KR100492052B1 - 인돌-2,3-디온-3-옥심유도체,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 흥분성 아미노산, 예를 들어 글루타메이트의 효과를 길항할 수 있는 신규한 인돌-2,3-디온-3-옥심 유도체에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명의 신규한 인돌-2,3-디온-3-옥심 유도체는 하기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 기술될 수 있다.
화학식 Ⅰ
상기식에서,
R3는 "Het" 또는 을 나타내고,
"Het"는 포화되거나 불포화된 4 내지 7원의 모노사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 나타내고,
R31, R32 및 R33 중 하나 이상은 독립적으로 수소, 알킬 또는 하이드록시알킬을 나타내고,
R31, R32 및 R33 중 하나 이상은 독립적으로 (CH2)nR34[여기서, R34는 하이드록시, 카복시, 알콕시카보닐, 알케닐옥시카보닐, 알키닐옥시카보닐, 사이클로알콕시카보닐, 사이클로알킬-알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알콕시카보닐, CONR35R36 또는 "Het"을 나타내고, n은 0, 1, 2 또는 3이다]을 나타내고,
R5는 페닐, 나프틸, 티에닐 또는 피리딜을 나타내고, 이들 모두는 치환될 수 있으며,
"A"는 "a" 및 "b"로 표시된 위치에서 벤조 환에 융합되고, 다음의 이가 라디칼 a-NR6-CH2-CH2-b, a-CH2-NR6-CH2-b; a-CH2-CH2-NR6-b, a-NR6-CH2-CH2-CH2-b; a-CH2-NR6-CH2-CH2-b; a-CH2-CH2-NR6-CH2-b; a-CH2-CH2-CH2-NR6-b; a-NR6-CH2-CH2-CH2-CH2-b; a-CH2-NR6-CH2-CH2-CH2-b; a-CH2-CH2-NR6-CH2-CH2-b; a-CH2-CH2-CH2-NR6-CH2-b 또는 a-CH2-CH2-CH2-CH2-NR6-b(여기서, R6은 수소, 알킬 또는 CH2CH2OH을 나타낸다)에 의해 형성된 5 내치 7원 환을 나타낸다.

Description

인돌-2,3-디온-3-옥심 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
본 발명은 흥분성 아미노산, 예를 들어 글루타메이트의 효과를 길항할 수 있는 신규한 인돌-2,3-디온-3-옥심 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 제조하는 방법, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 이를 사용한 치료 방법에 관한 것이다.
신경전달물질에 의한 과도한 흥분은 뉴런의 퇴화 및 뉴런 사멸을 야기할 수 있다. 상기 퇴화는 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA), 알파-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이속사졸 프로피온산(AMPA) 수용체 및 카이네이트 수용체에서 홍분성 아미노산(EAA)인 글루타메이트 및 아스파르테이트의 흥분독성 작용에 의해 부분적으로 중재된다고 여겨진다. 상기 흥분독성 작용은 혈전색전성 또는 출혈성 발작, 혈관경련, 혈당감소증, 심박정지, 간질지속상태, 주산기 가사, 무산소증(예: 익수, 폐 수술 및 뇌 손상) 뿐만 아니라 라티리즘(lathyrism), 알츠하이머 질환 및 헌팅턴 질환과 같은 상태의 범위를 초래하는 뇌허혈 또는 뇌경색과 같은 뇌혈관성 장애로 뉴런 손실에 기인한다. 따라서, 흥분성 아미노산 수용체를 차단할 수 있는 화합물이 상기한 장애 및 질환 뿐만 아니라, 근위축성 측삭경화증(ALS), 정신분열증, 파킨슨증, 간질, 불안, 통증 및 약물 중독을 치료하는데 유용하다고 고려된다.
발명의 요약
본 발명의 목적은, 흥분성 아미노산 길항제이며, 사람을 포함한 포유동물의 흥분성 아미노산 수용체 길항제에 반응하는 장애 및 질환을 치료하는데 유용한 신규한 인돌-2,3-디온-3-옥심 유도체를 제공하는 것이다.
따라서, 제1 양태에서, 본 발명은 특허청구범위 제1항에 기술된 신규한 인돌-2,3-디온-3-옥심 유도체를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 약제학적 조성물을 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
제3 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
제4 양태에서, 본 발명은 사람을 포함한 포유동물의 글루탐산 및/또는 아스파르트산 수용체 길항제에 반응하는 장애 또는 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제조하는데 있어서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
보다 구체적인 양태에서, 본 발명은 뇌혈관성 장애, 라티리즘, 알츠하이머 질환, 헌팅턴 질환, 근위축성 측삭경화증(ALS), 정신분열증, 파킨슨증, 간질, 불안, 통증 또는 약물 중독 치료용 약제학적 조성물을 제조하는데 있어서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
제5 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 유효량을 사람을 포함한 살아 있는 동물의 흥분성 아미노산 수용체 길항제에 반응하는 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는 사람을 포함한 살아있는 동물체에게 투여함을 포함하는, 사람을 포함한 살아있는 동물의 흥분성 아미노산 수용체 길항제에 반응하는 장애 또는 질환을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
보다 구체적인 양태에서, 본 발명은 뇌혈관성 장애, 라티리즘, 알츠하이머 질환, 헌팅턴 질환, 근위축성 측삭경화증(ALS), 정신분열증, 파킨슨증, 간질, 불안, 통증 또는 약물 중독을 치료하는 방법을 제공한다.
제6 양태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 유효량을 사람을 포함한 살아있는 동물의 글루탐산 및/또는 아스파르트산 수용체 길항제에 반응하는 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는 사람을 포함한 살아있는 동물체에게 투여함을 포함하는, 사람을 포함한 살아있는 동물의 글루탐산 및/또는 아스파르트산 수용체 길항제에 반응하는 장애 또는 질환을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
보다 구체적인 양태에서, 본 발명은 뇌혈관성 장애, 라티리즘, 알츠하이머 질환, 헌팅턴 질환, 근위축성 측삭경화증(ALS), 정신분열증, 파킨슨증, 간질, 불안, 통증 또는 약물 중독을 치료하는 방법에 있어서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
제7 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 기타 목적은 하기와 같이 숙련가에게는 명백할 것이다.
인돌-2,3-디온-3-옥심 유도체
제1 양태에서, 본 발명은 신규한 인돌-2,3-디온-3-옥심 유도체를 제공한다. 신규한 인돌-2,3-디온-3-옥심 유도체는 화학식 1 및 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 나타낼 수 있다.
상기식에서,
R1은 수소, 알킬 또는 벤질을 나타내고,
R3는 "Het" 또는 화학식 의 그룹을 나태내고,
"Het"는 포화되거나 불포화된 4 내지 7원의 모노사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환(여기서, 환은 비치환되거나 할로겐, 알킬, 알콕시 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체들로 1회 이상 치환될 수 있다)을 나타내고,
R31, R32 및 R33 중 하나 이상은 독립적으로 수소, 알킬 또는 하이드록시알킬을 나타내고,
R31, R32 및 R33 중 하나 이상은 독립적으로 (CH2)nR34[여기서, R34는 하이드록시, 카복시, 알콕시카보닐, 알케닐옥시카보닐, 알키닐옥시카보닐, 사이클로알콕시카보닐, 사이클로알킬-알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알콕시카보닐, CONR35R36 {여기서, R35 및 R36은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬 또는 (CH2)n-R37(여기서, R37은 하이드록시, 카복시, 알콕시카보닐, 알케닐옥시카보닐, 알키닐옥시카보닐, 사이클로알콕시카보닐, 사이클로알킬-알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐 또는 아르알콕시카보닐을 나타낸다)을 나타내거나, R35 및 R36은 이들이 부착된 N-원자와 함께 1개의 추가적인 N 또는 O 원자를 포함하거나 포함하지 않는 포화된 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 환을 형성한다} 또는 "Het"(여기서, Het는 상기 정의한 바와 같다)을 나타내고, n은 0, 1, 2 또는 3이다]을 나타내고,
R5는 페닐, 나프틸, 티에닐 또는 피리딜을 나타내고, 이들 모두는 할로겐, CF3, NO2, 아미노, 알킬, 알콕시, 페닐 및 SO2NR51R52(여기서, R51 및 R52는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬을 나타내거나, R51 및 R52는 이들이 부착된 N-원자와 함께 1개의 추가적인 N 또는 O 원자를 포함하거나 포함하지 않는 포화된 4 내지 7원의 모노사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성한다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있고,
"A"는 "a" 및 "b"로 표시된 위치에서 벤조 환에 융합되고, 다음의 이가 라디칼
a-NR6-CH2-CH2-b;
a-CH2-NR6-CH2-b;
a-CH2-CH2-NR6-b;
a-NR6-CH2-CH2-CH2-b;
a-CH2-NR6-CH2-CH2-b;
a-CH2-CH2-NR6-CH2-b;
a-CH2-CH2-CH2-NR6-b;
a-NR6-CH2-CH2-CH2-CH2-b;
a-CH2-NR6-CH2-CH2-CH2-b;
a-CH2-CH2-NR6-CH2-CH2-b;
a-CH2-CH2-CH2-NR6-CH2-b 또는
a-CH2-CH2-CH2-CH2-NR6-b(여기서, R6는 수소, 알킬 또는 CH2CH2OH을 나타낸다)에 의해 형성된 5 내지 7원 환을 나타낸다.
