CZ297938B6 - Derivát indol-2,3-dion-3-oximu, zpusob jeho prípravy a farmaceutická kompozice ho obsahující - Google Patents

Derivát indol-2,3-dion-3-oximu, zpusob jeho prípravy a farmaceutická kompozice ho obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ297938B6
CZ297938B6 CZ0160698A CZ160698A CZ297938B6 CZ 297938 B6 CZ297938 B6 CZ 297938B6 CZ 0160698 A CZ0160698 A CZ 0160698A CZ 160698 A CZ160698 A CZ 160698A CZ 297938 B6 CZ297938 B6 CZ 297938B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
dione
phenyl
oxime
alkyl
Prior art date
Application number
CZ0160698A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ160698A3 (cs
Inventor
Wätjen@Frank
Drejer@Jorgen
Original Assignee
Neurosearch A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurosearch A/S filed Critical Neurosearch A/S
Publication of CZ160698A3 publication Critical patent/CZ160698A3/cs
Publication of CZ297938B6 publication Critical patent/CZ297938B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Deriváty indol-2,3-dion-3-oximu, schopné antagonistických úcinku vuci excitacním aminokyselinám jako je glutamát. Jde konkrétne o slouceniny vzorce I, kde R.sup.3.n. znamená "Het" nebo skupinu vzorceII, a nejméne jeden ze substituentu R.sup.31.n., R.sup.32.n. a R.sup.33.n. znamená nezávisle vodík,alkyl nebo hydroxyalkyl a nejméne jeden ze substituentu R.sup.31.n., R.sup.32.n. a R.sup.33.n. predstavuje nezávisle (CH.sub.2.n.).sub.n.n.R.sup.34.n., kde R.sup.34.n. predstavuje, hydroxy, karboxy, CONR.sup.35.n.R.sup.36.n., nebo "Het", n je 0, 1, 2; R.sup.5.n. predstavuje fenyl, který muze být substituován a "A" predstavuje kruh kondenzovaný s benzenovým kruhem v poloze oznacené "a" a "b", a tvorí následující dvojvazný radikál: a-CH.sub.2.n.-NR.sup.6.n.-CH.sub.2.n.-b; kde R.sup.6.n. predstavuje vodík, alkyl nebo jejich farmaceuticky prijatelné soli.

