〜７個を有する環状アルキル（Ｃ 3 -Ｃ7 シクロアルキル）を示すが、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル及びシクロヘキシルに限定されない。
クロペンチル及びシクロヘキシルに限定されない。
【００３２】 本発明に於て、アルケニルは少なくとも１個の二重結合を含む炭素原子２〜６
個を有する基（Ｃ2-Ｃ6 アルケニル）を示すが、たとえばエテニル、１，２- 又
は２，３- プロペニル、１，２- 、２，３- 又は３，４- ブテニルに限定されな
い。
個を有する基（Ｃ2-Ｃ6 アルケニル）を示すが、たとえばエテニル、１，２- 又
は２，３- プロペニル、１，２- 、２，３- 又は３，４- ブテニルに限定されな
い。
【００３３】 本発明に於て、アルキニルは、少なくとも1 個の三重結合を含む炭素原子2 〜
6 個を有する基（Ｃ2-Ｃ6 アルキニル）を示し、たとえばエチニル、１，２- 又
は２，３- プロピニル、１，２- 、２，３- 又は３，４- ブチニルに限定されな
い。
6 個を有する基（Ｃ2-Ｃ6 アルキニル）を示し、たとえばエチニル、１，２- 又
は２，３- プロピニル、１，２- 、２，３- 又は３，４- ブチニルに限定されな
い。
【００３４】 本発明に於て、シクロアルキル- アルキルは上述のアルキルに結合する上述の
シクロアルキルであり、たとえばシクロプロピルメチルを示す。
シクロアルキルであり、たとえばシクロプロピルメチルを示す。
【００３５】 本発明に於て、アリールは芳香族炭化水素、たとえばフエニル又はナフチルを
示す。
示す。
【００３６】 本発明に於て、アラルキルは上述のアルキルに結合する上述のアリール、たと
えばベンジルを示す。
えばベンジルを示す。
【００３７】 本発明に於て、アルコキシはアルキル−Ｏ−を示し、この際アルキルは上述の
意味を有する。
意味を有する。
【００３８】 本発明に於て、アルコキシカルボニルはアルキル -Ｏ- ＣＯ- を示し、この際
アルキルは上述の意味を有する。
アルキルは上述の意味を有する。
【００３９】 本発明に於て、シクロアルコキシカルボニルは、シクロアルキル -Ｏ- ＣＯを
示し、この際シクロアルキルは上述の意味を有する。
示し、この際シクロアルキルは上述の意味を有する。
【００４０】 本発明に於て、シクロアルキル- アルコキシカルボニルはシクロアルキル- ア
ルキル -Ｏ- ＣＯ- を示し、この際シクロアルキル- アルキルは上述の意味を有
する。
ルキル -Ｏ- ＣＯ- を示し、この際シクロアルキル- アルキルは上述の意味を有
する。
【００４１】 本発明に於て、アルケニルオキシカルボニルはアルケニル -Ｏ- ＣＯ- を示し
、この際アルケニルは上述の意味を有する。
、この際アルケニルは上述の意味を有する。
【００４２】 本発明に於て、アルキニルオキシカルボニルは、アルキニル -Ｏ- ＣＯ- を示
し、この際アルキニルは上述の意味を有する。
し、この際アルキニルは上述の意味を有する。
【００４３】 本発明に於て、アリールオキシカルボニルはアリール -Ｏ- ＣＯ- を示し、こ
の際アリールは上述の意味を有する。
の際アリールは上述の意味を有する。
【００４４】 本発明に於て、アラルコキシカルボニルはアラルキル -Ｏ- ＣＯ- を示し、こ
の際アラルキルは上述の意味を有する。
の際アラルキルは上述の意味を有する。
【００４５】 本発明に於て、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を示す。
【００４６】 本発明に於て、アミノはＮＨ2 、ＮＨ- アルキル、又はＮ-(アルキル)2を示し
、この際アルキルは上述の意味を有する。
、この際アルキルは上述の意味を有する。
【００４７】 更に、本発明のインドール -２，３- ジオン -３- オキシム誘導体は、 ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-6-7-8-9-テ
トラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３-
Ｏ-(３-(２- オキソ) テトラヒドロフリル) オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-6-7-8-9-テ
トラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３-
Ｏ-(５-(４- ブロモ -３- メトキシ) イソオキサゾリルメチル) オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-6-7-8-9-テ
トラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３-
Ｏ-(５-(４- ブロモ -３- エトキシ) イソオキサゾリルメチル) オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-6-7-8-9-テ
トラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３-
Ｏ-(４-(Ｎ，５- ジメチル -３- オキソ) イソオキサゾリルメチル) オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-6-7-8-9-テ
トラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３-
Ｏ-(４-(Ｎ- メチル -５- ｔ- ブチル -３- オキソ) イソオキサゾリルメチル)
オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-6-7-8-9-テ
トラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３-
Ｏ-(４-(５- メチル -３- メトキシ) イソオキサゾリルメチル) オキシム；又は
８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-6-7-8-9-テ
トラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３-
Ｏ-(４-(５- メチル -３- エトキシ) イソオキサゾリルメチル) オキシム； 又はその薬学的に容認された塩である。
トラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３-
Ｏ-(３-(２- オキソ) テトラヒドロフリル) オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-6-7-8-9-テ
トラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３-
Ｏ-(５-(４- ブロモ -３- メトキシ) イソオキサゾリルメチル) オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-6-7-8-9-テ
トラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３-
Ｏ-(５-(４- ブロモ -３- エトキシ) イソオキサゾリルメチル) オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-6-7-8-9-テ
トラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３-
Ｏ-(４-(Ｎ，５- ジメチル -３- オキソ) イソオキサゾリルメチル) オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-6-7-8-9-テ
トラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３-
Ｏ-(４-(Ｎ- メチル -５- ｔ- ブチル -３- オキソ) イソオキサゾリルメチル)
オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-6-7-8-9-テ
トラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３-
Ｏ-(４-(５- メチル -３- メトキシ) イソオキサゾリルメチル) オキシム；又は
８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-6-7-8-9-テ
トラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３-
Ｏ-(４-(５- メチル -３- エトキシ) イソオキサゾリルメチル) オキシム； 又はその薬学的に容認された塩である。
【００４８】 更なる実施態様で、本発明のインドール -２，３- ジオン -３- オキシム誘導
体は、１- メチル -８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ
- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(カルボキシメ
チル) オキシム； １- メチル -８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ
- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(エトキシカル
ボニルメチル) オキシム； １- メチル -８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル
)-６，７，８，９- テトラヒドロ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３
- ジオン -３- Ｏ-(カルボキシメチル) オキシム； １- メチル -８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル
)-６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -
２，３- ジオン -３- Ｏ-(１- エトキシカルボニル -１- メチルエチル) オキシ
ム； １- メチル -８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル
)-６，７，８，９- テトラヒドロ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３
- ジオン -３- Ｏ-(エトキシカルボニルメチル) オキシム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３
，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(カルボキシメチル) オキシ
ム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３
，２ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(１- カルボキシ -１- メチル
エチル) オキシム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３
，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(エトキシカルボニルメチル
) オキシム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３
，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(イソプロポキシカルボニル
メチル) オキシム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３
，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(１- エトキシカルボニル -
１- メチル) エチルオキシム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３
，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(ｔ- ブトキシカルボニルメ
チル) オキシム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３
，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(Ｎ，Ｎ- ジメチルカルバモ
イルメチル) オキシム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３
，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(Ｎ- メチルカルバモイルメ
チル) オキシム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３
，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(Ｎ- フエニルカルバモイル
メチル) オキシム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３
，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(Ｎ，Ｎ- ジ（２- ヒドロキ
シエチル) カルバモイルメチル) オキシム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３
，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(モルホリノカルボニルメチ
ル) オキシム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３
，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(エトキシカルボニルメチル
カルバモイルメチル) オキシム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３
，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(Ｎ，Ｎ- ジ（２-(Ｎ，Ｎ-
ジエチルアミノ) エチル) カルバモイル) オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-６，７，８
，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオ
ン -３- Ｏ-(カルボキシメチル) オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-６，７，８
，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオ
ン -３- Ｏ-(２- ヒドロキシエチル) オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-６，７，８
，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオ
ン -３- Ｏ-(１- カルボキシ -１- メチルリチル) オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-６，７，８
，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオ
ン -３- Ｏ-(エトキシカルボニルメチル) オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-６，７，８
，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオ
ン -３- Ｏ-(シクロプロピルメトキシカルボニルメチル) オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-６，７，８
，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオ
ン -３- Ｏ-(イソプロポキシカルボニルメチル) オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-６，７，８
，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオ
ン -３- Ｏ-(Ｎ，Ｎ- ジメチル- カルバモイルメチル) オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-６，７，８
，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオ
ン -３- Ｏ-(ピペリジノカルボニルメチル) オキシム； ８- メチル -５-(４-(ピペリジノスルホニル) フエニル)-６，７，８，９- テト
ラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ
-(ピペリジノカルボニルメチル) オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-６，７，８
，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオ
ン -３- Ｏ-(モルホリノカルボニルメチル) オキシム；又は ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-6-7-8-9-テ
トラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３-
Ｏ-(４- ヒドロキシ酪酸 -２- イル) オキシム； 又はその薬学的に容認される塩である。
体は、１- メチル -８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ
- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(カルボキシメ
チル) オキシム； １- メチル -８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ
- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(エトキシカル
ボニルメチル) オキシム； １- メチル -８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル
)-６，７，８，９- テトラヒドロ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３
- ジオン -３- Ｏ-(カルボキシメチル) オキシム； １- メチル -８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル
)-６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -
２，３- ジオン -３- Ｏ-(１- エトキシカルボニル -１- メチルエチル) オキシ
ム； １- メチル -８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル
)-６，７，８，９- テトラヒドロ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３
- ジオン -３- Ｏ-(エトキシカルボニルメチル) オキシム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３
