ES2250667T3 - Hexahidroazepino(4,5-g)indoles e indolinas como ligandos del receptor 5-ht. - Google Patents
Hexahidroazepino(4,5-g)indoles e indolinas como ligandos del receptor 5-ht.Info
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Abstract
Un compuesto de la **fórmula** en el que el enlace representado por R1 y R2 son independientemente hidrógeno, halo, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi C1-8, (alcoxi C1- 8)carbonilo, alcanoiloxi C1-8, R7C( = O)-, R8R7NC( = O)-, R8R7N-, arilo, arilalquileno C1-8-, heteroarilo, heteroarilalquileno C1-8-, Het o Hetalquileno C1-8-; o R1 y R2 juntos son una cadena de 3, 4, 5, 6, 7 ó 8 miembros saturada o parcialmente insaturada que comprende uno o más átomos de carbono y opcionalmente comprende uno o dos oxi (-O-), tio (-S-), sulfinilo (-SO-), sulfonilo (S(O)2-), o -NR10- en la cadena; R3 es hidrógeno, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, arilo, heteroarilo, Het, R7C( = O)-, R7OC( = O)-, R7SO2-, R8R7NC( = O)-, R7C( = S)-, R7SC( = O)-, R8R7NC( = S)-, R7SO2-, R8R7NSO2-, R7S( = O)-, R8R7NS( = O)-, Ra-alquileno C1-8-, o Ra(alquilen C1-8)C( = O)-; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Hexahidroazepino[4,5-G]indoles
e indolinas como ligandos del receptor 5-HT.
La presente invención proporciona derivados
tricíclicos de hexahidroazepinoindol e indolina, y más
específicamente, proporciona compuestos de la Fórmula (I) que se
describen a continuación. Estos compuestos son ligandos de
5-HT, y son de utilidad para el tratamiento de
enfermedades en las que se desea modulación de la actividad de
5-HT.
La serotonina has sido implicada en numerosas
enfermedades y afecciones que se originan en el sistema nervioso
central. Éstas incluyen enfermedades y afecciones relacionadas con
el sueño, el comer, la percepción del dolor, el control de la
temperatura corporal, el control de la presión sanguínea, la
depresión, la ansiedad, la esquizofrenia y otros estados del cuerpo.
(R. W. Fuller, Biology of Serotonergic Transmission, ed. Neville V.
Osborne, John Wiley and Sons (1982), página 221; D. J. Boullin,
Serotonin in Mental Abnormalities 1, John Wiley and Sons (1978),
página 316; J. Barchas, y cols., Serotonin and Behavior, Academic
Press, Nueva York, Nueva York (1973).) La serotonina también
desempeña un papel importante en los sistemas periféricos, tales
como el sistema gastrointestinal, donde se ha encontrado que actúa
de mediadora en una variedad de efectos de contracción, secreción y
electrofisiológicos.
Como resultado de la amplia distribución de la
serotonina en el cuerpo, existe un interés tremendo en fármacos que
afectan a los sistemas serotoninérgicos. En particular, son
interesantes los agonistas y antagonistas específicos de receptor
para el tratamiento de un amplio abanico de trastornos, que incluyen
ansiedad, depresión, hipertensión, migraña, obesidad, trastornos
compulsivos, esquizofrenia, autismo, trastornos neurodegenerativos
(por ejemplo enfermedad de Alzheimer, Parkinson, y corea de
Huntington), y vómitos inducidos por quimioterapia (M. D. Gershon, y
cols., The Peripheral Actions of
5-Hydroxytryptamine, 246 (1989); P. R. Saxena, y
cols., Journal of Cardiovascular Pharmacology, 15: Suplemento 7
(1990).)
Las clases principales de receptores de
serotonina (5-HT_{1-7}) contienen
de catorce a dieciocho receptores diferentes que han sido
clasificados formalmente. Véase Glennon, y cols., Neuroscience and
Behavioral Reviews, 1990, 14, 35; y D. Hoyer, y cols. Pharmacol.
Rev. 1994, 46, 157-203. Información descubierta
recientemente respecto a la identidad, distribución, estructura y
función de los subtipos sugiere que es posible identificar agentes
novedosos específicos de subtipo, que tengan perfiles terapéuticos
mejorados (por ejemplo menos efectos secundarios).
Por ejemplo, la familia
5-HT_{2} de receptores está formada por los
subtipos 5-HT_{2A}, 5-HT_{2B}, y
5-HT_{2C}, que se han agrupado en base a su
estructura primaria, sistema de mensajeros secundarios y perfil de
operación. Los tres subtipos están acoplados a proteína G, activan
fosfolipasa C como mecanismo de transducción principal y contienen
una estructura de siete dominios transmembrana. Existen diferencias
marcadas en la distribución de los tres subtipos de
5-HT_{2}. Los receptores
5-HT_{2B} y 5-HT_{2A} tienen una
amplia distribución en la periferia, mientras que el receptor
5-HT_{2C} ha sido encontrado sólo en el sistema
nervioso central, y está altamente expresado en muchas regiones del
cerebro humano. Véase G. Baxter, y cols. Trends in Pharmacol. Sci.
1995, 16, 105-110.
El subtipo 5-HT_{2A} ha sido
asociado a efectos que incluyen vasoconstricción, agregación
plaquetaria y broncoconstricción, mientras que el subtipo
5-HT_{2C} ha sido asociado a enfermedades que
incluyen depresión, ansiedad, trastorno obsesivo compulsivo,
trastornos de pánico, fobias, síndromes psiquiátricos y obesidad. Se
conoce muy poco sobre el papel farmacológico del receptor
5-HT_{2B}. Véanse F. Jenck, y cols., Exp. Opin.
Invest. Drugs, 1998, 1, 1587-1599; M. Bos, y cols.,
J. Med. Chem., 1997, 40, 2762-2769; J. R. Martin y
cols., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,
1998, 286, 913-924; S.M. Bromidge. y cols., J. Med.
Chem., 1998, 41, 1598-1612; G.A. Kennett, Drugs,
1998, 1, 4, 456-470; y A. Dekeyne y cols.,
Neuropharmacology, 1999, 38, 415-423.
El documento WO-A-
01/12602 describe una clase particular de ligandos del receptor
5-HT, que son derivados de indolina condensados.
Actualmente existe una necesidad de agentes
farmacéuticos que son útiles para tratar enfermedades y afecciones
que están asociadas a los receptores 5-HT.
De acuerdo con la presente invención, se
proporcionan compuestos novedosos que demuestran actividad biológica
útil, y particularmente actividad como ligandos del receptor
5-HT. Así, la presente invención proporciona un
compuesto de la Fórmula (I):
en el que el enlace representado
por - - - está
ausente o
presente;
R^{1} y R^{2} son independientemente
hidrógeno, halo, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo
C_{3-8}, hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo,
trifluorometoxi, alcoxi C_{1-8}, (alcoxi
C_{1-8})carbonilo, alcanoiloxi
C_{1-8}, R^{7}C(=O)-, R^{8}R^{7}NC(=O)-,
R^{8}R^{7}N-, arilo, arilalquileno C_{1-8}-,
heteroarilo, heteroarilalquileno C_{1-8}-, Het o
Hetalquileno C_{1-8}-; o
R^{1} y R^{2} juntos son una cadena de 3, 4,
5, 6, 7 ó 8 miembros saturada o parcialmente insaturada que
comprende uno o más átomos de carbono y opcionalmente comprende uno
o dos oxi (-O-), tio (-S-), sulfinilo (-SO-), sulfonilo
(S(O)_{2}-),
o -NR^{10}- en la cadena;
o -NR^{10}- en la cadena;
R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8},
arilo, heteroarilo, Het, R^{7}C(=O)-, R^{7}OC(=O)-,
R^{7}SO_{2}-, R^{8}R^{7}NC(=O)-, R^{7}C(=S)-,
R^{7}SC(=O)-, R^{8}R^{7}NC(=S)-, R^{7}SO_{2}-,
R^{8}R^{7}NSO_{2}-, R^{7}S(=O)-, R^{8}R^{7}NS(=O)-,
R^{a}-alquileno C_{1-8}-, o
R^{a}(alquilen C_{1-8})C(=O)-;
R^{a} es arilo, Het, heteroarilo,
R^{7}CO_{2}-, R^{7}C(=O)-, R^{7}OC(=O)-, R^{7}O-,
R^{7}O(alquilen C_{1-8})O-,
R^{7}S-, R^{7}C(=S)-,
R^{7}S(=O)-, R^{7}SC(=O)-, R^{8}C(=O)N(R^{7})-, R^{8}C(=S)N(R^{7})-, R^{8}R^{7}N-, R^{8}R^{7}NC(=O)-, R^{8}R^{7}NC(=S)-, R^{8}R^{7}NS(=O)-, R^{8}R^{7}NSO_{2}-, R^{8}S(=O)N(R^{7})-, o R^{8}SO_{2}N(R^{7})-;
R^{7}S(=O)-, R^{7}SC(=O)-, R^{8}C(=O)N(R^{7})-, R^{8}C(=S)N(R^{7})-, R^{8}R^{7}N-, R^{8}R^{7}NC(=O)-, R^{8}R^{7}NC(=S)-, R^{8}R^{7}NS(=O)-, R^{8}R^{7}NSO_{2}-, R^{8}S(=O)N(R^{7})-, o R^{8}SO_{2}N(R^{7})-;
R^{4} es hidrógeno, alquilo
C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8},
arilo, heteroarilo o Het;
R^{5} y R^{6} son independientemente
hidrógeno, halo, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo
C_{3-8}, hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo,
trifluorometoxi, alcoxi C_{1-8}, (alcoxi
C_{1-8})carbonilo, alcanoiloxi
C_{1-8}, R^{7}C(=O)-, R^{8}R^{7}NC(=O)-,
R^{8}R^{7}N-, arilo, arilalquileno C_{1-8}-,
heteroarilo, heteroarilalquileno C_{1-8}-, Het o
Hetalquileno C_{1-8}-;
R^{7} y R^{8} son independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo
C_{3-8}, Het, arilo, heteroarilo, arilalquileno
C_{1-8}-, o heteroarilalquileno
C_{1-8}-;
en el que cualquier arilo, heteroarilo o Het de
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y
R^{8} está opcionalmente sustituido con uno o más halo, alquilo
C_{1-8}, fenilo, ciano, nitro, trifluorometilo,
trifluorometoxi, -OR^{10}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10},
-SO_{2}NR^{10}R^{11}, -NR^{10}R^{11},
-C(=O)NR^{10}R^{11}, -NR^{10}C(=O)R^{11},
-NR^{10}OC(=O)NR^{11}R^{12}, -CO_{2}R^{10},
-C(=O)R^{10}, -OC(=O)R^{10}, tetrazol, triazol,
amidina, guanidina, tioguanidina o cianoguanidina;
en el que cualquier alquilo
C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8},
alcoxi C_{1-8}, alcanoilo
C_{1-8}, (alcoxi
C_{1-8})carbonilo o alcanoiloxi
C_{1-8} de R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{6},
R^{7} y R^{8} está opcionalmente sustituido con ariloxi,
hidroxi, nitro, halo, ciano, alcoxi C_{1-8},
alcanoilo C_{1-8}, (alcoxi
C_{1-8})carbonilo, alcanoiloxi
C_{1-8}, R^{10}S(O)_{m}-,
R^{11}R^{10}NS(O)_{m}-, R^{11}R^{10}N-, o
R^{11}R^{10}NC(=O)-;
en el que R^{10}, R^{11}, y R^{12} son
independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-8},
cicloalquilo C_{3-8}, arilo, heteroarilo,
arilalquileno C_{1-8}- o
heteroarilalquileno C_{1-8};
en el que cualquier alquilo
C_{1-8}, alquileno C_{1-8},
alcoxi C_{1-8}, alcanoilo
C_{1-8}, (alcoxi
C_{1-8})carbonilo, o alcanoiloxi
C_{1-8} o cicloalquilo C_{3-8}
de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7},
R^{8}, R^{10}, R^{11} y R^{12} opcionalmente está
parcialmente insaturado;
m es 0, 1 ó 2;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\newpage
Un compuesto específico de la invención es de la
Fórmula (II):
en el que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son tal como se definen en el
presente
documento.
Un compuesto específico de la invención es de la
Fórmula (III):
en el que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son tal como se definen en el
presente
documento.
En otro aspecto, la presente invención también
proporciona:
una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo; y un excipiente farmacéuticamente aceptable (la
composición preferiblemente comprende una cantidad terapéuticamente
eficaz del compuesto o su sal),
un compuesto de la Fórmula (l) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en diagnóstico o
terapia médicos (por ejemplo el tratamiento o prevención de
enfermedad relacionada con 5-HT, tal como ansiedad,
obesidad, depresión, o una enfermedad relacionada con el estrés),
y
el uso de un compuesto de la Fórmula (I), o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un
medicamento de utilidad para tratar o prevenir una enfermedad o
trastorno del sistema nervioso central en un mamífero.