Description

(57) Anotace:
Deriváty indol-2,3-dion-3-oximu, schopné antagonistických účinků vůči excitačním aminokyselinám jako je glutamát. Jde konkrétně o sloučeniny vzorce I, kde R3 znamená Het nebo skupinu vzorce II, a nejméně jeden ze substituentů R31, R32 a R33 znamená nezávisle vodík, alkyl nebo hydroxyalkyl a nejméně jeden ze substituentů R ,R aR představuje nezávisle (CH2)nR34, kde R34 představuje, hydroxy, karboxy, CONR35R36, nebo Het, n je 0, 1, 2; R5 představuje fenyl, který může být substituován a A představuje kruh kondenzovaný s benzenovým kruhem v poloze označené a a b, a tvoří následující dvojvazný radikál: a-CH2-NR6-CH2-b; kde R6 představuje vodík, alkyl nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
O) cs
N O
(ii)
Derivát indol-2,3-dion-3-oxiinu, způsob jeho přípravy a farmaceutická kompozice ho obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů indol-2,3-dion-3-oximu, schopných antagonistických účinků vůči excitačním aminokyselinám jako je glutamát. Vynález se také týká způsoby přípravy těchto chemických sloučenin podle vynálezu a farmaceutických kompozic obsahujících tyto sloučeniny.
Dosavadní stav techniky
Mimořádně silná excitace neuronů vlivem účinků neurotransmiterů může způsobit, že tyto neurony degenerují. Má se za to, že tato degenerace je zčásti způsobená excitotoxickým účinkem excitačních aminokyselin (EAA), glutamátu a aspartátu, na N-methyl-D-aspartátový (NMDA) receptor, na receptor kyseliny alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-izoxazolpropionové (AMPA) a na kainatový receptor. Toto excitotoxické působení je odpovědné za ztrátu neuronů při cerebrovaskulámích onemocněních jako je cerebrální ischemie nebo cerebrální infarkt, které jsou výsledkem řady potíží, zahrnujících tromboembolické poruchy nebo haemorrhagický záchvat, cerebrální vasospasma, hypoglykemie, zástava srdce, epilepsie, perinatální asfyxie, anoxie jako jsou stavy blízké utopení, potíže po chirurgických zákrocích na plicích, poškození mozku, lathyrismus, Alzheimerova nemoc a Huntingtonova nemoc. Sloučeniny schopné blokovat receptory excitačních aminokyselin jsou proto vhodné pro léčení shora vyjmenovaných poruch a nemocí, včetně amyotrofícké laterální sklerózy ALS), schizofrenie, Parkinsonismu, epilepsie, úzkosti, bolesti a drogové závislosti.
V dokumentu WO 96/08494 jsou popisovány deriváty indol-2,3-dion-3-oximu, které jsou užitečné jako antagonisté glutamátu, přičemž substituent v poloze 3 může být oxim s acylovou skupinou.
V dokumentu EP 529636 jsou popisovány deriváty indol-2,3-dion-3-oximu, které jsou užitečné jako antagonisté glutamátu, přičemž substituent v poloze 3 může být nesubstituovaný oxim, a substituent v poloze 5 nemůže být aromatická nebo heterocyklická skupina nebo hydroxyskupina, karboxyskupina nebo alkoxykarbonylová skupina.
V dokumentu WO 94/26747 jsou popisovány deriváty indol-2,3-dion-3-oximu, které jsou užitečné jako antagonisté glutamátu, přičemž substituent v poloze 3 nemůže být heterocyklická skupina nebo hydroxyskupina, karboxyskupina nebo alkoxykarbonylová skupina.
V dokumentu WO 96/08495 jsou popisovány deriváty indol-2,3-dion-3-oximu, které jsou užitečné jako antagonisté glutamátu, přičemž substituent v poloze 3 nemůže být heterocyklická skupina nebo hydroxyskupina, karboxyskupina nebo alkoxykarbonylová skupina.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou nové deriváty indol-2,3-dion-3-oximu, které jsou užitečné pro léčení potíží nebo nemocí savců včetně člověka, které jsou ovlivnitelné antagonisty receptorů excitační aminokyseliny.
Podle dalšího aspektu vynález poskytuje farmaceutickou kompozici obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu spolu s farmaceuticky přijatelnými excipientem, nosičem nebo ředidlem.
-1 CZ 297938 B6
Podle dalšího aspektu se vynález týká použití chemické sloučeniny podle vynálezu pro výrobu farmaceutické kompozice pro léčení cerebrovaskulámích potíží, lathyrismu, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy choroby, amyotrofické laterální sklerózy (ALS), schizofrenie, Parkinsonismu, epilepsie, úzkosti, bolesti a drogové závislosti.
Konečně vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny podle vynálezu.
Podrobnější popis vynálezu
Podle prvního aspektu, předmětem vynálezu jsou nové deriváty indol-2,3-dion-3-oximu mající obecný vzorec I:
kde
R1 představuje vodík nebo Ci_6-alkyl;
R3 představuje „Het“ nebo skupinu následujícího vzorce R31 l M
----C---r32 / kde „Het“ znamená tetrahydrofuranyl nebo izoxazolylový kruh, který může být popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z halogenu, C]_6-alkylu, Ci_6-alkoxyskupiny a oxoskupiny; a
70 77 nejméně jeden ze substituentů R , R a R znamená nezávisle vodík, C| 6-alkyl nebo hydroxy-Ci_6-alkyl a nejméně jeden ze substituentů R31, R32 a R33 znamená nezávisle (CH2)nR34, kde:
R34 představuje hydroxy, karboxy, Ci^-alkoxykarbonyl, C3_7-cykloalkyl-C| fi-alkoxykarbonyl, CONR35R36, nebo „Het“; kde
R35 a R36 představuje vodík, Ci_6-alkyl, hydroxy-C, 6—alky 1, nebo (CH2)n-R37; kde R37 představuje hydroxy, Ci^-alkoxykarbonyl nebo C3 7-cykloalkyl-C|.6alkoxykarbonyl; nebo
R35 a R36 spolu s 7V-atomem, k němuž jsou připojeny, tvoří morfolinylový nebo piperidinylový kruh; a „Het“ má shora definovaný význam; a
-2CZ 297938 B6 n je 0, 1 nebo 2; a zbývající ze substituentů R31, R32 nebo R33 znamená nezávisle vodík, Ci_6~alkyl, hydroxy-Ci_6alkyl nebo -(CH2)nR34; kde R34 má shora definovaný význam; a
R5 představuje fenyl, který může být substituován s SO2NR51R52; kde
R51 a R52 představuje každý nezávisle vodík nebo Ci_6-alkyl; nebo
R51 a R52 spolu s V-atomem, k němuž jsou připojeny, tvoří piperidinylový kruh; a „A“ představuje kruh kondenzovaný s benzenovým kruhem v polohách označených „a“ a „b“, a tvoří následující dvoj vazný radikál:
a-CH2-NR6-CH2-CH2-b; kde
R6 představuje vodík nebo Calkyl;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Podle výhodného provedení deriváty indol-2,3-dion-3-oximu podle nároku 1 mají obecný
vzorec II: R* \ N — o
a ( A
kde b | R5 (Π) /
R1 představuje vodík nebo Ci_6-alkyl;
„Het“ znamená tetrahydrofuranyl nebo izoxazolylový kruh, který může být popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z halogenu, C|^-alkylu, C| 6-alkoxyskupiny a oxoskupiny; a n je 0, 1 nebo 2; a
R5 představuje fenyl, který může být substituován s SO2NR51R52; kde
R51 a R52 představuje každý nezávisle vodík nebo C, 6 alkyl nebo
R51 a R52 spolu s A-atomem, k němuž jsou připojeny, tvoří piperidinylový kruh; a „A“ představuje kruh kondenzovaný s benzenovým kruhem v polohách označených „a“ a „b“, a tvoří následující dvojvazný radikál:
a-CH2-NR6-CH2-CH2-b; kde
R6 představuje vodík nebo Ci_6-alkyl.
Výhodným derivátem indol-2,3-dion-3-oximu je:
8-methyl-5-(4-(jV,7V’-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l//-pyrrolo[3,2-/z]izochinolin-2,3-dion-3-0-(5-(4-brom-3-methoxy)izoxazolylmethyl)oxim;
8-methyl-5-(4-(Ar,/V-dimethylsulfamoyr)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l//-pyrrolo[3,2-/2]izochinolin-2,3-dion-3-O-(5-(4-brom-3-ethoxy)izoxazolylmethyl)oxim;
8-methyl-5-(4-(7V>7V-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l//-pyrrolo[3,2-/7]izochinolin-2,3-dion-3-O-(4-(N,5-dimethyl-3-oxo)izoxazolylmethyl)oxim;
8-methyl-5-(4-(A[/V-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l//-pyrrolo[3,2-/z]izochinolin-2,3-dion-3-O-(4-(jV-methyl-5-fórc-butyl-3-oxo)izoxazolylmethyl)oxim;
8-methy 1—5—(4—(TV, Y-dimethy I sul famoy I )feny 1)-6,7,8,9-tetrahydro-1 H-pyrrolo [3,2-h] izochinolin-2,3-dion-3-O-(4-(5-methyl-3-methoxy)izoxazolylmethyl)oxim;
nebo
8-methyl-5-(4-(M?/-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l//-pyrrolo[3,2-/?]izochinolin-2,3-dion-3-(9-(4-(5-methyl-3-ethoxy)izoxazolylmethyl)oxim;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Ve výhodném provedení u sloučenin vzorce I nebo II „Het“ znamená lakton obecného vzorce VII:
v němž p je 2.
U těchto sloučenin je výhodnou sloučeninou 8-methyl-5-(4-(7V,7V-dimethylsulfamoyl)fenyl)6,7,8,9-tetrahydro-17f-pyrrolo[3,2-/2]izochinolin-2,3-dion-3-0-(3-(2-oxo)tetrahydrofuryl)oxim nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Derivát indol-2,3-dion-3-oximu je s výhodou sloučenina obecného vzorce IV:
v němž
R1 představuje vodík, alkyl nebo benzyl; a nejméně jeden ze substituentů R31, R32 a R33 znamená nezávisle vodík, C; 6-alkyl nebo hydroxy-Ci_6-alkyl a nejméně jeden ze substituentů R3i, R32 a R33 znamená nezávisle (CH2)nR34, kde:
R34 představuje hydroxy, karboxy, Ci_6-alkoxykarbonyl, C3 7-cykloalkyl-C>_6-alkoxykarbonyl nebo CONR35R36; kde
-4CZ 297938 B6
R35 a R36 představuje vodík, Ci_6- alkyl, hydroxy-C| ň-alkyl, nebo (CH2)n-R37; kde
R37 představuje hydroxy, Cl6-alkoxy karbony! nebo C3 7-cykloalkyl-C16alkoxykarbonyl; nebo
R35 a R36 spolu sjV-atomem, k němuž jsou připojeny, tvoří morfolinylový nebo piperidinylový kruh; a n je 0, 1 nebo 2; a zbývající ze substituentů R31, R32 nebo R33 znamená nezávisle vodík, Ci_6-alkyl, hydroxy-C]_6alkyl nebo ~(CH2)nR , kde R má shora definovaný význam; nebo jeden ze substituentů R , R a R33 znamená vodík nebo C] 6 alkyl a dva ze substituentů R31, R32 a R33 spolu tvoří laktonový kruh obecného vzorce VI:
v němž m je 2; a
R5 představuje fenyl, který může být substituovaný s SO2NR51R52; kde
R51 a R52 představuje každý nezávisle vodík nebo C| 6 alky 1; nebo
R51 a R52 spolu s TV-atomem, k němuž jsou připojeny, tvoří piperidinylový kruh; a „A“ představuje kruh kondenzovaný s benzenovým kruhem v poloze označené „a“ a „b“, a tvoří následující dvojvazný radikál:
a-CH2-NR6-CH2-CH2-b; kde
R6 představuje vodík nebo Cl 6—alkyl;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodné sloučeniny jsou zejména:
l-methyl-8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrrolo[3,2-A]izochinolin-2,3-dion-3-O(karboxymethyl)oxim;
l-methyl-8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrrolo[3,2-/?]izochinolin-2,3-dion-3-0(ethoxykarboxymethyl)oxim;
l-methyl-8-methyl-5-(4-(YA/-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-pynOlo[3,2-/z]izochinolin-2,3-dion-3-C>-(karboxymethyl)oxim;
l-methyl-8-methyl-5-(4-(YA-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l 7/-pyrrolo[3,2h\ izochinol in-2,3-dion-3-O-(l -ethoxykarbonyl-1 -methylethyl)oxim;
l-methyl-8-methyl-5-(4-(Y,Y-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l//-pyrrolo[3,2A]izochinolin-2,3-dion-3-čž-(3-ethoxykarbonylmethyl)oxim;
8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-l//-pynOlo[3,2-A]izochinolin-2,3-dion-3-<9-(karboxymethyljoxim;
8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-l//-pyrrolo[3,2-/z]izochinolin-2,3-dion-3-O-(lkarboxy-1 -methy lethy l)oxim;
-5CZ 297938 B6
8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-17/-pyrrolo[3,2-7z]izochinolin-2,3-dion-3-0-(ethoxykarbonylmethyl)oxim;
8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-17/-pyrrolo[3,2-/2]izochinolin-2,3-dion-3-O-(izopropoxykarbonylmethyl)oxim;
8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-177-pyrrolo[3,2-7z]izochinolin-2,3-dion-3-O-(l-ethoxykarbony 1-1 -methy l)ethyloxim;
8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-17/-pyrrolo[3,2-/z]izochinolin-2,3-dion-3-(9-(/-butoxykarbonylmethyl)oxim;
8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-IH-pyrrolo[3,2-A]izochinolin-2,3-dion-3-O-(yjV-dimethylkarbamoylmethyl)oxim;
8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-l//-pyrrolo[3,2-/z]izochinolin-2,3-dion-3-0-(7V-methylkarbamoylmethyl)oxim;
8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-177-pyrrolo[3,2-7z]izochinolin-2,3-dion-3-0-(A-fenylkarbamoylmethyl)oxim;
8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-l//-pyrrolo[3,2-A]izochinolin-2,3-dion-3-O-(7V,A-di(2hydroxyethyl)karbamoylmethyl)oxim;
8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-177-pyrrolo[3,2-7z]izochinolin-2,3-dion-3-O(morfolinokarbonylmethyl)oxim;
8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-177-pynOlo[3,2-Jz]izochinolin-2,3-dion-3-O-(ethoxykarbonylmethylkarbamoylmethyl)oxim;