，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(カルボキシメチル) オキシ
ム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３
，２ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(１- カルボキシ -１- メチル
エチル) オキシム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３
，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(エトキシカルボニルメチル
) オキシム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３
，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(イソプロポキシカルボニル
メチル) オキシム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３
，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(１- エトキシカルボニル -
１- メチル) エチルオキシム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３
，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(ｔ- ブトキシカルボニルメ
チル) オキシム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３
，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(Ｎ，Ｎ- ジメチルカルバモ
イルメチル) オキシム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３
，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(Ｎ- メチルカルバモイルメ
チル) オキシム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３
，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(Ｎ- フエニルカルバモイル
メチル) オキシム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３
，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(Ｎ，Ｎ- ジ（２- ヒドロキ
シエチル) カルバモイルメチル) オキシム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３
，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(モルホリノカルボニルメチ
ル) オキシム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３
，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(エトキシカルボニルメチル
カルバモイルメチル) オキシム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３
，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(Ｎ，Ｎ- ジ（２-(Ｎ，Ｎ-
ジエチルアミノ) エチル) カルバモイル) オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-６，７，８
，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオ
ン -３- Ｏ-(カルボキシメチル) オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-６，７，８
，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオ
ン -３- Ｏ-(２- ヒドロキシエチル) オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-６，７，８
，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオ
ン -３- Ｏ-(１- カルボキシ -１- メチルリチル) オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-６，７，８
，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオ
ン -３- Ｏ-(エトキシカルボニルメチル) オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-６，７，８
，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオ
ン -３- Ｏ-(シクロプロピルメトキシカルボニルメチル) オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-６，７，８
，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオ
ン -３- Ｏ-(イソプロポキシカルボニルメチル) オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-６，７，８
，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオ
ン -３- Ｏ-(Ｎ，Ｎ- ジメチル- カルバモイルメチル) オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-６，７，８
，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオ
ン -３- Ｏ-(ピペリジノカルボニルメチル) オキシム； ８- メチル -５-(４-(ピペリジノスルホニル) フエニル)-６，７，８，９- テト
ラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ
-(ピペリジノカルボニルメチル) オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-６，７，８
，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオ
ン -３- Ｏ-(モルホリノカルボニルメチル) オキシム；又は ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-6-7-8-9-テ
トラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３-
Ｏ-(４- ヒドロキシ酪酸 -２- イル) オキシム； 又はその薬学的に容認される塩である。
【００４９】 立体異性体 本発明で使用される化合物は、（＋）及び（−）型で並びにラセミ形で存在す
ることができる。これらの異性体及び個々の異性体それ自体のラセミ化合物は本
発明の範囲に含まれる。
ることができる。これらの異性体及び個々の異性体それ自体のラセミ化合物は本
発明の範囲に含まれる。
【００５０】 ラセミ形を、公知方法及び技術によって光学的対掌体に分割することができる
。そのジアステレオマー塩を分離する１つの方法は、光学的に活性な酸の使用に
よって行われ、光学的に活性アミン化合物の遊離を塩基で処理することによって
行われる。ラセミ化合物の光学的対掌体への他の分割法は、光学的活性なマトリ
ックス上でのクロマトグラフィー法に基づく。したがって本発明のラセミ化合物
は、たとえばｄ- 又はｌ- 塩 (酒石酸塩、マンデル酸塩、又はシヨウノウスルホ
ン酸塩）の分別結晶によって、その光学的対掌体に分割することができる。
。そのジアステレオマー塩を分離する１つの方法は、光学的に活性な酸の使用に
よって行われ、光学的に活性アミン化合物の遊離を塩基で処理することによって
行われる。ラセミ化合物の光学的対掌体への他の分割法は、光学的活性なマトリ
ックス上でのクロマトグラフィー法に基づく。したがって本発明のラセミ化合物
は、たとえばｄ- 又はｌ- 塩 (酒石酸塩、マンデル酸塩、又はシヨウノウスルホ
ン酸塩）の分別結晶によって、その光学的対掌体に分割することができる。
【００５１】 本発明で使用される化合物はまた本発明の化合物と光学的活性に活性化された
カルボン酸、たとえば（＋）又は（−）フエニルアラニン、（＋）又は（−）フ
エニルグリシン、（＋）又は（−）カンフアン酸に由来するカルボン酸を反応さ
せてジアステレオマーアミドの生成によってあるいは本発明の化合物と光学的活
性なクロロギ酸塩等々を反応させて、ジアステレオマーカルバミン酸塩の生成に
よって分割することができる。
カルボン酸、たとえば（＋）又は（−）フエニルアラニン、（＋）又は（−）フ
エニルグリシン、（＋）又は（−）カンフアン酸に由来するカルボン酸を反応さ
せてジアステレオマーアミドの生成によってあるいは本発明の化合物と光学的活
性なクロロギ酸塩等々を反応させて、ジアステレオマーカルバミン酸塩の生成に
よって分割することができる。
【００５２】 他の光学的異性体分割法は従来知られている。この様な方法は、Jaques J, Co
llet A, & Wilen S, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley
及び Sons,ニューヨーク(1981)中に記載されている。
llet A, & Wilen S, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley
及び Sons,ニューヨーク(1981)中に記載されている。
【００５３】 更に、オキシムである本発明のいくつかの化合物は-C=N- 二重結合の周囲にあ
る置換基の配置によって２つの形、すなわちsyn-形及びanti- 形で（Ｚ- 及びＥ
- 形）で存在することができる。したがって本発明の化合物は、そのsyn-形及び
anti- 形（Ｚ- 及びＥ- 形）であるか又はそれらの混合物であることができる。
る置換基の配置によって２つの形、すなわちsyn-形及びanti- 形で（Ｚ- 及びＥ
- 形）で存在することができる。したがって本発明の化合物は、そのsyn-形及び
anti- 形（Ｚ- 及びＥ- 形）であるか又はそれらの混合物であることができる。
【００５４】 薬学的に容認された塩 本発明で使用されるインドール -２，３- ジオン -３- オキシム誘導体は、意
図される投与に適するすべての形態で提供することができる。適する形態は、薬
学的に（すなわち生理学的に）容認された塩及び本発明の化合物のプレドラッグ
形及びプロドラッグ形を含む。
図される投与に適するすべての形態で提供することができる。適する形態は、薬
学的に（すなわち生理学的に）容認された塩及び本発明の化合物のプレドラッグ
形及びプロドラッグ形を含む。
【００５５】 薬学的に容認された付加塩の例としては、以下のものに限定されないが、非毒
性無機- 及び有機酸付加塩、たとえば酢酸に由来する酢酸塩、アコニチン酸に由
来するアコニチン酸塩、アスコルビン酸に由来するアスコルビン酸塩、ベンゼン
スルホン酸に由来するベンゼンスルホン酸塩、安息香酸に由来する安息香酸塩、
ケイヒ酸に由来するケイヒ酸塩、クエン酸に由来するクエン酸塩、エンボン酸 (embonic acid)に由来するエンボン酸塩、エナンチン酸(enanthic acid) に由来
するエナンチン酸塩、ギ酸に由来するギ酸塩、フマル酸に由来するフマル酸塩、
グルタミン酸に由来するグルタミン酸塩、グリコール酸に由来するグリコール酸
塩、塩酸に由来する塩酸塩、臭化水素酸に由来する臭化水素酸塩、乳酸に由来す
る乳酸塩、マレイン酸に由来するマレイン酸塩、マロン酸に由来するマロン酸塩
、マンデル酸に由来するマンデル酸塩、メタンスルホン酸に由来するメタンスル
ホン酸塩、ナフタレン-2- スルホン酸に由来するナフタレン-2- スルホン酸塩、
硝酸に由来する硝酸塩、過塩素酸に由来する過塩素酸塩、リン酸に由来するリン
酸塩、フタル酸に由来するフタル酸塩、サリチル酸に由来するサリチル酸塩、ソ
ルビン酸に由来するソルビン酸塩、ステアリン酸に由来するステアリン酸塩、コ
ハク酸に由来するコハク酸塩、硫酸に由来する硫酸塩、酒石酸に由来する酒石酸
塩、トルエン-p- スルホン酸に由来するトルエン-p- スルホン酸塩を含む。この
様な塩は従来公知の方法で製造することができる。
性無機- 及び有機酸付加塩、たとえば酢酸に由来する酢酸塩、アコニチン酸に由
来するアコニチン酸塩、アスコルビン酸に由来するアスコルビン酸塩、ベンゼン
スルホン酸に由来するベンゼンスルホン酸塩、安息香酸に由来する安息香酸塩、
ケイヒ酸に由来するケイヒ酸塩、クエン酸に由来するクエン酸塩、エンボン酸 (embonic acid)に由来するエンボン酸塩、エナンチン酸(enanthic acid) に由来
するエナンチン酸塩、ギ酸に由来するギ酸塩、フマル酸に由来するフマル酸塩、
グルタミン酸に由来するグルタミン酸塩、グリコール酸に由来するグリコール酸
塩、塩酸に由来する塩酸塩、臭化水素酸に由来する臭化水素酸塩、乳酸に由来す
る乳酸塩、マレイン酸に由来するマレイン酸塩、マロン酸に由来するマロン酸塩
、マンデル酸に由来するマンデル酸塩、メタンスルホン酸に由来するメタンスル
ホン酸塩、ナフタレン-2- スルホン酸に由来するナフタレン-2- スルホン酸塩、
硝酸に由来する硝酸塩、過塩素酸に由来する過塩素酸塩、リン酸に由来するリン
酸塩、フタル酸に由来するフタル酸塩、サリチル酸に由来するサリチル酸塩、ソ
ルビン酸に由来するソルビン酸塩、ステアリン酸に由来するステアリン酸塩、コ
ハク酸に由来するコハク酸塩、硫酸に由来する硫酸塩、酒石酸に由来する酒石酸
塩、トルエン-p- スルホン酸に由来するトルエン-p- スルホン酸塩を含む。この
様な塩は従来公知の方法で製造することができる。
【００５６】 他の酸、たとえばシュウ酸──これ自体、薬学的に容認されない──は、本発
明の化合物及びその薬学的に容認された酸付加塩を得る際の中間体として有用な
塩の製造に適している。
明の化合物及びその薬学的に容認された酸付加塩を得る際の中間体として有用な
塩の製造に適している。
【００５７】 本発明で使用される化合物の金属塩はアルカリ金属塩、たとえばカルボキシ基
を含有する本発明で使用される化合物のナトリウム塩を含む。 本発明で使用される化合物は溶媒和された形又は溶媒和されていない形ばかりで
なく、薬学的に容認された溶剤、たとえば水、エタノール等々で溶媒和された形
でも存在できる。一般に溶媒和された形は本発明の目的のために溶解された形に
相当するものと考えられる。
を含有する本発明で使用される化合物のナトリウム塩を含む。 本発明で使用される化合物は溶媒和された形又は溶媒和されていない形ばかりで
なく、薬学的に容認された溶剤、たとえば水、エタノール等々で溶媒和された形
でも存在できる。一般に溶媒和された形は本発明の目的のために溶解された形に
相当するものと考えられる。
【００５８】 薬剤 更に、本発明は本発明の化合物の治療上有効な量を含有する新規薬剤を提供す
る。治療に使用される本発明の化合物を粗製粗化合物の形で投与する場合、有効
物質を、場合により薬剤中に生理学的に容認された塩の形で、賦形剤１種又はそ
れ以上、キャリヤー及び（又は）希釈剤と共に生理学的に容認された塩の形で添
加するのが好ましい。
る。治療に使用される本発明の化合物を粗製粗化合物の形で投与する場合、有効
物質を、場合により薬剤中に生理学的に容認された塩の形で、賦形剤１種又はそ
れ以上、キャリヤー及び（又は）希釈剤と共に生理学的に容認された塩の形で添
加するのが好ましい。
【００５９】 本発明の方法で使用される薬剤は、式Ｉの化合物又はその薬学的に容認された
塩又は誘導体をこのための薬学的に容認されたキャリヤー１種又はそれ以上及び
場合により他の治療及び（又は）予防成分と共に含有する。キャリヤーは、製剤
中の他の成分と相容でありかつこれを投与される患者に有害でないという意味で
容認されていなければならない。
塩又は誘導体をこのための薬学的に容認されたキャリヤー１種又はそれ以上及び
場合により他の治療及び（又は）予防成分と共に含有する。キャリヤーは、製剤
中の他の成分と相容でありかつこれを投与される患者に有害でないという意味で
容認されていなければならない。
【００６０】 この薬剤は経口、直腸、鼻腔、局所（バッカル及び舌下を含めて）、膣又は腸
管外（筋肉内、皮下及び静脈内）投与に適するか又は吸入又はガス注入に適する
形である。
管外（筋肉内、皮下及び静脈内）投与に適するか又は吸入又はガス注入に適する
形である。
【００６１】 通常の佐薬、キャリヤー又は希釈剤と共に、本発明で使用される化合物を、薬
剤及びその単位投薬形とし、固体、たとえば錠剤又は充填カプセル、又は液体、
たとえば溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル又はこれによって充填された
カプセル、経口使用するためのすべての形で、直腸投与様坐剤の形で又は非経口
（皮下も含む）使用用滅菌注射溶液の形で使用する。この様な薬剤及びその単位
投薬形は、通常の成分を通常の割合で、付加的有効化合物又は成分含有又は不含
で含有し、この様な単位投薬形は、有効成分の適する有効量を、使用される、計
画された一日投薬範囲に相応して含有する。したがって１錠につき有効成分１０
ｍｇ、又はもっと巾広く、０．１〜１００ｍｇを含有する錠剤は、適する代表的
な単位投薬形である。
剤及びその単位投薬形とし、固体、たとえば錠剤又は充填カプセル、又は液体、
たとえば溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル又はこれによって充填された
カプセル、経口使用するためのすべての形で、直腸投与様坐剤の形で又は非経口
（皮下も含む）使用用滅菌注射溶液の形で使用する。この様な薬剤及びその単位
投薬形は、通常の成分を通常の割合で、付加的有効化合物又は成分含有又は不含
で含有し、この様な単位投薬形は、有効成分の適する有効量を、使用される、計
画された一日投薬範囲に相応して含有する。したがって１錠につき有効成分１０
ｍｇ、又はもっと巾広く、０．１〜１００ｍｇを含有する錠剤は、適する代表的
な単位投薬形である。
【００６２】 本発明で使用される化合物を、多種の経口及び非経口投薬形で投与することが
できる。下記の投薬形は、有効成分として式Ｉの化合物又はその薬学的に容認さ
れた塩のどちらかを含有してよいことは当業者に明らかである。
できる。下記の投薬形は、有効成分として式Ｉの化合物又はその薬学的に容認さ
れた塩のどちらかを含有してよいことは当業者に明らかである。
【００６３】 式Ｉの化合物から薬剤を製造することに関して薬学的に容認されたキャリヤー
は固体又は液体のどちらかである。固形薬剤として粉末、錠剤、丸薬、カプセル
、カシエ、坐剤及び分散可能な顆粒が挙げられる。固体キャリヤーは、希釈剤、
風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又はカプセ
ル化材料として作用してもよい物質１種又はそれ以上であることができる。 粉
末中に、キャリヤーは微粉砕された固体であって、これは微粉砕された有効成分
との混合物中にある。
は固体又は液体のどちらかである。固形薬剤として粉末、錠剤、丸薬、カプセル
、カシエ、坐剤及び分散可能な顆粒が挙げられる。固体キャリヤーは、希釈剤、
