SK282729B6 - Deriváty indol-2,3-dión-3-oxímu, spôsob ich prípravy, použitie a farmaceutická kompozícia s ich obsahom - Google Patents

Deriváty indol-2,3-dión-3-oxímu, spôsob ich prípravy, použitie a farmaceutická kompozícia s ich obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK282729B6
SK282729B6 SK676-98A SK67698A SK282729B6 SK 282729 B6 SK282729 B6 SK 282729B6 SK 67698 A SK67698 A SK 67698A SK 282729 B6 SK282729 B6 SK 282729B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
phenyl
dione
methyl
alkyl
oxime
Prior art date
Application number
SK676-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK67698A3 (en
Inventor
Frank W�Tjen
Jorgen Drejer
Original Assignee
Neurosearch A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurosearch A/S filed Critical Neurosearch A/S
Publication of SK67698A3 publication Critical patent/SK67698A3/sk
Publication of SK282729B6 publication Critical patent/SK282729B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Opisujú sa deriváty indol-2,3-dión-3-oxímu schopné antagonistických účinkov proti excitačným aminokyselinám, ako je glutamát. Ide konkrétne o zlúčeniny vzorca (I), kde R1 predstavuje vodík, C1-6-alkyl alebo benzyl, R3 predstavuje "Het" alebo skupinu vzorca (2), pričom "Het" znamená tetrahydrofuranylový alebo izoxazolylový kruh, ktorý môže byť prípadne substituovaný jedenkrát alebo viackrát substituentmi vybranými zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, C1-6-alkylu, C1-6-alkoxyskupiny a oxoskupiny, a najmenej jeden zo substituentov R31, R32 a R33 znamená nezávisle vodík, C1-6-alkyl alebo hydroxy-C1-6-alkyl, a najmenej jeden zo substituentov R31, R32 a R33 predstavuje nezávisle (CH2)nR34, kde R34 predstavuje hydroxy, karboxy, C1-6-alkoxykarbonyl, C2-6-alkenyloxykarbonyl, C2-6-alkinyloxykarbonyl, C3-7-cykloalkoxykarbonyl, C3-7-cykloalkyl-C1-6-alkoxykarbonyl, fenyloxykarbonyl, fenyl-C1-6-alkoxykarbonyl, CONR35R36 alebo "Het", n je 0, 1, 2 alebo 3, R5 predstavuje fenyl, naftyl, tienyl alebo pyridyl, ktoré môžu byť všetky substituované a "A" predstavuje kruh s piatimi až siedmimi atómami, kondenzovaný s benzénovým kruhom v polohách označených "a" a "b", tvorený nasledujúcimi dvojväzbovými radikálmi: a-NR6-CH2-CH2-b; a-CH2-NR6-CH2-b; a-CH2-CH2-NR6-b; a-NR6-CH2-CH2-CH2-b; a-CH2-NR6-CH2-CH2-b; a-CH2-CH2-NR6-CH2-b; a-CH2-CH2-CH2-NR6-b; a-NR6-CH2-CH2-CH2-CH2-b; a-CH2-NR6-CH2-CH2-CH2-b; a-CH2-CH2-NR6-CH2-CH2-b; a-CH2-CH2-CH2-NR6-CH2-b; alebo a-CH2-CH2-CH2-CH2-NR6-b; kde R6 predstavuje vodík, C1-6-alkyl alebo CH2CH2OH alebo ich farmaceuticky prijateľné soli. Predmetom vynálezu je aj spôsob prípravy derivátov indol-2,3-dión-3-oxímu podľa vynálezu, ich

Description

Vynález sa týka nových derivátov indol-2,3-dión-3-oxímu, schopných antagonistických účinkov proti excitačným aminokyselinám, ako je glutamát. Vynález sa tiež týka spôsobu prípravy týchto chemických zlúčenín podľa vynálezu, farmaceutických kompozícií obsahujúcich tieto zlúčeniny a spôsobu ich použitia.
Doterajší stav techniky
Mimoriadne silná excitácia neurónov pod vplyvom účinkov neurtransmitérov môže spôsobiť, že tieto neuróny degenerujú. Predpokladá sa, že táto degenerácia je sčasti spôsobená excitotoxickým účinkom excitačných aminokyselín (EAA), glutamátu a aspartátu, na N-metyl-D-aspartátový (NMDA) receptor, na receptor kyseliny alfa-amino-3-hydroxy-5-metyl-4-izoxazolpropiónovej (AMPA) a na kainatový receptor. Toto excitotoxické pôsobenie je zodpovedné za stratu neurónov pri cerebrovaskulámych ochoreniach, ako je cerebrálna ischémia alebo cerebrálny infarkt, ktoré sú výsledkom množstva problémov, zahŕňajúcich tromboembolické poruchy alebo haemorhagický záchvat, cerebrálna vazospazma, hypoglykémia, zastavenie srdca, epilepsia, perinatálna asfyxia, anexia, ako sú stavy podobné utopeniu, problémy po chirurgických zákrokoch do pľúc, poškodenie mozgu, lathyrizmus, Alzheimerova choroba a Huntingtonova choroba. Zlúčeniny schopné blokovať receptory excitačných aminokyselín sú preto vhodné na liečenie uvedených porúch a chorôb, vrátane amyotrofickej laterálnej sklerózy (ALS), schizofrénie, parkinsonizmu, epilepsie, úzkosti, bolesti a drogovej závislosti.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú nové deriváty indol-2,3-dión-3-oxímu, ktoré sú antagonistami excitačných aminokyselín a sú vhodné na liečbu porúch a chorôb cicavcov vrátane človeka, pričom ide o také ochorenia, ktoré sú ovplyvniteľné antagonistami receptorov excitačných aminokyselín.
Vynález sa tiež týka použitia chemickej zlúčeniny podľa vynálezu na výrobu farmaceutickej kompozície na liečbu problémov alebo chorôb cicavcov vrátane človeka, ktoré sú ovplyvniteľné antagonistami receptorov kyseliny glutámovej a/alebo aspartovej.
V ešte konkrétnejšej podobe sa vynález týka použitia chemických zlúčenín podľa vynálezu na výrobu farmaceutickej kompozície na liečbu cerebrovaskulámych problémov, lathyrizmu, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej choroby, amyotrofickej laterálnej sklerózy (ALS), schizofrénie, Parkinsonizmu, epilepsie, úzkosti, bolesti a drogovej závislosti.
Teda podľa prvého aspektu sú predmetom vynálezu nové deriváty indol-2,3-dión-3-oxímu, ktoré sú ďalej podrobne opísané.
Podľa druhého aspektu vynález rieši použitie derivátu indol-2,3-dión-3-oxímu podľa vynálezu na prípravu farmaceutických kompozícii.
Podľa tretieho aspektu vynález rieši farmaceutické kompozície obsahujúce terapeuticky účinné množstvo derivátu indol-2,3-dión-3-oxímu podľa vynálezu spolu s farmaceutický prijateľným excipientom, nosičom alebo riedidlom.
Podľa štvrtého aspektu vynález rieši použitie derivátu indol-2,3-dión-3-oxímu podľa vynálezu na výrobu farma ceutického prostriedku na liečbu chorôb alebo porúch cicavcov vrátane človeka, ktoré sú citlivé na antagonistov receptorov kyseliny glutámovej a/alebo aspartovej.
V užšom zmysle vynález rieši použitie derivátov indol-2,3-dión-3-oxímu podľa vynálezu na výrobu farmaceutickej kompozície, vhodnej na liečbu cerebrovaskulámych porúch, lathyrizmu, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej choroby, amyotrofickej laterálnej sklerózy (ALS), schizofrénie, parkinsonizmu, epilepsie, úzkosti, bolesti a drogovej závislosti.
Podľa ďalšieho aspektu vynálezu sa rieši spôsob prípravy nových derivátov indol-2,3-dión-3-oxímu podľa vynálezu.
Ďalšie ciele vynálezu sú odborníkovi v odbore zrejmé z nasledujúceho podrobného opisu.
Deriváty indol-2,3-dión-3-oxímov
Podstatou vynálezu sú podľa prvého aspektu nové deriváty indol-2,3-dión-3-oxímu. Tieto nové deriváty je možné vyjadriť všeobecným vzorcom (I):
kde
R1 predstavuje vodík, C|.6-alkyl alebo benzyl,
R3 predstavuje „Het“ alebo skupinu nasledujúceho vzorca R31
I ——r»
R” , kde „Het“ znamená tetrahydrofúranylový alebo ízoxazolylový kruh, ktorý môže byť prípadne substituovaný jedenkrát alebo viackrát substituentmi vybranými zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, C|.6-alkylu, C^^-alkoxyskupiny a oxoskupiny, a najmenej jeden zo substituentov R31, R32 a R33 znamená nezávisle vodík, Ci_6-alkyl, alebo hydroxy-C^-alkyl, a najmenej jeden zo substituentov R31, R32 a R33 predstavuje nezávisle (CH2)nR34, kde: R34 predstavuje, hydroxy, karboxy, CM-alkoxykarbonyl, C2.6-alkenyloxykarbonyl, C2_6-alkinyloxykarbonyl, C3.7-cykloalkoxykarbonyl, C3.7-cykloalkyl-C|.6-alkoxykarbonyl, fenyloxykarbonyl, fenyl-C^-alkoxvkarbonyl, CONR35R36, alebo „Het“; kde
R35 a R36 predstavuje vodík, C]_6-alkyl, C2.6-alkenyl, C^-alkinyl, hydroxy-C|.6-alkyl, C3.7-cykloalkyl, fenyl, fenyl-Ci.6-alkyl alebo (CH2)„-R37, kde
R37 predstavuje hydroxy, karboxy, Cj.6-alkoxykarbonyl, C2.6-alkenyloxykarbonyl, C2.6-alkinyloxykarbonyl, C3.7-cykloalkoxykarbonyl, C3.7-cykloalkyl-C1.6-alkoxykarbonyl, fenyloxykarbonyl alebo fenyl-C!.6-alkoxykarbonyl, alebo
R35 a R36 spolu s N-atómom, ku ktorému sú pripojené, tvoria morfolinylový alebo piperidinylový kruh, a „Het“ má význam definovaný skôr, a n je 0, 1, 2 alebo 3, a zvyšný substituent zo substituentov R31, R32 alebo R33 nezávisle predstavuje vodík, C1.6-alkyl, hydroxy-Ci_6-alkyl, alebo -(CH2)„R34; kde R34 je definované, a
R5 predstavuje fenyl, naftyl, tienyl alebo pyridyl, z ktorých každý môže byť substituovaný jedenkrát alebo viackrát substituentmi zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, CF3, NO2, amino, C^-alkyl, Ci^-alkoxy, fenyl a SO2NR5IR52; kde
R51 a R52 predstavujú nezávisle vodík alebo CTô-alkyl, alebo
R51 a R52 spolu s N-atómom, ku ktorému sú viazané, tvoria piperidinylový kruh, a „A“ predstavuje kruh s piatimi až siedmimi atómami, kondenzovaný s benzénovým kruhom v polohách označených „a“ a „b“, a tvorený nasledujúcimi dvojväzbovými radikálmi: a-NR6-CH2-CH2-b;
a-CH2-NR6-CH2-b; a-CH2-CH2-NR6-b;
a-NR6-CH2-CH--CH2-b; a-CH2-NR6-CH2-CH2-b;
a-CH2-CH2-NR6-CH,-b; a-CH2-CH2-CH2-NR6-b;
a-NR6-CH2-CH2-CH2-CH2-b; a-CH2-NR6-CH2-CH2-CH2-b; a-CH2-CH2-NR6-CH2-CH2-b;
a-CH2-CH2-CH2-NR6-CH2-b; alebo a-CH2-CH2-CH2-CH2-NR6-b; kde
R6 predstavuje vodík, C^-alkyl alebo CH2CH2OH; alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Vo výhodnejšom uskutočnení sú predmetom vynálezu nové deriváty indol-2,3-dión-3-oxímu všeobecného vzorca (I), uvedeného skôr, kde „Het“ je laktónový kruh všeobecného vzorca (VI):
a kde m je 1, 2,3 alebo 4.
V ďalšom výhodnom uskutočnení nové deriváty indol-2,3-dión-3-oxímu môžu byť vyjadrené všeobecným vzorcom (II):
o
kde
R1 predstavuje vodík, Ci_6-alkyl alebo benzyl;
„Het“ predstavuje tetrahydrofúranylový alebo izoxazolylový kruh, ktorý môže byť prípadne jedenkrát alebo viackrát substitovaný substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, Cj_e-alkyl, C|_6-alkoxyskupinu a oxoskupinu; n je 0, 1, 2, alebo 3;
R5 predstavuje fenyl, naftyl, tienyl alebo pyridyl, ktoré môžu byť všetky jedenkrát alebo viackrát substituované substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, CF3, NO2, amino, Ct.6-alkyl, C].6-alkoxy, fenyl a SO2NR51R52; kde
R51 a R52 nezávisle predstavujú vodík alebo C^-alkyl, alebo
R51 a R52 spolu s N-atómom, ku ktorému sú viazané, tvoria piperidinylový kruh; a „A“ predstavuje kruh s 5 až 7 atómami kondenzovaný s benzénovým kruhom v polohách označených „a“ a „b“, a tvorený nasledujúcimi dvojväzbovými radikálmi: a-NR6-CH2-CH2-b;
a-CH2-NR6-CH2-b;
a-CH2-CH2-NR6-b;
a-NR6-CH2-CH2-CH2-b; a-CH2-NR6-CH2-CH2-b; a-CH2-CH2-NR6-CH2-b; a-CH2-CH2-CH2-NR6-b;
a-NR6-CH2-CH2-CH2-CH2-b; a-CH2-NR6-CH2-CH2-CH2-b; a-CH2-CH2-NR6-CH2-CH2-b;
a-CH2-CH2-CH2-NR6-CH2-b; alebo a-CH2-CH2-CH2-CH2-NR6-b; kde
R6 predstavuje vodík, C |.6-alkyl alebo CH2CH2OH.
