CN102653538A - Spd-502的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新型的抗神经性疼痛药物SPD-502的制备方法。该方法以偶合、还原、环合、氨化、水解等5步反应制得化合物SPD-502。并经过质谱、核磁分析测试技术确证了其结构。它采用价廉易得的起始原料来制备，制备方法具有反应条件温和，操作工艺简便，成本低，产率高的特点。
Description
(一)技术领域
本发明属于新型药物的制备方法，主要涉及了抗神经性疼痛药物SPD-502的制备方法。同时也涉及到一些重要的药物中间体的制备方法。
(二)背景技术
AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸)受体作为介导快速兴奋性神经传递的一种重要受体，AMPA受体的过度激活可以导致多种神经损伤和精神异常。其在谷氨酸的兴奋毒作用中越来越被人们重视。近年来，关于AMPA受体的研究也取得了很多进展。SPD-502是一种新型的AMPA受体拮抗剂可以竞争性抑制AMPA受体。可以有效治疗慢性神经性疼痛和异常性疼痛，且其安全性(与安慰剂的安全性类似)和患者的耐受性较好。目前该药物正处于临床实验阶段。
作为一类新型的临床药物，已报道的SPD-502的制备方法不多，只有Watjen小组的专利报道中提到了以5-溴异喹啉为起始原料，经硝化、甲基化、还原、保护、脱保护、环合、氨化、水解等11步反应制得，本文在Watjen等人路线的基础上加以改进，考虑到原有的专利路线线性步骤很长，在第八步更用到了强腐蚀性的氯磺酸来制备磺酰氯，所以本课题组在合成过程中改用N，N-二甲基-4-硼苯磺酰胺为原料，将磺酰胺基团通过偶联反应引入到目标化合物中，从而将直线步数从11步减少到9步，将产率从原来的22.4％提高到37.3％，并使此路线更适合于合成其它苯环不同取代的衍生物。
(三)发明内容
本发明的目的在于提供了一种新的合成方法，总产率高，操作简便，合成成本低。
为了达到上述要求，本制备方法的技术方案是：经过偶合、还原、环合、氨化、水解等5步反应制得化合物SPD-502。其合成路线如下：
化合物1和化合物2的合成在WO9949864中已有报道。
本合成方法的各步骤具体描述如下：
步骤1：化合物1与化合物2用水合乙二醇二甲醚作溶剂，在碱性条件下加入催化剂Pd(PPh3)4，回流状态下进行反应，反应完毕后用EA萃取得到化合物3。
步骤2：化合物3以Pd/C为催化剂氢化，反应结束后过滤掉Pd/C旋干溶剂得到化合物4。
步骤3：化合物4用水作溶剂，加入三氯乙醛，盐酸羟胺，无水硫酸钠进行反应，反应完毕后进行抽滤得到黄色固体化合物，然后将黄色固体化合物加入到浓硫酸里，60-90℃下反应，反应完毕后将反应液倒入冰水里，然后进行抽滤得到化合物5。
步骤4：化合物5与化合物6用甲醇做溶剂在60-100℃进行反应，反应完毕后进行抽滤得到化合物7。
步骤5：化合物7用氢氧化钠进行水解，水解完毕后反应液调PH＝2-3，使产物从水里析出，然后进行抽滤，抽滤完毕后用MeOH重结晶化合物8。
(四)具体实施方式
下面通过具体实施例对该发明作进一步的描述。
实施例1：化合物3的制备
在1L的三口烧瓶中，加入化合物(1)6.4g，化合物(2)7.5g，碳酸氢钠9.8g，水111ml，乙二醇二甲醚222ml，加入完毕后加入四三苯基膦钯0.811g，在磁力搅拌下升温到60-85℃进行反应，TLC检测反应完毕，将反应液冷却到室温，然后用10％NaOH水溶液将PH调至9-12，用乙酸乙酯萃取产物，合并有机层，饱和氯化钠洗一次有机层，然后将用无水硫酸钠干燥有机层旋干后得到咖啡色固体10.8g，将10.8g固体用乙酸乙酯和石油醚体系进行柱层析，最后得到6.2g咖啡色固体，产率70％。
实施例2：化合物4的制备
在250ml的烧瓶中加入化合物34g，Pd/C 0.4g，通氢气，TLC检测反应完毕，抽滤过滤掉Pd/C，旋干溶剂得到3.35g黄色固体，产率91％。
实施例3：化合物5的制备
在100ml的单口烧瓶中加入三氯乙醛855mg，盐酸氢氨805mg，无水硫酸钠3.13g，水24.2ml。加入完毕后在磁力搅拌下升温到60-90℃，加入化合物41g，TLC检测反应完后进行抽滤得到1.1g黄色固体，然后将1.1g黄色固体加入到4.8ml浓硫酸中，升温到60-90℃，在磁力搅拌下进行反应，TLC检测反应完毕后将反应液冷却到室温，然后倒入冰水里，用碳酸钠固体调至碱性，抽滤得到0.95g黄色固体。产率82.4％。
实施例4：化合物7的制备
在100ml的茄形瓶中，加入化合物51.3g，甲醇30ml，加入化合物6，磁力搅拌下回流，TLC检测反应完毕后将反应液冷却到室温进行抽滤，抽滤后得到1.48g黄色固体，产率92.5％。
实施例5：化合物，8的制备
在50ml的圆底瓶中加入化合物71.6g，水12.5ml，然后加入6ml 1NNaOH，磁力搅拌下进行反应，TLC检测反应完毕后用乙酸乙酯萃取杂质，萃取完毕后用1NHCl调PH至2-3，抽滤，滤饼用甲醇重结晶得到1.33g的黄色固体，产率80％。
Claims (6)
1.SPD-502的制备方法，其特征包括下列步骤：
(1)由化合物1和化合物2经偶联得到化合物3；
(2)由化合物3经Pd/C氢化得到化合物4；
(3)由化合物4经环合得到化合物5；
(4)由化合物5和化合物6经氨化得到化合物7；
(12)由化合物7经水解得到化合物8；
(13)化合物1结构为
化合物2结构为
2.根据权利要求1所述的SPD-502的制备方法，其特征在于步骤1中所用溶剂为乙二醇二甲醚和水，所用催化剂为钯类催化剂，以四三苯基膦钯为最优，反应温度为40-100℃。
3.根据权利要求1所述的SPD-502的制备方法，其特征在于步骤2中所用溶剂为醇类溶剂，所用Pd/C和化合物(7)的质量比为1∶1～1∶30。
4.根据权利要求1所述的SPD-502的制备方法，其特征在于步骤3中所用溶剂为水，用三氯乙醛、盐酸羟胺和无水硫酸钠与化合物(7)进行反应，反应温度在60-90℃。
5.根据权利要求1所述的SPD-502的制备方法，其特征在于步骤4中所用溶剂为极性溶剂，反应温度为60-100℃。
6.根据权利要求1所述的SPD-502的制备方法，其特征在于步骤5所用的溶剂为水，反应温度为5-30℃。
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| CN1207100A (zh) * | 1996-10-01 | 1999-02-03 | 神经研究公司 | 新型吲哚－2,3－二酮－3－肟衍生物 |
| WO1999049864A1 (en) * | 1998-03-31 | 1999-10-07 | Neurosearch A/S | Indole-2,3-dione-3-oxime derivatives for therapeutic use |
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