風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又はカプセ
ル化材料として作用してもよい物質１種又はそれ以上であることができる。 粉
末中に、キャリヤーは微粉砕された固体であって、これは微粉砕された有効成分
との混合物中にある。
【００６４】 錠剤中に、有効成分は適する割合で必要な結合容量を有するキャリヤーと混合
され、所望の形態と大きさに圧縮される。
され、所望の形態と大きさに圧縮される。
【００６５】 粉末及び錠剤は有効物質約５又は１０〜約７０％を含有する。適するキャリヤ
ーは炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペク
チン、テギストリン、でんぷん、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナ
トリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ロウ、カカオバター等々である。
“製造”なる言葉は、キャリヤー含有又は不含で有効物質を有効物質と関連する
キャリヤーによって包まれたカプセルを供給するキャリヤーとしてのカプセル化
材料を用いる有効物質の調製を含む。同様にカシエ及びロゼンジも含まれる。錠
剤、粉末、カプセル、丸薬、カシエ及びロゼンジを経口投与に適する固形で使用
することができる。
ーは炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペク
チン、テギストリン、でんぷん、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナ
トリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ロウ、カカオバター等々である。
“製造”なる言葉は、キャリヤー含有又は不含で有効物質を有効物質と関連する
キャリヤーによって包まれたカプセルを供給するキャリヤーとしてのカプセル化
材料を用いる有効物質の調製を含む。同様にカシエ及びロゼンジも含まれる。錠
剤、粉末、カプセル、丸薬、カシエ及びロゼンジを経口投与に適する固形で使用
することができる。
【００６６】 坐剤を製造するために、低沸点ロウ、たとえば脂肪酸グリセリド又はカカオバ
ターの混合物を先ず融解し、有効成分をこれ中に均一に攪拌によって分散する。
次いで融解された均一な混合物を通常のサイズの型に注ぎ、冷却し、それによっ
て固化する。
ターの混合物を先ず融解し、有効成分をこれ中に均一に攪拌によって分散する。
次いで融解された均一な混合物を通常のサイズの型に注ぎ、冷却し、それによっ
て固化する。
【００６７】 膣投与に適する製剤を、有効成分に加えて従来公知の適するキャリヤーを含有
するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー
として製造する。
するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー
として製造する。
【００６８】 液剤としては、溶液、懸濁液及びエマルジョン、たとえば水又は水- プロピレ
ングリコール溶液が挙げられる。たとえば非経口注射用液剤をポリエチレングリ
コール水溶液中の溶液として調製することができる。
ングリコール溶液が挙げられる。たとえば非経口注射用液剤をポリエチレングリ
コール水溶液中の溶液として調製することができる。
【００６９】 本発明により使用される化合物を非経口投与（たとえば注射、たとえばボルス
注射液又は連続注入による）のために調製し、そして単位投薬形でアンプル、前
もって充填された注射器、少量の注入剤中に又は多様な投薬容器中に添加される
保存剤と共に存在する。製剤を油状又は水性賦形剤中の懸濁液、溶液又はエマル
ジョンとなし、調製剤、たとえば懸濁剤、安定剤及び（又は）分散剤を含有する
。あるいは有効成分は、無菌固体の無菌単離によって又は使用前に適する賦形剤
、たとえば発熱性物質不含無菌水を溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形
であってよい。
注射液又は連続注入による）のために調製し、そして単位投薬形でアンプル、前
もって充填された注射器、少量の注入剤中に又は多様な投薬容器中に添加される
保存剤と共に存在する。製剤を油状又は水性賦形剤中の懸濁液、溶液又はエマル
ジョンとなし、調製剤、たとえば懸濁剤、安定剤及び（又は）分散剤を含有する
。あるいは有効成分は、無菌固体の無菌単離によって又は使用前に適する賦形剤
、たとえば発熱性物質不含無菌水を溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形
であってよい。
【００７０】 経口使用に適する水溶液を、水中に有効成分を溶解し、所望に応じて適する着
色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えて製造することができる。
色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えて製造することができる。
【００７１】 経口使用に適する水性懸濁液を、微粉砕された有効成分を水中で粘性物質、た
とえば天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチ
ルセルロース、又は他のよく知られた懸濁液と共に懸濁化することによって製造
することができる。
とえば天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチ
ルセルロース、又は他のよく知られた懸濁液と共に懸濁化することによって製造
することができる。
【００７２】 使用する少し前に、経口投与のために液状形製剤に変えられる固形製剤も挙げ
られる。この様な液状形として溶液、懸濁液及びエマルジョンが挙げられる。こ
れらの製剤は、有効成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝物質、人工及
び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等々を含有する。
られる。この様な液状形として溶液、懸濁液及びエマルジョンが挙げられる。こ
れらの製剤は、有効成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝物質、人工及
び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等々を含有する。
【００７３】 表皮への局所投与のために、本発明の化学物質を軟膏、クリーム又はローショ
ンとして又は経皮吸収パッチとして調製する。軟膏及びクリームをたとえば適す
る増粘剤及び（又は）ゲル化剤の添加して水性又は油性ベースを用いて調製する
。ローションを水性又は油性ベースを用いて調製し、これは一般に１種又はそれ
以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤を含有する。
ンとして又は経皮吸収パッチとして調製する。軟膏及びクリームをたとえば適す
る増粘剤及び（又は）ゲル化剤の添加して水性又は油性ベースを用いて調製する
。ローションを水性又は油性ベースを用いて調製し、これは一般に１種又はそれ
以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤を含有する。
【００７４】 口中での局所投与に適する薬剤としては風味ベース、通常シヨ糖及びアカシア
又はトラガント中に有効成分を含有するロゼンジ、不活性ベース、たとえばゼラ
チン及びグリセリン又はシヨ糖及びアカシア中に有効成分を含有するパスチル、
及び適する液体キャリヤー中に有効成分を含有する洗口剤が挙げられる。
又はトラガント中に有効成分を含有するロゼンジ、不活性ベース、たとえばゼラ
チン及びグリセリン又はシヨ糖及びアカシア中に有効成分を含有するパスチル、
及び適する液体キャリヤー中に有効成分を含有する洗口剤が挙げられる。
【００７５】 溶液又は懸濁液を鼻腔に通常の手段、たとえば点滴器、ピペット又はスプレー
によって直接に投与する。薬剤は単- 又は多様- 投薬形で供給される。点滴器又
はピペットの場合、これは前もって決った適当な量の溶液又は懸濁液を投与する
患者に投与することによって達成される。スプレーの場合、これはたとえば計量
して噴霧するスプレーポンプによって達成される。
によって直接に投与する。薬剤は単- 又は多様- 投薬形で供給される。点滴器又
はピペットの場合、これは前もって決った適当な量の溶液又は懸濁液を投与する
患者に投与することによって達成される。スプレーの場合、これはたとえば計量
して噴霧するスプレーポンプによって達成される。
【００７６】 呼吸器官への投与はエアゾール製剤によって達成される。このエアゾール中に
有効成分を適する噴射剤、たとえばクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、たとえ
ばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン又はジクロロテトラフ
ルオロエタン、二酸化炭素又は他の適するガスで加圧パックして供給する。エア
ゾールはまた界面活性剤、たとえばレシチンを通常含有する。薬剤の投薬量は計
量バルブの供給によって調節される。
有効成分を適する噴射剤、たとえばクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、たとえ
ばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン又はジクロロテトラフ
ルオロエタン、二酸化炭素又は他の適するガスで加圧パックして供給する。エア
ゾールはまた界面活性剤、たとえばレシチンを通常含有する。薬剤の投薬量は計
量バルブの供給によって調節される。
【００７７】 あるいは有効成分を、乾燥粉末の形でたとえば適する粉末ベース、たとえば乳
糖、でんぷん、でんぷん誘導体、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース
及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中の化学物質の粉末混合物の形で供給する
。通常、粉末キャリヤーは鼻腔内でゲルを形成する。粉末製剤は、単位投薬形の
形で、たとえばゼラチンのカプセル又はカートリッジ、又は発泡パックの形で存
在し、これから粉末を吸入器によって投与する。
糖、でんぷん、でんぷん誘導体、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース
及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中の化学物質の粉末混合物の形で供給する
。通常、粉末キャリヤーは鼻腔内でゲルを形成する。粉末製剤は、単位投薬形の
形で、たとえばゼラチンのカプセル又はカートリッジ、又は発泡パックの形で存
在し、これから粉末を吸入器によって投与する。
【００７８】 呼吸器官への投与用製剤（鼻腔内製剤を含む）中で、化学物質はたとえば５ミ
クロン又はそれ以下の大きさの小粒子サイズを一般に有する。この様な粒子サイ
ズは従来公知の方法、たとえば微粒子への細砕化によって得られる。
クロン又はそれ以下の大きさの小粒子サイズを一般に有する。この様な粒子サイ
ズは従来公知の方法、たとえば微粒子への細砕化によって得られる。
【００７９】 所望の場合、有効成分の遊離を維持する適した製剤を使用する。
【００８０】 薬剤は、単位投薬形であるのが好ましい。この様な形で、薬剤を有効成分の適
する量を含有する単位投薬形に再分割する。単位投薬形は、包装された薬剤、薬
剤の別々の量を含有するパッケージ、たとえば包装された錠剤、カプセル、及び
小瓶又はアンプル中の粉末であってよい。単位投薬形はまたカプセル、錠剤、カ
ッシエ又はロゼンジそれ自体であるか又は包装された形でこれらのいずれかの適
する数であってよい。
する量を含有する単位投薬形に再分割する。単位投薬形は、包装された薬剤、薬
剤の別々の量を含有するパッケージ、たとえば包装された錠剤、カプセル、及び
小瓶又はアンプル中の粉末であってよい。単位投薬形はまたカプセル、錠剤、カ
ッシエ又はロゼンジそれ自体であるか又は包装された形でこれらのいずれかの適
する数であってよい。
【００８１】 経口投与用錠剤又はカプセル及び静脈内投与用液体及び連続注入剤が好ましい
製剤である。
製剤である。
【００８２】 適する投薬量範囲は通常投与の厳密なモード投与される形態、投与の対象とな
る症状、患者及び患者の体重及び更に担当する医者又は獣医の好み又は経験に基
づいて一日あたり純粋な化合物約０．１〜約１０００ｍｇ、更に好ましくは一日
あたり純粋な化合物約１０〜５００ｍｇ、最も好ましくは一日あたり純粋な化合
物約３０〜約１００ｍｇである。
る症状、患者及び患者の体重及び更に担当する医者又は獣医の好み又は経験に基
づいて一日あたり純粋な化合物約０．１〜約１０００ｍｇ、更に好ましくは一日
あたり純粋な化合物約１０〜５００ｍｇ、最も好ましくは一日あたり純粋な化合
物約３０〜約１００ｍｇである。
【００８３】 製造方法 本発明で使用されるインドール-2,3- ジオン-3- オキシム誘導体は、通常の化
学合成法、たとえば実施例中に記載された方法によって製造される。本発明に記
載された方法の出発化合物は公知であるか又は市販の化合物から常法で容易に製
造される。
学合成法、たとえば実施例中に記載された方法によって製造される。本発明に記
載された方法の出発化合物は公知であるか又は市販の化合物から常法で容易に製
造される。
【００８４】 ここで記載される反応の最終生成物を、常法、たとえば抽出、結晶、蒸留、ク
ロマトグラフィー等によって単離することができる。
ロマトグラフィー等によって単離することができる。
【００８５】 もう１つの観点で、本発明は 一般式
【００８６】
【化１９】
（式中Ｒ1,Ｒ5 及び“Ａ”は上述の意味を有する。） の化合物と式
（式中Ｒ1,Ｒ5 及び“Ａ”は上述の意味を有する。） の化合物と式
【００８７】
【化２０】
（式中Ｒ3 及びｍは上述の意味を有する。） の化合物を反応させ、場合によりこの様にして得られた化合物を本発明の他の化
合物又はその薬学的に容認された塩に通常の方法で変える工程から成る、本発明
の化学物質の製造方法を提供する。
（式中Ｒ3 及びｍは上述の意味を有する。） の化合物を反応させ、場合によりこの様にして得られた化合物を本発明の他の化
合物又はその薬学的に容認された塩に通常の方法で変える工程から成る、本発明
の化学物質の製造方法を提供する。
【００８８】 例 本発明を次の例によって更に説明するが本発明の範囲はこれによって限定され
ない。
ない。
【００８９】 例１ 予備例
【００９０】
【化２１】
トリフルオロ酢酸（１５０ｍｌ）中に４- アセトアミド -２- メチル -２Ｈ-
１，３- ジヒドロ- イソインドール（１０ｇ）及び臭素（３．０ｇ）を有する溶
液を、５０℃で４０時間攪拌する。溶液を、減圧で蒸発する。残留物を水（３０
０ｍｌ）中に溶解し、ｐＨを飽和Ｎａ2 ＣＯ3 で中性に調整する。この処理によ
って、生成物の結晶性沈澱を生じる。これを濾過して集める。収量９ｇ、ｍ．ｐ
．（融点）１４５o −１４８o
トリフルオロ酢酸（１５０ｍｌ）中に４- アセトアミド -２- メチル -２Ｈ-
１，３- ジヒドロ- イソインドール（１０ｇ）及び臭素（３．０ｇ）を有する溶
液を、５０℃で４０時間攪拌する。溶液を、減圧で蒸発する。残留物を水（３０
０ｍｌ）中に溶解し、ｐＨを飽和Ｎａ2 ＣＯ3 で中性に調整する。この処理によ
って、生成物の結晶性沈澱を生じる。これを濾過して集める。収量９ｇ、ｍ．ｐ
．（融点）１４５o −１４８o
【００９１】 例２ 予備例
【００９２】
【化２２】
硝酸カリウム（１．７８ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を、Ｈ2 ＳＯ4 １２ｍｌ中に
５- ブロモイソキノリンを有する溶液に徐々に加える。３時間攪拌した後、反応
混 合物を、氷上に注ぎ、濃水酸化アンモニウムで中和する。黄色沈澱物を酢酸
エチルで抽出し（３回）、一緒にされた有機層を飽和ＮａＣｌで洗滌し、ＭｇＳ
Ｏ4 で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー
分離し（溶離剤としてヘキサン中の４０％酢酸エチル）、９６％の収率で５- ブ
ロモ -８- ニトロイソキノリンを生じる。
硝酸カリウム（１．７８ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を、Ｈ2 ＳＯ4 １２ｍｌ中に
５- ブロモイソキノリンを有する溶液に徐々に加える。３時間攪拌した後、反応
混 合物を、氷上に注ぎ、濃水酸化アンモニウムで中和する。黄色沈澱物を酢酸
エチルで抽出し（３回）、一緒にされた有機層を飽和ＮａＣｌで洗滌し、ＭｇＳ
Ｏ4 で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー
分離し（溶離剤としてヘキサン中の４０％酢酸エチル）、９６％の収率で５- ブ
ロモ -８- ニトロイソキノリンを生じる。
【００９３】 例３ 予備例
【００９４】
【化２３】
無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中に５- ブロモ -８- ニトロイソキノリン（０．９９
ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）及び硫酸ジメチル（０．４１ｍｌ）を有する混合物を８
０℃で２４時間加熱する。ＤＭＦを減圧除去し、イソキノリンメチルアンモニウ
ム塩が得られる（更に精製することなく使用する）。
無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中に５- ブロモ -８- ニトロイソキノリン（０．９９
ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）及び硫酸ジメチル（０．４１ｍｌ）を有する混合物を８
０℃で２４時間加熱する。ＤＭＦを減圧除去し、イソキノリンメチルアンモニウ
ム塩が得られる（更に精製することなく使用する）。
【００９５】 同様な方法で、次の化合物を製造する： 硫酸ジエチルとの反応によって２- エチル -５- ブロモ -８- ニトロキノリニウ
ムエチルスルフエート。
ムエチルスルフエート。
【００９６】 例４ 予備例
【００９７】
【化２４】
イソキノリン塩（３．９ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍｌ）中に溶解し、水素化ホ
ウ素ナトリウム（０．１５ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を加える。２４時間攪拌した
後、反応混合物を酢酸エチルと水との混合物で希釈し、炭酸カリウムを少しづつ
加え、酢酸を中和する。水性相を酢酸エチルで抽出し（２回）、飽和ＮａＣｌで
洗滌し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、蒸発する。残留物をシリカゲル上でクロ
マトグラフィー分離し（溶離剤としてヘキサン中の３０％酢酸エチル）、光に敏
感なＮ- メチル５- ブロモ -８- ニトロ -１，２，３，４- テトラヒドロイソキ
ノリン（０．４７ｇ、４５％収率）を生じる。
イソキノリン塩（３．９ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍｌ）中に溶解し、水素化ホ
ウ素ナトリウム（０．１５ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を加える。２４時間攪拌した
後、反応混合物を酢酸エチルと水との混合物で希釈し、炭酸カリウムを少しづつ
加え、酢酸を中和する。水性相を酢酸エチルで抽出し（２回）、飽和ＮａＣｌで