V ešte výhodnejšom uskutočnení je možné opísať nové deriváty indol-2,3-dión-3-oxímu všeobecným vzorcom (II), uvedeným skôr, kde n je 0,1 alebo 2, a
R5 predstavuje fenyl alebo pyridyl, ktoré môžu byť oba jedenkrát alebo viackrát substituované substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, CF3, NO2, amino, C^-alkyl, Cb6-alkoxy, fenyl a SO2NR51R52; kde
R51 a R52 nezávisle predstavujú vodík alebo Ci.6-alkyl, alebo
R51 a R52 spolu s N-atómom, ku ktorému sú pripojené, tvoria reťazec -(CH2)m-, kde m je 2,3,4, 5 alebo 6.
V ďalšom výhodnom uskutočnení je možné opísať nové deriváty indol-2,3-dión-3-oxímu všeobecným vzorcom (III):
kde
R1, R5, R5, „Het“ a n majú uvedený význam.
V ešte výhodnejšom uskutočnení je možné opísať nové deriváty indol-2,3-dión-3-oxímu všeobecným vzorcom (II), kde „Het“ je laktón všeobecného vzorca (VII):
o
kde p je 1, 2,3, alebo 4.
V ďalšom výhodnom uskutočnení je možné opísať nové deriváty indol-2,3-dión-3-oxímu všeobecným vzorcom (IV):
R' O R3'
H kde
R1 predstavuje vodík, C|.6-alkyl alebo benzyl;
aspoň jeden zo substituentov R31, R32 a R33 nezávisle predstavuje vodík, C^-alkyl alebo hydroxy-C;.6-alkyl, a aspoň jeden zo substituentov R31, R32 a R33 nezávisle predstavuje (CH2)nR34; kde
R34 predstavuje hydroxy, karboxy, Ci.6-alkoxykarbonyl, C2.6-alkenyloxykarbonyl, C2.6-alkinyloxykarbonyl, C3.7-cykloalkoxykarbonyl, C3.7-cykloalkyl-Cw-alkoxykarbonyl, fenyloxykarbonyl, fenyl-C1.6-alkoxykarbonyl, alebo CONR35R36; kde
R35 a R36 predstavuje vodík, C].6-alkyl, C2.6-alkenyl, C2_6-alkinyl, hydroxy-C..6-alkyl, C3.7-cykloalkyl, fenyl, fenyl-C,.6-alkyl alebo (CH2)n-R37, kde
R37 predstavuje hydroxy, karboxy, C^-alkoxykarbonyl, C2.6-alkenyloxykarbonyl, C2.6-alkinyloxykarbonyl, C3 7-cykloalkoxykarbonyl, C^-cykloalkyl-Cbä-alkoxykarbonyl, fenyloxykarbonyl alebo fenyl-C^-alkoxykarbonyl, alebo
R35 a R36 spolu s N-atómom, ku ktorému sú pripojené, tvoria morfolinylový alebo piperidinylový kruh, a n je 0, 1, 2 alebo 3, a zvyšný substituent zo substituentov R31, R32 alebo R33 nezávisle predstavuje vodík, Cw-alkyl, hydroxy-C|.6-alkyl, alebo -(CH2)nR34; kde R34 je definované skôr, alebo jeden zo substituentov R31, R32 a R33 predstavuje vodík alebo C|.6-alkyl a dva zo substituentov R31, R32 a R33 spolu tvoria laktónový kruh všeobecného vzorca (VI):
(VI) kde mje 1, 2 alebo 3, a
R5 predstavuje fenyl, naftyl, tienyl alebo pyridyl, ktoré môžu byť všetky jedenkrát alebo viackrát substituované substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, CF3, NO2, amino, Cw-alkyl, C^-alkoxy, fenyl a SO2NR51R52, kde
R51 a R52 predstavujú nezávisle vodík alebo C^-alkyl, alebo
R51 a R52 spolu s N-atómom, ku ktorému sú viazané, tvoria piperidinylový kruh; a „A“ predstavuje kruh s piatimi až siedmimi atómami, kondenzovaný s benzénovým kruhom v polohách označených „a“ a „b“, a tvorený nasledujúcimi dvoj väzbovými radikálmi:
a-NR6-CH2-CH2-b; a-CH2-NR6-CH2-b;
a-CH2-CH2-NR6-b; a-NR6-CH2-CH2-CH2-b; a-CH2-NR6-CH2-CH2-b; a-CH2-CH2-NR6-CH2-b; a-CH2-CH2-CH2-NR6-b;
a-NR6-CH2-CH2-CH2-CH2-b; a-CH2-NR6-CH2-CH2-CH2-b; a-CH2-CH2-NR6-CH2-CH2-b;
a-CH2-CH2-CH2-NR6-CH2-b; alebo a-CH2-CH2-CH2-CH2-NR6-b; kde
R6 predstavuje vodík, Cw-alkyl alebo CH2CH2OH, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Podľa ešte výhodnejšieho uskutočnenia je možné opísať nové deriváty indol-2,3-dión-3-oxímu všeobecným vzorcom (V):
kde R1, R31, R32, R33, R5 a R6 sú definované pod všeobecným vzorcom (IV).
Definície substituentov
V texte tohto vynálezu alkyl môže mať priamy reťazec alebo rozvetvený reťazec a obsahuje jeden až šesť uhlíkových atómov (CrC6 alkyl), vrátane, nie však výlučne, substituentov zo skupiny zahŕňajúcej metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, /-butyl, pentyl a hexyl. Vo výhodnom uskutočnení tohto vynálezu „alkyl“ predstavuje a C|
-C4 alkyl, výhodne a CrC3 alkyl, najvýhodnejšie metyl, etyl, propyl alebo izopropyl.
V texte tohto vynálezu cykloalkyl znamená a cyklický alkyl obsahujúci od troch až do sedem uhlíkových atómov (C3-C7 cykloalkyl), vrátane, nie však výlučne, cyklopropylu, cyklobutylu, cyklopentylu a cyklohexylu.
V texte tohto vynálezu alkenyl znamená skupinu obsahujúcu dva až šesť uhlíkových atómov (C2-C6 alkenyl), vrátane aspoň jednej dvojitej väzby. Tak napríklad, nie však výlučne, etenyl, 1,2- alebo 2,3-propenyl, 1,2-, 2,3- alebo 3,4-butenyl.
V texte tohto vynálezu alkinyl znamená skupinu obsahujúcu dva až šesť uhlíkových atómov (C2-C6 alkinyl), vrátane aspoň jednej trojitej väzby, tak napríklad, nie však výlučne etinyl, 1,2- alebo 2,3-propinyl, 1,2-, 2,3- alebo 3,4-butinyl.
V texte tohto vynálezu cykloalkylalkyl znamená definovaný cykloalkyl, ktorý je pripojený k alkylu, ktorý má tiež definovaný význam, napr. teda môže znamenať cyklopropylmetyl.
V texte tohto vynálezu aryl znamená aromatický uhľovodík, ako napríklad fenyl alebo naftyl.
V texte tohto vynálezu aralkyl znamená aryl definovaný skôr, ktorý je pripojený k alkylu, ako je tiež uvedený skôr, napríklad benzyl.
V texte tohto vynálezu alkoxy znamená alkyl-Ο-, kde alkyl je už definovaný.
V texte tohto vynálezu alkoxykarbonyl znamená alkyl-O-CO-, kde alkyl je už definovaný.
V texte tohto vynálezu cykloalkoxykarbonyl znamená a cykloalkyl-O-CO-, kde cykloalkyl je už definovaný.
V texte tohto vynálezu cykloalkylalkoxykarbonyl znamená cykloalkylalkyl-O-CO-, kde cykloalkylalkyl je už uvedený.
V texte tohto vynálezu alkenyloxykarbonyl znamená alkenyl- O-CO-, kde je alkenyl už definovaný.
V texte tohto vynálezu alkinyloxykarbonyl znamená alkinyl- O-CO-, kde je alkinyl už definovaný.
V texte tohto vynálezu aryloxykarbonyl znamená aryl-O-CO-, kde je aryl už definovaný.
V texte tohto vynálezu aralkoxykarbonyl znamená aralkyl-O-CO-, kde aralkyl je už definovaný.
V texte tohto vynálezu halogén znamená fluór, chlór, bróm ajód.
V texte tohto vynálezu amino znamená NH2, NH-alkyl alebo N-(alkyl)2, kde alkyl je už definovaný.
Medzi nové deriváty indol-2,3-dión-3-oxímu konkrétne podľa vynálezu patrí najmä:
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2-h]-izochinolín-2,3-dión-3-O-(3-(2-oxo)tetrahydrofuryl)oxím;
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2h]-izochinolín-2,3-dión-3-0-(5-(4-bróm-3-metoxy)izoxazolylmetyl)oxím;
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2h]-izochinolín-2,3-dión-3-0-(5-(4-bróm-3-etoxy)izoxazolylmetyl)oxím;
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2h]-izochinolín-2,3-dión-3-0-(4-(N,5-(dimetyl-3-oxo)izoxazolylmetyl)oxím;
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2h]-izochinolín-2,3-dión-3-0-(4-(N-metyl-5-terr.butyl-3-oxo)izoxazolylmetyl)oxím;
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2h]-izochinolín-2,3-dión-3-0-(4-(5-metyl -3 -metoxy)izoxazolylmetyl)oxím;
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1 H-pyrol[3,2h]-izochinolín-2,3-dión-3-0-(4-(5-metyl-3-etoxy)izoxazolylmetyl)oxim;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
V ďalšom konkrétnom uskutočnení patria medzi nové deriváty indol-2,3-dión-oxímu podľa vynálezu nasledujúce zlúčeniny:
l-metyl-8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol-[3,2-h]-izochinolín-2,3-dión-3-0-(karboxymetyl)-oxím;
-metyl-8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1 H-pyrol[3,2-h]-izochinolín-2,3-dión-3-0-(etoxykarbonyl-metyljoxím;
l-metyl-8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2h]-izochinolín-2,3-dión-3-O-(karboxymetyl)oxím;
l-metyl-8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6.7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2h]-izochinolín-2,3-dión-3-O-(l-etoxykarbonyl-1 -metyletyljoxím;
l-metyl-8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2h]-izochinolín-2,3-dión-3-O-( 1 -etoxykarbonyl metyljoxím;
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2h]-izochinolín-2,3-dión-3-0-(karboxymetyl)oxím;
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2h]-izochinolín-2,3-dión-3-0-(karboxy-l-metyletyl)oxím;
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol-[3,2-h]izochinolín-2,3-dión-3-O-(etoxykarbonylmetyl) oxím;
8-mety1-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrol-[3,2-h]izochinolín-2,3-dión-3-O-(izopropoxykarbonylmetyl)-oxím;
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol-[3,2-h]izochinolín-2,3-dión-3-O-(l-etoxykarbonyl-l-metyl)-etyloxím;
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol-[3,2-h]izochinolín-2,3-dión-3-0-(t.butoxykarbonylmetyl)-oxím;
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol-[3,2-h]izochinolín-2,3-dión-3-O-(N,N-dimetylkarbamoyl-metyl)oxím;
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydi'0-lH-pyrol-[3,2-h]izochinolín-2,3-dión-3-O-(N- metylkarbamoylmetyl)-oxím;
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol-[3,2-h]izochinolín-2,3-dión-3-0-(N-fenylkarbamoylmetyl)-oxím;
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol-[3,2-h]izochinolín-2,3-dión-3-0-{N,N-di(2-hydroxyetyl)-karbamoylmetyljoxím;
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol-[3,2-h]izochinolín-2,3-dión-3-0-(morfolinokarbonylmetyl)-oxím;
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol-[3,2-h]izochinolín-2,3-dión-3-0-(etoxykarbonylmetyl-karbamoylmetyljoxim;
8-mefyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol-[3,2-h]izochinolín-2,3-dión-3-0-(N,N-di(2-(N,N-dietyl-amino)etyl)karbamoyljoxím;
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2-h]-izochinolín-2,3-dión-3-0-(karboxymetyljoxím:
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2-h]izochinolín-2,3-dión-3-0-(2-hydroxyetyljoxím:
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2-h]izochinolín-2,3-dión-3-O-(l-karboxy-l-metyletyl)oxím;
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2-h]izochinolín-2,3-dión-3-O-(etoxykarbonylmetyljoxím;
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-l H-pyrol[3,2-h]izochinolín-2,3-dión-3-0-(cyklopropylmetoxykarbonylmetyljoxím;
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2-h]izochinolín-2,3-dión-3-0-(izopropoxykarbonylmetyljoxím;
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2-h]izochinolín-2,3-dión-3-O-(N,N-dimetyl-karbamoylmetyljoxím;
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2-h]izochinolín-2,3-dión-3-0-(piperidinokarbonylmetyljoxím;
8-metyl-5-(4-(piperidinosulfonyl)fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2-h]izochinolín-2,3-dión-3-O-(piperidmokarbonylmetyl)oxím;
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2-h]izochinolín-2,3-dión-3-0-(morfolinokarbonylmetyljoxím; alebo
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol-[3,2-h]izochinolín-2,3-dión-3-0-((2-hydroxctyl)karboxymetyl)-2-yl-oxím alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Stérické izoméry
Niektoré chemické zlúčeniny podľa vynálezu existujú v (+) a (-) formách alebo v racemických formách.