8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-l//-pyrrolo[3,2-/7]izochinolin-2,3-dion-3-(7-(/V,JV-(27V,7V-diethylamino)ethyl)karbamoyl)oxim;
8-methyl-5-(4-(A(jV-dimethylsulfamoyl)fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-17/-pyrrolo[3,2-72]izochinolin-2,3-dion-3-0-(karboxymethyl)oxim;
8-methyl-5-(4-(jV,Ař-dimethylsulfamoyl)fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-177-pyrrolo[3,2-/z]izochinolin-2,3-dion-3-O-(2-hydroxyethyl)oxim;
8-methyl-5-(4-(2V,2V-dimethylsulfamoyl)fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-l//-pyrrolo[3,2-/?]izochinolin-2,3-dion-3-O-(l-karboxy-l-methylethyl)oxim;
8-methyl-5-(4-(jV,A-dimethylsulfamoyl)fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-l/7-pyrrolo[3,2-/z]izochinolin-2,3-dion-3-O-(ethoxykarbonylmethyl)oxim;
8-methyl-5-(4-(7V,7V-dimethylsulfamoyl)fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-l/7-pyrrolo[3,2-/z]izochinolin-2,3-dion-3-O-(cyklopropylmethoxykarbonylmethyl)oxim;
8-methyl-5-(4-(7V,2V-dimethylsulfamoyl)fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-l H-pyrrolo[3,2-/z]izochinolin-2,3-dion-3-O-(izopropoxykarbonylmethyl)oxim;
8-methyl-5-(4-(A(ALdimethylsulfamoyl)fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-l//-pyrrolo[3,2-/i]izochinolin-2,3-dion-3-C)-(W,jV-dimethyl-karbamoylmethyl)oxim;
8-methyl-5-(4-(Ar,jV-dimethylsulfamoyl)fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-l/7-pyrrolo[3,2-/z]izochinolin-2,3-dion-3-O-(piperidinokarbonylmethyl)oxim;
8-methyl-5-(4-(piperidinosulfonyl)fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-l//-pyrrolo[3,2-7z]izochinolin-2,3-dion-3-0-(piperidinokarbonylmethyl)oxim;
8-methyl-5-(4-(2V,7V-dimethylsulfamoyl)fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lZ/-pyrrolo[3,2-/z]izochinolin-2,3-dion-3-O-(morfolinokarbonylmethyl)oxim; nebo
8-methyl-5-(4-(/V, Y-dimethylsulfamoyl)f'enyl-6,7,8,9-tetrahydro-17/-pyrrolo[3,2-/z]izochinolin-2,3-dion-3-O-(4-hydroxybutyrová kyselina-2-yl)oxim;
-6CZ 297938 B6 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Dalším vynálezem je farmaceutická kompozice, která obsahuje terapeuticky účinné množství derivátu indol-2,3-dion-3-oximu definovaného výše spolu s farmaceuticky přijatelnými excipientem, nosičem nebo ředidlem.
Deriváty indol-2,3-dion-3-oximu podle vynálezu jsou vhodné pro výrobu farmaceutické kompozice k léčení poruch nebo nemocí savců včetně člověka, které jsou ovlivnitelné antagonisty receptorů kyseliny glutamové a/nebo aspartové. Uvedenou poruchou nebo nemocí je cerebrovaskulámí porucha, lathyrismus, Alzheimerova nemoc, Huntingtonova nemoc, amyotrofická lateriální skleróza (ALS), schizofrenie, Parkinsonismus, epilepsie, úzkost, bolest nebo drogová závislost.
Způsob přípravy derivátů indol-2,3-dion-3-oximu podle vynálezu spočívá v tom, že zahrnuje stupeň, v němž reaguje sloučenina obecného vzorce
kde R1, R5 a „A“ mají význam uvedený v nároku 1, s reaktantem majícím obecný vzorec
H2N-O-R3, kde R3 a m mají výše uvedený význam, popřípadě následovaný převedením získané sloučeniny na jinou sloučeninu podle vynálezu nebo na farmaceuticky přijatelnou sůl s použitím známých metod. Reaktantem je s výhodou sloučenina vzorce o
kde m je 2.
Definice substituentů
V textu tohoto vynálezu alkyl může mít přímý řetězec nebo rozvětvený řetězec a obsahuje jeden až šest uhlíkových atomů (C|-C6 alkyl), včetně, ne však výlučně, substituentů ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, t-butyl, pentyl a hexyl. Ve výhodném provedení tohoto vynálezu „alkyl“ představuje C1-C4 alkyl, výhodněji C1-C3 alkyl, nejvýhodněji methyl, ethyl, propyl nebo izopropyl.
V textu tohoto vynálezu cykloalkyl znamená cyklický alkyl obsahující od tři až sedm uhlíkových atomů (C3-C7 cykloalkyl), včetně, ne však výlučně cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
V kontextu tohoto vynálezu cykloalkyl-alkyl znamená cykloalkyl, definovaný výše, který je připojen k alkylu, který je rovněž definovaný výše, např. cyklopropylmethyl. V kontextu tohoto vynálezu alkoxy znamená alkyl-Ο-, kde alkyl je definovaný výše.
Sterické izomery
Některé chemické sloučeniny podle vynálezu existují v (+) a (-) formách nebo v racemických formách.
Racemické formy mohou být rozděleny na optické antipody známými metodami, například separací diastereomemích solí, pomocí opticky aktivních kyselin a vytěsňováním opticky aktivních aminových sloučenin působením báze. Jiné metody pro rozdělení racemických směsí na optické antipody jsou založeny na chromatografii na opticky aktivních matricích. Racemické sloučeniny podle vynálezu se proto mohou dělit na jednotlivé antipody, například frakcionovanou krystalizací d- nebo 1- izomerů (tartaráty, mandeláty nebo kamforsulfonáty), například solí.
Chemické sloučeniny podle vynálezu se mohou také přímo připravit ve formě diastereomemích amidů reakcí chemických sloučenin podle vynálezu s opticky aktivní karboxylovou kyselinou, jako je například derivát (+) nebo (-) fenylalaninu, (+) nebo (-) fenylglycinu, (+) nebo (-) kafmanové kyseliny nebo přípravu diastereomemích karbamátů reakcí chemických sloučenin podle vynálezu s opticky aktivním chlorformiátem apod.
Další metody pro rozdělení optických izomerů jsou známé ze stavu techniky, viz Jaques J., Collet A. & Wilen S. v „Enantiomers, Racemates and Resolutions“, John Wiley and Sons, New York (1981).
Vzhledem k tomu, že jde o oximy, mohou sloučeniny podle vynálezu existovat ve dvou formách, a to v konfiguraci syn- a v anti-, v závislosti na uspořádání substituentů na-C=N- dvojné vazbě. Chemické sloučeniny podle vynálezu tudíž mohou existovat také ve více méně čisté syn- nebo anti-formě, nebo jako směsi.
Farmaceuticky přijatelné soli
Nové deriváty indol-2,3-dion-3-oximů podle vynálezu se mohou podávat jakoukoliv vhodnou metodou. Mezi vhodné formy patří farmaceuticky (tj. fyziologicky) přijatelné soli.
Příklady farmaceuticky přijatelných solí jsou například anorganické a organické soli s kyselinami, adiční soli jako je hydrochlorid, hydrobromid, fosforečnan, dusičnan, chlorečnan, síran, citrát, laktát, tartrát, maleát, stearát, sukcinát, glutamát, glykolát, toluen-p-sulfonát, formiát, malonát, naftalen-2-sulfonát, salicylát a acetát. Tyto soli se připravují způsoby, které jsou v oboru známé.
Při přípravě farmaceuticky přijatelných solí mohou být také užitečné další kyseliny, jako je kyselina šťavelová, neboť se připravují adiční soli s těmito kyselinami jako meziprodukty při další syntéze farmaceuticky přijatelných adičních solí s jinými kyselinami.
Soli sloučenin podle vynálezu s kovy mohou být soli s alkalickými kovy jako je například sodná sůl, dále může jít o jakékoliv soli pokud chemická sloučenina obsahuje karboxyskupiny.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou upravit do podoby roztoku, ve kterém je farmaceuticky přijatelným rozpouštědlem například voda, ethanol apod. Obecně se považují rozpuštěné formy za ekvivalentní nerozpuštěný formám pokud uvažujeme z hlediska účelu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Farmaceutické kompozice
Nové farmaceutické kompozice sloučenin podle vynálezu obsahují terapeuticky efektivní množství účinné látky. Přestože mohou být chemické sloučeniny podle vynálezu použity k terapii
-8CZ 297938 B6 ve formě surové chemické sloučeniny, je výhodnější podávat aktivní složku popřípadě ve formě fyziologicky přijatelné soli a v kompozici spolu s jedním nebo více excipienty, nosiči a/nebo ředidly.
Ve výhodném provedení podle vynálezu se řeší farmaceutická kompozice obsahující sloučeninu podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její derivát spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči a popřípadě dalším terapeuticky a/nebo preventivně účinným ingredientem. Nosič(e) musí být „přijatelné“ z hlediska kompatibility s ostatními přísadami formulace a nesmí rušit účinnou látku.
Vhodnými farmaceutickými kompozicemi mohou být orální, rektální, nazální, povrchové (včetně vhodných k podání do tváře a pod jazyk), vaginální nebo parenterální (včetně nitrosvalových podkožních a nitrožilních] nebo může jít o formy vhodné k podávání inhalací nebo insuflací.
Chemické sloučeniny podle vynálezu, spolu s obvyklými adjuvanty, nosiči nebo ředidly mohou být umístěny v další farmaceutické kompozici a jednotkové dávce a tak tvořit pevné částice, například tablety nebo plněné kapsle nebo mohou tvořit kapaliny jako jsou roztoky, suspenze, emulze nebo elixíry, nebo mohou představovat formu plněných kapslí, což jsou všechno formy vhodné pro orální podávání, nebo ve formě suppositoria pro rektální podávání. Dále mohou být upraveny do formy sterilních injekčních roztoků pro parenterální (včetně podkožních) injekce. Takovéto farmaceutické kombinace a dávkovači jednotky mohou obsahovat obvyklé přísady v obvyklých množstvích s nebo bez dalších aktivních sloučenin nebo přísad a také mohou takovéto jednotkové dávkové formy obsahovat jakékoliv efektivní množství účinné přísady v rámci denní dávky, která má být použita. Kompozice obsahující 10 mg aktivní složky nebo obecněji 0,1 až 100 mg v jedné tabletě jsou v tomto případě vhodnou reprezentativní jednotkovou dávkovou formou.
Chemické sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat v nejrůznějších orálních a parenterálních dávkových formách. Odborníkovi v oboru je zřejmé, že tyto dávkové formy mohou jako aktivní složku obsahovat buď chemickou sloučeninu podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Pro přípravu farmaceutických kompozic ze sloučenin podle vynálezu se mohou použít farmaceuticky přijatelné nosiče, které mohou být pevné nebo kapalné. Pevné formy jsou prášky, tablety, částečky, kapsule, savé materiály, suppositoria a dispergovatelné granule. Pevným nosičem může být jedna nebo více látek, které mohou spolupůsobit jako rozpouštědla, ochucovadla, solubilizéry, mazadla, suspendační činidla, pojivá, stabilizátory, činidla k urychlení rozpadu tablet nebo zapouzdřující materiál.
U prášků se jedná ve výsledném prostředku o pevnou látku ve formě jemných částic, která je ve směsi s účinnou látkou, jenž je také ve výsledném prostředku přítomna ve formě jemných částic.
U tablet je účinná složka smísena ve vhodném poměru s nosičem, který má pojivovou schopnost v nezbytně nutné míře a směs je zpevněna do určitého tvaru a velikosti, která je požadována.
Prášky a tablety výhodné obsahují pět nebo deset až asi 70 % účinné sloučeniny. Vhodnými nosiči jsou uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, mastek, cukr, laktóza, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragakant, methylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, vosk s nízkou teplotou tání, kakaové máslo apod. Výraz „přípravek“ je míněn tak, že zahrnuje formulace aktivní sloučeniny s zapouzdřujícím materiálem jako nosičem, čímž se mohou tvořit kapsle, ve kterých je účinná složka, spolu s nebo bez dalších přísad, obklopena nosičem, který je s ní spojen. Jedná se také o pilulky, tablety, pudry, kapsle, které představují pevné formy pro orální podávání.
Pro přípravu suppositorií se použije vosk s nízkou teplotou tání, jako je směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaové máslo, který se nejprve roztaví a účinná složka se disperguje v této
-9CZ 297938 B6 tavenině, například míšením, až dojde k homogenizaci. Roztavená homogenní směs se pak vlévá do běžných forem potřebné velikosti, ponechá se vychladnout a poté ztuhnout.
Kompozice vhodné pro vaginální podávání mohou být například pesary, tampony, krémy, gely, pilulky, pěny nebo spreje obsahující kromě účinné složky o sobě známý nosič.
Kapalné přípravy zahrnují roztoky, suspenze a emulze, například vodu nebo roztoky voda + propylenglykol. Tak například může být formulována kapalina pro injekční podávání jako roztok účinné látky ve vodném polyethylenglykolu.