洗滌し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、蒸発する。残留物をシリカゲル上でクロ
マトグラフィー分離し（溶離剤としてヘキサン中の３０％酢酸エチル）、光に敏
感なＮ- メチル５- ブロモ -８- ニトロ -１，２，３，４- テトラヒドロイソキ
ノリン（０．４７ｇ、４５％収率）を生じる。
【００９８】 Ｎ- エチル -５- ブロモ- ニトロ -１，２，３，４- テトラヒドロイソキノリ
ンを同一処理に従って製造する。融点（ｍ．ｐ．）５２−５３℃。
ンを同一処理に従って製造する。融点（ｍ．ｐ．）５２−５３℃。
【００９９】 例５ 予備例
【０１００】
【化２５】
４- アセトアミド -７- ブロモ -２- メチル -２Ｈ- １，３- ジヒドロ- イソ
インドール（０．２ｇ）、ホウ酸フエニル（１３７ｍｇ）、テトラキス（トリフ
エニルホスフィン）パラジウム
４- アセトアミド -７- ブロモ -２- メチル -２Ｈ- １，３- ジヒドロ- イソ
インドール（０．２ｇ）、ホウ酸フエニル（１３７ｍｇ）、テトラキス（トリフ
エニルホスフィン）パラジウム
〔０〕（２６ｍｇ）、ＮａＨＣＯ3(３１５ｍｇ）
の混合物を、水（３．７５ｍｌ）及びジメトキシエタン（７．５ｍｌ）の混合物
中で９０分間還流温度で攪拌する。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ
（２５ｍｌ）とＮａＯＨ水溶液（２×５ｍｌ、１Ｎ）に分配する。次いで有機相
をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、蒸発して４- アセトアミド -７- フエニル -２- メチ
ル -２Ｈ- １，３- ジヒドロ- イソインドール、ｍ．ｐ．１６０−６２℃を生じ
る。
の混合物を、水（３．７５ｍｌ）及びジメトキシエタン（７．５ｍｌ）の混合物
中で９０分間還流温度で攪拌する。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ
（２５ｍｌ）とＮａＯＨ水溶液（２×５ｍｌ、１Ｎ）に分配する。次いで有機相
をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、蒸発して４- アセトアミド -７- フエニル -２- メチ
ル -２Ｈ- １，３- ジヒドロ- イソインドール、ｍ．ｐ．１６０−６２℃を生じ
る。
【０１０１】 同様な方法で次の化合物を、適当な臭化物及びホウ酸から製造する： ４- アセトアミド -７- フエニル -２- エチル -２Ｈ- １，３- ジヒドロ- イソ
インドール、ｍ．ｐ．６７−６８℃； ４- アセトアミド -７-(１- ナフチル)-２- メチル -２Ｈ- １，３- ジヒドロ-
イソインドール、ｍ．ｐ．２６０−６２℃； ４- アセトアミド -５- ニトロ -７- フエニル -２- メチル -２Ｈ- １，３- ジ
ヒドロ- イソインドール、ｍ．ｐ．２７０−７２℃； ５- アセトアミド -２- メチル -６- ニトロ -８- フエニル -１，２，３，４-
テトラヒドロ−イソキノリン、ｍ．ｐ．２１４−２１７℃； ２- メチル -５- フエニル -８- ニトロ -１，２，３，４- テトラヒドロ- イソ
キノリン、ｍ．ｐ．７５−７８℃（ホウ酸フエニルと５- ブロモ -２- メチル -
８- ニトロ -１，２，３，４- テトラヒドロ- イソキノリンとの反応から）； ２- メチル -５-(４- クロロフエニル)-８- ニトロ -１，２，３，４- テトラヒ
ドロ- イソキノリン、ｍ．ｐ．１６２−１６３℃； ２- メチル -５-(４- トリフルオロメチルフエニル)-８- ニトロ -１，２，３，
４- テトラヒドロ- イソキノリン、ｍ．ｐ．１３３−１３４℃． ２- メチル -５-(４- フルオロフエニル)-８- ニトロ -１，２，３，４- テトラ
ヒドロ- イソキノリン、ｍ．ｐ．１５９−１６０℃． ５- アセトアミド -２- メチル -８- フエニル -１，２，３，４- テトラヒドロ
- イソキノリン、ｍ．ｐ．１４０−１４３℃．
インドール、ｍ．ｐ．６７−６８℃； ４- アセトアミド -７-(１- ナフチル)-２- メチル -２Ｈ- １，３- ジヒドロ-
イソインドール、ｍ．ｐ．２６０−６２℃； ４- アセトアミド -５- ニトロ -７- フエニル -２- メチル -２Ｈ- １，３- ジ
ヒドロ- イソインドール、ｍ．ｐ．２７０−７２℃； ５- アセトアミド -２- メチル -６- ニトロ -８- フエニル -１，２，３，４-
テトラヒドロ−イソキノリン、ｍ．ｐ．２１４−２１７℃； ２- メチル -５- フエニル -８- ニトロ -１，２，３，４- テトラヒドロ- イソ
キノリン、ｍ．ｐ．７５−７８℃（ホウ酸フエニルと５- ブロモ -２- メチル -
８- ニトロ -１，２，３，４- テトラヒドロ- イソキノリンとの反応から）； ２- メチル -５-(４- クロロフエニル)-８- ニトロ -１，２，３，４- テトラヒ
ドロ- イソキノリン、ｍ．ｐ．１６２−１６３℃； ２- メチル -５-(４- トリフルオロメチルフエニル)-８- ニトロ -１，２，３，
４- テトラヒドロ- イソキノリン、ｍ．ｐ．１３３−１３４℃． ２- メチル -５-(４- フルオロフエニル)-８- ニトロ -１，２，３，４- テトラ
ヒドロ- イソキノリン、ｍ．ｐ．１５９−１６０℃． ５- アセトアミド -２- メチル -８- フエニル -１，２，３，４- テトラヒドロ
- イソキノリン、ｍ．ｐ．１４０−１４３℃．
【０１０２】 例６ 予備例
【０１０３】
【化２６】
４- アセトアミド -７- ブロモ -２- メチル -２Ｈ- １，３- ジヒドロ- イソ
インドール（８ｍｍｏｌ）、ジエチル（３- ピリジル) ボラン、テトラキス（ト
リフエニルホスフィン) パラジウム（０）（４００ｍｇ）、粉末化された水酸化
カリウム（３２ｍｍｏｌ）及び臭化テトラブチルアンモニウム（４ｍｍｏｌ）の
混合物を、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中で４８時間還流する。次いで混合物を室温に冷
却する。その後ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を加える。得られた混合物を濾過助剤
によって濾過し、濾液を蒸発する。残留物を水（５０ｍｌ）とジエチルエーテル
（２５ｍｌ）に分配する。この処理によって生成物の結晶性沈澱を生じる。これ
を濾過によって集め、水とジエチルエーテルで洗滌する。ｍ．ｐ．１８０−８６
℃．
４- アセトアミド -７- ブロモ -２- メチル -２Ｈ- １，３- ジヒドロ- イソ
インドール（８ｍｍｏｌ）、ジエチル（３- ピリジル) ボラン、テトラキス（ト
リフエニルホスフィン) パラジウム（０）（４００ｍｇ）、粉末化された水酸化
カリウム（３２ｍｍｏｌ）及び臭化テトラブチルアンモニウム（４ｍｍｏｌ）の
混合物を、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中で４８時間還流する。次いで混合物を室温に冷
却する。その後ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を加える。得られた混合物を濾過助剤
によって濾過し、濾液を蒸発する。残留物を水（５０ｍｌ）とジエチルエーテル
（２５ｍｌ）に分配する。この処理によって生成物の結晶性沈澱を生じる。これ
を濾過によって集め、水とジエチルエーテルで洗滌する。ｍ．ｐ．１８０−８６
℃．
【０１０４】 例７ 予備例
【０１０５】
【化２７】
４- アセトアミド -７- フエニル -２- メチル -２Ｈ- １，３- ジヒドロ- イ
ソインドール（２．６ｇ）を、硫酸（６６％、２５ｍｌ）中で４８時間、８０℃
で攪拌しながら加熱する。その後溶液を氷上に注ぎ、次いでＮａＯＨ水溶液で中
和する。沈澱した生成物を、濾過によって集め、水洗する。ｍ．ｐ．１５４−５
５℃． 同様な脱アセチル化で次の化合物が得られる： ４- アミノ -７-(１- ナフチル)-２- メチル -２Ｈ- １，３- ジヒドロ- イソイ
ンドール、ｍ．ｐ．１４５−４８℃； ４- アミノ -５- ニトロ -７- フエニル -２- メチル -２Ｈ- １，３- ジヒドロ
- イソインドール、ｍ．ｐ．１７０−７２℃ ５- アミノ -２- メチル -６- ニトロ -８- フエニル -１，２，３，４- テトラ
ヒドロ- イソキノリン、ｍ．ｐ．１２８−１３０℃； ４- アミノ -７- フエニル -２- エチル -２Ｈ- １，３- ジヒドロ- イソインド
ールハイドロクロライド、ｍ．ｐ．２２２−２２５℃；及び ５- アミノ -２- メチル -８- フエニル -１，２，３，４- テトラヒドロ- イソ
キノリン、ｍ．ｐ．２７３−２７５℃．
４- アセトアミド -７- フエニル -２- メチル -２Ｈ- １，３- ジヒドロ- イ
ソインドール（２．６ｇ）を、硫酸（６６％、２５ｍｌ）中で４８時間、８０℃
で攪拌しながら加熱する。その後溶液を氷上に注ぎ、次いでＮａＯＨ水溶液で中
和する。沈澱した生成物を、濾過によって集め、水洗する。ｍ．ｐ．１５４−５
５℃． 同様な脱アセチル化で次の化合物が得られる： ４- アミノ -７-(１- ナフチル)-２- メチル -２Ｈ- １，３- ジヒドロ- イソイ
ンドール、ｍ．ｐ．１４５−４８℃； ４- アミノ -５- ニトロ -７- フエニル -２- メチル -２Ｈ- １，３- ジヒドロ
- イソインドール、ｍ．ｐ．１７０−７２℃ ５- アミノ -２- メチル -６- ニトロ -８- フエニル -１，２，３，４- テトラ
ヒドロ- イソキノリン、ｍ．ｐ．１２８−１３０℃； ４- アミノ -７- フエニル -２- エチル -２Ｈ- １，３- ジヒドロ- イソインド
ールハイドロクロライド、ｍ．ｐ．２２２−２２５℃；及び ５- アミノ -２- メチル -８- フエニル -１，２，３，４- テトラヒドロ- イソ
キノリン、ｍ．ｐ．２７３−２７５℃．
【０１０６】 例８ 予備例
【０１０７】
【化２８】
８- アミノ -２- メチル -５- フエニル -１，２，３，４- テトラヒドロ- イ
ソキノリンハイドロライド、ｍ．ｐ．２１０−２１℃、８- アミノ -２- メチル
-５-(４- フルオロフエニル)-１，２，３，４- テトラヒドロ- イソキノリン、
ｍ．ｐ．１４１℃、８- アミノ -２- メチル -５-(４- トリフルオロメチルフエ
ニル)-１，２，３，４- テトラヒドロ- イソキノリン、ｍ．ｐ．１３２−１３４
℃、及び８- アミノ -２- メチル -５-(４- クロロフエニル)-１，２，３，４-
テトラヒドロ- イソキノリンハイドロクロライド、ｍ．ｐ．２１３−２１５℃、
が触媒としてＰｄ／Ｃ及び溶剤としてエタノールを用いて水素化してすべて得ら
れる。
８- アミノ -２- メチル -５- フエニル -１，２，３，４- テトラヒドロ- イ
ソキノリンハイドロライド、ｍ．ｐ．２１０−２１℃、８- アミノ -２- メチル
-５-(４- フルオロフエニル)-１，２，３，４- テトラヒドロ- イソキノリン、
ｍ．ｐ．１４１℃、８- アミノ -２- メチル -５-(４- トリフルオロメチルフエ
ニル)-１，２，３，４- テトラヒドロ- イソキノリン、ｍ．ｐ．１３２−１３４
℃、及び８- アミノ -２- メチル -５-(４- クロロフエニル)-１，２，３，４-
テトラヒドロ- イソキノリンハイドロクロライド、ｍ．ｐ．２１３−２１５℃、
が触媒としてＰｄ／Ｃ及び溶剤としてエタノールを用いて水素化してすべて得ら
れる。
【０１０８】 例９ 予備例
【０１０９】
【化２９】
水（６０ｍｌ）中に４- アミノ -７- フエニル -２- メチル -２Ｈ- １，３-
ジヒドロ- イソインドール（２．０ｇ、９ｍｍｏｌ）、濃塩酸（０．８３ｍｌ）
、クロラール（１．５ｍｌ）、Ｎａ2 ＳＯ4 （１０ｇ）、Ｎａ2 ＯＨ（２．０ｇ
）を有する混合物を、２時間還流し、その後冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3 で中和す
る。水溶液を、塩化メチレン（１００ｍｌ）中に溶解された油状残留物からデカ
ントする。この溶液をＮａ2 ＳＯ4 を介して乾燥し、溶剤を蒸発によって除去す
る。残留物をメタンスルホン酸（３ｍｌ）中に溶解し、３０分間１２０℃に加熱
する。環境温度に冷却後、溶液を水（２０ｍｌ）で希釈し、飽和Ｎａ2 ＣＯ3 で
中和する。不純生成物を濾過する。溶離剤として塩化メチレン／アセトン／メタ
ノール（４：１：１）を用いてシリカゲル上でカラム精製した後、純粋な７- メ
チル -５- フエニル -１，６，７，８- テトラヒドロベンゾ〔２，１ -ｂ：３，
４ -ｃ〕ジピロロ -２，３- ジオン、ｍ．ｐ．１８７−９０℃が得られる。
水（６０ｍｌ）中に４- アミノ -７- フエニル -２- メチル -２Ｈ- １，３-
ジヒドロ- イソインドール（２．０ｇ、９ｍｍｏｌ）、濃塩酸（０．８３ｍｌ）
、クロラール（１．５ｍｌ）、Ｎａ2 ＳＯ4 （１０ｇ）、Ｎａ2 ＯＨ（２．０ｇ
）を有する混合物を、２時間還流し、その後冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3 で中和す
る。水溶液を、塩化メチレン（１００ｍｌ）中に溶解された油状残留物からデカ
ントする。この溶液をＮａ2 ＳＯ4 を介して乾燥し、溶剤を蒸発によって除去す
る。残留物をメタンスルホン酸（３ｍｌ）中に溶解し、３０分間１２０℃に加熱
する。環境温度に冷却後、溶液を水（２０ｍｌ）で希釈し、飽和Ｎａ2 ＣＯ3 で
中和する。不純生成物を濾過する。溶離剤として塩化メチレン／アセトン／メタ
ノール（４：１：１）を用いてシリカゲル上でカラム精製した後、純粋な７- メ
チル -５- フエニル -１，６，７，８- テトラヒドロベンゾ〔２，１ -ｂ：３，
４ -ｃ〕ジピロロ -２，３- ジオン、ｍ．ｐ．１８７−９０℃が得られる。
【０１１０】 同様な方法で次の化合物を製造する： ７- エチル -５- フエニル -１，６，７，８- テトラヒドロベンゾ〔２，１ -ｂ
：３，４ -ｃ〕ジピロロ -2,３- ジオン、ｍ．ｐ．＞２５０℃（分解）； ７- メチル -５-(１- ナフチル)-１，６，７，８- テトラヒドロベンゾ〔２，１
-ｂ：３，４ -ｃ〕ジピロロ -２，３- ジオン -３- オキシム、低収率、ｍ．
ｐ．＞３００℃； ７- メチル -５-(３- ピリジル)-１，６，７，８- テトラヒドロベンゾ〔２，１
-ｂ：３，４ -ｃ〕ジピロロ -２，３- ジオン -３- オキシム、ＮＭＲ(1Ｈ， ５００ＭＨｚ，６−Ｄ ＤＭＳＯ）：２．５ｐｐｍ（３Ｈ，Ｓ）、３．８ｐｐｍ
（２Ｈ，Ｓ）、３．９ｐｐｍ（２Ｈ，Ｓ）、６．５−８．７ｐｐｍ（５Ｈ芳香族
、１Ｓ，４Ｍ）、１１．０ｐｐｍ（１Ｈ，Ｓ、ＮＨ）１３．４ｐｐｍ（１Ｈ，Ｓ
，ＮＯＨ）； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３
，２ -ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン、ｍ．ｐ．２８０−８２℃； ８- メチル -５-(４- クロロフエニル)-６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ-
ピロロ〔３，２- 〕イソキノリン -２，３- ジオン、ｍ．ｐ．２２５℃（分解); ８- メチル -５-(４- トリフルオロメチルフエニル)-６，７，８，９- テトラヒ
ドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン、ｍ．ｐ． ２２０−２５℃； ８- メチル -５-(４- フルオロフエニル)-６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ
- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン、ｍ．ｐ．２２０−２１
℃；及び ７- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔２
，３- ｆ〕イソキノリン -２，３- ジオン、ｍ．ｐ．＞３００℃．
：３，４ -ｃ〕ジピロロ -2,３- ジオン、ｍ．ｐ．＞２５０℃（分解）； ７- メチル -５-(１- ナフチル)-１，６，７，８- テトラヒドロベンゾ〔２，１
-ｂ：３，４ -ｃ〕ジピロロ -２，３- ジオン -３- オキシム、低収率、ｍ．
ｐ．＞３００℃； ７- メチル -５-(３- ピリジル)-１，６，７，８- テトラヒドロベンゾ〔２，１
-ｂ：３，４ -ｃ〕ジピロロ -２，３- ジオン -３- オキシム、ＮＭＲ(1Ｈ， ５００ＭＨｚ，６−Ｄ ＤＭＳＯ）：２．５ｐｐｍ（３Ｈ，Ｓ）、３．８ｐｐｍ
（２Ｈ，Ｓ）、３．９ｐｐｍ（２Ｈ，Ｓ）、６．５−８．７ｐｐｍ（５Ｈ芳香族
、１Ｓ，４Ｍ）、１１．０ｐｐｍ（１Ｈ，Ｓ、ＮＨ）１３．４ｐｐｍ（１Ｈ，Ｓ
，ＮＯＨ）； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３
，２ -ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン、ｍ．ｐ．２８０−８２℃； ８- メチル -５-(４- クロロフエニル)-６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ-
ピロロ〔３，２- 〕イソキノリン -２，３- ジオン、ｍ．ｐ．２２５℃（分解); ８- メチル -５-(４- トリフルオロメチルフエニル)-６，７，８，９- テトラヒ
ドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン、ｍ．ｐ． ２２０−２５℃； ８- メチル -５-(４- フルオロフエニル)-６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ
- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン、ｍ．ｐ．２２０−２１
℃；及び ７- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔２
，３- ｆ〕イソキノリン -２，３- ジオン、ｍ．ｐ．＞３００℃．
【０１１１】 例１０ 予備例
【０１１２】
【化３０】
８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔
３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン４ｇを氷冷クロロスルホン酸（２０
ｍｌ）に少しづつ分けて加える。溶液を氷上で冷却する前に 1/2時間室温で攪拌
する。次いで過剰のクロロスルホン酸を慎重に分解する。水４０ｍｌを加えた後
、塩化スルホニルの重い沈澱が得られる。この固体を濾過し、水洗し、その後乾
燥せずにテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中に溶解する。この溶液に、テトラ
ヒドロフラン中にジメチルアミンを有する溶液（１００ｍｌ、０．５Ｍ）を滴加
する。最終混合物を３時間室温で攪拌し、，次いで蒸発する。油状残留物を、水
／酢酸エチルに分配する。有機相を０．５Ｎ塩酸１００ｍｌで抽出する。水性相
を分離し、ｐＨを９に調整する。これによって粗生成物が沈澱し、カラムクロマ
トグラフィーで精製する。
８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔
３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン４ｇを氷冷クロロスルホン酸（２０
ｍｌ）に少しづつ分けて加える。溶液を氷上で冷却する前に 1/2時間室温で攪拌
する。次いで過剰のクロロスルホン酸を慎重に分解する。水４０ｍｌを加えた後
、塩化スルホニルの重い沈澱が得られる。この固体を濾過し、水洗し、その後乾
燥せずにテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中に溶解する。この溶液に、テトラ