보다 바람직한 양태에서, 신규한 인돌-2,3-디온-3-옥심 유도체는 "Het"이 화학식 Ⅵ의 락톤 환인 화학식 Ⅰ로 나타낼 수 있다.
상기식에서,
m은 1, 2, 3 또는 4이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 신규한 인돌-2,3-디온-3-옥심 유도체는 화학식 Ⅱ로 나타낼 수 있다.
상기식에서,
R1은 수소, 알킬 또는 벤질이고,
"Het"는 비치환되거나 할로겐, 알킬, 알콕시 및 옥소로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 포화되거나 불포화된 4 내지 7원의 모노사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이고,
n은 0, 1, 2 또는 3이고,
R5는 페닐, 나프틸, 티에닐 또는 피리딜이고, 이들 모두는 할로겐, CF3, NO2, 아미노, 알킬, 알콕시, 페닐 및 SO2NR51R52(여기서, R51 및 R52는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬을 나타내거나, R51 및 R52는 이들이 부착된 N-원자와 함께 1개의 추가적인 N 또는 O 원자를 포함하거나 포함하지 않는 포화된 4- 내지 7-원의 모노사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성한다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 1회 이상 치환될 수 있고,
"A"는 "a" 및 "b"로 표시된 위치에서 벤조 환에 융합되고, 다음의 이가 라디칼
a-NR6-CH2-CH2-b;
a-CH2-NR6-CH2-b;
a-CH2-CH2-NR6-b;
a-NR6-CH2-CH2-CH2-b;
a-CH2-NR6-CH2-CH2-b;
a-CH2-CH2-NR6-CH2-b;
a-CH2-CH2-CH2-NR6-b;
a-NR6-CH2-CH2-CH2-CH2-b;
a-CH2-NR6-CH2-CH2-CH2-b;
a-CH2-CH2-NR6-CH2-CH2-b;
a-CH2-CH2-CH2-NR6-CH2-b 또는
a-CH2-CH2-CH2-CH2-NR6-b(여기서, R6는 수소, 알킬 또는 CH2CH2OH를 나타낸다)에 의해 형성된 5내지 7원 환을 나타낸다.
보다 바람직한 양태에서, 신규한 인돌-2,3-디온-3-옥싱 유도체는
n이 0, 1 또는 2이고,
R5가 페닐 또는 피리딜을 나타내고, 이들 둘다가 할로겐, CF3, NO2, 아미노, 알킬, 알콕시, 페닐 및 SO2NR51R52{여기서, R51 및 R52는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬을 나타내거나, R51 및 R52는 이들이 부착된 N-원자와 함께 쇄 -(CH2)m-(여기서, m은 2, 3, 4, 5 또는 6이다)을 형성한다}로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 1회 이상 치환되는 화학식 Ⅱ로 나타낼 수 있다.
또 다른 바람직한 양태에서, 신규한 인돌-2,3-디온-3-옥심 유도체는 화학식 Ⅲ으로 나타낼 수 있다.
상기식에서,
R1, R5, R6, "Het" 및 n은 상기 정의한 바와 같다.
또 다른 양태에서, 신규한 인돌-2,3-디온-3-옥심 유도체는 "Het"가 화학식 Ⅶ의 락톤인 화학식 Ⅱ로 나타낼 수 있다.
상기식에서,
p는 1, 2, 3 또는 4이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 신규한 인돌-2,3-디온-3-옥심 유도체는 화학식 Ⅳ 및 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 나타낼 수 있다.
상기식에서,
R1은 수소, 알킬 또는 벤질을 나타내고,
R31, R32 및 R33 중 하나 이상은 독립적으로 수소, 알킬 또는 하이드록시알킬을 나타내고,
R31, R32 및 R33 중 하나 이상은 독립적으로 (CH2)nR34[여기서, R34는 하이드록시, 카복시, 알콕시카보닐, 알케닐옥시카보닐, 알키닐옥시카보닐, 사이클로알콕시카보닐, 사이클로알킬-알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알콕시카보닐 또는 CONR35R36{여기서, R35 및 R36은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬 또는 (CH2)n-R37(여기서, R37은 하이드록시, 카복시, 알콕시카보닐, 알케닐옥시카보닐, 알키닐옥시카보닐, 사이클로알콕시카보닐, 사이클로알킬-알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐 또는 아르알콕시카보닐을 나타낸다)을 나타내거나, R35 및 R36은 이들이 결합된 N-원자와 함께 1개의 추가적인 N 또는 O 원자를 포함하거나 포함하지 않는 포화된 5 또는 6-원의 헤테로사이클릭 환을 형성한다}을 나타내고, n은 0, 1, 2 또는 3이다]을 나타내거나,
R31, R32 및 R33 중 하나는 수소 또는 알킬이고, R31, R32 및 R33 중 나머지 두개는 함께 화학식 Ⅵ의 락톤 환 (여기서, m은 1, 2 또는 3이다)을 형성하고,
R5는 페닐, 나프틸, 티에닐 또는 피리딜을 나타내고, 이들 모두는 할로겐, CF3, NO2, 아미노, 알킬, 알콕시, 페닐 및 SO2NR51R52(여기서, R51 및 R52는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬을 나타내거나, R51 및 R52는 이들이 부착된 N-원자와 함께 1개의 추가적인 N 또는 O 원자를 포함하거나 포함하지 않는 포화된 4- 내지 7-원의 모노사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성한다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있고,
"A"는 "a" 및 "b"로 표시된 위치에서 벤조 환에 융합되고, 다음의 이가 라디칼
a-NR6-CH2-CH2-b;
a-CH2-NR6-CH2-b;
a-CH2-CH2-NR6-b;
a-NR6-CH2-CH2-CH2-b;
a-CH2-NR6-CH2-CH2-b;
a-CH2-CH2-NR6-CH2-b;
a-CH2-CH2-CH2-NR6-b;
a-NR6-CH2-CH2-CH2-CH2-b;
a-CH2-NR6-CH2-CH2-CH2-b;
a-CH2-CH2-NR6-CH2-CH2-b;
a-CH2-CH2-CH2-NR6-CH2-b 또는
a-CH2-CH2-CH2-CH2-NR6-b(여기서, R6는 수소, 알킬 또는 CH2CH2OH를 나타낸다)에 의해 형성된 5 내지 7원 환을 나타낸다.
보다 바람직한 양태에서, 신규한 인돌-2,3-디온-3-옥심 유도체는 화학식 Ⅴ로 나타낼 수 있다.
상기식에서,
R1, R31, R32, R33, R5 및 R6은 상기 화학식 Ⅳ에서 정의한 바와 같다.
치환체의 정의
본 발명에서, 알킬은 1 내지 6개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6 알킬)를 나타내고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 알킬은 C1-C4 알킬, 바람직하게는 C1-C3 알킬, 가장 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필을 나타낸다.
본 발명에서 사이클로알킬은 3 내지 7개의 탄소원자를 포함하는 사이클릭 알킬(C3-C7 사이클로알킬)을 나타내고, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에서 알케닐은 하나 이상의 이중 결합을 포함한, 2 내지 6개의 탄소원자를 포함하는 그룹(C2-C6 알케닐)을 나타내고, 예를 들어 에테닐, 1,2- 또는 2,3-프로페닐, 1,2-, 2,3-, 또는 3,4-부테닐을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에서 알키닐은 하나 이상의 삼중 결합을 포함한, 2 내지 6개의 탄소원자를 포함하는 그룹(C2-C6 알키닐)을 나타내고, 예를 들어 에티닐, 1,2- 또는 2,3-프로피닐, 1,2-, 2,3- 또는 3,4-부티닐을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에서 사이클로알킬-알킬은 상기 정의한 알킬에 부착된 상기 정의한 사이클로알킬을 나타내고, 예를 들어 사이클로프로필메틸이 있다.
본 발명에서 아릴은 페닐 또는 나프틸과 같은 방향족 탄화수소를 나타낸다.
본 발명에서 아르알킬은 상기 정의한 알킬에 부착된 상기 정의한 아릴을 나타내고, 예를 들어 벤질이 있다.
본 발명에서 알콕시는 알킬이 상기 정의한 바와 같은 알킬-O-를 나타낸다.
본 발명에서 알콕시카보닐은 알킬이 상기 정의한 바와 같은 알킬-O-CO-를 나타낸다.
본 발명에서 사이클로알콕시카보닐은 사이클로알킬이 상기 정의한 바와 같은 사이클로알킬-O-CO-를 나타낸다.
본 발명에서 사이클로알킬-알콕시카보닐은 사이클로알킬-알킬이 상기 정의한 바와 같은 사이클로알킬-알킬-O-CO-를 나타낸다.
본 발명에서 알케닐옥시카보닐은 알케닐이 상기 정의한 바와 같은 알케닐 -O-CO-를 나타낸다.
본 발명에서 알키닐옥시카보닐은 알키닐이 상기 정의한 바와 같은 알키닐 -O-CO-를 나타낸다.
본 발명에서 아릴옥시카보닐은 아릴이 상기 정의한 바와 같은 아릴-O-CO-를 나타낸다.
본 발명에서 아르알콕시카보닐은 아르알킬이 상기 정의한 바와 같은 아르알킬-O-CO-를 나타낸다.
본 발명에서 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
본 발명에서 아미노는 NH2, 알킬이 상기 정의한 바와 같은 NH-알킬 또는 N-(알킬)2를 나타낸다.