Chemické sloučeniny podle vynálezu se mohou formulovat pro parenterální podávání (např. injekční například jednotlivou injekcí anebo infuzí) a mohou být upraveny v jednotkové formě do ampulí, plněných injekčních stříkaček, maloobjemových infuzí nebo ve vícedávkových baleních, přičemž mohou být přidány stabilizátory. Kompozice mohou být také upraveny jako suspenze, roztoky nebo emulze v olejových nebo vodných vehikulech a mohou obsahovat formulační přísady jako jsou suspendační, stabilizační a/nebo dispergační činidla. Alternativně může být účinná složka upravena do práškové formy, získané aseptickou izolací sterilní pevné látky nebo lyofilizací z roztoku, přičemž se sestávají také z vhodných vehikul, například sterilní vody prosté pyrogenů, která se mohou přidávat před použitím.
Vodné roztoky vhodné pro orální použití lze připravit rozpuštěním účinné látky ve vodě a přidáním barviv, ochucovadel, stabilizačních a zahušťovacích činidel jak je potřeba.
Vodné suspenze, vhodné pro orální použití, se mohou připravit dispergací jemně částečkovité účinné složky ve vodě spolu s viskózním materiálem, jako je přírodní nebo syntetická guma, pryskyřice, methylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy nebo další dobře známá suspendační činidla.
Je také možno formulovat sloučeniny podle vynálezu v přípravcích v pevné formě, které mohou být převedeny, krátce před použitím, na přípravky kapalné pro orální použití. Tyto přípravky mohou obsahovat kromě účinné složky také barviva, ochucovadla, stabilizátory, pufry, umělá nebo přírodní sladidla, dispergační přísady, zahušťovadla, solubilizační činidla apod.
Pro povrchové podávání na epidermis se mohou sloučeniny podle vynálezu formulovat jako prostředky k natírání, krémy nebo tekuté krémy apod. Formulace ve formě krémů může být například vytvořena z vodného nebo olejového základu přidáním vhodných zahušťovadel a/nebo gelujících činidel. Tekuté krémy mohou být formulovány spolu s vodným nebo olejovým základem a mohou také obsahovat jeden nebo více emulgačních prostředků, stabilizační prostředky, dispergační prostředky, suspendační prostředky, zahušťovací prostředky nebo barviva.
Kompozice, vhodné pro povrchové podávání do úst zahrnují takové formy, které obsahují aktivní složku v chuťově upraveném základu, obvykle přidáním sacharózy a akáciového sirupu nebo tragakantu, výhodně může jít o pastilky obsahující aktivní složku v inertním základu jako ve směsi s želatinou a glycerinem nebo sacharózou a akáciovém sirupu. Prostředky upravené pro vyplachování ústní dutiny obsahují účinnou přísadu ve vhodném kapalném nosiči.
Roztoky nebo suspenze se podávají přímo do nosní dutiny obvyklými prostředky, například kapátkem, pipetou nebo rozprašováním. Kompozice může být upravena v jednotlivé nebo vícedávkové formě. V případě vícedávkové formy může jít o kapátko nebo pipetu, pomocí kterých si může pacient sám podávat vhodný, předem stanovený objem roztoku nebo suspenze. V případě rozprašování se dá totéž dosáhnout například pomocí měřicího atomizuj ícího sprej ového čerpadla.
Podávání do dýchacího ústrojí může být také prováděno pomocí aerosolové formulace, ve které je účinná složka upravena ve formě stlačeného balení spolu s vhodným nosným prostředkem jako
-10CZ 297938 B6 je freonová sloučenina (CFC) například dichlordifluormethan, trichlorfluormethan, nebo dichlortetrafluorethan, oxid uhličitý nebo jiný vhodný plyn. Aerosol obvykle obsahuje surfaktant jako je lecitin. Dávka účinné látky se dá regulovat nastavením odměřovacího ventilu.
Alternativně mohou být účinné složky upraveny ve formě suchého pudru, například práškové směsi, kde jsou sloučeniny podle vynálezu ve vhodném práškovém základu jako je laktóza, škrob, deriváty škrobu, hydroxypropylmethylcelulóza a polyvinylpyrrolidon (PVP). Obvykle tvoří prášková forma v nosní dutině gel. Prášková kompozice může být balena v jednotlivé dávce, například ve formě kapsulí nebo ve formě kartridží, vytvořených například z želatiny, zpryšťovacích náplastí nebo se může podávat prostřednictvím inhalátorů.
V kompozicích určených k podávání do dýchacího ústrojí včetně intranazálních kompozic má sloučenina podle vynálezu obecně podobu malých částeček, například o velikosti 5 mikronů nebo menší. Takovéto částice se dají získat způsoby v oboru známými, například mikronizací.
Pokud je to nutné, kompozice se upravují do podoby vhodné pro dlouhodobé uvolňování aktivní složky.
Farmaceutické přípravky se přednostně upravují do podoby jednotkových dávkových forem.
V takových formách jsou podrozděleny do jednotkových dávek obsahujících vhodná množství účinné složky. Jednotková dávková forma může být baleným přípravkem, přičemž balení obsahuje zvolené množství přípravku ve formě tablet, kapslí nebo prášku v lahvičkách nebo ampulích. Jednotkovou dávkovou formou může být také kapsle, tableta, prášek nebo pastilka jako taková nebo jich může být požadované množství v balené formě.
Výhodnými kompozicemi jsou tablety nebo kapsle pro orální podávání a kapaliny pro intravenózní podávání a pro kontinuální infuze.
Biologická účinnost a způsoby léčení
Nové deriváty indol-2,3-dion-3-oximů a farmaceuticky vhodné soli podle vynálezu vykazují cenné terapeutické vlastnosti. Zejména je důležité, že nové deriváty podle vynálezu jsou antagonisté excitačních aminokyselin a jsou použitelné při léčení potíží a nemocí savců včetně lidí, které vyžadují antagonisty excitačních aminokyselinových receptorů. Stejná biologická účinnost se projevuje u fyziologických metabolitů těchto nových indol-2,3-dion-3-oximů podle vynálezu.
Chemické sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné při léčení chorob centrálního nervového systému, což má souvislost sjejich zjištěnou biologickou účinnost. Přesněji řečeno, nové indol-2,3-dion-3-oximy podle vynálezu vykazují silně antagonizující účinky excitace aminokyselin (EAA) na AMPA ((RS)-alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-izoxazolpropionová kyselina) vazná místa.
Chemické sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou současně být podávány subjektu, včetně člověka, který potřebuje léčení nebo eliminaci potíže nebo choroby spojené s biologickou aktivitou této sloučeniny. Sem patří zejména cerebrální ischemie, cerebrální infarkt, závislost na excitačních aminokyselinách, včetně glutamátu a/nebo aspartátu, lathyrismu, Alzheimerovy a Huntingtonovy nemoci, amyotrofícké laterální sklerózy, psychóz, Parkinsonismu, epilepsie, úzkosti, bolesti (migrény), drogové závislosti a křečí.
Z uvedených důvodů se vynález týká použití chemických sloučenin podle vynálezu pro výrobu farmaceutické kompozice pro léčení potíží nebo nemocí savců včetně člověka, které kladně reagují na antagonisty receptorů kyseliny glutamové a/nebo aspartové.
V konkrétnější podobě se vynález týká použití chemických sloučenin podle vynálezu k výrobě farmaceutických prostředků pro léčení cerebrovaskulámích poruch, larythismu, Alzheimerovy
-11 CZ 297938 B6 nemoci, Huntingtonovy nemoci, amyotrofické laterální sklerózy (ALS), schizofrenie, Parkinsonismu, epilepsie, úzkosti, bolesti a drogové závislosti.
Vynález také řeší způsob léčení potíží nebo nemocí živých zvířat včetně člověka, které kladně reagují na antagonisty receptorů excitačních aminokyselin, přičemž tento způsob zahrnuje podávání účinného množství chemické sloučeniny podle vynálezu do těla léčeného zvířete nebo člověka.
V konkrétnější podobě vynález řeší způsob léčení cerebrovaskulámích poruch, larythismu, Alzheimerovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, amyotrofícké laterální sklerózy (ALS), schizofrenie, Parkinsonismu, epilepsie, úzkosti, bolesti a drogové závislosti.
Rozmezí vhodného dávkování je 0,1 až lOOOmg/den, 50 až 500 mg/den a zejména 30 až lOOmg/den, jako obvykle v závislosti na konkrétním způsobu podávání, formě léku, indikaci, proti které je podávání namířeno, postiženém subjektu a jeho tělesné hmotnosti a dále na preferencích a zkušenostech lékaře nebo veterináře, který lék předepisuje.
Způsoby přípravy
Nové deriváty indol-2,3-dion-3-oximu podle vynálezu se mohou připravovat známými syntézami, například těmi, které jsou popsány v následujících příkladech provedení. Výchozí sloučeniny pro syntézy popsané v této přihlášce jsou známé a lze je připravit známými metodami nebo jsou obchodně dostupné.
Výsledné produkty reakce, které jsou zde popsány, se mohou izolovat běžnými způsoby, například extrakcí, krystalizaci, destilací, chromatografii atd.
Podle ještě dalšího aspektu vynálezu se řeší způsob přípravy chemických sloučenin podle vynálezu, který zahrnuje stupeň spočívající v reakci sloučeniny obecného vzorce
kde R1, R5, a „A“ mají význam uvedený výše, se sloučeninou vzorce:
H2N — O---R3 nebo
kde R3 a m mají význam uvedený výše, načež se popřípadě takto získané sloučeniny převedou na jiné sloučeniny podle vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle vynálezu s použitím známých metod.
Příklady provedení vynálezu
Vynález je dále ilustrován pomocí příkladů, které nejsou míněny tak, že by omezovaly rozsah vynálezu, jak je chráněn v patentových nárocích.
- 12CZ 297938 B6
Příklad 1 příklad kroku syntézy
Roztok 4-acetamido-2-methyl-2H-l,3-dihydro-izoindolu (10 g) a brómu (3,0 g) v kyselině trifluoroctové (150 ml) byl míchán při 50 °C po 40 hodin. Poté byl zahuštěn odpařením za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě (300 ml), a nasyceným roztokem Na2CO3 bylo upraveno pH na neutrální reakci. Tímto postupem se získala krystalická sraženina produktu, která byla oddělena filtrací.
Výtěžek 9 g, t.t. 145 °C - 148 °C.
Příklad 2 příklad kroku syntézy
Roztok dusičnanu draselného (1,78 g, 8,56 mmol) byl přidán pozvolna do roztoku 5-bromizochinolinu ve 12 ml H2SO4. Po tříhodinovém míchání byla reakční směs nalita na led a neutralizována s konc. hydroxidem amonným. Žlutá sraženina byla extrahována ethylacetátem (3x) a spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem NaCl, sušeny nad MgSO4, filtrovány a zahuštěny. Zbytek byl chromatografován na silikagelu (40% ethylacetát v hexanu jako eluent) čímž vznikl 5-brom-8-nitroizochinolin v 96% výtěžku.
Příklad 3 příklad kroku syntézy
Směs 5-brom-8-nitroizochinolinu (0,99 g, 3,91 mmol) a dimethylsulfátu (0,41 ml) v bezvodém DMF (20 ml) byla 24 hodin zahřívána na 80 °C. Po odstranění DMF za sníženého tlaku byla získána methylamoniová sůl izochinolinu, která byla použita bez dalšího čištění.
Podobným způsobem byl připraven 2-ethyl-5-brom-8-nitrochinolinium ethylsulfát reakcí s diethylsulfátem.
-13 CZ 297938 B6
Příklad 4 příklad kroku syntézy
Izochinolinová sůl (3,9 mmol) byla rozpuštěna v kyselině octové (10 ml) a byl přidán borohydrid sodný (0,15 g, 3,97 mmol). Po míchání po 24 h byla reakční směs zředěna směsí ethylacetátu a vody a byl přidán po částech uhličitan draselný k neutralizaci kyseliny octové. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (2x), promyta nasyceným roztokem NaCl, extrakt byl sušen nad MgSO4, filtrován a zahuštěn odpařením. Zbytek byl chromatografován na silikagelu (30% ethylacetát v hexanu jako eluentu), čímž vznikl světlocitlivý N-methyl-5-brom-8-nitro-l ,2,3,4tetrahydroizochinolin (0,47 g, 45% výtěžek).
Stejným postupem byl připraven N-ethyl-5-brom-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin, t.t. 52-53 °C.
Příklad 5 příklad kroku syntézy
Směs 4-acetamido-7-brom-2-methyl-2H-l,3-dihydro-izoindolu (0,2g), kyseliny fenylboronové (137 mg), tetrakis(trifenylfosfin)paladia[0] (26 mg) a NaHCO3 (315 mg) byla 90 minut míchána při teplotě refluxu ve směsi vody (3,75 ml) a dimethoxyethanu (7,5 ml). Po ochlazení na pokojovou teplotu byla reakční směs rozdělena mezi EtOAc (25 ml) a vodný roztok NaOH (2x5ml, 1 N). Organická fáze byla pak sušena nad Na2SO4 a zahuštěna odpařením, čímž vznikl
4-acetamido-7-fenyl-2-methyl-2H-l,3-dihydro-izoindol, t.t. 160-62 °C.
Podobným způsobem byly připraveny z příslušných bromidů a boronových kyselin následující sloučeniny:
4-acetamido-7-fenyl-2-ethyl-2H-l,3-dihydro-izoindol, t.t. 67-68 °C;
4-acetamido-7-(l-naftyl)-2-methyl-2H-l,3-dihydro-izoindol, t.t. 260-62 °C;
4- acetamido-5-nitro-7-fenyl-2-methyl-2H-l,3-dihydro-izoindol, t.t. 270-72 °C;
5- acetamido-2-methyl-6-nitro-8-fenyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin, t.t. 214-217 °C;