Racemické formy môžu byť rozdelené na optické antipódy známymi metódami, napríklad separáciou diastereomémych solí, pomocou opticky aktívnych kyselín a vytesňovaním opticky aktívnych amínových zlúčenín pôsobením bázy. Iné metódy na rozdelenie racemických zmesí na optické antipódy sú založené na chromatografíi na opticky aktívnych matriciach. Racemické zlúčeniny podľa vynálezu sa preto môžu deliť na jednotlivé antipódy, napríklad frakcionovanou kryštalizáciou d- alebo 1- izomérov (tartráty, mandeláty alebo kamforsulfonáty), napríklad solí.
Chemické zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu tiež priamo pripraviť vo forme diastereomémych amidov reakciou chemických zlúčenín podľa vynálezu s opticky aktívnou karboxylovou kyselinou, ako je napríklad derivát (+) alebo (-) fenylalanínu, (+) alebo (-) fenylglycínu, (+) alebo (-) kamfánovej kyseliny alebo prípravou diastereomémych karbamátov reakciou chemických zlúčenín podľa vynálezu s opticky aktívnym chlórformiátom a pod.
Ďalšie metódy na rozdelenie optických izomérov sú známe zo stavu techniky, pozri Jaques J., Collet A. & Wilen S. v „Enantiomers, Racemates and Resolutions“, John Wiley and Sons, New York(1981).
Vzhľadom na to, že ide o oxímy, môžu zlúčeniny podľa vynálezu existovať v dvoch formách, a to v konfigurácii syn- a v anti-, v závislosti od usporiadania substituentov na -C=N- dvojitej väzbe. Chemické zlúčeniny podľa vynálezu taktiež môžu existovať vo viacmenej čistej syn- alebo antiforme, alebo ako zmesi.
Farmaceutický prijateľné soli
Nové deriváty indol-2,3-dión-3-oxímov podľa vynálezu sa môžu podávať akoukoľvek vhodnou metódou. Medzi vhodné formy patria farmaceutický (t. j. fyziologicky) prijateľné soli.
Príklady farmaceutický prijateľných solí sú napríklad anorganické a organické soli s kyselinami, adičné soli, ako je hydrochlorid, hydrobromid, fosforečnan, dusičnan, chlorečnan, síran, citrát, laktát, tartrát, maleát, stearát, sukcinát, glutamát, glykolát, toluén-p-sulfonát, formiát, malonát, naftalén-2-sulfonát, salicylát a acetát. Tieto soli sa pripravujú spôsobmi, ktoré sú v odbore známe.
Pri príprave farmaceutický prijateľných solí môžu byť tiež užitočné ďalšie kyseliny, ako je kyselina šťaveľová, alebo sa pripravujú adičné soli s týmito kyselinami ako me dziprodukty pri ďalšej syntéze farmaceutický prijateľných adičných solí s inými kyselinami.
Soli zlúčenín podľa vynálezu s kovmi môžu byť soli s alkalickými kovmi, ako je napríklad sodná soľ, ďalej môže ísť o akékoľvek soli, pokiaľ chemická zlúčenina obsahuje karboxyskupiny. Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu upraviť do podoby roztoku, v ktorom je farmaceutický prijateľným rozpúšťadlom napríklad voda, etanol a pod. Vo všeobecnosti sa považujú rozpustené formy za ekvivalentné nerozpusteným formám, pokiaľ uvažujeme z hľadiska účelu vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Farmaceutické kompozície
Nové farmaceutické kompozície zlúčenín podľa vynálezu obsahujú terapeuticky efektívne množstvo účinnej látky. Napriek tomu, že môžu byť chemické zlúčeniny podľa vynálezu použité na terapiu vo forme surovej chemickej zlúčeniny, je výhodnejšie podávať aktívnu zložku prípadne vo forme fyziologicky prijateľnej soli a v kompozícii spolu s jedným alebo viacerými excipientmi, nosičmi a/alebo riedidlami.
Vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu sa rieši farmaceutická kompozícia obsahujúca zlúčeninu podľa vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, alebo jej derivát spolu s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi a prípadne ďalším terapeuticky a/alebo preventívne účinným ingredientom. Nosič musí byť „prijateľný“ z hľadiska kompatibility s ostatnými prísadami formulácie a nesmie rušiť účinnú látku.
Vhodnými farmaceutickými kompozíciami môžu byť orálne, rektálne, nazálne, povrchové (vrátane vhodných na podanie bukálne a pod jazyk), vaginálne alebo parenterálnc (vrátane vnútrosvalových podkožných a vnútrožilových) alebo môže ísť o formy vhodné na podávanie inhaláciou alebo insufláciou.
Chemické zlúčeniny podľa vynálezu, spolu s obvyklými adjuvantmi, nosičmi alebo riedidlami môžu byť umiestnené v ďalšej farmaceutickej kompozícii a jednotkovej dávke, a tak tvoriť pevné častice, napríklad tablety alebo plnené kapsuly, alebo môžu tvoriť kvapaliny, ako sú roztoky, suspenzie, emulzie alebo elixíry, alebo môžu predstavovať formu plnených kapsúl, čo sú všetko formy vhodné na orálne podávanie, alebo vo forme suppozitória na rektálne podávanie. Ďalej môžu byť upravené do formy sterilných injekčných roztokov do parentálnych (vrátane podkožných) injekcií. Takéto farmaceutické kombinácie a dávkovacie jednotky môžu obsahovať obvyklé prísady v obvyklých množstvách s alebo bez ďalších aktívnych zlúčenín alebo prísad a tiež môžu takéto jednotkové dávkové formy obsahovať akékoľvek efektívne množstvo účinnej prísady v rámci dennej dávky, ktorá má byť použitá. Kompozície obsahujúce 10 mg aktívnej zložky alebo všeobecnejšie 0,1 až 100 mg v jednej tablete sú v tomto prípade vhodnou reprezentatívnou jednotkovou dávkovou formou.
Chemické zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať v najrôznejších orálnych a parenterálnych dávkových formách. Odborníkovi v odbore je zrejmé, že tieto dávkové formy môžu ako aktívnu zložku obsahovať buď chemickú zlúčeninu podľa vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
Na prípravu farmaceutických kompozícií zo zlúčenín podľa vynálezu sa môžu použiť farmaceutický prijateľné nosiče, ktoré môžu byť pevné alebo kvapalné. Pevné formy sú prášky, tablety, čiastočky, kapsuly, pijavé materiály, suppozitóriá a dispergovateľné granuly. Pevným nosičom môže byť jedna alebo viacej látok, ktoré môžu spolupôsobiť ako rozpúšťadlá, ochucovadlá, solubilizéry, mazadlá, suspendačné činidlá, spojivá, stabilizátory, činidlá na urýchlenie rozpadu tabliet alebo zapuzdrujúci materiál.
Pri práškoch ide vo výslednom prostriedku o pevnú látku vo forme jemných častíc, ktorá je v zmesi s účinnou látkou, ktorá je tiež vo výslednom prostriedku prítomná vo forme jemných častíc.
Pri tabletách je účinná zložka zmiešaná vo vhodnom pomere s nosičom, ktorý má spájaciu schopnosť v nevyhnutnej miere a zmes je spevnená do určitého tvaru a veľkosti, ktorá je požadovaná.
Prášky a tablety výhodne obsahujú päť alebo desať až asi 70 % účinnej zlúčeniny. Vhodnými nosičmi sú uhličitan horečnatý, stearát horečnatý, mastenec, cukor, laktóza, pektín, dextrín, škrob, želatína, tragakanth, metylcelulóza, sodná soľ karboxymetylcelulózy, vosk s nízkou teplotou topenia, kakaové maslo a pod. Výraz „prípravok“ je myslený tak, že zahŕňa formulácie aktívnej zlúčeniny so zapuzdrujúcim materiálom ako nosičom, čím sa môžu tvoriť kapsuly, v ktorých je účinná zložka, spolu s ďalšími prísadami alebo bez ďalších prísad, obklopená nosičom, ktorý je s ňou spojený. Ide tiež o pilulky, tablety, púdre, kapsuly, ktoré predstavujú pevné formy na orálne podávanie.
Na prípravu suppozitórií sa použije vosk s nízkou teplotou topenia, ako je zmes glyceridov mastných kyselín alebo kakaové maslo, ktorý ich najprv roztaví a účinná zložka sa disperguje v tejto tavenine, napríklad miešaním, až dôjde ku homogenizácii. Roztavená homogénna zmes sa potom vlieva do bežných foriem potrebnej veľkosti, ponechá sa vychladnúť a potom stuhnúť.
Kompozície vhodné na vaginálne podávanie môžu byť napríklad pesary, tampóny, krémy, gély, pilulky, peny alebo sprcjc obsahujúce okrem účinnej zložky známy nosič.
Kvapalné prípravky zahŕňajú roztoky, supsenzie a emulzie, napríklad vodu alebo roztoky voda + propylénglykol. Tak napríklad môže byť formulovaná kvapalina na injekčné podávanie ako roztok účinnej látky vo vodnom polyetylénglykole.
Chemické zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu formulovať na parenterálne podávanie (napr. injekčné, napríklad jednotlivou injekciou alebo infúziou) a môžu byť upravené v jednotkovej forme do ampúl, plnených injekčných striekačiek, maloobjemových infúzií alebo vo viacdávkových baleniach, pričom môžu byť pridávané stabilizátory.
Kompozície môžu byť tiež upravené ako suspenzie, roztoky alebo emulzie v olejových alebo vodných vehikuloch a môžu obsahovať formulačné prísady, ako sú suspendačné, stabilizačné a/alebo dispergačné činidlá. Alternatívne môže byť účinná zložka upravená do práškovej formy, získanej aseptickou izoláciou sterilnej pevnej látky alebo lyofilizáciou z roztoku, pričom sa zostavujú tiež z vhodných vehikúl, napríklad sterilné vody zbavené pyrogénov, ktoré sa môžu pridávať pred použitím.
Vodné roztoky vhodné na orálne použitie je možné pripraviť rozpúšťaním účinnej látky sa vode a pridaním farbív, ochucovadiel, stabilizačných a zahusťovacích činidiel, ako je potrebné.
Vodné suspenzie, vhodné na orálne použitie, sa môžu pripraviť dispergáciou jemne čiastočkovitej účinnej zložky vo vode spolu s viskóznym materiálom, ako je prírodná alebo syntetická guma, živica, metylcelulóza, sodná soľ karboxymetylcelulózy alebo ďalšie dobre známe suspendačné činidlá.
Je tiež možné formulovať zlúčeniny podľa vynálezu v prípravkoch v pevnej forme, ktoré môžu byť prevedené, krátko pred použitím, na prípravky kvapalné na orálne použitie. Tieto prípravky môžu obsahovať okrem účinnej zložky tiež farbivá, ochucovadlá, stabilizátory, pufre, umelé alebo prírodné sladidlá, dispergačné prísady, zahusťovadlá, solubilizačné činidlá a pod.
Na povrchové podávanie na epidermis sa môžu zlúčeniny podľa vynálezu formulovať ako prostriedky na natieranie, krémy alebo tekuté krémy a pod. Formulácia vo forme krémov môže byť napríklad vytvorená z vodného alebo olejového základu pridaním vhodných zahusťovadiel a/alebo gélujúcich činidiel. Tekuté krémy môžu byť formulované spolu s vodným alebo olejovým základom a môžu tiež obsahovať jeden alebo viacej emulgačných prostriedkov, stabilizačné prostriedky, dispergačné prostriedky, suspendačné prostriedky, zahusťovacie prostriedky alebo farbivá.
Kompozície vhodné na povrchové podávanie do úst zahŕňajú také formy, ktoré obsahujú aktívnu zložku v chuťovo upravenom základe, obvykle pridaním sacharózy a agátového sirupu alebo tragakantu, výhodne môže isť o pastilky obsahujúce aktívnu zložku v inertnom základe ako v zmesi so želatínou a glycerínom alebo sacharózou a agátovým sirupom. Prostriedky upravené na vyplachovanie ústnej dutiny obsahujú účinnú prísadu vo vhodnom kvapalnom nosiči.
Roztoky alebo suspenzie sa podávajú priamo do nosnej dutiny obvyklými prostriedkami, napríklad kvapkadlom, pipetou alebo rozprašovaním. Kompozícia môže byť upravená v jednotlivej alebo viacdávkovej forme. V prípade viacdávkovej formy môže ísť o kvapkadlo alebo pipetu, pomocou ktorých si môže pacient sám podávať vhodný, vopred stanovený objem roztoku alebo suspenzie. V prípade rozprašovania sa dá to isté dosiahnuť napríklad pomocou meracieho atomizujúceho sprejového čerpadla.
Podávanie do dýchacieho ústrojenstva môže byť tiež uskutočňované pomocou aerosólovej formulácie, v ktorej je účinná zložka upravená vo forme stlačeného balenia spolu s vhodným nosným prostriedkom, ako je freónová zlúčenina (CFC) napríklad dichlórdifluórmetán, trichlórfluórmetán, alebo dichlórtetrafluóretán, oxid uhličitý alebo iný vhodný plyn. Aerosól obvykle obsahuje surfaktant, ako je lecitín. Dávka účinnej látky sa dá regulovať nastavením odmeriavacieho ventilu.
Alternatívne môžu byť účinné zložky upravené vo forme suchého púdra, napríklad práškovej zmesi, kde sú zlúčeniny podľa vynálezu vo vhodnom práškovom základe, ako je laktóza, škrob, deriváty škrobu, hydroxypropylmetylcclulóza a polyvinylpyrolidón (PVP). Obvykle tvorí prášková forma v nosnej dutine gél. Prášková kompozícia môže byť balená v jednotlivej dávke, napríklad vo forme kapsúl alebo vo forme kartrídž, vytvorených napríklad zo želatíny, sprýšťovacích náplastí alebo sa môže podávať prostredníctvom inhalátorov.