보다 구체적인 양태에서, 본 발명의 신규한 인돌-2,3-디온-3-옥심 유도체는
8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-6-7-8-9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]-이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(3-(2-옥소)테트라하이드로푸릴)옥심;
8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-6-7-8-9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]-이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(5-(4-브로모-3-메톡시)이속사졸릴메틸)옥심;
8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-6-7-8-9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]-이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(5-(4-브로모-3-에톡시)이속사졸릴메틸)옥심;
8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-6-7-8-9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]-이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(4-(N,5-디메틸-3-옥소)이속사졸릴메틸)옥심;
8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-6-7-8-9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]-이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(4-(N-메틸-5-3급부틸-3-옥소)이속사졸릴메틸)옥심;
8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-6-7-8-9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]-이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(4-(5-메틸-3-메톡시)이속사졸릴메틸)옥심 또는
8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-6-7-8-9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]-이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(4-(5-메틸-3-에톡시)이속사졸릴메틸)옥심; 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 신규한 인돌-2,3-디온-3-옥심 유도체는
1-메틸-8-메틸-5-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(카복시메틸)옥심;
1-메틸-8-메틸-5-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(에톡시카보닐메틸)옥심;
1-메틸-8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(카복시메틸)옥심;
1-메틸-8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(1-에톡시카보닐-1-메틸에틸)옥심;
1-메틸-8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(에톡시카보닐메틸)옥심;
8-메틸-5-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(카복시메틸)옥심;
8-메틸-5-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(1-카복시-1-메틸에틸)옥심;
8-메틸-5-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(에톡시카보닐메틸)옥심;
8-메틸-5-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(이소프로폭시카보닐메틸)옥심;
8-메틸-5-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(1-에톡시카보닐-1-메틸)에틸옥심;
8-메틸-5-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(t-부톡시카보닐메틸)옥심;
8-메틸-5-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(N,N-디메틸카바모일메틸)옥심;
8-메틸-5-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(N-메틸카바모일메틸)옥심;
8-메틸-5-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(N-페닐카바모일메틸)옥심;
8-메틸-5-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(N,N-디(2-하이드록시에틸)카바모일메틸)옥심;
8-메틸-5-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(모르폴리노카보넌메틸)옥심;
8-메틸-5-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(에톡시카보닐메틸카바모일메틸)옥심;
8-메틸-5-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(N,N-디(2-(N,N-디에틸아미노)에틸)카바모일)옥심;
8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]-이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(카복시메틸)옥심;
8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(2-하이드록시에틸)옥심;
8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(1-카복시-1-메틸에틸)옥심;
8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(에톡시카보닐메틸)옥심;
8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(사이클로프로필메톡시카보닐메틸)옥심;
8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(이소프로폭시카보닐메틸)옥심;
8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(N,N-디메틸-카바모일메틸)옥심;
8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(피페리디노카보닐메틸)옥심;
8-메틸-5-(4-(피페리디노설포닐)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(피페리디노카보닐메틸)옥심;
8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(모르폴리노카보닐메틸)옥심 또는
8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(4-하이드록시부티르산-2-일)옥심; 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
입체 이성체
본 발명의 몇몇 화합물은 (+) 및 (-)형 뿐만 아니라 라세미형으로도 존재한다.
라세미형은 공지된 방법, 예를 들어 광학적 활성산으로 이의 부분입체이성체 염을 분리하고, 염기 처리에 의해 광학적 활성 아민 화합물을 유리시켜, 광학 대칭 체로 분리할 수 있다. 라세미체를 광학 대칭체로 분리하는 다른 방법은 광학적 활성 매트릭스상의 크로마토그래피를 기초로 한다. 따라서, 본 발명의 라세미 화합물은, 예를 들어, d- 또는 l-(타르트레이트, 만델레이트 또는 캄포르설포네이트) 염의 분별 결정화에 의해 이의 광학 대칭체로 분리할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은, 본 발명의 화합물을 광학적으로 활성인 활성화된 카복실산(예: (+) 또는 (-) 페닐알라닌, (+) 또는 (-) 페닐글리신, (+) 또는 (-) 캄판산으로부터 유도됨)과 반응시켜 부분입체이성체 아미드를 형성시키거나, 본 발명의 화합물을 광학적 활성 클로로포르메이트 등과 반응시켜 부분입체이성체 카바메이트를 형성시킴으로써 분리할 수 있다.
광학 이성체를 분리하는 추가 방법은 당해 분야에서 공지된 것이다. 상기 방법은 문헌[참조: Jaques J, Collet A, & Wilen S in "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981)]에 기술된 것을 포함한다.
더구나, 옥심인 경우, 본 발명의 화합물은 -C=N- 이중 결합 주위의 치환체의 배열에 따라 두 가지 형태인, 신-형태 및 안티-형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 신-형태 또는 안티-형태, 또는 이의 혼합물로 존재할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염
본 발명의 신규한 인돌-2,3-디온-3-옥심 유도체는 의도된 투여에 적합한 모든 형태로 제공된다. 적합한 형태는 약제학적으로(즉, 생리학적으로) 허용되는 염을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 부가염의 예로는 무기 및 유기 산부가염, 예를 들어 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 니트레이트, 퍼클로레이트, 설페이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 만델레이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, 신나메이트, 벤젠설포네이트, 메탄설포네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 톨루엔-p-설포네이트, 포르메이트, 말로네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 살리실레이트 및 아세테이트 등을 포함한다. 상기한 염은 당해 분야에 공지된 공정에 의해 형성된다.
그 자체로는 약제학적으로 허용되지 않는 옥살산과 같은 기타 산은 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 수득하는데 있어서 중간체로서 유용한 염을 제조하는데 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물의 금속염은 카복시 그룹을 포함하는 본 발명의 화합물의 알칼리 금속염, 예를 들어 나트륨염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 용매, 예를 들어 물, 에탄올 등과 함께 분해형 또는 용해형으로 제공될 수 있다.
약제학적 조성물
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는 신규한 약제학적 조성물을 제공한다. 치료법에서 사용하기 위해 본 발명의 화합물을 그 자체로 투여할 수도 있지만, 하나 이상의 부형제, 담체 및/또는 희석제와 함께 약제학적 조성물 중의 생리적으로 허용되는 염의 형태로 임의적으로 활성성분을 도입하는 것이 바람직하다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 유도체와 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및, 임의적으로 다른 치료적 및/또는 예방적 성분을 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 담체는 제형의 다른 성분과 혼화성이라는 점에서 허용될 수 있어야 하고, 수혜자에게 해롭지 않아야 한다.
약제학적 조성물은 경구, 직장, 비강, 국소(구강 및 설하를 포함), 질내 또는 비경구(근육내, 피하내 및 정맥내를 포함) 투여에 적합하거나, 흡입 또는 통기법에 의한 투여에 적합한 형태이다.
따라서, 본 발명의 화합물은 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 약제학적 조성물의 형태 및 이의 단위 용량형일 수 있으며, 상기 형태에서, 정제 또는 충전된 캡슐제와 같은 고체, 또는 용제, 현탁제, 유제, 엘릭서제와 같은 액체; 또는 경구용에 대한 모든 동일한 것으로 충전된 캡슐제가 사용될 수 있고, 직장 투여에 대한 좌제형 또는 비경구(피하 포함)에 대한 멸균된 주사 용액으로도 사용될 수 있다. 상기한 약제학적 조성물 및 이의 단위 용량형은 추가의 활성 화합물 또는 성분들의 존재 또는 부재하에 통상적인 비율로 통상적인 활성 성분을 포함할 수 있고, 상기 단위 용량형은 사용되는 의도된 1일 용량 범위와 동등한, 활성 성분의 적합한 유효량을 포함할 수 있다. 따라서, 정제당 활성 성분 10밀리그램 또는 보다 광범위하게 0.1 내지 100밀리그램을 포함한 조성물이 대표적인 단위 용량형으로 적합하다.
본 발명의 화합물은 각종 경구 및 비경구 용량형으로 투여될 수 있다. 다음의 용량형이 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다는 것은 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다.
본 발명의 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제는 산제, 정제, 환제, 캡슐제, 카세제, 좌제 또는 분산 과립제를 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제 또는 캡슐화재로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다.
산제에서, 담체는 미분된 고체인데, 이는 미분된 활성 성분과의 혼합물로 존재한다.
정제에서, 활성 성분은 필요한 결합능을 갖는 담체와 적절한 비율로 혼합되어 있고, 원하는 모양 및 크기로 압축되어 있다.
산제 및 정제는 바람직하게는 5 또는 10 내지 70%의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 담체로는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 슈가, 락토오즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로오즈, 저-융점의 왁스, 코코아 버터 등이 있다. 용어 "제제"는 담체와 함께 또는 담체 없이, 활성 성분이 담체에 의해 둘러싸여서 담체와 결합된 캡슐제를 제공하는, 담체로서 캡슐화 물질과 활성 성분의 제형을 포함하고자 한다. 유사하게, 카세제 및 로젠치가 포함된다. 정제, 산제, 캡슐제, 환제, 카세이 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체형으로서 사용될 수 있다.
좌제를 제조하기 위해, 저-융점 왁스, 예를 들어 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고, 교반에 의해 활성 성분을 균질하게 분산시킨다. 그 후, 용융된 균질 혼합물을 통상적인 크기의 주형에 붓고, 냉각시켜 고체화시킨다.
질내 투여에 적합한 조성물은 활성 성분 이외에 당해 분야에서 공지된 적절한 담체를 포함하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이로서 존재할 수 있다.