La invención proporciona también intermedios
novedosos (Fórmula IV) y procedimientos que se describen en el
presente documento para preparar compuestos de la Fórmula (I):
en los que R^{1}, R^{2},
R^{3} y PG son tal como se definen en el presente
documento.
Los compuestos de la invención son de utilidad
para tratar o prevenir enfermedades o trastornos del sistema
nervioso central. Enfermedades o trastornos específicos del sistema
nervioso central para los que un compuesto de la Fórmula (I) puede
tener actividad incluyen, pero sin limitación: obesidad, depresión,
esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno
esquizoafectivo, trastorno delirante, una enfermedad relacionada con
el estrés (por ejemplo trastorno de ansiedad generalizada),
trastorno de pánico, una fobia, trastorno obsesivo compulsivo,
síndrome de estrés postraumático, depresión del sistema inmunitario,
un problema del sistema urinario, gastrointestinal o cardiovascular
inducido por el estrés (por ejemplo, incontinencia por estrés),
trastornos neurodegenerativos, autismo, vómitos inducidos por
quimioterapia, hipertensión, migraña, cefaleas, cefaleas en racimos,
disfunción sexual en un mamífero (por ejemplo un ser humano),
trastorno adictivo y síndrome de abstinencia, un trastorno de
ajuste, un trastorno del aprendizaje y mental asociado a la edad,
anorexia nerviosa, apatía, un trastorno de déficit de atención
debido a afecciones médicas generales, trastorno de hiperactividad
con déficit de atención, alteración de la conducta (que incluye
agitación en afecciones asociadas a cognición disminuida (por
ejemplo, demencia, retraso mental o delirio)), trastorno bipolar,
bulimia nerviosa, síndrome de fatiga crónica, trastorno de la
conducta, trastorno ciclotímico, trastorno distímico, fibromialgia y
otros trastornos somatoformes, trastorno de ansiedad generalizada,
un trastorno por inhalación, un trastorno por intoxicación,
trastorno del movimiento (por ejemplo enfermedad de Huntington o
discinesia tardía), trastorno desafiante de oposición, neuropatía
periférica, trastorno de estrés postraumático, trastorno disfórico
premenstrual, un trastorno psicótico (trastornos de duración corta y
larga, trastorno psicótico debido a una afección médica, trastorno
psicótico NOS), trastorno del estado de ánimo (trastorno depresivo
mayor o trastorno bipolar con características psicóticas) trastorno
afectivo estacional, un trastorno del sueño, un trastorno del
desarrollo específico, trastorno de agitación, inhibición selectiva
de la recaptación de serotonina (SSRI), síndrome de defecación o un
trastorno de tics (por ejemplo, síndrome de Gilles de la
Tourette).
La presente invención proporciona un compuesto de
la Fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que el enlace representado
por - - - está
ausente o
presente;
R^{1} y R^{2} son independientemente
hidrógeno, halo, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo
C_{3-8}, hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo,
trifluorometoxi, alcoxi C_{1-8}, (alcoxi
C_{1-8})carbonilo, alcanoiloxi
C_{1-8}, R^{7}C(=O)-, R^{8}R^{7}NC(=O)-,
R^{8}R^{7}N-, arilo, arilalquileno C_{1-8}-,
heteroarilo, heteroarilalquileno C_{1-8}-, Het o
Hetalquileno C_{1-8}-; o
R^{1} y R^{2} juntos son una cadena de 3, 4,
5, 6, 7 ó 8 miembros saturada o parcialmente insaturada que
comprende uno o más átomos de carbono y opcionalmente comprende uno
o dos oxi (-O-), tio (-S-), sulfinilo (-SO-), sulfonilo
(S(O)_{2}-),
o -NR^{10}- en la cadena;
o -NR^{10}- en la cadena;
R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8},
arilo, heteroarilo, Het, R^{7}C(=O)-, R^{7}OC(=O)-,
R^{7}SO_{2}-, R^{8}R^{7}NC(=O)-, R^{7}C(=S)-,
R^{7}SC(=O)-, R^{8}R^{7}NC(=S)-, R^{7}SO_{2}-,
R^{8}R^{7}NSO_{2}-, R^{7}S(=O)-, R^{8}R^{7}NS(=O)-,
R^{a}-alquileno C_{1-8}-, o
R^{a}(alquilen C_{1-8})C(=O)-;
R^{a} es arilo, Het, heteroarilo,
R^{7}CO_{2}-, R^{7}C(=O)-, R^{7}OC(=O)-, R^{7}O-,
R^{7}O(alquilen C_{1-8})O-,
R^{7}S-, R^{7}C(=S)-,
R^{7}S(=O)-, R^{7}SC(=O)-, R^{8}C(=O)N(R^{7})-, R^{8}C(=S)N(R^{7})-, R^{8}R^{7}N-, R^{8}R^{7}NC(=O)-, R^{8}R^{7}NC(=S)-, R^{8}R^{7}NS(=O)-, R^{8}R^{7}NSO_{2}-, R^{8}S(=O)N(R^{7})-, o R^{8}SO_{2}N(R^{7})-;
R^{7}S(=O)-, R^{7}SC(=O)-, R^{8}C(=O)N(R^{7})-, R^{8}C(=S)N(R^{7})-, R^{8}R^{7}N-, R^{8}R^{7}NC(=O)-, R^{8}R^{7}NC(=S)-, R^{8}R^{7}NS(=O)-, R^{8}R^{7}NSO_{2}-, R^{8}S(=O)N(R^{7})-, o R^{8}SO_{2}N(R^{7})-;
R^{4} es hidrógeno, alquilo
C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8},
arilo, heteroarilo o Het;
R^{5} y R^{6} son independientemente
hidrógeno, halo, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo
C_{3-8}, hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo,
trifluorometoxi, alcoxi C_{1-8}, (alcoxi
C_{1-8})carbonilo, alcanoiloxi
C_{1-8}, R^{7}C(=O)-, R^{8}R^{7}NC(=O)-,
R^{8}R^{7}N-, arilo, arilalquileno C_{1-8}-,
heteroarilo, heteroarilalquileno C_{1-8}-, Het o
Hetalquileno C_{1-8}-;
R^{7} y R^{8} son independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo
C_{3-8}, Het, arilo, heteroarilo, arilalquileno
C_{1-8}-, o heteroarilalquileno
C_{1-8}-;
en el que cualquier arilo, heteroarilo o Het de
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y
R^{8} está opcionalmente sustituido con uno o más halo, alquilo
C_{1-8}, fenilo, ciano, nitro, trifluorometilo,
trifluorometoxi, -OR^{10}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10},
-SO_{2}NR^{10}R^{11}, -NR^{10}R^{11},
-C(=O)NR^{10}R^{11}, -NR^{10}C(=O)R^{11},
-NR^{10}OC(=O)NR^{11}R^{12}, -CO_{2}R^{10},
-C(=O)R^{10}, -OC(=O)R^{10}, tetrazol, triazol,
amidina, guanidina, tioguanidina o cianoguanidina;
en el que cualquier alquilo
C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8},
alcoxi C_{1-8}, alcanoilo
C_{1-8}, (alcoxi
C_{1-8})carbonilo o alcanoiloxi
C_{1-8} de R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{6},
R^{7} y R^{8} está opcionalmente sustituido con ariloxi,
hidroxi, nitro, halo, ciano, alcoxi C_{1-8},
alcanoilo C_{1-8}, (alcoxi
C_{1-8})carbonilo, alcanoiloxi
C_{1-8}, R^{10}S(O)_{m}-,
R^{11}R^{10}NS(O)_{m}-, R^{11}R^{10}N-, o
R^{11}R^{10}NC(=O)-;
en el que R^{10}, R^{11}, y R^{12} son
independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-8},
cicloalquilo C_{3-8}, arilo, heteroarilo,
arilalquileno C_{1-8}- o
heteroarilalquileno C_{1-8};
en el que cualquier alquilo
C_{1-8}, alquileno C_{1-8},
alcoxi C_{1-8}, alcanoilo
C_{1-8}, (alcoxi
C_{1-8})carbonilo, o alcanoiloxi
C_{1-8} o cicloalquilo C_{3-8}
de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7},
R^{8}, R^{10}, R^{11} y R^{12} opcionalmente está
parcialmente insaturado;
m es 0, 1 ó 2;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Un compuesto específico de la invención es de la
Fórmula (II):
en el que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son tal como se definen en el
presente
documento.
Un compuesto específico de la invención es de la
Fórmula (III):
en el que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son tal como se definen en el
presente
documento.
La invención proporciona también intermedios
novedosos (Fórmula IV) y procedimientos que se describen en el
presente documento para preparar compuestos de la Fórmula (I):
en los que R^{1}, R^{2},
R^{3} y PG son tal como se definen en el presente
documento.
Se usan las siguientes definiciones, a no ser que
se indique lo contrario: halo es fluoro, cloro, bromo, o yodo.
Alquilo, alcoxi, etc. denotan tanto grupos lineales como
ramificados; pero la referencia a un radical individual tal como
"propilo" incluye únicamente el radical de cadena lineal,
haciéndose referencia específica a un isómero de cadena ramificada
tal como "isopropilo". Cuando alquilo o alquileno pueden estar
parcialmente insaturados, la cadena alquilo puede comprender uno o
más (por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4) enlaces dobles o triples en la
cadena.
Arilo denota un radical fenilo o un radical
carbocíclico bicíclico orto-condensado que tiene de
aproximadamente nueve a diez átomos en el anillo, en el que al menos
un anillo es aromático. Heteroarilo denota un radical de un anillo
aromático monocíclico que contiene cinco o seis átomos en el anillo
que consisten en carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos que cada uno se
selecciona independientemente del grupo que consiste en oxígeno no
peróxido, azufre y N(X), en el que X está ausente o es H, O,
alquilo C_{1-8}, fenilo o bencilo, así como un
radical de un heterociclo bicíclico orto-condensado
de aproximadamente ocho a diez átomos en el anillo derivado del
mismo, en particular un derivado de benz- o uno que se
deriva mediante condensación de un dirradical de propileno,
trimetileno o tetrametileno al mismo.
El término "Het" generalmente representa un
grupo heterocíclico no aromático, que puede estar saturado o
parcialmente insaturado, que contiene al menos un heteroátomo que se
selecciona independientemente del grupo que consiste en oxígeno,
nitrógeno y azufre. Grupos "Het" específicos incluyen grupos
monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos que contienen uno o más
heteroátomos que se seleccionan independientemente del grupo que
consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre. Un grupo "Het" puede
incluir también uno o más grupos oxo (=O) unidos a un átomo del
anillo donde permita la valencia. Ejemplos no limitantes de grupos
Het incluyen 1,3-dioxolanilo,
1,4-dioxanilo, 1,4-ditianilo,
2H-piranilo, 2-pirazolinilo,
4H-piranilo, cromanilo, imidazolidinilo,
imidazolinilo, indolinilo, isocromanilo, isoindolinilo, morfolinilo,
piperazinilo, piperidinilo, piperidilo, pirazolidinilo,
pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo,
quinuclidinilo, tiomorfolinilo, y similares.
Los expertos en la técnica apreciarán que los
compuestos de la invención que tienen un centro quiral pueden
existir y aislarse en formas ópticamente activas y racémicas.
Algunos compuestos pueden mostrar polimorfismo. Debe entenderse que
la presente invención engloba cualquier forma racémica, ópticamente
activa, polimórfica, tautomérica o estereoisomérica, o sus mezclas
de un compuesto de la invención, que posee las propiedades útiles
que se describen en el presente documento, ya que es notorio en la
técnica cómo preparar formas ópticamente activas (por ejemplo,
mediante resolución de la forma racémica mediante técnicas de
recristalización, mediante síntesis a partir de materiales iniciales
ópticamente activos, mediante síntesis quiral, o mediante separación
cromatográfica usando una fase estacionaria quiral) y cómo
determinar la actividad de 5-HT usando los
experimentos estándar que son notorios en la técnica.
El contenido en átomos de carbono de diversos
restos que contienen hidrocarburos se indica mediante un prefijo que
designa el número máximo y mínimo de átomos de carbono en el resto,
es decir, el sufijo C_{i-j} indica un resto con
átomos de carbono desde el número entero "i" hasta el número
entero "j" inclusive. Así, por ejemplo, alquilo
C_{1-8} se refiere a alquilo de uno a ocho átomos
de carbono, inclusive.
Los compuestos de la presente invención
generalmente se nombran de acuerdo con el sistema de nomenclatura
IUPAC o CAS. Pueden usarse abreviaturas que son notorias para una
persona de experiencia ordinaria en la técnica (por ejemplo
"Ph" por fenilo, "Me" por metilo, "Et" por etilo,
"h" por hora u horas y "ta" por temperatura ambiente).
Los valores específicos y preferidos que se
listan a continuación para radicales, sustituyentes e intervalos son
únicamente a modo de ilustración; no excluyen otros valores
definidos ni otros valores dentro de los intervalos definidos para
los radicales y los sustituyentes.