V kompozíciách určených na podávanie do dýchacieho ústrojenstva vrátane intranazálnych kompozícií má zlúčenina podľa vynálezu všeobecne podobu malých čiastočiek, napríklad vo veľkosti 5 mikrónov alebo menšiu. Takéto častice sa dajú získať spôsobmi v odbore známymi, napríklad mikronizáciou.
Pokiaľ je to nutné, kompozície sa upravujú do podoby vhodnej na dlhodobé uvoľňovanie aktívnej zložky.
Farmaceutické prípravky sa prednostne upravujú do podoby jednotkových dávkových foriem. V takých formách sú porozdeľované do jednotkových dávok obsahujúcich vhodné množstvo účinnej zložky. Jednotková dávková forma môže byť baleným prípravkom, pričom balenie obsahuje zvolené množstvo prípravku vo forme tabliet, kapsúl alebo prášku vo fľaštičkách alebo ampulách. Jednotkovou dávkovou formou môže byť tiež kapsula, tableta, prášok alebo pastilka samotná, alebo ich môže byť požadované množstvo v balenej forme.
Výhodnými kompozíciami sú tablety alebo kapsuly na orálne podávanie a kvapaliny na intravenózne podávanie a na kontinuálne infúzie.
Biologická účinnosť a spôsoby liečby
Nové deriváty indol-2,3-dión-3-oxímov a farmaceutický vhodné soli podľa vynálezu majú cenné terapeutické vlastnosti. Najmä je dôležité, že nové deriváty podľa vynálezu sú antagonistami excitačných aminokyselín a sú použiteľné pri liečbe problémov a chorôb cicavcov vrátane ľudí, ktoré vyžadujú antagonistov excitačných aminokyselinových receptorov. Rovnaká biologická účinnosť sa prejavuje pri fyziologických metabolitoch týchto nových indol-2,3-dión-3-oxímov podľa vynálezu.
Chemické zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné pri liečbe chorôb centrálneho nervového systému, čo má súvislosť s ich zistenou biologickou účinnosťou. Presnejšie povedané, nové indol-2,3-dión-3-oxímy podľa vynálezu majú silne antagonizujúce účinky excitácie aminokyselín (EAA) na AMPA ((RS)-alfa-amino-3-hydroxy-5-metyl-4-izoxazolpropiónová kyselina) väzbové miesta.
Chemické zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu súčasne byť podávané subjektu vrátane človeka, ktorý potrebuje liečbu alebo elimináciu problémov alebo chorôb spojených s biologickou aktivitou tejto zlúčeniny. Sem patrí najmä cerebrálna ischémia, cerebrálny infarkt, závislosť od excitačných aminokyselín, vrátane glutamátu a/alebo aspartátu, lathyrizmu, Alzheimerovej a Huntingtonovej choroby, amyotrofickej laterálnej sklerózy, psychóz, parkinsonizmu, epilepsie, úzkosti, bolesti (migrény), drogovej závislosti a kŕčov.
Z uvedených dôvodov sa vynález týka použitia chemických zlúčenín podľa vynálezu na výrobu farmaceutickej kompozície na liečbu problémov alebo chorôb cicavcov vrátane človeka, ktoré kladne reagujú na antagonistov receptorov kyseliny glutámovej a/alebo aspartovej.
V konkrétnejšej podobe sa vynález týka použitia chemických zlúčenín podľa vynálezu na výrobu farmaceutických prostriedkov na liečbu cerebrovaskulámych porúch, lathyrizmu, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej choroby, amyotrofickej laterálnej sklerózy (ALS), schizofrénie, parkinsonizmu, epilepsie, úzkosti, bolesti a drogovej závislosti.
Vynález tiež rieši spôsob liečby problémov alebo chorôb živých zvierat vrátane človeka, ktoré kladne reagujú na antagonistov receptorov excitačných aminokyselín, pričom tento spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva chemickej zlúčeniny podľa vynálezu do tela liečeného zvieraťa alebo človeka.
V konkrétnejšej podobe vynález rieši spôsob liečby cerebrovaskulámych porúch, lathyrizmu, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej choroby, amyotrofickej laterálnej sklerózy (ALS), schizofrénie, parkinsonizmu, epilepsie, úzkosti, bolesti a drogovej závislosti.
Rozmedzie vhodného dávkovania je 0,1 až 1000 mg/deň, 50 až 500 mg/deň a najmä 30 až 100 mg/deň, ako obvykle v závislosti od konkrétneho spôsobu podávania, formy lieku, indikácie, proti ktorej je podávanie namierené, postihnutého subjektu a jeho telesnej hmotnosti a ďalej od preferencií a skúseností lekára alebo veterinára, ktorý liek predpisuje.
Spôsoby prípravy
Nové deriváty indol-2,3-dión-3-óxímu podľa vynálezu sa môžu pripravovať známymi syntézami, napríklad tými, ktoré sú opísané v nasledujúcich príkladoch uskutočnení. Východiskové zlúčeniny na syntézu opísané v tejto prihláške sú známe a je ich možné pripraviť známymi metódami alebo sú obchodne dostupné.
Výsledné produkty reakcie, ktoré sú tu opísané, sa môžu izolovať bežnými spôsobmi, napríklad extrakciou, kryštalizáciou, destiláciou, chromatografiou atď.
Podľa ešte ďalšieho aspektu vynálezu sa rieši spôsob prípravy chemických zlúčenín podľa vynálezu, ktorý zahŕňa stupeň spočívajúci v reakcii zlúčeniny všeobecného vzorca
kde R1, R5, a „A“ majú uvedený význam, so zlúčeninou vzorca:
HjN — O---R’ alebo kde R3 am majú uvedený význam, potom sa prípadne takto získané zlúčeniny prevedú na iné zlúčeniny podľa vynálezu alebo farmaceutický prijateľné soli zlúčenín podľa vynálezu s použitím známych metód.
Vynález sa ďalej ilustruje pomocou príkladov, ktoré nie sú myslené tak, aby obmedzovali rozsah vynálezu, ako je chránený v patentových nárokoch.
Príklad 1 príklad kroku syntézy
NHAO NHAc
Br
Roztok 4-acetamido-2-metyl-2H-l ,3-dihydro-izoindolu (10 g) a brómu (3,0 g) v kyseline trifluóroctovej (150 ml) bol miešaný pri 50 °C počas 40 hodín. Potom bol zahustený odparením pod zníženým tlakom. Zvyšok bol rozpustený vo vode (300 ml), a nasýteným roztokom Na2CO3 bolo upravené pH na neutrálnu reakciu. Týmto postupom sa získala kryštalická zrazenina produktu, ktorá bola oddelená filtráciou.
Výťažok 9 g, 1.1. 145° - 148 °C.
Príklad 2 príklad kroku syntézy
Roztok dusičnanu draselného (1,78 g, 8,56 mmol) bol pridaný pozvoľna do roztoku 5-brómizochinolínu sa 12 ml H2SO4. Po trojhodinovom miešaní bola reakčná zmes naliata na ľad a neutralizovaná s kone, hydroxidom amón nym. Žltá zrazenina bola extrahovaná etyl acetátom (3x) a spojené organické vrstvy boli premyté nasýteným roztokom NaCl, sušené nad MgSO4, filtrované a zahustené. Zvyšok bol chromatografovaný na silikagéli (40 % etylacetát v hexáne ako eluent) čim vznikol 5-bróm-8-nitroizochinolín v 96 % výťažku.
Príklad 3 príklad kroku syntézy
Zmes 5-bróm-8-nitroizochinolínu (0,99 g, 3,91 mmol) a dimetylsulfátu (0,41 ml) v bezvodom DMF (20 ml) bola 24 hodín zahrievaná na 80 °C. Po odstránení DMF pod zníženým tlakom bola získaná metylamóniová soľ izochinolínu, ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia.
Podobným spôsobom bol pripravený 2-etyl-5-bróm-8-nitrochinolínium etylsulfát reakciou s dietylsulfátom.
Príklad 4 príklad kroku syntézy
Izochinolínová soľ (3,9 mmol) bola rozpustená v kyseline octovej (10 ml) a bol pridaný borohydrid sodný (0,15 g, 3,97 mmol). Po miešaní po 24 h bola reakčná zmes zriedená zmesou etylacetátu a vody a bol pridaný po častiach uhličitan draselný k neutralizácii kyseliny octovej. Vodná vrstva bola extrahovaná etyl acetátom (2x), premytá nasýteným roztokom NaCl, extrakt bol sušený nad MgSO4, filtrovaný a zahustený odparením. Zvyšok bol chromatografovaný na silikagéli (30 % etyl acctát v hexáne ako eluente) čím vznikol svetlocitlivý N-metyl-5-bróm-8-nitro-1,2,3,4- tetrahydroizochinolín (0,47 g, 45 % výťažok).
Rovnakým postupom bol pripravený N-etyl-5-bróm-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín, 1.1. 52 - 53 °C.
Príklad 5 príklad kroku syntézy
Zmes 4-acetamido-7-bróm-2-metyl-2H-l,3-dihydro-izoindolu (0,2g), kyseliny fenylborónovej (137 mg), tetrakis- (trifenylfosftn)paládia[0] (26 mg)a NaHCO3 (315 mg) bola 90 minút miešaná pri teplote refluxu v zmesi vody (3,75 ml) a dimetoxyetánu (7,5 ml). Po vychladení na izbovú teplotu bola reakčná zmes rozdelená medzi EtOAc (25 ml) a vodný roztok NaOH (2x5ml, 1 N). Organická fáza bola potom sušená nad Na2SO4 a zahustená odparením, čím vznikol 4-acetamido-7-fenyl-2-metyl-2H-l,3-dihydroizoindol, 1.1. 160 - 62 °C.
Podobným spôsobom boli pripravené z príslušných bromidov a borónových kyselín nasledujúce zlúčeniny: 4-acetamido-7-fenyl-2-etyl-2H-l,3-dihydro-izoindol, t. t. 67 - 68 °C;
4-acetamido-7-( 1 -naftyl)-2-metyl-2H-1,3 -dihydro-izoindol,
1.1. 260 - 62 °C;
4- acetamido-5-nitro-7-fenyl-2-mctyl-2H-l,3-dihydro-izoindol, 1.1. 270 - 72 °C;
5- acetamido-2-metyl-6-nitro-8-fenyl-1,2,3.4-tetrahydro-izochinolín, 1.1. 214 - 217 °C;
2-metyl-5-fenyl-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-izochinolín, t.,t. 75 - 78 °C (reakciou medzi fenylborónovou kyselinou a 5-bróm-2-metyl-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-izochinolínom);
2-metyl-5-(4-chlorofenyl)-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-izo-chinolín, 1.1. 162 - 163 °C;
2-metyl-5-(4-trifluórometylfenyl)-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-izochinolín, 1.1. 133 - 134 °C.
2-metyl-5-(4-fluórofenyl)-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-izochinolín,t. 1.159- 160 °C.
5-acetamido-2-metyl-8-fenyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín,
1.1. 140- 143 °C.
Príklad 6 príklad kroku syntézy
Zmes 4-acetamido-7-bróm-2-metyl-2H-l,3-dihydro-izoindolu (8 mmol), dietyl(3-pyridyl)boránu, tetrakis (trifenylfosfin)paládia (400 mg), práškového hydroxidu draselného (32 mmol) a tetrabutylamóniumbromidu (4 mmol) bola 48 hodín refluxovaná v THF (50 ml). Získaná zmes bola potom ochladená na izbovú teplotu a bol pridaný EtOAc (100 ml). Vzniknutá zmes bola potom filtrovaná cez filtračnú pomocnú prísadu a získaný filtrát bol zahustený odparením. Zvyšok bol rozdelený medzi vodu (50 ml) a dietyléter (25 ml). Tento postup poskytol kryštalickú zrazeninu produktu, ktorá bola oddelená filtráciou a premytá vodou a dietyléterom, 1.1. 180 - 86 °C.
Príklad 7 príklad kroku syntézy
4-Acetamido-7-fenyl-2-metyl-2H-1,3-dihydro-izoindol (2,6 g) bol zahrievaný pri miešaní pri 80 °C počas 48 hodín v kyseline sírovej (66 %, 25 ml), kde potom roztok naliaty na ľad a potom neutralizovaný s aq. NaOH. Vyzrážaný produkt bol oddelený filtráciou a premytý vodou. T. t. 154 - 55 °C. Podobné deacetylácie poskytli: 4-amino-7-(l-naftyl)-2-metyl-2H-l, 3-dihydro-izoindol, t. t. 145 -48 °C;
4- amino-5-nitro-7-fenyl-2-metyl-2H-l,3-dihydro-izoindol,
1.1. 170-72 °C;
5- amino-2-metyl-6-nitro-8-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-izochinolín, 1.1. 128 - 130 °C,
4- amino-7-fenyl-2-etyl-2H-1,3-dihydro-izoindol hydro- chlorid, 1.1. 222 - 225 °C; a
5- amino-2-metyl-8-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-izochinolín, t. t.
273 - 275 °C.
Príklad 8 príklad kroku syntézy
Hydrogenáciou s použitím Pd/C ako katalyzátora a etanolu ako rozpúšťadla boli pripravené: 8-amino-2-metyl-5-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-izochinolín hydrochlorid, 1.1. 210 - 21 °C, 8-amino-2-metyl-5-(4-fluórofenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-izochinolín, 1.1. 141 °C, 8-amino-2-metyl-5-(4-trifluórometylfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-izochinolín, 1.1. 132 - 134 °C, a 8-amino-2-metyl-5-(4-chlórofenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-izochinolín hydrochlorid, 1.1. 213 - 215 °C.