액체 제제는 용제. 현탁제 및 유제, 예를 들어 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 예를 들어, 비경구 주사용 액체 제제는 수성의 폴리에틸렌 글리콜 용액 중의 용제로서 제형화될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 비경구 투여(예: 주사, 예를 들어 일시 주사 또는 연속 주입)를 위해 제형화될 수 있고, 방부제를 첨가한 앰플, 예비 충전된 주사기, 적은 용적의 주입제 또는 다-용량 용기의 단위 투여 형태로 존재할 수 있다. 조성물은 오일 또는 수성 비히클 중에 현탁제, 용제 또는 유제와 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 포함할 수 있다. 선택적으로, 활성 성분은 사용하기 전에 적합한 비히클(예: 멸균된, 발발열원-비함유수)과 구성하기 위해, 멸균된 고체의 무균 분리 또는 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득된 산제형으로 존재할 수 있다.
경구용으로 적합한 수성 용제는 활성 성분을 물에 용해시키고, 필요에 따라 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조할 수 있다.
경구용으로 적합한 수성 현탁제는 미분된 활성 성분을 천연 또는 합성 고무, 수지, 메틸셀룰로오즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로오즈 또는 다른 공지된 현탁제와 같은 점성 물질과 함께 물에 분산시켜 제조할 수 있다.
또한, 사용 직전 경구 투여를 위한 액체형 제제로 전환되는 고체형 제제도 포함된다. 상기 액체형에는 용제, 현탁제 및 유제가 포함된다. 이들 제제는 활성성분 이외에, 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 자연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 포함한다.
상피에 국소적으로 투여하기 위해서 본 발명에 따른 화합물을 연고, 크림 또는 로션, 또는 경피용 패취로서 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은 예를 들어, 적합한 농후화제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 오일성 기제와 함께 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 오일성 기제와 함께 제형화될 수 있고, 또한 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 포함할 수 있다.
경구에서의 국소 투여에 적합한 조성물에는 향미 기제, 일반적으로 슈크로오즈 및 아카시아 또는 트라가칸트내에 활성 성분을 함유하는 로젠지; 불활성 기제, 예를 들어 젤라틴 및 글리세린 또는 슈크로오즈 및 아카시아내에 활성 성분을 함유하는 향정; 및 적합한 액체 담체내에 활성 성분을 함유하는 구강세척액이 포함된다.
용제 또는 현탁제는 통상적인 수단, 예를 들어 점적기, 피펫팅 또는 스프레이에 의해 비강내에 직접 적용시킨다. 조성물은 단일 또는 다-용량형으로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 후자의 경우에서, 이는 적절하게 예비 측정된 용적의 용제 및 현탁제를 환자에게 투여함으로서 실행될 수 있다. 스프레이의 경우에, 이는 예를 들어 계량화 분무 스프레이 펌프에 의해 실행될 수 있다.
또한, 호흡기로의 투여는 클로로플루오로카본(CFC, 예: 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄 또는 디클로로테트라플루오로에탄), 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체와 같은 적합한 추진제와 함께 가압 팩내에서 활성 성분이 제공되는 에어로졸 제형에 의해 실행될 수 있다. 에어로졸은 또한 레시틴과 같은 계면활성제를 포함할 수 있다. 약물의 용량은 계량 밸브에 의해 조절될 수 있다.
선택적으로, 활성 성분은 무수 산제형, 예를 들어 적합한 분말 기제(예: 락토오즈, 전분, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 전분 유도체)내에 화합물의 분말 혼합물의 형태로서 제공될 수 있다. 편리하게는, 산제 담체는 비강내 겔을 형성한다. 산제 조성물은, 예를 들어 산제가 흡입기에 의해 투여될 수 있는, 예를 들어, 젤라틴의 캡슐 및 카트리지, 또는 블리스터 팩내에 단위 용량형으로 존재할 수 있다.
비강내 조성물을 포함하는 호흡기내 투여로 의도된 조성물에서, 화합물은 일반적으로, 예를 들어, 5μ 또는 그 이하의 작은 입자 크기를 갖는다. 이런 입자 크기는 당해 분야에서 공지된 방법, 예를 들어 미분화(micronization)에 의해 수득할 수 있다.
필요한 경우, 활성 성분의 지속적 방출을 부여하는 조성물을 사용할 수 있다.
약제학적 제제는 단위 용량형이 바람직하다. 상기 용량형에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 포함하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 용량형은 충전된 제제일 수 있고, 이는 바이알 및 앰플내에 충전된 정제, 캡슐제 및 산제와 같은 분리된 양의 제제를 함유한 패키지이다. 또한, 단위 용량형은 그 자체로서 캡슐제, 정제, 카세이 또는 로젠지이거나, 충전된 형태내에 이들을 적절한 수로 가질 수 있다.
경구 투여용 정제 또는 캡슐제와 정맥내 투여 및 연속 주입용 액제가 바람직한 조성물이다.
생물학적 활성 및 치료 방법
본 발명의 신규한 인돌-2,3-디온-3-옥심 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 유용한 치료적 성질을 갖는다. 특히, 본 발명의 신규한 인돌-2,3-디온 -3-옥심 유도체는 흥분성 아미노산 길항제이며, 사람을 포함한 포유동물의 흥분성 아미노산 수용체 길항제에 반응하는 장애 또는 질환을 치료하는데 유용하다. 동일한 생물학적 활성은 본 발명의 신규한 인돌-2,3-디온-3-옥심 유도체의 생리적 대사물에 적용된다.
본 발명의 화합물은 이의 생물학적 활성과 연관된 중추 신경계의 장애를 치료하는데 유용하다. 보다 특히, 본 발명의 신규한 인돌-2,3-디온-3-옥심 유도체는 AMPA((RS)-알파-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이속사졸프로피온산) 결합 부위에서 강력한 흥분성 아미노산(EAA)을 길항하는 특성을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 화합물의 생물학적 활성과 연관된 장애 또는 질환의 치료, 완화 및 제거가 필요한 사람을 포함한 환자에게 본 발명의 화합물을 투여할 수 있다. 여기에는 특히 뇌허혈, 뇌경색, 글루타메이트 및/또는 아스파르테이트 의존성 라티리즘을 포함한 흥분성 아미노산 의존성 라티리즘, 알츠하이머 질환 및 헌팅 턴 질환, 근위축성 측삭경화증, 정신이상, 파킨슨증, 간질, 불안, 통증(편두통), 약물 중독 및 경련이 포함된다.
따라서, 본 발명은 사람을 포함한 포유 동물의 글루탐산 및/또는 아스파르트산 수용체 길항제에 반응하는 장애 또는 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제조하는데 있어서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
보다 구체적인 양태에서, 본 발명은 뇌혈관성 장애, 라티리즘, 알츠하이머 질환, 헌팅턴 질환, 근위축성 측삭경화증(ALS), 정신분열증, 파킨슨증, 간질, 불안, 통증 또는 약물 중독을 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제조하는데 있어서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 본 발명의 화합물의 유효량을 사람을 포함한 살아있는 동물의 흥분성 아미노산 수용체 길항제에 반응하는 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는 사람을 포함한 살아있는 동물체에게 투여하는 것을 포함하는, 사람을 포함한 살아있는 동물의 흥분성 아미노산 수용체 길항제에 반응하는 장애 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
보다 구체적인 양태에서, 본 발명은 뇌혈관성 질환, 라티리즘, 알츠하이머 질환, 헌팅턴 질환, 근위축성 측삭경화증(ALS), 정신분열증, 파킨슨증, 간질, 불안, 통증 또는 약물 중독을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
적합한 투여량의 범위는 1일 0.1 내지 1000밀리그램, 10 내지 500밀리그램 및 특히 1일 30 내지 100밀리그램이며, 이는 일반적으로 투여 방법, 투여형, 투여 지시, 관련된 환자와 관련된 환자의 체중 및 추가로 담당 의사 또는 수의사의 선호도 및 경험에 의존적이다.
제조 방법
본 발명의 신규한 인돌-2,3-디온-3-옥심 유도체는 화합물을 합성하는 통상적인 방법, 예를 들어 실시예에 기술된 방법에 의해 제조할 수 있다. 본원에 기술된 공정에 대한 출발 물질은 공지된 것이거나, 상업적으로 구입가능한 화합물로부터 통상적인 방법에 의해 쉽게 제조할 수 있다.
본원에 기술된 반응의 최종 생성물은 통상적인 기술, 예를 들어, 추출, 결정화, 증류, 크로마토그래피 등에 의해 분리할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (여기서, R1, R5 및 "A"는 위에서 정의한 바와 같다)의 화합물을 다른 화학식 H2N- O- R3 또는 (여기서, R3 및 m은 위에서 정의한 바와 같다)의 화합물과 반응시키는 단계 및 이어서 수득된 화합물을 임의적으로 통상적인 방법을 이용하여 본 발명의 다른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시키는 단계를 포함하여, 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 다음의 실시예를 참고로 설명하고, 이는 청구한 바와 같은 본 발명의 범위를 어떤 방식으로든지 한정하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1
제조 실시예
트리플루오로아세트산(150㎖) 중의 4-아세트아미도-2-메틸-2H-1,3-디하이드로-이소인돌(10g) 및 브롬(3.0g)의 용액을 50℃에서 40시간 동안 교반한다. 용액을 진공하에 증발시킨다. 잔사를 물(300㎖)에 용해시키고, 포화 Na2CO3을 사용하여 pH를 중성으로 한다. 상기 처리로 생성물의 결정 침전물을 수득하고, 이를 여과에 의해 수거한다. 수율: 9g, 융점: 145℃-148℃.
