WO2010104324A2 - 베타-아밀로이드 집적체 및 피브릴에 우수한 결합 친화도를 가지는 할로겐화 이소인돌론 화합물, 및 이의 제조 방법 및 용도 - Google Patents

베타-아밀로이드 집적체 및 피브릴에 우수한 결합 친화도를 가지는 할로겐화 이소인돌론 화합물, 및 이의 제조 방법 및 용도 Download PDF

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WO2010104324A2
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이지훈
김동진
유경호
김영수
박웅서
강용구
문대혁
오승준
류진숙
김재승
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한국과학기술연구원
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    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
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    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
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    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C07D209/49—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide and having in the molecule an acyl radical containing a saturated three-membered ring, e.g. chrysanthemumic acid esters

Definitions

  • the present invention relates to halogenated isoindoleone compounds having good binding affinity to beta-amyloid aggregates and fibrils, and methods and uses for their preparation.
  • Dementia is not a disease caused by one cause but a clinical syndrome caused by various causative diseases. There are more than 70 causative diseases known to date. Among them, Alzheimer's disease, cerebrovascular dementia, Parkinson's disease and the like are known causes of senile dementia.
  • Alzheimer's disease which accounts for the majority of dementia-caused diseases, was first discovered in 1907 by German doctor Alois Alzheimer.
  • Alzheimer's disease is a neurodegenerative disease, and the incidence increases with age, according to the US statistics.
  • One in ten people over 65 years old and four out of 10 people over 85 years old suffer from this disease.
  • Alzheimer's disease patients with Alzheimer's disease show decreased brain tissue volume, decreased brain activity metabolism, and the brain is only about one-fourth the size of normal people because of the decrease in the number of neurons in the brain. Symptoms include memory loss, loss of cognition, impairment of thinking and judgment, personality changes, and emotional disorders. Later, they become unable to care for themselves and die.
  • SPs senile plaques
  • NFTs neurofibrillary bundles that look like tangled threads inside neurons.
  • the senile plaque is composed of beta-amyloid protein, which is mostly composed of about 40-42 amino acids, and the bundle of cardiac fibers is a cell caused by hyperphosphorylation of tau, a microtubule-binding protein. It is made by my protein aggregation. It is estimated that abnormal protein aggregation, which is common in these two phenomena, is closely related to the pathogenesis of the disease. Therefore, the beta-amyloid hypothesis that beta-amyloid will be the cause of Alzheimer's disease is strongly accepted by various experimental evidences after the acetylcholine hypothesis, which was thought to be the cause of Alzheimer's disease in the early 1980s. .
  • the senile plaque is entangled with one or two kinds of proteins in the central part.
  • This protein is composed of 40 or 42 amino acids.
  • a ⁇ 40 is composed of 40 amino acids and A ⁇ 42 is composed of 42 amino acids.
  • a ⁇ 40 is a major cause of Alzheimer's disease, while A ⁇ 42 has little virulence, while A ⁇ 42 is highly virulent and accounts for most of the amyloid deposits present in the plaque's central region.
  • beta-amyloid protein is produced from amyloid precursor protein (APP).
  • APP amyloid precursor protein
  • ⁇ , ⁇ , and ⁇ -secretases in the brain, among which ⁇ and ⁇ -secretases break down both ends of the A ⁇ 42 amino acid sequence of APP to produce A ⁇ 42.
  • APP is a protein present in the brain of normal people, and is usually metabolized by ⁇ -secretase and is present mostly in the secreted form of sAPPa.
  • sAPPa acts like a growth factor in the brain, promotes the growth of brain cells, and plays an important role in memory and learning ability.
  • a ⁇ 42 which should be present, is generated in large quantities to form fibrils, and fibrils gather to form plaques.
  • Molecular imaging is a non-invasive method of imaging life phenomena in cells or molecular units of living organisms. It can help diagnose diseases by imaging microscopic functional differences in the initial state where anatomical changes do not occur. have. Molecular imaging therefore enables early detection and treatment of pre-disease conditions, new possibilities in the development of therapeutic agents, and early evaluation of post-treatment responses to minimize the toxicity associated with treatment and to tailor treatments to patients. . Inspection methods for obtaining such images include single photon emission computed tomography (SPECT) and positron emission tomography (PET). Imaging techniques using PET or SPECT are rapidly developing to evaluate the function of the central nervous system and are actually useful techniques for basic medical research and clinical practice. Both techniques are useful in distinguishing between steady state and disease information. In general, PET has better sensitivity and resolution, and can better reflect biochemical changes in quantitative analysis. More useful.
  • SPECT single photon emission computed tomography
  • PET positron emission tomography
  • anatomical images such as CT and MRI can detect structural abnormalities of tumors and brains, but they are limited in that they do not detect typical degenerative changes early in the brain. Accordingly, molecular images using nuclear medicine techniques such as SPECT and PET are being actively researched as a tool for diagnosing Alzheimer's disease, and especially radioactive PET for imaging beta-amyloid accumulation which is considered as a causative agent of Alzheimer's disease. Research to develop probes is being actively conducted.
  • Congo red (CR) derivatives are dyes that bind strongly to beta-amyloid fibrils, but have too polar and hydrophilic organic acid groups that do not cross the brain blood barrier (BBB).
  • BBB brain blood barrier
  • Thioflavin-T (Th-T) a benzothiazole derivative, is also difficult to develop as a radioactive probe because it is very difficult to cross the cerebrovascular barrier due to the charged and negative ions.
  • the benzothiazole derivative, PIB is a chemically altered Th-T that increases fat solubility and can be used as a diagnostic reagent because it can cross the cerebrovascular barrier and bind strongly to beta-amyloid.
  • PIB is labeled with the radioactive isotope 11 C, so its half-life is very short (20 minutes).
  • the naphthalene derivative 2- (1- ⁇ 6-[(2- [ 18 fluorine] fluoroethyl) (methyl) amino] -2-naphthyl ⁇ ethylidine ⁇ malononitrile (FDDNP) is a chemical agent of naproxen.
  • oligomers are five times more toxic than beta-amyloid fibrils, and that only A ⁇ 42 forms this oligomer form.Along with the fibrils produced by A ⁇ 42, oligomers are also Alzheimer's. It has emerged as a new target for early diagnosis of the disease.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for early diagnosis, prevention or treatment of dementia containing the compound as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is to provide an inhibitor of the formation of beta-amyloid fibrils containing the compound as an active ingredient.
  • the present inventors found that isoindol-1,3-dione and isoindol-1-one basic skeletons, which are non-steroidal anti-inflammatory drugs It has been found that the novel halogenated isoindoleone compound having a shows a particularly good binding ability to beta-amyloid, and the cerebrovascular barrier permeability is easy.
  • halogenated isoindoleone compounds can be used for early diagnosis of diseases associated with beta-amyloid accumulation when labeled with radioactive isotopes such as 18 F.
  • the present invention relates to a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • A is a C ⁇ O or CH 2 group
  • R 1 is a halogen atom selected from hydrogen, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine and iodine, a C 1 -C 8 alkyl group, a C 1 -C 8 alkoxy group or a general formula X [(CH 2 ) a O] b ⁇ Is the displayed group,
  • R 2 is a C 1 -C 8 alkylamino group or a group represented by the formula -NR 6 [(CH 2 ) c O] d (CH 2 ) e Y,
  • R 6 is hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, unsubstituted benzyl, benzyl substituted with one or two C 1 -C 8 alkoxy groups, or C 1 -C 8 straight or branched alkoxycarbonyl,
  • X is a halogen atom, tosyloxy, mesyloxy, nosyloxy or C 1 -C 8 straight or branched alkylsilyloxy group selected from hydroxy, fluorine, chlorine, bromine and iodine,
  • Y is a halogen atom, tosyl, mesyl, nosyl, C 1 -C 8 straight or branched alkylsilyl group selected from hydrogen, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine and iodine,
  • a and c are integers from 1 to 8
  • b, d and e are integers from 0 to 8
  • R 1 is a group represented by the general formula X [(CH 2 ) a O] b- , b is 0
  • R 2 is a C 1 -C 8 alkylamino group
  • R 1 is a group represented by the general formula X [(CH 2 ) a O] b-
  • Y is tosyl, mesyl, nosyl
  • C 1 -C 8 alkoxy E is 0 for a carbonyl or C 1 -C 8 alkylsilyl group.
  • the compound of Formula 1 may include a compound labeled with a radioactive element, such as a compound in which at least one halogen or carbon atom is a radioisotope such as 18 F or 11 C in its molecular structure.
  • a radioactive element such as a compound in which at least one halogen or carbon atom is a radioisotope such as 18 F or 11 C in its molecular structure.
  • the present invention provides a method for preparing the compound of Formula 1, and a pharmaceutical composition for treating degenerative brain disease containing the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition for early diagnosis of a disease directly related to beta-amyloid fibrils, containing the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the compound of formula 1 may be a compound labeled with a radioactive element, such as a compound comprising at least one halogen radioisotope, for example 18 F, in its molecular structure.
  • a radioactive element such as a compound comprising at least one halogen radioisotope, for example 18 F, in its molecular structure.
  • 1 to 6 are photographs showing the results of fluorescent staining of fibrils in the brain tissues of normal and transgenic mice by the method described in Example 33.
  • Figure 6 relates to compound 1b-11 (Tg) of the present invention.
  • Formula 1a represents a compound in which A is a C ⁇ O group, that is, isoindole-1,3-dione derivative.
  • R 1 and R 2 are as defined in the formula (1).
  • R 1 and R 2 are as defined in the formula (1).
  • the compound of Formula 1 includes all forms of pharmaceutically acceptable salts derived from conventional inorganic or organic acids which are well known to those skilled in the art.
  • inorganic or organic acids capable of forming pharmaceutically acceptable salts with compounds of Formula 1 include hydrochloric acid, bromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, acetic acid, glycolic acid, lactic acid, pyruvic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid , Fumaric acid, malic acid, mandelic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, palmitic acid, maleic acid, hydroxymaleic acid, benzoic acid, hydroxybenzoic acid, phenylacetic acid, cinnamic acid, salicylic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, etc. Can be mentioned.
  • R 2 is —NR 6 [(CH 2 ) c O] d (CH 2 ) e Y
  • R 6 is hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, unsubstituted benzyl, 1 or 2 Benzyl substituted with a C 1 -C 8 alkoxy group, or a C 1 -C 8 straight or branched alkoxycarbonyl group
  • Y is a halogen atom selected from fluorine, chlorine, bromine and iodine
  • d is 0,
  • e is 1
  • Compounds which are integers of from 8 to 8, for example, compounds 1a-1, 1a-2, and 1b-1 to 1b-5, may be represented by the general formula Y (CH 2 ) e OR 3 (wherein Y Is a halogen atom selected from fluorine, chlorine, bromine and iodine, R 3 is a tosyl (Ts), mesyl (Ms) or nosyl (Ns) group
  • a and R 1 are a halogen atom selected from hydrogen, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine and iodine, a C 1 -C 8 alkyl group or a C 1 -C 8 alkoxy group
  • R 6 is hydrogen, C 1- C 8 alkyl, unsubstituted benzyl, benzyl substituted with one or two C 1 -C 8 alkoxy groups, or C 1 -C 8 straight or branched alkoxycarbonyl groups.
  • R 2 is —NR 6 [(CH 2 ) c O] d (CH 2 ) e Y, wherein R 6 is hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, unsubstituted benzyl, 1 or 2 Benzyl substituted with a C 1 -C 8 alkoxy group, or a C 1 -C 8 straight or branched alkoxycarbonyl group, Y is a halogen atom selected from fluorine, chlorine, bromine and iodine, and c, d and e are each 1 Compounds which are integers of 8 to 8, for example, Compounds 1b-6 to 1b-9 may be represented by the general formula Y [(CH 2 ) c O] d (CH 2 ) e OR 3 where Y is fluorine , A halogen atom selected from chlorine, bromine and iodine, R 3 is a tosyl, mesyl or nosyl group, and c, d and e
  • R 1 is a group represented by the general formula X [(CH 2 ) a O] b- , X is a halogen atom selected from fluorine, chlorine, bromine and iodine, and a and b are each 1 To an integer of 8 to 8, and R 2 is a C 1 -C 8 alkylamino group, for example, compounds 1b-10 and 1b-11 represent a compound of Formula 3 below Formula X [(CH 2 ) a O] b R It can be obtained by nucleophilic substitution reaction with a compound of 3 (wherein X is a halogen atom selected from fluorine, chlorine, bromine and iodine and R 3 is a tosyl, mesyl or nosyl group).
  • A is as defined in formula 1, R 2 is a C 1 -C 8 alkylamino group.