Príklad 9 príklad kroku syntézy
Zmes 4-amino-7-fenyl-2-metyl-2H-l,3-dihydroizoindolu (2,0 g, 9 mmol), koncentrované HC1 (0,83 ml), 1,5 ml chloralu, 10 g Na2SO4, NH2OH (2,0 g) vo vode (60 ml) bola refluxovaná dve hodiny, potom bola ochladená a neutralizovaná nasýteným roztokom NaHCO3. Od olejovitého zvyšku bol oddelený dekantáciou vodný podiel a olejovitý zvyšok bol rozpustený v metylénchloride (100 ml). Získaný roztok bol sušený nad Na2SO4, a rozpúšťadlo bolo odstránené odparovaním. Zvyšok bol rozpustený v metánsulfónovej kyseline (3 ml) a zahrievaný na 120 °C po 30 min. Po ochladení na teplotu okolia bol roztok zriedený vodou (20 ml) a zneutralizovaný nasýteným roztokom Na2CO3. Surový produkt odfiltrovaný a čistý 7-metyl-5-fenyl-l,6,7,8-tetra-hydrobenzo[2,l-b:3,4-c]dipyrol-2,3-dión, t. t. 187 - 90 °C, bol získaný prečistením stĺpcovou chromatografíou na silikagéli s použitím zmesi metylénchlorid-acetón-metanol (4 : 1 : 1) ako eluentu.
Podobným spôsobom boli pripravené nasledujúce zlúčeniny:
7-etyl-5-fenyl-l ,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,1-b:3,4-c]dipyrol-2,3-dión, 1.1. > 250 °C (rozkladá sa);
7-metyl-5-(l-naftyl)-l,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,l-b:3,4-c]-dipyrol-2,3-dióne-3-oxím v nízkom výražku, 1.1. > 300 °C;
7- metyl-5-(3-pyridyl)-1,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,l-b:3,4-c]-
-dipyrol-2,3-dión-3-oxím. NMR (’H, 500MHz, 6-D
DMSO): 2,5ppm (3H, S), 3,8ppm (2H, S), 3,9ppm (2H, S), 6,5-8,7ppm (5H aromatický, 1S, 4M), 11,0 ppm (1H, S, NH) 13,4ppm(l H,S,NOH);
8- metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2-h]izochinolín-2,3-dión, 1.1. 280 - 82 °C;
8-metyl-5-(4-chlorofenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1 H-pyrol-[3,2-h]izochinolín-2,3-dión, 1.1. 225 °C (rozkladá sa);
8-metyl-5-(4-trifluórometylfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2-h]izochinolín-2,3-dión, 1.1. 220 - 25 °C; 8-mctyl-5-(4-fluórofenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1 H-pyrol-[3,2-h]izochinolín-2,3-dión, 1.1. 220 - 21 °C; a 7-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1 H-pyrol[2,3-f]izo-chinolín-2,3-dión, 1.1. > 300 °C.
Príklad 10 príklad kroku syntézy
N 0 nh4 I y 1) aso,H CH, 'N^ 0 NH-f I
2> (CHj)2NH
| líS
II
SO2N(CH3)2 g 8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol-[3,2-h]izochinolín-2,3-dión bol po častiach pridaný k ľadom chladenej kyseline chlórsulfónovej (20 ml). Roztok bol potom miešaný pri izbovej teplote 1/2 hodiny a potom bol ochladený ľadom. Prebytok chlórsulfónovej kyseliny bol potom rozložený opatrným pridávaním vody. Po pridávaní 40 ml vody bola získaná ťažká zrazenina sulfonylchloridu. Tento pevný produkt bol odfiltrovaný a premytý vodou a bez sušenia bol rozpustený v tetrahydrofuráne (100 ml). Na tento roztok bol po kvapkách pridaný a roztok dimetylamínu v tetrahydrofuráne (100 ml, 0,5 M). Získaná zmes sa 3 hodiny miešala pri izbovej teplote a potom sa zahustila odparením. Olejnatý zvyšok bol rozdelený medzi vodu a etylacetát. Organická fáza bola extrahovaná 100 ml 0,5N kyseliny chlorovodíkovej. Vodná fáza bola oddelená a jej pH bolo upravené na 9. To spôsobilo zrazenie surového produktu, ktorý sa mohol čistiť stĺpcovou chromatografiou. 8-Metyl-5-(4-(piperidinosulfonyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2-h]izochinolín-2,3-dión, 1.1. > 300 °C bol pripravený analogicky.
Príklad 11 príklad kroku syntézy
SOBÍCH,),
NaH 60 % (110 mg, 2,8 mmol) bol pridaný pri 0 °C k zmesi 8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l-H-pyrol[3,2-h]izochinolín-2,3-dión (1 g, 2,5 mmol) v dimetylformamide (10 ml). Zmes sa miešala 10 minút pri 0 °C, bol pridaný metyljodid (175 TI, 2,8 mmol) a zmes sa ďalej miešala jednu hodinu pri teplote okolia. Reakčná zmes bola potom naliata do vody (20 ml) a extrahovaná etylacetátom (2 x 25 ml). Organická fáza sa sušila nad síranom sodným a zahustila odparením. Čistý 1-metyl-8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrol[3,2-h]izochinolín-2,3-dión sa získal po čistení na silikagéli s použitím trojzložkovej zmesi dichlórometánu acetónu a metanolu (8 : 1 : 1) ako eluentu. Výťažok 160 mg, 1.1. 232 - 240 °C (rozkladá sa). Analogicky sa zís kal 1 -metyl-8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrol[3,2-h]-izochinolín-2,3 -dión.
Príklad 12 príklad kroku syntézy
Br^COCCHjCII,-
O
N-O^CSOĽH,CH,
O
2) O
N-0 COOCHjCH,
O
HCI
HjNOCHj-COOH, HCI la) K roztoku N-hydroxyftalimidu (48,9 g, 305,37 mmolu) a etyl 2-brómacetátu (51,0 ml, 459,8 mmol) v suchom dimetylformamide (500 ml) sa pridal trietylamín (84,6 ml, 610,74 mmol) a zmes sa miešala pri izbovej teplote cez noc. Zrazenina sa odfiltrovala a premyla dimetylformamidom. Filtrát sa zahustil odparením a zvyšok sa zmiešal so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou (450 ml, 0,7 M), odfiltroval a sušil. Výťažok; 72,4 g.
lb) N-(2-brómetoxy)ftalimid bol pripravený analogicky z 1,2-dibrómmetánu a N- hydroxyftalimidu.
2a) Produkt získaný v stupni a) (72,0 g, 288,9 mmol) sa suspendoval v 6 M HCI (720 ml). Zmes bola miešaná pri 100 °C 1,5 hodiny a potom ponechaná na vychladnutie na izbovú teplotu za miešania. Zrazenina sa odfiltrovala a filtrát zahustil odparením. K zvyšku bol pridaný toluén a zmes sa zahustila odparením do sucha. Zvyšok takto získaný sa potom zmiešal so zmesou toluénu a etyl acetátu. Tým došlo k zrazeniu produktu, ktorý bol odfiltrovaný a vysušený. Filtrát bol zahustený odparením do sucha a zvyšok bol triturovaný metanolom. To poskytlo zrazeninu produktu, ktorá bola odfiltrovaná a vysušená. Úhrnný výťažok bol 25,6 g.
2b) Analogicky bol zo zlúčeniny, získanej v uvedenom stupni lb), pripravený 0-(2-hydroxyetyl)hydroxylamín hydrochlorid.
Príklad 13
Suspenzia 8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1 H-pyrol[3,2-h]izochinolín-2,3-dión (2,6 g, 8 mmol) vo vode (75 ml) bola zahrievaná na teplotu refluxu. Potom k nemu bol pridaný produkt z príkladu 12 (2a) (1,1 g, 8,7 mmol) bol pridaný a v zahrievaní sa pokračovalo 30 minút. Po ochladení na izbovú teplotu bol vyzrážaný produkt odfiltrovaný. Bol získaný 8-metyl-5-fcnyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol-[3,2-h]izochinolín-2,3-dión-3-O-(karboxymetyl)oxím vo výťažku 3,27 g, 1.1. 283 - 285 °C (rozkladá sa).
Analogicky boli pripravené nasledujúce zlúčeniny: 8-metyl-5-(4-(N,N-dimctylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetra-hydro-lH-pyrol[3,2-h]-izochinolín-2,3-dión-3-O-(karboxy-metyl)oxím hydrochlorid, 1.1. > 338 °C (rozkladá sa); l-mety(-8-mety(-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrol[3,2-h]-izochinolín-2,3-dión-3-0-(karboxymetyl)oxím hydrochlorid, 1.1. 180 - 194 °C (rozkladá sa); l-metyl-8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrol[3,2-h]izochinolín-2,3-dión-3-0
-(karboxymetyl)oxím hydrochlorid, 1.1. 277 - 285 °C (rozkladá sa);
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1 H-pyrol [3,2-h]izochinolín-2,3 -dión-3 -O-(2-hydroxyetyl)-oxim, 1.1. 163 °C (rozkladá sa);
l-metyl-8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1 H-pyrol [3,2-h] izochinolín-2,3 -dión-3-O-( 1 -etoxykarbonyl-1 -metyletyl)oxím metylsulfát, t. t. 250 °C (rozkladá sa);
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1 H-pyrol[3,2-h]izochinolín-2,3-dión-3-0-( 1 -karboxy-l-metyletyl)oxím hydrochlorid, 1.1. 250 °C (rozkladá sa, tmavý pri 220 °C);
a
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-l-H-pyrol[3,2-h]-izochinolín-2,3-dión-3-0-( 1 -karboxy-1 -metyletyl)oxím hydrochlorid, 1.1. 250 °C (rozkladá sa; tmavý pri 220 °C).
Príklad 14
8-Metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2h]-izochinolín-2,3-dión (3,0 g, 7,5 mmol) v suchom etanole (50 ml) bol zahrievaný na teplotu refluxu. Potom bola pridaná zlúčenina z príkladu 12 (2,4 g, 18,8 mmol) a HCI v éteri (2- 3 ml, 0,9 M) a refluxovanie pokračovalo 48 hodín, pričom v priebehu tohto času bola pridávaná ďalšia HCI v éteri. Zmes bola zahustená odparením, zvyšok bol zmiešaný s vodou a neutralizovaný nasýteným NaHCO3. Zmes bola prefiltrovaná a čistý 8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)-fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1 H-pyrol[3,2h]-izochinolín-2,3-dión-3-0-(etoxykarbonylmetyl)oxím bol získaný po čistení na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetán/metanol/acetón/ (4:1:1) ako eluentu.
Analogicky bol pripravený l-metyl-8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2h]-izochinolín-2,3-dión-3-0-(etoxykarbonylmetyl)oxím hydrochlorid, 1 1. 271 - 275 °C (rozkladá sa).
Príklad 15
8-Metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2-h]izochinolín-2,3-dión-3-0-(karboxymetyl)oxím, HCI (1 g, 2,1 mmol) bol zahrievaný pod refluxom v suchom tetrahydrofuráne (50 ml) a v 15minútových intervaloch bol pridaný karbonyldmidazol (3 x 4 g, 9,5 mmol). Ďalšie pridávanie karbonyldiimidazolu a refluxu pokračovalo 30 minút. Po ochladení bol pridaný suchý etanol (1 ml, 16 mmol) a zmes bola miešaná pri izbovej teplote cez noc. Rozpúšťadlo bolo odstránené odpa rením. Zvyšok bol zmiešaný s vodou a NaHCO3. Vzniknutý kryštalický produkt, 8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol-[3,2-h]izochinolín-2,3-dión-3-O-(etoxykarbonyl-metyl)oxím, bol odfiltrovaný a sušený. T. t. > 300 °C (rozkladá sa).
Analogicky boli pripravené nasledujúce zlúčeniny: 8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol-[3,2h] izochinolín-2,3-dión-3-0-(etoxykarbonylmetyl)oxím, t. t. 294 °C (rozkladá sa);
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2-h]izochinolín-2,3-dión-3-O-(izopropoxykarbonylmetyl)oxím, t. t. 174- 176 °C (rozkladá sa);
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2-h]izochinolín-2,3-dión-3-O-(l-etoxykarbonyl-l-metyl)etyloxím, t. t. 159- 169 °C;
l-metyl-8-metyl-5-(4-(N, N-dimetylsulfamoyl) fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrol[3,2-h]izochinolín-2,3-dión-3-O-(etoxykarbonylmetyl)oxím, 1.1. 287 - 300 °C (rozkladá sa); 8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2-h]izochinolín-2,3-dión-3-0-(t. butoxykarbonylmetyl)oxím, 1 1. 295 °C (176 °C rozkladá sa);
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2-h]izochinolín-2,3-dión-3-O-(N,N-dimetylkarbamoylmetyl)oxím,
1.1. 194- 196 °C;
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2-h]izochinolín-2,3-dión-3-0-(N-metylkarbamoylmetyl)oxím, t. t. 219-221 °C;
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2h]izochinolín-2,3-dión-3-O-(N-fenylkarbamoylmetyl)oxím,
1.1. 208- 210 °C;
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2-h]izochinolín-2,3-dión-3-O-(N,N-di(2-hydroxyetyl)karbamoylmetyl)-oxím, 1.1. 136 - 144 °C (rozkladá sa);
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2-h]izochinolín-2,3-dión-3-O-(morfolinokarbonylmetyl)oxím, t. t. 216-217 °C;
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2-h]izochinolín-2,3-dión-3-0-(etoxykarbonylmetylkarbamoylmetyl)-oxím, 1.1. 170 - 172 °C;
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2-h]izochinolín-2,3-dión-3-0-(N,N-di(2-(N,N-dietylamino)etyl)-karbamoyl)oxím, olej;
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl-6,7,8,9-tetra-hydro-lH-pyrol[3,2-h]izochinolín-2,3-dión-3-0-(cyklopropyl-metoxykarbonylmetyl)oxím, 1.1. 143 - 145 °C; 8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl-6,7,8,9-tetra-hydro-lH-pyrol[3,2-h]izochinolín-2,3-dión-3-0-(izopropoxy-karbonylmetyl)oxím, 1.1. > 300 °C;
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl-6,7,8,9-tetra-hydro-lH-pyrol[3,2-h]izochinolín-2,3-dión-3-0-(N,N-dimetyl-karbamoylmetyl)oxím, 1.1. 183 - 185 “C;
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2-h]izochinolín-2,3-dión-3-0-(piperidínkarbonylmetyljoxím metylsulfát má 1.1. 200 - 211 °C (rozkladá sa);
8-metyl-5-(4-(piperidinosulfonyl)fenyl-6,7,8,9-tetra-hydro-lH-pyrol[3,2-h]izochinolín-2,3-dión-3-0-(piperidín-karbonylmetyl)oxim metylsulfát má 1.1. 195 - 215 °C (rozkladá sa); a 8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl-6,7,8,9-tetra-hydro-1 H-pyrol[3,2-h]izochinolín-2,3-dión-3-O-(morfolínkarbonylmetyl)oxím, 1.1. 222 - 224 °C.