2-methyl-5-fenyl-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-izochinolin, t.t. 75-78 °C (reakcí mezi fenylboronovou kyselinou a
5-brom-2-methyl-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-izochinolinem);
-14CZ 297938 B6
2-methyl-5-(4-chlorofenyl)-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-izochinolin, t.t. 162-163 °C;
2-methyl-5-(4-trifluormethylfenyl)-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-izochinolin, t.t. 133-134 °C.
2-methyl-5-(4-fluorofenyl)-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-izochinolin, t.t. 159-160 °C.
5-acetamido-2-methyl-8-fenyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin, t.t. 140-143 °C.
Příklad 6 příklad kroku syntézy
Směs 4-acetamido-7-brom-2-methyl-2H-l,3-dihydro-izoindolu (8 mmol), diethyl(3—pyridyl)boranu, tetrakis(trifenylfosfin)palladia (400 mg), práškového hydroxidu draselného(32 mol) a tetrabutylamoniumbromidu (4 mmol) byla 48 hodin refluxována v THF (50 ml). Získaná směs byla pak ochlazena na pokojovou teplotu a byl přidán EtOAc (100 ml). Vzniklá směs byla pak filtrována přes filtrační pomocnou přísadu a získaný filtrát byl zahuštěn odpařením. Zbytek byl rozdělen mezi vodu (50 ml) a diethyléther (25 ml). Tento postup poskytl krystalickou sraženinu produktu, která byla oddělena filtrací a promyta vodou a diethyletherem, t.t. 180-86 °C
Příklad 7 příklad kroku syntézy
4-acetamido-7-fenyl-2-methyl-2H-l,3-dihydro-izoindol (2,6 g) byl zahříván s mícháním při 80 °C po 48 hodin v kyselině sírové (66%, 25 ml), roztok byl pak nalit na led a pak neutralizován s aq. NaOH. Vysrážený produkt byl oddělen filtrací, a promyt vodou.
T.t. 154-55 °C. Podobné deacetylace poskytly:
4-amino-7-(l-naftyl)-2-methyl-2H-l,3-dihydro-izoindol, t.t. 145-48 °C;
4- amino-5-nitro-7-fenyl-2-methyl-2H-l,3-dihydro-izoindol, t.t. 170-72 °C;
5- amino-2-methyl-6-nitro-8-fenyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin, t.t. 128-130 °C;
4- amino-7-fenyl-2-ethyl-2H-l,3-dihydro-izoindol hydrochlorid, t.t. 222-225 °C; a
5- amino-2-methyl-8-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-izochinolin, t.t. 273-275 °C.
-15CZ 297938 B6
Příklad 8
Hydrogenací s použitím Pd/C jako katalyzátoru a ethanolu jako rozpouštědla byly připraveny:
8-amino-2-methyl-5-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-izochinolin hydrochlorid, t.t. 210-21 °C, 8-amino-2-methyl-5-(4-fluorofenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-izochinolin, t.t. 141 °C, 8-amino-2-methyl-5-(4-trifluormethylfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-izochinolin, t.t. 132-134 °C, a 8-amino-2-methyl-5-(4-chlorofenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-izochinolin hydrochlorid,
t.t. 213-215 °C.
Příklad 9 příklad kroku syntézy
Směs 4-amino-7-fenyl-2-methyl-2H-l,3-dihydroizoindolu (2,0 g, 9 mmol), koncentrované HCI (0,83 ml), 1,5 ml chloralu, 10 g Na2SO4, NH2OH (2,0 g) ve vodě (60 ml) byla refluxována dvě hodiny, naěež byla ochlazena a neutralizována nasyceným roztokem NaHCO3. Od olejovitého zbytku byl oddělen dekantací vodný podíl a olejovitý zbytek byl rozpuštěn v methylenchloridu (100 ml). Získaný roztok byl sušen nad Na2SO4, a rozpouštědlo bylo odstraněno odpařováním. Zbytek byl rozpuštěn v methansulfonové kyselině (3 ml) a zahříván na 120 °C po 30 min. Po ochlazení na teplotu okolí byl roztok zředěn vodou (20 ml) a zneutralizován nasyceným roztokem Na2CO3. Surový produkt byl odfiltrován a čistý 7-methyl-5-fenyl-l,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,l-b:3,4-c]dipyrrol-2,3-dion t.t. 187-90 °C byl získán přečištěním sloupcovou chromatografií na silikagelu s použitím směsi methylenchlorid-aceton-methanol (4:1:1) jako eluentu.
Podobným způsobem byly připraveny následující sloučeniny:
7-ethyl-5-fenyl-l,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,l-b:3,4-c]dipyrrol-2,3-dion, t.t. > 250 °C (rozkládá se);
-16CZ 297938 B6
7-methyl-5-(l-naftyl)-l,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,l-b:3,4-c]-dipyrrol-2,3-dione-3-oxim v nízkém výtěžku, t.t. > 300 °C;
7-methyl-5-(3-pyridyl)-l,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,l-b:3,4-c]-dipyrrol-2,3-dion-3-oxim. NMR (’H, 500 MHz, 6-D DMSO): 2,5 ppm (3H, 5), 3,8 ppm (2H, 5), 3,9 ppm (2H, 5),
6,5-8,7 ppm (5H aromatický, ÍS, 4M), 11,0 ppm (1H, S, NH) 13,4 ppm (1 H,S, NOH);
8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]izochinolin-2,3-dion, t.t. 280-82 °C;
8-methyl-5-(4-chlorofenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]izochinolin-2,3-dion, t.t.
225 °C (rozkládá se);
8-methyl-5-(4-trifluormethylfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]izochinolin-2,3-dion,
t.t. 220-25 °C;
8-methyl-5-(4-fluorfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]izochinolin-2,3-dion,
t.t. 220-21 °C; a
7-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[2,3-f]izochinolin-2,3-dion, t.t. > 300 °C.
Příklad 10 příklad kroku syntézy
ciso3h
4g 8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]izochinolin-2,3-dionu byly po částech přidány k ledem chlazené kyselině chlorsulfonové (20 ml). Roztok byl pak míchán při pokojové teplotě 1/2 hodiny a poté byl ochlazen ledem. Přebytek chlorsulfonové kyseliny byl pak rozložen opatrným přidáváním vody. Po přidávání 40 ml vody byla získána těžká sraženina sulfonylchloridu. Tento pevný produkt byl odfiltrován a promyt vodou a bez sušení byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (100 ml). Na tento roztok byl po kapkách přidán roztok dimethylaminu v tetrahydrofuranu (100 ml, 0,5 M). Získaná směs byla 3 hodiny míchána při pokojové teplotě a pak zahuštěna odpařením. Olejnatý zbytek byl rozdělen mezi vodu a ethylacetát. Organická fáze byla extrahována 100 ml 0,5N kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze byla oddělena a její pH bylo upraveno na 9. To způsobilo sražení surového produktu, který mohl být čištěn sloupcovou chromatografií. 8-methyl-5-(4-(piperidinosulfonyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]izochinolin-2,3-dion, t.t. > 300 °C byl připraven analogicky.
- 17CZ 297938 B6
Příklad 11 příklad kroku syntézy
+ ch3i
NaH 60% (110 mg, 2,8 mmol) byl přidán při 0 °C ke směsi 8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l-H-pyrrol[3,2-h]izochinolin-2,3-dionu (1 g, 2,5 mmol) v dimethylformamidu (10 ml). Směs byla míchána 10 minut při 0 °C, byl přidán methyljodid (175 μΐ, 2,8 mmol) a směs byla dále míchána jednu hodinu při teplotě okolí. Reakční směs byla poté nalita do vody (20 ml) a extrahována ethylacetátem (2 x 25 ml). Organická fáze byla sušena nad síranem sodným a zahuštěna odpařením. Čistý l-methyl-8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrrol[3,2-h]izochinolin-2,3-dion byl získán po čištění na silikagelu s použitím třísložkové směsi dichlormethanu acetonu a methanolu (8:1:1) jako eluentu. Výtěžek 160 mg, t.t. 232-240 °C (rozkládá se). Analogicky byl získán l-methyl-8-methyl-5fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrrol[3,2-h]-izochinolin-2,3-dion.
Příklad 12 příklad kroku syntézy
Br COOCH2CH3-
2) 0 h
ZX
N-0 COOCH-CH,
o
o
HCI
-----------► H2N-O-CH2-COOH, HCI la) K roztoku N-hydroxyftalimidu (48,9 g, 305,37 mmol) a ethyl 2-bromacetátu (51,0 ml, 459,8 mmol) v suchém dimethylformamidu (500 ml) byl přidán triethylamin (84,6 ml, 610,74 mmol) a směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Sraženina byla odfiltrována a promyta dimethylformamidem. Filtrát byl zahuštěn odpařením a zbytek byl smísen se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (450 ml, 0,7 M) odfiltrován a sušen. Výtěžek: 72,4 g.
lb) N-(2-bromethoxy)ftalimid byl připraven analogicky z 1,2-dibrommethanu a N-hydroxyftalimidu.
-18CZ 297938 B6
2a) produkt získaný ve stupni a) shora (72,0 g, 288,9 mmol) byl suspendován v 6 M HC1 (720 ml). Směs byla míchána při 100 °C 1,5 hodiny a pak ponechána zchladnout na pokojovou teplotu za míchání. Sraženina byla odfiltrována a filtrát byl zahuštěn odpařením. Ke zbytku byl přidán toluen a směs byla zahuštěna odpařením do sucha. Zbytek takto získaný byl pak smísen se směsí toluenu a ethylacetátu. Tím došlo ke srážení produktu, který byl odfiltrován a vysušen. Filtrát byl zahuštěn odpařením do sucha a zbytek byl triturován methanolem. To poskytlo sraženinu produktu, která byla odfiltrována a vysušena. Úhrnný výtěžek byl 25,6 g.
2b) Analogicky byl ze sloučeniny, získané ve výše uvedeném stupni lb) připraven O-(2-hydroxyethyl)hydroxylamin hydrochlorid.
Suspenze 8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]izochinolin-2,3-dionu (2,6 g, 8 mmol) ve vodě (75 ml) byla zahřívána na teplotu refluxu. Poté k ní byl přidán produkt z příkladu 12 (2a) (1,1 g, 8,7 mmol) a v zahřívání bylo pokračováno 30 minut. Po ochlazení na pokojovou teplotu byl vysrážený produkt odfiltrován. Byl získán 8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]izochinolin-2,3-dion-3-0-(karboxymethyl)oxim ve výtěžku 3,27 g, t.t. 283-285 °C (rozkládá se).
Analogicky byly připraveny následující sloučeniny:
8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]-izochinolin-2,3-dion-3-0-(karboxymethyl)oxim hydrochlorid, t.t. > 338 °C (rozkládá se);
l-methyl-8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrrol[3,2-h]-izochinolin-2,3-dione-3-O(karboxymethyl)oxim hydrochlorid, t.t. 180-194 °C (rozkládá se);
l-methyl-8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrrol[3,2-h]izochinolin-2,3-dion-3-O-(karboxymethyl)oxim hydrochlorid, t.t. 277-285 °C (rozkládá se);
8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]izochinolin-2,3-dion-3-O-(2-hydroxyethyl)-oxim, t.t. 163 °C (rozkládá se);
l-methyl-8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2h]izochinolin-2,3-dion-3-O-(l-ethoxykarbonyl-l-methylethyl)oxim methylsulfát, t.t. 250 °C (rozkládá se);
8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]izochinolin-2,3-dion-3-O-(l-karboxy-l-methylethyl)oxim hydrochlorid, t.t. 250 °C (rozkládá se, tmavý při 220 °C); a
8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-l-H-pyrrol[3,2-h]-izochinolin-2,3-dion-3-O-(lkarboxy-l-methylethyl)oxim hydrochlorid, t.t. 250 °C (rozkládá se; tmavý při 220 °C).
-19CZ 297938 B6
CH,
I 2 COOEt
8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]-izochinolin2,3-dion (3,0 g, 7,5 mmol) v suchém ethanolu (50 ml) byl zahříván na teplotě refluxu. Poté byla přidána sloučenina z příkladu 12 (2,4 g, 18,8 mmol) a HC1 v éteru (2- 3 ml, 0,9 M) a refluxování pokračovalo 48 hodin, přičemž během této doby byla přidávána další HC1 v éteru. Směs byla zahuštěna odpařením, zbytek byl smísen s vodou a neutralizován nasyceným NaHCO3. Směs byla filtrována a čistý 8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lHpyrrol[3,2-h]-izochinolin-2,3-dion-3-O-(ethoxykarbonylmethyl)oxim byl získán po čištění na silikagelu s použitím směsi dichlormethan/methanol/aceton/ (4:1:1) jako eluentu.
Analogicky byl připraven l-methyl-8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]izochinolin-2,3-dion-3-O-(ethoxykarbonylmethyl)oxim hydrochlorid, t.t. 271-275 °C (rozkládá se).
Příklad 15
SO2N(CH3)2 SO2N(CH3)2
8-methyl-5-fenyl-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]izochinolin-2,3-dion-3-O-(karboxymethyl)oxim, HC1 (1 g, 2,1 mmol) byl zahříván pod refluxem v suchém tetrahydrofuranu (50 ml) a v 15 minutových intervalech byl přidán karbonyldiimidazol (3 x 4 g, 9,5 mmol). Další přidávání karbonyldiimidazolu a refluxu pokračovalo 30 minut. Po ochlazení byl přidán suchý ethanol (1 ml, 16 mmol) a směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením. Zbytek byl smísen s vodou a NaHCO3. Vzniklý krystalický produkt, 8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]izochinolin-2,3-dion-3-O-(ethoxykarbonylmethyl)oxim, byl odfiltrován a sušen. T.t. > 300 °C (rozkládá se).
Analogicky byly připraveny následující sloučeniny:
8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol-[3,2-h]izochinolin-2,3-dion-3-O-(ethoxykarbonylmethyl)oxim, t.t. 294 °C (rozkládá se);
-20CZ 297938 B6
8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]izochinolin-2,3-dion-3-O-(izopropoxykarbonylmethyl)oxim, t.t. 174-176 °C (rozkládá se);