  • R 1 is a halogen atom selected from hydrogen, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine and iodine or a C 1 -C 8 alkyl group or a C 1 -C 8 alkoxy group
  • R 2 is —NR 6 [ (CH 2 ) c O] d (CH 2 ) e Y
  • R 6 is hydrogen
  • Y is a straight or branched C 1 -C 8 alkylsilyl group
  • c is an integer from 1 to 8
  • d is 1
  • compound 1b-26 is a compound of formula ( 2 ) is represented by the general formula X (CH 2 ) c OR 4 (where X is a halogen atom selected from fluorine, chlorine, bromine and iodine, c is an integer from 1 to 8 and R 4 is C 1 -C 8 straight or branched alkylsilyl such as t -butyldimethylsilyl (TBDMS)
  • R 2 is —NR 6 [(CH 2 ) c O] d (CH 2 ) e Y
  • R 6 is C 1 -C 8 alkyl, unsubstituted benzyl, 1 or 2 C 1 Benzyl substituted with a -C 8 alkoxy group, or a C 1 -C 8 straight or branched alkoxycarbonyl group
  • Y is a straight or branched C 1 -C 8 alkylsilyl group
  • c is an integer from 1 to 8
  • d is 1
  • e is 0, for example
  • compound 1b-27 is a compound represented by the formula 4 R 6 X (wherein R 6 is C 1 -C 8 alkyl, unsubstituted benzyl, 1 or 2 Benzyl substituted with a C 1 -C 8 alkoxy group, or a C 1 -C 8 straight or branched alkoxycarbonyl group
  • X is a halogen atom selected from flu
  • R 1 is a halogen atom selected from hydrogen, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine and iodine, a C 1 -C 8 alkyl group or a C 1 -C 8 alkoxy group, c Is an integer from 1 to 8, and R 4 is a C 1 -C 8 straight or branched alkylsilyl group.
  • R 2 is —NR 6 [(CH 2 ) c O] d (CH 2 ) e Y
  • R 6 is hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, unsubstituted benzyl, 1 or 2 Benzyl substituted with a C 1 -C 8 alkoxy group, or a C 1 -C 8 straight or branched alkoxycarbonyl group
  • c is an integer from 1 to 8
  • d is 1
  • e is 0, and
  • Y is hydrogen
  • Compound 1b-28 may be obtained by treating a compound of Formula 5 with, for example, t-butylammonium fluoride.
  • R 1 is a halogen atom selected from hydrogen, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine and iodine, a C 1 -C 8 alkyl group or a C 1 -C 8 alkoxy group, c Is an integer from 1 to 8, R 4 is a C 1 -C 8 straight or branched alkylsilyl group, R 6 is hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, unsubstituted benzyl, 1 or 2 C 1 -C Benzyl substituted with an 8 alkoxy group, or a C 1 -C 8 straight or branched alkoxycarbonyl group.
  • R 1 is a group represented by the general formula X [(CH 2 ) a O] b- , wherein X is a C 1 -C 8 straight or branched alkylsilyloxy group, and a and b are each A compound of formula 1 , wherein R 2 is an integer of 1 to 8, and R 2 is a C 1 -C 8 alkylamino group, for example, compound 1b-29 is a compound represented by Formula X [(CH 2 ) a O] b R 4 ( X is a halogen atom selected from fluorine, chlorine, bromine and iodine, a and b are each an integer of 1 to 8, and R 4 is a C 1 -C 8 straight or branched alkylsilyl group) It can obtain by nucleophilic substitution reaction with a compound.
  • R 1 is a group represented by the general formula X [(CH 2 ) a O] b- , wherein X is a C 1 -C 8 straight or branched alkylsilyloxy group, and a and b are each Is an integer from 1 to 8, R 2 is —NR 6 [(CH 2 ) c O] d (CH 2 ) e Y, R 6 is C 1 -C 8 straight or branched alkoxycarbonyl, Y is hydrogen And d is 0, e is an integer of 1 to 8, for example, compound 1b-30 is a compound of Formula 6, for example, C 1 -C 8 straight or branched C 1 -C 8 carboxyl Obtained by reaction with acid anhydride.
  • R 4 is a C 1 -C 8 straight or branched alkylsilyl group
  • a and b are each an integer from 1 to 8
  • R 7 is a C 1 -C 8 alkyl group to be.
  • R 1 is a group represented by the general formula X [(CH 2 ) a O] b ⁇ , wherein X is a hydroxy group, and a and b are each an integer of 1 to 8, for example ,
  • Compound 1b-31 can be obtained by treating a compound represented by the following formula (7) with, for example, t-butylammonium fluoride.
  • R 4 is a C 1 -C 8 straight or branched alkylsilyl group
  • a and b are each an integer from 1 to 8
  • R 6 is C 1 -C 8 straight Or branched alkoxycarbonyl
  • R 7 is a C 1 -C 8 alkyl group.
  • R 2 is —NR 6 [(CH 2 ) c O] d (CH 2 ) e Y
  • R 6 is hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, unsubstituted benzyl, 1 or 2 Benzyl substituted with a C 1 -C 8 alkoxy group, or a C 1 -C 8 straight or branched alkoxycarbonyl group
  • Y is a tosyl, mesyl or nosyl group
  • c is an integer from 1 to 8
  • d is 1 to 3 and
  • e is 0, a phosphorus compound
  • the compound 1b-12 to 1b-16 is a compound represented by the formula (8) the formula R 3 X (wherein, X is a halogen selected from fluorine, chlorine, bromine and iodine It is an atom, R ⁇ 3> can be obtained by nucleophilic substitution reaction with the compound of the tosyl, mesyl, or nosyl group.
  • R 1 is a halogen atom selected from hydrogen, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine and iodine, a C 1 -C 8 alkyl group or a C 1 -C 8 alkoxy group
  • R 6 is hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, unsubstituted benzyl, benzyl substituted with one or two C 1 -C 8 alkoxy groups, or a C 1 -C 8 straight or branched alkoxycarbonyl group.
  • R 1 is a group represented by the general formula X [(CH 2 ) a O] b- , and R 2 is -NR 6 [(CH 2 ) c O] d (CH 2 ) e Y
  • R 6 is a C 1 -C 8 straight or branched alkoxycarbonyl group
  • X is a tosyloxy, mesyloxy or nosyloxy group
  • Y is hydrogen
  • a, b, c and e are integers of 1 to 8, respectively. and, d is 0.
  • the compound 1b-17 and 1b-18 is a compound of formula (9) the formula R 3 X (wherein, X is a halogen atom selected from fluorine, chlorine, bromine and iodine and , R 3 is a tosyl, mesyl or nosyl group).
  • R 6 is C 1 -C 8 straight or branched alkoxycarbonyl
  • R 7 is a C 1 -C 8 alkyl group
  • a and b are each an integer from 1 to 8 to be.
  • R 1 is a halogen atom selected from hydrogen, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine and iodine, a C 1 -C 8 alkyl group or a C 1 -C 8 alkoxy group
  • R 2 is a C 1 -C 8 alkylamino group
  • R 3 is a tosyl, mesyl or nosyl group
  • R 6 is hydrogen or a C 1 -C 8 straight or branched alkoxycarbonyl group
  • a, b and c are each 1 It is an integer of -8.
  • the mixture was extracted with ethyl acetate and water, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography to obtain 25 mg (54% yield) of the title compound. Got it.
  • reaction yield (39.07%) was confirmed using thin membrane chromatography.
  • the reaction solvent was removed by blowing nitrogen gas at 120 ° C., and the residue was dissolved in 1 mL of acetonitrile and then purified by high performance liquid chromatography.
  • Injection with 5-methoxy-2- (4- (2-fluoroethyl) methylaminophenyl) -2,3-dihydroisoindol-1-one (1b-3), UV and radioactive It was confirmed from the chromatogram that the title compound was synthesized from the peak having the same retention time at approximately 9.5 minutes.
  • Example 31 Pharmacological Activity Test—K i Value Analysis with Beta-amyloid Fibrils Using Gamma Rays of 125 I-TZDM in Vitro
  • 125 I-TZDM that did not bind to 125 I-TZDM bound to beta-amyloid fibrils was isolated using a cell harvester (Brandel M-24R). Nonspecific binding was performed using 2 ⁇ M Th-T, counted using gamma counter (Cobra-2), and then dissociation constant value (K d ) using GraphPad Prism (GraphPad Software, San Diego, Calif.) Was determined. The dissociation constant (K d ) of TZDM determined using beta-amyloid fibrils and 125 I-TZDM was 0.13 nM.
  • beta-amyloid fibrils To confirm binding affinity with beta-amyloid fibrils, add 850 ⁇ L of 10% ethanol to a 12 mm ⁇ 75 mm borosilicate glass tube and add 50 ⁇ L of beta-amyloid fibrils (A ⁇ 1-42 fibrils). The final reaction concentration was 11.5 nM), followed by 50 ⁇ L of each of the compound of the present invention (the concentration in the final reaction solution was 1 nM). 50 ⁇ L (final reaction concentration: 0.05 nM) of 125 I-TZDM was added thereto and incubated at room temperature for 3 hours. To separate the 125 I-TZDM is not combined with the amyloid fibrils and bound 125 I-TZDM - 3 hours after the cultured cell harvester (Brandel M-24R) using a beta. Nonspecific binding was performed using 2 ⁇ M Th-T and counted using a gamma counter.
  • i IC 50 / (1+ [L] / K d (Cheng, Y .; Prusoff, W. H. Biochem. Pharmacol, 22 , See 3099 (1973) Constant value (K i ) Was obtained.
  • Example 32 In vivo Pharmacokinetics Experiments-In vivo kinetic analysis of [ 18 F] labeled compounds in normal mouse in vivo
  • Blocking solution (1 g sodium hydroxide, 3 mL hydrogen peroxide, 100 mL distilled water) for 20 minutes, it was washed again with distilled water, soaked in 0.25% acetic acid solution for 5 seconds, and then again with distilled water. .
  • PIB, 1b-1, 1b-3, 1b-10 and 1b-11 compound stains (6 mM ethanol solution respectively) were added to the slide, allowed to react for 3-5 minutes, washed twice with 50% ethanol, Then washed twice with distilled water. Thereafter, the slide was sealed with a commercially available water-soluble encapsulant. The slides should be dyed with particular care so that the slides do not dry over the course of the experiment. Fluorescence of the slides after the encapsulation process was measured at a wavelength of 350/460 (Ex / Em) nm using a conforcal microscope (Leica TCS_SP2).
  • Table 1 summarizes the K i values of the compounds of the present invention for beta-amyloid fibrils determined by the method described in Example 31.
  • Table 2 shows the results of analyzing the in vivo kinetics of the compounds in normal mice by the methods described in Example 32.
  • 1 to 6 are fluorescent staining fibrils in the brain tissue of normal mice and transgenic mice by the method described in Example 33
  • Figures 1 and 2 are for PIB (WT) and PIB (Tg), respectively
  • 3 to 6 are for compounds 1b-1 (Tg), 1b-3 (Tg), 1b-10 (Tg) and 1b-11 (Tg) of the present invention, respectively.
  • the compounds of the present invention was found to fluoresce in combination with fibrils in the brain of transgenic mice.
  • the compounds of the present invention are excellent in binding affinity with beta-amyloid fibrils and inhibitory effect on the formation of bond formation between beta-amyloid fibrils and 125 I-TZDM, excellent absorption into the brain in normal mice, It is rapidly removed after absorption and has been found to have good binding affinity with fibrils in the brain of transgenic mice, which may be useful for the early diagnosis or prevention of beta-amyloid fibril related diseases including dementia. .

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Abstract

본 발명은 베타-아밀로이드 피브릴(beta-amyloid fibril)에 우수한 결합 친화도를 나타내어 치매를 비롯한 퇴행성 뇌질환의 조기 진단(과 예방)에 유용한 할로겐화 이소인돌론 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

베타-아밀로이드 집적체 및 피브릴에 우수한 결합 친화도를 가지는 할로겐화 이소인돌론 화합물, 및 이의 제조 방법 및 용도
본 발명은 베타-아밀로이드 집적체 및 피브릴에 우수한 결합 친화도를 가지는 할로겐화 이소인돌론 화합물, 및 이의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.
지속적인 생활수준 향상과 보건 및 의료 기술의 발달로 국민들의 평균 수명이 연장되고, 그 결과 노인 인구가 급증하고 있다. 이와 같이 인구 구조가 고령화하면서 필연적으로 야기되는 국민 보건 문제, 특히 노년층에서 흔히 관찰되는 퇴행성 신경 질환인 노인성 치매가 노인병 중 가장 심각한 질병 중의 하나로서 주요 사회 문제로 떠오르게 되었다.
치매는 한 가지 원인에 의한 질병이 아니라 여러 가지 원인 질환에 의하여 나타나는 임상 증후군으로서, 현재까지 알려진 원인 질환은 70여 가지 이상으로 다양하다. 그 중에서, 노인성 치매를 일으키는 것으로 알려진 원인 질환은 알츠하이머병, 뇌혈관성 치매, 파킨슨병 등이 있다.
치매의 원인 질환 대부분을 차지하는 것이 알츠하이머병(Alzheimer's disease, AD)인데, 이 질환은 1907년 독일 의사인 알로이 알츠하이머(Alois Alzheimer)에 의해 최초로 발견되었다. 알츠하이머병은 퇴행성 신경 질환으로서, 나이가 많아질수록 발병률이 높아지며, 미국의 통계에 의하면 65세 이상에서는 10명 중 1명, 85세 이상에서는 10명 중 4명이 이 질환에 시달리고 있다.
알츠하이머병을 앓고 있는 환자들은 뇌 조직 부피 감소 현상, 뇌 활동 대사의 감소 현상 등을 나타내며, 대뇌의 신경세포 수가 감소하기 때문에 뇌의 크기가 정상인의 1/4 정도밖에 되지 않는다. 그 증상으로는 기억 상실, 인지 능력 상실, 사고와 판단의 장애, 인성 변화, 감정 장애 등이 있고, 나중에는 자신을 돌볼 수 없는 상태로 되어 사망하게 된다.
알츠하이머병과 관련되어 나타나는 현재까지 알려진 병리학적 소견으로는 신경세포 외부에서 관찰되는 단백질 침전물인 노인성 반(senile plaques(SPs), neuritic plaques)과, 신경세포 내부에 엉킨 실 뭉치처럼 보이는 신경섬유 뭉치(neurofibrillary tangles, NFTs)를 들 수 있다.