Príklad 16 príklad kroku syntézy
3-Metoxv-5-metvlizoxazol
K roztoku 3-hydroxy-5-metylizoxazol (13,5 g, 136 mol) v éteri (100 ml) bol pridaný diazometán až vzniklo trvalo žlté zafarbenie. Reakčná zmes bola miešaná ďalších 30 min pri izbovej teplote. Éter bol odparený a zvyšok čistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím éteru ako eluentu. Požadovaná látka bola získaná v množstve 9 g.
Príklad 17 príklad kroku syntézy
3-Hvdroxy-4,5-dimetvlizoxazol
K roztoku hydroxylamínhydrochloridu (12,1 g, 0,17 mol) v rozpúšťadle tvorenom zmesou metanol/voda (1 : 5, 60 ml) bol pridaný hydroxid sodný (7,7 g, 0,19 mol) v 20 ml vody. Reakčná zmes bola potom ochladená na -70 °C a prefiltrovaná. Studený (-70 °C) filtrát bol pridaný k studenému (-70 °C) roztoku etyl-2-metylacetoacetátu (12,5 g, 87 mmol) a hydroxidu sodného (3,6 g, 90 mmol) v metanol/voda (1 : 5, 60 ml). Reakčná zmes bola miešaná pri -70 °C ďalšie 2 hodiny. Potom bol pridaný acetón (13 ml) reakčná zmes bola naliata do 10 % vodnej kyseliny chlorovodíkovej zahriatej na 80 °C. Konečná zmes bola udržovaná pri teplote 75 - 80 °C ďalších 30 min. Extrakcia éterom (6 x 150 ml), sušenie spojených extraktov síranom horečnatým a nasledujúca filtrácia a odparenie rozpúšťadla poskytlo 8,1 g požadovanej látky.
Analogicky bol pripravený 3-hydroxy-4-metyl-5-r.butylizoxazol.
Príklad 18 príklad kroku syntézy N.4,5-trimetyl-3-izoxazolón
K roztoku 3-hydroxy-4,5-dimetylizoxazolu (7 g, 62 mmol) v éteri (50 ml) bol pridávaný diazometán, pokiaľ nevzniklo trvalo žlté zafarbenie. Reakčná zmes bola miešaná ďalších 30 min. pri izbovej teplote, éter bol odstránený odparením a zvyšok čistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím éteru ako eluentu. Požadovaná látka bola získaná v množstve 4 g.
Analogicky boli pripravené N,4-dimetyl-5-terc.butyl-3-izoxazolón a 3-metoxy-4,5-dimetylizoxazolón.
Príklad 19 príklad kroku syntézy
3- Metoxy-4-bróm-5-brómmetyl-izoxazol
K roztoku 3-metoxy-5-metylizoxazolu (9 g, 79,6 mmol) v tetrachlorometáne (120 ml), zahrievanom pod refluxom, bol pridaný po 4 podieloch v priebehu 2 hodín N-brómsukcínimid (17,7 g, 99,5 mmol). Katalyzátor, ktorým bol benzoylperoxid, bol pridaný súčasne s prvým a tretím podielom N-brómsukcínimidu. Reakčná zmes bola ochladená na 10 °C a prefiltrovaná. Filtrát bol zahustený odparením do sucha a zvyšok čistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi petroléter/éter (3 : 2) ako eluentu. Požadovaná látka bola získaná v množstve 10 g.
Analogicky boli pripravené nasledujúce zlúčeniny:
4- brómmetyl-N,5-dimetyl-3-izoxazolón;
4-brómmetyl-N-metyl-5-terc.butyl-3-izoxazolón; a
4-brómmetyl-3-metoxy-5-metylizoxazol.
Príklad 20 príklad kroku syntézy u-Ftalimidooxv-Y-butvrolaktón, hydrochlorid
Do roztoku a-bróm-y-butyrolaktónu (3,0 ml, 36 mmol) v dimetylformamide (50 ml) bol pridaný N-hydroxyfthalimid (4,6 g, 28 mmol) a potom trietylamín (7,7 ml, 56 mmol). Po štvorhodinovom miešaní pri izbovej teplote bola reakčná zmes prefiltrovaná a zahustená odparením do sucha s použitím olejovej vývevy. Potom bola pridaná kyselina chlorovodíková (1 M, 28 ml) a voda (20) ml). Zrazenina bola odfiltrovaná a premytá vodou. Sušenie na vzduchu poskytlo 7,1 g svetlých kryštálov.
Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené analogicky: 4-bróm-3-metoxy-5-ftalimidooxymetylizoxazol; N, 5-dimetyl-4-ftalimidooxymetyl-3-izoxazolón; N-metyl-4-ftalimidooxymetyI-5-terc.butyl-3-izoxazolón; a 4-ftalimidooxymetyl-3-metoxy-5-metylizoxazol.
Príklad 21 príklad kroku syntézy a-Aminooxy-v-butvrolaktón, hydrochlorid a-Ftalimidooxy-y-butyrolaktón (1,0 g, 4 mmol) bol pridaný ku kyseline chlorovodíkovej (1 M, 10 ml) pri teplote refluxu. Po päťminútovom refluxovaní bola reakčná zmes ochladená s použitím ľadového kúpeľa a prefiltrovaná. Filtrát bol zahustený odparením do sucha. Bol pridaný toluén a zostávajúca voda odstránená azeotropickou destiláciou. Požadovaná látka bola získaná v množstve 0,75 g.
Analogicky boli pripravené nasledujúce zlúčeniny: 4-bróm-3-metoxy-5-aminooxymetylizoxazol hydrochlorid, N,5-dimetyl-4-aminooxymetyl-3-izoxazolón hydrochlorid, N-metyl-4-aminooxymetyl-5-terc.butyl-3-izoxazolón hydrochlorid a 4-aminooxymetyl-3-metoxy-5-metylizoxazol hydrochlorid.
Príklad 22
K roztoku 8-metyl-5-(4-(N, N-dimetylsulfamoyl)-fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2-h]izochinolin-2,3-diónu (1,06 g, 2,7 mmol) v metanole (30 ml) zahrievanom pod refluxom, bol pridaný a-aminooxy-y-butyrolaktón (0,75 g, 4 mmol) rozpustený v zahriatom metanole (10 ml). V zmesi sa vytvorili žlté kryštály. Reakčná zmes bola zahrievaná pod refluxom ďalších 15 min. a ochladená na izbovú teplotu. Produkt bol odfiltrovaný a premytý studeným metanolom. Získalo sa 0,88 g 8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)-fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2-h]-izochinolín-2,3-dión-3-O-(3-(2-oxo)tetrahydrofuryl)oxímu vo forme hydrochloridu. T. t. 245 °C (rozkladá sa).
Analogicky boli pripravené nasledujúce zlúčeniny: 8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetra-hydro-1 H-pyrol [3,2h] izochinolín-2,3 -dión-3 -O-(5-(4-bróm-3 -etoxy)izoxazolylmetyl)oxím, hydrochlorid. T. t. 265 °C (rozkladá sa); 8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetra-hy dro-1 H-pyrol [3,2h]izochinolín-2,3 -dión-3-O-(4-(N,5 -dimetyl-3-oxo)izoxazolylmetyl)oxím hydrochlorid. T. t. 260 °C (rozkladá sa); 8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetra-hydro-lH-pyrol[3,2h]-izochinolín-2,3-dión-3-O-(4-(N-metyl-5-terc.butyl-3-oxo)izoxazolylmetyl)oxím hydrochlorid. T. t. 260 °C (rozkladá sa); a 8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetra-hydro-lH-pyrol[3,2h]-izochinolín-2,3-dión-3-0-(4-(5-metyl-3-etoxy)izoxazolylmetyl)oxím hydrochlorid.
Príklad 23 8-Metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetra-hydro-lH-pyrol[3,2-h]-izochinolin-2,3-dión-3-O-(3-(2-oxo)-tetrahydrofuryl)oxím (0,6 g) bol miešaný pri izbovej teplote počas 24 hodín vo vode (5 ml) a s prísadou vodného roztoku 1 N NaOH v takom množstve, že pH bolo okolo
12. Reakčná zmes bola extrahovaná etylacetátom. Vodná vrstva bola oddelená a zahustená pod zníženým tlakom na objem 2 ml. Pridanie izopropanolu (10 - 15 ml) poskytlo žltú zrazeninu produktu. Získala sa titulná zlúčenina, teda kyselina 8-metyl-5-(4-(N,N-dimctylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9
-tetra-hydro-lH-pyrol[3,2-h]-izochinolín-2,3-dión-3-0-(4-hydroxy-maslová-2-yl) oxím vo forme sodnej soli. T. t. > 200 °C (rozkladá sa; tmavý pri 190 °C).
Príklad 24
Biologická účinnosť
V teste účinnosti in vitro (afinity k receptorom) boli chemické zlúčeniny podľa vynálezu testované na afinitu k AMPA receptorom.
L-Glutamát (GLU) je v centrálnej nervovej sústave cicavcov hlavným excitačným neurotransmiterom. Podľa elektro-fyziologických výskumov a výskumov väzby sa ukazuje, že existujú aspoň tri subtypy GLU receptorov, predbežne pomenované N-metyl-D-aspartátové (NMDA) receptory, chisqualátové receptory a kainátové receptor)'. AMPA je známy veľa rokov ako silný a selektívny agonista a má tradičné pomenovanie „chisqualátové receptory“. Aktivácia chisqualátových receptorov ALPA je spojená s prívodom Na+ a odvodom K+, čo vedie k depolarizácii. Na označenie ionotropických chisqualátových (AMPA) receptorov sa používa selektívny rádioligand 3H-AMPA.
Príprava tkaniva
Tkanivové preparáty sa pripravujú, pokiaľ nie je uvedené inak, pri 0 - 4 °C. Sivá mozgová kôra samcov krýs plemena Wistar (150 - 200 g) sa homogenizuje 5-10 sekúnd v 20 ml tris- HC1 (30 mM, pH 7,4) s použitím homogenizéra Ultra-TurraxTM homogenizér a suspenzia sa 15 minút odstred’uje pri 27 000 g, zrazenina sa trikrát premyje pufrom (vždy odstredená pri 27 000 x g 10 minút). Premytá zrazenina sa homogenizuje v 20 ml pufra a počas 30 minút sa inkubuje na vodnom kúpeli (s teplotou 37 °C) na odstránenie endogénneho glutamátu a potom odstred’uje 10 minút pri 27 000 g. Zrazenina sa potom homogenizuje v pufre a odstred’uje 10 minút pri 27 000 g.
Získaná zrazenina sa resuspenduje v 30 ml pufra a preparát sa zmrazí a uskladní pri -20 °C.
Test
Membránový preparát sa rozmrazí a odstredí pri 2 °C po 10 minút pri 27 000 g. Zrazenina sa dvakrát premyje 20 ml 30 mM Tris-HCl s obsahom 2,5 mM CaCl2, pH 7,4, s použitím Ultra-TurraxTM homogenizéra a odstred’uje 10 minút pri 27 000 g. Získaná zrazenina sa nesuspenduje v 30 mM tris-HCl obsahujúcom 2,5 mM CaCl2 a 100 mM KSCN, pH 7,4 (100 ml na g pôvodného tkaniva) a použije na test na silu väzby. K testovaciemu roztoku 25 (20) μΐ sa pridajú alikvotné podiely 0,5 (0,2) ml a 25 (20) μΐ 3H-AMPA (finálna koncentrácia 5 nM), potom sa premiešajú a inkubujú 30 minút pri 2 °C. Nešpecifická väzba sa stanovuje s použitím L-glutamátu (finálna koncentrácia 0,6 mM).
Po inkubácii 550 μΐ vzoriek sa pridá 5 ml ľadom chladeného tlmivého roztoku a zmes sa naleje priamo na filter WhatmanTM GF/C (sklené vlákno) s odsávaním a ihneď premyje 5 ml ľadom chladeného tlmivého roztoku. 240 μΐ vzorky sa filtrujú cez filter zo skleneného vlákna s použitím zariadenia SkatronTM. Filtre sa premyjú 3 ml ľadom chladeného tlmivého roztoku. Množstvo rádioaktivity na filtroch sa stanoví bežnou scintilačnou metódou pre kvapaliny. Špecifická väzba je daná rozdielom väzba mínus nešpecifická väzba.
Testovaná hodnota je potom stanovená ako IC50 (koncentrácia μΜ) testovanej látky, ktorá inhibuje špecifickú väzbu 3H-AMPA na 50 %. Pri tomto teste sa zistilo, že: 8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1 H-pyrol[3,2-h]izochinolín-2,3-dión-3-0-(etoxykarbonylmetyljoxím podľa vynálezu má hodnotu IC50 0,1 μΜ;
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1 H-pyrol [3,2-h]-izochinolín-2,3 -dión-3 -O-(3 -(2-oxo)tetrahydrofuryl)oxim podľa vynálezu má hodnotu IC50 0,15 μΜ; a
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2-h]-izochinolín-2,3-dión-3-0-((2-hydroxyetyl)karboxymetyl)oxím podľa vynálezu má hodnotu IC50 0,05 μΜ.