실시예 2
제조 실시예
질산칼륨(1.78g, 8.56m㏖) 용액을 H2SO4 12㎖ 중의 5-브로모이소퀴놀린 용액에 서서히 첨가한다. 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 농축된 수산화암모늄으로 중화시킨다. 황색 침전물을 에틸 아세테이트로 추출하고(3x), 합한 유기 층을 포화 NaCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용출제로서 헥산 중의 40% 에틸 아세테이트)하여 수율이 96%인 5-브로모-8-니트로이소퀴놀린을 수득한다.
실시예 3
제조 실시예
5-브로모-8-니트로이소퀴놀린(0.99g, 3.91m㏖) 및 무수 DMF(20㎖) 중의 디메틸 설페이트(0.41㎖)의 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 가열한다. 진공에서 DMF를 제거한 후, 이소퀴놀린 메틸암모늄 염을 수득한다(추가 정제없이 사용됨).
유사한 방법으로 다음의 화합물을 제조한다:
디에틸 설페이트와의 반응에 의한 2-에틸-5-브로모-8-니트로퀴놀리늄 에틸 설페이트.
실시예 4
제조 실시예
이소퀴놀린 염(3.9m㏖)을 아세트산(10㎖)에 용해시키고, 수소화붕소나트륨(0.15g, 3.97m㏖)을 첨가한다. 24시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물로 희석시키고, 탄산칼륨을 분획으로 첨가하여 아세트산을 중화시킨다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고(2x), 포화 NaCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용출제로서 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트)하여, 감광성 N-메틸 5-브로모 -8-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(0.47g, 수율 45%)을 수득한다.
동일한 공정에 따라 N-에틸-5-브로모-8-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 제조한다. 융점: 52-53℃.
실시예 5
제조 실시예
4-아세트아미도-7-브로모-2-메틸-2H-1,3-디하이드로-이소인돌(0.2g), 페닐보론산(137mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐[0](26mg), NaHCO3(315mg)의 혼합물을 물(3.75㎖) 및 디메톡시에탄(7.5㎖)의 혼합물 중 환류 온도에서 90분 동안 교반한다. 실온에서 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc(25㎖) 및 수성 NaOH(2x5㎖, 1N) 사이에 분배시킨다. 그 후, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 4-아세트아미도-7-페닐-2-메틸-2H-1,3-디하이드로-이소인돌을 수득한다. 융점: 160-62℃.
유사한 방법으로 다음의 화합물을 적절한 브롬화물 및 보론산으로부터 제조한다:
4-아세트아미도-7-페닐-2-에틸-2H-1,3-디하이드로-이소인돌, 융점: 67-68℃;
4-아세트아미도-7-(1-나프틸)-2-메틸-2H-1,3-디하이드로-이소인돌, 융점: 260-62℃;
4-아세트아미도-5-니트로-7-페닐-2-메틸-2H-1,3-디하이드로-이소인돌, 융점: 270-72℃;
5-아세트아미도-2-메틸-6-니트로-8-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 융점: 214-21℃;
2-메틸-5-페닐-8-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 융점: 75-78℃(페닐 보론산 및 5-브로모-2-메틸-8-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 사이의 반응으로부터);
2-메틸-5-(4-클로로페닐)-8-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 융점: 162-163℃;
2-메틸-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-8-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 융점 133-134℃;
2-메틸-5-(4-플루오로페닐)-8-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 융점: 159-160℃;
5-아세트아미도-2-메틸-8-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 융점; 140-143℃.
실시예 6
제조 실시예
4-아세트아미도-7-브로모-2-메틸-2H-1,3-디하이드로-이소인돌(8m㏖), 디에틸(3-피리딜)보란, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(400mg), 분말화 수산화칼륨(32m㏖) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(4m㏖)의 혼합물을 THF(50㎖) 중에서 48시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc(100㎖)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 여과기를 통해 여과시킨 후, 여액을 증발시킨다. 잔사는 물(50㎖) 및 디에틸 에테르(25㎖) 사이에 분배시킨다. 상기 처리로 여과에 의해 수거된 생성물의 결정 침전물을 수득하고, 이를 물 및 디에틸 에테르로 세척한다. 융점: 180-86℃.
실시예 7
제조 실시예
4-아세트아미도-7-페닐-2-메틸-2H-1,3-디하이드로-이소인돌(2.6g)을 황산(66%, 25ml) 중에 80℃에서 48시간 동안 교반하면서 가열한 후, 용액을 얼음에 붓고, 수성 NaOH로 중화시킨다. 침전 생성물을 여과에 의해 수거하고, 물로 세척한다. 융점: 154-55℃.
유사한 데아세틸화로 다음의 화합물을 수득한다:
4-아미노-7-(1-나프틸)-2-메틸-2H-1,3-디하이드로-이소인돌, 융점: 145-48℃;
4-아미노-5-니트로-7-페닐-2-메틸-2H-1,3-디하이드로-이소인돌, 융점: 170-72℃;
5-아미노-2-메틸-6-니트로-8-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 융점: 128-130℃;
4-아미노-7-페닐-2-에틸-2H-1,3-디하이드로-이소인돌 하이드로클로라이드, 융점: 222-225℃;
5-아미노-2-메틸-8-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 융점: 273-275℃.
실시예 8
제조 실시예
8-아미노-2-메틸-5-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 하이드로클로라이드(융점: 210-21℃), 8-아미노-2-메틸-5-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(융점: 141℃), 8-아미노-2-메틸-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(융점: 132-134℃) 및 8-아미노-2-메틸-5-(4-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 하이드로클로라이드(융점: 213-215℃)는 모두 촉매로서 Pd/C와 용매로서 에탄올을 사용한 수소화에 의해 수득한다.
실시예 9
제조 실시예
물(60㎖) 중의 4-아미노-7-페닐-2-메틸-2H-1,3-디하이드로-이소인돌(2.0g, 9m㏖), 농축된 HCl(0.83㎖), 클로랄 1.5㎖, Na2SO4 10g, NH2OH(2.0g)의 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 후, 냉각시키고 포화 NaHCO3로 중화시킨다. 수용액을 오일성 잔사로부터 따라 버리고, 이를 메틸렌 클로라이드(100㎖)에 용해시킨다. 이 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발에 의해 제거한다. 잔사를 메탄 설폰산(3㎖)에 용해시키고, 120℃로 30분 동안 가열한다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 용액을 물(20㎖)로 희석시키고, 포화 Na2CO3로 중화시킨다. 불순물을 여과시킨다. 용출제로서 메틸렌 클로라이드/아세톤/메탄올(4.1:1)을 사용하는 실리카 겔 상의 칼럼 정제 후, 순수한 7-메틸-5-페닐-1,6,7,8-테트라하이드로벤조[2,1-b:3,4-c]디피롤-2,3-디온(융점: 187-90℃)을 수득한다.
유사한 방법으로 다음의 화합물을 제조한다.
7-에틸-5-페닐-1,6,7,8-테트라하이드로벤조[2,1-b:3,4-c]디피롤-2,3-디온, 융점 >250℃(분해);
저수율의 7-메틸-5-(1-나프틸)-1,6,7,8-테트라하이드로벤조[2,1-b:3,4-c]디피롤-2,3-디온-3-옥심, 융점 >300℃;
7-메틸-5-(3-피리딜)-1,6,7,8-테트라하이드로벤조[2,1-b:3,4-c]디피롤-2,3-디온-3-옥심. NMR(1H, 500㎒, 6-D DMSO): 2.5ppm(3H, S), 3.8ppm(2H, S), 3.9ppm(2H, S), 6.5-8,7ppm(5H 방향족, 1S, 4M), 11.0ppm(1H, S, NH), 13.4ppm(1H, S, NOH);
8-메틸-5-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디은, 융점: 280-82℃;
8-메틸-5-(4-클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온, 융점: 225℃(분해);
8-메틸-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온, 융점: 220-25℃;
8-메틸-5-(4-플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온, 융점: 220-21℃; 및
7-메틸-5-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-2,3-디온, 융점 >300℃.
실시예 10
제조 실시예
8-메틸-5-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온 4g을 빙냉 클로로설폰산(20㎖)에 분할 첨가한다. 얼음 상에서 냉각시키기 전에 용액을 실온에서 1/2시간 동안 교반한다. 그 후, 과량의 클로로설폰산을 물로 조심스럽게 중화시킨다. 물 40㎖를 첨가한 후, 설포닐 클로라이드의 농후한 침전물을 수득한다. 당해 고체를 여과시키고, 물로 세척한 후, 건조시키지 않고 테트라하이드로푸란(100㎖)에 용해시킨다. 당해 용액에 테트라하이드로푸란 중의 디메틸아민 용액(100㎖, 0.5M)을 적가한다. 최종 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 증발시킨다. 오일성 잔사를 물/에틸 아세테이트사이에 분배시킨다. 유기 상을 0.5N 염산 100㎖로 추출한다. 수성 상을 분리시키고, pH를 9로 맞춘다. 이는 조 생성물 침전을 야기시키는데, 이는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시킬 수 있다.
8-메틸-5-(4-(피페리디노설포닐)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온(융점 >300℃)을 유사하게 제조한다.