노인성 반은 대부분이 약 40-42개의 아미노산으로 이루어진 베타-아밀로이드 단백질(β-amyloid protein)로 형성되어 있고, 심경섬유 뭉치는 미세소관(microtubule) 결합 단백질인 타우(tau)의 과인산화에 따른 세포내 단백질 응집에 의하여 만들어진다. 이 두 현상에서 공통으로 확인되는 비정상적인 단백질 응집 현상이 질환의 발병 과정과 밀접한 관계를 맺고 있을 것으로 추정되고 있다. 따라서 베타-아밀로이드가 알츠하이머병의 발병 원인으로 작용할 것이라는 베타-아밀로이드 가설은 1980년대 초에 아세틸콜린의 저하가 알츠하이머병의 병인이라고 생각해왔던 아세틸콜린 가설 이후에 여러 가지 실험적 증거에 의하여 유력하게 받아들여지고 있다.
노인성 반은 중심 부분에 1 내지 2 종류의 단백질이 엉켜있다. 이 단백질은 40개 혹은 42개의 아미노산으로 구성되어 있는데, 40개의 아미노산으로 구성되어 있는 것을 Aβ40, 42개의 아미노산으로 구성되어 있는 것을 Aβ42라고 한다. Aβ40은 병독성이 거의 없는 반면에, Aβ42는 병독성이 매우 크고, 플라크(plaque) 중심 부분에 존재하는 아밀로이드 침전의 대부분을 차지하기 때문에 알츠하이머병의 주요 원인이 된다.
Aβ42 생성 과정을 살펴보면, 우선 베타-아밀로이드 단백질은 아밀로이드 전구 단백질(amyloid precursor protein, APP)로부터 생성된다. 뇌에는 α, β, γ-세크레타아제(secretase)가 존재하는데, 이 중에서 β, γ-세크레타아제가 APP의 Aβ42 아미노산 서열의 양쪽 끝을 분해하면 Aβ42가 생성된다. APP는 정상인의 뇌에 존재하는 단백질이며, 대개 α-세크레타아제에 의해 대사되어 대부분 분비형인 sAPPa로 존재한다. sAPPa는 뇌에서 성장 인자처럼 작용하며, 뇌세포의 성장을 촉진하고, 기억 및 학습 능력에 중요한 역할을 한다. 알츠하이머병 환자의 경우에는 이러한 대사에 이상이 생겨서 소량으로 존재하여야 할 Aβ42가 다량으로 생성되어 피브릴(fibril)을 형성하게 되고, 피브릴이 모여 플라크를 형성하게 된다.
오늘날 임상 의학에서 의학 영상이 차지하는 비중은 엄청나게 증대되고 있으며, 엑스선(X-ray), 초음파, 컴퓨터 단층 촬영(CT) 등의 의학 영상 검사는 20세기 의과학 발전과 환자의 진단 및 치료에 크게 기여하였다. 하지만 이러한 해부학적 영상 기술은 병리 해부학적 변화의 조기 발견을 목표로 해왔기 때문에, 분자 또는 세포 수준의 이상을 발견하고 이를 치료에 응용하는 데에는 한계가 있다. 최근에는 분자 생물학의 발전에 힘입어 유전자의 치료, 유전자의 복제 기술이 발달하였고, 1990년 이후 리포터 유전자 기술이 도입되어 생체 내에서 분자 수준, 세포 수준의 변화를 영상화 할 수 있는 분자 영상이 주목받게 되었다.
분자 영상은 살아있는 유기물의 세포 또는 분자 단위에서 생명 현상을 비침습적인 방법으로 영상화하는 것으로서, 질병에 따른 해부학적 변화가 일어나지 않은 초기 상태에 미세한 기능상의 차이를 영상화하여 질병의 진단에 도움을 줄 수 있다. 따라서 분자 영상은 질병 전 상태를 조기에 발견 치료하며, 치료 약제 개발에 있어 새로운 가능성을 제시하고, 치료 후 반응을 조기에 평가하여 치료에 따른 독성을 최소화하면서 각 환자에게 적합한 맞춤 치료가 이루어지도록 한다. 이러한 영상을 얻는 검사법으로는 방사성 원소를 이용한 단일 광자 단층 촬영술(single photon emission computed tomography, SPECT)과 양전자 단층 촬영술(positron emission tomography, PET)이 있다. PET나 SPECT를 이용한 영상 기법은 중추신경계의 기능을 평가하기 위하여 매우 빠른 속도로 발전되고 있고, 실제로 기초 의학 연구와 임상에 있어 유용한 기술이다. 정상 상태와 질병의 정보를 구별함에 있어서 두 가지 기술이 모두 유용한데, 일반적으로 PET가 더 좋은 민감도(sensitivity) 및 해상도(resolution)를 가지고 있고, 생화학적 변화를 더욱 잘 반영할 수 있어서 정량분석에 더 유용하다.
최근 치매 환자의 뇌 영상에 관한 연구가 활발하게 진행되고 있다. 이 중에서 CT, MRI 등의 해부학적 영상은 종양이나 뇌의 구조적인 이상을 발견할 수는 있으나, 전형적인 뇌의 퇴행성 변화를 조기에 민감하게 발견하지 못한다는 점에서 한계가 있다. 이에 따라, SPECT, PET와 같은 핵의학 기법을 이용한 분자 영상들이 알츠하이머병의 진단을 위한 도구로서 활발하게 연구되고 있고, 특히 알츠하이머병의 원인 물질로 생각되는 베타-아밀로이드 축적을 영상화하기 위한 PET용 방사성 탐침자를 개발하기 위한 연구가 활발하게 진행되고 있다.
베타-아밀로이드 피브릴(β-amyloid fibril)과 잘 결합하는 것으로 알려진 화합물로는 콩고 레드(Congo red, CR) 유도체, 벤조티아졸(benzothiazole) 유도체, 나프탈렌(naphthalene) 유도체 등이 있다. 콩고 레드(CR) 유도체는 염료(dye)로서, 베타-아밀로이드 피브릴과 강하게 결합하지만, 극성이 너무 크고 친수성인 유기산 기를 가지고 있어서 뇌혈관 장벽(brain blood barrier, BBB)을 통과하지 못한다. 벤조티아졸 유도체인 티오플라빈-티(thioflavin-T, Th-T) 역시 양이온과 음이온이 하전되어 있어서 뇌혈관 장벽을 통과하는 것이 매우 어려우므로, 방사성 탐침자로 개발하는 데에는 문제가 있다.
이와 같은 문제점을 보완하기 위해 최근 조기 진단 영상 탐침자 화합물의 유도체들에 대한 연구가 활발히 이루어지고 있다. 이 중에서 [N-메틸-11카본]2-(4'-메틸아미노페닐)-6-하이드록시벤조티아졸(Pittsburgh Compound-B, PIB 화합물)(Klunk, W. E. et al. Annals of Neurology, 55, 306(2004) 참조), 2-(4'-디메틸아미노페닐)-6-아이오도이미다조[1,2-α]피리딘(IMPY 화합물)(Kung, H. F. et al. Brain Research, 956, 202(2002)), 2-(4'-디메틸아미노페닐)-6-아이오도벤조옥사졸(IBOX 화합물)(Kung, H. F. et al. Nuclear Medicine and Biology, 28, 887(2001) 참조), (E,E)-1-아이오도- 2,5-비스(3-하이드록시카보닐-4-메톡시)스티릴벤젠(IMSB 화합물)(Kung, H. F. et al. Journal of Medicinal Chemistry, 44, 2270 (2001) 참조) 등의 화합물들이 대표적으로 베타-아밀로이드와 결합을 잘하고, 뇌혈관 장벽의 통과 역시 용이한 것으로 보고되고 있다. 이들 화합물은 베타-아밀로이드 피브릴을 특이적으로 인식하므로, 뇌 속에 노인성 반이나 베타-아밀로이드 피브릴이 형성되기 이전에 치매를 진단하는 조기 진단용 시약으로 많은 연구가 되고 있다.
벤조티아졸 유도체인 PIB는 Th-T를 화학적으로 변화시켜 지용성을 증가시킨 것으로서, 뇌혈관 장벽을 통과할 수 있고, 베타-아밀로이드와 강하게 결합하므로, 진단 시약으로 사용된다. 하지만 PIB는 방사성 동위 원소인 11C로 표지되어 있어서 반감기가 20분으로 매우 짧고, 이 때문에 실용성에 문제가 있어서 사용이 제한된다. 나프탈렌 유도체인 2-(1-{6-[(2-[18플루오린]플루오로에틸)(메틸)아미노]-2-나프틸}에틸리딘}말로니트릴(FDDNP)은 나프록센(naproxen)을 화학적으로 변화시켜 최초로 개발된 소수성 분자 영상 추적자이다. 이 화합물은 뇌혈관 장벽을 통과할 수 있고, 베타-아밀로이드 피브릴에 높은 친화력을 보이며, 노인성 반(SPs)과 신경섬유 뭉침(NFT)의 양 및 위치를 알 수 있도록 한다고 보고되었다. 하지만 FDDNP는 베타-아밀로이드에만 특이적으로 결합하는 것이 아니라, 다른 조직에 대해서도 비특이적으로 결합(nonspecific binding)한다는 단점이 있다.
알츠하이머병의 원인은 현재까지 명확하게 밝혀지지 않았으나, 여러 증거들을 종합해 볼 때, 독성 단백질인 베타-아밀로이드의 축적과 이로 인한 신경세포의 퇴행이 대표적인 증상 또는 원인으로 알려져 있다. 최근에는 베타-아밀로이드 피브릴에 비하여 올리고머(oligomer)가 5배 이상의 독성을 가진다는 연구 보고와 Aβ42만이 이와 같은 올리고머 형태를 이룬다는 사실이 밝혀지면서, Aβ42에 의하여 생성되는 피브릴과 함께 올리고머도 알츠하이머병의 조기 진단을 위한 새로운 표적으로 떠오르게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 베타-아밀로이드 피브릴(β-amyloid fibril)에 우수한 결합 친화도를 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 유효 성분으로 함유하는 치매의 조기 진단, 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 유효 성분으로 함유하는 베타-아밀로이드 피브릴의 형성 저해제를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 비스테로이드성 항염증제(non-steroidal anti-inflammatory drugs)인 이소인돌-1,3-디온(isoindol-1,3-dione) 및 이소인돌-1-온(isoindol-1-one) 기본 골격을 갖는 신규 할로겐화 이소인돌론 화합물이 베타-아밀로이드에 대하여 특이적으로 우수한 결합력을 나타내고, 뇌혈관 장벽 투과성이 용이한 것을 밝혀내었다.
또한 본 발명자들은 할로겐화 이소인돌론 화합물을 방사성 동위 원소, 예를 들면, 18F로 표지하는 경우 베타-아밀로이드 집적과 관련된 질병의 조기 진단에 사용할 수 있다는 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2010001484-appb-I000001
식 중에서,
A는 C=O 또는 CH2기이고,
R1은 수소, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중에서 선택되는 할로겐 원자, C1-C8 알킬기, C1-C8 알콕시기 또는 일반식 X[(CH2)aO]b-로 표시되는 기이고,
R2는 C1-C8 알킬아미노기 또는 일반식 -NR6[(CH2)cO]d(CH2)eY로 표시되는 기이며,
R6은 수소, C1-C8 알킬, 치환되지 않은 벤질, 1 또는 2개의 C1-C8 알콕시기로 치환된 벤질, 또는 C1-C8 직선형 또는 분지형 알콕시카보닐이고,
X는 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중에서 선택되는 할로겐 원자, 토실옥시, 메실옥시, 노실옥시 또는 C1-C8 직선형 또는 분지형 알킬실릴옥시기이고,
Y는 수소, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중에서 선택되는 할로겐 원자, 토실, 메실, 노실, C1-C8 직선형 또는 분지형 알킬실릴기이고,
a 및 c는 1 내지 8의 정수, b, d 및 e는 0 내지 8의 정수인데,
단, d가 0인 경우 e는 0이 아니고, e가 0인 경우 d는 0이 아니며, R1이 일반식 X[(CH2)aO]b-로 표시되는 기인 경우, b는 0이 아니며, R2가 C1-C8 알킬아미노기인 경우 R1은 일반식 X[(CH2)aO]b-로 표시되는 기이고, Y가 토실, 메실, 노실, C1-C8 알콕시카보닐 또는 C1-C8 알킬실릴기인 경우 e는 0이다.
상기 화학식 1 화합물은 방사성 원소로 표지된 화합물, 예컨대 그 분자 구조 내에 1개 이상의 할로겐 또는 탄소 원자가 방사성 동위 원소, 예를 들면 18F이나 11C인 화합물을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물의 제조 방법과, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 함유하는, 베타-아밀로이드 피브릴과 직접적으로 관련이 있는 질환의 조기 진단용 약학 조성물을 제공한다.
이와 같은 약학 조성물이 진단 시약으로 사용되는 경우, 상기 화학식 1 화합물은 방사성 원소로 표지된 화합물, 예컨대 그 분자 구조 내에 1개 이상의 할로겐 방사성 동위 원소, 예를 들면 18F를 포함하는 화합물일 수 있다.