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY (I):
    1. Derivát indol-2,3-dión-3-oxímu všeobecného vzorca (I) kde
    R1 predstavuje vodík, C|.6-alkyl alebo benzyl,
    R3 predstavuje „Het“ alebo skupinu nasledujúceho vzorca
    R31
    I
    ------R33
    R33 kde „Het“ znamená tetrahydrofúranylový alebo izoxazolylový kruh, ktorý môže byť prípadne substituovaný jedenkrát alebo viackrát substituentmi vybranými zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, C|.6-alkylu, C1.6-alkoxyskupiny a oxoskupiny, a najmenej jeden zo substituentov R31, R32 a R33 znamená nezávisle vodík, C|.6-alkyl, alebo hydroxy-C^-alkyl, a najmenej jeden zo substituentov R31, R32 a R33 predstavuje nezávisle (CH2)nR34, kde:
    R34 predstavuje, hydroxy, karboxy, C^-alkoxykarbonyl, C2.6-alkenyloxykarbonyl, C2_6-alkinyloxykarbonyl, C3_7-cykloalkoxykarbonyl, C3.7-cykloalkyl-C|_6-alkoxykarbonyl, fenyloxykarbonyl, fenyl-Cj-6-alkoxykarbonyl, CONR35R36, alebo „Het“; kde
    R35 a R36 predstavuje vodík, Ci_6-alkyl, C2_6-alkenyl, C2.6-alkinyl, bydroxy-Cj.g-alkyl, C3.7-cykloalkyl, fenyl, fenyl-C|_6-aíkyl alebo (CH2)„-R37, kde
    R37 predstavuje hydroxy, karboxy, Cl 6-alkoxykarbonyl, C2.6-alkenyloxy-karbonyl, C2.6-alkinyloxykarbonyl, C3.7-cykloalkoxykarbonyl, C3.7-cykloalkyl-C1.6-alkoxykarbonyl, fenyloxykarbonyl alebo fenyl-C^-alkoxykarbonyl, alebo
    R35 a R36 spolu s N-atómom, ku ktorému sú pripojené, tvoria morfolinylový alebo piperidinylový kruh, a „Het“ má definovaný význam, a n je 0, 1, 2 alebo 3, a zvyšný substituent zo substituentov R31, R32 alebo R33 nezávisle predstavuje vodík, CM-alkyl, hydroxy-C].6-alkyl, alebo -(CH2)nR34; kde R34 je už definované, a
    R5 predstavuje fenyl, naftyl, tienyl alebo pyridyl, z ktorých každý môže byť substituovaný jedenkrát alebo viackrát substituentmi zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, CF3, NO2, amino, C|.6-alkyl, Ci_6-alkoxy, fenyl a SO2NR51R52; kde
    R51 a R52 predstavujú nezávisle vodík alebo C^-alkyl, alebo
    R51 a R52 spolu s N-atómom, ku ktorému sú viazané, tvoria piperidinylový kruh, a „A“ predstavuje kruh s piatimi až siedmimi atómami, kondenzovaný s benzénovým kruhom v polohách označených „a“ a „b“, a tvorený nasledujúcimi dvojväzbovými radikálmi:
    a-NR6-CH2-CH2-b a-CH2-NR6-CH2-b; a-CH2-CH2-NR6-b;
    a-NR6-CH2-CH2-CH2-b;
    a-CH2-NR6-CH2-CH2-b;
    a-CH2-CH2-NR6-CH2-b;
    a-CH2-CH2-CH2-NR6-b;
    a-NR6-CH2-CH2-CH2-CH2-b; a-CH2-NR6-CH2-CH2-CH2-b; a-CH2-CH2-NR6-CH2-CH2-b;
    a-CH2-CH2-CH2-NR6-CH2-b; alebo a-CH2-CH2-CH2-CH2-NR6-b; kde
    R6 predstavuje vodík, C^-alkyl alebo CH2CH2OH; alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  2. 2. Derivát indol-2,3-dión-3-oxímu podľa nároku 1, kde „Het“ je laktónový kruh všeobecného vzorca (VI):
    kde m je 1, 2, 3 alebo 4.
  3. 3. Derivát indol-2,3-dión-3-oxímu podľa niektorého z nárokov 1 až 2, predstavovaný všeobecným vzorcom (II) kde
    R1 predstavuje vodík, C^-alkyl alebo benzyl;
    „Het“ predstavuje tetrahydrofuranylový alebo izoxazolylový kruh, ktorý môže byť prípadne jedenkrát alebo viackrát substitovaný substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, Cj^-alkyl, Cj.s-alkoxyskupinu a oxoskupinu; n je 0, 1,2, alebo 3;
    R5 predstavuje fenyl, naftyl, tienyl alebo pyridyl, ktoré môžu byť všetky jedenkrát alebo viackrát substituované substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, CF3, NO2, amino, Ci_6-alkyl, C,.6-alkoxy, fenyl a SO2NR31R32; kde
    R51 a R52 nezávisle predstavujú vodík alebo Cj.6-alkyl, alebo
    R31 a R32 spolu s N-atómom, ku ktorému sú viazané, tvoria piperidinylový kruh; a „A“ predstavuje kruh s 5 až 7 atómami kondenzovaný s benzénovým kruhom v polohách označených „a“ a „b“, a tvorený nasledujúcimi dvojväzbovými radikálmi: a-NR6-CH2-CH2-b;
    a-CH2-NR6-CH2-b;
    a-CH2-CH2-NR6-b;
    a-NR6-CH2-CH2-CH2-b;
    a-CH2-NR6-CH2-CH2-b;
    a-CH2-CH2-NR6-CH2-b; a-CH2-CH2-CH2-NR6-b;
    a-NRó-CH2-CH2-CH2-CH2-b; a-CH2-NR6-CH2-CH2-CH2-b; a-CH2-CH2-NR6-CH2-CH2-b; a-CH2-CH2-CH2-NR6-CH2-b; alebo a-CH2-CH2-CH2-CH2-NR6-b; kde
    R6 predstavuje vodík, Ci_6-alkyl alebo CH2CH2OH.
  4. 4. Derivát indol-2,3-dión-3-oxímu podľa nároku 3, kde n je 0,1 alebo 2, a
    R3 predstavuje fenyl alebo pyridyl, ktoré môžu byť oba jedenkrát alebo viackrát substituované substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, CF3, NO2, amino, C|.6-alkyl, C^-alkoxy, fenyl a SO2NR51R52; kde
    R31 a R32 nezávisle predstavujú vodík alebo C|.6-alkyl, alebo
    R51 a R52 spolu s N-atómom, ku ktorému sú pripojené, tvoria reťazec -(CH2)m-, kde m je 2, 3,4, 5 alebo 6.
  5. 5. Derivát indol-2,3-dión-3-oxímu podľa nároku 3, predstavovaný všeobecným vzorcom (III):
    N-O-(CH2)„-Het (ΠΙ)
    R1, R3, R6, „Het“ a n majú význam uvedený v nároku 3.
  6. 6. Derivát indol-2,3-dión-3-oxímu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde „Het“ je laktónový kruh vzorca (VII):
    o kde p je 1, 2, 3, alebo 4.
  7. 7. Derivát indol-2,3-dión-3-oxímu podľa nároku 3, ktorým je 8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2-h]-izochinolín-2,3-dión-3-0-(3-(2-oxo)tetrahydrofuryl)oxím;
  8. 8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2h]-izochinolín-2,3-dión-3-0-(5-(4-bróm-3-metoxy)izoxazolylmetyl)oxím;
    8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2h]-izochinolín-2,3-dión-3-O-(5-(4-bróm-3-etoxy)izoxazolylmetyl)oxím;
    8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2h]-izochinolín-2,3-dión-3-O-(4-(N,5-(dimetyl-3-oxo)izoxazolylmetyl)oxím;
    8-mety]-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1 H-pyrol [3,2h] -izochinol ín-2,3 -dión-3 -0-(4-(N-metyl-5-terc-butyl-3-oxo)izoxazolylmetyl)oxím;
    8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1 H-pyrol [3,2h] -izochinolín-2,3 -dión-3-O-(4-(5-metyl-3-metoxy)izoxazolylmetyl)oxím; alebo
    8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fcnyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2h]-izochinolín-2,3-dión-3-0-(4-(5-metyl-3-etoxy)izoxazolylmetyl)oxím;
    alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
    8. Derivát indol-2,3-dión-3-oxímu podľa nároku 1, predstavovaný všeobecným vzorcom (IV):
    r' o R
    H kde
    R1 predstavuje vodík, C|.6-alkyl alebo benzyl;
    (IV) (V) aspoň jeden zo substituentov R31, R32 a R33 nezávisle predstavuje vodík, Cj.e-alkyl alebo hydroxy-C| 6-alkyl, a aspoň jeden zo substituentov R31, R32 a R33 nezávisle predstavuje (CH2)nRM; kde
    R34 predstavuje hydroxy, karboxy, C|.6-alkoxykarbonyl, C2.ó-alkenyloxykarbonyl, C2.6-alkinyloxykarbonyl, C3.7-cykloalkoxykarbonyl, C3.7-cykloalkyl-C1.6-alkoxykarbonyl, fenyloxykarbonyl, fenyl-C|.6-alkoxykarbonyl, alebo CONR35R36; kde
    R35 a R36 predstavuje vodík, Cb6-alkyl, C2.6-alkenyl, C2.6-alkinyl, hydroxy-C|.6-alkyl, C3.7-cykloalkyl, fenyl, fenyl-C,.6-alkyl alebo (CH2)n-R37, kde
    R37 predstavuje hydroxy, karboxy, C|.6-alkoxykarbonyl, C2.s-alkenyloxykarbonyl, C2.6-alkinyloxykarbonyl, C3.7-cykloalkoxy-karbonyl, C3.7-cykloalkyl-Ci_6-alkoxykarbonyl, fenyloxykarbonyl alebo fenyl-Cjjj-alkoxykarbonyl, alebo
    R35 a R36 spolu s N-atómom, ku ktorému sú pripojené tvoria morfolinylový alebo piperidinylový kruh, a n je 0, 1,2 alebo 3, a zvyšný substituent zo substituentov R31, R32 alebo R33 nezávisle predstavuje vodík, C^-alkyl, hydroxy-Cl71-alkyl, alebo -(CH2)n R34; kde R34 je definované, alebo jeden zo substituentov R31, R32 a R33 predstavuje vodík alebo C|.(-alkyl a dva zo substituentov R31, R32 a R33 spolu tvoria laktónový kruh všeobecného vzorca (VI):
    o kde mje 1, 2 alebo 3, a
    R5 predstavuje fenyl, naftyl, ticnyl alebo pyridyl, ktoré môžu byť všetky jedenkrát alebo viackrát substituované substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, CF3, NO2, amino, C1.6-alkyl, C|.6-alkoxy, fenyl a SO2NR51R52, kde
    R51 a R52 predstavujú nezávisle vodík alebo C^-alkyl, alebo
    R51 a R52 spolu s N-atómom, ku ktorému sú viazané, tvoria piperidinylový kruh; a „A“ predstavuje kruh s piatimi až siedmimi atómami, kondenzovaný s benzénovým kruhom v polohách označených „a“ a „b“, a tvorený nasledujúcimi dvojväzbovými radikálmi:
    a-NR6-CH2-CH2-b; a-CH2-NR6-CH2-b;
    a-CH2-CH2-NR6-b; a-NR6-CH2-CH2-CH2-b; a-CH2-NR6-CH2-CH2-b;
    a-CH2-CH2-NR6-CH2-b; a-CH2-CH2-CH2-NR6-b;
    a-NR6-CH2-CH2-CH2-CH2-b; a-CH2-NR6-CH2-CH2-CH2-b; a-CH2-CH2-NR6-CH,-CH2-b;
    a-CH2-CH2-CH2-NR6-CH2-b; alebo a-CH2-CH2-CH2-CH2-NR6-b; kde
    R6 predstavuje vodík, C^-alkyl alebo CH2CH2OH, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  9. 9. Derivát indol-2,3-dión-3-oxímu podľa nároku 8, predstavovaný všeobecným vzorcom (V):
    R1, R31, R32, R33, R5 a R6 majú význam uvedený v nároku
    8.