ヒドロフラン中にジメチルアミンを有する溶液（１００ｍｌ、０．５Ｍ）を滴加
する。最終混合物を３時間室温で攪拌し、，次いで蒸発する。油状残留物を、水
／酢酸エチルに分配する。有機相を０．５Ｎ塩酸１００ｍｌで抽出する。水性相
を分離し、ｐＨを９に調整する。これによって粗生成物が沈澱し、カラムクロマ
トグラフィーで精製する。
【０１１３】 ８- メチル -５-(４- ピペリジノスルホニル) フエニル)-６，７，８，９- テ
トラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン、 ｍ．ｐ．＞３００℃を同様に製造する。
トラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン、 ｍ．ｐ．＞３００℃を同様に製造する。
【０１１４】 例１１ 予備例
【０１１５】
【化３１】
ＮａＨ６０％（１１０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（１
０ｍｌ）中に８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル
)-６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -
２，３- ジオン（１ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を有する混合物に０℃で加える。混合
物を０℃で１０分間攪拌する。ヨウ化メチル（１７５μｌ、２．８ｍｍｏｌ）を
加え、混合物を１時間、環境温度で攪拌する。反応混合物を水（２０ｍｌ）に注
ぎ、酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出する。有機相を、硫酸ナトリウムを介し
て乾燥し、蒸発する。溶離剤としてジクロロメタン／アセトン／メタノール（８
：１：１）を用いてシリカゲル上で精製後、純粋１- メチル -８- メチル -５-(
４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-６，７，８，９- テトラヒド
ロ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオンが得られる。 収量１６０ｍｇ、ｍ．ｐ．２３２−２４０℃（分解）．
ＮａＨ６０％（１１０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（１
０ｍｌ）中に８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル
)-６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -
２，３- ジオン（１ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を有する混合物に０℃で加える。混合
物を０℃で１０分間攪拌する。ヨウ化メチル（１７５μｌ、２．８ｍｍｏｌ）を
加え、混合物を１時間、環境温度で攪拌する。反応混合物を水（２０ｍｌ）に注
ぎ、酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出する。有機相を、硫酸ナトリウムを介し
て乾燥し、蒸発する。溶離剤としてジクロロメタン／アセトン／メタノール（８
：１：１）を用いてシリカゲル上で精製後、純粋１- メチル -８- メチル -５-(
４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-６，７，８，９- テトラヒド
ロ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオンが得られる。 収量１６０ｍｇ、ｍ．ｐ．２３２−２４０℃（分解）．
【０１１６】 次の化合物が同様に得られる： １- メチル -８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ- ピロ
ロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン.
ロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン.
【０１１７】 例１２ 予備例
【０１１８】
【化３２】
１ａ）乾燥ジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）中にＮ- ヒドロキシフタルイミ ド（４８．９ｇ、３０５．３７ｍｍｏｌ）及びエチル２- ブロモアセタート（ ５１．０ｍｌ、４５９．８ｍｍｏｌ）を有する溶液に、トリエチルアミン（８ ４．６ｍｌ、６１０．７４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌する。
１ａ）乾燥ジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）中にＮ- ヒドロキシフタルイミ ド（４８．９ｇ、３０５．３７ｍｍｏｌ）及びエチル２- ブロモアセタート（ ５１．０ｍｌ、４５９．８ｍｍｏｌ）を有する溶液に、トリエチルアミン（８ ４．６ｍｌ、６１０．７４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌する。
【０１１９】 沈澱を濾過し、ジメチルホルムアミドで洗滌する。濾液を蒸発し、残留物を希 塩酸（４５０ｍｌ、０．７Ｍ）と共に攪拌する。沈澱を濾過し、乾燥する。収 量：７２．４ｇ． １ｂ）化合物Ｎ-(２- ブロモエトキシ) フタルイミドを、同様に１，２- ジブロ モエタン及びＮ- ヒドロキシフタルイミドから製造する。 ２ａ）上記ａ）で得られた生成物（７２．０ｇ、２８８．９ｍｍｏｌ）を、６Ｍ ＨＣｌ（７２０ｍｌ）中に懸濁する。混合物を１００℃で１．５時間攪拌する 。混合物を攪拌しながら、室温に冷却する。沈澱を濾過し、濾液を蒸発して濃 縮する。残留物に、トルエンを加え、混合物を蒸発乾固する。次いで得られた 残留物を、トルエンと酢酸エチルの混合物と共に攪拌する。この処理によって 生成物が沈澱し、濾過し、乾燥する。濾液を蒸発乾固し、残留物をメタノール で粉砕する。これによって生成物が沈澱し、濾過し、乾燥する。全収量は２５ ．６ｇである。 ２ｂ）化合物Ｏ-(２- ヒドロキシエチル) ヒドロキシルアミンハイドロクロライ ドを、上記１ｂ）で得られた化合物から同様に製造する。
【０１２０】 例１３
【０１２１】
【化３３】
水（７５ｍｌ）中に８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒド
ロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン（２．６ｇ、８
ｍｍｏｌ）を有する懸濁液を還流加熱する。例１２（２ａ）の生成物（１．１ｇ
、８．７ｍｍｏｌ）を加え、３０分間、加熱を続ける。室温に冷却後、沈澱した
生成物を濾過する。 ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔２
，３- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(カルボキシメチル) オキシ
ム、収量３．２７ｇ、ｍ．ｐ．２８３−２８５℃（分解）． 次の化合物を同様に製造する： ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-６，７，８
，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオ
ン -３- Ｏ-(カルボキシメチル）オキシム ハイドロクロライド、 ｍ．ｐ．＞３３８℃（分解）； １- メチル -８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ- ピロ
ロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(カルボキシメチル)
オキシムハイドロクロライド、ｍ．ｐ．１８０−１９４℃（分解）； １- メチル -８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル
)-６，７，８，９- テトラヒドロ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３
- ジオン -３- Ｏ-(カルボキシメチル) オキシムハイドロクロライド、ｍ．ｐ．
２７７−２８５℃（分解）； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-６，７，８
，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオ
ン -３- Ｏ-(２- ヒドロキシエチル) オキシム、ｍ．ｐ．１６３℃（分解）； １- メチル -８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル
)-６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -
２，３- ジオン -３- Ｏ-(１- エトキシカルボニル -１- メチルエチル) オキシ
ムメタンスルフアート、ｍ．ｐ．２５０℃（分解）； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-６，７，８
，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオ
ン -３- Ｏ-(１- カルボキシ -１- メチルエチル) オキシムハイドロクロライド
、ｍ．ｐ．２５０℃（分解；２２０℃で暗色）；及び ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３
，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(１- カルボキシ -１- メチ
ルエチル) オキシムハイドロクロライド、ｍ．ｐ．２５０℃（分解；２２０℃で
暗色）．
水（７５ｍｌ）中に８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒド
ロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン（２．６ｇ、８
ｍｍｏｌ）を有する懸濁液を還流加熱する。例１２（２ａ）の生成物（１．１ｇ
、８．７ｍｍｏｌ）を加え、３０分間、加熱を続ける。室温に冷却後、沈澱した
生成物を濾過する。 ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔２
，３- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(カルボキシメチル) オキシ
ム、収量３．２７ｇ、ｍ．ｐ．２８３−２８５℃（分解）． 次の化合物を同様に製造する： ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-６，７，８
，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオ
ン -３- Ｏ-(カルボキシメチル）オキシム ハイドロクロライド、 ｍ．ｐ．＞３３８℃（分解）； １- メチル -８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ- ピロ
ロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(カルボキシメチル)
オキシムハイドロクロライド、ｍ．ｐ．１８０−１９４℃（分解）； １- メチル -８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル
)-６，７，８，９- テトラヒドロ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３
- ジオン -３- Ｏ-(カルボキシメチル) オキシムハイドロクロライド、ｍ．ｐ．
２７７−２８５℃（分解）； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-６，７，８
，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオ
ン -３- Ｏ-(２- ヒドロキシエチル) オキシム、ｍ．ｐ．１６３℃（分解）； １- メチル -８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル
)-６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -
２，３- ジオン -３- Ｏ-(１- エトキシカルボニル -１- メチルエチル) オキシ
ムメタンスルフアート、ｍ．ｐ．２５０℃（分解）； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-６，７，８
，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオ
ン -３- Ｏ-(１- カルボキシ -１- メチルエチル) オキシムハイドロクロライド
、ｍ．ｐ．２５０℃（分解；２２０℃で暗色）；及び ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３
，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(１- カルボキシ -１- メチ
ルエチル) オキシムハイドロクロライド、ｍ．ｐ．２５０℃（分解；２２０℃で
暗色）．
【０１２２】 例１４
【０１２３】
【化３４】
乾燥エタノール（５０ｍｌ）中の８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスル
フアモイル) フエニル)-６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２
- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン（３．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を還流加熱
する。エーテル（２〜３ｍｌ、０．９Ｍ）中の例１２の化合物（２．４ｇ、１８
．８ｍｍｏｌ）及びＨＣｌを加え、還流を４８時間続ける。エーテル中のＨＣｌ
をこの期間中に間隔をおいて更に加える。混合物を蒸発し、残留物を水と共に攪
拌し、飽和ＮａＨＣＯ3 で中和する。混合物を濾過し、溶離剤としてジクロロメ
タン／メタノール／アセトン（４：１：１）を用いてシリカゲル上で精製後、純
粋８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-６，７，
８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジ
オン -３- Ｏ-(エトキシカルボニルメチル) オキシムが得られる。
乾燥エタノール（５０ｍｌ）中の８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスル
フアモイル) フエニル)-６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２
- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン（３．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を還流加熱
する。エーテル（２〜３ｍｌ、０．９Ｍ）中の例１２の化合物（２．４ｇ、１８
．８ｍｍｏｌ）及びＨＣｌを加え、還流を４８時間続ける。エーテル中のＨＣｌ
をこの期間中に間隔をおいて更に加える。混合物を蒸発し、残留物を水と共に攪
拌し、飽和ＮａＨＣＯ3 で中和する。混合物を濾過し、溶離剤としてジクロロメ
タン／メタノール／アセトン（４：１：１）を用いてシリカゲル上で精製後、純
粋８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-６，７，
８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジ
オン -３- Ｏ-(エトキシカルボニルメチル) オキシムが得られる。
【０１２４】 化合物１- メチル -８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒド
ロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(エト
キシカルボニルメチル）オキシムハイドロクロライド、ｍ．ｐ．２７１−２７５
℃（分解）を同様に製造する。
ロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(エト
キシカルボニルメチル）オキシムハイドロクロライド、ｍ．ｐ．２７１−２７５
℃（分解）を同様に製造する。
【０１２５】 例１５
【０１２６】
【化３５】
８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-６，７，
８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジ
オン -３- Ｏ-(カルボキシメチル) オキシム、ＨＣｌ（１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）
を乾燥テトラヒドロフラン中で還流加熱する。カルボニルジイミダゾール（３×
４ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を１５分間隔で加える。カルボニルジイミダゾールの添
加後、還流を３０分間続ける。冷却後、乾燥エタノール（１ｍｌ、１６ｍｍｏｌ
）を加え、混合物を室温で一晩攪拌する。溶剤を蒸発によって除去する。残留物
を水及びＮａＨＣＯ3 と共に攪拌する。生じた結晶性生成物、８- メチル -５-(
４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-６，７，８，９- テトラヒド
ロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(エト
キシカルボニルメチル) オキシムを濾過し、乾燥する。ｍ．ｐ．＞３００℃（分
解）．
８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-６，７，
８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジ
オン -３- Ｏ-(カルボキシメチル) オキシム、ＨＣｌ（１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）
を乾燥テトラヒドロフラン中で還流加熱する。カルボニルジイミダゾール（３×
４ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を１５分間隔で加える。カルボニルジイミダゾールの添
加後、還流を３０分間続ける。冷却後、乾燥エタノール（１ｍｌ、１６ｍｍｏｌ
）を加え、混合物を室温で一晩攪拌する。溶剤を蒸発によって除去する。残留物
を水及びＮａＨＣＯ3 と共に攪拌する。生じた結晶性生成物、８- メチル -５-(
４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-６，７，８，９- テトラヒド
ロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(エト
キシカルボニルメチル) オキシムを濾過し、乾燥する。ｍ．ｐ．＞３００℃（分
解）．
【０１２７】 次の化合物を同様に製造する： ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３