도 1 내지 6은 실시예 33에 설명된 방법으로 정상 마우스와 형질 변환 마우스의 뇌 조직 내의 피브릴을 형광 염색한 결과를 보여주는 사진으로서,
도 1은 PIB(WT)에 대한 것이고,
도 2는 PIB(Tg)에 대한 것이고,
도 3은 본원발명의 화합물 1b-1(Tg)에 대한 것이고,
도 4는 본원발명의 화합물 1b-3(Tg)에 대한 것이고,
도 5는 본원발명의 화합물 1b-10(Tg)에 대한 것이고,
도 6은 본원발명의 화합물 1b-11(Tg)에 관한 것이다.
이하에서 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
하기 화학식 1a는 상기 화학식 1에서 A가 C=O기인 화합물, 즉 이소인돌-1,3-디온(isoindol-1,3-dione) 유도체를 나타낸다.
[화학식 1a]
Figure PCTKR2010001484-appb-I000002
식 중에서, R1 및 R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
하기 화합물 1a-1 및 1a-2는 상기 화학식 1a로 표시되는 이소인돌-1,3-디온 유도체의 바람직한 예를 열거한 것이다.
(1a-1) 5-메톡시-2-(4-(2-플루오로에틸)아미노페닐)이소인돌-1,3-디온;
(1a-2) 5-하이드록시-2-(4-(2-플루오로에틸)아미노페닐)이소인돌-1,3-디온;
하기 화학식 1b는 상기 화학식 1에서 A가 C=CH2기인 화합물, 즉 이소인돌-1-온(isoindol-1-one) 유도체를 나타낸 것이다.
[화학식 1b]
Figure PCTKR2010001484-appb-I000003
식 중에서, R1 및 R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
하기 화합물 1b-1 내지 1b-31은 상기 화학식 1b로 표시되는 이소인돌-1-온 유도체 화합물의 바람직한 예를 열거한 것이다.
(1b-1) 5-메톡시-2-(4-(2-플루오로에틸)아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
(1b-2) 5-하이드록시-2-(4-(2-플루오로에틸)아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
(1b-3) 5-메톡시-2-(4-(2-플루오로에틸)메틸아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
(1b-4) 5-플루오로-2-(4-(2-플루오로에틸)아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
(1b-5) 5-메틸-2-(4-(2-플루오로에틸)아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
(1b-6) 5-메톡시-2-(4-(2-(2-플루오로에톡시)에틸)아미노페닐-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
(1b-7) 5-메톡시-2-(4-(2-(2-(2-플루오로에톡시)에톡시)에틸)아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
(1b-8) 5-플루오로-2-(4-(2-(2-플루오로에톡시)에틸)아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
(1b-9) 5-플루오로-2-(4-(2-(2-(2-플루오로에톡시)에톡시)에틸)아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
(1b-10) 5-(2-(2-플루오로에톡시)에톡시)-2-(4-메틸아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
(1b-11) 5-(2-(2-(2-플루오로에톡시)에톡시)에톡시)-2-(4-메틸아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
(1b-12) 5-메톡시-2-(4-(2-토실옥시에틸)-(4-메톡시벤질아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
(1b-13) 5-메톡시-2-(4-(2-토실옥시에틸)메틸아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
(1b-14) 5-플루오로-2-(4-(2-토실옥시에틸)-4-메톡시벤질아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
(1b-15) 5-플루오로-2-(4-(2-(2-토실옥시에톡시)에틸)-4-메톡시벤질아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
(1b-16) 5-플루오로-2-(4-(2-(2-(2-토실옥시에톡시)에톡시)에틸)-4-메톡시벤질아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
(1b-17) 5-(2-(2-(토실옥시에톡시)에톡시-2-(4-(t-부틸옥시카르보닐)메틸아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
(1b-18) 5-(2-(2-(2-(토실옥시에톡시)에톡시)에톡시-2-(4-(t-부틸옥시카르보닐)메틸아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
(1b-19) 5-메톡시-2-(4-(2-18플루오로에틸)아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
(1b-20) 5-메톡시-2-(4-(2-18플루오로에틸)메틸아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
(1b-21) 5-플루오로-2-(4-(2-18플루오로에틸)아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
(1b-22) 5-플루오로-2-(4-(2-(2-18플루오로에톡시)에틸)아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
(1b-23) 5-플루오로-2-(4-(2-(2-(2-18플루오로에톡시)에톡시)에틸)아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
(1b-24) 5-(2-(2-18플루오로에톡시)에톡시)-2-(4-메틸아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온 및
(1b-25) 5-(2-(2-(2-18플루오로에톡시)에톡시)에톡시)-2-(4-메틸아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
(1b-26) 5-메톡시-2-(4-(2-트리이소프로필실릴옥시에틸)아미노페닐-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
(1b-27) 5-메톡시-2-(4-(2-트리이소프로필실릴옥시에틸)-4-메톡시벤질아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
(1b-28) 5-메톡시-2-(4-(2-하이드록시에틸)4-메톡시벤질아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
(1b-29) 5-(2-(2-(2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에톡시)에톡시)에톡시)-2-(4-메틸아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
(1b-30) 5-(2-(2-(2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에톡시)에톡시)에톡시)-2-(4-(t-부틸옥시카르보닐)메틸아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온; 및
(1b-31) 5-(2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에톡시)-2-(4-(t-부틸옥시카르보닐)메틸아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온.
상기 화학식 1의 화합물은 본 발명 분야의 기술자에게 잘 알려져 있는 통상의 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 약학적으로 허용 가능한 염의 형태를 모두 포함한다. 화학식 1 화합물과 약학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있는 무기산 또는 유기산의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타타르산, 시트르산, 아스코빈산, 팔미트산, 말레인산, 하이드록시말레인산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산 등을 들 수 있다.
이하에서는 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 설명한다.
상기 화학식 1에 있어서, R2가 -NR6[(CH2)cO]d(CH2)eY이고, R6은 수소, C1-C8 알킬, 치환되지 않은 벤질, 1 또는 2개의 C1-C8 알콕시기로 치환된 벤질, 또는 C1-C8 직선형 또는 분지형 알콕시카보닐기이고, Y는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중에서 선택되는 할로겐 원자이고, d는 0이고, e는 1 내지 8의 정수인 화합물, 예를 들면, 화합물 1a-1, 1a-2, 및 1b-1 내지 1b-5는 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 일반식 Y(CH2)eOR3 (여기서, Y는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중에서 선택되는 할로겐 원자이고, R3은 토실(Ts), 메실(Ms) 또는 노실(Ns)기이고, e는 1 내지 8의 정수이다)으로 표시되는 화합물과 친핵성 치환 반응시켜 얻을 수 있다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2010001484-appb-I000004
식 중에서, A 및 R1은 수소, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중에서 선택되는 할로겐 원자, C1-C8 알킬기 또는 C1-C8 알콕시기이고, R6은 수소, C1-C8 알킬, 치환되지 않은 벤질, 1 또는 2개의 C1-C8 알콕시기로 치환된 벤질, 또는 C1-C8 직선형 또는 분지형 알콕시카보닐기이다.
상기 화학식 1에 있어서, R2가 -NR6[(CH2)cO]d(CH2)eY로서, R6은 수소, C1-C8 알킬, 치환되지 않은 벤질, 1 또는 2개의 C1-C8 알콕시기로 치환된 벤질, 또는 C1-C8직선형 또는 분지형 알콕시카보닐기이고, Y는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중에서 선택되는 할로겐 원자이고, c, d 및 e가 각각 1 내지 8의 정수인 화합물, 예를 들면, 화합물 1b-6 내지 1b-9는 상기 화학식 2의 화합물을 일반식 Y[(CH2)cO]d(CH2)eOR3 (여기서, Y는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중에서 선택되는 할로겐 원자이고, R3은 토실, 메실 또는 노실기이고, c, d 및 e는 각각 1 내지 8의 정수이다)으로 표시되는 화합물과 친핵성 치환 반응시켜 얻을 수 있다.
상기 화학식 1에 있어서, R1이 일반식 X[(CH2)aO]b-로 표시되는 기로서, X는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중에서 선택되는 할로겐 원자이고, a 및 b는 각각 1 내지 8의 정수이고, R2는 C1-C8 알킬아미노기인 화합물, 예를 들면 화합물 1b-10 및 1b-11은 하기 화학식 3의 화합물을 일반식 X[(CH2)aO]bR3 (여기서, X는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중에서 선택되는 할로겐 원자이고, R3은 토실, 메실 또는 노실기이다)의 화합물과 친핵성 치환 반응시켜 얻을 수 있다.
[화학식 3]
Figure PCTKR2010001484-appb-I000005
식 중에서, A는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R2는 C1-C8 알킬아미노기이다.
상기 화학식 1에 있어서, R1이 수소, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중에서 선택되는 할로겐 원자 또는 C1-C8 알킬기 또는 C1-C8 알콕시기이고, R2가 -NR6[(CH2)cO]d(CH2)eY이고, R6은 수소이고, Y는 직선형 또는 분지형 C1-C8 알킬실릴기이고, c는 1 내지 8의 정수, d는 1, e는 0인 화합물, 예를 들면, 화합물 1b-26은 상기 화학식 2의 화합물을 일반식 X(CH2)cOR4 (여기서, X는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중에서 선택되는 할로겐 원자이고, c는 1 내지 8의 정수이고, R4는 C1-C8 직선형 또는 분지형 알킬실릴, 예를 들면, t-부틸디메틸실릴(TBDMS), 트리이소프로필실릴(TIPS) 또는 트리메틸실릴(TMS)기이다)로 표시되는 화합물과 친핵성 치환 반응시켜 얻을 수 있다.
상기 화학식 1에 있어서, R2가 -NR6[(CH2)cO]d(CH2)eY이고, R6은 C1-C8 알킬, 치환되지 않은 벤질, 1 또는 2개의 C1-C8 알콕시기로 치환된 벤질, 또는 C1-C8 직선형 또는 분지형 알콕시카보닐기이고, Y는 직선형 또는 분지형 C1-C8 알킬실릴기이고, c는 1 내지 8의 정수, d는 1, e는 0인 화합물, 예를 들면, 화합물 1b-27은 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 R6X (여기서, R6은 C1-C8 알킬, 치환되지 않은 벤질, 1 또는 2개의 C1-C8 알콕시기로 치환된 벤질, 또는 C1-C8 직선형 또는 분지형 알콕시카보닐기이고, X는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중에서 선택되는 할로겐 원자이다)인 화합물과의 반응시켜 얻을 수 있다.
[화학식 4]
Figure PCTKR2010001484-appb-I000006
식 중에서, A는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R1은 수소, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중에서 선택되는 할로겐 원자, C1-C8 알킬기 또는 C1-C8 알콕시기이고, c는 1 내지 8의 정수이고, R4는 C1-C8 직선형 또는 분지형 알킬실릴기이다.
상기 화학식 1에 있어서, R2가 -NR6[(CH2)cO]d(CH2)eY이고, R6은 수소, C1-C8 알킬, 치환되지 않은 벤질, 1 또는 2개의 C1-C8 알콕시기로 치환된 벤질, 또는 C1-C8 직선형 또는 분지형 알콕시카보닐기이고, c는 1 내지 8의 정수이고, d는 1이고, e는 0이고, Y는 수소인 화합물, 예를 들면, 화합물 1b-28은 하기 화학식 5의 화합물을 예를 들면 t-부틸암모늄플루오라이드로 처리하여 얻을 수 있다.
[화학식 5]
Figure PCTKR2010001484-appb-I000007
식 중에서, A는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R1은 수소, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중에서 선택되는 할로겐 원자, C1-C8 알킬기 또는 C1-C8 알콕시기이고, c는 1 내지 8의 정수이고, R4는 C1-C8 직선형 또는 분지형 알킬실릴기이고, R6은 수소, C1-C8 알킬, 치환되지 않은 벤질, 1 또는 2개의 C1-C8 알콕시기로 치환된 벤질, 또는 C1-C8 직선형 또는 분지형 알콕시카보닐기이다.
상기 화학식 1에 있어서, R1이 일반식 X[(CH2)aO]b-로 표시되는 기로서, X는 C1-C8 직선형 또는 분지형 알킬실릴옥시기이고, a 및 b는 각각 1 내지 8의 정수이고, R2는 C1-C8 알킬아미노기인 화합물, 예를 들면, 화합물 1b-29는 상기 화학식 3의 화합물을 일반식 X[(CH2)aO]bR4 (여기서, X는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중에서 선택되는 할로겐 원자이고, a 및 b는 각각 1 내지 8의 정수이고, R4는 C1-C8 직선형 또는 분지형 알킬실릴기이다)로 표시되는 화합물과 친핵성 치환 반응시켜 얻을 수 있다.
상기 화학식 1에 있어서, R1이 일반식 X[(CH2)aO]b-로 표시되는 기로서, X는 C1-C8 직선형 또는 분지형 알킬실릴옥시기이고, a 및 b는 각각 1 내지 8의 정수이고, R2는 -NR6[(CH2)cO]d(CH2)eY이고, R6은 C1-C8 직선형 또는 분지형 알콕시카보닐이고, Y는 수소이고, d는 0, e는 1 내지 8의 정수인 화합물, 예를 들면, 화합물 1b-30은 하기 화학식 6의 화합물을 예를 들면, C1-C8 직선형 또는 분지형 C1-C8 카르복실산 무수물과 반응시켜 얻을 수 있다.
[화학식 6]
Figure PCTKR2010001484-appb-I000008
식 중에서, A는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R4는 C1-C8 직선형 또는 분지형 알킬실릴기이고, a 및 b는 각각 1 내지 8의 정수이고, R7은 C1-C8 알킬기이다.