8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]izochinolin-2,3-dion-3-O-(l-ethoxykarbonyl-l-methyl)ethyloxim, t.t. 159-169 °C (rozkládá se);
l-methyl-8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrrol[3,2-h]izochinolin-2,3-dion-3-0-(ethoxykarbonylmethyl)oxim, t.t. 287-300 °C (rozkládá se);
8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-l H-pyrrol[3,2-h]izochinolin-2,3-dion-3-O-(í-butoxykarbonylmethyl)oxim, t.t. 295 °C (176 °C rozkládá se);
8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1 H-pyrrol [3,2-h] izochinolin-2,3-dion-3-O-(N,N-dimethylkarbamoylmethyl)oxim, t.t. 194-196 °C;
8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]izochinolin-2,3-dion-3-O-(N-methylkarbamoylmethyl)oxim, t.t. 219-221 °C;
8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]izochinolin-2,3-dion-3-0-(N-fenylkarbamoylmethyl)oxim, t.t. 208-210 °C;
8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]izochinolin-2,3-dion-3-O-(N,N-di(2hydroxyethyl)karbamoylmethyl)oxim, t.t. 136-144 °C (rozkládá se);
8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]izochinolin-2,3-dion-3-O-(morfolinokarbonylmethyl)oxim, t.t. 216-217 °C;
8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]izochinolin-2,3-dion-3-O-(ethoxykarbonylmethylkarbamoylmethyl)oxim, t.t. 170-172 °C;
8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-l H-pyrrol[3,2-h]izochinolin-2,3-dione-3-O-(N,N-di(2(N,N-diethylamino)ethyl)-karbamoyl)oxim, olej;
8-methyl-5-fenyl-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]izochinolin-2,3-dion-3-O-(cyklopropylmethoxykarbonylmethyl)oxim, t.t. 143-145 °C;
8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]izochinolin-2,3-dion-3-O-(izopropoxykarbonylmethyl)oxim, t.t. >300 °C;
8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]izochinolin-2,3-dion-3-O-(N,N-dimethyl-karbamoylmethyl)oxim, t.t. 183-185 °C;
8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]izochinolin-2,3-dion-3-0-(piperidinkarbonylmethyl)oxim methylsulfát, t.t. 200-211 °C (rozkládá se);
8-methyl-5-(4-(piperidinosulfonyol)fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]izochinolin2,3-dion-3-O-(piperidinkarbonylmethyl)oxim methylsulfát, t.t. 195-215 °C (rozkládá se); a 8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]izochinolin-2,3-dion-3-O-(morfolinkarbonylmethyl)oxim, t.t. 222-224 °C.
Příklad 16 příklad kroku syntézy
3-Methoxy-5-methylizoxazol
K roztoku 3-hydroxy-5-methylizoxazolu (13,5 g, 136 mmol) v éteru (100 ml) byl přidán diazomethan až vzniklo trvale žluté zbarvení. Reakční směs byla míchána dalších 30 min při pokojové teplotě. Éter byl odpařen a zbytek čištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu s použitím éteru jako eluentu. Požadovaná látka byla získána v množství 9 g.
-21 CZ 297938 B6
Příklad 17 příklad kroku syntézy
3-HydroxyY,5-dimethylizoxazol
K roztoku hydroxylaminhydrochloridu (12,1 g, 0,17 mol) v rozpouštědle tvořeném směsí methanol/voda (1:5, 60 ml) byl přidán hydroxid sodný (7,7 g, 0,19 mol) ve 20 ml vody. Reakční směs byla poté ochlazena na -70 °C a zfiltrována. Studený (-70 °C) filtrát byl přidán ke studenému (-70 °C) roztoku ethyl-2-methylacetoacetátu (12,5 g, 87 mmol) a hydroxidu sodného (3,6 g, 90 mmol) ve směsi methanol/voda (1:5, 60 ml). Reakční směs byla míchána při -70 °C další 2 hodiny. Poté byl přidán aceton (13 ml), reakční směs byla nalita do 10% vodné kyseliny chlorovodíkové zahřáté na 80 °C. Konečná směs byla udržována při teplotě 75-80 °C dalších 30 min. Extrakce etherem (6 x 150 ml), sušení spojených extraktů síranem hořečnatým a následující filtrace a odpaření rozpouštědla poskytlo 8,1 g požadované látky.
Analogicky byl připraven 3-hydroxy-4-methyl-5-/-butylizoxazol.
Příklad 18 příklad kroku syntézy
N,4,5-trimethyl-3-izoxazolon
K roztoku 3-hydroxy-4,5-dimethylizoxazolu (7 g, 62 mmol) v éteru (50 ml) byl přidáván diazomethan dokud nevzniklo trvale žluté zbarvení. Reakční směs byla míchána dalších 30 min při pokojové teplotě, éter byl odstraněn odpařením a zbytek čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu s použitím éteru jako eluentu. Požadovaná látka byla získána v množství 4 g.
Analogicky byly připraveny N,4-dimethyl-5-/<?rc-butyl-3—izoxazolon a 3-methoxy-4,5—dimethylizoxazolon.
Příklad 19 příklad kroku syntézy
3- Methoxy-4-brom-5-brommethyl-izoxazol
K roztoku 3-methoxy-5-methylizoxazolu (9 g, 79,6 mmol) v tetrachloromethanu (120 ml), zahřívaném pod refluxem, byl přidán po 4 podílech v průběhu 2 hodin N-bromsukcinimid (17,7 g, 99,5 mmol). Katalyzátor, kterým byl benzoylperoxid, byl přidán současně s prvním a třetím podílem N-bromsukcinimidu. Reakční směs byla ochlazena na 10 °C a filtrována. Filtrát byl zahuštěn odpařením do sucha a zbytek čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu s použitím směsi petroléter/éter (3:2) jako eluentu. Požadovaná látka byla získána v množství 10 g.
Analogicky byly připraveny následující sloučeniny:
4- brommethyl-N,5-dimethyl-3-izoxazolon;
4-brommethyl-N-,methyl-5-tertbutyl-3-izoxazolon; a 4-brommethyl-3-methoxy-5-methylizoxazol.
Příklad 20 příklad kroku syntézy
-22CZ 297938 B6 α-Ftalimidooxy-x-butyrolakton, hydrochlorid
Do roztoku a-brom-x-butyrolaktonu (3,0 ml, 36 mmol) v dimethylformamidu (50 ml) byl přidán N-hydroxyftalimid (4,6 g, 28 mmol) a poté triethylamin (7,7 ml, 56 mmol). Po čtyřhodinovém míchání při pokojové teplotě byla reakční směs filtrována a zahuštěna odpařením do sucha s použitím olejové vývěvy. Poté byla přidána kyselina chlorovodíková (1 M, 28 ml) a voda (20 ml). Sraženina byla odfiltrována a promyta vodou. Sušení na vzduchu poskytlo 7,1 g světlých krystalů.
Následující sloučeniny byly připraveny analogicky:
4-brom-3-methoxy-5-ftalimidooxymethylizoxazol;
N,5-dimethyl-4-ftalimidooxymethyl-3-izoxazo!on;
N-methyl-4-ftalimidooxymethyl-5-terc-butyl-3-izoxazolon; a
4-ftalimidooxymethyl-3-methoxy-5-methylizoxazol.
Příklad 21 příklad kroku syntézy α-Aminooxy-x-butyrolakton, hydrochlorid a-Ftalimidooxy-x-butyrolakton (1,0 g, 4 mmol) byl přidán ke kyselině chlorovodíkové (1 M, 10 ml) při teplotě refluxu. Po pětiminutovém refluxování byla reakční směs ochlazena s použitím ledové lázně a zfíltrována. Filtrát byl zahuštěn odpařením do sucha. Byl přidán toluen a zbývající voda odstraněna azeotropickou destilací. Požadovaná látka byla získána v množství 0,75 g.
Analogicky byly připraveny následující sloučeniny:
4-brom-3-methoxy-5-aminooxymethylizoxazol hydrochlorid,
N,5-dimethyl-4-aminooxymethyl-3-izoxazolon hydrochlorid,
N-methyl-4-aminooxymethyl-5-terc-butyl-3-izoxazolon hydrochlorid a
4-aminooxymethyl-3-methoxy-5-methylizoxazol hydrochlorid.
Příklad 22
K roztoku 8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2h]izochinolin-2,3-dionu (1,06 g, 2,7 mmol) v methanolu (30 ml) zahřívanému pod refluxem, byl přidán a-aminooxy-x-butyrolakton (0,75 g, 4 mmol) rozpuštěný v zahřátém methanolu (10 ml). Ve směsi se vytvořily žluté krystaly. Reakční směs byla zahřívána pod refluxem dalších 15 min a ochlazena na pokojovou teplotu. Produkt byl odfiltrován a promyt studeným methanolem. Bylo získáno 0,88 g 8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]-izochinolin-2,3-dion-3-O-(3-(2-oxo)tetrahydrofuryl)oximu ve formě hydrochloridu. T.t. 245 °C (rozkládá se).
Analogicky byly připraveny následující sloučeniny:
8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]izochinolin-2,3-dion-3-O-(5-(4-brom-3-ethoxy)izoxazolylmethyl)oxim, hydrochlorid.
T.t. 265 °C (rozkládá se);
8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]izochinolin-2,3-dion-3-0-(4-(N,5-dimethyl-3-oxo)izoxazolylmethyl)oxim hydrochlorid.
T.t. 260 °C (rozkládá se);
-23CZ 297938 B6
8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]izochinolin-2,3-dion-3-O-(4-(N-methyl-5-fórc-butyl-3-oxo)izoxazolylmethyl)oxim hydrochlorid.
T.t. 260 °C (rozkládá se); a
8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]izochinolin-2,3-dion-3-O-(4-(5-methyl-3-ethoxy)izoxazolylmethyl)oxim hydrochlorid.
Příklad 23
8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]izochinolin-2,3-dion-3-O-(3-(2-oxo)tetrahydrofuryl)oxim (0,6 g) byl míchán při pokojové teplotě po 24 hodiny ve vodě (5 ml) a s přísadou vodného roztoku 1 N NaOH v takovém množství, že pH bylo kolem 12. Reakční směs byla extrahována ethylacetátem. Vodná vrstva byla oddělena a zahuštěna za sníženého tlaku na objem 2 ml. Přidání izopropanolu (10-15 ml) poskytlo žlutou sraženinu produktu. Byla získána titulní sloučenina, tedy kyselina 8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]-izochinolin-2,3-dion-3-O-(4hydroxymáselná-2-yl)oxim ve formě sodné soli. T.t. > 200 °C (rozkládá se; tmavý při 190 °C).
Příklad 24
Biologická účinnost
V testu účinnosti in vitro (afinity k receptorům) byly chemické sloučeniny podle vynálezu testovány na afinitu k AMPA receptorům.
L-glutamát (GLU) je v centrální nervové soustavě savců hlavním excitačním neurotransmiterem. Podle elektrofyziologických výzkumů a výzkumů vazby se ukazuje, že existují alespoň tři subtypy GLU receptorů, předběžně pojmenované N-methyl-D-aspartatové (NMDA) receptory, chisqualátové receptory a kainátové receptory. AMPA je znám po řadu let jako mocný a selektivní agonista a má tradiční pojmenování „chisqualátové receptory“. Aktivace chisqualátových receptorů AMPA je spojena s přívodem Na+ a odvodem K+, což vede k depolarizaci. Pro značení ionotropických chisqualátových (AMPA) receptorů se používá selektivní radioligand 3H-AMPA.
Příprava tkáně
Tkáňové preparáty se připravují, pokud není uvedeno jinak, při 0-4 °C. Šedá mozková kůra samců krys plamene Wistar (150-200 g) se homogenizuje 5-10 sekund v 20 ml tris-HCl (30 mM, pH 7,4) s použitím homogenizéru Ultra-Turrax™ homogenizer a suspenze se 15 minut odstřeďuje při 27 000 g, sraženina se třikrát promyje pufrem (vždy odstředěno při 27 000 x g 10 minut). Promytá sraženina se poté homogenizuje ve 20 ml pufru a po dobu 30 minut se inkubuje na vodní lázni (o teplotě 37 °C) pro odstranění endogenního glutamátu a pak odstřeďuje 10 minut při 27 000 g. Sraženina se pak homogenizuje v pufru a odstřeďuje 10 minut při 27 000 g.
Získaná sraženina se resuspenduje v 30 ml pufru a preparát se zmrazí a uskladní při -20 °C.
Test
Membránový preparát se rozmrazí a odstředí při 2 °C po 10 minut při 27 000 g. Sraženina se dvakrát promyje 20 ml 30 mM Tris-HCI s obsahem 2,5 mM CaCl2, pH 7,4, s použitím Ultra-Turrax™ homogenizéru a odstřeďuje 10 minut při 27 000 g. Získaná sraženina se resuspenduje v 30 mM tris-HCI obsahujícím 2,5 mM CaCl2 a 100 mM KSCN, pH 7,4 (100 ml na g původní tkáně) a použije pro test na sílu vazby. K. testovacímu roztoku 25 (20) μΐ se přidají alikvotní podíly 0,5 (0,2) ml a 25 (20) μΐ 3H-AMPA (finální koncentrace 5 nM), načež se
-24CZ 297938 B6 promíchají a inkubují 30 minut při 2 °C. Nespecifická vazba se stanovuje s použitím L-glutamátu (finální koncentrace 0,6 mM).
Po inkubaci 550 μΐ vzorků se přidá 5 ml ledem chlazeného pufru a směs se naleje přímo na filtr Whatman™ GF/C (skelné vlákno) s odsáváním a ihned promyje 5 ml ledem chlazeného pufru. 240μ1 vzorky se filtrují přes filtr ze skelného vlákna s použitím zařízení Skatron™. Filtry se promyjí 3 ml ledem chlazeného pufru. Množství radioaktivity na filtrech se stanoví běžnou scintilační metodou pro kapaliny. Specifická vazba je dána rozdílem vazba minus nespecifická vazba.
Testovaná hodnota je pak stanovena jako IC50 (koncentrace μΜ) testované látky, která inhibuje specifickou vazbu 3H-AMPA na 50 %. Při tomto testu se zjistilo, že:
8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]izochinolin-2,3-dion-3-0-(ethoxykarbonylmethyl)oxim podle vynálezu má hodnotu IC50 0,1 μΜ;
8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]izochinolin-2,3-dion-3-O-(3-(2-oxo)tetrahydrofuryl)oxim podle vynálezu má hodnotu IC5o 0,15 μΜ; a
8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]izochinolin-2,3-dion-3-0-((2-hydroxyethyl)karboxymethyl)oxim podle vynálezu má hodnotu IC5o 0,05 μΜ.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (8)