，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(エトキシカルボニルメチル
) オキシム、ｍ．ｐ．２９４℃（分解）； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３
，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(イソプロポキシカルボニル
メチル) オキシム、ｍ．ｐ．１７４−１７６℃（分解）； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３
，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(１- エトキシカルボニル -
１- メチル) エチルオキシム、ｍ．ｐ．１５９−１６９℃； １- メチル -８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル
-６，７，８，９- テトラヒドロ -ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３
- ジオン -３- Ｏ-(エトキシカルボニルメチル) オキシム、ｍ．ｐ．２８７−３
００℃（分解）； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３
，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(ｔ- ブトキシカルボニルメ
チル) オキシム、ｍ．ｐ．２９５℃（１７６℃分解）； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３
，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(Ｎ，Ｎ- ジメチルカルバモ
イルメチル) オキシム、ｍ．ｐ．１９４−１９６℃； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３
，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(Ｎ- メチルカルバモイルメ
チル) オキシム、ｍ．ｐ．２１９−２２１℃； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３
，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(Ｎ- フエニルカルバモイル
メチル) オキシム、ｍ．ｐ．２０８−２１０℃； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３
，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ−（N,−ジ（２- ヒドロキシ
エチル) カルバモイルメチル) オキシム、ｍ．ｐ．１３６−１４４℃（分解）； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３
，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(モルホリノカルボニルメチ
ル) オキシム、ｍ．ｐ．２１６−２１７℃； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３
，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(エトキシカルボニルメチル
カルバモイルメチル) オキシム、ｍ．ｐ．１７０−１７２℃； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３
，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(Ｎ，Ｎ- ジ（２-(Ｎ，Ｎ-
ジエチルアミノ) エチル) カルバモイル) オキシム、油状物； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-６，７，８
，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオ
ン -３- Ｏ-(シクロプロピルメトキシカルボニルメチル) オキシム、ｍ．ｐ． １４３−１４５℃； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-６，７，８
，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオ
ン -３- Ｏ-(イソプロピオキシカルボニルメチル) オキシム、ｍ．ｐ．＞３００
℃； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-６，７，８
，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオ
ン -３- Ｏ-(Ｎ，Ｎ- ジメチル- カルバモイルメチル) オキシム、ｍ．ｐ． １８３−１８５℃； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-６，７，８
，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオ
ン -３- Ｏ-(ピペリジノカルボニルメチル) オキシムメタンスルフアート、 ｍ．ｐ．２００−２１１℃（分解）； ８- メチル -５-(４- ピペリジノスルホニル) フエニル)-６，７，８，９- テト
ラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ
-(ピペリジノカルボニルメチル) オキシムメタンスルフアート、ｍ．ｐ．１９５
−２１５℃（分解）；及び ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-６，７，８
，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオ
ン -３- Ｏ-(モルホリノカルボニルメチル) オキシム、ｍ．ｐ．２２２−２２４
℃．
，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(エトキシカルボニルメチル
) オキシム、ｍ．ｐ．２９４℃（分解）； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３
，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(イソプロポキシカルボニル
メチル) オキシム、ｍ．ｐ．１７４−１７６℃（分解）； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３
，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(１- エトキシカルボニル -
１- メチル) エチルオキシム、ｍ．ｐ．１５９−１６９℃； １- メチル -８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル
-６，７，８，９- テトラヒドロ -ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３
- ジオン -３- Ｏ-(エトキシカルボニルメチル) オキシム、ｍ．ｐ．２８７−３
００℃（分解）； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３
，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(ｔ- ブトキシカルボニルメ
チル) オキシム、ｍ．ｐ．２９５℃（１７６℃分解）； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３
，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(Ｎ，Ｎ- ジメチルカルバモ
イルメチル) オキシム、ｍ．ｐ．１９４−１９６℃； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３
，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(Ｎ- メチルカルバモイルメ
チル) オキシム、ｍ．ｐ．２１９−２２１℃； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３
，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(Ｎ- フエニルカルバモイル
メチル) オキシム、ｍ．ｐ．２０８−２１０℃； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３
，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ−（N,−ジ（２- ヒドロキシ
エチル) カルバモイルメチル) オキシム、ｍ．ｐ．１３６−１４４℃（分解）； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３
，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(モルホリノカルボニルメチ
ル) オキシム、ｍ．ｐ．２１６−２１７℃； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３
，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(エトキシカルボニルメチル
カルバモイルメチル) オキシム、ｍ．ｐ．１７０−１７２℃； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３
，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(Ｎ，Ｎ- ジ（２-(Ｎ，Ｎ-
ジエチルアミノ) エチル) カルバモイル) オキシム、油状物； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-６，７，８
，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオ
ン -３- Ｏ-(シクロプロピルメトキシカルボニルメチル) オキシム、ｍ．ｐ． １４３−１４５℃； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-６，７，８
，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオ
ン -３- Ｏ-(イソプロピオキシカルボニルメチル) オキシム、ｍ．ｐ．＞３００
℃； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-６，７，８
，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオ
ン -３- Ｏ-(Ｎ，Ｎ- ジメチル- カルバモイルメチル) オキシム、ｍ．ｐ． １８３−１８５℃； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-６，７，８
，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオ
ン -３- Ｏ-(ピペリジノカルボニルメチル) オキシムメタンスルフアート、 ｍ．ｐ．２００−２１１℃（分解）； ８- メチル -５-(４- ピペリジノスルホニル) フエニル)-６，７，８，９- テト
ラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ
-(ピペリジノカルボニルメチル) オキシムメタンスルフアート、ｍ．ｐ．１９５
−２１５℃（分解）；及び ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-６，７，８
，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオ
ン -３- Ｏ-(モルホリノカルボニルメチル) オキシム、ｍ．ｐ．２２２−２２４
℃．
【０１２８】 例１６ 予備例 ３- メトキシ -５- メチルイソオキサゾール エーテル（１００ｍｌ）中に３- ヒドロキシ -５- メチルイソオキサゾール（
１３．５ｇ１３６ｍｍｏｌ）を有する溶液に、持続する黄色が得られるまでジア
ゾメタンを加える。反応を室温でもう３０分間攪拌する。エーテルを蒸発し、残
留物を溶離剤としてエーテルを用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー
によって精製する。所望の生成物９ｇが得られる。
１３．５ｇ１３６ｍｍｏｌ）を有する溶液に、持続する黄色が得られるまでジア
ゾメタンを加える。反応を室温でもう３０分間攪拌する。エーテルを蒸発し、残
留物を溶離剤としてエーテルを用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー
によって精製する。所望の生成物９ｇが得られる。
【０１２９】 例１７ 予備例 ３- ヒドロキシ -４，５- ジメチルイソオキサゾール メタノール／水（１：５，６０ｍｌ）中にヒドロキシアミンハイドロクロライ
ド（１２．１ｇ、０．１７ｍｏｌ）を有する溶液に、水２０ｍｌ中の水酸化ナト
リウム（７．７ｇ、０．１９モル）を加える。反応物を−７０℃に冷却し、濾過
する。冷たい（−７０℃）濾液を、メタノール／水（１：５，６０ｍｌ）中にエ
チル -２- メチルアセトアセタート（１２．５ｇ、８７ｍｍｏｌ）と水酸化ナト
リウム（３．６ｇ、９０ｍｍｏｌ）を有する冷たい溶液（−７０℃）に加える。
反応物を−７０℃でもう２時間攪拌する。アセトン（１３ｍｌ）を加え、反応物
を８０℃に加熱された１０％塩酸水溶液に注ぐ。最終混合物をもう３０分間７５
−８０℃で保つ。エーテル（６×１５０ｍｌ）で抽出し、一緒にされた抽出物を
硫酸マグネシウムを介して乾燥し、溶剤を蒸発して、所望の生成物８．１ｇが得
られる。次の化合物を同様に製造する： ３- ヒドロキシ -４- メチル -５- タートブチルイソオキサゾール.
ド（１２．１ｇ、０．１７ｍｏｌ）を有する溶液に、水２０ｍｌ中の水酸化ナト
リウム（７．７ｇ、０．１９モル）を加える。反応物を−７０℃に冷却し、濾過
する。冷たい（−７０℃）濾液を、メタノール／水（１：５，６０ｍｌ）中にエ
チル -２- メチルアセトアセタート（１２．５ｇ、８７ｍｍｏｌ）と水酸化ナト
リウム（３．６ｇ、９０ｍｍｏｌ）を有する冷たい溶液（−７０℃）に加える。
反応物を−７０℃でもう２時間攪拌する。アセトン（１３ｍｌ）を加え、反応物
を８０℃に加熱された１０％塩酸水溶液に注ぐ。最終混合物をもう３０分間７５
−８０℃で保つ。エーテル（６×１５０ｍｌ）で抽出し、一緒にされた抽出物を
硫酸マグネシウムを介して乾燥し、溶剤を蒸発して、所望の生成物８．１ｇが得
られる。次の化合物を同様に製造する： ３- ヒドロキシ -４- メチル -５- タートブチルイソオキサゾール.
【０１３０】 例18 予備例 Ｎ，４，５- トリメチル -３- イソオキサゾロン エーテル（５０ｍｌ）中に３- ヒドロキシ -４，５- ジメチルイソオキサゾー
ル（７ｇ、６２ｍｍｏｌ）を有する溶液に持続する黄色が得られるまでジアゾメ
タンを加える。反応物を室温でもう３０分間攪拌する。エーテルを蒸発し、残留
物を溶離剤としてエーテルを用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに
よって精製する。所望の生成物４ｇが得られる。
ル（７ｇ、６２ｍｍｏｌ）を有する溶液に持続する黄色が得られるまでジアゾメ
タンを加える。反応物を室温でもう３０分間攪拌する。エーテルを蒸発し、残留
物を溶離剤としてエーテルを用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに
よって精製する。所望の生成物４ｇが得られる。
【０１３１】 次の化合物を同様に製造する： Ｎ，４- ジメチル -５- ｔ- ブチル -３- イソオキサゾロン；及び３- メトキシ
-４，５- ジメチルイソオキサゾロン.
-４，５- ジメチルイソオキサゾロン.
【０１３２】 例１９ 予備例 ３- メトキシ -４- ブロモ -５- ブロモメチル- イソオキサゾール テトラクロロメタン（１２０ｍｌ）中に、還流加熱された３- メトキシ -５-
メチルイソオキサゾール（９ｇ、７９．６ｍｍｏｌ）を有する溶液に、Ｎ- ブロ
モスクシンイミド（１７．７ｇ、９９．５ｍｍｏｌ）を２時間かけて４回に分け
て加える。触媒量の過酸化ベンゾイルをＮ- ブロモスクシンイミドの第一回目及
び第三回目と同時に加える。濾液を蒸発乾固し、溶離剤として石油エーテル／エ
ーテル（３：２）を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって残
留物を精製する。所望の生成物１０ｇが得られる。
メチルイソオキサゾール（９ｇ、７９．６ｍｍｏｌ）を有する溶液に、Ｎ- ブロ
モスクシンイミド（１７．７ｇ、９９．５ｍｍｏｌ）を２時間かけて４回に分け
て加える。触媒量の過酸化ベンゾイルをＮ- ブロモスクシンイミドの第一回目及
び第三回目と同時に加える。濾液を蒸発乾固し、溶離剤として石油エーテル／エ
ーテル（３：２）を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって残
留物を精製する。所望の生成物１０ｇが得られる。
【０１３３】 次の化合物を同様に製造する： ４- ブロモメチル -Ｎ，５- ジメチル -３- イソオキサゾロン； ４- ブロモメチル -Ｎ- メチル -５- ｔ- ブチル -３- イソオキサゾロン；及び
４- ブロモメチル -３- メトキシ -５- メチルイソオキサゾール.
４- ブロモメチル -３- メトキシ -５- メチルイソオキサゾール.
【０１３４】 例２０ 予備例 α- フタルイミドオキシ -γ- ブチロールアセトン、ハイドロクロライド ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中にα- ブロモ -γ- ブチロールアセトン
（３．０ｍｌ、３６ｍｍｏｌ）を有する溶液に、Ｎ- ヒドロキシフタルイミド（
４．６ｇ、２８ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（７．７ｍｌ、５６ｍｍｏ
ｌ）を加える。４時間室温で攪拌後、反応物を濾過し、オイルポンプを用いて蒸
発乾固する。塩酸（１Ｍ、２８ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）を加える。沈澱を濾過
し、水洗する。空気中で乾燥し、ベージュ色結晶７．１ｇを生じる。
（３．０ｍｌ、３６ｍｍｏｌ）を有する溶液に、Ｎ- ヒドロキシフタルイミド（
４．６ｇ、２８ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（７．７ｍｌ、５６ｍｍｏ
ｌ）を加える。４時間室温で攪拌後、反応物を濾過し、オイルポンプを用いて蒸
発乾固する。塩酸（１Ｍ、２８ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）を加える。沈澱を濾過
し、水洗する。空気中で乾燥し、ベージュ色結晶７．１ｇを生じる。
【０１３５】 次の化合物を同様に製造する： ４- ブロモ -３- メトキシ -５- フタルイミドオキシエチルイソオキサゾール；
Ｎ，５- ジメチル -４- フタルイミドオキシメチル -３- イソオキサゾロン； Ｎ- メチル -４- フタルイミドオキシメチル -５- ｔ- ブチル -３- イソオキサ
ゾロン；及び ４- フタルイミドオキシメチル -３- メトキシ -５- メチルオキサゾール.