Específicamente, alquilo
C_{1-8} puede ser metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, iso-butilo,
sec-butilo, pentilo, 3-pentilo,
hexilo, o heptilo; alcoxi C_{1-8} puede ser
metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi,
iso-butoxi, sec-butoxi, pentoxi,
3-pentoxi, hexiloxi,
1-metilhexiloxi, o heptiloxi; alcanoilo
C_{1-8} puede ser acetilo, propanoilo, butanoilo,
pentanoilo, 4-metilpentanoilo, hexanoilo o
heptanoilo; (alcoxi C_{1-8})carbonilo puede
ser metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo,
isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo,
hexiloxicarbonilo, o heptiloxicarbonilo; alcanoiloxi
C_{1-8} puede ser acetoxi, propanoiloxi,
butanoiloxi, isobutanoiloxi, pentanoiloxi, hexanoiloxi, o
heptanoiloxi; arilo puede ser fenilo, indenilo o naftilo; y
heteroarilo puede ser furilo, imidazolilo, triazolilo, triazinilo,
oxazoilo, isoxazoilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo,
pirrolilo, pirazinilo, tetrazolilo, piridilo, (o su N-óxido),
tienilo, pirimidinilo (o su N-óxido), indolilo, isoquinolilo (o su
N-óxido) o quinolilo (o su N-óxido).
Un valor específico para R^{1} es hidrógeno,
halo, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo
C_{3-8}, ciano, nitro, trifluorometilo,
trifluorometoxi, alcoxi C_{1-8}, arilo o
arilalquileno C_{1-8}-.
Otro valor específico para R^{1} es
hidrógeno.
Otro valor específico para R^{1} es arilo o
arilo sustituido.
Otro valor específico para R^{1} es fenilo.
Un valor específico para R^{2} es hidrógeno,
halo, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo
C_{3-8}, ciano, nitro, trifluorometilo,
trifluorometoxi, alcoxi C_{1-8}, arilo o
arilalquileno C_{1-8}-.
Otro valor específico para R^{2} es
hidrógeno.
Otro valor específico para R^{2} es arilo o
arilo sustituido.
Otro valor específico para R^{2} es fenilo.
Un valor específico para R^{3} es hidrógeno,
alquilo C_{1-8}, cicloalquilo
C_{3-8}, arilo, heteroarilo, Het, R^{7}C(=O)-,
R^{7}SO_{2}-, R^{8}R^{7}NC(=O)-, R^{7}SC(=O)-,
R^{a}-alquileno C_{1-8}-, o
R^{a}(alquilen C_{1-8})C(=O)-.
Otro valor específico para R^{3} es hidrógeno,
alquilo C_{1-8}, arilo,
R^{8}R^{7}NC(=O)alquileno C_{1-8}-
o R^{7}O-alquileno
C_{1-8}-.
Un valor específico para R^{7} es
heteroarilo.
Un valor específico para R^{7} es tiazolilo,
quinolilo o piridilo.
Otro valor específico para R^{7} es arilo.
Un valor más específico para R^{7} es fenilo,
naftilo o tetralilo (tetrahidronaftilo).
Otro valor específico para R^{7} es arilo
sustituido con al menos un cloro, bromo o alquilo
C_{1-8}.
Un valor más específico para R^{7} es arilo
sustituido con metilo.
Un valor más específico para R^{4} es
hidrógeno, alquilo C_{1-8}, arilo o arilo
sustituido.
Otro valor específico para R^{4} es hidrógeno,
metilo o fenilo.
Un valor para R^{5} es halo, hidroxi, ciano,
nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi
C_{1-8}, (alcoxi
C_{1-8})carbonilo, alcanoiloxi
C_{1-8}, arilo o arilo sustituido.
Un valor específico para R^{5} es
hidrógeno.
Otro valor específico para R^{5} es arilo o
arilo sustituido.
Otro valor específico para R^{5} es fenilo.
Un valor específico para R^{6} es halo,
hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi
C_{1-8}, (alcoxi
C_{1-8})carbonilo, alcanoiloxi
C_{1-8}, arilo o arilo sustituido.
Un valor específico para R^{6} es
hidrógeno.
Otro valor específico para R^{6} es arilo o
arilo sustituido.
Otro valor específico para R^{6} es fenilo.
Un grupo específico de compuestos son los
compuestos de la Fórmula (I) en los que R^{1}, R^{2} y R^{3}
son cada uno hidrógeno y R^{4} es alquilo
C_{1-8}; y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Otro grupo específico de compuestos son los
compuestos de la Fórmula (I) en los que R^{1}, R^{2}, R^{4},
R^{5} y R^{6} son cada uno hidrógeno y R^{3} es
R^{a}-alquileno C_{1-8}-; y sus
sales farmacéuticamente aceptables.
\newpage
Otro grupo específico de compuestos son los
compuestos de la Fórmula (I) en los que R^{1}, R^{2}, R^{5} y
R^{6} son cada uno hidrógeno, R^{3} es
R^{a}-alquileno C_{1-8}-; y
R^{4} es alquilo C_{1-8} y sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Específicamente, la invención proporciona también
el uso de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo para preparar un medicamento para tratar o
prevenir ansiedad, obesidad, depresión, esquizofrenia, una
enfermedad relacionada con el estrés (por ejemplo trastorno de
ansiedad generalizada), trastorno de pánico, una fobia, trastorno
obsesivo compulsivo, síndrome de estrés postraumático, depresión del
sistema inmunitario, un problema del sistema gastrointestinal o
cardiovascular inducido por el estrés, o disfunción sexual en un
mamífero (por ejemplo un ser humano).
Específicamente, la invención proporciona también
el uso de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo para preparar un medicamento para tratar o
prevenir ansiedad, obesidad, depresión o una enfermedad relacionada
con el estrés en un mamífero (por ejemplo un ser humano).
La invención también proporciona un procedimiento
para preparar un compuesto de la Fórmula (I), en el que R^{3} o
R^{4} es hidrógeno que comprende desproteger un compuesto
correspondiente de la Fórmula (I), en el que R^{3} o R^{4} es un
grupo protector de nitrógeno adecuado.
Los compuestos de la invención generalmente
pueden prepararse usando los esquemas de síntesis que se ilustran en
los Esquemas 1-4. Los materiales iniciales pueden
prepararse mediante procedimientos descritos en estos esquemas o
mediante procedimientos que serían notorios para una persona de
experiencia ordinaria en la química orgánica. Las variables que se
usan en los Esquemas son tal como se definen más adelante o tal como
en las reivindicaciones.
Los compuestos de la Fórmula (I) pueden
prepararse mediante las reacciones que se describen en los Esquemas
1 a 4. Los intermedios que se usan en la síntesis para preparar
compuestos de la Fórmula (I) pueden prepararse tal como se ilustra
en los Esquemas 1 y 2, en los que el grupo protector (PG) es
-COOMe y -Boc, respectiva-
mente.
mente.
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema 1 ilustra la síntesis de los
intermedios 4 y 6 (PG es COOMe y Boc respectivamente). Benzoazepina
(1) (Pecherer, B. y cols., J. Heterocycl. Chem., 9,
609 (1972)) se protege con metilcarbamato y se nitra en condiciones
de nitración estándar notorias para una persona de experiencia en la
técnica de la síntesis orgánica, tal como, por ejemplo,
NH_{4}NO_{3}/H_{2}SO_{4}, proporcionando una mezcla de dos
regioisómeros 3 y 4, que puede separarse mediante cromatografía. El
tratamiento del compuesto 4 con Ba(OH)_{2}
proporciona el intermedio 5, en el que el grupo Boc puede ser
introducido usando un procedimiento estándar (por ejemplo,
Boc_{2}O/Dioxano).
\newpage
Esquema
2
El Esquema 2 ilustra un procedimiento alternativo
para la preparación del intermedio 6. La metoxibenzoazepina 7
(Pecherer, B. y cols., J. Heterocycl. Chem., 9, 609
(1972)) se protege con un grupo trifluoroacetilo y la desmetilación
subsiguiente con un ácido de Lewis tal como BBr_{3} proporcionando
un compuesto hidroxi 9, que se convierte en el triflato
correspondiente 10 en condiciones de Buchwald/Hartwig (véase Yang,
B. H. y cols., J. Organomet. Chem. 576, 125 (1999) y
Hartwig, J. F., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 37, 2046
(1998)). La anilina 11 puede formase tras la reacción del triflato
10 con benzofenonaimina seguida de hidrólisis ácida. La anilina 11
se oxida proporcionando el compuesto de nitro 12, y el grupo
protector se convierte en un grupo Boc proporcionando el compuesto
6.
Esquema
3
Los compuestos de la Fórmula (I) pueden
prepararse mediante las reacciones que se describen en el Esquema 3
(en el que X es H u O) construyendo el anillo indol (véase, Indoles,
Best Synthetic Methods en Academic Press, 1999, San Diego, CA). Por
ejemplo, cuando X es hidrógeno y PG es COOMe, la anilina reacciona
con hidrato de cloral e hidroxilamina formando isatina, que se
reduce con LiAlH_{4} formando el anillo indol. En las mismas
condiciones de reacción, el grupo carbamato se reduce al grupo
metilo. La anilina también puede transformarse a la hidracina
correspondiente y someterse después a condiciones de síntesis de
indoles de Fisher proporcionando indoles. La anilina también puede
reaccionar con \alpha-haloaldehídos o cetonas
formando los intermedios de \alpha-anilino
correspondientes que en condiciones ácidas puede producir la
formación de indol.
En el Esquema 3, en los compuestos en los que X
es oxígeno, el compuesto nitro puede someterse a síntesis de indoles
de Bartoli (Véase Bartoli, G. y cols., Tetrahedron Lett.,
30, 2129 (1989).) Las condiciones empleadas, cloruro de
vinilmagnesio/THF, proporcionan el indol 14 (R^{1} y R^{2} son
cada uno hidrógeno). En el compuesto 15, cuando R^{1} es
hidrógeno, la sustitución electrofílica puede producir la
introducción de una variedad de electrófilos, por ejemplo, los
grupos acilo y nitro y halógenos. Los compuestos de 15, cuando
R^{1} o R^{2} son halógenos, pueden reaccionar con una variedad
de ácidos borónicos usando un catalizador de paladio tal como, por
ejemplo, Pd(PPh_{3})_{4},
Pd_{2}(dba)_{3},
Pd(OAc)_{2},
y similares formando los índoles arilados. (Véase por ejemplo, Miyaura, N. y cols., Chem. Rev., 95, 2457 (1995).) Para introducir R^{3} en forma de un grupo arilo (o heteroarilo), la reacción se realiza usando un catalizador de paladio tal como catalizador de dibencilidenacetona paladio (dba) (Pd_{2}(dba)_{3}) en presencia de base tal como terc-butóxido sódico o K_{3}PO_{4} con una variedad de haluros de arilo o heteroarilo o triflatos de arilo o heteroarilo (Véase Old, D. W., y cols., Org. Lett., 2, 1403 (2000).)
y similares formando los índoles arilados. (Véase por ejemplo, Miyaura, N. y cols., Chem. Rev., 95, 2457 (1995).) Para introducir R^{3} en forma de un grupo arilo (o heteroarilo), la reacción se realiza usando un catalizador de paladio tal como catalizador de dibencilidenacetona paladio (dba) (Pd_{2}(dba)_{3}) en presencia de base tal como terc-butóxido sódico o K_{3}PO_{4} con una variedad de haluros de arilo o heteroarilo o triflatos de arilo o heteroarilo (Véase Old, D. W., y cols., Org. Lett., 2, 1403 (2000).)
El grupo R^{4} puede introducirse (15 a 16)
empezando con la escisión de los grupos protectores (Protective
Groups in Organic Synthesis, 2ª Edición en Greene y Wuts, John Wiley
and Sons, Inc., Nueva York (1991)). Después, la amina secundaria
puede derivatizarse con un haluro de alquilo o mesilato de alquilo
en presencia de una base tal como trietilamina o carbonato sódico en
disolventes tales como acetonitrilo o dimetilformamida (DMF) (véase,
por ejemplo, Glennon, y cols., Med. Chem. Res., 197 (1996)) o
condiciones de alquilación reductora estándar tales como tratamiento
con un aldehído en presencia de cianoborohidruro sódico en
condiciones ácidas usando ácidos tales como ácido trifluoroacético
(TFA) proporcionando los productos sustituidos con R^{4}. (Véase
por ejemplo, Lane, C. F., Sodium Cyanoborohydride -
A Highly Selective Reducing Agent for Organic Functional
Groups en, Synthesis, 135
(1975).)
(1975).)
El Compuesto 16 puede reducirse con
cianoborohidruro sódico en un medio ácido tal como TFA o ácido
acético proporcionando la formación del compuesto de indolina
17.
Esquema
4
El Esquema 4 ilustra las manipulaciones del grupo
R^{3} en el nitrógeno del indol. El nitrógeno del indol se alquila
con un haluro de alquilo o mesilato de alquilo en presencia de una
base tal como trietilamina, hidruro sódico o carbonato sódico (o de
cesio) en disolventes tales como acetonitrilo o DMF. (Véase Glennon,
y cols., Med. Chem. Res., 197 (1996).) Por ejemplo, puede
usarse bromoacetato de etilo para formar el compuesto 19, que se
reduce selectivamente con LiBH_{4} proporcionando el alcohol 20.