1. Derivát indol-2,3-dion-3-oximu mající obecný vzorec I:
kde
R1 představuje vodík nebo Ci_6-alkyl;
R3 představuje „Het“ nebo skupinu následujícího vzorce kde
-25 CZ 297938 B6 „Het“ znamená tetrahydrofuranyl nebo izoxazolylový kruh, který může být popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z halogenu, C]_6-alkylu, C| 6-alkoxyskupiny a oxoskupiny; a nejméně jeden ze substituentů R31, R32 a R33 znamená nezávisle vodík, C! 6—alkyl nebo hydroxy-Ci-6-alkyl a
31 32 33 34 nejméně jeden ze substituentů R , R a R znamená nezávisle (CH2)nR , kde:
R34 představuje hydroxy, karboxy, Cj_6-alkoxykarbonyl, C-^-cykloalkyl-C] 6alkoxykarbonyl, CONR35R36, nebo „Het“; kde r35 a j^36 pfe(jSÝavuje vodík, Ci_6-alkyl, hydroxy-C| 6—alkyI, nebo (CH2)n-R37; kde R37 představuje hydroxy, C|_6-alkoxykarbonyl nebo C3 7-cykloalkyl-C| 6alkoxykarbonyl; nebo
R35 a R36 spolu s A-atomem, k němuž jsou připojeny, tvoří morfolinylový nebo piperidinylový kruh; a „Het“ má shora definovaný význam; a n je 0, 1 nebo 2; a zbývající ze substituentů R31, R32 nebo R33 znamená nezávisle vodík, C| 6-alkyl, hydroxy-C]_6alkyl nebo -(CH2)nR34; kde R34 má shora definovaný význam; a
R5 představuje fenyl, který může být substituován s SO2NR51R52; kde
R51 a R52 představuje každý nezávisle vodík nebo C | 6 alky 1; nebo
R51 a R52 spolu s N-atomem, k němuž jsou připojeny, tvoří piperidinylový kruh; a „A“ představuje kruh kondenzovaný s benzenovým kruhem v polohách označených „a“ a „b“, a tvoří následující dvojvazný radikál:
a-CH2-NR6-CH2-CH2-b; kde
R6 představuje vodík nebo Ci_6-alkyl;
nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
2. Derivát indol-2,3-dion-3-oximu podle nároku 1 mající obecný vzorec II:
R1 představuje vodík nebo Ci_6-alkyl;
„Het“ znamená tetrahydrofuranyl nebo izoxazolylový kruh, který může být popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z halogenu, C| 6-alkylu, Ci_6-alkoxyskupiny a oxoskupiny; a n je 0, 1 nebo 2; a
R5 představuje fenyl, který může být substituován s SO2NR51R52; kde
-26CZ 297938 B6
R51 a R52 představuje každý nezávisle vodík nebo C] 6-alkyl nebo
R51 a R52 spolu s TV-atomem, k němuž jsou připojeny, tvoří piperidinylový kruh; a „A“ představuje kruh kondenzovaný s benzenovým kruhem v polohách označených „a“ a „b“, a tvoří následující dvoj vazný radikál:
a-CH2-NR6-CH2-CH2-b; kde
R6 představuj e vodík nebo C i _6-alkyl.
3. Derivát indol-2,3-dion-3-oximu podle kteréhokoliv z nároku 1 nebo 2, kterým je
8-methy 1—5—(4—(TV, M-dimethy I sul famoy I )feny I )-6,7,8,9-tetrahydro-1 JT-pyrrolo [3,2-/z] izochinolin-2,3-dion-3-0-(5-(4-brom-3-methoxy)izoxazolylmethyl)oxim;
8-methyl-5-(4-(A,7V-dimethylsulfamoyl)fenyi)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-/7]izochinolin-2,3-dion-3-O-(5-(4-brom-3-ethoxy)izoxazolylmethyl)oxim;
8-methyl-5-(4-(JV,Y-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lB-pyrrolo[3,2-/2]izochinolin-2,3-dion-3-O-(4-(N,5-dimethyl-3-oxo)izoxazolylmethyl)oxim;
8-methyl-5-(4-(JYA-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lJf-pyrrolo[3,2-ů]izochinolin-2,3-dion-3-0-(4-(AL-inethyl-5-/erc-butyl-3-oxo)izoxazolylmethyl)oxim;
8-methyl-5-(4-(JV,7V-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l//-pyrrolo[3,2-A]izochinolin-2,3-dion-3-O-(4-(5-methyl-3-methoxy)izoxazolylmethyl)oxim; nebo
8-methyl-5-(4-(A,jV-dimethylsulfamoyi)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-47/-pyrrolo[3,2-/7]izochinolin-2,3-dion-3-(7-(4-(5-methyl-3-ethoxy)izoxazolylmethyl)oxim;
nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
4. Derivát indol-2,3-dion-3-oximu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 2, kde „Het“ znamená lakton obecného vzorce VII:
v němž p je 2.
5. Derivát indol-2,3-dion-3-oximu podle nároku 4, kterým je
8-methyl-5-(4-(7V,7V-dimethylsulfamoyl)fényl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-A]izochinolin-2,3-dion-3-0-(3-(2-oxo)tetrahydrofuryl)oxim;
nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
6. Derivát indol-2,3-dion-3-oximu podle nároku 1 mající obecný vzorec IV:
-27CZ 297938 B6 v nemz
R1 představuje vodík, alkyl nebo benzyl; a nejméně jeden ze substituentů R31, R32 a R33 znamená nezávisle vodík, C| 6 alkyl nebo hydroxy-C]_6-alkyl a
313233 34 nejméně jeden ze substituentů R ,R a R znamená nezávisle (CH2)nR , kde:
R34 představuje hydroxy, karboxy, C,6-alkoxykarbonyl, C3_7-cykloalkyl--Ci_6alkoxykarbonyl nebo CONR35R36; kde
R35 a R36 představuje vodík, C| 6~alkyI, hydroxy-Ci_6-alkyl, nebo (CH2)n-R37; kde
R37 představuje hydroxy, Ci_6-alkoxykarbonyl nebo C3 7-cykloalkyl-C]^alkoxykarbonyl; nebo
R35 a R36 spolu s TV-atomem, k němuž jsou připojeny, tvoří morfolinylový nebo piperidinylový kruh; a n je 0, 1 nebo 2; a
31 32 33 zbývající ze substituentů R , R nebo R znamená nezávisle vodík, C| 6-alkyl, hydroxy-C^alkyl nebo -(CH2)nR34; kde R34 má shora definovaný význam; nebo jeden ze substituentů R , R a R znamená vodík nebo C, 6-alkyl a dva ze substituentů R , R32 a R33 spolu tvoří laktonový kruh obecného vzorce VI: v němž m je 2; a
R5 představuje fenyl, který může být substituovaný s SO2NR51R52; kde
R51 a R52 představuje každý nezávisle vodík nebo Ci 6 alkyl; nebo
R51 a R52 spolu s /V-atomem, k němuž jsou připojeny, tvoří piperidinylový kruh; a „A“ představuje kruh kondenzovaný s benzenovým kruhem v poloze označené „a“ a „b“, a tvoří následující dvoj vazné radikály, a-CH2-NR6-CH2-b; kde
R6 představuj e vodík nebo C, f-al ky 1;
nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
7. Derivát indol-2,3-dion-3-oximu podle nároku 6, kterým je l-methyl-8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrrolo[3,2-A]izochinolin-2,3-dion-3-O(karboxymethyl)oxim;
l-methyl-8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-/?]izochinolin-2,3-dion-3-0(ethoxykarboxymethyl)oxim;
l-methyl-8-methyl-5-(4-(V, V-dimethylsulfamoyl)fenyl)—6,7,8,9-tetrahydro—pyrrolo[3,2-A]izochinolin-2,3-dion-3-O-(karboxymethyl)oxim;
l-methyl-8-methyl-5-(4-(V,A-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lZ/-pyrrolo[3,2/z]izochinolin-2,3-dion-3-(2-(l-ethoxykarbonyl-l-methylethyl)oxim;
-28CZ 297938 B6 l-methyl-8-methyl-5-(4-(A,ÝV-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l/ř-pyrrolo[3,2/j]izochinolin-2,3-dion-3-(9-(3-ethoxykarbonylmethyl)oxim;
8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lZZ-pyrrolo[3,2-/7]izochinolin-2,3-dion-3-O-(karboxymethyl)oxim;
8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-177-pyrrolo[3,2-/z]izochinolin-2,3-dion-3-C>-(lkarboxy-1 -methylethy l)oxim;
8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-l/7-pyrrolo[3,2-ú]izochinolin-2,3-dion-3-O-(ethoxykarbonylmethyl)oxim;
8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-17/-pyrrolo[3,2-/z]izochinolin-2,3-dion-3-0-(izopropoxykarbonylmethy l)oxim;
8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-l//-pyrrolo[3,2-ú]izochinolin-2,3-dion-3-O-(l-ethoxykarbonyl-l-methyl)ethyloxim;
8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-l//-pyrrolo[3,2-ú]izochinolin-2,3-dion-3-0-(/-butoxykarbonylmethyl)oxim;
8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-l H-pynOlo[3,2-/7]izochinolin-2,3-dion-3-O-GV,/V-dimethylkarbamoylmethyl)oxim;
8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-l//-pyrrolo[3,2-ú]izochinolin-2,3-dion-3-(9-(JV-methylkarbamoylmethyl)oxim;
8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-l//-pyrrolo[3,2-/i]izochinolin-2,3-dion-3-O-(AMenylkarbamoylmethyl)oxim;
8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lZř-pyrrolo[3,2-A]izochinolin-2,3-dion-3-O-(W-di(2hydroxyethyl)karbamoylmethyl)oxim;
CZ0160698A 1996-10-01 1997-10-01 Derivát indol-2,3-dion-3-oximu, zpusob jeho prípravy a farmaceutická kompozice ho obsahující CZ297938B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK106996 1996-10-01
DK127796 1996-11-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ160698A3 CZ160698A3 (cs) 1998-10-14
CZ297938B6 true CZ297938B6 (cs) 2007-05-02