상기 화학식 1에 있어서, R1은 일반식 X[(CH2)aO]b-로 표시되는 기로서, X는 하이드록시기이고, a 및 b는 각각 1 내지 8의 정수인 화합물, 예를 들면, 화합물 1b-31은 하기 화학식 7의 화합물을, 예를 들면 t-부틸암모늄플루오라이드로 처리하면 얻을 수 있다.
[화학식 7]
Figure PCTKR2010001484-appb-I000009
식 중에서, A는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R4는 C1-C8 직선형 또는 분지형 알킬실릴기이고, a 및 b는 각각 1 내지 8의 정수이고, R6은 C1-C8 직선형 또는 분지형 알콕시카보닐이고, R7은 C1-C8 알킬기이다.
상기 화학식 1에 있어서, R2가 -NR6[(CH2)cO]d(CH2)eY이고, R6은 수소, C1-C8알킬, 치환되지 않은 벤질, 1 또는 2개의 C1-C8 알콕시기로 치환된 벤질, 또는 C1-C8 직선형 또는 분지형 알콕시카보닐기이고, Y는 토실, 메실 또는 노실기이고, c는 1 내지 8의 정수이고, d는 1 내지 3이고, e는 0인 화합물, 예를 들면, 화합물 1b-12 내지 1b-16은 하기 화학식 8로 표시되는 화합물을 일반식 R3X (여기서, X는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중에서 선택되는 할로겐 원자이고, R3은 토실, 메실 또는 노실기이다)의 화합물과 친핵성 치환 반응시켜 얻을 수 있다.
[화학식 8]
Figure PCTKR2010001484-appb-I000010
식 중에서, A는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R1은 수소, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중에서 선택되는 할로겐 원자, C1-C8 알킬기 또는 C1-C8 알콕시기이고, R6은 수소, C1-C8 알킬, 치환되지 않은 벤질, 1 또는 2개의 C1-C8 알콕시기로 치환된 벤질, 또는 C1-C8 직선형 또는 분지형 알콕시카보닐기이다.
상기 화학식 1에 있어서, R1이 일반식 X[(CH2)aO]b-로 표시되는 기이고, R2가 -NR6[(CH2)cO]d(CH2)eY이고, R6은 C1-C8 직선형 또는 분지형 알콕시카보닐기이고, X는 토실옥시, 메실옥시 또는 노실옥시기이고, Y는 수소이고, a, b, c 및 e는 각각 1 내지 8의 정수이고, d는 0인 화합물, 예를 들면, 화합물 1b-17 및 1b-18은 하기 화학식 9의 화합물을 일반식 R3X (여기서, X는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중에서 선택되는 할로겐 원자이고, R3은 토실, 메실 또는 노실기이다)의 화합물과 친핵성 치환 반응시키는 것을 포함한다.
[화학식 9]
Figure PCTKR2010001484-appb-I000011
식 중에서, A는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R6은 C1-C8 직선형 또는 분지형 알콕시카보닐이고, R7은 C1-C8 알킬기이고, a 및 b는 각각 1 내지 8의 정수이다.
방사성 동위원소인 18F로 표지된 화합물, 예를 들면, 화합물 1b-19 내지 1b-25는 하기 화학식 10 또는 11로 표시되는 화합물을 4차 부틸암모늄 18플루오라이드(TBAF18)와 반응시킨 다음, 아미노기를 탈보호하여 얻을 수 있다.
[화학식 10]
Figure PCTKR2010001484-appb-I000012
[화학식 11]
Figure PCTKR2010001484-appb-I000013
식 중에서, A는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R1은 수소, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중에서 선택되는 할로겐 원자, C1-C8 알킬기 또는 C1-C8 알콕시기이고, R2는 C1-C8 알킬아미노기이고, R3은 토실, 메실 또는 노실기이고, R6은 수소, 또는 C1-C8 직선형 또는 분지형 알콕시카보닐기이고, a, b 및 c는 각각 1 내지 8의 정수이다.
실시예
이하에서는 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 그러나 이하에 제시된 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 5-메톡시-2-(4-(2-플루오로에틸)아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온 (1b-1)의 제조
5-메톡시-2-(4-아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온 25.4 mg (0.1 mmol)을 2 mL의 무수 테트라메틸렌 술폰에 용해시키고, 질소 기류 하에서 1-플루오로-2-토실옥시에탄 32.7 mg (0.15 mmol)을 가한 후, 130℃에서 5시간 동안 가열 환류 시켰다. 반응이 종결되면 과량의 물과 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과하였다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 잔사를 관 크로마토그래피법으로 정제하여 표제 화합물 16 mg (수율 53%)을 흰색의 고체로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.33 (dt, J=25.7, 4.9 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.56 (dt, J=47.8, 4.9 Hz, 2H), 4.83 (s, 2H), 5.78 (t, J=5.6 Hz, NH), 6.67 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.06 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 1H) HRMS m/z 계산치 C17H17FN2O2 (M)+ 300.1274, 측정치 300.1264.
실시예 2: 5-메톡시-2-(4-(2-(2-플루오로에톡시)에틸)아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온 (1b-6)의 제조
5-메톡시-2-(4-아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온 25 mg (0.1 mmol)을 1 mL의 무수 테트라메틸렌 술폰에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민 28 mL (0.15 mmol)와 2-(2-플루오로에톡시)에톡시-4-톨루엔술포네이트 34 mg (0.13 mmol)을 가한 후, 질소 기류 130℃에서 5시간 동안 가열 환류 시켰다. 반응이 종결되면 과량의 물과 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과하였다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 잔사를 관 크로마토그래피법으로 정제하여 표제 화합물 24 mg (수율 68%)을 흰색의 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.20 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.59 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.67 (dt, J=31.3, 4.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.54 (dt, J=48.0, 4.0 Hz, 2H), 4.82 (s, 2H), 5.55 (t, J=5.8 Hz, NH), 6.64 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.05 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 1H); HRMS m/z 계산치 C19H21FN2O3 (M)+ 344.1536, 측정치 344.1542.
실시예 3: 5-(2-(2-플루오로에톡시)에톡시)-2-(4-메틸아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온 (1b-10)의 제조
5-하이드록시-2-(4-메틸아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온 76.2 mg (0.3 mmol)을 4 mL의 무수 디메틸포름아미드에 용해시키고, 탄산칼륨 83 mg (0.6 mmol) 과 2-(2-플루오로에톡시)에톡시-4-톨루엔술포네이트 118 mg (0.45 mmol)을 가한 후, 질소 기류 80℃에서 12시간 동안 가열 환류 시켰다. 반응이 종결되면 과량의 물과 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과하였다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 잔사를 관 크로마토그래피법으로 정제하여 표제 화합물 58 mg (수율 56%)을 흰색의 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.68 (d, J=4.9 Hz, 3H), 3.73 (dt, J=28.2, 3.6 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 4.21 (d, J=4.6 Hz, 2H), 4.55 (dt, J=48.1, 3.5 Hz, 2H), 4.82 (d, J=4.6 Hz, 2H), 5.60 (d, J=4.9 Hz, NH), 6.58 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.07 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 1H); HRMS m/z 계산치 C19H21FN2O3 (M)+ 344.1536, 측정치 344.1524.
실시예 4: 5-메톡시-2-(4-(2-트리이소프로필실릴옥시에틸)아미노페닐-2,3-디히드로이소인돌-1-온 (1b-26)의 제조
5-메톡시-2-(4-아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온 110 mg (0.43 mmol)을 3 mL의 무수 테트라메틸렌 술폰에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민 0.15 mL (0.86 mmol)과 (2-아이오도에톡시)-트리이소프로필실란 170 mg (0.52 mmol)을 가한 후, 질소 기류 130℃에서 3시간 내지 5시간 동안 가열 시켰다. 반응이 종결되면 과량의 물과 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과하였다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 잔사를 관 크로마토그래피법으로 정제하여 표제 화합물 109 mg (수율 56%)을 노란색의 고체로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.02 (s, 3H), 1.04 (s, 18H) 3.20 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.79 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.83 (s, 2H), 5.47 (t, J=5.9 Hz, NH), 6.64 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.05 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 1H).
실시예 5: 5-메톡시-2-(4-(2-트리이소프로필실릴옥시에틸)-4-메톡시벤질아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온 (1b-27)의 제조
5-메톡시-2-(4-(2-트리이소프로필실릴옥시에틸)아미노페닐-2,3-디히드로이소인돌-1-온 (화합물 1b-26) 84 mg (0.18 mmol)을 3 mL의 무수 디메틸포름아미드에 용해시키고, 탄산칼륨 51 mg (0.37 mmol)과 4-메톡시벤질클로라이드 81 mg (0.37 mmol)을 가한 후, 질소 기류 80℃에서 12시간 동안 가열 시켰다. 반응이 종결되면 과량의 물과 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과하였다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 잔사를 관 크로마토그래피법으로 정제하여 표제 화합물 86 mg (수율 82%)을 노란색의 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.99 (s, 3H), 1.01 (s, 18H), 3.56 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.84 (m, 5H), 4.55 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 6.73 (d, J=9.2 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.09 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.53 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.4 Hz, 1H).
실시예 6: 5-메톡시-2-(4-(2-하이드록시에틸)4-메톡시벤질아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온 (1b-28)의 제조
5-메톡시-2-(4-(2-트리이소프로필실릴옥시에틸)-4-메톡시벤질아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온 (화합물 1b-27) 86 mg (0.16 mmol)을 5 mL의 무수 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 테트라하이드로 퓨란에 녹아있는 1M 용액의 4차 부틸 암모늄플로라이드 0.23 mL (0.23 mmol)을 가한 후, 질소 기류 0℃에서 2시간 동안 반응 시켰다. 반응이 종결되면 과량의 물과 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과하였다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 잔사를 관 크로마토그래피법으로 정제하여 표제 화합물 58 mg (수율 96%)을 흰색의 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.41 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.49 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.52 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 6.70 (d, J=9.2 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.04 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.16 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.4 Hz, 1H).
실시예 7: 5-(2-(2-(2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에톡시)에톡시)에톡시)-2-(4-메틸아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온 (1b-29)의 제조
5-하이드록시-2-(4-메틸아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온 100 mg (0.4 mmol)을 5 mL의 무수 디메틸포름아미드에 용해시키고, 탄산칼륨 83 mg (0.6 mmol)과 2-(2-브로모에톡시)에톡시)에톡시-t-부틸디메틸실릴 클로라이드 157 mg (0.48 mmol)을 가한 후, 질소 기류 100℃에서 12시간 동안 가열 시켰다. 반응이 종결되면 과량의 물과 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과하였다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 잔사를 관 크로마토그래피법으로 정제하여 표제 화합물 68 mg (수율 35%)을 흰색의 고체로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.68 (d, J=5.1 Hz 3H), 3.45 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.59 (m, 4H), 3.67 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.77 (t, J=4.5 Hz, 2H), 4.18 (t, J=4.5 Hz, 2H), 4.82 (s, 2H), 5.60 (d, J=5.1 Hz, NH), 6.57 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.06 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.4 Hz, 1H).
실시예 8: 5-메톡시-2-(4-(2-토실옥시에틸)-4-메톡시벤질아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온 (1b-12)의 제조
질소 기체 하에서, 5-메톡시-2-(4-(2-하이드록시에틸)-4-메톡시벤질아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온 57 mg (0.14 mmol)에 무수 아세토니트릴 (3 mL)를 가한 후 교반하였다. 여기에 트리에틸아민 30 mL (0.21 mmol),N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (N,N,N',N'-tetra-methylethylenediamine) 12 mL (0.07 mmol) 과 토실클로라이드 41 mg (0.21 mmol)을 0℃에서 가하고, 같은 온도에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결되었을 때, 에틸 아세테이트와 물로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음 용매를 감압 증류하여 제거하고, 잔사를 관 크로마토그래피법으로 정제하여 표제 화합물 40 mg (수율 51%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.38 (s, 3H), 3.70 (m, 5H), 3.86 (s, 3H), 4.17 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 6.62 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.84 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.07 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.17 (s, J=2.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.2 Hz, 2H).
실시예 9: 5-(2-(2-(2-(토실옥시에톡시)에톡시)에톡시-2-(4-(t-부틸옥시카르보닐)메틸아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온 (1b-18)의 제조
질소 기체 하에서, 5-(2-(2-(2-(하이드록시에톡시)에톡시)에톡시-2-(4-(t-부틸옥시카르보닐)메틸아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온 35 mg (72 mmol)에 무수 아세토니트릴 (3 mL)를 가한 후 교반하였다. 여기에 트리에틸아민 20 mL (0.14 mmol), N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (N,N,N',N'-tetra-methylethylene- diamine) 4 mL (22 mmol)와 토실클로라이드 27 mg (0.14 mmol)을 0℃에서 가하고, 같은 온도에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결되었을 때, 에틸 아세테이트와 물로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음 용매를 감압 증류하여 제거하고, 잔사를 관 크로마토그래피법으로 정제하여 표제 화합물 25 mg (수율 54%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.39 (s,9H), 2.39 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.58 (t, J=4.2 Hz, 2H), 3.75 (t, J=4.2 Hz, 2H), 4.10 (t, J=4.3 Hz, 2H), 4.19 (t, J=4.5 Hz, 2H), 4.94 (s, 2H), 7.08 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.85 (d, J=8.9 Hz, 2H).