La reacción de Mitsunobu con una variedad de hidroxiaromáticos
consigue los compuestos de ariléter 21. La desprotección con un
ácido tal como, por ejemplo, HCl, TFA, o
\beta-clorocatecolborano, genera el producto
deseado, 22. El Compuesto 22 puede reducirse también con
cianoborohidruro sódico en un medio ácido tal como TFA o ácido
acético proporcionando la formación del compuesto de indolina
23.
En los casos en los que los compuestos son
suficientemente básicos o ácidos para formar sales de ácidos o bases
no tóxicas, puede ser apropiada la administración de los compuestos
en forma de sales. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables
son las sales de adición de ácidos orgánicos formadas con ácidos que
forman un anión fisiológico aceptable, por ejemplo, tosilato,
metanosulfonato, acetato, citrato, malonato, tartrato, succinato,
benzoato, ascorbato, \alpha-cetoglutarato y
\alpha-glicerofosfato. También pueden formarse
sales inorgánicas adecuadas que incluyen sales clorhidrato, sulfato,
nitrato, bicarbonato y carbonato.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden
obtenerse usando procedimientos estándar notorios en la técnica, por
ejemplo haciendo reaccionar un compuesto suficientemente básico tal
como una amina con un ácido apropiado proporcionando un anión
fisiológicamente aceptable. También pueden prepararse sales de metal
alcalino (por ejemplo sodio, potasio o litio) o de metal
alcalinotérreo (por ejemplo calcio) de ácidos carboxílicos.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse convenientemente en una composición farmacéutica que
contiene el compuesto o su sal combinado con un excipiente adecuado.
Tales composiciones farmacéuticas pueden prepararse por
procedimientos y contener excipientes que son notorios en la
técnica. Un compendio generalmente reconocido de tales
procedimientos e ingredientes es Remington's Pharmaceutical Sciences
de E.W. Martin (Mark Publ. Co., 15ª Ed, 1975). Los compuestos y
composiciones de la presente invención pueden administrarse
parenteralmente (por ejemplo, mediante inyección intravenosa,
intraperitoneal o intramuscular), por vía tópica, oral o rectal.
Para la administración terapéutica oral, el
compuesto activo o su sal puede combinarse con uno o más excipientes
y usarse en forma de comprimidos ingeribles, comprimidos bucales,
tabletas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y similares. Tales
composiciones y preparaciones deberían contener al menos 0,1% de
compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones
puede, por supuesto, variar y convenientemente puede estar entre
aproximadamente 2 y aproximadamente 60% del peso de una forma
farmacéutica monodosis dada. La cantidad de compuesto activo en
tales composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtenga un
nivel de dosis eficaz.
Los comprimidos, tabletas, píldoras, cápsulas y
similares también pueden contener lo siguiente: aglutinantes tales
como goma tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina;
excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente disgregante tal
como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y similares;
un lubricante tal como estearato magnésico; y un agente edulcorante
tal como sacarosa, fructosa, lactosa o aspartamo o un agente
aromatizante tal como hierbabuena, aceite de gaulteria o aroma de
cereza. Cuando la forma farmacéutica monodosis es una cápsula, puede
contener, además de los materiales del tipo anterior, un vehículo
líquido, tal como un aceite vegetal o un polietilenglicol. Pueden
estar presentes otros materiales diversos como recubrimientos o para
modificar de otro modo la forma física de la forma farmacéutica
monodosis. Por ejemplo, los comprimidos, píldoras o cápsulas pueden
estar recubiertos con gelatina, cera, goma laca o azúcar y
similares. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo,
sacarosa o fructosa como agente edulcorante, metil y/o
propilparabenes como conservantes, un tinte y/o un agente
aromatizante tal como aroma de cereza o naranja. Por supuesto,
cualquier material que se use en la preparación de cualquier forma
farmacéutica monodosis debería ser farmacéuticamente aceptable y
sustancialmente no tóxica en las cantidades empleadas. Además, el
compuesto activo puede incorporarse en preparaciones y dispositivos
de liberación mantenida.
Los compuestos o composiciones también pueden
administrarse por vía intravenosa o intraperitoneal mediante
infusión o inyección. Las soluciones del compuesto activo o sus
sales pueden prepararse en agua opcionalmente mezcladas con un
tensioactivo no tóxico. También pueden prepararse dispersiones en
glicerol, polietilenglicoles líquidos, triacetina y sus mezclas y en
aceites. En condiciones de almacenamiento y de uso ordinarias, estas
preparaciones contienen un conservante para evitar el crecimiento de
microorganismos.
Formas farmacéuticas adecuadas para inyectar o
infundir pueden incluir soluciones o dispersiones acuosas estériles
o polvos estériles que comprenden el ingrediente activo que están
adaptados para la preparación extemporánea de soluciones o
dispersiones estériles inyectables o infundibles, opcionalmente
encapsuladas en liposomas. En todos los casos, la forma farmacéutica
final debería ser estéril y estable en las condiciones de
fabricación y almacenamiento. El transportador o vehículo líquido
puede ser un disolvente o un medio de dispersión líquido que
comprende, por ejemplo, agua, etanol, un poliol (por ejemplo,
glicerol, propilenglicol, polietilenglicoles líquidos y similares),
aceites vegetales, ésteres de glicerilo no tóxicos y sus mezclas
adecuadas. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo,
mediante la formación de liposomas, manteniendo el tamaño de
partícula necesario en el caso de las dispersiones o mediante el uso
de tensioactivos. La prevención de la acción de los microorganismos
puede realizarse mediante diversos agentes antibacterianos y
antifúngicos, por ejemplo, parabenes, clorobutanol, fenol, ácido
sórbico, timerosal, y similares. En muchos casos, será preferible
incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, tampones o
cloruro sódico. La absorción prolongada de las composiciones
inyectables puede realizarse mediante el uso en las composiciones de
agentes que retrasan la absorción, por ejemplo monoestearato de
aluminio y gelatina.
Soluciones inyectables estériles pueden
prepararse incorporando el compuesto activo en la cantidad necesaria
al disolvente apropiado con diversos de los otros ingredientes que
se enumeran anteriormente, según sea necesario, seguido de
esterilización por filtrado. En el caso de los polvos estériles para
la preparación de soluciones inyectables estériles, los
procedimientos de preparación preferidos son las técnicas de secado
a vacío y de liofilización, que proporcionan un polvo del
ingrediente activo más cualquier ingrediente deseado adicional
presente en las soluciones previamente filtradas estériles.
Para la administración tópica, los presentes
compuestos o sus sales pueden aplicarse en forma pura, es decir,
cuando son líquidos. Sin embargo, generalmente será deseable
administrarlos sobre la piel en forma de composiciones o
formulaciones, combinadas con un vehículo dermatológicamente
aceptable, que puede ser un sólido o un líquido.
Vehículos sólidos útiles incluyen sólidos
fraccionados muy finos tales como talco, arcilla, celulosa
microcristalina, sílice, alúmina y similares. Vehículos líquidos
útiles incluyen agua, alcoholes o glicoles o mezclas de
agua-alcohol/glicol, en las que pueden disolverse o
dispersarse los presentes compuestos a niveles eficaces,
opcionalmente con ayuda de tensioactivos no tóxicos. Pueden añadirse
adyuvantes tales como fragancias y agentes antimicrobianos
adicionales para optimizar las propiedades para un uso dado. Las
composiciones líquidas resultantes pueden aplicarse a partir de
parches absorbentes, usarse para impregnar tiritas y otros apósitos,
o pulverizarse sobre el área afectada usando pulverizadores de tipo
bomba o de aerosol. También pueden emplearse espesantes tales como
polímeros sintéticos, ácidos grasos, sales y ésteres de ácidos
grasos, alcoholes grasos, celulosas modificadas o materiales
minerales modificados con vehículos líquidos formando pastas, geles,
ungüentos, jabones y similares que puedan extenderse, para aplicar
directamente sobre la piel del usuario.
Dosis útiles de los compuestos de la Fórmula (I)
pueden determinarse comparando su actividad in vitro e in
vivo en modelos animales. Los procedimientos para la
extrapolación de las dosis eficaces en ratones, y otros animales, a
los seres humanos son conocidos en la técnica; por ejemplo, véase la
patente de Estados Unidos n.º 4.938.949.
El compuesto convenientemente se administra en
una forma farmacéutica monodosis; por ejemplo que contiene de
aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 500 mg, de forma
conveniente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 250 mg, de
la forma más conveniente, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente
150 mg de ingrediente activo por forma farmacéutica monodosis. La
dosis deseada puede presentarse de forma conveniente en una dosis
única o en forma de dosis divididas a intervalos apropiados, por
ejemplo, en forma de dos, tres, cuatro o más subdosis al día. La
subdosis, en sí misma puede dividirse más, por ejemplo, en un número
de administraciones separadas espaciadas de forma flexible.
Las composiciones de forma conveniente pueden
administrarse por vía oral, sublingual, transdérmica o parenteral
con niveles de dosis de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 150
mg/kg. Preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50
mg/kg y lo más preferiblemente de aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal del mamífero.
Para la administración parenteral, los compuestos
se presentan en solución acuosa en una concentración desde
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10%, más preferiblemente de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 7%. La solución puede contener
otros ingredientes, tales como emulsionantes, antioxidantes o
tampones.
La posología exacta para la administración de los
compuestos y composiciones que se describen en el presente documento
necesariamente dependerá de las necesidades del sujeto individual
que se esté tratando, del tipo de tratamiento y, por supuesto, del
juicio del médico a cargo.
La capacidad de un compuesto de la invención de
actuar como agonista o antagonista del receptor 5-HT
también puede determinarse usando ensayos in vitro e in
vivo que son conocidos en la técnica. La invención proporciona
compuestos de la Fórmula (I) que actúan bien como agonistas o como
antagonistas de uno o más subtipos de receptor 5-HT.
Los compuestos de la invención son ligandos de 5-HT,
que típicamente desplazan >50% de un ligando de experimentación
radiomarcado de uno o más subtipos del receptor 5-HT
a una concentración de 1 \muM. Los procedimientos que se usan para
analizar tal desplazamiento son notorios y pueden estar fácilmente
disponibles para una persona de experiencia en la técnica. Por
ejemplo, véanse L.W. Fitzgerald, y cols., Mol Pharmacol., 2000, 57,
1, 75-81; y D.B. Wainscott, y cols., J. Pharm. Exp.
Ther., 1996, 276, 2, 720-727.
Preparación
1
Etapa
a
Se cargó un matraz de tres bocas de 2 l secado a
la llama con
2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(95,0 y 0,645 mol), bicarbonato sódico (108,4 g, 1,29 mol), THF (600
ml), y agua (600 ml). El matraz se enfrió a 0ºC y se añadió
cloroformiato metílico (62,3 ml, 0,81 mol) gota a gota durante 30
minutos. Se retiró del baño y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 16 horas. Se añadió EtOAc, se separó la mezcla y la
fase acuosa se extrajo con EtOAc adicional. Las fases orgánicas
combinadas se concentraron proporcionando 133 g (100%) del producto
del título en forma de un aceite claro que cristaliza a temperatura
ambiente: RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,15-7,13 (m, 4 H), 3,76 (s, 3 H),
3,71-3,53 (m, 4 H), 2,99-2,82 (m, 4
H); EM (IES+) m/z 206 (M+H)^{+}.
\newpage
Etapa
b
Un matraz de tres bocas y 2 l se cargó con
1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-carboxilato
metílico (132,4 y 0,645 mol) y ácido sulfúrico (400 ml). En un
matraz aparte se añadió nitrato de amonio (54,2 g, 0,677 mol) a una
solución de ácido sulfúrico enfriada en un baño de hielo y salmuera
(400 ml) a -5ºC, y se agitó hasta que se volvió
homogénea. La solución de nitrato de amonio y ácido sulfúrico se
añadió gota a gota durante 1 hora a la solución de
1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-carboxilato
en ácido sulfúrico a -5ºC. Después de 1,5 horas la
solución se vertió sobre hielo (2 l). La mezcla acuosa se extrajo
primero con EtOAc y después con CH_{2}Cl_{2}. Las fases
orgánicas se concentraron y secaron sobre sulfato magnésico
proporcionando 59,5 g de un aceite naranja (37%). El aceite se
sometió a HPLC preparativa y los isómeros se separaron y purificaron
proporcionando muestras puras de los compuestos del título
6-nitro-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-carboxilato
metílico (1%) y
7-nitro-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-carboxilato
metílico (20%). Para
7-nitro-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-carboxilato
metílico: IR (reflectancia difusa) 1693, 1517, 1471, 1440, 1415,
1345, 1318, 1310, 1270, 1243, 1199, 1108, 953, 895, 751 cm^{-1};
Anal. calc. para C_{12}H_{14}N_{2}O_{4}: C, 57,59; H, 5,64;
N, 11,19. Hallada: C, 57,56; H, 5,79; N, 11,19. Para
6-nitro-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-carboxilato
metílico: RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,54 (dd,
J = 1, 8 Hz, 1 H), 7,35-7,33 (m, 1 H), 7,24
(t, J = 8 Hz, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 3,70-3,61
(m, 4 H), 3,08-2,96 (m, 4 H); EM (BAR) m/z
251 (MH+); EMAR (BAR) calc. para C_{12}H_{14}N_{2}O_{4}+H
251,1032, hallada 251,1040; Anal. calc. para
C_{12}H_{14}N_{2}O_{4}: C, 57,59; H, 5,64; N, 11,19.