  10. 10. Derivát indol-2,3-dión-3-oxímu podľa nároku 8, ktorým je l-metyl-8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrol[3,2-h]izochinolín-2,3-dión-3-O-(karboxymetyl)oxím; l-metyl-8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2-h]izochinolín-2,3-dión-3-0-(etoxykarbonylmetyl)oxím; l-metyl-8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrol[3,2-h]izochinolín-2,3-dión-3-O-(karboxymetyl)oxím; l-metyl-8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2-h]-izochinolín-2,3-dión-3-0-(l-etoxykarbonyl-1 -metyletyljoxím; l-metyl-8-metyl-5-(4-(N, N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrol[3,2-h]-izochinolín-2,3 -dión-3 -O-( 1 -etoxykarbonyl-1 -metyletyljoxím; 8-mctyl-5-fcnyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2-h]-izochinolin-2,3-dión-3-O- (karboxymetyl)oxím; 8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2-h]-izochinolín-2,3-dión-3-O-(karboxy-l- metyletyljoxím; 8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2-h]-izochinolín-2,3-dión-3-O-(etoxykarbonylmetyl)oxím; 8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2-h]-izochinolin-2,3-dión-3-0-(izopropoxykarbonylmetyl)oxím; 8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2-h]-izochinolín-2,3 -dión-3-O-( 1 -etoxykarbonyl-1 -metyljety loxim; 8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2-h]-izochinolin-2,3-dión-3-0-(terc-butoxykarbonylmetyl)oxím; 8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2-h]-izochinolín-2,3-dión-3-O-(N,N-dimetylkarbamoylmetyl)oxím; 8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2-h)-izochinolín-2,3-dión-3-O-(N-metylkarbamoylmctyl)oxím; 8-metyi-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2-h]-izochinolín-2,3-dión-3-O-(N-fenylkarbamoylmetyl)oxím; 8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2-h]-izochinolín-2,3-dión-3-0-(N,N-di(2-hydroxyetyl)karbamoylmetyljoxím;
    8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2-h]-izochinolín-2,3-dión-3-0-(morfolinokarbonylmetyl)oxím; 8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2-h]-izochinolín-2,3-dión-3-0-(etoxykarbonylmetylkarbamoylmetyljoxim;
    8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2-h]-izochinolin-2,3-dión-3-0-(N,N-di(2-(N,N-dietylamino)etyl)-karbamoyljoxím;
    8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1 H-pyrol(3,2-h)izochinolín-2,3-dión-3-0-(karboxymetyljoxím;
    8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1 H-pyrol [3,2-h] izochinolín-2,3 -dión-3-O-(2-hydroxyetyljoxím;
    8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1 H-pyrol [3,2-h] izochinolín-2,3 -dión-3-O-( 1 -karboxy- 1 -metyletyljoxím;
    8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2-h]izochinolín-2,3-dión-3-0-(etoxykarbonylmetyljoxím;
    8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2-h]izochinolín-2,3-dión-3-O-(cyklopropylmetoxykarbonylmetyl)oxím;
    8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2-h]izochinolín-2,3-dión-3-0-(izopropoxykarbonylmetyl)oxím;
    8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2-h]izochinolín-2,3-dión-3-0-(N,N-dimetyl-karbamoylmetyl)oxím;
    8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1 H-pyrol[3,2-h] izochinolín-2,3 -dión-3-O-(piperidinokarbonylmetyl)oxím;
    8-metyl-5-(4-(piperidinosulfonyl)fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2-h]izochinolín-2,3-dión-3-0-(piperidinokarbonylmetyljoxím;
    8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2-h]izochinolín-2,3-dión-3-O-(morfolinokarbonylmetyl)oxím; alebo kyselina 8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)-fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrol[3,2-h]izochinolín-2,3-dión-3-O-(4-hydroxymaslová-2-yl)oxím alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
  11. 11. Derivát indol-2,3-dión-3-oxímu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 na použitie na prípravu farmaceutickej kompozície.
  12. 12. Farmaceutická kompozícia obsahujúca terapeuticky účinné množstvo derivátu indol-2,3- dión-3-oxímu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 spolu s farmaceutický prijateľným excipientom, nosičom alebo riedidlom.
  13. 13. Použitie derivátu indol-2,3-dión-3-oxímu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 na výrobu farmaceutickej kompozície na liečbu poruchy alebo choroby cicavca vrátane človeka, ktoré sú ovplyvniteľné antagonistami receptorov kyseliny glutámovej a/alebo aspartovej.
  14. 14. Použitie podľa nároku 13, kde poruchou alebo chorobou je cerebrovaskuláma porucha, lathyrizmus, Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba, amyotrofická laterálna skleróza (ALS), schizofrénia, parkinsonizmus, epilepsia, úzkosť, bolesť alebo drogová závislosť.
  15. 15. Spôsob prípravy derivátu indol-2,3-dión-3-oxímu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, ktorý zahŕňa stupeň, v ktorom reaguje zlúčenina všeobecného vzorca kde R1, R5 a „A“ majú význam uvedený v nároku 1, s reaktantom majúcim vzorec
    H2N—O---R3 alebo kde R3 a m majú význam uvedený v nároku 1, prípadne nasledovaný prevedením takto získanej zlúčeniny na inú zlúčeninu podľa vynálezu alebo na farmaceutický prijateľnú soľ.
SK676-98A 1996-10-01 1997-10-01 Deriváty indol-2,3-dión-3-oxímu, spôsob ich prípravy, použitie a farmaceutická kompozícia s ich obsahom SK282729B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK106996 1996-10-01
DK127796 1996-11-13
PCT/DK1997/000418 WO1998014447A1 (en) 1996-10-01 1997-10-01 Novel indole-2,3-dione-3-oxime derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK67698A3 SK67698A3 (en) 1998-11-04
SK282729B6 true SK282729B6 (sk) 2002-11-06

Family

ID=26065167

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK676-98A SK282729B6 (sk) 1996-10-01 1997-10-01 Deriváty indol-2,3-dión-3-oxímu, spôsob ich prípravy, použitie a farmaceutická kompozícia s ich obsahom

Country Status (29)

Country Link
US (3) USRE38200E1 (sk)
EP (1) EP0869958B1 (sk)
JP (1) JP3319762B2 (sk)
KR (1) KR100492052B1 (sk)
CN (1) CN1093859C (sk)
AT (1) ATE286052T1 (sk)
AU (1) AU716435B2 (sk)
BG (1) BG63874B1 (sk)
BR (1) BR9706765A (sk)
CA (1) CA2238410C (sk)
CZ (1) CZ297938B6 (sk)
DE (1) DE69732090T2 (sk)
DK (1) DK0869958T3 (sk)
EE (1) EE9800144A (sk)
ES (1) ES2235253T3 (sk)
HK (1) HK1017682A1 (sk)
HU (1) HU225145B1 (sk)
IL (1) IL124563A (sk)
IS (1) IS2123B (sk)
NO (1) NO310722B1 (sk)
NZ (1) NZ330456A (sk)
PL (1) PL193041B1 (sk)
PT (1) PT869958E (sk)
RU (1) RU2190612C2 (sk)
SI (1) SI0869958T1 (sk)
SK (1) SK282729B6 (sk)
TR (1) TR199800956T1 (sk)
UA (1) UA54403C2 (sk)
WO (1) WO1998014447A1 (sk)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA54403C2 (uk) * 1996-10-01 2003-03-17 Н'Юросерч А/С Похідні індол-2,3-діон-3-оксиму, фармацевтична композиція, спосіб лікування розладу чи захворювання ссавців, у тому числі людини та спосіб одержання похідних індол-2,3-діон-3-оксиму
DE69922936T2 (de) 1998-03-31 2005-12-08 Neurosearch A/S Verwendung von indol-2,3-dione-3-oximderivate als ampa-antagonisten
DE60041399D1 (de) 1999-05-19 2009-03-05 Painceptor Pharma Corp Hemmer der protonenabhängigen kationenkanäle und deren verwendung in der behandlung von ischemiebedingten erkrankungen
AU781067B2 (en) * 2000-01-24 2005-05-05 Neurosearch A/S Isatine derivatives with neurotrophic activity
IT1318636B1 (it) * 2000-07-21 2003-08-27 Roberto Pellicciari Derivati dell'acido 2- o 3- tenoico ad attivita' antagonista deirecettori del glutammato.
EP1361878A1 (en) * 2001-02-15 2003-11-19 Neurosearch A/S Treatment of parkinson's disease by the combined action of a compound with neurotrophic activity and a compound enhancing the dopamine activity
JP2005522408A (ja) 2001-07-13 2005-07-28 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー ５−ＨＴ受容体リガントとしてのヘキサヒドロアゼピノ（４，５−ｇ）インドールおよびインドリン
CN1296372C (zh) * 2002-08-22 2007-01-24 神经研究公司 制备吲哚－2,3－二酮－3－肟衍生物的对映异构体的方法
GB0507298D0 (en) 2005-04-11 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
CN101346375B (zh) 2005-11-23 2013-04-10 阿罗斯药物有限责任公司 调节门离子通道用组合物和方法
US20080021034A1 (en) * 2006-04-10 2008-01-24 Painceptor Pharma Corporation Compositions and methods for modulating gated ion channels
WO2007115409A1 (en) * 2006-04-10 2007-10-18 Painceptor Pharma Corporation Compositions and methods for modulating gated ion channels
WO2008031831A2 (en) * 2006-09-12 2008-03-20 Neurosearch A/S Pharmaceutical compositions comprising combinations of an ampa/kainate antagonistic compound and an inhibitor of a multidrug resistance protein
US20080108622A1 (en) * 2006-10-19 2008-05-08 Eisenach James C Combination therapy for the treatment of pain
US20080108603A1 (en) * 2006-10-19 2008-05-08 Eisenach James C Combination therapy for the treatment of pain
WO2010104324A2 (ko) * 2009-03-10 2010-09-16 한국과학기술연구원 베타-아밀로이드 집적체 및 피브릴에 우수한 결합 친화도를 가지는 할로겐화 이소인돌론 화합물, 및 이의 제조 방법 및 용도
CN102653538A (zh) * 2011-03-04 2012-09-05 爱斯医药科技(南京)有限公司 Spd-502的制备方法
US10604484B2 (en) 2015-04-29 2020-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv Indolone compounds and their use as AMPA receptor modulators
EP3288940B9 (en) 2015-04-29 2021-07-21 Janssen Pharmaceutica NV Azabenzimidazoles and their use as ampa receptor modulators
US10513523B2 (en) 2015-04-29 2019-12-24 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazopyrazines and pyrazolopyrimidines and their use as AMPA receptor modulators
JP6804469B2 (ja) 2015-04-29 2020-12-23 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ベンゾイミダゾロン及びベンゾチアゾロン化合物並びにａｍｐａ受容体調節因子としてのそれらの使用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX9204914A (es) * 1991-08-28 1993-07-01 Frank Watjen Nuevos derivados de isatinoxima, metodo para su preparacion y composicion farmaceutica que los comprende.
US5721230A (en) 1993-05-10 1998-02-24 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrroles
JP3439215B2 (ja) * 1993-05-13 2003-08-25 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ Ａｍｐａ拮抗薬およびそれを用いての治療方法
DK81593D0 (da) * 1993-07-07 1993-07-07 Neurosearch As Nye isatinoximderivater, deres fremstilling og anvendelse
JP3164372B2 (ja) * 1994-09-14 2001-05-08 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ 融合インドール及びキノキサリン誘導体、その製造および使用
JP3164371B2 (ja) * 1994-09-14 2001-05-08 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ インドール−２，３−ジオン−３−オキシム誘導体、その製造および使用
UA54403C2 (uk) * 1996-10-01 2003-03-17 Н'Юросерч А/С Похідні індол-2,3-діон-3-оксиму, фармацевтична композиція, спосіб лікування розладу чи захворювання ссавців, у тому числі людини та спосіб одержання похідних індол-2,3-діон-3-оксиму

Also Published As

Publication number Publication date
ES2235253T3 (es) 2005-07-01
SI0869958T1 (en) 2005-06-30
UA54403C2 (uk) 2003-03-17
EE9800144A (et) 1998-10-15
BG102489A (en) 1999-04-30
DE69732090T2 (de) 2005-12-29
NZ330456A (en) 1998-11-25
HU225145B1 (en) 2006-07-28
MX9804365A (es) 1998-10-31
PL327073A1 (en) 1998-11-23
NO982466D0 (no) 1998-05-29
IS4748A (is) 1998-05-18
AU4376897A (en) 1998-04-24
DK0869958T3 (da) 2005-04-18
EP0869958B1 (en) 2004-12-29
HUP9901630A2 (hu) 1999-08-30
PT869958E (pt) 2005-05-31
HUP9901630A3 (en) 2001-11-28
KR100492052B1 (ko) 2005-09-30
CN1093859C (zh) 2002-11-06
AU716435B2 (en) 2000-02-24
IS2123B (is) 2006-07-14
JP2000501432A (ja) 2000-02-08
IL124563A (en) 2005-05-17
RU2190612C2 (ru) 2002-10-10
NO310722B1 (no) 2001-08-20
DE69732090D1 (de) 2005-02-03
ATE286052T1 (de) 2005-01-15
CN1207100A (zh) 1999-02-03
EP0869958A1 (en) 1998-10-14
US6124285A (en) 2000-09-26
TR199800956T1 (xx) 1998-12-21
PL193041B1 (pl) 2007-01-31
SK67698A3 (en) 1998-11-04
CZ297938B6 (cs) 2007-05-02
HK1017682A1 (en) 1999-11-26
USRE38200E1 (en) 2003-07-22
WO1998014447A1 (en) 1998-04-09
CZ160698A3 (cs) 1998-10-14
JP3319762B2 (ja) 2002-09-03
BR9706765A (pt) 1999-09-14
US6693111B1 (en) 2004-02-17
NO982466L (no) 1998-07-31
BG63874B1 (bg) 2003-04-30
CA2238410A1 (en) 1998-04-09
KR19990071823A (ko) 1999-09-27
IL124563A0 (en) 1998-12-06
CA2238410C (en) 2007-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK282729B6 (sk) Deriváty indol-2,3-dión-3-oxímu, spôsob ich prípravy, použitie a farmaceutická kompozícia s ich obsahom
JP3439215B2 (ja) Ａｍｐａ拮抗薬およびそれを用いての治療方法
US20060229311A1 (en) Isatine derivatives with neurotrophic activity
HU211632A9 (en) Novel isatinoxime derivatives, their preparation and use
EP1066037B1 (en) Use of indole-2,3-dione-3-oxime derivatives as ampa antagonists
EP0781284B1 (en) Indole-2,3-dione-3-oxime derivatives, their preparation and use
US5599812A (en) Tricyclic pyrrolopyrazine 5-HT3 -active compounds
US6936604B2 (en) Bridged bicyclic amino acid-derived [1,4]benzodiazepine vasopressin receptor antagonists
MXPA98004365A (en) Novel indole-2,3-dione-3-oxime derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20111001