Ｎ，５- ジメチル -４- フタルイミドオキシメチル -３- イソオキサゾロン； Ｎ- メチル -４- フタルイミドオキシメチル -５- ｔ- ブチル -３- イソオキサ
ゾロン；及び ４- フタルイミドオキシメチル -３- メトキシ -５- メチルオキサゾール.
【０１３６】 例２１ 予備例 α- アミノオキシ -γ- ブチロラクトンハイドロクロライド α- フタルイミドオキシ -γ- ブチロラクトン（１．０ｇ、４ｍｍｏｌ）を塩
酸（１Ｍ、１０ｍｌ）に還流した加える。５分後、還流で５分間氷上で反応物を
冷却し、濾過する。濾液を蒸発乾固する。トルエンを加え、残存する水を共沸蒸
留で除去する。所望の生成物０．７５ｇが得られる。
酸（１Ｍ、１０ｍｌ）に還流した加える。５分後、還流で５分間氷上で反応物を
冷却し、濾過する。濾液を蒸発乾固する。トルエンを加え、残存する水を共沸蒸
留で除去する。所望の生成物０．７５ｇが得られる。
【０１３７】 次の化合物を同様に製造する： ４- ブロモ -３- メトキシ -５- アミノオキシメチルイソオキサゾールハイドロ
クロライド； Ｎ，５- ジメチル -４- アミノオキシメチル -３- イソオキサゾロンハイドロク
ロライド； Ｎ- メチル -４- アミノオキシメチル -５- ｔ- ブチル -３- イソオキサゾロン
ハイドロクロライド；及び ４- アミノオキシメチル -３- メトキシ -５- メチルイソオキサゾールハイドロ
クロライド.
クロライド； Ｎ，５- ジメチル -４- アミノオキシメチル -３- イソオキサゾロンハイドロク
ロライド； Ｎ- メチル -４- アミノオキシメチル -５- ｔ- ブチル -３- イソオキサゾロン
ハイドロクロライド；及び ４- アミノオキシメチル -３- メトキシ -５- メチルイソオキサゾールハイドロ
クロライド.
【０１３８】 例２２ 還流に加熱されたメタノール（３０ｍｌ）中に８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ-
ジメチルスルフアモイル) フエニル)-６- ７- ８- ９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピ
ロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン（１．０６ｇ、２．７ｍｍｏ
ｌ）を有する溶液に、温かいメタノール（１０ｍｌ）中に溶解されたα- アミノ
オキシ -γ- ブチロラクトン（０．７５ｇ、４ｍｍｏｌ）を加える。黄色結晶が
沈澱する。反応物をもう１５分間還流で加熱し、室温に冷却する。生成物を濾過
し、冷メタノールで洗滌する。 ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-6-7-8-9-テ
トラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３-
Ｏ-(３-(２- オキソ) テトラヒドロフリル) オキシム、ハイドロクロライド０．
８８ｇが得られる。ｍ．ｐ．２４５℃（分解）． 次の化合物を同様に製造する： ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-6-7-8-9-テ
トラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３-
Ｏ-(５-(４- ブロモ -３- エトキシ) イソオキサゾリルメチル) オキシムハイド
ロクロライド、ｍ．ｐ．２６５℃（分解）； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-6-7-8-9-テ
トラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３-
Ｏ-(４-(Ｎ，５- ジメチル -３- オキソ) イソオキサゾリルメチル) オキシムハ
イドロクロライド、ｍ．ｐ．２６０℃（分解）； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-6-7-8-9-テ
トラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３-
Ｏ-(４-(Ｎ- メチル -５- ｔ- ブチル -３- オキソ) イソオキサゾリルメチル)
オキシムハイドロクロライド、ｍ．ｐ．２６０℃（分解）；及び ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-6-7-8-9-テ
トラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３-
Ｏ-(４-(５- メチル -３- エトキシ) イソオキサゾリルメチル) オキシムハイド
ロクロライド.
ジメチルスルフアモイル) フエニル)-６- ７- ８- ９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピ
ロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン（１．０６ｇ、２．７ｍｍｏ
ｌ）を有する溶液に、温かいメタノール（１０ｍｌ）中に溶解されたα- アミノ
オキシ -γ- ブチロラクトン（０．７５ｇ、４ｍｍｏｌ）を加える。黄色結晶が
沈澱する。反応物をもう１５分間還流で加熱し、室温に冷却する。生成物を濾過
し、冷メタノールで洗滌する。 ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-6-7-8-9-テ
トラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３-
Ｏ-(３-(２- オキソ) テトラヒドロフリル) オキシム、ハイドロクロライド０．
８８ｇが得られる。ｍ．ｐ．２４５℃（分解）． 次の化合物を同様に製造する： ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-6-7-8-9-テ
トラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３-
Ｏ-(５-(４- ブロモ -３- エトキシ) イソオキサゾリルメチル) オキシムハイド
ロクロライド、ｍ．ｐ．２６５℃（分解）； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-6-7-8-9-テ
トラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３-
Ｏ-(４-(Ｎ，５- ジメチル -３- オキソ) イソオキサゾリルメチル) オキシムハ
イドロクロライド、ｍ．ｐ．２６０℃（分解）； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-6-7-8-9-テ
トラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３-
Ｏ-(４-(Ｎ- メチル -５- ｔ- ブチル -３- オキソ) イソオキサゾリルメチル)
オキシムハイドロクロライド、ｍ．ｐ．２６０℃（分解）；及び ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-6-7-8-9-テ
トラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３-
Ｏ-(４-(５- メチル -３- エトキシ) イソオキサゾリルメチル) オキシムハイド
ロクロライド.
【０１３９】 例２３ ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-6-7-8-9-
テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３
- Ｏ-(３-(２- オキソ) テトラヒドロフリル) オキシム（０．６ｇ）を室温で２
４時間、水（５ｍｌ）及びｐＨ約１２を保証する量の１Ｎ ＮａＯＨ水溶液中で
攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで抽出する。水性層を分離し、減圧で容量２
ｍｌに減少させる。イソプロパノール（１０−１５ｍｌ）を添加して、目的化合
物の黄色固形沈澱が得られる。 ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-6-7-8-9-テ
トラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３-
Ｏ-(４- ヒドロオキシ酪酸 -２- イル) オキシムナトリウム塩、ｍ．ｐ．＞２０
０℃（分解；１９０℃で暗色）．
テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３
- Ｏ-(３-(２- オキソ) テトラヒドロフリル) オキシム（０．６ｇ）を室温で２
４時間、水（５ｍｌ）及びｐＨ約１２を保証する量の１Ｎ ＮａＯＨ水溶液中で
攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで抽出する。水性層を分離し、減圧で容量２
ｍｌに減少させる。イソプロパノール（１０−１５ｍｌ）を添加して、目的化合
物の黄色固形沈澱が得られる。 ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-6-7-8-9-テ
トラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３-
Ｏ-(４- ヒドロオキシ酪酸 -２- イル) オキシムナトリウム塩、ｍ．ｐ．＞２０
０℃（分解；１９０℃で暗色）．
【０１４０】 例２４ 生物学的活性 試験管内活性（レセプター親和性）テストで、本発明の化学物質をＡＭＰＡレ
セプターに対するその親和性についてテストする。
セプターに対するその親和性についてテストする。
【０１４１】 Ｌーグルタミン酸塩（ＧＬＵ）は、哺乳類の中枢神経系の主要な興奮性神経伝
達物質である。電気- 生理学的- 及び結合研究から、ＧＬＵレセプターには少な
くとも３つのサブタイプがあると考えられる。これらは仮にＮ- メチル -Ｄ- ア
スパルタート（ＮＭＤＡ）レセプター、キスキュラートレセプター及びカイナー
トレセプターと名づけられる。ＡＭＰＡは、伝統的に名づけられたキスキュラー
トレセプターに対する有効かつ選択的作動薬であると数年来周知である。ＡＭＰ
Ａによるキスキュラートレセプターの活性化は脱分極化を生じるＮａ+ 流入及び
Ｋ+ 流出に関係する。 3Ｈ- ＡＭＰＡは、イオン誘起型キスキュラート（ＡＭＰ
Ａ）レセプターを標識するための選択的放射性リガンドである。
達物質である。電気- 生理学的- 及び結合研究から、ＧＬＵレセプターには少な
くとも３つのサブタイプがあると考えられる。これらは仮にＮ- メチル -Ｄ- ア
スパルタート（ＮＭＤＡ）レセプター、キスキュラートレセプター及びカイナー
トレセプターと名づけられる。ＡＭＰＡは、伝統的に名づけられたキスキュラー
トレセプターに対する有効かつ選択的作動薬であると数年来周知である。ＡＭＰ
Ａによるキスキュラートレセプターの活性化は脱分極化を生じるＮａ+ 流入及び
Ｋ+ 流出に関係する。 3Ｈ- ＡＭＰＡは、イオン誘起型キスキュラート（ＡＭＰ
Ａ）レセプターを標識するための選択的放射性リガンドである。
【０１４２】 組織調製物 他に明記しない限り、調製を０〜４℃で行う。雄性ウスターラット（１５０〜
２００ｇ）からの大脳皮質を、５〜１０秒間トリスＨＣｌ（３０ｍＭ、ｐＨ７．
４）中でウルトラ- タラックスTMホモジナイザーを用いて均一化する。懸濁液を
２７，０００ｘｇで１５分間遠心分離し、ペレットを３回緩衝剤で洗滌する（２
７，０００ｇ ｘｇで１０分間遠心分離）。洗滌されたペレットを緩衝剤２０ｍ
ｌ中に均一化し、３０分間（３７℃の）水浴上でインキュベートし、内在性グル
タミン酸塩を除去し、次いで１０分間２７０００ｘｇで遠心分離する。ペレット
を、緩衝剤中で均一化し、１０分間、２７，０００ｘｇで遠心分離する。最終ペ
レットを緩衝剤３０ｍｌ中に再懸濁し、調製物を凍結し、−２０℃で保存する。
２００ｇ）からの大脳皮質を、５〜１０秒間トリスＨＣｌ（３０ｍＭ、ｐＨ７．
４）中でウルトラ- タラックスTMホモジナイザーを用いて均一化する。懸濁液を
２７，０００ｘｇで１５分間遠心分離し、ペレットを３回緩衝剤で洗滌する（２
７，０００ｇ ｘｇで１０分間遠心分離）。洗滌されたペレットを緩衝剤２０ｍ
ｌ中に均一化し、３０分間（３７℃の）水浴上でインキュベートし、内在性グル
タミン酸塩を除去し、次いで１０分間２７０００ｘｇで遠心分離する。ペレット
を、緩衝剤中で均一化し、１０分間、２７，０００ｘｇで遠心分離する。最終ペ
レットを緩衝剤３０ｍｌ中に再懸濁し、調製物を凍結し、−２０℃で保存する。
【０１４３】 検定 膜調製物を解凍し、２℃で１０分間２７，０００ｘｇで遠心分離する。ペレッ
トをウルトラ−タラックスTMホモジナイザーを用いて２．５ｍＭＣａＣｌ2 、ｐ
Ｈ７．４を含有する３０ｍＭトリス- ＨＣｌ２０ｍｌで２回洗滌し、１０分間、
２７０００ｘｇで遠心分離する。最終ペレットを２．５ｍＭＣａＣｌ2 及び１０
０ｍＭ ＫＳＣＮ、ｐＨ７．４（原組織ｇあたり１００ｍｌ）を含有する３０ｍ
Ｍトリス- ＨＣｌ中に再懸濁し、結合検定に使用する。０．５（０．２）ｍｌの
アリコートをテスト液２５（２０）μｌ及び 3Ｈ- ＡＭＰＡ（５ｎＭ、最終濃度
）２５（２０）μｌに加え、混合し、３０分間２℃でインキュベートする。非特
異的結合をＬーグルタミン酸塩（０．６ｍＭ、最終濃度）を用いて測定する。
トをウルトラ−タラックスTMホモジナイザーを用いて２．５ｍＭＣａＣｌ2 、ｐ
Ｈ７．４を含有する３０ｍＭトリス- ＨＣｌ２０ｍｌで２回洗滌し、１０分間、
２７０００ｘｇで遠心分離する。最終ペレットを２．５ｍＭＣａＣｌ2 及び１０
０ｍＭ ＫＳＣＮ、ｐＨ７．４（原組織ｇあたり１００ｍｌ）を含有する３０ｍ
Ｍトリス- ＨＣｌ中に再懸濁し、結合検定に使用する。０．５（０．２）ｍｌの
アリコートをテスト液２５（２０）μｌ及び 3Ｈ- ＡＭＰＡ（５ｎＭ、最終濃度
）２５（２０）μｌに加え、混合し、３０分間２℃でインキュベートする。非特
異的結合をＬーグルタミン酸塩（０．６ｍＭ、最終濃度）を用いて測定する。
【０１４４】 インキュベーション後、５５０μｌサンプルを氷冷された緩衝剤５ｍｌに加え
、ワットマンTMＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルター上に吸引下に直接注ぎ、す
ぐに氷冷された緩衝剤５ｍｌで洗滌する。サンプル２４０μｌをスカトロンTMセ
ルハーベスターを用いてガラスファイバーフィルター上で濾過する。フィルター
上で放射活性の量を、通常の液体シンチレーション計数器によって測定する。特
異的結合は全結合から非特異結合を差し引く。
、ワットマンTMＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルター上に吸引下に直接注ぎ、す
ぐに氷冷された緩衝剤５ｍｌで洗滌する。サンプル２４０μｌをスカトロンTMセ
ルハーベスターを用いてガラスファイバーフィルター上で濾過する。フィルター
上で放射活性の量を、通常の液体シンチレーション計数器によって測定する。特
異的結合は全結合から非特異結合を差し引く。
【０１４５】 テスト値は、ＩＣ50（５０％まで 3Ｈ- ＡＭＰＡの特異的結合を阻害するテス
ト物質の濃度（μＭ）として表わされる。
ト物質の濃度（μＭ）として表わされる。
【０１４６】 このテストから、本発明の８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモ
イル) フエニル)-６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕
イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(エトキシカルボニルメチル）オキシム
はＩＣ50値０．１μＭを有し、本発明の８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチル
スルフアモイル) フエニル)-6-7-8-9-テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ
〕イソノキリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(３-(２- オキソ) テトラヒドロフリ
ル) オキシムＩＣ50値０．１５μＭを有し、そして本発明の８- メチル -５-(４
-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-6-7-8-9-テトラヒドロ -１Ｈ-
ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(４- ヒドロキシ
酪酸 -２- イル) オキシムＩＣ50値０．０５μＭを有することが分る。
イル) フエニル)-６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕
イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(エトキシカルボニルメチル）オキシム
はＩＣ50値０．１μＭを有し、本発明の８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチル
スルフアモイル) フエニル)-6-7-8-9-テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ
〕イソノキリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(３-(２- オキソ) テトラヒドロフリ
ル) オキシムＩＣ50値０．１５μＭを有し、そして本発明の８- メチル -５-(４
-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-6-7-8-9-テトラヒドロ -１Ｈ-
ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(４- ヒドロキシ
酪酸 -２- イル) オキシムＩＣ50値０．０５μＭを有することが分る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/08 Ａ６１Ｐ 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/22 25/22 25/28 25/28 25/30 25/30 43/00 43/00 １１１ １１１ Ｃ０７Ｄ 471/04 １０２ Ｃ０７Ｄ 471/04 １０２ 487/04 １３７ 487/04 １３７ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ Ｆターム(参考） 4C050 AA01 AA08 BB04 CC04 EE02 FF01 GG03 HH01 HH04 4C065 AA05 AA19 BB04 CC01 DD02 EE02 HH01 JJ01 KK01 LL04 LL06 QQ05 4C086 AA01 AA02 BC13 CB03 CB05 CB11 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA06 ZA15 ZA16 ZA18 ZA36 ZC35
Claims (10)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】
｛式中、 Ｒ1 は水素、アルキル又はベンジルを示す； Ｒ3 は "Het"又は次式 【化２】