Hallada: C, 57,41; H, 5,69; N, 11,22.
Etapa
c
6-Nitro-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-carboxilato
(1,05 g, 4,2 mmol) se disolvió en metanol (3,0 ml) y se añadieron
hidróxido de bario octahidratado (6,31 y 0,020 mol) y agua (6,0 ml)
y la mezcla se calentó a 100ºC durante 16 horas. La mezcla se filtró
y el filtrado se concentró y se fraccionó entre EtOAc y agua. La
fase orgánica se concentró proporcionando 0,80 g de un aceite marrón
anaranjado. La cromatografía en columna (elusión con CHCl_{3} al
1-5%/MeOH con amoniaco metanólico) proporcionó 0,62
g (78%) de
6-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
en forma de un aceite naranja. Una porción se convirtió en la sal
maleato proporcionando un sólido blanco: pf
193-195ºC; RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,88 (br, 2 H), 7,74 (dd,
J = 1, 8 Hz, 1 H), 7,57 (dd, J = 1, 7 Hz, 1 H), 7,44
(t, J = 8 Hz, 1H), 6,03 (s, 2H), 3,29-3,20
(m, 6 H), 3,16-3,13 (m, 2 H); RMN de ^{13}C (100
MHz, DMSO-d_{6}) \delta 167,1, 159,2, 150,4,
142,8, 136,0, 133,4, 132,6, 127,8, 122,2, 44,4, 43,9, 31,6, 25,6; IR
(reflectancia difusa) 1630, 1570, 1527, 1498, 1491, 1458, 1393,
1349, 1327, 1005, 983, 866, 746, 731, 714 cm^{-1}; EM (El)
m/z 192 (M+); EMAR (BAR) calc. para
C_{10}H_{12}N_{2}O_{2}+H 193,0977, hallada 193,0980; Anal.
calc. para C_{10}H_{12}N_{2}O_{2}\cdot
C_{4}H_{4}O_{4}: C, 54,54; H, 5,23; N, 9,09. Hallada: C,
54,50; H, 5,27; N, 9,08.
Etapa
d
6-Nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(0,51 g, 2,65 mmol) se disolvió en dioxano (4,0 ml) y se añadió
dicarbonato di-terc-butílico (0,65
g, 3,0 mmol). Una vez terminó la reacción exotérmica inicial, la
solución se calentó a 100ºC durante 1 hora. Después se concentró la
solución y se fraccionó entre EtOAc y agua. La fase orgánica se
concentró proporcionando 0,85 g de un aceite ámbar. La cromatografía
en columna (elución con EtOAc al 10-20%/heptano)
proporcionó 0,75 g (97%) del compuesto del título en forma de un
aceite transparente. La cristalización de EtOAc/hexano proporcionó
0,68 g de cristales blancos: pf 73-76ºC; RMN de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,54 (dd, J = 1,8 Hz,
1 H), 7,34 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7,24 (t, J = 8 Hz, 1
H), 3,66-3,60 (m, 4 H), 3,02-2,99
(m, 4 H), 1,42 (s, 9 H); IR (reflectancia difusa) 1676, 1531, 1468,
1454, 1427, 1366, 1314, 1301, 1267, 1241, 1170, 1108, 948, 807, 739
cm^{-1}; EM (El) m/z 292 (M+); EMAR (BAR) calc. para
C_{15}H_{20}N_{2}O_{4}+H 293,1501, hallada 293,1498; Anal.
calc. para C_{15}H_{20}N_{2}O_{4}: C, 61,63; H, 6,89; N,
9,58. Hallada: C, 61,66; H, 6,95; N, 9,55.
Preparación
2
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
a
Se combinaron
6-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(19,11 g, 0,108 mol), CH_{2}Cl_{2} (100 ml), y trietilamina
(16,7 ml, 0,119 mol) y la solución se enfrió a 0ºC. Se añadió
lentamente anhídrido trifluoroacético (16,2 ml, 0,119 mol) mediante
un embudo de adición. La solución después se agitó a temperatura
ambiente durante 72 horas. Se añadió CH_{2}Cl_{2} adicional y la
solución se fraccionó entre CH_{2}Cl_{2} y agua. Después de
extraer con NaHCO_{3} y lavar con H_{2}O, la fase orgánica se
concentró proporcionando 27,6 g de un líquido marrón. La
cromatografía en columna (elución con EtOAc al
10-20%/heptano) proporcionó 20,5 g (70%) del
compuesto del título en forma de un aceite marrón. La cristalización
de EtOAc/hexano proporcionó 12,9 g de cristales blanquecinos: pf
75-78ºC; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,16-7,12 (m, 1 H), 6,81 (m, 2 H), 3,81 (s,
3 H), 3,81-3,71 (m, 2 H), 3,70-3,64
(m, 2 H), 3,12-3,07 (m, 2 H),
2,99-2,95 (m, 2 H); IR (reflectancia difusa) 1681,
1468, 1269, 1209, 1189, 1176, 1166, 1151, 1136, 1088, 1004, 950,
780, 754, 739 cm^{-1}. EM (El) m/z 273 (M+); Anal. calc.
para C_{13}H_{14}F_{3}NO_{2}: C, 57,14; H, 5,16; N, 5,13; F,
20,86. Hallada: C, 57,23; H, 5,15; N, 5,17.
Etapa
b
6-Metoxi-3-(trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(11,5 g, 42,0 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y se
enfrió a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadió tribromuro de boro
(10,0 ml, 0,105 mol) mediante una jeringuilla, y la solución se
agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió cloruro de
amonio saturado lentamente agitando durante 2 horas. Se añadió
CH_{2}Cl_{2} adicional y la solución se fraccionó entre
CH_{2}Cl_{2} y agua. La mezcla resultante se concentró y se
volvió a fraccionar entre acetato de etilo y H_{2}O. La fase
orgánica se concentró proporcionando un sólido blanco. La
cristalización de EtOAc/hexano proporcionó 9,95 g (91%) del
compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco: pf
183-186ºC; RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 6,93 (dt, J = 2, 8 Hz,
1 H), 6,71 (dd, J = 4, 8 Hz, 1 H), 6,61 (t, J = 6 Hz,
1 H), 3,68-3,60 (m, 4 H), 3,00-2,88
(m, 4 H); IR (reflectancia difusa) 3311, 1671, 1466, 1375, 1337,
1313, 1277, 1217, 1199, 1175, 1160, 1147, 949, 785, 739 cm^{-1};
EM (El) m/z 259 (M+); Anal. calc. para
C_{12}H_{12}F_{3}NO_{2}: C, 55,60; H, 4,67; N, 5,40; F,
21,99. Hallada: C, 55,24; H, 4,75; N, 5,36.
Etapa
c
Un matraz de tres bocas de 500 ml en atmósfera de
N_{2} se carga con
3-(trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-6-ol
(3,97 g, 15,3 mmol), CH_{2}Cl_{2} (150 ml), y trietilamina (6,4
ml, 45,9 mmol), y la solución se enfrió a 0ºC. Se añadió lentamente
anhídrido trifluorometanosulfónico (7,7 ml, 45,9 mmol) mediante una
jeringuilla durante 15 minutos, y la solución se agitó a temperatura
ambiente durante 16 horas. Se añadió lentamente cloruro de amonio
saturado agitando durante 2 horas. Se añadió CH_{2}Cl_{2}
adicional y la solución se fraccionó entre CH_{2}Cl_{2} y agua.
Después de extraer con NaHCO_{3} y lavar con H_{2}O, la fase
orgánica se concentró proporcionando 8,0 g de un aceite marrón. La
cromatografía en columna (elución con EtOAc al
5-20%/heptano) proporcionó 5,69 g (95%) del
compuesto del título en forma de un aceite. Una muestra para
análisis se cristalizó de EtOAc/hexano proporcionando cristales
blancos: pf 59-61ºC; RMN de ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,30-7,17 (m, 3 H),
3,82-3,79 (m, 2 H), 3,74-3,71 (m, 2
H), 3,11-3,04 (m, 4 H); IR (reflectancia difusa)
1686, 1466, 1397, 1251, 1208, 1172, 1167, 1150, 1137, 947, 891, 882,
852, 814, 806 cm^{-1}; EM (El) m/z 391 (M+); Anal. calc.
para C_{13}H_{11}F_{6}NO_{4}S: C, 39,90; H, 2,83; N, 3,58;
S, 8,19; F, 29,13. Hallada: C, 39,89; H, 2,85; N, 3,70.
Etapa
d
En atmósfera de N_{2}, un matraz de tres bocas
de 500 ml secado a la llama se carga con acetato de paladio (0,60 g,
2,7 mmol), (S)-BINAP (2,5 y 4,0 mmol), THF (80 ml),
trifluorometanosulfonato de
3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-6-ilo
(11,7 g, 30,0 mmol), benzofenonimina (6,5 ml, 38,9 mmol) y carbonato
de cesio (9,8 g, 29,9 mmol). La mezcla se calentó a 65ºC durante 16
horas. La mezcla se dejó enfriar, se añadió éter, y la mezcla se
filtró con celite. El filtrado se concentró proporcionando 20,8 g de
aceite marrón, se combinó con un lote anterior del intermedio de
imina (3,4 g), y se sometió a cromatografía en columna (elución con
EtOAc al 5-20%/heptano). Las fracciones combinadas
que contenían el compuesto deseado se recolectaron y se concentraron
proporcionando 11,8 g de un sólido amarillo, que estaba contaminado
con benzofenona. El sólido se cristalizó proporcionando 7,82 g del
intermedio de imina en forma de cristales amarillos. Los líquidos
madre se sometieron a una segunda cromatografía en columna (elución
con EtOAc al 5-20%/heptano) proporcionando 3,37 g
más del intermedio de imina.
Este intermedio (10,27 g, 24,3 mmol) se disolvió
en THF (75 ml), se añadió HCl (25 ml, 2 N), y la solución se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se concentró y se
fraccionó entre HCl (aproximadamente 200 ml, 1 N) y hexano:EtOAc
(2:1, 400 ml). La fase acuosa se lavó con hexano:EtOAc (2:1, 150 ml)
eliminando la impureza de benzofenona que quedaba. Después se separó
la fase acuosa y se añadió bicarbonato sódico lentamente agitando
hasta que el pH de la mezcla era 7-8. La extracción
con CH_{2}Cl_{2} (2 X 250 ml) y la concentración de la fase
orgánica proporcionan 6,2 g (98%) del compuesto del título en forma
de un aceite transparente. Una muestra para análisis se cristalizó
de EtOAc/hexano proporcionando cristales blancos: pf
85-88ºC; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,00-6,95 (m, 1 H),
6,65-6,58 (m, 2 H), 3,82-3,70 (m, 4
H), 3,61 (br s, 2 H), 2,98-2,95 (m, 2 H),
2,88-2,84 (m, 2 H); IR (reflectancia difusa) 3383,
3253, 1687, 1467, 1382, 1300, 1224, 1212, 1202, 1166, 1126, 778,
756, 730, 662 cm^{-1}; EM (El) m/z 258 (M+); Anal. calc.
para C_{12}H_{13}F_{3}N_{2}O: C, 55,81; H, 5,07; N, 10,85;
F, 22,07. Hallada: C, 55,87; H, 5,12; N, 10,84.
Etapa
e
En atmósfera de N_{2}, un matraz de tres bocas
de 100 ml secado a la llama se carga con perborato sódico
tetrahidratado (5,75 g, 37,4 mmol) y ácido acético (20 ml) y se
calentó a 50-60ºC usando un baño de aceite.
Lentamente se añadió una solución de
3-(trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-6-amina
(1,93 g, 7,5 mmol) en ácido acético (20 ml) gota a gota durante 30
minutos. La mezcla se calienta a 55ºC durante 1 hora. La mezcla se
filtró y se fraccionó entre CH_{2}Cl_{2} y agua. La fase
orgánica se lava con agua y se concentra proporcionando 2,24 g de un
aceite ámbar. La cromatografía en columna (elución con EtOAc al
10-25%/heptano) proporciona 1,52 g (70%) del
compuesto del título en forma de un aceite amarillo. Una muestra
para análisis se cristalizó de EtOAc/hexano proporcionando cristales
blanquecinos: pf 64-67ºC; RMN de ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,63 (d, J = 8 Hz, 1 H),
7,41-7,29 (m, 2 H), 3,89-3,74 (m, 4
H), 3,15-3,10 (m, 4 H); IR (reflectancia difusa)
1687, 1523, 1466, 1451, 1376, 1368, 1295, 1197, 1186, 1179, 1168,
1147, 950, 818, 752 cm^{-1}; EM (El) m/z 288 (M+); Anal.
calc. para C_{12}H_{11}F_{3}N_{2}O_{3}: C, 50,01; H, 3,85;
N, 9,72; F, 19,77. Hallada: C, 49,95; H, 3,88; N, 9,68.