실시예 11
제조 실시예
NaH 60%(110mg, 2.8m㏖)을 0℃에서 디메틸포름아미드(10㎖) 중의 8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-1-H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온(1g, 2.5m㏖)의 혼합물에 첨가한다. 당해 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한다. 메틸요오다이드(175㎕, 2.8m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물(20㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다(2× 25㎖). 유기 상을 황산나트륨에서 건조시키고 증발시킨다. 디클로로메탄/아세톤/메탄올(8:1:1)을 용출제로서 사용하는 실리카 겔 상에서의 정제 후, 순수한 1-메틸-8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온을 수득한다. 수율: 160mg, 융점: 232-240℃(분해).
다음의 화합물을 유사하게 수득한다:
1-메틸-8-메틸-5-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온.
실시예 12
제조 실시예
1a) 무수 디메틸포름아미드(500㎖) 중의 N-하이드록시프탈이미드(48.9g, 305.37m㏖) 및 에틸 2-브로모아세테이트(51.0㎖, 459.8m㏖)의 용액에 트리에틸아민(84.6㎖, 610.74m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 침전물을 여과시키고, 디메틸포름아미드로 세척한다. 여액을 증발시키고, 잔사를 희석된 염산(450㎖, 0.7M)과 함께 교반한다. 침전물을 여과시키고 건조시킨다. 수율: 72.4g.
1b) 유사하게 화합물 N-(2-브로모에톡시)프탈이미드를 1,2-디브로모에탄 및 N-하이드록시프탈이미드로부터 제조한다.
2a) 상기 a)에서 수득한 생성물(72.0g, 288.9m㏖)을 6M HCl(720㎖)에 현탁시킨다. 혼합물을 100℃에서 1 5시간 동안 교반한다. 혼합물을 교반하면서 실온으로 냉각시킨다. 침전물을 여과시키고, 여액을 증발에 의해 농축시킨다. 잔사에 톨루엔을 첨가하고, 혼합물을 증발 건조시킨다. 이어서, 수득된 잔사를 톨루엔 및 에틸 아세테이트의 혼합물과 함께 교반한다. 상기 처리로 생성된 생성물의 침전물을 여과시키고 건조시킨다. 여액을 증발건조시키고, 잔사를 메탄올로 연마시킨다. 이로써 수득된 생성물의 침전물을 여과시키고 건조시킨다. 총 수율은 25.6g이다.
2b) 유사하게, 화합물 O-(2-하이드록시에틸)하이드록실아민 하이드로클로라이드를 상기 1b)에서 수득한 화합물로부터 제조할 수 있다.
실시예 13
물(75㎖) 중의 8-메틸-5-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온(2.6g, 8m㏖)의 현탁액을 환류로 가열시킨다. 실시예 12(2a)의 생성물(1.1g, 8.7m㏖)을 첨가하고 30분 동안 계속 가열시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전된 생성물을 여과시킨다.
8-메틸-5-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]-이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(카복시메틸)옥심, 수율: 3,27g, 융점: 283-285℃(분해).
다음의 화합물을 유사하게 제조한다.
8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]-이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(카복시메틸)옥심 하이드로클로라이드, 융점 >338℃(분해),
1-메틸-8-메틸-5-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(카복시메틸)옥심 하이드로클로라이드, 융점: 180-194℃(분해);
1-메틸-8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(카복시메틸)옥심 하이드로클로라이드, 융점: 277-285℃(분해);
8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로 [3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(2-하이드록시에틸)옥심, 융점: 163℃(분해);
1-메틸-8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(1-에톡시카보닐-1-메틸에틸)옥심 메탄 설페이트, 융점: 250℃(분해);
8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(1-카복시-1-메틸에틸)옥심 하이드로클로라이드, 융점: 250℃(분해; 220℃에서 암색) 및
8-메틸-5-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(1-카복시-1-메틸에틸)옥심 하이드로클로라이드, 융점: 250℃(분해; 220℃에서 암색).
실시예 14
무수 에탄올(50㎖) 중의 8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]-이소퀴놀린-2,3-디온(3.0g, 7.5m㏖)을 환류로 가열시킨다. 에테르(2 내지 3㎖, 0.9M) 중의 실시예 12의 화합물(2.4g, 18.8m㏖) 및 HCl을 첨가하고, 48시간 동안 계속 환류시킨다. 이 기간 사이에 추가로 에테르 중의 HCl을 간격을 두고 첨가한다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 물과 함께 교반하고, 포화 NaHCO3로 중화시킨다. 혼합물을 여과시키고, 디클로로메탄/메탄올/아세톤(4:1:1)을 용출제로서 사용하는 실리카 겔 상에서의 정제 후, 순수한 8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]-이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(에톡시카보닐메틸)옥심을 수득한다.
화합물 1-메틸-8-메틸-5-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]-이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(에톡시카보닐메틸)옥심 하이드로클로라이드(융점: 271-275, 분해)를 유사하게 제조한다.
실시예 15
8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(카복시메틸)옥심, HClI(1g, 2.1m㏖)을 무수 테트라하이드로푸란(5㎖)에서 환류로 가열한다. 카보닐디이미다졸(3× 4g, 9.5m㏖)을 15분 간격으로 첨가한다. 카보닐디이미다졸을 첨가한 후, 환류를 30분 동안 계속시킨다. 냉각시킨 후, 무수 에탄올(1㎖, 16m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증발에 의해 제거한다. 잔사는 물 및 NaHCO3와 함께 교반한다. 생성된 결정 생성물, 8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(에톡시카보닐메틸)옥심을 여과시키고 건조시킨다. 융점 >300℃(분해)
다음의 화합물을 유사하게 제조한다:
8-메틸-5-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(에톡시카보닐메틸)옥심, 융점: 294℃(분해);
8-메틸-5-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(이소프로폭시카보닐메틸)옥심, 융점: 174-176℃(분해);
8-메틸-5-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(1-에톡시카보닐-1-메틸)에틸옥심, 융점: 159-169℃;
1-메틸-8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(에톡시카보닐메틸)옥심, 융점: 287-300℃(분해);
8-메틸-5-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(t-부톡시카보닐메틸)옥심, 융점: 295℃(176℃ 분해);
8-메틸-5-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(N,N-디메틸카바모일메틸)옥심, 융점: 194-196℃;
8-메틸-5-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(N-메틸카바모일메틸)옥심, 융점: 219-221℃;
8-메틸-5-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(N-페닐카바모일메틸)옥심, 융점: 208-210℃;
8-메틸-5-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(N,N-디(2-하이드록시에틸)카바모일메틸)옥심, 융점: 136-144℃(분해);
8-메틸-5-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(모르폴리노카보닐메틸)옥심, 융점: 216-217℃;
8-메틸-5-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(에톡시카보닐메틸카바모일메틸)옥심, 융점: 170-172℃;
8-메틸-5-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(N,N-디(2-(N,N-디에틸아미노)에틸)카바모일)옥심, 오일;
8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(사이클로프로필메톡시카보닐메틸)옥심, 융점: 143-145℃;
8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(이소프로폭시카보닐메틸)옥심, 융점 >300℃;
8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(N,N-디메틸-카바모일메틸)옥심, 융점: 183-185℃;
8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(피페리디노카보닐메틸)옥심 메탄 설페이트, 융점: 200-211℃(분해);
8-메틸-5-(4-(피페리디노설포닐)페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(피페리디노카보닐메틸)옥심 메탄 설페이트, 융점: 195-215℃(분해) 및
8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(모르폴리노카보닐메틸)옥심, 융점: 222-224℃.
실시예 16
제조 실시예
3-메톡시-5-메틸이속사졸
지속적인 황색을 수득할 때까지 에테르(100㎖) 중의 3-하이드록시-5-메틸이속사졸(13.5g, 136m㏖)의 용액에 디아조메탄을 첨가한다. 반응물을 30분 동안 실온에서 교반한다. 에테르를 증발시키고, 잔사는 용출제로 에테르를 사용하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시킨다. 목적 물질 9g을 수득한다.
실시예 17
제조 실시예
3-하이드록시-4,5-디메틸이속사졸
메탄올/물(1:5, 60㎖) 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(12.1g, 0,17㏖) 용액에 물 20㎖ 중의 수산화나트륨(7.7g, 0.19㏖)을 첨가한다. 반응물을 -70℃로 냉각시키고 여과시킨다. 냉(-70℃) 여액을 메탄올/물(1:5, 60㎖) 중의 에틸-2-메틸아세토아세테이트(12.5g, 87m㏖) 및 수산화나트륨(3.6g, 90m㏖)의 냉(-70℃) 용액에 첨가한다. 반응물을 -70℃에서 2시간 동안 추가로 교반한다. 아세톤(13㎖)을 첨가하고, 반응물을 80℃로 가열된 10%의 수성 염산에 붓는다. 최종 혼합물을 75 내지 80℃로 추가의 30분 동안 유지시킨다. 에테르로 추출하고(6 × 150㎖), 황산마그네슘 상에서 합한 추출물을 건조시키고, 후속적으로 용매를 여과 및 증발시켜, 목적 물질 8.1g을 수득한다.
다음의 화합물을 유사하게 제조할 수 있다.
3-하이드록시-4-메틸-5-3급부틸이속사졸.
실시예 18
제조 실시예
N,4,5-트리메틸-3-이속사졸론
지속적인 황색을 수득할 때까지 에테르(50㎖) 중의 3-하이드록시-4,5-디메틸이속사졸(7g, 62m㏖) 용액에 디아조메탄을 첨가한다. 반응물을 추가의 30분 동안 실온에서 교반한다. 에테르를 증발시키고, 잔사는 용출제로 에테르를 사용하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시킨다. 목적 물질 4g을 수득한다.