〔式中、 "Het"は飽和又は不飽和４〜７員成単環のヘテロ環状環であり、 この環はハロゲン、アルキル、アルコキシ及びオキソから成る群より選 ばれた置換基で場合により１回又はそれ以上置換されていてよい、 Ｒ31，Ｒ32及びＲ33のうちの少なくとも１個は独立して水素、アルキル 又はヒドロキシアルキルであり、 Ｒ31，Ｒ32及びＲ33の少なくとも１個は独立して（ＣＨ2)n Ｒ34（式中 Ｒ34はヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオ キシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、シクロアルコキシカル ボニル、シクロアルキル- アルコキシカルボニル、アリールオキシカル ボニル、アラルコキシカルボニル、ＣＯＮＲ35Ｒ36又は "Het"を示し、 この際Ｒ35及びＲ36は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒド ロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル又は（ＣＨ2) n - Ｒ37を示し、この際Ｒ37はヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカ ルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル 、シクロアルコキシカルボニル、シクロアルキル- アルコキシカルボニ ル、アリールオキシカルボニル又はアラルコキシカルボニルを示すか； 又は Ｒ35及びＲ36はこれらが結合するＮ- 原子と一緒になって飽和５- ない し６- 員成ヘテロ環状環──これは場合により別のＮ- 原子又はＯ- 原 子１個を含有する──を形成し、 "Het"は上述の意味を有し、ｎは０． ，１，２又は３である。）を示す。〕 の基を示す； Ｒ5 はフエニル、ナフチル、チエニル又はピリジルを示し、これらのすべて はハロゲン、ＣＦ3 、ＮＯ2 、アミノ、アルキル、アルコキシ、フエニル 及びＳＯ2 ＮＲ51Ｒ52（式中、Ｒ51及びＲ52は相互に独立して水素又はア ルキルを示すか又はＲ51及びＲ52はこれらが結合するＮ- 原子と一緒にな って飽和４- ないし７- 員成単環のヘテロ環状環──これは場合により別 のＮ- 原子又はＯ- 原子１個を含有する──を形成する。）より成る群か ら選ばれた置換基で１回又はそれ以上置換されていてよい； “Ａ”は“ａ”と“ｂ”で示された位置でベンゾ環と融合され、次の二価の 残基： ａ- ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ｂ； ａ- ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ｂ； ａ- ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ｂ；又は ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ｂ； （式中、Ｒ6 は水素、アルキル又はＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨを示す。）によって 形成される、５〜７個の原子を有する環を示す。｝ で表わされる化合物又はその薬学的に容認された塩を患者に投与することを特 徴とする、興奮性アミノ酸の放出に関連する又はこれによって仲介される疾患 及び障害を治療する方法。 - 【請求項２】 “Het"が一般式（ＶＩ） 【化３】 （式中、ｍは１，２，３又は４である。） のラクトン環である、請求項１記載の方法。
- 【請求項３】 化合物が一般式（ＩＩ） 【化４】 〔式中、 Ｒ1 が水素、アルキル又はベンジルを示す； “Het"が飽和又は不飽和４〜７員成単環のヘテロ環状環であり、場合により この環はハロゲン、アルキル、アルコキシ及びオキソから成る群より選ば れた置換基で１回又はそれ以上置換されていてよい、 ｎは０，１，２又は３である； Ｒ5 がフエニル、ナフチル、チエニル又はピリジルを示し、これらのすべて はハロゲン、ＣＦ3 、ＮＯ2 、アミノ、アルキル、アルコキシ、フエニル 及びＳＯ2 ＮＲ51Ｒ52（式中、Ｒ51及びＲ52は相互に独立して水素又はア ルキルを示すか又はＲ51及びＲ52はこれらが結合するＮ- 原子と一緒にな って飽和４- ないし７- 員成単環のヘテロ環状環──これは場合により別 のＮ- 原子又はＯ- 原子１個を含有する──を形成する。）より成る群か ら選ばれた置換基で１回又はそれ以上置換されていてよい； Ａが“ａ”と“ｂ”で示された位置でベンゾ環と融合され、次の二価の残基 ： ａ- ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ｂ； ａ- ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ｂ； ａ- ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ｂ；又は ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ｂ； （式中Ｒ6 は水素、アルキル又はＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨを示す。） によって形成される、５〜７個の原子を有する環を示す。〕 で表される、請求項１又は２記載の方法。
- 【請求項４】 ｎが０，１又は２であり、 Ｒ5 がフエニル又はピリジルを示し、これらの双方はハロゲン、ＣＦ3 、ＮＯ 2 、アミノ、アルキル、アルコキシ、フエニル及びＳＯ2 ＮＲ51Ｒ52 〔式中、Ｒ51及びＲ52は相互に独立して水素又はアルキルを示すか又はＲ51 及びＲ52はこれらが結合するＮ- 原子と一緒になって-(ＣＨ2)m - 鎖（式 中、ｍは２，３，４，５又は６である。）を形成する。〕 より群から選ばれた置換基で１回又はそれ以上置換されていてよい、 請求項３記載の方法。
- 【請求項５】 化合物が一般式（ＩＩＩ） 【化５】 （式中、Ｒ1,Ｒ5,Ｒ6, "Het"及びｎは請求の範囲３記載の意味を有する。） で表わされる、請求項３記載の方法。
- 【請求項６】 "Het" が一般式（ＶＩＩ） 【化６】 （式中、ｐは１，２，３又は４である。） のラクトンである、請求項１ないし５のいずれかに記載の方法。
- 【請求項７】 化合物が ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-6-7-8-9- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン - ３- Ｏ-(３-(２- オキソ) テトラヒドロフリル) オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-6-7-8-9- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン - ３- Ｏ-(５-(４- ブロモ -３- メトキシ) イソキサゾリルメチル) オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-6-7-8-9- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン - ３- Ｏ-(５-(４- ブロモ -３- エトキシ) イソオキサゾリルメチル) オキシム ； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-6-7-8-9- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン - ３- Ｏ-(４-(Ｎ，５- ジメチル -３- オキソ) イソオキサゾリルメチル) オキ シム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-6-7-8-9- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン - ３- Ｏ-(４-(Ｎ- メチル -５- ｔ- ブチル -３- オキソ) イソオキサゾリルメ チル) オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-6-7-8-9- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン - ３- Ｏ-(４-(５- メチル -３- メトキシ) イソオキサゾリルメチル) オキシム ；又は ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-6-7-8-9- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン - ３- Ｏ-(４-(５- メチル -３- エトキシ) イオキサゾリルメチル) オキシム； 又はその薬学的に容認された塩である、請求項３記載の方法。
- 【請求項８】 化合物が一般式（ＩＶ） 【化７】 ｛式中、 Ｒ1 が水素、アルキル又はベンジルを示す； Ｒ31，Ｒ32及びＲ33のうちの少なくとも１個が独立して水素、アルキル又は ヒドロキシアルキルであり、 Ｒ31，Ｒ32及びＲ33のうちの少なくとも１個が独立して（ＣＨ2)n Ｒ34（式 中、Ｒ34はヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル オキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、シクロアルコキシカル ボニル、シクロアルキル- アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボ ニル、アラルコキシカルボニル又はＣＯＮＲ35Ｒ36を示し、この際Ｒ35及 びＲ36は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル 、シクロアルキル、アリール、アラルキル又は（ＣＨ2)n - Ｒ37を示し、 この際Ｒ37はヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニ ルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、シクロアルコキシカ ルボニル、シクロアルキル- アルコキシカルボニル、アリールオキシカル ボニル又はアラルコキシカルボニルを示すか；又はＲ35及びＲ36はこれら が結合するＮ- 原子と一緒になって飽和５- ないし６- 員成ヘテロ環状環 ──これは場合により別のＮ- 原子又はＯ- 原子１個を含有する──を形 成し、ｎは０，１，２又は３である。） を示すかあるいは Ｒ31，Ｒ32及びＲ33のうちの１つは水素又はアルキル、 Ｒ31，Ｒ32及びＲ33のうちの２つは一緒になって一般式（ＶＩ） 【化８】 （式中ｍは１，２又は３である。） のラクトン環を形成する； Ｒ5 はフエニル、ナフチル、チエニル又はピリジルを示し、これらのすべて はハロゲン、ＣＦ3 ，ＮＯ2 、アミノ、アルキル、アルコキシ、フエニル 及びＳＯ2 ＮＲ51Ｒ52（式中、Ｒ51及びＲ52は相互に独立して水素又はア ルキルを示すか又はＲ51及びＲ52はこれらが結合するＮ- 原子と一緒にな って飽和４- ないし７- 員成単環のヘテロ環状環──これは場合により別 のＮ- 原子又はＯ- 原子１個を含有する──を形成する。）より成る群か ら選ばれた置換基で１個又はそれ以上置換されていてよい； “Ａ”は“ａ”と“ｂ”で示された位置でベンゾ環と融合され、次の二価の 残基： ａ- ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ｂ； ａ- ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ｂ； ａ- ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ｂ； ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ＣＨ2-ｂ；又は ａ- ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ6-ｂ； （式中Ｒ6 は水素、アルキル又はＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨを示す。） によって形成される、５〜７個の原子を有する環を示す。｝ で表わされるか又はその薬学的に容認された塩である、請求項１記載の方法。
- 【請求項９】 化合物が一般式（Ｖ） 【化９】 （式中、Ｒ1,Ｒ31，Ｒ32，Ｒ33，Ｒ5 及びＲ6 は請求項８記載の意味を有する 。） で表わされる、請求項８記載の方法。
- 【請求項１０】 化合物が １- メチル -８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ- ピ ロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(カルボキシメチ ル) オキシム； １- メチル -８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１ Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(エトキシ カルボニルメチル) オキシム； １- メチル -８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニ ル)-６，７，８，９- テトラヒドロ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２ ，３- ジオン -３- Ｏ-(カルボキシメチル) オキシム； １- メチル -８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニ ル)-６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリ ン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(１- エトキシカルボニル -１- メチルエチル) オキシム； １- メチル -８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニ ル)-６，７，８，９- テトラヒドロ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２ ，３- ジオン -３- Ｏ-(エトキシカルボニルメチル) オキシム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔 ３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(カルボキシメチル) オ キシム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔 ３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(１- カルボキシ -１- メチルエチル) オキシム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔 ３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(エトキシカルボニルメ チル) オキシム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔 ３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(イソプロポキシカルボ ニルメチル) オキシム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔 ３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(１- エトキシカルボニ ル -１- メチル) エチルオキシム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔 ３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(ｔ- ブトキシカルボニ ルメチル) オキシム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔 ３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(Ｎ，Ｎ- ジメチルカル バモイルメチル) オキシム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔 ３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(Ｎ- メチルカルバモイ ルメチル) オキシム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔 ３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(Ｎ- フエニルカルバモ イルメチル) オキシム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔 ３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(Ｎ，Ｎ- ジ（２- ヒド ロキシエチル) カルバモイルメチル) オキシム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔 ３．２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(モルホリノカルボニル メチル) オキシム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔 ３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(エトキシカルボニルメ チルカルバモイルメチル) オキシム； ８- メチル -５- フエニル -６，７，８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔 ３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(Ｎ，Ｎ- ジ（２-(Ｎ， Ｎ- ジエチルアミノ) エチル) カルバモイル) オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-６，７， ８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(カルボキシメチル) オキシ； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-６，７， ８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(２- ヒドロキシエチル) オキシ； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-６，７， ８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(１- カルボキシ -１- メチルエチル) オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-６，７， ８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(エトキシカルボニルメチル) オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-６，７， ８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(シクロプロピルメトキシカルボニルメチル) オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-６，７， ８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(イソプロポキシカルボニルメチル) オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-６，７， ８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(Ｎ，Ｎ- ジメチル- カルバモイルメチル) オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-６，７， ８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(ピペリジノカルボニルメチル) オキシム； ８- メチル -５-(４-(ピペリジノスルホニル) フエニル)-６，７，８，９- テ トラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３ - Ｏ-(ピペリジノカルボニルメチル) オキシム； ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-６，７， ８，９- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン -３- Ｏ-(モルホリノカルボニルメチル) オキシム；又は ８- メチル -５-(４-(Ｎ，Ｎ- ジメチルスルフアモイル) フエニル)-6-7-8-9- テトラヒドロ -１Ｈ- ピロロ〔３，２- ｈ〕イソキノリン -２，３- ジオン - ３- Ｏ-(４- ヒドロキシ酪酸 -２- イル) オキシム； 又はその薬学的に容認される塩である、請求項８記載の方法。
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