Etapa
f
En un matraz de base redonda se disolvió
6-nitro-3-(trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(5,17 g, 17,9 mmol) en dioxano (50 ml), y se añadió hidróxido sódico
(4 N, 13,4 ml, 53,8 mmol). La solución se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. Se añadió dicarbonato
di-terc-butílico (7,83 g, 35,9 mmol)
y la solución se agitó durante otras 16 horas más. La solución se
concentró y se fraccionó entre EtOAc y agua y la fase orgánica se
concentró proporcionando 7,1 g de un aceite. La cromatografía en
columna (elución con EtOAc al 10-30%/heptano)
proporcionó 5,11 g (98%) del compuesto del título en forma de un
aceite ámbar. Las propiedades físicas del compuesto obtenido eran
idénticas a las del compuesto obtenido de la preparación 1.
Preparación
3
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a
En atmósfera de N_{2}, un matraz de tres bocas,
de 500 ml secado a la llama se cargó con
6-nitro-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-carboxilato
terc-butílico (5,49 y 18,8 mmol) y THF anhidro (150
ml) y la solución se enfrió a -40ºC. Se añadió bromuro
de vinilmagnesio (100 ml, 94,0 mmol) mediante una cánula y la
solución se agitó de -20 a -40ºC durante 1,5
horas. Se añadió cloruro de amonio saturado y la mezcla se dejó
calentar a temperatura ambiente. La mezcla después se fraccionó
entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con agua y la fase
orgánica se concentró proporcionando 6,72 g de un sólido marrón. La
mezcla después se trituró con CH_{2}Cl_{2} y se filtró
proporcionando 2,39 g (44%) del compuesto del título en forma de un
sólido beige. El filtrado restante se sometió a cromatografía en
columna (elución con EtOAc al 15-25%/heptano)
proporcionando 0,26 g (5%) más del compuesto del título en forma de
un sólido blanquecino. Se obtuvo una muestra para análisis
triturando con CH_{2}Cl_{2} y éter proporcionando cristales
blancos: pf 226-229ºC; RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,95 (br, 1 H),
7,27-7,25 (m, 2 H), 6,79 (d, J = 8 Hz, 1 H),
6,38-6,36 (m, 1 H), 3,55-3,47 (m, 4
H), 3,17-3,08 (m, 2 H), 2,98-2,89
(m, 2 H), 1,40 (s, 9 H); IR (reflectancia difusa) 3289, 2965, 1664,
1475, 1440, 1419, 1365, 1356, 1303, 1226, 1162, 1121, 802, 738, 724
cm^{-1}; EM (El) m/z 286 (M+); EMAR (BAR) calc. para
C_{17}H_{22}N_{2}O_{2}+H 287,1759, hallada 287,1758; Anal.
calc. para C_{17}H_{22}N_{2}O_{2}: C,71,30; H, 7,74; N,
9,78. Hallada: C, 71,14; H, 7,71; N, 9,63.
Etapa
b
En atmósfera de N_{2}, un matraz de tres bocas
de 250 ml secado a la llama se cargó con hidruro sódico (0,56 g,
13,9 mmol) y DMF anhidra (20 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió una
suspensión de
6,7,9,10-tetrahidroazepino[4,5-g]indol-8(1H)-carboxilato
terc-butílico (2,66 g, 9,3 mmol) en DMF anhidra (30
ml) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora y después a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió bromoacetato
etílico (2,06 ml, 18,6 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 16 horas. La mezcla se fraccionó entre EtOAc y agua
y la fase orgánica se lavó con agua y la fase orgánica se concentró
proporcionando 4,32 g de un aceite marrón. La disolución del aceite
en CH_{2}Cl_{2} y la filtración del precipitado resultante
eliminan el material inicial sin reaccionar. La cromatografía en
columna del filtrado (elución con Et_{2}O al
20-50%/hexano) proporcionó 2,11 g (61%) del
compuesto del título en forma de un sólido blanco: pf
111-115ºC; RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,37 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,93-6,90
(m, 2 H). 6,48 (d, J = 3 Hz, 1 H), 4,98 (s, 2 H), 4,24 (q,
J = 7 Hz, 2 H), 3,60-3,57 (m, 4 H),
3,17-3,13 (m, 2 H), 3,04-3,00 (m, 2
H), 1,44 (s, 9 H), 1,29 (t, J = 7 Hz, 3 H); EM (El)
m/z 372 (M+); EMAR (BAR) calc. para
C_{20}H_{26}N_{2}O_{4}+H 359,1971, hallada 359,1972; Anal.
calc. para C_{21}H_{28}N_{2}O_{4}: C, 67,72; H, 7,58; N,
7,52. Hallada: C, 68,06; H, 7,70; N, 7,73.
Etapa
e
En atmósfera de N_{2}, un matraz de tres bocas
de 100 ml secado a la llama, se cargó con borohidruro de litio (0,39
y 17,0 mmol) y THF anhidro (10 ml) y se enfrió a 10ºC. Se añadió una
solución de
1-(2-etoxi-2-oxoetil)-6,7,9,10-tetrahidroazepino[4,5-g]indol-8(1H)-carboxilato
terc-butílico (2,11 g, 5,66 mmol) en THF anhidro (20
ml) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó
durante 2 horas. Se añadió un equivalente adicional de borohidruro
de litio (0,13 ml, 5,66 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 16 horas. Se añadió agua lentamente y la mezcla se
fraccionó entre EtOAc y agua. Las fases orgánicas combinadas se
concentraron proporcionando 2,09 g de un aceite. La cromatografía en
columna (elución con Et_{2}O al 10-30%/hexano)
proporcionó 1,70 g (91%) del compuesto del título en forma de un
aceite transparente. Se cristalizó una muestra para análisis de
EtOAc/hexano proporcionando un sólido blanco: pf
109-111ºC; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,38 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 3 Hz, 1
H), 6,90 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,45 (d, J = 3 Hz, 1 H),
4,45 (t, J = 5 Hz, 2 H), 3,99-3,88 (m, 2 H),
3,72-3,54 (m, 4 H), 3,39-3,25 (m, 2
H), 3,10-2,99 (m, 2 H), 1,38 (s, 9 H); IR
(reflectancia difusa) 3470, 2976, 1666, 1457, 1428, 1369, 1350,
1312, 1267, 1251, 1192, 1178, 1081, 816, 720 cm^{-1}; EM (El)
m/z 330 (M+); Anal. calc. para
C_{19}H_{26}N_{2}O_{3}: C, 69,06; H, 7,93; N, 8,48. Hallada:
C, 68,92; H, 7,94; N, 8,43.
En atmósfera de N_{2}, un matraz de dos bocas,
de 50 ml secado a la llama se cargó con LiAlH_{4} (0,10 g,
equivalente en peso) y THF (3,0 ml) y se enfrió a 0ºC. Después se
añadió una solución de
6,7,9,10-tetrahidroazepino[4,5-g]indol-8(1H)-carboxilato
metílico (0,105 g, 0,43 mmol) en THF (2,0 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua (0,1 ml)
lentamente, seguido de NaOH al 15% (0,1 ml) y después agua (0,3 ml).
La mezcla se agitó durante 30 minutos, se añadió celite y la mezcla
se filtró con celite y el filtrado se concentró proporcionando 84 mg
(98%) de producto bruto. La cristalización de EtOAc/hexano
proporciona 27 mg del producto del título en forma de un sólido
beige: pf 150-153ºC; RMN de ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,09 (br, 1 H), 7,39 (d, J = 8 Hz, 1 H),
7,17 (t, J = 3 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,53
(dd, J = 2, 3 Hz, 1 H), 3,10-3,05 (m, 4 H),
2,67-2,62 (m, 4 H), 2,40 (s, 3 H); RMN de ^{13}C
(100 MHz, CDCl_{3}) \delta 135,5, 135,0, 126,5, 123,8, 123,8,
123,6, 121,9, 118,0, 103,1, 57,7, 56,8, 47,6, 36,2, 29,3; EMAR (BAR)
calc. para C_{13}H_{16}N_{2}+H 201,1392, hallada 201,1390.
El intermedio
6,7,9,10-tetrahidroazepino[4,5-g]indol-8(1H)-carboxilato
metílico se preparó de la forma siguiente.
En atmósfera de N_{2}, un matraz de dos bocas,
de 100 ml secado a la llama se cargó con
6-nitro-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-carboxilato
(0,85 g, 3,4 mmol) y THF (20 ml) y se enfrió a -40ºC. Se
añadió bromuro de vinilmagnesio (11,2 ml, 11,2 mmol) y la solución
se agitó durante 30 minutos dejando calentar a -20ºC.
Se añadió cloruro de amonio y la mezcla se fraccionó entre EtOAc y
agua. La fase orgánica se concentró proporcionando 0,88 g de un
aceite marrón. La cromatografía en columna (elución con EtOAc al
10-30%/heptano) proporcionó 0,28 g (34%) del
compuesto del título en forma de un sólido. La cristalización de
EtOAc/hexano proporciona 0,192 g de un sólido blanco: pf
169-171ºC; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,41 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,19-7,17
(m, 1 H), 6,90 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,53-6,52
(m, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 3,72-3,63 (m, 4 H),
3,19-3,10 (m, 1 H), 3,00-3,10 (m, 3
H); RMN de ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 156,6, 135,5,
134,1, 133,6, 126,6, 124,3, 122,7, 118,3, 102,9, 52,7, 47,4, 46,0,
37,3, 30,4; IR (reflectancia difusa) 3313, 1673, 1476, 1446, 1414,
1275, 1260, 1237, 1217, 1115, 947, 805, 764, 745, 731 cm^{-1}; EM
(El) m/z 244 (M+); Anal. calc. para
C_{14}H_{16}N_{2}O_{2}: C, 68,83; H 6,60; N, 11,47. Hallada:
C, 68,78; H, 6,58; N, 11,43.
En un matraz de dos bocas, de 50 ml secado a la
llama, en atmósfera de N_{2}, se disolvió
1-(2-fenoxietil)-6,7,9,10-tetrahidroazepino[4,5-g]indol-8(1H)-carboxilato
terc-butílico (0,134 g, 0,33 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y se añadió
\beta-clorocatecolborano (0,105 g, 0,66 mmol), y
la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 horas. Se
añadió bicarbonato sódico y la mezcla se agitó durante 30 minutos y
después se fraccionó entre CH_{2}Cl_{2} y agua. La fase orgánica
se concentró a sequedad a vacío y el residuo se sometió a
cromatografía en columna (elución con MeOH al
5-20%/CHCl_{3} con amoniaco metanólico al 1%)
proporcionando 0,050 g (50%) de un aceite transparente: RMN de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,42 (d, J = 8 Hz, 1
H), 7,33-7,19 (m, 2 H), 7,11 (d, J = 3 Hz, 1
H), 7,02-6,95 (m, 2 H), 6,91-6,88
(m, 2 H), 6,51 (d, J = 3 Hz, 1 H), 4,72 (t, J = 6 Hz,
2 H), 4,32 (t, J = 6 Hz, 2 H), 3,43-3,40 (m,
2 H), 3,13-3,10 (m, 4 H), 3,06-3,03
(m, 2 H); EM (El) m/z 306 (M+); EMAR (BAR) calc. para
C_{20}H_{22}N_{2}O+H 307,1810, hallada 307,1812. Anal. calc.
para C_{20}H_{22}N_{2}O: C, 78,40; H, 7,24; N, 9,14.
El intermedio
1-(2-fenoxietil)-6,7,9,10-tetrahidroazepino[4,5-g]indol-8(1H)-carboxilato
terc-butílico se preparó de la forma siguiente.