다음의 화합물을 유사하게 제조한다:
N,4-디메틸-5-3급부틸-3-이속사졸론 및
3-메톡시-4,5-디메틸이속사졸론.
실시예 19
제조 실시예
3-메톡시-4-브로모-5-브로모메틸-이속사졸
테트라클로로메탄(120㎖) 중의 환류로 가열된 3-메톡시-5-메틸이속사졸(9g, 79.6m㏖)의 용액에 N-브로모석신이미드(17.7g, 99.5m㏖)를 2시간에 걸쳐 4개의 분획으로 첨가한다. 벤조일퍼옥사이드의 촉매량을 제1 및 제3 부분의 N-브로모석신이미드로서 동시에 첨가한다. 반응물을 10℃로 냉각시키고 여과시킨다. 여액을 증발 건조시키고, 잔사는 용출제로 석유 에테르/에테르(3:2)를 사용하는 실리카 겔상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시킨다. 목적 물질 10g을 수득한다.
다음의 화합물을 유사하게 제조한다:
4-브로모메틸-N,5-디메틸-3-이속사졸론;
4-브로모메틸-N-메틸-5-3급부틸-3-이속사졸론 및
4-브로모메틸-3-메톡시-5-메틸이속사졸
실시예 20
제조 실시예
α -프탈이미도옥시-γ -부티롤락톤, 하이드로클로라이드
디메틸포름아미드(50㎖) 중의 α -브로모-γ -부티롤락톤(3.0ml, 36m㏖)의 용액에 N-하이드록시프탈이미드(4.6g, 28m㏖)를 첨가하고, 이어서 트리에틸아민(7.7㎖, 56m㏖)을 첨가한다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 반응물을 여과시키고, 오일 펌프를 이용하여 증발 건조시킨다. 염산(1M, 28㎖) 및 물(20㎖)을 첨가한다. 침전물을 여과시키고 물로 세척한다. 공기 중에서 건조시켜 베이지색 결정 7.1g을 수득한다.
다음의 화합물을 유사하게 제조한다:
4-브로모-3-메톡시-5-프탈이미도옥시메틸이속사졸;
N,5-디메틸-4-프탈이미도옥시메틸-3-이속사졸론;
N-메틸-4-프탈이미도옥시메틸-5-3급부틸-3-이속사졸론 및
4-프탈이미도옥시메틸-3-메톡시-5-메틸이속사졸.
실시예 21
제조 실시예
α -아미노옥시-γ -부티톨락톤 하이드로클로라이드
α-프탈아미도옥시-γ-부티롤락톤(1.0g, 4m㏖)을 환류에서 염산(1M, 10㎖)에 첨가한다. 환류에서 5분 후, 반응물을 냉-욕에서 냉각시키고 여과시킨다. 여액을 증발 건조시킨다. 톨루엔을 첨가하고, 잔류물을 공비 증류로 제거한다. 목적 물질 0.75g을 수득한다.
다음의 화합물을 유사하게 제조한다.
4-브로모-3-메톡시-5-아미노옥시메틸이속사졸 하이드로클로라이드;
N,5-디메틸-4-아미노옥시메틸-3-이속사졸론 하이드로클로라이드;
N-메틸-4-아미노옥시메틸-5-3급부틸-3-이속사졸론 하이드로클로라이드 및
4-아미노옥시메틸-3-메톡시-5-메틸이속사졸 하이드로클로라이드.
실시예 22
환류로 가열된 메탄올(30㎖) 중의 8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온(1.06g, 2.7m㏖)의 용액에 가온된 메탄올(10㎖) 중에 용해된 α -아미노옥시-γ -부티롤락톤(0.75g, 4m㏖)을 첨가한다. 황색 결정이 침전된다. 반응물을 환류에서 추가의 15분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨다. 생성물을 여과시키고 냉-메탄올로 세척한다.
8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]-이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(3-(2-옥소)테트라하이드로푸릴)옥심, 하이드로클로라이드 0.88g을 수득한다. 융점: 245℃(분해).
다음의 화합물을 유사하게 제조한다:
8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]-이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(5-(4-브로모-3-에톡시)이속사졸릴메틸)옥심 하이드로클로라이드. 융점: 265℃(분해);
8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]-이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(4-(N,5-디메틸-3-옥소)이속사졸릴메틸)옥심 하이 드로클로라이드. 융점: 260℃(분해);
8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]-이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(4-(N-메틸-5-3급부틸-3-옥소)이속사졸릴메틸)옥심 하이드로클로라이드. 융점: 260℃(분해) 및
8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]-이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(4-(5-메틸-3-에톡시)이속사졸릴메틸)옥심 하이드로클로라이드.
실시예 23
8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]-이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(3-(2-옥소)테트라하이드로푸릴)옥심(0.6g)을 물(5㎖) 및 pH를 약 12로 조절할 만큼의 1N NaOH(수성) 중에서 실온에서 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 수성 층을 분리시키고, 진공에서 2ml의 용적으로 감소시킨다. 이소프로판올(10 내지 15㎖)을 첨가하여, 표제 화합물의 황색 고체 침전물을 수득한다.
8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]-이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(4-하이드록시부티르산-2-일)옥심 나트륨염, 융점>200℃(분해; 190℃에서 암색).
실시예 24
생물학적 활성
시험관내 활성(수용체 친화성) 시험에서, 본 발명의 화합물을 AMPA 수용체에 대한 이들의 친화성에 대해 시험하였다.
L-글루타메이트(GLU)는 포유동물의 중추 신경계에서 주요 흥분성 신경전달 물질이다. 전자-생리학적 연구 및 결합 연구로부터, 이들은 GLU 수용체, 잠정적으로는 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체, 퀴스퀄레이트 수용체 및 카이네이트 수용체로 명명된 3가지 이상의 아형으로 나타났다. AMPA는 몇년 동안 통상적으로 명명된 퀴스퀄레이트 수용체에 대한 강력하고 선택적인 효능제로 공지되어 왔다. AMPA에 의한 퀴스퀄레이트 수용체의 활성화는 탈분극을 유도하는 Na+ 유입 및 K+ 유출과 연관된다. 3H-AMPA는 이온-반응성 퀴스퀄레이트(AMPA) 수용체를 표지하기 위한 선택적 방사능리간드이다.
조직 제조
제조는 특별한 지시가 없을시 0 내지 4℃에서 수행된다. 수컷 위스타(Wister) 래트(150 내지 200g)의 대뇌 피질을 울트라-투락스(Ultra-TurraxTM) 균질기를 사용하여 트리스-HCl(30mM, pH 7.4) 20㎖에서 5 내지 10초 동안 균질화시킨다. 현탁액을 27,000 x g에서 15분 동안 원심분리하고, 펠릿은 완충액(27,000 x g에서 10분 동안 원심분리함)으로 3회 세척한다. 세척된 펠릿은 완충액 20㎖에 균질화시키고, 수욕(37℃)에서 30분 동안 배양시켜, 내인성 글루타메이트를 제거한 후, 27,000 x g에서 10분 동안 원심분리한다. 그 후, 펠릿을 완충액에 균질화시키고, 27,000 x g에서 10분 동안 원심분리한다. 최종 펠릿을 완충액 30㎖에 재현탁시키고, 제조물을 냉동시켜 -20℃에서 보관한다.
분석
막 제조물을 해동시키고, 2℃, 27,000 x g에서 10분 동안 원심분리한다. 펠릿을 울트라-투락스 균질기를 사용하여 2.5mM의 CaCl2를 함유하는 pH 7.4의 30mM 트리스-HCl 20㎖로 2회 세척하고, 27,000 x g에서 10분 동안 원심분리한다. 최종 펠릿을 2.5mM의 CaCl2 및 100mM KSCN를 함유한 pH 7.4의 30mM 트리스-HCl(최초 조직 g당 100ml)에 재현탁시키고, 결합 분석에 사용한다. 0.5(0.2)㎖의 분취량을 시험용액 25(20)㎕ 및 3H-AMPA(5nM, 최종 농도) 25(20)㎕에 첨가하고, 이를 혼합하여 2℃에서 30분 동안 배양시킨다. 비-특이적 결합은 L-글루타메이트(0.6mM, 최종 농도)를 사용하여 측정한다.
배양 후, 샘플 550㎕를 빙냉 완충액 5㎖에 첨가하고, 흡입하에서 직접 와트만(WhatmanTM) GF/C 유리 섬유 여과지에 붓고, 즉시 빙냉 완충액 5㎖로 세척한다. 샘플 240㎕를 스카트론(SkatronTM) 세포 수거기를 사용하여 유리 섬유 여과지 상에서 여과시킨다. 여과지를 빙 냉 완충액 3ml로 세척한다. 여과지 상의 방사능의 양은 통상적인 액체 섬광 계수기에 의해 측정한다. 특이적 결합은 총 결합에서 비-특이적 결합을 뺀 것이다.
시험 수치는 IC50(3H-AMPA의 특이적 결합을 50% 억제하는 시험 물질의 농도(μ M))으로 주어진다.
상기 시험으로부터 다음을 밝혀내었다:
본 발명의 8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(에톡시카보닐메틸)옥심은 IC50이 0.1μM이고;
본 발명의 8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]-이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(3-(2-옥소)테트라하이드로푸릴)옥심은 IC50이 0.15μ M이며,
본 발명의 8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]-이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(4-하이드록시부티르산-2-일)옥심은 IC50이 0.05μ M이다.