실시예 10: 5-메톡시-2-(4-(2-18플루오로에틸)메틸아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온 (1b-20)의 제조
물(0.5 mL)에 있는 플루오린-18 (319.2 MBq)을 4차 암모늄염이 지지된 고분자 카트리지 (Chromafixㄾ)에 머물게 한 후, 20 mL의 4차 부틸암모늄염과 중탄산 이온이 녹아있는 수용액을 포함하는 300 mL의 아세토니트릴과 300 mL의 물의 혼합액 620 mL를 이용하여 용출시켰다. 이 용액을 질소 가스를 불어주며 100℃에서 아세토니트릴 (3x500 mL)로 공비 혼합 증류하여 수분을 완벽하게 제거하였다. 얻어진 4차 부틸암모늄 18플루오라이드 (TBA18F)를 200 mL의 아세토니트릴과 500 mL의 t-아밀알코올의 혼합물에 용해시키고, 5-메톡시-2-(4-(2-토실옥시에틸)메틸아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온 (화합물 1b-13) 4.0 mg을 가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 10분 동안 가열하여 5-메톡시-2-(4-(2-18플루오로에틸)메틸아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온 화합물을 얻었다. 얇은 막 크로마토그래피를 이용하여 반응 수율 (39.07%)을 확인하였다. 120℃에서 질소 가스를 불어주며 반응 용매를 제거하고, 잔사를 1 mL의 아세토니트릴에 녹인 다음, 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 5-메톡시-2-(4-(2-플루오로에틸)메틸아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온 (1b-3)과 함께 주입하고, UV와 방사능 (radioactive) 크로마토그램에서 대략 9.5분에서 동일한 머무름 시간을 가지는 피크가 나타난 것으로부터 표제 화합물이 합성된 것을 확인하였다.
고성능 액체 크로마토그래피를 이용한 정제에는 고성능 액체 크로마토그래피 펌프, UV 검출기 (TSP, USA)와 소듐 아이오다이드 (NaI) 핀 검출기 시스템 (Bioscan, Washington DC, USA)을 이용하였다. 샘플을 주입할 때에는 2 mL의 고성능 액체 크로마토그래피 루프와 수동 주입기를 사용하였다. 물:아세토니트릴 = 60:40으로 하여 4.0 mL/min의 속도로 용리시켰다. 칼럼으로는 Prodigy ODS-prep 10 mm C8 (250x10 mm)을 사용하였다.
실시예 11 내지 24
상기 실시예 1 내지 9와 유사한 방법으로 이하의 실시예 11 내지 24의 화합물을 제조하였다. 이들 화합물의 구조 확인 데이터는 다음과 같다.
실시예 11: 5-메톡시-2-(4-(2-플루오로에틸)아미노페닐)이소인돌-1,3-디온 (화합물 1a-1)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.34 (dt, J=25.7, 5.1 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.57 (dt, J=47.7, 5.0 Hz, 2H), 6.12 (t, J=5.4 Hz, NH), 6.69 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.2 Hz, 1H); HRMS m/z 계산치 C17H15FN2O3 (M)+ 314.1067, 측정치 314.1069.
실시예 12: 5-하이드록시-2-(4-(2-플루오로에틸)아미노페닐)이소인돌-1,3-디온 (화합물 1a-2)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.35 (dt, J=25.6, 4.9 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.57 (dt, J=47.7, 4.9 Hz, 2H), 6.13 (t, J=5.5 Hz, NH), 6.68 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.74 (d, J=7.9 Hz, 1H), 10.88 (bs, OH); HRMS m/z 계산치 C16H13FN2O3 (M)+ 300.0910, 측정치 300.0917.
실시예 13: 5-메톡시-2-(4-(2-플루오로에틸)메틸아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온 (화합물 1b-3)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.93 (s,3H), 3.64 (dt, J=26.4, 4.9 Hz, 2H), 3.84 (s,3H), 4.57 (dt, J=47.6, 4.9 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.78 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.05 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 1H); HRMS m/z 계산치 C18H19FN2O2 (M)+ 314.1431, 측정치 314.1436.
실시예 14: 5-플루오로-2-(4-(2-플루오로에틸)아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온 (화합물 1b-4)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.34 (dt, J=25.6, 5.0 Hz, 2H), 4.55 (dt, J=47.7, 5.0 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 5.85 (t, J=5.6 Hz, NH), 6.67 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.35 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.76 (dd, J=8.3, 5.0 Hz, 1H); HRMS m/z 계산치 C16H14F2N2O (M)+ 288.1074, 측정치. 288.1082.
실시예 15: 5-메틸-2-(4-(2-플루오로에틸)아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온 (화합물 1b-5)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.44 (s, 3H), 3.33 (dt, J=25.7, 5.0 Hz, 2H), 4.56 (dt, J=47.6, 5.0 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 5.80 (t, J=5.5 Hz, NH), 6.68 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.32 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.61 (d, J=7.8 Hz, 1H); HRMS m/z 계산치 C17H17FN2O (M)+ 284.1325, 측정치. 284.1315.
실시예 16: 5-메톡시-2-(4-(2-(2-(2-플루오로에톡시)에톡시)에틸)아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온 (화합물 1b-7)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.20 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.56 (m, 6H), 3.64 (dt, J=31.4, 4.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.51 (dt, J=48.0, 4.0 Hz, 2H), 4.82 (s,2H), 5.51 (t, J=5.8 Hz, NH), 6.64 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.05 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 1H); HRMS m/z 계산치 C21H25FN2O4 (M)+ 388.1798, 측정치 388.1789.
실시예 17: 5-플루오로-2-(4-(2-(2-플루오로에톡시)에틸)아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온 (화합물 1b-8)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.22 (q, J=5.7 Hz, 2H), 3.62 (m, 3H), 3.72 (t, J=4.0 Hz, 1H), 4.49 (t, J=4.0 Hz, 1H), 4.61 (t, J=4.0 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 5.62 (t, J=5.6 Hz, NH), 6.66 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.35 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.77 (dd, J=8.2, 5.1 Hz, 1H).
실시예 18: 5-플루오로-2-(4-(2-(2-(2-플루오로에톡시)에톡시)에틸)아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온 (화합물 1b-9)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.30 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.72 (m, 8H), 4.51 (t, J=4.2 Hz, 1H), 4.63 (t, J=4.2 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 6.67 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.86 (m, 1H).
실시예 19: 5-(2-(2-(2-플루오로에톡시)에톡시)에톡시)-2-(4-메틸아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온 (화합물 1b-11)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.68 (d, J=5.1 Hz, 3H), 3.59 (m, 4H), 3.73 (dt, J=28.2, 3.7 Hz, 2H), 3.79 (t, J=4.5 Hz, 2H), 4.20 (t, J=4.5 Hz, 2H), 4.51 (dt, J=48.0, 4.0 Hz, 2H), 4.82 (s, 2H), 5.60 (d, J=5.1 Hz, NH), 6.58 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.06 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 1H); HRMS m/z 계산치 C21H25FN2O4 (M)+ 388.1798, 측정치 388.1805.
실시예 20: 5-메톡시-2-(4-(2-토실옥시에틸)메틸아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온 (화합물 1b-13)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.37 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 3.60 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.15 (t, J=5.1 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 6.64 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.06 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.19 (s, J=2.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.59 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.2 Hz, 2H).
실시예 21: 5-플루오로-2-(4-(2-토실옥시에틸)-4-메톡시벤질아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온 (화합물 1b-14)
1H NMR (４００ MHz, DMSO-d 6) δ 2.38 (s, 3H), 3.70 (m, 5H), 4.17 (t, J=5.０ Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 6.63 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.84 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.35 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.71 (d, J=8.2 Hz, 2H)，7.74 (d, J=8.4 Hz, 1H).
실시예 22: 5-플루오로-2-(4-(2-(2-토실옥시에톡시)에틸)-4-메톡시벤질아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온 (화합물 1b-15)
1H NMR (４００ MHz, DMSO-d 6) δ 2.37 (s, 3H), 3.56 (m, 6H), 3.71 (s, 3H), 4.11 (t, J=4.2 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 6.70 (d, J=9.2 Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.43 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.52 (m, 3H), 7.77 (m, 3H).
실시예 23: 5-플루오로-2-(4-(2-(2-(2-토실옥시에톡시)에톡시)에틸)-4-메톡시벤질아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온 (화합물 1b-16)
1H NMR (４００ MHz, DMSO-d 6) δ 2.38 (s, 3H), 3.45 (m, 4H), 3.57 (m, 6H), 3.71 (s, 3H), 4.08 (t, J=3.4 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 6.72 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.35 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.52 (m, 3H), 7.77 (m, 3H).
실시예 24: 5-(2-(2-(토실옥시에톡시)에톡시-2-(4-(t-부틸옥시카르보닐)메틸아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온 (화합물 1b-17)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.39 (s, 9H), 2.37 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.66 (t, J=4.3 Hz, 2H), 3.71 (t, J=4.3 Hz, 2H), 4.14 (m, 4H), 4.94 (s, 2H), 7.06 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.68 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.84 (d, J=8.9 Hz, 2H).
실시예 25 내지 30
상기 실시예 10에서와 유사한 방법으로 이하의 실시예 25 내지 30의 화합물을 제조하였다.
실시예 25: 5-메톡시-2-(4-(2-18플루오로에틸)아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온 (화합물 1b-19)의 제조
5-메톡시-2-(4-(2-토실옥시에틸)메틸아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온 (화합물 1b-13) 대신에 5-메톡시-2-(4-(2-토실옥시에틸)-4-메톡시벤질아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온 (화합물 1b-12)을 출발물질로 사용하여 실시예 10에 설명된 절차에 따라 반응시키고, 얻어진 생성물을 산 조건하에서, 예를 들면 염산 또는 트리플루오로아세트산으로 아미노기 탈보호시켜 표제의 생성물을 얻었다. 5-메톡시-2-(4-(2-플루오로에틸)아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온 (1b-1)과 함께 주입하여, UV와 방사능 (radioactive) 크로마토그램에서 동일한 머무름 시간을 가지는 피크가 나타난 것으로부터 표제 화합물이 합성된 것을 확인하였다.
실시예 26: 5-플루오로-2-(4-(2-18플루오로에틸)아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온 (화합물 1b-21)
5-플루오로-2-(4-(2-토실옥시에틸)-4-메톡시벤질아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온 (화합물 1b-14)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 25에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻었다. 5-플루오로-2-(4-(2-플루오로에틸)아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온 (화합물 1b-4)과 함께 주입하여, UV와 방사능 (radioactive) 크로마토그램에서 동일한 머무름 시간을 가지는 피크가 나타난 것으로부터 표제 화합물이 합성된 것을 확인하였다.
실시예 27: 5-플루오로-2-(4-(2-(2-18플루오로에톡시)에틸)아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온 (화합물 1b-22)
5-플루오로-2-(4-(2-(2-토실옥시에톡시)에틸)-4-메톡시벤질아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온 (화합물 1b-15)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 25에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻었다. 5-플루오로-2-(4-(2-(2-플루오로에톡시)에틸)아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온 (화합물 1b-8)과 함께 주입하여, UV와 방사능 (radioactive) 크로마토그램에서 동일한 머무름 시간을 가지는 피크가 나타난 것으로부터 표제 화합물이 합성된 것을 확인하였다.
실시예 28: 5-플루오로-2-(4-(2-(2-(2-18플루오로에톡시)에톡시)에틸)아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온 (화합물 1b-23)
5-플루오로-2-(4-(2-(2-(2-토실옥시에톡시)에톡시)에틸)-4-메톡시벤질아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온 (화합물 1b-16)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 25에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻었다. 5-플루오로-2-(4-(2-(2-(2-플루오로에톡시)에톡시)에틸)아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온 (화합물 1b-9)과 함께 주입하여, UV와 방사능 (radioactive) 크로마토그램에서 동일한 머무름 시간을 가지는 피크가 나타난 것으로부터 표제 화합물이 합성된 것을 확인하였다.
실시예 29: 5-(2-(2-18플루오로에톡시)에톡시)-2-(4-메틸아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온 (화합물 1b-24)
5-(2-(2-(토실옥시에톡시)에톡시-2-(4-(t-부틸옥시카르보닐)메틸아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온 (화합물 1b-17)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 25에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻었다. 5-(2-(2-플루오로에톡시)에톡시)-2-(4-메틸아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온 (화합물 1b-10)과 함께 주입하여, UV와 방사능 (radioactive) 크로마토그램에서 동일한 머무름 시간을 가지는 피크가 나타난 것으로부터 표제 화합물이 합성된 것을 확인하였다.
실시예 30: 5-(2-(2-(2-18플루오로에톡시)에톡시)에톡시)-2-(4-메틸아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온 (화합물 1b-25)
5-(2-(2-(2-(토실옥시에톡시)에톡시)에톡시-2-(4-(t-부틸옥시카르보닐)메틸아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온 (화합물 1b-18)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 25에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻었다. 5-(2-(2-(2-플루오로에톡시)에톡시)에톡시)-2-(4-메틸아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온 (화합물 1b-11)과 함께 주입하여, UV와 방사능 (radioactive) 크로마토그램에서 동일한 머무름 시간을 가지는 피크가 나타난 것으로부터 표제 화합물이 합성된 것을 확인하였다.