En atmósfera de N_{2}, un matraz de tres bocas,
de 50 ml secado a la llama se cargó con
1-(2-hidroxietil)-6,7,9,10-tetrahidroazepino[4,5-g]indol-8(1H)-carboxilato
terc-butílico (0,148 g, 0,45 mmol), trifenilfosfina
(0,177 g, 3,86 mmol), fenol (0,064 g, 0,675 mmol) y THF anhidro (3
ml). Se añadió azodicarboxilato
di-terc-butílico (0,155 g, 0,675
mmol) y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16
horas. Se añadió una alícuota adicional de trifenilfosfina (0,059 g,
0,225 mmol) y azodicarboxilato
di-terc-butílico (0,052 y 0,225
mmol), y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante
otras 60 horas más. La mezcla se concentró, se disolvió en
CH_{2}Cl_{2}, y se sometió directamente a cromatografía en
columna (elución con EtOAc al 10-30%/heptano)
proporcionando 0,135 g (74%) de un aceite transparente: RMN de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,42 (d, J = 8Hz, 1
H), 7,32-7,26 (m, 2H), 7,13 (d, J = 3 Hz, 1
H), 7,02-6,94 (m, 2 H), 6,90-6,87
(m, 2 H), 6,50 (d, J = 3 Hz, 1 H), 4,73 (t, J = 6 Hz,
2 H), 4,31 (t, J = 6 Hz, 2 H), 3,91-3,70 (m,
2 H), 3,70-3,63 (m, 2 H), 3,46-3,36
(m, 2 H), 3,14-3,05 (m, 2 H), 1,47 (s, 9 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, se
preparó el compuesto del título a partir de
1-[2-(2-fluorofenoxi)etil]-6,7,9,10-tetrahidroazepino[4,5-g]indol-8(1H)-carboxilato
terc-butílico en forma de un aceite ámbar (34%): RMN
de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,42 (d, J = 8 Hz,
1 H), 7,14-7,08 (m, 3 H), 7,04-6,78
(m, 3 H), 6,51 (d, J = 3 Hz, 1 H), 4,74 (t, J = 6 Hz,
2 H), 4,37 (t, J = 7 Hz, 2 H), 3,44-3,41 (m,
2 H), 3,14-3,05 (m, 6 H).
El intermedio
1-[2-(2-fluorofenoxi)etil]-6,7,9,10-tetrahidroazepino[4,5-g]indol-8(1H)-carboxilato
terc-butílico se preparó de la forma siguiente.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo
2(a), usando 2-fluorofenol en lugar de fenol,
se preparó el compuesto del título en forma de un sólido cristalino
blanco (74%): pf 132-134ºC; RMN de ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,42 (d, J = 8 Hz, 1 H),
7,15-6,86 (m, 6 H), 6,51 (s, 1 H), 4,77 (t, J
= 6 Hz, 2 H), 4,37 (t, J = 6 Hz, 2 H),
3,80-3,70 (m, 2 H), 3,70-3,72 (m, 2
H), 3,46-3,37 (m, 2 H), 3,14-3,05
(m, 2H), 1,46 (s, 9 H); IR (reflectancia difusa) 1690, 1506, 1456,
1423, 1362, 1318, 1282, 1256, 1249, 1201, 1173, 1108, 814, 748, 728
cm^{-1}; EM (El) m/z 424 (M+); Anal. calc. para
C_{25}H_{29}FN_{2}O_{3}: C, 70,73; H, 6,89; N, 6,60.
Hallada: C, 70,81; H, 6,97; N, 6,51.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, se
preparó el compuesto del título a partir de
1-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-1-naftaleniloxi)etil]-6,7,9,10-tetrahidroazepino[4,5-g]indol-8(1H)-carboxilato
terc-butílico en forma de una espuma beige (54%):
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,42 (d, J = 8
Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 3, 1 H), 7,05 (t, J = 8 Hz, 1
H), 6,95 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 8 Hz, 1 H),
6,57 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,50 (d, J = 3 Hz, 1 H), 4,72
(t, J = 6 Hz, 2 H), 4,28 (t, J = 6 Hz, 2 H),
3,52-3,45 (m, 2 H), 3,21-3,00 (m, 6
H), 2,79-2,73 (m, 2 H), 2,64-2,57
(m, 2 H), 1,84-1,73 (m, 4 H); EM (El) m/z 360
(M+); EMAR (BAR) calc. para C_{24}H_{28}N_{2}O+H 361,2280,
hallada 361,2284.
El intermedio
1-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-1-naftaleniloxi)etil]-6,7,9,10-tetrahidroazepino[4,5-g]indol-8(1H)-carboxilato
terc-butílico se preparó de la forma siguiente.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo
2(a), usando
5,6,7,8-tetrahidro-1-naftol
en lugar de fenol, se preparó el compuesto del título en forma de un
aceite transparente (30%): RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,37 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 3 Hz, 1
H), 6,99 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 8 Hz, 1 H),
6,68 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,53 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,44
(d, J = 3 Hz, 1 H), 4,70 (t, J = 6 Hz, 2 H), 4,23 (t,
J = 5 Hz, 2 H), 3,76-3,65 (m, 2 H),
3,65-3,58 (m, 2 H), 3,39-3,31 (m, 2
H), 3,08-3,00 (m, 2 H), 2,75-2,67
(m, 2 H), 2,59-2,52 (m, 2 H),
1,81-1,79 (m, 4 H), 1,43 (s, 9 H); IR (liq.) 2973,
2930, 2858, 1692, 1585, 1456, 1421, 1366, 1335, 1326, 1316, 1251,
1170, 1097, 765 cm^{-1}; EM (El) m/z 460 (M+); EMAR (BAR)
calc. para C_{29}H_{36}N_{2}O_{3}+H 461,2804, hallada
461,2814; Anal. calc. para C_{29}H_{36}N_{2}O_{3}: C, 75,62;
H, 7,88; N, 6,08. Hallada: C, 75,32; H. 8,17; N, 5,98.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, se
preparó el compuesto del título a partir de
1-{2-[5,5-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)oxi]etil}-6,7,9,10-tetrahidroazepino[4,5-g]indol-8(1H)-carboxilato
terc-butílico en forma de una espuma beige (44%): EM
(El) m/z 388 (M+); EMAR (BAR) calc. para
C_{25}H_{28}N_{2}O_{2}+H 389,2229, hallada 389,2200.
El intermedio
1-{2-[5,5-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)oxi]etil}-6,7,9,10-tetrahidroazepino[4,5-g]indol-8(1H)-carboxilato
terc-butílico se preparó de la forma siguiente.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo
2(a), usando
5,5-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftol
en lugar de fenol, se preparó el compuesto del título en forma de un
aceite transparente (74%): EM (El) m/z 488 (M+).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, se
preparó el compuesto del título a partir de
1-[2-(8-quinoliniloxi)etil]-6,7,9,10-tetrahidroazepino[4,5-g]indol-8(1H)-carboxilato
terc-butílico en forma de un sólido beige (57%): pf
129-132ºC; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,98 (dd, J = 2, 4 Hz, 1 H), 8,14 (dd, J = 2,
8 Hz, 1 H), 7,46-7,36 (m, 4 H), 7,12 (d, J =
3 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6,47 (d, J = 3
Hz, 1 H), 4,93 (t, J = 7 Hz, 2 H), 4,53 (t, J = 7 Hz,
2 H), 3,42-3,39 (m, 2 H), 3,07-2,98
(m, 6 H); RMN de ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 154,1,
149,6, 140,3, 137,1, 136,0, 134,1, 131,2, 129,6, 129,5, 126,6,
124,7, 122,5, 121,7, 120,6, 118,7, 109,4, 102,0, 68,2, 49,0, 48,1,
47,7, 39,6, 31,8; IR (reflectancia difusa) 2928, 2918, 1501, 1464,
1422, 1379, 1361, 1330, 1316, 1261, 1111, 816, 789, 747, 732
cm^{-1}; EM (El) m/z 357 (M+); EMAR (BAR) calc. para
C_{23}H_{23}N_{3}O+H 358,1919, hallada 358,1927.
El intermedio
1-[2-(8-quinoliniloxi)etil]-6,7,9,10-tetrahidroazepino[4,5-g]indol-8(1H)-carboxilato
terc-butílico se preparó de la forma siguiente.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo
2(a), usando 8-hidroxiquinolina en lugar de
fenol, se preparó el compuesto del título en forma de un aceite
transparente (93%): RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
9,00 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 8 Hz, 1 H),
7,53-7,37 (m, 4H), 7,17 (br s, 1 H), 6,95 (dd,
J = 1, 7 Hz, 2 H), 6,49 (br s, 1 H), 4,98 (t, J = 6
Hz, 2 H), 4,55 (t, J = 7 Hz, 2 H), 3,77-3,67
(m, 2 H), 3,67-3,61 (m, 2 H),
3,47-3,38 (m, 2 H), 3,10-3,02 (m, 2
H), 1,41 (s, 9 H); EM (El) m/z 457 (M+); EMAR (BAR) calc.
para C_{28}H_{31}N_{3}O_{3}+H 458,2443, hallada
458,2444.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, se
preparó el compuesto del título a partir de
1-{2-[(5,7-dicloro-8-quinolinil)oxi]etil}-6,7,9,10-tetrahidroazepino[4,5-g]indol-8(1H)-carboxilato
terc-butílico en forma de una espuma blanquecina
(72%): RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,97 (dd,
J = 2, 4 Hz, 1 H), 8,55 (dd, J = 2, 9 Hz, 1 H), 7,66
(s, 1 H), 7,56 (dd, J = 4, 9 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 8
Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 3 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 8 Hz,
1 H), 6,49 (d, J = 3 Hz, 1 H), 4,90 (t, J = 7 Hz, 2
H), 4,73 (t, J = 7 Hz, 2 H), 3,44-3,40 (m, 2
H), 3,09-3,01 (m, 8 H); EM (El) m/z 425 (M+);
EMAR (BAR) calc. para C_{23}H_{21}Cl_{2}N_{3}O+H 426,1140,
hallada 426,1136; Anal. calc. para C_{23}H_{21}Cl_{2}N_{3}O:
C, 64,79; H, 4,96; N, 9,86; Cl, 16,63. Hallada: C, 64,38; H, 5,17;
N, 9,55.
El intermedio
1-{2-[(5,7-dicloro-8-quinolinil)oxi]etil}-6,7,9,10-tetrahidroazepino[4,5-g]indol-8(1H)-carboxilato
terc-butílico se preparó de la forma siguiente.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo
2(a), usando
5,7-dicloro-8-hidroxiquinolina
en lugar de fenol, se preparó el compuesto del título en forma de un
aceite transparente (88%): RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,96 (s, 1 H), 8,57-8.50 (m, 1 H), 7,63
(s, 1 H), 7,54 (dd, J = 6, 11 Hz, 1 H), 7,38 (d, J =
11 Hz, 1 H), 7,23 (br, 1 H), 6,96-6,88 (m, 1 H),
6,47 (d, J = 1 Hz, 1 H), 4,90 (t, J = 9 Hz, 2 H), 4,71
(t, J = 8 Hz, 2 H), 3,73-3,57 (m, 4 H),
3,46-3,37 (m, 2 H), 3,08-3,01 (m, 2
H), 1,45 (s, 9 H); EM (El) m/z 525 (M+); EMAR (BAR) calc.
para C_{28}H_{29}Cl_{2}N_{3}O_{3}+H 526,1664, hallada
526,1666.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, se
preparó el compuesto del título a partir de
1-{2-[(5,7-dibromo-8-quinolinil)oxi]etil}-6,7,9,10-tetrahidroazepino[4,5-g]indol-8(1H)-carboxilato
terc-butílico en forma de un aceite transparente
(78%): RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,93 (d,
J = 3 Hz, 1 H), 8,51 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8,00 (s, 1
H), 7,57 (dd, J = 4, 9 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 8 Hz, 1
H), 7,23 (d, J = 3 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 8 Hz, 1 H),
6,50 (d, J = 3 Hz, 1 H), 4,91 (t, J = 7 Hz, 2 H), 4,73
(t, J = 7 Hz, 2 H), 3,55-3,47 (m, 2 H),
3,17-3,06 (m, 6 H); EMAR (BAR) calc. para
C_{23}H_{21}Br_{2}N_{3}O+H 514,0131, hallada 514,0136.
El intermedio
1-{2-[(5,7-dibromo-8-quinolinil)oxi]etil}-6,7,9,10-tetrahidroazepino[4,5-g]indol-8(1H)-carboxilato
terc-butílico se preparó de la forma siguiente.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo
2(a), usando
5,7-dibromo-8-hidroxiquinolina
en lugar de fenol, se preparó el compuesto del título en forma de
una espuma amarilla (87%): RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,92-8,90 (m, 1 H), 8,48 (d, J = 8
Hz, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,54 (dd, J = 4, 9 Hz, 1 H), 7,36
(d, J = 8 Hz, 1 H), 7,21 (br s, 1 H), 6,89 (d, J = 8
Hz, 1 H), 6,44 (d, J = 3 Hz, 1 H), 4,90 (t, J = 7 Hz,
2 H), 4,69 (t, J = 6 Hz, 2 H), 3,72-3,64 (m,
2 H), 3,64-3,57 (m, 2 H), 3,44-3,38
(m, 2 H), 3,07-3,00 (m, 2 H), 1,43 (s, 9 H); IR
(reflectancia difusa) 1688, 1482, 1451, 1421, 1390, 1385, 1365,
1345, 1318, 1262, 1248, 1209, 1168, 1106, 809 cm^{-1}; EM (El)
m/z 613 (M+); EMAR (BAR) calc. para
C_{28}H_{29}Br_{2}N_{3}O_{3}+H 614,0655, hallada
614,0646.
Usando procedimientos de síntesis similares a los
descritos en el presente documento, también pueden prepararse los
siguientes compuestos de la fórmula (I):
La invención ha sido descrita refiriéndose a
diversas realizaciones y técnicas específicas y preferidas. Sin
embargo, debería entenderse que pueden realizarse muchas variaciones
y modificaciones permaneciendo dentro del espíritu y alcance de la
invención.