Claims (10)

  1. 화학식 Ⅰ의 인돌-2,3-디온-3-옥심 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 Ⅰ
    상기식에서,
    R1은 수소, 또는 C1-6-알킬을 나타내고,
    R3는 "Het" 또는 화학식 의 그룹을 나타내고,
    "Het"는 테트라하이드로푸라닐 또는 이속사졸릴 환(여기서, 환은 비치환되거나 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-알콕시 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 1회 이상 치환될 수 있다)을 나타내고,
    R31, R32 및 R33 중 하나 이상은 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 하이드록시-C1-6-알킬을 나타내고,
    R31, R32 및 R33 중 하나 이상은 독립적으로 (CH2)nR34[여기서, R34는 하이드록시, 카복시, C1-6-알콕시카보닐, C3-7-사이클로알킬-C1-6-알콕시카보닐, 또는 CONR35R36{여기서, R35 및 R36은 수소, C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, 페닐, 또는 (CH2)n-R37(여기서, R37은 하이드록시, C1-6-알콕시카보닐, C3-7-사이클로알킬-C1-6-알콕시카보닐을 나타낸다)을 나타내거나, R35 및 R36은 이들이 부착된 N-원자와 함께 모르폴리닐 또는 피페리디닐 환을 형성한다} 또는 "Het"(여기서, Het는 상기 정의한 바와 같다)을 나타내고, n은 0, 1 또는 2이다]을 나타내고,
    나머지 R31, R32 및 R33은 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 하이드록시-C1-6-알킬 또는 (CH2)nR34[여기서, R34는 상기 정의한 바와 같다]을 나타내고,
    R5는 SO2NR51R52(여기서, R51 및 R52는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬을 나타내거나, R51 및 R52는 이들이 부착된 N-원자와 함께 피페리디닐 환을 형성한다)에 의해 치환될 수 있는 페닐을 나타내고,
    " A" 는 "a" 및 " b'로 표시된 위치에서 벤조 환에 융합되고, 이가 라디칼 a-CH2-NR6-CH2-CH2-b (여기서, R6는 수소, C1-6-알킬 또는 CH2CH2OH을 나타낸다)에 의해 형성된 환을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 Ⅱ의 인돌-2,3-디온-3-옥심 유도체.
    화학식 Ⅱ
    상기식에서,
    R1은 수소, 또는 C1-6-알킬이고,
    " Het"는 테트라하이드로푸라닐 또는 이속사졸릴 환(여기서, 환은 비치환되거나 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-알콕시 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 1회 이상 치환될 수 있다)을 나타내고,
    n은 0, 1 또는 2이고,
    R5는 SO2NR51R52(여기서, R51 및 R52는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬을 나타내거나, R51 및 R52는 이들이 부착된 N-원자와 함께 피페리디닐 환을 형성한다)에 의해 치환될 수 있는 페닐을 나타내고,
    " A" 는 "a" 및 " b"로 표시된 위치에서 벤조 환에 융합되고, 이가 라디칼 a-CH2-NR6-CH2-CH2-b (여기서, R6는 수소, C1-6-알킬 또는 CH2CH2OH을 나타낸다)에 의해 형성된 환을 나타낸다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]-이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(5-(4-브로모-3-메톡시)이속사졸릴메틸)옥심;
    8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]-이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(5-(4-브로모-3-에톡시)이속사졸릴메틸)옥심;
    8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]-이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(4-(N,5-디메틸-3-옥소)이속사졸릴메틸)옥심;
    8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]-이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(4-(N-메틸-5-3급부틸-3-옥소)이속사졸릴메틸)옥심;
    8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]-이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(4-(5-메틸-3-메톡시)이속사졸릴메틸)옥심 또는 8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]-이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(4-(5-메틸-3-에톡시)이속사졸릴메틸)옥심인 인돌-2,3-디온-3-옥심 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, "Het"가 화학식 Ⅶ의 테트라하이드로푸라닐 유도체인 인돌-2,3-디온-3-옥심 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 Ⅶ
    상기식에서,
    p는 2이다.
  5. 제4항에 있어서,
    8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-1h-피롤로[3,2-h]-이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(3-(2-옥소)테트라하이드로푸릴)옥심인 인돌-2,3-디온-3-옥심 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 Ⅳ의 인돌-2,3-디온-3-옥심 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 Ⅳ
    상기식에서,
    R1은 수소, 또는 C1-6-알킬을 나타내고,
    R31, R32 및 R33 중 하나 이상은 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 하이드록시-C1-6-알킬을 나타내고,
    R31, R32 및 R33 중 하나 이상은 독립적으로 (CH2)nR34[여기서, R34는 하이드록시, 카복시, C1-6-알콕시카보닐, C3-7-사이클로알킬-C1-6-알콕시카보닐, 또는 CONR34R36{여기서, R35 및 R36은 수소, C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, 페닐, 또는 (CH2)n-R37(여기서, R37은 하이드록시, C1-6-알콕시카보닐, C3-7-사이클로알킬-C1-6-알콕시카보닐을 나타낸다)을 나타내거나, R35 및 R36은 이들이 부착된 N-원자와 함께 모르폴리닐 또는 피페리디닐 환을 형성한다}을 나타내고, n은 0, 1 또는 2이다]을 나타내고,
    나머지 R31, R32 및 R33은 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 하이드록시-C1-6-알킬 또는 (CH2)nR34[여기서, R34는 상기 정의한 바와 같다]을 나타내고,
    R31, R32 및 R33 중 하나는 수소 또는 C1-6-알킬이고, R31, R32 및 R33 중 나머지 두개는 함께 화학식 Ⅵ의 락톤 환 (여기서, m은 2이다)을 형성하고,
    R5는 SO2NR51R52(여기서, R51 및 R52는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬을 나타내거나, R51 및 R52는 이들이 부착된 N-원자와 함께 피페리디닐 환을 형성한다)에 의해 치환될 수 있는 페닐을 나타내고,
    " A" 는 "a" 및 " b"로 표시된 위치에서 벤조 환에 융합되고, 이가 라디칼 a-CH2-NR6-CH2-CH2-b (여기서, R6는 수소, C1-6-알킬 또는 CH2CH2OH을 나타낸다)에 의해 형성된 환을 나타낸다
  7. 제6항에 있어서,
    1-메틸-8-메틸-5-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(카복시메틸)옥심;
    1-메틸-8-메틸-5-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(에톡시카보닐메틸)옥심;
    1-메틸-8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(카복시메틸)옥심;
    1-메틸-8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(1-에톡시카보닐-1-메틸에틸)옥심;
    1-메틸-8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(에톡시카보닐메틸)옥심;
    8-메틸-5-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(카복시메틸)옥심;
    8-메틸-5-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(1-카복시-1-메틸에틸)옥심;
    8-메틸-5-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(에톡시카보닐메틸)옥심;
    8-메틸-5-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(이소프로폭시카보닐메틸)옥심;
    8-메틸-5-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(1-에톡시카보닐-1-메틸)에틸옥심;
    8-메틸-5-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(t-부톡시카보닐메틸)옥심;
    8-메틸-5-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(N,N-디메틸카바모일메틸)옥심;
    8-메틸-5-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(N-메틸카바모일메틸)옥심;
    8-메틸-5-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(N-페닐카바모일메틸)옥심;
    8-메틸-5-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(N,N-디(2-하이드록시에틸)카바모일메틸)옥심;
    8-메틸-5-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(모르폴리노카보닐메틸)옥심;
    8-메틸-5-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(에톡시카보닐메틸카바모일메틸)옥심;
    8-메틸-5-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(N,N-디(2-(N,N-디에틸아미노)에틸)카바모일)옥심;
    8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로]3,2-h]-이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(카복시메틸)옥심;
    8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(2-하이드록시에틸)옥심;
    8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(1-카복시-1-메틸에틸)옥심;
    8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(에톡시카보닐메틸)옥심;
    8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(사이클로프로필메톡시카보닐메틸)옥심;
    8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(이소프로폭시카보닐메틸)옥심;
    8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2:3-디온-3-O-(N,N-디메틸-카바모일메틸)옥심;
    8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(피페리디노카보닐메틸)옥심;
    8-메틸-5-(4-(피폐리디노설포닐)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(피페리디노카보닐메틸)옥심;
    8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(모르폴리노카보닐메틸)옥심 또는
    8-메틸-5-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-2,3-디온-3-O-(4-하이드록시부티르산-2-일)옥심인 인돌-2,3-디온-3-옥심 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제1항에 따르는 인돌-2,3-디온-3-옥심 유도체의 치료학적 유효량 및 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는, 뇌혈관성 장애, 라티리즘(lathyrism), 알츠하이머 질환, 헌팅턴 질환, 근위축성 측삭경화증(ALS), 정신분열증, 파킨슨증, 간질, 불안, 통증 또는 약물 중독 치료용 약제학적 조성물.
  9. 화학식 (여기서, R1, R5 및 A는 제1항에서 정의한 바와 같다)의 화합물을 화학식 H2N - O - R3 (여기서, R3은 제1항에서 정의한 바와 같다)의 반응물과 반응시키고, 이어서 수득한 화합물을 통상적인 방법을 이용하여 본 발명의 다른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시키는 단계를 포함하여, 제1항에 따르는 화학식 1의 인돌-2,3-디온-3-옥심 유도체를 제조하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 반응물이 화학식 (여기서, m은 2이다)의 화합물인 방법.
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