Family

ID=26065167

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0160698A CZ297938B6 (cs) 1996-10-01 1997-10-01 Derivát indol-2,3-dion-3-oximu, zpusob jeho prípravy a farmaceutická kompozice ho obsahující

Country Status (28)

Country Link
US (3) US6124285A (cs)
EP (1) EP0869958B1 (cs)
JP (1) JP3319762B2 (cs)
KR (1) KR100492052B1 (cs)
CN (1) CN1093859C (cs)
AT (1) ATE286052T1 (cs)
AU (1) AU716435B2 (cs)
BG (1) BG63874B1 (cs)
BR (1) BR9706765A (cs)
CA (1) CA2238410C (cs)
CZ (1) CZ297938B6 (cs)
DE (1) DE69732090T2 (cs)
DK (1) DK0869958T3 (cs)
EE (1) EE9800144A (cs)
ES (1) ES2235253T3 (cs)
HU (1) HU225145B1 (cs)
IL (1) IL124563A (cs)
IS (1) IS2123B (cs)
NO (1) NO310722B1 (cs)
NZ (1) NZ330456A (cs)
PL (1) PL193041B1 (cs)
PT (1) PT869958E (cs)
RU (1) RU2190612C2 (cs)
SI (1) SI0869958T1 (cs)
SK (1) SK282729B6 (cs)
TR (1) TR199800956T1 (cs)
UA (1) UA54403C2 (cs)
WO (1) WO1998014447A1 (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA54403C2 (uk) * 1996-10-01 2003-03-17 Н'Юросерч А/С Похідні індол-2,3-діон-3-оксиму, фармацевтична композиція, спосіб лікування розладу чи захворювання ссавців, у тому числі людини та спосіб одержання похідних індол-2,3-діон-3-оксиму
CA2326576A1 (en) 1998-03-31 1999-10-07 Neurosearch A/S Indole-2,3-dione-3-oxime derivatives for therapeutic use
WO2000071102A2 (en) * 1999-05-19 2000-11-30 Neurosearch A/S Inhibitors of proton-gated cation channels and their use in the treatment of ischaemic disorders
US7282511B2 (en) 2000-01-24 2007-10-16 Neurosearch A/S Isatine derivatives with neurotrophic activity
IT1318636B1 (it) * 2000-07-21 2003-08-27 Roberto Pellicciari Derivati dell'acido 2- o 3- tenoico ad attivita' antagonista deirecettori del glutammato.
EP1361878A1 (en) * 2001-02-15 2003-11-19 Neurosearch A/S Treatment of parkinson's disease by the combined action of a compound with neurotrophic activity and a compound enhancing the dopamine activity
MXPA04000358A (es) 2001-07-13 2004-05-04 Pharmacia & Up John Company Hexahidroazepino (4,5-g) indoles e indolinas como ligandos del receptor 5-ht.
CA2493244A1 (en) 2002-08-22 2004-03-04 Neurosearch A/S A method of preparing enantiomers of indole-2,3-dione-3-oxime derivatives
GB0507298D0 (en) 2005-04-11 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
WO2007059608A1 (en) 2005-11-23 2007-05-31 Painceptor Pharma Corporation Compositions and methods for modulating gated ion channels
WO2007115403A1 (en) * 2006-04-10 2007-10-18 Painceptor Pharma Corporation Compositions and methods for modulating gated ion channels
US20080004282A1 (en) * 2006-04-10 2008-01-03 Painceptor Pharma Corporation Compositions and methods for modulating gated ion channels
EP2066323A2 (en) * 2006-09-12 2009-06-10 NeuroSearch AS Pharmaceutical compositions comprising combinations of an ampa/kainate antagonistic compound and an inhibitor of a multidrug resistance protein
US20080108603A1 (en) * 2006-10-19 2008-05-08 Eisenach James C Combination therapy for the treatment of pain
US20080108622A1 (en) * 2006-10-19 2008-05-08 Eisenach James C Combination therapy for the treatment of pain
WO2010104324A2 (ko) * 2009-03-10 2010-09-16 한국과학기술연구원 베타-아밀로이드 집적체 및 피브릴에 우수한 결합 친화도를 가지는 할로겐화 이소인돌론 화합물, 및 이의 제조 방법 및 용도
CN102653538A (zh) * 2011-03-04 2012-09-05 爱斯医药科技(南京)有限公司 Spd-502的制备方法
EA033281B1 (ru) 2015-04-29 2019-09-30 Янссен Фармацевтика Нв Азабензимидазолы и их применение в качестве модуляторов рецептора ampa
ES2759348T3 (es) 2015-04-29 2020-05-08 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazopirazinas y pirazolopirimidinas y su utilización como moduladores de receptores AMPA
KR20170141769A (ko) * 2015-04-29 2017-12-26 얀센 파마슈티카 엔.브이. 인돌론 화합물 및 ampa 수용체 조절제로서의 이의 용도
KR20170141767A (ko) 2015-04-29 2017-12-26 얀센 파마슈티카 엔.브이. 벤즈이미다졸론 및 벤조티아졸론 화합물 및 ampa 수용체 조절제로서의 이들의 용도

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0529636A1 (en) * 1991-08-28 1993-03-03 Neurosearch A/S Novel isatinoxime derivatives, their preparation and use
WO1996008494A1 (en) * 1994-09-14 1996-03-21 Neurosearch A/S Indole-2,3-dione-3-oxime derivatives, their preparation and use

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE69677B1 (en) * 1989-12-11 1996-10-02 Neurosearch As Isatine derivatives their preparation and use
TW281669B (cs) * 1993-02-17 1996-07-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd
US5721230A (en) 1993-05-10 1998-02-24 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrroles
AU679075B2 (en) 1993-05-13 1997-06-19 Neurosearch A/S Ampa antagonists and a method of treatment therewith
DK81593D0 (da) * 1993-07-07 1993-07-07 Neurosearch As Nye isatinoximderivater, deres fremstilling og anvendelse
NZ293266A (en) * 1994-09-14 1998-01-26 Neurosearch As Fused indole and quinoxaline dione and dione oxime derivatives, preparation and pharmaceutical compositions
UA54403C2 (uk) * 1996-10-01 2003-03-17 Н'Юросерч А/С Похідні індол-2,3-діон-3-оксиму, фармацевтична композиція, спосіб лікування розладу чи захворювання ссавців, у тому числі людини та спосіб одержання похідних індол-2,3-діон-3-оксиму

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0529636A1 (en) * 1991-08-28 1993-03-03 Neurosearch A/S Novel isatinoxime derivatives, their preparation and use
WO1996008494A1 (en) * 1994-09-14 1996-03-21 Neurosearch A/S Indole-2,3-dione-3-oxime derivatives, their preparation and use

Also Published As

Publication number Publication date
HK1017682A1 (en) 1999-11-26
EE9800144A (et) 1998-10-15
NO310722B1 (no) 2001-08-20
ES2235253T3 (es) 2005-07-01
US6124285A (en) 2000-09-26
HU225145B1 (en) 2006-07-28
JP2000501432A (ja) 2000-02-08
HUP9901630A3 (en) 2001-11-28
USRE38200E1 (en) 2003-07-22
BG102489A (en) 1999-04-30
KR19990071823A (ko) 1999-09-27
PL327073A1 (en) 1998-11-23
SK67698A3 (en) 1998-11-04
NO982466L (no) 1998-07-31
DE69732090T2 (de) 2005-12-29
NO982466D0 (no) 1998-05-29
DE69732090D1 (de) 2005-02-03
WO1998014447A1 (en) 1998-04-09
IL124563A0 (en) 1998-12-06
SK282729B6 (sk) 2002-11-06
MX9804365A (es) 1998-10-31
PT869958E (pt) 2005-05-31
EP0869958A1 (en) 1998-10-14
PL193041B1 (pl) 2007-01-31
IS4748A (is) 1998-05-18
ATE286052T1 (de) 2005-01-15
DK0869958T3 (da) 2005-04-18
EP0869958B1 (en) 2004-12-29
AU4376897A (en) 1998-04-24
BR9706765A (pt) 1999-09-14
NZ330456A (en) 1998-11-25
AU716435B2 (en) 2000-02-24
RU2190612C2 (ru) 2002-10-10
SI0869958T1 (en) 2005-06-30
CN1093859C (zh) 2002-11-06
CZ160698A3 (cs) 1998-10-14
UA54403C2 (uk) 2003-03-17
US6693111B1 (en) 2004-02-17
TR199800956T1 (xx) 1998-12-21
JP3319762B2 (ja) 2002-09-03
KR100492052B1 (ko) 2005-09-30
CN1207100A (zh) 1999-02-03
HUP9901630A2 (hu) 1999-08-30
IS2123B (is) 2006-07-14
BG63874B1 (bg) 2003-04-30
CA2238410A1 (en) 1998-04-09
IL124563A (en) 2005-05-17
CA2238410C (en) 2007-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ297938B6 (cs) Derivát indol-2,3-dion-3-oximu, zpusob jeho prípravy a farmaceutická kompozice ho obsahující
JP4790703B2 (ja) 環式化合物
EP0821685A1 (en) Indole-3-carbonyl and indole-3-sulfonyl derivatives as platelet activating factor antagonists
JPH10512867A (ja) 三環式ベンズアゼピンバソプレッシンアンタゴニスト
SK33995A3 (en) Imidazodiazepines
CZ289293B6 (cs) Pyridylftalazindiony, způsob jejich přípravy a pouľití a farmaceutické prostředky na jejich bázi
CZ241994A3 (en) Derivatives of imidazol-4-ylpiperidine, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
US7595336B2 (en) Isatine derivatives with neurotrophic activity
EP1066037B1 (en) Use of indole-2,3-dione-3-oxime derivatives as ampa antagonists
US5599812A (en) Tricyclic pyrrolopyrazine 5-HT3 -active compounds
CA2755968C (en) Substituted 3-arylsulfonyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidines, serotonin 5-ht6 receptor antagonists and methods for the production and use thereof
JPH09508637A (ja) ５ｈｔ２ｂレセプタ拮抗薬縮合インドール

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20081001