Claims (36)
1. Un compuesto de la Fórmula (I):
en el que el enlace representado
por - - - está
ausente o
presente;
R^{1} y R^{2} son independientemente
hidrógeno, halo, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo
C_{3-8}, hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo,
trifluorometoxi, alcoxi C_{1-8}, (alcoxi
C_{1-8})carbonilo, alcanoiloxi
C_{1-8}, R^{7}C(=O)-, R^{8}R^{7}NC(=O)-,
R^{8}R^{7}N-, arilo, arilalquileno C_{1-8}-,
heteroarilo, heteroarilalquileno C_{1-8}-, Het o
Hetalquileno C_{1-8}-; o
R^{1} y R^{2} juntos son una cadena de 3, 4,
5, 6, 7 ó 8 miembros saturada o parcialmente insaturada que
comprende uno o más átomos de carbono y opcionalmente comprende uno
o dos oxi (-O-), tio (-S-), sulfinilo (-SO-), sulfonilo
(S(O)_{2}-),
o -NR^{10}- en la cadena;
o -NR^{10}- en la cadena;
R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8},
arilo, heteroarilo, Het, R^{7}C(=O)-, R^{7}OC(=O)-,
R^{7}SO_{2}-, R^{8}R^{7}NC(=O)-, R^{7}C(=S)-,
R^{7}SC(=O)-, R^{8}R^{7}NC(=S)-, R^{7}SO_{2}-,
R^{8}R^{7}NSO_{2}-, R^{7}S(=O)-, R^{8}R^{7}NS(=O)-,
R^{a}-alquileno C_{1-8}-, o
R^{a}(alquilen C_{1-8})C(=O)-;
R^{a} es arilo, Het, heteroarilo,
R^{7}CO_{2}-, R^{7}C(=O)-, R^{7}OC(=O)-, R^{7}O-,
R^{7}O(alquilen C_{1-8})O-,
R^{7}S-, R^{7}C(=S)-,
R^{7}S(=O)-, R^{7}SC(=O)-, R^{8}C(=O)N(R^{7})-, R^{8}C(=S)N(R^{7})-, R^{8}R^{7}N-, R^{8}R^{7}NC(=O)-, R^{8}R^{7}NC(=S)-, R^{8}R^{7}NS(=O)-, R^{8}R^{7}NSO_{2}-, R^{8}S(=O)N(R^{7})-, o R^{8}SO_{2}N(R^{7})-;
R^{7}S(=O)-, R^{7}SC(=O)-, R^{8}C(=O)N(R^{7})-, R^{8}C(=S)N(R^{7})-, R^{8}R^{7}N-, R^{8}R^{7}NC(=O)-, R^{8}R^{7}NC(=S)-, R^{8}R^{7}NS(=O)-, R^{8}R^{7}NSO_{2}-, R^{8}S(=O)N(R^{7})-, o R^{8}SO_{2}N(R^{7})-;
R^{4} es hidrógeno, alquilo
C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8},
arilo, heteroarilo o Het;
R^{5} y R^{6} son independientemente
hidrógeno, halo, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo
C_{3-8}, hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo,
trifluorometoxi, alcoxi C_{1-8}, (alcoxi
C_{1-8})carbonilo, alcanoiloxi
C_{1-8}, R^{7}C(=O)-, R^{8}R^{7}NC(=O)-,
R^{8}R^{7}N-, arilo, arilalquileno C_{1-8}-,
heteroarilo, heteroarilalquileno C_{1-8}-, Het o
Hetalquileno C_{1-8}-;
R^{7} y R^{8} son independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo
C_{3-8}, Het, arilo, heteroarilo, arilalquileno
C_{1-8}-, o heteroarilalquileno
C_{1-8}-;
en el que cualquier arilo, heteroarilo o Het de
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y
R^{8} está opcionalmente sustituido con uno o más halo, alquilo
C_{1-8}, fenilo, ciano, nitro, trifluorometilo,
trifluorometoxi, -OR^{10}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10},
-SO_{2}NR^{10}R^{11}, -NR^{10}R^{11},
-C(=O)NR^{10}R^{11}, -NR^{10}C(=O)R^{11},
-NR^{10}OC(=O)NR^{11}R^{12}, -CO_{2}R^{10},
-C(=O)R^{10}, -OC(=O)R^{10}, tetrazol, triazol,
amidina, guanidina, tioguanidina o cianoguanidina;
en el que cualquier alquilo
C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8},
alcoxi C_{1-8}, alcanoilo
C_{1-8}, (alcoxi
C_{1-8})carbonilo o alcanoiloxi
C_{1-8} de R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{6},
R^{7} y R^{8} está opcionalmente sustituido con ariloxi,
hidroxi, nitro, halo, ciano, alcoxi C_{1-8},
alcanoilo C_{1-8}, (alcoxi
C_{1-8})carbonilo, alcanoiloxi
C_{1-8}, R^{10}S(O)_{m}-,
R^{11}R^{10}NS(O)_{m}-, R^{11}R^{10}N-, o
R^{11}R^{10}NC(=O)-;
en el que R^{10}, R^{11}, y R^{12} son
independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-8},
cicloalquilo C_{3-8}, arilo, heteroarilo,
arilalquileno C_{1-8}- o
heteroarilalquileno C_{1-8};
en el que cualquier alquilo
C_{1-8}, alquileno C_{1-8},
alcoxi C_{1-8}, alcanoilo
C_{1-8}, (alcoxi
C_{1-8})carbonilo, o alcanoiloxi
C_{1-8} o cicloalquilo C_{3-8}
de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7},
R^{8}, R^{10}, R^{11} y R^{12} opcionalmente está
parcialmente insaturado;
m es 0, 1 ó 2;
en el que arilo es un radical fenilo o un radical
carbocíclico bicíclico orto-condensado que tiene de
nueve a diez átomos en el anillo, en el que al menos un anillo es
aromático;
en el que heteroarilo es un radical de un anillo
aromático monocíclico que contiene cinco a seis átomos en el anillo
que consisten en carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos que cada uno se
selecciona independientemente de oxígeno no peróxido, azufre y
N(X), en el que X está ausente o es H, O, alquilo
C_{1-8}, fenilo o bencilo, o radical de un
heterociclo bicíclico orto-condensado de ocho a diez
átomos en el anillo derivado del mismo;
y en el que Het es un grupo heterocíclico no
aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico, saturado o
parcialmente insaturado, que contiene al menos un heteroátomo que se
selecciona independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre, y que
además puede contener uno o más grupos oxo unidos a un átomo del
anillo donde permita la valencia;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, que es un
compuesto de la Fórmula (II):
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
3. El compuesto de la reivindicación 1, que es un
compuesto de la Fórmula (III):
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno, halo, alquilo
C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8},
ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi
C_{1-8}, arilo o arilalquileno
C_{1-8}-.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que
R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno, arilo o arilo
sustituido.
6. El compuesto de la reivindicación 4, en el que
uno de R^{1} y R^{2} es fenilo.
7. El compuesto de la reivindicación 4, en el que
uno o ambos de R^{1} y R^{2} es/son hidrógeno.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1-8},
cicloalquilo C_{3-8}, arilo, heteroarilo, Het,
R^{7}C(=O)-, R^{7}SO_{2}-, R^{8}R^{7}NC(=O)-,
R^{7}SC(=O)-, R^{a}-alquileno
C_{1-8}- o R^{a}(alquilen
C_{1-8})C(=O)-.
9. El compuesto de la reivindicación 8, en el que
R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1-8}, arilo,
heteroarilo, R^{8}R^{7}NC(=O)alquileno
C_{1-8}- o
R^{7}O-alquileno C_{1-8}-.
10. El compuesto de la reivindicación 9, en el
que R^{7} es heteroarilo.
11. El compuesto de la reivindicación 9, en el
que R^{7} es tiazolilo, quinolilo o piridilo.
12. El compuesto de la reivindicación 11, en el
que R^{7} está sustituido con al menos un flúor, cloro, bromo o
alquilo C_{1-8}.
13. El compuesto de la reivindicación 11, en el
que R^{7} está sustituido con al menos un metilo.
14. El compuesto de la reivindicación 9, en el
que R^{3} es hidrógeno o alquilo C_{1-8}.
15. El compuesto de la reivindicación 9, en el
que R^{7} es arilo.
16. El compuesto de la reivindicación 9, en el
que R^{7} es fenilo, naftilo o tetrahidronaftilo.
17. El compuesto de la reivindicación 16, en el
que R^{7} está sustituido con al menos un flúor, cloro, bromo o
alquilo C_{1-8}.
18. El compuesto de la reivindicación 16, en el
que R^{7} está sustituido con al menos un metilo.
19. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1-8}, arilo o
arilo sustituido.
20. El compuesto de la reivindicación 19, en el
que R^{4} es hidrógeno o metilo.
21. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno, halo,
hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi
C_{1-8}, (alcoxi
C_{1-8})carbonilo, alcanoiloxi
C_{1-8}, arilo o arilo sustituido.
22. El compuesto de la reivindicación 21, en el
que R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno, arilo o
arilo sustituido.
23. El compuesto de la reivindicación 21, en el
que R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno o fenilo.
24. El compuesto de la reivindicación 21, en el
que R^{5} y R^{6} son cada uno hidrógeno.
25. El compuesto de la reivindicación 5, en el
que R^{1}, R^{2} y R^{3} son cada uno hidrógeno y R^{4} es
metilo.
26. El compuesto de la reivindicación 1, que
es:
8-Metil-1,6,7,8,9,10-hexahidroazepino[4,5-g]indol;
1-(2-Fenoxietil)-1,6,7,8,9,10-hexahidroazepino[4,5-g]indol;
1-[2-(2-Fluorofenoxi)etil]-1,6,7,8,9,10-hexahidroazepino[4,5-g]indol;
1-[2-(5,6,7,8-Tetrahidro-1-naftaleniloxi)etil]-1,6,7,8,9,10-hexahidroazepino[4,5-g]indol;
1-{2-[(5,5-Dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)oxi]etil}-1,6,7,8,9,10-hexahidroazepino[4,5-g]indol;
1-[2-(8-Quinoliniloxi)etil]-1,6,7,8,9,10-hexahidroazepino[4,5-g]indol;
1-{2-[(5,7-Dicloro-8-quinolinil)oxi]etil}-1,6,7,8,9,10-hexahidroazepino[4,5-g]indol;
1-{2-[(5,7-Dibromo-8-quinolinil)oxi]etil}-1,6,7,8,9,10-hexahidroazepino[4,5-g]indol;
1-(3-Fenoxipropil)-1,6,7,8,9,10-hexahidroazepino[4,5-g]indol;
8-Metil-1-(3-fenoxipropil)-1,6,7,8,9,10-hexahidroazepino[4,5-g]indol;
1-(2-(2,3-dimetilfenilamino)-2-oxoetil)-1,6,7,8,9,10-hexahidroazepino[4,5-g]indol;
o
1-(2-(4-metiltiazol-3-ilamino)-2-oxoetil)-1,6,7,8,9,10-hexahidroazepino[4,5-g]indol;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\newpage
27. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes y un
excipiente farmacéuticamente aceptable.
28. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 26, para usar en el diagnóstico o terapia
médicos.
29. El uso de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 26, para preparar un medicamento para tratar o
prevenir una enfermedad o trastorno del sistema nervioso
central.
30. El uso de la reivindicación 29, en el que la
enfermedad o trastorno del sistema nervioso central es ansiedad,
obesidad, depresión, o una enfermedad relacionada con el estrés.
31. Un compuesto de la fórmula IV:
en el que R^{1} y R^{2} son
independientemente hidrógeno, halo, alquilo
C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8},
hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi
C_{1-8}, (alcoxi
C_{1-8})carbonilo, alcanoiloxi
C_{1-8}, R^{7}C(=O)-, R^{8}R^{7}NC(=O)-,
R^{8}R^{7}N-, arilo, arilalquileno C_{1-8}-,
heteroarilo, heteroarilalquileno C_{1-8}-, Het o
Hetalquileno C_{1-8}-;
o
R^{1} y R^{2} juntos son una cadena de 3, 4,
5, 6, 7 ó 8 miembros saturada o parcialmente insaturada que
comprende uno o más átomos de carbono y que opcionalmente comprende
uno o dos oxi (-O-), tio (-S-), sulfinilo (-SO-), sulfonilo
(S(O)_{2}-), o -NR^{10}-
en la cadena;
R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8},
arilo, heteroarilo, Het, R^{7}C(=O)-, R^{7}OC(=O)-,
R^{7}SO_{2}-, R^{8}R^{7}NC(=O)-, R^{7}C(=S)-,
R^{7}SC(=O)-, R^{8}R^{7}NC(=S)-, R^{7}SO_{2}-,
R^{8}R^{7}NSO_{2}-, R^{7}S(=O)-, R^{8}R^{7}NS(=O)-,
R^{a}-alquileno C_{1-8}-, o
R^{a}(alquilen C_{1-8})C(=O)-;
y
PG es COOMe o Boc.
32. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
31, en el que PG es COOMe.
33. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
31, en el que PG es Boc.
34. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
31, en el que R^{3} es hidrógeno o alquilo
C_{1-8}.
35. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
31, en el que R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno,
arilo o arilo sustituido.
36. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
31, en el que R^{1}, R^{2} y R^{3} son hidrógeno.
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