실시예 31: 약리 활성 시험 - 시험관내 125I-TZDM의 감마선을 이용한 베타-아밀로이드 피브릴과의 Ki 값 분석
2-(4'-디메틸아미노페닐)-6-[125아이오도]아이오도벤조티아졸(125I-TZDM)의 해리상수 값 (Kd)을 구하기 위하여 12 mm x 75 mm 보로실리케이트 유리 튜브 (borosilicate glass tube)에 베타-아밀로이드 피브릴 (Aβ1-42 피브릴)을 10 nM의 농도 (최종 반응 농도)로 준비하고, 여기에 125I로 표지된 TZDM을 50 μL (0.046-5.9 pM) 첨가한 다음, 10% 에탄올로 최종 부피가 1 mL로 되도록 하여 실온에서 3시간 동안 배양하였다. 3시간 동안 배양 후 세포 수확기(cell harvester) (Brandel M-24R)를 이용하여 베타-아밀로이드 피브릴과 결합한 125I-TZDM과 결합하지 않은 125I-TZDM을 분리하였다. 2 μM의 Th-T를 이용하여 비특이적 결합을 수행하였고, 감마 카운터 (Cobra-2)를 사용하여 계수한 다음, GraphPad Prism (GraphPad Software, San Diego, CA)을 사용하여 해리상수 값 (Kd)을 결정하였다. 베타-아밀로이드 피브릴과 125I-TZDM을 이용하여 구한 TZDM의 해리상수 값 (Kd)은 0.13 nM이었다.
베타-아밀로이드 피브릴과의 결합 친화도를 확인하기 위하여, 12 mm x 75 mm 보로실리케이트 유리 튜브에 10% 에탄올 850 μL를 넣고, 베타-아밀로이드 피브릴 (Aβ1-42 피브릴)을 50 μL (최종 반응 농도는 11.5 nM) 첨가한 다음, 본 발명의 실시예 화합물을 각각 50 μL씩 (최종 반응액에서의 농도는 1 nM) 넣었다. 여기에 125I-TZDM을 50 μL (최종 반응 농도는 0.05 nM) 첨가하여 실온에서 3시간 동안 배양하였다. 3시간 동안 배양한 후에 세포 수확기 (Brandel M-24R)를 이용하여 베타-아밀로이드 피브릴과 결합한 125I-TZDM과 결합하지 않은 125I-TZDM을 분리하였다. 2 μM의 Th-T를 이용하여 비특이적 결합을 수행하고, 감마 카운터를 사용하여 계수하였다.
본 발명의 실시예 화합물들에 대한 베타-아밀로이드 피브릴과의 결합 친화도 및 베타-아밀로이드 피브릴과 125I-TZDM의 형성 저해에 대한 IC50 값을 구하고, GraphPad Prism (GraphPad Software, San Diego, CA)을 사용하여 Cheng-Prusoff 식 (Ki = IC50/(1+[L]/Kd) (Cheng, Y.; Prusoff, W. H. Biochem. Pharmacol, 22, 3099(1973) 참조)에 따라 저해 상수 값 (Ki)을 구하였다. 본 발명자가 직접 제조한 N-메틸-[11카본]2-(4'-메틸아미노페닐)-6-하이드록시벤조티아졸 (Pittsburgh Compound-B, PIB) (문헌 [Klunk, W. E. et al. Ann. Neurol. 55, 306(2004)] 참조)를 대조 물질로 사용하였다.
실시예 32: 생체 동력학 (in vivo Pharmacokinetics) 실험 - 정상 마우스 생체 내에서의 [18F] 표지 화합물의 생체내 동력학 분석
정상 마우스에서 실험을 실시하였으며, 매번 실험 대상 마우스의 무게를 측정하였다. 마우스의 몸통과 머리를 고정하여, 영상을 획득할 때 호흡이나 마취 등에 대한 영향을 받지 않도록 하였다. 심박수, 호흡, 체내 온도 등을 실시간으로 모니터링 하였고, 일정한 조건 내에서 실험을 반복하였다. Dynamic 영상획득 시 program을 먼저 start 하고 4-5초가 지난 후에 [18F] 표지 화합물을 주사하였다. 영상은 리스트모드로 획득하였다. 주사 선량은 마리당 0.1-0.223 mCi 로 꼬리 정맥 주사를 하였다. 주사 후 2시간동안 영상을 얻었다. 2시간동안 리스트모드로 획득한 영상은 12 frame x 10초, 6 frame x 30초, 1 frame x 300초 11 frame x 600초로 총 30 frame의 영상을 재구성하였다. 마우스의 대뇌 (cerebrum), 소뇌 (cerebellum), 폐 (lung), 간 (liver), 골격 (bone) 및 연조직 (soft tissue)에 관심 영역 (ROI)을 설정한 후, 타임 엑티비티 커브 (Time activity curve (TAC))를 구하였다.
실시예 33: 형광 염색 실험 - 베타-아밀로이드 피브릴을 가지고 있는 형질변환 마우스 (APP-PSEN1 Tg mouse)의 뇌 조직 절단면에서의 피브릴 형광 염색 분석
베타-아밀로이드 피브릴을 가지고 있는 형질 변환 마우스 (APP-PSEN1 Tg mouse)의 뇌 조직 절단면의 슬라이드를 파라핀을 제거하기 위해 자일렌 (xylene)으로 처리 (5분씩 3회)하고, 함수 과정 (에탄올 (100%, 100%, 100%, 90%, 90%, 80% 및 70%) 및 물(tap water, 수돗물), 각 단계별로 5분씩)을 거친 후, 0.25% 과망간산칼륨(KMnO4) 용액으로 20분 동안 처리한 후, 증류수로 세척하였다. 그 후 표백 용액 (메타중아황산칼륨 (potassium metabisulfite) 1 g, 옥살산 (oxalic acid) 1 g, 증류수 100 mL)에 2분 동안 담근 후 다시 증류수로 세척하였다. 그 다음, 20 분 동안 Blocking solution (수산화나트륨 1 g, 과산화수소 3 mL, 증류수 100 mL)에 담근 후, 이것을 다시 증류수로 세척하고, 0.25% 아세트산 용액에 5 초 동안 담근 후, 또 다시 증류수로 세척하였다. PIB, 1b-1, 1b-3, 1b-10 및 1b-11 화합물 염색액 (각각 6 mM 에탄올 용액)을 슬라이드에 점적하고, 3-5 분간 반응 시킨 후, 50% 에탄올로 2회 세척하고, 이어서 증류수로 2회 세척하였다. 이 후 시판되는 수용성 봉입제로 슬라이드를 봉입하였다. 실험의 전체 과정에 걸쳐 슬라이드가 건조되지 않도록 특히 유의하면서 염색하여야 한다. 봉입 과정을 마친 슬라이드의 형광을 공초점현미경 (conforcal microscope, Leica TCS_SP2)을 이용하여 350/460 (Ex/Em)nm의 파장에서 측정하였다.
아래의 표 1은 실시예 31에 설명된 방법으로 결정된 베타-아밀로이드 피브릴에 대한 본 발명 화합물의 Ki 값을 정리한 것이다.
[표 1]
Figure PCTKR2010001484-appb-I000014
상기 표 1에서 보는 바와 같이, 본 발명의 화합물 중에서 7개의 화합물에 대한 Ki 값이 대조 물질인 PIB (Ki=0.77 nM) 보다 더 우수한 것으로 나타났다.
아래의 표 2는 실시예 32에 설명된 방법으로 정상 마우스에서의 화합물의 생체내 동력학을 각각의 조직에서 분석한 결과를 나타낸 것이다.
[표 2]
Figure PCTKR2010001484-appb-I000015
상기 표 2에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 표지 화합물이 정상 쥐의 뇌로의 흡수가 우수하였고, 또한 흡수된 표지 화합물은 뇌에서 신속하게 제거(clearance)되는 것으로 확인되었다.
도 1 내지 6은 실시예 33에 설명된 방법으로 정상 마우스와 형질 변환 마우스의 뇌 조직에서 피브릴을 형광 염색한 것으로서, 도 1 및 2는 각각 PIB(WT) 및 PIB(Tg)에 대한 것이고, 도 3 내지 6은 각각 본원발명의 화합물 1b-1(Tg), 1b-3(Tg), 1b-10(Tg) 및 1b-11(Tg)에 대한 것이다.
도 1 내지 6에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 형질 변환 마우스의 뇌에서 피브릴과 결합하여 형광을 띄는 것으로 확인되었다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 베타-아밀로이드 피브릴과의 결합 친화도 및 베타-아밀로이드 피브릴과 125I-TZDM의 결합 형성 저해 효능이 우수하고, 정상 마우스에서 뇌로의 흡수가 우수하고, 흡수된 이후에 신속하게 제거되며, 형질 변화 마우스의 뇌에서 피브릴과의 결합 친화도가 우수한 것으로 확인되었으므로, 치매를 비롯한 베타-아밀로이드 피브릴 관련 질병의 조기 진단 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있을 것이다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2010001484-appb-I000016
    식 중에서,
    A는 C=O 또는 CH2기이고,
    R1은 수소, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중에서 선택되는 할로겐 원자, C1-C8 알킬기, C1-C8 알콕시기 또는 일반식 X[(CH2)aO]b-로 표시되는 기이고,
    R2는 C1-C8 알킬아미노기 또는 일반식 -NR6[(CH2)cO]d(CH2)eY로 표시되는 기이며,
    R6은 수소, C1-C8 알킬, 치환되지 않은 벤질, 1 또는 2개의 C1-C8 알콕시기로 치환된 벤질, 또는 C1-C8 직선형 또는 분지형 알콕시카보닐이고,
    X는 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중에서 선택되는 할로겐 원자, 토실옥시, 메실옥시, 노실옥시 또는 C1-C8 직선형 또는 분지형 알킬실릴옥시기이고,
    Y는 수소, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중에서 선택되는 할로겐 원자, 토실, 메실, 노실, C1-C8 직선형 또는 분지형 알킬실릴기이고,
    a 및 c는 1 내지 8의 정수, b, d 및 e는 0 내지 8의 정수인데,
    단, d가 0인 경우 e는 0이 아니고, e가 0인 경우 d는 0이 아니며, R1이 일반식 X[(CH2)aO]b-로 표시되는 기인 경우, b는 0이 아니며, R2가 C1-C8 알킬아미노기인 경우 R1은 일반식 X[(CH2)aO]b-로 표시되는 기이고, Y가 토실, 메실, 노실, C1-C8 알콕시카보닐 또는 C1-C8 알킬실릴기인 경우 e는 0이다.
  2. 제1항에 있어서, 분자 구조 내에 방사성 동위 원소를 1개 이상 갖는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제2항에 있어서, 상기 방사성 동위 원소는 11C 또는 18F인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제3항에 있어서, 하기 화합물로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    5-메톡시-2-(4-(2-18플루오로에틸)아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
    5-메톡시-2-(4-(2-18플루오로에틸)메틸아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
    5-플루오로-2-(4-(2-18플루오로에틸)아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
    5-플루오로-2-(4-(2-(2-18플루오로에톡시)에틸)아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
    5-플루오로-2-(4-(2-(2-(2-18플루오로에톡시)에톡시)에틸)아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
    5-(2-(2-18플루오로에톡시)에톡시)-2-(4-메틸아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온 및
    5-(2-(2-(2-18플루오로에톡시)에톡시)에톡시)-2-(4-메틸아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온.
  5. 제1항에 있어서, 하기 화합물로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    5-메톡시-2-(4-(2-플루오로에틸)아미노페닐)이소인돌-1,3-디온;
    5-히드록시-2-(4-(2-플루오로에틸)아미노페닐)이소인돌-1,3-디온;
    5-메톡시-2-(4-(2-플루오로에틸)아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
    5-히드록시-2-(4-(2-플루오로에틸)아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
    5-메톡시-2-(4-(2-플루오로에틸)메틸아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
    5-플루오로-2-(4-(2-플루오로에틸)아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
    5-메틸-2-(4-(2-플루오로에틸)아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
    5-메톡시-2-(4-(2-(2-플루오로에톡시)에틸)아미노페닐-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
    5-메톡시-2-(4-(2-(2-(2-플루오로에톡시)에톡시)에틸)아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
    5-플루오로-2-(4-(2-(2-플루오로에톡시)에틸)아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
    5-플루오로-2-(4-(2-(2-(2-플루오로에톡시)에톡시)에틸)아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
    5-(2-(2-플루오로에톡시)에톡시)-2-(4-메틸아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
    5-(2-(2-(2-플루오로에톡시)에톡시)에톡시)-2-(4-메틸아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
    5-메톡시-2-(4-(2-토실옥시에틸)-(4-메톡시벤질아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
    5-메톡시-2-(4-(2-토실옥시에틸)메틸아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
    5-플루오로-2-(4-(2-토실옥시에틸)-4-메톡시벤질아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
    5-플루오로-2-(4-(2-(2-토실옥시에톡시)에틸)-4-메톡시벤질아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
    5-플루오로-2-(4-(2-(2-(2-토실옥시에톡시)에톡시)에틸)-4-메톡시벤질아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
    5-(2-(2-(토실옥시에톡시)에톡시-2-(4-(t-부틸옥시카르보닐)메틸아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
    5-(2-(2-(2-(토실옥시에톡시)에톡시)에톡시-2-(4-(t-부틸옥시카르보닐)메틸아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
    5-메톡시-2-(4-(2-트리이소프로필실릴옥시에틸)아미노페닐-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
    5-메톡시-2-(4-(2-트리이소프로필실릴옥시에틸)-4-메톡시벤질아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
    5-메톡시-2-(4-(2-히드록시에틸)4-메톡시벤질아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
    5-(2-(2-(2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에톡시)에톡시)에톡시)-2-(4-메틸아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
    5-(2-(2-(2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에톡시)에톡시)에톡시)-2-(4-(t-부틸옥시카르보닐)메틸아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온; 및
    5-(2-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)에톡시)-2-(4-(t-부틸옥시카르보닐)메틸아미노페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온.
  6. 제1항에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타타르산, 시트르산, 아스코빈산, 팔미트산, 말레인산, 하이드록시말레인산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 톨루엔술폰산으로 구성된 군에서 선택되는 무기산 또는 유기산의 염인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는, 퇴행성 뇌질환의 진단, 예방 또는 치료용 의약 조성물.
  8. 제2항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 퇴행성 뇌질환의 진단용 의약 조성물.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 퇴행성 뇌질환은 알츠하이머병, 뇌혈관성 치매 또는 파킨슨병인 것인 의약 조성물.
  10. 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 일반식 Y(CH2)eOR3으로 표시되는 화합물과 친핵성 치환 반응시키는 것을 포함하는, 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2010001484-appb-I000017
    식 중에서,
    A는 C=O 또는 CH2기이고,
    R1은 수소, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중에서 선택되는 할로겐 원자, C1-C8 알킬기 또는 C1-C8 알콕시기이고,
    R2는 일반식 -NR6[(CH2)cO]d(CH2)eY로 표시되는 기이고,
    R6은 수소, C1-C8 알킬, 치환되지 않은 벤질, 1 또는 2개의 C1-C8 알콕시기로 치환된 벤질, 또는 C1-C8 직선형 또는 분지형 알콕시카보닐기이고,
    Y는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중에서 선택되는 할로겐 원자이고,
    R3은 토실, 메실 또는 노실기이고,
    d는 0이고, e는 1 내지 8의 정수이다.
  11. 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 일반식 Y[(CH2)cO]d(CH2)eOR3으로 표시되는 화합물과 친핵성 치환 반응시키는 것을 포함하는, 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2010001484-appb-I000018
    식 중에서,
    A는 C=O 또는 CH2기이고,
    R1은 수소, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중에서 선택되는 할로겐 원자, C1-C8 알킬기 또는 C1-C8 알콕시기이고,
    R2는 일반식 -NR6[(CH2)cO]d(CH2)eY로 표시되는 기이고,
    R6은 수소, C1-C8 알킬, 치환되지 않은 벤질, 1 또는 2개의 C1-C8 알콕시기로 치환된 벤질, 또는 C1-C8 직선형 또는 분지형 알콕시카보닐기이고,
    Y는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중에서 선택되는 할로겐 원자이고,
    R3은 토실, 메실 또는 노실기이고,
    c, d 및 e는 각각 1 내지 8의 정수이다.
  12. 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 일반식 X(CH2)cOR4로 표시되는 화합물과 친핵성 치환 반응시키는 것을 포함하는, 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2010001484-appb-I000019
    식 중에서,
    A는 C=O 또는 CH2기이고,
    R1은 수소, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중에서 선택되는 할로겐 원자 또는 C1-C8 알킬기 또는 C1-C8 알콕시기이고,
    R2는 -NR6[(CH2)cO]d(CH2)eY이고,
    R4는 C1-C8 직선형 또는 분지형 알킬실릴이고,
    R6은 수소이고,
    Y는 직선형 또는 분지형 C1-C8 알킬실릴기이고,
    c는 1 내지 8의 정수, d는 1, e는 0이다.
  13. 하기 화학식 3의 화합물을 일반식 X[(CH2)aO]bR3 또는 X[(CH2)aO]bR4로 표시되는 화합물과 친핵성 치환 반응시키는 것을 포함하는, 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법:
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2010001484-appb-I000020
    식 중에서,
    A는 C=O 또는 CH2기이고,
    R1은 일반식 X[(CH2)aO]b-로 표시되는 기이고,
    R2는 C1-C8 알킬아미노기이고,
    R3은 토실, 메실 또는 노실기이고,
    R4는 C1-C8 직선형 또는 분지형 알킬실릴기이고,
    X는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중에서 선택되는 할로겐 원자이고,
    a 및 b는 각각 1 내지 8의 정수이다.
  14. 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 일반식 R6X로 표시되는 화합물과 친핵성 치환 반응시키는 것을 포함하는, 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법:
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2010001484-appb-I000021
    식 중에서,
    A는 C=O 또는 CH2기이고,
    R1은 수소, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중에서 선택되는 할로겐 원자 또는 C1-C8 알킬기 또는 C1-C8 알콕시기이고,
    R2는 -NR6[(CH2)cO]d(CH2)eY이고,
    R4는 C1-C8 직선형 또는 분지형 알킬실릴기이고,
    R6은 C1-C8 알킬, 치환되지 않은 벤질, 1 또는 2개의 C1-C8 알콕시기로 치환된 벤질, 또는 C1-C8 직선형 또는 분지형 알콕시카보닐기이고,
    X는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중에서 선택되는 할로겐 원자이고,
    Y는 직선형 또는 분지형 C1-C8 알킬실릴기이고,
    c는 1 내지 8의 정수, d는 1, e는 0이다.
  15. 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 t-알킬암모늄플루오라이드로 처리하는 것을 포함하는, 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법:
    [화학식 5]
    Figure PCTKR2010001484-appb-I000022
    식 중에서,
    A는 C=O 또는 CH2기이고,
    R1은 수소, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중에서 선택되는 할로겐 원자 또는 C1-C8 알킬기 또는 C1-C8 알콕시기이고,
    R2는 -NR6[(CH2)cO]d(CH2)eY이고,
    R4는 C1-C8 직선형 또는 분지형 알킬실릴기이고,
    R6은 수소, C1-C8 알킬, 치환되지 않은 벤질, 1 또는 2개의 C1-C8 알콕시기로 치환된 벤질, 또는 C1-C8 직선형 또는 분지형 알콕시카보닐기이고,
    Y는 수소이고,
    c는 1 내지 8의 정수이고, d는 1이고, e는 0이다.
  16. 하기 화학식 6의 화합물을 C1-C8 직선형 또는 분지형 C1-C8 카르복실산 무수물과 반응시키는 것을 포함하는, 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법:
    [화학식 6]
    Figure PCTKR2010001484-appb-I000023
    식 중에서,
    A는 C=O 또는 CH2기이고,
    R1은 일반식 X[(CH2)aO]b-로 표시되는 기이고,
    R2는 -NR6[(CH2)cO]d(CH2)eY이고,
    R4는 C1-C8 직선형 또는 분지형 알킬실릴기이고,
    R6은 C1-C8 직선형 또는 분지형 알콕시카보닐이고,
    R7은 C1-C8 알킬기이고,
    X는 C1-C8 직선형 또는 분지형 알킬실릴옥시기이고,
    Y는 수소이고,
    a, b 및 e는 각각 1 내지 8의 정수이고, d는 0이다.
  17. 하기 화학식 7의 화합물을 t-알킬암모늄플루오라이드로 처리하는 것을 포함하는, 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법:
    [화학식 7]
    Figure PCTKR2010001484-appb-I000024
    식 중에서,
    A는 C=O 또는 CH2기이고,
    R1은 일반식 X[(CH2)aO]b-로 표시되는 기이고,
    R2는 -NR6[(CH2)cO]d(CH2)eY이고,
    R4는 C1-C8 직선형 또는 분지형 알킬실릴기이고,
    R6은 C1-C8 직선형 또는 분지형 알콕시카보닐이고,
    R7은 C1-C8 알킬기이고,
    X는 하이드록시기이고,
    Y는 수소이고,
    a, b 및 e는 각각 1 내지 8의 정수이고, d는 0이다.
  18. 하기 화학식 8로 표시되는 화합물을 일반식 R3X로 표시되는 화합물과 친핵성 치환 반응시키는 것을 포함하는, 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법:
    [화학식 8]
    Figure PCTKR2010001484-appb-I000025
    식 중에서,
    A는 C=O 또는 CH2기이고,
    R1은 수소, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중에서 선택되는 할로겐 원자, C1-C8 알킬기 또는 C1-C8 알콕시기이고,
    R2는 -NR6[(CH2)cO]d(CH2)eY이고,
    R3 및 Y는 각각 토실, 메실 또는 노실기이고,
    R6은 수소, C1-C8 알킬, 치환되지 않은 벤질, 1 또는 2개의 C1-C8 알콕시기로 치환된 벤질, 또는 C1-C8 직선형 또는 분지형 알콕시카보닐기이고,
    X는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중에서 선택되는 할로겐 원자이고,
    c는 1 내지 8의 정수이고, d는 1이고, e는 0이다.
  19. 하기 화학식 9의 화합물을 일반식 R3X (여기서, X는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중에서 선택되는 할로겐 원자임)로 표시되는 화합물과 친핵성 치환 반응시키는 것을 포함하는, 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법:
    [화학식 9]
    Figure PCTKR2010001484-appb-I000026
    식 중에서,
    A는 C=O 또는 CH2기이고,
    R1은 일반식 X[(CH2)aO]b-로 표시되는 기이고,
    R2는 -NR6[(CH2)cO]d(CH2)eY이고,
    R3은 토실, 메실 또는 노실기이고,
    R6은 C1-C8 직선형 또는 분지형 알콕시카보닐기이고,
    X는 토실옥시, 메실옥시 또는 노실옥시기이고,
    Y는 수소이고,
    a, b, c 및 e는 각각 1 내지 8의 정수이고,
    d는 0이다.
  20. 하기 화학식 10으로 표시되는 화합물을 4차 부틸암모늄 18플루오라이드(TBAF18)와 반응시키는 단계를 포함하는, 제2항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법:
    [화학식 10]
    Figure PCTKR2010001484-appb-I000027
    식 중에서,
    A는 C=O 또는 CH2기이고,
    R1은 수소, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중에서 선택되는 할로겐 원자, C1-C8 알킬기 또는 C1-C8 알콕시기이고,
    R2는 -NR6[(CH2)cO]d(CH2)eY이고,
    R3은 토실, 메실 또는 노실기이고,
    R6은 C1-C8 알킬, 치환되지 않은 벤질, 1 또는 2개의 C1-C8 알콕시기로 치환된 벤질, 또는 C1-C8 직선형 또는 분지형 알콕시카보닐기이고,
    Y는 불소의 방사성 동위 원소(18F)이고,
    c 및 e는 각각 1 내지 8의 정수이고, d는 0이다.
  21. 하기 화학식 11로 표시되는 화합물을 4차 부틸암모늄 18플루오라이드(TBAF18)와 반응시키는 단계를 포함하는, 제2항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법:
    [화학식 11]
    Figure PCTKR2010001484-appb-I000028
    식 중에서,
    A는 C=O 또는 CH2기이고,
    R1은 일반식 X[(CH2)aO]b-로 표시되는 기이고,
    R2는 C1-C8 알킬아미노기이고,
    R3은 토실, 메실 또는 노실기이고,
    R6은 치환되지 않은 벤질, 1 또는 2개의 C1-C8 알콕시기로 치환된 벤질, 또는 C1-C8 직선형 또는 분지형 알콕시카보닐기이고,
    R7은 C1-C8 알킬기이고,
    X는 불소의 방사성 동위 원소(18F)이고,
    a 및 b는 각각 1 내지 8의 정수이다.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107074817A (zh) * 2014-08-29 2017-08-18 Chdi基金会股份有限公司 用于成像亨廷顿蛋白的探针

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106220552B (zh) * 2016-08-04 2019-02-15 温州大学 一种2-取代-异吲哚-1,3-二酮衍生物的制备方法
CN106278992B (zh) * 2016-08-05 2018-12-11 温州大学 一种2-取代-异吲哚-1,3-二酮衍生物的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR19990071823A (ko) * 1996-10-01 1999-09-27 펠링 페더 신규한인돌-2,3-디온-3-옥심유도체
WO2009005470A1 (en) * 2007-07-05 2009-01-08 Astrazeneca Ab Aryl and heteroaryl substituted isoindole derivatives as bace inhibitors
WO2009054653A2 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Korea Institute Of Science And Technology Isoindolones with high binding affinity to beta-amyloid aggregates and fibrils, and its use and preparation method

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR19990071823A (ko) * 1996-10-01 1999-09-27 펠링 페더 신규한인돌-2,3-디온-3-옥심유도체
WO2009005470A1 (en) * 2007-07-05 2009-01-08 Astrazeneca Ab Aryl and heteroaryl substituted isoindole derivatives as bace inhibitors
WO2009054653A2 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Korea Institute Of Science And Technology Isoindolones with high binding affinity to beta-amyloid aggregates and fibrils, and its use and preparation method

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LEE, HYU JI ET AL.: 'Isoindol-1, 3-dione and isoindol-1-one derivatives with high binding affinity to beta-amyloid fibrils.' BIOORGANIC AND MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS. vol. 18, 2008, pages 1628 - 1631 *
LEE, JI HOON ET AL.: '[18F]-labeled isoindol-1-one and isoindol-1, 3-dione derivatives as potential PET imaging agents for detection of beta-amyloid fibrils.' BIOORGANIC AND MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS. vol. 18, 2008, pages 5701 - 5704 *
MORSHEDI, DINA ET AL.: 'Inhibition of amyloid fibrillation of lysozyme by indole derivatives- possible mechanism of action.' FEBS JOURNAL. vol. 274, 2007, pages 6415 - 6425 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107074817A (zh) * 2014-08-29 2017-08-18 Chdi基金会股份有限公司 用于成像亨廷顿蛋白的探针
US20170281804A1 (en) * 2014-08-29 2017-10-05 Chdi Foundation, Inc. Probes for imaging huntingtin protein
US11071793B2 (en) * 2014-08-29 2021-07-27 Chdi Foundation, Inc. Probes for imaging huntingtin protein
CN107074817B (zh) * 2014-08-29 2023-12-15 Chdi基金会股份有限公司 用于成像亨廷顿蛋白的探针

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